KR20000016750A - Naaladase 억제를 이용한 암의 치료방법. - Google Patents

Naaladase 억제를 이용한 암의 치료방법.

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KR20000016750A
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에스. 슬루쉬어 바바라
에프. 잭슨 폴
엘. 타이스 케빈
엠. 맥린 케이스
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토마스 씨. 서
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Abstract

본 발명은 디펩티다아제 억제제, 더 상세하게는, N-아세틸화 α-결합된 산성 디펩티다아제(NAALADase) 효소 활성을 억제하기 위하여 포스포네이트(phosphonate) 유도체들, 하이드록시포스피닐(hydroxyphosphinyl) 유도체들, 그리고 포스포라미데이트(phosphoramidate) 유도체들을 사용하는 신규한 방법, 특히 전립선 암세포의 성장을 억제하기 위한 본 발명의 화합물들을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

Ｎａａｌａｄａｓｅ 억제를 이용한 암의 치료방법.
본 발명은 유효량의 NAALADase 억제제를 투여함으로써, 암을 치료하고, 종양세포의 성장을 억제하고, 전립선 종양 세포의 성장을 막고, NAALADase 효소 활성을 억제하는 신규의 방법에 관한 것이다.
전립선 암
전립선 암은 암의 주도적인 형태이며, 미국 남성의 암으로 인한 사망 원인중 2번째 원인이다. 미국 암학회는 1996년 한해에만 317,100 건의 전립선 암 진단이 내려졌으며, 41,400명이 이로인해 죽은 것으로 추산하였다. 전립선 암의 발병율은 1980년에서 1990년 사이에 65%나 증가하였으며, 검진 테스트의 향상 및 예상수명의 연장과 함께 계속적으로 증가할 것이다. 비록 대부분의 남성은 전립선 암이 발병하기 전에 다른 질병으로 인해 죽었으나, 인간이 더 오래 살게 됨에 따라 전립선 암으로 인한 사망률은 더욱 더 높아지고 발병율 또한 더 높아진다.
1993년, 전립선 특이막 항원(Prostate Specific Membrane Antigen : PSMA)의 분자 클론이 잠재적인 전립선 암의 표지로서 보고되었으며, 반영 및 전립선 암에 대한 세포독 치료요법에 대한 타겟으로 기능하는 것으로 가정되었다. PSMA 항원 특히 인둡-111 표지 및 트리튬 표지된 PSMA 항원은 전립선 암의 진단 및 치료를 위해 의학적으로 기술되고 검사되어왔다. PSMA는 전립선 도관 피막내에서 발현되고 정액혈장, 전립선 유체 및 소변내에 존재한다. 1996년, 그것은 PSMAcDNA의 발현이 NAALADase의 활성에 기여한다는 사실이 밝혀졌다.
NAANALDase 억제제
NAAG 및 NAALADase는 글루타민 이상 및 신경독성에 관련된 수개의 인체 및 동물 병리학적 상태와 관련되어 왔다. 예를 들어, NAAG 유도체를 내-해마상융기에 주입하는 경우 발작현상이 지속된다고 알려졌다. 최근에는, 유전학적으로 간질발작을 하는 경향이 있는 쥐가 기초대사수준의 NAALADase 활성에 있어 지속적인 증가 현상을 보인다고 보고되었다. 이러한 현상들은 시냅스 글루타메이트의 유용성 증가가 발작을 일으킬 가능성을 증가시킨다는 사실을 지지하는 한편, 난알라다아제(NAALADase) 억제제가 반 간질 작용을 할 것이라는 사실을 암시한다.
NAAG 와 나알라다아제(NAALADase)는 또한 ALS의 병인 및 유전성 개과 척수 근육 위축증(Hereditary Canine Spinal Muscular Atrophy : HCSMA) 병리학적으로 유사한 동물의 질병과 관련되어 있다. NAAG와 그 대사산물-NAA, 글루타메이트 및 에스파테이트-의 농도는 ALS 환자와 HCSMA 개의 뇌척수액내에서 2 내지 3배 증가된 것으로 밝혀졌다. 더구나, 나알라다아제(NAALADase) 활성은 ALS 환자 및 HCSMA 개의 후-몰템 척수 세포에서 현저하게 (2 내지 3 배) 증가하였다. 마찬가지로, 만약 NAAG의 증가된 대사작용이 CSF 수준의 이러한 아미노산 및 펩티드의 변질과 관련되어 있다면, 나알라다아제(NAALADase) 억제제는 ALS의 증가를 억제하는데 있어서 임상학적으로 유용할 것이다.
NAAG 수준 및 나알라다아제(NAALADase) 활성의 비정상은 후-몰템 정신분열증, 특히 전액골 앞이나 대뇌 번연에서 나타나는 것으로 기록되어 있다.
상기한 바와 같은 사실들은 나알라다아제(NAALADase) 억제제가 글루타메이트 이상을 치료하는데 유용함을 암시한다. 그러나, 본 발명은 본 발명에 따른 신규한 화합물이 효과적인 나알라다아제 억제제일 뿐만 아니라, 전립선 질병 특히 전립선 암을 치료하는데 있어서도 효과적이라는 놀랍고도 전혀 뜻밖의 발견에 관련된 것이다. 비록 암 데이터가 전립선 암 세포에 관련되어 있음에도 불구하고, 나알라다아제(NAALADase) 억제제는 나알라다아제 효소가 존재하는 여타 세포 즉, 뇌, 신장, 고환과 같은 여타 세포의 암을 치료하는데 있어서 동일하게 효과적인 것으로 예상된다.
몇몇의 나알라다아제 억제제가 규명되어 있으나, 이들은 비-임상학적 조사에서만 사용되어 왔다. 그러한 억제제의 예로는 O-페탄트로린과 같은 통상의 메탈로펩티다아제 억제제, EGTA 및 EDTA와 같은 금속착염, 퀴스퀄릭산(quisqualic acid) 및 β-NAAG와 같은 펩티드 유사물 등이 있다. 따라서, 보다 많은 나알라다아제 억제제가 규명될 필요가 있으며, 전립선 암과 같은 전립선 질병을 치료하기 위해 특히 그러하다.
본 발명은 암을 치료하고, 종양세포의 성장을 억제하고, 전립선 종양세포의 성장을 막고, NAALADase 효소 활성을 억제하는 신규의 방법에 관한 것이다.
바람직한 NAALADase 억제제는 하기 화학식(I)을 갖는 화합물을 포함한다.
〈화학식 Ⅰ〉
여기서,
R1은 수소, C1-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 알케닐, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐 또는 Ar1이고,
X는 CH2, O, 또는 NR1이며, 이때 R1은 상기한 바와 같고,
R2는 C1-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사르형 알케닐, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐, 또는 Ar1이며, 이때 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 알릴은 선택적으로 카르복실산으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 화학식(I)의 화합물이 동물에 있어서 NAALADase 효소활성을 억제하거나 전립선질병을 치료하는데 효과적인 양으로 존재한다.
본 발명은 이 밖에도 동물에 대해 식(I)의 화합물을 효과량만큼 투여하여 NAALADase 효소의 활성을 억제하는 방법에 관계한다.
본 발명은 1996년 6월 17일자로 "Naaladase 억제제를 이용한 암 치료법"의 명칭으로 출원된 미국특허 출원 제08/665,775호의 일부계속출원이다.
도 1은 다양한 농도의 퀴스퀄릭산(나알라다아제)에 대한 전립선 암세포(LNCAP)의 성장을 도시하는 막대 그래프이다. 도 1은 LNCAP 세포의 성장에 대해 퀴스퀄릭산으로 7일간 치료한 효과를 보여준다. 10nM 에서 1μM 범위의 퀴스퀄릭염 농도는 [3H]티미딘의 존재하에서의 두드러진 감소에 의해 보여지는 바와 같이, LNCAP세포의 증식에 대해 급격한 투여량 의존성 감소현상을 나타낸다.
도 2는 다양한 농도의 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산(일종의 나알라다아제 억제제)에 대한 전립선 암세포선(LNCAP)의 성장을 도시하는 막대 그래프이다. 도 2는 LNCAP 세포의 성장에 대해 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산으로 7일간 치료한 효과를 나타낸다. 100pM 내지 10nM 범위 농도의 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산은 [3H]티미딘 존재하에서의 두드러진 감소에서 보여지는 바와 같이, LNCAP 세포 증식의 급격한 투여량-의존성 감소현상을 나타낸다.
도 3은 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산으로 인간의 전립선 종양을 매일 치료한 반응 그래프이다. 개별적인 종양 부피의 평균은 치료 시작후에 시간의 함수로 도시된다. 오류 막대는 SEM을 나타낸다. 6주간의 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산 치료 결과, 매일 약(p=0.04)을 주입받은 통제군과 동물 및 폴리머(p=0.02)로 이식된 통제군과 동물간에는 통계적으로 현저한 차이가 나타났다.
도 4는 약의 주입방법으로 살아남은 동물의 수를 날수에 따라 도시한 선 그래프이다. 도 4는 폴리머와 혼합된 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산을 주입한 동물의 평균 생존율이 단지 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산만을 주입받은 동물이나 매개 통제군(vehicle control)에 비해 높음을 나타낸다. 그래프는 폴리머로 치료받은 동물의 88%가 72일 경과후에 생존하였으며, 이러한 동물들은 작은 종양을 갖고 있었음을 보여준다.
도 5는 쥐의 세포 주입 이후의 경과 일수에 대한 종양 성장을 도시하는 선 그래프이다. 세포에는 84일 주기로 다양한 양의 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산 및 통제 매개물(control vehicle)이 주입되었다. 도 5는 종양의 성장이 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산 투여량의 함수임을 나타낸다.
도 6은 2-[[(페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산으로 매일 치료받은 R3327 쥐 전립선 종양의 반응을 나타내는 선그래프이다. 치료초기의 부피에 대한 상대값(V/Vo)로 표시된 각각의 종양 부피의 평균은 시간의 함수로 도시되었다. 2-[[(페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]페탄다이오익산으로 2.5주간 치료한 결과, 매일 1μg의 약물(p=0.02)을 주입받은 통제군과 동물과는 통계적으로 현저한 차이가 나타났다.
정의
"화합물 3"은 나알라다아제의 일종인 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산을 의미한다.
효소에 관한 내용 중 "억제작용"은 경쟁적, 비경쟁적 및 무경쟁적 억제작용과 같은 가역적 효소 억제작용을 의미한다. 경쟁적, 비경쟁적 및 무경쟁적 억제작용은 효소 반응역학에서 억제제의 효과에 의해 구별될 수 있다. 경쟁적 억제 작용은 억제제가 활성 위치에 결합하기 위해 정상 기질과 경쟁하는 방식으로 효소와 가역적으로 결합하는 경우에 발생된다. 억제제와 효소간의 친화성은 아래식으로 정의되는 억제제 상수 K1에 의해 측정된다.
K1=
여기서, [E]는 효소의 농도이며, [I]는 억제제의 농도이며, [EI]는 억제제와 효소의 반응에 의해 생성된 효소-억제제 복합체의 농도이다. 특별히 반대되는 기술이 없는 경우에는, 여기서 사용된 K1은 신규한 화합물과 나알라다아제간의 친화성을 나타낸다. "IC50"는 타겟 효소의 50% 억제작용을 유발하기 위해 요구되는 화합물의 농도 또는 양을 나타내기 위해 사용된다.
종양 성장 또는 종양 세포 성장에 관한 내용 중 "억제 작용"이라는 용어는 제1 또는 제2 종양의 지연된 발현, 제1 또는 제2 종양의 완만한 진행, 제1 또는 제2 종양의 감소된 발생, 질병으로 인한 후유증의 완만한 또는 감소된 심각성, 종양 성장의 억제 및 종양의 퇴보 등을 의미한다. 극단적으로, 완전한 억제작용은 예방을 의미한다.
"NAAG"는 뇌의 중요한 펩티드 성분의 하나인 N-아세틸-아스파틸-글루타메이트(N-acetyl-aspartyl-glutamate)로서, 주요한 억제제 신경전달물질인 감마-아미노부티릭산(gamma-aminonbutyric acid : GABA)에 상응하는 수준을 갖는 것이다. NAAG는 신경 특이적이고, 시냅스 소수포에 존재하며, 글루타메이트성으로 간주되는 몇몇 체계내에서 신경 자극에 의해 분비된다. 연구결과에 따르면, NAAG는 중앙 신경계내에서 신경전달물질 및/또는 신경조절물질로서 기능하거나, 신경전달물질인 글루타메이트의 전구체로서 기능한다.
"나알라다아제"는 N-아세틸아스파테이스(NAA)와 글루타메이트에 대해 NAAG를 이화시키는 작용을 하는 막-구속성 메탈로펩티다아제의 일종인 N-아세틸레이티드 α-링크 산성 다이펩티다아제(N-acetylated α-linked acidic dipeptidase)를 의미한다:
NAALADasedp 의한 NAAG의 이화작용
NAALADase는 540mM의 Km을 갖는 NAAG에 대해 강한 친화성을 나타낸다. 만약 NAAG가 생리활성 펩티드라면, NAALADase는 NAAG의 시냅스 활성을 무력화시키는 작용을 한다. 선택적으로, 만약 NAAG가 글루타메이트의 전구체로 작용한다면, NAALADase의 제1 기능은 시냅스 글루타메이트의 유용성을 조절하는 것이 될 것이다.
"약제학적으로 수용가능한 염"이라 함은 바람직한 약제학적 활성을 갖는 염을 의미하며, 생물학적이지도 바람직하지 않은 것도 아니다. 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트 부티레이트, 사이트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 퓨말레이트, 글루코헵타노에이트, 그리세로포스페이트, 헤미술페이트 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 티오시아테이트, 토실레이트 및 운데카노에이트와 같은 무기산으로 형성될 수 있다. 염기염의 예로는 암모니움염, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알카리금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알카리토금속염, 다이시클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기염기를 갖는 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산을 갖는 염을 들 수 있다. 기본적인 질소 함유 그룹은 4개로 대분될 수 있는데 즉, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트와 같은 디알킬 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 글로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 긴 사슬 할라이드; 및 벤질 및 페니실 브로마이드와 같은 아랄킬 할라이드가 그것이다.
"예방"이라는 것은, 종양 성장 또는 종양 세포 성장과 관련하여, 종양이나 종양 세포가 발생되지 않은 경우에는 이들이 전혀 성장하지 않도록 하는 것이며, 이미 성장이 진행된 경우에는 더 이상의 종양 또는 종양 세포성장을 없도록 하는 것이다.
"전립선 질병"은 아데노칼시노마 또는 전이암과 같은 전립선 암, 양성 전립선 하이퍼플라시마와 같은 전립 상피 세포의 비정상적 성장에 의해 특징지워지는 상태, 및 본 발명에 따른 화합물에 의한 치료를 요하는 기타의 상태에 관한 것이다.
"PSA"는 잘 알려진 전립선 암의 표식중 하나인 전립선 특이성 항원이다. 이는 전립선 세포에 의해 생산되는 프로테인이며, 흔히 전립선 암을 앓는 남자의 혈액내에서 높은 수치로 나타난다. PSA는 종양의 정도와 상호 관련되어 있으며, 전이 현상의 표식으로서 기능하며, 수술, 방사선 치료 및 안드로겐 치환 요법에 대한 전립선 암 환자의 반을에 대한 척도로 기능한다.
"PSMA"는 영상에 대한 타겟으로서, 그리고 전립선암에 대한 세포독 치료요법으로서 기능한다고 가정되어왔던 잠재적인 전립선 칼시노마 표시의 하나인 전립선 특이성 막항원을 일컫는 것이다. PSMA는 전립선 관상피에서 발현되고 정액 플라즈마, 정액 및 소변에 존재한다. PSMA cDNA의 발현은 NAALADase에 활성을 부여하는 것으로 알려져 있다.
"치료"라는 용어는 어떠한 과정, 작용, 적용, 치료 등을 일컫는 것으로서, 인간을 포함하는 동물이 동물의 상태를 직접 또는 간접적으로 향상시키는 물질로써 의학적 도움을 받는 것을 말한다.
본 발명에 따른 바람직한 NAALADase 억제제
본 발명은 화학식 I의 화합물: 또는 약학적으로 수용가능한 그 염, 수산화물, 또는 그들의 혼합물에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
여기서,
R1은 수소, C1-C9의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐 또는 Ar1이고;
X는 CH2, O 또는 NR1이며, R1은 상기한 바와 같고,
R2는 C1-C9의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐 또는 Ar1이고, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 아릴 그룹은 선택적으로 카르복실산으로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 아릴 그룹이 선택적으로 C3-C8의 시클로알킬, C3 또는 C5의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐, C1-C4의 알킬, C1-C4의 알케닐, 할로, 하이드록시, 카르복시, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4의 알콕시, C1-C4의 알케닐록시, 페녹시, 벤질록시, 아미노 또는 Ar1으로 치환될 수 있으며, 상기 Ar1은 각각 하이드로겐, 할로, 하이드록시, 카르복시, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4의 알콕시 또는 C1-C4의 알케닐록시, 페녹시, 벤질록시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 갖는 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 테트라하이드로퓨라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 4-티에닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이거나; 또는 수용가능한 염, 하이드레이트 또는 이들의 혼합물이다.
바람직한 실시예에 있어서, 화합물은 화학식 II의 그룹으로부터 선택된다.
〈화학식 II〉
여기서,
R1은 수소, C1-C9의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐 또는 Ar1이고;
X는 CH2, O 또는 NR1이며, R1은 상기한 바와 같고,
R2는 C1-C9의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐 또는 Ar1이고, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 아릴 그룹은 선택적으로 카르복실산으로 치환될 수 있다.
다른 바람직한 실시예에 있어서, R 그룹은 화학식 II의 그룹으로부터 선택된 화합물에서 기술된 직쇄 또는 측쇄의 지방족사슬형탄화수소 치환체 또는 카르복실릭 치환체이다.
〈화학식 II〉
여기서, R1은 수소, C1-C9의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 페닐이고;
R2는 C1-C9의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 페닐이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 페닐 그룹은 선택적으로 카르복실산과 치환가능하다.
특히 바람직한 방법은 하기한 물질로 이루어진 그룹으로 선택된 화합물을 이용하며, 여기서, R1은 직쇄 또는 측쇄의 지방족사슬형 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이며, R2는 카르복실산이 치환된 에틸이며, X는 CH2이다:
2-[[메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[부틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[페닐하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(메톡시벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산;
2-[[(3-트르플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산,
2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산: 및
2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산.
특히 바람직한 방법은 하기한 물질로 이루어진 그룹으로 선택된 화합물을 이용하며, 여기서, R1은 직쇄 또는 측쇄의 지방족사슬형 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이며, R2는 카르복실산이 치환된 에틸이며, X는 CH2이다:
2-[[벤질하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[페닐하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[부틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(페닐에틸하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(4-메톡시벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(2-플로로페닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산; 및
2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산.
특히 바람직한 방법은 하기한 물질로 이루어진 그룹으로 선택된 화합물을 이용하며, 여기서, R1은 직쇄 또는 측쇄의 지방족사슬형 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이며, R2는 페닐이며, X는 CH2이다:
3-(메틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
3-(에틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
3-(프로필하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
3-(부틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
3-(시클로헥실하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
3-((시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
3-(페닐하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
3-(페닐에틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
3-(페닐프로필하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
3-(페닐부틸하이드록시포시피닐)-2-페닐프로판오익산;
3-[(2,3,4-트리메톡시페닐)-3-하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산; 및
3-[페닐프로프-2-엔일하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산.
비록 이것에 한정되는 것은 아니지만, R1이 직쇄 또는 측쇄의 지방족사슬형 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이고, R2이 카르복실산이 치환된 에틸이며, X가 CH2인 불질중, 보다 바람직한 물질은 2-[[벤질하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산이다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 화합물은 하이드록시포스피닐 유도체들로서, 이때, R1이 직쇄 또는 측쇄의 지방족사슬형 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이고, R2가 카르복실산이 치환된 C2-C8의 알킬 또는 알케닐기이다. 예를 들면, 하기의 화합물들이 포함된다:
2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]헥산다이오익산;
2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]헥산다이오익산;
2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]헵탄다이오익산;
2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]헵탄다이오익산;
2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]옥탄다이오익산;
2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]옥탄다이오익산;
2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]노난다이오익산;
2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]노난다이오익산;
2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]데칸다이오익산; 및
2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]데칸다이오익산.
다른 바람직한 실시예는 X가 CH2이고, R1이 벤질이고, R2가 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 탄화수소 그룹 또는 카르복실릭 그룹인 하이드록시포스피닐 유도체들로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들면, 하기의 화합물들이 포함된다:
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-메틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-에틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-프로필프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-부틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-시클로헥실프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(시클로헥실)메틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-벤질프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐에틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐프로필프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐부틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)메틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)메틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)에틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)에틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)프로필프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)프로필프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)부틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)부틸프로판오익산; 및
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐프로프-2-엔일프로판오익산.
특히 바람직한 방법은 R1이 알킬, 알케닐, 시클로알틸 또는 헤테로시클릭 그룹이 치환된 알릴 그룹이고, R2가 카르복실산이 치환된 에틸이고, X가 CH2인 화합물을 이용하는데, 이러한 화합물들은 하기의 물질로 이루어진 군으로부터 선택되어진다:
2-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산; 및
2-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산.
특히 바람직한 방법은 R1이 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 그룹이 치환된 알릴 그룹이고, R2가 페닐이고, X가 CH2인 화합물을 이용하며, 이러한 화합물은 하기 물질들로 이루어진 군으로부터 선택된다;
3-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산; 및
3-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산.
특히 바람직한 방법은 R1이 벤질이고, R2가 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 그룹이 치환된 알릴 그룹이고, X가 CH2인 화합물을 이용하는 것으로서, 이러한 화합물은 하기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되어진다:
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-피리딜)메틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-피리딜)메틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-피리딜)메틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-피리딜)에틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-피리딜)프로필프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(테트라하이드로퓨란일)메틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(테트라하이드로퓨란일)에틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(테트라하이드로퓨란일)프로필프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-인돌일)메틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-인돌일)메틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-인돌일)메틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-인돌일)에틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-인돌일)프로필프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-티에닐)메틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-티에닐)메틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-티에닐)메틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-티에닐)에틸프로판오익산; 및
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-티에닐)프로필프로판오익산.
또 다른 바람직한 실시예는 하기 화학식 II의 구조를 갖는 그룹으로부터 선택된 화합물에서 R 그룹이 헤티로사이클릭 치환체인 경우이다.
〈화학식 II〉
여기서,
R1은 Ar1이고,
R2는 C1-C9의 직쇄 또는 측쇄 사슬형 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄 사슬형 알케닐 그룹, C3-C8의 사이클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐, 또는 Ar1이고, 상기 d라킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 알릴 그룹은 선택적으로 카르복실산으로 치환될 수 있다.
특히 바람직한 방법은 R1이 헤테로시클릭 그룹이고, R2가 카르복실산이 치환된 에틸이며, X가 CH2인 경우로서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다;
2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨라닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산; 및
2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산.
R1이 헤테로시클릭 그룹이고, R2가 페닐이고, X가 CH2인 본 발명은 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되어진다:
3-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(테트라하이드로퓨라닐)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
3-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산; 및
3-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산.
화합식 II의 그룹으로부터 선택된 또 다른 바람직한 화합물들은 다음과 같다.
〈화학식 II〉
여기서, R1은 수소, C1-C9의 직쇄 또는 측쇄 사슬형 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄 사슬형 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐, 또는 Ar1이고,
R2는 Ar1이며, 여기서 알릴그룹은 선택적으로 카르복실산으로 치환될 수 있다.
특히 R2가 헤테로사이클릭인 화합물은 본 발명에 개시된 바에 의해 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자가 용이하게 제조 및 사용될 수 있다.
R1이 벤질이고, R2가 헤테로시클릭이고, X가 CH2인 화합물은 하기 물질로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-피리딜)프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-피리딜)프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-피리딜)프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(테트라하이드로퓨란일)프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-인돌일)프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-인돌일)프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-인돌일)프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-티에닐)메틸프로판오익산;
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-티에닐)메틸프로판오익산; 및
3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-티에닐)메틸프로판오익산.
바람직한 화합물은 또한 하기 화학식 III으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
〈화학식 III〉
여기서,
R1은 수소, C1-C9의 직쇄 또는 측쇄 사슬형 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄 사슬형 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐 또는 Ar1이고,
R2는 C1-C9의 직쇄 또는 측쇄 사슬형 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄 사슬형 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐 또는 Ar1이며, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 알릴 그룹은 카르복실산으로 치환될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시예는 하기 화학식 III으로 표시되는 군으로부터 선택된 화합물에 있어서, R 그룹이 직쇄 또는 측쇄 또는 카르복실릭 치환체인 경우이다.
〈화학식 III〉
여기서,
R1은 수소, C1-C9의 직쇄 또는 측쇄 사슬형 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄 사슬형 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 페닐이고,
R2는 C1-C9의 직쇄 또는 측쇄 사슬형 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄 사슬형 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 페닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 페닐 그룹은 카르복실산으로 치환될 수 있다.
R1이 직쇄 또는 측쇄의 지방족 사슬형 그룹 또는 카르복실릭 그룹이고, R2가 카르복실산이 치환된 에틸그룹인 것으로서, 본 발명에 따른 화학식 II의 특히 바람직한 화합물은 하기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되어진다;
2-[[메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[부틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[페닐하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(메톡시벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[(포스포노)옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(3-트르플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산,
2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산: 및
2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산.
본 발명의 화학식 III에 따른 특히 바람직한 화합물은 R1이 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이고, R2는 카르복실산이 치환된 에틸그룹인 경우로서, 하기 물질로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[페닐하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[부틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]옥시다이오익산;
2-[[(페닐에틸하이드록시포스피닐)옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(4-메톡시벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[(포스포노메틸)옥시]다이오익산; 및
2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산.
본 발명에 따른 화합물로서, R1이 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이고, R2가 페닐이고, X가 산소인 화합물은 하기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되어질 수 있다:
2-[[메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[부틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[페닐하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산; 및
2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산.
본 발명이 비록 특정물질에 한정되는 것은 아니지만, R1이 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹 또는 카르복실릭 그룹이고, R2가 카르복실산이 치환된 에틸그룹이며, X가 산소인 화합물 중 보다 바람직한 것은 2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산이다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 화합믈은 포스포네이트 유도체로서, X가 산소이고, R1이 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹이거나 카복실릭 그룹이고, R2가 C2-C8의 알킬 또는 카르복실산이 치환된 알케닐 그룹인 경우이다. 그 예로는 하기 화합물들이 포함된다:
2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]헥산다이오익산;
2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]헥산다이오익산;
2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]헵탄다이오익산;
2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]헵탄다이오익산;
2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]옥탄다이오익산;
2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]옥탄다이오익산;
2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]노난다이오익산;
2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]노난다이오익산;
2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]데칸다이오익산; 및
2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]데칸다이오익산.
또 다른 특히 바람직한 화합물은 X는 산소이고, R1은 벤질이고, R2는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹인 포스포네이트 유도체로서, 하기의 화합물들이 포함된다:
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-에틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-프로필에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-부틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-시클로헥실에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(시클로헥실)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-벤질에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐프로필에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐부틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)에틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)에틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)프로필에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)프로필에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)부틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)부틸에탄오익산; 및
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐프로프-2-엔일에탄오익산.
특히 바람직한 방법은 R1이 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 그룹이 치환된 알릴 그룹이고, R2가 카르복실산이 치환된 에틸이고, X가 산소인 화합물을 이용하며, 이러한 화합물은 다음 물질들로 이루어진 군으로부터 선택되어진다:
2-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산; 및
2-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산.
특히 바람직한 방법은 R1이 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 그룹이 치환된 알릴 그룹이고, R2가 페닐이고, X가 산소인 화합물을 이용하며, 이러한 화합물에는 다음 물질들이 포함된다:
2-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산; 및
2-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산.
특히, 바람직한 방법은 R1이 벤질이고, R2가 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릭 그룹이 치환된 알릴 그룹이고, X가 산소인 화합물을 이용하는 것으로서, 이러한 화합물에는 다음 물질들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 포함된다:
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-피리딜)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-피리딜)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-피리딜)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-피리딜)에틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-피리딜)프로필에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(테트라하이드로퓨라닐)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(테트라하이드로퓨라닐)에틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(테트라하이드로퓨라닐)프로필에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-인돌일)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-인돌일)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-인돌일)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-인돌일)에틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-인돌일)프로필에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-티에닐)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-티에닐)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-티에닐)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-티에닐)에틸에탄오익산; 및
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-티에닐)프로필에탄오익산.
또 다른 바람직한 실시예에서는, 하기 화학식 III으로 이루어진 군에 있어서 R1이 헤테로시클릭 치환체인 경우이다.
〈화학식 III〉
여기서,
R1은 Ar1이고,
R2는 C1-C9의 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄의 지방족 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬 또는 C5-C7의 시클로알케닐이며, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 알릴 그룹은 선택적으로 카르복실산으로 치환될 수 있다.
특히, 바람직한 실시예에 있어서, R1은 헤테로시클릭 그룹이고, R2는 카르복실산이 치환된 에틸이며, X는 산소인 것으로서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되어 진다:
2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산; 및
2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산.
본 발명에 따른 화합물에 있어서, R1이 헤테로시클릭 그룹이고, R2가 페닐이며, X가 산소인 화합물은 하기 물질들로 이루어진 군으로부터 선택되어진다:
2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산; 및
2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 III으로 표시되는 것이 바람직하다.
〈화학식 III〉
여기서,
R1은 수소, C1-C9의 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐 또는 Ar1이고,
R2는 Ar1이며, 상기 알릴 그룹은 선택적으로 카르복실산으로 치환될 수 있다.
특히, R2가 헤테로시클릭인 화합물은 본 명세서에 개시된 바에 의해 당업자가 용이하게 제조 및 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 중, R1이 벤질이고, R2가 헤테로시클릭 그룹이고, X가 산소인 화합물은 하기 물질들로 이루어진 군으로부터 선택되어진다:
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-피리딜)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-피리딜)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-피리딜)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(테트라하이드로퓨라닐)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-인돌일)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-인돌일)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-인돌일)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-티에닐)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-티에닐)에탄오익산; 및
2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-티에닐)에탄오익산.
바람직한 포스포아미드 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
〈화학식 IV〉
여기서,
R1은 수소, C1-C9의 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐 또는 Ar1이고,
R2는 C1-C9의 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐, 또는 Ar1이며, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 알릴 그룹은 선택적으로 카르복실산으로 치환될 수 있다.
바람직한 실시예는 상기 화학식 IV의 화합물에 있어서, R 그룹이 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 또는 카르복실릭 치환체인 경우이다.
〈화학식 Ⅳ〉
여기서,
R1은 R1은 수소, C1-C9의 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 페닐이고,
R2는 C1-C9의 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 페닐이며, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 페닐 그룹은 선택적으로 카르복실산으로 치환될 수 있다.
화학식 IV의 화합물에 있어서, 특히 바람직한 화합물은 R1이 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이고, R2가 카르복실산이 치환된 에틸이며, NR1이 다음 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되어진 경우이다:
2-[[메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[부틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[페닐하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(메톡시벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[(포스포노)아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(3-트르플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산,
2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산: 및
2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산.
본 발명에 따른 화학식 IV의 화합물 중 특히 바람직한 것은 R1이 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹 또는 카르복실릭 그룹이고, R2가 카르복실산이 치환된 에틸이며, NR1이 아미노인 것으로서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되어 진다:
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[페닐하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[부틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐)아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(페닐에틸하이드록시포스피닐)아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(4-메톡시벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(2-플로로페닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[(포스포노메틸)아미노]펜탄다이오익산; 및
2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산.
본 발명에 따른 화합물에 있어서, R1이 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹이거나 카르복실산이고, R2가 페닐이고, X가 아미노인 화합물은 하기 물질들로 이루어진 군으로부터 선택되어진다:
2-[[메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[부틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[페닐하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(메톡시벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[(포스포노)아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-트르플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산; 및
2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산.
특정 화합물에 한정되는 것은 아니지만, R1이 지방족 탄화수소 그룹 또는 카르복실릭 그룹이고, R2가 카르복실산이 치환된 에틸이고, X가 아미노인 화합물 중 가장 바람직한 것은 2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산이다.
또 다른 바람직한 화합물은 포스포아미드 유도체로서, R1이 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이고, R2가 C2-C8의 카르복실산이 치환된 알킬 또는 알케닐이다. 이러한 화합물은 예를 들면, 다음의 화합물이 있다:
2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]헥산다이오익산;
2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]헥산다이오익산;
2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]헵탄다이오익산;
2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]헵탄다이오익산;
2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]옥탄다이오익산;
2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]옥탄다이오익산;
2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]노난다이오익산;
2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]노난다이오익산;
2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]데칸다이오익산; 및
2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]데칸다이오익산.
또 다른 바람직한 화합물은 X가 아미노이고, R1이 벤질이고, R2가 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹인 프로포아미드 유도체인 경우로서, 그 예로는 하기의 화합물들이 포함된다:
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-에틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-프로필에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-부틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-시클로헥실에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(시클로헥실)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-벤질에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐프로필에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐부틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)에틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)에틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)프로필에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)프로필에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)부틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)부틸에탄오익산; 및
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐프로프-2-엔일에탄오익산.
또 다른 바람직한 화합물은 R1이 헤테로시클릭 그룹이 치환된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 알릴 그룹이며, R2는 카르복실산이 치환된 에틸그룹이며, X는 아미노인 경우로서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되어진다:
2-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산; 및
2-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산.
특히 바람직한 방법은 R1이 헤테로시클릭 그룹이 치환된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 알릴 그룹이며, R2는 페닐이고, X는 아미노인 화합물을 이용하며, 이러한 화합물은 하기 물질들로 이루어진 군으로부터 선택되어진다:
2-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산; 및
2-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산.
특히 바람직한 실시예는 R1이 벤질이고, R2가 헤테로시클릭 그룹이 치환된 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 알릴 그룹이고, X는 아미노인 화합물을 사용하는 것이며, 이러한 화합물은 하기 물질로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-피리딜)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-피리딜)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-피리딜)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-피리딜)에틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-피리딜)프로필에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(테트라하이드로퓨라닐)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(테트라하이드로퓨라닐)에틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(테트라하이드로퓨라닐)프로필에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-인돌일)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-인돌일)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-인돌일)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-인돌일)에틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-인돌일)프로필에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-티에닐)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-티에닐)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-티에닐)메틸에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-티에닐)에틸에탄오익산; 및
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-티에닐)프로필에탄오익산.
또 다른 바림직한 실시예는 화학식 IV의 그룹으로부터 선택된 화합물에 있어서 R1이 헤테로시클릭 치환체인 경우이다.
〈화학식 IV〉
여기서,
R1은 Ar1이고,
R2는 C1-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 알킬, C2-C9 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐 또는 Ar1이며, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 알릴 그룹은 선택적으로 카르복실산으로 치환될 수 있다.
특히 바람직한 화합물에 있어서, R1은 헤테로시클릭 그룹이고, R2는 카르복실산이 치환된 에틸이며, X는 아미노인 화합물로서, 하기 군으로부터 선택되어진다:
2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산; 및
2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산.
본 발명에 따른 화합물에 있어서, R1이 헤테로시클릭 그룹이고, R2가 페닐이며, X가 아미노인 화합물은 하기 군으로부터 선택되어진다:
2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(테트라하이드로퓨란일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산; 및
2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산.
보다 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 IV의 화학식의 군으로부터 선택되어진다.
〈화학식 IV〉
여기서,
R1은 수소, C1-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 알킬, C2-C9 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 알케닐 그룹, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐 또는 Ar1이며,
R2는 Ar1으로서, 상기 알릴 그룹은 선택적으로 카르복실산으로 치환될 수 있다.
특히 바람직한 화합물은 R1이 헤테로시클릭인 화합물로서, 이는 본 명세서에 개시된 사항 및 종래 기술에 의해 당업자가 용이하게 제조 및 이용할 수 있는 것이다.
본 발명에 따른 화합물 중, R1이 벤질이고, R2가 헤테로시클릭이며, X가 아미노인 화합물은 하기 군으로부터 선택되어 진다:
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-피리딜)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-피리딜)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-피리딜)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(테트라하이드로퓨라닐)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-인돌일)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-인돌일)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-인돌일)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-티에닐)에탄오익산;
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-티에닐)에탄오익산; 및
2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-티에닐)에탄오익산.
화합물의 합성
본 발명에 따른 화합물은 이하에 개시된 통상적인 합성방법(반응식 I-IX)에 의해 표준의 유기화학적 기술에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 전구체 화합물은 Jackson et al.의 방법(J. Med. Chem. 39(2), 619-622, Design, symthesis, and Biological Activity of a Potent Inhibitor of the Neuropeptidase N-Acetylated a-Linked Acidic Dipeptidase)에서 개시된 방법 및 예를 들어, Froes시 et al〉(J. Med. Chem., 1995, 38, 3313-3331, Phosphinic Acid Analogues of GABA)에 개시된 방법과 같은 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.
〈반응식 I〉
R 그룹 치환체를 포함하는 화합물의 제조는 공지 방법을 이용하여 용이하게 수행할 수 있다. 포스피닉산 에스테르를 합성하는 추가적인 방법은 또한 J. Med. Chem., 1988, 31, 204-212,에 나타나 있으며, 하기의 반응식 II에 도시된다.
〈반응식 II〉
전술한 포스피닉산 에스테르를 출발물질로 하여 본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 다양하다. 예를 들어, 통상적인 방법이 최근에 J. Med. Chem., 1996, 39, 619-622, 에 게재되었으며, 이하의 반응식 III에 도시된다.
〈반응식 III〉
본 발명에 따른 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 하기의 반응식 IV 및 V에 도시되어 있다. 반응식 IV 및 V는 또한 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위해 출발물질로서 포스피닉산 유도체를 사용하는 것을 보여주고 있으며, R 그룹은 어떠한 화학적 치환도 포함하고 있으며, 본 발명의 명세서와 반응식 II에 도시된 R 그룹을 무제한적으로 포함한다.
〈반응식 IV〉
〈반응식 V〉
본 발명에 따른 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 R1에 방향족 치환기를 두는 것을 허용하며, 이는 반응식 VI에 도시되어 있다.
〈반응식 VI〉
본 발명에 따른 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 R2의 위치에 방향족 유도체가 위치하는 것을 허용하는 것으로서, 하기 반응식 VII에 도시된 바와 같다.
〈반응식 VII〉
X가 NR1인 본 발명에 따른 화합물의 제조는 하기 반응식 VIII에 도시된 바와 같다.
〈반응식 VIII〉
X가 O인 경우의 본 발명에 따른 화합물의 제조는 하기 반응식 IX에 도시된 바와 같다.
〈반응식 IX〉
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조
본 발명은 약제학적 조성물에 관련된 것으로서, 상기 약제학적 조성물은
(i) 치료학적으로 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물과,
(ii) 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하고 있다.
다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 치료학적 호르몬, 치료학적 시약, 화학요법 시약, 모노크로날 항체, 안티-앙지오지네시스 시약(anti-angiogenesis agent), 방사성 화합물, 항종양성 시약 및 이들의 혼합물을 더 포함한다. 치료학적 호르몬의 예로는, 디에틸스틸베스트롤(DES). 류프로라이드(leuprolide), 플루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 케토코나졸 및 아미노 글루테시미드 등이 바람직하다. 항종양성 시약의 예로는 5-플로로우라실, 빈블라스틴 술페이트, 에스트라무스틴 포스페이트, 술라민 및 스트론티윰-89 등이 있다. 화학용법적 시약의 예로는, 부스레린(buselerin), 클로로트라니젠, 크로믹 포스페이트, 사이스플라틴, 사이클로포스프아미드, 데사메탄존, 독소루비신, 에스트라디올, 에스트라디올 발러레이트, 에스트로겐 결합체 및 에스테르화물(estrogens conjugated and estrified), 에스트론, 에티닐 에스트라디올, 플록설리딘(floxuridine), 고설레린(goserelin), 하이드록셜(hydroxyurea), 멜파린(melphalan), 메토트레사이트, 미토미신 및 프레드니존 등이 있다.
보다 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 동물의 NAALADase 활성을 억제하거나, 동물의 전립선 질병을 치료하기에 유효한 양이 포함되어 있다.
약제학적 조성물의 제조방법
또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 병을 치료하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약을 제조하는 공정이 제공된다.
본 발명의 용도
I) NAALADase 효소 활성을 억제하는 방법
본 발명은 또한 동물의 NAALADase 효소를 억제하는 방법에 관한 것으로서, 이는
동물에게 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 투입하는 것을 포함한다.
ii) 전립선 질병을 치료하는 방법
본 발명은 또한 동물의 전립선 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이는 동물에게 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 전립선 질병은 전립선 아데노칼시노마, 양성 전립선 증상, 또는 본 발명에 따른 화합물 전립선 상피내 신형성(prostatic intraepithelial neoplasia: PIN) 의 투여가 요구되는 전립선 관련 상태와 같은 전립선 암이다.
iii) 암의 치료 방법
전립선 암 외에도, 본 발명에 따른 화합물로 치료될 수 있는 다른 형태의 암은 제한이 없다: ACTH-생성 종양, 악성 비임파성 백혈병(nonlymphocytic leukemia), 아드레날 대뇌피질 암, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁암, 만성 임파성 백혈병, 만성 골수백혈병(myelocytic leukemia), 결장직장암(calorectal cancer), 피부 T-세포 임파종, 자궁내막암, 식도암, Ewing's 육종, 담낭암, 뇌경부암, 호지킨 임파종, 카포씨 육종, 모세포 백혈병, 신장암, 간암, 폐암(소세포 또는 소세포아닌), 악성 복막삼출액, 악성 늑막삼출액, 흑색종, 내피종, 다발성 골수종, 신경세포종, 비-호지킨 임파종, 골육종, 난소암, 췌장암, 음경암, 망막아종, 피부암, 연조직 육종, 인골세포 칼시노마, 위암, 자궁암, 갑상선암, 영양막 신생물, 외음부의 종양, 질암, Wilm's 종양 등이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 특히, NAALADase 효소가 존재하는 세포암을 치료하는데 유용하다. 이러한 세포에는 대뇌, 신장 및 고환은 물론 전립선까지 포함된다. 암이 진전되거나 전이되지 않은 환자에 있어서, NAALADase 억제제를 주성분으로 하는 약제를 수술 및 방사선 치료전에 즉각적인 첫단계 치료방법으로서 사용할 수 있으며, (높은 PSA, 높은 Gleason's score, 국부적으로 강화된 질병 및/또는 수술로 인한 세포 손상의 병리학적 후유증으로 인한)재발이나 전이의 위험이 있는 환자에 대한 지속적인 사후 치료 요법으로 사용할 수 있다. 이러한 환자에게 있어서, 목적은 수술증 또는 방사선 치료중에 제1 종양으로부터 잠재적인 전이세포가 성장하는 것을 억제하는 것이며, 검지되지 않은 잔여 제1 종양으로부터 종양 세포가 성장하는 것을 억제하고자 하는 것이다.
처음부터 암이 진전되었거나 전이된 환자에 있어서, NAALADase를 주성분으로 하는 약제는 호르몬 융제의 지속적인 대체물로서 사용될 수 있다. 이러한 환자들에 있어서 목적하는 바는, 치료되지 않은 제1 종양과 현재 전이에 의해 손상된 부위에서 종양세포의 성장을 둔화시키고자 하는데 있다.
또한, 본 발명은 수술후의 회복기에 효과적이며, 이때, 본 발명의 조성물 및 방법은 수술에 의해 제거되지 않는 세포에 의해 유발되는 종양의 재발을 감소시키는데 특히 효과적이다.
iv) 진단 키트
본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법을 실시할 수 있는 진단 키트에 관한 것으로서, 이는 화합물 및/또는 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 방사성 화합물과 모노클로날 항체는 진단 자료를 제공하기 위한 방법으로 사용될 수 있다. 진단 정보 및 사용의 예로는 병의 종류, 특정한 질병의 진전도, NAALADase 억제제에 의해 목표가 되는 세포의 위치, 방사성 화합물 또는 모노클로날 항원을 결정하는 것 및 당업자에게 공지된 유사한 진단 방법들을 포함한다.
투약의 경로
본 발명의 방법에 있어서, 화합물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이 형태로, 국부로, 직장으로, 코로, 입으로, 질로 또는 통상의 비독성의 약제학적으로 수용가능한 담체, 보조제 및 운반체를 포함하는 저장소를 통해 적정한 용량으로 투약할 수 있다. 여기서 사용된 비경구란 용어는 복막으로, 관부로, 두개골로, 흉골내로, 또는 심실로의 주사 및 주입 방법을 포함하는 것이다. 침투 방식이 보다 바람직하며, 특히 손상된 신경 세포로의 직접 주입이 바람직하다.
중추 신경계 목표로서 치료학적으로 효과적이기 위해서는, 본 발명에 따른 화합물이 말초로 투여되었을 때, 혈관-뇌 장벽을 쉽사리 투과할 수 있어야 한다. 혈관-뇌 장벽을 쉽사리 투과할 수 없는 화합물은 심실내 경로를 통해 효과적으로 투여될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 멸균 주사 조제물 즉, 멸균 주사용 수성 혹은 지성 현탁액 형태로 투여될 수도 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산제 혹은 습윤제나 현탁제를 이용하여 공지방법대로 제조할 수 있다. 멸균 주사 조제물은 또한 예컨대, 1,3-부탄디올 같이 무독성 비경구적-수용가능한 희석제나 용매에 들어있는 멸균주사액이나 현탁액도 될 수 있다. 수용가능한 부형제와 용매 중에는 물, 링거액, 또한 등장성 염수액이 있다. 그외에도, 멸균 비휘발성 오일은 종래대로 용매나 현탁매질로서 사용한다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드 같은 혼합 비휘발성 오일도 사용할 수 있다. 특히 폴리옥시에틸레이트 형태의 올리브유와 피마자유를 포함하여 올레산과 그의 글리세라이드 유도체 같은 지방산은 주사제 조제에 유용하다. 이 오일액이나 현탁액도 긴-사슬 알코올 희석제나 분산제를 함유할 수도 있다.
그 밖에도, 이 화합물은 캡슐, 태블릿, 수성 현탁액이나 용액 형태로 투여할 수 있다. 태블릿은 락토오스와 옥수수전분, 또한/또는 스테아르산 마그네슘 같은 윤활제를 담체로서 함유할 수 있다. 캡슐은 락토오스와 스테아르산 마그네슘 같은 희석제를 함유하기도 한다. 수성 현탁액은 활성성분과 결합한 유화제와 헌탁제를 함유할 수 있다. 경구복용형태는 감미제나 향미제 또는 착색제도 추가로 함유할 수 있다.
이 화합물은 추가로 좌약 형태로 직장내 투여할 수 있다. 이 조성물은 약물을 상온에서 고형체이나 직장내 온도에서는 액화하여 약물을 방출할 적절한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 부형제는 코코아버터, 밀랍 또한 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
더욱더, 본 발명의 화합물은 국부적으로, 특히 치료가 필요한 조건이 눈, 피부 또는 하부장관의 신경학적 질환을 포함하여 국부적 응용으로 쉽게 접근할 수 있는 부위나 기관에 수반될 경우 투여할 수 있다.
눈이나 안구에 대한 국부적 응용에서, 이 화합물은 염화 벤질알코늄 같은 방부제가 있거나 혹은 없이 등장성 pH 조절 멸균염수속의 미분화된 현탁액, 또는 바람직하게는, 등장성 pH 조정 멸균염수용액으로 제조할 수 있다. 또는 이와 별도로, 이 화합물은 페트로라툼 같은 연고제로 제형화할 수 있다.
피부에 대한 국부적 응용에 있어서, 화합물은 예컨대 광유, 액상 페트로라툼, 화이트 페트로라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스와 물 중 하나이상과의 혼합물 같이 이 화합물이 현탁 혹은 용해된 적절한 연고형태로 제형화할 수 있다. 이와 별도로, 본 발명의 화합물은 예컨대 광유, 모노스테아르산 소르비탄, 폴리소르베이트60, 세틸에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질알코올와 물 중 하나이상과의 혼합물 같이 활성화합물이 현탁 혹은 용해된 적절한 로션이나 크림형태로 제형화할 수 있다.
하부장관에 대한 국부적 응용은 직장용 좌제(상기 참조)나 적절한 관장제에 효과적일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 단일투약, 다수의 분할투약 또는 연속주입식 등으로 투여할 수 있다. 화합물은 작고, 쉽게 융해하며 안정성이 커서 연속주입에도 적합하다. 펌프방식 특히 피하용 펌프방식이 연속주입에 바람직하다.
본 발명의 조성물과 방법은 또한 조절식 방출기술을 활용하기도 한다. 따라서 예를들면, NAALADase 억제제를 수일간 조절방출을 위한 고분자 매트릭스에 투입할 수도 있다. 이러한 조절방출막은 공지되어있다. 본 발명에서 사용할 목적으로 널리 이용되는 고분자의 예로서 분해할 수 없는 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머와 분해할 수 있는 락트산-글리콜산 코폴리머를 포함한다. 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트)나 폴리(비닐알코올) 같은 하이드로겔 역시 유용할 수 있다.
투약량
약 0.1mg 내지 10,000mg 약량의 활성성분 화합물이 상기의 조건을 치료하는데 유용하며 특히 바람직한 약량은 0.1mg 내지 1,000mg 이다. 개별환자에 대한 특별한 약량은 특수화합물의 활성도, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별 및 식이요법, 투약시간, 배설량, 약물 컴비네이션, 치료할 특정질병의 심각성 또한 투약형태 등을 포함한 다양한 요인에 따라 변화한다. 일반적으로, 시험관내 약량-효과의 결과는 환자투약의 적정약량에 대한 유용한 지침을 제공한다. 동물모델에 대한 연구 역시 암치료에 효과적인 약량의 결정에 특별한 도움이 된다. 적정한 약량의 결정에 대한 고찰은 공지되어있다.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 동결건조형태로 투여한다. 이 경우, 1 내지 100mg의 화합물은 담체와 만니톨 및 인산나트륨 같은 완충액과 함께 개별약병에서 동결건조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 투약전에 세균발육방지수와 함께 약병에 넣어 재구성하기도 한다.
사전기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 화학요법제를 포함한 하나나 그 이상의 치료학적 제제와 혼합하여 투여될 수 있다. 표I 은 선택된 화학요법제에 대한 공지된 중간약량을 표시한 것이다. 이들 약제의 특정한 약량은 본 발명의 화합물에 대한 상기한 바와 같은 고찰에 의존한다.
표 I
화학요법제 중간약량
아스파라기나제 10,000 유니트
블레오마이신 설파이트 15 유니트
카르보플라틴 50-450mg
카르무스틴 100mg
시스플라틴 10-50mg
클라드리빈 10mg
시클로포스파미드(동결건조됨) 100mg-2gm
시클로포스파미드(동결건조안됨) 100mg-2gm
사이카라빈(동결건조분말) 100mg-2mg
다카르바진 100mg-200mg
닥티노마이신 0.5mg
다우노루비신 20mg
디에틸스틸베스트롤 250mg
독소루비신 10-150mg
에티으로네이트 300mg
에토포시드 100mg
플록수리딘 500mg
플루다라빈 포스페이트 50mg
플루오로우라실 500mg-5gm
고세레린 3.6mg
그라니세트론 히드로클로라이드 1mg
이다루비신 5-10mg
이포스파미드 1-3gm
루코보린 칼슘 50-350mg
루프롤라이드 3.75-7.5mg
메클로레타민 10mg
메드록시프로게스테론 1gm
멜팔란 50gm
메토트렉세이트 20mg-1gm
화학요법제 중간약량
미토마이신 5-40 mg
미톡산트론 20-30 mg
온단세트론 히드로클로라이드 40mg
파클리탁셀 30mg
파미드로네이트 디소디움 30 -*90 mg
페가스파르가제 750 유니트
플리카마이신 2,500 mcgm
스트렙토조신 1gm
티오테파 15mg
테니포시드 50mg
빈블라스틴 10mg
빈크리스틴 1-5mg
알데스레우킨 2천2백만 유니트
에포에틴 알파 2,000-10,000 유니트
필그라스팀 300-480 mcgm
면역 글로부린 500mg-10gm
인터페론 알파-2a 3-3천6백만 유니트
인터페론 알파-2b 3-5천만 유니트
레바미솔 50mg
옥트레오티드 1,000-5,000 mcgm
사르그라모스팀 250-500 mcgm
투약규정
본 발명의 방법에 있어서, 효과적인 치료를 위해 필요할 경우 약물전달 타이밍과 순서를 조정하는 투약규정을 사용할 수 있다. 이 규정은 사전치료나 별도의 치료제를 공동투약
하는 것도 포함할 수 있다.
진전 또는 전이하지 않는 전립선암 환자에 있어서, 본 발명의 화합물을 (i) 암의 전이위험을 완화하기 위해 수술이나 방사선 치료를 행하기 전; (ii) 수술시 혹은 방사선치료와 병행할 때 또한/또는 (iii) 수술후 또는 방사선치료후 재발방지 및 잔류 암세포의 증식을 억제하기 위해 투약할 수 있다.
진전 혹은 전이성 전립선암 환자에 있어서, 본 발명의 화합물은 치료되지 않은 초기암과 기존의 전립선 환부 양측 모두에서 암세포의 증식을 지연하기 위해 호르몬절제의 연속보충물이나 또는 그 대체물로서 투여할 수도 있다.
본 발명의 방법은 특히 탈피세포를 외과적 수술로 제거할 수 없을 경우에 유용하다. 수술후 회복되면, 본 발명의 방법은 이 탈피세포에 의해 야기된 종양의 재발기회를 줄이는데 효과적일 것이다.
다른 치료와의 혼합
(i) 수술과 방사선치료
일반적으로, 수술과 방사선치료는 70세 이하로 10년이상 더 살 것으로 예상되는 국부적 전립선암 환자에 대해 효과있는 치료법으로 사용된다.
약 70% 의 최근 진단된 전립선암 환자는 이 범주에 속한다. 약 90%의 환자(총 환자의 65%)는 수술을 받으며 나머지 10%(총 환자의 7%)는 방사선치료를 받는다.
수술시료에 대한 조직병리학적 검사에서 외과수술을 받는 환자의 약 63% (총 환자의 40%)가 국부적인 종양확대나 지역적인 (림프절) 전이를 겪는 것으로 나타났다. 이들 환자는 재발위험이 훨씬 크다. 약 40%의 환자가 실제로 수술후 5년내에 재발할 것이다. 방사선치료후의 결과는 더 실망스럽다. 초기치료법으로 방사선치료를 받은 환자 중 80% 정도가 질병이 지속되거나 5년이내에 재발이나 전이되었다.
최근에는, 수술 및 방사선치료를 받는 대부분 전립선암 환자들이 후속치료를 즉시 받지 않고 있다. 이들에 대해 전립선특이항원("PSA") 증가가 수시로 관찰되며, 이것은 재발이나 전이에 대한 초기지시자이다.
상기의 통계에 근거하여, 본 발명을 수술 및/또는 방사선치료와 병행할 기회도 고려할 수 있다.
(ii) 호르몬요법
호르몬제거는 전이성 전립선암 환자 중 10%에 대해 가장 효과적인 경감치료법이다. 약물처리나 고환절제에 의한 호르몬제거는 전립선암의 후속 성장 및 전이를 촉진하는 호르몬 차단에 이용된다. 시간이 지나면, 사실상 모든 환자의 초기암과 전이성암은 모두 치료에 대해 호르몬-독립성과 내성을 가진다. 전이성암 환자의 약 50%가 초기진단후 3년이내에 사망하고 그중 75%는 진단후 5년내에 사망한다. 본 발명의 화합물을 연속보충하면 이러한 전이가능 상태를 예방하거나 역전시킬 수 있다.
(iii) 화학요법
화학요법이 암치료에 성공적이었던 반면, 마지막방법으로는 전립선암 치료에 대한 치료가치가 거의 없었다. 따라서, 화학요법과 본 발명의 방법을 병행하여 전립선암을 치료할 기회는 거의 드물 것이다. 그러나 이 두가지 방법을 결합하면, 전립선암 억제에 화학요법만 사용하는 것보다 그 효과가 우수하게된다.
(iv) 면역치료법
본 발명의 화합물은 전립선암 치료시 또한 모노클로날 항체 복합해서 사용할 수도 있다. 이 복합치료법은 특히 골반 림프절을 수반하는 환자에게 효과적이며 환자중 34%만이 5년후에 생존한다. 이러한 모노클로날 항체의 예는 세포막-특이 항전립선항체가 있다.
본 발명은 또한 폴리클로날이나 모노클로날 항체-유도된 시약에 기초한 면역치료법과 함께 사용하기도 한다. 모노클로날 항체-유도된 시약는 공지기술에서 알려져있으며 스트론튬-89에 결합된 모노클로날 항체 같은 방사선라벨이 있는 모노클로날 항체를 포함한다.
(v) 냉동요법
본 발명의 방법은 또한 전립선암 치료에 냉동요법과 함께 사용하기도 한다.
실험 연구
본발명의 화합물 및 구조관련 화합물에 대한 다음의 실험연구는 본 발명의 화합물이 무독성이면서 NAALADase 활성을 억제하고 글루타메이트 이상성을 치료하고 또한 전립선질환 치료에도 효과적이라는 사실을 확실히 증거하게 해준다.
NAALADase 억제제의 체내 독성
체내에서 NAALADase 억제의 독성학적 효과를 검사하기 위해, 하나의 생쥐그룹에 대해 1, 5, 10, 30, 100, 300 및 500mg/kg체중의 투약량으로 고활성도의 NAALADase 억제제와 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산을 주입했다. 그후 생쥐는 5일동안 계속 1일 2회씩 관찰했다. 각 투약량에서의 생존율을 하기의 표II에 표시한다. 그 결과에서 NAALADas 억제제는 생쥐에게 무독성인 것으로 나타났으며 결국 본 발명의 화합물은 치료학적 유효량으로 투여할 때 생쥐와 마찬가지로 사람의 경우에도 유사하게 무독성일 것으로 예상한다.
표 II
NAALADase 억제제의 독성학적 효과
약량(mg/kg) 1 5 10 30 100 300 500
5일후 생존율(%) 100 100 100 100 100 100 66.7
NAALADase 활성도의 시험관내 분석
다음의 화합물은 NAALADase 활성도의 시험관내 억제력에 관하여 시험되었다. 그 결과는 하기의 표III(a), III(b), 또한 III(c)에 주어진다.
표 III(a)
NAALADase 억제제의 시험관내 분석
(화합물) Ki(nM)
2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산 0.275±0.08
2-(포스포노메틸)숙신산 700.00±67.3
2-[(2-카르복시에틸)하이드록시포스피닐]-메틸]펜탄다이오익산 1.89±0.19
2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산은 Ki가 0.27nM이고 높은 NALADase 억제활성을 보여주었다. (표III(a)). 이 화합물의 활성도는 과거에 발표한 억제제 보다 〉1000배 이상 더 우수하다. 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산이 구조에 있어서 본 발명의 화합물과 유사하므로, 그결과에 의하면 본 발명의 화합물 역시 잠재적인 NAALADase 억제제라고 볼 수 있다. 비교에 있어서, 2-(포스포노메틸)숙신산은 휠씬 낮은 NAALADase 억제 활성도를 나타내며 이것은 포스폰산에 부착된 글루타민 아날로그가 NAALADase 억제활성에 기여한다는 사실을 제시한다. 이 결과는 또한 2-[[2-카르복시에틸)-하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산이 NAAG에서 발견된 아스파르테이트 잔류물과 유사한 별도의 카르복실산 측쇄를 갖고 2-(포스포노메틸)-펜탄다이오익산보다 더 낮은 NAALADase 억제활성을 나타내는 사실을 보여준다.
표 III(b)
NAALADase 활성에 대한 억제효과를 보여주는 다른 화합물들은 표III(b)에서 열거한다. 표III(b)에서 9가지 화합물의 결과는 본 발명의 각종 화합물이 현저히 큰 Ki 활성을 가진 것을 보여준다. 이들 화합물은 NAALADase 억제력을 나타내며 여기서 R1은 지방족 그룹, 치환되는 지방족 그룹, 방향족 그룹과 치환되는 방향족 그룹으로 구성된다.
표III(b)
NAALADase 억제제의 시험관내 활성
표III(c)에 따라, 또다른 결과가 본 발명의 화합물이 현저히 큰 Ki 활성도를 나타내는 것을 보여준다. 이 화합물은 R1이 나중에 치환될 치환 지방족 (벤질)을 포함하는 NAALADase의 억제력을 보여준다.
표III(c) NAALADase 억제제의 시험관내 활성
NAALADase 활성의 시험관내 분석에 대한 프로토콜
50mM 트리스-Cl 완충액 속의 [3H]NAAG에서 유리된 [3H]Glu 의 양은 30-50 ㎍의 시냅토소말 단맥질을 사용하여 37℃에서 15분간 측정하였다. 기질과 단백질은 음이온-교환 액상 크로마토그래피에 의해 분해되었다. 소화된 NAAG가 20%를 넘지않도록 중복분석을 실행하였고, 펩티다제 활성의 선형범위를 나타내었다. 측정치의 특이성을 확인하기 위해 평행 분석관에 퀴즈쿠알레이트(100μM)가 포함되었다.
암에 대한 NAALADase 억제제의 시험관내분석
제1도와 2도에 있어서, 암세포에 대한 NAALADase의 효과가 시험되었다. LNCAP 세포 (전립선암세포주)는 퀴스퀄레이트산(10nM 내지 1μM의 농도)와 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산(100pM 내지 10nM의 농도)으로 처리하였다. 퀴스퀄레이트산과 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산의 각 농도에 대한 3H-티미딘 측정값은 하기의 표IV에 나타내었다. 제1도와 2도는 이 데이터를 그래프로 나타낸 것이며 특히 NAALADase 억제제로 처리한 세포의 증식감소와 티미딘 소비량을 보여준다.
표 IV
3H-티미딘 첨가량(dpm/well)
약량 퀴스퀄릭산 2-(포스포노메틸)-펜탄다이오익산 (대조부)
대조부 4813±572 4299±887
10pM - - 3078±1006
100pM - - 2062±595
1nM 3668±866 1001±52
10nM 2137±764 664±366
100nM 1543±312 - -
1㎛ 1295±181 - -
이 결과는 LNCaP 세포증식 (3H-티미딘)의 첨가에 의해 측정되었을 때)은 NAALADase 억제제의 농도가 증가했을 때 크게 감소되었으며, 이는 본 발명의 화합물이 암치료 특히 전립선암의 치료에 효과적임을 시사한다.
시험관내 암 분석방법
10%의 태아소혈청(FCS)을 함유한 RPMI 1640 배지에 담긴 세포를 24개의 웰 플레이트에 담아 24시간 고착시킨 뒤 7일간 퀴스퀄릭산 (10-9M 내지 10-9M)이나 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산 (10-11M 내지 10-8M)을 첨가하였다. 제7일에, 세포를 3H-티미딘으로 4시간동안 펄스화하고 수득한 뒤 방사능을 측정하였다. 측정값은 각 실험마다 6개의 세포웰에 대한 평균치 +/-SEM으로 표시한다. 실험은 모두 최소한 2회 실시한다.
퀴스퀄레이트산과 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산의 비-특이적 세포증식억제효과를 조절하기위해, 작용제는 비-NAALADase 함유 전립선세포주 DU145에 대해 동시평가된다. (Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (93) 749-753, 1996). 퀴즈쿠알레이트산과 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산으로 처리시 세포주에 큰 효과가 없을 경우, 작용제의 NAALADase 억제활성은 NAALADase 함유 전립선 칼시노마 세포주에 대한 세포증식억제효과에 특별한 역할을 한다.
세포주와 조직배양
LNCAP 세포는 존스홉킨스스쿨의 Dr. William Nelson (Baltimore, MD)에서 얻는다. DU145 세포는 American Type Culture Collection (Rockville, MD)에서 얻는다. 세포를 5%CO2/95%O2분위기에서 10% 열-비활성 태아소혈청, 2mM-글루타민, 100 유니트/ml 페니실린, 또한 100μg/ml 스트렙토마이신(Paragon)을 보충한 RPMI-1640 배지를 넣은 35℃ 온도의 습식배양기에서 증식된다.
[3H] 티미딘 공급 분석
세포는 RPMI-1640 배지속에서 1 x 10 세포/ml 로 현탁되고 웰 당 500μl 로 24-웰 플레이트속에 시드된다. 24시간후, 퀴스퀄릭산(Sigma)나 효과적인 NAALADase 억제제 2-(포스포노메틸)펜산다이오익산 (Jackson et al., J Med Chem 39(2) 619-622의 방법에 따라 합성됨)를 웰에 첨가하고 플레이트를 배양기로 복귀시킨다. 3, 5 및 7일째에 배지와 약물을 재생한다. 시드후 제8일에 각 웰은 1μCi H-티미딘(New England Nuclear)으로 4시간동안 펄스처리된다. 배지를 제거한 후 웰을 2회 인산염 완충염수 (pH=7.4)로 세척한다. 각 웰의 함유물은 250μl의 0.2 N NaOH 로 후속 용해하여 신틸레이션 유리약병에 옮긴다. 5ml UltimaGold (Packard)신틸레이션 칵테일을 첨가하고 Beckman LS6001 신틸레이션 계수기로 방사능을 정량측정한다.
합성화합물의 순도나 확인은 박막크로마토그래피, 고압액상크로마토그래피(HPLC), 질량분석기, 원소분석법 등에 의해 실행된다. 양자핵자기공명법(NMR) 스펙트럼은 Bruker 분광계에 의해 얻어진다. 화학전위량은 내부기준으로서 테트라메틸실란에 대한 상대값을 ppm 단위로 기록한다. 분석형 박막크로마토그래피법(TLC)은 예비층 실리카겔 GHLF 플레이트에서 실행된다 (Analtech, Newark, DE). 플레이트 육안화는 UV, 포스포몰리브딕산-에탄올 또한/또는 이오도플래티네이트 섀어링(charring) 등에 의해 달성된다. 플래시 크로마토그래피법은 Kieselgel 60, 230-400매쉬에서 실행된다 (E. Merck, Darmstadt, West Germany). 용매는 시약이거나 HPLC급 물질이다. 반응은 특별한 언급이 없는 한 상온 및 질소분위기에서 실시된다. 용액은 Buchi 회전식 증발기로 감압증발시킨다.
체내의 LNCaP 종양 Xenograft 분석 및 그 결과
제3도와 4도에 있어서, LNCaP 인체 전립선암 세포를 수컷 생쥐의 우측 옆구리에 피하주사한다. NAALADase 억제제인 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산을 종양이 약 50-70mm3크기에 도달할 때 개시하여 매일 종양내주사로 투약한다 (0.25μg/일). 또다른 그룹은 (포스포노메틸)펜탄다이오익산을 함유하고 종양내에 약 0.25μl/일의 약물을 방출하는 실리콘 고분자를 사용한다. 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산 고분자는 1주에 2회 변경되었다. 종양크기를 치료개시후 42일간 관측했다.
실험방법
세포주
LNCaP는 1973년 세포주가 나타나기 3개월전에 5-FU, 독소루비신, 메토트렉사이트, 또한 CTX로 치료받은 환자의 늑막삼출액에서 발견된 인체 전립선암 세포주이다. 이 세포주는 안드로겐수체에 양성이며 호르몬길항제로 목표가되는 항암제의 스크리닝에 사용되었다. LNCaP는 1.5g NaHCO3/L, 10% 태아소혈청(FBS), 또한 2mM L-글루타민으로 RPMI에서 증식했으며 5%CO2/O2습식배양기내에서 37℃로 유지시켰다. 배지에 항생제는 첨가하지 않았다.
동물 종양모델
생후 4-5주의 NCr 수컷 생쥐(nu/nu)를 Taconic (Germantown, NY)에서 구입했다. 멸균필터를 상부에 장착하고 통풍이 잘되는 우리선반에 놓인 우리 1개당 4마리씩 가두었다. 동물이 도착하면 사용전 4일간 검역을 실시했다. 온도를 72±5。F로 상대습도를 35-70%로 유지했고 12시간 명/암 주기를 이용했다. 멸균소독처리된 안전한 Purina 먹이를 생쥐에게 무제한으로 공급했다. 음료수는 산성화 및 소독처리고 원수는 재순환, 탈염, UV-처리 및 5-μm 필터로 여과했다.
동물에 대한 검역이 끝난후, Matrigel 속의 1 x 107LNCaP 세포를 생쥐의 우측 옆구리에 피하주사했다 (0.1ml 주사량). 종양크기와 체중은 주 2회로 측정했다. 버니어캘리퍼스로 종양을 입체적으로 측정했고 종양크기(V)는 다음처럼 계산했다: V = π(x X y X z)/6 , 여기서 x, y 및 z 은 종양측정값 - 피부두께 이었다. 실험종료시, 생쥐를 CO2로 질식희생시켜 경부를 절제했다.
약제물
2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산을 물에 섞어 2.5mg/ml 농도로 만들었다. 20(포스포노메틸)펜탄다이오익산 함유 고분자는 140mg NaCl을 갈아 미립분말로 만들고 이것을 5mg 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산 및 350mg 실리카겔과 혼합하여 제조했다. 혼합물을 얇은막으로 도포하고 24시간동안 건조했다. 재료를 피하이식에 적합하게 1-1.5mg 조각으로 절단하였다.
처리방법
종양크기가 예정크기(평균 50-70mm3)에 도달했으면, 6 내지 8마리 단위로 치료그룹을 만들었다. 4주이상 매일 치료물질을 투여했다. 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산은 1회 주사시 0.025μg의 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산이 함유된 0.05ml 용량으로 매일 종양내에 주사했다.
2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산이 함유된 고분자 (10μg 약물/mg 고분자)를 피하이식했다. 생쥐는 메타펜으로 마취시킨 뒤 종양부위 근처를 일부 절제했다(〈2mm). 이식후, 절제부는 운드클립(wound clip)으로 마감했다. 고분자를 주2회 교체했다.
종양을 최초 치료후 최소한 8주간 주2회씩 측정했다. 각 그룹에서 평균 종양크기는 각 시점에서 계산했다. 특정시간에 2-꼬리 t-시험(unpaired, two-tailed t-test)으로 그룹간 비교를 실시했으며 그 결과는 편차분석(ANOVA)으로 분석했다.
계통적 독성은 치료후 체중감소로 평가되었다. 생쥐는 후속기가 끝날 때 혹은 종양부피가 1600mm 에 도달했거나 궤양화했다면 더 빨리 희생시켰다.
통계적 분석
상기의 통계적 분석은 JMP (SAS Institute Inc., Cary, NC)를 이용하여 실행했다.
체내의 래트(Rat) 더닝 R3327 모델
제5도와 6도에 있어서, 더닝 R3327-G 전립선암 세포를 공통유전형 수컷 래트의 양쪽 옆구리에 피하주사했다. 처음 연구에서, 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산의 항종양증식 활성은 약물을 매일 피하주사한 뒤 (1, 3, 10 및 30mg/kg) 검사했다. 2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산 주사와 종양측정은 12주간 계속되었다. 두번째 연구에서, 2-[[(페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산의 항종양증식 확성은 종양이 80-290mm3부피에 도달한 후 약물을 매일 종양내 주사한 뒤 (0.1, 1, 10, 100μg) 검사했다. 종양크기는 약물치료 개시 후 42일동안 계속 관측했다.
실험방법
세포주
R3327-G 는 래트의 전립선에서 자발적으로 발생한 종양에서 유인된 안드로겐-과민성 유두상선암으로부터 나온 세포주이다. R3327-G 세포는 10% 태아소혈청(FBS), 2mM L-글루타민, 또한 10-8M 덱사메타손으로 RPMI에서 증식했으며 5%CO2/O2습식배양기내에서 37℃로 유지시켰다. 배지에 항생제는 첨가하지 않았다.
동물 종양모델
생후 8-10주의 코펜하겐 수컷 래트를 Harlan Sprague Dawley (Indianapolis, IN)에서 구입했다. 동물은 2개의 우리에 나누어 넣었다. 동물이 도착하면 사용전 4일간 검역을 실시했다. 온도를 72±5。F로 상대습도를 35-70%로 유지했고 12시간 명/암 주기를 이용했다. 멸균소독처리된 안전한 Purina 먹이와 물을 래트에게 무제한으로 공급했다.
동물에 대한 검역이 끝난후, 1 x 107R3327-G 세포를 생쥐의 우측 옆구리에 피하주사했다 (0.1ml 주사량). 종양크기와 체중은 주2회로 측정했다. 버니어캘리퍼스로 종양을 입체적으로 측정했고 종양크기(V)는 다음처럼 계산했다: V = π(x X y X z)/6 , 여기서 x, y 및 z 은 종양측정값 - 피부두께 이었다. 실험종료시, 생쥐를 CO2로 질식희생시켰다.
약제물
2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산을 매일 주사하기 전에 신선한 생리적염수와 섞어 제조했다. 2-[[(페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산 원료액은 물에 섞어 2.5mg/ml 농도로 제조했다.; 10배의 주사용 희석액을 매주 새로 제조했다.
치료방법
2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산 연구에서, 래트에게 종양세포 이식후 14일째부터 개시하여 12주동안 계속 매일 피하주사하였다. 2-[[(페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산 연구에서, 약물은 종양크기가 예정크기 (평균 90-290mm3)에 도달하기 전까지 투여하지 않았다. 이때, 래트는 각각 5마리 단위로 치료그룹을 나누었다. 2-[[(페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산 치료약을 6주간 매일 종양내 투여했다.
종양은 주2회씩 측정했다. 각 그룹에서 평균 종양크기는 각 시점에서 계산했다. 특정시간에 2-꼬리 t-시험(unpaired, two-tailed t-test)으로 그룹간 비교를 실시했으며 그 결과는 편차분석(ANOVA)으로 분석했다. 2-[[(페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산 연구에서, 개별 종양크기(V)는 치료첫날인 제0일의 종양크기(V0)의 일부로 표시했다. V/V0 비의 평균값은 치료후 시간에 대한 함수로 도시되었다.
통계적 분석
상기의 통계적 분석은 JMP (SAS Institute Inc., Cary, NC)를 이용하여 실행했다.
이하의 실험예들은 본 발명에 따른 화합물들의 바람직한 사용방법 및 제조방법에 대한 것이나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 별도의 표시가 없는 경우에, 모든 백분율(%)은 최종물질이 100%인 경우를 기준으로 한 것이다.
실험예 1
2-[9메틸하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산의 제조
반응식 IV R=CH3, R1=CH2Ph
메틸-O-벤질포스피닉산
디클로로메틸포스파이트 (10.0g, 77mmol)를 80mL의 건조 디에틸에테르에 넣고 질소분위기에서 -20℃까지 냉각하였다. 내부 온도 범위를 0℃ 내지 10℃로 유지한 상태에서 1시간 이상에 걸쳐 벤질알콜(23g, 213mmol0과 트리에틸아민(10.2g, 100mmol) 용액을 40mL의 디에틸에테르에 적하하였다. 일단 적하가 완료된 후에, 상기 혼합물을 상온으로 올려준후에 밤새 저어주었다. 상기 혼합물을 여과한 후, 고체를 200mL의 디에틸에테르로 씻었다. 상기 유기물을 감압상태에서 증류하여 25g의 수순한 무색 액체를 얻었다. 상기 액체를 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 에틸아세테이트 성분에 대해 1:1의 헥산/에틸아세테이트로 분별하였다. 바람직한 분율들이 수집한 후 증류하여 깨끗한 무색 오일상태로 메틸-o-벤질포스피닉산(1, R=CH3, R1=CH2Ph, 6.5g, 50%)를 얻었다. Rf o.1 (1:1, 헥산/EtOAc).
1H NMR(d6-DMSO) : 7.4ppm (m, 5H), 7.1 ppm(d, 1H), 5.0 ppm (dd, 2H). 1.5 ppm (d, 3H)
2. 4-디(벤질옥시카르보닐)부틸(메틸)-o-벤질포스피닉산
메틸-O-벤질포스피닉산(3.53g, 20.7 mmol)을 200 mL의 디클로로메탄에 넣고 질소분위기하에서 -5℃까지 냉각하였다. 트리에틸아민(3.2g, 32 mmol)을 실린지를 통해 첨가한 후, 이어서, 트리메틸실릴 클로라이드(2.9g, 27 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 저어준 후, 상온에서 1시간 이상 방치하였다. 10 mL의 디클로로메탄에 녹아 있는 디벤질 2-메틸렌펜탄다이오에이트 (2, 6.0g, 18.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새 저어주었다. 상기 반응혼합물을 0℃로 식힌 후, 트리메틸알루미늄(9 mL, 18 mmol, 디클로로메탄내에서 2.0 M)을 첨가하였다. 상기 플라스크를 5℃로 식힌 후, 5%의 하이드로클로릭산을 서서히 첨가하여 냉각시켰다. 상기 냉각된 반응 혼합물을 상온으로 올려준 후, 상기 유기층을 제거하였다. 상기 유기층을 5%의 하이드로클로릭산고 물로 세정하였다. 상기 유기물을 건조(MgSO4)한 후, 감압상태에서 증류하여 8g의 깨끗한 밝은 노란색의 오일을 얻었다. 상기 오일을 실리카겔로 정제한 후, 100%의 에틸아세이트에 대한 1:1헥산/에틸아세테이트로 분별하였다. 바람직한 분율들을 수집한 후 증류하여 2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸(메틸)-O-벤질포스피닉산(3, R=CH3, R1=CH2Ph 0.8g , 85)을 깨끗한 무색의 오일로 얻었다. Rf 0.5 (에틸아세테이트).
1H NMR(CDCl3):7.4ppm (m, 15H), 5.1 ppm(m, 6H). 3.0 ppm (m, 1H), 2.4 ppm (m, 3H), 2.1 ppm (m, 3H), 1.5 ppm (dd, 3H)
원소분석결과 C28H31O6P, 0.5H2O: C68.01, H6.32
확인 : C 66.85, H 6.35
2-[(메틸하이드록시포스피닐)메닐]펜탄다이오익산
2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸(메틸)-O-벤질포스피닉산(0.8g, 1.6 mmol)을 40 프사이에서 4 시간동안 100mg의 10% Pd/C가 포함된 20 mL의 물에 녹였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한 후, 고진공에서 증류하여 2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산(4, R=CH3, 0.28g, 78%, 깨끗한 무색의 오일)을 얻었다.
1H NMR (D2O): 2.5 ppm (m, 1H), 2.2 ppm (t, 2H), 2.0 ppm (m, 1H), 1.7 ppm (m, 3H), 1.3 ppm (d, 3H)
원소 분석 결과, C7H13O6P, 0.2 H2O : C36.92 H 5.93
확인 : C37.06 H6.31
실시예 2
2-{(부틸하이드록시포스피닐)메닐]펜탄다이오익산의 제조
반응식 IV R=n-부틸, R1=H
부틸포스피닉산
디에틸 클로로포스파이트(25g, 0.16mol)을 60 mL의 건조 에테르에 녹인 후, 질소 분위기하에서 0℃로 냉각하였다.
부틸마그네슘 클로라이드(80mL, 0.16 mol, 에테르 용매내의 2.0 M 용액)을 내부 온도를 0℃로 유지한 상태에서 2시간에 걸쳐 점적하였다. 일단 첨가가 완료된 후에, 흰 글로리를 1시간동안 30 ℃로 유지한 상태에서 2시간에 걸쳐 점적하였다. 일단 첨가가 완료된 후에, 흰 슬러리를 1시간동안 30℃로 가열하였다. 상기 현탄액을 질소 분위기하에서 여과한 후, 상기 여과액을 감압상태에서 증류하였다. 상기 깨끗한 밝은 노란색의 액체를 15mL의 물에 옮겨준 후, 상온에서 저어주었다. 이어서, 진한 염산(0.5 mL)를 첨가하여 발열반응을 유도하였다. 상기 혼합물을 15분간 더 저어준 후, 75 mL의 에틸아세테이트로 두 차례 추출하였다. 유기물을 결합한후, 건조하고(MgSO4), 증류하여, 깨끗한 무색액체를 얻었다. 상기 액체를 NaOh(40 mL, 20 M)로 처리한 후, 1시간동안 저어주었다. 상기 혼합물을 디에틸에테르를 세정한 후, 산성화시켜 pH 1.0으로 만들었다. 원하는 물질을 100mL의 에틸아세테이트로 두 차례 분별추출하여 얻었다. 상기 유기물을 결합한 후, 건조(MgSO4), 및 감압상태에서 증류하여 부틸포스피닉산 (1, R=n-부틸, R1=H, 10g, 51%)을 깨끗한 무색의 액체로 얻었다.
1H NMR9 d6-DMSO) : 6.9 ppm(d, 1H), 1.6 ppm (m, 2H), 1.4 ppm (m, 4H), 0.9 ppm (t, 3H)
부틸[2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸]포스피닉산
부틸포스피닉산(2.0g, 16 mmol)을 80 mL의 건조 디클로로메탄에 녹인 후, 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(6.7g, 66 mmol)과 트리메틸실릴 클로라이드(58 mL, 58 mmol, 디클로로메탄내에서 1.0 M)이 차례로 첨가되었다. 상기 혼합물을 0℃에서 10분간 저어준 후, 디벤질 2-메틸렌펜탄다이오에이트 (2) (6.4 g, 20 mmol )을 20 mL의 디클로로메탄에 첨가하였다. 냉각조를 제고한 후, 상기 반응물을 상온으로 데워준후, 밤새 저어주었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 5%의 염산을 천천히 첨가하면서 냉각시켰다. 이어서, 상기 디클로메탄층을 제저한 후, 5% 염산 및 염류용액(brine)으로 세정하여UT다. 상기 유기층을 건조(MgSO4) 시킨 후, 증류하여 깨끗한 밝은 황금색의 액체를 얻었다. 상기 액체를 플래시 크로마토그래피로 정제하고 5% 아세트산을 포함하는 3:1 헥산/에틸아세테이트로 분별하였다. 원하는 층을 분리한 후, 증류하여, 부틸[2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸]포스피닉산(3, R=n-부틸, R1=H)(2.9g, 40%)을 깨끗한 무색의 오일상태로 얻었다.
Rf o.12 (3:1 Hex./EtOAc 5% AcOH)
1H NMR (d6-DMSO) : 7.3 ppm (m, 10), 5.0 ppm (s, 4H), 2.7 ppm (m, 1H), 2.3 ppm (y, 2H), 1.8 ppm (m, 2H), 1.3 ppm (m, 4H), 0.8 ppm (t. 3H)
2-[(부틸하이드록시포스피닐)메틸}펜탄다이오익산
부틸[2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸]포스프닉산 (2.9g, 6.5 mmol)을 0.32 g의 10% Pd/C를 포함하는 30 mL의 물에 넣고, 40 psi에서 4.5 시간동안 파 수화기(Parr hydrogenator)에서 수화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 고압진공상태에서 증류하여 2-[(부틸하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산 (4, R=n-부틸))0.75 g, 43%)을 깨끗한 무색의 점성 오일을 얻었다.
1H NMR(D2O) : 2.4 ppm (m, 1H), 2.1 ppm (t, 2H), 1.1 ppm (m, 4H), 0.6 ppm (t, 3H)
원소 분석 결과 C10H19O6P. 0.5 H2O : C43. 64, H7.32 : 확인 C 43.25, H 7.12
실시예 3
2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸}펜탄다이오익산의 제조
반응식 IV R=CH2Ph, R1=H
벤질포스피닉산
디에틸 클로로포스파이트(25g, 0.16mol)을 100 mL의 건조 에테르에 녹인 후, 질소 분위기하에서 0℃로 냉각하였다. 벤질마그네슘 클로라이드(80mL, 0.16 mol, Et2O 용매내에서 2.0 M)을 10℃이하의 온도로 유지한 상태에서 2시간에 걸쳐 점적하였다. 두꺼운 흰 슬러리가 형성되면, 이를 1시간동안 상온에서 저어주었다. 상기 혼합물을 질소 분위기하에서 여과한 후, 상기 여과액을 감압상태에서 증류하여 깨끗한 밝은 노란색의 액체를 얻었다. 상기 액체를 15mL의 물로 저어준 후, 0.5 mL의 진한 염산을 첨가하였다. 그 결과 발열반응이 일어나며, 이를 30분간 더 저어준 후, 에틸아세테이트로추출하였다. 유기층을 분리한 후, 염류용액으로 세정하고, 건조한 후(MgSO4), 증류하였다. 그 결과, 얻어진 깨끗한 밝은 황금색의 액체에 NaOH(50 mL, 20 M NaOH)를 첨가한 후, 1시간동안 저어주었다. 상기 혼합물을 디에틸에테르를 세정한 후, 진한 염산으로 산성화시켜 pH 1.0으로 만들었다. 유기층을 분리한 후, 건조(MgSO4)하고, 증류하여 벤질포스피닉산 (1, R=CH2Ph, R1=H, 8g, 32%)을 깨끗한 밝은 황금색의 오일상태로 얻었다.
1H NMR(d6-DMSO) : 7.3 ppm(d, 5H), 6.9 ppm (m, 1H), 3.1 ppm (d, 2H)
벤질[2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸]포스피닉산
벤질포스피닉산(2.3g, 15mmol)을 150 mL의 건조 디클로로메탄에 녹인 후, 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각하였다. 반응온도를 0℃로 유지한 상태에서 트리에틸아민(6.5g, 65 mmol)과 트리메틸실릴 클로라이드(6.5g, 54 mmol)을 차례로 첨가하였다.
30분 경과 후에, 디벤질 2-메틸렌펜탄다이오에이트 (2)를 5분에 걸쳐 20 mL의 디클로로메탄에 첨가하였다. 상기 반응물을 상온으로 데워준 후, 밤새 저어주었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 5%의 염산 및 염류용액으로 냉각하고, 건조(MgSO4) 시킨 후, 증류하여 깨끗한 노란색의 액체를 얻었다. 상기 액체를 플래시 크로마토그래피로 정제하고 10% 아세트산을 포함하는 1:1 헥산/에틸아세테이트로 분별하여, 2.0g(28%)의 벤질[2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸]포스피닉산(3, R=CH2Ph, R1=H)을 깨끗한 밝은 노란색의 오일상태로 얻었다.
Rf 0.37 (1:1 Hex./EtOAc, 10% AcOH)
1H NMR (d6-DMSO) : 7.2 ppm (m, 15H), 5.0 ppm (s, 4H), 3.0 ppm (m, 2H), 2.8 ppm (m, 1H), 2.3 ppm (t, 2H), 1.9 ppm (m, 2H), 1.7 ppm (t. 1H)
2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸}펜탄다이오익산
벤질[2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸]포스프닉산 (0.5g, 1.0 mmol)을 120mg의 10% Pd/C를 포함하는 20 mL의 물에 넣고, 40 psi에서 6 시간동안 파 수화기(Parr hydrogenator)에서 수화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 고압진공상태에서 증류하여 0.17g(57%)의 2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산 (4, R=CH2Ph)를 흰색의 고체 형태로 얻었다.
1H NMR(D2O) : 7.1 ppm (m, 5H), 2.9 ppm (d, 2H), 2.4 ppm (m, 1H), 2.1 ppm (t, 2H), 1.8 ppm (m, 1H), 1.6 ppm (m, 3H)
원소 분석 결과 C13H17O6P : C52.00H5.71 :
확인 C51.48 H 5.70
실험예 4
2-{[페닐에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산의 제조
반응식 IV R=CH2CH2Ph, R1=H
펜에틸포스피닉산
디에틸 클로로포스파이트(15.6g, 0.1mol)을 100 mL의 건조 에테르에 녹인 후, 질소 분위기하에서 5℃로 냉각하였다. 펜에틸마그네슘 클로라이드(100mL, 0.1 mol, THF 용매내에서 1.0 M)을 0-10℃이하의 온도로 유지한 상태에서 2시간에 걸쳐 점적하였다. 두꺼운 흰 슬러리가 형성되면, 이를 1시간동안 상온에서 저어주었다. 상기 혼합물을 질소 분위기하에서 여과한 후, 상기 여과액을 감압상태에서 증류하여 깨끗한 무색의 액체를 얻었다. 상기 액체를 15mL의 물로 저어준 후, 0.5 mL의 진한 염산을 첨가하였다. 그 결과 발열반응이 일어나며, 이를 15분간 더 저어준 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, 염류용액으로 세정하고, 건조한 후(MgSO4), 증류하였다. 그 결과, 얻어진 깨끗한 액체를 NaOH(40 mL, 2.0 M NaOH)로 옮겨담고, 1시간동안 저어주었다. 상기 혼합물을 디에틸에테르를 한차례 세정한 후, 수용액층을 진한 염산으로 산성화시켜 pH 1.0으로 만들었다. 유기층을 분리한 후, 건조(MgSO4)하고, 증류하여 펜에틸포스피닉산 (1, R=CH2CH2Ph, R1=H, 9.8g, 58%)을 깨끗한 밝은 노란색의 오일상태로 얻었다.
1H NMR(d6-DMSO) : 7.2 ppm(d, 5H), 6.9 ppm (m, 1H), 2.8 ppm (d, 2H), 1.9 ppm (m, 2H)
2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸(펜에틸)포스피닉산
펜에틸포스피닉산(1.0g, 5.9 mmol)을 50 mL의 건조 디클로로메탄에 녹인 후, 질소 분위기 하에서 -5℃로 냉각하였다. 반응온도를 0℃로 유지한 상태에서 트리에틸아민(2.3g, 23mmol)과 트리메틸실릴 클로라이드(2.2g, 21 mmol)을 차례로 첨가하였다.
10분 경과 후에, 디벤질 2-메틸렌펜탄다이오에이트 (2)를 10분에 걸쳐 10 mL의 디클로로메탄에 첨가하였다. 상기 반응물을 상온으로 데워준 후, 밤새 저어주었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 5%의 염산으로 냉각하고, 유기층을 제거하였다. 상기 유기층을 염류용액으로 세정한 후, 건조(MgSO4)하고, 증류하여 깨끗한 밝은 황금색의 액체를 얻었다. 상기 액체를 플래시 크로마토그래피로 정제하고 5% 아세트산을 포함하는 1:1 헥산/에틸아세테이트로 분별하여, 1.2g(41%)의 2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸(펜에틸)포스피닉산(3, R=CH2Ph, R1=H)을 깨끗한 무색의 오일상태로 얻었다.
1H NMR (d6-DMSO) : 7.2 ppm (m, 15H), 5.0 ppm (s, 4H), 3.3 ppm (m, 1H), 2.8 ppm (m, 4H), 2.3 ppm (m, 2), 1.8 ppm (m, 4H)
2,4-[(펜에틸하이드록시포스피닐)메틸}펜탄다이오익산
2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸(펜에틸)포스프닉산 (1.1g, 2.2 mmol)을 120mg의 10% Pd/C를 포함하는 20 mL의 물에 넣고, 40 psi에서 밤새 파 수화기(Parr hydrogenator)로 수화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 고압진공상태에서 증류하여 0.8g(114%)의 2-[(펜에틸하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산 (4, R=CH2CH2Ph)를 흰색의 고체 형태로 얻었다.
1H NMR(D2O) : 7.2 ppm (m, 5H), 2.7 ppm (d, 2H), 2.5 ppm (m, 1H), 2.3 ppm (t, 2H), 1.9 ppm (m, 6H), 1.5 ppm (t, 1H)
원소 분석 결과 C14H19O5P 0.75 H2O, 0.5 AcOH : C50.35 H6.34 :
확인 C50.26 H 5.78
실험예 5
2-[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산의 제조
반응식 IV R=CH2CH2CH2Ph, R1=H
3-페닐프로필포스피닉산
마그네슘 터닝(2.44g, 0.10mol)을 질소 분위기하에서 20 mL의 건조 디에텔에테르에 놓고, 서너개의 고체 요오드를 첨가하였다. 페닐프로필 브로마이드(20.0g, 0.10 mol)을 80mL의 디에틸에테르에 녹인후, 이를 적하 깔대기에 넣어두었다. 대략 10mL의 브롬 용액을 상기 마그네슘 튜닝에 첨가한 후 저어주었다. 몇분후에, 상기 요오드가 사라지면, 35℃를 유지한 상태에서 추가적으로 페닐프로필 브로마이드를 첨가한다. 일단 첨가가 완료되면(1.5 hr), 상기 혼합물을 밀봉하고 5℃에 저장한다.
디에틸클로로포스파이트(15.7g, 0.1 mol)을 50 mL의 건조 디에틸에테르에 녹인 후, 질소분위기에서 5℃로 냉각한다. 페닐프로필 마그네슘 브로마이드(100ml, o.1 mol, Et20 내에서 1.0 M 용액)를 0-10℃를 유지한 상태에서 2시간에 걸쳐 점적하였다, 두꺼운 흰 슬러리가 형성되면, 이를 30분 동안 저어주었다. 상기 혼합물을 질소 분위기하에서 여과한 후, 상기 여과액을 감압상태에서 증류하여 깨끗한 무색의 액체를 얻었다. 상기 액체에 20mL의 물을 첨가한 후, 0.5 mL의 진한 염산을 첨가하였다. 그 결과 발열반응이 관찰되었으며, 이를 20분간 더 저어준 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, 염류용액으로 세정하고, 건조한 후(MgSO4), 증류하였다. 그 결과, 얻어진 깨끗한 액체에 NaOH(40 mL, 2.0 M NaOH)을 첨가한고, 결과물 용액을 1시간동안 저어주었다. 상기 혼합물을 디에틸에테르로 세정한 후, 수용액층을 진한 염산으로 산성화시켜 pH 1.0으로 만들고, 유기층을 에틸아세테이트로 두차례 추출하였다. 상기 유기층을 분리, 건조(MgSO4)하고, 증류하여 3-페닐프로필포스피닉산 (1, R=CH2CH2Ph, R1=H, 9.8g, 53%)을 깨끗한 무색의 오일상태로 얻었다.
1H NMR(d6-DMSO) : 7.2 ppm(d, 5H), 6.9 ppm (m, 1H), 2.8 ppm (t, 2H), 1.7 ppm (m, 2H), 1.6 ppm (m, 2H)
2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸(3-페닐프로필)포스피닉산
3-페닐프로필포스피닉산(1.0g, 5.4 mmol)을 50 mL의 건조 디클로로메탄에 녹인 후, 질소 분위기 하에서 -5℃로 냉각하였다. 반응온도를 0℃로 유지한 상태에서 트리에틸아민(2.2g, 22mmol)과 트리메틸실릴 클로라이드(2.1g, 19 mmol)을 차례로 첨가하였다.
10분 경과 후에, 디벤질 2-메틸렌펜탄다이오에이트 (2)를 10분에 걸쳐 10 mL의 디클로로메탄에 첨가하였다. 상기 반응물을 상온으로 데워준 후, 밤새 저어주었다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 5%의 염산으로 냉각하고, 유기층을 제거하였다. 상기 유기층을 염류용액으로 세정한 후, 건조(MgSO4)하고, 증류하여 깨끗한 노란색의 액체를 얻었다. 상기 액체를 플래시 크로마토그래피로 정제하고 5% 아세트산을 포함하는 4:1 헥산/에틸아세테이트로 분별하여, 1.5g(56%)의 2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸(3-페닐프로필)포스피닉산(3, R=CH2CH2CH2Ph, R1=H)을 깨끗한 밝은 노란색의 오일상태로 얻었다.
Rf 0.58 (1:1 Hx./EtOAc, 5% AcOH)
1H NMR (d6-DMSO) : 7.2 ppm (m, 15H), 5.0 ppm (s, 4H), 2.7 ppm (m, 1H), 2.5 ppm (m, 5H), 2.2 ppm (m, 2H), 1.8 ppm (m, 3H), 1.6 ppm (m, 2H)
원소 분석: C23H33O5P, 1.3 H2O : C65.48 H 6.75
확인 : C 65.24 H6.39
2-[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐)메틸}펜탄다이오익산
2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸(3-페닐프로필)포스프닉산(15) (1.4g, 2.8 mmol)을 150mg의 10% Pd/C를 포함하는 20 mL의 물에 넣고, 40 psi에서 밤새 파 수화기(Parr hydrogenator)로 수화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 고압진공상태에서 증류하여 0.8g(89%)의 2-[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산 (4, R=CH2CH2CH2Ph)를 밝은 노란색의 점성 오일형태로 얻었다.
1H NMR(D2O) : 7.4 ppm (m, 5H), 2.7 ppm (d, 3H), 2.4 ppm (t, 3H), 1.8 ppm (m, 7H)
원소 분석 결과 C15H21O6P 0.75 H2O, 0.75 AcOH : C51.23 H6.64 :
확인 C50.85 H 6.02
실험예 6
2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸펜탄다이오익산의 제조
반응식V, 화합물 5
헥사메틸디실라잔(21.1mL, 100mmol)을 강하게 저은 암모늄 포스피네이트(8.30g, 100mmol)에 첨가하고 그 결과로 나온 현탁행을 105C에서 2시간동안 저어주었다. 이어서, 4-메틸벤실 브로마이드(5.00g, 27.0mmol) 용액을 0C에서 현탁액에 점적첨가하엿다. 혼합물은 19시간동안 저어주었다. 이어서, 반응혼합물을 디클로로메탄(50mL)으로 희석한 후 1N HCl(50mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 NaSO 로 건조시킨후 농축하여 4.72g의 흰색 고체를 수득했다. 이것을 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고 벤질알코올(3.24g, 30mmol)을 여기에 첨가하였다. 1,3-디클로헥실카르보디이미드(DCC)(6.19g, 30mmol)를 0C에서 용액에 첨가하고, 여기서 나온 현탁핵을 14시간동안 저어주었다. 감압하에서 용매를 제거하고 그 잔류물을 EtOAc에 현탁시켰다. 이 결과로 나온 현탁액을 여과하여 여액을 농축했다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피 (헥산: EtOAc, 4:1 내지 1:1)로 정제하여 2.40g의 4-메틸벤질-O-벤질포스피닉산 (2, R=4-메틸벤질)을 흰색 고체형태로 수득했다 (34% 수득률): Rf 0.42(EtOAc; H NMR (DMSO-d) 델타 2.30(s, 3H), 3.29(d, J=16.6Hz, 2H). 5.2(m, 2H), 7.0(d, J=543 Hz, 1H), 7.1-7.2(m, 4H), 7.3-7.4(m, 5H).
THF(15mL)에 4-메틸벤질-O-벤질포스피닉산 (2, R=4-메틸벤질) (2.16g, 8.3mmol)을 녹인 용액에 소듐하이드라이드(0.10g, 60%의 오일분산액)과 디벤질 2-메틸렌펜탄다이오에이트를 0C에서 첨가하고 그 혼합물을 4시간동안 저어주었다. 반응혼합물을 다시 EtOAc(50mL)로 희석하여 1N HCl(50mL)에 부었다. 유기용매를 분리하고 NaSO로 건조시킨 후 농축했다. 이 물질은 실리카겔 크로마토그래피(헥산: EtOAc, 4:1 내지 1:1)로 정제하여 3.41g의 2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸(4-메틸벤질)-O-벤질포스피닉산 (4, R=4-메틸벤질)을 무색오일 형태로 수득했다 (70% 수득률): Rf 0.61(EtOAc); H NMR (CDCl) 델타 1.6-1.8(m, 1H), 1.9-2.0(m, 2H), 2.1-2.4(m, 6H), 2.7-2.9(m, 1H), 3.05(dd, J=9.0, 16.8Hz, 2H), 4.8-5.1(m, 6H), 7.0-7.1(m, 4H), 7.2-7.4(m, 15H)
에탄올(30mL)에 2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸(4-메틸벤질)-O-벤질포스피닉산 (0.70g, 1.2 mmol) 을 녹인 용액에 Pd/C(5%, 0.10g)를 첨가하고 그 현탁액을 수소(50psi)하에서 18시간동안 흔들었다. 현탁액은 셀라이트 패드에 통과시켜 여과하고 감압농축시켰다. 그 결과로 나온 잔류물은 증류수(5mL)에 용해하고 AG 50W-X8 수지(H+형)컬럼에 통과시킨 후 동결건조하여 0.21g의 2-[(4_메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산 (5, R=4-메틸벤질)을 흰색 고체형태로 수득했다 (55% 수득률): Rf 0.61(i-PrOH:H2O, 7:3); H NMR (DO) 델타 1.7-1.9(m, 3H), 2.0-2.2(m, 1H), 2.33(dt, J=1.7Hz, 7.4Hz, 2H), 2.55-2.70(m, 1H), 3.12(d, J=16.5Hz, 2H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.2-7.3(m, 2H). 원소분석: C13H17O5P*0.30H2O: C 52.60; H 6.18.
확인: C 52.60; H 6.28.
실험예 7
2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산의 제조
(R=4-플로로벤질):
반응식V, R=메틸벤질일 때 상기 실험예와 같이 제조:
Rf 0.64(i-PrOH:H2O, 7:3); H NMR (D2O) 델타 1.7-1.9(m, 3H), 2.0-2.2(m, 1H), 2.3-2.4(m, 2H), 2.55-2.70(m, 1H), 3.12(d, J=16.5Hz, 2H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.2-7.3(m, 2H).
원소분석: C13H16FO6P*0.25H2O: C 48.38; H 5.15.
확인: C 48,38; H 5.15.
실험예 8
2-[[(4-메톡시벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산의 제조
(R=4-메톡시벤질):
반응식V, R=메틸벤질일 때 상기 실험예와 같이 제조:
Rf 0.56(i-PrOH:H2O, 7:3); H NMR (D2O) 델타 1.8-1.9(m, 3H), 2.0-2.2(m, 1H), 2.3-2.4(m, 1H), 2.3-2.4(m, 2H), 2.55-2.70(m, 1H), 3.16(d, J=16.5Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 6.98(d, J=8.7Hz, 2H), 7.25(d, J=8.7Hz, 2H).
원소분석: C14H19O7P*0.30H2O: C 50.09; H 5.89
확인: C 49.98; H 5.80.
실험예 9
2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산의 제조
(R=2-플로로벤질):
반응식V, R=메틸벤질일 때 상기 실험예와 같이 제조:
Rf 0.64(i-PrOH:H2O, 7:3); H NMR (D2O) 델타 1.8-1.9(m, 3H), 2.0-2.2(m, 1H), 2.3-2.4(m, 2H), 2.55-2.70(m, 1H), 3.28(d, J=16.6Hz, 2H), 7.1-7.5(m, 4H).
원소분석: C13H16FO6P*0.10H2O: C 48.79; H 5.10
확인: C 48.84; H 5.14.
실험예 10
2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산의 제조
(R=4-펜타플로로벤질):
반응식V, R=메틸벤질일 때 상기 실험예와 같이 제조:
Rf 0.69(i-PrOH:H2O, 7:3); H NMR (D2O) 델타 1.8-2.0(m, 3H), 2.1-2.3(m, 1H), 2.3-2.5(m, 2H), 2.7-2.9(m, 1H), 3.29(d, J=15.4Hz, 2H).
원소분석: C13H12F5O6P*0.45H2O: C 39.20; H 3.26.
확인: C 39.17; H 3.28
실험예 11
2-[(메타하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산의 제조
반응식IV, 화합물 9
2.4-디(벤질옥시카르보닐)부틸포스피닉산 (6)
무수 포스피닉산(100g, 1.52mol)을 100ml의 클로로포름에 용해하여 트리에틸아민(155g, 1.52mol)로 처리했다. 혼합물을 증발시킨 후 750mL 클로로포름을 담은 3리터 플라스크에 옮겼다. 용액은 기계적 교반기로 젓고 플라스크를 0C로 냉각했다. 맑은 용액은 트리에틸아민으로 처리하고 (277g, 2.72mol) 그 뒤 트리메틸실릴 클로라이드(281g, 2.58mol)로 다시 처리했다. 트리메틸실릴 클로라이드를 1회 첨가하고, 150mL의 클로로포름에 디벤질 2-메틸렌펜탄다이오에이트(2)를 섞어 다시 20분간에 걸쳐 점적첨가했다. 저온조를 분리하고 혼합물을 실온까지로 가열하였다. 6시간후, 농후슬러리를 여과하고 여액을 0C로 냉각시켰다. 여액을 5% 염산으로 급랭처리한 후 유기용매는 제거했다. 수성층을 클로로포름으로 추출하고 유기물을 결합 건조한 후(MgSO4) 감압하에 증발시켜 55g의 2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸포스피닉산(6)을 연황색 액체형태로 수득했다. 액체는 플래시 크로마토그래피로 정제후 3:1의 헥산/5% 트리플루오로아세트산 함유의 에틸 아세테이트로 용출시켜 40g(7%)의 산물을 수득했다. Rf 0.28(3:1 Hex./EtOAc 5% TFA); H NMR(CDCl): 7.3 ppm (m, 10H), 7.2ppm(d, 1H), 5.12ppm(s, 2H), 2.9ppm(m, 1H), 2.4ppm(t, 2H), 2.2ppm(m, 1H), 2.0ppm(m, 3H).
2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸벤질포스피닉산(7)
테트라하이드로푸란에 2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸포스피닉산을 섞어 용액을 만들고(19.3g, 49.4mmol) 여기에 벤질알코올(5.3g, 49.3mmol)를 첨가하고 테트라하이드로푸란 피리딘(0.5g)에 디메틸아미노를 섞어만든 용액에 벤질알코올(5.3g, 49.3mmol)을 첨가했다. 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 12g, 58mmol)을 첨가하자 흰색 침전물이 생겼다. 30분후, 백색 현탁액을 여과하여 여액을 감압증발시켰다. 맑은 무색오일을 플래시 크로마토그래피롤 정제하고 1:2 Hex./EtOAc 로 용출하여 2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸벤질포스피닉산(7)(11.5g, 47%)을 맑은 무색오일 형태로 수득했다. Rf 0.16(1:1 Hex./EtOAc); H NMR(CDCl3): 7.3ppm (m, 15H), 7.2ppm(d, 1H), 5.0ppm(s, 6H), 2.9ppm(m, 1H), 2.2ppm(m, 3H), 1.9ppm(m, 3H).
2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸[하이드록시(페닐)메틸]벤질포스포닉산(8)
2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸벤질포스피닉산(7)을 5mL의 무수 THF에 섞고 이것을 15mL의 THF에 소듐 하이드라이드(0.09g, 2.3mmol)을 첨가하여 얻은 교반 냉각혼합물(0C)에 점적첨가했다. 15분후 벤즈알데하이드(0.23g, 2.2mmol)을 주사기로 점가했고 그동안 온도는 0C를 유지했다. 30분후 혼합물을 물로 급랭시키고 클로로메탄으로 2회 나누어 추출했다. 유기물은 결합 및 증발시켜 맑은 무색오일을 수득하였다. 오일을 실리카 크로마토그래피 분리한 후 1:1 Hex./EtOAc 용매계에서 용출시켰다. 원하는 성분을 수거하여 증발시키면 0.4g(33%)의 2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸[하이드록시(페닐)메틸]벤질포스피닉산(6)을 맑은 무색오일로 수득하였다. Rf 0.18(1:1 Hex./EtOAc); H NMR(CDCl3): 7.3ppm (m, 20H), 5.2ppm(d, 1H), 4.9ppm(s, 6H), 2.8ppm(dm, 1H), 2.2ppm(m, 3H), 1.9ppm(m, 3H).
2-[[하이드록시(페닐)메틸]하이드록시포스피닐메틸]펜탄다이오익산(8)
2,4-디(벤질옥시카르보닐)부틸[하이드록시(페닐)메틸]벤질포스피닉산(6)(0.37g, 0.6mmol)을 0.10g의 10%Pd/C가 함유된 25mL의 물에 섞고 이것을 40psi에서 6시간동안 수소첨가반응시켰다. 혼합물을 셀라이트패드에 통과시켜 여과한 후 동결건조하여 2-([하이드록시(페닐)메틸]하이드록시포스피닐메틸)펜탄다이오익산(9)(0.14g, 70%)을 백색 고체 형태로 수득했다. H NMR(D2O): 7.4ppm (m, 5H), 5.0ppm(d, 1H), 2.7ppm(m, 1H), 2.4ppm(m, 2H), 2.2ppm(m, 1H), 1.9ppm(m, 3H).
원소분석: 계산치 C13H17O7P. 0.6H2O: C 47.74; H 5.61.
확인: C 47.73; H 5.68
실험예 12
디벤질 2-메틸렌펜탄다이오에이트의 제조
반응식III
벤질 아크릴레이트(500g, 3mol)을 질소분위기에서 100C로 가열했다. 가열을 중지하고 HMPT(10g, 61mmol)을 점적첨가하면서 내부온도는 135-145C로 유지했다. 1회첨가가 끝나면 혼합물은 실온으로 냉각한후 5:1 Hex/EtOAc 와 실리카의 슬러리를 첨가하였다. 이어서 슬러리는 무수실리카 플러그가 포함된 칼럼으로 옮겼다. 칼럼을 1:1 Hex/EtOAc로 세척한 후 용매를 수거증발시켰다. 맑은 황색액체를 고감압상태에서(200μHg) 증류하여 초기성분 8g을 45C에서 얻고 다시 원하는 산물을 180-185C에서 맑은 무색액체 형태로 수득하였다 (212g, 42%). H-NMR(CDCl), 7.3ppm(s, 10H), 6.2ppm(s, 1H) 5.5ppm(s, 1H), 5.2ppm(s, 2H), 5.1ppm(s, 2H), 2.6ppm(m, 4H)
실험예 13
디벤질 2-[[비스(벤질옥시)포스포릴]메틸]펜탄다이오에이트의 제조
반응식III
350ml의 디클로로메탄에 디벤질 포스파이트(9.5g, 36mmol)을 섞어 용액을 만들고 이것을 0C로 냉각했다. 이 저어준 용액에 트리메틸 알루미늄(18.2ml, 헥산과 섞은 2.0M용액, 36.4mmol)을 첨가했다. 30분후 1(6.0g, 37mmol)을 90ml의 디클로로메탄에 섞어 만든 용액을 10분동안 점적첨가했다. 맑은 무색용액을 실온까지 가열한 후 밤새 젓는다. 이어서, 혼합물에 5% HCl을 천천히 첨가하여 급랭처리했다. 다시 1.5시간동안 저어준 후 하부의 유기층을 분리하고 수성층은 100ml의 디클로로메탄으로 1회 추출했다. 유기물은 결합 및 건조한 후(MgSO4) 증발시켜 맑은 황금색 액체를 수득했다. 액체는 실리카겔 크로마토그래피 처리하고 (4cm * 30cm) 다시 경사형 (4:1-1:1) 용매계(Hexane/EtOAc)으로 용출시켰다. 원하는 산물을 함유한 부분을 결합 증발시켜 2(7.1g, 42%)를 맑은 무색액체 형태로 수득했다. 액체는 다시 Kughleror 장치에서 0.5mmHg와 195-200C의 조건으로 증류시켰다. 증류액을 버리고 남은 밝은 황금색오일을 실리카겔 크로마토그래피(1:1, Hex/EtOAc) 처리하여 2.9g의 2를 맑은 무색오일 형태로 수득했다. TLC R: 0.5(1:1, Hex/EtOAc).
H-NMR(CDCl3), 7.1-7.4(m, 20H), 5.05(s, 2H) 4.8-5.03(m, 6H), 2.8(1H), 2.22-2.40(m, 3H), 1.80-2.02(m, 3H)
실험예 14
2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산의 제조
반응식III
벤질 펜탄다이오에이트(2.9g, 4.9mmol)를 0.29g(6mol%)의 10% Pd/C가 함유된 20ml 의 메탄올 혼합물에 첨가했다. 이 혼합물을 파 수소첨가반응기에 넣어 40psi에서 24시간동안 수소첨가반응시킨 후 여과 및 증발시켜 3(1.0g, 90%)을 맑은 연황색 점성오일 형태로 수득했다.
1H-NMR(D2O) 2.6-2.78(m, 1H), 2.25-2.40(m, 2H) 1.75-2.15(m, 4H)
실험예 15
환자는 전립선에 아데노칼시노마가 있는 것으로 진단된다. 환자에게 실험예1 내지 3에서 설명한 NAALADase 억제제를 종양내에 직접 주입하여 치료할 수 있다. 초기치료후, 필요에 따라 동일하거나 다른 NAALADase 억제제를 간헐적 혹은 연속적으로 뇌막펌프를 이용해 투여할 수 있다. 아데노칼시노마가 더 이상 진전되지 않는 것으로 예상된다.
실험예 16
환자는 전립선에 아데노칼시노마가 있는 것으로 진단된다. 환자에게 실험예1 내지 3에서 설명한 NAALADase 억제제를 종양내에 직접 주입하여 치료할 수 있다. 초기치료후, 필요에 따라 동일하거나 다른 NAALADase 억제제를 생체융화적 고분자매트릭스 전달계를 이용하여 간헐적 혹은 연속적으로 투여할 수 있다. 아데노칼시노마가 더 이상 진전되지 않는 것으로 예상된다.
실험예 17
환자는 양성 전립선 비대증으로 진단된다. 환자에게 실험예1 내지 3에서 설명한 NAALADase 억제제를 종양내에 직접 주입하여 치료할 수 있다. 초기치료후, 필요에 따라 동일하거나 다른 NAALADase 억제제를 간헐적 혹은 연속적으로 주사, 뇌막펌프 또는 고분자매트릭스 이식 등을 이용해 투여할 수 있다. 양성 전립선 비대세포가 칼시노마로 진전되지 않는다고 예상된다.
실험예 18
환자는 전립선에 아데노칼시노마가 있는 것으로 진단된다. 아데노칼시노마는 전이되지 않은 것으로 보인다. 외과수술로 아데노칼시노마를 제거한다. 수술뒤 회복한 후, 환자에게 NAALADase 억제제를 간헐적 혹은 연속적으로 주사, 뇌막펌프 또는 고분자매트릭스 이식 등을 이용해 투여할 수 있다. 칼시노마가 더 이상 진전되지 않는 것으로 예상된다.
실험예 19
환자는 전립선에 전이성 아데노칼시노마가 있는 것으로 진단된다. 아데노칼시노마는 전이성으로 보이나, 그래도 외과수술이 효과적인 치료방법이다. 수술로 종양조직을 제거한다. 초기진단시 설명한 바와 같은 NAALADase 억제제를 환자에게 국부적으로 투여하고 수술후에도 계속 투여한다. 수술 뒤 회복한 후, 환자에게 주기적인 국부투여로 NAALADase 억제제의 양을 일정하게 유지한다. NAALADase 억제제 투여시 환자에게 심한 부작용을 일으키는지 신중히 관찰한다. 종양이 더 이상 진전되지 않는 것으로 예상된다. 수술 뒤 초기에 작은 종양이 일부 관측될 경우, 이들은 더 이상 커지지 않을 것으로 예상된다.
실험예 20
환자는 ACTH-생성 종양이 있는 것으로 진단된다. 환자에게 실험예1 내지 3에서 설명한 바와 같이 NAALADase 억제제를 종양내에 직접 주입하여 투여할 수 있다. 초기투여후, 필요에 따라 동일하거나 다른 NAALADase 억제제를 간헐적 혹은 연속적으로 직접주사, 뇌막펌프 또는 생체융화적인 고분자매트릭스 전달계의 이식 등을 이용해 투여할 수 있다. 종양증식이나 종양세포의 성장이 저해되거나 방지되며 더 이상 ACTH-생성 종양이 진전되지 않는 것으로 예상된다.
실험예 21
환자가 급성임파성 백혈병으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 22
환자가 급성 비임파성 백혈병으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 23
환자가 부신피질의 전이성 혹은 비전이성암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 24
환자가 전이성 또는 비전이성 방광암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 25
환자가 전이성 또는 비전이성 뇌종양으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 26
환자가 전이성 또는 비전이성 유방암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 27
환자가 전이성 또는 비전이성 경부암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 28
환자가 전이성 또는 비전이성 만성 임파성 백혈병으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 29
환자가 전이성 또는 비전이성 골수 백혈병으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 30
환자가 전이성 또는 비전이성 결장암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 31
환자가 전이성 또는 비전이성 피부 T-셀 임파종으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 32
환자가 전이성 또는 비전이성 자궁내막암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 33
환자가 전이성 또는 비전이성 식도암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 34
환자가 전이성 또는 비전이성 Ewing's 유종으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 35
환자가 전이성 또는 비전이성 담낭암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 36
환자가 전이성 또는 비전이성 모세포 백혈병으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 37
환자가 전이성 또는 비전이성 뇌종양 및 경부암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 38
환자가 전이성 또는 비전이성 호지킨씨(Hodgkin's) 임파종으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 39
환자가 전이성 또는 비전이성 카포시씨(Kaposi's)육종으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 40
환자가 전이성 또는 비전이성 신장암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 41
환자가 전이성 또는 비전이성 간암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 42
환자가 전이성 또는 비전이성 폐암(소세포 및/또는 소세포 아닌)으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 43
환자가 전이성 또는 비전이성 악성 복막삼출액으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 44
환자가 전이성 또는 비전이성 악성 늑막삼출액으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 45
환자가 전이성 또는 비전이성 흑색종으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 46
환자가 전이성 또는 비전이성 내피종으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 47
환자가 전이성 또는 비전이성 다발성 골수종으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 48
환자가 전이성 또는 비전이성 신경세포종으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 49
환자가 전이성 또는 비전이성 비-호지킨씨(non-Hodgkin's) 임파종으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 50
환자가 전이성 또는 비전이성 골육종으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 51
환자가 전이성 또는 비전이성 난소암(또는 생식세포 난소암)으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 52
환자가 전이성 또는 비전이성 췌장암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 53
환자가 전이성 또는 비전이성 음경암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 54
환자가 전이성 또는 비전이성 망막아종으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 55
환자가 전이성 또는 비전이성 피부암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 56
환자가 전이성 또는 비전이성 연조직 육종으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 57
환자가 전이성 또는 비전이성 인골세포 칼시노마로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 58
환자가 전이성 또는 비전이성 위암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 59
환자가 전이성 또는 비전이성 고환암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 60
환자가 전이성 또는 비전이성 갑상선암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 61
환자가 전이성 또는 비전이성 영양막 신생물로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 62
환자가 전이성 또는 비전이성 자궁암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 63
환자가 전이성 또는 비전이성 질암으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 64
환자가 외음부의 전이성 또는 비전이성 종양으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
실험예 65
환자가 전이성 또는 비전이성 Wilm's 종양으로 진단된 경우 실시예 9에서 설명한 치료제를 사용한다.
본 발명은 상기에서 설명한 바와 같고, 다양한 방식으로 변화할 수 있음이 명백하다. 이러한 변형은 본 발명의 사상과 범위에서 벗어나지 않는 것으로 간주하며 이같은 변형과 수정도 본 발명의 특허청구범위에 포함된다.

Claims (74)

  1. 동물의 암을 치료하기 위한 방법으로서,
    암에 걸린 동물에게 NAALADase 억제제를 유효량 투약하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는 글루타메이트 유래의 하이드록시포스피닐 유도체 화합물과, 산 펩티드 유사물과, 일치하는 형상을 갖는 제한적인 글루타메이트 모조물 및 이들의 혼합로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 산 펩티드 유사물은 Asp-Glu, Glu-Glu, Gly-Glu, gamma-Glu-Glu, 및 Glu-Glue-Glu로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 일치하는 형상을 갖는 제한적인 글루타메이트 모조물은 베타-NAAG, 및 퀴스퀄릭산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는 글루타메이트 유래의 하이드록시포스피닐 유도체 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는 치료요법적 호르몬, 화학요법적 호르몬, 반-앙지오지네시스 시약, 방사성 화합물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 부가적인 치료시약과 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 암은 ACTH-생성 종양, 악성 임파성 백혈병, 악성 비임파성 백혈병(nonlymphocytic leukemia), 아드레날 대뇌피질 암, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁암, 만성 임파성 백혈병, 만성 골수백혈병(myelocytic leukemia), 결장직장암(calorectal cancer), 피부 T-세포 임파종, 자궁내막암, 식도암, Ewing's 육종, 담낭암, 모세포 백혈병, 뇌경부암, 호지킨 임파종, 카포씨 육종, 신장암, 간암, 폐암, 악성 복막삼출액, 악성 늑막삼출액, 흑색종, 내피종, 다발성 골수종, 신경세포종, 비-호지킨 임파종, 골육종, 난소암, 난소(생식세포)암, 췌장암, 음경암, 전립선암, 망막아종, 피부암, 연조직 육종, 인골세포 칼시노마, 위암, 자궁암, 갑상선암, 영양막 신생물, 질암, 외음부의 종양 및 Wilm's 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 암은 전립선 아데노칼시노마인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 암은 뇌암, 아드레날 대뇌피질암, 신장암 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로하는 방법
  10. 제1항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는 하기 화학식을 갖는 화합물로 이루어진 것을 특징으로 하는 방법.
    〈화학식 Ⅰ〉
    여기서,
    R1은 수소, C1-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 알케닐, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐 또는 Ar1이고,
    X는 CH2, O, 또는 NR1이며, 이때 R1은 상기한 바와 같고,
    R2는 C1-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사르형 알케닐, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐, 또는 Ar1이며, 이때 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 알릴은 선택적으로 카르복실산으로 치환될 수 있다.
    이때, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 아릴 그룹이 선택적으로 C3-C8의 시클로알킬, C3 또는 C5의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐, C1-C4의 알킬, C1-C4의 알케닐, 할로, 하이드록시, 카르복시, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4의 알콕시, C1-C4의 알케닐록시, 페녹시, 벤질록시, 아미노 또는 Ar1으로 치환될 수 있으며, 상기 Ar1은 각각 하이드로겐, 할로, 하이드록시, 카르복시, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4의 알콕시 또는 C1-C4의 알케닐록시, 페녹시, 벤질록시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 갖는 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 테트라하이드로퓨라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 4-티에닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이거나; 또는 수용가능한 염, 하이드레이트 또는 이들의 혼합물이다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이고, X는 CH2인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(메톡시벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산;
    2-[[(3-트르플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산,
    2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산;
    2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    3-(메틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(에틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(프로필하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(부틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(시클로헥실하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-((시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(페닐하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(페닐에틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(페닐프로필하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(페닐부틸하이드록시포시피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2,3,4-트리메톡시페닐)-3-하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[페닐프로프-2-엔일하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]헥산다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]헥산다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]헵탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]헵탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]옥탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]옥탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]노난다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]노난다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]데칸다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]데칸다이오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-부틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-시클로헥실프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(시클로헥실)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-벤질프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐부틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)부틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)부틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐프로프-2-엔일프로판오익산;
    2-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    3-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-피리딜)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-피리딜)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-피리딜)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-피리딜)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-피리딜)프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(테트라하이드로퓨란일)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(테트라하이드로퓨란일)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(테트라하이드로퓨란일)프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-인돌일)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-인돌일)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-인돌일)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-인돌일)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-인돌일)프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-티에닐)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-티에닐)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-티에닐)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-티에닐)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-티에닐)프로필프로판오익산; 및
    약제학적으로 수용가눙한 염, 수산화물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(페닐에틸하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메톡시벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산;
    2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 직쇄 또는 축쇄의 지방족 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이고, X는 산소인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(메톡시벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[(포스포노)옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-트르플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산,
    2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[(포스포노메틸)옥시]다이오익산;
    2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]헥산다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]헥산다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]헵탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]헵탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]옥탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]옥탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]노난다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]노난다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]데칸다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]데칸다이오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-시클로헥실에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(시클로헥실)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-벤질에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐프로프-2-엔일에탄오익산;
    2-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-피리딜)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-피리딜)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(테트라하이드로퓨라닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(테트라하이드로퓨라닐)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(테트라하이드로퓨라닐)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-인돌일)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-인돌일)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-티에닐)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-티에닐)프로필에탄오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 NAALADase는
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]옥시다이오익산;
    2-[[(페닐에틸하이드록시포스피닐)옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메톡시벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[(포스포노메틸)옥시]다이오익산;
    2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제10항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이고, X는 NR1인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 NAALADase는
    2-[[메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(메톡시벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[(포스포노)아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-트르플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산,
    2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(메톡시벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[(포스포노)아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-트르플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-시클로헥실에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(시클로헥실)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-벤질에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐프로프-2-엔일에탄오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]헥산다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]헥산다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]헵탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]헵탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]옥탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]옥탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]노난다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]노난다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]데칸다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]데칸다이오익산;
    3-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산; 및
    2-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산.
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-피리딜)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-피리딜)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(테트라하이드로퓨라닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(테트라하이드로퓨라닐)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(테트라하이드로퓨라닐)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-인돌일)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-인돌일)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-티에닐)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-티에닐)프로필에탄오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]아미노다이오익산;
    2-[[(페닐에틸하이드록시포스피닐)아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메톡시벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[(포스포노메틸)아미노]다이오익산;
    2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제10항에 있어서, 상기 R1 또는 R2는 헤테로시클릭이며, X는 CH2인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨라닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    3-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨라닐)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-피리딜)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-피리딜)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-피리딜)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(테트라하이드로퓨란일)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-인돌일)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-인돌일)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-인돌일)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-티에닐)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-티에닐)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-티에닐)메틸프로판오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제10항에 있어서, 상기 R1 또는 R2가 헤테로시클릭이고, X는 산소인 것을 특징으로 하는 방법,
  23. 제22항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(테트라하이드로퓨라닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-티에닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-티에닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-티에닐)에탄오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제10항에 있어서, 상기 R1 또는 R2는 헤테로시클릭이며, X는 NR1인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(테트라하이드로퓨라닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-티에닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-티에닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-티에닐)에탄오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 종양 세포의 성장으로 고통받는 동물에게 유효량의 NAALADase억제제를 투약하는 것을 특징으로 하는 동물의 종양 세포 성장 억제 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 종양은 전립선 아데노칼시노마인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는 글루타메이트 유래의 하이드록시포스피닐 유도체 화합물과, 산 펩티드 유사물과, 일치하는 형상을 갖는 제한적인 글루타메이트 모조물 및 이들의 혼합로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 산 펩티드 유사물은 Asp-Glu, Glu-Glu, Gly-Glu, gamma-Glu-Glu, 및 Glu-Glue-Glu로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 일치하는 형상을 갖는 제한적인 글루타메이트 모조물은 베타-NAAG, 및 퀴스퀄릭산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제28항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는 글루타메이트 유래의 하이드록시포스피닐 유도체 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제26항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는 치료요법적 호르몬, 화학요법적 호르몬, 반-앙지오지네시스 시약, 방사성 화합물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 부가적인 치료시약과 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제26항에 있어서, 상기 종양은 ACTH-생성 종양, 악성 임파성 백혈병, 악성 비임파성 백혈병(nonlymphocytic leukemia), 아드레날 대뇌피질 암, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁암, 만성 임파성 백혈병, 만성 골수백혈병(myelocytic leukemia), 결장직장암(calorectal cancer), 피부 T-세포 임파종, 자궁내막암, 식도암, Ewing's 육종, 담낭암, 모세포 백혈병, 뇌경부암, 호지킨 임파종, 카포씨 육종, 신장암, 간암, 폐암, 폐암(소세포나 소세포아닌), 악성 복막삼출액, 악성 늑막삼출액, 흑색종, 내피종, 다발성 골수종, 신경세포종, 비-호지킨 임파종, 골육종, 난소암, 난소(생식세포)암, 췌장암, 음경암, 전립선암, 망막아종, 피부암, 연조직 육종, 인골세포 칼시노마, 위암, 자궁암, 갑상선암, 영양막 신생물, 질암, 외음부의 종양 및 Wilm's 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로하는 방법.
  34. 제26항에 있어서, 상기 종양은 전립선 아데노칼시노마인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제26항에 있어서, 상기 종양은 뇌암, 아드레날 대뇌피질암, 신장암 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로하는 방법
  36. 제26항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는 하기 화학식을 갖는 화합물로 이루어진 것을 특징으로 하는 방법.
    〈화학식 Ⅰ〉
    여기서,
    R1은 수소, C1-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 알케닐, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐 또는 Ar1이고,
    X는 CH2, O, 또는 NR1이며, 이때 R1은 상기한 바와 같고,
    R2는 C1-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사르형 알케닐, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐, 또는 Ar1이며, 이때 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 알릴은 선택적으로 카르복실산으로 치환될 수 있다.
    이때, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 아릴 그룹이 선택적으로 C3-C8의 시클로알킬, C3 또는 C5의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐, C1-C4의 알킬, C1-C4의 알케닐, 할로, 하이드록시, 카르복시, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4의 알콕시, C1-C4의 알케닐록시, 페녹시, 벤질록시, 아미노 또는 Ar1으로 치환될 수 있으며, 상기 Ar1은 각각 하이드로겐, 할로, 하이드록시, 카르복시, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4의 알콕시 또는 C1-C4의 알케닐록시, 페녹시, 벤질록시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 갖는 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 테트라하이드로퓨라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 4-티에닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이거나; 또는 수용가능한 염, 하이드레이트 또는 이들의 혼합물이다.
  37. 제36항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이고, X는 CH2인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(메톡시벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산;
    2-[[(3-트르플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산,
    2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산;
    2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    3-(메틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(에틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(프로필하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(부틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(시클로헥실하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-((시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(페닐하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(페닐에틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(페닐프로필하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(페닐부틸하이드록시포시피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2,3,4-트리메톡시페닐)-3-하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[페닐프로프-2-엔일하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]헥산다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]헥산다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]헵탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]헵탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]옥탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]옥탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]노난다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]노난다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]데칸다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]데칸다이오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-부틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-시클로헥실프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(시클로헥실)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-벤질프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐부틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)부틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)부틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐프로프-2-엔일프로판오익산;
    2-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    3-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-피리딜)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-피리딜)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-피리딜)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-피리딜)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-피리딜)프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(테트라하이드로퓨란일)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(테트라하이드로퓨란일)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(테트라하이드로퓨란일)프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-인돌일)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-인돌일)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-인돌일)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-인돌일)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-인돌일)프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-티에닐)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-티에닐)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-티에닐)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-티에닐)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-티에닐)프로필프로판오익산; 및
    약제학적으로 수용가눙한 염, 수산화물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(페닐에틸하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메톡시벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산;
    2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제36항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 직쇄 또는 축쇄의 지방족 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이고, X는 산소인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(메톡시벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[(포스포노)옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-트르플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산,
    2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[(포스포노메틸)옥시]다이오익산;
    2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]헥산다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]헥산다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]헵탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]헵탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]옥탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]옥탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]노난다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]노난다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]데칸다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]데칸다이오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-시클로헥실에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(시클로헥실)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-벤질에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐프로프-2-엔일에탄오익산;
    2-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-피리딜)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-피리딜)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(테트라하이드로퓨라닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(테트라하이드로퓨라닐)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(테트라하이드로퓨라닐)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-인돌일)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-인돌일)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-티에닐)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-티에닐)프로필에탄오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제40항에 있어서, 상기 NAALADase는
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]옥시다이오익산;
    2-[[(페닐에틸하이드록시포스피닐)옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메톡시벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[(포스포노메틸)옥시]다이오익산;
    2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제36항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이고, X는 NR1인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 NAALADase는
    2-[[메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(메톡시벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[(포스포노)아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-트르플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산,
    2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(메톡시벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[(포스포노)아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-트르플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-시클로헥실에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(시클로헥실)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-벤질에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐프로프-2-엔일에탄오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]헥산다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]헥산다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]헵탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]헵탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]옥탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]옥탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]노난다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]노난다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]데칸다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]데칸다이오익산;
    3-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산; 및
    2-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산.
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-피리딜)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-피리딜)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(테트라하이드로퓨라닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(테트라하이드로퓨라닐)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(테트라하이드로퓨라닐)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-인돌일)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-인돌일)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-티에닐)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-티에닐)프로필에탄오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]아미노다이오익산;
    2-[[(페닐에틸하이드록시포스피닐)아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메톡시벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[(포스포노메틸)아미노]다이오익산;
    2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제36항에 있어서, 상기 R1 또는 R2는 헤테로 시클릭이며, X는 CH2인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨라닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    3-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨라닐)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-피리딜)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-피리딜)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-피리딜)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(테트라하이드로퓨란일)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-인돌일)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-인돌일)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-인돌일)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-티에닐)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-티에닐)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-티에닐)메틸프로판오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제36항에 있어서, 상기 R1 또는 R2가 헤테로시클릭이고, X는 산소인 것을 특징으로 하는 방법,
  49. 제48항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(테트라하이드로퓨라닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-티에닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-티에닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-티에닐)에탄오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제36항에 있어서, 상기 R1 또는 R2는 헤테로시클릭이며, X는 NR1인 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(테트라하이드로퓨라닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-티에닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-티에닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-티에닐)에탄오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  52. NAALADase 효소 활성에 관련된 질병으로 고통받는 동물에게 NAALADase 억제제를 유효량 투약하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 동물의 NAALADase 효소 활성을 억제하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는 글루타메이트 유래의 하이드록시포스피닐 유도체 화합물과, 산 펩티드 유사물과, 일치하는 형상을 갖는 제한적인 글루타메이트 모조물 및 이들의 혼합로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 산 펩티드 유사물은 Asp-Glu, Glu-Glu, Gly-Glu, gamma-Glu-Glu, 및 Glu-Glue-Glu로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 일치하는 형상을 갖는 제한적인 글루타메이트 모조물은 베타-NAAG, 및 퀴스퀄릭산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제52항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는 글루타메이트 유래의 하이드록시포스피닐 유도체 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제52항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는 치료요법적 호르몬, 화학요법적 호르몬, 반-앙지오지네시스 시약, 방사성 화합물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 부가적인 치료시약과 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제1항에 있어서, 상기 NAALADase 효소 활성에 관련된 질병은 전립선 질병이며, 상기 전립선 질병은 전립선 암 또는 양성 전립선 과혈장증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제52항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는 하기 화학식을 갖는 화합물로 이루어진 것을 특징으로 하는 방법.
    〈화학식 Ⅰ〉
    여기서,
    R1은 수소, C1-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 알케닐, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐 또는 Ar1이고,
    X는 CH2, O, 또는 NR1이며, 이때 R1은 상기한 바와 같고,
    R2는 C1-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사슬형 알킬, C2-C9의 직쇄 또는 측쇄의 사르형 알케닐, C3-C8의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐, 또는 Ar1이며, 이때 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 알릴은 선택적으로 카르복실산으로 치환될 수 있다.
    이때, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 아릴 그룹이 선택적으로 C3-C8의 시클로알킬, C3 또는 C5의 시클로알킬, C5-C7의 시클로알케닐, C1-C4의 알킬, C1-C4의 알케닐, 할로, 하이드록시, 카르복시, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4의 알콕시, C1-C4의 알케닐록시, 페녹시, 벤질록시, 아미노 또는 Ar1으로 치환될 수 있으며, 상기 Ar1은 각각 하이드로겐, 할로, 하이드록시, 카르복시, 니트로, 트리플로로메틸, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐, C1-C4의 알콕시 또는 C1-C4의 알케닐록시, 페녹시, 벤질록시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 갖는 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 테트라하이드로퓨라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 4-티에닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것이거나; 또는 수용가능한 염, 하이드레이트 또는 이들의 혼합물이다.
  60. 제59항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이고, X는 CH2인 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(메톡시벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산;
    2-[[(3-트르플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산,
    2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산:
    2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산;
    2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    3-(메틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(에틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(프로필하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(부틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(시클로헥실하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-((시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(페닐하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(페닐에틸하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(페닐프로필하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(페닐부틸하이드록시포시피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2,3,4-트리메톡시페닐)-3-하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[페닐프로프-2-엔일하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]헥산다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]헥산다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]헵탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]헵탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]옥탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]옥탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]노난다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]노난다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]데칸다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)메틸]데칸다이오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-부틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-시클로헥실프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(시클로헥실)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-벤질프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐부틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2,3,4-트리메톡시페닐)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(1-나프틸)부틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-나프틸)부틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-페닐프로프-2-엔일프로판오익산;
    2-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    3-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-피리딜)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-피리딜)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-피리딜)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-피리딜)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-피리딜)프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(테트라하이드로퓨란일)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(테트라하이드로퓨란일)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(테트라하이드로퓨란일)프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-인돌일)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-인돌일)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-인돌일)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-인돌일)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-인돌일)프로필프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-티에닐)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-티에닐)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-티에닐)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-티에닐)에틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-티에닐)프로필프로판오익산; 및
    약제학적으로 수용가눙한 염, 수산화물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제60항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(페닐에틸하이드록시포스피닐)메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메톡시벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-(포스포노메틸)펜탄다이오익산;
    2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제59항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 직쇄 또는 축쇄의 지방족 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이고, X는 산소인 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(메톡시벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[(포스포노)옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-트르플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산,
    2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산:
    2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[(포스포노메틸)옥시]다이오익산;
    2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]헥산다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]헥산다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]헵탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]헵탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]옥탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]옥탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]노난다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]노난다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)옥시]데칸다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)옥시]데칸다이오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-시클로헥실에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(시클로헥실)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-벤질에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(1-나프틸)부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-나프틸)부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐프로프-2-엔일에탄오익산;
    2-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-피리딜)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-피리딜)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(테트라하이드로퓨라닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(테트라하이드로퓨라닐)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(테트라하이드로퓨라닐)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-인돌일)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-인돌일)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-티에닐)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-티에닐)프로필에탄오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제63항에 있어서, 상기 NAALADase는
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]옥시다이오익산;
    2-[[(페닐에틸하이드록시포스피닐)옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메톡시벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[(포스포노메틸)옥시]다이오익산;
    2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제59항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 그룹이거나 카르복실릭 그룹이고, X는 NR1인 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 NAALADase는
    2-[[메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(메톡시벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[(포스포노)아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-트르플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산,
    2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산:
    2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[시클로헥실하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(시클로헥실)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[페닐부틸하이드록시포시피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(메톡시벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[(포스포노)아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-트르플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2,3,4-트리메톡시페닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(1-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-나프틸)부틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(페닐프로프-2-엔일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-시클로헥실에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(시클로헥실)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-벤질에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(1-나프틸)부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-나프틸)부틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐프로프-2-엔일에탄오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]헥산다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]헥산다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]헵탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]헵탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]옥탄다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]옥탄다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]노난다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]노난다이오익산;
    2-[(메틸하이드록시포스피닐)아미노]데칸다이오익산;
    2-[(벤질하이드록시포스피닐)아미노]데칸다이오익산;
    3-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    3-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-피리딜)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-인돌일)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-티에닐)메틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)에틸하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산; 및
    2-[[(3-티에닐)프로필하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산.
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-피리딜)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-피리딜)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-피리딜)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(테트라하이드로퓨라닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(테트라하이드로퓨라닐)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(테트라하이드로퓨라닐)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-인돌일)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-인돌일)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-인돌일)프로필에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-티에닐)메틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-티에닐)에틸에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-티에닐)프로필에탄오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제66항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[페닐하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[((하이드록시)페닐메틸)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[부틸하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-페닐프로필하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로페닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(메틸하이드록시포스피닐)메틸]아미노다이오익산;
    2-[[(페닐에틸하이드록시포스피닐)아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-메톡시벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(펜타플로로벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[(포스포노메틸)아미노]다이오익산;
    2-[[(3-트리플로로메틸벤질)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제59항에 있어서, 상기 R1 또는 R2는 헤테로 시클릭이며, X는 CH2인 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨라닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]메틸]펜탄다이오익산;
    3-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(테트라하이드로퓨라닐)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]-2-페닐프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-피리딜)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-피리딜)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-피리딜)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(테트라하이드로퓨란일)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-인돌일)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-인돌일)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-인돌일)프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(2-티에닐)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(3-티에닐)메틸프로판오익산;
    3-(벤질하이드록시포스피닐)-2-(4-티에닐)메틸프로판오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 제69항에 있어서, 상기 R1 또는 R2가 헤테로시클릭이고, X는 산소인 것을 특징으로 하는 방법,
  72. 제71항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]옥시]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(테트라하이드로퓨라닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(2-티에닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(3-티에닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]옥시]-2-(4-티에닐)에탄오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 제59항에 있어서, 상기 R1 또는 R2는 헤테로시클릭이며, X는 NR1인 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 NAALADase 억제제는
    2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]펜탄다이오익산;
    2-[[(2-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-피리딜)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(테트라하이드로퓨란일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-인돌일)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(2-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(3-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[(4-티에닐)하이드록시포스피닐]아미노]-2-페닐에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-피리딜)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(테트라하이드로퓨라닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-인돌일)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(2-티에닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(3-티에닐)에탄오익산;
    2-[[벤질하이드록시포스피닐]아미노]-2-(4-티에닐)에탄오익산; 및
    약제학적으로 수용가능한 염, 수산화물, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
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