JP2002514184A - Ｎａａｌａｄアーゼ組成物ならびに動物におけるグルタメート異常を治療する方法および神経活性をもたらす方法 - Google Patents

Ｎａａｌａｄアーゼ組成物ならびに動物におけるグルタメート異常を治療する方法および神経活性をもたらす方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を用いて動物におけるグルタメート異常を治療する方法および神経活性をもたらす方法、および動物においてグルタメート異常を治療し神経活性をもたらすための有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を含んでなる薬剤組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＮＡＡＬＡＤアーゼ組成物ならびに動物におけるグルタメート異常を治療する方 法および神経活性をもたらす方法 この明細書は、「ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を用いる全体的および局所的虚血 の治療（ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＧＬＯＢＡＬ ＡＮＤ ＦＯＣＡＬ ＩＳ ＣＨＥＭＩＡ ＵＳＩＮＧ ＮＡＡＬＡＤＡＳＥ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ）」と 題する１９９６年９月２７日付の米国特許出願番号０８／７１８，７０３；「ホ スホン酸誘導体（ＰＨＯＳＰＨＯＮＩＣ ＡＣＩＤ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ） 」と題する１９９７年４月２４日付の米国特許出願番号０８/８４２，３６０； 「ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤（ＮＡＡＬＡＤＡＳＥ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ）」 と題する１９９７年５月２７日付の米国特許出願（代理人書類Ｎｏ．２３０２９ −Ｘ（出願番号は未付与））；および「ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤（ＮＡＡＬＡ ＤＡＳＥ IＮＨＩＢＩＴＯＲＳ）」と題する１９９７年５月２７日付の米国特 許出願（代理人書類Ｎｏ．２３０２９−Ｘ２（出願番号は未付与））の一部継続 出願であり、それらの出願の全ての内容をここで参考のために取り入れる。 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を用いて動物に おけるグルタメート異常を治療する方法および神経活性をもたらす方法、ならび に、動物におけるグルタメート異常を治療し神経活性をもたらすのに有効な量の ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を含んでなる薬剤組成物に関する。２．従来技術の説明 グルタメート異常 てんかん、脳発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化（ ＡＬＳ）、ハンティングトン病、精神分裂病、慢性的疼痛、虚血および、神経傷 害に続いて起こる低酸素症、低血糖症、虚血，外傷および神経損失を含む種々の 神経疾患および症状においてグルタメートの関与が指摘されている。脳発作また は心臓発作のような虚血による脳傷害中に起こり得るように、酸素を奪われたと きにニューロンが大量のグルタメートを放出する。グルタメートのこの過剰の放 出は、逆に、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ，カイネートおよびＭＧＲレセプターの過剰刺 激（刺激毒性）を引き起こす。グルタメートがこれらのレセプターに結合すると 、ニューロンの細胞膜にイオンチャンネルが開き、細胞膜を通過するようにイオ ンが流され、例えば、Ｃａ2+とＮａ+が細胞に入り、Ｋ+が細胞から出る。イオン の流れ、特に、Ｃａ2+の流入はニューロンの過剰刺激を引き起こす。過剰に刺激 されたニューロンは、より多くのグルタメートを分泌し、ドミノ効果を引き起こ し、最終的には、プロテアーゼ、リパーゼおよび遊離基の生成により細胞が死ぬ ことになる。 ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、カイネートおよびＭＧＲレセプターを遮断することによ り刺激毒性を防止しようとする 試みは困難であるとわかった。何故ならば、各レセプターがグルタメートが結合 し得る複数の部位を有するからである。レセプターの遮断において有用な組成物 の多くは、動物に対して毒性でもある。そのように、グルタメート異常のために 有効な治療は現在知られていない。 ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害 数種のヒトおよび動物の病状において、ＮＡＡＧおよびＮＡＡＬＡＤアーゼの 関与が指摘されている。例えば、海馬内にＮＡＡＧを注射すると発作活性が長く なるであることが示されている。より最近では、発生的にてんかん発作の傾向の あるラットは、ＮＡＡＬＡＤアーゼ活性の基本水準が持続的に増加することが報 告された。これらの観察は、シナプスでグルタメートが得られ易いことが、発作 の起こり易さを向上させるという仮定を支持し、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤が抗 てんかん活性を提供し得ることを示唆している。 ＮＡＡＧおよびＮＡＡＬＡＤアーゼは、ＡＬＳおよび、遺伝性イヌ脊椎筋肉萎 縮（ＨＣＳＭＡ）と呼ばれる病原的に類似している動物病の病因としても示され ている。ＮＡＡＧおよびその代謝物であるＮＡＡ、グルタメートおよびアスパル テートの濃度が、ＡＬＳ患者およびＨＣＳＭＡイヌの脳脊髄液において２−３倍 高いことが示された。さらに、ＮＡＡＬＡＤアーゼ活性は、ＡＬＳ患者およびＨ ＣＳＭＡイヌからの死後脊髄組織において大きく増加する（２−３倍）。そのよ うに、ＮＡＡＧの代謝の増加がこれらの酸性アミノ酸およびペプチドのＣＳＦ水 準の変化に影響を及ぼすのであれば、ＮＡＡＬＡＤア ーゼ阻害剤は、ＡＬＳの進行の治療において臨床的に有用であり得る。 ＮＡＡＧ水準およびＮＡＡＬＡＤアーゼ活性の異常は、死後の分裂病性脳、特 に前頭葉前部領域および辺縁葉領域においても報告されている。 前述の発見は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤がグルタメート異常の治療において 用い得ることを示唆している。実際、発明者によりなされた研究の結果は、ＮＡ ＡＬＡＤアーゼ阻害剤が、グルタメート異常、特に、脳発作、パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）および脊髄損傷の治療に有効であることを確認して いる。 僅かの新規ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤しか確認されおらず、非臨床的研究にお いてしか用いられていない。そのような阻害剤の例は、ｏ−フェナントロリンの ような一般的メタロペプチダーゼ阻害剤、ＥＧＴＡおよびＥＤＴＡのような金属 キレート化剤、およびキスカル酸およびβ−ＮＡＡＧのようなペプチド類似体を 含む。従って、新規ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤、ならびにグルタメート異常を治 療するためにそのような新規および既知のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を用いる薬 剤組成物および方法が求められている。 発明の概要 本発明は、 （ｉ）動物におけるグルタメート異常を治療するまたは神経活性をもたらすの に有効な量のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤、および （ｉｉ）薬学的に許容できるキャリア を含む薬剤組成物に関する。 本発明は、さらに、動物におけるグルタメート異常を治療する方法であって、 その動物に有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を投与することを含んでなる方法 に関する。 本発明は、動物において神経活性をもたらす方法であって、その動物に有効量 のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を投与することを含んでなる方法にも関する。 図面の簡単な説明 図１は、虚血傷害のイン・ビトロ毒性（シアン化カリウムおよび２−デオキシ グルコース）を、それで皮質細胞培地を処置した２−（ホスホノメチル）ペンタ ン二酸の種々の投与量に対してプロットした棒グラフである。 図２は、イン・ビトロ毒性を、皮質細胞培地を晒したＮＡＡＧの種々の投与量 に対してプロットした棒グラフである。 図３は、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸での治療後のイン・ビトロ毒性 を、皮質細胞培地を晒したＮＡＡＧの種々の投与量に対してプロットした棒グラ フである。 図４は、虚血傷害のイン・ビトロ毒性を、皮質細胞培地を２−（ホスホノメチ ル）ペンタン二酸で処理した種々の回数に対してプロットした棒グラフである。 図５は、イン・ビボ皮質傷害体積を、中大脳動脈閉塞を維持した後にラットを 治療した２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸の種々の投与量に対してプロット した棒グラフである。 図６は、ラットのイン・ビボ合計脳梗塞体積を、中大脳動脈閉塞を維持した後 にラットを２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で処理した種々の回数に対して プロットした棒グラフである。 図７は、ラットの線条におけるイン・ビボ細胞外グルタメート増加量を、中大 脳動脈閉塞を維持した後にラットをビヒクルまたは２−（ホスホノメチル）ペン タン二酸で処理した種々の回数に対してプロットした棒グラフである。 図８は、ラットの壁皮質におけるイン・ビボ細胞外グルタメート増加量を、中 大脳動脈閉塞を維持した後にラットをビヒクルまたは２−（ホスホノメチル）ペ ンタン二酸で処理した種々の回数に対してプロットした棒グラフである。 図９は、ラットの前頭葉皮質におけるイン・ビボ細胞外グルタメート増加量を 、中大脳動脈閉塞を維持した後にラットをビヒクルまたは２−（ホスホノメチル ）ペンタン二酸で処理した種々の回数に対してプロットした棒グラフである。 図１０（ａ）は、冷凍融解後にビヒクルで処理したマウス坐骨神経の顕微鏡写 真である。 図１０（ｂ）は、冷凍融解後に２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で処理し たマウス坐骨神経の顕微鏡写真である。 図１１は、線条体ＴＨ神経支配密度％を、ビヒクル単独でのマウスの処理、Ｍ ＰＴＰ後のビヒクルでの処理、またはＭＰＴＰ後の２−（ホスホノメチル）ペン タン二 酸での処理に対してプロットした棒グラフである。 図１２は、神経機能コードを、ダイノルフィンＡ単独でのラットの処理、また は２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸とダイノルフィンＡとでの処理に対して プロットした棒グラフである。 図１３は、ラット脊髄臓器向性培地のＣｈＡＴ活性を、２−（ホスホノメチル ）ペンタン二酸単独での培地の処理、ＴＨＡ単独での処理、またはＴＨＡと２− （ホスホノメチル）ペンタン二酸とでの処理に対してプロットした棒グラフであ る。 図１４は、ラット脊髄臓器向性培地のＣｈＡＴ活性を、ＴＨＡの存在下に培地 を処理した２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸の種々の投与量に対してプロッ トした棒グラフである。 発明の詳細な説明 定義 「化合物３」は２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（ＰＭＰＡ）を意味する 。 「グルタメート異常」は、グルタメート過剰を含む病状を含む、グルタメート の関与が指摘される任意の病気、疾患または症状を意味する。グルタメート異常 の例は、てんかん、脳発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索 硬化（ＡＬＳ）、ハンティングトン病、精神分裂病、慢性的疼痛、虚血および神 経傷害を含む。 「グルタメート調整剤」は、単独でまたは他の試薬と組み合わされて動物にお けるグルタメート水準に影響を与える物質の任意の組成物を意味する。 酵素における「阻害」は、拮抗阻害、反拮抗阻害および非拮抗阻害のような可 逆性酵素阻害を意味する。拮抗阻害、反拮抗阻害および非拮抗阻害は、酵素の反 応速度への阻害剤の影響により区別される。拮抗阻害は、活性部位での結合につ いて正常基質と競合するように阻害剤が不可逆的に酵素と結びつくときに起こる 。阻害剤と酵素との親和性は、以下のように定義される阻害定数Ｋ1により測定 することができる： ここで、［Ｅ］は酵素の濃度、［Ｉ］は阻害剤の濃度、および［ＥＩ］は酵素と 阻害剤との反応により形成される酵素−阻害剤複合体の濃度である。特記しない 限り、ここで用いられるＫ1は、本発明の化合物とＮＡＡＬＡＤアーゼとの親和 性を意味する。「ＩＣ50」は、標的酵素の５０％阻害を引き起こすのに必要な化 合物の濃度または量を定めるために用いられる関係用語である。 「虚血」は、動脈血の流入の閉塞による局所的組織貧血を意味する。全体的虚 血は、心拍停止から生じ得るように、脳全体への血液流が一定期間停止したとき に起こる。局所的虚血は、大脳血管の血栓閉塞、頭部外傷、水腫または脳腫瘍か ら生じるように、脳の一部に正常な血液供給が行われなくなったときに起こる。 一時的であっ ても、全体的および局所的虚血は、広範囲の神経傷害を引き起こし得る。神経組 織傷害は、虚血開始後、数時間または数日間にわたって起こるが、脳への血流の 停止後の最初の数分以内に永続的神経組織傷害が起こり得る。この損傷の多くが 、損傷内皮による血管作用性生成物の放出、および損傷組織による遊離基および ロイコトリエンのような細胞毒性生成物の放出のような、組織の再灌流の二次的 結果およびグルタメート毒性に起因する。 「ＮＡＡＧ」は、主要阻害剤神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に匹敵 する水準の、脳の重要なペプチド成分であるＮ−アセチル−アスパルチル−グル タメートを意味する。ＮＡＡＧはニューロン特異的であり、シナプス小胞中に存 在し、グルタメートに関与すると考えられる幾つかの系においてニューロン刺激 時に放出される。研究は、ＮＡＡＧが、中枢神経系における神経伝達物質および ／または神経調整剤として機能し得る、または神経伝達物質グルタメートの前駆 体として機能し得ることを示唆している。 「ＮＡＡＬＡＤアーゼ」は、ＮＡＡＧをＮ−アセチルアスパルテート（ＮＡＡ ）およびグルタメートに異化する薄膜結合メタロペプチダーゼであるＮ−アセチ ル化α−結合酸性ジペプチダーゼを意味する。 ＮＡＡＬＡＤアーゼによるＮＡＡＧの異化 ＮＡＡＬＡＤアーゼは、Ｋｍが５４０ｎＭであるＮＡＡＧに高い親和性を示す 。ＮＡＡＧが生物活性ペプチドである場合、ＮＡＡＬＡＤアーゼがＮＡＡＧのシ ナプスの作用を不活性化する。また、ＮＡＡＧがグルタメートの前駆体として作 用する場合、ＮＡＡＬＡＤアーゼの主な機能はシナプスでのグルタメートの利用 性を制御することである。 「神経機能」は、とりわけ、体の内部および外部環境を知り、有機体の種々の 構造要素間の随意および反射活性を可能にし、環境の変化に対する有機体の反応 の均衡をとる神経系の種々の機能を意味する。 「神経傷害」は、神経組織への損傷、および傷害またはそれから生じる死を意 味する。神経傷害の原因は、代謝、毒性、神経毒性、医原性、熱的または化学的 なものであり、限定されないが、虚血、低酸素症、脳血管偶発 症候、トラウマ、手術、圧力、質量効果、出血、照射、血管痙攣、神経退化病、 神経退化プロセス、感染、パーキンソン病、ＡＬＳ、髄鞘形成／髄鞘脱落プロセ ス、てんかん、認識疾患、グルタメート異常およびそれらの二次効果を含む。現 在、神経組織損傷のための有効な治療法は知られていない。 「神経組織」は、神経系を形成する種々を成分を意味し、限定はされないが、 神経支持細胞、神経膠、シュワン細胞、これらの構造内に含まれ構造を提供して いる脈管系、中枢神経系、脳、脳幹、脊髄、中枢神経系と末梢神経系との接合部 、末梢神経系、および組み合わせ構造を含む。 「神経保護的」は、神経障害を低下、阻止または改良する、および神経傷害を 患った神経組織を保護、再維持または復活させる効果を意味する。 「薬学的に許容できる塩」は、所望の薬理的活性を有し、生物学的にまたは他 の面からも望ましくなくはない本発明の化合物の塩を意味する。塩は、酢酸、ア ジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、亜硫 酸、酪酸、クエン酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、 ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸 、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨ ウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスル ホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、チオシアン酸、ト シラートおよびウンデカン酸 のような無機酸を用いて形成することができる。塩基性塩の例は、アンモニウム 塩、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマ グネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ −メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、およびアルギニンおよびリ シンのようなアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨ ウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルのような低級アルキルハロゲン化物 、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル、 塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのよう な長鎖ハロゲン化物、および臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化 アラルキルを含む試薬で４級化することができる。 「治療」は： （ｉ）病気、疾患および／または症状に素因を与えることができるが未だそれ を有しているとは診断されていない動物における病気、疾患または症状の発生を 防止すること； （ｉｉ）病気、疾患または症状を阻害する、すなわちその進行を阻止すること ； および （ｉｉｉ）病気、疾患または症状を軽減する、すなわち病気、疾患および／ま たは症状を後退させることを意味する。 本発明の薬剤組成物 本発明は、 （ｉ）動物におけるグルタメート異常を治療するまたは神経活性をもたらすの に有効な量のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤、および （ｉｉ）薬学的に許容できるキャリア を含む薬剤組成物に関する。 薬剤組成物は、さらに、少なくとも１種のさらなる治療薬を含んでよい。 ＮＡＡＬＡＤアーゼはメタロペプチダーゼであるので、本発明の薬剤組成物の ための有用なＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、ヒドロキシホスフィニル誘導体のよ うな、メタロペプチダーゼを阻害することが知られている官能基を有する低分子 化合物を含む。 科学文献によれば、ＮＡＡＬＡＤアーゼによるＮＡＡＧの認識において、グル タメート分子はアスパルテート分子よりも重要な役割を果たす。そのように、好 ましいＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル 誘導体、その酸性ペプチド類似体または混合物である。 好ましい酸性ヘプチド類似体は、Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｇｌｙ− Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ−ＧｌｕおよびＧｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕからなる群より選択 される。 好ましいＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、下記式（Ｉ）で示されるグルタメート 誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体、またはその薬学的に許容できる塩または水 和物である： ここで： Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニルおよびＡｒ からなる群より選択され、ここで、Ｒ1は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリ フルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ9アルコキシ、Ｃ2−Ｃ9アルケニロキシ、フェノキシ、ベ ンジロキシ、アミノ、Ａｒまたはそれらの混合物により置換されており； Ｘは、ＣＲ3Ｒ4、ＯまたはＮＲ1； Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2− Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、Ａｒ、ハロおよびそれらの混合物からなる群より選択され； Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2 −Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロ アルケニルおよびＡｒからなる群より選択され、ここで、Ｒ2は非置換または、 カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒド ロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2 −Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニロ キシ、フェノキシ、ベンジロキシ、アミノ、Ａｒまたはそれらの混合物により置 換されており； Ａｒは、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、４ −インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ ピラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ リジル、ベンジルおよびフェニルからなる群より選択され、ここで、Ａｒは非置 換または、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖また は分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ 、Ｃ2−Ｃ6アルケニロキシ、フェノキシ、ベンジロキシ、アミノまたはそれらの 混合物により置換されている。 好ましくは、ＸはＣＨ2である。 より好ましくは、Ｒ2はカルボキシにより置換されている。 より好ましくは、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ4 直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケ ニル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ1は非置換また は、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、 ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル 、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケ ニロキシ、フェノキシ、ベンジロキシ、アミノ、ベンジル、フェニルまたはそれ らの混合物により置換されており；Ｒ2はＣ1−Ｃ2アルキルである。 最も好ましくは、グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体は、下記群 から選択される： ２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸； ２−（ホスホノメチル）コハク酸； ２−［［（２−カルボキシエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルプロピル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸 ； ２−［［（フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタ ン二酸； ２−［［（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸 ； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル］メチ ル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシ ホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル ］ペンタン二酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 別の態様において、Ｒ2は、Ｃ3−Ｃ9アルキル；Ｒ1は２−インドリル、３−イ ンドリル、４−インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、 テトラヒドロピラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリ ジル、４−ピリジルまたは、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキルであって２−イ ンドリル、３−インドリル、４−インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラ ヒドロフラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルま たは４−ピリジルにより置換されているもの；またはＲ1は、１−ナフチル、２ −ナフチル、またはＣ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキルであって１−ナフチルま たは２−ナフチルにより置換されているもの。 これらの態様の好ましい化合物は以下のものを含む： ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘキサン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘキサン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘプ タン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘプタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］オクタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］オクタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ノナン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ノナン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］デカン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］デカン二酸； ２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ ペンタン二酸； ２−［［（２−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペン タン二酸； ２−［［（３−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペン タン二酸； ２−［［（４−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペン タン二酸； ２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタ ン二酸； ２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニ ル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−インドリル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−インドリル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−インドリル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（２−チエニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−チエニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−チエニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸 ；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 もう一つの好ましい態様において、ＸはＣＨ2およびＲ2は、水素、Ｃ1−Ｃ9直 鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シク ロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ベンジルおよびフェニルからなる群よ り選択され、ここで、Ｒ2は非置換または、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7 シクロアルケニル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分 岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニルまたはそれらの混合物により置 換されている。 より好ましくは、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐 鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、 Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、前記Ｒ1 は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケ ニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分 岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2 −Ｃ4アルケニロキシ、フェノキシ、ベンジロキシ、アミノ、ベンジル、フェニ ルまたはそれらの混合物により置換されている。 最も好ましくは、グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体は、下記の ものから選択される： ３−（メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（エチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（プロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（ブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロ パン酸； ３−（フェニルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニ ルプロパン酸； ３−（フェニルエチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（フェニルブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−ヒドロキシホスフィニル） −２−フェニルプロパン酸； ３−（フェニルプロプ−２−エニルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプ ロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−エチルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−プロピルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−ブチルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−シクロヘキシルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（シクロヘキシル）メチルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−ベンジルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルエチルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロピルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルブチルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２，３，４−トリメトキシフ ェニル）−プロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロプ−２−エニルプ ロパン酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 他の態様において、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一つは、２−インドリル、３− インドリル、４−インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル 、テトラヒドロピラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピ リジル、４−ピリジル、またはＣ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキルであって２− インドリル、３−インドリル、４−インドリル、２−フリル、３−フリル、テト ラヒドロフラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル または４−ピリジルにより置換されているもの；またはＲ1は１−ナフチル、２ −ナフチル、またはＣ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキルであって１−ナフチルま たは２−ナフチルにより置換されているものである。 これらの態様の好ましい化合物は以下のものを含む： ３−［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニ ルプロパン酸； ３−［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニ ルプロパン酸； ３−［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェ ニルプロパン酸； ３−［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプ ロパン酸； ３−［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］ −２−フェニルプロパン酸； ３−［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２−ピリジル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−ピリジル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（４−ピリジル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−ピリジル）エチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−ピリジル）プロピルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（テトラヒドロフラニル）メチ ルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（テトラヒドロフラニル）エチ ルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（テトラヒドロフラニル）プロ ピルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２−インドリル）メチルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−インドリル）メチルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（４−インドリル）メチルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−インドリル）エチルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−インドリル）プロピルプ ロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２−チエニル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−チエニル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（４−チエニル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−チエニル）エチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−チエニル）プロピルプロ パン酸； ３−（（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニ ル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロ パン酸； ３−（（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ＸがＯの場合、Ｒ2は好ましくはカルボキシにより置換されている。 この態様の化合物例は以下のものを含む： ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタ ン二酸； ２−［［（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸 ； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル］オキ シ］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニ ル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペ ンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ ペンタン二酸； ２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−（ホスホノ）オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ ］ペンタン二酸； ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２ −フェニルエタン酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエ タン酸； ２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−ヒドロキシホスフィニル ］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエ タン酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オ キシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［フェニルプロプ−２−エニルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２− フェニルエタン酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘキサン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘキサン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘプタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘプタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］オクタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］オクタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ノナン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ノナン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］デカン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］デカン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−プロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−ブチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−シクロヘキシルエタ ン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（シクロヘキシル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−ベンジルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエチルエタ ン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルプロピルエ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルブチルエタ ン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２，３，４−トリ メトキシ−フェニル）エタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）エ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）エ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）プ ロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）プ ロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−（１−ナフチル）ブチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）ブ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルプロプ−２ −エニル−エタン酸； ２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペ ンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペ ンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ ペンタン二酸； ２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタ ン二酸； ２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 もう一つの好ましい態様において、Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖 アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5 −Ｃ7シクロアルケニル、ベンジルおよびフェニルからなる群より選択され、こ こで前記Ｒ2は非置換、またはＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケ ニル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニ ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニルまたはそれらの混合物により置換されている 。 この態様の化合物例は、以下のものを含む： ２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−フェニルエタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−フェニルエタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ −２−フェニルエタン酸； ２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２− フェニルエタン酸； ２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニ ル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（４−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−ピリジル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−ピリジル）プ ロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（テトラヒドロフラ ニル）メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（テトラヒドロフラ ニル）エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（テトラヒドロフラ ニル）プロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（４−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−インドリル） エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−インドリル） プロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（４−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−チエニル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−チエニル）プ ロピルエタン酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ＸがＮＲ1である場合、Ｒ2は好ましくはカルボキシにより置換されている。 この態様の化合物例は以下のものを含む。 ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペン タン二酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタ ン二酸； ２−［［（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸 ； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル］アミ ノ］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペ ンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−ペ ンタン二酸； ２−［［（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシ ホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［（ホスホノ）アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ ］ペンタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘキサン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘキサン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘプタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘプタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］オクタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］オクタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ノナン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ノナン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］デカン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］デ カン二酸； ３−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ３−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペ ンタン二酸； ３−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペ ンタン二酸； ３−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ ペンタン二酸； ３−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ３−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ３−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ３−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ３−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタ ン二酸； ３−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 もう一つの好ましい態様において、Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖 アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5 −Ｃ7シクロアルケニル、ベンジルおよびフェニルからなる群より選択され、こ こで、Ｒ2は非置換または、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニ ル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル 、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニルまたはそれらの混合物により置換されている。 この態様の化合物例は、以下のものを含む： ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエ タン酸； ２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−ヒドロキシホスフィニル ］アミノ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエ タン酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエ タン酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［フェニルプロプ−２−エニルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２− フェニルエタン酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］−２−メチルエタン酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］−２−エチルエタン酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］−２−プロピルエタン酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］−２−ブチルエタン酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］−２−シクロヘキシルエタ ン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（シクロヘキシル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］− ２−フェニルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−ベンジルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエチルエタ ン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルプロピルエ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルブチルエタ ン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２，３，４−トリ メトキシ−フェニル）エタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（１−ナフチル）エ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−ナフチル）エ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（１−ナフチル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−ナフチル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（１−ナフチル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−ナフチル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（１−ナフチル）プ ロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］− ２−（２−ナフチル）プロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（１−ナフチル）ブ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−ナフチル）ブ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルプロプ−２ −エニル−エタン酸； ２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニル−エタン酸； ２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニル−エタン酸； ２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニル−エタン酸； ２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニル−エタン酸； ２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニル−エタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］− ２−フェニル−エタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］− ２−フェニル−エタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ −２−フェニル−エタン酸； ２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニル−エタン酸； ２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニル−エタン酸； ２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニル−エタン酸； ２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニル−エタン酸； ２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２− フェニル−エタン酸； ２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニル−エタン酸； ２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニル−エタン酸； ２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニル−エタン酸； ２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニル−エタン酸； ２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニル−エタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（４−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−ピリジル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−ピリジル）プ ロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］− ２−（テトラヒドロフラニル）メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（テトラヒドロフラ ニル）エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（テトラヒドロフラ ニル）プロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（４−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−インドリル） エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−インドリル） プロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（４−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−チエニル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−チエニル）プ ロピルエタン酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の合成 式（Ｉ）で示されるＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、下記スキームＩ−ＩＸによ り示される一般的合成経路を利用して、有機化学の標準的技術により容易に調製 することができる。前駆体化合物は、Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ．、第３９巻、２号、６１９頁−６２２頁（１９９６年）およびＦｒｏｅｓｔｌ ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３８巻、３３１３頁−３３３１頁（１９９５年 ）により記載されているように、当該分野において知られている方法により調製 することができる。 スキームＩ Ｒ基を置換する方法は、当該分野において知られている。 ホスフィン酸エステルを合成するさらなる方法が、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第 ３１巻、２０４頁−２１２頁（１９８８年）に記載されており、下記スキームＩ Ｉに示されている。 スキームＩＩ 方法Ａ方法Ｂ 前記ホスフィン酸エステルから出発して、式Ｉで示される化合物を調製するた めの種々の経路がある。例えば、一つの一般的経路がＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、 第３９巻、６１９頁−６２２頁（１９９６年）に記載されており、下記スキーム ＩＩＩに示されている。スキームＩＩＩ 式Ｉで示される化合物を調製するための他の経路を、以下のスキームＩＶおよ びＶに示す。スキームＩＶおよびＶは、出発材料のホスフィン酸誘導体を示し、 Ｒ基は任意の合理的化学置換基であり、スキームＩＩおよび明細書全体において 列挙されている置換基を含むが、それらに限定されることはない。スキームＩＶ スキームＶ 式Ｉで示される化合物を調製するもう一つの経路は、Ｒ1において芳香族置換 することができ、下記スキームＶＩに示す。スキームＶＩ 式Ｉで示される化合物を調製するもう一つの経路は、Ｒ2位置において芳香族 置換することができ、下記スキームＶＩＩに示す。スキームＶＩＩ ＸがＮＲ1である式Ｉで示される化合物を調製するもう一つの経路を、下記ス キームＶＩＩＩに示す。 スキームＶＩＩＩ Ｘが酸素である式Ｉで示される化合物を調製するもう一つの経路を、下記スキ ームＩＸに示す。 スキームＩＸ 本発明の方法 グルタメート異常を治療する方法 いかなる理論によっても限定されることないが、本発明の方法で用いられるＮ ＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、ＮＭＤＡレセプターにより媒介される効果から上流 側であると仮定されるグルタメートの貯蔵形状に作用することによりグルタメー トの水準を調整すると考えられる。 すなわち、本発明は、さらに、動物におけるグルタメート異常を治療する方法 であって、その動物に有効量の ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を投与することを含んでなる方法に関する。 グルタメート異常は、グルタメート過剰を含む病状を含む、グルタメートの関 与が指摘される病気、疾患または症状であり得る。グルタメート異常の例は、て んかん、脳発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬ Ｓ）、ハンティングトン病、精神分裂病、慢性的疼痛、虚血、末梢ニューロパシ ー、外傷的脳損傷および脊髄への物理的損傷を含むが、これらに限定されない。 好ましい態様において、グルタメート異常は、脳発作、パーキンソン病、筋萎縮 性側索硬化（ＡＬＳ）および脊髄損傷からなる群より選択される。 ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、単独で、または少なくとも一つのさらなる治療 薬と組み合わせて投与することができる。 好ましいＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、グルタメート誘導ヒドロキシホスフィ ニル誘導体、酸性ペプチド類似体またはそれらの混合物である。 好ましい酸性ペプチド類似体は、Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｇｌｙ− Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ−ＧｌｕおよびＧｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕからなる群より選択 されるアミノ酸配列である。 好ましいＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、下記式（Ｉ）で示されるグルタメート 誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体、またはその薬学的に許容できる塩または水 和物である：ここで、 Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニルおよびＡｒ からなる群より選択され、ここで前記Ｒ1は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ト リフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分 岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ9アルコキシ、Ｃ2−Ｃ9アルケニロキシ、フェノキシ、 ベンジロキシ、アミノ、Ａｒまたはそれらの混合物により置換されており； ＸはＣＲ3Ｒ4、ＯまたはＮＲ1； Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2− Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、Ａｒ、ハロおよびそれらの混合物からなる群より選択され、 Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖ァルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロア ルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニルおよびＡｒからなる群より選択され、ここで Ｒ2は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖また は分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ 、Ｃ2−Ｃ6アルケニロキシ、フェノキシ、ベンジロキシ、アミノ、Ａｒまたはそ れらの混合物により置換されており； Ａｒは、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、４ −インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ ピラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ リジル、ベンジルおよびフェニルからなる群より選択され、ここで、Ａｒは非置 換または、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ8直鎖また は分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ 、Ｃ2−Ｃ6アルケニロキシ、フェノキシ、ベンジロキシ、アミノまたはそれらの 混合物により置換されている。 好ましくは、ＸはＣＨ2である。 より好ましくは、Ｒ2はカルボキシで置換されている。 さらに好ましくは、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ4 直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアル ケニル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで前記Ｒ1は非置換または、カル ボキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキ シ、ニトロ、トリフ ルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖 アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニロキシ、フェノキシ、ベン ジロキシ、アミノ、ベンジル、フェニルまたはそれらの混合物により置換されて おり； Ｒ2はＣ1−Ｃ2アルキルである。 最も好ましくは、グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体は、下記の ものから選択される： ２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸； ２−（ホスホノメチル）コハク酸； ２−［［（２−カルボキシエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルプロピル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸 ； ２−［［（フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタ ン二酸； ２−［［（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸 ； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル］メチ ル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ ペンタン二酸； ２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル ］ペンタン二酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 本発明で有用な他のグルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体の例は、 薬剤組成物について前述したものである。 神経活性をもたらす方法 本発明により、ＮＡＡＬＡＤアーゼの阻害が、神経退化および髄素形成を促進 することがわかった。 本発明は、また、動物において神経活性をもたらす方法であって、その動物に 有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を投与することを含んでなる方法にも関する 。 本発明の方法によりもたらされる神経活性は：損傷ニューロンの刺激、ニュー ロン再生の促進、神経退化の防止および神経疾患の治療を含む群から選択し得る 。 本発明の方法により治療される神経疾患の例は、限定はされないが、三叉神経 痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重力筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬 化、進行性筋萎縮、進行性延髄遺伝筋萎縮、ヘルニア性、破裂または脱出無脊椎 ディスク症候群、頚部脊椎症、叢疾患、胸部出口破壊症候群；鉛、ダプソン、マ ダニ、ポルフィン症またはギヤン−バレー症候群により引き起こされるような末 梢ニューロパシー；アルツハイマー病およびパ ーキンソン病を含む・ 本発明の方法は、物理的損傷または病状により引き起こされる末梢ニューロパ シー、外傷的脳損傷、脊髄への物理的傷害、脳損傷に伴う発作、脱髄疾患、およ び神経退化に関与する神経疾患からなる群より選択される神経疾患の治療に特に 有用である。脱髄疾患の例は、多発性硬化を含む。神経退化に係わる神経疾患の 例はアルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）を 含む。 ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、単独でまたは少なくとも一つのさらなる治療薬 と組み合わせて投与することができる。 好ましいＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、グルタメート誘導ヒドロキシホスフィ ニル誘導体、酸性ペプチド類似体またはそれらの混合物である。 好ましい酸性ペプチド類似体は、Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｇｌｙ− Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ−ＧｌｕおよびＧｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕからなる群より選択 される。 好ましいＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、下記式（Ｉ）で示されるグルタメート 誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体、またはその薬学的に許容できる塩または水 和物である： ここで： Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニルおよびＡｒ からなる群より選択され、ここで、Ｒ1は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリ フルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ9アルコキシ、Ｃ2−Ｃ9アルケニロキシ、フェノキシ、ベ ンジロキシ、アミノ、Ａｒまたはそれらの混合物により置換されており； Ｘは、ＣＲ3Ｒ4、ＯまたはＮＲ1； Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2− Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、Ａｒ、ハロおよびそれらの混合物からなる群より選択され； Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニルおよびＡｒ からなる群より選択され、ここで、Ｒ2は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリ フルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニロキシ、フェノキシ、ベ ンジロキシ、アミノ、Ａｒまたはそれらの混合物により置換されており； Ａｒは、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、４ −インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ ピラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ リジル、ベンジルおよびフェニルからなる群より選択され、ここで、Ａｒは非置 換または、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖また は分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ 、Ｃ2−Ｃ6アルケニロキシ、フェノキシ、ベンジロキシ、アミノまたはそれらの 混合物により置換されている。 好ましくは、ＸはＣＨ2である。 より好ましくは、Ｒ2はカルボキシにより置換されている。 より好ましくは、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ4 直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケ ニル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ1は非置換または、カルボキ シ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、 ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直 鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニロキシ、フ ェノキシ、ベンジロキシ、アミノ、ベンジル、フェニルまたはそれらの混合物に より置換されており；Ｒ2はＣ1−Ｃ2アルキルである。 最も好ましくは、グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体は、下記群 から選択される： ２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸； ２−（ホスホノメチル）コハク酸； ２−［［（２−カルボキシエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルプロピル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸 ； ２−［［（フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］ メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタ ン二酸； ２−［［（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸 ； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル］メチ ル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ ペンタン二酸； ２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル ］ペンタン二酸；およびその薬学的に許容できる塩および水和物。 本発明の方法に有用な他のグルタメート誘導ヒドロキ シホスフィニル誘導体の例は、薬学的組成物について前述したものである。 投与経路 本発明の方法において、化合物は、経口的、非経口的に、吸入スプレーにより 、局所的、直脂、鼻腔、頬、膣、または移植リザーバーを介して、従来の非毒性 の薬学的に許容できるキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む投与製剤と して投与される。ここで用いられる非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内 、腹腔内、鞘内、脳室内、胸骨内または頭側内注射および注入技術を含む。挿入 技術、特に損傷ニューロン組織への直接投与が好ましい。 中枢神経系標的に治療的に効果的にするには、本発明の方法で用いられるＮＡ ＡＬＡＤアーゼ阻害剤が、末梢的に投与されたときに容易に血液脳関門を貫通す べきである。血液脳関門を貫通できない化合物は、脳室内投与経路により効果的 に投与することができる。 化合物は、滅菌注射可能製剤、例えば、滅菌注射可能水性懸濁液または油性懸 濁液として投与することもできる。これらの懸濁液は、適当な分散または湿潤剤 および懸濁剤を用いて当該分野において知られている技術により調製することが できる。滅菌注射可能製剤は、非毒性非経口許容希釈剤または溶媒中の滅菌注射 可能溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。 用いることのできる許容できるビヒクルおよび溶媒には水、リンガー溶液および 等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固体油が、溶媒または懸濁媒 体として従来用いられている。この目的のために、合成モノまたはジ−グリセリ ドのような任意の種類の固定油を用いることができる。オリーブ油およびヒマシ 油、特にポリオキシエチル化状態のものを含む、オレイン酸およびそのグリセリ ド誘導体のような脂肪酸が、注射可能製剤の調製に有用である。これらの油溶液 または懸濁液は、長鎖アルコール希釈液または分散剤も含む。 さらに、化合物を、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液として経口的に投 与することができる。錠剤は、ラクトンおよびコーンスターチのようなキャリア 、および／またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含み得る。カプセ ルは、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む希釈剤を含み得る。水性懸濁 液は、活性成分と組み合わされた乳化および懸濁剤を含み得る。経口投与製剤は 、さらに甘味料および／または風味料および／または着色剤を含み得る。 化合物は、さらに、座剤の形状で直腸から投与することができる。これらの組 成物は、薬剤を、室温においては固体であるが直腸温度では液状となり薬剤を放 出するように直腸内で溶解する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製 することができる。 さらに、特に、眼、皮膚または下部腸管の神経疾患を含む、局所投与により容 易に投与され得る領域または器官を治療条件が含む場合は、化合物は局所的に投 与することができる。 眼への局所的適用のためにまたは眼科的用途において、化合物は、等張ｐＨ調 整滅菌塩水中の微小懸濁液、好ま しくは、塩化ベンズアルコニウムのような防腐剤を含むまたは含まない等張ｐＨ 調整滅菌塩水中の溶液として調製することができる。また、化合物は鉱油のよう な軟膏中に混入することができる。 皮膚への局所用途のために、化合物は、懸濁または溶解している化合物を含む 適当な軟膏、例えば：鉱油、液状鉱油、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリ オキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の１種また は２種以上との混合物中に混入することができる。また、化合物は、懸濁または 溶解している活性化合物を含む適当なローションまたはクリーム、例えば：鉱油 、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス 、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよ び水の１種または２種以上の混合物中に混入することができる。 下方腸管への局所投与は、腸座剤（前記参考）または適当な浣腸製剤として行 うことができる。 本発明の方法で用いられるＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、単一投与、複数の別 々の投与または連続注液により投与することができる。化合物は小さく、分散が 容易で比較的安定なので、連続注液に良く適している。ポンプ手段、好ましくは 皮下ポンプ手段が連続注液に好ましい。 投与量 約０．１ｍｇ−約１００００ｍｇの活性成分化合物の投与水準が、前記症状の 治療に有効であり、好ましい水準は約０．１ｍｇ−約１０００ｍｇである。任意 の特定 患者のための特定投与水準は、用いる特定化合物の活性；患者の年齢、体重、一 般的健康状態、性別および食事；投与時間；排泄頻度；薬剤組み合わせ；治療さ れる特定の病気の過酷さ；および投与形状を含む種々の因子に依存して変化する 。典型的には、イン・ビトロ投与の結果は、患者投与の適当な投与量への有用な 指針を提供する。動物モデルでの研究も有用である。適当な投与水準を決めるた めの考察は当該分野において良く知られている。 好ましい態様において、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は凍結乾燥状態で投与され る。この場合、１−１００ｍｇのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を、マンニトールや リン酸ナトリウムのようなキャリアおよび緩衝剤と共に、個々のバイアルにおい て凍結乾燥することができる。化合物は、投与前に、静菌水と共にバイアル中で 再調製することができる。 全体的虚血の治療において、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、好ましくは、経口 、直腸、非経口または局所的に、少なくとも１日１−６回投与され、濃度の高い 最初のボーラス投与の後に行ってよい。 既述したように、本発明の方法で用いるＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、１種ま たは２種以上の治療薬と組み合わせた投与することができる。これらの試薬の特 定の投与水準は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤について前述したような濃度に依存 する。 投与方式 本発明の方法において、薬剤配達のタイミングおよび 順序を制御する投与方式は、治療の必要により実施し繰り返すことができる。そ のような方式は、予備治療および／またはさらなる治療薬の共投与を含み得る。 神経傷害から神経組織を最大限に保護するために、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤 はできるだけ迅速に感染細胞に投与しなければならない。神経傷害が予想される 状況においては、化合物は予想される神経傷害前に投与しなければならない。そ のような神経傷害の可能性の増加した状況は、手術（頚動脈内膜切除、心臓、血 管、大動脈、歯科手術）；動脈カテーテル法のような血管内処置（頚部、椎部、 大動脈、心臓、腎臓、脊髄、アダムキビッツ）；塞栓剤の注射；止血のためのコ イルまたはバルーン；脳病巣の治療のための血管新生の阻害；および脊髄半月一 時的虚血発作、塞栓および続発性脳発作のような素因付与医学的症状を含む。脳 発作または虚血のための予備治療が不可能または実行性が無い場合、ＮＡＡＬＡ Ｄアーゼ阻害剤を、病気発生中または後にできるだけ早く感染細胞に与えること が重要である。脳発作間の期間、細胞がさらに損傷または死なないようにするた めに、診断および治療手順を最短化すべきである。 他の治療との組み合わせ 神経傷害（特に、嗜眠および頭部外傷により引き起こされる急性虚血発作およ び全体的虚血）を治療する方法において、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を、１種ま たは２種以上の治療薬、好ましくは発作の危険性を低下させる薬剤（例えばアス ピリン）、より好ましくは二次虚血症状の危険性を低下させ得る薬剤（例えばチ クロピジン） と一緒に投与することができる。 ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤は、１種または２種以上の治療剤と一緒に、（ｉ） 単一製造として一緒に、または（ｉｉ）それぞれの活性剤が最適放出割合となる ように設計された個々の製剤として別個に、投与することができる。各製剤は、 約０．０１％−約９９．９９重量％、好ましくは約３．５％−約６０重量％のＮ ＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤、および湿潤剤、乳化剤およびｐＨ緩衝剤のような１種 または２種以上の薬剤賦形剤を含むことができる。 ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤のイン・ビボ毒性 イン・ビボでのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害の毒性効果を試験するために、一群の マウスに２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸、すなわち活性の高いＮＡＡＬＡ Ｄアーゼ阻害剤を、１、５、１０、３０、１００、３００および５００ｍｇ／体 重ｋｇの量で注射した。次に、マウスを１日当り２回づつ、５日間連続して観察 した。各投与量水準での生存率を表Ｉに示す。結果は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害 剤がマウスに非毒性であることを示しており、それは、治療有効量で投与したと きにヒトに同じく非毒性であることを示唆している。 ＮＡＡＬＡＤアーゼ活性のイン・ビトロ阻害 式Ｉで示される種々の化合物を、ＮＡＡＬＡＤアーゼ活性のイン・ビトロ阻害 について試験した。結果を下記表ＩＩＩに示す。 結果は、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸が、Ｋiが０．２９３ｎＭであ る高いＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害活性を表すことを示している。この化合物の活性 は、先に記載したＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の１０００倍以上高い。 比較として、２−（ホスホノメチル）コハク酸は、かなり低いＮＡＡＬＡＤア ーゼ活性を示し、それは、ホスホン酸に結合したグルタメート類似体がそのＮＡ ＡＬＡＤアーゼ阻害活性に寄与することを示唆している。 結果は、ＮＡＡＧにおいて見られるアスパルテート残渣に類似のさらなるカル ボン酸側鎖を有する２−［［（２−カルボキシエチル）ヒドロキシホスフィニル ］メチル］ペンタン二酸が、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸よりも低いＮ ＡＡＬＡＤアーゼ阻害活性を表すことも示している。ＮＡＡＬＡＤアーゼ活性のイン・ビトロ抑制をアッセイするプロトコール ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ緩衝液中の［3Ｈ］ＮＡＡＧから放出される［3Ｈ］ Ｇｌｕの量を、シナプトソームタンパク３０−５０μｇを用いて３７℃で１５分 間測定した。基質および生成物を、アニオン交換液体クロマトグラフィーにより 分解した。ペプチダーゼ活性の線形範囲を表す、２０％以下のＮＡＡＧが消化さ れるように二つのアッセイを行った。キスカレート（１００ｐＭ）をパラレルア ッセイ管中に含めて測定の特異性を確認した。虚血に対するＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤のイン・ビトロアッセイ 虚血に対するＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤のイン・ビトロ効果を試験するために 、皮質細胞培地を、虚血傷害中（シアン化カリウムおよび２−デオキシグルコー ス）およびその後１時間、式Ｉで示される種々の化合物で処理した（実験詳細は 、Ｖｏｒｎｏｖら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、第６５巻、４号、１６８１頁−１ ６９１頁（１９９５年）を参照）。 各試験化合物の神経保護的効果を、下記表ＩＩＩ（ａ）に示す。神経保護的効 果は、虚血傷害に続いてグルタメート毒性５０％低下させるのに要求される濃度 であるＥＣ５０として表される。 異なる濃度の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸での毒性％によって測定さ れるこの効果の用量−応答を下記表ＩＩＩ（ｂ）に示し、かつ図１に図式的に示 す。 結果は、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸の濃度が増加すると毒性が低下 することを示し、それは、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤が、虚血または虚血により 引き起こされる神経傷害の治療において有効であることを示唆している。 このアッセイの方法を以下に記載する。特に、細胞培地をシアン化カリウムお よび２−デオキシグルコース（２−ＤＧ）（１０ｍＭ）に晒し、ラクテートデヒ ドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の放出を分析する。 ＮＡＡＧのイン・ビトロ毒性 ＮＡＡＧのイン・ビトロ毒性を試験するために、皮質細胞培地をＮＡＡＧ（３ μＭ−３ｍＭの濃度範囲）で２０分間処理した。各濃度のＮＡＡＧでの毒性測定 値を以 下の表ＩＶおよび図２のグラフに示す。 結果は、ＮＡＡＧの濃度が上昇すると毒性が上昇することを示している。毒性 は、ＮＡＡＬＡＤアーゼにより切断されたときのＮＡＡＧによるグルタメートの 放出に起因する。ＮＡＡＧの毒性に対するＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤のイン・ビトロアッセイ ＮＡＡＧのイン・ビトロ毒性へのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の効果を試験する ために、皮質細胞培地を、ＮＡＡＧへの暴露中およびその後１時間、２−（ホス ホノメチル）ペンタン二酸（１μＭ）で処理した。各濃度のＮＡＡＧでの毒性測 定値を以下の表Ｖおよび図３のグラフに示す。 図２／表ＩＶの結果と比較すると、図３／表Ｖの結果は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ 阻害剤での処理後に毒性がかなり低下することを示し、それはグルタメート異常 の治療に有効であることを示唆している。異なる投与時間におけるＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤のイン・ビトロアッセイ 異なる投与時間におけるイン・ビトロ虚血毒性へのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤 の効果を試験するために、皮質細胞培地を、（ｉ）虚血傷害中およびその後１時 間（露出および回復）；（ｉｉ）虚血傷害後１時間（回復のみ）および（ｉｉｉ ）虚血傷害後３０分（遅延３０分）で開始して１時間、２−（ホスホノメチル） ペンタン二酸で処理した。各投与時間についての毒性測定値を以下の表ＶＩおよ び図４のグラフに示す。 結果は、露出中および虚血傷害からの回復中、および虚血傷害から３０分間遅 れても、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を投与したときに強度のニューロン保護が達 成されることを示している。 イン・ビトロ毒性アッセイのプトロコール ａ．細胞培地 分解皮質細胞培地を、ＭｕｒｐｈｙおよびＢａｒａｂａｎ（１９９０年）によ り修正されたＨｅｕｔｔｎｅｒおよびＢａｕｇｈｍａｎ（１９８６年）のパパイ ン分解法を用いて調製する。ここで用いられる分解培地プロトコールの表ＶＩＩ を参照。胎芽１７日の胎児を妊娠しているラット（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕ ｅ Ｄａｗｌｅｙ）から取り出す。皮質を、ダルベッコリン酸塩緩衝液中におい て迅速に切除し、髄膜を除去し、パパイン溶液中、３７℃で１５分間インキュベ ートした。次に、組織を機械的に研和し、５００ｑでペレット化する（回転バケ ットベックマンで１０００−２０００ｒｐｍ）。ペレットをＤＮＡａｓｅ溶液に 再懸濁し、１０ｍｌピペット×１５−２０と研和し、アルブミンおよびトリプシ ン阻害剤を含む「１０×１０」溶液（「１０×１０」溶液 については表ＶＩＩを参照）に加え、再ペレット化し、１０％ウシ胎児血清（Ｈ ｙＣｌｏｎｅ Ａ−１１１１−Ｌ）、５％熱不活性化ウマ血清（ＨｙＣｌｏｎｅ Ａ−３３１１−Ｌ）、および８４％変性アール（Ｅａｒｌｅ’ｓ）基本培地（ ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ製５１２００−０２０）、および高グルコース（４．５ｇ ／Ｌ）およびＮａＨＣＯ3１ｇ／Ｌを含む平板培養培地中に再懸濁させる。各２ ４ウエルをポリ−Ｄ−リシン（０．５ｍｌ／ウエル１０μｇ／ｍｌ）で１時間予 備処理し、平板培養前に水で濯ぐ。培地を、２４ウエルプレートの各ウエルに５ ００μｌ／ウエルを受け入れて２．５×１０6細胞／ｍｌで平板培養する。また 、３５ｍｍの皿を２ｍｌ／皿で、６ウエルプレートを２ｍｌ／ウエルで、または １２ウエルプレートを１ｍｌ／ウエルで培養することができる。平板培養後、５ ０％培地を、５％熱不活性化ウマ血清（ＨｙＣｌｏｎｅ Ａ−３３１１−Ｌ）、 ９５％変性アール（Ｅａｒｌｅ'ｓ）基本培地（ＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ製５１２ ００−０２０）、および１％Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ ２５０３０−０８１ ）を含む成長血清と３−４日毎に交換する。培地中、２１日後に実験を行う。培 地を５％ＣＯ2雰囲気中、３７℃に維持する。これらの形態を表ＶＩＩにさらに 詳細に説明する。 ｂ．シアン化カリウムおよび２−デオキシグルコースを用いる虚血傷害 最初の皮質細胞平板培養から２１−２４日後、実験を行った。培地をリン酸塩 を含まないＨＥＰＥＳ緩衝塩水溶液中で３回洗った。次に、培地をシアン酸カリ ウム（ＫＣＮ）（５ｍＭ）および２−デオキシグルコース（２−ＤＧ）（１０ｍ Ｍ）に３７℃で２０分間晒した。これらの濃度は先に最大毒性を誘発すると示さ れている（Ｖｏｒｎｏｖら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、第６５巻、４号、１６８ １頁−１６９１頁（１９５５年））。２４時間後、培地を、細胞溶解の標準的手 段である、細胞質ゾル酵素ラクテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の放出につい て分析する。ＬＤＨ測定は、ＫｏｈおよびＣｈｏｉ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎ ｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８７年）の方法に従って行われる。 ｃ．ＮＡＡＧ誘発神経毒性 培地を顕微鏡で調べ、均一なニューロン密度のものをＮＡＡＧ毒性試験におい て用いる。 実験の際、培地をＨＥＰＥＳ緩衝塩水溶液（ＨＢＳＳ；ＮａＣｌ １４３．４ ｍＭ、ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ、Ｋｃｌ ５．４ｍＭ、ＭｇＳＯ4 １．２ｍＭ、Ｎ ａＨ2ＰＯ4 １．２ｍＭ、ＣａＣｌ2 ２．０ｍＭ、Ｄ−グルコース １０ｍＭ ）（Ｖｏｒｎｏｖら、１９９５年）で１回洗い、次に種々の濃度のＮＡＡＧに３ ７℃で２０分間晒した。ＮＡＡＧ濃度は３μＭ−３ｍＭであり、３μＭ、１０μ Ｍ、３０μＭ、１００μＭ、３００μＭ、１ｍＭ、および３ｍＭを含む。晒し終 えたときに、細胞をＨＥＰ ＥＳ緩衝塩水溶液で１回洗い、血清非含有変性アール基本培地で置きかえる。次 に、培地を、ＣＯ2インキュベーターに戻し、２４時間回収する。ｄ．ラクテートデヒドロゲナーゼアッセイ 細胞溶解の標準的手段である細胞質酵素ラクテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ ）の放出により、損傷を定量（ＫｏｈおよびＣｈｏｉ、１９８７年）する。ＬＤ Ｈ活性測定を、培地調製間の変動性について対照に対して正規化する（Ｋｏｈお よびＣｈｏｉ、１９８７年）。各独立した実験は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を 添加しない対象条件を含み、これらの対象において少量のＬＤＨ活性が見つかる 。この対照測定値を、各実験点から差し引く。これらの値を、ＮＡＡＧ／虚血に より引き起こされる外傷の％として各実験内で正規化する。ＮＡＡＬＡＤアーゼ 阻害剤の主な硬化のみを考慮し、投与量と症状との間の相互作用は統計的には試 験しない。 試験した各化合物の性能の測定は、ＮＡＡＧ／虚血＋ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害 剤またはＮＡＡＧ／虚血＋塩水（対照）に晒した後の成長培地中へのＬＤＨ放出 の％を測定することにより行う。高濃度のグルタメートは特定の環境において細 胞の毒性であるので、グルタメート毒性の測定は標準的測定技術のようにＬＤＨ を用いて観察する。ＳＨＲＳＰラットにおけるＭＣＡＯに続く皮質傷害についてのＮＡＡＬＡＤアー ゼ阻害剤のイン・ビボアッセイ イン・ビボ皮質損傷へのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の効果を試験するために、 ＳＨＲＳＰラットにおいて閉塞 体積を測定した。このラットは、中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）を維持し、続いて （ｉ）塩水；（ｉｉ）１０ｍｇ／ｋｇの２−（ホスホノメチル）−ペンタン二酸 、その後、２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの２−（ホスホノメチル）−ペンタン二酸で１時 間；または（ｉｉｉ）１００ｍｇ／ｋｇの２−（ホスホノメチル）−ペンタン二 酸、その後、２０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの２−（ホスホノメチル）−ペンタン二酸で １時間処理したものである。 各郡のラットについての皮質損傷体積を、以下の表ＶＩＩＩおよび図５のグラ フに示す。 結果は、ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の量が増加すると皮質損傷体積が減少し皮 質保護増加することを示しており、さらにＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の神経保護 効果を支持している。皮質損傷についてのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤のイン・ビボアッセイのためのプ ロトコール 国際保健機関から得られた３対の雄および雌ラットからジョンズ・ポキンス医 学スクール（Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎｅ）でＳＨＲＳＰラットのコロニーを飼育する（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｓｃ ｉｅｎｃｅｓ Ｓｅｃｔｉｏｎ、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｐｒｏｇｒａｍ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）。全てのラットを、ウイルス の無い環境中に維持し、水は自由に与え、一定の食事（ＮＩＨ ３１、Ｚｅｉｇ ｌｅｒ Ｂｒｏｓ、Ｉｎｃ．）を与える。全ての群のラットに実験の朝まで食事 させ水を飲ませる。 中大脳動脈（ＭＣＡ）の一時的閉塞を、４−０の外科ナイロン糸を内頚動脈（ ＩＣＡ）中に入れてＭＣＡの起点を遮断することにより誘発するＭＣＡ（Ｋｏｉ ｚｕｍｉ、１９８６年；Ｌｏｎｇａ、１９８９年；Ｃｈｅｎ、１９９２年）。ラ ットを、４％ハロタンで麻酔し、顔面マスクを用いて酸素を多く含む空気中に１ ．０％−１．５％のハロタンを維持する。手術手順中、ヒートランプを用いて直 腸温度を３７．０±０．５℃に維持する。虚血前および虚血中に血液ガス（ｐＨ 、酸素圧［ＰＯ2］、 二酸化炭素圧力［ＰＣＯ2］）を測定するために右大腿動脈にカニューレを入れ て、手術中の血圧をモニターする。右総頚動脈（ＣＣＡ）を正中切開により晒し ；自己開創型リトラクタを二腹筋と乳突筋との間に配置し、肩甲舌骨筋を分離す る。右外側頚動脈（ＥＣＡ）を切除し、つなぐ。ＥＣＡの後頭動脈分岐を外しさ せ、凝固させる。 次に、右側内頚動脈（ＩＣＡ）を翼突口蓋動脈が露出されるまで外し、隣接瞑想 神経から注意深く分離する。翼突口蓋動脈が４−０シルク糸でその起点近くに接 合する。 ＣＣＡが４−０シルク糸で接合された後、破裂部位からの出血を防ぐために４ −０シルク糸を用い、そこを通して、２．５ｃｍの４−０モノフィラメントナイ ロン糸（Ｅｔｈｉｌｏｎ）であり先端を電気焼灼器近くで丸めたものをＩＣＡル ーメンに導入する。６−０シルク糸を、出血を防ぐために分岐において管腔内ナ イロン糸の回りにしめ付け、ＣＣＡおよびＩＣＡで伸ばした糸を緩める。ナイロ ン糸は２０ｍｍほど次第に進む。 いずれの群でもＭＣＡ閉塞から１０分後、麻酔を停止し、それから５分後、ラ ットを目覚めさせた。虚血から２時間後、再度麻酔し、管腔内ナイロン糸をＩＣ Ａの起点において末端部が見えるようになるまで引き出すことにより再灌流を行 う。 自己検量型ラジオメーター電極システム（ＡＢＬ３；Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、 Ｄｅｎｍａｒｋ）を用いて、動脈のｐＨおよびＰａＣＯ2、および酸素（ＰａＯ2 ）の分圧を測定する。ヘモグロビンおよび動脈酸素成分を、血液酸素計（ｈｅｍ ｏｘｉｍｅｔｅｒ）（Ｒａｄｉｏｍｅ ｔｅｒ、Ｍｏｄｅｌ ＯＳＭ３；Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）で測 定する。血中グルコースを、グルコース分析器を用いて測定する（ｍｏｄｅｌ ２３００Ａ、Ｙｅｌｌｏｗ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｙｅｌ ｌｏｗ Ｓｐｒｉｎｇｓ、ＯＨ）。 各群を２時間の右側ＭＣＡ閉塞および２２時間の再灌流に晒す。直腸温度以外 の全ての変数は、右側ＭＣＡ閉塞から１５分および４５分で基腺において測定す る。直腸温度は、ＭＣＡ閉塞から１５分および４５分、および再灌流から０時間 および２２時間で基腺において測定する。Ｓｐｒａｑｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットにおけるＭＣＡＯに続く脳損傷についての ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤のイン・ビボアッセイ イン・ビボ脳損傷へのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の神経保護効果を試験するた めに、２時間の一時的中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）を維持する前および後にビヒ クルまたは２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸でＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ ｙラットを処理する。対照群（ｎ＝８）において、ラットに、閉塞後３０分で塩 水をＩＰ注射し、続いて０．５ｍｌ／時間の割合で塩水をＩＶ注入する。薬剤処 理群において、ラットに、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸のＩＰ注射を１ ００ｍｇ／ｋｇの投与量で、閉塞前２０分（ｎ＝５）、閉塞後３０分（ｎ＝９） 、閉塞後６０分（ｎ＝７）または閉塞後１２０分（ｎ＝４）で行い、続いて２０ ｍｇ／ｋｇ／ｈｒのＩＶ注入を４時間（注入速度＝０．５ｍｌ／ｈｒ）行う。各 ラットにお いてＩＰ処理とＩＶ処理との間には１５分間の遅れがあった。再灌流後２２時間 、ラットを安楽死させ、それらの脳を取り出した。幾つかの冠状部分（厚さ２ｍ ｍ）を取り出し、塩化２，３，５−トリフェニルテトラキソリウム（ＴＴＣ）の １％溶液で２０分間染色し、次に１０％ホルマリン中で固定する。もっとも吻側 脳部分の前方および後方表面をおよび他の６つの部分の各々の後方表面を写した 。コンピューター使用デジタル画像分析システム（ＬＯＡＴＳ）を用いて各脳の 梗塞寸法の定量を行った。ＴＴＣ染色を完全に失っている脳領域は、梗塞組織を 表していると特徴付けられる。各ラットの合成梗塞体積を、それぞれの脳領域の 数的積算により計算した。 各群のラットについての合計梗塞体積を図６のグラフに示す。 ビヒクル処理ラットは、平均合計脳梗塞体積が２９３±２６ｍｍ3であった。 虚血傷害の前または後に２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で処理したラット は、２０分間の前処理では非常に低い平均合計脳梗塞体積１２２±２６ｍｍ3（ ｐ＝０．００３、ビヒクルに対して）、３０分間の後処理では２０８±４０ｍｍ3 （ｐ＝０．２、ビヒクルに対して）、６０分間の後処理では１２５±５７ｍｍ3 （ｐ＝０．０１５、ビヒクルに対して）、および１２０分間の後処理では１３３ ±３５ｍｍ3（ｐ＝０．００５、ビヒクルに対して）を示した。これらの結果は 、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸が、閉塞後２時間までに投与されると脳 発作のラットＭＣＡＯモデルにおいて神経保護的であることを示している。脳損傷についてのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤のイン・ビボアッセイのためのプロ トコール 雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ（２６０−３２０ｇ）を用いた 。実験前に、ラットをそれぞれハウスに入れ、自由に食事および水を与えた。各 ラットには２種類の手術を行った：ＩＶ注入およびＭＣＡＯのために静脈内にカ ニューレを挿入した。手術中、ラットは、吸入マスクを介して酸素中に分散させ た２％ハロタンで麻酔した。体温をモニターし、血液加熱システムを用いて正常 温度水準に制御した。まず、ＰＥ−５０ポリエチレンンカテーテルを右側頚静脈 に挿入した。１時間後、ラットをＭＣＡＯ手術のために再麻酔をかけた。ＭＣＡ Ｏを、Ｌｏｎｇら、Ｓｔｒｏｋｅ、第２０巻、８４頁−９１頁（１９８９年）に より記載された血管内縫合法を用いて行った。具体的には、右外側頚動脈（ＥＣ Ａ）を露出し、凝固させ横切断した。鈍い先端を有するＡ３−０モノフィラメン トナイロン糸を、動脈切開部からＥＣＡの近位断端まで導入し、頚動脈分岐から 前部大脳動脈の近位領域に到達するまで２０ｍｍ進め、それによりＭＣＡの起点 を閉塞させた。ラットを目覚めさせ、２時間後、ラットを再灌流のために再麻酔 し、その間にナイロン糸をＥＣＡの断端まで引き戻して、ＭＣＡに血液を再循環 させる。脳グルタメート水準における脳発作誘発上昇についてのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害 剤のイン・ビボアッセイ イン・ビボでのグルタメート過剰疾患へのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の効果を 試験するために、脳グルタメー ト水準が脳発作誘導上昇しているラットを、ビヒクルまたは２−（ホスホノメチ ル）ペンタン二酸で処理した。 結果を、図７、８および９のグラフに示す。 結果は、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸処理（１００ｍｇ／ｋｇ ＩＰ 、続いて２０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ ＩＶ）が、ビヒクル処理ラット（ｐ＜０．０５ ）と比べて、線条における脳発作誘発細胞外グルタメート上昇を大きく減衰させ （図７）、壁皮質において同時にグルタメートが変化することを完全に防止する （ｐ＜０．０１；図８）ことを示している。対照的に、脳発作そのものの、前頭 皮質におけるグルタメート、およびビヒクルと２−（ホスホノメチル）ペンタン 二酸で処理した群との間のその後の相違に対する大きな効果はなかった（図９） 。値はベースラインに対する％で表し、ベースラインは、前の３つの連続的な２ ０分間のサンプル脳発作の平均をなす。尾部、壁および前頭皮質におけるグルタ メートについての絶対的基本（前処理）値（平均±ＳＥＭ）は、ビヒクル処理ラ ットでは、それぞれ０．２５＋０．１、１．１＋０．３および０．６＋０．１μ Ｍであり、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸処理ラットでは、それぞれ０． ４６＋０．１、２．０＋０．７および０．９＋０．３μＭである。脳グルタメート水準における脳発作誘発上昇に対するＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤 のイン・ビボアッセイのためのプロトコール 雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ（２７０−３３０ｇ、群当りｎ＝ ５−６）に、先に記載した手順 に類似の同心微小透析プローブを挿入した（Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏ ｃｈｅｍ、第６７巻、３２４頁−３２９頁（１９９６年））。簡単に説明すれば 、ハロトン麻酔下に、プローブ（Ｃｕｐｒｏｐｈａｎｅ毛細管薄膜を用いて社内 で作成；１０Ｋｍｗ切断；２ｍｍ透析長さ）を、前頭皮質（ＡＰ＝＋３．５；Ｍ Ｌ＝３；ＤＩＶ＝３）、尾部核（ＡＰ＝０；ＭＬ＝３；ＤＶ＝６．６）および壁 皮質（ＡＰ＝−２；ＭＬ＝５；ＤＶ＝３）（それぞれブレグマおよび硬膜に対す るｍｍに配置）に移植し、領域は虚血誘発損傷のコアおよび半影領域を表すと考 えられる。透析物中のグルタメート水準は、プレカラムｏ−フタルジアルデヒド 誘導体を用い、続いてＨＰＬＣを用いて蛍光検出することにより決めた。 プローブ移植後約２０時間で、ラットを、灌流液体（１２５ｍＭ ＮａＣｌ、 ２．５ｍＭ ＫＣｌ、１．１８ｍＭ ＭｇＣｌ2および１．２６ｍＭ ＣａＣｌ2 ）を用いて２．５μｌ／分で用いて透析した。６０分の安定化期間後、透析サン プルを２０分毎に収集した。３つのベースラインサンプルの収集後、ラットをハ ロタンで麻酔し、ＭＣＡＯのフィラメント法を用いて一時的虚血に付した（Ｂｒ ｉｔｔｏｎら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６０巻、２０号、１７２９頁− １７４０頁（１９９７年））。簡単に説明すると、右外側頚動脈（ＥＣＡ）を露 出し、分岐を凝固した。Ａ３−０モノフィラメントナイロン糸を、ＥＣＡの動脈 切開部から内頚動脈内に導入し、前部大脳動脈の近位領域に到達するまで進め、 それによりＭＣＡの起点を閉塞させた。血管内糸を引き戻 して、再閉塞後に２時間再循環させる。 体温を、脳発作手術および再灌流手順中、適温に維持した。ラットに、閉塞後 ２０分に１００ｍｇ／ｋｇの２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸をＩＰ的に、 および閉塞時に２０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの量を４時間、ＩＶ的に投与した。透析サ ンプルを、非麻酔ラットから２０分毎に収集した。再灌流から２４時間後、ラッ トを殺し、それらの脳を取り出し、７つの冠状部分（厚さ２ｍｍ）を、前頭極か ら１ｍｍから始まり皮質大脳結合部に丁度吻である位置までの領域から取り出し た。虚血大脳損傷の分析を、Ｂｒｉｔｔｏｎら（１９９７）（前記のもの）によ り記載されているＴＴＣ染色およびコンピューター使用画像分析を用いて行った 。坐骨神経寒冷病変（ｃｒｙｏｌｅｓｉｏｎ）に続くミエリン形成についてのＮＡ ＡＬＡＤアーゼ阻害剤のイン・ビボアッセイ ＮＡＡＬＡＤアーゼが、ミエリンを形成し始めるときおよびミエリン化シュワ ン細胞中に存在しないときに、神経膠細胞中で早期失活することがことが最近示 された。このデータに基づいて、本発明者は、ＮＡＡＬＡＤアーゼの阻害がアク ソンとシュワン細胞との間の信号発生機構に影響し、ミエリン化を増加させると 仮定した。この仮定を試験するために、発明者は、雄マウスにおける坐骨神経の 寒冷病変に続く神経再生およびミエリン化への２−（ホスホノメチル）ペンタン 二酸の効果を試験した。 結果を下記表ＩＸおよび図１０（ａ）および図１０（ｂ）のグラフに示す。 図１０（ａ）および図１０（ｂ）に詳細に記載するように、関連病変の部位の ３ｍｍ遠位の神経の光および透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）試験は、ビヒクルで処 理したマウスにおける神経と比較して、ミエリン化軸索（１．５倍増加）および ミエリン厚さ（２０％増加、ｐ＜０．００５）が大きく増加することを示した。 図１０（ａ）および図１０（ｂ）は、この効果の顕微鏡写真である。一部を、 ミエリンを染色するトルイジンブルーで染色した。移植物を含む２−（ホスホノ メチル）ペンタン二酸で処理した坐骨神経は、移植物を含むビヒクルで処理した 坐骨神経と比較して、ミエリン化アクソン数の増加およびミエリン厚さの増加を 示した。坐骨神経寒冷病変に続くミエリン形成へのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤のイン・ビ ボアッセイのためのプロトコール マウス坐骨神経の寒冷病変を、Ｋｏｅｎｉｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６８巻 、１５００頁−１５０３頁（１９９５年６月）に従って行った。簡単に説明する と、各マウスに麻酔をかけ、大腿上部においてその坐骨神経を露出し、液体窒素 中に浸した銅冷却塊（直径＝０．５ｍｍ）を用い、神経上部に繰り返して適用し て寒冷病変させた。病変の程度は約１ｍｍであった。 ２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸を、Ｃｏｎｎｏｌｄら、Ｄｅｖｅｌｏｐ ｍｅｎｔａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、第２８巻、９９頁−１０４頁（１９８６年 ）の方法に従ってシリコーンストリップに混入し、０日目に寒冷病変部位に移植 し、３、６、９および１２日目に交換 した。約２．５μｇ／日の２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸が、移植シリコ ーンから毎日放出された。各マウスの右および左坐骨神経が病変し、右側神経は 、ビヒクルのみを含むシリコーン移植ストリップで処理し、左側神経は、２−（ ホスホノメチル）ペンタン二酸を含むシリコーン移植体で処理した。手術から１ ５日後、マウスを殺し、その坐骨神経部分を収集し、光顕微鏡観察およびＴＭＥ 分析のために加工した。病変から２−３ｍｍ遠位のランダム選択領域を、厚さ１ μｍのトルイジンブルー染色断面を用いて光顕微鏡観察により定性的に分析し、 写真画像を捉えた。パーキンソン病に対するＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤のイン・ビボアッセイ イン・ビボでのパーキンソン病へのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の効果を試験す るために、ＭＰＴＰ病変マウスを２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸またはビ ヒクルで処理した。 各群のマウスについてのドーパミン作用性ニューロンの％を、下記の表Ｘおよ び図１１のグラフに示した。 ＭＰＴＰおよびビヒクルで処理したマウスは、非病変マウスと比べて機能的ド ーパミン作用末端の実質的な損失（約６８％損失）を示した。２−（ホスホノメ チル）ペンタン二酸（１０ｍｇ／ｋｇ）を与えた病変マウスは、ＴＨ染色ドーパ ミン作用性ニューロンの大きな回復を示した（ｐ＜０．００１）。これらの結果 は、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸が、マウスにおいてＭＰＴＰ毒性を保 護することを示している。パーキンソン病についてのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の イン・ビボアッセイについてのプロトコール マウスにおけるドーパミン作用性ニューロンのＭＰＴＰ病変を、Ｓｔｅｉｎｅ ｒ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ、第９４巻、２０１９頁−２０２４ 頁（１９９７年３月）に記載のように、パーキンソン病の動物モデルとして用い た。簡単に説明すると、４週齢雄ＣＤ１白色マウスに、ＭＰＴＰ３０ｍｇ／ｋｇ を５日間ＩＰ投与した。２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（１０ｍｇ／ｋｇ ）またはビヒクルを、ＭＰＴＰと共に５日間ＳＣ投与し、ＭＰＴＰ処理の停止に 続いてさらに５日間投与した。ＭＰＴＰ処理から１８日後、マウスを殺し、その 脳を取り出して、分解した。ドーパミン作用性ニューロンの生存および回復を定 量するために、抗チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）抗体を用いて、矢状および 冠状脳部分に免疫染色を行った。ダイノルフィン誘発脊髄損傷についてのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤のイン・ビボ アッセイ イン・ビボ興奮毒性脊髄損傷へのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の神経保護効果を 試験するために、ダイノルフィン誘発脊髄損傷を維持しているラットを、ビヒク ルまたは２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で処理した。 結果を図１２のグラフに示す。 ダイノルフィンＡと一緒に投与した場合、２−（ホスホノメチル）ペンタン二 酸（４μｍｏｌｅｓ）は、ビヒクル処理ラット（ｐ＜０．０５、Ｋｒｕｓｋａｌ −ＷａＩＩｉｓ比較）と比べて、注射後２４時間の運動スコアを大きく向上させ た。ラットは、歩行しており、与えら れた神経的スコア（０−４）に基づかないと特徴付けられた。注射後２４時間に おいて、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸で共処理した１５匹のラットの７ ３％が、歩行しており、これに対して、１４匹のビヒクル共処理ラットの１４％ が歩行していた（ｐ＜０．０５）。これらの結果は、２−（ホスホノメチル）ペ ンタン二酸が、ダイノルフィン誘発脊髄損傷に対して有効な保護を提供すること を示している。ダイノルフィン誘発脊髄損傷へのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤のイン・ビボアッセ イについてのプロトコール 脊髄クモ膜下注射 ダイノルフィン誘発脊髄損傷を、Ｌｏｎｇら、ＪＰＥＴ、第２６９巻、１号、 ３５８頁−３６６頁（１９９３年）に従って行った。簡単に言えば、脊髄クモ膜 下注射を、３０ゲージ針を用いて雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ（ ３００−３５０ｇ）のＬ４−Ｌ５椎骨の間に挿入して行った。ラットを、ハロタ ンで麻酔し、骨盤帯の吻側において背面正中切開した。ガイドとして脊椎の並び を利用して、馬尾を囲むクモ膜下空間に針を進めて通す。正しい針の位置は、挿 入後の針からのＣＳＦ流により確かめた。ハミルトン微小注射器を用いて、ドル フィン（２０ｎｍｏｌ）、カニューラフラッシュおよび２−（ホスホノメチル） ペンタン二酸またはビヒクルを含む合計体積２０μｌを注射した。注射後、切開 部を局所抗菌フラゾリドンで処理し、傷クリップで閉じた。ハロタン麻酔からの 迅速な回復により、注射から５分以内に神経評価を行うことができる。 神経評価 ５点順スケールを用いて神経機能を評価し、スコアを以下のように示す：４＝ 正常運動機能；３＝穏やかな不完全麻痺、体重を支え傷害を持って歩く能力；２ ＝不完全麻痺、体重を充分に支えずに歩行運動する機能；１＝激しい不完全麻痺 、限定された後足動作をするが、歩行動作は不可能である；０＝弛緩性麻痺、後 足の動作が完全に不可能。神経評価は、ダイノルフィンＡ注射後２４時間に行っ た。 統計処理 処理群間の神経スコアの相違を、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕテストまたは Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓテストにより決めた。筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤のイン・ビトロアッセ イ 筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）へのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤の神経保護効果を 試験するために、脊髄器官向性培地を、トレオヒドロキシアスパルテート（ＴＨ Ａ）、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸または２−（ホスホノメチル）ペン タン二酸が結合したＴＨＡで試験し、コリンアセチルトランスフェラーゼ（Ｃｈ ＡＴ）活性についてアッセイした。 脊髄器官向性培地の各処理についてのＣｈＡＴ活性を、下記表ＸＩおよび図１ ３のグラフに示す。 図１３に示すように、ＴＨＡ１００μＭでの脊髄器官向性培地の処理により、 ＣｈＡＴ活性が対照培地の約３６％に低下した。培地をＴＨＡおよび２−（ホス ホノメチル）ペンタン二酸（１００ｎＭ−１０μＭ）と一緒にインキュベートす ることにより、培地をＴＨＡ毒性から強力に保護した。 この効果の投与量−反応を、以下の表ＸＩＩおよび図１４のグラフに示す。 脊髄培地を、ＴＨＡ（１００μＭ）の存在下に１４日間種々の量の２−（ホス ホノメチル）ペンタン二酸（１ｎＭ−１０μＭ）とインキュベートした。図１４ に示すように、２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸は、ＴＨＡ誘発毒性に対す る投与量依存保護を示し、最大効果は１μＭにおいて得られる。筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）へのＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤のイン・ビボアッセ イについてのプロトコール 脊髄臓器向性培地 有機向性培地を、Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、第６５巻 、２号、（１９９５年）およびＲｏｔｈｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ ｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９０巻、６５９１頁−６５９５頁、（１９９３年７ 月）に記載のように、８日齢ラットの腰部脊髄から調製した。簡単に説明すれば 、腰部脊髄を除去し、厚さ３００μＭの背部−腹部部分に切り分け、５つのスラ イスをＭｉｌｌｉｐｏｒｅＣＭ半透明３０ｍｍ直径薄膜挿入物上に載せた。挿入 部を３５ｍｍ直径培地ウエル中の培地１ｍｌに乗せた。培地は、５０％の最小必 要培地およびリン酸塩非含有ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ）、２５％熱不活性化ウマ血 清および；Ｄ−グルコース（２５．６ｍｇ／ｍｌ）およびグルタミン（２ｍＭ） が加えられている２５％Ｈａｎｋｓ'均衡塩溶液（ＧＩＢＣＯ）からなり、最終 的ｐＨが７．２である。抗体および抗菌剤は使用しなかった。培地を、加湿環境 を含む５％ＣＯ2中、３７℃でインキュベートした（Ｆｏｒｍａ Ｓｃｉｅｎｔ ｉｆｉｃ）。培地は、添加した薬理剤と共に１週 間に２回変えた。 ＴＨＡを用いる慢性毒性モデル 全ての実験において、調製から８日後に培地を使用し、その時点で、トレオヒ ドロキシアスパルテート（ＴＨＡ；１００μＭ）、２−（ホスホノメチル）ペン タン二酸（１００ｐＭ−１０μＭ）、またはＴＨＡ（１００μＭ）±２−（ホス ホノメチル）ペンタン二酸（１００ｐＭ−１０μＭ）を培地に添加した。薬剤を 、ＴＨＡ１００μＭと共にさらに１３−２０日間インキュベートした。この期間 の終了時に、培地を収集し、以下のようにＣｈＡＴ活性についてアッセイした。 ＣｈＡＴアッセイ コリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）活性を決めるために、各皿中 の脊髄組織（スライス５枚）を溜め、アッセイまで凍結（−７５℃）した。Ｃｈ ＡＴ活性を、［3Ｈ］アセチル−ＣｏＡ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；Ｆｏｎｎｕｍ、１ ９７５年）を用いて記載の方法により放射腺を用いて測定した。組織均質物のタ ンパク含量をＣｏｏｍａｓｓｉ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｉｅ ｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）により決めた。 実施例 以下の実施例は、本発明を説明するものであり、それを制限するものではない 。特記しない限り、全ての％は、最終組成物１００重量％を基準にする。 実施例１２−［（メチルヒドロキシフオスフィニル）メチル］ペ ンタン二酸の調製 スキーム ＩＶ：Ｒ＝ＣＨ3、Ｒ1＝ＣＨ2Ｐｈ メチル−Ｏ−ベンジルホスフィン酸 乾燥ジエチルエーテル８０ｍＬ中に含まれるジクロロメチルホスファイト（１ ０．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に−２０℃に冷却した。ジエチルエ ーテル４０ｍＬ中にベンジルアルコール（２３ｇ、２１３ｍｍｏｌ）およびトリ エチルアミン（１０．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を含む溶液を、内部温度を０℃− １０℃に維持しつつ、１時間かかって滴下した。添加が完了すると、混合物を室 温まで暖め一晩攪拌した。混合物を濾過し、固体ケーキをジエチルエーテル２０ ０ｍＬで洗った。有機物を合わせ、減圧下に蒸発させて２５ｇの透明かつ無色の 液体を得た。液体を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１：１ヘキサン ／酢酸エチル−酢酸エチルのグラジエントで溶離した。所望のフラクションを収 集して、蒸発させてメチル−Ｏ−ベンジルホスフィン酸（１、Ｒ＝ＣＨ3、Ｒ1＝ ＣＨ2Ｐｈ、６．５ｇ、５０％）を無色透明油状物として得た。Ｒｆ ０．１（ １：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．４ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、７．１ｐｐｍ（ ｄ、１Ｈ）、５．０ｐｐｍ（ｄｄ、２Ｈ）、１．５ｐｐｍ（ｄ、３Ｈ） ２，４−ジ（ベンジロキシカルボニル）ブチル（メチル）−Ｏ−ベンジルホスフ ィン酸 ジクロロメタン２００ｍＬ中に含まれるメチル−Ｏ−ベンジルホスフィン酸（ ３．５３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に−５℃に冷却した。トリメチ ルアミン（３．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を注射器を介して添加し、続いて塩化トリ メチルシリル（２．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１ 時間かかって室温まで暖めた。ジクロロメタン１０ｍＬ中に含まれる２−メチレ ンペンタン二酸ジベンジル（２、６．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に 混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、トリメチルアルミニ ウム（９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中２．０Ｍ）を添加した。フラス コを暖め、７２時間攪拌した。透明な明るい黄色溶液を５℃に冷却し、５％塩酸 をゆっくり添加することによりクエンチした。クエンチした反応混合物を室温ま で暖め、有機層を除去した。有機層を５％塩酸および水で洗った。有機物を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、減圧下に蒸発させて透明な明るい黄色油状物８ｇを得た。油 状物をシリカゲル上で精製し、１：１ヘキサン／酢酸エチル−１００％酢酸エチ ルのグラジエントで溶離した。所望のフラクションを収集し、蒸発させて２，４ −ジ（ベンジロキシカルボニル）ブチル（メチル）−Ｏ−ベンジルホスフィン酸 （３、Ｒ＝ＣＨ3、Ｒ1＝ＣＨ2Ｐｈ、０．８ｇ、８％）を無色透明油状物として 得る。Ｒｆ０．５（酢酸エチル）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４ｐｐｍ（ｍ、１５Ｈ）、５．１ｐｐｍ（ｍ、 ６Ｈ）、３．０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．４ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、２．１ｐｐｍ （ｍ、３Ｈ）、 １．５ｐｐｍ（ｄｄ、３Ｈ） 元素分析 計算値：Ｃ28Ｈ31Ｏ6Ｐ、０．５Ｈ2Ｏ：Ｃ、６８．０１；Ｈ、６．３２ 実測値：Ｃ、６６．８５；Ｈ、６．３５ ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸 １０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを含む、水２０ｍＬ中の２，４−ジ（ベンジロキシ カルボニル）ブチル（メチル）−０−ベンジルホスフィン酸（０．８ｇ、１．６ ｍｍｏｌ）を４０ｐｓｉで４時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過 し、高減圧下に蒸発させて２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペ ンタン二酸（４、Ｒ＝ＣＨ3、０．２８ｇ）を７８％無色透明粘性油状物として 得た。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：２．５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．２ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ） 、２．０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、１．７ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、１．３ｐｐｍ（ｄ、 ３Ｈ）。 元素分析 計算値：Ｃ7Ｈ13Ｏ6Ｐ、０．２Ｈ2Ｏ：Ｃ、３６．９２；Ｈ、５．９３。 実測値：Ｃ、３７．０６；Ｈ、６．３１ 実施例２ ２−［（ブチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸の調製 スキーム ＩＶ：Ｒ＝ｎ−ブチル、Ｒ1＝Ｈ ブチルホスフィン酸 乾燥エーテル６０ｍＬ中に含まれるジエチルクロロホスファイト（２５ｇ、０ ．１６ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に０℃に冷却した。塩化ブチルマグネシウム（ ８０ｍＬ、０．１６ｍｏｌ、エーテル中２．０Ｍ）溶液を、内部温度を０℃に維 持しつつ２時間かかって滴下した。添加が終了すると、濃厚白色スラリーを３０ ℃に１時間加熱した。懸濁液を窒素雰囲気下に濾過し、濾液を減圧下に蒸発させ た。次に、透明な明るい黄色液体を１５ｍＬの水に入れ、室温で攪拌した。濃塩 酸（０．５ｍＬ）を添加し、発熱反応を観察した。混合物をさらに１５分間攪拌 し、酢酸エチル７５ｍＬで２回抽出した。有機物を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し 、蒸発させて無色透明液状物を得た。液状物をＮａＯＨ（４０ｍＬ、２．０Ｍ） で処理し、１時間攪拌した。次に混合物をジエチルエーテルで洗い、ｐＨ１．０ に酸性化した。酸性化抽出液から所望の材料を、酢酸エチル１００ｍＬで２回抽 出した。有機物を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下に蒸発させてブチルホス フィン酸（１、Ｒ＝ｎ−ブチル、Ｒ1＝Ｈ、１０ｇ、５１％）を無色透明液状物 として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．９ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、１．６ｐｐｍ（ ｍ、２Ｈ）、１．４ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、０．９ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ） ブチル［２，４−ジ（ベンジロキシカルボニル）ブチル］ホスフィン酸 乾燥ジクロロメタン８０ｍＬ中のブチルホスフィン酸（２．０ｇ、１６ｍｍｏ ｌ）を窒素雰囲気下に０℃に冷却した。トリメチルアミン（６．７ｇ、６６ｍｍ ｏｌ）を添加し、続いて塩化トリメチルシリル（５８ｍＬ、５８ｍｍｏｌ、ジク ロロメタン中１．０Ｍ）を添加した。混合物を０℃で１０分間攪拌し、ジクロロ メタン２０ｍＬ中に含まれる２−メチレンペンタン二酸ジベンジル（２）（６． ４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、反応液を室温まで暖め、一 晩攪拌した。次に混合物を０℃に冷却し、５％塩酸（５０ｍＬ）をゆっくり添加 することによりクエンチした。次に、ジクロロメタン層を除去し、５％塩酸およ びブラインで洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて透明な明るい 金色液状物を得た。液状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５％酢酸 を含む３：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離した。所望のフラクションを併せ、蒸 発させてブチル［２，４−ジ（ベンジロキシカルボニル）ブチル］ホスフィン酸 （３、Ｒ＝ｎ−ブチル、Ｒ1＝Ｈ）（２．９ｇ、４０％）を無色透明油状物とし て得た。 Ｒｆ ０．１２（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５％ＡｃＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．３ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ）、５．０ｐｐｍ （ｓ、４Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．３ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）、１．８ｐｐｍ （ｍ、２Ｈ）、１．３ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、０．８ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ） ２−［（ブチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペン タン二酸 １０％Ｐｄ／Ｃ０．３２ｇを含む、水３０ｍＬ中のブチル［２，４−ジ（ベン ジロキシカルボニル）ブチル］ホスフィン酸（２．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を４ ０ｐｓｉで４．５時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、高減圧 下に蒸発させて２−［（ブチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸 （４、Ｒ＝ｎ−ブチル）（０．７５ｇ、４３％）を無色透明粘性油状物として得 た。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：２．４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．１ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ） 、１．９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、１．６ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、１．４ｐｐｍ（ｍ、 ２Ｈ）、１．１ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、０．６ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ） 元素分析 計算値：Ｃ10Ｈ19Ｏ6Ｐ、０．５Ｈ2Ｏ：Ｃ、４３．６４；Ｈ、７．３２。 実測値：Ｃ、４３．２５；Ｈ、７．１２ 実施例３［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸の調製 スキーム ＩＶ：Ｒ＝ＣＨ2Ｐｈ、Ｒ1＝Ｈ ベンジルホスフィン酸 乾燥ジエチルエーテル１００ｍＬ中に含まれるジエチルクロロホスファイト（ ２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に０℃に冷却した。塩化ベンジルマ グネシウム（８０ｍＬ、０．１６ｍｏｌ、Ｅｔ2Ｏ中２．０Ｍ溶 液）を、温度を１０℃より低く維持しつつ２時間かかって滴下した。粘性白色ス ラリーが形成され、室温で１時間攪拌した。混合物を窒素雰囲気下に濾過し、濾 液を減圧下に蒸発させて無色透明液状物を得た。液状物を攪拌して、水１５ｍＬ を添加し、続いて濃塩酸０．５ｍｌを添加した。発熱反応が観察され、さらに３ ０分間攪拌し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機物を併せ、ブラインで洗い、 乾燥（ＭｇＳＯ4）し蒸発させた。透明な明るい金色液状物を水酸化ナトリウム （５０ｍＬ、２．０ＭＮａＯＨ）に添加し、１時間攪拌し、ジエチルエーテルで 洗った。水層を濃塩酸でｐＨ１．０に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機物 を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させてベンジルホスフィン酸（１、Ｒ＝Ｃ Ｈ2Ｐｈ、Ｒ1＝Ｈ）（８ｇ、３２％）を透明な明るい金色油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．３ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、６．９ｐｐｍ（ ｄ、１Ｈ）、３．１ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ） ベンジル［２，４−ジ（ベンジロキシカルボニル）ブチル］ホスフィン酸 乾燥ジクロロメタン１５０ｍＬ中に含まれるベンジルホスフィン酸（２．３ｇ 、１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に０℃に冷却した。トリエチルアミン（６． ５ｇ、６５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化トリエチルシリル（５．８ｇ、５４ ｍｍｏｌ）を反応温度を０℃に維持しつつ添加した。３０分後、ジクロロメタン ２０ｍＬ中に 含まれる２−メチレン−ペンタン二酸ジベンジル（２）（４．４ｇ、１３．６ｍ ｍｏｌ）を５分かかって添加した。反応混合物を室温まで暖め、一晩攪拌した。 透明溶液を０℃に冷却し、５％塩酸でクエンチし、続いて、有機層を除去した。 有機層を５％塩酸およびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し蒸発させて透明 黄色液状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０％酢酸を 含む１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離してベンジル［２，４−ジ（ベンジロキ シカルボニル）ブチル］−ホスフィン酸（３、Ｒ＝ＣＨ2Ｐｈ、Ｒ1＝Ｈ）２．０ ｇ（２８％）を透明な明るい黄色油状物として得た。 Ｒｆ ０．３７（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０％ＡｃＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２ｐｐｍ（ｍ、１５Ｈ）、５．０ｐｐｍ （ｓ、４Ｈ）、３．０ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ）、２．８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．３ ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）、１．９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、１．７ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ） ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸 １０％Ｐｄ／Ｃ１２０ｍｇを含む、水２０ｍＬ中のベンジル［２，４−ジ（ベ ンジロキシカルボニル）ブチル］ホスフィン酸（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を ４０ｐｓｉで６時間水素化した。セライトパッドを通して濾過し、続いて高減圧 下に蒸発させて２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二 酸（４、Ｒ＝ＣＨ2 Ｐｈ）０．１７ｇ（５７％）を白色固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：７．１ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、２．９ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ） 、２．４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．１ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）、１．８ｐｐｍ（ｍ、 １Ｈ）、１．６ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ） 元素分析 計算値：Ｃ13Ｈ17Ｏ6Ｐ：Ｃ、５２．００；Ｈ、５．７１ 実測値：Ｃ、５１．４８；Ｈ、５．７０ 実施例４２−［（フェニルエチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸の調製 スキーム ＩＶ：Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、Ｒ1＝Ｈ フェネチルホスフィン酸 乾燥ジエチルエーテル１００ｍＬ中に含まれるジエチルクロロホスファイト（ １５．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を窒素雰囲気下に５℃で冷却した。塩化フェネチル マグネシウム（１００ｍＬ、０．１ｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、温度を０− １０℃に維持しつつ２時間かかって滴下した。粘性のある白色スラリーが形成さ れ、室温で一晩攪拌した。混合物を窒素雰囲気下に濾過し、濾液を減圧下に蒸発 させて無色透明液状物を得た。液状物を攪拌し水１５ｍＬを添加し、続いて濃塩 酸０．５ｍＬを添加した。発熱反応が観察され、１５分間攪拌し、続いて、酢酸 エチルで抽出した。有機物を併せ、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し蒸発 させた。透明液状物を水酸化ナ トリウム（４０ｍＬ、ＮａＯＨ ２．０Ｍ）に混入し、１時間攪拌し、ジエチル エーテルで１回洗った。水層を濃塩酸でｐＨ１．０まで酸性化し、酢酸エチルで 抽出した。有機物を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し蒸発させてフェネチルホスフィ ン酸（１、Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、Ｒ1＝Ｈ）（９．８ｇ、５８％）を透明な明る い黄色油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、６．９ｐｐｍ（ ｄ、１Ｈ）、２．８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、１．９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）。 ２，４−ジ（ベンジロキシカルボニル）ブチル（フェネチル）ホスフィン酸 乾燥ジクロロメタン５０ｍＬ中に含まれるフェネチルホスフィン酸（１．０ｇ 、５．９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に−５℃に冷却した。トリメチルアミン（ ２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化トリメチルシリル（２．２ｇ、 ２１ｍｍｏｌ）を、反応温度を０℃に維持しつつ添加した。１０分後、ジクロロ メタン１０ｍＬ中に含まれる２−メチレンペンタン二酸ジベンジル（２）（１． ７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を１０分かかって添加した。反応混合物を室温まで暖め 、一晩攪拌した。透明溶液を０℃に冷却し、５％塩酸でクエンチし、続いて、有 機層を除去した。有機層をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し蒸発させて透 明な明るい金色液状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、 ５％ＡｃＯＨを含む１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離 して２，４−ジ（ベンジロキシカルボニル）−ブチル（フェネチル）ホスフィン 酸（３、Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、Ｒ1＝Ｈ）１．２ｇ（４１％）を無色透明油状物 として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２ｐｐｍ（ｍ、１５Ｈ）、５．０ｐｐｍ （ｓ、４Ｈ）、３．３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．８ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、２．３ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、１．８ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ） ２−［（フェネチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸 １０％Ｐｄ／Ｃ１２０ｍｇを含む、水２０ｍＬ中の２，４−ジ（ベンジロキシ カルボニル）ブチル（フェネチル）ホスフィン酸（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ） を４０ｐｓｉで一晩水素化した。セライトパッドを通して濾過し、続いて高減圧 下に蒸発させて２−［（フェネチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン 二酸（４、Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）０．８ｇ（１１４％）を白色固形物として得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：７．２ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、２．７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ） 、２．５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．３ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）、１．９ｐｐｍ（ｍ、 ６Ｈ）、１．５ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）。 元素分析 計算値：Ｃ14Ｈ19Ｏ6Ｐ：０．７５Ｈ2Ｏ、０．５ＡｃＯＨ：Ｃ、５０．３５；Ｈ 、６．３４。 実測値：Ｃ、５０．２６；Ｈ、５．７８ 実施例５２−［（３−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸 の調製 スキーム ＩＶ：Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、Ｒ1＝Ｈ ３−フェニルプロピルホスフィン酸 乾燥ジエチルエーテル２０ｍＬ中に含まれるマグネシウム断片（２．４４ｇ、 ０．１０ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、幾つかのヨウ素結晶を加える。ジエチルエ ーテル８０ｍＬ中に含まれるフェニルプロピルブロミド（２０．０ｇ、０．１０ ｍｏｌ）を滴下漏斗に入れる。ブロミド溶液約１０ｍＬを、マグネシウム断片に 添加し、攪拌を始める。数分後、ヨウ素は消費され、温度を３５℃に維持しつつ 臭化フェニルプロピルを添加した。一旦添加が終了（１．５時間）すると、混合 物を封止し、５℃で貯蔵した。 乾燥ジエチルエーテル５０ｍＬ中に含まれるジエチルクロロホスファイト（１ ５．７ｇ、０．１ｍｏｌ）を窒素雰囲気下に５℃に冷却した。フェネチルマグネ シウムブロミド（１００ｍＬ、０．１ｍｏｌ、Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ溶液）を、温 度を０−１０℃に維持しつつ２時間かかって滴下した。粘性の白色スラリーが形 成され、さらに３０分間攪拌した。混合物を窒素雰囲気下に濾過し、濾液を減圧 下に蒸発させて無色透明液状物を得た。液状物に水２０ｍＬおよび続いて濃塩酸 ０．５ｍｌを添加した。発熱反応が観察され、２０分間攪拌し、続いて酢酸エチ ルで抽出した。有機物を併せ、ブラインで洗い、乾燥 （ＭｇＳＯ4）し蒸発させた。透明液状物に水酸化ナトリウム（４０ｍＬ、Ｎａ ＯＨ ２．０Ｍ）を添加し、得られる溶液を１時間攪拌し、ジエチルエーテルで 洗った。水層を濃塩酸でｐＨ１．０に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有 機物を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し蒸発させて３−フェニルブロピルホスフィン 酸（１、Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ、Ｒ1＝Ｈ）（９．８ｇ、５３％）を無色透明 油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、６．９ｐｐｍ（ ｄ、１Ｈ）、２．６ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．６ｐｐｍ（ ｍ、２Ｈ） ２，４−ジ（ベンジロキシカルボニル）ブチル（３−フェニルプロピル）ホスフ ィン酸 乾燥ジクロロメタン５０ｍＬ中に含まれる３−フェニルプロピルホスフィン酸 （１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に−５℃に冷却した。トリメチル アミン（２．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、温度を０℃に維持しつつ 塩化トリメチルシリル（２．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ジク ロロメタン１０ｍＬ中に含まれる２−メチレンペンタン二酸ジベンジル（２）（ １．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を１０分間かかって添加した。反応混合物を室温ま で暖め、一晩攪拌した。透明溶液を０℃に冷却し、５％塩酸でクエンチし、続い て有機層を除去した。有機層をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し蒸発させ て透明な黄色液状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５％ 酢酸 を含む４：１ ヘキサン／酢酸エチルで溶離して２，４−ジ（ベンジロキシカル ボニル）−ブチル（３−フェニルプロピル）ホスフィン酸（３、Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2Ｐｈ、Ｒ1＝Ｈ）１．５ｇ（５６％）を透明な明るい黄色油状物として得た 。 Ｒｆ ０．５８（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５％ＡｃＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２ｐｐｍ（ｍ、１５Ｈ）、５．０ｐｐｍ （ｓ、４Ｈ）、２．７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．５ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、２．２ （ｍ、２Ｈ）、１．８ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、１．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ） 元素分析 計算値：Ｃ29Ｈ33Ｏ6Ｐ：１．３Ｈ2Ｏ：Ｃ、６５．４８；Ｈ、６．７５。 実測値：Ｃ、６５．２４；Ｈ、６．３９ ２−［（３−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸 １０％ Ｐｄ／Ｃ１５０ｍｇを含む、水２０ｍＬ中の２，４−ジ（ベンジロキ シカルボニル）ブチル（３−フエニルプロピル）ホスフィン酸（１５）（１．４ ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を４０ｐｓｉで一晩水素化した。セライトパッドで濾過し て、続いて高減圧下に蒸発させて２−［（３−フェニルプロピルヒドロキシホス フィニル）メチル］ペンタン二酸（４、Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）０．８ｇ（ ８９％）を明るい黄色粘性油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：７．４ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、２． ７ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、２．４ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）、１．８ｐｐｍ（ｍ、７Ｈ） 元素分析 計算値：Ｃ15Ｈ21Ｏ6Ｐ：０．７５Ｈ2Ｏ、０．７５ＡｃＯＨ：Ｃ、５１．２３； Ｈ、６．６４ 実測値：Ｃ、５０．８５；Ｈ、６．０２ 実施例６２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二 酸の調製 スキーム Ｖ：化合物５、Ｒ＝４−メチルベンジル ヘキサメチルジシラザン（２１．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、ホスフィン酸 アンモニウム（８．３０ｇ、１００ｍｍｏｌ）に激しい攪拌下に添加し、得られ る懸濁液を１０５℃で２時間攪拌した。次に４−メチルベンジルブロミド（５． ０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）溶液を懸濁液に０℃で滴下した。混合物を室温で１９ 時間攪拌した。次に反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗った。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して 白色固形物４．７２ｇを得た。これをジクロロメタン（５０ｍＬ）で分解し、ベ ンジルアルコール（３．２４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。次に、１， ３−ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（６．１９ｇ、３０ｍｍｏｌ） を０℃で溶液に添加し、懸濁液を室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去 し、残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁させる。得られる懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４ ：１−１：１）により精製して４−メチルベンジル−Ｏ−ベンジルホスフィン酸 （２、Ｒ＝メチルベンジル）２．４０ｇを白色固形物として得た（収率３４％） 。 Ｒｆ ０．４２（ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｄ、２Ｈ ）、５．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、７．１−７．２（ｍ、４Ｈ）、 ７．３−７．４（ｍ、５Ｈ） ２，４−ジ（ベンジロキシカルボニル）−ブチル（４−メチルベンジル）−Ｏ− ベンジルホスフィン酸 ４−メチルベンジル−Ｏ−ベンジルホスフィン酸（２、Ｒ＝４−メチルベンジ ル）（２．１６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に含む溶液に、水 素化ナトリウム（０．１０ｇ、油中６０％分散）を添加し、続いて２−メチレン ペンタン二酸ジベンジル（３）（３．２４ｇ）を０℃で添加し、混合物を室温で ４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ （５０ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し濃縮した。この 材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１−１：１ ）により精製して２，４−ジ（ベンジロキシカルボニル）−ブチル（４−メチル ベンジル）−Ｏ−ベンジルホスフィン酸（４、Ｒ＝４−メチルベンジル）３．４ １ｇを無色油状物として得た（収率７０％）。 Ｒｆ ０．６１（ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．６−１．８（ｍ、１ Ｈ）、１．９−２．０（ｍ、２Ｈ）、２．１−２．４（ｍ、６Ｈ）、２．７−２ ．９（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、２Ｈ）、４．８−５．１（ｍ、６Ｈ）、７ ．０−７．１（ｍ、４Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、１５Ｈ） ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二 酸 ２，４−ジ（ベンジロキシカルボニル）−ブチル（４−メチルベンジル）−Ｏ −ベンジルホスフィン酸（０．７０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍ Ｌ）中に含む溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％、０．１０ｇ）を添加し、懸濁液を水素（ ５０ｐｓｉ）雰囲気下に１８時間振とうした。懸濁液をセライトパッドを通して 濾過し、減圧下に濃縮した。得られる残渣を蒸留水（５ｍＬ）に溶解し、ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８樹脂（Ｈ+型）のカラムを通し、凍結乾燥して２−［［（４−メチ ルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸（５、Ｒ＝４−メ チルベンジル）０．２１ｇを白色固形物（収率５５％）として得た。 Ｒｆ ０．６２（ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ2Ｏ、７：３）1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１．７−１．９（ｍ、３Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、 １Ｈ）、２．３３（ｄｔ、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ、１Ｈ ）、３．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０−７．１（ｍ、２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ 、２Ｈ） 元素分析 計算値：Ｃ13Ｈ17Ｏ6Ｐ：０．３０Ｈ2Ｏ：Ｃ、５２．６ ０；Ｈ、６．１８ 実測値：Ｃ、５２．６０；Ｈ、６．２８ 実施例７２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン 二酸の調製 スキーム Ｖ：Ｒ＝４−フルオロベンジル Ｒ＝メチルベンジルである前記実施例のように調製した。 Ｒｆ ０．６４（ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ2Ｏ、７：３）1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１．７−１．９（ｍ、３Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、 １Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、３． １２（ｄ、２Ｈ）、７．０−７．１（ｍ、２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、２Ｈ） 元素分析 計算値：Ｃ13Ｈ16Ｏ6Ｐ：０．２５Ｈ2Ｏ：Ｃ、４８．３８；Ｈ、５．１５。 実測値：Ｃ、４８．３８；Ｈ、５．１５ 実施例８２−［［（２−メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン 二酸の調製 スキーム Ｖ：Ｒ＝４−メトキシベンジル Ｒ＝メチルベンジルである前記実施例のように調製した。 Ｒｆ ０．５６（ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ2Ｏ、７：３）1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１．８−１．９（ｍ、３Ｈ）、２．０−２．２（ｍ、 １Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、２ Ｈ）、２．５ ５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ ｓ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ） 元素分析 計算値：Ｃ14Ｈ19Ｏ7Ｐ：０．３０Ｈ2Ｏ：Ｃ、５０．０９；Ｈ、５．８９。 実測値：Ｃ、４９．９８；Ｈ、５．８０ 実施例９２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン 二酸の調製 スキーム Ｖ：Ｒ＝２−フルオロベンジル Ｒ＝メチルベンジルである前記実施例のように調整した。 Ｒｆ ０．６７（ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ2Ｏ、７：３）1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１．８−１．９（ｍ、３Ｈ）、２．０−２．２（ｍ 、１Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、３ ．２８（ｄ、２Ｈ）、７．１−７．５（ｍ、４Ｈ） 元素分析 計算値：Ｃ13Ｈ16ＦＯ6Ｐ：０．１０Ｈ2Ｏ：Ｃ、４８．７９；Ｈ、５．１０。 実測値：Ｃ、４８．８４；Ｈ、５．１４ 実施例１０２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタ ン二酸の調製 スキーム Ｖ：Ｒ＝ペンタフルオロベンジル Ｒ＝メチルベンジルである前記実施例のように調製した。 Ｒｆ ０．６９（ｉ−ＰｒＯＨ：Ｈ2Ｏ、７：３）1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ１．８−２．０（ｍ、３Ｈ）、２．１−２．３（ｍ、 １Ｈ）、２．３−２．５（ｍ、２Ｈ）、２．７−２．９（ｍ、１Ｈ）、３．２９ （ｄ、２Ｈ） 元素分析 計算値：Ｃ13Ｈ12Ｆ5Ｏ6Ｐ：０．４５Ｈ2Ｏ：Ｃ、３９．２０；Ｈ、３．２６ 実測値：Ｃ、３９．１７；Ｈ、３．２８ 実施例１１２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸の調製 スキーム ＶＩ：化合物９ ２，４−ジ（ベンジロキシカルボニル）ブチルホスフィン酸（６） ホスフィン酸アンモニウム（１０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に攪 拌しながら丸底フラスコに入れた。ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、２５． ５ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃に加熱した。２時間後、 混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（１２０ｍｌ）を添加した。これが完了 後、２−メチレンペンタン二酸ジベンジル（４１ｇ、０．１３ｍｏｌ）を滴下し た。混合物を室温まで暖め、１６時間攪拌した。次に、混合物を５％ ＨＣｌ（ ７５ｍｌ）でクエンチし、有機層を除去した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、 減圧下に蒸発させて無色透明油状物４２ｇ（９０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３６ｐｐｍ（ｍ、１０ Ｈ）、７．１ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、５．１９ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、５．１５ｐｐ ｍ（ｓ、２Ｈ）、２．９２ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．２１ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ） ２，４−ジ（ベンジロキシカルボニル）ブチルベンジルホスフィン酸（７） ２，４−ジ（ベンジロキシカルボニル）ブチルホスフィン酸（６）（１９．３ ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中に含む溶液に、ベンジルアルコ ール（５．３ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．５ｇ ）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１２ｇ、５８ｍｍｏ ｌ）を添加すると、白色沈澱物が形成される。３０分後、白色懸濁液を濾過し、 濾液を減圧下に蒸発させる。無色透明油状物をフラッシュクロマトグラフィーに より精製し、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して２，４−ジ（ベンジロキ シカルボニル）ブチルベンジルホスフィン酸（７）（１１．５ｇ、４７％）を無 色透明油状物として得た。 Ｒｆ ０．１６（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３ｐｐｍ（ｍ、１５Ｈ）、７．２ｐｐｍ（ｄ、 １Ｈ）、５．０ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）、２．９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．２ｐｐｍ （ｍ、３Ｈ）、１．９ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ） ２，４−ジ（ベンジロキシカルボニル）ブチル［ヒドロキシ（フェニル）メチル ］ベンジルホスフィン酸（８） 乾燥ＴＨＦ５ｍＬ中に含まれる２，４−ジ（ベンジロ キシカルボニル）ブチルベンジルホスフィン酸（７）を、ＴＨＦ１５ｍＬ中に水 素化ナトリウム（０．０９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含む冷却（０℃）混合物に攪 拌下に添加した。１５分後、ベンズアルデヒド（０．２３ｇ、２．２ｍｍｏｌ） を、温度を０℃に維持しつつ注射器を介して添加した。３０分後、混合物を水で クエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。有機分を併せ、蒸発させて無色透 明油状物を得た。油状物をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、１：１ヘキサ ン／ＥｔＯＡｃ溶媒系で溶離した。所望のフラクションを収集し、蒸発させて２ ，４−ジ（ベンジロキシカルボニル）ブチル［ヒドロキシ（フェニル）メチル］ ベンジルホスフィン酸（６）０．４ｇ（３３％）を無色透明油状物として得た。 Ｒｆ ０．１８（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３ｐｐｍ（ｍ、２０Ｈ）、５．２ｐｐｍ（ｍ、 １Ｈ）、４．９ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）、２．８ｐｐｍ（ｄｍ、１Ｈ）、２．２ｐｐ ｍ（ｍ、３Ｈ）、１．９ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）。 ２−（［ヒドロキシ（フェニル）メチル］）ヒドロキシホスフィニルメチル）− ペンタン二酸（９） １０％ Ｐｄ／Ｃ０．１０ｇを含む、水２５ｍＬ中の２，４−ジ（ベンジロキ シカルボニル）ブチル［ヒドロキシ（フェニル）メチル］ベンジルホスフィン酸 （６）（０．３７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を４０ｐｓｉで６時間水素化した。混合 物をセライトパッドで濾過し、凍結乾燥して２−（［ヒドロキシ（フェニル）メ チル］）ヒド ロキシホスフィニルメチル）ペンタン二酸（９）（０．１４ｇ、７０％）を白色 固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：７．４ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、５．０ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ） 、２．７ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、２．２ｐｐｍ（ｍ、 １Ｈ）、１．９ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ） 元素分析 計算値：Ｃ13Ｈ17Ｏ7Ｐ：０．６Ｈ2Ｏ：Ｃ、４７．７４；Ｈ、５．６１。 実測値：Ｃ、４７．７３；Ｈ、５．６８ 実施例１２スキームＩＩＩを用いる２−メチレンペンタン二酸ジベンジルの調製 アクリル酸ベンジル（５００ｇ、３．０ｍｏｌ）を、油浴中、１００℃で加熱 した。加熱を停止し、ＨＭＰＴ（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）を、内部温度を１４０ ℃より低く維持しつつ滴下した。添加が一旦終了すると、混合物を攪拌し、室温 まで冷却する。シリカ（５：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）のスラリーを添加し、 混合物を乾燥シリカのプラグを含むカラムに入れる。カラムを１：１ヘキサン／ ＥｔＯＡｃで洗い、フラクションを併せ、蒸発させて透明な明るい金色液状物４ ５０ｇを得た。液状物を高減圧下（２００μＨｇ）に１８５℃で蒸留して無色透 明液状物２１２ｇ（４２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ）、６．２ｐｐｍ（ｓ、 １Ｈ）、５．６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、５．２ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、５．１ｐｐｍ （ｓ、２Ｈ）、 ２．６ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ） 実施例１３スキームＩＩＩを用いる２−［［ビス（ベンジロキシ）ホスホリル］メチル］ペ ンタン二酸の調製 ジクロロメタン３５０ｍｌ中に含まれるジベンジルホスファイト（９．５ｇ、 ３６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。この溶液に、攪拌下に、トリメチルアルミニ ウム（１８．２ｍＬ、ヘキサン中２．０Ｍ溶液、３６．４ｍｍｏｌ）を添加した 。３０分後、ジクロロメタン９０ｍＬ中に含まれる２−メチレンペンタン二酸ジ ベンジル（２）（６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を１０分かかって滴下した。次に、 無色透明溶液を室温まで温め、一晩攪拌した。混合物を、５％ＨＣｌをゆっくり 添加することによりクエンチした。さらに１．５時間攪拌後、下側有機層を除去 し、水層をジクロロメタン１００ｍｌで１回抽出した。有機層を併せ、乾燥（Ｍ ｇＳＯ4）し、蒸発させて透明な明るい金色液状物を得た。液状物をシリカゲル （４ｃｍ＊３０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付し、グラジエント(4：１−１ ：１）溶媒系（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で溶離した。所望の生成物を含むフラク ションを併せ、蒸発させて２−［［ビス（ベンジロキシ）ホスホリル］メチル］ ペンタン二酸ジベンジル（７．１ｇ、４２％）を無色透明液状物として得た。次 に、液状物を、Ｋｕｇｈｌｅｒｏｒ装置により０．５ｍｍＨｇおよび１９５−２ ００℃で蒸留した。蒸留物を廃棄し、残りの明るい金色油状物をシリカゲル（１ ：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーに付してジベンジル− ２−［［ビス（ベンジロキシ）ホスホリル］メチル］ペンタン二酸２．９ｇを無 色透明油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５（１：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．１−７．４（ｍ、２０Ｈ）、５．０５（ｓ、２ Ｈ）、４．８−５．０３（ｍ、６Ｈ）、２．８（１Ｈ）、２．２２−２．４０（ ｍ、３Ｈ）、１．８０−２．０２（ｍ、３Ｈ） 実施例１４スキームＩＩＩを用いる２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸（化合物３）の調 整 ベンジルペンタン二酸２（２．９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、メタノール２０ｍ ｌ中に１０％ Ｐｄ／Ｃ０．２９ｇ（６ｍｏｌ％）を含む混合物に添加した。こ の混合物を４０ｐｓｉで２４時間かかって水素化し、濾過し、蒸発させて透明で 僅かに金色の粘性油状物３（１．０ｇ、９０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：２．６−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．４０（ ｍ、２Ｈ）、１．７５−２．１５（ｍ、４Ｈ） 実施例１５ 患者は虚血による傷害の危険性がある。患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ 阻害剤または薬剤組成物の有効量で予備治療することができる。予備治療後に、 患者が、虚血による傷害から保護されることが期待される。 実施例１６ 患者は虚血を患っている。患者は、虚血中またはその後、本発明のＮＡＡＬＡ Ｄアーゼ阻害剤または薬剤組成 物の有効量を投与することができる。治療後に、患者が回復する、または虚血に より大きな傷害を受けないことが期待される。 実施例１７ 患者は虚血を患っている。患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤または 薬剤組成物の有効量を投与することができる。治療後に、虚血による傷害から患 者が回復することが期待される。 実施例１８ 患者はグルタメート異常を患っている。患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ 阻害剤または薬剤組成物の有効量を投与することができる。治療後に、患者がグ ルタメート異常によるさらなる損傷から保護され、またはグルタメート異常から 回復することが期待される。 実施例１９ 患者は神経退化症または神経退化過程から生じた神経傷害を患っているまたは 既に患っている。患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤または薬剤組成物 の有効量を投与することができる。治療後に、患者が神経傷害によるさらなる損 傷から保護され、または神経傷害から回復することが期待される。 実施例２０ 患者はパーキンソン病を患っている。患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻 害剤または薬剤組成物の有効量を投与することができる。治療後に、患者がさら なる神経退化から保護され、またはパーキンソン病から回復することが期待され る。 実施例２１ 患者はＡＬＳを患っている。患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤また は薬剤組成物の有効量を投与することができる。治療後に、患者がさらなる神経 退化から保護され、またはＡＬＳから回復することが期待される。 実施例２２ 患者はてんかんを患っている。患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤ま たは薬剤組成物の有効量を投与することができる。治療後に、患者がさらなる神 経退化から保護され、またはてんかんから回復することが期待される。 実施例２３ 患者は髄鞘形成／髄鞘脱落プロセス異常を患っている。患者は、本発明のＮＡ ＡＬＡＤアーゼ阻害剤または薬剤組成物の有効量を投与することができる。治療 後に、患者がさらなる神経退化から保護され、または髄鞘形成／髄鞘脱落プロセ ス異常から回復することが期待される。 実施例２４ 患者は脳発作のような大脳血管偶発症候を患っているまたは既に患っている。 患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤または薬剤組成物の有効量を投与す ることができる。治療後に、患者が大脳血管偶発症候による損傷から保護され、 または回復することが期待される。 実施例２５ 患者は頭部外傷を患っている。患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤ま たは薬剤組成物の有効量を投与 することができる。治療後に、患者が頭部外傷から生じる虚血脳、脊髄または末 梢損傷から保護または回復することが期待される。 実施例２６ 患者は脊髄外傷を患っている。患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤ま たは薬剤組成物の有効量を投与することができる。治療後に、患者が脊髄外傷か ら生じる虚血損傷から保護または回復することが期待される。 実施例２７ 患者は手術を受けようとしている。患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害 剤または薬剤組成物の有効量を投与することができる。治療後に、患者が手術か ら生じるまたは手術に係わる虚血脳、脊髄または末梢損傷を起こさないことが期 待される。 実施例２８ 患者は大脳血管の血栓塞栓閉塞、外傷的頭部損傷、水腫または脳腫瘍に係わる ような病巣虚血を患っている。患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤また は薬剤組成物の有効量を投与することができる。治療後に、患者が病巣虚血から 生じる脳、脊髄または末梢損傷から保護され、または回復することが期待される 。 実施例２９ 患者は全体的虚血を患っている。患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤 または薬剤組成物の有効量を投与することができる。治療後に、患者が全体的虚 血から生じる脳、脊髄または末梢損傷から保護され、または回復することが期待 される。 実施例３０ 患者は心臓発作を患っている。患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤ま たは薬剤組成物の有効量を投与することができる。治療後に、患者が心臓発作か ら生じる脳、脊髄または末梢損傷から保護され、または回復することが期待され る。 実施例３１ 患者は低酸素症、仮死または末梢仮死を患っている。患者は、本発明のＮＡＡ ＬＡＤアーゼ阻害剤または薬剤組成物の有効量を投与することができる。治療後 に、患者が低酸素症、仮死または末梢仮死に係わる虚血脳、脊髄または末梢損傷 から保護され、または回復することが期待される。 実施例３２ 患者は大脳皮質損傷を患っている。患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害 剤または薬剤組成物の有効量を投与することができる。治療後に、患者が大脳皮 質損傷から生じる虚血脳損傷から保護され、または回復することが期待される。 実施例３３ 患者は尾状核への損傷を患っている。患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻 害剤または薬剤組成物の有効量を投与することができる。治療後に、患者が尾状 核への損傷から生じる虚血脳損傷から保護され、または回復することが期待され る。 実施例３４ 患者はこれらの実施例で認められる症状が診断されて いる。本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤または薬剤組成物の有効量を患者に、 静脈内、筋肉内、室内的に脳に、直腸、皮下、鼻腔内、ポンプを用いるまたは用 いないでカテーテルを通して、経口、皮膚透過パッチにより、局所的に、または ポリマーインプラントを通して投与することができる。治療後に、患者の症状は 改善することが期待される。 実施例３５ 患者はこれらの実施例で認められる症状が診断されている。本発明のＮＡＡＬ ＡＤアーゼ阻害剤または薬剤組成物の有効量を患者に、１００ｍｇ／ｋｇのボー ラスとして投与し、必要に応じてその後に１時間当たり２０ｍｇ／ｋｇの静脈内 灌流として２時間投与することができる。治療後に、患者の症状は改善すること が期待される。 実施例３６ 患者はこれらの実施例で認められる症状による皮質傷害を患っている。患者は 、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤または薬剤組成物の有効量を投与すること ができる。治療後に、患者がさらなる損傷から保護され、または皮質損傷から少 なくとも６５％−８０％の回復を示すことが期待される。 実施例３７ 患者は多発性硬化症を患っている。患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害 剤または薬剤組成物の有効量を投与することができる。治療後に、患者がさらな る髄鞘脱落から保護され、または多発性硬化症から回復することが期待される。 実施例３８ 患者はＧｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ症候群により引き起こされる末梢ニュー ロパシーを患っている。患者は、本発明のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤または薬剤 組成物の有効量を投与することができる。治療後に、患者がさらなる髄鞘脱落か ら保護され、または末梢ニューロパシーから回復することが期待される。 本発明を以上のように説明してきたが、同じものでも種々の方法で変わり得る ことが明らかである。そのような変更は本発明の精神および範囲から離れること は見なされず、そのような態様の全ては、以下の特許請求の範囲に含まれるもの とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/55 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/28 25/28 43/00 43/00 １１１ １１１ Ａ６１Ｋ 37/64 (31)優先権主張番号 ０８／８５８，９８５ (32)優先日 平成９年５月27日(1997．5．27) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／８６３，６２４ (32)優先日 平成９年５月27日(1997．5．27) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／８８４，４７９ (32)優先日 平成９年６月27日(1997．6．27) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ジャクスン、ポール エフ. アメリカ合衆国 21224 メリーランド州 バルティモア トリビュタリー ストリ ート 6611 ギルフォード ファーマスー ティカルズ インコーポレイテッド スィ ー／オー (72)発明者 テイズ、ケヴィン エル. アメリカ合衆国 21224 メリーランド州 バルティモア トリビュタリー ストリ ート 6611 ギルフォード ファーマスー ティカルズ インコーポレイテッド スィ ー／オー (72)発明者 マクリン、キース エム. アメリカ合衆国 21224 メリーランド州 バルティモア トリビュタリー ストリ ート 6611 ギルフォード ファーマスー ティカルズ インコーポレイテッド スィ ー／オー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． （ｉ）動物におけるグルタメート異常を治療し、または神経活性をもた らすのに有効な量のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤、および （ｉｉ）薬学的に許容できるキャリア を含む薬剤組成物。 ２．さらに少なくとも１種のさらなる治療剤を含む請求項１に記載の薬剤組成 物。 ３．前記ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤が、グルタメート誘導ヒドロキシホスフィ ニル誘導体、酸性ペプチド類似体、形状的限定グルタメート類似体、およびそれ らの混合物からなる群より選択される請求項１に記載の薬剤組成物。 ４．前記ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤が、Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｇ ｌｙ−Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ−ＧｌｕおよびＧｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕからなる群よ り選択される酸性ペプチド類似体である請求項３に記載の薬剤組成物。 ５．前記ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤が、下記式Ｉで示されるグルタメート誘導 ヒドロキシホスフィニル誘導体、または薬学的に許容できるその塩または水和物 である請求項３に記載の薬剤組成物： ここで： Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニルおよびＡｒ からなる群より選択され、ここで、Ｒ1は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリ フルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ9アルコキシ、Ｃ2−Ｃ9アルケニロキシ、フェノキシ、ベ ンジロキシ、アミノ、Ａｒまたはそれらの混合物により置換されており； Ｘは、ＣＲ3Ｒ4、ＯまたはＮＲ1； Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2− Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、Ａｒ、ハロおよびそれらの混合物からなる群より選択され； Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニルおよびＡｒ からなる群より選択され、ここで、Ｒ2は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリ フルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニロキシ、フェノキシ、ベ ンジロキシ、アミノ、Ａｒまたはそれらの混合物により置換されており； Ａｒは、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、４ −インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ ピラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ リジル、ベンジルおよびフェニルからなる群より選択され、ここで、Ａｒは非置 換または、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖また は分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ 、Ｃ2−Ｃ6アルケニロキシ、フェノキシ、ベンジロキシ、アミノまたはそれらの 混合物により置換されている。 ６．ＸがＣＨ2である請求項５に記載の薬剤組成物。 ７．Ｒ2がカルボキシにより置換されている請求項６に記載の薬剤組成物。 ８． Ｒ1が、水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ4直鎖また は分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ベ ンジルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ1は非置換または、カルボキシ、Ｃ3− Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、 トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または 分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニロキシ、フェノキシ 、ベンジロキシ、アミノ、ベンジル、フェニルまたはそれらの混合物により置換 されており； Ｒ2が、Ｃ1−Ｃ2アルキルである 請求項７に記載の薬剤組成物。 ９．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからなる群 より選択される請求項８に記載の薬剤組成物： ２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸； ２−（ホスホノメチル）コハク酸； ２−［［（２−カルボキシエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］ メチル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルプロピル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸 ； ２−［［（フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタ ン二酸； ２−［［（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］ メチル］ペンタン二酸； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル］メチ ル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ ペンタン二酸； ２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキ シホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；および薬学的に許容できるそれらの塩 および水和物。 １０．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからなる 群より選択される請求項９に記載の薬剤組成物： ２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸； ２−（ホスホノメチル）コハク酸； ２−［［（２−カルボキシエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［（３−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸 ； ２−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸； ２−［（フェニルエチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［（４−メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル ］ペンタン二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタ ン二酸； ２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（アミノエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（アミノプロピル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 １１．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が２−（ホスホノメチ ル）ペンタン二酸または薬学的に許容できるその塩または水和物である請求項１ ０に記載の薬剤組成物。 １２． Ｒ1が、水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ4直鎖ま たは分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ベンジルまたはフェニルであり、 ここで、Ｒ1は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7 シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6 直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4ア ルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニロキシ、フェノキシ、ベンジロキシ、アミノ、ベン ジル、フェニルまたはそれらの混合物により置換されており； Ｒ2が、Ｃ3−Ｃ9アルキルである 請求項７に記載の薬剤組成物。 １３．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものから選択 される請求項１２に記載の薬剤組成物： ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘキサン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘキサン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘプタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘプタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］オクタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］オクタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ノナ ン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ノナン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］デカン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］デカン二酸；および薬学的 に許容できるそれらの塩および水和物。 １４．Ｒ1が、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、２−フリ ル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−チエニル 、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたは、Ｃ1−Ｃ4 直鎖または分岐鎖アルキルであって２−インドリル、３−インドリル、４−イン ドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、２−チエニル、３− チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルにより置換されてい るものである請求項７に記載の薬剤組成物。 １５．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからなる 群より選択される請求項１４に記載の薬剤組成物： ２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ ペンタン二酸； ２−［［（２−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペン タン二酸； ２−［［（３−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペン タン二酸； ２−［［（４−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペン タン二酸； ２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタ ン二酸； ２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニ ル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−インドリル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−インドリル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−インドリル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（２−チエニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−チエニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−チエニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；お よび薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 １６．Ｒ1が１−ナフチル、２−ナフチル、またはＣ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖 アルキルであって１−ナフチルまたは２−ナフチルで置換されたものである請求 項７に記載の薬剤組成物。 １７．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからなる 群より選択される請求項１６に記載の薬剤組成物： ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニ ル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 １８．Ｒ2が、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖また は分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ベ ンジルおよびフェニルからなる群より選択され、ここでＲ2は非置換または、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖 アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニ ルまたはそれらの混合物により置換されている請求項６に記載の薬剤組成物。 １９．Ｒ1が、水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ4直鎖また は分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ベ ンジルまたはフェニルであり、ここでＲ1は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ト リフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分 岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニロキシ、フェノキシ、 ベンジロキシ、アミノ、ベンジル、フェニルまたはそれらの混合物により置換さ れている請求項１８に記載の薬剤組成物。 ２０．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからなる 群より選択される請求項１９に記載の薬剤組成物： ３−（メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（エチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（プロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（ブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロ パン酸； ３−（フェニルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（フェニルエチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（フェニルブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−ヒドロキシホスフィニル） −２−フェニルプロパン酸； ３−（フェニルプロプ−２−エニルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプ ロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−エチル プロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−プロピルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−ブチルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−シクロヘキシルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（シクロヘキシル）メチルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−ベンジルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルエチルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロピルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルブチルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２，３，４−トリメトキシフ ェニル）−プロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロプ−２−エニルプ ロパン酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ２１．Ｒ1およびＲ2の少なくとも一つが、２−インドリル、３−インドリル、 ４−インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド ロピラ ニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ ル、またはＣ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキルであって２−インドリル、３−イ ンドリル、４−インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、 ２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル で置換されているものである請求項６に記載の薬剤組成物。 ２２．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからなる 群より選択される請求項２１に記載の薬剤組成物： ３−［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニ ルプロパン酸； ３−［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニ ルプロパン酸； ３−［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェ ニルプロパン酸； ３−［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニ ル］−２−フェニルプロパン酸； ３−［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプ ロパン酸； ３−［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２−ピリジル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−ピリジル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（４−ピリジル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−ピリジル）エチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−ピリジル）プロピルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（テトラヒドロフラニル）メチ ルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（テトラヒドロフラニル）エチ ルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（テトラヒドロフラニル）プロ ピルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２−インドリル）メチルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−インドリル）メチルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（４−インドリル）メチルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−インドリル）エチルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−インドリル）プロピルプ ロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２−チエニル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−チエニル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（４−チエニル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−チエニル）エチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３− チエニル）プロピルプロパン酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水 和物。 ２３．Ｒ1が１−ナフチル、２−ナフチル、またはＣ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖 アルキルであって１−ナフチルまたは２−ナフチルで置換されたものである請求 項１８に記載の薬剤組成物。 ２４．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからなる 群より選択される請求項２３に記載の薬剤組成物： ３−（（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロ パン酸； ３−（（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロ パン酸； ３−（（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ２５．ＸがＯである請求項５に記載の薬剤組成物。 ２６．Ｒ2がカルボキシにより置換されている請求項２５に記載の薬剤組成物 。 ２７．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからなる 群より選択される請求項２６に記載の薬剤組成物： ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタ ン二酸； ２−［［（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸 ； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル］オキ シ］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニ ル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペ ンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ ペンタン二酸； ２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−（ホスホノ）オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ ］ペンタン二酸； ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２ −フェニルエタン酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエ タン酸； ２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−ヒドロキシホスフィニル ］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエ タン酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエ タン酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニ ル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［フェニルプロプ−２−エニルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２− フェニルエタン酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘキサン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘキサン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘプタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘプタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］オクタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］オクタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ノナン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ノナン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］デカン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］デカン二酸： ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−プロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−ブチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−シクロヘキシルエタ ン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（シクロヘキシル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−ベンジルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−フェニルエチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルプロピルエ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルブチルエタ ン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２，３，４−トリ メトキシ−フェニル）エタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）エ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）エ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）プ ロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）プ ロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）ブ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−（２−ナフチル）ブチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルプロプ−２ −エニル−エタン酸； ２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペ ンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペ ンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ ペンタン二酸； ２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタ ン二酸； ２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ２８．Ｒ2が、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖また は分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ベ ンジルおよびフェニルからなる群より選択され、ここでＲ2は非置換または、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖 アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニ ルまたはそれらの混合物により置換されている請求項２５に記載の薬剤組成物。 ２９．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからなる 群より選択される請求項２８に記載の薬剤組成物： ２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−フェニルエタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−フェニルエタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ −２−フェニルエタン酸； ２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２− フェニルエタン酸； ２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニ ル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（４−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−ピリジル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−ピリジル）プ ロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（テトラヒドロフラ ニル）メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（テトラヒドロフラ ニル）エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（テトラヒドロフラ ニル）プロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（４−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−インドリル） エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−インドリル） プロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（４−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−チエニル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−チエニル）プ ロピルエタン酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ３０．ＸがＮＲ1である請求項５に記載の組成物。 ３１．Ｒ2がカルボキシにより置換されている請求項３０に記載の薬剤組成物 。 ３２．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからなる 群より選択される請求項３１に記載の薬剤組成物： ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタ ン二酸； ２−［［（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］ アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル］アミ ノ］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペ ンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−ペ ンタン二酸； ２−［［（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ ペンタン二酸； ２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［（ホスホノ）アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ ］ペンタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘキサン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘキサン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘプタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘプタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］オクタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］オクタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ノナン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ノナン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］デカン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］デカン二酸； ３−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ３−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペ ンタン二酸； ３−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペ ンタン二酸； ３−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ ペンタン二酸； ３−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ３−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ３−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ３−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィ ニル］アミノ］ペンタン二酸； ３−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタ ン二酸； ３−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ３３．Ｒ2が、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖また は分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ベ ンジルおよびフェニルからなる群より選択され、Ｒ2は非置換または、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキ ル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニルまた はそれらの混合物により置換されている請求項３０に記載の薬剤組成物。 ３４．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからなる 群より選択される請求項３３に記載の薬剤組成物： ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２ −フェニルエタン酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエ タン酸； ２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−ヒドロキシホスフィニル ］アミノ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエ タン酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］ア ミノ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［フェニルプロプ−２−エニルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２− フェニルエタン酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］−２−メチルエタン酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］−２−エチルエタン酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］−２−プロピルエタン酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］−２−ブチルエタン酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］−２−シクロヘキシルエタ ン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（シクロヘキシル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−ベンジルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエチルエタ ン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルプロピルエ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルブチルエタ ン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２，３，４−トリ メトキシ−フェニル）エタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（１−ナフチル）エ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−ナフチル）エ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（１−ナフチル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−ナフチル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（１−ナフチル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−ナフチル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（１−ナフチル）プ ロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−ナフチル）プ ロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（１−ナフチル）ブ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−ナフチル）ブ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェニルプロプ−２ −エニル−エタン酸； ２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］− ２−フェニルエタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］− ２−フェニルエタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシ ホスフィニル］アミノ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２− フェニルエタン酸； ２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−フ ェニルエタン酸；； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（４−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−ピリジル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−ピリジル）プ ロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（テトラヒドロフラ ニル）メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（テトラヒドロフラ ニル）エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（テトラヒドロフラ ニル）プロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（４−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−インドリル） エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−インドリル） プロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（２−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（４−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］− ２−（３−チエニル）エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−（３−チエニル）プ ロピルエタン酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ３５．動物におけるグルタメート異常を治療する方法であって、その動物に治 療有効量のＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を投与することを含んでなる方法。 ３６．グルタメート異常が、てんかん、脳発作、アルツハイマー病、パーキン ソン病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、ハンティングトン病、精神分裂病、慢性 的疼痛、虚血、末梢ニューロパシー、外傷的脳損傷および脊髄への物理的損傷か らなる群より選択される請求項３５に記載の方法。 ３７．グルタメート異常が脳発作である請求項３６に記載の方法。 ３８．グルタメート異常がパーキンソン病である請求項３６に記載の方法。 ３９．グルタメート異常が筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）である請求項３６に記 載の方法。 ４０．グルタメート異常が虚血脊髄損傷である請求項３６に記載の方法。 ４１．ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を、少なくとも一つのさらなる治療剤と組み 合わせて投与する請求項３５に記載の方法。 ４２．ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤がグルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル 誘導体、その酸性ペプチド類似体または混合物である請求項３５に記載の方法。 ４３．ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤が、Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｇｌ ｙ−Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ−ＧｌｕおよびＧｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕからなる群より 選択される酸性ペプチド類似体である請求項４２に記載の方法。 ４４．ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤が、下記式Ｉで示されるグルタメート誘導ヒ ドロキシホスフィニル誘導体、または薬学的に許容できるその塩および水和物で ある請求項４２に記載の方法： ここで： Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9、直鎖または分 岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニルおよびＡ ｒからなる群より選択され、ここで、Ｒ1は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ト リフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6、直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または 分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ9アルコキシ、Ｃ2−Ｃ9アルケニロキシ、フェノキシ 、ベンジロキシ、アミノ、Ａｒまたはそれらの混合物により置換されており； Ｘは、ＣＲ3Ｒ4、ＯまたはＮＲ1； Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2− Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、Ａｒ、ハロおよびそれらの混合物からなる群より選択され； Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニルおよびＡｒ からなる群より選択され、ここで、Ｒ2は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリ フルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニロキシ、フェノキシ、ベ ンジロキシ、アミノ、Ａｒまたはそれらの混合物により置換されており； Ａｒは、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、４ −インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ ピラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ リジル、ベンジルおよびフェニルからなる群より選択され、ここで、Ａｒは非置 換または、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖また は分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ 、Ｃ2−Ｃ6アルケニロキシ、フェノキシ、ベンジロキシ、アミノまたはそれらの 混合物により置換されている。 ４５．ＸがＣＨ2である請求項４４に記載の方法。 ４６．Ｒ2がカルボキシにより置換されている請求項４５に記載の方法。 ４７．Ｒ1が水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ4直鎖または 分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ベン ジルまたはフェニルであり、ここでＲ1は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリ フルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニロキシ、フェノキシ、ベ ンジロキシ、アミノ、ベンジル、フェニルまたはそれらの混合物により置換され ており； Ｒ2がＣ1−Ｃ2アルキルである請求項４６に記載の方法。 ４８．グルタメート誘導体ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからな る群より選択される請求項４７に記載の方法： ２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸； ２−（ホスホノメチル）コハク酸； ２−［［（２−カルボキシエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］ メチル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２」［［（フェニルプロピル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸 ； ２−［［（フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタ ン二酸； ２−［［（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］ メチル］ペンタン二酸； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル］メチ ル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ ペンタン二酸； ２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル ］ペンタン二酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ４９．グルタメート誘導体ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからな る群より選択される請求項４８に記載の方法： ２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸； ２−（ホスホノメチル）コハク酸； ２−［［（２−カルボキシエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［（３−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸 ； ２−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸； ２−［（フェニルエチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［（４−メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル ］ペンタン二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタ ン二酸； ２−［［（ペンタプロプ−２−エニル）ヒドロキシホス フィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（アミノエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（アミノプロピル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ５０．グルタメート誘導体ヒドロキシホスフィニル誘導体が２−（ホスホノメ チル）ペンタン二酸または薬学的に許容できるその塩または水和物である請求項 ４９に記載の方法： ５１．Ｒ1が、水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ4直鎖また は分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ベ ンジルまたはフェニルであり、ここでＲ1は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ト リフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分 岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニロキシ、フェノキシ、 ベンジロキシ、アミノ、ベンジル、フェニルまたはそれらの混合物により置換さ れており； Ｒ2がＣ3−Ｃ9アルキルである 請求項４６に記載の方法。 ５２．グルタメート誘導体ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからな る群より選択される請求項５１ に記載の方法： ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘキサン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘキサン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘプタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘプタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］オクタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］オクタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ノナン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ノナン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］デカン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］デカン二酸；および薬学的 に許容できるその塩および水和物。 ５３．Ｒ1が、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、２−フリ ル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−チエニル 、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、またはＣ1−Ｃ4 直鎖または分岐鎖アルキルであって２− インドリル、３−インドリル、４−インドリル、２−フリル、３−フリル、テト ラヒドロフラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル または４−ピリジルにより置換されているものである請求項４６に記載の方法。 ５４．グルタメート誘導体ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからな る群より選択される請求項５３に記載の方法： ２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ ペンタン二酸； ２−［［（２−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペン タン二酸； ２−［［（３−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシホス フィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペン タン二酸； ２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタ ン二酸； ２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−インドリル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−インドリル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−インドリル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（２−チエニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−チエニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−チエニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；お よび薬学的に許容できるその塩および水和物。 ５５．Ｒ1が１−ナフチル、２−ナフチル、またはＣ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖 アルキルであって１−ナフチルまたは２−ナフチルにより置換されているもので ある請求項４６に記載の方法。 ５６．グルタメート誘導体ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからな る群より選択される請求項５５に記載の方法： ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］メ チル］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ５７．Ｒ2が、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖また は分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ベ ンジルおよびフェニルからなる群より選択され、ここでＲ2は非置換または、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖 アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニ ルまたはそれらの混合物により置換されている請求項４５に記載の方法。 ５８．Ｒ1が水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ4直鎖または 分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ベン ジルまたはフェニルであり、Ｒ1は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオ ロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アル ケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニロキシ、フェノキシ、ベンジロ キシ、アミノ、ベンジル、フェニルまたはそれらの混合物により置換されている 請求項５７に記載の方法。 ５９．グルタメート誘導体ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからな る群より選択される請求項５８に記載の方法： ３−（メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（エチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（プロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（ブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロ パン酸 ３−（フェニルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニ ルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（フェニルエチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（フェニルブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−ヒドロキシホスフィニル） −２−フェニルプロパン酸 ３−（フェニルプロプ−２−エニルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプ ロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−エチルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−プロピルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−ブチルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−シクロヘキシルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（シクロヘキシル）メチルプロ パン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−ベンジルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルエチルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロピルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルブチルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２，３，４−トリメトキシフ ェニル）−プロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロプ−２−エニルプ ロパン酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ６０．Ｒ1およびＲ2の少なくとも一つが、２−インドリル、３−インドリル、 ４−インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド ロピラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４− ピリジル、またはＣ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキルであって２−インドリル、 ３−インドリル、４−インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラ ニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピ リジルにより置換されているものである請求項４５に記載の方法。 ６１．グルタメート誘導体ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからな る群より選択される請求項６０に記載の方法： ３−［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］ −２−フェニルプロパン酸； ３−［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニ ルプロパン酸； ３−［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニ ルプロパン酸； ３−［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェ ニルプロパン酸； ３−［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプ ロパン酸； ３−［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２−ピリジル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−ピリジル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（４−ピリジル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−ピリジル）エチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−ピリジル）プロピルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（テトラヒドロフラニル）メチ ルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（テトラヒドロフラニル）エチ ルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（テトラヒドロフラニル）プロ ピルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２−インドリル）メチルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−インドリル）メチルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（４− インドリル）メチルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−インドリル）エチルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−インドリル）プロピルプ ロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２−チエニル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−チエニル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（４−チエニル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−チエニル）エチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−チエニル）プロピルプロ パン酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ６２．Ｒ1が１−ナフチル、２−ナフチル、またはＣ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖 アルキルであって１−ナフチルまたは２−ナフチルにより置換されているもので ある請求項５７に記載の方法。 ６３．グルタメート誘導体ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからな る群より選択される請求項６２に記載の方法： ３−（（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロ パン酸； ３−（（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロ パン酸； ３−（（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ６４．ＸがＯである請求項４４に記載の方法。 ６５．Ｒ2がカルボキシにより置換されている請求項６４に記載の方法。 ６６．グルタメート誘導体ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからな る群より選択される請求項６５に記載の方法： ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタ ン二酸； ２−［［（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］ オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル］オキ シ］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペ ンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ ペンタン二酸； ２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−（ホスホノ）オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ ］ペンタン二酸； ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエ タン酸； ２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−ヒドロキシホスフィニル ］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエ タン酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエ タン酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［フェニルプロプ−２−エニルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２− フェニルエタン酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘキサン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘキサン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘプタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘプタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］オクタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］オクタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ノナン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ノナン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］デカン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］デカン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−プロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−ブチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−シクロヘキシルエタ ン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（シクロヘキシル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−ベンジルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエチルエタ ン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルプロピルエ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルブチルエタ ン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２，３，４−トリ メトキシ−フェニル）エタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）エ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）エ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−（１−ナフチル）メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）プ ロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）プ ロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）ブ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）ブ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルプロプ−２ −エニル−エタン酸； ２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペ ンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペ ンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ ペンタン二酸； ２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタ ン二酸； ２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ６７．Ｒ2が、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖また は分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ベ ンジルおよびフェニルからなる群より選択され、ここでＲ2は非置換または、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖 アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニ ルまたはそれらの混合物により置換されている請求項６４に記載の方法。 ６８．グルタメート誘導体ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからな る群より選択される請求項６７に記載の方法： ２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−フェニルエタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−フェニルエタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシ ホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２− フェニルエタン酸； ２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（４−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−ピリジル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−ピリジル）プ ロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（テトラヒドロフラ ニル）メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（テトラヒドロフラ ニル）エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（テトラヒドロフラ ニル）プロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（４−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−インドリル） エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−インドリル） プロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（４−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−（３−チエニル）エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−チエニル）プ ロピルエタン酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ６９．ＸがＮＲ1である請求項４４に記載の方法。 ７０．Ｒ2がカルボキシにより置換されている請求項６９に記載の方法。 ７１．グルタメート誘導体ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからな る群より選択される請求項７０に記載の方法： ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］アミ ノ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタ ン二酸； ２−［［（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸 ； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル］アミ ノ］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペ ンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−ペ ンタン二酸； ２−［［（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ ペンタン二酸； ２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［（ホスホノ）アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ ］ペンタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘキサン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘキサン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘプタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘプタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］オクタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］オクタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ノナン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ノナン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］デカン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］デカン二酸； ３−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィ ニル］アミノ］ペンタン二酸； ３−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペ ンタン二酸； ３−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペ ンタン二酸； ３−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ ペンタン二酸； ３−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ３−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ３−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ３−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ３−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタ ン二酸； ３−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸；および薬学的に許容でき るそれらの塩および水和物。 ７２．動物における神経活性をもたらす方法であって、その動物に有効量のＮ ＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤を投与することを含んでなる方法。 ７３．神経活性が、損傷ニューロンの刺激、神経再生の促進、神経退化の防止 および神経疾患の治療からなる群より選択される請求項７２に記載の方法。 ７４．神経疾患が、物理的損傷または病状により引き起こされる末梢ニューロ パシー、外傷的脳損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷に係わる脳発作、髄鞘脱離 疾患および神経退化に係わる神経疾患からなる群より選択される請求項７３に記 載の方法。 ７５．末梢ニューロパシーが、Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂ の方法。 ７６．髄鞘脱離疾患が多発性硬化である請求項７４に記載の方法。 ７７．神経退化に係わる神経疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病およ び筋萎縮側索硬化からなる群より選択される請求項７４に記載の方法。 ７８．ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤が、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み 合わせて投与される請求項７２に記載の方法。 ７９．ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤が、グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニ ル誘導体、その酸性ペプチド類似体または混合物である請求項７２に記載の方法 。 ８０．ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤が、Ａｓｐ−Ｇｌｕ、 Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ−ＧｌｕおよびＧｌｕ−Ｇｌｕ− Ｇｌｕからなる群より選択される酸性ペプチド類似体である請求項７９に記載の 方法。 ８１．ＮＡＡＬＡＤアーゼ阻害剤が、下記式Ｉで示されるグルタメート誘導ヒ ドロキシホスフィニル誘導体、または薬学的に許容できるその塩または水和物で ある請求項７９に記載の方法： ここで： Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニルおよびＡｒ からなる群より選択され、ここで、Ｒ1は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリ フルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ9アルコキシ、Ｃ2−Ｃ9アルケニロキシ、フェノキシ、ベ ンジロキシ、アミノ、Ａｒまたはそれらの混合物により置換されており； Ｘは、ＣＲ3Ｒ4、ＯまたはＮＲ1； Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2− Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロア ルケニル、Ａｒ、ハロおよびそれらの混合物からなる群より選択され； Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニルおよびＡｒ からなる群より選択され、ここで、Ｒ2は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリ フルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニロキシ、フェノキシ、ベ ンジロキシ、アミノ、Ａｒまたはそれらの混合物により置換されており； Ａｒは、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、４ −インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ ピラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ リジル、ベンジルおよびフェニルからなる群より選択され、ここで、Ａｒは非置 換または、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖また は分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ 、Ｃ2−Ｃ6アルケニロキシ、フェノキシ、ベンジロキシ、アミノまたはそれらの 混合物により置換されている。 ８２．ＸがＣＨ2である請求項８１に記載の方法。 ８３．Ｒ2がカルボキシにより置換されている請求項８２記載の方法。 ８４．Ｒ1が、水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ4直鎖また は分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ベ ンジルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ1は非置換または、カルボキシ、Ｃ3− Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、 トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または 分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニロキシ、フェノキシ 、ベンジロキシ、アミノ、ベンジル、フェニルまたはそれらの混合物により置換 されており； Ｒ2が、Ｃ1−Ｃ2アルキルである 請求項８３に記載の方法。 ８５．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからなる 群より選択される請求項８４に記載の方法： ２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸； ２−（ホスホノメチル）コハク酸； ２−［［（２−カルボキシエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルプロピル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸 ； ２−［［（フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフ ィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸 ； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル］メチ ル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ ペンタン二酸； ２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル ］ペンタン二酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ８６．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからなる 群より選択される請求項８５に記載の方法： ２−（ホスホノメチル）ペンタン二酸； ２−（ホスホノメチル）コハク酸； ２−［［（２−カルボキシエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［（３−フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸 ； ２−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸； ２−［（フェニルエチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［（４−メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル ］ペンタン二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフ ィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（アミノエチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（アミノプロピル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ８７．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が２−（ホスホノメチ ル）ペンタン二酸、または薬学的に許容できるその塩または水和物である請求項 ８６に記載の方法。 ８８．Ｒ1が水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ4直鎖または 分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ベン ジルまたはフェニルであり、ここでＲ1は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリ フルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニロキシ、フェノキシ、ベ ンジロキシ、アミノ、ベンジル、フェニルまたはそれらの混合物により置換され ており； Ｒ2がＣ3−Ｃ9アルキル である請求項８３に記載の方法。 ８９．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導 体が下記のものからなる群より選択される請求項８８に記載の方法： ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘキサン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘキサン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘプタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ヘプタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］オクタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］オクタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］ノナン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］ノナン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）メチル］デカン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）メチル］デカン二酸；および薬学的 に許容できるそれらの塩および水和物。 ９０．Ｒ1が２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、２−フリル 、３−フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−チエニル、 ３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ま たはＣ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキルであって２−インドリル、３−インドリ ル、４−インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、２−チ エニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルにより 置換されているものである請求項８３に記載の方法。 ９１．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからなる 群より選択される請求項９０に記載の方法： ２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペ ンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ ペンタン二酸； ２−［［（２−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペン タン二酸； ２−［［（３−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペン タン二酸； ２−［［（４−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペン タン二酸； ２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタ ン二酸； ２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル］メ チル］ペンタン二酸； ２−［［（４−ピリジル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−インドリル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−インドリル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−インドリル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（２−チエニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（３−チエニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（４−チエニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸；お よび薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ９２．Ｒ1が１−ナフチル、２−ナフチル、またはＣ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖 アルキルであって１−ナフチルまたは２−ナフチルにより置換されているもので ある請求項８３に記載の方法。 ９３．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからなる 群より選択される請求項９２に記載の方法： ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン 二酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二 酸； ９４．Ｒ2が、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖また は分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ベ ンジルおよびフェニルからなる群より選択され、ここでＲ2は非置換または、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖 アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェニ ルまたはそれらの混合物により置換されている請求項８２に記載の方法。 ９５．Ｒ1が水素、Ｃ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ4直鎖または 分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ベン ジルまたはフェニルであり、ここでＲ1は非置換または、カルボキシ、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリ フルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐 鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニロキシ、フェノキシ、ベ ンジロキシ、アミノ、ベンジル、フェニルまたはそれらの混合物により置換され ている請求項９４に記載の方法。 ９６．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからなる 群より選択される請求項９５に記載の方法： ３−（メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（エチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（プロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（ブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロ パン酸 ３−（フェニルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニ ルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（フェニルエチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（フェニルブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−ヒドロキシホスフィニル） −２−フェニルプロパン酸 ３−（フェニルプロプ−２−エニルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプ ロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−エチルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−プロピルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−ブチルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−シクロヘキシルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（シクロヘキシル）メチルプロ パン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−ベンジルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルエチルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロピルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルブチルプロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２，３，４−トリメトキシフ ェニル）−プロパン酸 ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロプ−２−エニルプ ロパン酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ９７．Ｒ1およびＲ2の少なくとも一つが、２−インドリル、３−インドリル、 ４−インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド ロピラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４− ピリジル、またはＣ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖アルキルであって２−インドリル、 ３−インドリル、４−インドリル、２−フリル、３−フリル、テトラヒドロフラ ニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピ リジルにより置換されているものである請求項８２に記載の方法。 ９８．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからなる 群より選択される請求項９７に記載の方法： ３−［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］ −２−フェニルプロパン酸； ３−［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニ ルプロパン酸； ３−［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニ ルプロパン酸； ３−［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェ ニルプロパン酸； ３−［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプ ロパン酸； ３−［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロパ ン酸； ３−［（３−チェニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］−２−フェニルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２−ピリジル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−ピリジル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（４−ピリジル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−ピリジル）エチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−ピリジル）プロピルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（テトラヒドロフラニル）メチ ルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（テトラヒドロフラニル）エチ ルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（テトラヒドロフラニル）プロ ピルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２−インドリル）メチルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−インドリル）メチルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（４− インドリル）メチルプロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−インドリル）エチルプロ パン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−インドリル）プロピルプ ロパン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（２−チエニル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−チエニル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（４−チエニル）メチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−チエニル）エチルプロパ ン酸； ３−（ベンジルヒドロキシホスフィニル）−２−（３−チエニル）プロピルプロ パン酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 ９９．Ｒ1が１−ナフチル、２−ナフチル、またはＣ1−Ｃ4直鎖または分岐鎖 アルキルであって１−ナフチルまたは２−ナフチルにより置換されているもので ある請求項９４に記載の方法。 １００．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからな る群より選択される請求項９９に記載の方法： ３−（（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパン酸； ３−（（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロ パン酸； ３−（（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロ パン酸； ３−（（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸； ３−（（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル）−２−フェニルプロパ ン酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 １０１．ＸがＯである請求項８１に記載の方法。 １０２．Ｒ2がカルボキシにより置換されている請求項１０１に記載の方法。 １０３．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからな る群より選択される請求項１０２に記載の方法： ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタ ン二酸； ２−［［（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］ オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル］オキ シ］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペ ンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ ペンタン二酸； ２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−（ホスホノ）オキシ］ペンタン二酸； ２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ ］ペンタン二酸； ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエ タン酸； ２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタ ン酸； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−ヒドロキシホスフィニル ］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエ タン酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエ タン酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［フェニルプロプ−２−エニルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２− フェニルエタン酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘキサン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘキサン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘプタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ヘプタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］オクタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］オクタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ノナン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］ノナン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）オキシ］デカン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）オキシ］デカン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−プロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−ブチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−シクロヘキシルエタ ン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（シクロヘキシル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−ベンジルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエチルエタ ン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルプロピルエ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルブチルエタ ン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２，３，４−トリ メトキシ−フェニル）エタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）エ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）エ タン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−（１−ナフチル）メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）プ ロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）プ ロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（１−ナフチル）ブ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ナフチル）ブ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェニルプロプ−２ −エニル−エタン酸； ２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペ ンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペ ンタン二酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ ペンタン二酸； ２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸； ２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタ ン二酸； ２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二 酸； ２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン 二酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 １０４．Ｒ2が、水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9直鎖ま たは分岐鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、 ベンジルおよびフェニルからなる群より選択され、ここでＲ2は非置換または、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐 鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フェ ニルまたはそれらの混合物により置換されている請求項１０１に記載の方法。 １０５．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからな る群より選択される請求項１０４に記載の方法： ２−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−フェニルエタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−フェニルエタン酸； ２−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシ ホスフィニル］オキシ］−２−フェニルエタン酸； ２−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２− フェニルエタン酸； ２−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フェ ニルエタン酸； ２−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−フ ェニルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（４−ピリジル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−ピリジル）エ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−ピリジル）プ ロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（テトラヒドロフラ ニル）メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（テトラヒドロフラ ニル）エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（テトラヒドロフラ ニル）プロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（４−インドリル） メチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−インドリル） エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−インドリル） プロピルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（２−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（４−チエニル）メ チルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］− ２−（３−チエニル）エチルエタン酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］オキシ］−２−（３−チエニル）プ ロピルエタン酸；および薬学的に許容できるそれらの塩および水和物。 １０６．ＸがＮＲ1である請求項８１に記載の方法。 １０７．Ｒ2がカルボキシにより置換されている請求項１０６に記載の方法。 １０８．グルタメート誘導ヒドロキシホスフィニル誘導体が下記のものからな る群より選択される請求項１０７に記載の方法： ２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（シクロヘキシル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルエチルヒドロキシホスフィニル］アミ ノ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルプロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［フェニルブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（４−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−フルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［（ペンタフルオロベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタ ン二酸； ２−［［（メトキシベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸 ； ２−［［（２，３，４−トリメトキシフェニル）ヒドロキシホスフィニル］アミ ノ］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（２−ナフチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（１−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（１−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［（２−ナフチル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［［（１−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（２−ナフチル）ブチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（フェニルプロプ−２−エニル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペ ンタン二酸； ２−［［ベンジルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（２−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］−２−ペ ンタン二酸； ２−［［（（ヒドロキシ）フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ ペンタン二酸； ２−［［（３−メチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ２−［［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ２−［（ホスホノ）アミノ］ペンタン二酸； ２−［［（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシホスフィニル］アミノ ］ペンタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘキサン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘキサン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘプタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ヘプタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］オクタン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］オクタン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ノナン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］ノナン二酸； ２−［（メチルヒドロキシホスフィニル）アミノ］デカン二酸； ２−［（ベンジルヒドロキシホスフィニル）アミノ］デカン二酸； ３−［［（２−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（４−ピリジル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−ピリジル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−ピリジル）プロピルヒドロキシホスフィ ニル］アミノ］ペンタン二酸； ３−［［（テトラヒドロフラニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペ ンタン二酸； ３−［［（テトラヒドロフラニル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペ ンタン二酸； ３−［［（テトラヒドロフラニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ ペンタン二酸； ３−［［（２−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ３−［［（３−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ３−［［（４−インドリル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ３−［［（３−インドリル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸； ３−［［（３−インドリル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタ ン二酸； ３−［［（２−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（４−チエニル）メチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−チエニル）エチルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン二 酸； ３−［［（３−チエニル）プロピルヒドロキシホスフィニル］アミノ］ペンタン 二酸；および薬学的に許容でき るそれらの塩および水和物。
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