JP2632754B2 - 脳内グルタミン酸遊離抑制剤 - Google Patents
脳内グルタミン酸遊離抑制剤Info
- Publication number
- JP2632754B2 JP2632754B2 JP3146820A JP14682091A JP2632754B2 JP 2632754 B2 JP2632754 B2 JP 2632754B2 JP 3146820 A JP3146820 A JP 3146820A JP 14682091 A JP14682091 A JP 14682091A JP 2632754 B2 JP2632754 B2 JP 2632754B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- glutamate
- release
- brain
- disease
- effect
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式：
【化１】 で示される（＋）−（４Ｓ）−４，７−ジヒドロ−６−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−イソブチル
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
（以下、Ｓ−３１２−ｄという）を含有する脳内グルタ
ミン酸遊離抑制剤に関する。更に詳しくは、本発明は、
Ｓ−３１２−ｄを含有する抗てんかん剤、アルツハイマ
−病治療剤、およびハンチントン舞踏病治療剤を提供す
る。
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−イソブチル
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
（以下、Ｓ−３１２−ｄという）を含有する脳内グルタ
ミン酸遊離抑制剤に関する。更に詳しくは、本発明は、
Ｓ−３１２−ｄを含有する抗てんかん剤、アルツハイマ
−病治療剤、およびハンチントン舞踏病治療剤を提供す
る。
【０００２】
【従来技術】近年、アルツハイマ−病等、老年性痴呆症
の問題が大きな関心をよんでおり、予防または治療薬の
開発が期待されている。該疾患の発症原因としては、脳
内興奮性アミノ酸の一種であるグルタミン酸のレセプタ
−を介する神経細胞の過剰興奮による神経毒作用が報告
されており（現代化学 1987年10月号，篠崎温彦）、そ
れに対して多数の薬物が考案されている。例えば、カト
ウらがブレイン リサ−チの第５１６巻、第１７５頁
（１９９０年）(H.Kato et al; Brain Res. 516175 (19
90))に報告しているＭＫ−８０１等のＮ−メチル−Ｄ−
アスパラギン酸（以下、ＮＭＤＡと言う）チャンネルア
ンタゴニストもその１種であるが、副作用も多く臨床で
使用されるには至っていない。
の問題が大きな関心をよんでおり、予防または治療薬の
開発が期待されている。該疾患の発症原因としては、脳
内興奮性アミノ酸の一種であるグルタミン酸のレセプタ
−を介する神経細胞の過剰興奮による神経毒作用が報告
されており（現代化学 1987年10月号，篠崎温彦）、そ
れに対して多数の薬物が考案されている。例えば、カト
ウらがブレイン リサ−チの第５１６巻、第１７５頁
（１９９０年）(H.Kato et al; Brain Res. 516175 (19
90))に報告しているＭＫ−８０１等のＮ−メチル−Ｄ−
アスパラギン酸（以下、ＮＭＤＡと言う）チャンネルア
ンタゴニストもその１種であるが、副作用も多く臨床で
使用されるには至っていない。
【０００３】ところで、Ｓ−３１２−ｄは、本発明者ら
によって合成されたジヒドロピリジン系カルシウム拮抗
剤であり、そのラセミ体は既に特開昭６２−１００８７
において開示されている。しかし、その記載によれば、
該拮抗剤は、血管平滑筋に対して選択的なカルシウム拮
抗作用を有し、その結果降圧作用および冠血管拡張作用
を示すので、狭心症、高血圧、脳血流障害、不整脈等の
循環器系疾患の治療に有用とあるだけである。脳血流障
害に関しても、カルシウム拮抗剤が血管拡張作用を有す
ることにより、単に適応が期待される疾患名として記載
されているに過ぎず、治療効果が実験的に確認されてい
るわけではない。この様に、血管拡張作用に基づいて推
測される範囲は、せいぜい脳卒中に対して効果があるこ
とが期待される程度であり、アルツハイマ−病等の老年
性痴呆症に対して効果がある等とは推測できない。
によって合成されたジヒドロピリジン系カルシウム拮抗
剤であり、そのラセミ体は既に特開昭６２−１００８７
において開示されている。しかし、その記載によれば、
該拮抗剤は、血管平滑筋に対して選択的なカルシウム拮
抗作用を有し、その結果降圧作用および冠血管拡張作用
を示すので、狭心症、高血圧、脳血流障害、不整脈等の
循環器系疾患の治療に有用とあるだけである。脳血流障
害に関しても、カルシウム拮抗剤が血管拡張作用を有す
ることにより、単に適応が期待される疾患名として記載
されているに過ぎず、治療効果が実験的に確認されてい
るわけではない。この様に、血管拡張作用に基づいて推
測される範囲は、せいぜい脳卒中に対して効果があるこ
とが期待される程度であり、アルツハイマ−病等の老年
性痴呆症に対して効果がある等とは推測できない。
【０００４】
【発明が解決すべき課題】脳内グルタミン酸過剰遊離に
起因する疾患または症状、例えば、てんかん、アルツハ
イマ−病、ハンチントン舞踏病等の予防または治療に有
用な薬物を提供する。
起因する疾患または症状、例えば、てんかん、アルツハ
イマ−病、ハンチントン舞踏病等の予防または治療に有
用な薬物を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記課題に鑑み、本発明
者らは、多数の薬物について目的とする薬理作用を種々
検討したところ、Ｓ−３１２−ｄが、脳虚血時に見られ
る海馬領域からのグルタミン酸過剰遊離を抑制する作用
を有することを見出し、本発明を完成した。また、抗痙
攣作用についても種々検討したところ、ＮＭＤＡ痙攣、
ペンチレンテトラゾ−ル（ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒ
ａｚｏｌｅ）痙攣を抑制しないが，ＤＢＡ／２マウスに
おいて音刺激誘発痙攣を強く抑制することを確認した。
者らは、多数の薬物について目的とする薬理作用を種々
検討したところ、Ｓ−３１２−ｄが、脳虚血時に見られ
る海馬領域からのグルタミン酸過剰遊離を抑制する作用
を有することを見出し、本発明を完成した。また、抗痙
攣作用についても種々検討したところ、ＮＭＤＡ痙攣、
ペンチレンテトラゾ−ル（ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒ
ａｚｏｌｅ）痙攣を抑制しないが，ＤＢＡ／２マウスに
おいて音刺激誘発痙攣を強く抑制することを確認した。
【０００６】さらに詳しくは、脳卒中易発症性高血圧自
然発症ラット（以下、ＳＨＲＳＰと言う）を使用して、
両側頚動脈閉塞（以下、ＢＣＡＯと言う）処置により脳
虚血状態にしたところ、海馬領域においてグルタミン酸
が過剰に遊離することを確認した。そこで、Ｓ−３１２
−ｄについて、脳虚血時の海場領域からのグルタミン酸
遊離量の増加に対する作用を、既知のジヒドロピリジン
系カルシウム拮抗剤と比較検討した。その結果、Ｓ−３
１２−ｄの優れた脳内グルタミン酸遊離抑制作用は、類
似のカルシウム拮抗剤には見られない、Ｓ−３１２−ｄ
に特有の作用であることが確認された。さらに、Ｓ−３
１２−ｄは、正常時の海馬領域からのグルタミン酸の遊
離量には影響を及ぼさずに、脳虚血時に見られる過剰遊
離のみを特異的に抑制する作用を有することが明らかと
なった。
然発症ラット（以下、ＳＨＲＳＰと言う）を使用して、
両側頚動脈閉塞（以下、ＢＣＡＯと言う）処置により脳
虚血状態にしたところ、海馬領域においてグルタミン酸
が過剰に遊離することを確認した。そこで、Ｓ−３１２
−ｄについて、脳虚血時の海場領域からのグルタミン酸
遊離量の増加に対する作用を、既知のジヒドロピリジン
系カルシウム拮抗剤と比較検討した。その結果、Ｓ−３
１２−ｄの優れた脳内グルタミン酸遊離抑制作用は、類
似のカルシウム拮抗剤には見られない、Ｓ−３１２−ｄ
に特有の作用であることが確認された。さらに、Ｓ−３
１２−ｄは、正常時の海馬領域からのグルタミン酸の遊
離量には影響を及ぼさずに、脳虚血時に見られる過剰遊
離のみを特異的に抑制する作用を有することが明らかと
なった。
【０００７】ところで、グルタミン酸に代表される脳内
興奮性アミノ酸による神経毒作用が関与する疾患として
最近報告されているものに、アルツハイマ−病やハンチ
ントン舞踏病等があげられる。カットマンとアイバ−セ
ンらは、トレンズ イン ニュウロサイエンスの第１０
巻、第２６３頁（１９８７年）(Cotman, C.W. & Iverse
n, L.L, TINS, 10, 263-265 (1987))において、これら
の疾患について、代表的な興奮性アミノ酸受容体である
ＮＭＤＡ受容体の過剰興奮が進行性の病理変化と神経細
胞死を来すのではないかと推定している。
興奮性アミノ酸による神経毒作用が関与する疾患として
最近報告されているものに、アルツハイマ−病やハンチ
ントン舞踏病等があげられる。カットマンとアイバ−セ
ンらは、トレンズ イン ニュウロサイエンスの第１０
巻、第２６３頁（１９８７年）(Cotman, C.W. & Iverse
n, L.L, TINS, 10, 263-265 (1987))において、これら
の疾患について、代表的な興奮性アミノ酸受容体である
ＮＭＤＡ受容体の過剰興奮が進行性の病理変化と神経細
胞死を来すのではないかと推定している。
【０００８】更に、マ−チンらによってニュ− イング
ランド ジャ−ナル オブ メディシンの第３１５巻、第
１２６７頁(１９８６年）(Martin, J.B. & Gusella, J.
F., N.Engl. J. Med., 315, 1267-1276 (1986))に報告
されているように、脳内グルタミン酸等の興奮性アミノ
酸の遊離阻害薬の１種として知られるバクロフェン（ｂ
ａｃｌｏｆｅｎ）の臨床試験は、該薬物がハンチントン
舞踏病の進行を抑制する作用を有することを明示してい
る。よって、Ｓ−３１２−ｄは、痙攣やてんかんのみな
らず、脳内グルタミン酸過剰遊離に起因すると考えられ
る疾患または症状、即ち、上記のアルツハイマ−病やハ
ンチントン舞踏病を始めとする種々の老年性痴呆症等の
予防または治療に有用である。
ランド ジャ−ナル オブ メディシンの第３１５巻、第
１２６７頁(１９８６年）(Martin, J.B. & Gusella, J.
F., N.Engl. J. Med., 315, 1267-1276 (1986))に報告
されているように、脳内グルタミン酸等の興奮性アミノ
酸の遊離阻害薬の１種として知られるバクロフェン（ｂ
ａｃｌｏｆｅｎ）の臨床試験は、該薬物がハンチントン
舞踏病の進行を抑制する作用を有することを明示してい
る。よって、Ｓ−３１２−ｄは、痙攣やてんかんのみな
らず、脳内グルタミン酸過剰遊離に起因すると考えられ
る疾患または症状、即ち、上記のアルツハイマ−病やハ
ンチントン舞踏病を始めとする種々の老年性痴呆症等の
予防または治療に有用である。
【０００９】また、ＤＢＡ／２マウスにおける痙攣誘発
機構に関する詳細な研究はないが、サルロらによってブ
リティッシュ ジャ−ナル オブ ファルマコロジ−の第
９３巻、第２４７頁（１９８８年）(De Sarro G.B. et
al., Br. J. Pharmacol., 93, 247-256 (1988))に記載
されているように、遊離されたグルタミン酸に代表され
る脳内興奮性アミノ酸がＮＭＤＡ受容体を介して痙攣を
誘発すると推定されている。更に、同様の作用機序が反
射性のてんかん誘発と関連することは、ＤＢＡ／２マウ
スにおけるＮＭＤＡ拮抗薬の抗痙攣作用によって示され
ることが、クロウチェルらによって、ニュウロファルマ
コロジ−の第２３巻、第４６７頁（１９８４年）(Crouc
her, M.J. et al., Neuropharmacology, 23, 467-472
(1984))に報告されている。
機構に関する詳細な研究はないが、サルロらによってブ
リティッシュ ジャ−ナル オブ ファルマコロジ−の第
９３巻、第２４７頁（１９８８年）(De Sarro G.B. et
al., Br. J. Pharmacol., 93, 247-256 (1988))に記載
されているように、遊離されたグルタミン酸に代表され
る脳内興奮性アミノ酸がＮＭＤＡ受容体を介して痙攣を
誘発すると推定されている。更に、同様の作用機序が反
射性のてんかん誘発と関連することは、ＤＢＡ／２マウ
スにおけるＮＭＤＡ拮抗薬の抗痙攣作用によって示され
ることが、クロウチェルらによって、ニュウロファルマ
コロジ−の第２３巻、第４６７頁（１９８４年）(Crouc
her, M.J. et al., Neuropharmacology, 23, 467-472
(1984))に報告されている。
【００１０】よって、Ｓ−３１２−ｄがグルタミン酸遊
離抑制作用を有し、かつ音刺激誘発痙攣抑制作用を有す
ることは、Ｓ−３１２−ｄが抗てんかん薬としても有用
であることを示唆している。
離抑制作用を有し、かつ音刺激誘発痙攣抑制作用を有す
ることは、Ｓ−３１２−ｄが抗てんかん薬としても有用
であることを示唆している。
【００１１】尚、Ｓ−３１２−ｄは、特開平３−５２８
９０に記載の方法により製造出来る。
９０に記載の方法により製造出来る。
【００１２】Ｓ−３１２−ｄは、人または動物に経口的
または非経口的に投与でき、その投与方法に応じて種々
の剤型に製剤化することが出来る。例えば、錠剤、カプ
セル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、乳剤等になしうる。ま
た、適当な溶解剤等を使用することにより、水剤、注射
剤等とすることも可能である。製剤化の際には、通常用
いられる担体または賦形剤、例えば乳糖、ショ糖、澱
粉、セルロ−ス、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、ア
ラビアゴム末、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、安息
香酸ナトリウム等が使用される。
または非経口的に投与でき、その投与方法に応じて種々
の剤型に製剤化することが出来る。例えば、錠剤、カプ
セル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、乳剤等になしうる。ま
た、適当な溶解剤等を使用することにより、水剤、注射
剤等とすることも可能である。製剤化の際には、通常用
いられる担体または賦形剤、例えば乳糖、ショ糖、澱
粉、セルロ−ス、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、ア
ラビアゴム末、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、安息
香酸ナトリウム等が使用される。
【００１３】また、投与量は治療目的、治療方法等によ
り異なるので、一概には規定出来ないが、成人に対し、
経口的には約１〜５０ｍｇ／日、非経口的には約０．５
〜２０ｍｇ／日が投与される。本発明について更に詳細
に説明するために、以下に試験例および実施例を示す
が、これらは本発明を何等制限するものではない。
り異なるので、一概には規定出来ないが、成人に対し、
経口的には約１〜５０ｍｇ／日、非経口的には約０．５
〜２０ｍｇ／日が投与される。本発明について更に詳細
に説明するために、以下に試験例および実施例を示す
が、これらは本発明を何等制限するものではない。
【００１４】試験例１ 脳虚血時の海馬ＣＡ１領域でのグルタミン酸遊離量の増
加に対するＳ−３１２−ｄの作用について、調べた。 （被験薬物） Ｓ−３１２−ｄ 対照薬物：ニルバジピン(nilvadipine) ニモジピン(nimodipine) （実験動物）油日ラボラトリ−ズ産の雄性ＳＨＲＳＰの
１２〜１４週令を、１群５匹として使用した。飼育は、
ＣＡ−１試料（日本クレア(製)）と水道水の自由摂取に
より行なわれた。
加に対するＳ−３１２−ｄの作用について、調べた。 （被験薬物） Ｓ−３１２−ｄ 対照薬物：ニルバジピン(nilvadipine) ニモジピン(nimodipine) （実験動物）油日ラボラトリ−ズ産の雄性ＳＨＲＳＰの
１２〜１４週令を、１群５匹として使用した。飼育は、
ＣＡ−１試料（日本クレア(製)）と水道水の自由摂取に
より行なわれた。
【００１５】（試験方法） ［両側頚動脈閉塞（ＢＣＡＯ）処置］海馬ＣＡ１領域を
虚血状態にするために、ＢＣＡＯ処置を行なった。ま
ず、ハロセン（Halothane）（３％）麻酔下で、腹側頚
部切開後、剥離された両側頚動脈の回りにナイロン糸を
懸け、その糸の両端をそれぞれチュ−ブの２つの穴に通
して、左右別々に背部皮外へ露出した。次に、露出した
糸の両端を強く引きクレンメで留めることにより、両側
頚動脈を閉塞させた。ＢＣＡＯ解除は、クレンメを外し
てラットの腹側下部に取り付けた糸をゆっくりと引き下
げることにより行なった。チュ−ブは夏目製作所（株）
製の ダブル ル−メン ＰＥ チュ−ブ(double lumen PE
tube)を使用した。尚、ＢＣＡＯ処置中は、ハロセンの
吸入を中止した。
虚血状態にするために、ＢＣＡＯ処置を行なった。ま
ず、ハロセン（Halothane）（３％）麻酔下で、腹側頚
部切開後、剥離された両側頚動脈の回りにナイロン糸を
懸け、その糸の両端をそれぞれチュ−ブの２つの穴に通
して、左右別々に背部皮外へ露出した。次に、露出した
糸の両端を強く引きクレンメで留めることにより、両側
頚動脈を閉塞させた。ＢＣＡＯ解除は、クレンメを外し
てラットの腹側下部に取り付けた糸をゆっくりと引き下
げることにより行なった。チュ−ブは夏目製作所（株）
製の ダブル ル−メン ＰＥ チュ−ブ(double lumen PE
tube)を使用した。尚、ＢＣＡＯ処置中は、ハロセンの
吸入を中止した。
【００１６】［局所脳血流量の測定］血流量の測定は、
レ−ザ−ドップラ−組織血流計のニ−ドル型センサ−
（４５０μｍΦ）を、微小透析用プロ−ブを固定した位
置の対側の海馬ＣＡ１領域に挿入して行なった。ＢＣＡ
Ｏ処置による虚血状態の判断は、ラット致死後の血流量
を０とした時に、ＢＣＡＯ処置中の血流量が０になるこ
とを基にして行なった。
レ−ザ−ドップラ−組織血流計のニ−ドル型センサ−
（４５０μｍΦ）を、微小透析用プロ−ブを固定した位
置の対側の海馬ＣＡ１領域に挿入して行なった。ＢＣＡ
Ｏ処置による虚血状態の判断は、ラット致死後の血流量
を０とした時に、ＢＣＡＯ処置中の血流量が０になるこ
とを基にして行なった。
【００１７】［被験薬物の投与方法］Ｓ−３１２−ｄ
０.３ｍｇ／ｋｇ、ニルバジピン ３ｍｇ／ｋｇ、ニモジ
ピン３ｍｇ／ｋｇをそれぞれポリエチレングリコ−ル４
００に溶解し、ＢＣＡＯ処置の４０分前に十二指腸内に
投与した。［微小透析法によるグルタミン酸遊離量の測
定方法］ハロセン（１−２％）麻酔下でラットを脳定位
固定装置に伏臥位に固定し、人工呼吸装置（１ｃｃ／１
００ｇｂｗ×６０回／分）を装着し、腹下部に保温マッ
トを敷き３７℃に保温した。ラット頭蓋を露出させドリ
ル孔を開け、海馬ＣＡ１領域に微小透析用のプロ−ブ
（ＢＡＳ社製のＣＭＡ／１０，２ｍｍ）をゆっくりと挿
入した。手術時の組織傷害の影響を軽減するために、測
定は手術後３時間経過してから開始した。プロ−ブ内部
を微量注入用のポンプ（ＢＡＳ社製のＣＭＡ／１００）
により２μｌ／ｍｉｎの速度でリンゲル液で潅流し、５
分間隔で潅流液を分取した。サンプリングは、ＢＣＡＯ
処置の１０分前から開始し、ＢＣＡＯ処置を２０分間行
なった後、さらにＢＣＡＯ解除後２０分間行ない、得ら
れたサンプルをそのままグルタミン酸の定量に使用し
た。
０.３ｍｇ／ｋｇ、ニルバジピン ３ｍｇ／ｋｇ、ニモジ
ピン３ｍｇ／ｋｇをそれぞれポリエチレングリコ−ル４
００に溶解し、ＢＣＡＯ処置の４０分前に十二指腸内に
投与した。［微小透析法によるグルタミン酸遊離量の測
定方法］ハロセン（１−２％）麻酔下でラットを脳定位
固定装置に伏臥位に固定し、人工呼吸装置（１ｃｃ／１
００ｇｂｗ×６０回／分）を装着し、腹下部に保温マッ
トを敷き３７℃に保温した。ラット頭蓋を露出させドリ
ル孔を開け、海馬ＣＡ１領域に微小透析用のプロ−ブ
（ＢＡＳ社製のＣＭＡ／１０，２ｍｍ）をゆっくりと挿
入した。手術時の組織傷害の影響を軽減するために、測
定は手術後３時間経過してから開始した。プロ−ブ内部
を微量注入用のポンプ（ＢＡＳ社製のＣＭＡ／１００）
により２μｌ／ｍｉｎの速度でリンゲル液で潅流し、５
分間隔で潅流液を分取した。サンプリングは、ＢＣＡＯ
処置の１０分前から開始し、ＢＣＡＯ処置を２０分間行
なった後、さらにＢＣＡＯ解除後２０分間行ない、得ら
れたサンプルをそのままグルタミン酸の定量に使用し
た。
【００１８】［ＨＰＬＣによるグルタミン酸の定量］基
本的には、ライフ サイエンスの第４３巻、第９１３頁
（１９８８年）（B.A.Donzanti et al, Life Sci 43 91
3 (1998))に記載のドンザンチらの方法に準じてＨＰＬ
Ｃ−ＥＣＤ法にて行なった。即ち、グルタミン酸のサン
プルをオルト−フタルアルデヒド／ベ−タ−メルカプト
エタノ−ル（o-phtalaldehyde/β-mercaptoetanol）溶
液と２分間反応させた後、逆相カラムに注入し、流出し
たグルタミン酸の酸化還元電流を測定した。測定条件 使用カラム：Ｃ18，粒子径３mm,８cm×４.６mm カラム温度：３９℃ 移動相 ：０.１Ｍ リン酸緩衝液(ｐＨ６.４),０.１３ｍＭ Ｎａ2ＥＤＴＡ, ２２％ ＭｅＯＨの混合液 流速 ：１ｍｌ／分
本的には、ライフ サイエンスの第４３巻、第９１３頁
（１９８８年）（B.A.Donzanti et al, Life Sci 43 91
3 (1998))に記載のドンザンチらの方法に準じてＨＰＬ
Ｃ−ＥＣＤ法にて行なった。即ち、グルタミン酸のサン
プルをオルト−フタルアルデヒド／ベ−タ−メルカプト
エタノ−ル（o-phtalaldehyde/β-mercaptoetanol）溶
液と２分間反応させた後、逆相カラムに注入し、流出し
たグルタミン酸の酸化還元電流を測定した。測定条件 使用カラム：Ｃ18，粒子径３mm,８cm×４.６mm カラム温度：３９℃ 移動相 ：０.１Ｍ リン酸緩衝液(ｐＨ６.４),０.１３ｍＭ Ｎａ2ＥＤＴＡ, ２２％ ＭｅＯＨの混合液 流速 ：１ｍｌ／分
【００１９】（試験結果）［ＢＣＡＯ処置および再開通
時の局所脳血流量の変化について］結果を図１に示す。
ＢＣＡＯ処置により局所脳血流量はほぼ完全に停止して
いたが、再開通時にはもとのレベルまで回復した。
時の局所脳血流量の変化について］結果を図１に示す。
ＢＣＡＯ処置により局所脳血流量はほぼ完全に停止して
いたが、再開通時にはもとのレベルまで回復した。
【００２０】［ＢＣＡＯ処置によるグルタミン酸遊離量
の増加に対するＳ−３１２−ｄの作用について］結果を
図２に示す。薬物非投与（正常群）の場合と比較する
と、Ｓ−３１２−ｄの前投与により、正常時のグルタミ
ン酸基礎遊離量は影響を受けずに、ＢＣＡＯ処置による
脳虚血時に見られるグルタミン酸の過剰遊離のみが抑制
されることが確認された。しかし、対照薬物であるニル
バジピンおよびニモジピンは過剰遊離に対する抑制作用
を示さず、むしろ促進作用を示した。 （考察）以上のように、Ｓ−３１２−ｄが、正常時のグ
ルタミン酸基礎遊離量には影響を与えずに、脳虚血時の
過剰遊離に対してのみ示す抑制作用は、バクロフェン
（ｂａｃｌｏｆｅｎ）等の従来の脳内興奮性アミノ酸遊
離阻害薬には見られない特異的な遊離抑制作用である。
この抑制作用は、脳虚血時のみならず、その他の異常
時、例えば、痙攣を始めとする神経過興奮時などにおけ
るグルタミン酸の過剰遊離に対しても発現すると考えら
れるので、臨床上極めて有用である。
の増加に対するＳ−３１２−ｄの作用について］結果を
図２に示す。薬物非投与（正常群）の場合と比較する
と、Ｓ−３１２−ｄの前投与により、正常時のグルタミ
ン酸基礎遊離量は影響を受けずに、ＢＣＡＯ処置による
脳虚血時に見られるグルタミン酸の過剰遊離のみが抑制
されることが確認された。しかし、対照薬物であるニル
バジピンおよびニモジピンは過剰遊離に対する抑制作用
を示さず、むしろ促進作用を示した。 （考察）以上のように、Ｓ−３１２−ｄが、正常時のグ
ルタミン酸基礎遊離量には影響を与えずに、脳虚血時の
過剰遊離に対してのみ示す抑制作用は、バクロフェン
（ｂａｃｌｏｆｅｎ）等の従来の脳内興奮性アミノ酸遊
離阻害薬には見られない特異的な遊離抑制作用である。
この抑制作用は、脳虚血時のみならず、その他の異常
時、例えば、痙攣を始めとする神経過興奮時などにおけ
るグルタミン酸の過剰遊離に対しても発現すると考えら
れるので、臨床上極めて有用である。
【００２１】試験例２ ＤＢＡ／２マウスの音刺激誘発痙攣に対するＳ−３１２
−ｄの作用について調べた。 （被験薬物） Ｓ−３１２−ｄ 対照薬物：Ｓ−３１２−ｌ ニカルジピン(Nicardipine) ニモジピン(Nimodipine) フルナリジン(Flunarizine) ただし、Ｓ−３１２−ｌは、Ｓ−３１２−ｄの光学異性
体である（−）−（４Ｒ）−４，７−ジヒドロ−６−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−３−イソブチルチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルを
表わす。
−ｄの作用について調べた。 （被験薬物） Ｓ−３１２−ｄ 対照薬物：Ｓ−３１２−ｌ ニカルジピン(Nicardipine) ニモジピン(Nimodipine) フルナリジン(Flunarizine) ただし、Ｓ−３１２−ｌは、Ｓ−３１２−ｄの光学異性
体である（−）−（４Ｒ）−４，７−ジヒドロ−６−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−３−イソブチルチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルを
表わす。
【００２２】（実験動物） ３週令のＤＢＡ／２マウス（油日ラボラトリ−ズ産，体
重７〜１１ｇ）を雌雄各５匹づつで一群１０匹として使
用した。 （試験方法）Ｓ−３１２−ｄおよびニカルジピンはポリ
エチレングリコ−ル溶液として、その他の薬物はアラビ
アゴム懸濁液として、経口投与した。１時間後、超音波
洗浄器による音刺激（７０〜９０ｄＢ）をＤＢＡ／２マ
ウスに１分間与え、発現する強直性痙攣による死亡を指
標にしてプロビット法（Ｐｒｏｂｉｔ法）により抗痙攣
作用のＥＤ５０値を算出した。
重７〜１１ｇ）を雌雄各５匹づつで一群１０匹として使
用した。 （試験方法）Ｓ−３１２−ｄおよびニカルジピンはポリ
エチレングリコ−ル溶液として、その他の薬物はアラビ
アゴム懸濁液として、経口投与した。１時間後、超音波
洗浄器による音刺激（７０〜９０ｄＢ）をＤＢＡ／２マ
ウスに１分間与え、発現する強直性痙攣による死亡を指
標にしてプロビット法（Ｐｒｏｂｉｔ法）により抗痙攣
作用のＥＤ５０値を算出した。
【００２３】（試験結果）用量依存的に抗痙攣作用を示
した薬物は、Ｓ−３１２−ｄおよびフルナリジンの２種
であった。一方、代表的なジヒドロピリジン系カルシウ
ム拮抗剤であるニカルジピン、ニモジピン、およびＳ−
３１２−ｌは、４０％以下の抗痙攣作用しか示さなかっ
た。それぞれの活性は、ニカルジピン、ニモジピンが２
０〜８０ｍｇ／ｋｇ用量範囲で最高３０％と４０％の抑
制を示し、Ｓ−３１２−ｌは、１０〜８０ｍｇ／ｋｇ用
量範囲で最高３０％の抑制を示すのみであった。これら
の結果を図３および表１に示す。
した薬物は、Ｓ−３１２−ｄおよびフルナリジンの２種
であった。一方、代表的なジヒドロピリジン系カルシウ
ム拮抗剤であるニカルジピン、ニモジピン、およびＳ−
３１２−ｌは、４０％以下の抗痙攣作用しか示さなかっ
た。それぞれの活性は、ニカルジピン、ニモジピンが２
０〜８０ｍｇ／ｋｇ用量範囲で最高３０％と４０％の抑
制を示し、Ｓ−３１２−ｌは、１０〜８０ｍｇ／ｋｇ用
量範囲で最高３０％の抑制を示すのみであった。これら
の結果を図３および表１に示す。
【表１】
【００２４】次に、実施例１〜３を表２に示す。
【表２】
【００２５】
【発明の効果】Ｓ−３１２−ｄは、脳内海馬領域におけ
るグルタミン酸過剰遊離に対して、特異的な抑制作用を
示す。よって、従来のジヒドロピリジン系カルシウム拮
抗剤においては見られなかった効果、即ち、脳内グルタ
ミン酸過剰遊離に起因すると考えられる各種の脳神経障
害、例えばアルツハイマ−病やハンチントン舞踏病等の
老年性痴呆症に対する予防または治療効果を有し、更に
抗てんかん薬としても有用である。
るグルタミン酸過剰遊離に対して、特異的な抑制作用を
示す。よって、従来のジヒドロピリジン系カルシウム拮
抗剤においては見られなかった効果、即ち、脳内グルタ
ミン酸過剰遊離に起因すると考えられる各種の脳神経障
害、例えばアルツハイマ−病やハンチントン舞踏病等の
老年性痴呆症に対する予防または治療効果を有し、更に
抗てんかん薬としても有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、脳卒中易発症性高血圧自然発症ラット
（ＳＨＲＳＰ）における両側頚動脈閉塞（ＢＣＡＯ）処
置時の局所脳血流量の変化を示す。縦軸は局所脳血流量
の相対的変化、横軸は時間（分）を表わす。
（ＳＨＲＳＰ）における両側頚動脈閉塞（ＢＣＡＯ）処
置時の局所脳血流量の変化を示す。縦軸は局所脳血流量
の相対的変化、横軸は時間（分）を表わす。
【図２】図２は、ＢＣＡＯ処置によるグルタミン酸過剰
遊離に対する各薬物の作用を表わす。縦軸は、グルタミ
ン酸遊離率変化（％）、横軸は時間（分）を表わす。
遊離に対する各薬物の作用を表わす。縦軸は、グルタミ
ン酸遊離率変化（％）、横軸は時間（分）を表わす。
【図３】図３は、ＤＢＡ／２マウスの音刺激による痙攣
致死に対する各薬物の抑制作用を表わす。縦軸は痙攣抑
制率（％）、横軸は投与量（ｍｇ／ｋｇ）を表わす。
致死に対する各薬物の抑制作用を表わす。縦軸は痙攣抑
制率（％）、横軸は投与量（ｍｇ／ｋｇ）を表わす。
Claims (4)
- 【請求項１】 （＋）−（４Ｓ）−４，７−ジヒドロ−
６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−イソブ
チルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メ
チルを含有する脳内グルタミン酸遊離抑制剤。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物を含有する抗てん
かん剤。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物を含有するアルツ
ハイマ−病治療剤。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物を含有するハンチ
ントン舞踏病治療剤。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3146820A JP2632754B2 (ja) | 1991-05-21 | 1991-05-21 | 脳内グルタミン酸遊離抑制剤 |
| DK92304405.1T DK0519602T3 (da) | 1991-05-21 | 1992-05-15 | Anvendelse af et dihydrothienopyridinderivat til inhibrering af angivelsen af cerebralt glutamat |
| EP92304405A EP0519602B1 (en) | 1991-05-21 | 1992-05-15 | Use of a dihydrothienopyridine-derivative for inhibiting the release of cerebral glutamate |
| ES92304405T ES2089401T3 (es) | 1991-05-21 | 1992-05-15 | Utilizacion de un derivado del dihidrotienopiridina para la inhibicion de la liberacion cerebral del glutamato. |
| DE69210106T DE69210106T2 (de) | 1991-05-21 | 1992-05-15 | Verwendung eines Dihydrothienopyridinderivates zur Hemmung der cerebralen Glutamatfreisetzung |
| AT92304405T ATE137115T1 (de) | 1991-05-21 | 1992-05-15 | Verwendung eines dihydrothienopyridinderivates zur hemmung der cerebralen glutamatfreisetzung |
| CA002068918A CA2068918A1 (en) | 1991-05-21 | 1992-05-19 | Formulations useful for the inhibition of massive release of cerebral glutamate |
| US07/885,864 US5242915A (en) | 1991-05-21 | 1992-05-20 | Formulation useful for the inhibition of massive release of cerebral glutamate |
| KR1019920008534A KR100188504B1 (ko) | 1991-05-21 | 1992-05-20 | 뇌 글루타메이트의 과다 방출의 억제에 유용한 제형 |
| GR960400958T GR3019765T3 (en) | 1991-05-21 | 1996-04-25 | Use of a dihydrothienopyridine-derivative for inhibiting the release of cerebral glutamate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3146820A JP2632754B2 (ja) | 1991-05-21 | 1991-05-21 | 脳内グルタミン酸遊離抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04346927A JPH04346927A (ja) | 1992-12-02 |
| JP2632754B2 true JP2632754B2 (ja) | 1997-07-23 |
Family
ID=15416271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3146820A Expired - Lifetime JP2632754B2 (ja) | 1991-05-21 | 1991-05-21 | 脳内グルタミン酸遊離抑制剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5242915A (ja) |
| EP (1) | EP0519602B1 (ja) |
| JP (1) | JP2632754B2 (ja) |
| KR (1) | KR100188504B1 (ja) |
| AT (1) | ATE137115T1 (ja) |
| CA (1) | CA2068918A1 (ja) |
| DE (1) | DE69210106T2 (ja) |
| DK (1) | DK0519602T3 (ja) |
| ES (1) | ES2089401T3 (ja) |
| GR (1) | GR3019765T3 (ja) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5866597A (en) * | 1993-03-19 | 1999-02-02 | Glaxo Wellcome Inc. | Use of triazine compounds for the treatment of memory and learning disorders |
| GB9305693D0 (en) * | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Wellcome Found | Therapeutic triazine compounds and use |
| US6011021A (en) * | 1996-06-17 | 2000-01-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
| US5795877A (en) * | 1996-12-31 | 1998-08-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| US5902817A (en) * | 1997-04-09 | 1999-05-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain sulfoxide and sulfone derivatives |
| US5863536A (en) * | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
| US5672592A (en) * | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
| US6025344A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors |
| US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
| US6071965A (en) * | 1996-06-17 | 2000-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic alkanoic acid derivatives |
| NZ333235A (en) | 1996-06-17 | 2000-06-23 | Guilford Pharm Inc | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
| US6025345A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| US6384022B1 (en) | 1996-06-17 | 2002-05-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of NAALAdase inhibitors |
| US5824662A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
| US6054444A (en) * | 1997-04-24 | 2000-04-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonic acid derivatives |
| US6046180A (en) * | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
| KR20000036227A (ko) | 1996-09-27 | 2000-06-26 | 토마스 씨. 서 | 날라다아제조성물, 글루탐산염 이상 치료법 및 동물내의 뉴우런활성법 |
| US5962521A (en) * | 1997-04-04 | 1999-10-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Hydroxamic acid derivatives |
| US5981209A (en) * | 1997-12-04 | 1999-11-09 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia |
| US6028216A (en) * | 1997-12-31 | 2000-02-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives |
| US6121252A (en) * | 1998-03-30 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic acid derivatives |
| ES2251204T3 (es) | 1998-07-06 | 2006-04-16 | Mgi Gp, Inc. | Inhibidores de naaladasa utiles como compuestos y composiciones farmaceuticas. |
| US6265609B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-07-24 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thio-substituted pentanedioic acid derivatives |
| US6395718B1 (en) * | 1998-07-06 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors |
| US6444657B1 (en) | 1998-12-31 | 2002-09-03 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating certain diseases using naaladase inhibitors |
| US6313159B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors |
| US6348464B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-02-19 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolecarbonylimino derivatives as naaladase inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6210087A (ja) * | 1985-07-03 | 1987-01-19 | Shionogi & Co Ltd | ４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤 |
-
1991
- 1991-05-21 JP JP3146820A patent/JP2632754B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-15 DE DE69210106T patent/DE69210106T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-15 DK DK92304405.1T patent/DK0519602T3/da active
- 1992-05-15 EP EP92304405A patent/EP0519602B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 AT AT92304405T patent/ATE137115T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 ES ES92304405T patent/ES2089401T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 CA CA002068918A patent/CA2068918A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-20 KR KR1019920008534A patent/KR100188504B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-20 US US07/885,864 patent/US5242915A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-25 GR GR960400958T patent/GR3019765T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3019765T3 (en) | 1996-07-31 |
| DE69210106T2 (de) | 1996-09-19 |
| ES2089401T3 (es) | 1996-10-01 |
| US5242915A (en) | 1993-09-07 |
| CA2068918A1 (en) | 1992-11-22 |
| KR920021145A (ko) | 1992-12-18 |
| EP0519602A1 (en) | 1992-12-23 |
| ATE137115T1 (de) | 1996-05-15 |
| DE69210106D1 (de) | 1996-05-30 |
| KR100188504B1 (ko) | 1999-06-01 |
| DK0519602T3 (da) | 1996-05-13 |
| JPH04346927A (ja) | 1992-12-02 |
| EP0519602B1 (en) | 1996-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2632754B2 (ja) | 脳内グルタミン酸遊離抑制剤 | |
| RU2338533C1 (ru) | СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНКСИОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ | |
| JP6660369B2 (ja) | 神経障害を治療する方法 | |
| US8637539B2 (en) | Remedies for neuropathic pain and model animals of neuropathic pain | |
| KR20170003527A (ko) | 경구 투여용 펜토산 폴리설페이트 염의 조성물 | |
| JP2006525226A5 (ja) | ||
| US4438119A (en) | Method for alleviation of extrapyramidal motor disorders | |
| JP2009543872A (ja) | 選択的アンドロゲン受容体調節薬、その類似体及び誘導体とそれらの使用 | |
| JP2010511616A (ja) | 水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（異性体）に基づいた認知機能および記憶を改善するための手段、当該手段に基づいた薬理学的手段、および当該手段の使用のための方法 | |
| EP0485431B1 (en) | Partial agonists of the strychnine insensitive glycine modulatory site of the n-methyl-d-aspartate receptor complex as neuropsychopharmacological agents | |
| JPWO2006095836A1 (ja) | 多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤 | |
| RU2193404C2 (ru) | Применение левовращающих энантиомеров производных медетомидина | |
| de Vallière et al. | A novel OGR1 (GPR68) inhibitor attenuates inflammation in murine models of colitis | |
| CN101516835A (zh) | 选择性雄激素受体调节剂、它们的类似物和衍生物以及它们的用途 | |
| EP0270267B1 (en) | Anxiolytic composition | |
| JP2021008496A (ja) | インドール化合物を用いた疼痛又は間質性膀胱炎の治療方法 | |
| JP2000319259A (ja) | 神経変性疾患を治療するための化合物 | |
| US20190336512A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of myelin related and inflammation related diseases or disorders | |
| JP2765698B2 (ja) | アリールアルキルアミド含有の神経変性疾患治療剤 | |
| JP4646907B2 (ja) | ２−アミノベンゾイル誘導体 | |
| JP5198852B2 (ja) | 脳梗塞に関連する脳血管障害の治療に有用なピラゾロン化合物 | |
| AU2003246774B2 (en) | Novel association of an antithrombotic agent with aspirin and use thereof for treating atherothrombotic diseases | |
| Philipp et al. | A Novel OGR1 (GPR68) Inhibitor Attenuates Inflammation in Murine Models of Colitis | |
| JP2008239540A (ja) | 子宮内膜症の予防および／または治療剤 | |
| WO2007041506A1 (en) | Purine formulations and methods for managing disorders |