NO824359L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fosforholdige forbindelser - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fosforholdige forbindelser

Info

Publication number
NO824359L
NO824359L NO824359A NO824359A NO824359L NO 824359 L NO824359 L NO 824359L NO 824359 A NO824359 A NO 824359A NO 824359 A NO824359 A NO 824359A NO 824359 L NO824359 L NO 824359L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lower alkyl
formula
hydrogen
mmol
amino
Prior art date
Application number
NO824359A
Other languages
English (en)
Inventor
Donald S Karanewsky
Edward W Petrillo Jr
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO824359L publication Critical patent/NO824359L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65615—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing a spiro condensed ring system of the formula where at least one of the atoms X or Y is a hetero atom, e.g. S
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4484—Compounds containing the structure C-P(=X)(N-acyl)-X, C-P(=X)(N-heteroatom)-X or C-P(=X)(N-CN)-X (X = O, S, Se)
    • C07F9/4492—Compounds containing the structure P(=X)(N-C(=X)-) (X = O, S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye fosforholdige forbindelser med formel I og salter derav (I)
og R2er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, lavere, alkyl, halogensubstituert lavere alkyl, og aminosubstituert lavere alkyl.
n er 0 eller 1.
q er 0 eller et heltall fra 1 til 7.
R21er hydrogen, lavere alkyl, halogensubstituert lavere
alkyl, benzyl eller fenetyl.
R22er hydrogen eller lavere alkyl.
R22er hydrogen, lavere alkyl, halogensubstituert lavere alkyl,
i
X er en imino- eller amino-syre med formel:
et 1- eller 2-naftyl med formel: et 1- eller 2-naftyloksy med formel:
R^q er halogen eller -Y-R^ .
R-] ^ / R'-]-] R12°^R'l2er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen og lavere alkyl, eller
R'^R og Rer hydrogen og R^1er
R-j 2 er hydrogen, lavere alkyl med 1-4 karbona tomer, -lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, lavere alkyltio med 1-4 karbonatomer, klor, brom, fluor, trifluormetyl, hydroksy, fenyl, fenoksy, fenyltio eller fenylmetyl. 4 er hydrogen, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, lavere alkyltio med 1-4 karbonatomer, klor, brom, fluor, trifluormetyl eller hydroksy;
m er 0, 1 , 2 eller 3;
p er 1, 2 eller 3, forutsatt at p bare er større enn
1 dersom R^ 3 eller R^4er hydrogen, metyl, metoksy, klor eller fluor;
R15er hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer;
Y er oksygen eller svovel;
R^g er lavere alkyl med 1-4 karbonatomer,
en usubstituert 5- eller 6-leddet ring, eller en ring hvor ett eller flere av karbonatomene har en lavere alkylsubstituent med 1-4 karbonatomer, eller en di(lavere-alkyl med 1-4 karbonatomer)-substituent; Rj er hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl, eller R,, er hydrogen, lavere alkyl,
r er et heltall fra 1 til 4.
R3 og- Rg er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, lavere alkyl, benzyl, benzhydryl eller
0
-CH-O-C-R hvor R _ er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl,
i 1 o ■ 1 /
<R>17
og R^g er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, fenyl, eller, R17og R8tilsammen danner - ( CE2) 2~, -(CH2)3~, -CH=CH,
eller .
R^g er lavere alkyl, benzyl eller fenetyl;
R2Q er hydrogen, lavere alkyl, benzyl eller fenetyl.
I videste forstand angår oppfinnelsen fosforholdige substituerte imino- eller aminosyreforbindelser med den ovenfor angitte formel I, sammensetninger som inneholder sådanne forbindelser, samt deres anvendelse som antihypertensive midler.
Betegnelsen lavere alkyl, som her er benyttet for å definere forskjellige symboler, refererer til rette eller for-grenede kjeder med opptil 7 karbonatomer. De foretrukne lavere alkylgrupper har opptil 4 karbonatomer og er fortrinnsvis metyl eller etyl. Tilsvarende refererer betegnelsene lavere alkoksy og lavere alkylthio, til slike lavere alkylgrupper knyttet til oksygen eller svovel.
Betegnelsen cykloalkyl refererer til mettede ringer med 3-4 karbonatomer med cyklopentyl og cykloheksyl som særlig foretrukne.
Betegnelsen halogen omfatter klor, brom og fluor.
Betegnelsen halogensubstituert lavere alkyl refererer til slike lavere alkylgrupper som er beskrevet ovenfor, hvor ett eller flere hydrogenatomer er erstattet med klor-, brom-, eller fluor-grupper, så som trifluormetyl, som er foretrukket, pentafluoretyl, 2,2,2-trikloretyl, klormetyl, brom-metyl, etc. Tilsvarende refererer betegnelsen aminosubstituert lavere alkyl til lavere alkylgrupper hvor ett eller flere hydrogenatomer er erstattet av -NH2'^vs. aminometyl, 2-aminoetyl, etc.
indikerer at alkylenbroen er knyttet til et ledig karbonatom. Forbindelser med formel I hvor A er kan fremstilles etter følgende prosedyre. En akrylsyre med formel omsettes med et diklorfosfin med formel ved å oppvarmes i nærvær av eddiksyreanhydrid og en alkohol med formel (IV) hvor R., er lavere alkyl, benzyl eller benzhydryl, som gir det fosfiniske mellomprodukt med formel
Fosfinsyre-ester-mellomproduktet med formel V omdannes deretter til syreazidet, f.eks. ved behandling med azidotrimetylsilan og et koblingsmiddel så som 1,1-karbonyldiimidazol. Det resulterende acylazid-mellomprodukt underkastes deretter en Curtius omleiring ved oppvarming i et inert organisk løsnings-middel som toluen, til det korresponderende isocyanat som, etter isolering, omsettes med alkoholen med formel
hvor R_.er benzyl eller tert.-butyl, til diester-mellomproduktet med formel Diester-mellomproduktet VII kan deretter behandles med trifluoreddiksyre, eller med hydrogen i nærvær av palladium-på-karbon og derpå omsettes med syrekloridet med formel til diesteren med formel
Ved behandling av diesteren med formel IX med en base, oppnås den korresponderende karboksylsyre som, eventuelt i aktivert form, kobles med enimino- eller amino-syre eller ester med formel
(X)
hvorved produktene med formel I oppnås. Med uttrykket aktivert form, forstås omdanning av syren til et blandet anhydrid, et symmetrisk anhydrid, syreklorid eller en aktivert ester, se Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), bd. XV, del II, s. 1 (1974) som gir en oversikt over acyleringsmetodene. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et koblingsmiddel så som 1,1-karbonyldiimidazol,
thionylklorid, eller dicykloheksylkarbodiimid.
Dersom R2i ovennevnte reaksjoner er et aminosubstituert lavere alkyl, beskyttes aminogruppen for eksempel ved
t-butoksykarbonyl, dvs.
inntil fullført koblingsreaksjon, hvorpå den fjernes ved behandling med trifluoreddiksyre. Er R^en aminosubstituert lavere alkylgruppe, beskyttes denne aminogruppe likeledes, f.eks. med benzyloksykarbonyl, dvs. , inntil den etter endt koblingsreaksjon fjernes ved hydrogenering. Dersom R^i de ovenfor angitte reaksjoner står for
bør hydroksyl, amino,
imidazolyl, merkaptan eller guanidinyl-funksjonene beskyttes under koblingsreaksjonen. Egnede beskyttelsesgrupper innbefatter benzyloksykarbohyl, t-butoksykarbonyl, benzyl, benzhydryl, trityl etc., og nitrogruppen, dersom det er tale om guanidinyl. Beskyttelsesgruppen fjernes ved hydrogenering, behandling med syre,.eller andre kjente metoder, etter at reaksjonen er fullført.
Produktene med formel I, hvor A er
R21
-CH- , dvs. n er 0, fremstilles fortrinnsvis på følgende måte. Det beskyttede amin med formel
hvor Ts er tolylsulfony1, dvs., omsettes med natriumsaltet av fosfinsyre-esteren med formel hvor R^ er lavere alkyl, benzyl, eller benzhydryl, til mellomproduktet med formel Mellomproduktet med formel XIII behandles deretter med karbondioksyd i nærvær av litium-diisopropylamid til karboksylsyre-mellomproduktet Ved å fjerne den gjenværende tolylsulfonyl-beskyttelsesgruppe, f.eks. ved behandling med hydrogenbromid (48%) , oppnås ved omsetning av syrekloridet med formel karboksylsyre-mellomproduktet
Karboksylsyren XV, eller en aktivert form av denne, kobles så med imino- eller amino-syren eller esteren med formel X som beskrevet ovenfor, hvorved de ønskede produkter med formel I oppnås.
Også her må aminogruppen beskyttes som beskrevet ovenfor, dersom enten R^eller R2er et aminosubstituert lavere alkyl, hvilket også gjelder hydroksyl, amino, imidazolyl, merkaptan eller guanidinyl-funksjonen av R,.. Dersom R2 er et beskyttet amino-lavere-alkyl,' spaltes beskyttelsesgruppen fra aminet med formel XIV av, ved behandling med bromtrimetylsilan i metylenklorid etterfulgt av omsetning med natrium i flytende ammoniakk, eller med natriumnaftylid for å unngå fjerning av beskyttelsesgruppen for R2~aminet.
Forbindelsene med formel I, hvor A er
kan fremstilles etter følgende fremgangsmåte. Det beskyttede amin med formel XI, omsettes med dietylfosfat-natriumsalt, dvs., til mellomproduktet med formel
Ved varmebehandling med hydrogenbromid (48%) i nærvær av fenol, oppnås aminofosfonsyren med formel
Aminofosfonsyren XVII omsettes deretter med benzyloksy-karbonylklorid eller ftalsyreanhydrid til hvor Prot er benzyloksykarbonyl eller ftalidyl. Syren XVIII omdannes deretter til fosfinsyre-esterkloridet med formel hvor R-. er lavere alkyl, benzyl eller benzhydryl, ved å behandle XVIII med etylortoformiat, benzylbromid etc., etterfulgt av behandling med thionylklorid. Syrekloridet XIX kobles deretter med,peptidet eller imino- eller amino-syren, eller esteren med formel som ovenfor angitt, til mellomproduktet med formel Ved å fjerne.beskyttelsesgruppen ved hydrogenering når Prot er benzyloksykarbonyl eller ved behandling med hydrazin dersom Prot er ftalidyl, og etterfølgende omsetning med syrekloridet med formel
oppnås de ønskede produkter med formel I.
Ved fremstilling av disse forbindelser når enten R^eller R_ er aminosubstituert lavere alkyl, er det igjen aktuelt å beskytte aminogruppen som beskrevet ovenfor og fjerne beskyttelsesgruppen i aminet med formel XVI ved behandling med bromtrimetylsilan i metylenklorid, etterfulgt av omsetning med natrium i flytende ammoniakk, eller natriumnaftylid for å unngå fjerning av beskyttelsesgruppen for R^~aminet. Ved disse omsetninger må også hydroksyl, amino, imidazolyl, merkaptan eller guanidinyl-funksjonen av R^beskyttes som beskrevet ovenfor. Tilsvarende, vil aminogruppen, dersom R^^er et aminosubstituert lavere alkyl, bli beskyttet med bénzyloksykarbonyl inntil reaksjonstrinnene er fullført. Om R22inneholder en hydroksyl, amino, imidazolyl, merkaptan eller guanidinyl gruppe, beskyttes denne funksjon som beskrevet ovenfor for Rc.
Produktene med formel I, hvor R^ og/eller Rg er lavere alkyl, benzyl eller benzhydryl, kan hydrogeneres, f.eks. ved hydrogenbehandling i nærvær av en palladium-på-karbon katalysator, eller ved behandling med natriumhydroksyd i vandig dioksan eller med trimetylsilylbromid i diklormetan, til produktene I, hvor R^og Rg er hydrogen.
Esterproduktene I, hvor Rg er
kan oppnås ved at det i de ovenfor angitte reaksjoner benyttes imino- eller amino-syre eller peptid med formel X eller XX, hvor estergruppene allerede er anbrakt. Slike ester-reaktanter kan fremstilles ved behandling av peptider, imino- eller amino-syrer med et syreklorid så som for å beskytte N-atomet. Den beskyttede syreforbindelse omsettes deretter i nærvær av en base med en forbindelse med formel
hvor L er en utgående gruppe som f.eks. klor, brom, tolyl-sulf onyloksy , etc, hvorpå den N-beskyttende gruppe fjernes f.eks. ved behandling med syre eller ved hydrogenering.
Esterproduktene med formel I, hvor R, er
kan også oppnås ved å behandle produktet med formel I, hvor Rb, er hydrogen, med en molar ekvivalent av forbindelse XXIII. Diesterproduktene, hvor R^og Rg er like og står for
kan oppnås ved å behandle produktet
med formel I, hvor R^ og Rg begge er hydrogen eller et alkalimetallsalt, med to eller flere ekvivalenter av forbindelsen med formel XXIII.
Esterproduktene med formel I, hvor R^er
kan oppnås ved å behandle produktet med formel I, hvor R^er hydrogen eller et alkalimetallsalt, og Rg er benzyl eller benzhydryl, med forbindelsen med formel XXIII i nærvær av en base. Ved å fjerne Rg-estergruppen f.eks. ved hydrogenering, oppnås produkter med formel I, hvor R^er
og Rg er hydrogen.
Produktene med formel I, hvor R_, står for amino, kan oppnås ved reduksjon av de korresponderende produkter med formel I, hvor R^er azido.
Fremstillingen av diklorfosfin-utgangsmaterialene med formel III, kan foretas etter forskjellige litteratur-referanser. Se, f.eks., Proskurnina et al., Dokl. Akad. Nauk SSSR, bd. 159, s. 619 (1964) og Issleib et al., Chem. Ber., bd. 100, s. 3331 (1967).
Sulfonamid-utgangsmaterialene med formel XI, kan fremstilles ved omsetning av en aminoalkohol med formel
med p-toluensulfonylklorid i pyridin. Aminoalkoholene med formel XXIV, er stort sett kommersielt tilgjengelige, eller syntetiserbare ved behandling av den lett tilgjengelige amino-syre-ester med formel
med natriumborhydrid i vandig etanol under oppvarming, som angitt av Seki et al., Chem. Pharm. Bull., bd. 13, s. 995,
(1965).
Natriumfosfinat-reaktantene med formel XII, kan fremstilles ved behandling av det korresponderende fosfinat med formel
med natriumhydrid i tetrahydrofuran. Flere fremstillings-metoder for fosfinater med formel XXVI er angitt i litteraturen, og er gjennomgått av Kosolapoff et al., i "Organic Phosphorus Compounds", bd. 4, kap. 10, s. 265-277.
De forskjellige imino- og amino-syrer, estere og peptider . méd formel X og XX er beskrevet i den ovenfor angitte litteratur og U.S. patentsøknader. Forskjellige substituerte proliner er også beskrevet av Mauger et al., Chem. Review, bd. 66, s. 47-86 (1966). Når amino- eller imino-syren er kjent, kan den lett omdannes til esteren etter konvensjonell teknikk. For eksempel kan esterne hvor R,b, er t-butyl, oppnås ved å behandle den korresponderende N-karbobenzyloksyiminosyre med isobutylen under sure betingelser, og deretter fjerne den N-karbobenzyloksy-beskyttende gruppe ved katalytisk hydrogenering, og esterne hvor R fi er benzyl, oppnås ved behandling av iminosyren med benzylalkohol og thionylklorid.
Som beskrevet av Krapcho i U.S. patent 4.316.905, fremstilles usubstituerte proliner hvor R^er
eller -(CE^)m-cykloalkyl ved å omsette et 4-ketoprolin med formel
(XXVII)
med en løsning av Grignard- eller litium-reagenset
(XXVIII)
R7-Mg-halo eller R-,-Li hvor R 7 er som angitt ovenfor, og halo er Br eller Cl, til
(XXIX)
Denne forbindelse behandles med et dehydreringsmiddel så som p-toluensulfonsyre, svovelsyre, kaliumbisulfat, eller trifluoreddiksyre, for å oppnå 3,4-dehydro-4-substituert prolin med formel
(XXX)
Fjerning av N-benzyloksykarbonyl-beskyttelsesgruppen og hydrogenering av forbindelsen med formel XXX, fører til de ønskede utgangsmaterialer. Det substituerte prolin, hvor R^er cykloheksyl, kan fremstilles ved videre hydrogenering av 4-fehylprolin-forbindelsen.
De substituerte proliner, hvor R^ er den substituerte aminogruppe
kan fremstilles ved å omsette et 4-ketoprolin med formel
XXVII med aminet
i nærvær av hydrogen og katalysator, eller i nærvær av natriumcyanotrihydridoborat.
Foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen, med hensyn til amino- eller imino-syren eller esterdélen av formel I strukturen, er slike hvor: R^ er hydrogen;
R^ er hydrogen, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer,
6 er hydrogen, et"alkalimetallsalt eller
0
fl
-CH-0-C-R1g
<R>17
, R17er hydrogen eller metyl og R^g er en rett
eller forgrenet lavere alkylkjede med 1-4 karbonatomer, eller fenyl.
R7er hydrogen.
R^er hydroksy.
R7er klor eller fluor.
R7er lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, eller cykloheksyl. R7er amino.
R7er -O-lavere alkyl, hvor lavere alkyl står for en rett eller forgrenet kjede med 1-4 karbonatomer. 0, 1 eller 2, R^^er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, klor, brom, fluor eller hydroksy.
2-naftyloksy, hvor m er 0, 1 eller 2, og R13er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, klor, brom, fluor eller hydroksy.
R7er -S-lavere alkyl, hvor lavere alkyl betyr en rett eller forgrenet kjede med 1-4 karbonatomer.
eller 2-naftyltio, hvor m er 0, 1 eller 2, og R13er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, klor, brom, fluor eller hydroksy.
Rg er -O-lavere alkyl, hvor lavere alkyl betyr en rett eller forgrenet kjede med 1-4 karbonatomer.
0, 1 eller 2, og R^^ er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio,
klor, brom, fluor eller hydroksy.
RoD er -S-lavere alkyl, hvor lavere alkyl betyr en rett eller forgrenet kjede med 1-4 karbonatomer.
0, 1 eller 2, og ^ er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, klor, brom, fluor eller hydroksy.
Rner fenyl, 2-hydroksyfenyl eller 4-hydroksyfenyl. Begge R^.q er fluor eller klor.
Begge R^q er -Y-R^^, hvor Y er 0 eller S, R^6er en rett eller forgrenet alkylkjede med'1-4 karbonatomer, eller R^g~gruppene forenes under dannelse av en usubstituert 5- eller 6-leddet ring eller en ring hvor ett eller flere av karbonatomene har en metyl- eller dimetyl-substituent.
<R>^^,R'^ , R12 og R'12er alle hydrogen, eller
R^ er fenyl, 2-hydroksyfenyl eller 4-hydroksyfenyl og R'^ , R12 og R'12er hydrogen.
De mest foretrukne forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med hensyn til amino- eller imino-syren eller esterdelen av formel I strukturen, er slike hvor:
0
■-CH -O-C-C(CH3)3 . , eller et alkalimetallsalt.
er hydrogen.
R^ er cykloheksyl.
R-, er lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer.
,R13 er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, Cl, Br, F eller hydroksy.
Y er oksygen eller svovel og t er 2 eller 3, og spesielt forbindelser hvor Y er svovel og t er 2.
Foretrukne forbindelser med hensyn til den fosforholdige sidekjede, er slike hvor:
R^er lavere alkyl med 1-4 karbonatomer eller
0 eller et heltall fra 1 til 4, og ^ er hydrogen, metyl, metoksy, metyltio, klor, brom, fluor eller hydroksy, spesielt slike hvor R^er fenyl og R~er fenylmetyl eller fenyletyl. R^er hydrogen, et alkalimetallsalt, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, benzyl eller hvor R1 er hydrogen eller metyl og R^g er en rett eller forgrenet lavere alkylkjede med 1-4 karbonatomer, eller fenyl, spesielt hydrogen, alkalimetallsalt, etyl,
R^ 2 er lavere alkyl med 1-4 karbonatomer eller aminosubstituert lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, spesielt metyl eller -(CH2)4NH2.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, hvor minst en av RJ -, og Rr b er hydrogen, danner basiske salter med forskjellige uorganiske og organiske baser. Disse, som også omfattes av oppfinnelsen, innbefatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter som litium, natrium og kaliumsalter (som er å foretrekke), jordalkalimetallsalter som kalsium og magnesiumsalter, salter med organiske baser, f.eks. dicykloheksylamin, benzatin, N-metyl-D-glukamin og hydrabamin salter, samt salter med amino-syrer som arginin, lysin og lignende. De ugiftige fysiologisk akseptable saltene er foretrukket, selv om også andre salter kan være nyttige, f. eks. ved isolering eller rensing av produktet. Saltene dannes ved bruk av konvensjonell teknikk.
Som vist ovenfor, har amino- eller imino-syren eller esterdelen av molekylet I, representert ved X, L-konfigurasjon. Avhengig av betydningen av R^ > R21°^ R2 3'^an ^en ^os^or-holdige sidekjede også ha andre asymmetrisentra. Noen av forbindelsene kan derfor foreligge i diastereoisomere former, eller i blanding av sådanne. Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan benytte racemater, enantiomerer eller diastereomerer som utgangsmaterialer. Når diastereomeré produkter fremstilles, kan de separeres ved hjelp av vanlige metoder for kromatografi eller fraksjonert krystallisasjon.
Produktene med formel I, hvor iminosyreringen er mono-substituert, gir anledning til cis-trans-isomeri. Slutt-produktets konfigurasjon vil avhenge av konfigurasjonene av R-, Rg og Rg substituenten i utgangsmaterialet X eller.XX.
Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk
akseptable salter er hypotensive midler. De inhiberer om-dannelsen av dekapeptidet angiotensin I til angiotensin II og kan derfor benyttes til å redusere eller lette angiotensin-forårsaket hypertensjon. Virkningen av enzymet renin.på angiotensinogen, som er et pseudoglobulin i blodet, produserer angiotensin I. Angiotensin I omdannes av det såkalte angiotensin "angiotensin converting enzyme (ACE) til angiotensin II. Sist-nevnte er et aktivt pressorstoff som man har antatt er en utløsende faktor for flere former av hypertensjon hos forskjellige pattedyr, f.eks. mennesket. Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen virker inn på angiotensinogen ->(renin) -> angiotensin I -> angiotensin II sekvensen ved å inhibere ACE,
og redusere eller utelukke dannelsen av pressorstoffet angiotensin II. Ved å gi et preparat inneholdende en (eller en blanding) av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, kan således angiotensin-forårsaket hypertensjon lindres. En enkelt dose, eller fortrinnsvis to til fire delte døgndoser, basert på 0,1-100 mg/kg legemsvekt pr døgn er passende for å redusere blodtrykket. Stoffet gis fortrinnsvis peroralt, men kan også gis parenteralt, f.eks. subkutant, intramuskulært, intravenøst eller intraperitonealt.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan også kombineres med et diuretikum for hypertensjonbehandling. Et sådant kombinasjonsprodukt kan gis i en total døgndose på
ca 30 til 600 mg, fortrinnsvis 30-330 mg av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, og 15 til 300 mg, fortrinnsvis 15 til 200 mg av det anvendte diuretikum. Som egnede diuretika for dette formål kan nevnes tiazider, f.eks. klortiazid, hydroklortiazid, flumetiazid, hydroflumetiazid, bendroflu-metiazid, metylklotiazid, triklormetiazid, polytiazid eller benztiazid, samt etakrynsyre, tikrynafen, klortalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid og spironolakton og deres salter.
Som blodtrykksenkende middel kan forbindelsene med formel I gis peroralt i form av tabletter, kapsler eller miksturer, eller parenteralt i form av sterile løsninger eller suspensjoner. Herunder forbindes 10-500 mg av forbindelsen med formel I med fysiologisk akseptable bærere, hjelpestoffer, bindemidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, aroma-stoffer etc. i en egnet doseringsform.
I de etterfølgende eksempler er temperaturer angitt i °C. AG-50W-X8 angir en kryssbundet polystyren-divinylbenzen-sulfonsyre-resin av kationeveksler type. HP-20 står for et porøst kryssbundet polystyren-divinylbenzen-polymer-resin.
Eksempel 1
( S)- 1 -[[[ 2-( behzoylamino)- 3- fenylpropyl] hydroksyfosfiny1]-acetyl]- L- prolin - dilitiumsalt
a) Metylfosfinsyre~ etylester
Til en løsning av diklormetylfosfin (18 ml, 0,2 mol) i
tørr eter (200 ml) ved 0° (isbad) under argon, ble det dråpevis tilsatt en løsning av trietylamin (27,8 ml, 0,2 mol) og absolutt etanol (25 ml, 0,43 mol) i tørr eter (75 ml) i løpet av 1 time. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time, tilbakeløpsbehandlet i 1 time, avkjølt og filtrert. Eteren ble avdestillert under argon ved atmosfære-trykk - og residuet destillert under vakuum, hvorved ren metyl-fosfinsyréetylester ble oppnådd i form av en farveløs væske; kp. 78-79° (20 mm Hg).
b) 4- Metylbenzensulfonsyre -( S) -
2-[[( 4- metylfenyl) sulfonyl] amino]- 3-
fenylpropylester
L-fenylalaninol (10 g, 66,2 mmol) og p-toluensulfonylklorid (30,2 g, 158,5 mmol) ble løst i pyridin (100 ml) og oppbevart i kjøleskap over natten. Etter avdampning av løsningsmidlet, ble blandingen løst opp igjen i kloroform, vasket med vann, 1N saltsyre og vann. Løsningen ble inndampet og førte ved utgnidning med eter, til 24 g av et svakt gul-farget faststoff. Dette ble kromatografert'på kiselgel ved eluering med kloroform og senere med kloroform:metanol (99:1), hvorpå det etter utgnidning med eter ble oppnådd 19,8 g 4-metylbenzensulfonsyre-(S)-2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]-amino ]-3-f enylpropylester; smp. 97-98° ;[ a ] ^~ >= -57,4° (c= 1, metanol); R f (etylacetat-heksan; 1:2) = 0,39.
Analyse beregnet for C23<H>25<N>05S2:
C, 6 0,11; H, 5,48; N, 3,05; S, 13,95 Funnet: C, 60,01; H, 5,58; N, 3,05; S, 13,93.
c) ( S)- metyl 2-[[( 4- metylfenyl) sulfonyl]-amino]- 3- fenylpropyl] fosfinsyré-
etylester
En løsning av metylfosfinsyre-etylester (3,8 g, 35,2 mmol) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ble behandlet med en 50% oljedispersjon av natriumhydrid (1,45 g, 30,2 mmol) og tilbakeløpsbehandlet under argon i 25 minutter. Den resulterende klare oppløsning fikk anta romtemperatur og ble deretter behandlet med (S)-4-metylbenzensulfonsyre-2-[[(4-metylfenyl)-sulfonyl]amino]-3-fenylpropylester (4,59 g,
10,0 mmol) og omrørt ved romtemperatur under argon, hvorved det etter 10 minutter utfeltes et hvitt faststoff. Blandingen ble tilsatt mer tetrahydrofuran (50 ml) og omrøringen fortsatt over natten. Blandingen ble deretter fordelt mellom etylacetat-5% kaliumbisulfat (50 ml av hver). Etylacetatfasen ble vasket suksessivt med mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørket (Na2SO^) og inndampet. Residuet ble gnidd ut med eter og ga 3,55 g (S)-metyl[2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]-amino]-3-fenylpropyl]fosfinsyre-etylester i form av hvite krystaller. Ved omkrystallisering fra etylacetat-heksan ble det oppnådd en prøve for analytiske formål; smp. 121-12 2°; [a]^<5>=-62,4°(c=1,06, metanol); Rf (etylacetat) =0,25.
Analyse beregnet for C„ ~H„^.NO .PS:
J■ 19 264
C, 57,71; H, 6,63; N, 3,54
Funnet: C, 57,64; H, 6,60; N, 3,56.
d) ( S)-[ etoksy[ 2-[[( 4- metylfenyl) sulfonyl]-amino]- 3- fenylpropyl] fosfinyl] eddiksyre
En løsning av diisopropylamin (2,55 ml, 18,2 mmol) i tørr tetrahydrofuran (30 ml) ved 0°C (isbad) under argon ble via en injeksjonssprøyte behandlet med 2,4 M butyllitium-heksan (6,0 ml, 14,4 mmol). Etter omrøring i 20 minutter ble blandingen avkjølt til -78° (tørris-acetonbad) og ved hjelp av en motordrevet sprøyte behandlet med en løsning av (S)-metyl[2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-3-fenylpropyl]-fosfinsyre-etylester (2,4 g, 6,08 mmol) i tørr tetrahydrofuran (15 ml) med en tilførselshastighet på 0,39 ml/min. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78° i ytterligere 45 minutter, og deretter behandlet med tørr karbondioksyd (som var sendt gjennom en 5Å molekylar sikt) i 30 minutter. Blandingen fikk anta romtemperatur og ble deretter omrørt i 30 minutter og fordelt mellom etylacetat-5% kaliumbisulfat. Etylacetatlaget ble vasket med mettet natriumklorid, tørket (Na-jSO^) og inndampet. Residuet ble filtrert gjennom en kort kiselgelsøyle ■
(75 g) som ble eluert med eddiksyre-metanol-diklormetan (2:5:120). Råproduktet ble tatt opp i mettet natriumbikarbonat og vasket med etylacetat. Den vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre (pH 1) og presipitatet frafiltrert, vasket med vann og tørket under vakuum over f^^shvorved 2,1 g (S)-[etoksy[2-[[(4-metylfenyl)-sulfonyl]-amino]-3-fenylpropyl]fosfinyl]-eddiksyre ble oppnådd som et hvitt faststoff; smp. 110-112°;[a] ^<5>= -47,0° (c = 1,21, metanol), R^(10% metanol -diklormetan) = 0,22.
Analyse beregnet for C„_H„,NO,PS • 1,0 H_0:
z U Z b b Z
C, 52,51; H, 6,17; N, 3,06; P, 6,77 Funnet: C, 52,25; H, 5,92; N, 2,92; P, 6,5 .
e) ( S)-[( 2- amino- 3- fenylpropyl) hydroksy-
fosfinyl3 eddiksyre
En blanding av (S)-[etoksy[2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]-amino]-3-fenylpropyl]-fosfinyl]eddiksyre (2,4 g, 5,47 mmol), fenol (2,4 g, 25,5 mmol) og 48% vandig hydrogenbromidsyre
(25 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann (50 ml) og vasket med etylacetat (2 x 25 ml). Vannfasen ble inndampet til tørrhet, tatt opp i vann (25 ml) og inndampet igjen.. Dette trinn ble gjentatt ytterligere 2 ganger. Tilslutt ble det blekgule residuiim tatt opp i vann og påsatt på en AG 50 W - X2 (H+ form) søyle
(50 ml resinvolum) og eluert med vann (under oppsamling av seks 50 ml fraksjoner) og deretter med 5% pyridin-vann (seks 50 ml f-raksjoner) . Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble gnidd ut med acetonitril og ga 1,10 g (S)-[(2-amino-3-fenylpropyl)hydroksyfosfinyl]eddiksyre i form av et hvitt krystallinsk faststoff; smp. 235° (dekomp);
[a]^<5>= +2,2° (c = 1,00, 1N saltsyre;
R^ (isopropanol-kons. NH4OH-vann; 7:2:1) = 0,37. Elektroforese pH 6,5, 2000 V, 60 minutter ga en enkelt flekk + 5,3 cm, som ble fremkalt med karboksylreagens eller ninhydrin.
Analyse beregnet for C^H^NO^P:
C, 51,36; H, 6,27; N, 5,45; P, 12,04 Funnet: C, 51,31; H, 6,28; N, 5,55; P, 12,0 .
f) ( S) -[ [( 2- ( benzoylamino)- 3- f enylpropyl 3 -
hydroksyfosf inyl] eddiksyre
En suspensjon av (S)-[(2-amino-3-fenylpropyl)hydroksyfosfinyl]eddiksyre (1,0 g, 3,89 mmol) i en blanding av dioksan (6 ml) og vann (3 ml) ble avkjølt i et isbad og behandlet med trietylamin (2,0 ml, 14,5 mmol), hvorved en klar løsning ble oppnådd. Blandingen ble deretter dråpevis tilsatt benzoylklorid (0,55 ml, 4,74 mmol) i løpet av 5 minutter. Etter omrøring ved 0° i 1 time ble blandingen surgjort (pH 1) med konsentrert saltsyre og befridd for mesteparten av løsnings-midlet under vakuum. Residuet ble gnidd ut med vann, og det hvite faststoffet frafiltrert og vasket grundig med vann. Faststoffet ble luft-tørket, utgnidd (3 ganger) med eter for å fjerne spor av benzoesyre, og tilslutt tørket under vakuum over P2°5 ti-'- 1' 29(s) *~ t [ 2-(benzoylamino)-3-f enylpropyl ] - hydroksyfosfinyl]eddiksyre; smp. 105-107°;
[a]<25>-27,8° (c = 1,00, metanol);
R^ (isopropanol - kons. NH^OH - vann; 7:2:1) = 0,56.
Analyse beregnet for CjgH^NC^P • 1,0 H20:
C, 56,99; H, 5,85; N, 3,69; P, 8,16 Funnet: C, 56,89; H, 5,80; N, 3,95; P, 7,9 .
g) ( S)- 1-[[[ 2-( benzoylamino)- 3- fenylpropyl]-hydroksyfosfinyl] acetyl]- L- prolin- fenyl-
metylester
En blanding av (S)-[[2-(benzoylamino)-3-fenylpropyl]-hydroksyfosfinyl]eddiksyre (1,0 g, 2,77 mmol) i tørr tetra-hydrof uran (15 ml) ved 0° (isbad) under argon ble behandlet med karbonyldiimidazol (0,48 g, 2,96 mmol). Etter 50 minutter ble blandingen behandlet med trietylamin (1,2 ml, 8,67 mmol)
og L-prolin-fenylmetylester-hydrokloridsalt (0,7 g, 2,9 mmol), oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat-5% kaliumbisulfat. Etylacetatlaget ble vasket suksessivt med 5% kaliumbisulfat,
5% natriumbifosfat (pH 4,5-buffer) og mettet natriumklorid, tørket (Na2S04) og inndampet. Råproduktet (1,24 g) ble renset ved hurtigkromatografering på kiselgel (60 g) under eluering med eddiksyre-metanol-diklormetan (1:1:26), hvilket førte til
1,12 g (S)-1-[[[2-(benzoylamino)-3-fenylpropyl]hydroksyfosfinyl]acetyl]-L-prolin-fenylmetylester i form av et hvitt skum; Rf (eddiksyre-metanol-diklormetan; 1:1:20) = 0,29;
R f (isopropanol-kons. NH^OH-vann) = 0,76.
h) ( S)- 1-[[[ 2-( benzoylamino)- 3- fenylpropyl]-hydroksyfosfinyl] acetyl]- L- prolin-
dilitiumsalt
En løsning av esterproduktet fra del (g) (1,05 g, 1,92 mmol) i absolutt metanol (60 ml) ble behandlet med 10% palladium-karbon katalysator (0,3 g) og hydrogenert i et Parr apparat ved 3,52 kg/cm 2 i 2,5 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom Celite og inndampet til tørrhet. Residuet (0,87 g) ble tatt opp i 1N litiumhydroksyd (3 ml) og vann (4 ml) og sendt gjennom en AG-50W -X8 (Li+ form) søyle (40 ml resinvolum) som ble eluert med vann. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og lyofilisert. Det oppnådde råprodukt (0,8 g) ble kromatografert på en HP-20 søyle (25,4 mm diameter, 200 ml resinvolum) under lineær gradient-eluering med vann (100%) til acetonitril (100%) med en strømningshastighet på 5 ml/min. under oppsamling av 5 ml fraksjoner. Fraksjon 82-96 ble slått sammen, inndampet, tatt opp i vann, filtrert (Millipore) og lyofilisert, hvilket ga 0,71 g (S)-1-[[[2-(benzoylamino)-3-fenylpropyl]hydroksyfosfinyl]acetyl]-L-prolin-dilitiumsalt; [a] D 25 = -63,8 o (c = 1,12, metanol);
R^(isopropanol-kons. NH^OH-vann; 7:2:1) = 0,5; elektroforese pH 6,5, 2000 V, 40 minutter, enkelt flekk +4,8 cm, fremkalt med karboksylreagens.
Analyse beregnet for C22H25N2°6PL"''2 '1 ' ^ H20:
C, 55,75; H, 5,65; N, 5,65; P, 6,25 Funnet: C, 55,67; H, 5,45; N, 5,52; P, 6,3.
Eksempel 2
( S)- 1 -[[[ 2-( benzoylamino- 4- metylpentyl] hydroksyfosfinyl3 - acetyl]- L- prolin- dilitiumsalt
a) 4- metylbenzensulfonsyre-( S)- 2-[[( 4- metylfenyl) sulfonyl]-amino]- 4- metylpentylester
En løsning av (S)-2-amino-4-metylpentanol (4,9 g,
41,8 mmol) i tørr pyridin (20 ml) ble ved 0° (isbad) behandlet med små porsjoner p-toluensulfonylklorid (16,7 g, 87,6 mmol)
i løpet av 15 minutter. Etter 4 timer ble blandingen fordelt mellom etylacetat-1N saltsyre (100 ml av hver). Etylacetatlaget ble vasket suksessivt med 1N saltsyre, mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørket (Na^O^) og inndampet. Det orangefargede residuum ble frafiltrert gjennom et kiselgel skikt (75 g) og eluert med diklormetan. Fordampning av diklormetanet og utgnidning av residuet med diisopropyleter-etyleter førte til 14 g 4-metylbenzensulfonsyre-(S)-2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-4-metylpentylester i form av hvite krystaller; smp. 99-101°. Omkrystallisering fra cykloheksan ga en prøve for analytiske formål; smp. 99-101,5°;
[a]D 2 5= -53,2 (c = 1,00, metanol); R f (etylacetat/heksan; 1:2)
-0,43.
Analyse beregnet for C2qH27NO,-S2 :
C, 56,45; H, 6,39; N, 3,29; S, 15,07 Funnet: C, 56,43; H, 6,64; N, 3,25; S, 15,06.
b) ( S)- metyl[ 2-[[( 4- metylfenyl) sulfonyl] amino]-4- metylpentyl] fosfinsyre- etylester
En løsning av metylfosfinsyre-etylester (3,24 g, 30 mmol) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble behandlet med en 50% oljedispersjon av natriumhydrid (1,4 g, 30,0 mmol) og tilbake-løpsbehandlet under argon i 1,5 timer. Den resulterende klare oppløsning fikk avkjøles til romtemperatur og ble deretter behandlet med (S)-4-metylbenzensulfonsyre-2-[[(4-metylfenyl)-sulfonyl]amino]-4-metylpentylester (4,25 g, 10,0 mmol) og omrørt ved romtemperatur. Etter 2 timer ble blandingen fordelt mellom etylacetat-5% kaliumbisulfat (50 ml av hver). Etylacetatfasen ble vasket suksessivt med mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble utgnidd med heksan og ga 3,2 g (S)-metyl[2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-4-metylpentyl]fosfinsyre-etylester i form av et hvitt faststoff; smp. 96-105°.
TLC (5% metanol/diklormetan,~3:2) viste to flekker,
R^= 0,47, 0,55 (isomere ved fosforatomet);
[a]<25>= -30,9° (c = 1,00, metanol).
c) ( S)-[( 2- amino- 4- metylpentyl) hydroksyfosfinyl] eeddiksyre
Én løsning av diisopropylamin (6,5 ml, 4 6,5 mmol) i tørr
pentan (100 ml) ved 0° (isbad) ble under argon behandlet via sprøyte med 1,6 M butyllitium-heksan (12 ml, 19,2 mmol).
Etter omrøring ved 0° i 10 minutter, ble blandingen inndampet til tørrhet (0,5 mm Hg). Det hvite faste residuum ble tatt opp i tørr tetrahydrofuran (50 ml) og avkjølt til -78° (tørris) og via en motordrevet sprøyte tilført en løsning av (S)-metyl[2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-4-metylpentyl]fosfinsyre-etylester (2,9 g, 8,02 mmol) i tørr tetrahydrofuran (15 ml)
med en hastighet på 1,0 ml/min. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78° i ytterligere 20 minutter, og deretter behandlet med tørr karbondioksyd (sendt gjennom 5Å molekylar sikt) i 20 minutter. Etter at blandingen hadde fått anta romtemperatur, ble den omrørt i 3 0 minutter og inndampet. Residuet ble tatt opp i mettet natriumbikarbonat, vasket med etylacetat, surgjort med konsentrert saltsyre og omhyggelig ekstrahert med diklormetan. Dé kombinerte diklormetan ekstrakter ble tørket (MgSO^) og inndampet til 2,7 g rå monosyre i form av et hvitt skum.
R^(eddiksyre/metanol/diklormetan; 1:1:20) = 0 ,30.
En blanding av den rå monosyre (2,7 g, 6,6 7 mmol), fenol (2,7 g, 28,7 mmol) og 48% vandig hydrogenbromidsyre (35 ml)
ble tilbakeløpsbehandlet i 3,5 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann (40 ml) og vasket med diklormetan (4 x 50 ml). Den vandige fase ble inndampet til tørrhet, tatt opp i vann (30 ml) og inndampet igjen. Dette trinn ble gjentatt ytterligere 2 ganger. Det organiske residuum ble tilslutt tatt opp i vann og avsatt på en AG-50 W-X2 (H+ form) søyle (70 ml resinvolum) og eluert med vann og deretter med 10% pyridin-vann. Fraksjoner som inneholdt det ønskede produkt ble kombinert
og inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble gnidd ut med
acetonitril, hvilket førte til 1,10 g (S)-[(2-amino-4-metylpentyl) -hydroksyf osf inyl ] eddiksyre i form av et gylden-^brunt krystallinsk faststoff; smp. 225°(dekomp);
R- (isopropanol/kons. NH.OH/vann; 7:2:1) = 0,10;
[a]p = +9,9° (c= 1N
Analyse beregnet for CgH^gNO^P:
C, 42,90; H, 8,10; N, 6,25
Funnet: C, 4 3,08; H, 8,11; N, 6,23.
d) ( S)-[[ 2-( benzoylamino)- 4- metylpentyl]-hydroksyfosfinyl] eddiksyre
En suspensjon av (S)-[(2-amino-4-metylpentyl)hydroksyfosfinyl]eddiksyre (1,0 g, 4,46 mmol) i acetonitril (100 ml) ble behandlet med bistrimetylsilyl-acetamid (4,4 ml, 17,8 mmol). Etter 20 minutter ble det oppnådd en klar løsning, som etter ytterligere 20 minutter ble behandlet med benzoylklorid (1,0 g, 7,11 mmol). Etter 5 timer ved romtemperatur ble blandingen fordelt mellom 5% natriumbikarbonat-eter. Den vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre (pH 1) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket med mettet natriumklorid, tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet (1,7 g) ble løst i 1N litiumhydroksyd (6 ml) og kromatografert på
en HP-20 søyle (25,4 mm diameter, 200 ml resinvolum) under lineær gradient-eluering med vann-acetonitril (0 90%) med en strømningshastighet på 5 ml/minutt under oppsamling av 5 ml fraksjoner. Fraksjoner som inneholdt det ønskede produkt (TLC) ble kombinert og inndampet, hvorpå residuet ble fordelt mellom etylacetat-1N saltsyre. Etylacetatlaget ble vasket med mettet natriumklorid, tørket (MgSO^) og inndampet, hvorved 0,9 g (S)-[[2-(benzoylamino)-4-metylpentyl]hydroksyfosfinyl]-eddiksyre ble oppnådd som et hvitt skum.
R^(isopropanol/kons. NH^OH/vann; 7:2:1) = 0,70;
[a]2<5>= -4,0 (c = 0,50, metanol).
e) ( S)- 1 -[[[ 2-( benzoylamino)- 4- metylpentyl]
hydroksyfosfinyl] acetyl]- L- prolin- fenylmetylester
En løsning av (S)-[[2-(benzoylamino)-4-metylpentyl]-hydroksyfosfinyl]eddiksyre (0,85 g, 2,60 mmol) i tørr tetra-hydrof uran (10 ml) ved 0° (isbad) ble behandlet under argon med karbonyldiimidazol (0,50 g, 3,08 mmol). Etter 1 time ble blandingen behandlet med trietylamin (1,0 ml, 7,23 mmol) og L-prolin-fenylmetylester-hydroklorid (0,75 g, 3,1 mmol) som fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat-5% kaliumbisulfat. Etylacetatlaget ble vasket suksessivt med 5% kaliumbisulfat, 5% natriumbifosfat (pH 4,5-buffer) og mettet natriumklorid, tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet (1,3 g) ble tatt opp i 1N litiumhydroksyd (2,5 ml), fortynnet med mettet natriumbikarbonat (30 ml) og vasket med eter (2 x). Den vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre (pH 1) og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med mettet natriumklorid, tørket (MgSO^) og inndampet til 0,9 g (S)-1-[[[2-(benzoylamino-4-metylpentyl]hydroksyfosfinyl]acetyl]-L-prolin-fenylmetylester i form av et hvitt skum. R^ (eddiksyre/metanol/diklormetan; 1:1:20) =0,25; R^ (isopropanol/kons. NH^OH/vann; 7:2:1) =0,74.
f) ( S)- 1-[[[ 2-( benzoylamino)- 4- metylpentyl3 - hydroksyfosfinyl] acetyl]- L- prolin- dilitiumsalt
En løsning av esterproduktet fra del (e) (0,9 g) i absolutt metanol (50 ml) ble behandlet med 10% palladium-karbon katalysator (0,2 g) og hydrogenert i et Parr-apparat ved 3,52 kg/cm 2i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og inndampet til tørrhet. Residuet (0,70 g) ble tatt opp i 1N litiumhydroksyd (5,25 ml) og kromatografert på en HP-20 søyle (25,4 mm diameter, 200 ml resinvolum) under lineær gradient eluering med vann-acetonitril (0 -> 90%) ved en strømningshastighet på 5 ml/minutt under oppsamling av 5 ml fraksjoner. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert, inndampet, tatt opp i vann, filtrert gjennom Millipore-filter og lyofilisert, hvilket ga 0,55 g' (S)-1-[[[2-(benzoylamino)-4-metylpentyl]hydroksyfosfinyl]acetyl]-L-prolin-dilitiumsalt;
Rf (isopropanol/kons. NH^OH/vann; 7:2:1) = 0,60.
Eksempel 3
1-[[[ 2-( benzoylamino)- 4- fenylbutyl] hydroksyfosfinyl] acetyl]-L- prolin- dilitiumsalt
a) 4- metylbenzensulfonsyre- 2-[[( 4- metylfenyl)-sulfonyl] amino]- 4- fenylbutylester
En suspensjon av d,1-homofenylalanin (5 g, 27,9 mmol) i absolutt etanol (60 ml) ble avkjølt til 0° (isbad.) og mettet med hydrokloridgass. Blandingen fikk anta romtemperatur og ble deretter omrørt over natten. En nitrogenstrøm ble deretter ledet gjennom løsningen for å fjerne storparten av hydroklorid-gassen, og blandingen deretter inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble utgnidd med eter, filtrert og tørket, hvorved (-)-a-aminobenzenbutansyre-etylester-monohydroklorid ble oppnådd i form av et luftig, hvitt faststoff; smp 129-130°. R.p (eddiksyre/metanol/diklormetan; 1:1:8) =0,63.
Til en løsning av natriumborhydrid (4,5 g, 0,119 mol) i 50% vandig etanol (60 ml) ble det dråpevis tilsatt en løsning av (i)-a-aminobenzenbutansyre-etylester-monohydroklorid (6,2 g, 25,4 mmol) i 50% vandig etanol (60 ml) ved romtemperatur. Etter endt tilsetning ble blandingen tilbakeløpsbehandlet i 5 timer og deretter hensatt ved romtemperatur over natten. Etanolen og det meste av vannet ble fordampet, og residuet fordelt mellom etylacetat-vann (75 ml av hver). Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ekstrahert om igjen med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet natriumklorid, tørket (Na2S04) og inndampet til 3,6 g av den rå aminoalkohol i form av en farveløs olje.
R f (eddiksyre/metanol/diklormetan; 1:1:8) = 0,41.
Aminoalkohol-råproduktet (3,6 g, 21,8 mmol) ble tatt opp i.tørr pyridin (20 ml), avkjølt i et isbad under argon og behandlet med p-toluensulfonylklorid (8,4 g, 44 mmol) i små porsjoner i løpet av 15 minutter. Blandingen fikk langsomt anta romtemperatur, hvorpå den etter 5 timer ble fordelt mellom etylacetat-1N saltsyre. Etylacetatfasen ble vasket suksessivt med 1N saltsyre, mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørket (Na2S04) og inndampet. Det orangefargede residuum ble filtrert gjennom et kiselgelskikt (50 g) som ble eluert med diklormetan. Ved inndampning av diklormetanfasen og utgnidning av residuet med diisopropyleter ble det oppnådd 8,05 g 4-metylbenzensulfonsyre-2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]-amino]-4-fenylbutylester; smp. 94-96°. En analyseprøve omkrystallisert fra etylacetat-heksan, hadde smp 95-97°;
Rf (etylacetat/heksan; 1:2) = 0,28.
Analyse beregnet for C24H27N05S2:
C, 60,86; H, 5,75; N, 2,96; S, 13,54 Funnet:- C, 60,84; H, 5,68; N, 2,90; S, 13,30.
b) metyl[2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-4-fenylbutyl]fosfinsyre-etylester
En løsning av metylfosfinsyre-etylester (3,8 g, 35,2 mmol) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ble behandlet med en 50% oljedispersjon av natriumhydrid (1,45 g, 30,2 mmol) og tilbakeløpsbehandlet under argon i 20 minutter. Den resulterende klare løsning fikk anta romtemperatur og ble deretter behandlet med 4-metyl-benzensulfonsyre-2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]-amino]-4-fenylbutylester (4,75 g, 10 mmol) og omrørt ved romtemperatur under argon. Etter 15 minutter var det utfelt et hvitt faststoff. Blandingen ble tilsatt mer tetrahydrofuran (50 ml) og omrøringen fortsatt over natten. Blandingen ble deretter fordelt mellom etylacetat-5% kaliumbisulfat (50 ml av hver). Etylacetatfasen ble vasket suksessivt med mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørket (Na-jSO^) og inndampet. Residuet ble utgnidd med diisopropyleter, hvorved 3,9 g mety1[2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-4-fenylbutyl]fosfinsyre-etylester ble oppnådd som hvite krystaller; smp. 107-108°. Omkrystallisering fra etylacetat ga en analyseprøve med smp. 108-109°; R^ (etylacetat)'= 0,18. Analyse beregnet for C20<H>2<gN>O4PS: C, 58,66; H, 6,89; N, 3,42; P, 7,56; S, 7,83 Funnet: C, 58,36; H, 6,81; N, 3,34; P, 7,3; S, 7,57.
c) [( 2- amino- 4- fenylbutyl) hydroksyfosfinyl] eddiksyre En løsning av diisopropylamin (3,40 ml, 24,3 mmol) i
tørr tetrahydrofuran (40 ml) ved 0° (isbad) ble under argon via en sprøyte tilsatt 1,6 M butyllitium-heksan (12,0 ml,
19,2 mmol). Etter omrøring ved 0° i 20 minutter ble blandingen avkjølt til -78° (tørris-vannbad) og behandlet ved hjelp av en
motordrevet sprøyte med en løsning av metyl[2-[[(4-metylfenyl)-sulfonyl]amino]-4-fenylbutyl]fosfinsyre-etylester (3,30 g,
8,07 mmol)i tørr tetrahydrofuran (20 ml) med en hastighet på 0,48 ml/minutt. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78°
i ytterligere 45 minutter, og deretter behandlet med tørr
. karbondioksyd (sendt gjennom 5Å molekylarsikt) i 30 minutter. Blandingen fikk deretter anta romtemperatur, hvorpå den ble omrørt i 30- minutter og fordelt mellom etylacetat-5% kaliumbisulfat. Etylacetatlaget ble vasket med mettet natriumklorid, tørket (Na2S04) og inndampet. Residuet ble tatt opp i mettet natriumbikarbonat, vasket med etylacetat (2 x), surgjort med konsentrert saltsyre (pH 1,0) og omhyggelig ekstrahert med diklormetan. De kombinerte diklormetanekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet, hvilket ga 3,45 g av den rå monosyre i form av et hvitt skum. Rf (10% metanol/diklormetan) = 0,15. En blanding av den rå monosyre (3,45 g, 7,62 mmol), fenol (3,7 g, 39,4 mmol) og 48% vandig hydrogenbromidsyre (35 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 2,5 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann (70 ml) og vasket med etylacetat (2 x 25 ml). Den vandige fase ble inndampet til tørrhet, tatt opp i vann (30 ml) og inndampet igjen. Dette trinn ble gjentatt 2 ganger til. Tilslutt ble det blekgule residuum tatt opp i vann og applisert på en AG 50W-X2 (H+ form) søyle (40 ml resinvolum) og eluert med vann og deretter med 5% pyridin-vann. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble behandlet med acetonitril, hvorved det ble oppnådd 1,50 g [(2-amino-4-fenylbutyl)hydroksyfosfinyl]eddiksyre i form av et hvitt krystallinsk faststoff; smp. 214° (dekomp) ; Rf ( isopropanol/kons .NH.4OH/vann; 7 : 2 :1 ) =0 , 4 0 . </ Analyse beregnet for 2Hi 8N(~)4P : C, 53,13; H, 6,69; N, 5,16; P, 11,42 Funnet: C, 52,99; H, 6,40; N, 5,12; P, 11,4 .
d) [[ 2-( benzoylamino)- 4- fenylbutyl] hydroksyfosfinyl]-eddiksyre- dilitiumsalt
En suspensjon av [(2-amino-4-fenylbutyl)hydroksyfosfinyl]-eddiksyre (1,0 g, 3,69 mmol) i en blanding av dioksan (6 ml)
og vann (3 ml) ble avkjølt i et isbad og behandlet med trietylamin (2,0 ml, 14,5 mmol), hvorved en klar løsning ble oppnådd.
Blandingen ble dråpevis tilsatt benzoylklorid (0,65 ml,
5,6 0 mmol) i løpet av 5 minutter. Etter omrøring ved 0° i 2 timer ble blandingen surgjort (pH 1) med konsentrert saltsyre, hvorpå det meste av løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat-vann, etylacetatlaget vasket med mettet natriumklorid, tørket (Na2S04) og inndampet. Residuet ble tatt opp i 1N litiumhydroksyd (5 ml, 5 mmol) og sendt gjennom en AG 50W-X8 (Li<+>form) søyle (40 ml resinvolum), under eluering med vann. Produktholdige fraksjoner ble kombinert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert på en HP-20 søyle (25,4 mm diameter, 200 ml resinvolum) under lineær gradient-eluering med vann-acetonitril (0-100%) ved en.strømnings-hastighet på 5 ml/min. under oppsamling av 5 ml fraksjoner. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt (TLC) ble kombinert, inndampet, tatt opp i vann, filtrert gjennom Millipore-filter og lyofilisert, hvorved 0,95 g [[2-benzoylamino)-4-fenylbutyl]-hydroksyfosfinyl]eddiksyre-dilitiumsalt ble oppnådd som et hvitt faststoff. Rf (isopropanol/kons. NH4OH/vann; '7 : 2 : 1) = 0,53. Analyse beregnet for<g>H^<N>O^<P>Li,, •H20: C, 56,31; H, 5,47; N, 3,46; P, 7,64 Funnet: C, 56,13; H, 5,33; N, 3,45; P, 7,8 .
e) 1 -[[[ 2-( benzoylamino)- 4- fenylbutyl]-hydroksyfosfinyl] acetyl]- L- prolin- fenylmetylester
Dilitiumsaltproduktet fra del (d) (0,85 g, 2,2 mmol) ble fordelt mellom diklormetan-1N saltsyre (50 ml. av hver). Den vandige fase ble re-ekstrahert med metylenklorid (50 ml) og de kombinerte ekstrakter tørket (Na2S04) og inndampet. Residuet (0,82 g) ble tatt opp i tørr tetrahydrofuran (15 ml), avkjølt til 0°(isbad) under argon, og behandlet med karbonyldiimidazol (0,4 g, 2,47 mmol). Etter 1 time ble blandingen behandlet med trietylamin (1,1 ml, 7,95 mmol) og L-prolin-fenylmetylester-hydrokloridsalt (0,65 g, 2,69 mmol), hvorpå den fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom etylacetat-5% kaliumbisulfat. Etylacetatlaget ble vasket suksessivt med 5% kaliumbisulfat, 5% natriumbifosfat (pH 4,5-buffer) og mettet natriumklorid, tørket (Na2SC>4) og inndampet. Råproduktet (1,14 g) ble renset ved hurtlg-kromatografi på kiselgel (55 g) med eddiksyre-metanol-diklormetan
(1:1:26) som eluent, hvorved 0,9 g 1-[[[2-(benzoylamino)-4-fenylbutyl]hydroksyfosfinyl]acetyl]-L-prolin-fenylmetylester ble oppnådd i form av et hvitt skum.
Rf (eddiksyre/metanol/diklormetan; 1:1:20) =0,19.
R (isopropanol/kons. NH^OH/vann; 7:2:1) = 0,76.
f) 1-[[[ 2-( benzoylamino)- 4- fenylbutyl] hydroksyfosfinyl] acetyl]- L- prolin- dilitiumsalt
En løsning av esterproduktet fra del (e) i absolutt metanol (60 ml) ble behandlet med 10%.palladium-karbon katalysator (0,3 g) og hydrogenert i et Parr-apparat ved 3,52 kg/cm 2 i 2,5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og inndampet til tørrhet. Residuet ble deretter tatt opp i 1N litiumhydroksyd (3 ml) og vann (4 ml) og sendt gjennom en AG 50W-X8 (Li<+>form) søyle (40 ml resinvolum) som ble eluert med vann. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og lyofilisert. Det rå lyofiliserte produkt ble kromatografert på en HP-20 søyle (25,4 mm diameter, 200 ml resinvolum) ved lineær gradient-eluering med vann (100%) til acetonitril (100%) ved en strømningshastighet på 5 ml/min. og med oppsamling av 5 ml fraksjoner. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert, inndampet, tatt opp i vann, filtrert gjennom Millipore-filter og lyofilisert, hvilket førte til 1-[[[2-(benzoylamino)-4-fenylbutyl]hydroksyfosfinyl]-acetyl]-L-prolin-dilitiumsalt.
Eksempel 4
1 -[[[ 2- ( benzoylamino) etyl] hydroksyfosfinyl]-acetyl]- L- prolin- dilitiumsalt
a) 4- metylbenzensulfonsyre- 2-[[( 4-metylfenyl) sulfonyl] amino] etylester
En løsning av 2-aminoetanol (3,05 g, 49 mmol) i tørr pyridin (20 ml) ved 0° (isbad)- ble behandlet med små porsjoner p-toluensulfonylklorid (20 g, 105 mmol) i løpet av 15 minutter. Blandingen fikk deretter langsomt anta romtemperatur og ble etter 3 timer fordelt mellom etylacetat-1N saltsyre (100 ml av hver). Etylacetatlaget ble vasket suksessivt med 1N saltsyre, mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørket (Na2S04) og inndampet. Det orangefargede residuum ble filtrert gjennom et kiselgelskikt (75 g) som ble eluert med diklormetan. Inndampning av diklormetanfasen og utgnidning av residuet med eter, ga 15,8 g 4-metylbenzensulfonsyre-2-[[(4-metylfenyl)-sulfonyl]amino]etylester som hvite krystaller; smp. 89-90°; R^ (etylacetat/heksan; 1:2) = 0,27. En prøve utkrystallisert fra diisopropyleter hadde et smeltepunkt på 89-90°.
b) metyl[ 2-[[( 4- metylfenyl) sulfonyl] amino]-etylfosfinsyre- etylester
En løsning av metylfosfinsyre-etylester (3,8 g, 35,2 mmol) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ble behandlet med en 50% oljedispersjon av natriumhydrid (1,45 g, 30,2 mmol) og tilbakeløps-behandlet under argon i 25 minutter. Den resulterende klare løsning fikk anta romtemperatur og ble deretter behandlet med 4-metylbenzensulfonsyre-2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]-amino]-etylester (3,7 g, 10,0 mmol) og omrørt ved romtemperatur under argon. Etter 5 timer ble blandingen fordelt mellom etylacetat-5% kaliumbisulfat (50 ml av hver). Etylacetatfasen ble vasket suksessivt med mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørket (Na2S04) og inndampet. Residuet ble utgnidd med diisopropyleter, hvorved 2,56 g mety1[2-[[(4-metylfenyl)-sulfonyl]amino]etyl]fosfinsyre-etylester ble oppnådd i form av hvite krystaller; smp. 124-126°;
Rf (10% metanol/diklormetan) = 0,54. En prøve som ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan, hadde smp. 126-127°.
c) [( 2- aminoetyl) hydroksyfosfinyl] eddiksyre
En løsning av diisopropylamin (3,4 ml, 24,3 mmol) i tørr
tetrahydrofuran (40 ml) ble ved 0° (isbad) via en sprøyte, til-ført 1,6 M butyllitium-heksan (12 ml, 19,2 mmol) under argon. Etter omrøring ved 0° i 20 minutter, ble blandingen avkjølt til
-78° (tørris-acetonbad) og via en motordrevet sprøyte tilsatt en løsning av metyl[2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]etyl]-fosfinsyre-etylester (2,44 g, 8,0 mmol) i tørr tetrahydrofuran (55 ml) ved en tilførselshastighet på 1,5 ml/min. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78° i ytterligere 45 minutter, og deretter behandlet med tørr karbondioksyd (sendt
gjennom 5Å molekylarsikt) i 30 minutter. Blandingen fikk deretter anta romtemperatur, hvorpå den ble omrørt i 3 0 minutter og fordelt mellom etylacetat-1N saltsyre (100 ml av hver).
Den vandige fase ble re-ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) og de kombinerte etylacetatekstrakter tørket (Na2S04) og inndampet. Råmaterialet ble tatt opp i mettet natriumbikarbonat (50 ml) og vasket med etylacetat. Den vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre (pH 1) og grundig ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2SO^) og
.. inndampet, hvorved 2,5 3 g av den rå monosyre ble oppnådd som
et hvitt skum; R^ (eddiksyre/metanol/diklormetan; 1:1:20) =0,24. Eh liten prøve utkrystalliserte ved henstand, og ble gnidd ut med diisopropyleter, hvorved fargeløse krystaller av den rå monosyre ble oppnådd; smp. 85-89°. En blanding av den rå monosyre (2,53 g, 7,25 mmol), fenol (3,0 g, 32 mmol) og 48% vandig hydrogenbromidsyre (30 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 2,25 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann (30 ml) og vasket med etylacetat (2 x 30 ml). Den vandige fase ble inndampet til tørrhet,tatt opp i vann (30 ml) og inndampet igjen. Dette trinn ble gjentatt ytterligere 2 ganger. Det blekgule residuum ble tilslutt tatt opp i vann og overført til en AG 50W-X2
(H+ form )søyle (40 ml resinvolum) og eluert med vann og deretter med 5% pyridin-vann. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble utgnidd med acetonitril, hvorved 0,97 g [( 2-aminoetyl)-hydroksyfosfinyl]eddiksyre ble oppnådd som et gyldenbrunt krystallinsk faststoff; smp. 225° (dekomp);
Rf (isopropanol/kons. NH4OH/vann; 7:2:1) = 0,09.
d) [[ 2-( benzoylamino) etyl 3hydroksyfosfinyl]- eddiksyre
En suspensjon av [(2-aminoetyl)hydroksyfosfinyl]eddiksyre
(0,75 g, 4,49 mmol) i en blanding av dioksan (5 ml) og vann (5 ml) ble avkjølt i et isbad og behandlet med trietylamin (2,0 ml, 14,5 mmol). Den resulterende klare løsning ble deretter dråpevis behandlet med benzoylklorid (0,65 ml, 5,6.mmol) i løpet av 5 minutter. Etter omrøring ved 0° i 1 time, ble blandingen inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i mettet natriumbikarbonat (20 ml) og vasket med etylacetat. Den vandige
fase ble tilsatt konsentrert saltsyre til pH 1 og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanekstraktene ble kassert og den vandige fase inndampet til lite volum.,Dette ble deretter over-ført til en AG 1-X8 (acetatform) søyle (30 ml resinvolum) som ble eluert med vann og deretter med 5% eddiksyre-vann og deretter med 1N saltsyre. Produktet ble eluert med 1N saltsyre. Produktholdige fraksjoner ble kombinert, inndampet til tørrhet,
tatt opp i vann og lyofilisert. Råproduktet (0,9 g) ble kromatografert på en HP-20 søyle (25,4 mm diameter, 200 ml resinvolum) som ble eluert med en lineær gradient vann-acetonitril (0->100%) med en strømningshastighet på 5 ml/minutt under oppsamling av 5 ml fraksjoner. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt (TLC) ble kombinert, inndampet, tatt opp i vann, filtrert (Millipore), og lyofilisert, hvorved 0,72 g [[(2-benzoylamino)etyl]hydroksyfosfinyl]eddiksyre ble oppnådd som et hvitt faststoff; smp. 54-57°;
R^(isopropanol/kons. NH^OH/vann; 7:2:1) = 0,42.
e) 1-[[[ 2-( benzoylamino) etyl] hydroksyfosfinyl] acetyl]-L- prolin- fenylmetylester
En suspensjon av ["[A 2-benzoylamino) etyl ] hydroksyf osf inyl ] - acetyl]-L-prolin-fenylmetylester (0,6 g, 2,21 mmol) i en blanding av tørr tetrahydrofuran (20 ml) og tørr acetonitril (10 ml) under argon, ble ved romtemperatur behandlet med karbonyldiimidazol (0,4 g, 2,47 mmol). Etter 1 time ble blandingen behandlet med trietylamin (1,1 ml, 7,9 5 mmol) og L-prolin-fenylmetylester-hydroklorid (0,65 g, 2,69 mmol) som fikk anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat-5% kaliumbisulfat (50 ml av hver). Den vandige fase ble ekstrahert om igjen med etylacetat (4 x 50 ml). De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket suksessivt med 5% natriumbifosfat (pH 4,5-buffer) og mettet natriumklorid, tørket (Na2S04) og inndampet. Residuet (0,82 g) ble tatt opp i mettet natriumbikarbonatløsning (20 ml) og vasket med etylacetat (2 x 25 ml). Den vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre (pH 1), mettet med fast natriumklorid og ekstrahert med diklormetan (3 x 40 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04> og førte til 0,7 g 1-[[[2-(benzoylamino)-etyl]hydroksyfosfinyl]acetyl]-L-prolin-
fenylmetylester i form av et hvitt skum.
R f (eddiksyre/metanol/diklormetan; 1:1:8) = 0,28;
R^(isopropanol/kons. NH^OH/vann; 7:2:1) = 0,76.
f) 1 -[[[ 2-( benzoylamino) etyl] hydroksyfosf inyl]-acetyl]- L- prolin- dilitiumsalt
En løsning av esterproduktet fra del (e) i absolutt metanol (60 ml) ble behandlet med 10% palladium/karbon-katalysator (0,3 g) og hydrogenert i et Parr-apparat ved 3,52 kg/cm 2 i 2,5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i 1N litiumhydroksyd (3 ml) og vann (4 ml) og sendt gjennom en AG 5 0W-X8 (Li<+>form) søyle (40 ml resinvolum) under eluering med vann. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og lyofilisert. Det lyofiliserte råprodukt ble kromatografert på en HP-20 søyle (25,4 mm diameter, 200 ml resinvolum) som ble gradient-eluert med en lineær gradient av vann (100%) til acetonitril (100%) med en strømningshastighet på 5 ml/min. under oppsamling av 5 ml fraksjoner. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert, inndampet, filtrert (Millipore) og lyofilisert, hvilket førte til 1-[[ [ 2-(benzoylamino)-etyl] - hydroksyfosfinyl]acetyl]-L-prolin-dilitiumsalt.
Eksempel 5- 77
Etter fremgangsmåten i eksempel 1, ble det ved
anvendelse av det beskyttede amin vist i kol. I og fosfinsyre-esteren vist i kol. II, etter karboksylering, fjerning av beskyttelsesgruppen og omsetning med syrekloridet i kol. III oppnådd karboksylsyren vist i kol. IV. Kobling av syren i kol. IV med imino- eller aminosyre-esteren vist i kol. V,
førte til esterproduktet vist i kol. VI. Dette esterprodukt kunne deretter omdannes til et salt eller til andre estere, eller hydrogeneres eller hydrolyseres til de korresponderende syreforbindelser, dvs. Rg er hydrogen.
Reduksjon av produktet fra eksempel 15, førte til det korresponderende 4-amino produkt. Likeledes kan 4-keto produktet fra eksempel 13 amineres reduktivt til forskjellige 4-substituerte aminoprodukter. R^og R^beskyttende grupper,
som er vist i eksemplene 28 og 29, og den R^-beskyttende gruppe vist i eksemplene 63, 64, 66-68 og 70, fjernes etter fullført koblingsreaksjon.
Eksempel 78
( ± )- 1 -[[[ 2-( benzoylamino)- 3- fenylpropyl3- hydroksyfosfinyl]-acetyl]- L- prolin- dilitiumsalt
a) g- benzylakrylsyre- etylester
Dietylbenzylmalonat (25 g, 0,10 mol) i etanol (65 ml) ved
0°, ble under argon atmosfære dråpevis behandlet med kalium-hydroksyd (5,6 g, 1,0 ekv.) i etanol (65 ml) i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i 72 timer ved 25°, ble etanolen drevet av, og residuet surgjort med konsentrert saltsyre (10 ml). Den resulterende hvite olje ble ekstrahert over i etylacetat,
og deretter vasket med saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet, hvorved 24 g etylbenzylmalonsyre ble oppnådd som en klar væske. TLC (heksan:etylacetat; 3:1) ga en hoved-flekk ved Rf = 0 ,1 .
Etylbenzylmalonsyren (24 g, 0,10 mol), paraformaldehyd
(2,5 g, 0,1 mol), pyridin (18 ml) og piperidin (1,0 ml,
0,1 ekv.) ble tilbakeløpsbehandlet i 1,5 timer, hvorunder gassutvikling ble iakttatt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter og vasket med vann, 1N saltsyre, vann, saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet til et residuum (23 g). Destillasjon av residuet førte til 13,5 g a-benzylakrylsyre-etylester i form' av en klar væske som gikk over ved 70-75° (0,1 mm Hg) .
TLC (heksan:etylacetat; 4:1) ga en flekk ved R^ = 0,7.
b) a- benzylakrylsyre
En blanding av a-benzylakrylsyre-etylester (13,5 g,
0,071 mol), etanol (140 ml) og 1N natriumhydroksyd (140 ml,
2 ekv.) ble omrørt under argon ved romtemperatur i 12 timer. Etanolén og noe vann ble drevet av, og residuet vasket med etylacetat og deretter surgjort med konsentrert saltsyre til pH 1,0. Den resulterende olje ble ekstrahert over i etylacetat og deretter vasket med saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet til 9,9 g av a-benzylakrylsyre i form av et hvitt krystallinsk faststoff; smp. 61-62°. TLC (etylacetat:heksan; 3:1) hadde en hoved-flekk ved R = 0,8.
c) [( 2- karboksy- 3- fenylpropyl) etoksyfosfinyl]-eddiksyre- metylester
En blanding av a-benzylakrylsyre (5,0 g, 30,8 mmol) og karbometoksymetyldiklorfosfin (4,5 ml, 1,6 ekv.) ble under argon oppvarmet til 6 5° i 18 timer. Kolben ble deretter for-synt med en kort destillasjonsoppsats, tilsatt eddiksyreanhydrid (6,4 ml, 2,0 ekv.) og oppvarmet til 85°. Etter 2,5 timer destillerte ikke mer acetylklorid over, og overskuddet av eddiksyreanhydrid og acetylklorid ble fjernet under vakuum. Etanol (6 ml) ble tilsatt til residuet og den resulterende blanding omrørt ved 6 0° i 2 timer. Etanolen ble deretter drevet av, hvorpå residuet (12,4 g), som ble kromatografert på kiselgel (300 g) med diklormetan/eddiksyre/metanol (100/2,5/2,5), førte til 2,2 g [(2-karboksy-3-fenylpropyl)etoksyfosfinyl]eddiksyre-metylester i form av en fargeløs olje. TLC (diklormetan/eddiksyre/metanol; 100/5/5) oppviste en enkelt flekk ved R^ = 0,5.
d) [ etoksy[ 3- fenyl- 2-[[( fenylmetoksy) karbonyl]-amino] propyl] fosf inyl] eddiksyre- metylester
Metylesterproduktet fra del (c) (2,1 g, 6,4 mmol) i tørr toluen (10 ml) ble behandlet med karbonyldiimidazol (1,0 g,
1,0 ekv.) under argon ved 0°. Etter omrøring i 1 time ble det tilsatt azidotrimetylsilan (1,3 ml, 1,5 ekv.). Etter 40 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med kald toluen, og deretter vasket med 5% kaliumbisulfat (2 x), saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet ble tatt opp i tørr toluen (10 ml) og oppvarmet til 100° i 1 time, hvorunder gassutvikling begynte ved ca 8 0°. Benzylalkohol (1,4:ml-, 2,0 ekv.) ble tilsatt og reaks jonsblandingen oppvarmet i ytterligere 2 timer. Etter fjerning av toluenen, ble residuet (1,4 g) kromatografert på kiselgel (130 g) under eluering med etylacetat, hvorved 0,89 g [etoksy[3-fenyl-2-
[[(fenyImetoksy)karbonyl]amino]propy1]fosfinyl]eddiksyre-metylester ble oppnådd i form av en olje. TLC (etylacetat)
ga en enkelt flekk ved = 0,3.
e) [ etoksy[ 3- feny1- 2-[[ ( fenyImetoksy) karbonyl]-amino] propy1] fosfinyl] eddiksyre
En blanding av diesterproduktet fra del (d) (0,89 g,
2,0 mmol), 1N natriumhydroksyd (2,0 ml, 1 ekv.) og dioksan (2,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur under argon atmosfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og deretter vasket med eter. Den vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre, og den resulterende olje ekstrahert over i etylacetat (2 ganger); vasket med saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet til 0,81 g [etoksy[3-fenyl-2-[[(fenylmetqksy)-karbonyl]aminoJpropyl]fosfinyl]eddiksyre i form av et skum. TLC (diklormetan/eddiksyre/metanol; 100/5/5) hoved-flekk ved Rf = 0,5.
f) 1-[[ etoksy[ 3- fenyl- 2-[[( fenyImetoksy)- karbonyl]-amino 3 propy1] fosfinyl] acetyl]- L- prolin- 1, 1- dimetyletylester
Monoesterproduktet fra del (e) (0,81 g, 1,94 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml) ble under argon atmosfære ved 0° behandlet med karbonyldiimidazol (0,31 g, 1,0 ekv.). Etter 1 time ble det tilsatt trietylamin (0,3 ml, 1,1 ekv.) og deretter L-prolin-t-butylester (0,43 g, 1,3 ekv.) til blandingen. Etter omrøring ved romtemperatur i 16 timer, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann, 5% natriumbikarbonat, 5% kaliumbisulf at ( 2 ganger)., saltopp-løsning, tørket (MgSO^) og inndampet til 0,9 g 1-[[etoksy[3-feny1-2-[[(fenyImetoksy)karbonyl]amino]propy1]fosfinyl]acetyl]-L-prolin-1,1-dimetyletylester i form av et skum.
TLC (diklormetan/eddiksyre/metanol; 100/5/5) hoved-flekk ved Rf = 0,5.
g) 1-[[( 2- amino- 3- fenylpropyl) etoksyfosfinyl]-acetyl]- L- prolin- 1, 1- dimetyletylester
Produktet fra del (f) (0,9 g, 1,57 mmol) i metanol (50 ml) ble behandlet med 10% palladium/karbon-katalysator (100 mg), og hydrogenert i et Parr-apparat ved 2,53 kg/cm 2 i 16 timer. Katalysatoren ble frafiltrert (Celite-lag) og løsningsmidlet fjernet, hvorved 0,7 g 1-[[(2-amino-3-fenylpropyl)etoksy-fosfinyl]acetyl]-L-prolin-1,1-dimetyletylester ble oppnådd i form av en olje. TLC (diklormetan/metanol/eddiksyre; 8/1/1) viste en flekk ved = 0,3.
h) 1-[[[ 2-( benzoylamino)- 3- fenylpropyl] etoksyfosfinyl]-acetyl]- L- prolin- 1, 1- dimetyletylester
En blanding av produktet fra del (g) (700 mg, 1,57 mmol), tetrahydrofuran (95 ml) og pyridin (0,4 ml, 3,0 ekv.) ble behandlet under argon ved 0° med benzoylklorid (0,3 ml, 1,7 ekv).,'; Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann, 5% kaliumbisulfat, 5% natriumbikarbonat, saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet. Residuet (900 mg) ble kromatografert på kiselgel (60 g) under eluering med diklormetan/aceton (1/1). ■ Etter fjerning av løsningsmidlet ble det oppnådd 730 mg 1^[[[2^(benzoylamino)-3-fenylpropyl]etoksyfosfinyl]acetyl]-L-prolin-1,1-dimetyletylester i form av et skum. TLC (diklormetan/aceton; 1/1) oppviste isomerer med - 0,3 og 0,4.
i) 1 -[[[ 2-( benzoylamino)- 3- fenylpropyl] hydroksyfosfinyl]-acetyl]- L- prolin- 1, 1- dimetyletylester
Diester-produktet fra del (h) (730 mg, 1,34 mmol) i tørr diklormetan (2 ml) ble behandlet med bromtrimetylsilan (0,3 ml, 1,5 mmol) under argon atmosfære. Etter 16 timer ble overskuddet av diklormetan og bromtrimetylsilan fjernet i vakuum. Residuet ble fortynnet med vann og etylacetat og omrørt i 5 minutter. Etylacetatfasen ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgSO^)
og inndampet til 630 mg 1[[[2-(benzoylamino)-3-fenylpropyl]-hydroksyfosfinyl]acetyl]-L-prolin-1,1-dimetyletylester. TLC (diklormetan/metanol/eddiksyre) oppviste en hoved-flekk ved
Rf = 0,4.
j) 1-[[[ 2-( benzoylamino)- 3- fenylpropyl]-hydroksyfosf inyl] acetyl]- L- prolin
En blanding av monoester-produktet fra del (i) (630 mg, 1,22 mmol), anisol(0,2 ml, 1,5 ekv.) og trifluoreddiksyre
(5 ml) ble omrørt i 2,5 timer under argon ved romtemperatur. Trifluoreddiksyre og anisol ble fjernet under vakuum, og residuet løst i mettet natriumbikarbonat og vasket med eter
(2 x). Den vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre, og den resulterende olje ekstrahert over i etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket med vann (2 x), saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet til 500 mg 1-[[[2-(benzoylamino)-3-fenylpropyl ]hydroksyfosfinyl]acetyl]-L-prolin i form av et skum. TLC (butanol/vann/eddiksyre; 4/1/1) oppviste en hoved-flekk ved Rf =0,4.
k) 1 -[[[ 2-( benzoylamino)- 3- fenylpropyl] hydroksyfosfinyl] acetyl]- L- prolin- dilitiumsalt
Di-syren fra del (j) (500 mg, 1,1 mmol) ble løst i 1N litiumhydroksyd (1,5 ml, 1,5 ekv.) og vann (40 ml). Den resulterende løsning ble sendt gjennom en AG 50W-X8 (Li<+>) søyle som ble eluert med vann. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert, filtrert (Millipore) og lyofilisert. Det resulterende tette, hvite faststoff (500 g) ble renset på en Sephadex LH-20 søyle (65 g, 25,4 mm diameter) under eluering med vann, med en strømningshastighet på 1 ml/min. De ønskede fraksjoner ble kombinert, filtrert (Millipore) og lyofilisert, hvorved det ble oppnådd 220 mg 1-[t[2- (benzoylamino) -3-fenylpropyl]hydroksyfosfinyl]acetyl]-L-prolin-dilitiumsalt i form av et lett, hvitt faststoff;[a]<25=><->35°.
(c = 1,12, metanol); TLC (butanol/vann/eddiksyre; 4/1/1) oppviste en flekk ved Rf = 0,4; elektroforese pH 6,5 2000 V, 35 minutter, ga en enkelt flekk ved +4,2 cm, fremkalt med karboksylreagehs.
Analyse beregnet for C23H2|-N206PLi2 • 2H20
C, 54,56; H, 5,77; N, 5,53; P, 6,1 Funnet: C, 54,52; H, 5,23; N,'5,44; P, 5,9.
Eksempel 79- 94
Etter fremgangsmåten i eksempel 78, ble det ved anvendelse av akrylsyren vist i kol. I, diklorfosfinet vist i kol. II og alkoholen vist i kol. III, oppnådd fosfin-mellomproduktet vist i kol. IV. Mellomproduktet kol. IV ble deretter omdannet til syreazidet, som etter Curtius omleiring og omsetning med benzylalkohol eller t-butanol, ga diester-mellomproduktet med formel V. Hydrogenering av sist-nevnte med palladium/karbon-katalysator eller behandling med syre (ved anvendelse av t-butanol) og påfølgende omsetning med syrekloridet med formel VI, ga diesterne med formel VII. Fjerning av karboksylsyre-esteren og kobling med imino- eller aminosyre-esteren i kol. VIII, førte til diesterproduktet i kol. IX. Diesterproduktet ble deretter befridd for estergruppen, hvorpå den korresponderende disyre (R^og R^er hydrogen) kunne omdannes til et salt eller andre estere.
Beskyttelsesgruppene for R. og R2, vist i eksemplene
84 og 85, og R^-beskyttelsesgr.uppene i eksempel 90 og 91, ble fjernet etter endt koblingsreaksjon.
Eksempel 95
[ 2-( benzoylamino)- 3- fenylpropyl] hydroksyfosfinyl3- L-alany1- L- prolin- dilitiumsalt
a) 4- metylbenzensulfonsyre- 2-[[( 4- metylfenyl) sulfonyl]-amino ] - 3- fenylpropylester
En løsning av d,1-fenylalaninol-hydroklorid (9,4 g,
50,1 mmol) i tørr pyridin (35 ml) ble ved 0° (isbad) behandlet med små porsjoner 4-toluensulfonylklorid (19,4 g, 102 mmol) i løpet av 15 minutter. Blandingen fikk anta romtemperatur og ble deretter omrørt over natten. Etter inndampning til tørrhet, ble residuet fordelt mellom etylacetat og 5% kaliumbisulfat. Etylacetatlaget ble vasket suksessivt med 5% kaliumbisulfat, mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørket (Na2S04) og inndampet. Det mørke residuum ble frafiltrert over et lag av kiselgel, som ble eluert med diklormetan og deretter med diklormetan-etylacetat (1:1). Ved fordampning av løsningsmidlene og utgnidning av residuet med eter, ble det oppnådd 13,93 g 4-metylbenzensulfonsyre-2[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-3-fenylpropylester i form av hvite krystaller; smp. 95-96°;
R^(etylacetat/heksan; 1:2) = 0,39. En prøve omkrystallisert fra diisopropyleter hadde smp. 96-98°.
b) [ 2-[[( 4- metylfenyl) sulfonyl3 amino]- 3- fenylpropyl]-fosfonsyre- dietylester
En løsning av dietylfosfitt (7,3 g, 52,9 mmol) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble under argon behandlet med små porsjoner av en 50% oljedispersjon av natriumhydrid (2,20 g, 45,8 mmol). Blandingen ble deretter tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter, avkjølt til romtemperatur og behandlet med 4-metylbenzensulfonsyre-2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]-amino3-3-fenylpropylester (6,9 g, 15 mmol). Etter 15 minutter var det utfelt et hvitt faststoff. Ytterligere tetrahydrofuran (75 ml) ble tilsatt og røringen fortsatt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble deretter tilbakeløpsbehandlet i 1 time, avkjølt og fordelt mellom etylacetat (75 ml) og 5% kaliumbisulf at (50 ml). Etylacetatfasen ble vasket suksessivt med
5% kaliumbisulfat, mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørket (Na2SO^) og fordampet. Residuet ble utgnidd med heksan, hvilket førte til 5,9 g [2-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]-amino]-3-fenylpropyl]fosfonsyre-dietylester i form av et hvitt faststoff; smp. 86-89°; Rf (etylacetat) = 0,48. En prøve omkrystallisert fra diisopropyleter, hadde smp. 94-95°.
cj ( 2- amino- 3- fenylpropyl) fosfonsyre
En blanding av [2-[[(4-metylfeny1)sulfonyl]-amino]-3-fenylpropyl]fosfonsyre-dietylester (5,9 g, 13,9 mmol), fenol (8,0 g, 85,1 mmol) og 48% vandig hydrogenbromidsyre (50 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 5,5 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann (50 ml) og vasket med etylacetat (2 x 50 ml).
Den vandige fase ble inndampet til tørrhet, tatt opp i vann (30 ml) og inndampet igjen. Denne prosess ble gjentatt 2 ganger til. Residuet ble tilslutt opptatt i vann og overført til en AG 50W-X2 (H+ form) søyle (60 ml resinvolum) og eluert med vann og deretter med 5% pyridin-vann. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble utgnidd med acetonitril, hvilket førte til 2,55 g (2-amino-3-fenylpropyl)fosfonsyre i form av et skitten-t hvitt krystallinsk produkt; smp. 347° (dekomp) ;
Rf (isopropanol/kons. NH^OH/vann; 7:2:1) = 0,27.
d) ( 2- ftalimido- 3- fenylpropyl) fosfonsyre
En blanding av (2-amino-3-fenylpropyl)fosfonsyre (2,0 g,
9,3 mmol) og ftalsyreanhydrid (1,55 g, 10,5 mmol) ble smeltet i en kolbe under argon ved 195-200° (badtemperatur) i 1,5 timer. Det glassaktige, mørke residuum ble kokt under tilbakeløpskjøling med etylacetat (25 ml) inntil det var gått i oppløsning, og et lett, krystallinsk produkt var utskilt. Den avkjølte blanding ble•fortynnet med dietyleter (25 ml) og filtrert. Det faste stoff ble grundig vasket med dietyleter og tørket, hvorved 2,87 g (2-ftalimido-3-fenylpropyl)fosfonsyre ble oppnådd i form av et skittenhvitt, krystallinsk produkt; smp. 127-130°. En prøve omkrystallisert fra etylacetat, hadde
smp. 129-131°; Rf (isopropanol/kons. NH4OH/vann; 7:2:1) = 0,33.
e) [( 2- f talimido- 3- f enylpropyl) ( fenylmetoksy) fosfinyl]-L- alanyl- L- prolin- fenylmetylester
En suspensjon av (2-ftalimido-3-fenylpropyl)-fosfonsyre (2,6 g, 7,54 mmol) i tørr benzen (10 ml) ble behandlet med fosforpentaklorid (3,3 g, 1,59 mmol) og omrørt ved romtemperatur under argon i 45 minutter. Blandingen ble deretter • tilbakeløpsbehandlet i 15 minutter, avkjølt og inndampet til tørrhet ved romtemperatur (0,5 mm Hg). Residuet ble tatt opp i tørr tetrahydrofuran (10 ml) og dråpevis behandlet med enløsning av benzylalkohol (0,81 g, 7,5 mmol) og trietylamin (1,05 ml, 7,59 mmol) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) i løpet av 20 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter behandlet med L-alanin-L-prolin-fenylmetylester-hydrokloridsalt (2,4 g, 7,68 mmol). Den resulterende suspensjon ble avkjølt i et isbad og behandlet dråpevis med en løsning av trietylamin (4,5 ml, 32,5 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) i løpet av 15 minutter. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 1 time, fortynnet med etylacetat, filtrert og inndampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat (50 ml) som deretter ble vasket suksessivt med 5% kaliumbisulfat, mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørket (Na2S04) og fordampet. Residuet (5 g) ble renset ved hurtigkromatografi på kiselgel (90 g) under eluering med aceton-heksan (1:2), hvilket førte til 2,5 g [(2-ftalimido-3-fenylpropyl)(fenylmetoksy)-fosfinyl]-L-alanyl-L-prolin-fenylmetylester i form av et hvitt skum; .
R.c (aceton/heksan; 1:1) = 0,38.
f) [[ 2-( benzoylamino)- 3- fenylpropyl3
( fenylmetoksy) fosf inyl]- L- alanyl- L- prolin- fenylmetylester
En løsning av produktet fra del (e) (1,44 g, 2,08 mmol)
i dioksan (10 ml) ble behandlet med hydrazinhydrat (200^ul, d,12 mmol) og omrørt ved romtemperatur under argon. Etter 22 timer ved romtemperatur ble ytterligere hydrazinhydrat
(50^,ul) tilsatt, og røringen fortsatt i 4 timer. Blandingen ble deretter fordelt mellom etylacetat-vann og etylacetatfasen vasket med vann og mettet natriumklorid, tørket (Na2S04) og inndampet. Residuet (1,5 g) ble tatt opp i tørr toluen og
tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Blandingen ble filtrert, behandlet med trietylamin (0,75 ml, 5,42 mmol) og benzoylklorid (0,25 ml, 2,15 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med etylacetat som deretter ble vasket suksessivt med 5% kaliumbisulfat, mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid, tørket (Na2S0^) og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel (90 g) som ble eluert med etylacetat og deretter med aceton-etylacetat (1:5), hvorved 0,95 g [[2-(benzoylamino)-3-fenylpropyl]-(fenylmetoksy)fosfinyl]-L-alanyl-L-prolin-fenylmetylester ble oppnådd i form av et hvitt skum. TLC (etylacetat) oppviste to flekker (isomerer;~1:1) Rf = 0/22, 0,31.
g) [[ 2-( benzoylamino)- 3- fenylpropyl3 hydroksyfosfinyl]- L- ålanyl- L- prolin- dilitiumsalt
En løsning av diesterproduktet fra del (f) i metanol, ble behandlet med vann, trietylamin og 10% palladium-karbon katalysator og hydrogenert i et Parr-apparat ved 3,52 kg/cm 2 i ca. 2 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite, og filterkaken vasket grundig med metanol. De kombinerte filtrater ble inndampet til tørrhet og residuet tatt opp i vann og over-ført til en AG-50W-X8 (Li<+>) søyle (50 ml sedimentert resinvolum) under eluering med vann. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble kombinert og lyofilisert, hvilket førte til [[2-(benzoylamino-3-fenylpropyl]hydroksyfosfinyl]-L-alanyl-L-prolin-dilitiumsalt.
Eksempel 96 - 122
Etter fremgangsmåten i eksempel 95, ble det ved
anvendelse av det beskyttede amin vist i kol. I og fosfindi-esteren i kol. II, etter fjerning av tosyl-beskyttelsesgruppen og omsetning med ftalsyreanhydrid, oppnådd fosfonsyren vist i kol. III. Denne syre ble deretter omdannet til fosfinsyre-esterkloridet vist i kol. IV, som så kobles med peptidet eller imino- eller amino-syren eller esteren vist i kol. V til mellomproduktet vist i kol. VI. Fjerning av ftalidylgruppen og omsetning med syrekloridet vist i kol. VII fører til produktene' vi st i knl . VTTT.
Den R -beskyttende gruppe vist i eksempel 114, den R^-beskyttende gruppe i eksempel 115, den R^-beskyttende gruppe i eksempel 113, og R^-beskyttelsesgruppene vist i eksemplene 101, 102, 106, 109, 110 og 120, ble fjernet etter det siste reaksjonstrinn. Også R^-estergruppene i eksemplene 96-122 og Rg-estergruppene i eksemplene 96-120, kan fjernes for å oppnå de korresponderende mono- eller di-syrene, som så kan omdannes til den respektive saltform.
Eksempel 123
( S)- 1-[[[ 2-( benzoylamino)- 3- fenylpropyl][( 2, 2- dimetyl- 1 - oksopropoksy) metoksy] fosfinyl] acetyl]- L- prolin
a) ( S)- 1 -[[[ 2-( benzoylamino)- 3- fenylpropyl][( 2, 2- dimetyl-1- oksopropoksy) metoksy] fosfinyl] acetyl]- L- prolin- fenylmetylester
En ekvimolar blanding av trietylamin og klormetylpivalat ble tilsatt til en løsnig av (S)-1-[[[2-(benzoylamino)-3-fenylpropyl]hydroksyfosfinyl]acetyl]-L-prolin-fenylmetylester som var fremstillet for eksempel som beskrevet i eksempel 1 (g), i dimetylformamid under argon. Blandingen ble omrørt- i flere timer ved romtemperatur, fortynnet med etylacetat, vasket med vann, saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet. Råproduktet ga etter kromatografi (S)-1-[[[2-(benzoylamino)-3-fenylpropyl]-[2,2-dimetyl-1-oksopropoksy)metoksy]fosfinyl]acetyl]-L-prolin-fenylmetylester.
b) ( S)- 1-[[[ 2-( benzoylamino)- 3- fenylpropyl][ 2, 2- dimetyl-1- oksopropoksy) metoksy] fosfinyl] acetyl]- L- prolin
En løsning av diesterproduktet fra del (a) i metanol ble tilsatt til en 10% palladium/karbon katalysator og den resulterende blanding rystet i flere timer i et Parr-hydrogeneringsapparat. Katalysatoren ble deretter frafiltrert og metanolen fjernet fra filtratet. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel, hvorved (S)-1-[[[2-(benzoylamino)-3-fenylpropyl]-t(2,2-dimetyl-1-oksopropoksy)metoksy]fosfinyl]acetyl]-L-prolin ble oppnådd.
Eksempel 124- 128
Etter fremgangsmåten i eksempel 123, ble det ved bruk av alkyleringsmidlet vist i kol. I, i stedet for klormetyl-pivalatet, oppnådd de produkter som er angitt i kol. II.
Eksempel 129
( S)- 1 -[[[ 2-( benzoylamino)- 3- fenylpropyl] hydroksyfosfinyl]-acetyl]- L- prolin- dinatriumsalt
Etter fremgangsmåten i eksempel 1, ble det ved
erstatning av litiumresinet i del (h) med AG-50W-X8 (Na<+>) oppnådd (S)-1-[[[2-(benzoylamino)-3-fenylpropyl]hydroksyfosfinyl] acetyl]-L-prolin-dinatriumsalt.
Denne fremgangsmåte kan benyttes i eksemplene 2-128 for
å oppnå de korresponderende mono- eller dinatrium-salt. Ved anvendelse av kaliumresinet, kan likeledes de korresponderende mono- eller dikalium-salter oppnås.
Eksempel 130
1000 tabletter som hver inneholdt følgende ingredienser:
ble fremstillet fra et tilstrekkelig forråd som ble oppnådd ved å blande (S)-1-[[[2-(benzoylamino)-3-fenylpropyl]-hydroksyfosfinyl]acetyl]-L-prolin-dinatriumsalt og maisstivelse med en vandig løsning av gelatin. Blandingen ble tørket og malt til et fint pulver. Avicel og magnesium stearat ble innblandet og granulert, og blandingen deretter komprimert i en tablettpresse til 1000 tabletter, som hver inneholdt 100 mg virkestoff.
På lignende måte kan det fremstilles tabletter inneholdende 100 mg av produktet fra et hvert av eksemplene 1-128.-
Eksempel 131
1000 tabletter som hver. inneholdt følgende ingredienser:
ble fremstillet fra et tilstrekkelig forråd ved å blande (S) -1 - [ [ f:2- (benzoylamino) - 3-f enylpropyl] [ (2 , 2-dimetyl-1 - oksopropoksy) metoksy] f osf-inyl] acetyl] -L-prolin-natriumsalt, laktose og Avicel, som deretter ble blandet med maisstivelse. Magnesiumstearat ble tilsatt og blandingen komprimert i en
tablettpresse til 1000 tabletter, som hver inneholdt 50 mg virkestoff. Tablettene ble overtrukket med en løsning av Methocel E 15 (metylcellulose).
På lignende måte kan det fremstilles tabletter inneholdende 50 mg av produktet fra hvert av eksemplene 1-122, og 124-128.
Eksempel 132
Todelte gelatinkapsler nr 1, som hver inneholdt 100 mg (S)-1-[[[2-(benzoylamino)-4-metylpentyl]hydroksyfosfinyl]-acetyl]-L-prolin-dinatriumsalt, ble fylt med en blanding av følgende ingredienser:
På lignende måte kan kapsler inneholdende 100 mg av produktet fra eksemplene 1 og 3-129, fremstilles.
Eksempel 133
En injeksjonsvæske ble fremstillet av:
Virkestoffet, konserveringsmidler og natriumklorid ble løst i 3 liter vann, hvorpå volumet ble fylt opp til 5 liter. Løsningen ble filtrert gjennom et sterilfilter og fylt aseptisk over i presteriliserte glass som ble lukket med presteriliserte gummikapsler. Hvert glass inneholdt 5 ml løsning i en konsentrasjon på 100 mg virkestoff pr ml injeksjonsæske.
På lignende måte kan injeksjonsvæsker inneholdende 100 mg virkestoff pr ml løsning, fremstilles av produktene fra eksemplene 1,2 og 4-129.
Eksempel 134
1000 tabletter som hver inneholdt følgende ingredienser:
(S)-1-[[[2-(benzoylamino)-3-fenylpropyl]-hydroksyfosfinyl]acetyl]-L-prolin-
ble fremstillet ved å.knuse (S)-1-[[[2-(benzoylamino)-3-fenylpropyl]hydroksyfosfinyl]acetyl]-L-prolin-dinatriumsalt, Avicel og en del av sjtearinsyren. Blandingen ble malt og sendt gjennom en sikt nr 2, og deretter blandet med hydroklortiazid, laktose, maisstivelse og resten av stearinsyren. Blandingen ble komprimert i en tablettpresse til kapselformede tabletter å 350 mg. På lignende måte kan det fremstilles tabletter inneholdende 100 mg av produktene fra eksempel 2-128.
Eksempel 135
1 -[[[ 2-[( 2- furanylkarbonyl) amino]- 4- fenylbutyl]- hydroksyfosfinyl] acetyl]- L- prolin- dilitiumsalt
En suspensjon av aminodisyren fremstillet i eksempel 3C (0,40 g, .1,48 mmol), i tørr CH3CN (8,0 ml), ble. behandlet med bis(trimetylsilyl)trifluoracetamid (1,4 ml, 5,27 mmol) under argon ved 0°C (isbad). Blandingen fikk anta romtemperatur, og ble deretter omrørt i 1,5 timer. Den resulterende klare løsning ble avkjølt i et isbad og porsjonsvis behandlet med 2-furoylklorid (0,16 ml, 1,62 mmol). Blandingen fikk anta romtemperatur, og ble deretter omrørt i 2,5 timer og inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i EtOAc (~10 ml), behandlet med vann (2 ml), omrørt i 10 min. og inndampet til tørrhet. Residuet ble deretter tatt opp i THF (~5 ml) og inndampet på 4-5 g Celite. Celite-massen ble deretter overført til en sintret glasstrakt og vasket med Et20 (~100 ml) og deretter med THF. Inndampning av THF-løsningen førte til følgende forbindelse:
(0,55 g, 100%) i form av et blekgult skum. TLC (i-PrOH-kons. NH4OH-H20; 7:2:1) Rf = 0,48.
En løsning av ovennevnte forbindelse (0,5 g) i tørr THF
(10 ml) ble ved 0°C (isbad) behandlet med CDI (0,29 g, 1,79 mmol) og omrørt under argon i 1 time. Etter behandling av den resulterende klare løsning med prolinbenzylester•HC1 (0,42 g, 1,74 mmol) og trietylamin (0,75 ml, 5,42 mmol), fikk den anta romtemperatur. Etter 16 timer ble blandingen fordelt mellom
EtOAc-5% KHSO^, den organiske fase vasket suksessivt med 5% KHS04, 5% NaH2P04 (pH 4,5-buffer) og mettet NaCl, tørket over N.a2S04 og inndampet. Råproduktet (0/74 g) ble renset ved hurtigkromatografi på kiselgel (50 g, LPS-1) under eluering med CH Cl2-MeOH-AcOH ' (20 : 1 :1) . Det kromatograferte produkt ble tatt opp i EtOAc (50 ml) og vasket med 1N HC1 og mettet NaCl for å fjerne fargede forurensninger, tørket over Na2SC>4 og inndampet til følgende forbindelse:
(0,55 g, 68%) i form av et blekgult skum. TLC (i-PrOH-kons.-NH4OH-H20; 7:2:1) enkelt flekk Rf = 0,65.
En løsning av ovennevnte benzylester (0,55 g, 1,0 mmol) i dioksan (3 ml) ble behandlet med 1N LiOH (2,5 ml, 2,5 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 4 5 minutter. Blandingen ble indampet til tørrhet (rotasjonsfordamper) og residuet kromatografert på HP-20 (25,4 mm søyle, 200 ml resinvolum) som ble gradient-eluert med vann-CH^CN (0->100% CH^CN) med en strømningshastighet på 5 ml/minutt, under oppsamling av 5 ml fraksjoner. Produktholdige fraksjoner (TLC, fraksjon 93-107) ble kombinert og inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, filtrert (Millipore)
og lyofilisert, hvorved tittelforbindelsen (0,41 g, 87%) ble oppnådd i form av et lett, hvitt faststoff. TLC (i-PrOH-
kons. NH4OH-H20; 7:2:1) enkelt flekk Rf = 0,51. [a]D= -38,0°
(c = 1,13, MeOH).
Analyse beregnet for C^H^N-jO^PL^ • 1 , 3 mol H20:
C, 53,09; H, 5,59; N, 5,63; P, 6,22 Funnet: .C, 5 3,14; H, 5,40; N, 5,62; P, 6,1
Smp. 210-218°C (dekomp).
Eksempel 136
( S)- 1-[[[ 2-( benzoylamino) heksyl] hydroksyfosfinyl]- acetyl]-L- prolin- dilitiumsalt 136A
En suspensjon av L-norleucine (6,50 g, 49,5 mmol) i absolutt etanol (70 ml) ble avkjølt til 0°C (isbad) og mettet med HCl-gass. Blandingen fikk anta romtemperatur og ble deretter omrørt over natten. En nitrogenstrøm ble deretter sendt gjennom løsningen for å fjerne hovedmengden av KC1, hvorpå blandingen ble inndampet til tørrhet (rotasjonsfordamper). Det faste residuum ble utgnidd med IPE, filtrert og tørket, hvorved
i form av et lett hvitt faststoff, smp. 131-132°. Rf(AcOH-MeOH-CH2Cl2,- 1:1:8) = 0,51, [a]D = +.15,4° (c = 1,10, MeOH) . Analyse beregnet for CgH^7N02•HC1: C, 4 9,10; H, 9,27; N, 7,16; Cl, 18,12 Funnet: C, 48,82; H, 8,92; N, 7,19; Cl, 18,18
1 36B
Til en løsning av natriumborhydrid (7,80 g, 2,06 mmol) i 50% vandig etanol (120 ml) ble det dråpevis tilsatt en løsning av produktet fra 136A (8,60 g, 43,9 mmol) i 50% vandig etanol (120 ml) ved romtemperatur. Etter endt tilsetning ble blandingen tilbakeløpsbehandlet i .5 timer, og deretter hensatt ved romtemperatur over natten. Etanolen og det meste av vannet ble fordampet, hvorpå residuet ble fordelt mellom EtOAc-H20 (75 ml av hver). EtOAc-fasen ble fraskilt og den vandige fase ekstrahert om igjen med EtOAc. De kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet NaCl, tørket over Na-jSO^og inndampet til den rå aminoalkohol (3,85 g, 75%) i form av en orange olje.
Rf (AcOH-MeOH-CH2Cl2; 1:1:8) = 0,40.
Den rå aminoalkohol (3,85 g, 32,8 mmol) ble tatt opp i tørr pyridin (30 ml), avkjølt i et isbad under argon og behandlet med små porsjoner p-toluensulfonylklorid (12,6 g,
66 mmol) i løpet av 15 minutter. Blandingen fikk deretter langsomt anta romtemperatur. Etter 3 timer ble den fordelt
mellom EtOAc-1N HC1. EtOAc-fasen ble vasket suksessivt med 1N HC1, mettet NaHC03og mettet NaCl, tørket over Na2SC>4og inndampet. Det orange residuum ble filtrert gjennom et. lag av kiselgel (75 g) som ble eluert med CH2C12. Etter fordampning av CH2C12og utgnidning av residuet med diisopropyleter ble det oppnådd
(10,55 g, 76%), smp. 93-94°C. En analyseprøve omkrystallisert
fra EtOAc-he.ksan, hadde smp. 93-94°C. Rf (EtOAc-heksan; 1:2) = 0,42, [a] = -48,3° ,(c=1 ,00, MeOH) .
Analyse beregnet for<C>^H^N<Oc>-S2:
C, 56 ,45; H, 6,.39; N, 3,29; S, 15,07 Funnet: C, 56,17; H, 6,65; N, 3,38; S, 14,96. 1 36C En løsning av etylmetylfosfinat (5,70 g, 52,8 mmol, se eksempel 1),i tørr THF (75 ml) ble behandlet med en 50% oljedispersjon av NaH (2,20 g, 45,8 mmol) og tilbakeløpsbehandlet under argon i 30 min. Den resulterende klare løsning fikk anta romtemperatur, bg ble deretter behandlet med ditosylat fra 136B (6,40 g, 15,0 mmol) og omrørt ved romtemperatur under argon. Etter 15 min. var et hvitt faststoff utskilt. Blandingen ble tilsatt mer THF (75 ml) og omrøringen fortsatt i 16 timer. Blandingen ble deretter fordelt mellom EtOAc-5% KHSG/4og EtOAc-fasen vasket suksessivt med mettet NaHCO^ og mettet NaCl, tørket over Na2S04og inndampet. Etter utgnidning av residuet med diisopropyleter, ble det oppnådd
(4,90 g, 90%) i form av hvite krystaller, smp. 68-70°. En analyseprøve omkrystallisert fra Et20-heksan hadde smp. 71-73°C. TLC (5% MeOH-CH2Cl2); to flekker, hoved-flekken Rf = 0,30, den minste (~10%) Rf = 0,19 (isomere ved fosforatomet).
[oc] = -32,2° (c=1,02, MeOH) .
Analyse beregnet for C^ gH^NO^PS:
C, 53,17; K, 7,81; N, 3,87; S, 8,87; P, 8,57
Funnet:
C, 5 3,10; H, 7,77; N, 3,82. 1 36D En løsning av diisopropylamin (5,2 ml, 37,2 mmol) i tørr THF (60 ml) ble ved- 0°C (isbad) behandlet under argon via injeksjonssprøyte med 1,6 M BuLi-heksan (18,5 ml, 29,6 mmol). Etter omrøring ved 0°C i 20 min., ble blandingen avkjølt til -78°C (tørris-acetonbad) og via en motordrevet sprøyte tilført en løsning av 1.36C (4,50 g, 12,5 mmol) i tørr THF (30 ml) med en tilførselshastighet på 1,0 ml/min. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78°C i ytterligere 30 minutter, og deretter behandlet med tørr karbondioksyd (sendt gjennom 5Å molekylarsikt) i 20 minutter. Blandingen fikk anta romtemperatur bg ble deretter omrørt i 2 timer og fordelt mellom EtOAc-1N HC1. EtOAc-laget ble vasket med mettet NaCl, tørket over Na2SO^og inndampet. Residuet ble tatt opp i mettet NaHCO^, vasket med EtOAc (2 x) , surgjort med konsentrert saltsyre (pH 1) og grundig ekstrahert med EtOAc. De kombinerte EtOAc-ekstrakter ble tørket over Na2SO^og inndampet, hvorved den rå monosyre (4,75 g, 94%) ble oppnådd i form av en viskøs olje.
Rf (10% MeOH-CH2Cl2) = 0,15.
En blanding av rå monosyre (4,70 g, 11,6 mmol), fenol
(5,0 g, 53,2 mmol) og 48% vandig hydrogenbromidsyre (50 ml)
ble tilbakeløpsbehandlet i 3,5<;.>timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann (50 ml) og vasket med EtOAc (2 x 50 ml).
Den vandige fase ble inndampet til tørrhet (rotasjonsfordamper), tatt opp i vann (50 ml) og inndampet igjen. Dette trinn ble gjentatt 2 ganger til. Det blekgule residuum ble tilslutt tatt opp i vann, overført til en AG-50W-X2 (H+ form) søyle (50 ml resinvolum) og eluert med vann og deretter med 5% pyridin-vann.
Fraksjoner inneholdende det ninhydrin-positive materiale ble kombinert og inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble utgnidd med acetonitril, hvorved den rene aminodisyre
(1,85 g, 72%) ble oppnådd som et hvitt krystallinsk faststoff,
smp. 227°C (dekomp). R (i-PrOH-kons. NH4OH-H20: 7:2:1) = 0,47.
[a]D= +10,0° (0=1,02, 1N HC1).
Analyse beregnet for CgH^gNO^P:
C, 42,90; H, 8,10; N, 6,25; P, 13,8 Funnet: C, 4 2,74; H, 8,11; N, 6,33; P, 13,5 .
1 36E
En suspensjon av aminodisyren fra 136D (0,60 g, 2,69 mmol) i tørr acetonitril (10 ml) ble behandlet med BSTFA (2,6 ml,
9,8 mmol) og omrørt ved romtemperatur under argon i 1 time.
Den resulterende klare løsning ble deretter behandlet med benzoylklorid (0,34 ml, 2,9 3 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble deretter inndampet til tørrhet, hvorpå^, residuet ble tatt opp i acetonitril (10 ml) og vann (2 ml), omrørt i 10 minutter og deretter inndampet på 5-6 g Celite. Celite-materialet ble overført til en sintret glasstrakt, vasket med Et20 (100 ml) og deretter med THF. Etter inndampning av THF-løsningen ble disyren
(0,85 g, 97%) oppnådd, som et hvitt skum. Omkrystallisering av
skummet fra EtOAc-Et20 førte til den rene disyre (0,82 g, 93%). i form av hvite krystaller, smp. 131-132°C, [a]D= +2,1°
(c = 1,12, MeOH) . Rf (i-PrOH-kons. NH4OH-H20; 7:2:1) = 0,55.
Analyse beregnet for C^^ K^^ HO^ P:
C, 55,-4; H, 6,77; N, 4,28; P, 9,4 6 Funnet: C, 54,74; H, 6,91; N, 4,30; P, 9,2 . 136F En løsning av disyren fra 136A (0,6Og, 1,8 2 mmol) i tørr THF (15,0 ml) ble avkjølt til 0°C (isbad) under argon, og behandlet med karbonyldiimidazol (0,33 g, 2,04 mmol). Etter 1 time ble blandingen behandlet med trietylamin (0,88 ml, 6,36 mmol) og prolin-benzylester-HCl (0,46 g, 1,90 mmol), hvorpå den fikk anta romtemperatur og deretter ble omrørt over natten. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc-5% KHSO^. Den organiske fase ble vasket suksessivt med 5% KHSO^, 5% NaH2P04(pH 4,5-buffer) og mettet NaCl, tørket over Na2S04 og inndampet til monosyren
(0,85 g, 90%) i form av et hvitt skum. Rf (AcOH-MeOH-CH2Cl2;1:1:20) = 0,19; Rf (i-PrOH-kons. NH4OH-H20; 7:2:1) = 0,74.
1 36G
En løsning av benzylester fra 136F (0,84 g, 1,63 mmol) i absolutt MeOH (40 ml) ble behandlet med 10% Pd-C (0,35 g), og hydrogenert i et Parr-apparat ved 3,52 kg/cm 2 i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og inndampet til tørrhet. Disyren ble tatt opp i 1N LiOH (4,1 ml, 4,1 mmol) og kromatografert på en HP-20 søyle (25,4 mm diameter, 200 ml resinvolum), som ble gradient-eluert med vann-CH3CN (0->100% CH3CN) med en gjennomstrømningshastighet på 5 ml/min. under oppsamling av 5 ml fraksjoner. De ønskede fraksjoner ble kombinert, inndampet, tatt opp i vann, filtrert (Millipore) og lyofilisert til tittelforbindelsen (0,65 g, 91%).
R (i-PrOH-kons. NH4OH-H20: 7:2:1) = 0,53; [a]D= -40,7°,
c.= 1 , 1 0 (MeOH) ;
Elektroforese: pH 6,5, 2000 V, 30 min. enkelt flekk +2,5 cm, fremkalt med karboksylreagens.
Analyse beregnet for C2QH27N20gPLi2•1,4 H20:
C, 52,08; H, 6,50; N, 6,08; P, 6,71 Funnet: C, 52,08; H, 6,38; N, 6,15; P, 6,7 . Smp. 230-234 (dekomp).
Eksempel 137
( S) — 1 —.[ [ [ 2— ( benzoylamino) - 3- f enylpropyl ] [ 2 , 2- dimetyl- 1 - oksopropoksy) metoksy 3 fosfinyl] acetyl]- L- prolin- monolitiumsalt
En løsning av en fosfinsyre, fremstillet som i eksempel J_g_
(0,83 g, 1,51 mmol), trietylamin (1,5 ml, 10,8 mmol) og klormetylpivalat (1,35 ml, 9,37 mmol), tørr DMF (10,0 ml) ble omrørt ved romtemperatur under argon. Etter 20 timer ble det tilsatt ytterligere klormetylpivalat (0,9 ml, 6,24 mmol) og
trietylamin (1,0 ml, 7,23 mmol), hvorpå omrøringen ble fortsatt.
Etter totalt 50 timer, ble blandingen fordelt mellom EtOAc-
5% KHSO^. Den organiske fase ble vasket suksessivt med vann
(3 ganger), 5% KHS04, mettet NaHC03og mettet NaCl, tørket over
Na2S04og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel (LPS-I, 60 g) som ble eluert med EtOAc-CH2Cl2(1:1), hvilket ga POM-esteren:
(0,76 g, 76%) i form av et hvitt skum. TLC (EtOAc-CH2Cl2; 2:1)
to flekker (1:1, isomere ved fosforatomet).
Rf = 0 >17, 0,23.
En løsning av den ovenfor oppnådde diester (0,73 g,
1,10 mmol) i metanol (50 ml) ble behandlet med 10% Pd-C
(0,35 g) og hydrogenert i et Parr-apparat i 1 time ved et utgangstrykk på 3,52 kg/cm 2. Blandingen ble filtrert gjennom Celite, og metanol-løsningen inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i tørr CH2C12(10 ml), behandlet med trietylamin (0,2 ml, 1,45 mmol) og inndampet til tørrhet. Det resulterende trietylammoniumsalt ble tatt opp i vann, overført til en AG-50W-X8 (Li<+>form) søyle (30 ml resinvolum) og eluert med vann. Fraksjoner inneholdende det ønskede materiale (U.V.) ble kombinert, filtrert (Millipore) og lyofilisert, hvorved tittelforbindelsen (0,56 g, 88%) ble oppnådd som et lett hvitt faststoff. TLC (AcOH-MeOH-CH2Cl2; 1:1:20) to overlappende flekker (isomere ved fosforatornet),
Rf = 0,38, 0,42.
Analyse beregnet for C2gH36N2OgPLi • 0., 9 :H20:
C, 58,5 3; H, 6,41; N, 4,71; P, 5,2 0 Funnet: C, 58,53; H, 6,37; N, 4,60; P, 5,10. Smp. 125-130°C.
Eksempel 138
1-[ N-[[ 2-( benzoylamino)- 3- fenylpropyl] hydroksyfosfinyl]-L- alanyl)- L- prolin- dilitiumsalt 138A
En løsning av d,1-fenylalaninol•HCl (9,40 g, 50,1 mmol) i tørr pyridin (35 ml) ble ved 0°C (isbad) behandlet med små porsjoner p-toluensulfonylklorid (19,4 g, 102 mmol) i løpet av 15 minutter. Blandingen fikk deretter anta romtemperatur, hvorpå den ble omrørt over natten. Blandingen ble inndampet til tørrhet (rotasjonsfordamper) og residuet fordelt mellom EtOAc-5% KHS04. Laget av EtOAc ble vasket suksessivt med 5% KHSO^, mettet NaHC03og mettet NaCl, tørket over Na-jSO^og inndampet. Det mørke residuum ble filtrert gjennom et kiselgel-skikt som ble eluert med CH2C12, og deretter med CH2Cl2-EtOAc (1:1).
Ved fordampning av løsningsmidlene og utgnidning av residuet
med eter, ble ditosylatet
(13,93 g, 56%) oppnådd som hvite krystaller, smp.95-96°C.
Rf (EtOAc-heksan; 1:2) = 0,39. En prøve, omkrystallisert fra diisopropyleter, hadde smp. 96-98°C. Analyse beregnet for ("23<H>25<N>°2^2<:>C, 60,11; H, 5,48; N, 3,05; S, 13,95 Funnet: C, 60,30; H, 5,51; N, 3,07; S, 13,68. 1 38B En løsning av dietylfosfitt (7,30 g, 52,9 mmol) i tørr THF (100 ml) ble under argon behandlet med en 50% oljedispersjon av NaH (2,20 g, 45,8 mmol) i små porsjoner. Blandingen ble deretter tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter, avkjølt til romtemperatur og behandlet med ditosylatet fra 138A (6,90 g, 15,0 mmol). Etter 15.minutter var det utskilt et hvitt faststoff. Blandingen ble tilsatt mer THF (75 ml) og omrøringen fortsatt over natten. Blandingen ble deretter tilbakeløps-behandlet i 1 time, avkjølt og fordelt mellom EtOAc (75 ml) og 5%::KHS04 (50 ml). Den organiske fase ble vasket suksessivt med 5% KHS04, mettet NaHC03 og mettet NaCl, tørket over Na2S04 og inndampet. Etter utgnidning av residuet med heksan, ble
(5,90 g, 92%) oppnådd som et gråhvitt faststoff, smp. 86-89°C. Rf (EtOAc) - 0,48. En prøve, omkrystallisert fra diisopropyleter, hadde smp. 94-95°C.
Analyse beregnet for C^H^N<O>j-PS:
C, 56,46; H, 6,63; N, 3,29; S, 7,54; P, 7,28
Funnet:
C, 56,62; H, 6,70; N, 3,27; S, 7,50; P, 7,0 .
1 38C
En blanding av forbindelsen fra 138B (5,90 g, 13,9 mmol),
fenol (8,0 g, 85,1 mmpl) og 48% vandig hydrogenbromidsyre (50 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 5,5 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann (50 ml) og vasket med EtOAc (2 x 50 ml). Den vandige fase ble inndampet til tørrhet (rotasjonsfordamper), tatt opp i vann (30 ml) og inndampet igjen. Dette trinn ble gjentatt 2 ganger til. Tilslutt ble residuet tatt opp i vann og
overført til en AG-50W-X8 (H+ form) søyle (60 ml resinvolum), som ble eluert med vann og deretter med 5% pyridin-vann. Fraksjoner inneholdende det ninhydrin-positive materiale, ble kombinert og inndampet til tørrhet. Etter utgnidning av det faste residuum med acetonitril, ble
(2,55 g, 85%) oppnådd som et gråhvitt krystallinsk faststoff, smp. 347°C (dekomp) . Rf (i-PrOH-kons. NH4OH-H20; 7:2:1) = 0,27. Analyse beregnet for C^H^NO^P: C, 50,23; H, 6,56; N, 6,51; P, 14,39 Funnet: C, 50,10; H, 6,52; N, 6,23; P, 14,2 . 1 38D En blanding av forbindelsen fra 138C (2,00g, 9,30 mmol) og ftalsyreanhydrid (1,55 g, 10,5 mmol) ble smeltet i en kolbe ved 195-200°C (badtemperatur) under argon i 1,5 timer. Det glassaktige, mørke residuum ble tilbakeløpsbehandlet med EtOAc (25 ml) inntil residuet var gått i oppløsning, og et lett, krystallinsk stoff var utskilt. Den avkjølte blanding ble fortynnet med Et20 (25 ml) og filtrert. Faststoffet ble vasket grundig med Et20 og tørket, hvorved
(2,87 g, 89%) ble oppnådd som gråhvite krystaller, smp.'1 27-130°'. En prøve omkrystallisert fra EtOAc, hadde smp. 129-131°C.
Rf (i-PrOH-kons. NH4OH-H20; 7:2:1) = 0,33.
Analyse beregnet for C^H^gNO^P:
C, 59,13; H, 4,67; N, 4,06; P, 8,97 Funnet: C, 59,28; H, 4,62; N, 3,99; P, 8,8 . 1 38E En suspensjon av forbindelsen fra 138D (2,60 g, 7,54 mmol) i tørr benzen (10 ml), ble behandlet med fosforpentaklorid (3,30 g, 15,9 mmol), og omrørt ved romtemperatur under argon i 4 5 min. Blandingen ble deretter tilbakeløpsbehandlet i 15 min., avkjølt og inndampet til tørrhet ved romtemperatur (0,5 mm Hg). Residuet ble tatt opp i tørr THF (10 ml) og dråpevis behandlet med en løsning av benzylalkohol (0,81 g, 7,50 mmol) og trietylamin (1,05 ml, ,7,59 mmol) i tørr THF (5 ml) i løpet av 20 minutter.. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og deretter behandlet med HG1•AlaProOBz (2,40 g, 7,68 mmol). Den resulterende suspensjon ble avkjølt i et isbad, og dråpevis behandlet med en løsning av trietylamin (4,5 ml, 32,5 mmol) i THF (8,0 ml) i løpet av 15 min. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 1 time, fortynnet med EtOAc, filtrert og inndampet. Residuet ble tatt opp i EtOAc (50 ml) og vasket suksessivt med 5% KHS04, mettet NaHCO^ og mettet NaCl, tørket over Na2S04og inndampet. Residuet (5,0 g) ble renset ved hurtigkromatografi på kiselgel (LPS-I, 90 g) under eluering med aceton-heksan (1:2), hvorved
(2,52 g, 48%) ble oppnådd som et hvitt skum.
R^ (aceton-heksan; 1:1) = 0,38. '
. 1 38F
En løsning av forbindelsen fra 138E (1,44 g, 2,08 mmol) i dioksan (10 ml) ble behandlet med hydrazinhydrat (200^ul,
4,12 mmol) pg omrørt ved romtemperatur under argon. Etter 22 timer ved romtemperatur ble det tilsatt mer hydrazinhydrat (50^ul), hvorpå røringen ble fortsatt i 4 timer. Blandingen ble deretter fordelt mellom EtOAc-vann, og den organiske fase vasket med vann og mettet NaCl, tørket over Na2S04 og inndampet. Residuet (1,5 g) ble tatt opp i tørr toluen og tilbakeløps-behandlet i 1 time. TLC (10% MeOH-CH2Cl2) oppviste en hoved-flekk, Rf = 0,40.
Blandingen ble filtrert, behandlet med trietylamin
(9,75 ml, 5,43 mmol) og benzoylklorid (0,25 ml, 2,15 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 30 min. Blandingen ble fortynnet med EtOAc, vasket suksessivt med 5% KHS04, mettet NaHCO^og mettet NaCl, tørket over Na2S04og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel (90 g, LPS-I) under eluering med EtOAc og deretter med aceton-EtOAc (1:5), hvorved
(0,95 g, 6 9%) ble oppnådd som et hvitt skum. TLC (EtOAc) oppviste to flekker (isomerer~1:1), R^= 0,22, 0,31.
138G
En løsning av forbindelsen fra 138F (0,40 g, 0,60 mmol) i MeOH (30 ml)-H20 (10 ml)-Et3N (1,0 ml) ble behandlet med 10%2Pd/C (0,25 g) og hydrogenert i et Parr-apparat ved 3,52 kg/cm2 i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom Celite, behandlet med 1N LiOH (1,8 ml, 1,8 mmol) og inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i vann, filtrert (Millipore) og lyofilisert, hvorved tittelkomplekset (0,31 g, 93%) ble oppnådd som et gråhvitt faststoff. TLC (i-PrOH-kons. NH4OH-H20; 7:2:1) enkelt flekk Rf = 0,54. Elektroforese: pH 9,2 (NaHC03"Na2C03buffer) 2000 V, 45 min., enkeltflekk ved +4,8 cm, fremkalt med eddiksyre/ninhydrin.
Analyse beregnet for C^H^N-^PLi • 1 , 0 mol LiOH-1,8 mol H2©: C, 53,38; H, 6,04; N, 7,78; P, 5,74 Funnet: C,53,38; H,5,40; N,7,66; P,5,6. Smp. >250°C.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor: og R^ uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, lavere alkyl, halogensubstituert lavere alkyl,
og aminosubstituert lavere alkyl;
n.er 0 eller 1; q er 0 eller et heltall fra 1-7; R^^ er hydrogen, lavere alkyl, halogensubstituert lavere alkyl, benzyl eller fenetyl; R^ 2 er hydrogen eller lavere alkyl; R„3 er hydrogen, lavere alkyl, halogensubstituert lavere alkyl
X er en imino- eller amino-syre med formel
er hydrogen, lavere alkyl, halogen, keto,hydroksy, 0 11-NH-C-lavere alkyl, azido,
et 1- eller 2-naftyl med formel:
et 1- eller 2-naftyloksy med formel:
-S-lavere alkyl,
eller et 1- eller 2-naftyltio med formel:
, O-lavere alkyl, et 1- eller 2-naftyloksy med formel:
, -S-lavere alkyl,
, eller et 1- eller 2-naftylt Rn er keto eller y
R^ q er halogen eller -Y-R^g ; R^ , R' ^ ^ , <R> 12 og uavhengig av hverandre, er hydrogen og lavere alkyl, eller <R> 'l1 ' R12 °g <R> 'l2 er nydro9 en°9 rti er
R^3 er hydrogen, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, lavere alkyltio med 1-4 karbonatomer, klor, brom, fluor, trifluormetyl, hydroksy, fenyl, fenoksy, fenyltio eller fenylmetyl; R^^ er hydrogen, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, lavere alkyltio med 1-4 karbonatomer, klor, brom, fluor, trifluormetyl eller hydroksy; m er 0, 1,^ 2 eller 3; p er 1, 2 eller 3 forutsatt at p bare er større enn 1 dersom R.^ eller R^ er hydrogen, metyl, metoksy, klor eller fluor; R.J j- er hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer; Y er oksygen eller svovel; R^ g er lavere alkyl med 1-4 karbonatomer,
, eller R^ g-gruppene tilsammen danner en usubstituert 5- eller 6-leddet ring eller en ring hvor ett eller flere av karbonatomene har en lavere alkylsubstituent med 1-4 karbonatomer eller en di(lavere alkyl med 1-4 karbonatomer) substituent;R^ er hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl eller Rj. er hydrogen, lavere alkyl,
-(CH2)r-NH2 , -(CH2)r-SH , -(CH2 )r -S-lavere alkyl ,
r er et heltall fra 1 til 4; R3 og Rg er uavhengig av hverandre, valgt fra hydrogen, lavere alkyl, benzyl, benzhydryl eller 0 ti -CH-0-C-R10 hvor R.-, er hydrogen, lavere alkyl eller f enyl og ,10 1/ <R> 17 R11 o0 er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, fenyl eller, <R>17 og <R>1 g tilsammen danner -( CH^)^-, -(CH2 )3 -, -CH=CH, eller ;
g er lavere alkyl, benzyl eller fenetyl; R2Q er hydrogen, lavere alkyl, benzyl eller fenetyl <R> 21 karakterisert ved at når A er -(CH2 )n -CH-, omsettes den korresponderende karboksylsyre av forbindelsen med formel:
eller dens aktiverte form, med en forbindelse med formel: (X) Hx i nærvær av et koblingsmiddel.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R. og/eller R2 er amino-substituerte lavere alkylgrupper som beskyttes inntil koblingsreaksjonen er fullført, hvorpå beskyttelsesgruppene fjernes med trifluoreddiksyre eller ved hydrogenering.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R,- er
hvor hydroksyl, amino, imidazolyl, merkaptan eller guanidin funksjonen under koblingsreaksjonen beskyttes med en gruppe som deretter fjernes.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, R91karakterisert ved at når A er -CH- og n er 0, omsettes forbindelsen med følgende formel:
eller en aktivert form av denne, med en forbindelse med formel:
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at når A er
omsettes en forbindelse med formel:
med en forbindelse med formel:
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at når R., og/eller Rg er hydrogen, forbindelser med formel I, hvor R^ og/eller Rg er lavere alkyl, benzyl eller benzhydryl, hydrogeneres eller behandles med NaOH eller med trimetylsilylbromid.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at når Rb, er
, en forbindelse med formel I, hvor R6, er hydrogen, omsettes med en forbindelse med formel:
hvor L er en utgående gruppe.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at når R^ og Rg er
, en forbindelse med formel I, hvor R^ og Rg begge er hydrogen eller et alkalimetallsalt, behandles med to eller flere ekvivalenter av forbindelsen med formel:
hvor L er en utgående gruppe.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at når R., er
og Rg er hydrogen, en forbindelse med formel I hvor R^ er hydrogen eller et alkalimetallsalt og Rg er benzyl eller benzhydryl, omsettes med en forbindelse med formel:
i nærvær av en base etterfulgt av hydrogenering.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at når R^ er amino, korresponderende produkter med formel I hvor R-, er azido, reduseres til det ønskede produkt med formel I.
NO824359A 1981-12-24 1982-12-23 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fosforholdige forbindelser NO824359L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/334,271 US4555506A (en) 1981-12-24 1981-12-24 Phosphorus containing compounds and use as hypotensives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO824359L true NO824359L (no) 1983-06-27

Family

ID=23306429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO824359A NO824359L (no) 1981-12-24 1982-12-23 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fosforholdige forbindelser

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4555506A (no)
EP (1) EP0083172B1 (no)
JP (1) JPS58118596A (no)
AT (1) ATE29723T1 (no)
AU (1) AU549460B2 (no)
CA (1) CA1197852A (no)
DE (1) DE3277302D1 (no)
DK (1) DK572182A (no)
ES (5) ES8405809A1 (no)
FI (1) FI75832C (no)
GR (1) GR78434B (no)
HU (1) HU189207B (no)
IE (1) IE54133B1 (no)
IL (1) IL67470A0 (no)
NO (1) NO824359L (no)
NZ (1) NZ202762A (no)
PH (1) PH20523A (no)
PT (1) PT76028B (no)
ZA (1) ZA829198B (no)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4716155A (en) * 1981-12-24 1987-12-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and hypotensive use thereof
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
USH642H (en) 1984-08-20 1989-06-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted urido amino and imino acids and esters
US4634689A (en) * 1985-10-31 1987-01-06 Schering Corporation Phosphinylalkanoyl imino acids
US4849414A (en) * 1986-06-11 1989-07-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors
CA1307787C (en) * 1986-06-11 1992-09-22 Melanie J. Loots Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors
EP0254032A3 (en) 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
CA1306749C (en) * 1986-07-14 1992-08-25 Donald S. Karanewsky .alpha.-ACYLAMINO AMINOALKYL PHOSPHONATE ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITORS
US5262436A (en) * 1987-03-27 1993-11-16 Schering Corporation Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
CA1321753C (en) * 1987-04-27 1993-08-31 Abraham Sudilovsky Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor
JPH02503440A (ja) * 1988-03-03 1990-10-18 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテッド １，２‐ヒドロキシホスホネートおよびその誘導体
JP2733511B2 (ja) * 1988-10-22 1998-03-30 日本臓器製薬株式会社 新規アミノアルカン誘導体
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
WO1991007386A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-30 Schering Corporation Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
WO1991009840A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
US5948820A (en) 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
DE69524962T4 (de) * 1994-08-22 2003-08-28 Mitsubishi Pharma Corp., Osaka Benzolderivate und deren medizinische verwendung
US6011021A (en) * 1996-06-17 2000-01-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
US5795877A (en) * 1996-12-31 1998-08-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US6046180A (en) * 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
US6025344A (en) 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors
US6071965A (en) * 1996-06-17 2000-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic alkanoic acid derivatives
US6384022B1 (en) 1996-06-17 2002-05-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Prodrugs of NAALAdase inhibitors
US6025345A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
KR20000016750A (ko) 1996-06-17 2000-03-25 토마스 씨. 서 Naaladase 억제를 이용한 암의 치료방법.
US5902817A (en) * 1997-04-09 1999-05-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain sulfoxide and sulfone derivatives
US5672592A (en) * 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
US6054444A (en) * 1997-04-24 2000-04-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphonic acid derivatives
US5863536A (en) * 1996-12-31 1999-01-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphoramidate derivatives
US5977090A (en) * 1996-09-27 1999-11-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors
US5962521A (en) * 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
US5981209A (en) * 1997-12-04 1999-11-09 Guilford Pharmaceuticals Inc. Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia
US6028216A (en) * 1997-12-31 2000-02-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives
US6121252A (en) * 1998-03-30 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic acid derivatives
US6265609B1 (en) 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
US6458775B1 (en) 1998-07-06 2002-10-01 Guilford Pharmaceutical Inc. NAALADase inhibitors useful as pharmaceutical compounds and compositions
US6395718B1 (en) 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors
US7000041B2 (en) * 2003-03-31 2006-02-14 Intel Corporation Method and an apparatus to efficiently handle read completions that satisfy a read request
EP2346885B1 (de) * 2008-11-05 2013-08-28 Clariant International Ltd. Verfahren zur herstellung von monocarboxyfunktionaslisierten dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels allylalkoholen/acroleinen und ihre verwendung
DE102008055916A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung
DE102008055914A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung
DE102008056341A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
DE102008056339A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
EP2352740B1 (de) * 2008-11-07 2014-09-24 Clariant Finance (BVI) Limited Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acrylsäurederivaten und ihre verwendung
DE102008056342A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
EP2367835B1 (de) 2008-11-11 2013-12-11 Clariant Finance (BVI) Limited Verfahren zur herstellung von mono-allylfunktionalisierten dialkylphosphinsäuren, deren salze und ester mit allylischen verbindungen und ihre verwendung
DE102008060035A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060036A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060535A1 (de) * 2008-12-04 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung
DE102008063627A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung
DE102008063642A1 (de) * 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung
DE102008063668A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung
WO2010069545A2 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Ltd Verfahren zur herstellung von ethylendialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acetylen und ihre verwendung
DE102008064012A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE102008064003A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577446A (en) * 1968-09-09 1971-05-04 American Home Prod Phosphatidylalkanolamine derivatives
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
US4199512A (en) * 1976-05-10 1980-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating hypertension
US4192878A (en) * 1976-12-03 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
US4129566A (en) * 1978-02-15 1978-12-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of dehydrocyclicimino acids
JPS5834474B2 (ja) * 1977-06-29 1983-07-27 ウェルファイド株式会社 チアゾリジン誘導体の製造法
US4151172A (en) * 1977-08-11 1979-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonoacyl prolines and related compounds
US4154935A (en) * 1978-02-21 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogen substituted mercaptoacylamino acids
JPS584711B2 (ja) * 1978-08-02 1983-01-27 参天製薬株式会社 ピロリジン誘導体
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
US4316896A (en) * 1978-09-07 1982-02-23 Merck & Co., Inc. Aminoacid derivatives as antihypertensives
US4168267A (en) * 1978-10-23 1979-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl prolines
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
CA1132985A (en) * 1978-12-22 1982-10-05 John Krapcho Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines
US4217359A (en) * 1979-01-15 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
GB2048863B (en) * 1979-05-16 1983-06-15 Morton Norwich Products Inc Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4234489A (en) * 1979-06-25 1980-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and analogs
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4316905A (en) * 1980-07-01 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines
US4337201A (en) * 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4379146A (en) * 1981-02-17 1983-04-05 Merck & Co., Inc. Substituted phosphonamides as antihypertensives
US4374131A (en) * 1981-04-27 1983-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds
US4396772A (en) * 1981-11-23 1983-08-02 F. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl amino acids

Also Published As

Publication number Publication date
EP0083172A3 (en) 1984-08-08
ES530633A0 (es) 1985-10-01
ES544088A0 (es) 1986-01-16
HU189207B (en) 1986-06-30
ZA829198B (en) 1983-09-28
FI75832B (fi) 1988-04-29
ES8600316A1 (es) 1985-10-01
DK572182A (da) 1983-06-25
PT76028A (en) 1983-01-01
ES8600317A1 (es) 1985-10-01
PH20523A (en) 1987-01-30
ES518503A0 (es) 1984-06-16
IL67470A0 (en) 1983-05-15
AU9149482A (en) 1983-06-30
AU549460B2 (en) 1986-01-30
IE54133B1 (en) 1989-06-21
FI824424L (fi) 1983-06-25
IE823045L (en) 1983-06-24
JPS58118596A (ja) 1983-07-14
DE3277302D1 (en) 1987-10-22
GR78434B (no) 1984-09-27
ATE29723T1 (de) 1987-10-15
EP0083172B1 (en) 1987-09-16
EP0083172A2 (en) 1983-07-06
ES530634A0 (es) 1985-10-01
NZ202762A (en) 1986-07-11
FI75832C (fi) 1988-08-08
ES8405809A1 (es) 1984-06-16
ES530635A0 (es) 1985-11-01
FI824424A0 (fi) 1982-12-22
ES8604244A1 (es) 1986-01-16
CA1197852A (en) 1985-12-10
US4555506A (en) 1985-11-26
ES8602029A1 (es) 1985-11-01
PT76028B (en) 1985-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO824359L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fosforholdige forbindelser
EP0097534B1 (en) Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
EP0063896B1 (en) Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compositions
EP0099785B1 (en) Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds
US4337201A (en) Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4567166A (en) Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension
US4849525A (en) Phosphinylcycloalkylcarbonyl and phosphinylcycloalkenylcarbonyl dipeptides
US4427665A (en) Phosphinylalkanoyl substituted imino acids and their use in hypotensive compositions
US4384123A (en) Phosphinylalkanoyl substituted prolines
EP0071544B1 (en) Phosphonamidate compounds
FI85862B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonylhydroxiacylproliner.
US4567167A (en) Certain 3-phosphinyl-2-oxo-piperidine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity
US4533661A (en) Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azepine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity
US4416831A (en) Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds
US4598071A (en) Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azocine or azonine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive properties
US4900860A (en) Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids
US4885380A (en) Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids and derivatives thereof