FR2525607A1 - Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acides a action anti-hypertensive - Google Patents

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Abstract

COMPOSES DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X REPRESENTE DIVERS IMINO-ACIDES OU ESTERS EVENTUELLEMENT SUBSTITUES, R EST DE PREFERENCE UN RADICAL ETHYLE, R EST DE PREFERENCE UN ATOME D'HYDROGENE, DE SODIUM, DE POTASSIUM OU DE LITHIUM, ET R EST DE PREFERENCE UN RADICAL DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) CES COMPOSES SONT DES ANTI-HYPERTENSEURS ET PEUVENT EVENTUELLEMENT ETRE ASSOCIES A DES DIURETIQUES.

Description

PHOSPHINYLMETHYLAMINOCARBONYL IMINO ACIDES
A ACTION ANTI-HYPERTENSIVE
La présente invention concerne de nouveaux phosphinylméthylaminocarbonyl imino acides de formule I,
ainsi que leurs sels.
Dans la formule I (r)
O RO O
I liii
R 3-P-CH 2-N-C-X
OR 2 X est un imino-acide de formule
H 2 C CH 2
-N -C-COOR 4
i CL) H
R 8 <R 8
H 2 C -,CH 2
21 2
-N C-COOR 4
1 (L) H
-N -C-COOR 4
1 (L) H
-N C-COOR
1 (L) 4
H IR 7r CH 2 \ I
N C-COOR
I (L) H
-N C-CÈOR 4
(L)
-N C R -N C-COOR 4 '
R 4 I (L) 4 -N C-COOR
H J (L)
H H
ou
-N C-COOR 4 C-COOR
I (L) (L)
H H
R 5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, une fonction cétone, un
O O
Il groupement hydroxy, un radical -NH-C-alkyle inférieur, azide, amine, Rl Q 711 l,
-N -NH-C-(CH
(R 124)p -(CH 2)m (R 1 -(CH 2) -m O m 30
-(CH CI
2 U( 2 NC 2)il S N un radical 1 ou 2-naphtyle'de formule (CH 2 ( 14)p 9 (CH 2) m-cycloalkyle Rl/ 15
-O-C-N -0-alkyle inférie Ur-0-(CH (-
1 R 15 1 (R
13 p un radical 1 ou 2-naphtyloxy de formule
È (R 14 >
un radical -S-alkyle inférieur,
-S-{(CH 2) Q 9 (
13 p ou un radical 1 ou 2-naphtylthio de formule 1 (R 14) p R est une fonction cétone, un atome d'halogène, un radical de formule Il 1 -O-CN R 15 5., -O (CH 2) m (R 13)p un radical -O-alkyle inférieur, un radical 1 ou 2-naphtyloxy de formule
-DO-(CH 2)
R 14 p un radical -S-alkyle inférieur, un radical de formule -S (CH 2) m (R 13)p ou un radical 1 ou 2-naphtylthio de formule
-S-(CH 2)
2 > (R 14 p
1
R 7 est une fonction cétone ou un radical de formule -(CH 22)m O
(R 13)
R 8 est un atome d'halogène ou un radical de formule
-Y-R 16.
16 ' R 9, R, R 10 et Ri O sont choisis indépendamment entre des atomes d'hydrogène et des radicaux alkyle inférieur, ou bien R, R 10 et R 10 sont des atomes d'hydrogène et R est un radical de formule <R 14 p ( 14)p Ril est un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle. R 12 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
inférieur, benzyle ou phénéthyle.
R 13 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical trifluorométhyle, hydroxy,
phényle, phénoxy, phénylthio ou benzyle.
R 14 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de
brome ou de fluor, ou un radical trifluorométhyle ou hydroxy.
m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre.
p est égal à un, deux ou trois, à la condition que p ne soit plus grand que un que si R 13 ou R 1 4 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou méthoxy ou un atome de
chlore ou de fluor.
R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
inférieur de 1 à 4 atomes de carbone.
y est un atome d'oxygène ou de soufre.
R 16 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule (R 13) p
ou bien les groupements R 16 forment ensemble un noyau penta-
gonal ou hexagonal dont un ou plusieurs des atomes de carbone sont éventuellement substitués par un radical alkyle
inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical di-
(alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone).
R 1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkyle inférieur halo-substitué, alkyle inférieur
amino-substitué, benzyle ou phénéthyle.
R 2 et R sont choisis indépendamment entre des atomes d'hydrogène et des radicaux alkyle inférieur, benzyle, benzhydryle ou
O
-CH-O-C-R 18
- R 17
o R 17 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cyclo-
alkyle ou phényle, et R 18 est un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle, alkyle, phényle, benzyle ou phénéthyle, ou bien R 17 et R 18 forment ensemble un radical de formule -(CH 2)2-,' -(CH 2)3-, -CH=CH, ou ( >
R 3 est un radical alkyle, alkyle inférieur halo-
substitué, alkyle inférieur amino-substitué, cycloalkyl-
(CH 2)-,
C> (CH 2) t 4 L (CH 2) -
(R 13)p u O 4 (CH 2)n
{CH 2)n, ou ( (CH 2)n-
R 14, m et p ayant les mêmes définitions que ci-
dessus et N étant égal à zéro ou bien étant un nombre entier
de 1 à 7.
La présente invention concerne les phosphinylméthyl-
aminocarbonylimino acides de formule I ci-dessus, des compositions contenant ces composés, et l'utilisation de ces
composés comme agents anti-hypertenseurs.
Le terme "alkyle" utilisé dans la définition de R 3 désigne un radical hydrocarboné à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, par exemple les
radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-
butyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, heptyle, octyle, décyle, etc Le terme "alkyle inférieur" utilisé pour définir divers symboles désigne un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 7 atomes de carbone Les radicaux alkyle inférieur préférés ont jusqu'à 4 atomes de carbone,
les radicaux méthyle et éthyle constituant le meilleur choix.
De même, les termes "alcoxy inférieur" et "alkylthio inférieur" désignent de tels radicaux alkyle inférieur fixés
à un atome d'oxygène ou de soufre.
Le terme "cycloalkyle" désigne des cycles saturés de 3 à 7 atomes de carbone, les radicaux cyclopentyle et
cyclohexyle constituant le meilleur choix.
Le terme "halogène" ou "halo" désigne un atome de
chlore, de brome ou de fluor.
Le terme "alkyle inférieur halo-substitué" désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux décrits ci-dessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de chlore, de brome ou de fluor, par exemple le radical trifluorométhyle,qui a la préférence, les radicaux pentafluoréthyle, 2,2,2-trichloréthyle, chlorométhyle,
bromométhyle, etc De même, le terme "alkyle inférieur amino-
substitué" désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux décrits cidessus dans lesquels un ou plusieurs atomes
d'hydrogène ont été remplacés par des fonctions amine, c'est-
à-dire les radicaux aminométhyle, 2-aminoéthyle, etc. Les symboles -(CH 2) m O (C 2 m,et -( 2) o N représentent que le pont alkylène est fixé à un atome de
carbone disponible.
Les composés de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène peuvent être préparés comme suit. On traite un monoester d'acide phosphinyl acétique substitué, de formule (II) O Ji
R 3-P-CH 2-COOH
OR 2 par de l'azidotriméthylsilane, en présence d'un agent de combinaison tel que le carbonyldiimidazole, pour obtenir un acylazide que l'on transpose en un isocyanate en le mettant au reflux dans du toluène, puis que l'on condense avec un ester d'iminoacide de formule
(III) HX
Dans ces réactions, la variable R 2 est de préférence un radical alkyle inférieur tel que le radical éthyle, un
radical benzyle ou benzhydryle, et R 4 est de préférence unradi-
cal ester tel que le radical benzyle Après l'achèvement de la réaction cidessus, on peut éliminer les radicaux ester
R 2 et R 4 pour obtenir les diacides correspondants, c'est-à-
dire les produits dans lesquels R 2 et R 4 sont tous deux des atomes d'hydrogène, selon la formule I. Lorsque dans le produit de départ de formule II R 3 est un radical alkyle inférieur amino-substitué, on protège le groupement amine par un radical phtaloyle Après l'achèvement de la réaction de combinaison, on élimine ce groupement protecteur par traitement à l'hydrazine en tant
que dernière étape de la séquence réactionnelle.
On peut préparer les composés de formule I dans laquelle R 1 est autre que l'hydrogène en faisant réagir un diester de formule (IV) o O
R 3-P-CH 2-NH-C-X
OR 2 dans laquelle R 2 et R 4 sont des groupements ester tels que ceux décrits ci-dessus, avec un agent d'alkylation de formule (V) R 1 -Br ou R -I i i dans lesquelles R 1 est autre que l'hydrogène, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le t-butylate de potassium L'élimination des groupements ester R 2 et R
permet d'obtenir les diacides correspondants.
Si R est un radical alkyle inférieur amino-
substitué, on protège la fonction amine pendant cette réaction, par exemple à l'aide d'un groupement phtalimide, que l'on élimine ensuite en tant que dernière étape de la
séquence réactionnelle, par traitement à l'hydrazine.
On peut préparer les composés dans la formule
desquels R 3 est autre qu'un radical alkyle inférieur amino-
substitué ou ( CH 2)n( en faisant réagir une amine de formule (VI)
HO-H 2 C-N-R 1
CO 2 CH 2)
avec du pentachlorure de phosphore, puis avec un diester phosphoneux de formule
(VII) R 3 _P-OR 2
3 2 OR 2 pour obtenir un composé de formule
(VIII) R
R 3-P-CH -N-CO CH
OR 2
OR 2
L'hydrogénation de cet intermédiaire de formule VIII en présence d'acide chlorhydrique concentré fournit le chlorhydrate de formule (IX)
O R
Ali I 1 R 3-P-CH 2-NH H Cl OR 2
que l'on combine ensuite avec l'ester de chlorure d'imino-
acide de formule O (X) l O Ci-C-X R 4 étant de préférence, dans la définition de X, le radical benzyle L'élimination des groupements ester R 2 et R 4 après
l'achèvement de la réaction fournit les diacides correspon-
dants. On peut hydrogéner les produits de formule I dans, laquelle au moins l'un de R 2 et R 4 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, en les traitant par exemple par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon, ou bien en les traitant chimiquement, par exemple à l'aide de soude dans du'dioxanne aqueux ou avec du bromure de triméthylsilyle dans du dichlorométhane, pour obtenir les produits de formule I dans laquelle R 2 et
R 4 sont des atomes d'hydrogène.
On peut obtenir comme produits les esters de formule I dans laquelle R 4 est un radical de formule o O Il
-CH-O-C-R 1
I R 17 en employant l'imino-acide de formule III ou X dans la
réaction ci-dessus, avec le groupement ester déjà en place.
On peut préparer de tels esters intermédiaires en traitant l'imino-acide par un chlorure d'acide tel que il OI à CH Il il CH 2-O-C-Cl ou (H 3 C) 3C-O-C-Cl -de manière à protéger l'atome d'azote On fait ensuite réagir l'acide protégé, en présence d'une base, avec un composé de formule O
(XI) O
L-CH-O-C-R 18
I 18
R 17 dans laquelle L est un groupement labile tel qu'un atome de chlore ou de brome, un radical tolylsulfonyloxy, etc, puis on élimine le groupement protecteur de l'azote, par exemple
par traitement avec un acide ou par hydrogénation.
On peut également obtenir comme produits les esters de formule I dans laquelle R 4 est O il
-CH-O-C-R 1
1 1
R 17
en traitant le produit de formule I dans laquelle R 4 est un atome d'hydrogène, par un équivalent molaire du composé de
formule XI.
On peut obtenir comme produits les diesters dans la formule desquels R 2 et R 4 sont identiques et sont des radicaux O I{
-CH-O-C-R 18
R 17 en traitant le produit de formule I dans laquelle R 2 et R 4 sont tous deux des atomes d'hydrogène, un sel de métal alcalin ou de tétraalkyl ammonium, par au moins deux
équivalents du composé de formule XI.
On peut obtenir comme produits les esters de formule I dans laquelle R 2 est
?HO R 2
-f H-O-C-R 18 R 17 en traitant le produit de formule I dans laquelle R 2 est un
atome d'hydrogène, un sel de métal alcalin ou de tétra-
alkyl ammonium et R 4 est un radical benzyle ou benzhydryle,
par le composé de formule XI en présence d'une base.
L'élimination du groupement ester R 4, par hydrogénation par exemple, fournit les produits de formule I dans laquelle R 2 est
-CH-O-'-R 18
R 17
et R 4 est un atome d'hydrogène.
On peut obtenir les produits de formule I dans laquelle R 5 est une fonction amine en réduisant les produits correspondants de formule I dans laquelle R 5 est une fonction azide. On prépare les monoesters d'acide phosphinyl acétique de formule II dans laquelle R 3 est un radical alkyle, alkyle inférieur halo-substitué, ou un radical de formule
y -(CH 2)n-
1 R 13)p
t/ (CH 2) -
Il 2 n ou (CH 2)n LO (CH 2)n en faisant réagir un diester phosphoneux de formule (XII)
R 3-P-OR 2
OR 2 avec du bromacétate de méthyle, pour obtenir un composé de formule
(XIII)
R 3-P-CH 2-C-O-CH 3
OR 2
puis en traitant le produit résultant avec de la soude.
On prépare les monoesters d'acide phosphinyl-
acétique de formule II dans laquelle R 3 est un radical de formule
" 9 D' (CH 2)n-
en faisant réagir un alcool pyridylique de formule (XIV) (à (CH 2) n-OH N avec du chlorure de thionyle pour obtenir le chlorhydrate d'alkylchlorure correspondant, de formule (XV) 1 o
(CH 2) -cl H Cl.
N On fait ensuite réagir cet intermédiaire de formule XV avec un méthylphosphinate de formule (XVI) o Il Na P-CH 3 1 3. OR 2 pour obtenir l'intermédiaire de formule
(XVII) O
(CH 2) -P-CH 3
N zn N
OR 2
On traite cet intermédiaire de formule XVII par de la lithium
diisopropylamine, du gaz carbonique et de l'acide chlor-
hydrique éthanolique, pour obtenir un composé de formule
(XVIII)
O O
Il Il
C (CH) -P-CH 2-C-OC 2 H
-P-CH 2 25
OR 2 Un traitement à la soude fournit comme produit de départ le
monoester de formule II.
On prépare le monoester de départ de formule II 2525607 i
dans laquelle R 3 est un radical alkyle inférieur amino-
substitué en faisant réagir un bromo-alcane inférieur amino-
substitué phtalimido-protégé,de formule
(XIX) O
XD\N-alkyl inférieur-Br
O
avec le diester phosphoneux de formule
(XX) R 20-P-CH 2-CO 2 CH 3
OR 2 pour obtenir l'intermédiaire de formule (XXI) O
N-alkylinfér -P-CH 2-CO 2 CH 3.
2 2 3
OR
2
Le traitement de l'intermédiaire XXI par de l'acide chlorhydrique dans du tétrahydrofuranne aqueux fournit le
monoester recherché de formule II.
On prépare les produits de départ de formule VI en faisant réagir un carbamate substitué de formule
(XXII)
HN-R
CO 2 CH-0
2 2 O
avec du formaldéhyde aqueux et du carbonate de potassium.
Les divers imino acides et esters de formule III
sont décrits dans la littérature Diverses prolines substi-
tuées sont également décrites par Mauger et al, Chem Review,
Vol 66, p 47-86 ( 1966).
2525607 i Quand on connait l'imino-acide, on peut facilement le transformer en ester par des moyens classiques Par exemple, on peut obtenir les esters dans la formule desquels R 4 est un radical t-butyle en traitant le N-carbobenzyloxy-imino- acide correspondant par de l'isobutylène en milieu acide, puis en éliminant le groupement protecteur N-carbobenzyloxy par hydrogénation catalytique, et on peut obtenir les esters
dans la formule desquels R 4 est un radical benzyle en trai-
tant l'imino-acide par de l'alcool benzylique et du chlorure
de thionyle.
On prépare les esters de chlorures d'imino-acides de formule X en traitant l'ester d'imino-acide correspondant
de formule III par du phosgène en présence de N-méthyl-
morpholine.
On peut préparer les prolines substituées dans la formule desquelles R 5 est le radical amine substitué de formule R
-N
R 12 en faisant réagir une 4-céto-N-benzyloxycarbonyl proline avec l'amine de formule
R
/ 11 HN R 12 en présence d'hydrogène et d'un catalyseur ou bien en présence de cyanotrihydridoborate de sodium, puis en éliminant
* le groupement protecteur de l'azote.
Les composés préférés selon cette invention en ce qui concerne la partie imino-acide ou ester de la formule développée I sont ceux dans la formule desquels: R 4 est un atome d'hydrogène, un sel de métal alcalin ou un radical de formule Il -CH-O-C-R 18 k R 17 2525607 j R 17 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical cyclohexyle, et R 18 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un
radical phényle.
R 5 est un atome d'hydrogène.
R 5 est un groupement hydroxy.
R 5 est un atome de chlore ou de fluor.
R 5 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes
de carbone ou un radical cyclohexyle.
R 5 est une fonction amine.
R 5 est un radical -O-alkyle inférieur dont le radical alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de
1 à 4 atomes de carbone.
R 5 est un radical de formule -(C 2 m R 13 dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux, R 13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement
hydroxy.
R 5 est un radical de formule -O (CH 2 i)1 3 ou un radical 1-naphtyloxy ou 2-naphtyloxy, m étant égal à zéro, un ou deux, et R 13 étant un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore,
de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy.
R 5 est un radical -S-alkyle'inférieur dont le radical alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée
de 1 à 4 atomes de carbone.
R 5 est un radical de formule -S-(CH 2)m_ 13 ' R 13 2525607 i ou un radical 1-naphtylthio ou 2-naphtylthio, m étant égal à zéro, un ou deux, et R 13 étant un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy. R 6 est un radical -O-alkyle inférieur dont le radical alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée
de 1 à 4 atomes de carbone.
R 6 est un radical de formule -O-(CH)m R 13 dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux, et R 13 est un
atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthyl-
thio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy R 6 est un radical -S-alkyle inférieur dont le radical alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée
de 1 à 4 atomes de carbone.
R 6 est un radical de formule -S-(CH 2)m R 13 dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux, et R 13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy.
R 7 est un radical phényle, 2-hydroxyphényle ou 4-
hydroxyphényle. R 8 est dans les deux cas un atome de fluor ou de
chlore.
R 8 est dans les deux cas un radical de formule -Y-R 16 dans laquelle Y est un atome d'oxygène ou de soufre, R 16 est un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien les radicaux R 16 forment ensemble un cycle pentagonal ou hexagonal dont un ou plusieurs des atomes de carbone sont éventuellement
substitués par un radical méthyle ou diméthyle.
2525607 i R 9, R, R R 10 et R 10 sont tous des atomes
d'hydrogène, ou bien R 9 est un radical phdnyle, 2-hydroxy-
phényle ou 4-hydroxyphényle et R, R 10 et R 10 sont des atomes d'hydrogène. Constituent les meilleurs choix de composés selon
la présente invention, en ce qui concerne la partie imino-
acide ou ester de la formule développée I, les composés dans la formule desquels: X est un radical de formule R 5
HC CH 2
-N C-COOR 4
I (L)
H g (CH 2)It
S S
ou H 2 C CH 2
I I
-N C-COOR
1 (L) 4
H R 4 est un atome d'hydrogène, un radical de formule
CH 3 O
I 1
-CH-O-C-CH 3
CH (CH 3)2 O
I Il
-CH _ O-C-C 2 H 5
II
-CH-O-C-C 2 H 5
CH 3 O Il
-CH 2-O-C-C(CH 3)3 '
ou un sel de métal alcalin.
R 5 est un atome d'hydrogène.
R 5 est un radical cyclohexyle.
R 5 est un radical alcoxy inférieur de 1 -à 4 atomes
de carbone.
R 5 est un radical de formule 2525607 i -(CH 2) -O-(CH 2 m/ ou
R 13 R 13
-S-(CH 2) m Ri 3 dans lesquelles m est égal à zéro, un ou deux et R 13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy. t est égal à deux ou à trois, en particulier égal à
deux.
Les composés préférés selon cette invention en ce
qui concerne la chaîne latérale phosphinylméthylamino-
carbonyle sont ceux dans la formule desquels: R 2 est un atome d'hydrogène, un sel de métal alcalin, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical benzyle ou un radical de formule O I
-CH-O-C-R 18
R 17 dans laquelle R 17 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical cyclohexyle, et R 18 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, en particulier R 2 est un atome d'hydrogène, un sel de métal alcalin, un radical éthyle ou un radical de formule
O O
Il Il ili o I I I Il -CH-O-C-CH 3 -CH-O-C 25-C 22 H 5 -O-C(CH 3)3 ou CH CC 2 H 5
CH, CH, CH (CH 3)2
-J 2525607 j R 1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alkyle inférieur amino-substitué de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical éthyle. R 3 est un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, un radical de formule
(CH 2)n-
R 13 ou un radical -(CH 2)n-cycloalkyle dans lequel le radical cycloalkyle a 5 ou 6 atomes de carbone, un radical alkyle inférieur amino- substitué, ou un radical de formule T 7-? (CH 2) nj (CH 2)n, n ON n étant égal à zéro ou bien étant un nombre entier de 1 à 4, R 13 étant un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy, en particulier R 3 est un radical de formule -(CH 2)2 ou -(CH 2)4
Les composés selon cette invention dans la formule des-
quels aumoins un de R 2 et R 4 est un atome d'hydrogène forment des sels basiques avec diverses bases minérales et organiques,
252-5607
qui entrent également dans le champ d'application de l'invention Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins comme les sels de lithium, de sodium et de potassium (lesquels ont la préférence), les sels de métaux alcalino-terreux comme les sels de calcium et de magnésium, les sels formés avec des bases organiques, par exemple le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de N-méthyl-D-glucamine et d'hydrabamine, les sels formés avec des acides aminés comme l'arginine, la lysine et les acides aminés similaires Les acides non toxiques et physiologiquement acceptables ont la préférence, encore que d'autres sels soient également utilisables, par exemple pour isoler ou purifier le produit Ces sels sont formés à l'aide
de techniques classiques.
Comme indiqué ci-dessus, la partie imino-acide ou ester de la molécule des produits de formule I qui est représentée par X se trouve dans la configuration lévogyre (L) Les produits de formule I dont le noyau iminoacide est monosubstitué donnent lieu à une isomérie cis-trans La configuration du produit final dépendra de la configuration des substituants R 5, R 6 et R 7 du produit de départ de formule III ou X. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels
physiologiquement acceptables, sont des agents anti-
hypertenseurs Ils inhibent la transformation d'un décapeptide, l'angiotensine I, en angiotensine II, et ils sont par conséquent utilisables pour réduire ou soulager l'hypertension due à l'angiotensine L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, pseudoglobuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ETA) en angiotensine II Cette dernière est un produit presseur actif qui a été rendu responsable de diverses formes d'hypertension chez diverses espèces de mammifères, chez l'homme par exemple Les composés selon la présente invention interviennent dans la séquence angiotensinogène (rénine) + angiotensine I angiotensine II en inhibant l'enzyme de 2525607 i transformation de l'angiotensine et en réduisant ou supprimant la formation du produit presseur, l'angiotensine II Ainsi, en administrant une composition qui contient un ou plusieurs des composés selon la présente invention, on atténue l'hypertension due à l'angiotensine chez une espèce de mammifère (chez l'homme par exemple) qui en souffre Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à environ 100 mg par kilogramme de poids corporel et par jour, convient pour réduire la pression sanguine La substance est de préférence administrée par voie orale, mais on peut également employer des voies parentérales telles que les voies sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou
intrapéritonéale.
Les composés selon la présente invention peuvent également être mis sous forme d'associations avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension Une association comprenant un composé selon l'invention et un diurétique peut être administrée à une dose efficace qui comprend une posologie quotidienne totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 330 mg, d'un composé selon l'invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ 15 à 200 mg, du diurétique, à une espèce mammifère atteinte d'hypertension Sont exemplaires des diurétiques dont l'utilisation est envisagée en association avec un composé selon l'invention les thiazides, par exemple le chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide, le fluméthiazide,
l'hydrofluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le metchlo-
thiazide, le trichlorméthiazide, le polythiazide ou le benz-
thiazide, ainsi que l'acide étacrynique, le ticrynafène, la chlorthalidone, le furosémide, la muzolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spironolactone, ainsi que
les sels de ces mêmes composés.
En vue de leur utilisation pour la diminution de la pression sanguine, les composés de formule I peuvent être mis sous forme de compositionstellesque comprimés, capsules ou élixirs en vue de l'administration orale, ou bien sous forme de solutions ou de susper sions stériles en vue de l'administration parentérale On formule d'environ à 500 mg d'un composé de formule I avec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc, physiologiquement acceptables, sous une forme posclogique unitaire telle que exige la pratique pharmaceutique reconnue La quantité de principe actif contenue dans ces compositions oupréparations - 10 est telle que l'on obtient une posologie appropriée dans
l'intervalle sus-indiqué.
Les exemples suivants servent à illustrer l'inven-
tion Les températures sont données en degrés Celsius.
"AG-50 W-X 8 " désigne une résine d'échange de cations à base de
polystyrène et d'acide divinylbenzène sulfonique réticulé.
"HP-20 " désigne une résine poreuse à base de polymère
réticulé de polystyrène et de divinylbenzène.
EXEMPLE 1 Sel de dilithium de la 1-llllhvdroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyll-
méthyllaminolcarbonyll-L-proline a) Ester diéthylique de l'acide ( 4phénylbutyl)phosphonreux On a délayé du magnésium métal ( 4,8 g; 0,2 mole) dans 50 ml d'éther diéthylique, et on lui a ajouté goutte à goutte, à un débit propre à entretenir un léger reflux, une solution de 1-chloro-4phénylbutane ( 36,4 g; 0,22 mole) dans 100 ml d'éther diéthylique, puis on a agité au reflux pendant une heure Après refroidissement, et filtration sous argon, on a ajouté goutte à goutte la solution de Grignard préparée ci-dessus ( 0,147 mole d'après le titrage) à une solution refroidie ( O ) de diéthylchlorophosphite ( 25,7 g; 0,16 mole) dans 100 ml d'éther, à une cadence propre à maintenir la température interne entre O et 100 Après cette addition, on a chauffé le mélange au reflux pendant une heure et demie Après filtration et concentration sous 1 l pression atmosphérique, sous argon, on a fractionné le résidu sous pression réduite pour obtenir 29,7 g d'ester diéthylique
d'acide ( 4-phénylbutyl)phosphoneux, p e 110-113 sous 0,09-
0,1 mm.
2525607 j
b) Ester méthylique de l'acide léthoxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyl Jacétique On a chauffé sur un bain d'huile à 140 150 un mélange de 16,9 g ( 0,11 mole) de bromacétate de méthyle et
de 5,0 g ( 0,019 mole) d'ester diéthylique d'acide ( 4-phényl-
butyl)phosphoneux, jusqu'à ce que l'on détecte la distillation de bromure d'éthyle On a ensuite ajouté progressivement au mélange réactionnel 16 g supplémentaires ( 0,063 mole) d'ester diéthylique d'acide ( 4-phénylbutyl) phosphoneux On a poursuivi ensuite le chauffage pendant 45 minutes Après avoir refroidi à 100 , on a chassé sous vide l'excès de réactif pour obtenir 25 g de produit brut (Rf = 0,25 par
chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle).
On a séparé les impuretés ayant des valeurs de Rf plus élevées par chromatographie éclair en utilisant de l'acétate d'éthyle On a obtenu comme résultat 18,3 g d'ester
méthylique d'acide léthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllacétique.
c) Acide léthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllacétique On a agité pendant 30 minutes à la température ambiante une solution de 15 g ( 0,05 mole) d'ester méthylique d'acide léthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllacétique dans 51 ml
de soude 0,99 N ( 0,05 mole).
Après extraction à l'éther, on a traité la solution par 8,5 ml d'acide chlorhydrique 5 N On a extrait le produit à l'acétate d'éthyle, on l'a séché, et on a fait évaporer le solvant
sous vide pour obtenir 13,6 g d'acide léthoxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyll acétique sous la forme d'un produit huileux.
Rf = 0,75 sur gel de silice en utilisant un mélange 8:1:1
de dichlorométhane, d'acide acétique et de méthanol.
Anal calc pour C 14 H 2104 P
C, 59,14; H, 7,44
Trouvé: C, 57,85; H, 7,46.
d) Ester phénylméthylique de la 1-llléthoxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline On a traité par du carbonyldiimidazole ( 1,15 g;
7,10 mmoles) une solution d'acide léthoxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyllacétique ( 1,94 g; 6,83 mmoles) dans 15 ml de toluène sec, et on a agité à O (bain de glace) pendant une
heure On a traité la solution résultante par de l'azido-
triméthylsilane ( 1,5 ml; 11,3 mmoles) et on l'a laissée se réchauffer à la température ambiante Au bout de 30 minutes, on a dilué le mélange avec du toluène ( 30 mi environ) et on l'a lavé successivement avec une solution de bisulfate de potassium à 5 % (deux fois) et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on l'a séché sur sulfate de sodium et on l'a fait évaporer pour obtenir 2,1 g d'acylazide brut CCM (mélange 1:2 d'acétone et de dichlorométhane): tache majeure
à Rf = 0,57, IR (film) 2150 cm-1 (N 3).
On a repris l'acylazide brut ( 2,1 g) dans 15 ml de toluène sec et on l'a chauffé à 90 (température du bain) jusqu'à ce que le dégagement d'azote s'arrête ( 30 minutes environ) IR (film) 2250 cm-1 (-NCO) On a traité le mélange
refroidi par du chlorhydrate d'ester phénylméthylique de L-
proline ( 1,75 g; 7,25 mmoles) et de la triéthylamine ( 1,0 ml; 7,23 mmo Ies) et on a agité pendant une nuit à la température ambiante On a partagé le mélange entre de l'acétate d'éthyle et du bisulfate de potassium à 5 % On a lavé la couche acétate d'éthyle successivement avec du bisulfate de potassium à 5 %, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on l'a séchée sur sulfate de sodium et on l'a fait évaporer On a purifié le résidu ( 3,0 g) par chromatographie éclair sur gel de silice ( 115 g) en éluant d'abord avec un mélange 3:2 de dichlorométhane et d'acétone, puis avec de l'acétone pire, pour obtenir 2,44 g d'ester phénylméthylique
de 1-lllléthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminol-
carbonyll-L-proline, sous la forme d'une huile visqueuse incolore Rf (mélange 1:2 d'acétone et de dichlorométhane) = 0,21.
e) Ester phénylméthylique de la 1-llllhydroxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline On a traité une solution d'ester phénylméthylique
de 1-lllléthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminol-
carbonyll-L-proline ( 2,3 g; 4,73 mmoles) dans du là
2525607:
dichlorométhane sec ( 10 ml), sous argon, à l'aide d'une seringue, par du bromure de triméthylsilyle ( 1,0 ml; 7,58 mmoles), et on a agité pendant une nuit à la température ambiante On a chassé sous vide l'excès de bromure de triméthylsilyle et de dichlorométhane et on a partagé le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau On a lavé la couche acétate d'éthyle avec une solution saturée de chlorure de sodium, on l'a séchée sur sulfate de magnésium et on l'a o 10 fait évaporer On a purifié le résidu ( 2,15 g) par chromatographie éclair sur gel de silice ( 100 g), en éluant avec un mélange 1:1:20 d'acide acétique, de méthanol et de dichlorométhane, pour obtenir 2,1 g d'ester phénylméthylique
de 1-llllhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminol-
carbonyll-L-proline pur, sous la forme d'un verre incolore.
Rf (mélange 1:1:20 d'acide acétique, de méthanol et de
dichlorométhane) = 0,37.
f) 1-llllHr ydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminol-
carbonyll-L-proline On a traité une solution d'ester phénylméthylique
de 1-llllhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllmè thyllaminol-
carbonyll-L-proline ( 2,1 g; 4,58 mmoles) dans 50 ml de méthanol, par 400 mg d'un catalyseur constitué par du palladium à 10 % sur charbon, et on a hydrogéné dans un appareil de Parr sous une pression initiale de 3,5 kg/cm 2 pendant 4 heures et demie On a séparé le catalyseur par filtration sur de la "Celite", et on a fait évaporer le filtrat à siccité On a repris le résidu ( 1,7 g) dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on l'a ajouté goutte à goutte à 125 ml d'acétate d'éthyle, en agitant énergiquement On a recueilli le précipité blanc, on l'a lavé soigneusement à l'acétate d'éthyle et on l'a séché à l'air pour obtenir 1, 36 g
de 1-llllhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminol-
carbonyll-L-proline sous la forme d'un solide blanchâtre;
p f 118-1250 (décomposition) Rf (mélange 8:1:1 de dichloro-
méthane, de méthanol et d'acide acétique) = 0,32 IR (K Br):
1710 cm-1 (CO 2 H); 1610, 1535 cm-1 (-NH CON).
g) Sel de dilithium de la 1-llllhydroxy( 4-phénylbutyl)-
2525607 l phosphinyllméthylllaminolcarbonyl 1-L-proline On a fait passer une solution du diacide obtenu dans la partie f) ( 1,1 g; 2,99 mmoles) dans de l'hydroxyde de lithium 1 N ( 4,0 ml; 4,0 mmoles) dans une colonne de AG- W-X 8 (Li, volume décanté 50 ml) On a filtré l'éluat ("Millipore") et on l'a lyophilisé pour obtenir 980 mg de
sel de dilithium de 1-llrlhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyll-
méthyllaminolcarbonyll-L-proline, sous la forme d'un
lyophilisat incolore.
Anal calc pour C 17 H 23 N 205 P Li, H 20
C, 51,27; H, 6,33; M, 7,03; P, 7,8
Trouvé: C, 51,35; H, 6,37; N, 6,84; P, 7,7
EXEMPLES 2 à 47
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais
en utilisant l'acide acétique substitué de la Colonne l ci-
dessous et l'imino-acide de la Colonne II ci-dessous, on obtient le composé de la Colonne III ci-dessous L'élimination des groupements ester R 2 et R 4 fournit les diacides
correspondants (R 2 et R 4 sont tous deux des atomes d'hydrogène).
2525607 i Col I Col II HX il R 3 P-CH 2 Co 2 H un 2 Col III
0 O
il Il
R 3 P-CH 2-NH-C-X
i um 2 r.- CD %O 1 Ln cm tn tu ( 11)
9 Hz O-
9 z H D- il (ri)
IIDOO:) N-
HO -Z(z HD) E
-9 -OD H
( 11) J(z Hz) -TD
9 Hz D-
CD en VIH (>z H x -9 (z HD) -D
s H z O-
Eu e Tdmexa x S-Cil 27 r
-N COOCH D
H R
-C 2 H 5
R 3
Exemple
ci CH 2- ci
CH 27 â
-N OOCH -D
H N
00 CH -0
2 (D H W
H 3 C-(CH 2)5-
-C 2 H 5
a
-C 2 H 5
-11 COOCH p L) 2 H -CIl 2-(D
i 15 C 2-
ru Un r-J ui AC> N. CD %O Lr) CM Ln Cu il
c OY I 1 DOO ri)i tl-
-1- (ú 1 1 D) r,, 1 H
9 Hz D-
N IID-
VI f;:\ (Il Il OOOD ID
(O 2 H
( 11)H
(D i HDOOD N-
-1
914 EO-
9 Hz D-
9 Hz O-
-DEH Dz ID -Z 110 -D Ea -Z(z HO) (D O úH C,4 rq il x E Id s -Z H D ri i 71 (z 11 D) s n D úi R 3
Exemple
R 2 X il NHCCH
-N COOCH _ D
L) 2
H O rc 2 H 5 Il
NHCCH 2 _ D
_N COOCH
L) __D
H
-N COGCH -0
(L) 2 O
H
(CH 2)27 â
-N Cooc H _ P (L) 2
16 (CH 2)3-
1 TI
17 ND -CH 2-
1 a C 9,-,D-CH -
N 2
w w
-C 2 H 5
-à 2 H 5
-C 2 H 5
H N. C> NO Ul Cj Ln cm
( 11)111
(D-i fi 'OOD-t-N-
0 O il ( 11)
- IIDWD N-
s VI)
p 2110,00 D tz-
(D C) HD
H ( 11)
HDWD N-
-+ 1
s Hz D-
J (D z 11) -DE il
*-DI(zp)-
D
-Z HO) - (D
-z(EHD) -(D N p(z HD) újô
9 Hz D-
g Hz D-
(O:: HD-
9 Hz D-
-W ri or x
Exemple
R 2
-C 2 H 5
-C 2 H 5
-C 2 H 5
-C 2 H 5
-C 2 H 5
X 11l ci -N oocil (D
1 (L 2
il 0-O
-N OOCH
î 2
il
S-cif 2 -
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rhi uli r O t'Il CN c> 1 j Exemple 3 R X
R 3 R 2
o 47 (Q)>a <CH) réduction du pi H La réduction du produit de l'Exemple 8 fournit le produit 4-aminé correspondant De même, on peut faire réagir le produit 4-cétonique de l'Exemple 11 pour obtenir divers produits -4-aminosubstitués Les groupements protecteurs indiqués dans les Exemples 42 et 43 sont éliminés après l'achèvement de la réaction de combinaison Les groupements ester R 4 indiqués dans les Exemples 44 à 47 ne seraient
pas éliminés.
réa tn on î 4
EXEMPLE 48
Sel de dilithium de la 1-rléthylrlhydroxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline a) Ester phénylméthylique de l'acide éthylcarbamique On a fait barboter de l'éthylamine gazeuse à travers une solution de chloroformiate de benzyle ( 9,0 ml; mmoles) dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec, pendant une heure On a traité le mélange hétérogène obtenu par de la triéthylamine ( 10 ml; 72 mmoles) et on a agité à la température ambiante pendant 20 minutes On a dilué le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on l'a lavé avec du bisulfate de potasium à 5 %, avec de l'eau, avec de la saumure, puis on l'a séché sur sulfate de magnésium et on l'a fait évaporer Le résidu ( 10,2 g) a cristallisé par repos à 00 On a trituré le solide blanc avec de l'hexane froid puis on l'a recueilli par filtration pour obtenir 9,3 g d'ester phénymméthylique d'acide éthylcarbamique sous la forme d'un solide blanc; point de fusion situé à peu près à la température ambiante CCM (acétate d'éthyle): tache
unique à Rf = 0,9.
b) Ester phénylméthylique de l'acide éthyl(hydroxyméthy I)-
carbamique On a mis au reflux sous argon pendant 3 heures et
demie un mélange d'ester phénylméthylique d'acide éthyl-
carbamique ( 8,5 g; 47,4 mmoles), de formaldéhyde aqueux ( 38,0 ml; 0,47 mole), de carbonate de potassium ( 6,6 g) et de dioxanne ( 40 ml) On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec de l'acétate d'éthyle et on l'a lavé avec de l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec de la saumure, puis on l'a séché sur sulfate de magnésium et on l'a fait évaporer On a fait subir au résidu ( 13,5 g) une chromatographie sur gel de silice ( 300 g), en éluant avec un mélange 5:2 d'hexane et d'acétate d'éthyle, pour obtenir 7,6 g ( 36,3 mmoles) d'ester phénylméthylique d'acide éthyl (hydroxyméthyl)carbamique, sous la forme d'un liquide CCM (mélange 2:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle): tache unique
à Rf = 0,3.
c) Ester phénylméthylique de l'acide lEléthoxy( 4-phényl-
butyl)phosphinyllméthylléthylcarbamique On a traité par du pentachlorure de phosphore ( 4,2 g; 21 mmoles) un mélange d'ester phénylméthylique d'acide éthyl(hydroxyméthyl)carbamique ( 4,0 g; 19,1 mmoles) et de dichlorométhane sec ( 10 ml) sous argon à la
température ambiante On a observé un dégagement de chaleur.
Au bout d'une heure, on a chassé sous vide le dichloro-
méthane et l'oxychlorure de phosphore On a dilué le résidu avec du toluène, puis on l'a fait évaporer pour éliminer tout oxychlorure de phosphore résiduel On a repris le résidu dans
du toluène sec ( 10 ml) et on l'a traité par de la diéthyl-
( 4-phénylbutyl)phosphonite ( 5,8 g; 1,2 éq) à 25 sous une atmosphère d'argon On a mis le mélange réactionnel au
reflux pendant une heure puis on l'a fait évaporer à siccité.
On a fait subir au résidu ( 11 g environ) une chromatographie sur gel de silice ( 30 g), en éluant avec un mélange 5:2 d'hexane et d'acétone, pour obtenir 5,2 g ( 12,4 mmoles)
d'ester phénylméthylique d'acide lléthoxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyllméthylléthylcarbamique, sous la forme d'une huile.
CCM (mélange 5:2 d'hexane et d'acétone): tache unique à
Rf= 0,3.
d) Chlorhydrate d'ester éthylique de l'acide l(éthylamino)-
méthyll( 4-phénylbutyl)phosphinique On a secoué dans un appareil d'hydrogénation de Parr, sous 3,5 kg/cm 2 d'hydrogène pendant 16 heures, un
mélange d'ester phénylméthylique d'acide ELéthoxy( 4-phényl-
butyl)phosphinyllméthylléthylcarbamique ( 4,6 g; 11 mmoles), de catalyseur constitué par du palladium à 10 % sur charbon ( 1,5 g), de méthanol ( 60 ml), et d'acide chlorhydrique 1 N ( 20 ml; 20 mmoles) On a séparé le catalyseur par filtration sur de la "Celite" et on a distillé le méthanol, l'eau et l'excès d'acide chlorhydrique On a procédé à une séparation azéotropique de l'eau et de l'acide chlorhydrique en utilisant du toluène pour obtenir 3,2 g ( 10,0 mmoles) de
chlorhydrate d'ester éthylique d'acide l(éthylamino)méthyll( 4-
phénylbutyl)phosphinique, sous la forme d'une huile qui s'est
solidifiée par repos prolongé CCM (mélange 7:2:1 d'iso-
propanol, d'ammoniaque concentrée et d'eau): tache unique à
Rf = 0,95.
e) Ester phénylméthylique de la 1-lléthyllréthoxy( 4-phényl- butyl) phosphinyliméthyllaminolcarbonyll-L-proline A une solution à 12,5 % de phosgène dans du benzène ( 12,0 ml; 15 mmoles environ) et à du dichlorométhane sec ( 20 ml) sous une atmosphère d'argon à 20 (bain de tétrachlorure de carbone et de glace sèche), on a ajouté
goutte à goutte, en 10 minutes, un mélange de N-méthyl-
morpholine ( 1,8 ml; 16,6 mmoles), de chlorhydrate d'ester phénylméthylique de L-proline ( 2,0 g; 8,3 mmoles) et de dichlorométhane ( 10 ml) Après avoir agité à 20 pendant 30 minutes, on a retiré le bain et on a agité le mélange réactionnel pendant encore 15 minutes On a chassé sous vide le benzène, le dichlorométhane et l'excès de phosgène, ce qui a laissé un solide blanc On a repris ce résidu dans du
dichlorométhane sec ( 15 ml) et on l'a traité par de la N-
méthylmorpholine ( 2,6 ml; 25 mmoles) et du chlorhydrate
d'ester éthylique d'acide l(éthylamino)méthyll( 4-phénylbutyl)-
phosphinique ( 2,6 g; 8,3 mmoles) à la température ambiante sous argon Au bout de 16 heures, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec du bisulfate de potassium à 5 %, avec de la saumure, puis on l'a séché sur sulfate de magnésium et on l'a fait évaporer On a fait subir au résidu ( 2,2 g) une chromatographie sur gel de silice ( 100 g), en éluant avec un mélange 12:1 d'hexane et
d'acétone, puis avec un mélange 1:1 d'hexane et d'acétone.
L'évaporation a fourni 800 mg ( 1,56 mmole) d'ester phényl-
méthylique de 1-lléthyllléthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyll-
méthyllaminolcarbonyll-L-proline, sous la forme d'une huile.
CCM (mélange 1:1 d'hexane et d'acétone): tache unique à kf
= 0,4.
f) 1-llEthyllléthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminol-
carbonyll-L-proline On a hydrogéné dans un appareil de Parr, sous 3,5 kg/cm 2 pendant une heure et demie, un mélange d'ester
phénylméthylique de 1-lléthyllléthoxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline ( 800 mg; 1,56 mmole), de méthanol ( 50 ml), et de palladium à 10 % sur charbon comme catalyseur ( 150 mg) ' On a séparé le catalyseur par filtration (lit de "Celite") et on a fait distiller le méthanol pour obtenir 600 mg de résidu On a fait passer ce résidu à travers une couche de silice en éluant avec un mélange 100:5:5 de dichlorométhane, de méthanol et d'acide acétique pour éliminer une impureté polaire Après évaporation et séparation azéotropique (toluène) de l'acide acétique résiduel, on a obtenu 550 mg
de 1-lléthyllléthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthylaminol-
carbonyll-L-proline, sous la forme d'une huile CCM (mélange :5:5 de dichlorométhane, de méthanol et d'acide acétique):
tache unique à Rf = 0,6.
g) Sel de dilithium de la 1-lléthylllhydroxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline On a traité une solution de 550 mg ( 1,18 mmole) de
1-lléthyllléthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminol-
carbonyll-L-proline dans du dichlorométhane sec ( 4 ml), par du bromure de triméthylsilyle ( 0,36 ml; 2,0 équivalents) à l'aide d'une seringue étanche aux gaz, sous une atmosphère d'argon, à la température ambiante Au bout de 2 heures et demie, on a chassé sous vide le dichlorométhane et l'excès de bromure de triméthylsilyle On a repris le résidu dans de l'acétate d'éthyle et de l'eau On a séparé les couches et on a lavé la fraction acétate d'éthyle avec de l'eau (deux fois), avec de la saumure, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et on l'a fait évaporer On a fait
passer le résidu ( 450 mg) dans une colonne de 30 ml de AG-
W-X 2 (Li), en éluant avec de l'eau On a réuni et lyophilisé les fractions recherchées On a fait subir au lyophilisat blanc ( 400 mg) une chromatographie dans une colonne de 200 ml de HP-20, en éluant avec un gradient d'eau et d'acétonitrile ( O + 90 %) On a fait distiller l'eau et l'acétonitrile et on a repris le résidu dans de l'eau, on l'a filtré ("Millipore"), et on l'a lyophilisé pour obtenir
340 mg ( 0,83 mmole) de sel de dilithium de 1-lléthylllhydroxy-
( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminolcarbonyl I L-proline, sous la forme d'un solide blanc CCM (mélange 7:2:1 d'iso- propanol, d'ammoniaque concentrée et d'eau): tache unique
à Rf = 0,7.
Anal calc pour C 19 H 27 N 205 P 1,25 H 20
C, 52,97; H, 6,90; N, 6,50; P, 7,2
Trouvé: C, 52,97; H, 6,74; N, 6,60; P, 7,1.
EXEMPLE 49
Sel de dilithium de la 1-Eléthylllhydroxy( 2-phényléthyl)-
phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline
a) Ester phénylméthylique de l'acide lléthoxy( 2-phényléthyl)-
phosphinyllméthylléthylcarbamique On a traité par du pentachlorure de phosphore ( 5,7 g; 27,5 mmoles) un mélange d'ester phénylméthylique d'acide éthyl(hydroxyméthyl)carbamique ( 5,2 g; 25 mmoles) dans du dichlorométhane sec ( 20 ml) sous argon et à la
température ambiante On a observé un dégagement de chaleur.
Au bout d'une heure, on a chassé sous vide le dichloro-
méthane et l'oxychlorure de phosphore On a dilué le résidu avec du toluène, puis on l'a fait évaporer pour éliminer tout oxychlorure de phosphore résiduel On a repris le résidu dans du toluène sec ( 20 ml) et on l'a traité par de la diéthyl ( 2-phényléthyl) phosphonite ( 6,2 g; 1,1 éq) à 25 dans une atmosphère d'argon On a mis le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures, puis on l'a fait évaporer à
siccité On a fait subir au résidu ( 10,2 g) une chromatogra-
phie sur gel de silice ( 350 g), en éluant avec de l'acétate
d'éthyle, pour obtenir 6,9 g ( 17,7 mmoles) d'ester phényl-
méthylique d'acide lléthoxy( 2-phényléthyl)phosphinyllméthyll-
éthylcarbamique CCM (acétate d'éthyle): tache unique à Re = 0,3.
b) Chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide l(éthyl-
amino)méthyll( 2-phényléthyl)phosphinique On a hydrogéné dans un appareil de Parr, à
3,5 kg/cm 2 pendant 16 heures, un mélange d'ester phényl-
méthylique d'acide lléthoxy( 2-phényléthyl)phosphinyll-
méthylléthylcarbamique ( 6,6 g; 16,9 mmoles), de méthanol ( 75 ml), d'acide chlorhydrique 1 N ( 20 ml; 20 mmoles) et d'un catalyseur constitué par du palladium à 10 % sur charbon ( 2,0 g) On a séparé le catalyseur par filtration (lit de "Celite") et on a fait distiller le solvant On a trituré le résidu avec de l'éther et on a recueilli par filtration le solide résultant, on l'a lavé à l'éther (trois fois) et on l'a séché sous vide pour obtenir 4,1 g ( 14
mmoles) de chlorhydrate d'ester éthylique d'acide léthyi-
amino)méthyll( 2-phényléthyl)phosphinique, sous la forme d'un
solide blanc; p f 139-141,5 .
Anal calc pour C 13 H 23 NO 2 PC 1 0,3 H 20
C, 52,54; H, 8,01; N, 4,71; P, 10,4;
Cl, 11,93 Trouvé: C, 52,54; H, 7,86; N, 4,61; P, 10,5;
Cl, 12,35.
c) Ester phénylméthylique de la 1-lléthyllléthoxy( 2-phényl-
éthyl)phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline A un mélange de phosgène à 12,5 % dans du benzène ( 20 ml; 25 mmoles) et de dichlorométhane sec ( 25 ml) dans une atmosphère d'argon à 20 (glace sèche et tétrachlorure de carbone), on a ajouté goutte à goutte, en 10 minutes, un mélange de N-méthylmorpholine ( 4,4 ml; 39 mmoles), de chlorhydrate d'ester phénylméthylique de L-proline ( 4,7 g; mmoles) et de dichlorométhane ( 10 ml) On a retiré le bain de glace et on agité le mélange pendant 30 minutes On a chassé sous vide le dichlorométhane, le benzène et l'excès de phosgène On a repris le résidu dans du dichlorométhane et on l'a traité par du chlorhydrate d'ester éthylique d'acide l(éthylamino)méthyll( 2-phényléthyl)phosphinique ( 3,8 g; 13 mmoles) et par de la N-méthylmorpholine ( 4,4 ml; 39 mmoles) dans une atmosphère d'argon à 250 Après avoir agité à la température ambiante pendant 16 heures et au reflux pendant 4 heures, on a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on l'a lavé successivement avec de l'eau, avec du bisulfate de potassium à 5 % (deux fois) et avec de la saumure, puis on l'a séché sur sulfate de magnésium et on l'a fait évaporer On a fait subir au résidu ( 4,0 g) une chromatographie sur gel de silice ( 130 g), en éluant avec un mélange 1:1 de toluène et d'acétone, pour obtenir 2, 6 g
( 5,3 mmoles) d'ester phénylméthylique de 1-lléthyllléthoxy-
( 2-phényléthyl)phosphinyllméthy 1 laminolcarbonyll-L-proline,
sous la forme d'une huile CC:I ( 5 % de méthanol et dichioro-
méthane): tache majeure à Rf = 0,5.
d) Ester phénylméthylique de la 1-lléthylllhydroxy( 2-phènyl-
éthyl) phosphinyllméthyl laminolcarbonyl l-L-proline On a agité sous argon à 25 pendant 3 heures un mélange de 2,5 g ( 5,1 mmoles) d'ester phénylméthylique de
1-l-éthyllléthoxy( 2-phényléthyl)phosphinyllméthylilaminol-
carbonyll-L-proline, de dichlorométhane sec ( 8 ml) et de bromure de triméthylsilyle ( 1,5 ml; 10 mmrioles) On a chassé sous vide le dichlorométhane et l'excès de bromure de triméthylsilyle et on a partagé le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau On a lavé la phase organique avec de la saumure, on l'a séchée sur sulfate de magnésium, et on l'a fait évaporer pour obtenir 2,3 g ( 5,1 mmoles) d'ester
phénylméthylique de 1-lléthylllhydroxy( 2-phényltéthy 11)-
phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline, sous la forme
d'une huile qui cristallisait au repos; p f 110-111 .
CCM (mélange 7:2:1 d'isopropanol, d'ammoniaque concentrée et
d'eau): tache unique à Rf = 0,8.
e) Sel de dilithium de la 1-lléthyllFlhydroxy( 2-phényl-
éthyl) phosph inyl lméthy ll amino lcarbonyl l-L-prol ine On a hydrogéné dans un appareil de Parr à 3,5 kg/cm 2 pendant une heure et demie un Imélange d'ester
phénylméthylique de 1 léthyll hydrcxv( 2-phényléthyl)-
phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline ( 1,15 g;,5 D mmoles), de méthanol ( 40 ml) et de catalyseur constitué par du palladium à 10 % sur charbon ( 400 mg) Cn a séparé le catalyseur par filtration sur un lit de "Celite" et on a fait évaporer le solvant On a repris le résidu dans de l'hydroxyde de lithium 1 N ( 5,1 ml; 5,1 mmoles) et on lui a fait subir une chromatographie dans une colonne de HP-20 (volume du lit 220 ml), en éluant avec un gradient linéaire d'eau et d'acétonitrile ( O + 90 %) On a réuni les fractions recherchées, on les a fait évaporer à siccité, on les a repurises dans de l'eau, on les a filtrées ("Millipore"), et on les a lyophilisées pour obtenir 690,mg ( 1,8 mmole) de
sel de dilithium de 1-lléthyltlhydroxy( 2-phényléthyl)- phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline, sous la forme d'un solide
blanc dense; p f 245 (décomposition) CCM (mélange 7:2:1 d'isopropanol, d'ammoniaque concentrée et
d'eau): tache unique à Rf = 0,6.
Anal calc pour C 17 H 23 N 205 P Li 0,5 H 20:
C, 52,45; H, 6,21; N, 7,20; P, 7,9
Trouvé: C, 52,71; H, 6,43; N, 7,07; P 7,9
EXEMPLES 50 à 56
En suivant le mode opératoire des Exemples 48 et 49 mais en utilisant l'amine de la Colonne I ci-dessous et la phosphonite de la Colonne II cidessous, on obtient l'acide phosphinique de la Colonne III ci-dessous La combinaison de cet intermédiaire avec le chlorure d'acide d'ester phénylméthylique de L-proline de la Colonne IV
ci-dessous fournit les produits de la Colonne V ci-dessous.
Les groupements ester R 2 et R 4 peuvent ensuite être éliminés
pour donner les diacides correspondants.
-2525607
Co 1 1
H 2 N-R 1
Col III-
Col II
R 3-P-OR 2
OR 2 Col IV
0 R 1
m 1
R 3-P-CH 2-NH
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Il( Ci-C-N COOCH H Col V
0 R 1 O
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R -P-CH 2-NC -N COOCH
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N ul -V(z H:" -N -S(z HD)-DúH 9 il zo, -9 (z HD) 0, -î il -Z(z HD) -â ps
9 H z 0-
e Tdwaxz On élimine le groupement protecteur phtalimide R 1 qui apparaît dans les Exemples 55 et 56, après l'achèvement
de la réaction de combinaison, par traitement à l'hydrazine.
Les divers esters d'imino-acides qui sont représentés dans la Colonne II des Exemples 2 à 47 pourraient
être utilisés à la place de l'ester phénylméthylique de L-
proline dans le mode opératoire des Exemples 48 à 56 pour donner d'autres produits entrant dans le champ d'application
de l'invention.
EXEMPLE 57
Sel de dilithium de la 1-llméthylllhydroxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyllméthyllaminolcarbonyllL-proline
a) Ester phénylméthylique de la 1-llméthyllléthoxy( 4-phényl-
butyl)phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline On traite une solution d'ester phénylméthylique de
1-llllléthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-
L-proline ( 2,43 g; 5 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec ( 15 ml), par une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile ( 0,24 g; 5 mmoles), et on agite à la température ambiante pendant une heure On traite ensuite le mélange par de l'iodure de méthyle ( 0,34 ml; 5,5 mmoles) et on agite à la température ambiante pendant encore 3 heures On partage ensuite le mélange entre de l'acétate d'éthyle et du bisulfate de potassium à 5 % On lave la phase organique successivement avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la fait évaporer On purifie le résidu par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 2:3 d'acétone et de dichlorométhane, pour obtenir l'ester phénylméthylique de la
1-l lméthyllléthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminol-
carbonyll-L-proline.
b) Ester phénylméthylique de la 1-llméthylllhydroxy( 4-
phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline On agite sous argon à la température ambiante pendant plusieurs heures un mélange d'ester phénylméthylique
de 1-llméthyllléthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminol-
carbonyll-L-proline, de dichlorométhane sec et de bromure de triméthylsilyle On chasse sous vide le dichloromêthane et l'excès de bromure de triméthylsilyle et on partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau On lave la phase organique avec de la saumure, on la sèche, et on la fait
évaporer pour obtenir l'ester phénylméthylique de la 1-
llméthylllhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminol-
carbonyll-L-proline.
c) Sel de dilithium de la 1-llméthylllhydroxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline On hydrogène dans un appareil de Parr, à 3,5 kg/cm 2, pendant plusieurs heures, un mélange d'ester phénylméthylique
de 1-llméthylllhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminol-
carbonyll-L-proline, de méthanol, et de catalyseur constitué par du palladium à 10 % sur charbon On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le solvant On reprend le résidu dans de l'hydroxyde de lithium 1 N et on lui fait subir une chromatographie dans une colonne de HP-20, en éluant avec un gradient linéaire d'eau et d'acétonitrile ( O + 90 %) On réunit les fractions recherchées, on les fait évaporer à siccité, on les reprend dans de l'eau, on les filtre, et on
les lyophilise pour obtenir le sel de dilithium de la 1-
llméthylllhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminol-
carbonyll-L-proline.
EXEMPLES 58 à 64
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 57 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le réactif de la Colonne I ci-dessous, on obtient le diester de la Colonne II ci-dessous L'élimination des groupements ester R 2 et
R 4 fournit le diacide correspondant.
Col I Rl-hal Col II
0 R 1 O
Il i Il -
(CH) P-CH N u COOCH 7 o
"> 2 4 2 N( -(L) 2 O
1 H
OC 2 H 5
6 R i-hal D_ CH 2-Br c (CH 2)2-Br
(CH 3)2 CHCH 2-I
I '_ 1
N-(CH) -Br f O N-CH 2-Br
Exemple
N-(CH 2)4-Br
H 3 C-(CH 2)2-I
1l' Dans le cas des Exemples 61 à 63, on élimine le groupement protecteur phtalimide dans la dernière étape de
la synthèse.
D'autre part, en remplaçant dans le mode opératoire
des Exemples 57 à 64 l'ester phénylméthylique de la 1-
lllléthoxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-
L-proline par les diesters représentés dans la Colonne III des Exemples 2 à 47, on obtient d'autres composés entrant dans le
champ d'application de l'invention.
EXEMPLE 65
1-llEthyllll( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)méthoxyl( 4-phényl-
butyl)phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline
a) Ester phénylméthylique de la 1-llEéthyllll( 2,2-diméthyl-1-
oxopropoxy)méthoxyl( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminol-
carbonyll-L-proline On ajoute un mélange équimolaire de triéthylamine et de pivalate de chlorométhyle à une solution d'ester
phénylméthylique de 1-lléthylllhydroxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline dans du diméthyl-
formamide, sous argon On agite le mélange pendant plusieurs heures à la température ambiante, on le dilue avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau et de la saumure,
on le sèche sur sulfate de magnésium et on le fait évaporer.
On fait subir au produit brut une chromatographie pour obtenir
l'ester phénylméthylique de la 1-lléthyllll( 2,2-diméthyl-1-
oxopropoxy)méthoxyl( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminol-
carbonyll-L-proline.
b) 1-llEthyllll( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)méthoxyl( 4-
phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline On ajoute une solution du diester obtenu dans la partie (a) dans du méthanol à un catalyseur constitué par du palladium à 10 % sur charbon, et on secoue le mélange résultant dans un appareil d'hydrogénation de Parr pendant plusieurs heures On sépare le catalyseur par filtration et on fait distiller le méthanol du filtrat On fait subir au produit brut une chromatographie sur gel de silice pour
obtenir la 1-lléthylllE( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)méthoxyl-
( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline.
EXEMPLES 66 à 70
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 65 mais en utilisant l'agent d'alkylation de la Colonne I ci-dessous à la place du pivalate de chlorométhyle, on obtient le produit
de la Colonne II ci-dessous.
Exemmle Col I Col II 1-lléthylfll(acétyloxy)méthoxyl ( 4-phénylbutyl) phosphinyllméthyll aminolcarbonyll-L-proline 1-lléthyillfl(éthoxycarbonyloxy) éthoxyl( 4-phénylbutyl)phosphinyl I méthyllaminolcarbonyll-L-proline
1 éthyl 3-oxo 1-
isobenzofuranyloxy)( 4-phényl-
butyl)phosphinyllméthyllaminol carbonyll-L-proline 1lféthyllII(benzoyloxy)mcthoxy I 4-phénylbutyl)phosphinyllméthylj aminolcarbonyll-L-proline Il 66 Br-CH 2-0-C-CH 3
67 2 H 5
CH 3 Br Ln "O 69 Ci CH 2-0 _D r\) ui r%) kn 0 % -D _j N. CD c Ln (\à u-i Cu CD %.O z(úH:D) H.j 9 z 1 H D-D-0-Hi-LJ l
1 110 D
a UT Ioad-q-lI U Oql UDlOUTUIPlI Llqp W lAxodoxd
II ITOD
0 L aldwaxs De même, on peut utiliser les agents d'alkylation des Exemples 65 à 70 avec les composés des Exemples 1 à 47 et 49 à 64 pour obtenir d'autres composés entrant dans le champ d'application de l'invention.
EXEMPLE 71
Sel disodique de la 1-lléthylllhydroxy( 4-phénylbutyl)-
phosphinyliméthyllaminolcarbonyll-L-proline En suivant le mode opératoire de l'Exemple 48 mais en remplaçant dans la partie (g) la résine au lithium par la o
résine AG-50 W-X 8 (Na), on obtient le sel disodique de la 1-
lléthylllhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminol-
carbonyll-L-proline. On peut utiliser ce mode opératoire dans les Exemples 1 à 47 et 49 à 70 pour obtenir le sel monosodique ou disodique correspondant De même, en utilisant une résine au potassium, on obtient le sel monopotassique ou dipotassique correspondant.
EXEMPLE 72
On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants:
Sel disodique de 1-lléthylllhydroxy-
( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyll-
aminolcarbonyll-L-proline 100 mg Amidon de mais 50 mg Gélatine 7,5 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 25 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg mg à partir de quantités globales suffisantes, en mélangeant le
sel disodique de la 1-lléthylllhydroxy( 4-phénylbutyl)l-
phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline et l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine On sèche le mélange et on le broie en une poudre fine On mélange à cette poudre, avec granulation, 1 ' "Avicel", puis le stéarate de magnésium On comprime ensuite ce mélange dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés contenant chacun 100 mg
de principe actif.
D'une manière similaire, on peut préparer des comprimés contenant 100 mg du produit de l'un quelconque des Exemples 1 à 70.
EXEMPLE 73
On prépare 1000 comprimés contenant ingrédients suivants:
Sel de sodium de la 1-lléthyllll( 2,2-
diméthyl-1-oxopropoxy)méthoxyl( 4-
phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminol-
carbonyll-L-proline Lactose "Avicel" Amidon de mals Stéarate de magnésium chacun les mg mg 38 mg mg 2 mg mg à partir de quantités globales suffisantes, en mélangeant le
sel de sodium de la 1-lléthyllll( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)-
méthoxyl( 4-phénylbutyl)phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-
proline, le lactose et 1 ' "Avicel", puis en mélangeant avec l'amidon de mals On ajoute le stéarate de magnésium et on comprime le mélange sec dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés contenant chacun 50 mg de principe actif On revêt ces comprimés d'une solution de "Methocel E 15 " (méthyl cellulose) comprenant comme colorant une laque
contenant du jaune N 6.
D'une manière similaire, on peut préparer des comprimés contenant 50 mg du produit de l'un quelconque des
Exemples 1 à 64 et 66 à 71.
EXEMPLE 74
On garnit des gélules N 1 contenant chacune 100 mg
de sel disodique de 1-lEéthylllhydroxy( 2-phényléthyl)-
phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline, d'un mélange des ingrédients suivants:
Sel disodique de la 1-lléthylllhydroxy( 2-
phényléthyl)phosphinyllméthyllaminol-
carbonyll-L-proline 100 mg Stéarate de magnésium 7 mg Lactose 193 mg 300 mg D'une manière similaire, on peut préparer des gélules contenant 100 mg du produit de l'un quelconque des
Exemples 1 à 48 et 50 à 71.
EXEMPLE 75
On prépare une solution injectable contenant les ingrédients suivants:
Sel disodique de la 1-lllEhydroxy( 4-phényl-
butyl)phosphinyllméthyllaminoalcarbonyll-L-
proline 500 g Méthyl parabène 5 g Propyl parabène 1 g Chlorure de sodium 25 g Eau pour injection 5 1 On dissout le principe actif, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 1 d'eau pour injection, puis on porte le volume total à 5 1 On filtre la solution à travers un filtre stérile et on en remplit aseptiquement des ampoules préstérilisées que l'on ferme avec des fermetures en caoutchouc préstérilisées Chaque ampoule contient 5 ml de
solution à une concentration de 100 mg de principe actif par-
ml de solution pour injection.
D'une manière similaire, on peut préparer une solution injectable contenant 100 mg de principe actif par ml de solution, avec le produit de l'un quelconque des
Exemples 2 à 71.
EXEMPLE 76
On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants:
Sel disodique de la 1-lléthyllLhydroxy( 4-
phénylbutyl) phosphinyl lméthyl lamino l-
carbonyl l-L-proline "Avicel" Hydrochlorothiazide Lactose Amidon de mais Acide stéarique mg mg 12,5 mg 113 mg 17,5 mg 7 mg 350 mg à partir de quantités globales suffisantes, an formant des
disques du sel disodique de la 1-lléthylllhydroxy( 4-phényl-
butyl)phosphinyllméthyllaminolcarbonyll-L-proline, de 1 ' "Avicel" et d'une partie de l'acide stéarique On broie ces disques et on les fait passer à travers un tamis N 2, puis on mélange la poudre obtenue avec l'hydrochlorothiazide, le
lactose, l'amidon de mais et le reste de l'acide stéarique.
On comprime ce mélange en comprimés en forme de capsules de 350 mg, dans une presse à comprimés On raine les comprimés
pour qu'ils soient sécables.
D'une manière similaire, on peut préparer des comprimés contenant 100 mg du produit de l'un quelconque des
Exemples 1 à 70.

Claims (1)

REVENDICATIONS 1 Composé de formule O 1 R 3 -P-CH 2-N C-X OR 2 ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle X est un imino-acide de formule R 5 H 2 C CH 2 i j 2 -N C-COOR 4 1 (L) H R 7 2 C -N C-COOR 4 i j ( L) H -N C-COOR 4 1 (L) H RH -N C-COOR 4 1 L) H R 9 R H 2 C CH 2 -N C-Co OR i 1 (L)4 H R 9 y S Ri e 9 Ri 10 -N C-COOR 4 1 (L) 1 1 -N C-COOR 4 1 (L) 4 H or -N C-COOR 1 (L) 4 H R 5 est un inférieur, un atome groupement hydroxy, 1 (L) 1 (L) H COOR 4 atome d'hydrogène, un radical alkyle d'halogène, une fonction cétone, un un radical Il -NH-C-alkyle inférieur une fonction azide ou amine, un radical de formule O p, -N Hb _Rn -N -NH-C' (CH 2)_ 12 ' E 12 R 14)p -(CH 2) JY C:) (R 3 13)p -(CH 2)_m 3 f. (CCH 2 H)m - À (CH 2)m o) N un radical 1 ou 2-naphtyle de formule H (CH 2) (R 14)p un radical -(CH 2)m-cycloalkyle, O Il R 1 R 15 -0-alkyle inférieur, -0 O (CH 2)m O R 13 p un radical 1 ou '2-naphtyloxy de formule O-(CH 2) 2 m un radical -S-alkyle inférieur, Ou un radical ( 13 p 1 ou 2naphtylthio de formule -5 (CH > 0 (R 14)D R 6 est une fonction cétone, un atome d'halogène, un radical de formule t f d J R I 11/ 15 -O-C-N p -O-(CH 2) un radical -O-alkyle inférieur, un radical 1 ou 2naphtyloxy de formule o-CH 2)m (R 14 p 2 m ( 14 un radical -S-alkyle inférieur, -S (CH 2) (R 13)p ou un radical 1 ou 2-naphtylthio de formule Q-S(CH 2)m (R 14)P R 7 est une fonction cétone ou un radical de formule (CH 2)m ( R 13) 13 p R 8 est un atome d'halogène ou un radical de formule -Y-R 16; R 9, R, R 10 et R'0 sont choisis indépendar Lmment I entre des atomes d'hydrogène et des radicaux alkyle inférieur, ou bien R, R 10 et R 10 sont des atomes d'hydrogène et R 9 est un radical de formule R 14)p R 11 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle; R 12 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle; R 13 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical trifluorométhyle, hydroxy, phényle, phénoxy, phénylthio ou benzyle; R 14 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un radical trifluorométhyle ou hydroxy; m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre; p est égal à un, deux ou trois, à la condition que p ne soit plus grand que un que si R 13 ou R 14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou méthoxy, ou un atome de chlore ou de fluor; R 15 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; y est un atome d'oxygène ou de soufre; R 16 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical de formule -{CH 2) m ( 13)pt ou bien les radicaux R 16 forment ensemble un cycle pentagonal ou hexagonal dont un ou plusieurs des atomes de carbone sont éventuellement substitués par un radical alkyle inférieur de à a 4 atomes de carbone ou par un radical di(alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone); R 1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkyle inférieur halo-substitué, alkyle inférieur amino-substitué, benzyle ou phénéthyle; R 2 et R 4 sont choisis indépendamment entre des atomes d'hydrogène et des radicaux alkyle inférieur, benzyle, benzhydryle, et des radicaux de formule O Il -CH-O-C-R 18 I R dans laquelle R 17 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou phényle, et R 18 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alcoxy inférieur, phényle, benzyle ou-phénéthyle, ou bien R 17 et R 18 forment ensemble un radical de formule -(CH 2)2-, -(CH 2)3-, -CH=CH-, ou et R 3 est un radical alkyle, alkyle inférieur halo- substitué, alkyle inférieur amino-substitué, cycloalkyl - (CH 2)n-, 3513)p (CH 2 >n, l t (CH 2 on (CH 2)n, ou (CH 2 n R 13, m et p ayant les mêmes définitions que ci- dessus et N étant égal à zéro ou bien étant un nombre entier de 1 à 7. 2 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel: R 5 est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un atome de chlore ou de fluor, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, amine, -O-alkyle inférieur dont le radical alkyle inférieur a de 1 à 4 atomes de carbone, -(CH 2) O-(CH 2) M 13 13 un radical 1 ou 2-naphtyloxy, -S-alkyle inférieur dont le radical alkyle inférieur a de 1 à 4 atomes de carbone, R -_S_(CH 2)m ou un radical 1 ou 2-naphtylthio; R 6 est un radical -O-alkyle inférieur dont le radical alkyle inférieur a de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -S-alkyle inférieur dont le radical alkyle inférieur a de 1 à 4 atomes de carbone, O-{CH ou -S-(CH 2) Q 13 R 13 R 7 est un radical phényle, 2-hydroxyphényle ou 4- hydroxyphényle; les deux substituants R 8 sont des atomes de fluor, des atomes de chlorer ou des radicaux -Y-R 16; Y est un atome d'oxygne ou de soufre; 16 Y est un atome d'oxygène ou de soufre R 16 est un radical alkyle inférieur de 1 a 4 atomes de carbone, ou bien les deux radicaux R 16 forment ensemble un cycle pentagonal ou hexagonal dont un ou plusieurs des atomes de carbone sont éventuellement substitués par un radical méthyle ou diméthyle; R 9, R, R 10 et R'0 sont tous des atomes d'hydrogène, ou bien R 9 est un radical phényle, 2-hydroxy- phényle ou 4-hydroxyphényle et RD, R 10 et R'0 sont des atomes d'hydrogène; mni est égal à zéro, un ou deux; R 13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, R 13 méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy; R 1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alkyle inférieur amino-substitué de 1 à 4 atomes de carbone; 2 et R 4 sont choisis indépendamment entre des atomes d'hydrogène, des sels de métaux alcalins, des radicaux alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou des radicaux de formule - o -CH-O-C-R 18 R 17 dans laquelle R 17 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical cyclohexyle, et R 18 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle; et R 3 est un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, un radical de formule (CH 2)n, cycloalkyl-(CH 2)n- R 13 dont le radical cycloalkyle a 5 ou 6 atomes de carbone, un radical alkyle inférieur amino-substitué, ou un radical de formule ( (CH 2)n l i (C}(CH 2)n- N R 13 et m ayant les mêmes définitions que ci-dessus et N étant égal à zéro ou bien étant un nombre entier de 1 à 4. 3 Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel X est un radical de formule R H 2 C CH, H 2 H 2 I 1. -N C-COOR 1 (L) 4 H / (CH 2) t\ S S X ou H 2 C CH 21 2 -N C-COOR 1 (L) 4 H R est un atome d'hydrogène, un radical cyclo- hexyle, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule -(CH 2) R< R 13 -O (CH 2) m _R R 13 ou (CH 2)n- i O U- -S (CH 2); m 74. m est égal à zéro, un ou deux; R 13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy; t est égal à deux ou à trois; et R 4 est un atome d'hydrogène, un radical de formule o il -CH-O-C-CH 3 CH 11 O O -CH-O-C-C H, -CH -O-C-C(CH 3) 3,' CH 3 O -CH-O-C-C H - i 25 C-H ÀCH (CH) J c ou un sel de métal alcalin. 4 Composé selon la revendication 3, dans la formule duquel R 3 est un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone. Composé formule duquel R 3 est substitué. 6 Composé formule duquel R 3 est selon la revendication 3, dans la un radical alkyle inférieur amino- selon la revendication 3, dans la un radical de formule a t C (CH 2)n- ou c N (CH 2)n et N est égal à zéro ou bien est un nombre entier de 1 à 4. 7 Composé selon la revendication 3, dans la formule duquel R 3 est un radical de formule (CH 2) n-, v (CH 2)n-, R 13 R 13 étant un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy, et N étant égal à zéro ou bien étant un nombre entier de 1 à 4. 8 Composé selon la revendication 7, dans la formule duquel X est un radical de formule CH 2 H H 2 C CH 2 2 2 -N C-COOR 4 i(L) H R 1 est un atome d'hydrogène; R 3 est un radical de formule (CH 2)4- et R 2 et R 4 sont identiques et sont chacun un atome d'hydrogène, de sodium, de potassium ou de lithium. 9 Composé selon la revendication 8, qui est le sel de dilithium de la 1-llllhydroxy( 4-phénylbutyl)phosphinyll- méthyllaminolcarbonyllL-proline. Composé selon la revendication 7, dans la formule duquel X est un radical de formule CH- H C -CH 2 2 -N C-COOR, (LI 2525 U 07 R 1 est un radical éthyle; R 3 est un radical de formule (CH 2)4- et R 2 et R 4 sont identiques et sont chacun un atome d'hydrogène, de sodium, de potassium ou de lithium. 11 Composé selon la revendication 10, qui est le sel de dilithium de la 1-lléthylllhydroxy( 4-phénylbutyl)- phcsphinyl lméthyl laminolcarbonyll-L-proline. 12 Composé selon la revendication 7, dans la formule duquel X est un radical de formule CH H 2 C CH 2 I __; -N C-COOR I (L) 4 R est un radical éthyle; R 3 est un radical de formule c (CH)2- et R 2 et R 4 sont identiques et sont chacun un atome d'hydrogène, de sodium, de potassium ou de lithium. 13 Composé selon la revendication 12, qui est le sel de dilithium de la 1-lEéthylllhydroxy( 2-phényléthyl)- phosphinyl lméthyl laminolcarbonyl l-L-proline. 14 Composition utilisable pour le traitement de l'hypertension, comprenant un porteur pharmaceutiquement acceptable et un agent anti- hypertenseur de formule O R O
1 il 1
R 3P-CHR 2-N C-X
OR 2 dans laquelle R 1, R 2, R 3 et X ont la même définition que dans la revendication 1, ou bien un sel pharmaceutiquement
acceptable de ce dernier.
Composition selon la revendication 14,
contenant également un diurétique.
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