CZ60499A3 - Prostředky s účinkem na NAALADázy, způsoby léčení glutamátové abnormality a způsoby ovlivňování neuronální aktivity u živočichů - Google Patents

Prostředky s účinkem na NAALADázy, způsoby léčení glutamátové abnormality a způsoby ovlivňování neuronální aktivity u živočichů Download PDF

Info

Publication number
CZ60499A3
CZ60499A3 CZ99604A CZ60499A CZ60499A3 CZ 60499 A3 CZ60499 A3 CZ 60499A3 CZ 99604 A CZ99604 A CZ 99604A CZ 60499 A CZ60499 A CZ 60499A CZ 60499 A3 CZ60499 A3 CZ 60499A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
oxy
methyl
hydroxyphosphinyl
pentanedioic acid
Prior art date
Application number
CZ99604A
Other languages
English (en)
Inventor
Barbara S. Slusher
Paul F. Jackson
Kevin L. Tays
Keith M. Maclin
Original Assignee
Guilford Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/718,703 external-priority patent/US5824662A/en
Priority claimed from US08/842,360 external-priority patent/US6054444A/en
Priority claimed from US08/858,985 external-priority patent/US6025344A/en
Priority claimed from US08/863,624 external-priority patent/US6046180A/en
Priority claimed from US08/884,479 external-priority patent/US6017903A/en
Application filed by Guilford Pharmaceuticals Inc. filed Critical Guilford Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ60499A3 publication Critical patent/CZ60499A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4465—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu léčení glutamátové abnormality a způsobu ovlivňování neuronáiní aktivity u živočichů, při kterém se používá NAALADázový inhibitor. Dále se vynález týká farmaceutického prostředku pro léčení glutamátové abnormality a pro ovlivňování neuronáiní aktivity u živočichů, který obsahuje účinné množství inhibitoru NAALADázy
Dosavadní stav techniky
Tato přihláška je částečně pokračovací U.S. patentové přihlášky č. 08/718,703, podané 27.9.1996 s názvem: TREATMENT OF GLOBAL AND FOCAL ISCHEMIA USING NAALADASE INHIBITORS; U.S. pat.entové přihlášky č. 08/842,360 podané 24.4.1997, s názvem PHOSPHONIC ACID DERIVATIVES; U.S. patentové přihlášky podané 27.5.1997, značky zástupce No. 23029-X (číslo dosud není přiděleno), s názvem NAALADASE INHIBITORS; a U.S. patentové přihlášky podané 27.5. 1997, značky zástupce. 23029-X2 (číslo dosud není přiděleno), s názvem NAALADASE INHIBITORS, jejichž celý obsah se tímto začleňuje do popisu formou odkazu.
S glutamátem jsou spojeny různé neurologické choroby a stavy, mezi které patří epilepsie, mrtvice, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, amyotrofní laterální skleróza (ALS), Huntingtonova choroba, schizofrenie, chronická bolest, ischemie a úbytek neuronů s následnou hypoxií, hypoglykemie, ·<} ···· ·· ···· ·· ·· r Z· r ··· ···· ···· · ···· · ·· · • ··· · · · ······ • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ·· ischemie, trauma a poškození nervů. Neurony uvolňují ve velkém množství glutamát při nedostatku kyslíku, k čemuž může dojít při ischemické mozkové poruše jako je mrtvice či srdeční záchvat. Toto nadměrné uvolňování glutamátu na druhé straně působí nadměrnou stimulaci (excitotoxicitu) receptorů NMDA, AMPA, kainátu a MGR. Když se glutamát na tyto receptory naváže, otevřou se iontové kanály v buněčných membránách neuronů, což dovolí průtok iontů přes buněčné membrány do buněk. Tak například Ca2+ a Na+ se takto dostává do buněk a K+ se dostává z buněk ven. Tento tok iontů, zejména přívod Ca2+ iontů, způsobuje nadměrnou stimulaci neuronů. Přestimulované neurony vylučují více glutamátu, a tím vzniká dominový efekt, který nakonec vede ke smrti buněk cestou produkce proteázy, lipáz a volných radikálů.
Pokusy zabránit excitotoxicitě blokováním receptorů NMDA, AMPA, kainátu a MGR se ukázaly obtížné, neboť každý receptor má mnoho míst, ke kterým se glutamát vázat. Mnohé z vyzkoušených kompozic, které jsou účinné při blokování těchto receptorů, jsou také toxické vůči zvířatům. Vzhledem k tomu není v současné době známa žádná účinná terapie glutamátových abnormalit.
Inhibitory NAALADázy
NAAG a NAALADázy mají spojitost s některými lidskými a zvířecími chorobnými stavy, Tak například bylo prokázáno, že intrahipokampální injekce NAAG vyvolávají prodloužení záchvatu. Nověji bylo publikováno, že krysy s genetickými sklony k epileptickým záchvatům mají přetrvávající zvýšenou bazální hladinu aktivity NAALADázy. Tato pozorování vedou k hypotéze, že zvýšený přísun synaptického glutamátu zvyšuje náchylnost k záchvatům a nabízejí myšlenku, že inhibitory NAALADázy mohou mít antiepileptické účinky.
^t··· • · ···· · · ·· • · · · · · · • · · · · · · · · • · ·· ··· ··· • · · · · • · ··· ·· ··
NAAG a NAALADáza mají také spojitost s patogenezí ALS a s podobnou chorobou u zvířat, která se označuje zkratkou HCSMA (Hereditary Canine Spinal Muscular Atrophy). Bylo prokázáno, že koncentrace NAAG a metabolitů této látky - NAA, glutamátu a aspartátu - jsou u pacientů trpících chorobou ALS a u psů trpících HCSMA dvakrát až třikrát vyšší oproti zdravým jedincům. Proto mohou být inhibitory NAALADázy užitečné pro omezování rozvoje ALS, jestliže je NAAG příčinou výkyvů CSF koncentrací těchto kyselých aminokyselin a peptidů.
Abnormální hladiny NAAG a aktivity NAALADáz byly také zjištěny post mortem v mozku zemřelých nemocných, kteří trpěli schizofrenií, konkrétně v prefrontálních a limbických oblastech mozku.
Shora uvedená zjištění naznačují, že inhibitory NAALADázy by mohly být použitelné pro léčení glutamátových abnormalit. Výsledky zkoušek, které provedli vynálezci, fakticky potvrzuje, že inhibitory NAALADázy jsou účinné při léčení glutamátových abnormalit jako je záchvat mrtvice, Parkinsonova choroba, amyotrofní laterální skleróza (ALS) a poranění míchy.
Přestože bylo již identifikováno několik inhibitorů NAALADáz, byly dosud použity pouze v neklinickém výzkumu. Mezi tyto inhibitory patří například inhibitory metalopeptidáz jako je o-fenantrolin, chelatační činidla, která tvoří cheláty s kovy jako jsou EGTA a EDTA a analogy peptidů jako je kyseliny quisqualová a β-NAAG. V souladu s tím existuje hledat další inhibitory • · · · · « » · « » · · · *
I · <
» · 4 • · · · ·
NAALADáz a farmaceutické kompozice a způsoby, které využijí těchto nových sloučenin k léčení glutamátových abnormalit.
Podstata vynálezu
Vynález se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje:
(i) inhibitor NAALADázy v množství, účinném pro léčení glutamátové abnormality nebo pro ovlivnění neuronální aktivity u živočicha a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se dále týká způsobu léčení glutamátové abnormality u živočicha, který zahrnuje podávání účinného množství inhibitoru NAALADázy uvedenému živočichovi.
Vynález se také týká způsobu ovlivňování neuronální aktivity u živočicha, který zahrnuje podávání účinného množství inhibitoru NAALADázy tomuto živočichovi.
Stručný popis obrázků na výkresech
Obr. 1 je sloupcový graf, znázorňující závislost toxicity in vitro ischemického poškození (kyanid draselný a 2-deoxyglukóza) na velikosti dávky 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny, kterou byla ošetřena kultura kortikálních buněk.
• ·_ « · Μ ►_ ► · · ·· <
I • 9
Obr. 2 je sloupcový graf, znázorňující závislost toxicity in vitro na velikosti dávky NAAG, které byla kultura kortikálních buněk vystavena.
Obr. 3 je sloupcový graf, znázorňující závislost toxicity in vitro, kterou způsobí ošetření 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinou v závislosti na velikosti dávky NAAG, které byla kultura kortikálních buněk vystavena.
Obr. 4 je sloupcový graf, znázorňující závislost toxicity in vitro ischemického poškození na velikosti dávky 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny, kterou byla ošetřena kultura kortikálních buněk
Obr. 5 je sloupcový graf, znázorňující závislost toxicity in vivo kortikálního na velikosti dávky 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny, kterou byly ošetřeny krysy poté, co byly podrobeny po určitou dobu zaškrcení střední mozkové tepny (dále též MCAO, což je zavedená zkratka, pocházející z anglického middle cerebral artery occlusion, používaná v literatuře).
Obr. 6 je sloupcový graf, který znázorňuje závislost in vivo velikosti infarktu u krys kortikálního na velikosti dávky 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny, kterou byly ošetřeny krysy poté, co byly podrobeny po určitou dobu zaškrcení střední mozkové tepny (dále též MCAO).
Obr. 7 je sloupcový graf, znázorňující závislost zvýšení in vivo extracelulární koncentrace glutamátu ve striatu krys na době, která uplynula od podrobení krys MCAO do jejich léčení dávkou vehikula nebo 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny.
·· ···· ·« ···· ·· ·· ·£·· ··· ···♦ ··· · · ··· · · · · • ··· · ·· ······ • · » · · « · ···· ··· ·· ··· ·· ··
Obr. 8 je sloupcový graf, znázorňující závislost zvýšení in vivo extracelulární koncentrace glutamátu v parietální mozkové kůře krys na době, která uplynula od podrobení krys MCAO do jejich léčení dávkou vehikula nebo 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny.
Obr. 9 je sloupcový graf, znázorňující závislost zvýšení in vivo extracelulární koncentrace glutamátu ve frontální mozkové kůře krys na době, která uplynula od podrobení krys MCAO do jejich léčení dávkou vehikula nebo 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny.
Obr. 10(a) je mikrofotografie myšího ischiadického nervu, který byl po kryogenní lézi ošetřen vehikulem.
Obr. 10(b) je mikrofotografie myšího ischiadického nervu, který byl po kryogenní lézi ošetřen 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinou.
Obr. 11 je sloupcový graf, znázorňující hustotu inervace, vyjádřenou formou striatální koncentrace TH, při ošetření myši samotným vehikulem, při ošetření myši vehikulem a následně MPTP a při ošetření myši 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinou a následně MPTP.
Obr. 12 je sloupcový graf, znázorňující stupeň zachování neurologické funkce při ošetření krys dynorfinem A a při ošetření krys ošetřen 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinou s dynorfinem A.
• · 9 9··
9 9 9 9 9
T9 9 9 9 9 9 9
- · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 ······· 99 99« » 9 9 4 ► ·· a •99 994
Obr. 13 je sloupcový graf, znázorňující aktivity ChAT v organotypické kultuře tkáně krysí míchy, na kterou se působilo samotnou 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinou, samotnným THA a THA s 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinou.
Obr. 14 je sloupcový graf, znázorňující závislost aktivity ChAT v organotypické kultuře tkáně krysí míchy na dávkách 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny, která byla ke kulturám přidávána za přítomnosti THA.
Podrobný popis vynálezu
Definice důležitých termínů „Sloučenina 3“ znamená kyselinu 2-(fosfonomethyl)pentandiovou neboli 2-(fosfonomethyl)pentandikarboxylovou
Glutamátová abnormalita znamená jakoukoliv chorobu, poruchu nebo jakýkoliv stav, související s glutamátem, včetně pathologických stavů, vyvolaných zvýšenými koncentracemi glutamátu. Mezi příklady glutamátových abnormalit patří epilepsie, mrtvice, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, amyotrofní laterální skleróza (ALS), Huntingtonova choroba, schizofrenie, chronická bolest, ischemie a úbytek neuronů s následnou hypoxií, hypoglykemie, ischemie, trauma a poškození nervů
Glutamátový modulátor je termín, který označuje jakoukoliv látku nebo směs, která sama nebo v kombinaci s jinou účinnou látkou ovlivňuje hladinu glutamátu u živočichů.
• 9 ···· • · • · 9 9 9.
'9 999
9
9 9 9
9 9 9
999 999
9 „Inhibice“ v souvislosti s enzymy znamená reversibilní inhibici enzymů a zahrnuje konkurující, nekonkurující a bezkonkurenční inhibici. Konkurující, nekonkurující a bezkonkurenční inhibice se dá rozpoznat studiem vlivu inhibitoru na kinetiku reakce enzymu. Konkurující inhibice je taková, při které se kombinuje inhibitor s enzymem reversibilně vůči enzymu tak, že mu konkuruje v navazování na příslušná aktivní místa normálního substrátu. Afinita mezi inhibitorem a enzymem se dá měřit pomocí inhibični konstanty K,, která je definována jako:
[E][l]
Κι = [El] kde:
[E] je koncentrace enzymu, [I] je koncentrace inhibitoru a [El] je koncentrace komplexu enzym-inhibitor, vzniklého reakcí enzymu s inhibitorem.
Pokud není uvedeno jinak, K, se zde používá v takovém významu, že znamená afinitu sloučeniny podle vynálezu k NAALADáze.
„IC5o“ znamená pro určitou látku, koncentraci nebo množství této látky, potřebné k dosažení 50% inhibice cílového enzymu.
„Ischemie“ znamená znamená lokalizovanou tkáňovou anémii, která nastává jako důsledek potíží arteriálního oběhu krve. Globální ischemie se projevuje tehdy, když se tok krve do mozku na určitou dobu úplně přeruší, což se může stát například při zástavě srdce. Fokální ischemie nastává tehdy, když část
9999 ·· •β 999· • 9 · • · · 9 ·
9 9 9 • · 9 • · · · 9 • 9 ·· • 9 9 9
9 9 9
999 999 mozku trpí nedostatkem přívodu krve ve srovnání s normálním stavem, což může nastat jako důsledek thromboembolitické okluze mozkovny, poranění hlavy, otoku nebo mozkového nádoru. Jak globální, tak fokální ischemie může způsobit rozsáhlé poškození neuronů, a to i tehdy, je-li krátkodobá. Přestože se poškození nervové tkáně projevuje po mnoha hodinách nebo dokonce po dnech od ischemického stavu, některé trvalé následky poškození nervové tkáně se mohou vyvinout již v prvních minutách po přerušení toku krve do mozku. Mnohá z těchto poškození lze přičíst glutamátové toxicitě a sekundárním následkům reperfuze tkáně, způsobené například uvolňováním vasoaktivních produktů, ke kterému dochází při poškozování endothelu a nebo uvolňováním cytotoxických produktů, jako jsou volné radikály a leukotrieny, poškozenou tkání.
„NAAG“ znamená N-acetyl-aspartyl-glutamát, který je důležitou peptidickou složkou mozku, s koncentracemi srovnatelnými s hlavním inhibičním neurotransmitérem, kterým je kyselina gama-aminomáselná (GABA). NAAG je látka specifická pro neurony, přítomná v synaptických váčcích a uvolňuje se při neurologickém podráždění v několika systémech, u kterých je předpoklad, že jsou glutamergické. Studie naznačují, že NAAG může fungovat jako neurotransmitér a/nebo neuromodulátor v centrální nervové soustavě, nebo jako prekursor neurotransmitéru glutamátu.
NAALADáza je N-acetylovaná α-vázaná kyselá dipeptidáza, membránově vázaná metalopeptidáza, která katabolizuje NAAG na N-acethylaspartát (NAA) a glutamát:
• · ··
-wr· · · · • · · • * ·· ··· · • ·
Katabolismus NAAG NAALADázou
NAALADáza vykazuje vysokou afinitu pro NAAG s hodnotou Km 540 nmol/l. Jestliže NAAG je bioaktivní peptid, pak NAALADáza může sloužit k inaktivaci synaptické činnosti vlivem působení NAAG. Eventuelně, jestliže NAAG funguje jako prekursor pro glutamát, základní funkcí NAALADázy může být regulovat dostupnost synaptického glutamátu.
Nervová funkce znamená různé funkce nervové soustavy které, kromě jiného, zjišťují vnitřní a vnější podmínky, v jakých se tělo nachází, čímž umožňují vědomé a reflexivní aktivity mezi různými strukturními elementy organismu a regulují odezvy organismu na změny prostředí.
Nervové poškození znamená jakékoliv poškození nervové tkáně a jakoukoliv neschopnost nebo smrt v jeho důsledku. Příčina nervového poškození může být metabolická, toxická, neurotoxická, iatrogenní, tepelná nebo chemická a patří mezi ně, kromě jiných, ischemie, hypoxie, cerebrovaskulární příhoda, trauma, operace, působení tlaku, vliv hmoty, krvácení, vliv záření, vasospasma, neurodegenerativní charoba, neurodegenerativni proces, infekce, Parkinsonova choroba, ALS, • · myelinační/demyelinační proces, epilepsie, kognitivní porucha, glutamátová abnormalita a jejich druhotné příznaky. V současné době není známa žádná metoda léčení poškození nervové tkáně.
•4 /1 β ««« 44 4 4 4 4
I 4Í 4 - · 4 4
4444 4 4444
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4444444 4 4 444
4 4 4
4 4 4
444 444 • 4
44
Nervová tkáň znamená různé komponeny které tvoří nervovou soustavu, mezi které patří, kromě jiných, neurony, buňky nesoucí neurony, glia, Schwannovy buňky, cévní systém uvnitř těchto struktur a vyživující tyto struktury, centrální nervová soustava, mozek, mozkový kmen, mícha, spojení centrální nervové soustavy s periferním nervovým systémem, periferní nervový systém a přidružené struktury.
Neuroprotektivní znamená, že snižuje, zastavuje nebo zlepšuje nervové poškození a chrání, obnovuje nebo oživuje nervové tkáně, které utrpěly poškození.
Farmaceuticky přijatelná sůl znamená sůl sloučeniny podle vynálezu která má požadovanou farmakologickou účinnost a která není z biologických ani jiných důvodů nevhodná. Může jít o sůl s anorganickými i s organickými kyselinami jako je například acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzenesulfonát, hydrogensíran butyrát, citrát, kafrát, kafrosulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethylsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, mléčnan, maleát, methylsulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, šťavelan, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Příklady bazických solí jsou amoniové soli, soli alkalických kovů jako například sodné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin jako například vápenaté a hořečnaté soli, soli s organickými bázemi jako například dicyklohexylaminové soli, N-methyl-Dglukaminové soli a soli s aminokyselinami jako například ·· 4449
004 • 4 44 ♦ 4 4 4 • 4 4 9
490 004
9
00 argininem a lysinem. Zásadité skupiny obsahující dusík mohou být kvarternizovány činidly, mezi které patří (nižší alkyl) halogenid jako například methyl-, ethyl-, propyl- a butyl- chloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty jako například dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamylsulfáty; halogenidy s dlouhým řetězcem jako například decyl-, lauryl-, myristyl- a stearyl- chloridy, bromidy a jodidy; a aralkyl halogenidy jako například benzyl a fenylethylbromidy.
Termín léčení znamená:
(i) prevenci choroby, poruchy nebo stavu u živočicha, který může být disponován k této chorobě, poruše a/nebo k tomuto stavu, ale dosud u něj nebyly tato choroba, porucha ani tento stav zjištěny, (ii) inhibici, t.j. zastavení vývoje, choroby, poruchy nebo stavu, (iii) zmírnění choroby, poruchy nebo stavu, t.j. způsobení, že ustupuje.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu
Vynález se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje:
(i) inhibitor NAALADázy v množství, účinném pro léčení glutamátové abnormality nebo pro ovlivnění neuronální aktivity u živočicha a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
-4¼ ···· <
'9 ··· ·· ··«· • · • · · ·
999
9
9
9 9
9
9
9
99
9
Farmaceutický prostředek může alespoň jednu další terapeuticky účinnou látku dále obsahovat
Vzhledem k tomu, že NAALADáza je metalopeptidáza, vhodnými inhibitory NAALADázy pro farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou například sloučeniny s malou molekulou, jejichž funkční skupiny jsou známé inhibičním vlivem na metalopeptidázy, jako jsou například hydroxyfosfinylové deriváty.
Podle vědecké literatury má při rozpoznávání NAAG NAALADázou větší význam glutamátová skupina než aspartátová skupina. Výhodným inhibitorem NAALADázy jsou, obecně vzato, hydroxyfosfinylové deriváty, odvozené od glutamátu, kyselé peptidové analogy nebo jejich směsi.
Výhodným inhibitorem NAALADázy je kyselý peptidový analog vybraný ze souboru, do kterého patří Asp-Glu, Glu-Glu, Gly-Glu, gama-Glu-Glu a Glu-Glu-Glu.
inhibitorem NAALADázy je hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu vzorce I:
R
COOH
OH nebo farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv této sloučeniny, kde:
• 4 • ·
4449
4 4
- Γ4··-·.
4
444 9
4 4
4 · 4 4
4 4 4
4 9
994
9 9 9 • 4 4 4
944 444
4 • 4 44
Ri je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-Cs cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl a Ar, přičemž uvedený FU může být nesubstituovaný nebo substituovaný karboxyskupinou, C3-C8 cykloalkylemem, C5-C7 cykloalkenylem, halogenem, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylem, C1Οβ lineárním nebo rozvětveným alkylem, C2-C6 lineárním nebo rozvětveným alkenylem, C1-C9 alkoxyskupinou, C2-C9 alkenyloxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou, Ar nebo jejich kombinací;
X je CR3R4, O nebo NR1 ;
R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, Ar, halogen a jejich kombinace;
R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-Cs cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl a Ar, přičemž uvedený R2 je nesubstituovaný nebo substituovaný karboxyskupinou, C3-C8 cykloalkylem, C5-C7 cykloalkenylem, halogenem, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylem, C1-C6 lineárním nebo rozvětveným alkylem, C2-C6 lineárním nebo rozvětveným alkenylem, C1-C6 alkoxyskupinou, C2-C6 alkenyloxyskupinou, fenoxylem, benzylem, aminoskupinou, Ar nebo jejich kombinací;
Ar je vybrán ze souboru, do kterého patří 1-naftyl, 2naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, benzyl a fenyl, přičemž uvedený Ar
-·1$ • ··· · • · · ·· 99
9 9
9 9 •99 999 • ·
99 může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, do kterého patří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C6 alkoxyskupina, C2C6 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, amino nebo jejich kombinací.
Výhodně X je CH2.
Ještě výhodněji je R2 je substituovaný karboxyskupinou.
Dokonce ještě výhodněji R-ι je vodík, C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C4 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl nebo fenyl, přičemž uvedený R1 může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2“C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C4 alkoxyskupina, C2C4 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, benzyl, fenyl nebo jejich kombinací; a
R2 je C1-C2 alkyl.
Nejvýhodněji je hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu vybrán ze souboru, do kterého patří:
2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina;
2-(fosfonomethyl)jantarová kyselina;
·· ·*·· ·· ♦··· «· ·· * · * · · · · · · · £··· · · · ·♦ ♦ · * ·
- w - · · · · · · ··· ···
9 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 99 99
2-[[(2-karboxyethyl)hydroxyfosfinyl)methyl]pentandiová kyselina;
2-[[methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[ethylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[propylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[butylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[cyklohexyl hydroxyf osf i nyl] methyl ]pentandiová kyselina;
2-[[(cyklohexyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[(fenylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandiová kyselina;
2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(fenylmethyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(fenylethyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(fenylpropyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(feny I buty I) hydroxyf osf i nyl]methyl]pentand i ová kyselina;
2-[[(4-methylbenzyl) hydroxyf osfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(4-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
««««
4• · 4 • · 4 • 4 4 4 4 • · · · • · · • 4 ··· » 4
4
4 • * 4
4 4 •
< 4
2-[[(pentafluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(methoxybenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(fenylprop-2-enyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[((hydroxy)fenylmethyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(3-methylbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(3-trifluormethylbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová;
kyselina;
a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin.
V dalších provedeních R2 je C3-C9 alkyl; R1 je 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl nebo C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří 2- indolyl, 3indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl; nebo Rt je 1 -naftyl, 2• · · · · · · ··· ··· • Β · · · · Β
ΒΒΒΒ ··· ·· Β·· «Β Β· naftyl nebo C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný
1- naftylem nebo 2-naftylem.
Výhodnými sloučeninami podle těchto provedení jsou vybrány ze souboru, do kterého patří:
2- [(met hy I hydroxy fosf inyl) met hyljhexand iová kyselina;
2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]hexandiová kyselina;
2-[(methylhydroxyfosfinyl)methyl]heptandiová kyselina;
2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]heptandiová kyselina;
2-[(methylhydroxyfosfinyl)methyl)oktandiová kyselina;
2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]oktandiová kyselina;
2-[(m ethy I hydroxyf osf inyl) methyl] no nand iová kyselina;
2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]nonandiová kyselina;
2-[(methyl hydroxyf osf inyl)methyl]dekand iová kyselina;
2-[(be n zy I hydroxyf osf i nyl)methyl]dekand iová kyselina;
2-[[(2-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(3-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(4-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
• ·
9 9 9 9«
2-[[(3-pyridyl)ethylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(3-pyridyl)propylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(tetrahydrofuranyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(tetrahydrofuranyl)ethylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(tetrahydrofuranyl)propylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(2-tetrahydropyranyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(3-tetrahydropyranyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(4-tetrahydropyranyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(2-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(3-i ndolyl) methyl hydroxyf osf inyl] met hyljpentandiová kyselina;
2-[[(4-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(3-indolyl)ethylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(3-indolyl)propylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
- 20 2-[[(2-thienyl)methylhydroxyfosf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
2-[[(3-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[ [(4-t hienyl) methyl hydroxyf osf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
2-[[(3-thienyl)ethylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(3-thienyl)propylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(2-pyridyl) hydroxyf osf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
2-[[( 3-pyr i dyl) hydroxyf osf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
2-[[(4-pyridyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(tetrahydrof uranyl )hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(2-indolyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(3-indolyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(4-indolyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(2-thienyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(3-thienyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(4-thienyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin.
-21• · · · • φ φφφφ
2-[[(1 - naftyl) hydroxyfosf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
2-[[(2-naftyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(1 - naftyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(2-naftyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[ (1 - nafty I) et h y I hydroxyf osf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
2-[[(2-naftyl)ethyl hydroxyfosf inyl] met hyljpentandiová kyselina;
2-[[( 1 -naftyl)propylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(2-naftyl)propylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[( 1 -naftyl)butylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(2-naftyl)butylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin.
V jiném výhodném provedení X je CH2 a R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl a fenyl, přičemž uvedený R2 může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl , CrC6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární • · ···· • 9 · · 9 9 9 9 9 9 9 9 nebo rozvětvený alkenyl, C1-C4 alkoxyskupina, fenyl nebo jejich kombinace.
Výhodněji Ri je vodík, C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C4 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-Cg cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl nebo fenyl, přičemž uvedený FG může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C4 alkoxyskupina, C2-C4 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, benzyl, fenyl nebo jejich kombinace .
Nejvýhodněji je hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu vybrán ze souboru, do kterého patří:
3-(methyIhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
3-(ethylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
3-(propy I hyd roxyfosf i nyl)-2-fenyl pro pa nová kyselina;
3-(b uty I hyd roxyfosf i nyl)-2-fenylp ropa nová kyselina;
3-(cy klo hexy I hyd roxyfosf i nyl)-2-fenyl propan ová kyselina;
3-( (cy klo hexy I) met hy I hyd roxyfosf i nyl)-2-fenyl pro pa nová kyselina;
3-(fenylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
3-(benzyl hyd roxyfosf i nyl)-2-fenyl propan ová kyselina;
-23-..
3-(fenylethyIhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
S-(fenylp ropy I hyd roxyfosfinyl)-2-fenylpropa nová kyselina;
3-(fenylbutylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
3-((2,3,4-trimethoxyfenyl)-3-hydroxyfosfinyl)-2-fenylp ropa nová kyselina;
3-(fenylprop-2-enyl hyd roxyfosf i nyl)-2-fenylp ropa nová kyselina
3-(benzy I hyd roxyfosf i nyl)-2-ethylp ropa nová kyselina;
3-( benzy I hyd roxyfosf i nyl)-2-p ropy I pro pa nová kyselina;
3-(benzyl hyd roxyfosf i nyl)-2-butylpropanová kyselina;
3-( be nzy I hyd roxyfosf i nyl)-2-cyklohexyl propan ová kyselina;
3-(benzy I hyd roxyfosf i nyl)-2-(cyklohexyl) methyl propanová kyselina;
3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
3-(be nzy I hyd roxyfosf i nyl)-2-benzyl propanová kyselina;
3-( benzyl hyd roxyfosfinyl)-2-fenylethylp ropa nová kyselina;
3-( benzy I hyd roxyfosfinyl)-2-fenylp ropy I propan ová kyselina;
3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-fenylbutylpropanová kyselina;
9999 » · · • · · · ·· ···« I · · » 9 9 9 ·
3-(benzy I h yd roxyf osf i ny 1)-2-(2,3,4-trimethoxyfenyl) propanová kyselina;
3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-fenylprop-2-enylpropanová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin.
V jiných provedeních alespoň jeden ze substituentů R1 a R2 je 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, nebo C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří 2-indolyl 3-indolyl, 4-indolyl, 2- furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4pyridyl.
Výhodnými sloučeninami podle těchto provedení jsou vybrány ze souboru, do kterého patří:
3-[(2-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
3-[(3-py rid y I) m et hy Ihy d roxyf osf i nyl]-2-fenyl propanová kyselina;
3-[(4-pyridyI)methylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
3-[(3-pyridyl)ethylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
3-[(3-py ridy I) p ropy I hy d roxyf osf i nyl]-2-f eny Ip rop a nová kyselina;
3-[(tetrahydrofuranyl)methylhyd roxyf osfinyl]-2-fenyl ···· · ···· · ·· · • · · · · · · ···♦·· • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ♦ · ·· propanová kyselina;
3-[(tetrahydrofuranyl)ethylhydroxyfosfinyl]-2-fenyl propanová kyselina;
3-[(tetrahydrofuranyl)propylhydroxyfosfinyl]-2-fenyl propanová kyselina;
- [ (2 - i nd o ly I) meth y Ihydroxyfosf i nyl]-2-fenyl propanová kyselina;
3-[(3-i nd o ly I) methyl hydroxyf osf i nyl]-2-fenyl propanová kyselina;
3-[(4-i nd o ly I) methy Ihydroxyfosf i n y I ]-2-feny I propanová kyselina;
3-[(3-indolyl)ethylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
3-[(3-ind oly l)p ropy Ihydroxyfosf i nyl]-2-fenylp ropa nová kyselina;
3-[(2-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
3-[(3-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
3-[(4-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
3-[ (3-t h ie ny I )et hy Ihydroxyfosf i nyl]-2-fenylp ropa nová kyselina;
3-[(3-thienyl)p ropy Ihydroxyfosf i nyl]-2-fenylpropanová kyselina;
3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-(2-pyridyl) methyl propanová kyselina;
3-(benzy I hydroxyfosf i nyl)-2-(3-pyridyl) methyl propanová kyselina;
- 26 99 ·♦·♦ ··· 0 • 0 • 9 9 0 · ·· 9 94 400 • · 4 9 · 9 4
449 444 99 499 «4 00
3-(be η zy I h yd roxyf osf i nyl)-2-(4-pyridyl) methyl propanová kyselina;
3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-(3-pyridyl)ethylpropanová kyselina;
3-(be n zy I hyd roxyf osf i nyl)-2-(3-pyridyl) propyl pro pa nová kyselina;
3-(be nzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-(tet rahydrof uranyl) methyl propanová kyselina;
3-(benzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-(tetra hyd rofu raný I) et h y I propanová kyselina;
3-( benzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-(tetra hyd rofu ranyl) propyl propanová kyselina;
3-(benzy I hyd roxyf osf i ny I)-2- (2 -i nd o I y I) methyl propanová kyselina;
3-(benzyl hyd roxyf osf inyl)-2-(3-indolyl) methyl propanová kyselina;
3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-(4-indolyl)methylpropanová kyselina;
3-(benzy I hyd roxyf osf i ny l)-2-(3-i nd o ly I )et hy I pro pa nová kyselina;
3-( benzyl hyd roxyf osfiny I)-2 - (3 - i n d o ly I) p ropy I propanová kyselina;
3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-(2-thienyl)methylpropanová kyselina;
3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-(3-thienyl)methylpropanová kyselina;
3-( benzyl hyd roxyfosfinyl)-2-(4-thienyl)methylpropanová kyselina;
3-( benzyl hyd roxyfosfinyl)-2-(3-thienyl)ethyl propanová kyselina;
- 27 ·· ···· • · · • · * · • · · • · ·· «·«· ·♦ ·· • · · ♦ · · • · «· · ·· · • · · ··· ··· • · · · ·· ··· *· ··
3-(be nzy I hyd roxyf osf i ny I )-2-(3-thienyl)p ropy I propanová kyselina;
3-((1 - naftyl)hydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
3-((2-naftyl) hyd roxyf osf i nyl)-2-fenyl propanová kyselina;
3-((1 - nafty I) methyl hyd roxyf osf i nyl)-2-f enyl propanová kyselina;
3-((2-nafty I) methyl hyd roxyf osf i nyl)-2-fenyl propanová kyselina;
3-((1 - naftyl)ethylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
3-((2-naftyl)ethylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
3-((1 - nafty l)p ropy I hyd roxyf osf i nyl)-2-fenylp ropa nová kyselina;
3-( (2-n afty I) p ropy I hyd roxyf osf i nyl)-2-fenylp ropa nová kyselina;
3-((1 - nafty I) butyl hyd roxyf osf i nyl)-2-fenyl propanová kyselina;
3-((2-naftyl)butylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
Pokud X je O, výhodně R2 je substituovaný karboxyskupinou.
Příklady sloučenin podle tohoto provedení jsou:
2-[[methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
- 28 ·· 9999 99 *9·· • 99 9 9 9 • 99· · 9 9 9 9 • 9 9 · 9 · • · · · · • 999999 ·· 999 ·· 9· • 9 9 · • 9 9 9 •99 999
9
99
2-[[ethylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[propylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[butylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina:
2-[[cyklohexylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(cyklohexyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina
2-[[fenylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[fenylethylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[fenylpropylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[fenylbutylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(4-methylbenzyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(4-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
c-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(pentafluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina
2-[[(methoxybenzyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
• ·
- 29 • · · · · · 9 9 9 • ··· · 9 999 · ·· · • · · · · · ··· ··· • · · · 9 · ···· · 9 *99 · 9 99
2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl) hydroxyfosf i nyl]oxy]pen ta nd i ο vá kyselina;
2-[[(1 - naftyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(2-naftyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(1 - naftyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(2-naftyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[ (1 -nafty I) et h y I hydroxyfosf i nyl]oxy]pentand io vá kyselina;
2-[[(2-naftyl)ethyl hydroxyfosf i nyl]oxy]pentandiová kyselina;
- [ [ (1 - nafty I) pro pyl hydroxyfosf i nyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(2-naftyl)p ropy I hydroxyfosf i nyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(1 - nafty I) b uty I hydroxyfosf i nyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(2-naftyl)buty i hydroxyfosf i nyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(fenylprop-2-enyl) hydroxyfosf i nyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[((hyd roxy)fenylmethyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(3-methylbenzyl) hydroxyfosf i nyl]oxy]pentandiová kyselina;
- 30 • · · · · · • · · · · ···· • · · · · ···· · ·· · • · · · · · · ······ • · · · · · ····· ·· ··· · · · ·
2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-(fosfono)oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(3-trifluormethylbenzyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[ethylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[propylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[butylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[cyklohexylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(cyklohexyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[fenylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[fenylethylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[fenylpropylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[fenylbutylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
• · · · • ·
- 31 • · · · · · ···· • ··· · · ··· · · · · • · · · · · · ······ • · · · · · · ······· ·· ··· ·· ··
2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl)-3-hydroxyfosfinyl]oxy]-2fenylethanová kyselina;
2-[[( 1 -naftyl)hydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[Í2-naftyl)hydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(1 -naftyl) methyl hydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny let ha nová kyselina;
2-[[(2-naftyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[( 1 -nafty I)ethy I hydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny let ha nová kyselina;
2-[[(2-naftyl) ethyl hydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny let han o vá kyselina;
2-[[(1 - nafty l)p ropy I hydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny leth a nová kyselina;
2-[[(2-naftyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(1 -naftyl) butyl hydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny let han ová kyselina;
2-[[(2-nafty I) butyl hydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny leth a nová kyselina;
2-[[fenylprop-2-enylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina
-[(methyl hydroxyfosf i nyl)oxy]hexandiová kyselina;
2-[(benzyl hydroxyfosf i nyl)oxy]hexandiová kyselina;
2-[(methyl hydroxyfosf i nyl)oxy]heptandiová kyselina;
2-[(benzylhydroxyfosfinyl)oxy]heptandiová kyselina;
• · · · • ·
- 32 • · · ·
2-[(methylhydroxyfosfinyl)oxy]oktandiová kyselina;
2-[(benzyl hydroxyf osf i nyl)oxy]oktandiová kyselina;
2-[(methyl hydroxyf osf i nyl)oxy]n<
2-[(benzyl hydroxyf osf i nyl)oxy]nc
2-[[methyl hydroxyf osf i nyl)oxy]d€
2-[(be n zy I hydroxyf osf i nyl)oxy]d€
2-[[benzyl hydroxyf osf i nyl]oxy]-2
2-[[benzyl hydroxyf osf i nyl]oxy]-2
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2 kyselina;
2-[[benzyl hydroxyf osf i nyl]oxy]-2
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2 nandiová kyselina;
nandiová kyselina;
kandiová kyselina;
kandiová kyselina;
methylethanová kyselina;
ethylethanová kyselina;
propylethanová kyselina;
butylethanová kyselina;
cyklohexylethanová kyselina;
(cyklohexyl)m ethylethanová fenylethanová kyselina;
benzylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethylethanová kyselina;
» · · · · · • · • · · · • · • · · · · · • * · • · · · · • · · • · ·
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylpropylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylbutylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(2,3,4-trimethoxyfenyl)ethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(1 -naftyl)ethanová kyselina;
2-[[benzy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2-(2-naftyl)et han ová kyselina;
2-[[benzy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2-(1 - naftyl)methylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(2-naftyl)methylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(1 - nafty l)ethyleth a nová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(2-naftyl)ethylethanová kyselina;
2-[[be nzy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2-(1 - nafty l)p ropy leth a nová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(2-naftyl)propylethanová kyselina;
2-[[benzyIhydroxyfosfinyl]oxy]-2-( 1 - naftyl)butylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(2-naftyl)butylethanová kyselina;
- 34 •· 99·· • 9
9 9 9 9 99 99 • · 9 9 9 9 9 • 9999 9 99 9
999 9 ·· 999999 • · 9 9 9 9 9 «99 9·· 99 999 99 99
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylprop-2-enylethanová kyselina;
2-[[(2-pyridyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(3-py ridyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]pen ta ndiová kyselina;
2-[[(4-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(3-py ridyl)ethyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]pen ta ndiová kyselina;
2-[[(3-pyridyl)p ropy I hyd roxyfosf i nyl]oxy)penta ndiová kyselina;
2-[[(tet ra hyd rof u ra ny I) met hy I hyd roxyfosf i nyl]oxy]pen ta ndiová kyselina;
2-[[(tet ra hyd rof u ranyl)ethyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]pen ta ndiová kyselina;
2-[[(tetrahyd rof u ra nyl)p ropy I hyd roxyfosf i nyl]oxy]pen ta ndiová kyselina;
2-[[(2-indolyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(3-i ndolyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]penta ndiová kyselina;
2-[[(4-i ndolyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]penta ndiová kyselina;
2-[[(3-indolyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(3-indolyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
- 35 • · · · · 4 4 4 4 4 4 4 • · · · · 4··· • •44 4 4444 4 44 4
444 4 44 444444
2-[[(2-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(3-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(4-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(3-thienyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
2-[[(3-thienyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin.
V dalším výhodném provedení R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2Cg lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl a fenyl, přičemž uvedený R2 může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C4 alkoxyskupina, fenyl nebo směsi těchto sloučenin.
Příklady sloučenin podle tohoto provedení jsou:
2-[[(2-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2fenylethanová kyselina;
2-[[(3-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
- 36 • 4 • 4 4444 4« 4444 44
444 444 444
4444 4 4444 4 44 4
444 4 44 444·44
4 4 4 4 4 4
4444 444 44 444 44 44
2-[[ (4-py ridy I) methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-fenyleth a nová kyselina;
2-[[(3-py ridy l)ethyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-feny leth a nová kyselina;
2-[[ (3-py rid y I) p ro pyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-fenyleth a nová kyselina;
2-[[(tetrahydrofu raný I) methyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(tet ra hyd rof uranyl)ethyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-fenyleth a nová kyselina;
2-[[(tetrahyd rof ura nyl)propyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-feny let ha nová kyselina;
2-[[(2-indolyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-feny let ha nová kyselina;
2-[[(3-i ndoly I) methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-f eny leth a nová kyselina;
2-[[(4-indolyl)m ethyl hyd roxyfosf inyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(3-indolyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
- [ [ (3 - i ndoly l)p ropy I hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-feny leth a nová kyselina;
2-[[(2-thienyl)methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-feny let ha nová kyselina;
- 37 • ·
2-[[(3-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(4-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(3-thienyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(3-thienyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[benzyl hydroxyf osf i nyl]oxy]-2-(2-pyridyl)methyl-eth a nová kyselina;
2-[[benzy I hydroxyf osf i nyl]oxy]-2-(3-pyridyl) methyl-ethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(4-pyridyl)methylethanová kyselina;
2-[[benzyl hydroxyf osf i nyl]oxy]-2-(3-pyridyl)ethyleth a nová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(3-pyridyl)propylethanová kyselina;
2-[[benzyl hydroxyf osf i nyl]oxy]-2(tetrahydrofuranyl)methylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(tetrahydrofuranyl)ethylethanová kyselina;
- 38 • · ···· φφ ΦΦ·Φ • φ φ • · φφφ • · * φ · φ φ φ φφφ
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2(tetrahydrofuranyl)p ropy let ha nová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(2-indolyl)methylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(3-indolyl)methylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(4-indolyl)methylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(3-indolyl)ethylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(3-indolyl)propylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(2-thienyl)methylethanová kyselina;
2-[[benzyl hydroxyf osf i nyl]oxy]-2-(3-thienyl)methyletha nová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(4-thienyl)methylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(3-thienyl)ethylethanová kyselina;
2-[[benzyl hydroxyfosf i nyl]oxy]-2-(3-thienyl)propyletha nová kyselina;
- 39 ·· «·*· » · • · ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · a
farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin.
Pokud X je NRi tak zbytek R2 je výhodně substituovaný karboxyskupinou.
Příklady sloučenin podle tohoto provedení jsou:
2-[[methyl hyd roxyfosf i nyljam i no] pentandiová kyselina;
2-[[ethylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
2-[[propylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
- [[ b uty I hyd roxyfosf i nyl]am i no] pentandiová kyselina;
2-[[cyklohexyl hydroxyf osf i nyl]am i no] pentandiová kyselina;
2-[[(cyklohexyl) methyl hyd roxyfosfi nyljam ino]pentand iová kyselina;
2-[[fenyl hyd roxyfosfinyl]am i no] pentandiová kyselina;
2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]am i no] pentandiová kyselina;
2-[[fenylethylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
2-[[fenyl p ropyl hyd roxyfosfinyl] amin o] pentandiová kyselina;
2-[[feny Ibutyl hyd roxyfosf i nyl]am i no] pentandiová kyselina;
2-[[(4-methy I benzyl) hyd roxyfosf i nyljam i no] pentandiová kyselina;
·· ···· »· • · · · · · ·
9 999 9 9 9 9
9 · 9 9 9 9 ······ • · · 9 · · ·
999 999 99 999 99 99 • ·*·
2-[[(4-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
2-[[(pentafluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina
2-[[(met h oxybenzyl) hydroxyfosf i ny I ] a mi no] pentandiová kyselina;
2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
2-[[(1 - nafty I) hydroxyfosf i nyl]am i no] pentandiová kyselina;
2-[[(2-naftyl) hydroxyfosf i nyljam i no] pentandiová kyselina;
- [ [ (1 - nafty l)methy Ihydroxyfosf i n y l ] a mi no]pentandiová kyselina;
2-[[(2-naftyl)m ethyl hydroxyfosf i nyl]amino]pentandiová kyselina;
- [[ (1 - nafty I) et h y Ihydroxyfosf i nyl]am i no] pentandiová kyselina;
2-[[(2-nafty I )ethy I hyd roxyf osf i nyl]a mi no] pentandiová kyselina;
- [[ (1 - nafty l)propy Ihydroxyfosf i nyljam i no] pentandiová kyselina;
2-[[(2-naftyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
2-[[(1 - naftyl)butylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
2-[[(2-naftyi)buty Ihydroxyfosf i nyl]am i no] pentandiová kyselina;
·· » 9 · > · ··· ·· ·· • 9 · · • · · · • · · · · · · • · • · · ·
2-[[(fenylprop-2-enyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]-2-pentandiová kyselina;
2-[[((hydroxy)fenylmethyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
2-[[(3-methylbenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
2-[(fosfono)amino]pentandiová kyselina;
2-[[(3-trifluormethylbenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
2-[(methylhydroxyfosfinyl)amino]hexandiová kyselina;
2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]hexandiová kyselina;
2-[(methylhydroxyfosfinyl)amino]heptandiová kyselina;
2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]heptandiová kyselina;
2-[(methylhydroxyfosfinyl)amino]oktandiová kyselina;
2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]oktandiová kyselina;
2-[(methylhydroxyfosfinyl)amino]nonandiová kyselina;
- 42 ♦ ♦ «ο· • · a aaa ·· ·*«· • a • a·· ·» ··
2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]nonandiová kyselina;
2-[(methyIhydroxyfosfinyl)amino]dekandiová kyselina;
2- [(benzylhydroxyfosfinyl)amino]dekandiová kyselina;
3- [[(2-py ridyl) methyl hydroxyfosf i nyljam i no]pen ta ndiová kyselina;
3-[[(3-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
3-[[(4-Pyridy|)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
3-[[(3-pyridyl)ethyl hydroxyf osf i nyi]amino]penta ndiová kyselina;
3-[[(3-pyridyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
3-[[(tetrahydrofuranyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
3-[[(tetrahydrofuranyl)ethylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
3-[[(tetrahydrofuranyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
3-[[(2-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
3-[[(3-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
3-[[(4-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
3-[[(3-indolyl)ethylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
- 43 ·· 9999 » 4 9
99«
044* • 9 • 004
94 • 4 9 4
9 4 9
400 409
9
44
3-[[(3-indolyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
3-[[(2-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
3-[[(3-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
3-[[(4-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
3-[[(3-thienyl)ethylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
3-[[(3-thienyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin.
V jiném výhodném provedení R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C^Cg lineární nebo rozvětvený alkyl, C2Cg lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl a fenyl, přičemž uvedený R2 je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, CX-C4 alkoxyskupina, fenyl nebo jejich kombinace .
Příklady sloučenin podle tohoto provedení jsou:
2-[[methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[ethylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
- 44 4« 4444
4 4 4··
4444
4 • 4 4 4 • 4 44
4 4 4 • 4 4 4
4 4 · 4 4 4 444 • 4 4 4 4 ·· 444 44 44
2-[[propylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[butylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[cyklohexylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(cyklohexyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[fenylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[fenylethylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[fenylpropylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[fenylbutylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl)-3-hydroxyfosfinyl]amino]2fenylethanová kyselina;
2-[[(1 -naftyl)hydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(2-naftyl)hydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(1 - nafty l)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(2-naftyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
- 45 «· 9*99 • 9 • 999 • » * • · •Φ 99*9 9 9 • 999 • 9 ·
9« • 99 • 9
9 9 9 • 9 9 9
9·· 999
9
9· 99
2-[[(1-naftyl)ethylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(2-naftyl)ethylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[( 1 -naftyl) p ropy lhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenyletha nová kyselina;
2-[[(2-naftyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(1 -naftyl)butylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(2-naftyl)butylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[fenylprop-2-enylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-methylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-ethylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-propylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-butylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-cyklohexylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(cyklohexyl)methylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
• 9 9 • 9 9 9 9 • ·
9
9 9 9 9
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]
2-[[benzyl hydroxyf osf inyl Jam i no]
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino] nová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino] kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino] kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino] kyselina;
2-[[benzyl hydroxyf osf i nyl]amino] kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino] kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino] kyselina;
benzylethanová kyselina;
fenylethylethanová kyselina;
fenylpropylethanová kyselina fenylbutylethanová kyselina;
(2,3,4-trimethoxyfenyl)etha(1-naftyl)ethanová kyselina;
(2-naftyl)ethanová kyselina;
(1 - naftyl)methylethanová (2-naftyl)methylethanová (1 - nafty l)ethyleth a nová (2-naftyl)ethylethanová (1 - nafty l)p ropy let ha nová (2-naftyl)propylethanová
- 47 • · ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · · • ··· · · ··· · · · · • · · · · ·· ······ • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ··
2-[[benzyl hydroxyfosf inyl]am i no]-2-( 1 - naftyl)butylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(2-naftyl) buty lethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylprop-2-enylethanová kyselina;
2-[[(2-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(3-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(4-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(3-py rid y I )ethy I hydroxyfosf i nyl]am i no]-2-feny lethanová kyselina;
2-[[(3-py rid yl)p ropy I hydroxyfosf i nyl]am i no]-2-feny lethanová kyselina;
2-[[(tet rahydrof urany I) methyl hydroxyfosf inyl] amin o]2fenylethanová kyselina;
2-[[(tetrahydrofuranyl)ethyl hydroxyfosf i nyl]am i no]-2-fenylethanová kyselina;
- 48 • 9 > 9 9 9 9 » 9 4 ► 9 4
9 9 9 9
2-[[(tetrahydrofuranyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]-2fenylethanová kyselina;
2-[[(2-indolyl) methyl hydroxyfosfinyl]amino]-2-fenyletha nová kyselina;
2-[[(3-indolyl) methyl hydroxyfosfinyl]amino]-2-fenyletha nová kyselina;
2-[[(4-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(3-indolyl)ethylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(3-indolyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(2-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(3-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(4-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(3-thienyl)ethylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
2-[[(3-thienyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
9*9
• · · ♦
9 9 9
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(2-pyridyl)methylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(3-pyridyl)methylethanová kyselina;
2-[[benzy I hyd roxyf osf i ny I Jam i no]-2-(4-pyridyl) methyl ethan ová kyselina;
2-[[benzyl hyd roxyf osf inyl Jam i no]-2-(3-pyridyl)ethyletha nová kyselina;
2-[[benzyl hydroxyf osf i nyljam i no]-2-(3-pyridyl)propyl ethanová kyselina;
2-[[benzy I hyd roxyfosfinyljam i no]-2-( tet rahydrof uranyl) methyl ethanová kyselina;
2-[[benzy I hyd roxyf osf i nyljam i no]-2-(tetrahydrof urany l)ethylethanová kyselina;
2-[ [benzyl hyd roxyf osf i nyljam i no]-2-( tet rahydrof urany I) p ro py I ethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(2-indolyl)methylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(3-indolyl)methylethanová kyselina;
• · » · · » · · • · · ·· <
• » · · · • · · · ······· · · ···
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(4-indolyl)methylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(3-indolyl)ethylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(3-indolyl)propylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(2-thienyl)methylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(3-thienyl)methylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(4-thienyl)methylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(3-thienyl)ethylethanová kyselina;
2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(3-thienyl)propylethanová kyselina;
a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
• 4
4 ···· • 4 4 4 4 4
4 4444 * 4 4
I 4 4 4 4
Syntézy inhibitorů NAALADázy
Syntézy sloučenin
Syntézy sloučenin podle vynálezu mohou být také provedeny normálními technikami organické chemie s pomocí obecných postupů znázorněných na schématech l-IX. Prekursory sloučenin se mohou připravovat způsoby známými v oboru, jako například těmi, které jsou popsány v publikaci Jackson et al.
J.Med.Chem. 39 (2), pp 619-622, a Froestl et al. J. Med. Chem., Vol 38, pp 3313-3331.
Schéma I
NaH, THF
R’ -X
R°\ íí / rR' ° o.
HC1, Reflux
H—P—R'
OH
Způsoby substituce skupiny R z dosavadního stavu techniky. Dálší způsoby kyseliny fosfinové také popsány v J. Med. Chem 212, a lze je nalézt na následujícím schématu II.
jsou známé syntézy esterů Vol 31, 204 až
Metoda A
Schéma II ·· ··· • · · • · · · · • · • · • · · · · • ·
4 4 4 • · 4 «
O
NaíÍ2PO4 I
R-CH=CH2 -> R-(CEEt)2-P AIBN
H2SCU
EtOH OH
O ll
R'-ΡΟΗ
A. R’ = (CH2)Ph
B. (CH2)4Ph
C. (CH2)5Ph
D. (CH2)4(P-F-Ph)
E. (CH2)4-(3pyridyl)
F. n-CgHn
G. η-ΟβΗ-π
H. n-C7H 15
I. η-ΟδΗ-π
J. n-CgH19
K. n - C1 o H 21
L. CH2(CH)(CH3)C4H9
Metoda B
N. R’ =
O.
O
Cl-P(OEt> 1. ΗΟ+ I
R'-MgX -» R-P(OEt)z -► R'-p2. aq.NaOH | n-C4H9 OH
CH(CH3)C5Hu
- 53 ·· ·· · · 9 9 9 999
9 9 9·· • · · · • · · · · • 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9 9· 99 999
9 9
999 · 99
9
9 9 9
Vychází se ze shora zmíněných esterů fosfinové kyseliny a různými cestami se mohou připravit sloučeniny podle vynálezu. Například obecná cesta je popsána v J. Med. Chem., Vol. 39, 619-622, a je uvedena dále ve Schématu III.
Schéma III
CO2Bn o
II
R—P—H
OH
1. TMSC1, Et jN
H2 Pd/C
- R—P.
I 'C02Bn OH 'CO2Bn
COjBn
Jiná cesta pro přípravu sloučenin podle vynálezu je uvedena dále ve schématu IV a schématu V. Schéma IV a Schéma V také ukazují, jaké deriváty fosfinových kyselin se používají jako výchozí látka na přípravu sloučenin podle vynálezu a R skupinou může pochopitelně být každá chemicky nahraditelná skupina, zvolená podle zásad, které jsou odborníkům zřejmé. Mezi tyto R skupiny patří substituenty, uvedené ve shora uvedeném schématu II a dále.
9999
9999
- 54 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 999 9 9 9 9
999 9 99 999999
9 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 99 99
Schéma IV
Ο
II
R—Ρ—Η I
OR,
1. TM3C1, EtjN ► R— Ρ.
I 'COjBn ORi ''CO2Bn
CO^n
H2 Pd/C
H2O
COjBn
O
II
R—P.
I
OH 'CO,H 'CO,H
O
II
Η—P—H onh/
RBr
Schéma V
1. HKDS
2. HC1 -►3. EnOH, EDC
O
II
R—P—H
I
OBn
NaH, THP 'COaBn
COjBn
O
II
R—P„
OH
CO^Bn 'CO^Bn
H2O, Pd/C
EtOE
ROH
Wi
CO,H
5
Jinou cestou přípravy sloučenin vzorce I je aromatická substituce v poloze Ri a další syntéza podle následujícího schématu VI:
CC ·· ····
-00-· ·· • ···
Schéma VI
II
Η—P,
A'NH4* 2· T^COsBn Ah
II
H—p—H
1. HMDS
COjBn 'CO2Bn
DCC, BnOH
THF
COjBn
Jinou cestou přípravy sloučenin podle vynálezu je aromatická substituce v poloze R2 a další syntéza podle následujícího schématu VII:
- 56 •9 9999
9999
99
999 999 9999 • 999 9 9 999 9 9 9 9 • 999 9 99 999999
9 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 99 99
Schéma VII
NaOH
EtO
KOH (aq) EtOH
HCHO
Et2NH (R-Bn)
K2CO3
(Bn)(BnO)POH BU4NHSO4
Příprava sloučenin podle vynálezu, ve kterých X je NR1 je znázorněna na schématu Vlil:
- 57 99 >··· • 9 • 9 9 · • 9 9 • ·
9· 9999
9 9
9 9 9 9
9 9
9 9
999
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
Schéma Vlil
h2, Pd/C
HjO
Příprava sloučenin podle vynálezu, ve kterých X je kyslík je znázorněna na dále uvedeném schématu IX
- 58 99 9999
9 9 999
999·
9 9 999 • 9 9 9
9 9 ·
I · · · · ♦ 9 999 999
9 9 9 9 9
999 99 999 99 99
Schéma IX co2Bn ο
R—Ρ—Η
I
OH
1. DCC, DM&P, THF
Ha, Pd/C
HjO
HO COjBn.
II
R—P
Λ
OH
2. NaIO4
COjH 'CO2H
O
II
R—P
OH
CO^Bn
CO,Bn
Způsoby podle vynálezu
Způsoby léčení glutamátových abnormalit
Přestože vynález není omezen na určitou teorii, máme za to, že inhibitory NAALADázy, které se používají při způsobu podle vynálezu, upravují hladiny glutamátu tak, že působí na jeho zásobní formu, která podle teorie prekursorem při dějích, zprostředkovávaných NMDA receptorem.
V souladu s tím se vynález dále týká způsobu léčení glutamátové abnormality u živočicha, který zahrnuje podávání účinného množství inhibitoru NAALADázy tomuto živočichovi.
Touto glutamátovou abnormalitou může být jakákoliv choroba, porucha nebo jakýkoliv stav, související s glutamátem, včetně pathologických stavů, způsobených zvýšenými hladinami glutamátu. Příklady glutamátových abnormalit jsou, kromě jiných, epilepsie, mrtvice, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, — Λ · · · · · · - - Λ Λ «
-59 · : :: :
( ··· · ·· ······ • «·· · · , ·
..·· ··· ·· ··· ·· ·· amyotrofní laterální skleróza (ALS), Huntingtonova choroba, schizofrenie, chronická bolest, ischemie, periferní neuropatie, traumatické poškození mozku a mechanické poškození míchy. Ve výhodném provedení je glutamátová abnormalita vybrána ze skupiny, do které patří mrtvice, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, amyotrofní laterální skleróza (ALS) a poranění míchy.
Inhibitor NAALADázy se může podávat samostatně nebo v kombinaci s alespoň jednou další farmaceuticky účinnou látkou.
Výhodným inhibitorem NAALADázy je hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu, kyselý peptidový analog nebo směs těchto sloučenin.
Výhodný kyselý peptidový analog, vybraný ze souboru do kterého patří Asp-Glu, Glu-Glu, Gly-Glu, gama-GluGlu a GluGlu-Glu.
Výhodný inhibitor NAALADázy je hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu vzorce I:
COOH nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát, přičemž:
Ri je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený • ·
- 60 • · ---• · · · · ···· · ····
R · · · · 4 • · · • · · • · · · · · • · • · · · alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl a Ar, přičemž uvedený Ri může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, Ο-ι-Ωθ lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C5 alkoxyskupina, C2Cg alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, Ar nebo jejich kombinace;
X je CR3R4 , O nebo NRu
R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, Cs-C7 cykloalkenyl, Ar, halogen a jejich kombinace ; R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, CrC9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl a Ar, přičemž uvedený R2 je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, Ci-C6 alkoxyskupina, C2-C6 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, Ar nebo jejich kombinace ; Ar je vybrán ze souboru, do kterého patří 1 naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, benzyl a fenyl, přičemž uvedený Ar může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patři halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl , Ci-C6 alkoxyskupina, C2-C6 alkenyloxyskupina, • · fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina nebo jejich kombinace.
• · · · · » · · • · ·♦ ·· • · • ·
Výhodněji X je CH2.
Ještě výhodněji R2 je substituovaný karboxyskupinou.
Dokonce ještě výhodněji Ri je vodík, C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C4 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl nebo fenyl, přičemž uvedený R1 je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl , C5-C7 cykloalkenyl , halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C4 alkoxyskupina, C2C4 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, benzyl, fenyl nebo jejich kombinace; a
R2 je Ci-C2 alkyl.
Nejvýhodněji je hydroxyfosfinylový derivát odvozený od glutamátu vybrán ze souboru, do kterého patří:
2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina;
2-(fosfonomethyl)jantarová kyselina;
2-[[(2-karboxyethyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[methylhydroxyfosfinyl]methyl)pentandiová kyselina;
2-[[ethylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
• ·
- 62 2-[[p ropy Ihydroxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
2-[[b uty I h yd roxyf osf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
2-[[cyklohexylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(cyklohexyl) methy Ihydroxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
2-[[feny Ihydroxyfosf i nyl] met hyl]pen ta ndiová kyselina;
2-[(benzy Ihydroxyfosf i nyl) methy l]pentandiová kyselina;
2-[[(fenyl methyl) hydroxyfosf i nyljmethyl] pentandiová kyselina;
2-[[(fenylethyl) hydroxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
2-[[(fe nyl pro pyl) hydroxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
2-[[(fenylbutyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(4-methylbenzyl) hyd roxyfosfinyl]methyl]penta ndiová kyselina;
2-[[(4-f I u orben zyl) hydroxyfosf i nyl] methy l]pen ta ndiová kyselina;
2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(pentafluorbenzyl) hydroxyfosf i nyl] methy l]pentandiová kyselina;
2-[[(meth oxybenzyl) hyd roxyf osf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
- 63 • 9
2-[[ (2,3,4-trimethoxyfenyl)hydroxyfosf i nyljmethyl] pentandiová kyselina;
2-[[(fenylprop-2-enyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[((hydroxy)fenylmethyl)hydroxyfosf i nyljmethyl] pentandiová kyselina;
2-[[(3-methylbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(3-trifluormethylbenzyl)hydroxyfosfi nyljmethyl] pentandiová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
Příklady dalších hydroxyfosfinylových derivátů odvozených od glutamátu, použitelných pro zde popsaný způsob jsou uvedeny shora jako vhodné účinné látky prostředků.
Způsoby ovlivňování neuronáiní aktivity
Vynálezci objevili, že inhibice NAALADázy podporuje regeneraci nervů a tvorbu myelinu.
V souladu s tím se také vynález týká způsobu ovlivňování neuronáiní aktivity u živočichů, který zahrnuje
- 64 • · 4444 • 4 44 4 4 • · • 4 4 4
44 • 4 4 * • 4 4 4
4 4 4 4 4
4
44 podávání účinného množství inhibitoru NAALADázy tomuto živočichovi.
Tato aktivita, která se ovlivňuje způsobem podle vynálezu, může být vybrána ze souboru, do kterého patří: stimulace poškozených neuronů, podpora neuronální regenerace, prevence neurodegenerace a léčení neurologických poruch.
Mezi příklady neurologických poruch, které jsou léčitelné způsobem podle vynálezu, kromě jiných, patří trigeminální neuralgie; glossofaryngeáiní neuralgie; Bellova obrna; myasthenia gravis; muskulární dystrofie; amyotrofní laterální skleróza; progresivní svalová atrofie; progresivní dědičná hlízkovitá svalová atrofie; kýlová ruptura nebo syndromy vyhřezlých meziobratlových plotének; potíže související s krčními obratli; onemocnění plexu; syndromy poškození hrudníkového vývodu; periferní neuropatie jako například způsobené olovem, dapson, tiky, porfyrie nebo Guillain-Barréův syndrom; Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba.
Způsob podle vynálezu je zejména užitečný pro léčení neurologických chorob, vybraných ze souboru, do kterého patří: periferní neuropatie způsobené fyzickým poškozením nebo chorobným stavem, traumatickým poškozením mozku, fyzické poškození míchy, mrtvice spojená s poškozením mozku, demyelinační choroby a neurologické poruchy související s neurodegenerací. Příkladem demyelinačních chorob je roztroušená skleróza. Příkladem neurologických chorob souvisejících s neurodegenerací jsou Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofní laterální skleróza (ALS) .
- 65 9 · · φ · φ • φ 9 9 99
9
999 • 9 ·
Φ ♦ ·
Φ · Φ
999 ·99
Φ ·· ΦΦ
Inhibitor NAALADázy se může podávat samostatně nebo v kombinaci s alespoň jednou další terapeuticky účinnou látkou.
Výhodným inhibitorem NAALADázy je hydroxyfosfinylový derivát odvozený od glutamátu, kyselý peptidový analog nebo jejich směs.
Výhodným peptidovým analogem je aminokyselinová sekvence vybraná ze souboru, do kterého patří Asp-Glu, GluGlu, Gly-Glu, gama-Glu-Glu a Glu-Glu-Glu.
Výhodným inhibitorem NAALADázy je hydroxyfosfinylový derivát odvozený od glutamátu vzorce I:
COOH
OH nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát, přičemž:
Ri je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl a Ar, přičemž uvedený R; může být nesubstituovaný nebo substituovaný • · ···♦ • · • · · ·
- 66 ·· ···· ·· • · · · · · · • ···· · · · · • ··· · · · ······ • · · · · · · ······ · · · · · · · · · skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C5 alkoxyskupina, C2C9 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, Ar nebo jejich kombinace;
X je CR3R4 , O nebo NR1;
R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, Ar, halogen a jejich kombinace ; R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl a Ar, přičemž uvedený R2 je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C6 alkoxyskupina, C2-C6 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, Ar nebo jejich kombinace ; Ar je vybrán ze souboru, do kterého patří 1 naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 2thlenyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, benzyl a fenyl, přičemž uvedený Ar může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený ·· 9999 99 9999 99 99
999 999 9999
O “7 9 999 9 9 9·· 9 9 9 9 ~ Ol “ 9 9999 99 999 999 • 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 99 99 alkenyl , C1-C6 alkoxyskupina, C2-C6 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina nebo jejich kombinace.
Výhodněji X je CH2.
Ještě výhodněji R2 je substituovaný karboxyskupinou.
Dokonce ještě výhodněji R1 je vodík, C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C4 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl nebo fenyl, přičemž uvedený R1 je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl , C5-C7 cykloalkenyl , halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C4 alkoxyskupina, C2C4 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, benzyl, fenyl nebo jejich kombinace; a
R2 je CÍ-C2 alkyl.
Nejvýhodněji je hydroxyfosfinylový derivát odvozený od glutamátu vybrán ze souboru, do kterého patří:
2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina;
2-(fosfonomethyl)jantarová kyselina;
2-[[(2-karboxyethyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
- 68 ····
2-[[methy I hydroxyfosf i nyl] met hyl)pentand io vá kyselina;
2-[[ethyl hydroxyfosf i nyl] met hyljpen ta ndiová kyselina;
2-[[propyl hydroxyfosf i nyl]met hyljpen ta nd i ová kyselina;
2-[[butyl hydroxyfosf i nyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[cyklohexyl hydroxyfosf i nyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(cyklohexyl) methyl hydroxyfosf i nyl]methyl]penta ndiová kyselina;
2-[[fe nyl hydroxyfosf i nyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[(benzyl hydroxyfosf i nyl)methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(fenyl methyl) hydroxyfosf i nyl]methyl]penta ndiová kyselina;
2-[[(fenylethyl) hydroxyfosf i nyl] m ethyl] pentandiová kyselina;
2-[[(fenylp ropy l)hydroxyfosfinyl]methyl]pen ta ndiová kyselina;
2-[[(fenylbutyl)hydroxyfosfinyl]methyl] pentandiová kyselina;
2-[[(4-m ethyl benzyl) hydroxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina
2-[[(4-fluorbenzyl) hydroxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
- 69 *· ·««· ·♦ ♦· » · · ♦ · * · • · · · · · · · · • · ·· ··· «·· • · · · · ·« ··· ·· ··
2-[[(pentafluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(methoxybenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(fenylprop-2-enyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[((hydroxy)fenylmethyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(3-m ethyl benzy l)hydroxyfosf inyl] met hyljpentandiová kyselina;
2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
2-[[(3-trifluormethylbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
Příklady dalších hydroxyfosfinylových derivátů odvozených od glutamátu, použitelných pro zde popsaný způsob jsou uvedeny shora jako vhodné účinné látky prostředků.
- 70 «4 4*44
4 4 4 4 4 ·« 4444 • 4 • ···
44 • 4 4 4 * 4 4
4 4 4 444 444
4 4 4 4
444 44 44
Způsob podávání látek podle vynálezu
Při způsobu léčení podle vynálezu se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat orálně, parenterálně, inhalací spreje, topicky, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo prostřednictvím implantovaného zásobníku. Podávají se v dávkovačích formulacích obsahujících běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula. Termín „parenterálně“, jak je zde užíván, znamená i subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální, intratekální, intraventrikulární, intrasternální či intrakraniální injekce a infúze. Invazívní techniky jsou výhodnější, zejména přímé podávání do nervové napadené tkáně.
Aby mohly být sloučeniny podle vynálezu terapeuticky účinné jako cíle v centrální nervové soustavě, musí při periferním podání snadno pronikat přes překážku, kterou tvoří rozhraní krevmozek. Sloučeniny, které se přes tuto bariéru nemohou dostat, lze účinné podávat intraventrikulární cestou.
Sloučeniny mohou být také podávány formou sterilních injekčních přípravků, například jako sterilní injekční vodné nebo olejovité suspense. Tyto suspenze se mohou formulovat technikami, které jsou v oboru známé a lze v nich používat dispersní nebo smáčecí přísady a suspendační činidla. Sterilními injekčními přípravky mohou být také sterilní injekční roztoky nebo suspense v netoxických, parenterálně přijatelných rozpouštědlech či ředidlech, například může jít o roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která lze použít, patří voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Dále lze používat sterilní stabilní oleje, které se běžně používají, nebo
-71- ♦· ···· ·· ♦··· ·· ·* · 9 · ·«· 9 9 9 9
999 9 9 999 9 · · 9 • 9999 99 *99 999
9 9 9 9 · 9 • 999 999 99 999 99 99 různá suspenzní prostředí. Pro tento účel je vhodný každý směsný, stabilní olej, jako například syntetické mono- nebo diglyceridy. Pro přípravu injekcí lze použít mastné kyseliny, jako například kyselinu olejovou, a jejich glyceridové deriváty, včetně olivového oleje a ricinový olej, zejména jejich polyoxyethylované formy. Tyto olejové roztoky nebo suspense mohou také obsahovat rozpouštědla na bázi alkoholů s dlouhými řetězci nebo dispergační přísady.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány orálně ve formě kapslí, tablet, vodných suspensí nebo roztoků. Tablety mohou obsahovat nosiče jako je laktóza a obilný škrob a/nebo kluzné přísady jako je stearát hořečnatý. Kapsle mohou obsahovat ředidla včetně laktózy a sušeného obilného škrobu. Vodné suspense mohou obsahovat v kombinaci s účinnou látkou emulgačni a suspendační činidla. Orální dávkové formy mohou dále obsahovat sladidla a/nebo příchutě a/nebo barviva.
Sloučeniny podle vynálezu se dále mohou podávat rektálně ve formě supositorií. Tyto prostředky se mohou připravovat smísením účinné sloučeniny s nedráždivými excipienty, které jsou při pokojové teplotě pevné, ale při rektální teplotě kapalné, aby se v konečníku roztavily a uvolnily účinnou látku. Mezi tyto excipienty patří kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány topicky, zejména když jsou léčené tkáně či celé orgány touto cestou přístupné, například při neurologických poruchách očí, kůže nebo nižší části střevního traktu.
• ·
- 72 ·· · ·· · » · · • · · · ·· ···· • · • ··· ·······
Pro povrchovou aplikací do očí nebo pro oftalmoterapeutické použití se mohou sloučeniny formulovat jako mikronizované suspenze nebo výhodně jako roztoky v izotonickém slaném sterilním roztoku s upraveným pH, s přísadou nebo bez přísady stabilizačních látek jako je benzylalkoniumchlorid. Alternativně mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do mastí jako je petrolatum. Pro povrchovou aplikaci na kůži se dají sloučeniny podle vynálezu formulovat do vhodných mastí, kde je účinná látka dispergována nebo rozpuštěna například ve směsi jednoho nebo více následujících materiálů: minerální olej, kapalné petrolatum, bílá vazelína, propylenglykol, sloučenina polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, emulgační vosk a voda. Alternativně lze sloučeninu podle vynálezu formulovat do vhodných tekutých krémů nebo normálních krémů, obsahujících účinnou látku dispergovanou nebo rozpuštěnou například ve směsi jednoho nebo několika následujících materiálů: minerální olej, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetylarylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Povrchová aplikace do nižšího střevního traktu se dá provádět prostřednictvím formulací vhodných jako supositoria (viz shora) nebo formou klystýru.
Inhibitory NAALADázy, používané při těchto způsobech se mohou podávat v jednotlivé dávce, v několika oddělených dávkách nebo kontinuální infuzí. Pokud se podává malé množství, snadno pronikající a relativně stabilní účinné sloučeniny, lze je podávat kontinuálně infuzí. Výhodné je při tom použití čerpadla zejména podkožně.
• · • ·
- 73 • · · · · · • · • · ··
Dávkování
Při léčení shora uvedených chorob jsou použitelné opakované dávky asi 0,1 mg až asi 10 000 mg účinné sloučeniny, výhodně asi 0,1 mg až asi 1 000 mg. Přesná dávka u konkrétního pacienta kolísá v závislosti na mnoha faktorech, mezi které patří mimo jiné i účinnost konkrétní použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, zdravotní stav, pohlaví a dieta pacienta, doba podávání, rychlost vylučování, použitá kombinace léků, závažnost léčené choroby a forma podávání. Vodítkem pro navržení dávky pro pacienta mohou být výsledky získané in vitro. Studie na pokusných zvířatech mohou také pomoci. Způsob, jakým se dávka stanoví je v oboru dostatečně známý.
Ve výhodném provedení se sloučeniny podle vynálezu podávají v lyofilizQvané formě. V takovém případě se obvykle lyofilizují ampule s obsahem 1 až 100 mg sloučeniny podle vynálezu, společně s nosičem a pufrem, jako jsou například mannitol a fosforečnan sodný. Sloučenina se může rekonstituovat před podáváním ve stejných ampulích přidáním bakteriostatické vody.
Při léčení globální ischemie se inhibitory NAALADázy s výhodou podávají orálně, rektálně, parenterálně nebo poyrchově, alespoň 1 až 6 krát denně, a mohou následovat po první hořké pilulky s vyšší dávkou.
Jak bylo už uvedeno, lze podávat sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s jedním nebo více terapeutickými látkami. Přesné dávky těchto účinných látek závisejí na dalších faktorech, jak bylo již shora uvedeno.
- 74 • · • 999 ·· 9 9 9 9 · · 9 9 • 99 9 9 9 99··
9999 9 9999 9 99 9 • 999 9 99 999999 • 9 9 9 9 9 9 ••99 999 99 999 99 99
Léčebný režim
Při způsobech podle vynálezu lze použít libovolného režimu podávání léku, který může být zopakován, pokud je to nutné pro účinné léčení. Mezi tyto možné režimy patří i předběžné podávání a/nebo souběžné podávání s dalšími léky.
Aby se maximalizovala ochrana nervové tkáně před poškození, měly by se inhibitory NAALADázy při podávání dostat co nejrychleji do ohrožených buněk. V situacích, kdy lze nervové poškození předpokládat, by se měly podávat tyto sloučeniny před očekávaným poškozením. Mezi takové situace zvýšené pravděpodobnosti nervového poškození patří operace (kartoidní endarterektomie, operace srdce, operace cév, operace aorty, ortopedické operace), endovaskulárni procedury jako je arteriální katetrizace (kartoidní, vertebrální, aortální, srdeční, ledvinová, spinální, Adamkiewicz), injekce em holických činidel, použití smyček nebo balónků pro zastavení toku krve, přerušení krevního oběhu pro léčení mozkových lézí a predisponující stavy pacienta jako jsou stupňující se krátkodobé ischemické poruchy, embolie a opakované mrtvice. Kde je preventivní léčení mrtvice nemožné, nebo nebylo použito, tam je důležité dostat inhibitory NAALADázy do ohrožených buněk co nejrychleji, jak jen je to možné, v průběhu. V období mezi mrtvicemi by měly být diagnostické a léčebné procedury minimalizovány, aby se buňky ochránily před dalším poškozením a před smrtí.
- 75 • · • 9 • 9 • · · 9 · 9 • 9 9 9 9·
9 9 • 9 · · · · • · 99 ··
Kombinace s jiným léčením
Při způsobech léčení nervového poškození (zejména akutní is chemické apoplexie a globální ischemie způsobené topením a úrazem hlavy), se mohou inhibitory NAALADázy podávat společně s jedním nebo více účinnými látkami, výhodně spolu s látkami, které mohou snížit riziko mrtvice (jako je aspirin) a ještě výhodněji s látkami, které mohou snížit druhé ischemické příhody (jako je ticlopidin).
Inhibitory NAALADázy se mohou podávat společně s jednou nebo více terapeutickými prostředky buď (i) společně v jediné kompozici nebo (ii) odděleně v samostatných kompozicích navržených tak, aby se jejich účinné látky optimálně uvolňovaly. Každá směs by měla obsahovat od asi 0,01 % hmotnostních do asi 99,99 % hmotnostních, výhodně od asi 3,5 % hmotnostních do asi 60 % hmotnostních inhibitoru NAALADázy a jeden nebo více farmaceutických excipientů jako jsou smáčedla, emulgátory a pH pufrovací činidla.
Toxicita inhibitorů NAALADázy in vivo
Pro stanovení toxikologických vlastností inhibice NAALADázy in vivo byla podána injekčně skupině myší 2(fosfonomethyl)pentandikarboxylová kyselina, která je strukturně podobným inhibitorem NAALADázy s vysokou účinností, v dávkách 1,5, 10, 30, 100, 300 a 500 mg/kg tělesné hmotnosti. Myši byly následujících 5 dní pozorovány. Poměr přeživších jedinců při každé dávce je uveden v následující tabulce I. Výsledky ukazují, že inhibitor NAALADázy je vůči myším netoxický a naznačují, že sloučeniny podle vynálezu by mohly být • · · ·
- 76 • · · · • · * ·
podobně netoxické vůči lidem při podávání terapeuticky účinných dávek.
TABULKA I
TOXIKOLOGICKÉ ÚČINKY INHIBITORU NAALADÁZY
Dávka mg/kg: 1 5 10 30 100 300 500
% přežití po 5 dnech: 100 100 100 100 100 100 66,7
In vitro test inhibice aktivity NAALADázy
Byla testována inhibice NAALADázové aktivity u různých sloučenin vzorce I. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce II.
TABULKA ll(a)
INHIBICE AKTIVITY NAALADÁZY IN VITRO
Sloučenina
Kj (nmol/l)
HO
ÓH ^C02H 'CO2H
0,293 ± 0,08
2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina o
HO— ,CO2H
ÓH oo2h
700,00 ± 67,3
2-(fosfonomethyl)jantarová kyselina
2-[[(2-karboxyethyl)hydroxyfosfinyl]methyljpentandiová kyselina
- 78 «··· ···
34,15
35,85
54,50
113,50
180,00
148,50
231,67
9999 99 9999 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 99 · · · 9
999 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 99 99
532,00
1100,00
68,00
70,00
89,50
145,00
F·
- 81 9 9
9 9 99 9
9 9 9 9 9
9999
9 9 9 9 9
9
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
Výsledky ukazují, že 2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina projevuje silnou inhibični vliv na aktivitu NAALADázy, charakterizovaný hodnotami K, = 0,27 nmol/l (Tabulka lll(a)). Tato aktivita uvedené sloučeniny je přes 1000 krát větší než dříve popsané inhibitory.
Jelikož srovnávací test 2-(fosfonomethyl)jantarové kyseliny ukazuje mnhem nižší NAALADázově inhibični aktivitu, zdá se, že glutamátový analog připojený k fosfonové kyselině vnáší do sloučeniny výraznou NAALADázově inhibični aktivitu.
Výsledky také ukazují, že kyselina 2-[[(2-karboxyethyl)hydroxyfosfino]methyl]pentandiová, která má v postranním řetězci karboxylové kyseliny zbytek podobný aspartátovému zbytku, který se nachází u NAAG, vykazuje nižší NAALADázově inhibični aktivitu než kyselina 2-(fosfonomethyl)pentandiová.
Test aktivity NAALADázy in vitro
Množství [3H]Glu uvolněné z [3H]NAAG v 50 mmol/l Tris-CI pufru bylo měřeno 15 minut při 37° C s použitím 30-50 pg synaptosomálního proteinu. Substrát a produkt byly znovu děleny kapalnou chromatografií na anexu. Opakované testy byly prováděny tak, aby nebylo navázáno více než 20% NAAG, což je reprezentativní lineární oblast aktivity. V paralelních testovacích trubicích byl umístěn quisqualát (100 pmol/l), čímž byla potvrzena specifičnost měření.
- 82 ·· ···· • · 4
0 4 0 • 4 0 ·
9· 0040 • 4 · • 9 9 4 9 • 0 4
0 4
9 9 9
00 • 9· 4
9 0 4 • 040 444
4 ·· 00
Testy vlivu inhibitorů NAALADázy na ischemii in vitro
Pro stanovení účinků inhibitorů NAALADázy in vitro na ischemii byla ošetřena kultura buněk mozkové kůry různými sloučeninami vzorce I při současně probíhajícím napodobení ischemického poškození (kyanidem draselným a 2-deoxygiukozou) a hodinu po něm (podrobnosti experimentální techniky viz Vornov et al., J. Neurochem. Vol. 65, No. 4 pp. 1681-1691 (1995)).
Neuroprotektivní účinek každé testované sloučeniny je uveden v následující tabulce lll(a). Tento neuroprotektivní účinek je vyjádřen jako EC50, což je koncentrace, která je nutná pro dosažení 50% snížení glutamátové toxicity, následující po ischemickém poškození.
- 83 «« <·*·
Sloučenina
TABULKA tll(a)
ECS0 (nM)
0; 67
373; 0
112,0
132,0
100, 0
767,0
HO
COaH
CO2H
794,0
- 84 •9 9999
9 • 9 9 9
9999 «
» 9 9 » 9 9
999 4
CHbO
- 85 ·· ···* • ·
·« ·* • · · · · · 9 · 999 999
9 9
999 99 99
Odezva na dávku při testování těchto účinků, jak byla naměřena, je dále uvedena v % toxicity pro různé koncentrace 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny, je uvedena v následující tabulce lll(b) a graficky znázorněna na obr. 1.
TABULKA lll(b)
Dávka% Toxicita
kontrola 100,00 + 9,0 (n = -- 5)
100 pM 66,57 + 4,38 (n = = 5)
1 nM 42,31 + 9,34 (n = = 5)
10 nM 33,08 ± 9,62 (n = = 5)
100 nM 30,23 ± 9,43 (n = = 5)
1 pmol/l 8,56 ± 8 ,22 (n -- = 5)
Výsledky ukazují, že toxicita klesá při zvyšování koncentrace 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny, což naznačuje, že inhibitory NAALADázy by mohly být účinné při léčení ischemie nebo neuronálního poškození způsobeného ischemií.
Způsoby provádění jsou dále podrobně popsány. Konkrétně byly buněčné kultury vystaveny působení kyanidu draselného a 2-deoxyglukózy (dále též 2-DG) (10 mM) a analyzovány na uvolňování laktátu dehydrogenázy (dále též LDH).
- 86 44 4444 • · ·
4*44 4 4 4
4
444· • 4 4
4 4 44
4 4
4 ·
444 • 4 44 « 4 4 *
4 4 4 • 444 «4« • 4
44
Toxicita NAAG in vitro
Pro stanovení in vitro toxicity NAAG se 20 minut na tkáňové kultury působilo NAAG (v koncentracích 3 pmol/laž 3 mM). Výsledky měření toxicity jsou pro jednotlivé koncentrace NAAG uvedeny v následující tabulce IV a graficky jsou znázorněny na obr. 2.
TABULKA IV
Dávka NAAG Toxicita (%)
3 pmol/l 3,51 (n = 1)
10 pM 4,30 ± 3,12 (n = 3 )
30 pmol/l 11,40 ± 6,17 (n = 3)
100 pM 12,66 ± 5,50 (n = 3)
300 pM 13,50 ± 4,0 (n = 3)
1 mM 21,46 ± 4,20 (n = 3)
3 mM 45,11 ± 4,96 (n = 3)
Výsledky ukazují, že toxicita roste při zvyšování koncentrace NAAG. Tato toxicita je způsobena uvolňováním glutamátu působením NAAG když je štěpena NAALADázou.
In vitro test vlivu NAALADázovych inhibitorů na toxicitu NAAG
Pro stanovení vlivu inhibitorů NAALADázy na toxicitu NAAG in vitro bylo působeno na buněčné koltury mozkové kůry 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinou (1 pmol/l) v průběhu vystavení vlivu NAAG a jednu hodinu po něm. Výsledky měření jsou pro jednotlivé koncentrace NAAG uvedeny v následující tabulce V a graficky jsou znázorněny na obr. 3.
- 87 - ·· ···· • 9 9 • · ·· • · • · • 9 · · 9 9 9
9999 » 9 9 » · ···
TABULKA V
Dávka NAAG Toxicita (%)
3 pmol/l -4,71 (n = 1)
10 pmol/l -3,08 ± 0,81 (n = 3)
30 pmol/l -4,81 ± 1,13 (n = 3)
1 00 pmol/l -2,87 ± 0,78 (n = 3)
300 pmol/l -2,09 ± 0,48 (n = 3)
1 mmol/l 0,26 ± 1,11 (n = 3)
3 mmol/l 16,83 ± 8,76 (n = 3)
Když se srovnají výsledky na obr.2/tabulce IV, s výsledky na obr.3/tabulce V, ukazuje se, že toxicita znatelně klesá při působení inhibitorem NAALADázy, což naznačuje, že inhibitory NAALADázy by mohly být účinné při glutamátových abnormalit.
In vitro test vlivu NAALADázovvch inhibitorů na ischemií při různých dobách, uplynuvších mezi ischemií a podáním
Pro stanovení in vitro vlivu NAALADázových inhibitorů na ischemickou toxicitu při různých dobách podání byly, tkáňové kultury buněk mozkové kůry ošetřeny 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinou (i) v průběhu ischemického poškození a jednu hodinu po něm (expozice a regenerace); (ii) po dobu 1 hodiny od ischemického poškození a (samotná regenerace); a (iii) po dobu 1 hodiny, která začíná 30 minut po ischemickém poškození (odložení o 30 minut). Toxicita byla měřena pro jednotlivé doby po podání a je uvedena v následující tabulce VI a graficky znázorněna na obr. 4.
- 88 • · · ··
TABULKA VI
Doba podání, uplynulá od ischemického poškození Toxicita (%)
Kontrola 100,00%
Expozice a regenerace 2,54%
Samotná regenerace 9,03%
Odložení o 30 minut 31,49%
Výsledky ukazují, že lze podáváním inhibitorů NAALADázy v průběhu ischemického poškození dosáhnout signifikantní ochrany neuronů před ischemickým poškozením a regenerace lze dosáhnout podáváním dokonce ještě po 30 minutách prodlevy po ischemickém poškození.
- 89 ·· ····
Protokol testu toxicity in vitro
a. Buněčná kultura
Disociované kultury buněk mozkové kůry se připraví pomocí metody papainové disociace Heuttnera a Baughmana (1986) jak byla modifikována Murphym a Barabanem (1990). Protokol přípravy disociované kultury, jaká byla zde používána, je uveden v tabulce VII. Embrya, získaná 17 dní březosti byla získána z časově sledovaných krys (plemeno Harlan Sprague Dawley). Při tomto postupu se rychle rozřeže mozková kůra, bezprostředně před tím vyjmutá do Dulbeccova fosforečnanem pufrovaného slaného roztoku a zbavená měkkých mozkových plen, a inkubuje se 15 minut v papainovém roztoku při 37° C. Tkáň se pak mechanicky trituruje a peletuje při 500 g (1000-2000 ot/min na třepačce Beckman). Peleta se resuspenduje v roztoku DNAázy, trituruje 10 ml pipetou x15-20, vloží na roztok 10 x 10 obsahující albuminový a trypsinový inhibitor (příklad roztoku 10 x 10 viz tabulka VII), repeletuje a resuspenduje v rozlévacím kultivačním roztoku obsahujícím 10 % fetálního hovězího séra (HyCIone A-1111-L), 5% tepelně inaktivovaného koňského séra (HyCIone A-3311-L), a 84% modifikovaného Earleova základního živného roztoku (MEM) (Gibco 51200-020) s vysokým obsahem glukózy (4,5 g/L), and 1 g/L NaHCO3. Každá destička s 24 jamkami se napřed ošetří poly-D-lysinem (0,5 ml/jamku směsi o koncentraci 10 pg/ml), což se ponechá působit 1 hodinu a před nanášením kultury se omyje vodou, kultury nanášení v roztoku, který obsahuje 2,5 x 106 buněk/ml a do každé z 24 jamek se dá 500pl/jamku. Alternativně se může používat misek o průměru 35 mm a dávat 2 ml/misku, nebo destiček s 6 nebo 12 jamkami. Do šestijamkových destiček se dává 2 ml/jamku, a do
- 90 • · ··· · > · 9 » 9 9 9 9 • · · · • 9 9 ·
9 9 9
999 999
9
9 99 dvanáctijamkových destiček 1 ml/jamku. Po nanesení kultury se každé 3-4 dny nahrazuje 50% kultivačního roztoku růstovým sérem, které obsahuje 5 % tepelně inaktivovaného koňského séra (HyCIone A-3311-L), 95 % modifikovaného Earleova základního živného roztoku (MEM) (Gibco 51200-020 a 1 % L-glutaminu (Gibco 25030-081). Experimenty na takto připravených kulturách se provádějí po 21 dnech. Kultury se udržují pod atmosférou, obsahující 5% CO2 při 37° C. Tento postup je dále podrobně specifikován v tabulce VII.
- 91 • · · · • 9 · ·
9
TABULKA VII
PROTOKOL 0 PŘÍPRAVĚ DISOCIOVANÉ KULTURY
I. PŘÍPRAVA ROZTOKU
Premixy/Roztoky
DNAázový premix, 1 ml Dulbeccův PBS, 500 ml
(100x) 4 gm NaCI (J. T. Baker 3624-
5 mg DNAase I 01);
(Worthington LS002004); 1,06 gm Na2HPO4.7H20 (Fisher
1 ml disoc.. EBSS; S373-3);
zmrazený jako 50 μΙ 100 mg KCI (Fisher P217-
alikvoty. sterilní filtr. 500); 100 mg KH2PO4 (Sigma P- 0662); 500 ml dH20; uprav pH na 7,4 a
Dissociov. EBSS. 500 ml EDTA - zásobní roztok; 10 ml
1,1 gm NaHCO3 184,2 mg EDTA sodná sůl
SO ml EBSS zás. roztok (Sigma ED4S);
(Gibco 14050-025); 10 ml dH2O;
450 ml dH20; sterilní filtr. sterilní filtr.
- 92 • ·
PROTOKOL 0 PŘÍPRAVĚ DISOCIOVANÉ KULTURY
Zásobní roztok 10 a 10, 10 ml Polv-D-Lysinový , 5 ml
100 mg HSA (Sigma A- 4919); 100 mg Trypsin Inhibitor z bílku (Sigma T- 2011) ; 1 0 ml disoc. EBSS; sterilní filtr. mg Poly-D-Lysine, 100-150 K Sigma P-6407); 5 ml sterilní vody; uchovávat zmrazený.
Medium
- 93 ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · '·· · · · · ···· · ···· · ·· · • ··· · · · ······ • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ··
PROTOKOL O PRIPRAVE DISOCIOVANE KULTURY
Disociovany produkt, 500 ml
500 ml MEM (Gibco 51200020) obsahující glukózu and NaHCO3 (2,25 gm glukóza a 0,5 g NaHCO3 ) ;
ml tepelně-inaktivované koňské sérum (HyCIone A3311-L) ;
ml L-Glutamine (200 mM, 100x zásobní roztok, Gibco 25030-081);
sterilní filtr.
ml tepelně-inaktiivovaný koňské sérum (HyCIone A3311-L) ;
ml L-Glutamin (200 mM, 100x zásobní roztok, Gibco 25030-081); (Gibco 15140-015);
ml penicilinstreptomycinový zásobní roztok.
Kultivační prostředí, 300 ml
250 ml MEM obsahující glukózu a hydrogenuhličitan sodný (2,25 gm glukóza a 0,5 g NaHCO3 v 500 ml Gibco MEM 51200-020) 30 ml fetální hovězí sérum (HyCIone A-1111-L).
- 94 ·· ···· » · 9
9 99
9999 • · • ··· ·· ·· • 9 9 9
9 9 9
999 999
9999 999
999
99
PROTOKOL 0 PŘÍPRAVĚ DISOCIOVANÉ KULTURY
Papainová disociace: Ošetření DNAázou:
4 mg Cysteinu (C-8277); DNAáza, 5 ml
25 ml disoc. EBSS; 4,5 ml disoc. EBSS;
250 μΙ Papainového zásobního roztoku 500 μΙ zás. roztoku 10 a 10;
(Worthington LS003126); 50 μΙ DNAázového zásobního
umístit na 37°C vodní lázeň do vyčiření. roztoku. 10 a 10 5 ml 4,5 ml of EBSS; 500 μΙ zásobního roztoku10 a 10
II. Povlečení kolonií
Pro povlečení 24-jamkových desek se použije poly-d-lysinový
zásobní roztok, zředěný 1:100 (0,5 mi/jamku) nebo pro povlečení
35 mm krycích sklíček se sklíčko). použije zředění 1:10 (1,0 ml/krycí
Ponechat se v klidu až do rozdělení.
• 9 9999 99 ···♦ *· • 9 9 ··· 9··
~ PROTOKOL O PŘÍPRAVĚ D1SOCIOVANÉ KULTURY
III. VYŘÍZNUTÍ TKÁNĚ
Použijí se krysy Harlan Sprague-Dawley s načasovanou březostí na E-27.
Dekapitace, postřik abdomenu 70% EtOH.
Vyjmutí dělohy středovou incisí a umístění ve sterilním dPBS. Vyjmutí mozku z embryí a jejich uchování dPHS.
Vyjmutí mozku: Projde se lebkou a kůží jemými kleštěmi v místě lambdového švu. Zatáhne se zpět směrem ven, aby se otevřela spánková část lebky. Pak se kleště rozevřou, aby došlo kodstranění sagitální sutury. Mozek se může vyjmout nabráním opačným směrem nosními dutinami pod mozkem.
Mozek se přenese do čerstvého dPBS; poté se odřízne kůra.
- 96 PROTOKOL O PRIPRAVE DISOCIOVANE KULTURY
IV. PAPAINOVÁ DISOCIACE ·· ♦ ··· • ♦ • ··· » · · · < • · • ··· ♦ · ♦* > · · « » · · «
Kůry se přenesou a rovnoměrně rozdělí do dvou 15 ml zkumavek obsahujících sterilní papainový roztok, udržovaný při teplotě 37°C.
1x Triturace sterilní 10 ml pipetou Inkubace pouze 15 minut při teplotě 37° C.
Podrobení otočnému kývání při 500 G 5 minut (1000-2000 ot./s na třepačce Beckman).
V. Ošetření DNAázou
Z buněčných pelet se oddělí supernatant a celá vrstva DNA gelu, (nebo se peleta sebere a vyjme pipetou).
Buněčná peleta se přenese do roztoku DNAázy.
15-20 x Triturace 10 ml pipetou,.
Vrstva buněčné suspenze nad roztokem 10 a 10 se opatrně nanese pipetou na stěnu zkumavky.
Opětné třepání při 500 G 5 minut (buňky se protřepou s vrstvou, tvořenou roztokem 10 a 10).
Opláchnou se stěny zkumavky kultivačním roztokem, aniž by se porušila peleta.
Odpipetuje se opalchový živný roztok a opakuje se opláchnutí.
·· ···· » 0 0
000 •0 ·000 ♦· ·· » 0 0 0 · 0 J » 0000 · · · · | · ·· 400 000
0404 440 ·· ···
PROTOKOL Ο PRIPRAVE DISOCIOVANE KULTURY
VI. DESKA
Ke každé peletě se na 5 ml přidá asi 4,5 ml kultivačního roztoku. Resuspenduje se 10 ml pipetou.
Buňky se spojí do jediné zkumavky.
Rychle se vloží 10 pl suspendovaných buněk do hemocytometru, aby se nestačily usadit.
Buňky se počítají na velkém čtverci, což odpovídá 10 milionů buněk/ml.
Resuspendované buňky se přemístí do větší nádoby, aby jejich koncentrace byla 2,5 milionů buněk/ml.
Trituruje se až do dosažení homogenity.
Ukončení povlékání desek:
Lysin se odpipetu nebo vyklopí,
1x se promyje sterilní vodou a vyklopí.
Na desky se nanese kultivační roztok s buňkami následovně:
mm misky........................................2 ml/misku;
6ti jamková deska.................................2 ml/jamku
12ti jamková deska...............................1 ml/jamku;
24ti jamková deska ..........................500 μΙ/jamku.
- 98 ·· ··*·
PROTOKOL O PŘÍPRAVĚ DISOCIOVANÉ KULTURY
VII. PŘÍSUN ŽIVIN «··· ·♦·
Kultury se obvykle připravují ve čtvrtek.
Živný roztok se přidává dvakrát týdně, počínaje následujícím pondělkem, a dále každý pátek a každé pondělí.
Odebere se 50% objemu a nahradí se čerstvým živným roztokem.
b. Ischemické poškození kyanidem draselným a 2-deoxyqlukózou
Experiment se provede dvacet jedna až dvacet čtyři dní po prvním nanesení kortikálních buněk na desky. Kultury se třikrát promyjí ve slaném pufrovaném roztoku HEPES bez obsahu fosfátu a poté se vystaví na 20 minut působení kyanidu draselného (KCN) (5 mM) a 2-deoxyglukózy (2-DG)(10 mM) při 37° C. Tyto koncentrace, jak se ukázalo již dříve, vyvolávají maximální toxicitu (Vornov et al., J. Neurochem, Vol. 65, No. 4, pp. 1681-1691 (1995) ) . Po 24 hodinách se kultury testují na uvolňování cytolytického enzymu laktátdehydrogenázy (LDH), což je používané měřítko rychlosti rozkladu buněk. Měření LDH se provádí metodou podle Koh a Choi, J. Neuroscience Methods (1987 ) .
c. Test na neurotoxicitu způsobenou NAAG
- 99 •9 9···
9 9
9 9<
« · *
9 9 999 «9 9999
9 9 • 9 9 9 9
9 9
9 9
9« 999
99
9 9 9
9 9 9
99« 999
9 • 9 99
Kultury se posoudí mikroskopicky a pro testy NAAG neurotoxicity se použijí ty, které které mají jednotnou hustotu neuronů.
Při experimentu se tyto vybrané kultury are jednou promyjí slaným roztokem pufrovaným HEPES (HBSS; NaCI 143,4 mM, HEPES 5 mM, KCI 5,4 mM, MgSO4 1,2 mM, NaH2PO4 1,2 mM, CaCI2 2,0 mM, D-glukóza 10 mM) (Vornov et al., 1995) a pak se vystaví na 20 minut působení NAAG při různých koncentracích pod obu 37° C. Koncentarce NAAG se pohybují v rozmezí od 3 μΜ do 3 mM, a konkrétně se používá 3 pM, 10 pM, 30 pM, 100 pM, 300 pM, 1 mM, a 3 mM. Po ukončení expozice se buňky jednou promyjí pufrovaným slaným roztokem HEPES a ten se pak nahradí bezsérovým modifikovaným Earlovým základním živným roztokem. Kultury se pak vrátí do CO2 inkubátoru na 24 hodinové zotavení.
d. Test na laktátdehydrogenázu
Ke kvantifikaci míry poškození se používá test uvolňování cytolytického enzymu latátdehydrogenázy (LDH) (Koh a Choi, 1987), což je standardní způsob stanovení míry rozkladu buněk. Měření LDH aktivity se přepočtou na normalizované hodnoty podle výsledků kontrolních experimentů, čímž se eliminuje variabilita mezi jednotlivými připravenými kulturami (Koh a Choi, 1987). Součástí každého nezávislého experimentu je kontrolní měření za použití stejných podmínek, při kterém se nepřidávají žádné inhibitory NAALADázy. Při těchto kontrolních experimentech byla zjištěna malá aktivita LDH. Tyto zjištěné hodnoty byly vždy odečteny od naměřených hodnot. Takto získané hodnota pak byly vyjádřeny jako % poškození, způsobeného neošetřenou NAAG/ischemií. Byly hodnoceny pouze hlavní účinky inhibitorů NAALADázy. Interakce dávkou a podmínkami nejsou
- 100 ·♦ ·*·· • · * · ·· •β *·*» • f • ··* • · · · • · · ·* ··<
·· • * * · · ··· ·· ·
·» statisticky průkazně zhodnoceny.
Výsledek měření účinnosti každé testované sloučeniny se vyjadřuje procenty uvolňování LDH do kultivačního roztoku po expozici NAAG/ischemie s přídavkem inhibitoru NAAbADázy nebo NAAG/ischemia s přídavkem solanky (kontrola). Vzhledem k tomu, žy vysoké koncentrace glutamátu mohou být za určitých okolností toxické vůči buňkám, sleduje se toxicita glutamátu pomocí měření LDH standardní měřící technikou.
Test vlivu inhibitorů NAALADázy na poranění mozkové kůry, které je vyvoláno MCAO in vivo na krysách SHRSP.
Pro stanovení vlivu inhibitorů NAALADázy na kortikální poranění in vivo, velikost infarktu byla měřena na krysách SHRSP, kterým byla zaškrcena střední mozková tepna (MCAO) a poté byly léčeny podáváním: (i) solanky; (ii) I0 mg/kg 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny a následně 2 mg/kg/hod. 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny 1 hod; nebo (iii) 100 mg/kg 2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina a následně 20 mg/kg/hod 2-(fosfonomethyl)pentanediové kyseliny za hodinu.
Rozsah poškození mozkové kůry, které bylo výsledně nalezeno, je pro každou skupinu krys vyjádřeno v následující tabulce Vlil a graficky vyneseno na obr. 5.
• · • · • ·
- ιοί - .··.:··· • · ·· • · · · • · · · · · · • · ··· · · · · • · · · · · · ··· • · · · · ·· ··« · · · ·
TABULKA Vlil
Rozsah kortikálního poškození (mm3) ± S.E.M.
Kontrola 184,62±33,52 (n = 10)
1 0 mg/kg 135,00 + 32,18 (n = 10)
100 mg/kg 65,23±32,1 8 (n = 10)
Rozsah kortikálního poškození (% poškození) ± S.E.M.
Control 34,44±6,53 (n = 10)
1 0 mg/kg3 29,14±7,68 (n = 10)
1 00 mg/kg 13,98±6,64 (n = 10)
Ochrana mozkové kůry (kortikální) (% ochrany)
Control 0 %
1 0 mg/kg3 27 %
1 00 mg/kg 65 %
Výsledky ukazují, že rozsah kortikálního poškození klesá a kortikální ochrana roste s rostoucím množstvím podávaného inhibitoru NAALADázy, což je další podpora důkazu neuroprotectivního účinku inhibitorů NAALADázy.
Protokol testu in vivo vlivu inhibitorů NAALADázy na kortikální poranění.
Skupina krys SHRSP byla získána od Johns Hopkins School of Medicine a jed o potomky tří párů krysích samců a samic, pocházejících od National Institutes of Health (Laboratory, Sciences Section, Veterinary Resources Program, National Center for Research Resources, Bethesda, MD). Všechny krysy byly drženy v bezvirovém prostředí a udržována na normální dietě (NIH 31, Zeigler Bros, lne.) s přístupem k vodě ad libitum. Všem skupinám byl ponechán přístup k vodě i potravě do rána, kdy byl
- 102 • · • · · · • ·
prováděn experiment. Dočasné uzavření střední cerebrální tepny (dále též MCA od Middle cerebral artery) se provede zasunutím chirurgické nylonové tkaniny 4-0 do interní karotidní arterie (ICA), aby se zablokoval výchozí zdroj MCA (Koizumi, 1986; Longs, 1989; Chen, X992). Krysy byly uspány 4% halotanem a udržovány pod 1,0% až 1,5% halotanu ve vzduchu, který jim byl dodáván pomocí lícní masky, a který byl obohacen o kyslík. Rektální teplota se v průběhu chirurgického výkonu udržuje na hodnotě 37,0 + 0,5°C pomocí zahřívací lampy. Pravá femorální arterie se napojí kanylou pro měření obsahu plynů v krvi (pH, tenze kyslíku [Po2], tenze oxidu uhličitého [Pco2]) před a během ischemie a pro monitorování krevního tlaku během chirurgického výkonu. Pravá společná karotidní arterie (CCA) se řezem uvolní; mezi digastrický a mastoidní sval se umístí samouzavírací retraktor a oddělí se omohyoidní sval. Pravá vnější karotidní arterie (ECA) se rozřízně a podváže. Okcipitální arteriální větev ECA se pak izoluje a koaguluje. Dále se pravá vnitřní carotidní arterie (ICA), po dobu expozice pterygopalatinové arterie, izoluje a opatrně oddělí od přiléhajícího nervu vagu. Pterygopalatinová arterie se podváže hedvábnou tkaninou 4-0 a tím se uzavře její přívod.
Po podvázání CCA hedvábnou tkaninou 4-0, aby se zabránilo krvácení propíchnuté místa, se tímto místem zavede 2,5 cm dlouhá 4-0 monofilní nylonová nit (Ethilon), jejíž konec je zaoblen přiblížením elektrického ohřívače, do lumenu ICA. Hedvábná nit 6-0 se stáhne kolem místa rozdvojení, kde je intraluminální nylonová nit, aby se zabránilo krvácení a utažené tkaniny na CCA a ICA se uvolní. Nylonová nit se pak posune o 20 mm.
Anestézie se u obou skupin ukončí po 10 minutách uzavření MCA a krysy byly 5 minut poté probuzenyr. Po 2
- 103 - .·*
999· · 9··· · ·· ·
999 9 99 999999
9 9 9 9 9 9
9999999 99 999 9« 99 hodinách ischemie se anestézie obnoví, a provede se reperfúze vytažením intraluminální nylonové nitě, až je distální konec viditelný ve výchozím zdrojovém bodě ICA.
Arteriální pH a PaCCh a parciální tlak kyslíku (PaC>2) se měří soustavou automaticky kalibrovaných radiometrických electrod (ABL 3; Kodaň, Dánsko). Hemoglobin a arteriální obsah kyslíku se měří hemoximetrem (Radiometr model OSM3; Kodaň, Dánsko). Glukóza v krvi se měří glukózovým analyzátorem (model 2300A, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, OH).
Každá skupina se vystaví 2 hodinové okluzi pravé MCA 22 hodinové reperfuzi. Všechny proměnné kromě rektální teploty, se měří od původní hodnoty ve výchozím stavu, po 15 minutách a po 45 minutách okluze pravé MCA. Rektální teplota se měří při výchozím stavu v nulové a 15 minutě okluze MCA a v nulové a 22 hoině reperfuze.
Test vlivu inhibitorů NAALADázy in vivo na poškození mozku po
MCAO na k Sprague-Dawlev Rats
Pro stanovení neuroprotektivního účinku inhibitorů NAALADázy na poškození mozku in vivo bylo krysám SpragueDawley před a po dvouhodinovém zaškrcení střední cerebrální arterie (MCAO) podáváno vehikulum nebo 2-(fosfonomethyl)pentanediová kyselina. V kontrolní skupině (n = 6), krysy obdržely IP injekci slaného roztoku 30 minut po okluzi a pak jim byla zavedena infuze slaného roztoku IV při průtoku 0,5 ml/h. Krysy skupiny, která byla léčena testovanou látkou, obdržely IP injekci 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny v dávce 100 mg/kg 20 minut před okluzi (n = 5), 30 minutes po okluzi (n = 9), 0 minut po okluzi (n = 7) nebo 120 minut po okluzi (n = 4) a poté jim byla • · · · · · • · • 4
4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 44 4 4 444 4 44 444444
4 4 4 4 4 4
4444 444 44 444 44 44 zavedena infuze 20 mg/kg/h IV po dobu 4 hodin (průtok = 0,5 ml/hr). U každé krysy byla mezi IP injekcí a ošetřením IV časová prodleva15 minut. Dvacet dvě hodiny po reperfuzi, byly krysy usmrceny a byly jim vyjmuty mozky. Bylo odebráno sedm částí věnčitých tepen (2 mm silných) tyto vzorky byly na 20 minut ponořeny do 1% roztoku 2,3,5-trifenyitetraxolinchloridu (TTC) a pak fixovány v 10% formaldehydu. Anteriorní a posteriorní povrch většiny rostrálních mozkových sekcí a posteriorní povrch každé z dalších 6 sekcí byly zobrazeny. Kvantifikace rozsahu infarktu každého mozkun byla provedena pomocí digitálního počítačového zobrazovacího analytického systému (LOATS). Oblasti mozku, kde zcela chybělo TTC-vybarvení, byly charakterizovány jako reprezentativní infarktové tkáně. Celkový rozsah infarktu u každé jednotlivé kyrsy byl vypočten numerickou integrací těchto oblastí respektive u jednotlivých oblastí mozku.
Celkový rozsah infarktu byl pro každou skupiny krys graficky zpracován a je uveden na obr. 6.
Krysy ošetřené vehikulem měly v průměru celkový rozsah mozkového infarktu 293 ± 26 mm3. Krysy ošetřené . 2(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinou před a po ischemickém poškození vykazovaly průkazně menší průměrnou hodnotu celkových rozsahů mozkových infarktů 122 ± 26 mm3 (p = 0,003 versus vehikulum) při ošetření 20 minut před poškozením, 206 ± 40 mm3 (p = 0,2 versus vehikulum) při ošetření 30 minut po poškození, 125 ± 57 mm3 (p = 0,015 versus vehikulum) při ošetření 60 minut po poškození a 133 ± 35 mm3 (p = 0,005 versus vehikulum) při ošetření 120 minut po poškození. Tyto výsledky ukazují, že 2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina je neuroprotektivní u MCAO modelu mrtvice u krys, pokud se podají
- 105 • · · · ·· · · · · · · « · • · · · · · 9 · · 9 ···· 9 9 9 9 9 · «· · « 9 9 · · · · 999999 • 9 9 9 9 9 9
9999999 99 999 99 99 do 2 hodin po okluzi.
Protokol testu vlivu inhibitorů NAALADázy in vivo na poškození mozku
Byli použiti samci krys genetické linie Sprague-Dawley (260-320 g). Před experimentem byly krysy umístěny individuálně a byl jim ponechán neomezený přístup k potravě a k vodě. Každá krysa byla podrobena dvěma chirurgickým zásahům: jednak kanylaci krční žíly pro infuzi roztoku IV a dále byly podrobeny MCAO. V průběhu chirurgického zásahu byly krysy uspány 2% halotanem podávaným v kyslíku přes inhalační masku. Tělesná teplota byla monitorována a udržována na normální hodnotě pomocí homeotermického zahřívacího systému. První katetr z polyethylenu PE-50 byl nasunut do pravé krční žíly. O hodinu později byly krysy opět uspány a podrobeny chirurgickému MCAO. Tohoto MCAO bylo dosaženo endovaskulární metodou popsanou Longem et al., Stroke, Vol. 20, pp. 84-91 (1989). Konkrétně byla obnažena byla koagulována a přeříznuta krční tepna (ECA), načež byla arteriotomií do proximální části ECA zavedena monofilní nylonová nit o rozměru 3-0 se zaobleným koncem, přičemž v zavádění se pokračovalo 20 mm od karotidního rozdvojení, dokud se nit nedostala do proximální oblasti anteriorní cerebrální arterie, čímž uzavřela přívod krve do MCA. Krysy byly ponechány probudit 2 hodiny později, pak byly reanesthetizovány pro reperfuzi, v jejímž průběhu nylonová nit vytažena, aby se uvolnila průchodnost ECA a obnovil se tím krevní oběh v MCA.
Test vlivu inhibitorů NAALADázy in vivo na růst hladin glutamátu v mozku, způsobeny mrtvicí
- 106 • 4 • · 4444 44 4444
4 4 4 4 4
4444 4 4444 4 • 444 4 44 444444 * · 4 4 4 ··
Pro posouzení účinků inhibitorů NAALADázy na hyperglutamatergické choroby in vivo, byly krysy se zvýšenými hladinami glutamátu v mozku ošetřeny jednak samotným vehikulem a jednak 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinou.
Výsledky jsou graficky znázorněny na obr. 7, 8 a 9.
Tyto výsledky ukazují, že podávání 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny (100 mg/kg IP a následně 20 mg/kg/hod IV) krysám průkazně zmírnilo růst extracelulární koncentrace glutamátu ve striatu (obr. 7) ve srovnání s podáváním vehikula (p < 0,05) a zcela zabránilo změnám v parietální kůře (p < 0,01; obr. 8), které růst této koncentrace glutamátu doprovázejí. V rozporu s tím nebyl nalezen žádný signifikantní vliv mrtvice jako takové na koncentraci glutamátu ve frontálním kortexu a žádný rozdíl mezi skupinami ošetřenými samotným vahikulem a 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinou (obr. 9). Hodnoty jsou vyjádřeny v % základní hodnoty, která se získá jako průměr ze tří hodnot, získaných z 20 minutových vzorků před vyvoláním mrtvice. Absolutní základní hodnoty (před ošetřením) pro glutamát (průměr ± SEM) v kaudatu, parietalu a frontálních kortexech byly u krys ošetřených vehikulem 0,25 + 0,1, 1,1+0,3 and 0,6 + 0,1 μΜ, a u krys ošetřených 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinou 0,46 + 0,1, 2,0+0,7 a 0,9 + 0,3 pM.
Protokol tetsu vlivu inhibitorů NAALADázy in vivo na růst hladin glutamátu v mozku, způsobeny mrtvicí
Samcům krys Sprague Dawley (270-330 g, n = 5-6 na skupinu) byly implantovány with koncentrické mikrodialyzační sondy, přičemž se postupovalo podobně jako u předchozích
- 107 •· 9999 » 9
I 9 9 9 9 «9
9 ·
9 9 • · · 9 9 9 • 9 • 9 9· chirurgických zásahů (Britton et al., J. Neurochem., Vol. 67, pp. 324-329 (1996)). Stručně řečeno, pod halotanovou anestézií byly sondy (vlastní konstrukce, využívající Cuprophanovou capilární membránu, odseknuté 1OK mw cut; 2 mm dialyzační délky) implantovány do frontální mozkové kůry (AP = +3,5; ML = 3; DIV = 3 ) , do nuklea kaudata (AP = 0; ML = 3; DV = 6,6) a do parietální kůry (AP = -2; ML = 5; DV = 3) (koordináty jsou v mm od bregmy a důry), do oblastí, o kterých se má za to, že představují střední část a do penumbrálních oblastí poškození, způsobeného ischemií. Hladiny glutamátu v dialyátu byly stanoveny pomocí metody precolumn o-phthaldialdehyde derivatization, po které následovala HPLC s fluorometrickou detekcí.
Asi 20 hodin po implantaci sond byly krysy dialyzovány s perfuzní tekutinou (125 mM NaCI, 2,5 mM KCI, 1,18 mM MgCI2 a 1,26 mM CaCl2) při průtoku 2,5 μΙ/min. Následovalo 60 minut stabilizace. Dialysní vzorky odebírány po 20 minutách. Po odebrání 3 základních vzorků byly krysy anaestetizovány halotanem a podrobeny temporární ischemii pomocí metody MCAO, používající vlákno (Britton et al., Life Sciences, Vol. 60, No. 20, pp. 1729-1740 (1997)). Stručně, pravá vnější karotidní arterie (ECA) byla vyjmuta a její větve byly koagulovány. Pak byla arteriotomií zavedena monofilní nylonová nit 3-0 do vnitřní karotidní arterie a do ECA a dále, až do proximální oblasti anteriorní cerebrální arterie, aby uzavírala přívod do MCA. Endovaskulární nit byla po 2 hodinách vytažena, což umožnilo obnovení oběhu (reperfuzi) po předchozím uzavření (okluzi).
Tělesná teplota byla v průběhu chirurgického zásahu a reperfuze udržována na normální hodnotě. Krysám bylo podáno IP formou 100 mg/kg 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny při -20 ·
minutě před okluzí a roztok IV byl dávkován rychlostí 20 mg/kg/h po dobu 4 hodin v době okluze. Dialyzační vzorky byly odebírány každých 20 minut od neanestetizovaných krys. Po 24 hodin od reperfuze byly krysy usmrceny, jejich mozky byly vyjmuty a z oblasti, která začíná 1 mm od frontálního vrcholu a končí právě u spojeni krční a kortiko-cerebelární oblasti, bylo vyříznuto 7 koronálních vzorků (2 mm tlustých). Ischemické cerebrální poškození se posuzovalo pomocí TTC vybarvení a počítačové analýzy zobrazení, jak je popsáno Brittonem et al. (1997), supra.
Test vlivu inhibitorů NAALADázy in vivo na tvorbu myelinun následující po kryolézi sciatického nervu
Již bylo ukázáno, že NAALADáza je v gliálních buňkách inhibována tehdy, kdy se v nich začíná tvořit myelin a chybí v myelinaci Schwannových buněk. Na základě těchto údajů vyslovili vynálezci hypoitézu, že inhibice of NAALADázy může mít vliv na signalizační mechanismus mezi axony a Schwannovými buňkami a vést ke zvýšené myelinaci. Pro ověření této hypotézy, zkoumali vynálezci vliv 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny na regeneraci nervů a myelinaci, následující po kryolézi sciatického nervu myších samců.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce IX a graficky znázorněny na obr. 10(a) a obr. 1 0(b).
- 109 • 9 9 · · · • · 9 ♦
9 9 9 9
9 9 9
9999 • 9 • · « ·
TABULKA IX
VLIV INHIBITORU NAALADÁZY IN VIVO NA TVORBU MYELINU NÁSLEDUJÍCÍ PO KRYOLÉZI SCIATICKÉHO NERVU
2-(fosfonomethy I)- vehiklum pentandiová kyselina
poměr množství myelinovaných axonů (látka/vehiklum) 1.5
množství myelinovaných lamel (průměr + S.E.M) 16,53 + 0,65 13,77 + 0,09
% nárůstu množství myelinovaných lamel oproti vehikulu 20%
průkaznost podle t-testu p < 0,005
Jak je podrobně znázorněno na obr 10 (a) a obr. 10 (b), jak světelná, tak i transmisní elektronová mikroscopie (TEM) nervu 3 mm distálně od místa kryoléze vykazuje signifikantní nárůst počtu myelinovaných axonů (1,5-násobné zvýšení) a
-110·· »··· ·· 0000 ·· *· ··· 4 0 0 0 0 0 » « · ·« 9 0990 0 90 9
9 0 0 0 · * 0000·· • 4 0 0 0 0 0
0000 000 00 040 00 4· zvýšení koncentrace myelinu (o 20 % více, p < 0,005), ve srovnání s nervy.myší ošetřených vehikulem.
Obr. 10(a) a Obr. 10(b) ukazují fotomikrograf tohoto efektu. Jednotlivé vzorky byly vybarveny toluidinovou modří, která vybarvuje myelin. Sciatické nervy, na které se působilo implantáty s obsahem 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinu, ve srovnání se sciatickými nervy, na které se působilo implantáty s obsahem vehikula, vykazovaly vyšší počet myelinovaných axonů a růst množství myelinu.
Protokol testu vlivu inhibitorů NAALADázy in vivo na tvorbu myelinu, následující po kryolézi sciatického nervu
Kryoléze sciatického nervu u myší byla provedena podle Koeniga et al., Science, Vol. 268, pp: 1500-1503 (červen 1995). Stručně řečeno, každá myš byla anestetizována a její sciatický nerv byl v horní části obnažen a podroben kryolézi pomocí měděné kryody (průměr = 0,5 mm), která byla ponořována do kapalného dusíku a opakovaně přikládán k horní části uvedeného nervu. Rozsah léze byl asi 1 mm.
Kyselina 2-(fosfonomethyl)pentandiová byla umístěna do silikonových pásků podle metody Connolda et al., Developmental Brain Res, Vol. 28, pp. 99-104 (1986), byla implantována na místo kryoléze v den 0 a obnovována ve dnech 3, 6, 9 a 12. Denně se z těchto silikonových implantátů uvolňovalo asi 2,5 pg/den kyseliny 2-(fosfonomethyl)pentandiové. U každé myši byl takovéto lézi podroben jak pravý, tak i levý nerv. Pravostranné nervy byly ošetřovány silikonovými implantovanými pásky s obsahem samotného vehikula a levostranné nervy byly ošetřovány silikonovými
- 111 ·« »·*· • · implantáty s obsahem 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny. Po patnácti dnech byly myši usmrceny, byly jim vyjmuty segmenty sciatických nervů a ty byly zkoumány světelnou mikroskopií a analýzou TEM. Náhodně zvolené oblasti 2-3 mm distálně od léze byly kvantitativně vyhodnoceny světelnou mikroskopií s použitím 1-mikrometrového řezu, vybarveného toluidinovou modří a obrázky byly fotograficky zachyceny.
Test účinku inhibitorů NAALADázy in vivo na Parkinsonovu chorobu
Aby se vyzkoušel vliv inhibitorů NAALADázy na Parkinsonovu chorobu in vivo, byly myši s MPTP lézi ošetřeny 2(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinou nebo vehikulem.
Procento dopaminergických neuronů je pro každou skupiny myší uvedeny v následující tabulce X a graficky vyneseny na obr. 11.
-112- .
• · ΦΦΦΦ • φ
Φ » ♦ » Φ
ΦΦΦ • ♦ »
TABULKA X
ÚČINEK INHIBITORU NAALADÁZY IN VIVO NA PARKINSONOVU CHOROBU
Inervační hustota striální TH (procenta) (průměr ± S.E.M)
vehikulum/vehikulum 24,74 ± 1,03
MPTP/vehikulum 7,82 ± 0,68
MPTP/2-(fosfonomethyl)- pentandiová kyselina 16,28 ± 0,98
Myši, ošetřené MPTP a vehikulem vykazovaly podstatnou ztrátu funkčních dopaminergických terminálů ve srovnání s nelézovanými (přibližně 68% ztráta). Lézované myši, které obdržely 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinu (10 mg/kg) vykazovaly průkazně lepší regeneraci TH vybarvených dopaminergických neuronů (p < 0,001). To indikuje, že 2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina chrání myši proti MPTP toxicitě.
Protokol testu účinků inhibitorů NAALADázy in vivo na
Parkinsonovu chorobu
Léze MPTP dopaminergických neuronů u myší, která byla použita pro modelování Parkinsonovy choroby, je popsána Steinerem, Proč. Nati. Acad. Sci., Vol. 94, pp. 2019-2024 (březen
9 9 · 9 9 · • » · 9 9 · 99 · · · · · » · 999 • 9 · · · · ··· 9 9 9»
1997). Stručně, čtyři týdny starým samcům bílých myší CD1 bylo 5 dní podáváno IP 30 mg/kg MPTP. Spolu s MPTP byla myším 5 dní podávána formou SC 2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina (10 mg/kg) nebo samotné vehikulum, což pokračovalo dalších 5 dní, následujících po ukončení podávání MPTP. V 18 dnu od podávání MPTP byly myši usmrceny, jejich mozky byly vyjmuty a rozřezány na vzorky. Immunovybarvení těchto bylo prováděno na vzorcích sagitální a koronální sekce pomocí antityrosinhydroxylázových (TH) protilátek, aby se kvantitativně stanovilo přežití a regenerace dopaminergických neuronů.
Test účinků inhibitorů NAALADázy in vivo na dynorfinem vyvolané poškození míchy
Pro stanovení neuroprotektivního účinku inhibitorů NAALADázy na excitotoxické poškození míchy poraněním in vivo byly krysy podrobeny poškození míchy dynorfinem a ošetřeny vehikulem nebo 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinou.
Výsledky jsou graficky znázorněny na obr. 12. Při společném podávání dynorfinu A, 2-(fosfonomethyl)pentan-diové kyseliny (4 pmoly) bylo dosaženo signifikantního zlepšení motorických parametrů injekcí po 24-hodinách, pokud je srovnáváme s krysami, kterým bylo podáváno samotné vehikulum (p < 0,05, porovnání podle Kruskal-Wallise). Kyrsy byly charakterizovány jako ambulatorní nebo nebyl parametr stanovitelný (hodnoty 0 až 4). Při injekci po 24 hodinách bylo 73% z 15 krys ošetřovaných současným podáváním 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny ambulatorních, což je velký rozdíl v kontrastu s 14 % ze 14 krys, kterým bylo podáváno spolu s dynorfinem podáváno pouze vehikulum (p < 0,05). Tyto výsledky
-1149 · · · · ·
9 9
9 99
9
9 9999
9 9 • · · · · • · · • Β *
999
9· ·· • 9 9 9
9 9 9 • 999 999 indikují, že 2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina účinně chrání proti poškození míchy vyvolanému dynorfinem.
Protokol testu účinku inhibitorů NAALADázy na poškození míchy, vyvolané dynorfinem
Spinální subarachnoidní injekce
Dynorfinem-indukované poškození míchy bylo porvedeno podle Longa et al., JPET, Vol. 269, No. 1, pp. 358-366 (1993). Stručně řečeno, spinální subarachnoidní injekce byly dávány pomocí jehel 30 gauge mezi obratle L4-L5 samců krys Sprague-Dawley (300-350 g). Krysy byly anestetizovány halotanem a linie dorzálního řezu byla vedena mezi krčním a pánevním pásem. S použitím obratlových procesů pro usnadnění zavádění byla jehla zavedena do subarachnoidního prostoru, který obklopuje cauda equina. Správné umístění jehly bylo ověřeno pomocí průtoku CSF jehlou po jejím zavedení. Injekce byly dávány pomocí Hamiltonovy mikrostříkačky v celkovém objemu 20 μΙ. V této objemové dávce bylo obsaženo 20 nmol dynorfinu, kanylový roztok a 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinu nebo vehikulum. Po injekcích byly řezy dezinfikovány povrchovým nanesením antibakteriálního prostředku na bázi furazolidonu a uzavřeny vhodnými svorkami. Rychlé zotavení z halothanové anestézie umožnilo, že neurologická hodnocení vlivu injekcí mohla být provedena v 5 minutách dávání další injekce.
Neurologická hodnocení
Neurologické funkce byla hodnocena pomocí obvyklé pětibodové stupnice, kde byly hodnoty přidělovány následovně:
- 115 «· · ·· · « · · • · ·· • · · • · ·· ···· • · · • · · · · • · · • · * • · · · · ·· ·* ♦ 9 9 · • 9 9 9 f 999 999 ·
9 9 = normální motorická funkce; 3 - mírná paraparéza se zachovanou schopností unést vlastní váhu a jít, i když nedokonale; 2 = paraparéza, se zachovanou schopnosti dělat pohyby jako při chůzi bez plného postavení na nohy; 1 = těžká paraparéza, při které krysy mohly dělat omezené pohyby zadních končetin, ale nebyly schopné pohybů chůze; a 0 - úplná paralýza, nemožnost jakýchkoliv pohybů zadních končetin. Neurologická hodnocení byla prováděna 24 hodin po injekci dynorfinu A.
Statistické zhodnocení
Rozdíly v neurologických bodech mezi jednotlivými skupinami byly zpracovány Mann-Whitneyovým U testem nebo Kruskal-Wallisovým testem.
Test vlivu inhibitorů NAALADázy in vitro na amyotrofní laterální sklerózu (ALS)
Pro posouzení neuroprotektivního účinku NAALADázových inhibitorů na amyotrofní laterální sklerózu (ALS) se působila na organotypickou kulturu buněk míchy threohydroxyaspartátem (THA), 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinou nebo THA v kombinaci s 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinou a byla stanovována aktivita cholinacetyltransferázy (ChAT).
Tato ChAT aktivita je pro každou organotypickou culturu uvedena v následující tabulce XI a graficky znázorněna na obr. 13.
-116•9 ···« • 9 « • 999 • 9 • · «9 ··♦· • · 9 • 9 999
9 9
9 9
999
9 9 9
TABULKA XI
NEUROPROTEKTIVNÍ ÚČINEK INHIBITORU NAALADAZY NA
MODEL ALS, TVOŘENÝ KULTUROU BUNĚK MÍCHY
Ošetření aktivita ChAT
(% kontroly)
kontrola 100 ± 22,1
2-(fosfonomethyl)- 108 ± 18,4
pentandiová kyselina
samotná
THA samotné 36 ± 12,1
2-(fosfonomethyl)- 121 ± 18,8
pentandiová kyše-
lina a THA
Jak je ukázána na obr. 13, ošetření organotypických buněčných kultur 100 μΜ THA působí snížení aktivity ChAT na asi 36% oproti kontrolním kulturám. Společná inkubace kultus s THA a s 2-(fosfonomethyl)pentandiovou kyselinou (100 nM + 10 μΜ) prokazatelně chrání kultury před THA toxicitou. Dávka, kterou byl dosažen tento účinek je uvedena v následující tabulce XII a graficky vynesena na obr. 14.
TABULKA XII
NEUROPROTEKTIVNÍ ÚČINEK INHIBITORU NAALADÁZY NA MODEL ALS, TVOŘENÝ KULTUROU BUNĚK MÍCHY
Aktivita ChAT (% kontroly)
kontrola 100,0
THA 0
THA a 1 nM 2-(fosfonomethyl)- pentandiová kyselina -23,9 ± 18,6
THA a 10 nM 2-(fosfonomethyl)- pentandiová kyselina 23,1 ± 12,5
THA a 100 nM 2-(fosfonomethyl)- pentandiové kyseliny 87,5 ± 21,7
THA a 1 μΜ 2-(fosfonomethyl)- pentandiové kyseliny 187,7 + 32,8
THA a 10 μΜ 2-(fosfonomethyl)- pentanediové kyseliny 128,7 ± 17,2
-1189 9 ·♦·· • · • 999 • 9 9 • 9
9999 999 ·· ·999 • · • ···
9 9
9 9
999 ·· • 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9 9
9
9 9
Kultury míšní tkáně byly inkubovány 14 dní spolu s různými dávkami 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny (1 nM až 10 μΜ) za přítomnosti THA (100 pM). Jak je ukázáno na obr. 14, 2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina vykazuje ochrannou schopnost proti THA-indukované toxicitě v závislosti na dávce, přičemž maximální účinky byly při dávce 1 pM.
Protokol testu účinku inhibitorů NAALADázy in vivo na amyotrofní laterální sklerózu (ALS)
Organotypioké kultury míšních buněk
Organotypické kultury byly získány z lumbární míchy 8 dní starých krys, jak je popsáno v publikacích Rothstein et al., J. Neurochem., Vol. 65, No. 2 (1995), a Rothstein et al., Prop . Nati . Acad. Sci . USA, Vol. 90, pp. 6591-6595 (červenec 1993). Stručně, lumbární míchy byly vyjmuty a nařezány na 300 pm tlusté dorsálně-ventrální úseky a pět odřezků bylo umístěno na polopropustné blány Millipore CM o průměru 30 mm. Tyto plátky byly umístěny na 1 ml živné půdy s průměrem kultivačních jamek 35 mm. Kultivační prostředí bylo tvořeno 50% minimálním esenciálním roztokem s bezfosfátovým HEPES (25 mM), 25% tepelně inaktivovaným koňským sérem a 25% Hankovým rovnovážným roztokem (GIBCO), doplněným D-glukózou (25,6 mg/ml) a glutaminem (2 mM) s výsledným pH = 7,2. Antibiotika a antifungální přísady nebyly použity. Kultury byly inkubovány při 37 °C v 5% CO2 s obsahem zvlhčovacího prostředí (Forma Scientific). Živný roztok pro kulturu, s kterým byly přidávány veškeré farmakologické přísady, byl měněn dvakrát týdně.
-119>« ♦«·· • · • · · ♦ «· ···· • c • · · · ·· ·· • ♦ · * • · · · • <* · · · · · ··· ··· ♦ · ·· ··
Model chronické toxicity s použitím THA
Pro veškeré experimenty byly použity kultury 8 dní po přípravě. V tomto čase byly přidány do kultivačního prostředí threohydroxyaspartát (THA; 100 μΜ), 2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina (100 pM + 10 μΜ) nebo THA (100 pM) ± 2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina (100 pM + 10 pM). Přidané látky byly inkubovány dalších 13 až 20 dní se 100 pM THA. Na konci tohoto intervalu byly kultury shromážděny a testovány na ChAT aktivitu, jak je popsánpo dále.
Testy aktivity ChAT
Pro stanovení aktivity cholinacetyltransferázy (ChAT) byly tkáňové kultury z každého plátku (pět řezů) spojeny a zmrazený (-75° C) a v tomto zmrazeném stavu uchovávány až do doby testu. Aktivita ChAT byla měřena radiometricky popsanými metodami s použitím [3H]acetyl-CoA (Amersham; Fonnum, 1975). Obsah proteinu v tkáňovém homogenizátu byl stanoven pomocí soupravy Coomassi Protein Assay (Pierce, Rockford, IL).
Příklady provedení
Následující příklady jsou ilustrací konkrétních provedení podle vynálezu a nejsou zamýšleny jako omezující rozsah vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, všechna procenta jsou počítána na 100 % výsledné kompozice.
PŘÍKLAD 1 příprava 2-r(methylhvdroxvfosfinvl) methyHpentandiové kyseliny
Schéma IV: R = CH3, R = CH2Ph
- 120 ·< »·4· ·· ΦΦΦΦ Φ Φ • · · ·
Φ Φ Φ
Φ Φ Φ • · ΦΦΦ
ΦΦ
Φ · » Φ
Φ ♦ Φ *
ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ
ΦΦ ΦΦ
Methyl-O-benzylfosfinová kyselina
DichlormethyIfosfit (10,0 g, 77 mmol) v 80 ml suchého diethyléteru byl ochlazen na -20° C pod dusíkovou atmosférou. Roztok benzylalkoholu (23 g, 213 mmol) a triethylaminu (10,2 g, 100 mravní) v 40 ml diethyléteru byl přidán po kapkách v intervalu nad 1 hodinu, přičemž byla udržována teplota v rozmezí 0° C až 10° C. Když bylo přidávání ukončeno, směs byla zahřáta na Pokojovou teplotu a míchána přes noc. Směs byla zfiltrována a pevný produkt, který tvořil filtrační koláč, byl promyt 200 ml diethyléteru. Organické podíly byly spojeny a zahuštěny odpařením za sníženého tlaku, což poskytlo 25 g čirého a bezbarvé kapaliny. Kapalina byla čištěna mžikovou chromatografií a gradientově eluována 1:1 hexan/ethylacetátem až ethylacetátem. Požadované frakce byly odděleny a zahuštěny odpařením, což poskytlo methyl-O-benzylfosfinovou kyselinu (1, R=CH3, Ri = CH2Ph, 6,5 g, 50 %) jako čirý a bezbarvý olej, Rf 0,1 (1:1, Hexan/EtOAc). 1H NMR (d6-DMSO): 7,4 ppm (m, 5H), 7,1 ppm (d, 1H), 5,0 ppm (dd, 2H), 1,5 ppm (d, 3H)
2,4-Di (benzyloxykarbonyl) butyl (methyI)-O-benzyIfosfinová kyselina
Methyl-O-benzylfosfinová kyselina (3,53 g, 20,7 mmol) v 200 ml dichlormethanu byl ochlazena na -5° C pod dusíkovou atmosférou. Triethylamin (3,2 g, 32 mmol) byl přidán přes stříkačku, a potom byl přidán trimethylsilyl chlorid (2,9 g, 27 mmol). Reakční směs byla míchána a zahřáta na pokojovou teplotu v průběhu intervalu nad 1 hodinu a pak byl přidán Dibenzyl 2-methylenpentandioát (2, 6,0 g, 18,5 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Směs byla pak míchán při pokojové teplotě přes
- 121 ·· ··*· • · · • · · « • · · • · ···· «·· ·· ···· • t · • · · · · • » · ♦ · · ·· ·· · ·» »· • · · · • · ♦ * • ·«« ♦·· • · • · 9 9 noc. Reakční směs byla ochlazena na 0° C a trimethylaluminum (9 ml, 18 mmol, 2,0 M v dichlormethanu) byl přidán. Baňka byl zahřáta a míchán pro 72 hodiny. Čirý světle žlutý roztok byl ochlazena na 5° C a zředěna kým zpomalit přidávání 5 % kyselinou chlorovodíkovou. Zředěna reakce směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a organický vrstva odstraněno. Organická vrstva byla pro myta s 5 % kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organické podíly byly sušen (MgSO4) a zahuštěn odpařením za sníženého tlaku až dej aga čirý světle žlutý olej. Olej byl čištěn na silikagelu a eluována s gradientem 1:1 hexany/ethylacetát až 100% ethylacetátem. Požadované frakce byly odděleny a zahuštěny odpařením, což poskytlo 2,4-di(benzyloxykarbonyl)butyl(methyl)-o-benzylfosfinovou kyselinu (3, R= CH3' Ri = CH2Ph, 0,8 g, 8 %) jako čirý a bezbarvý olej. Rf = 0,5 (ethylacetát). 1H NMR (CDCI3): 7,4 ppm (m, 15H), 5,1 ppm (m, 6H), 3,0 ppm (m, 1H), 2,4 ppm (m, 3H), 2,1 ppm (m, 3H), 1,5 ppm (dd, 3H).
Elementární analýza:
Vypočteno: Ο^ΡΗιΟδΡ, 0,5 H2O: C, 68,01; H, 6,32.
Nalezeno: C, 66,85; H, 6,35.
2-[(Methylhydroxyfosfinyl)methyl] pentandiová kyselina
2,4-di(benzyloxykarbonyl)butyl(methyl)-o-benzylfosfinová kyselina (0,8 g, 1,6 mmol) v 20 ml vody obsahující 100 mg 10 % Pd/C byla hydrogenována 4 hodiny při 276 kPa. Směs byla filtrována přes Celitové lože a zahuštěna odpařením při vysokém vákuu, což poskytlo 2-[(methylhydroxyfosfinyl)methyljpentandiovou kyselinu (4, R = CH3, 0,28 g), 78 %, jako čirý a bezbarvý viskózní olej. 1H NMR (D2O): 2,5 ppm (m, 1H), 2,2 ppm (t, 2H), 2,0 ppm (m, 1H), 1,7 ppm (m, 3H), 1,3 ppm (d, 3H). Elementární analýza:
- 122 ·· 4444
4 • 4 44
4» 4444
4 4 444
4 4 4
4· 4
4·4
4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 « 4 4
4
44
Vypočteno: C7Hi3O6P.0,2 Η2Ο: C, 36,92; Η, 5,93.
Nalezeno: C, 37,06; Η, 6,31.
PŘÍKLAD 2
Příprava 2-(butylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandiové kyseliny
Schéma IV: R=n-butyl, Ri = H
Butylfosfinová kyselina
Diethylchlorfosfit (25 g, 0,16 mol) v 60 ml suchého étheru byl ochlazen na 0° C pod dusíkovou atmosférou a byl k němu přidán po kapkách v intervalu nad 2 hodiny butylmagnesiumchlorid (80 ml, 0,16 mol, 2,0 M roztok v éteru), přičemž byla udržována vnitřní teplota směsi 0° C. Když bylo přidávání ukončeno, byla získaná bílá kaše zahřívána na 30° C po dobu 1 hodiny. Suspenze byla filtrována pod dusíkovou atmosférou a filtrát byl zahuštěn odpařením za sníženého tlaku. Čirý světle žlutý kapalný byl pak převeden do 15 ml vody a míchán při pokojové teplotě. Pak byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková a byla pozorována exothermní reakce. Směs byla míchána dalších 15 minut a extrahována dvakrát 75ml podíly ethylacetátu. Organické podíly byly spojeny, sušeny a zahuštěny odpařením, což poskytlo čirou a bezbarvou kapalinu. Kapalina byla alkalizována NaOH (40 ml, 2,0 M) a míchána po dobu 1 hodiny. Směs byla pak promyta diethyléterem a okyselena na pH = 1,0. Požadovaná látka byla extrahována z okyseleného extraktu dvěma 100ml podíly ethylacetátu. Organické podíly byly spojeny, sušen (MgSO4) a zahuštěny odpařením za sníženého tlaku, což poskytlo butylfosfinovou kyselinu (1, R = n-butyl, R-i = H, 10 g, 51 %) jako čirou a bezbarvou kapalinu. 1H NMR (d6-DMSO):
- 123 ·· ···· ·· ···· ·· ·♦ ··· ··· · ·· >
• ··· · · ··· · · · · • · « · · · *5 ··· ··· • · · · · · ·
Φ··· ··· ·· ··· ·· ··
6,9 ppm (d, 1H), 1,6 ppm (m, 2H), 1,4 ppm (m, 4H), 0,9 ppm (t, 3H).
Butyl[2,4-di (benzyloxykarbonyl) butyl]fosfinová kyselina
Butylfosfinová kyselina (2,0 g, 16 mmol) v 80 ml suchého dichlormethanu byla ochlazena na 0° C pod dusíkovou atmosférou. Pak k ní byl přidán triethylamin (6,7 g, 66 mmol) a po něm tr i m eth y I s i I y l c h I o rid (58 ml, 58 mmol, 1,0 M v dichlormethanu). Směs byla 10 minut míchána při 0 °C a byl přidán dibenzyl-2-methylenpentandioát (2) (6,4 g, 20 mmol) ve 20 ml dichlormethanu. Studená lázeň byla odstraněna a reakční směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Směs byla pak ochlazena na 0° C a zředěna pomalým přidáváním 5% kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Dichlormethanová vrstva byla pak odstraněna a promyta 5% kyselinou chlorovodíkovou a solankou. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) a zahuštěna odpařením, což poskytlo čirou, světle zlatou kapalinu. Kapalina byla čištěna mžikovou chromatografií a eluována 3:1 hexaneJethyl acetát obsahující 5 % kyselina octová. Požadovaný frakce byly spojeny a zahuštěn odpařením což poskytlo butyl[2,4di (benzyloxykarbonyl) butyljfosfinová kyselina (3, R nbutyl, R, =H) (2,9 g, 40 %) jako čirý a bezbarvý olej. Rf 0,12 (3:1 hexanu/EtOAc, 5 % AcOH). 1H NMR (d6-DMSO): 7,3 ppm (m, IOH), 5,0 ppm (s, 4H), 2,7 ppm (m, 1H), 2,3 ppm (t, 2H), 1,8 ppm (m, 2H), 1,3 ppm (m, 4H), 0,8 ppm (t, 3H).
2-[(Butyl hyd roxyfosf i nyl)methyl] pentandiová kyselina
Butyl[2,4-di(benzyloxykarbonyl)butyl]fosfinová kyselina (2,9 g, 6,5 mmol) v 30 ml vody obsahující 0,32 g 10 % Pd/C byla hydrogenována 4,5 hodiny při 276 kPa. Směs byla pak zfiltrována
- 124 • 4 · · · · ·· ···· • · · · · · ···· · ····
Α Λ Λ · · • · · · • · · « • · · · ··· ··· ···· ··· ·· · · · ·· ·· přes Celitové lože a zahuštěna odpařením pod vysokým vakuem, což poskytlo 2-[(butylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandiovou kyselinu (4, R = n-butyl) (0,75 g, 43 %) jako čirý a bezbarvý viskózní olej. 1H NMR (D2O): 2,4 ppm (m, 1H), 2,1 ppm (t, 2H), 1,9 ppm (m, 1H), 1,6 ppm (m, 3H), 1,4 ppm (m, 2H), 1,1 ppm (m, 4H), 0,6 ppm (t, 3H).
Elementární analýza:
Vypočteno: C10H19O6P. 0,5 H2O: C, 43,64; H, 7,32.
Nalezeno: C, 43,25; H, 7,12.
PŘÍKLAD 3
Příprava 2-r(benzvlhvdroxvfosfinvl)methyllpentandiové kyseliny
Schéma IV: R = CH2Ph, Rg = H
Benzylfosfinová kyselina
Diethylchlorfosfit (25 g, 0,16 mol) v 100 ml suchého diethyléteru byl ochlazen na O °C pod dusíkovou atmosférou. Pak byl po kapkách přidán v intervalu nad dvě hodiny benzylmagneziumchlorid (80 ml, 0,16 mol, 2,0M roztok v Et2O), přičemž byla udržována teplota pod 10° C. Vznikla hustá bílá kaše a v míchání se pokračovalo při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs byla zfiltrována pod dusíkovou atmosférou a filtrát zahuštěn odpařením za sníženého tlaku, což poskytlo a čirou bezbarvou kapalinu. Kapalina byla míchána a bylo přidáno 15 ml vody a Poté 0,5 ml koncentrované chlorovodíková kyselina. Byla pozorována exothermní reakce a v míchání se pokračovalo po dobu dalších 30 minut, a potom se směs extrahovala
- 125 • » • · · ·
·· · · · • · · · • · · · • · · · • · · · · · • · • · · · ethylacetátem. Organické podíly byly spojeny, promyty solankou, sušeny (MgSO4) a zahuštěny odpařením. K čiré světle zlaté kapalině byl přidán hydroxid sodný (50 ml, 2,0 M NaOH), směs byla míchána po dobu 1 hodiny a promyta diethyléterem. Vodná vrstva byla okyselena na pH 1,0 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, sušeny (MgSO4) a zahuštěny odpařením, což poskytlo benzylfosfinovou kyselinu (1, R=CH2Ph, Ri = H) (8 g, 32 %) jako čirý světle zlatý olej. 1H NMR (d6-DMSO): 7,3 ppm (m, 5H), 6,9 ppm (d, 1H), 3,1 ppm (d, 2H).
Benzyl [2,4-d i (benzyloxy karbonyl)butyl]fosfi nová kyselina
Benzylfosfinová kyselina (2,3 g, 15 mmol) ve 150 ml suchOho dichlormethanu byla ochlazena na 0° C pod dusíkovou atmosférou. Byl přidán triethylamin (6,5 g, 65 mmol), a potom trimethylsilylchlorid (5,8 g, 54 mmol) teplota reakční směsi byla udržována na 0° C. Po 30 minutách byl přidán dibenzyl 2methylenpentandioát (2) (4,4 g, 13,6 mmol) v 20 ml dichlormethanu v intervalu nad 5 minut. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Čirý roztok byl ochlazena na 0° C a zředěna 5% kyselinou chlorovodíkovou, a potom byla oddělena organická vrstva. Organická vrstva byla promyta 5% kyselinou chlorovodíkovou a solankou, sušena (MgSO4) a zahuštěna odpařením, což poskytlo čirou žlutou kapalinu. Čištění mžikovou chromatografií a eluce 1:1 hexany/ethylacetátem, obsahující 10 % kyseliny octové poskytlo 2,0 g (28 %) benzyl[2,4-di(benzyloxykarbonyl)butyl]fosfinové kyseliny (3, R= CH2Ph, Ri = H) jako čirý světle žlutý olej . Rf 0,37 (1:1 hexanu/EtOAc, 10 % AcOH). 1H NMR (d6-DMSO): 7,2 ppm (m, 15H), 5,0 ppm (s, 4H), 3,0 (d, 2H), 2,8 ppm (m, 1H), 2,3 ppm (t, 2H), 1,9 ppm (m, 2H), 1,7 ppm (t, 1H).
• · 4 4 4 4
2-[(Benzylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandiová kyselina
Benzyl [2,4-di(benzyloxykarbonyl)butyl]fosfinová kyselina (0,5 g, 1,0 mmol) v 20 ml vody obsahující 120 mg 10% Pd/C byl 6 hodin hydrogenován při 276 kPa. Pak byla směs filtrována přes Celitové lože a potom odpařena s napojením na vakuum, což poskytlo 0,17 g (57 %) 2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandiové kyseliny (4, R = CH2Ph) jako bílý pevný produkt. 1H NMR (D2O): 7,1 ppm (m, 5H), 2,9 ppm (d, 2H), 2,4 ppm (m, 1H) , 2 .1 ppm (t, 2H), 1,8 ppm (m, 1H), 1 .6 ppm (m, 3H).
Elementární analýza: Vypočteno: C13H17O6P: C, 52,00; H, 5,71.
Nalezeno: C, 51,48; H, 5,70.
PŘIKLAD 4
Příprava_2-r(fenvlethvlhvdroxvfosfinvl)methvHpentandiové kyseliny
Schéma IV: R = CH2CH2Ph, Ri = H
Fenthylfosfinová kyselina
Diethylchlorfosfit (15,6 g, 0,1 mol) v 100 ml suchého diethyléteru byl ochlazena na 5° C pod dusíkovou atmosférou. Pak byl po kapkách v intervalu nad 2 hodiny přidán fenylmagneziumchlorid (100 ml, 0,1 mol, 1,0 M v THF), přičemž byla udržována a teplota mezi 0 až 10° C. Hustá vzniklá kaše byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Směs byla filtrována pod dusíkovou atmosférou a filtrát zahuštěn odpařením za sníženého tlaku, což poskytlo čirou bezbarvou kapalinu. Kapalina byla míchána jako 15 ml vody byl přidán a potom se 0,5 ml • · · • ·
- 127 . . · ♦ · · · ···· ··· ·· ··· ·· ·* koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Exothermní reakce byla pozorována a míchání pokračovalo 15 minut. Potom se extrahovalo ethylacetátem. Organické podíly byly spojeny, promyty solankou, sušeny (MgSO4) a zahuštěny odpařením. Čirý kapalný byl zalkalizován hydroxidem sodným (40 ml, 2,0 M NaOH), míchán po dobu 1 hodiny a promyt jednou diethyléterem. Vodná vrstva byla okyselena na pH 1,0 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly spojeny, sušeny (MgSO4) a zahuštěny odpařením, což poskytlo fenthylfosfinovou kyselinu (1, R - CH2CH2Ph, Ri - H) (9,8 g, 5B %) jako čirý světle žlutý olej. 1H NMR (d6-DMSO): 7,2 ppm (m, 5H), 6,9 ppm (d, 1H), 2,8 ppm (m, 2H), 1,9 ppm (m, 2H).
2,4-Di(benzyloxykarbonyI)butyl(fenethyl)fosfinová kyselina
Fenthylfosfinová kyselina (1,0 g, 5,9 mmol) v 50 ml suchý dichlormethanu byl ochlazena na -5° C pod dusíkovou atmosférou. Pak byl přidán triethylamin (2,3 g, 23 mmol) a potom tri m et h y I s i ly I c h I o ri d (2,2 g, 21 mmol), reakční směs teplota byla udržována na 0° C. Po 10 minutách byl přidán dibenzyl 2-methylenpentandioát (2) (1,7 g, 5,2 mmol) v 10 ml dichlormethanu v průběhu doby nad 10 minut. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Čirý roztok byl ochlazen na 0° C a zředěn 5% kyselinou chlorovodíkovou, a potom byla oddělena organická vrstva. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena (MgSO4) a zahuštěna odpařením, což poskytlo a čirou světle zlatou kapalinu. Čištění mžikovou chromatografií a eluce 1:1 činidlem hexan/EtOAc, obsahujícím 5 % AcOH, poskytla 1,2 g (41 %) 2,4-di(benzyloxykarbonyl)butyl(fenethyl)fosfinové kyseliny (3, R = CH2CH2Ph, Ri = H) jako čirý a bezbarvý olej. 1H NMR (d6-DMSO): 7,2 ppm (m, 15H), 5,0 ppm (s, • ·
- 128 4H), 3,3 ppm (m, 1H), 2. 8 ppm (m, 4H), 2 .3 ppm (m, 2H), 1,8 ppm (m, 4H).
2- [(Fenthyl hyd roxyf osf i nyl)methyl]pentand iová kyselina
2,4-Di(benzyloxykarbonyl)butyl(fenthyl)fosfinová kyselina (1,1 g, 2,2 mmol) v 20 ml vody, obsahující 120 mg 10% Pd/C byla hydrogenována při 276 kPa přes noc. Pak byla směs zfiltrována přes Celitové lože, a potom odpařena s napojením na vakuumm, což poskytlo 0,8 g (114 %) 2-[(fenthylhydroxyfosfinyl)methyljpentandiové kyseliny (4, R = CH2CH2Ph) jako bílý pevný produkt.
1H NMR (D2O): 7,2 ppm (m, 5H), 2 . 7 ppm (m, 2H), 2,5 ppm (m,1H), 2,3 ppm (t,2H), 1,9 ppm (m,6H), 1,5 ppm (t,1 H)
Elementární analýza:
Vypočteno: C14H19O6P. 0,75H2O. 0,5 AcOH: C, 50,35; H, 6,34. Nalezeno: C, 50,26; H, 5,78.
PŘÍKLAD 5
Příprava 2-R3-f enyl pro pyl hyd roxyf osf inyl )methyllpen ta nd i ové kyseliny
Schéma IV: R= CH2CH2CH2Ph, Ri = H
3- FenyIpropyIfosfinová kyselina
K hořčíkovým hoblinám (2,44 g, 0,10 mol) v 20 ml suchého diethyléteru pod dusíkovou atmosférou bylo přidáno několik krystalů jódu. V přikapávací nálevce byl umístěn fenylpropylbromid (20,0 g, 0,10 mol) v diethyléteru. Přibližně 10 ml bromidového roztoku bylo přidáno k hořčíkovým hoblinám a
- 129 • · ·· • · a · bylo zahájeno míchání. Po několika minutách byl jód spotřebován a byl přidán další fenylpropylbromid, přičemž byla udržována teplota 35° C. Když bylo přidávání ukončeno (1,5 hodiny) směs byla hermeticky uzavřena a uskladněna při 5° C.
Diethylchlorfosfit (15,7 g, 0,1 mol) v 50 ml suchého diethyléteru byl ochlazen na 5° C pod dusíkovou atmosférou. Fenethylmagnesiumbromid (100 ml, 0,1 mol, 1,0 M roztok v Et2O), který byl před tím připraven, byl přidán po kapkách v intervalu nad 2 hodiny, přičemž byla udržována teplota mezi 0 až 10° C. Vytvořená bílá hustá kaše byla míchána po dobu dalších 30 minut. Směs byla zfiltrována pod dusíkovou atmosférou a filtrát zahuštěn odpařením za sníženého tlaku, což poskytlo čirou bezbarvou kapalinu. Do kapaliny bylo přidáno 20 ml vody, a potom 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pak byla pozorována exothermní reakce a míchání pokračovalo 20 minut, načež byla směs extrahována ethylacetátem. Organické podíly byly spojeny, promyty solankou, sušeny (MgSO4) a zahuštěn odpařením. Do čiré kapalný byl přidán hydroxid sodný (40 ml, 2,0M NaOH), vzniklý roztok byl míchán po dobu 1 hodiny, a pak promyt diethýléterem. Vodná vrstva byla okyselena na pH 1,0 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována dvakrát ethylacetátem. Organické podíly byly spojeny, sušeny (MgSO4) a zahuštěny odpařením, což poskytlo 3-fenylpropylfosfinovou kyselinu (1, R = CH2CH2CH2Ph, Ri = H) (9,8 g, 53 %) jako čirý a bezbarvý olej. 1H NMR (d6-DMSO): 7,2 ppm (m, 5H), 6,9 ppm (d, 1H), 2,6 ppm (t, 2H), 1,7 ppm (m, 2H), 1,6 ppm (m, 2H).
2,4-Di(benzyloxykarbonyl)butyl(3-fenylpropyl)fosfinová kyselina
3-fenylpropylfosfinová kyselina (1,0 g, 5,4 mmol) v 50 ml suchého dichlormethanu byla ochlazena na -5° C pod
- 130 • · 9 9 9 9 • · · · • · ·· · 9 9 · 9
9
9 9 9
9 9 9
999 999
9 • 9 «9 dusíkovou atmosférou. Byl přidán triethylamin (2,2 g, 22 mmol), a potom trimethylsilyl chlorid (2,1 g, 19 mmol) a teplota reakční směsi byla udržována při 0° C. Po 10 minutách byl přidán dibenzyl 2-methylenpentandíoát (2) (1,6 g, 4,9 mmol) v 10 ml dichlormethanu, přičemž doba přidávání byla nad 10 minut. Reakční směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Čirý roztok byl ochlazen na 0° C a zředěn 5% kyselinou chlorovodíkovou. Potom byla organická vrstva oddělena. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena (MgSO4) a zahuštěna odpařením, což poskytlo čirou žlutou kapalinu. Čištění mžikovou chromatografií a eluce činidlem o složení 4:1 hexan/ethylacetát obsahujícím 5 % kyseliny octové poskytlo 1,5 g (56 %) 2,4-di(benzyloxykarbonyl)butyl(3-fenylpropyl)fosfinové kyseliny (3, R = CH2CH2CH2Ph, Ri = H) jako čirý světle žlutý olej. Rf 0,58 (1:1 hexan/EtOAc, 5 % AcOH). 1H NMR (d6-DMSO): 7,2 ppm (m, 15H), 5,0 ppm (s, 4H), 2,7 ppm (m, 1H), 2,5 ppm (m, 5H), 2,2 ppm (m, 2H), 1,8 ppm (m, 3H), 1,6 ppm (m, 2H).
Elementární analýza:
Vypočteno: C29H33O6P, 1,3 H2O: Nalezeno:
C, 65,48; H 6,75. C, 65,24; H, 6,39.
2-[(3-Fenyl pro pyl hydroxyf osf inyl) methyl] pentandiová kyselina
2,4-Di(benzyloxykarbonyl)butyl(3-fenylpropyl)fosfinová kyselina (15) (1,4 g, 2,8 mmol) v 20 ml vody obsahující 150 mg 10% Pd/C byla hydrogenována při 276 kPa přes noc. Pak byla směs zfiltrována přes Celitové lože, a potom odpařena s napojením na vakuum, což poskytlo:
0,8 g (89 %) 2-[(3-fenylpropylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandiové kyseliny (4, R = CH2CH2CH2Ph) jako světle žlutý viskózní olej.
- 131 • · »·· · * · · • · · · · » » » W
I · · · • · · •»9 9·9
9 • · · · ,4 ppm (t, 1H NMR (D20): 7,4 ppm (m, SH), 2,7 ppm (m, 3H), 2 3H), 1,8 ppm (m, 7H).
Elementární analýza:
Vypočteno: C15H21 OePOje H2O.0,75 AcOH: C, 51,23; H,6,64 Nalezeno: C, 50,85; H, 6,02.
PŘÍKLAD 6 příprava 2-rR4-methvl benzyl Ihydroxyfosf i π vil methyl! pen ta ndiové kyseliny
Schéma V: Sloučenina 5, R = 4-methylbenzyl
K intenzivně míchanému ammonium fosfinátu (8,30 g, 100 mmol), byl přidán Hexamethyldisilazan (21,1 ml, 100 mmol) a vzniklá suspenze byla míchána při 105° C pro 2 hodiny. Pak byl přidán po kapkách do suspenze při 0° C roztok 4-methylbenzylbromidu (5,0 g, 27,0 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě 19 hodin. Reakční směs byla pak zředěna dichlormethanem (50 ml) a promyta 1N HCI (50 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena nad Na2SO4 a zahuštěna, což poskytlo 4,72 g bílého pevného produktu. Tento byl rozpuštěn v dichlormethanu (50 ml) a k získanému roztoku byl přidán benzylalkohol (3,24 g, 30 mmol). K roztoku byl pak přidán 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (6,19 g, 30 mmol) při 0° C a suspenze byla míchána při pokojové teplotě 14 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozmíchán v EtOAc. Vzniklá suspenze byla zfiltrována a filtrát byl zahuštěn. Zbytek byl čištěn silikagelovou chromatografi i (hexany: EtOAc, gradient 4:1 až 1:1), což poskytlo 2,40 g 4methylbenzyl-O-benzylfosfinové kyseliny (2, R = 4-methylbenzyi) jako bílý pevný produkt (34% výtěžek). Rf 0,42 (EtOAc). 1H NMR
- 132 • » · · · · I » · • ··· • · · · • · • ··· ·· ·· • · · · • · * · • · · ··· • · « · · · (DMS0-d6): d 2,30 (s, 3H), 3,29 (d, 2H), 5,2 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,3-7,4 (m, 5H).
2,4-Di(benzyloxykarbonyl)butyl(4-methylbenzyl)-o-benzylfosfinová kyselina
K roztoku 4-methylbenzyl-o-benzylfosfinové kyseliny (2, R = 4-methylbenzyl) (2,16 g, 8,3 mmol) v THF (15 ml) byl přidán hydrid sodný (0,10 g, 60 % disperze v oleji), a potom dibenzyl 2-methylenpentandioát (3) (3,24 g) při 0° C a směs byla míchána při pokojové teplotě 4 hodiny. Reakční směs byla pak zředěna EtOAc (50 ml) a nalita do 1N HCI ( 50 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušen nad Na2SO4 a zahuštěna. Tato látka byla čištěna silikagelovou chromatografií (hexany:EtOAc, gradient 4:1 až 1:1), což poskytlo 3,41 g 2,4-di(benzyloxykarbonyl)butyl(4-methylbenzyl)-o-benzylfosfinové kyseliny (4, R = 4-methylbenzyl) jako bezbarvý olej (70 % výtěžku). Rf 0,61 (EtOAc). 1H NMR (CDCb): δ 1,6-1,8 (m, 1H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,1- 2,4 (m, 6H), 2,7-2,9 (m, 1H), 3,05 (dd, 2H), 4,8-5,1 (m, 6H), 7,0-7,1 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 15H).
2-[[(4-Methylbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina
K roztoku 2,4-di(benzyloxykarbonyl)butyl(4-methylbenzyl)-o-benzylfosfinové kyseliny (0,70 g, 1,2 mmol) v ethanolu (30 ml) byl přidán Pd/C (5%, 0,10 g) a suspenze byl třepána pod tlakem vodíku (345 kPa) 18 hodin. Suspenze byla pak zfiltrována přes Celitové lože a zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn v destilované vodě (5 ml), dělen na koloně s náplní pryskyřice AG 50W-X8 (H+ forma), a lyofilizován, což poskytlo 0,21 g 2-[[(4-methylbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiové kyseliny (5, R = 4-methylbenzyl) jako bílý pevný produkt (55%
- 133 9 9 «9«· 99 9999 99 • 99 999 9999
9 · 9 9 9 9 9· 9 99 9
999 9 · · ···<·· výtěžek). Rf 0,62 (i-PrOH: H2O, 7:3) 7,4 Hz, 2H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,12 (d, 2H), 7,07,1 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 2H).
E. analýza: Vypočteno: Ci3Hi7OeP.0,30 H2O: C, 52,60; H, 6,18.
Nalezeno: C, 52,60; H, 6,28.
PŘÍKLAD 7 příprava 2-[((4-fluorbenzyl )hyd roxyf osf i nyll methyl! pentandiové kyseliny
Schéma V: R = 4-fluorobenzyl
Látka byla připravena postupem, popsaným ve výše uvedeném příkladu, kde R methylbenzyl. Rf 0,64 (i-PrOH:H2O, 7:3). 1H NMR (D2O): δ 1,7-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,3-2,4 Im, 2H), 2,55- 2,70 (m, 1H), 3,12 (d, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 2H). Elementární analýza:
Vypočteno: Ci3H16FO6P.0,25 H2O: C, 48,38; H, 5,15
Nalezeno: C, 48,38; H, 5,15
PŘÍKLAD 8 příprava 2-R (4-Methoxy benzyl )hydroxyfosf i nyll meth vilpentandiové kyseliny
Schéma V: R = 4-methoxybenzyl
Látka byla připravena postupem, popsaným ve výše uvedeném příkladu, ve kterém R methylbenzyl. Rf 0,56 (i-PrOH: H2O, 7:3). 1H NMR (D2O): d 1,8-1. 9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,32,4 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,16 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,98 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
Elementární analýza:
Vypočteno: Ci4Hi9O7P.0,30 H2O: C, 50,09; H, 5,89
Nalezeno: C, 49,98; H, 5,80
- 134 Β * Β··· • · Β • *·· • Β • · • · · » · · ·
Β* ··· • Β Β « · · * · • Β
Β Β «· ···
ΒΒ ·· • Β Β · • Β Β Β • · ♦ ···
Β Β • · Β Β
PŘÍKLAD 9 příprava 2-frf2-Fluorbenzvl)hydroxvfosfinvl1methvHpentandiové kyseliny
Schéma V: R = 2-fluorbenzyl
Látka byla připravena postupem, popsaným ve výše uvedeném příkladu, kde R methylbenzyl. Rf 0,67 (i-PrOH: H2O, 7:3). 1H NMR (D2O): δ 1 . 8-1. 9 (m, 3H), 2. 0-2,2 (m, 1H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,28 (d, 2H), 7,1-7,5 (m, 4H). Elementární analýza:
Vypočteno: Ci3H16FO6P. 0,10 H2O: C, 48,79; H, 5,10
Nalezeno: C, 48,84; H, 5,14
PŘÍKLAD 10 příprava 2-fHPentafl uorobenzyl)hvdroxvf osf inyl] methyl]pentandiová kyseliny
Schéma V: R = pentafluorbenzyl
Látka byla připravena postupem, popsaným ve výše uvedeném příkladu, kde R methylbenzyl. Rf 0,69 (i-PrOH: H2O, 7:3). 1H NMR(D2O): δ 1,8-2,0 (m, 3H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,7- 2,9 (m, 1H), 3,29 (d, 2H).
Elementární analýza:
Vypočteno: Ci3Hi2F5O6P.0,45 H2O: C, 39,20; H, 3,26
Nalezeno: C, 39,17; H, 3,28
PŘÍKLAD 11 příprava 2-f( methyl hyd roxyfosf inyl) methyl] pentandiová kyseliny
Schéma VI, Sloučenina 9
2,4-Di (benzyloxykarbonyl)butyfosfinová kyselina (6)
- 135 • * »·«· • · 9
999 9 9 9 • 9 · 9 9 9 9
9 9
9 · 9 ·
9 9
9 99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
Amonium fosfinát (10 g, 0,12 mol) byl umístěn na zaoblené dno baňky s mícháním pod dusíkovou atmosférou. Byl přidán hexamethyldisilazan (HMDS, 25,5 ml, 0,12 mol) a směs b)la zahřívána na 110° C. Po dvou hodinách byla směs ochlazena na 0° C a byl přidán dichlormethan (120 ml). Po ukončení přidávání byl po kapkách přidán dibenzyl 2-methylenpentandioát (41 g, 0,13 mol) a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána 16 hodin. Směs byla pák zředěna 5% HCI (75 ml) a organická vrstva byla oddělena. Organické podíly byly sušeny (MgSCN) a zahuštěny odpařením za sníženého tlaku, což poskytlo 42 g (90 %) čirého a bezbarvého oleje.
1H NMR (CDCI3): 7,36 ppm (m, 10H), 7,1 ppm (d, 1H), 5,19 ppm (s, 2H), 5,15 ppm (s, 2H), 2,92 ppm (m, 1H), 2,21 ppm (m, 6H).
2,4-Di(benzyloxykarbonyl)butylbenzylfosfinová kyselina (7)
K roztoku 2,4-di-(benzyloxykarbonyl)butylfosfinové kyseliny (6) (19,3 g, 49,4 mmol) v tetrahydrofuranu byl přidán benzylalkohol (5,3 g, 49,3 mmol) a dimethylaminopyridin (0,5 g). Byl přidán dicyklohexylkarbodiimid (DCC, 12 g, 58 mmol) čímž vzniklla bílá sraženina. Po 30 minutách byla bílá suspenze zfiltována a filtrát zahuštěn odpařením za sníženého tlaku. Čirý a bezbarvý olej byl čištěn mžikovou chromatografií s použitím elučního činidla o složení 1:1 hexany/EtOAc, což poskytlo 2,4-di(benzyloxykarbonyl)butylbenzylfosfinovou kyselinu (7) (11,5 g, 47 %) jako čirý a bezbarvý olej. Rf 0,16 (1:1 hexanu/EtOAc).
1H NMR (CDCI3): 7,3 ppm (m, 15H), 7,2 ppm (d, 1H), 5,0 ppm (m, 6H), 2,9 ppm (m, 1H), 2 .2 ppm (m, 3H), 1. 9 ppm (m, 3H).
2,4-Di(benzyloxykarbonyl)butyl[hydroxy(fenyl)methyl]benzylfosfinová kyselina (8)
- 136 99 9999 • 9 9 9 99
99«
9 9
9 9 9 9
9 9 *
9«· • 9 9 9>
9 9 9
9 9 « « ·*9 99« «9 9»
2,4-Di(benzyloxykarbonyl)butylbenzylfosfinová kyselina (7) v 5 ml suchého THF byla přidána po kapkách k míchané ochlazené (0° C) směsi hydridu sodného (0,09 g, 2,3 mmol) a 15 ml THF. Po 15 minutách) byl stříkačkou přidán benzaldehyd (0,23 g, 2,2 mmol přičemž byla udržována teplota 0° C. Po 30 minutjxji směs byla zředěna vodou a extrahována dvěma podíly dichlormethanu. Organické podíly byly spojeny a zahuštěny odpařením, což poskytlo čirý bezbarvý olej. Olej byl chromatografován na silikagelu a eluován soustavou rozpouštědel 1:1 hexanu/EtOAc. Požadované frakce byly odděleny a zahuštěny odpařením, což poskytlo 0,4 g (33 %) 2,4-di(benzyloxykarbonyl)butyl[hydroxy(fenyl)methyl]benzylfosfinové kyseliny (6) jako čirý a bezbarvý olej. Rf 0,18 (1:1 hexanu/EtOAc).
1H NMR (CDCIs); 7,3 ppm (m, 20H), 5,2 ppm (m, 1H), 4,9 ppm (m, 6H), 2,8 ppm (dm, 1H), 2,2 ppm (m, 3H), 1,9 ppm (m, 3H).
2-( [Hy d roxy (f eny I) methyl] hydroxyfosf i nyl methyl )pentand iová kyselina (9)
2,4-D i (benzyloxy karbony I) buty l[hyd roxy (feny I) methyl jbenzylfosf inová kyselina (6) (0,37 g, 0,6 mmol) v 25 ml vody obsahující 0,10 g 10 % Pd/C byla hydrogenovánated při 276 kPa 6 hodin. Směs byla zfiltrována přes Celitové lože a lyofilizována, což poskytlo 2-{[hyd roxy (f eny I) methyl] hydroxyfosf i nyl met hyljpentand i o vou kyselinu (9) (0 . 14 g, 70 %) jako bílý pevný produkt.
1H NMR (D2O): 7,4 ppm (m, 5H), 5,0 ppm (d, 1H), 2,7 ppm (m, 1H), 2,4 ppm (m, 2H), 2,2 ppm (m, 1H), 1,9 ppm (m,
3H).Elementární analýza:
Vypočteno: C13H17O7P.0,6 H2O:C, 47,74; H, 5,61
Nalezeno: C, 47,73; H, 5,68
- 137 •v ···· • · · • · ·· * · • · ·« ··♦· • 9 9
9 999
9 9
9 ·
9 99
99
9 9 9
9 9 9 •99 999
9
99
PŘÍKLAD 12
Příprava dibenzyl 2-methylenepentandioátu s použitím
Schématu lil
Benzylakrylát (500 g, 3,0 mol) byl zahříván na olejové lázni na 100° C. Zahřívání bylo zastaveno po kapkách byl přidán HMPT (10 g, 61 mmol) přičemž byla udržována vnitřní teplota pod 140° C. Když bylo přidávání ukončeno, směs byla míchána a ochlazena na pokojovou teplotu. Byla přidána kaše silikagelu (ve směsi hexan/EtOAc 5:1) a směs byla nanesena na kolonu obsahující náplň suchého silikagelu. Kolona byla promyta elučním činidlem o složení 1:1 hexan/EtOAc a frakce byly spojeny a zahuštěny odpařením, což poskytlo 450 g čiré světle zlaté kapaliny. Kapalina byla destilována pod vysokým vákuem (200 mmHg) při 185° C, což poskytlo 212 g (42 %) čiré bezbarvé kapaliny. 1H NMR (CDCI3): 7,3 ppm (m, 10H), 6,2 ppm (s, 1H), 5,6 ppm (s, 1H), 5,2 ppm (s, 2H), S.1 ppm (s, 2H), 2,6 ppm (m, 4H).
PŘÍKLAD 13 příprava dibenzyl 2-rrbis(benzyloxy)fosforvnmethvllpentandioát s použitím Schématu III
Dibenzylfosfit (9,5 g, 36 mmol) v 350 ml dichlormethanu byl ochlazen na 0° C. Po tomto míchání byl přidán roztok t r i m eth y I a I i m i n i a (18,2 ml, 2,0 M roztok v hexanu, 36,4 mmol). Po 30 minutách byl přidán po kapkách v intervalu nad 10 minut dibenzyl 2-methylenpentandioát (2) (6,0 g, 37 mmol) v 90 ml dichlormethanu. Čirý a bezbarvý roztok byl pak zahřát na pokojovou teplotu a ponéchán míchat přes noc. Směs byla pak zředěna pomalým přidáváním 5% HCI. Po míchání další 1,5 hodiny byla nižší organická vrstva oddělena a vodná vrstva extrahována jednou 100 ml dichlormethanu. Organické podíly byly
- 138 ·· ···· • 9 9 9 99
9 99 9
9 9
9 999
9 9 9 9
9 9 9 »999 999 99 999
99
9 · 9 · · · ♦ · ♦ ♦ · · 9 ·
99 spojeny, sušeny (MgSCU) a zahuštěny odpařením, což poskytlo čirou světle zlatou kapalinu. Kapalina byla chromatografována na silikagelu (4cm x 30cm) a eluována s gradientem (4:1 až 1:1) rozpouštědlovou soustavou (hexan/EtOAc). Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny a zahuštěny odpařením, což poskytlo dibenzyl 2-[[bis(benzyloxy)fosforyl]methyl]pentandioát (7,1 g, 42 %) jako čirou bezbarvou kapalinu. Kapalina byl pak destilována na Kughlerorově přístroji při 0,5 mmHg a 195-200 °C. Destilát byl odstraněn a zbývající světle zlatý olej byl chromatografován na silikagelu (1:1, Hexan/EtOAc), což poskytlo 2,9 g dibenzyl 2-[[bis(benzyloxy)fosforyl]methyl]pentandioát jako čirý a bezbarvý olej. TLC, Rf 0,5 (1:1 hexanu/EtOAc).
1H NMR (CDCU): 7,1-7,4 (m, 2OH), 5,05 (s, 2H), 4,8-5,03 (m, 6H), 2,8 (1H), 2,22-2,40 (m, 3H), 1,80-2,02 (m, 3H).
PŘÍKLAD 14 příprava 2-(fosfonomethyl)pentandiové kyseliny (sloučenina 3) s použitím Schématu III
Benzylpentandioát 2 (2,9 g, 4,9 mmol) byl přidán k 20 ml methanolu obsahujícího 0,29 g (6 mol %) 10 % Pd/C. Tato směs byla hydro gen ová na při 276 kPa 24 hodin, filtrována a zahuštěna odpařením, což poskytlo (3) (1,0 g, 90 %) jako čirý lehce zlatý viskózní olej.
1H NMR (D2O): 2,6-2,78 (m, 1H), 2,25-2,40 (m, 2H), 1,752,15 (m,4H)
PŘÍKLAD 15
Pacient je ohrožen poškozením v důsledku ischemické příhody. Pacientovi může být preventivně podáno účinné množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku • 4 4444 • 4 * 4 4·
- 139
4· ·4 · · ·· 4«
4 · 4 0 4 4
444· 4 44 4
444 4 · 4 444444
4 4 4 4 4 4
444 444 44 444 44 44 podle vynálezu. Lze očekávat, že po preventivném podání bude pacient chráněn od jakýchkoliv poškození, který by mohly vyplývat z ischemické příhody.
PŘÍKLAD 16
Pacient trpí ischemickou příhodou. Pacientovi se může podávat během nebo po záchvatu účinné množství a NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení pacient se může regenerovat a neutrpěl by žádné závažné poškození při nové ischemické příhodě.
PŘÍKLAD 17
Pacient utrpěl poškození v důsledku ischemické příhody. Pacientovi se může podávat účinné množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení se pacient může uzdravit bez následků poškození ischemickou příhodou.
PŘÍKLAD 18
Pacient trpí od a glutamate abnormalitou. Pacientovi mohou být podávána účinná množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněný od pozdějšího poškození glutamátovou abnormalitou nebo se může glutamátová nepravidelnost vyléčit.
PŘÍKLAD 19
Pacient trpí od nebo utrpěl nervový úraz, například pocházející od neurodegenerativn ího onemocnění nebo neurodegenerativního procesu. Pacientovi mohou pak být podávána účinná množství NAALADázového inhibitoru nebo
- 140 • Φ φφφφ • φ • ΦΦΦ *· φφφφ • φ φ ΦΦΦ φφ φφ φ φ φ · φ φ φ · φφ· ΦΦΦ farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněný od pozdějších poškození nervovým úrazem nebo by se mohl z nervového úrazu vyléčit.
PŘÍKLAD 20
Pacient trpí Parkinsonovou nemocí. Pacientovi může pak být podáváno účinné množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněn od pozdější neurodegenerace nebo že se z Parkinsonovy nemoci vyléčí.
PŘÍKLAD 21
Pacient trpí ALS. Pacientovi může pak být podáváno účinné množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněn od pozdější neurodegenerace nebo že se uzdraví z ALS.
PŘÍKLAD 22
Pacient trpí epilepsií. Pacientovi mohou být podávána účinná množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněný od pozdější neurodegenerace nebo že se z epilepsie vyléčí.
PŘÍKLAD 23
Pacient trpí abnormalitami v myelinačně demyelinačních procesech. Pacientovi může být podáváno účinné množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněn od pozdější neurodegenerace nebo že se z abnormalit v myelinaci/demyelinaci uzdraví.
····
- 141 · · • · 99 ·
• 9 ···· * · • · · 9
9 9
9
99
9 9
9 9
999 999
9
99
PŘÍKLAD 24
Pacient trpí nebo je ohrožen a cerebrovaskulárním příhodou, například mrtvicí. Pacientovi mohou pak být podávána účinná množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněn od následků, nebo že se uzdraví z veškerých poškození v důsledku cerebrovaskulární příhody.
PŘÍKLAD 25
Pacient utrpěl úraz hlavy. Pacientovi může být podáváno účinné množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněn před jakýmkoliv ischemickým poškozením mozku, míchy nebo periferních nervů, vzniklých od úrazu hlavy, nebo se z následků vyléčí.
PŘÍKLAD 26
Pacient trpí úrazem páteře. Pacientovi může pak být podáváno účinné množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněn proti ischemickým poškození vzniklým od páteřního úrazu, nebo se z následků vyléčí.
PŘÍKLAD 27
Pacient má právě podstoupit chirurgický zákrok. Pacientovi se může podávat účinné množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení se u pacienta nevyvinou žádná ischemická poškození mozku, páteře nebo periferních oblastí, vzniklá v důsledku chirurgického zákroku nebo spojená s ním.
- 142 • 9 99 99 • 9 • 9 · · • 9 9999 • 9 • 999
99
9 9 9
9 9 9 • · ·· · ·9· • ·♦· » · ·
·.·· *·· »· ··♦ ·· ··
PŘÍKLAD 28
Pacient trpí ohniskovou ischemií, jako například sdruženou s tromboembolytickou okluzi mozkovny, traumatickým zraněním hlavy, edemem nebo mozkovými nádory. Pacientovi může pak být podáváno účinné množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněn před jakýmkoliv mozkovým, páteřním nebo periferním poraněním vzniklým od ohniskové ischemie nebo se uzdraví.
PŘÍKLAD 29
Pacient trpí globální ischemií. Pacientovi mohou pak být podávána účinné množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněn před jakýmkoliv mozkovým, páteřním nebo periferním poškozením vzniklým od globální ischemie nebo se uzdraví.
PŘÍKLAD 30
Pacient trpí srdeční poruchou. Pacientovi může pak být podáváno účinné množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněn před jakýmkoliv mozkovým, páteřním nebo periferním poškozením, vzniklým v důsledku srdeční poruchy nebo se vyléčí.
PŘÍKLAD 31
Pacient trpí hypoxií, asfyxií nebo perinatální asfyxií. Pacientovi může pak být podáváno účinné množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněn před jakýmkoliv mozkovým, páteřním nebo periferním
- 143 • · 9 ·· ···* ·· ♦ · • · t · · · · • ···· · · · · • · · · · ··· ··· * · · · · • · 9 99 9 9 9 · poškozením, vzniklým od hypoxie, asfyxie nebo perinatální asfyxie nebo se uzdraví.
PŘÍKLAD 32
Pacient trpí cerebro-kortikálním poraněním. Pacientovi může pak být podáváno účinné množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněn před jakýmkoliv ischemickým poškozením mozku, vzniklým od cerebro-kortikálního poranění.
PŘÍKLAD 33
Pacient trpí poraněním zadního mozku. Pacientovi může pak být podáváno účinné množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněn před jakýmkoliv ischemickým poškozením mozku, vzniklým od poranění zadního mozku nebo se vyléčí.
PŘÍKLAD 34
U pacienta se při diagnóze zjistí některá z chorob, uvedených v těchto příkladech. Účinné množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu může pak být podáváno pacientovi intravenozně, intramuskulárně, intraventrikulárně do mozku, rektálně, subkutánně, intranasálně, přes katetr s nebo bez čerpadla, orálně, transdermální náplastí, topicky nebo přes polymemí implantát. Po léčení lze očekávat zlepšení pacientova stavu.
PŘÍKLAD 35
U pacienta se při diagnóze zjistí některá z chorob, ucedených v těchto příkladech. Účinné množství NAALADázového
- 144 • 9 9999 • · ·
9 99 • · ♦ · 999 9 ·· 9999 » 9 « • 9 9 9 9
9 · • · · • 9 9·· ··
9 9 9
9 9 9 »9 99«
9
9« inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu může pak být podáváno pacientovi formou pilulky 100 mg/kg, a pak popřípadě 20 mg/kg za hodinu v průběhu dvouhodinového intervalu. Po léčení lze očekávat zlepšení pacientova stavu.
PŘÍKLAD 36
Pacient má poškozenou šedou kůru mozkovou a byla identifikována nemoc z některého uvedeného příkladu. Může se mu podávat účinné množství inhibitoru NAALADázy nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněn od pozdějších poškození, nebo vykazuje alespoň 65% až alespoň 80% regeneraci poškození mozkové kůry.
PŘÍKLAD 37
Pacient trpí roztroušenou sklerózou. Může se mu podávat účinné množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněn proti další demyelinaci nebo se u něj může roztroušená skleróza vyléčit.
PŘÍKLAD 38
Pacient trpí periferní neuropatií, způsobenou GuillainBarrého syndromem. Může se mu podávat účinné množství NAALADázového inhibitoru nebo farmaceutického prostředku podle vynálezu. Lze očekávat, že po léčení je pacient chráněn před další demyelinaci nebo se z periferní neuropatie vyléčí.
Vynález, když byl takto shora popsán, může mít pochopitelně mnoho variant a obměn. Tyto varianty nejsou mimo rozsah vynálezu ale všechny modifikace spadají do rozsahu vynálezu, který je definován následujícími nároky.

Claims (109)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje (i) účinné množství inhibitoru NAALADázy pro léčení glutamátové abnormality nebo ovlivňování a neuronální aktivity u živočicha, s podmínkou, že tímto inhibitorem NAALADázy není kyselina quisqualová a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu další terapeuticky účinnou látku.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor NAALADázy je vybrán ze souboru, do kterého patří hydroxyfosfinylový derivát odvozený od glutamátu, kyselý peptidový analog, vhodně upravená glutamátové napodobenina a jejich kombinace .
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že inhibitorem NAALADázy je kyselý peptidový analog vybraný ze souboru, do kterého patří Asp-Glu, Glu-Glu, Gly-Glu, gama-Glu-Glu a Glu-Glu-Glu.
  5. 5. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje (i) účinné množství sloučeniny vzorce I:
    - 146 Ri
    OH 'X'
    R2 'COOH
    44 ·· • 4 · ·
    4 4 4 4 • · · · · · · 4 4
    4· ·· nebo a farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrát kterékoliv této sloučeniny, kde:
    Ri je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl a Ar, přičemž uvedený R1 je nesubstituovaný nebo substituovaný karboxyskupinou, C3-C8 cykloalkylem, C5-C7 cykloalkenylem, halogenem, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylem, C1C
  6. 6 lineárním nebo rozvětveným alkylem, C2-C6 lineárním nebo rozvětveným alkenylem, C1-C9 alkoxyskupinou, C2-C9 alKenyloxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou, Ar nebo jejich kombinací, s podmínkou,, že R1 není substituován NH2, pokud X je CH2;
    X je CR3R4, O nebo NR1 ;
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-Ce cykloalkyl, C5-C
  7. 7 cykloalkenyl, Ar, halogen a jejich kombinace ;
    R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C
  8. 8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl a Ar, přičemž uvedený R2 je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C6 alkoxyskupina, • · • · · · • ·
    - 147 • · · ·
    C2-C6 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, Ar nebo jejich kombinace ;
    Ar je vybrán ze souboru, do kterého patří 1-naftyl, 2naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, benzyl a fenyl, přičemž uvedený Ar může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, do kterého patří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C6 alkoxyskupina, C2C6 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, amino nebo jejich kombinací a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
    6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že X je CH2. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že R2 je substituovaný karboxyskupinou. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že. R 1 je vodík, Ci-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl, c2-
    C4 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl nebo fenyl, přičemž uvedený R1 může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, Ci-C4 alkoxyskupina, C2-C4 • ·
    - 148 • · alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, benzyl, fenyl nebo jejich kombinací; a
    R2 je C1-C2 alkyl.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru, do kterého patří
    2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina;
    2-(fosf o no methyl) jantarová kyselina;
    2-[[(2-karboxyethyl)hydroxyfosfinyl) methyl jpent a ndiová kyselina;
    2-[[methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[ethyl hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[propyIhydroxyfosfi nyl]methyl jpentandi ová kyselina;
    2-[[butyl hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[cyklohexyl hyd roxyfosf i nyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(cyklohexyl) methyl hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[(fenyl hyd roxyfosf i nyl) methyl jpentand i ová kyselina;
    2-[( benzyl hydroxyfosf i nyl) methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(fenylm ethyl )hydroxyf osf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    - 149 • · • · · · • * • ·
    2-[[(feny let hyl) hyd roxyfosf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(fe ny I p ropy I) hyd roxyfosf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2 - [ [ (f e n y I butyl) hyd roxyfosf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-m ethyl benzyl) hyd roxyfosf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-fluorbenzyl) hyd roxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(pentafluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(methoxy benzyl) hyd roxyfosf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl)hyd roxyfosf inyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(fenylprop-2-enyl) hyd roxyfosf inyl] methyl] pentandiová kyselina
    2-[[(2-fluorbenzyl) hyd roxyfosf i nyl]methyl]pentand iová kyselina;
    2-[[(( hyd roxy)fenyl met hyl) hyd roxyfosf i nyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-methy I benzyl) hyd roxyfosf i nyl]methyl]pentand iová kyselina;
    2-[[(4-f I uo rfeny I) hyd roxyfosf inyl] met hyl]pentand iová kyselina;
    • · • ·
    - 150 -
    2-[[(3-trifluormethylbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová;
    kyselina:
    a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylem substituovaný derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru, do kterého patří:
    2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina;
    2-(fosfonomethyl)jantarová kyselina;
    2-[[(2-karboxyethyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandiová kyselina;
    2-[(fenylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandiová kyselina;
    2-[((hydroxy)fenylmethyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[(butylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-methylbenzyl)hydroxyfosfinyljmethyljpentandiová kyselina;
    2-[(3-fenyl propyl hyd roxyfosfinyl)methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandiová kyselina;
    - 151 • φ φ ΦΦΦ • ·· · ···
    2-[(fenylethylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-methylbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-methoxybenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-trifluormethylbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(pentafluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(fenylprop-2-enyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(aminomethyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(aminoethyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(aminopropyl)hydroxyfosfinyljmethyl]pentandiová kyselina;
    a jejich farmaceuticky přijatelné soli hydráty.
  11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je 2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
    • · » · • ·
    - 152 • · • · · • · · • · · 9 · ·
  12. 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že:
    Ri je vodík, C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2C4 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl nebo fenyl, přičemž uvedený R1 je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C4 alkoxyskupina, C2-C4 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, benzyl, fenyl nebo jejich kombinace ; a
    R2 je C3-Cg alkyl.
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru, do kterého patří
    2-[(met hy I hydroxyfosf inyl) met hyljhexa ndiová kyselina;
    2-[(be nzyl hydroxyfosf i nyl)methyl]hexa ndiová kyselina;
    2-[ (met hy I hydroxyf osf i nyl)methyl]hepta ndiová kyselina;
    2-[(benzy Ihydroxyfosf inyl) met hyljhepta ndiová kyselina;
    2-[(methyl hydroxyf osf inyl) met hyl)oktandiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]oktandiová kyselina;
    9 9 9
    9 9 9
    - 153 ·· · • 9 9 9 9 99 • · 9 · • 9 9 9 9 9 9
    99 ···· • 9 • ···
    2-[(methyl hyd roxyfosfinyl)methyl]no nand iová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]nonandiová kyselina;
    2-[(methyl hyd roxyf osf inyl) met hyl]dekandiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]dekandiová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že je 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl nebo Ci-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří 2- indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4pyridyl.
  15. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru, do kterého patří:
    2-[[(2-py rid yl) met hylhydroxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridyI)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[ (4-pyridyl) met hylhydroxyfosf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)ethyl hyd roxyfosfinyl]methyl]pentand iová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)propylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    • ·
    - 154 • · · · • · · · · · ·· · • · ·· ♦····· • · · · · ·· ··· ·♦ ··
    2-[[(tetrahydrofuranyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(tetra hyd rofuranyl)ethy Ihydroxyfosf i nyl]m ethyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)p ropy Ihydroxyfosf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-tet ra hyd ropyra nyl) hyd roxyfosf i nyl] met hyljpentandiová kyselina;
    2-[[(3-tetrahydropyranyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2 - [ [ (4-tetra h yd ro py ra ny I) hyd roxyfosf i nyl]methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-indolyl) met hy Ihydroxyfosf i nyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)methyl hyd roxyfosf inyl] met hyljpentandiová kyselina;
    2-[[(4-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)ethy Ihydroxyfosf i nyl]methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)p ropy Ihydroxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-thienyl)methyl hyd roxyfosf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentand i ová kyselina;
    - 155 9 9 9
    99 9999
    9 9 9
    9 9 MM 9 9
    9 9
    9 9
    9 9 9 9
    2-[[(4-thienyl) methyl hydroxyfosfinyljmethyl] pentandiová kyselina;
    2-[ [(3-t h ieny I) et hy I hy d roxyf osf i nyl]m ethyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)propylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-pyridyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina; '
    2-[[( 3-pyridyl) hydroxyf osf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-pyridyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)hydroxyfosfinyl]methylJpentandiová kyselina;
    2-[[(2-indolyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-indolyl) hydroxyf osf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-thienyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[( 3-thienyl) hydroxyf osf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-thienyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že Ri je 1-naftyl, 2-naftyl, nebo C1-C4 • ·
    - 156 • · ···· ···· • · • ··· lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří 1 -naftyl a 2-naftyl.
  17. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří:
    2-[ [ (1 - naftyl) hydroxyfosf inyl] met hyljpentandiová kyselina;
    2-[[(2- n afty I) hydroxyfosf i nyl]m ethyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(1 - naftyl) methyl hydroxyfosf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl) methyl hydroxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2 - [ [ (1 -nafty I) ethyl hydroxyfosf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-n afty I) ethyl hydroxyf osf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(1 -naftyl)propylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)propylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2 - [ [ (1 -naftyl) butyl hydroxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl) butyl hydroxyfosf i nyl]methyl] pentandiová kyselina;
    a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  18. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že:
    *9 9999
    9 9
    - 157 ·« 9999 • · • · 9 9
    9 9 9
    9 9 9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    99 999
    9 9 9 9 • 9 9 9
    999 999
    9 9
    99 99
    R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, CH-Cg lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-Cg lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl a fenyl, přičemž uvedený R2 může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl , Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C4 alkoxyskupina, fenyl nebo jejich kombinace .
  19. 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že: R1 je vodík, C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C4 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl nebo fenyl, přičemž uvedený R1 může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, Ci-C4 alkoxyskupina, C2C4 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, benzyl, fenyl nebo jejich kombinace .
  20. 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru, do kterého patří
    3-(methylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-(ethylhydroxyfosfinyl)-2-fenylp ropa nová kyselina;
    - 158 •4 4444
    4 4 • 4 4 4
    44 4444
    4 4
    4 44 4 4 4 4
    4 4
    4 4 4
    4 4
    4 4 4
    44 44
    4 4 4 ·
    4 4 4 4
    444 444
    4 4 • 4 44
    3-( p ropy I hyd roxyf osf i nyl)-2-fenyl propanová kyselina;
    3-(butylhydroxyfosfinyl)-2-fenylp ropa nová kyselina;
    3-(cyklohexyl hyd roxyf osf inyl)-2-fenyl propanová kyselina;
    3-((cyklohexyl)methylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-(fe ny I hyd roxyf osf i nyl)-2-fenyl propanová kyselina;
    3-( benzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-fenyl propanová kyselina;
    3-(fenylethylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    -(fenylpropylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-(fenylbutylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-( (2,3,4-t ri meth oxyfeny I )-3-hydroxyfosf i nyl)-2-fenyl propanová kyselina;
    3-(feny I p ro p-2-enyl hyd roxyf osf i nyl)-2-fenyl propanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-ethylpropanová kyselina;
    3-(benzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-p ropy I propanová kyselina;
    3-( benzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-butyl propanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-cyklohexylpropanová kyselina;
    - 159 *φ ΦΦΦΦ • φφφ · · ··· · · φ · • «φφφ φ · φφφ φφφ • · · φ φ φ φ • ΦΦΦ φφφ »* φφφ *« *·
    3-(benzyl hydroxyf osfinyl)-2-(cyklohexyl)methylpropanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-( be nzy I h yd roxyf osf i nyl)-2-benzyl propanová kyselina;
    3-( be nzy I h yd roxyf osf i ny I)-2-feny let hyl propan ová kyselina;
    3-( benzy I hyd roxyf osf i ny I )-2-fenylp ropy I propanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-fenylbutylp ropa nová kyselina;
    3-(benzyl hyd roxyf osf iny 1)-2-(2,3,4-trimethoxyfenyl)propanová kyselina;
    3-(benzyl hyd roxyfosfinyl)-2-fenylprop-2-enylp ropa nová kyselina;
    a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  21. 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že alespoň jeden ze substituentů Rj a R2 je 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, nebo (U-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří 2-indolyl 3indolyl, 4-indolyl, 2- furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl.
    - 160 » ··«· • · • 999 ·· ··*· ·· ·* e « · t · * · • · ··· · · · · • · · · · ··· ··· < 9 9 · · ·· ··· ·· ··
  22. 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru, do kterého patří:
    3-[(2-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
    3-[(3-pyridyl) methyl hyd roxyf osf i nyl]-2-fenylpropanová kyselina;
    3-[(4-pyridyl) methy Ihyd roxyfosf i nyl]-2-fenylpropanová kyselina;
    3-[(3-pyridyl)ethylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
    3-[(3-pyridyl)propylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
    3-[(tetra hyd rof urany I) methyl hyd roxyf osf i nyl]-2-fenylpropanová kyselina;
    3 - [ (tet rahydrof urany I) ethyl hyd roxyf osf i n y I ]-2-f eny Ipropanová kyselina;
    3-[(tetrahydrofuranyl)propylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
    3-[(2-ind oly I) methyl hyd roxyfosf i nylj-2-fenyl propanová kyselina;
    3-[ (3 - i nd o ly I) methy I hyd roxyfosf i n y l]-2-fenyl propanová kyselina;
    3-[(4-ind oly I) methyl hyd roxyfosf i nyl]-2-fenyl propanová kyselina;
    3-[(3-indolyl)ethylhyd roxyfosf i nyl]-2-fenylp ropa nová kyselina;
    3-[(3-indolyl)propylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
    3-[(2-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
    3-[(3-thienyl)methy Ihydroxyfosf i ny l]-2-feny I propanová kyselina;
    3-[(4-thienyl) methyl hyd roxyf osf i nyl]-2-fenyl propanová kyselina;
    3-[(3-thienyl)ethyl hyd roxyfosfi nyl ]-2-f enyl propanová kyselina;
    3-[( 3-t h i eny I) propy Ihydroxyfosf i nyl]-2-fe nyl propanová kyselina;
    3-(benzy Ihydroxyfosf i nyl )-2-(2-pyridyl) methyl propanová kyselina;
    3-( be nzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-(3-pyridyl) methyl propanová kyselina;
    3-(benzy Ihydroxyfosf i nyl)-2-(4-pyridyl) methyl propanová kyselina;
    3-(benzyl hyd roxyf osf i nyl)-2-(3-pyridyl)ethyl propanová kyselina;
    3-(benzyl hyd roxyf osf i nyl)-2-(3-pyridyl)propyl propanová kyselina;
    3-(benzyl hyd roxyfosfi nyl )-2-( tetrahydrof uranyl) methy I propanová kyselina;
    3-(benzyl hyd roxyf osf i nyl)-2-(tetrahydrofuranyl)ethyl propanová kyselina;
    3-(benzy Ihydroxyfosf i nyl)-2-(tetrahydrofuranyl)propylpropanová kyselina;
    3-(benzy I h yd roxyf osf i nyl )-2-(2 -i ndolyl) methyl propanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl )-2-(3-indolyl) methyl propanová kyselina;
    162 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-(4-indolyl)methylpropanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-(3-indolyl)ethylpropanové kyselina;
    3-(benzyl hyd roxyfosfinyl)-2-(3-indolyl)p ropy Ipropanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-(2-thienyl)methylpropanová kyselina;
    3-( be nzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-(3-thienyl) methyl propanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-(4-thienyl)methylpropanová kyselina;
    3-(be nzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-(3-thienyl)ethyl propan ová kyselina;
    3-(be nzy I hyd roxyf osf i ny I )-2-(3-thienyl)p ropy I propanová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  23. 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že je 1-naftyl, 2-naftyl, nebo Cy-Ci lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří 1-naftyl nebo 2-naftyl.
  24. 24. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru, do kterého patří
    3-((1 - naftyl)hydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-((2-naftyl)hydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    ·· ····
    - 163 3-((1 -nafty l)methyl hydroxyfosf i nyl )-2-fenyl propanová kyselina;
    3-((2-naftyl) methyl hydroxyfosf i nyl)-2-fenyl propanová kyselina;
    3-((1 -nafty I) ethy I hydroxyfosf i n y I)-2-f enyl propanová kyselina;
    3-( (2-nafty I) ethyl hydroxyfosf i nyl)-2-f enyl propanová kyselina;
    3-((1 -nafty I) pro pyl hydroxyfosf i nyl)-2-fenyl propanová kyselina;
    3-( (2-nafty I) propy I hyd roxyfosf i nyl)-2-fenyl pro pa nová kyselina;
    3-((1 - naftyl) butyl hydroxyfosf i nyl )-2-f enyl propanová kyselina;
    3-( (2-nafty I) bu ty I hy d roxyfosf i nyl )-2-f enyl propanová kyselina;
    a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  25. 25. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že X je O.
  26. 26. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že R2 je substituovaný karboxyskupinou.
  27. 27. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří:
    - 164 2-[[methyl hyd roxyfosfi nyl]oxy3pentand iová kyselina;
    2-[[ethyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]pentand iová kyselina;
    2-[[p ropyl hydroxyf osf i n y l]o xy ] pentandiová kyselina;
    2-[[b uty I hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina:
    2-[[cy klohexyl hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(cy klo hexyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]pen ta nd iová kyselina;
    2-[[fenyl hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[fenylethylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[feny I p ropyl hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[fenyIbutylhydroxyfosfinyljoxy]pentandiová kyselina;
    2 -[[(4-methy I be nzy I) hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-f I uorbenzyl) hyd roxyfosf i nyl]oxy] pentandiová kyselina;
    c-[[(2-fl u orbě nzy I) hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(pentafluorbenzyl) hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(methoxy benzyl) hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    • ·
    - 165
    9 ·
    2 - [ [ (2,3,4-t ri m et hoxyfe ny l)hydroxyfosf i n y I ] oxy ] pentandiová ( kyselina;
    2-[[(1 - naftyI)hydroxyfosf i nyljoxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[ [ (1 - nafty I) methyl hyd roxyf osf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-n afty I) methyl hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(1 - nafty I) ethyl hyd roxyf osf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2 - [[ (1 - nafty l)p ropy I hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2 - [[ (1 - nafty l)butylhyd roxyfosf i nyljoxyjpentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl) butyl hyd roxyfosfi nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(fenylprop-2-enyl)hyd roxyfosfi nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[((hydroxy)fenyl methyl) hyd roxyfosf i nyljoxyjpentandiová kyselina;
    2-[[(3-m ethyl benzyl) hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    • ·
    - 166 2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-(fosfono)oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-t rifl u o rmeth y I ben zyl) hydroxyfosf i nyl]oxy]penta ndiová kyselina;
    2-[[methy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2-fenylethan ová kyselina;
    2-[[ethylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[p ropy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny let hanová kyselina;
    2-[[butylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[cy k lohexy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2-fenyletha nová kyselina;
    2-[[(cyklohexyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[feny Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[fenylethylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[fenylpropylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2 - [ [f e n y I buty Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    • ·
    - 167 -
    2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl)-3-hydroxyfosfinyl]oxy]-2feny lethanová kyselina;
    2-[ [(1 -nafty I) hydroxyfosf inyl ]oxy]-2-feny lethanová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)hydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(1 - nafty I) methyl hydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny lethanová kyselina;
    2-[[(2-nafty I) met hyl hydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny lethanová kyselina;
    2-[[( 1 -naftyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)ethyl hydroxyfosf i nyl ]oxy]-2-feny lethanová kyselina;
    2-[ [(1 -nafty I) pro pyl hydroxyfosf inyl ]oxy]-2-feny lethanová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[ [(1 - nafty I) bu tyl hydroxyfosf i nyl]oxy]-2-fenyl ethanová kyselina;
    2 -[[(2-nafty I) bu ty I hydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny lethanová kyselina;
    2-[[fenylprop-2-enylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[( met hyl hydroxyfosf i nyl)oxy]hexandiová kyselina;
    2-[(benzyl hydroxyfosf i nyl )oxy]hexand iová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)oxy]heptandiová kyselina;
    - 168 99 9999
    99 9999
    99 99
    9 9 9 9 9 9 9 • 9999 9 99 9 • 9 99 999999
    9 9 9 ··
    99 999 99 99
    2-[(benzylhydroxyfosfínyl)oxy]heptandiová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)oxy]oktandiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)oxy]oktandiová kyselina;
    2-[(methyl hydroxyf osf i nyl)oxy] no nandiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)oxy]nonandiová kyselina;
    2-[[methylhydroxyfosfinyl)oxy]dekandiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)oxy]dekandiová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-methylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-ethylethanová kyselina;
    2-[[benzyl hydroxyf osf i nyl]oxy]-2-propyleth a nová kyselina;
    2-[[benzy I hyd roxyf osf i nyl]oxy]-2-buty I ethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-cyklohexylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(cyklohexyl)methylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyf osf i nyl]oxy]-2-benzyletha nová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethylethanová kyselina;
    - 169 9 ··· •9 99··
    9 9
    99 99 » · · 1
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fe
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-fe
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(2 kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(1
    2-[[benzyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2- (2
    2 -[[benzyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-( 1 kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(2 kyselina;
    2 -[[benzyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-( 1
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(2
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(1 kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(2 kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(1 lylpropylethanová kyselina;
    lylbutylethanová kyselina;
    3,4-trimethoxyfenyl)ethanová naftyl)ethanová kyselina;
    naftyl)ethanová kyselina;
    nafty l)methylethanová naftyl)methylethanová naftyl)ethylethanová kyselina;
    naftyl)ethylethanová kyselina;
    naftyl )p ropy let ha nová nafty l)p ropy let ha nová naftyl)butylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(2-naftyl)butylethanová kyselina;
    • ·
    - 170 2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylprop-2-enylethanová kyselina;
    2-[[(2-py rid y I) methyl hydroxyfosf i nyl]oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl) ethyl hydroxyfosf inyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)propylhydroxyfosfinyl]oxyjpentandiová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofura nyl) methyl hydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-indolyl) methyl hydroxyfosf i nyl] oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl) methyl hydroxyfosf i nyl] oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-indolyl)methyl hydroxyfosf i nyl] oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indoIyI)propyIhydroxyfosfinyljoxy]pentandiová kyselina;
    - 171 • · · 40 0
    0 0 0 000
    00 0909 • 4 9 044 •444 444 • 4
    9 9 4 ·
    0 0 4 4 •·0 404
    9 4
    04 0·
    2-[[(2-thienyl) methyl hyd roxyfosfinyljoxyjpentand iová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-thienyl)methylhydroxyfosfinyljoxyjpentandiová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  28. 28. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím, že: R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C-i-Cg lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-Cg lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl a fenyl, přičemž uvedený R2 může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří C3C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C8 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C-1-C4 alkoxyskupina, fenyl nebo směsi těchto sloučenin.
  29. 29. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří
    2-[[(2-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2fenylethanová kyselina;
    - 172 ·· »··« • · • ··· · · ··· · · * · • ···« ·····♦·· • · · · · ·
    2-[[(3-pyridyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-feny leth a nová kyselina; j
    2-[[(4-pyridyl) methyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-fenyleth a nová kyselina;
    2-[[(3-py ridy I) ethyl hyd roxyfosf i ny!]oxy]-2-feny let ha nová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina
    2-[[(tetrahydrofuranyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(tetra hyd rof u ra ny I) p ropy I hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-feny let ha nová kyselina;
    2-[[(2-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(4-indolyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-fenyletha nová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)ethyl hyd roxyfosf inyl]oxy]-2-fenyletha nová kyselina;
    2-[[ (3-i ndo ly I) p rop yl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-feny let ha nová kyselina
    - 173 ·· ··♦· • · · • ··· • · · • ·
    ΦΦ ···« • · • ··· φφ φ φ · φ · φ
    2-[[(2-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)methylhydroxyfosfinyi]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(4-thienyl)methylhyd roxyf o sfinyl]oxy]-2-fenyl ethanová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(2-pyridyl)methyl-etha nová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(3-pyridyl)methyl-ethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(4-pyridyl)methylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(3-pyridyl)ethylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(3-pyridyl)propylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2(tetrahydrofuranyl)methylethanová kyselina;
    - 174 ·· 9999 • 9 • ···
    99 999«
    9 9 Φ 9 99
    9 9 9
    9 9 9
    ΦΦ 999 • 9 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    999 999
    9 9
    99 99
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(tetrahydrofu raný l)ethyletha nová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2(tetra hyd rofu raný l)propylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(2-indolyl)methylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(3-indolyl) methy lethanová kyselina;
    2-[[be nzy I hyd roxyf osf i ny Ijoxy ]-2 -(4- i nd oly I) methy lethanová kyselina;
    2-[[be nzy I hyd roxyf osf i nyl]oxy]-2-( 3-i nd oly I )et hy lethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(3-indolyl)p ropy lethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(2-thienyl) methy lethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(3-thienyl)methy lethanová kyselina;
    2 - [[benzy I h yd roxyf osf i nyl]oxy]-2-(4-thienyl) methy lethanová kyselina;
    2-[[benzylhyd roxyf osf i nyl]oxy]-2-(3-thienyl)ethy lethanová kyselina;
    - 175 • · • · · • · · · · 4 • 4 4
    4 · · •·4 444 • 4 • 4 4 4
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(3-thienyl)propylethanová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  30. 30. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že X je NRi.
  31. 31. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se tím, že R2 je substituovaný karboxyskupinou.
  32. 32. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru, do kterého patří
    2-[[methy I hyd roxyfosf inyl] a minojpentand iová kyselina;
    2-[[ethyl hyd roxyfosf i nyljam i nojpentand iová kyselina;
    2 - [ [p ropy I hyd roxyfosf inyl] amin o] pentandiová kyselina;
    2-[[b uty I hyd roxyfosf i nyl]a mi no] pentandiová kyselina;
    2-[[cyklohexylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[(cyklohexyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[fenyl hyd roxyfosfinyl]am i nojpentand iová kyselina;
    2-[[be nzy I hyd roxyfosf i nyl]am i no] pentandiová kyselina;
    176 ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · · • · • · · ·
    2-[[fenylethyl hyd roxyfosfinyl]am i no] pentandiová kyselina;
    2-[[fenylpropylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[fenylbutylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-m ethyl benzyl) hyd roxyf osf i nyljam i n o] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-fluorbenzyl) hyd roxyfosfinyl]am i no] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-f I uo rbenzy I) hyd roxyf osf i n y I ] a mi no] pentandiová kyselina;
    2-[[(pentafluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina
    2-[[(methoxy benzyl) hyd roxyfosf i nyl]am i no]pentandiová kyselina;
    2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl) hyd roxyf osf iny l]am i no] pentandiová kyselina;
    2-[[(1 - naftyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl) hyd roxyfosf i nyl]amino]pentandiová kyselina;
    2 - [[ (1 - nafty l)methyl hyd roxyfosf iny l]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2 - [[ (1 - nafty I) eth y I hyd roxyfosfinyljam i no] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)ethyl hyd roxyfosf iny l]am i nojpentandiová kyselina;
    2-[[(1 - naftyI)propyIhydroxyfosfinyljaminojpentandiová kyselina;
    - 177 2-[[(2-naftyl)p ropy Ihydroxyfosf i nyljaminojpenta ndiová kyselina;
    2 - [ [ (1 -nafty l)b uty Ihydroxyfosf i nyljam i nojpenta ndiová kyselina;
    2-[[(2-nafty I) b uty I hyd roxyfosfi nyljam i no j pentandiová kyselina;
    2-[[(fenylprop-2-enyl) hyd roxyfosfi nyljam i no] pentandiová kyselina;
    2-[[benzylhyd roxyfosfi nyljam i nojpentandiová kyselina;
    2-[[(2-f luorbenzyl) hyd roxyfosfi nyljam i no]-2-penta ndiová kyselina;
    2-[[( (hyd roxy)fe nyl methyl) hyd roxyfosfi nyl jam i no] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-methylbenzyl) hyd roxyfosfi nyljam i nojpentandiová kyselina;
    2-[[(4-fluorfenyl) hyd roxyf osf i nyl] ami nojpenta ndiová kyselina;
    2-[(fosfono)amino]pentandiová kyselina;
    2-[ [ (3-t rif luormethylben zyl) hyd roxyfosfi nyl] ami no] pentandiová kyselina;
    2-[(met hy I hyd roxyfosfi nyl) amin o] hexa ndiová kyselina;
    2-[(benzyl hyd roxyfosfi nyl)am i no] hexand iová kyselina;
    2-[ (methy Ihydroxyfosf i nyl)am i no] hepta ndiová kyselina;
    2-[(be nzy Ihydroxyfosf i nyl)am i no] hepta ndiová kyselina;
    - 178 99 9999
    9 9 9 9 9 9 9 ···· 9 9999 9 99 9 • · · 9 9 99 999999
    9 9 9 9 9 9
    99 999 99 9·· 99 99
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)amino]oktandiová kyselina;
    2-[(benzyl hyd roxyfosfinyljam i no]oktand iová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)amino]nonandiová kyselina;
    2-[(benzylhyd roxyfosfi nyljam i no] no nand iová kyselina;
    2-[(methy I hyd roxyfosfi nyl jam i no]dekand iová kyselina;
    2- [(benzyl hyd roxyfosfi nyljam inojdekand iová kyselina;
    3- [[(2-py ridy I) met hylhydroxyfosf i nyl]am i no] pentandiová kyselina;
    3-[[(3-py ridy I) met hyl hyd roxyfosfinyljam i no]pe nta nd iová kyselina;
    3-[[(4-py ridy I) methyl hyd roxyfosfinyl]am i no] pentandiová kyselina;
    3-[[(3-py ridy Ijethyl hyd roxyfosfi nyljam i no]pentand iová kyselina;
    3-[[( 3-py ridyljpro pyl hyd roxyfosfi nyl]amino]pentand iová kyselina;
    3-[[(tetrahyd rofu ra nyl) methyl hyd roxyfosfi nyljam i no]pentand iová kyselina;
    3-[[(tet rahydrof urany Ijethyl hyd roxyfosfinyljam i no] pentandiová kyselina;
    3-[[(tet ra hyd rofu raný I) p ropy I hyd roxyfosfi nyl]am i no] pentandiová kyselina;
    - 179 • 9
    19 9 9 · 4
    9 9 • 9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    999 999
    9 9
    9 9 9 9
    3-[[(2-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[(3-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[ (4-indolyl) methyl hydroxyfosf inyl] a mi no] pentandiová kyselina;
    3-[[(3-indolyl)ethylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[(3-indolyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[(2-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[(3-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[(4-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[(3-thienyl)ethylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[(3-thienyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin.
  33. 33. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se tím, že R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-Cg lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykioalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl a fenyl, přičemž uvedený R2 je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří C3C8 cykioalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, Ci-C6 lineární nebo
    - 180 rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, 0^04 alkoxyskupina, fenyl nebo jejich kombinace .
  34. 34. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří
    2-[[methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[ethylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[propylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[butylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[cy klo hexy Ihydroxyfosf i nyljam i no]-2-fenyl ethanová kyselina;
    2-[[(cyklohexyl) methyl hyd roxyfosf i nyljam ino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[fenylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[fenylethylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[fenylpropylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[feny Ib u ty I hydroxyf osf i nyljam i no]-2-fenyletha nová kyselina;
    2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl)-3-hyd roxyfosf i nyljam i no]2fenylethanová kyselina;
    - 181 • · · · · 4 ► · ·
    R · · · ·
    R · 4
    R · 4 • · · · · • · · · · 4 • 4 • 4R · ·
    2 - [ [ (1 - naftyl) hyd roxyfosf i nyl] a m i no]-2-fenyletha nová kyselina;
    2-[[(2-naftyl) hyd roxyfosfinyljam i no]-2-fenylethanová kyselina;
    2 - [[ (1 - nafty I) methyl hyd roxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(1 - nafty I) et h y I hyd roxyfosf i nyl]am i no]-2-fenylethan ová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)ethyl hyd roxyfosf i nyl]am i no]-2-fenylethan ová kyselina;
    2 - [[ (1 - naftyl) pro pyl hyd roxyfosfinyl]amino]-2-fenyletha nová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)propyl hyd roxyfosf i nyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2 - [[ (1 - naftyl) butyl hyd roxyfosfinyljam i no]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)butylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[fenylprop-2-enylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyljam i no]-2-methylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-ethylethanová kyselina;
    - 182 «· 44· · • 4
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino] kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]
    2-[[benzyl hyd roxyf osf inyl] amin o]
    2-[[benzyl hyd roxyf osf inyl] amin o]
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino] nová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino] kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino] kyselina;
    • · · · 4 4 4 444 444
    4 4 4 4 4 4 4
    4444444 44 444 44 44
    2-propylethanová kyselina;
    2-butylethanová kyselina;
    2-cyklohexylethanová kyselina;
    2-(cyklohexyl)methylethanová
    2-fenylethanová kyselina;
    2-benzylethanová kyselina;
    2-fenylethylethanová kyselina;
    2-fenylpropylethanová kyselina;
    2-fenylbutylethanová kyselina;
    2-(2,3,4-t rimethoxyfenyl)etha2-(1-naftyl)ethanová kyselina;
    2-(2-naftyl)ethanová kyselina;
    2-(1 - naftyl) methyleth a nová
    2-(2-naftyl)methylethanová
    - 183 • · ··· · • · • · · · • · · · · · • · • ··· • · ·· • * · • · ·
    2-[[benzy I hyd roxyfosfinyl]am i no]-2-(1 - nafty I) et h y leth an ová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(2-naftyl)ethylethanová kyselina;
    2-[[be nzy Ihydroxyfosf i nyl]am i no]-2-(1 - naftyl)p ropy letha nová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosf inyl]amino]-2-(2-naftyl)p ropy lethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]am i no]-2-(1 - naftyl) buty lethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(2-naftyl)butylethanová kyselina;
    2-[[be nzy I hyd roxyfosf i nyl]am i no]-2-fenylprop-2-eny leth a nová kyselina;
    2-[[(2-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[ (3-py ridy I) met hy I hyd roxyfosf i nyljam i no]-2-feny let ha nová kyselina;
    2-[[(4-py ridy l)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenyletha nová kyselina;
    2-[[(3-py ridy I) e t h y Ihydroxyfosf i nyl]am i no]-2-feny leth a nová kyselina;
    - 184 ·· 99·· ·· ···· ·· ·· ··· 999 9999
    9999 9 9999 · 99 9 • 999 9 ·9 999999
    9 9 9 9 9 9 9
    9999999 99 999 9 · ··
    2-[[(3-pyridyl)p ropy I hyd roxyfosfinyl]amino]-2-feny let ha nová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]2fenylethanová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)ethylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofu raný l)p ropy I hyd roxyfosfinyljam i no]-2fenylethanová kyselina;
    2-[[(2-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(4-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)ethyl hyd roxyfosfinyl]amino]-2-fenyletha nová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(2-thie nyljmethyl hyd roxyfosfinyl]am i no]-2-fenyletha nová kyselina;
    - 185 9
    9 9 99
    9 9 9 9 99
    99 9999 99 99
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9 999 9 9 9 9
    9 9 99 999 999
    9 9 9 9 9
    9 9 9 99 9 9 9 9
    2-[[(3-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(4-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)ethylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]-2-fenylethanová kyselina;
    2-([benzyl hyd roxyfosf i nyl]amíno]-2-(2-pyridyl)methylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(3-pyridyl)methylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(4-pyridyl)methylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(3-pyridyl)ethylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(3-pyridyl)propylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2(tetrahydrofuranyl)methylethanová kyselina;
    2-[[benzyIhyd roxyfosfinyl]am i no]-2(tetrahydrofuranyl)ethylethanová kyselina;
    - 186 ·· ··· ♦ · · • · ·· ·· ··· • · · · ♦ · · · • · · · · · · • · • · · ·
    2-[[benzyl hyd roxyfosfi nyljam inoJ-2-(tetrahydrofu raný l)p ropyl ethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]-2-(2-indolyl)methylethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfi nyljam i no]-2-(3-indolyl)methylethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfi nyljam i noJ-2-(4-indolyl)methylethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosf i nyljam i no]-2-(3-indolyl)ethyletha nová kyselina;
    2-[[benzylhyd roxyfosfi nyljam ino]-2-(3-indolyl)p ropy lethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]amino]-2-(2-thienyl)methy lethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyljam i no]-2-(3-thienyl)methy lethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfi nyljam i no]-2-(4-thienyl)methy lethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosf i nyljam i no]-2-(3-thienyl)ethy lethanová kyselina;
    - 187 ·· 4000
    00 0044
    4 0 0 900
    40 04
    900
    0 4 0 4 « 9 0 4 •·0 909 • 0
    40 04
    2 -[[benzy I h yd roxyf osf i ny I Jam i no]-2-(3-th i enyl) propyl ethanová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  35. 35. Způsob léčení glutamátové abnormality u živočicha, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinné množství inhibitoru NAALADázy tomuto živočichovi s podmínkou, že tímto inhibitorem NAALADázy není kyselina quisqualová.
  36. 36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že glutamátové abnormalita je vybrána ze souboru, do kterého patří epilepsie, mrtvice, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, amyotrofní laterální skleróza (ALS), Huntingtonova choroba, schizofrenie, chronická bolest, ischemie, periferní neuropatie, traumatické poškození mozku a fyzické poškození míchy.
  37. 37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že glutamátovou abnormalitou je mrtvice.
  38. 38. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že glutamátovou abnormalitou je Parkinsonova choroba.
  39. 39. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že glutamátovou abnormalitou je amyotrofní laterální skleróza (ALS).
  40. 40. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že glutamátovou abnormalitou je ischemické poškození míchy.
  41. 41. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že inhibitor NAALADázy se podává v kombinaci s alespoň jednou další farmaceuticky účinnou látkou.
    - 188 ΦΦ ΦΦΦΦ • φ • « φφ «φ φφφφ • φφφφ • ••Φ·« • · · φφ φφφ φφ φφ • · · · • φ φ · • · φ · φ φ φ φ φ φ φ φ
  42. 42. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že inhibitor NAALADázy hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu, kyselý peptidový analog nebo směs těchto sloučenin.
  43. 43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že inhibitor NAALADázy je kyselý peptidový analog, vybraný ze souboru do kterého patří Asp-Glu, Glu-Glu, Gly-Glu, gama-GluGlu a Glu-Glu-Glu.
  44. 44. Způsob léčení glutamátové abnormality u živočicha, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I;
    r2 ^COOH 1
    X'
    OH nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát, přičemž;
    Ri je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl a Ar, přičemž uvedený R1 může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C5 alkoxyskupina, C2Cg alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, Ar nebo jejich kombinace;
    - 189 44 • «
    4 >44
    44 4*·4 «
    ·♦· >«4444* ··*
    4 *
    X je CR3R4 , O nebo NR<
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, Ar, halogen a jejich kombinace ; R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl a Ar, přičemž uvedený R2 je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, Ci-C6 alkoxyskupina, C2-C6 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, Ar nebo jejich kombinace ; Ar je vybrán ze souboru, do kterého patří 1 naftyl, 2-naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, benzyl a fenyl, přičemž uvedený Ar může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, C-|-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl , C1-C6 alkoxyskupina, C2-C6 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, amino nebo jejich kombinace.
  45. 45. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že X je CH2.
  46. 46. Způsob podle nároku 45, vyznačující se tím, že R2 ίθ substituovaný karboxyskupinou.
    - 190 ·· ···· ·· ···· ·· ·· » · # · · · · · · · • ··· · · ··· · · · · • · · · · · ♦ ··· *·*
    4 · · ♦ · · ♦ ·«·· ··· ·· ··· ·· ··
  47. 47. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že:
    Ri je vodík, C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2C4 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl nebo fenyl, přičemž uvedený R1 je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl , halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C4 alkoxyskupina, C2C4 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, benzyl, fenyl nebo jejich kombinace a
    R2 je Ci-C2 alkyl.
  48. 48. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru, do kterého patří
    2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina;
    2-(fosfonomethyl)jantarová kyselina;
    2-[[(2-karboxyethyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[methylhydroxyfosfinyl]methyl)pentandiová kyselina;
    - 191 • ·
    2-[[et hy I hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[propyIhyd roxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[butyl hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[cyklohexylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(cy klohexyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]methyl]pen ta nd i o vá kyselina;
    2-[[fe nyl hyd roxyfosf i nyl] met hyl]pen ta ndiová kyselina;
    2-[(be nzy I hyd roxyfosf i nyl) methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(fenyl methyl) hyd roxyfosf i nyl] met hyl]penta ndiová kyselina;
    2-[[(fenylethyl) hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(feny Ip ropy I) hyd roxyf osf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(fenyl butyl) hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-m ethyl benzyl) hyd roxyf osf i nyl] methyl] pentandiová kyselina
    2-[[(4-fluorbenzyl) hyd roxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl) hyd roxyfosf i nyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(pentaflu orbě n zyl) hyd roxyfosf i nyl]methyl]penta ndiová kyselina;
    - 192 2-[[(methoxy benzyl) hydroxyfosf i nyl]methyl]pentand iová kyselina;
    2-[[(2,3,4-t ri methoxyf e nyl) hydroxyfosf i nyl] methyl] pentand iová kyselina;
    2-[[(fenylprop-2-enyl) hydroxyfosf i nyl] methyl] pentand iová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(( hyd roxy )feny I methyl) hydroxyfosf i nyl]methyl]pen ta nd iová kyselina;
    2-[[(3-m ethyl benzyl) hyd roxyf osf i nyl]methyl]pentand iová kyselina;
    2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-trifluormethylbenzyl) hyd roxyfosfinyl]methyl]pentand iová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  49. 49. Způsob podle nároku 48, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří
    2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina;
    2-(fosfonomethyl)jantarová kyselina;
    2-[[(2-karboxyethyl) hydroxyfosf i nyl] methyl] pentand iová kyselina;
    - 193 • · · · • · · • · · · · · ·· • · · · • · · · · • · · * • · · ······· ··
    2-[(benzyl hyd roxyfosf i nyl) methyl] pentandiová kyselina;
    2-[(fenylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[((hyd roxy)feny(methyl)hyd roxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[(butyl hyd roxyfosf i nyl) methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-methyl benzyl) hyd roxyfosf i nyl]methyl]penta ndiová kyselina
    2-((3-fenyIpropyIhydroxyfosfinyl)methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandiová kyselina;
    2-[( Fenylethyl hyd roxyfosfinyl)methyl]penta ndiová kyselina;
    2-[[(4-methylbenzyI) hyd roxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina
    2-[[(4-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-methoxybenzyl)hyd roxyfosf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-trifluormethylbenzyl) hyd roxyfosf i nyl]methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-fIuorbenzyI)hyd roxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    - 194 99 9 9
    9 9 9999 99
    9 9 9
    9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 999 9 99 999999
    9 9 9 9 9 9 9
    2-[[(pentafluorbenzyl) hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(fenylprop-2-e nyl) hyd roxyfosf i nyl]methyl]penta ndiová kyselina;
    2-[[(am i nom ethyl) hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(am i noethyl) hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(aminopropyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  50. 50. Způsob podle nároku 49, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je 2(fosfonomethyl)pentandiová kyselina nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát těchto sloučenin.
  51. 51. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že:
    Ri je vodík, C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C4 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl nebo fenyl, přičemž uvedený R1 je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl , C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C4 alkoxyskupina, C2C4 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, benzyl, fenyl nebo jejich kombinace; a
    R2 je C3-C9 alkyl.
    • · • · • ·
    - 195 • · · · · • · · • · « · · • · • · • · · · ·
  52. 52. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru, do kterého patří:
    2-[(methyl hyd roxyfosfinyl) methyl] hexa ndiová kyselina;
    2-[(be nzy I hyd roxyf osf i nyl) methy Ijhexandiová kyselina;
    2-[(methylhyd roxyfosfinyl) met hyl] hepta ndiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]heptandiová kyselina;
    2-[(methyl hyd roxyf osf i nyl) methy Ijokta ndiová kyselina;
    2-[(benzy Ihydroxyfosf i nyl)methyl]okta ndiová kyselina;
    2-[(met hyl hyd roxyf osf i nyl) methyl] no na ndiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]nonandiová kyselina;
    2-[(met hyl hyd roxyf osf i nyl)methyl]deka ndiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]dekandiová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  53. 53. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že Ri je
    2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 2-thienyl, 3-thienyl , 2 pyridyl , 3 -pyridyl , 4 -pyridyl nebo C1-C4 lineární « · • ·
    - 196 nebo rozvětvený alkyl substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3furyl, tetrahydrofuranyl,
    2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl.
  54. 54. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu, je vybrán ze souboru do kterého patří:
    2-[[(2-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)ethylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)propylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(tet ra hyd rotu ranyl)ethyl hyd roxyfosfinyljmethyljpentandiová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)propylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-tetrahydropyranyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    - 197 44 4·4· 44 44
    4 4 4 4 4 4 4
    4 4·· 4 4 ··· 4 4 4 4
    4 444 4 4 4 444444
    4 4 4 4 4 4 4
    444444 44 444 44 44
    2-[[ (3-tet ra hyd ropy ranyl) hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-tetrahyd ropy ranyl) hyd roxyf osfinyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-indolyl)methylhyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)methylhyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-i nd o lyl) methyl hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2 - [[ (3 - i nd o lyl) ethyl hyd roxyfosf i nyl]m ethy l]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)p ropy I hyd roxyf osf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[ (3-thienyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2- [[(4-thienyl)methyl hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)ethylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)propyl hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-pyridyl) hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl) hyd roxyfosf i nyljmethyl] pentandiová kyselina;
    2 -[[(4-pyridyl) hyd roxyf osfinyl] methyl]pentand i ová kyselina;
    • · ·· · ·
    - 198 2-[[(tetra hyd rofu raný l)hydroxyfosfiny Ijmethyljpentandiová kyselina;
    2-[[(2-indolyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-indolyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-thienyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-thienyl)hydroxyfosfinyl]methyi]pentandiová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  55. 55. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že
    Ri je 1-naftyl, 2-naftyl, nebo C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří 1naftyl nebo 2-naftyl.
  56. 56. Způsob podle nároku 55, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří
    2 - [ [ (1 - nafty I) hyd roxyf osf iny Ijmethyljpentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2 - [[ (1 - nafty l)m ethyl hyd roxyf osf iny Ijmethyljpentandiová kyselina;
    - 199 ·· 9999
    9 9
    99 9999 99 99
    9 9 9 9 9 9
    9 9 99 9 9 · · # · 9 9 9
    9 999 9 99 999999
    9 9 9 9 9 9 9
    999 999 99 999 99 99
    2-[[(2-naftyl)methyl hyd roxyfosf inyl]methyl]penta ndiová kyselina;
    2-[[(1 -naftyl)ethy Ihydroxyfosf i nyl]methyl]penta ndiová kyselina;
    2-[[(2-nafty I) et h y Ihydroxyfosf i nyl]methyl]pen ta ndiová kyselina;
    2-[ [ (1 - nafty l)p ropy I hyd roxyfosf i nyljmethyljpenta ndiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)p ropy Ihydroxyfosf i nyljmethyljpenta ndiová kyselina;
    2 - [[(1 - naftyl) buty Ihydroxyfosf inyl] methyl] penta ndiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl) buty I hyd roxyfosf i nyl]methyl]penta ndiová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  57. 57. Způsob podle nároku 45, vyznačující se tím, že:
    R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl a fenyl, přičemž uvedený R2 je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří C3-C8 cykloalkyl, C5-C., cykloalkenyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C8 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C4 alkoxyskupina, fenyl nebo jejich kombinace.
  58. 58. Způsob podle nároku 57, vyznačující se tím, že:
    R-ι je vodík, C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C4 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl nebo fenyl, přičemž uvedený R1 může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl,
    - 200 ·· ··♦· 9 ·
    4 4 4 0
    4 9
    4 9
    00 ·4·0 • · • · · ·
    40 04
    9 9 9 • 4 9
    940 000
    0 0 • 0 04 halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl , alkoxyskupina, C2-C4 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, benzyl, fenyl nebo jejich kombinace .
  59. 59. Způsob podle nároku 58, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří
    3-(methylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-(ethyIhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-( p ropy I hyd roxyf osf i nyl)-2-fenyl pro pa nová kyselina;
    3-(b uty I hyd roxyfosf i nyl)-2-fenylp ropa nová kyselina;
    3-(cyklohexylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-((cyklohexyl)methylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-(fenyIhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-( be n zy I hyd roxyf osf i nyl)-2-fenylp ropa nová kyselina;
    3-(fe ny lethyl hyd roxyfosf i nyl)-2-fenyl propanová kyselina;
    3-(fenylpropyIhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-(fenyIbutyIhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    • ·
    999·
    - 201 ·· ··<« • « • · · ·
    99 ·· • · « · • · · · • · · · · · • · ·· · ·
    3-((2,3,4-trimethoxyfenyl)-3-hydroxyfosfinyl)-2-fenylp ropa nová kyselina;
    3-(fenylprop-2-enylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-(be nzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-ethyl propanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-propylpropanová kyselina;
    3-(benzy I hy d roxyf osf i nyl)-2-butyl propanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-cyklohexylpropanová kyselina;
    3-(benzyl hyd roxyf osfinyl)-2-(cyklohexyl)methylpropanová kyselina;
    3-( benzy I hyd roxyf osf i n y I)-2-fenyl pro pa nová kyselina;
    3-( benzyl hyd roxyf osf inyl)-2-benzyl propanová kyselina;
    3-( be nzy I hyd roxyf osf i ny I)-2-feny let hyl propanová kysel [na;
    3-( benzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-fenyl pro pyl pro pa nová kyselina;
    3-(benzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-fenyl butyl propanová kyselina;
    3-(benzyl hyd roxyf osf i ny 1)-2-(2,3,4-trimethoxyfenyl)propanová kyselina;
    3-(benzyl hyd roxyfosfinyl)-2-fenylprop-2-enylp ropa nová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
    • 4 444
    - 202 • 4 4 4 4 4 • 4
    4 4*4 4 · • *
    4*4 • 4 4 *
    4 * * 4 * · 4 * * * * 4
    4* 44
  60. 60. Způsob podle nároku 45, vyznačující se tím, že alespoň jeden ze substituentů Ri a R2 je 2-indolyl, 3-indolyl, 4indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, nebo C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří 2-indolyl 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl.
  61. 61. Způsob podle nároku 60, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří
    3-[ (2-pyridyl) methyl hyd roxyfosf inyl]-2-fenyl propanová kyselina;
    3-[(3-pyridyl) methyl hyd roxyfosf inyl]-2-fenylpropanová kyselina;
    3-[(4-py rid y I) meth y I hyd roxyfosf i nyl]-2-fenyl propan ová kyselina;
    3-[(3-py rid y I) et hy I hyd roxyfosf i nyl]-2-fenylp ropa nová kyselina;
    3-[(3-pyridyl)propyl hyd roxyfosf i nyl]-2-fenyl propanová kyselina;
    3-[(tet rahydrof uranyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]-2-fenyl propanová kyselina;
    3 - [ (tet ra hy d rof u ra ny I) ethyl hyd roxyfosf i n y I] - 2-f enyl propanová kyselina;
    3-[(tetra hyd rof uranyl)p ropy I hyd roxyfosf i nylj-2-fenyl propanová kyselina;
    - 203 ·· 9·99
    9 · • · 9··· • · · · • ··· · ····
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9
    9999999 99 999
    99 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 999 9·9
    9 9
    99 99
    3 - [ (2 - i nd o ly I) meth y I hydroxyfosf i nyl]-2-fenyl propanová kyselina;
    3-[(3-i nd o ly I) met hy I hydroxyfosf i nyl]-2-fenyl propanová kyselina;
    3-[(4-i nd o ly I) methy I hydroxyfosf i nyl]-2-fenyl propanová kyselina;
    3-[(3-i nd o ly 1 )e t h y I hydroxyfosf i nyl]-2-fenyl propanová kyselina;
    3-[(3-i nd o ly I) p ropy I hydroxyfosf i nyl]-2-fenyl propanová kyselina;
    3-[(2-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
    3-[(3-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
    3-[(4-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
    3-[ (3-t h ie ny I) ethy I hydroxyfosf i nyl]-2-fenylp ropa nová kyselina;
    3-[(3-thienyl)propyIhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
    3-(benzy I hydroxyf osf i nyl)-2-(2-py rid yl) methyl propanová kyselina;
    3-(benzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-(3-pyridyl) methyl propanová kyselina;
    3-(benzy I hydroxyfosf i nyl)-2-(4-py ridy I) methyl propanová kyselina;
    3-(benzyl hyd roxyf osfinyl)-2-(3-py ridy I )ethy I propanová kyselina;
    3-(benzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-(3-pyridyl)p ropy I propanová kyselina;
    3-( benzyl hyd roxyf osfinyl)-2-(tetrahydrofu raný I) methyl
    - 204 ·· ·· • · · · • · · · • ··· ♦ ·· • · ·· ·· ·· ·*·· ř · · • · ·· »· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· propanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-(tetrahydrofuranyl)ethyl propanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-(tetrahydrofuranyl)propyl propanová kyselina;
    3-(benzyIhyd roxyfosfinyl)-2-(2-indolyl)methylpropanová kyselina;
    3-( be n zy I hyd roxyfosf i nyl)-2 -(3-indolyl) methyl pro pa nová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-(4-indolyl)methylpropanová kyselina;
    3-(be nzy I hyd roxyf osf i ny 1)-2 - (3 - i ndolyl)ethyl propanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-(3-indolyl)propyIpropanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-(2-thienyl)methylpropanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-(3-thienyl)methylpropanová kyselina;
    3-( benzyl hyd roxyf osfinyl)-2-(4-thienyl)methylpropanová kyselina;
    3-( be nzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-(3-thienyl)ethyl propanová kyselina;
    3-(benzy Ihyd roxyfosf i nyl)-2-(3-thienyl)p ropy I propanová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
    - 205 • 9 9999 • <9
    9 ··· • «9
    9» 9999 • · • 999 • 9 · • · ·
    99 9·9
    99 9« • 9 9 9 • 9 9 9 • »99 999 • 9
    99 *9
  62. 62. Způsob podle nároku 57, vyznačující se tím, že FG je 1 -naftyl, 2-naftyl, nebo C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří 1 -naftyl nebo 2-naftyl.
  63. 63. Způsob podle nároku 62, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří
    3-((1 - nafty I) hyd roxyf osf i nyl)-2-fe nyl propanová kyselina;
    3-((2-naftyl)hydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-((1 -naftyl) methyl hyd roxyfosf i n y I)-2-f enyl propanová kyselina;
    3-((2-naftyl)methylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-((1 -naftyl)ethyl hyd roxyfosf i nyl)-2-fenyl propan ová kyselina;
    3-((2-naftyl)ethylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-((1 -nafty I) p ropy I hyd roxyfosf inyl)-2-fenylp ropa nová kyselina;
    3-((2-naftyl)propyl hyd roxyfosf i nyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-((1 - naftyl) butyl hyd roxyfosf inyl )-2-fenylp ropa nová kyselina;
    3-((2-naftyl)butylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
    • · · ·
    - 206 ·- ::
  64. 64. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že X je 0.
  65. 65. Způsob podle nároku 64, vyznačující se tím, že R2 je substituovaný karboxyskupinou.
  66. 66. Způsob podle nároku 65, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří
    2-[[methylhyd roxyfosfi nyljoxyjpentandiová kyselina;
    2-[[ethyl hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2 - [[ p ropy I hyd roxyf osf i nyl] oxy] pentandiová kyselina;
    2 - [[ b uty I hyd roxyfosf i nyl]oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[cy klohexyl hyd roxyfosf i nyl] oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(cy klohexyl) methyl hyd roxyfosf i nyljoxyjpentandiová kyselina;
    2-[[fenylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[benzy I hyd roxyfosfi nyl]oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[fe nyl ethyl hyd roxyfosfi nyl] oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[fenylpropy Ihyd roxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[fe n y I butyl hyd roxyfosf i nyl]oxy] pentandiová kyselina;
    - 207 ·· ···· ·· ···· ·· ·· • « · · · · · · · ···· · · · · · · ·· · • · · · · ·· ······ • · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ··
    2-[[(4-methyl benzyl) hyd roxyfosf inyljoxyjpentand iová kyselina;
    2-[[(4-fluorbenzyl) hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl) hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(pe ntafl uorbenzyl) hyd roxyfosf i nyljoxyjpen ta nd iová kyselina
    2-[[(methoxy benzyl) hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl) hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(1 - naftyl)hyd roxyfosfinyljoxyjpentandiová kyselina;
    2 - [ [ (2 - naftyl) hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(1 - nafty I) methyl hyd roxyfosf inyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl) methyl hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(1 - naftyl) ethyl hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2 - [ [ (2 -naftyl) ethyl hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(1 - nafty l)p ropyl hyd roxyfosfi nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(2- nafty l)p ropyl hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2 - [ [ (1 - nafty l)b uty I hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    • ·
    2-[[(2-naftyl) butyl hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(fenylprop-2-enyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosf inyl]oxy]pen ta ndiová kyselina;
    2-[[((hyd roxy)fe ny I m et hy I) hyd roxyfosf i nyl]oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-methyl benzyl) hyd roxyfosf inyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-f luorfenyl) hyd roxyfosf i nyl]oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl) hyd roxyfosf i nyl]oxy] pentandiová kyselina;
    2-(fosfono)oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-trifluormethylbenzyl)hydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-fenyletha nová kyselina;
    2-[[ethyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-fenyletha nová kyselina;
    2-j[propylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[b uty I hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-feny let ha nová kyselina;
    2-[[cyklohexylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(cyklohexyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    • · · · · · · ···· · · · · • · » · · ·· ······ • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ··
    2-[[fe ny I hyd roxyfosf inyl]oxy]-2-fe n y leth a nová kyselina;
    2-[[benzy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny letha nová kyselina;
    2- [ [f e ny let hy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny let ha nová kyselina;
    2-[[fenylp ropy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny letha nová kyselina;
    2-[[fenylbutyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-feny lethanová kyselina;
    2-[[(2,3,9-trimethoxyfenyl)-3-hydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(1 - nafty I) hyd roxyfosf inyl] oxy]-2-feny letha nová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)hydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(1 - naftyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-feny lethanová kyselina;
    2-[[(2-nafty I) methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-feny letha nová kyselina;
    2-[[(1 - naftyI)ethyIhyd roxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)ethy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny lethanová kyselina;
    2 - [[ (1 - nafty l)p ropy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny let ha nová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)propy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny lethanová kyselina;
    2-[[(1 - naftyl)butyIhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    • 9 • 9
    - 210 • 9
    9 9 · • 9 9 • 9 9 9 9 9
    9 9 • 9 9 9
    2-[[(2-naftyl)butylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[fenylprop-2-enyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-f eny let ha nová kyselina
    2-[(methy Ihyd roxyfosf i nyl)oxy]hexandiová kyselina;
    2-[(be nzy I hyd roxyf osf i nyl)oxy]hexa ndiová kyselina;
    2-[(met hy I h yd roxyfosf i nyl)oxy]hepta ndiová kyselina;
    2-[(benzy Ihyd roxyfosf i nyl)oxy]heptandiová kyselina;
    2-[(methy Ihyd roxyfosf i nyl)oxy]okta ndiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)oxy]oktandiová kyselina;
    2-[(methyl hyd roxyfosfinyl)oxy]nona ndiová kyselina;
    2-[(benzylhyd roxyfosf i nyl)oxy] no na ndiová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)oxy]dekandiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)oxy]dekandiová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-methylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-ethylethanová kyselina;
    2-[[benzy I hyd roxyfosf inyl]oxy]-2-p ropy leth a nová kyselina;
    2-[[benzyIhydroxyfosfinyl]oxy]-2-butylethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfi nyl]oxy]-2
    2-[[be nzy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2 kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-22-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-22-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-22-L[be nzy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2
    2-[[benzy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-22-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-22-[[be nzy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2·
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2kyselina;
    2-[[benzy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2kyselina;
    2-[[benzy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2· ethanová kyselina;
    X ·· ···· ·· ···· ·· ·· .JI-*·· · · · · 9 9 9
    9 999 9 9 999 9 9 9 · • 999 9 99 999999
    9 9 9 9 9 9 9
    9999999 99 999 99 99
    -cyklohexylethanová kyselina;
    -(cyklohexyl)m ethyl ethanová •fenylethanová kyselina;
    benzylethanová kyselina;
    fenylethylethanová kyselina;
    -fenylpropylethanová kyselina;
    fenylbutylethanová kyselina;
    (2,3,4-trimethoxyfenyl)ethanová (1 ~naftyl)ethanová kyselina;
    (2-naftyl)ethanová kyselina;
    (1 - nafty l)methyletha nová
    -(2-naftyl)methylethanová (1 - n afty I) et h y I 2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(2-naftyl)ethylethanová kyselina;
    212 « 9 · • · ·· • · 9 9·· «» 99
    9 9 9 9 9 9 ·
    9 9999 9 99 9 • 9 9 99 999 99 9 * 9 9 9 9
    99 999 99 99
    2-[[benzy I hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(1 - nafty Ijp ropy letha nová kyselina;
    2-[[benzylhyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(2-naftyl)propylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-( 1 -naftyljbutylethanová kyselina
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(2-naftyl)butylethanová kyselina
    2-[[benzy I h yd roxyf osf i nyl]oxy]-2-fenylprop-2-eny letha nová kyselina;
    2-[[(2-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridyI)ethyIhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(tet ra hyd rof u ranyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[ (tet ra h yd rof u ra ny Ijethyl hyd roxyf osf i nyl]oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(tet ra hyd rof uranyljp ropy Ihyd roxyfosf i nyl]oxy] pentandiová kyselina;
    - 213 • · « 9 · 9
    9 9 9
    9 9 99
    99 9 9 9 9 9 99 9
    2-[[(2-indolyl) met hylhydroxyfosfinyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl) met hylhydroxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)ethyl hyd roxyf osf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-thienyl)methyl hyd roxyfosfi nyl]oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-thienyl) methyl hyd roxyfosfi nyl]oxy]pentand iová kyselina;
    2-[ [(4-t h ieny I) met hylhydroxyfosfinyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-t h ieny I )ethy I hydroxyf osf i nyl]oxy] pentandiová kyselina;
    2-[ [(3-t h i eny I) propy I hyd roxyf osf i nyljoxy] pentandiová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  67. 67. Způsob podle nároku 64, vyznačující se tím, že: R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-Cg lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl a fenyl, přičemž uvedený R2 je nesubstituovaný nebo substituovaný Ci-Cs cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C4 alkoxyskupina, fenyl nebo jejich kombinace .
    - 214 -♦
  68. 68. Způsob podle nároku 67, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří
    2-[[(2-pyridyl) methyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(4-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(tetrahyd rotu ranyl)ethyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(2-indolyl)methyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-fenyletha nová kyselina;
    2-[[(3-indolyl) methyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-fenyletha nová kyselina;
    - 215 9 9 «999
    9 9 9 · « 9 99 9
    9 9 » ·
    9 9 9
    9999999 99 999
    99 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9 ·· ··· · 9 «
    9 9 9 9
    2-[[(4-indolyl) met hyl hyd roxyf osf i nyl]oxy]-2-feny lethanová kyselina;
    2-[[(3-indolyl) ethyl hydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny lethanová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)propylhyd roxyf osf i nyl]oxy]-2-feny lethanová kyselina;
    2-[[(2-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(3-th ienyl) met hyl hydroxyfosf i nyl]oxy]-2-fenyleth a nová kyselina;
    2-[[(4-th ienyl)methyl hydroxyfosf i nyl]oxy]-2-feny lethanová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)ethyl hydroxyfosf i nyl]oxy]-2-fenyleth a nová kyselina;
    2-[[(3-t h ieny I) pro py Ihyd roxyf osf i nyl]oxy]-2-f eny lethanová kyselina
    2-[[benzyl hydroxyfosf i nyl]oxy]-2-(2-pyridyl)methylethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(3-pyridyl)methy lethanová kyselina;
    2-[[benzy Ihyd roxyf osf i nyl]oxy]-2-(4-pyridyl)methy lethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyf osf i nyl]oxy]-2-(3-pyridyl)ethy lethanová kyselina;
    - 216 9999 • ·
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(3-pyridyl)propylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2(tetrahydrofuranyl)methylethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(tetrahydrofu raný l)ethylethanová kyselina;
    2 - [ [benzylhydroxyfosfinyl ] oxy] -2 - ( tetrahydrofuranyl)propylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(2-i ndolyl) methylethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(3-i ndolyl) methylethanová kyselina;
    2-[[be nzy I hyd roxyf osf inyl]oxy]-2-(4-i ndolyl) methylethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(3-indolyl)ethyletha nová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(3-i ndolyl) propylethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(2-thienyl)methyletha nová kyselina;
    - 217 • · φφφφ «φ φφφφ φ φ φ φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φ · φφφ φφ φφ φ φ · φφφ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(3-thienyl)methyletha nová kyselina;
    2-[[benzylhyd roxyf osf iny l]oxy]-2-(4-thienyl)methyletha nová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(3-thienyl)ethylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(3-thienyl)propylethanová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  69. 69. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že X je NRr
  70. 70. Způsob podle nároku 69, vyznačující se tím, že R2 je substituovaný karboxyskupinou.
  71. 71. Způsob podle nároku 70, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří
    2-[[methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[ethylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[pro pyl hyd roxyfosfinyljaminojpentand i ová kyselina;
    2-[[butylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    - 218 • 9 9 • 999 ♦
    9 · «* 9·9· 9 9 · · • ♦ 9 9 9 9
    9 999 9 9 9 9
    9 9 9 999 99 9
    9 9 99 9
    2-[[cyklohexyl hydroxyfosf i ηyl]am i no] pentandiová kyselina;
    2-[[(cyklohexyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina
    2-[[fenyl hyd roxyfosfi nyl jam i no] pentandiová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfi nyl]am i nojpentand i ová kyselina;
    2-[[fenyl ethyl hyd roxyfosfi nyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[fenylpropylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[ [f eny I b uty I hyd roxyfosf i nyl]am i no] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-m ethyl benzyl) hyd roxyf osf i nyl] amino] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-fluorbenzyl) hyd roxyfosfi nyl]am i no]pentand i ová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[(pentafluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina
    2-[[(methoxybenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[( 1 - nafty I) hyd roxyfosf i nyl]am i no] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    - 219 ·· ·«·· ·· ···· • · 9 * · « 999 9 9 999
    9 9 9 9 9 9 ·· ·· • · 9 9
    9 9 9 9
    999 999
    9 9
    99 9 9
    9 9 99 9
    2-[[(1 - naftyl) methyl hyd roxyfosf i nyljam i n ojpenta ndiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl) methyl hyd roxyfosf i nyljam i no] penta ndiová kyselina;
    2-[[(i-naftyl)ethy Ihydroxyfosf inyl] amin o] penta ndiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl) ethyl hyd roxyfosf i nyljam i no] penta ndiová kyselina;
    2 - [ [ (1 - naftyl) propy Ihydroxyfosf i nyljam inojpentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl) pro pyl hyd roxyfosf i nyl]am i no]penta ndiová kyselina;
    2-[[(1 - naftyl) b uty I hyd roxyfosf i nyl]a mi no] penta ndiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)b utyl hyd roxyfosf inyl]am i no]pentand i ová kyselina;
    2-[[(fe ny I prop-2-enyl) hyd roxyfosf i nyljam i no] pentandiová kyselina
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-flu orbě nzyl) hyd roxyfosf i nyljam i n o J-2-penta ndiová kyselina;
    2-[[( (hyd roxy)fenyl methyl) hyd roxyfosf i n y I ] a mi no] penta ndiová kyselina;
    2-[[(3-methyl benzyl) hyd roxyfosf inyljam i no] penta ndiová kyselina;
    2-[[(4-fIuorfenyl)hydroxyfosfinyl]aminojpentandiová kyselina;
    2-[(fosfono)am i no] pentandiová kyselina;
    - 220 00 9099
    9 0 9
    0 9 00 0 9
    49 0009
    4 9 0
    9 9 909
    0 0 4
    9 0 0
    00 900
    9 9 •00 9
    0 9 9 0
    040 000
    0 9
    40 0 9
    2-[[(3-trifluorm ethyl benzyl) hyd roxyfosfinyl]amino]pentand iová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)amino]hexandiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]hexandiová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)amino]heptandiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]heptandiová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)amino]oktandiová kyselina;
    2-[(be nzy Ihyd roxyfosf inyl)am i nojoktand iová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)amino]nonandiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]nonandiová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)amino]dekandiová kyselina;
    2- [(be nzy I hyd roxyfosf i nyl)amino]dekand iová kyselina;
    3- [[(2-py ridy I) met hy I hyd roxyfosf inyl] amin o] pen ta nd iová kyselina;
    3-[[(3-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[(4-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[(3-pyridyl)ethyl hyd roxyfosf i nyl]am i no]pentand iová kyselina;
    3-[[(3-py ridy l)p ropy Ihyd roxyfosf i nyl]am i no]pentand iová kyselina;
    - 221 ·· ·«·· • 9 9
    9 999 9 9 9
    9 9
    99 9999
    9 9 9
    9 9 99 9
    9 9 9
    9 9 9
    99 999
    99 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9 ♦ 9 99 99 ·
    9 ·
    99 99
    3-[[(tetrahydrofuranyl)methyl hyd roxyfosfinyljam i no] pentandiová kyselina;
    3-[[(tetrahydrofu raný I )eth y I hyd roxyfosfinyljam i nojpen ta nd iová kyselina;
    3-[[(tetrahydrofuranyl)propyl hyd roxyfosfinyljam inojpentand iová kyselina;
    3-[[(2-i nd o lyl) methyl hyd roxyfosf i nyljam i no] pentandiová kyselina;
    3-[[(3-ind o lyl) methyl hyd roxyfosfinyljam inojpentand iová kyselina;
    3-[[(9-indolyl)methylhyd roxyfosfi nyljam inojpentand iová kyselina;
    3-[[(3-indolyl)ethyl hyd roxyfosfi nyljam inojpentand iová kyselina;
    3-[[(3-indolyl)propyl hyd roxyfosf i nyljam inojpentand iová kyselina;
    3-[[(2-thienyl)methyl hyd roxyfosf i nyljam i no] pentandiová kyselina;
    3-[[(3-thienyl) methyl hyd roxyfosfi nyljaminojpentand iová kyselina;
    3-[[(4-th ieny l)methyl hyd roxyfosfi nyljam inojpentand iová kyselina;
    3-[[(3-thienyl)ethyl hyd roxyfosfi nyljam inojpentand iová kyselina;
    3-[[(3-th ieny l)p ropyl hyd roxyfosfinyljam inojpentand iová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
    - 222 4« 4444
    4 4 4 444 ·· ··«· • 4 • 444
    44 4» • 4 4 4
    4 4 4 4 • 444· 4 · 444 444
    4 4 4 4 4 4 4
    444 444 44 444 ♦· 44
  72. 72. Způsob ovlivňování a neuronální aktivity u zvířete, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinné množství inhibitoru NAALADázy uvedenému živočichovi.
  73. 73 . Způsob podle nároku 72 , vyznačující se tím, že neuronální aktivita je vybrána ze souboru, do kterého patří stimulace poškozených neuronů, podpora neuronální regenerace, prevence neurodegenerace a léčení neurologické poruchy.
  74. 74. Způsob podle nároku 73, vyznačující se tím, že neurologická porucha je vybrána ze souboru, do kterého patří periferní neuropatie, způsobená fyzickým poškozením nebo chorobným stavem, traumatické poškození mozku, fyzické poškození míchy, mrtvice spojená s poškozením mozku, demyelitická choroba a neurologická porucha, která souvisí s neurodegenerací.
  75. 75. Způsob podle nároku 74, vyznačující se tím, že neurologickou poruchou je periferní neuropatie, způsobena Guillain-Barréovým syndromem.
  76. 76. Způsob podle nároku 74, vyznačující se tím, že demyelitickou chorobou je roztroušená skleróza.
  77. 77. Způsob podle nároku 74, vyznačující se tím, že neurologická porucha, související s neurodegenerací je vybrána ze souboru, do kterého patří Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofní laterální skleróza.
  78. 78. Způsob podle nároku 72, vyznačující se tím, že inhibitor NAALADázy se podává v kombinaci s alespoň jednou další terapeuticky účinnou látkou.
    - 223 ·* ·♦*· • · · • · ·· • · · • · • · · • · · · · • · 9 9
    9 9 9
    99 999
    99 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    999 999
    9 9
    99 99
  79. 79. Způsob podle nároku 72, vyznačující se tím, že Inhibitor NAALADázy je a hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu, kyselý peptidový analog nebo směs těchto sloučenin.
  80. 80. Způsob podle nároku 79, vyznačující se tím, že inhibitorem NAALADázy je kyselý peptidový analog vybraný ze souboru, do kterého patří Asp-Glu, Glu-Glu, Gly-Glu, gamaGluGlu a Glu-Glu-Glu.
  81. 81. Způsob ovlivňování neuronální aktivity u živočichů, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I:
    o r2 ri—
    COOH
    OH nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát této sloučeniny, přičemž:
    Ri je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, Cs-Cs cykloalkenyl a Ar, přičemž uvedený R1 může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C9 alkoxyskupina, C2- 224 • 9 «999 • φ 9 9 9 9 ·· *4»·9
    9 9 9 999 • 9 9« • · · 9 • ·
    9 9 · · 9 9 9 9 4 • · · 9 4 • 9 ··· ·· 99 benzyloxyskupina, souboru, do kterého
    C9 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, aminoskupina, Ar nebo jejich kombinace ;
    X je CR3R4, O nebo NR1;
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze patří vodík, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C5 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, Ar, halogen a jejich kombinace;
    R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl a Ar, přičemž uvedený R2 může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl , Ci-C6 alkoxyskupina, C2-C6 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, Ar nebo jejich kombinace ;
    Ar je vybrán ze souboru, do kterého patří 1- naftyl, 2naftyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, benzyl a fenyl, přičemž uvedený Ar může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C6 alkoxyskupina, C2C6 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, amino nebo jejich kombinace .
    - 225 • 9 99 9 9 99 99
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9999 9 99 9
    99 9 99 999999
    9 9 9 9 9
    99 999 99 99
  82. 82. Způsob podle nároku 81, vyznačující se tím, že X je CH2.
  83. 83. Způsob podle nároku 82, vyznačující se tím, že R2 je substituovaný karboxyskupinou.
  84. 84. Způsob podle nároku 83, vyznačující se tím, že: Ri je vodík, (2^-04 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C4 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl nebo fenyl, přičemž uvedený R-ι může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C4 alkoxyskupina, C2-C4 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, benzyl, fenyl nebo jejich kombinace ; a
    R2 je 0^02 alkyl.
  85. 85. Způsob podle nároku 84, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří:
    2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina;
    2-(fosfonomethyl)jantarová kyselina;
    2-[[(2-karboxyethyl) hyd roxyf osf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    - 226 ·· 4·44 ·· ·*·· • · 4 ··· • ··· · 4 *44 · · « « • 4·· e 4 * 444··· • 4 4·· 4 · • •44 444 ·· 4·· ·· «·
    2-[[ethylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2 - [[ p ropy I hyd roxyfosf inyl] met hyl] pentandiová kyselina;
    2 - [ [b uty I hyd roxyfosf inyl] met hyljpen ta nd iová kyselina;
    2-[[cyklohexyl hyd roxyfosf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(cyklohexyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]methyl]pen ta nd iová kyselina;
    2-[[feny I h yd roxyfosf i nyl]met hyl] pentandiová kyselina;
    2-[(be nzy I hyd roxyfosf i nyl)methyl]pentand iová kyselina;
    2-[[(fenyl met hyl) hyd roxyfosf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(fenylethyl) hyd roxyfosf i nyl]methyl]pentand iová kyselina;
    2-[[(feny I p ro pyl) hyd roxyfosf i nyljmethyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(fenyl butyl) hyd roxyfosf i nyl]methyl]pentand iová kyselina;
    2-[[(4-m ethyl benzyl) hyd roxyfosf inyl] met hyl]pentand iová kyselina
    2-[[(4-fluorbenzyl) hyd roxyfosf inyl]methyl]pentand iová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(pentafl uorbenzyl) hyd roxyfosf i nyl] met hyljpen ta nd iová kyselina;
    - 227 ·· ···· ·· ···· 9 9 · · · « • ··· · · ··* • Φ · ♦ · · • · · · · ···· ··· ·· ·<· ·· *· • · · · « · · · ··· ··· • · «· ··
    2- [[(met h oxy be n zyl) hyd roxyf osf iny Ijmethyljpentandiová kyselina;
    2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(fenylprop-2-enyl)hydroxyfosfinyIjmethyljpentandiová kyselina;
    2-[I(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[( (hyd roxy)fe nyl methyl) hyd roxyfosfiny Ijmethyljpentandiová kyselina;
    2-[[(3-methylbenzyl) hyd roxyfosfiny Ijmethyljpentandiová kyselina;
    2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-t rif I u o rmethy lbe nzy I) hyd roxyf osf iny Ijmethyljpentandiová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  86. 86. Způsob podle nároku 85, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří:
    2-(fosfonomethyl)pentandiová kyselina;
    2-(fosfonomethyl)jantarová kyselina;
    2-[[(2-karboxyethyl) hyd roxyf osf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[(benzyl hyd roxyfosfiny Ijmethyljpentandiová kyselina;
    - 228 ·· ···· ·· ··· · ·* · · • · ··· ···
    2-[(fenylhydroxyfosfinyl)methyIJpentandiová kyselina;
    2-[[((hydroxy)fenylmethyl) hyd roxyfosfinyl]methyl]pentand iová kyselina;
    2-[(butyl hyd roxyfosfinyl) methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-methyl benzyl) hyd roxyfosfinyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[(3-fenylpropylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-fluorfenyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[(met hy I hyd roxyfosfinyl) met hyl]pentand iová kyselina;
    2-[(fenylethylhydroxyfosfinyl)methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-meth y I benzyl) hyd roxyf osf inyl] methy l]pentand iová kyselina;
    2-[[(4-fluorbenzyl) hyd roxyfosfinyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-methoxy benzyl) hyd roxyf osf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-trifluormethylbenzyl) hyd roxyfosfinyl] methyljpentand iová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl) hyd roxyfosfinyl] methyljpentand iová kyselina;
    2-[[(pentafluorbenzyl) hyd roxyfosfinyl] methyl] pentandiová kyselina;
    • · • · • · • ·
    - 229 2-[[(fenylprop-2-e nyl) hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(aminomethyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(am i noethyl) hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(aminopropyl)hydroxyfosfinyl)methyl]pentandiová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  87. 87. Způsob podle nároku 86, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je 2(fosfonomethyl)pentandiová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát.
  88. 88. Způsob podle nároku 83, vyznačující se tím, že:
    Ri je vodík, C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2C4 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl nebo fenyl, přičemž uvedený R, může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C4 alkoxyskupina, C2-C4 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, benzyl, fenyl nebo jejich kombinace; a
    R2 je Ci-Cg alkyl.
    • · ·
    - 230 • · 9 · « · • · • 99 9
    9 9 9
    999 999
    9 9
    9 9 9 9
  89. 89. Způsob podle nároku 88, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří:
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)methyl]hexandiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]hexandiová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)methyl]heptandiová kyselina;
    2-[(benzy Ihyd roxyfosf i nyl) methy Ijhepta ndiová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)methyl]oktandiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]oktandiová kyselina;
    2-[(methylhyd roxyfosfinyl)methyl]nonandiová kyselina;
    2-[(benzy I hyd roxyf osf i nyl) methy i] n on and iová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)methyl]dekandiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)methyl]dekandiová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  90. 90. Způsob podle nároku 83, vyznačující se tím, že R-i je 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl nebo C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří 2-indolyl, 3• · • ·
    - 231 indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, 2-thienyl, 3thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl.
  91. 91. Způsob podle nároku 90, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří:
    2-[[(2-pyridyl) methyl hyd roxyfosf i nyljmethyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl) methyl hyd roxyfosf i nyljmethyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridy Ijethyl hyd roxyfosf i nyljmethyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridy Ijp ropy Ihyd roxyfosf i nyljmethyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofura nyljmethyl hyd roxyfosfinyljmethyljpentand iová kyselina;
    2-[[(tetra hyd rof urany Ijethyl hyd roxyfosf i nyljmethyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(tetra hyd rof urany Ijp ropy Ihyd roxyfosf i nyljmethyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-tetra hyd ropy ranyl) hyd roxyf osf i nyljmethyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-tetra hyd ropy ranyl) hyd roxyfosfinyljmethyljpentand iová kyselina;
    - 232 ·· ···· •4 4444
    2-[[(4-tetrahydropyranyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2 - [[ (2 - i nd o ly I) methyl hyd roxyf osf inyl] meth yljpentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)ethylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)propylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-thienyl) methyl hyd roxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)ethylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)propylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-pyridyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-pyridyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[ (tet rahydrof uranyl) hyd roxyf osf i nyl]methyl]pentandiová kyselina;
    - 233 2-[[(2 - i nd oly I) hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl) hyd roxyfosf inyl] met hyljpentandiová kyselina;
    2-[[(4-i nd o I y I) hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-thie nyl) hyd roxyfosf inyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-thie nyl) hyd roxyfosf inyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-thienyl)hydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  92. 92. Způsob podle nároku 83, vyznačující se tím, že Ri je 1-naftyl , 2-naftyl , nebo C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří 1naftyl nebo 2-naftyl.
  93. 93. Způsob podle nároku 92, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří:
    2-[[(1 - naftyl) hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina;
    2 -[[(2 - n afty I) hyd roxyfosf i nyl]m ethyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(1 - naftyl)methylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl) methyl hyd roxyfosf inyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(1 - nafty I) eth y Ihydroxyfosf i nyl] met hyljpentandiová kyselina;
    • 4 ··· ·
    - 234 «· ···· » 4 4 • 4 ··
    2-[[(2-naftyl) ethy Ihydroxyfosfi nyljmethyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(1 - naftyl)propylhydroxyfosfinyl]methyl]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)propyl hyd roxyfosf i nyl] met hyl]penta ndiová kyselina;
    2-[[ (1 - naftyl) butyl hyd roxyfosf i nyljmethyl] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl) butyl hyd roxyfosf i nyl] methyl] pentandiová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  94. 94. Způsob podle nároku 82, vyznačující se tím, že:
    R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, CÁ-Cg lineární nebo rozvětvený alkyl , C2-Cg lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl a fenyl, přičemž uvedený R2 je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, (/-C4 alkoxyskupina, fenyl nebo jejich kombinace.
  95. 95. Způsob podle nároku 94, vyznačující se tím, že:
    R1 je vodík, C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2C4 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl nebo fenyl, přičemž uvedený R-ι může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří karboxyskupina, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, halogen, hydroxyskupina, nitroskupina,
    - 235 99 9·*·
    9 9 9 9 9 9
    99 9999
    99 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9 • 999 999
    9 9
    9 9 9 9 trifluormethyl, Ci-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C4 alkoxyskupina, C2-C4 alkenyloxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, aminoskupina, benzyl, fenyl nebo jejich kombinace.
  96. 96. Způsob podle nároku 95, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří:
    3-(methylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-(ethy I hyd roxyfosf i nyl)-2-fenyl prop a nová kyselina;
    3-(p ropy I hyd roxyfosf i nyl)-2-fenyl pro pa nová kyselina;
    3-( b uty I hyd roxyfosf i nyl)-2-fenylp ropa nová kyselina;
    3-(cy klo hexy I hyd roxyfosf i nyl)-2-fe nyl propan ová kyselina;
    3-((cyklohexyl)methylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-(fenylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-(fenylethyl hyd roxyfosf i nyl)-2-fe nyl propanová kyselina;
    3-(fenylpropylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-(fenylbutylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    - 236 ΦΦ φφφφ • · • · · · •Φ φφφφ φ φ • · · · φφ φφ φ · * • · · φ·· ΦΦΦ φ φ • · · ·
    3-((2,3 ,-trimethoxyfenyl)-3-hydroxyfosfinyl)-2-fenylp ropa nová kyselina;
    3-(fenyIprop-2-enylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-(benzy I hyd roxyf osfinyl)-2-ethyl pro pa nová kyselina;
    3-(benzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-pro pyl propanová kyselina;
    3-( benzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-butyl pro pa nová kyselina;
    3-( benzy I hyd roxyf osfinyl)-2-cyklohexyl pro pa nová kyselina;
    3-(ben zy I hyd roxyf osf i nyl)-2-(cyklohexyl) met hyl propanová kyselina;
    3- (be nzy I hyd roxyf osf i n y 1)-2-f eny I propanová kyselina;
    3-(benzy I hyd roxyf osf i nyl)-2-benzyl propanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-fenyiethylpropanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropylpropanová kyselina;
    3-( benzyl hyd roxyf osfinyl)-2-fenylbutylp ropa nová kyselina;
    3-( benzyl hyd roxyfosfiny 1)-2-(2,3,4-trimethoxyfenyl)propanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-fenylprop-2-enylpropanová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin těchto látek.
    ·« ··· ·
    - 237 ·· ····
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 99 9 9 999 · · · · • 999 9 99 999999
    9 9 9 9 9 9 9
    999 999 99 999 ·· ··
  97. 97. Způsob podle nároku 82, vyznačující se tím, že alespoň jeden ze substituentů R-ι a R2 je 2-indolyl, 3-indolyl, 4indolyl, 2-furyl, 3- furyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, nebo C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří 2-indolyl 3-indolyl, 4-indolyl, 2-furyl, 3-furyl, tetrahydrofuranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3- pyridyl nebo 4-pyridyl.
  98. 98. Způsob podle nároku 97, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří:
    3-[ (2-py r id y I) meth y Ihyd roxyfosf inylj-2-fenyl pro pa nová kyselina;
    3-[(3-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
    3-[(4-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
    3-[(3-pyridyl)ethylhydroxyfosfinyl]-2-fenylpropanová kyselina;
    3-[(3-pyridyl)p ropy I hyd roxyfosf i nyl]-2-fenylp ropa nová kyselina;
    3-[ (tet ra hyd rof uranyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]-2-fenyl propanová kyselina;
    3-[(tetra hyd rof uranyl)ethy Ihyd roxyfosf i nylj-2-fenyl propanová kyselina;
    3-[(tet rahyd rof u ra nyl)p ropy Ihyd roxyf osf i ny I ]-2-f enyl propanová kyselina;
    »· ··<*
    - 238
    3-[(2-indolyl)m ethyl hyd roxyfosfi nylJ-2-fenylpropanová kyselina;
    3-[(3-ind oly I) methyl hyd roxyfosf i nyl]-2-fenyl propanová kyselina;
    3 - [ (4-i ndolyl)methyl hyd roxyfosf i nyl]-2-fenyl propanová kyselina;
    3-[ (3-i nd o ly I )et h y I hyd roxyfosfi nyl]-2-fenyl propanová kyselina;
    3-[(3-indolyl)propyl hyd roxyfosf i nyl]-2-fenylp ropa nová kyselina;
    3-[(2-thienyl) methyl hyd roxyfosf i nyl]-2-fenylp ropa nová kyselina;
    3-[(3-thienyl)methylhyd roxyfosf i ny I ]-2-f eny Ipropan ová kyselina;
    3-[(4-thienyl)methylhyd roxyfosfi nyl]-2-fenyl propan ová kyselina;
    3-[(3-thienyl)ethyl hyd roxyfosfi nyl]-2-fenylp ropa nová kyselina;
    3-[(3-thíenyl)propyl hyd roxyfosf i nyl]-2-feny Ipropan ová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)-2-(2-pyridyl)methylpropanová kyselina;
    3-(ben zy I hyd roxyfosf i nyl)-2-(3-pyridyl) methyl propan ová kyselina;
    3-( benzyl hyd roxyfosfi nyl)-2-(4-pyridyl)methylpropanová kyselina;
    3-(benzy I hyd roxyfosfinyl)-2-(3-pyridyl) ethylpropanová kyselina ;
    3-(benzylhyd roxyfosfinyl)-2-(3-pyridyl)propylpropanová kyselina;
    3-(benzyi hyd roxyf osf i n y I) - 2 -(tetrahyd rofu raný l)methyl
    - 239 «4 4444
    44 «444
    4 4 4
    4 4 4 4 4
    4 4
    4 4
    44 444
    4 4 4 4
    4 4 4
    4 4 propanová kyselina;
    3-( benzyl hyd roxyfosf i nyl) propanová kyselina;
    3-(benzylhydroxyfosfinyl) propanová kyselina;
    3-( benzyl hyd roxyf osf i nyl)
    3-( benzyl hyd roxyf osf i nyl)
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)
    3-( benzyl hyd roxyf osfinyl)
    3-( benzyl hyd roxyf osf i nyl)
    3-( benzyl hyd roxyf osfinyl)
    3-(be nzy I hyd roxyf osf i nyl)
    3-(benzylhydroxyfosfinyl)
    3-(be nzy I hyd roxyf osf i nyl) a farmaceuticky přijatelná sloučenin .
    2-(tetrahydrofuranyl)ethyl
    2-(tetrahydrofuranyl)propyl
    2-(2-indolyl)methylp rop a nová kyselina;
    2-(3-indolyl)methylpropanová kyselina;
    2-(4-indolyl)methylpropanová kyselina;
    2-(3-indolyl)ethylpropanová kyselina;
    2-(3-indolyl)propylpropanová kyselina;
    2-(2-thienyl)methylpropanová kyselina;
    2-(3-thienyl)methylpropanová kyselina;
    2-(4-thienyl)methylpropanová kyselina;
    2-(3-thienyl)ethylpropanová kyselina;
    2-(3-thienyl)propylpropanová kyselina;
    sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto
  99. 99. Způsob podle nároku 94, vyznačující se tím, že
    - 240 »· ··*· « · ·
    9 · ·· • ♦ · • » e« ··»· « · · • · ··· • · * ·
    9 9 9
    99 999
    99 99
    9 9 ·
    9 9 9
    9 99
    99 99
    R, je 1 -naftyl, 2-naftyl, nebo C1-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří 1naftyl nebo 2-naftyl.
  100. 100. Způsob podle nároku 99, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří
    3-((1 - nafty I) hyd roxyfosf i nyl)-2-fenyl propanová kyselina;
    3-((2-naftyl)hydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-((1 - naftyl)methyIhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-((2-naftyl)methylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-((1 - nafty I) ethyl hyd roxyfosf i nyl)-2-fenyl propan ová kyselina;
    3-((2 -n afty I) et h y I h yd roxyfosf i n y I)-2-f enyl propan ová kyselina;
    3-((1 - naftyl) propy Ihydroxyfosf i nyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-((2-naftyl)propylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina;
    3-((1 - naftyl) buty Ihydroxyfosf inyl)-2-f enyl propan ová kyselina;
    3-((2-naftyl)butylhydroxyfosfinyl)-2-fenylpropanová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
    - 241 ·· · · · · • · · • · · · • · • · • · · · · · · » · · · · ► · · » · « • · · ··
  101. 101. Způsob podle nároku 81, vyznačující se tím, že
    X je 0.
  102. 102. Způsob podle nároku 101, vyznačující se tím, že R2 je substituovaný karboxyskupinou.
  103. 103. Způsob podle nároku 102, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu, je vybrán ze souboru do kterého patří
    2-[[met hy I hy d roxyf osf i nyljoxy] pentandiové kyselina;
    2-[[ethyl hyd roxyf osf i nyl ]oxy] pentandiové kyselina;
    2-[[propylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[buty Ihyd roxyfosf i nyljoxyj pentandiové kyselina;
    2-[[cyklohexylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(cyklohexyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[feny Ihyd roxyfosf i nyljoxyj pentandiové kyselina;
    2-[ [benzyl hyd roxyf osf i nyljoxyjpen ta ndiová kyselina;
    2-[[fenyl ethyl hyd roxyf osf i nyljoxy] pentandiové kyselina;
    2-[[fenylpropylhydroxyfosf i nyljoxy] pentandiové kyselina;
    2-[[feny I buty Ihyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiové kyselina;
    • · ·· ···· • ·
    2-[[(4-me thyl benzyl) hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-fluorbenzyl) hyd roxyfosf inyljoxyjpentand iová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfi nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(pen taf I uo rbe nzy l)hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(methoxy benzyl) hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl)hydroxyfosf inyljoxyjpentand iová kyselina;
    2-[[(1 -naftyl )hyd roxyfosfi nyljoxyjpentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)hydroxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(1 -naftyl) methyl hydroxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl) methyl hyd roxyfosfi nyljoxyjpentandiová kyselina;
    2-[[(1 -naftyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl) ethyl hydroxyf osf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(1 -nafty I) prop y I hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)propyl hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(1 -nafty l)butyl hydroxyfosf inyl JoxyJpentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)butyIhydroxyfosfinyljoxyjpentandiová kyselina;
    - 243 •· ··♦· ·· · · • 9 9 9 9·
    2-[[(fenylprop-2-enyl) hyd roxyfosf i nyl]oxy]pentand iová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[( (hyd roxyjfe ny I methyl) hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-methyl benzyl) hyd roxyfosf i nyl]oxy]pen ta nd iová kyselina;
    2-[[(4-fluorfenyl) hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-f I uo rbe nzyl) hyd roxyfosf i nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-(fosf o no) oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-trifluormethylbenzyl)hyd roxyf osf inyl] oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[ethylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[p ropy Ihyd roxyf osf inyl] oxy]-2-fenyl ethanová kyselina;
    2-[[butylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[cy klo hexy Ihyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-feny letha nová kyselina;
    2-[[(cyklohexyl) methyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    • ·
    - 244 ·· ··*·
    2 - [[fe n y I hyd roxyfosfi nyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[fenylethy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2-fenyleth a nová kyselina;
    2-[[fenylpropylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[fenylbutylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl)-3-hydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(1 - nafty I) hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-feny lethanová kyselina;
    2-[[(2-naftyi)hydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2 - [[ (1 - nafty I) methy Ihydroxyfosf i nyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(2-n afty I) met hyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-fenyletha nová kyselina;
    2-[[(1-nafty l)ethy Ihyd roxyfosfinyl joxy]-2-f eny lethanová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(1 - naftyi)propyIhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)p ropy Ihyd roxyfosfi nyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(1-naftyl)butylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)butylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    - 245 9 9 ··· · ··
    9 9 9 · • 9999 9
    9 9 9 9*
    2-[[fenylprop-2-enylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)oxy]hexandiová kyselina;
    2-[(be n zy I hydroxyfosf i nyl)oxy]hexand iová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)oxy]heptandiová kyselina;
    2-[(be nzyl hydroxyfosf i nyl)oxy]heptand iová kyselina;
    2-[(met hyl hydroxyfosf i nyl)oxy]oktand iová kyselina;
    2-[( be nzyl hydroxyfosf i nyl)oxy]oktand iová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)oxy]nonandiová kyselina;
    2-[(be nzyl hyd roxyfosfinyl)oxy]nonand iová kyselina;
    2-[(met hyl hydroxyfosf i nyl)oxy]dekand iová kyselina;
    2-[(be nzyl hydroxyfosf i nyl)oxy]dekand iová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxyj-2-methylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-ethylethanová kyselina;
    2-[[ben zy Ihyd roxyf osf i nyl]oxy]-2-p ropy lethanová kyselina;
    2-[[benzyIhydroxyfosfinyl]oxy]-2-butylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl)oxy]-2-cyklohexylethanová kyselina;
    ···· • ·
    246 2-[[be nzy I hyd roxyfosf i n y I ] oxy ] -2 kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyf osf i nyl]oxy]-2
    2-[[benzyl hyd roxyfosf i n y I ] oxy ] -2
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2 kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2
    2-[[benzyl hyd roxyfosf i nyl]oxy)-2 kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyf osfinyl]oxy]-2 kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2 (cyklohexyl)methylethanová fenylethanová kyselina;
    benzylethanová kyselina;
    fenylethylethanovákyselina;
    fenylpropylethanová kyselina;
    fenylbutylethanová kyselina;
    (2,3,4-trimethoxyfenyl)ethanová (1-naftyl)ethanová kyselina;
    (2-naftyl)ethanová kyselina;
    (1 - nafty l)methylethan ová (2-naftyl)methylethanová (1 - naftyl) ethyl ethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-(2-naftyl)ethyleth a nová kyselina;
    247 ·· ··«·
    2-[[be n zylhydroxyfosfinyljoxy]-2-(1 - naftyl )propyl ethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosf inyl]oxy]-2-i2-naftyl)propyleth a nová kyselina
    2-[[benzyIhyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(1 -naftyI)butylethanová kyselina;
    2-[[b e n zy I h yd roxyf osf in y I] oxy]-2-(2-naftyl)bu tyl ethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-fenylprop-2-enylethanová kyselina;
    2-[[(2-py ridy l)methyl hyd roxyfosfi nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-py rid yl)met hyl hyd roxyfosfi nyljoxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)propyl hyd roxyfosfi nyl] oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(tet ra hyd rofu ranyl)methyl hyd roxyfosf i nyl] oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(tetrahyd rofu ra nyl )ethyl hyd roxyfosfi nyl]oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(tetrahydrofuranyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-indolyl) met hyl hyd roxyfosf i nyl] oxy] pentandiová kyselina;
    • · ···· • ·
    - 248 9· ···· • · • · ··
    2-[[(3-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-thienyl) methyl hyd roxyfosf i nyljoxyjpentandiová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-thie nyl) methyl hyd roxyfosf i nyl] oxy] pentandiová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)ethyIhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]pentandiová kyselina; a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  104. 104. Způsob podle nároku 101, vyznačující se tím, že: R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, C1-C9 lineární nebo rozvětvený alkyl, C2-C9 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, benzyl a fenyl, přičemž uvedený R2 je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze souboru, do kterého patří C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl , C1-C6 lineární nebo rozvětvený alkyl , C2-C6 lineární nebo rozvětvený alkenyl, C1-C4 alkoxyskupina, fenyl nebo jejich kombinace .
    - 249
  105. 105. Způsob podle nároku 104, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří:
    2-[[(2-py ridy I) methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-feny lethanová kyselina;
    2-[[(3-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(4-py ridy I) methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-feny let ha nová kyselina;
    2 -[[(3-py rid y I )ethy Ihyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-feny let ha nová kyselina;
    2-[[ (3-py rid y I) p ropy Ihyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-feny let ha nová kyselina;
    2-[[(tetra hyd rofu ranyl) methyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-fenyleth a nová kyselina;
    2-[[(tetrahyd rofu ranyl)ethyl hyd roxyfosf i nyljoxy]-2-fenyl ethanová kyselina;
    2-[[(tetrahyd rofu ranyl) propyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-feny let ha nová kyselina;
    2-[[(2-indolyl)methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(3- i nd o I y I) methyl hyd roxyfosf inyl]oxy]-2-feny lethanová kyselina;
    - 250 ·· 4444 • ··· · • * 4 · • · · 44444·4 ···· • 44
    44 44 • 4 · · • · 4 4
    2-[[(4-i ndoly I) met hyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-fenyletha n ová kyselina;
    2-[[ (3-i ndoly I )et h y I hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(3-indolyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(2-thienyl) methyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-fenyleth a nová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)methyl hyd roxyfosf i nyl]oxy]-2-fenyletha nová kyselina;
    2-[[(4-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)ethylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[(3-thienyl)propylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-fenylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(2-pyridyl)methylethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(3-pyridyl)methylethan ová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(4-pyridyl)methylethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(3-py rid yl)ethyletha nová kyselina;
    - 251 ·· ···· » * * » · · ·* ·«·· ···
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(3-pyridyl)propy lethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2(tetrahyd rofu ranýl)methylethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyl]oxy]-2-(tetrahyd rofu ranyl)ethylethanová kyselina;
    2-[[benzylhyd roxyfosfiny l]oxy]-2-(tetrahyd rofu raný I) p ropy Iethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyf osf iny l]oxy]-2-(2-indolyl)methy let hanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(3-indolyl)methylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(4-indolyl)methylethanová kyselina;
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(3-indolyl)ethylethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfiny l]oxy]-2-(3-indolyl)p ropy lethanová kyselina;
    2-[[benzy I hy d roxyf osf i nyl]oxy]-2-(2-thienyl)methy lethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyf osf iny l]oxy]-2-(3-thienyl)methy lethanová kyselina;
    252 99 99*9 • ·
    9 999 •9 ·9·9
    9 9
    9 ·
    999 9 9 99
    9 *·
    9 9 9 9·
    9 9 ♦
    9 9 9
    99 999
    999
    9 »
    9 9
    9 9
    9 9 9 »
    2-[[benzylhydroxyfosfinyl]oxy]-2-(4-thienyl)methyl ethanová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyf osf i nyl]oxy]-2-(3-thienyl)ethyl ethanová kyselina;
    2-[ [benzy I hyd roxyf osf i ny I ]oxy]-2-( 3-t h i eny I) p ro py I ethanová kyselina; a farmaceuticky sloučeniny.
    přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv této
  106. 106. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že X je NRi.
  107. 107. Způsob podle nároku 106, vyznačující se tím, že R2je substituovaný karboxyskupinou.
  108. 108. Způsob podle nároku 107, vyznačující se tím, že hydroxyfosfinylový derivát, odvozený od glutamátu je vybrán ze souboru do kterého patří:
    2-[[methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[et hylhydroxyfosf inyl jam i no] pentandiová kyselina;
    2-[[propylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[butyl hyd roxyfosfinyl jam i no] pentandiová kyselina;
    2-[[cyklohexylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    - 253 • 4 4444 * 4 • ··· •4 44·· • · · • · ·4·4 444
    4 · 44·
    4 4 · • · ·
    44 444 • 4
    4 ·
    4 · • 44
    4«
    4 4 • 4
    444
    2-[[(cyklohexyl) methyl hyd roxyfosfinyl]amino]penta ndiová kyselina;
    2-[[fenylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosfinyljam i no] pentandiová kyselina;
    2-[[fenylethyl hyd roxyfosf inyl]am i no] pentandiová kyselina;
    2-[[fenylpropylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[fenylbutyl hyd roxyfosfinyl]am i no] pentandiová kyselina;
    2-[[(4-methyl benzyl) hyd roxyfosf inyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[(4-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl] amino] pentandiová kyselina;
    2-[[(pentafluorbenzyl) hyd roxyfosf i nyl] amino] pentandiová kyselina;
    2-[[(methoxybenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    2-[[(2,3,4-trimethoxyfenyl) hyd roxyfosfinyl]amino]penta ndiová kyselina;
    2-[ [ (1 - naftyl) hyd roxyfosf i nyl] am i no] pentandiová kyselina;
    2-[[(2-n afty I) hyd roxyfosf i nyl] a mi no] pentandiová kyselina;
    2 - [ [ (1 - naftyl) methyl hyd roxyfosf i n y I ] a mi no]penta ndiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    - 254 ·· ·· · • · · · • · · · • · · · • · · · · · • · • · · ·
    2-[[(1 - naftyl )ethy Ihydroxyfosf inyljam inojpentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)ethyl hyd roxyfosf inyljam inojpentandiová kyselina;
    2-[[(1 - naftyl) propy I hyd roxyfosf i nyljam inojpentandiová kyselina;
    2 -[[ (2 - n afty l)propy Ihydroxyfosf i nyljam inojpentandiová kyselina;
    2 - [[ (1 - naftyl) butyl hyd roxyfosf inyljam inojpentandiová kyselina;
    2-[[(2-naftyl)butyl hyd roxyfosf i nyljam inojpentandiová kyselina;
    2-[[(fenylprop-2-enyl)hydroxyfosfi nyljam inojpentandiová kyselina;
    2-[[benzyl hyd roxyfosf i nyljam inojpentandiová kyselina;
    2-[[(2-fluorbenzyl)hydroxyfosfinyl]amino]-2-pentandiová kyselina;
    2-[[(1 - hyd roxy)feny lmethy I) h y d roxyfosf i nyljam inojpentandiová kyselina;
    2-[[(3-m ethyl benzyl) hyd roxyfosf inyljam inojpentandiová kyselina;
    2-[[(4-fluorfenyl) hyd roxyfosf i nyljam i no] penta ndiová kyselina;
    2-[(fosfono) amino] penta ndiová kyselina;
    2-[[(3-trifluormethylbenzyl) hyd roxyfosf inyljam inojpentandiová kyselina;
    2-[(methyl hyd roxyfosf i nyl)am i nojhexa ndiová kyselina;
    - 255 • · · · · · ·· ·· · ··
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]hexandiová kyselina;
    2-[(methyl hyd roxyfosf i nyl)amino]heptandiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]heptandiová kyselina;
    2-[ (methyl hyd roxyfosf i nyl)am i no]oktandiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]oktandiová kyselina;
    2-[(methylhydroxyfosfinyl)amino]nonandiová kyselina;
    2-[(benzylhydroxyfosfinyl)amino]nonandiová kyselina;
    2-[(methyl hyd roxyfosf inyl)am i no]dekandiová kyselina;
    2- [(benzylhydroxyfosfinyl)amino]dekandiová kyselina;
    3- [[(2-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[(3-py r idyl) met hy Ihyd roxyfosf i nyl]am i no]pentandiová kyselina;
    3-[[(4-pyridyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[(3-pyridyl)ethy Ihyd roxyfosf i nyl]a mi no] pentandiová kyselina;
    3-[[(3-pyridyl)propylhyd roxyfosf i nyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[(tetrahyd rofuranyl)methylhyd roxyfosfinyl]amino] pentandiová kyselina;
    - 256 ·· ···· • · » · · · ♦ • · ·· » · · · » · · · • · · · · · • · · ··
    3-[[(tetrahydrofuranyl)ethylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[(tetrahydrofuranyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[(2-indolyl)methyl hydroxyfosf! nyljam i no] pentandiová kyselina;
    3-[ [(3-i ndolyl )methylhydroxyfosfinyl]am i no] pentandiová kyselina;
    3-[[(4-indolyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[(3-indolyl)ethylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[( 3-i ndolyl)propyl hyd roxyfosfinyljam i no] pentandiová kyselina;
    3 - E [ (2-t h ienyl)methyl hyd roxyf osf i nyl Jam i no jpentand i ová kyselina;
    3-[[( 3-t h ie ny I) met hy I h yd roxyfosf i nyl]a mi no] pentandiová kyselina;
    3-[[(4-thienyl)methylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[(3-thienyl)ethylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    3-[[(3-thienyl)propylhydroxyfosfinyl]amino]pentandiová kyselina;
    a farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo hydrát kterékoliv z těchto sloučenin .
  109. 109. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že glutamátovou abnormalitou je epilepsie.
    Qí
    GQ
    O
CZ99604A 1996-09-27 1997-08-15 Prostředky s účinkem na NAALADázy, způsoby léčení glutamátové abnormality a způsoby ovlivňování neuronální aktivity u živočichů CZ60499A3 (cs)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/718,703 US5824662A (en) 1996-09-27 1996-09-27 Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
US08/842,360 US6054444A (en) 1997-04-24 1997-04-24 Phosphonic acid derivatives
US08/858,985 US6025344A (en) 1996-06-17 1997-05-27 Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors
US08/863,624 US6046180A (en) 1996-06-17 1997-05-27 NAALADase inhibitors
US08/884,479 US6017903A (en) 1996-09-27 1997-06-27 Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
PCT/US1997/014344 WO1998013046A1 (en) 1996-09-27 1997-08-15 Naaladase compositions and methods for treating glutamate abnormality and effecting neuronal activity in animals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ60499A3 true CZ60499A3 (cs) 1999-08-11

Family

ID=27542138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99604A CZ60499A3 (cs) 1996-09-27 1997-08-15 Prostředky s účinkem na NAALADázy, způsoby léčení glutamátové abnormality a způsoby ovlivňování neuronální aktivity u živočichů

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6413948B1 (cs)
EP (1) EP1005348A1 (cs)
JP (1) JP2002514184A (cs)
KR (1) KR20000036227A (cs)
CN (1) CN1230889A (cs)
AU (1) AU733880B2 (cs)
CA (1) CA2264043A1 (cs)
CZ (1) CZ60499A3 (cs)
HU (1) HUP0001062A3 (cs)
IL (1) IL128718A0 (cs)
LV (1) LV12283A (cs)
NO (1) NO991387L (cs)
NZ (1) NZ334780A (cs)
PL (1) PL332413A1 (cs)
TR (1) TR199901173T2 (cs)
WO (1) WO1998013046A1 (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105159B1 (en) * 1992-11-05 2006-09-12 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Antibodies to prostate-specific membrane antigen
US6953668B1 (en) 1992-11-05 2005-10-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Prostate-specific membrane antigen
US7070782B1 (en) * 1992-11-05 2006-07-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Prostate-specific membrane antigen
US6569432B1 (en) * 1995-02-24 2003-05-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Prostate-specific membrane antigen and uses thereof
DE69635801T2 (de) 1995-02-24 2006-11-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Prostataspezifisches membranes antigen und seine anwendungen
US20040253246A1 (en) * 1996-02-23 2004-12-16 Israeli Ron S. Prostate-specific membrane antigen and uses thereof
US6071965A (en) * 1996-06-17 2000-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic alkanoic acid derivatives
ID20347A (id) * 1997-05-27 1998-12-03 Guilford Pharm Inc Inhibitor aktifitas enzim naaladase
US6159958A (en) * 1997-08-14 2000-12-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Treatment or prophylaxis of retinal pathology and spinal cord injury
AU3822902A (en) * 1997-08-18 2002-06-27 Queen's University At Kingston Phosphono-carboxylate compounds for treating amyloidosis
JP2001515039A (ja) * 1997-08-18 2001-09-18 クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン アミロイド症を治療するためのホスホノ−カルボキシレート化合物
US6329356B1 (en) 1998-04-10 2001-12-11 Neurochem, Inc. Phosphono-carboxylate compounds for treating amyloidosis
US6444657B1 (en) 1998-12-31 2002-09-03 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods for treating certain diseases using naaladase inhibitors
US6528499B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
ATE298343T1 (de) 1999-04-28 2005-07-15 Univ Georgetown Ligande für metabotropische glutamat-rezeptoren
US6562836B1 (en) 1999-05-24 2003-05-13 Queen's University Of Kingston Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits
US6228888B1 (en) * 1999-07-01 2001-05-08 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods for treating anxiety, anxiety disorders and memory impairment using naaladase inhibitors
EP1212055B1 (en) * 1999-08-16 2011-08-03 Revaax Pharmaceuticals LLC Neurotherapeutic composition comprising a beta-lactam compound
AU2001265119A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Naaladase inhibitors for treating amyotrophic lateral sclerosis
WO2001092273A2 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Benzenedicarboxylic acid derivatives
MXPA03007037A (es) 2001-02-07 2003-11-18 Beth Israel Hospital Ligandos del antigeno de membrana especifico de prostata (amep) y usos relacionados del mismo.
JP5355839B2 (ja) 2001-10-23 2013-11-27 ピーエスエムエー デベロプメント カンパニー， エル．エル．シー． Ｐｓｍａ抗体およびタンパク質マルチマー
US20050215472A1 (en) 2001-10-23 2005-09-29 Psma Development Company, Llc PSMA formulations and uses thereof
WO2003057670A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Guilford Pharmaceuticals Inc. Indoles as naaladase inhibitors
WO2004078742A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thiolactones
JP5031569B2 (ja) 2004-09-17 2012-09-19 イデニク ファルマセウチカルス インコーポレーテッド Ｈｉｖ阻害剤としてのホスホインドール
WO2006085149A2 (en) 2004-12-22 2006-08-17 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
EP1893576A4 (en) * 2005-05-27 2010-03-17 Univ Kingston TREATMENT OF PROTEIN DISORDERING
MX2009003410A (es) 2006-09-29 2009-07-17 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfoindoles enantiomericamente puros como inhibidores de vih.
JP5607930B2 (ja) 2006-10-12 2014-10-15 ビーエイチアイ リミテッド パートナーシップ ３−アミノ−１−プロパンスルホン酸を送達するための方法、化合物、組成物および媒体
WO2008058192A2 (en) 2006-11-08 2008-05-15 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Heterodimers of glutamic acid
WO2010065899A2 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium-and rhenium-bis(heteroaryl)complexes and methods of use thereof
BR112012000210A2 (pt) 2009-06-15 2019-09-24 Molecular Insight Pharm Inc processo para a produção de heterodímeoros de ácido glutâmico.
WO2012082903A2 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 The Johns Hopkins University Treatment of cognitive impairment in a subject with a neurological autoimmune disease
CA2860504A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Molecular Insight Pharmaceuticals Metal complexes of poly(carboxyl)amine-containing ligands having an affinity for carbonic anhydrase ix
US9447121B2 (en) 2013-01-14 2016-09-20 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Triazine based radiopharmaceuticals and radioimaging agents

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4867973A (en) 1984-08-31 1989-09-19 Cytogen Corporation Antibody-therapeutic agent conjugates
US5140104A (en) 1982-03-09 1992-08-18 Cytogen Corporation Amine derivatives of folic acid analogs
US4671958A (en) 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
US5156840A (en) 1982-03-09 1992-10-20 Cytogen Corporation Amine-containing porphyrin derivatives
US4950738A (en) 1984-09-13 1990-08-21 Cytogen Corporation Amine derivatives of anthracycline antibiotics
US5162512A (en) 1982-03-09 1992-11-10 Cytogen Corporation Amine derivatives of anthracycline antibodies
US4741900A (en) 1982-11-16 1988-05-03 Cytogen Corporation Antibody-metal ion complexes
FR2590674B1 (fr) 1985-11-25 1989-03-03 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux reactifs de diagnostic
US4906779A (en) 1986-07-10 1990-03-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5190976A (en) 1986-07-10 1993-03-02 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And University Of Oregon N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5093525A (en) 1986-07-10 1992-03-03 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
JP2608550B2 (ja) * 1986-10-17 1997-05-07 株式会社 片山化学工業研究所 軟水ボイラの防食処理方法
US5143908A (en) * 1986-11-05 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Antibacterial agents and potentiators of carbapenem antibiotics
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
CA1305177C (en) 1987-06-30 1992-07-14 Yasufumi Ohfune Carboxycyclopropylglycine and process for producing the same
US4918064A (en) 1987-10-21 1990-04-17 G. D. Searle & Co. Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury
US5871472A (en) 1987-11-17 1999-02-16 Brown University Research Foundation Planting devices for the focal release of neuroinhibitory compounds
US5196439A (en) 1987-11-27 1993-03-23 Eisai Co., Ltd. Piperidine compounds useful to treat cerebrovascular diseases
ATE133942T1 (de) 1987-11-27 1996-02-15 Eisai Co Ltd Cyclische amine und pharmakologische verbindungen
US4937183A (en) 1988-02-03 1990-06-26 Cytogen Corporation Method for the preparation of antibody-fragment conjugates
US5047227A (en) 1988-02-08 1991-09-10 Cytogen Corporation Novel and improved antibodies for site specific attachment of compounds
IT1217603B (it) 1988-05-16 1990-03-30 Uni Degli Studi Perugia Derivati di acido 2 ammino 4,5 metilen adipico attivi sul sistema nervoso centrale
DE68912822T2 (de) 1988-05-16 1994-06-09 Searle & Co 2-Amino-4,5-methylenadipinsäure-Verbindungen für die Behandlung von CNS-Erkrankungen.
US5177109A (en) 1988-05-16 1993-01-05 G. D. Searle & Co. 2-amino-4,5-methyleneadipic acid compounds for treatment of CNS disorders
US5162504A (en) 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
US4966999A (en) 1988-06-07 1990-10-30 Cytogen Corporation Radiohalogenated compounds for site specific labeling
DK160941C (da) 1988-06-28 1991-10-21 Novo Nordisk As Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
FI93840C (fi) 1988-06-28 1995-06-12 Novo Nordisk As Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-1,2,5-oksa-, tia- ja seleenidiatsolo/3,4-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi
DE3839659A1 (de) 1988-11-24 1990-05-31 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von benzomorphanen zur zytoprotektion
FR2649705B2 (fr) 1989-07-13 1994-09-23 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation
EP0374041B1 (fr) 1988-12-15 1992-06-17 Rhone-Poulenc Sante Médicaments à base de dérivés de la benzothiazolamine-2, dérivés et leur préparation
DE68903484T2 (de) 1988-12-15 1993-03-18 Rhone Poulenc Sante 2-imino-6-polyfluoralkoxy-benzothiazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die sie enthalten.
FR2649703B1 (fr) 1989-07-13 1991-11-22 Rhone Poulenc Sante Derives d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
FR2649701B2 (fr) 1988-12-15 1991-11-22 Rhone Poulenc Sante Derives d'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
US5236940A (en) 1988-12-15 1993-08-17 Rhone-Poulenc Sante Pharmaceutical compositions, 2-benzothiazolamine derivatives, and their preparation
FR2640624B1 (fr) 1988-12-15 1994-08-12 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation
FR2640622B1 (fr) 1988-12-15 1991-03-22 Rhone Poulenc Sante Derives de l'imino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
US5196510A (en) 1988-12-29 1993-03-23 Cytogen Corporation Molecular recognition units
US4994446A (en) 1989-01-03 1991-02-19 Ramot - University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. Drug system
US5011834A (en) 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
FR2649702B1 (fr) 1989-07-13 1991-11-22 Rhone Poulenc Sante Derives d'alkylimino-2 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
WO1991006536A1 (en) 1989-10-25 1991-05-16 The Regents Of The University Of California Method of inhibiting the transport of l-glutamate
US5284867A (en) 1989-11-07 1994-02-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University In Jerusalem NMDA-blocking pharmaceutical compositions
US5521215A (en) 1989-11-07 1996-05-28 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. NMDA-blocking pharmaceuticals
IL92238A (en) 1989-11-07 1995-07-31 Yissum Res Dev Co ADMN blocking product containing tetrahydrocannabinol history, several new tetrahydrocannabinol histories and process for their preparation
IT1238346B (it) 1989-11-14 1993-07-13 Gangliosidi modificati e loro derivati funzionali.
FR2662160B1 (fr) 1990-05-18 1992-07-24 Rhone Poulenc Sante Derives d'alkylthio-3 propyl-3 benzothiazoline leur preparation et les medicaments les contenant.
US5130330A (en) 1990-01-31 1992-07-14 G. D. Searle & Co. Nitrogen-containing cyclohetero cycloalkylaminoaryl derivatives for cns disorders
US5336689A (en) 1990-03-02 1994-08-09 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
EP0517852B1 (en) 1990-03-02 2002-07-10 STATE OF OREGON, acting by and through THE OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for and on behalf of Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5262568A (en) 1990-03-02 1993-11-16 State Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
FR2662695A1 (fr) 1990-06-05 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzoselenazoles, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2662694A1 (fr) 1990-06-05 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Derives du benzoselenazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2663029B1 (fr) 1990-06-07 1992-07-31 Rhone Poulenc Sante Derives de benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
JPH0474197A (ja) 1990-07-12 1992-03-09 Naoyoshi Suzuki 新規な免疫調整生理活性ペプチド
US5089517A (en) 1990-08-03 1992-02-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Neuroprotection by indolactam v and derivatives thereof
US5145862A (en) 1990-08-16 1992-09-08 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Method of resisting neurodegenerative disorders
AU8513191A (en) 1990-09-10 1992-03-30 Austin L. Shug Composition and method for protecting the heart during reperfusion
US5158976A (en) 1990-10-29 1992-10-27 The Children's Medical Center Corporation Controlling glutamine/glutamate related neuronal injury
JP2550456B2 (ja) 1990-11-06 1996-11-06 山之内製薬株式会社 縮合ピラジン誘導体
AU670232B2 (en) 1991-02-08 1996-07-11 Cambridge Neuroscience, Inc. Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers
US5135080A (en) 1991-04-30 1992-08-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Stand up fork lift truck safety net
JP2632754B2 (ja) 1991-05-21 1997-07-23 塩野義製薬株式会社 脳内グルタミン酸遊離抑制剤
FR2678619B1 (fr) 1991-07-04 1993-09-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 1,2,4-thiadiazolo[3,4-b]benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant.
US5502166A (en) 1992-02-26 1996-03-26 Mitsubishi Chemical Corporation NMDH receptor proteins and genes encoding the same
US5326856A (en) 1992-04-09 1994-07-05 Cytogen Corporation Bifunctional isothiocyanate derived thiocarbonyls as ligands for metal binding
DE4212529A1 (de) 1992-04-10 1993-10-14 Schering Ag Verwendung von µ-Carbolinen als nicht-kompetitive Glutamat-Antagonisten
USH1312H (en) 1992-05-28 1994-05-03 Cytogen Corporation Method for the preparation of gyk-dtpa
AU4540193A (en) 1992-06-17 1994-01-04 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Method of treating and protecting against central nervous system ischemia, hypoxia, degeneration, and trauma with a 5-aminocarbonyl-sh-dibenzo{a,d}cyclohepten-5,10-imine
IT1260156B (it) 1992-08-03 1996-03-28 Fidia Spa Derivati dell'acido neuraminico
US5489525A (en) 1992-10-08 1996-02-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies to prostate cells
CA2147499C (en) 1992-11-05 2010-10-19 Ron S. Israeli Prostate-specific membrane antigen
US5356902A (en) 1992-11-06 1994-10-18 Eli Lilly And Company Decahydroisoquinoline compounds as excitatory amino acid receptor antagonists
US5319095A (en) 1992-12-04 1994-06-07 Eli Lilly And Company Synthesis of kainic acid
US5438130A (en) 1993-01-15 1995-08-01 Cambridge Neuroscience, Inc. Fucosylated guanosine disulfates as excitatory amino acid antagonists
US5622965A (en) 1993-03-12 1997-04-22 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon 4-hydroxy-3-nitro-1,2-dihydroquinolin-2-ones and the use thereof as excitatory amino acid and glycine receptor antagonists
JP3209377B2 (ja) 1993-04-19 2001-09-17 花王株式会社 吸収性物品の製造方法
DK69693D0 (da) 1993-06-14 1993-06-14 Neurosearch As Farven lilla
FR2707880B1 (fr) 1993-06-30 1995-10-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions pharmaceutiques et leur utilisation, notamment pour le traitement des maladies neurodégénératives.
US5434159A (en) 1993-09-14 1995-07-18 Sterling Winthrop Inc. 6,11-cyclyl-1,2,3,4,5,6,11,11a-octahydrobenzo[b]quinolines and compositions and method of use thereof
US5449761A (en) 1993-09-28 1995-09-12 Cytogen Corporation Metal-binding targeted polypeptide constructs
US5491241A (en) 1993-10-18 1996-02-13 Eli Lilly And Company Bicyclic intermediates for excitatory amino acid receptor antagonists
US5495042A (en) 1993-11-04 1996-02-27 Cytogen Corporation Non-alkaline purification of aminophosphonic acids
US5459037A (en) 1993-11-12 1995-10-17 The Scripps Research Institute Method for simultaneous identification of differentially expressed mRNAs and measurement of relative concentrations
US5576323A (en) 1993-12-03 1996-11-19 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5500420A (en) * 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US6274330B1 (en) 1993-12-30 2001-08-14 Zymogenetics, Inc. L-AP4 sensitive glutamate receptors
EP0750621B1 (en) 1994-03-14 1999-07-21 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
DE4410822A1 (de) 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
US5489717A (en) 1994-07-08 1996-02-06 Warner-Lambert Company Glutamate (NMDA) receptor antagonists
US5750566A (en) 1994-08-12 1998-05-12 Eli Lilly And Company Synthetic excitatory amino acids
PL182285B1 (pl) 1994-08-12 2001-12-31 Lilly Co Eli Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL
TR199501070A2 (tr) 1994-08-31 1996-06-21 Lilly Co Eli Dihidro-2,3-benzodiazepin türevinin kristalli bicimi.
FR2726271B1 (fr) 1994-10-26 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 6-polyfluoroalcoxy-2-aminobenzothiazole
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US5795877A (en) 1996-12-31 1998-08-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US5804602A (en) 1996-06-17 1998-09-08 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
US5977090A (en) 1996-09-27 1999-11-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors
US5672592A (en) 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
US5863536A (en) 1996-12-31 1999-01-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphoramidate derivatives
US5824662A (en) 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
JP3170491B2 (ja) 1999-03-29 2001-05-28 松下電送システム株式会社 画像通信装置及びサーバ装置並びに能力交換方法
JP3762214B2 (ja) 2000-11-28 2006-04-05 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 位置登録制御方法、移動通信網および通信端末

Also Published As

Publication number Publication date
NZ334780A (en) 2000-12-22
WO1998013046A1 (en) 1998-04-02
AU4067797A (en) 1998-04-17
LV12283A (lv) 1999-06-20
CA2264043A1 (en) 1998-04-02
HUP0001062A2 (hu) 2001-05-28
TR199901173T2 (xx) 1999-07-21
IL128718A0 (en) 2000-01-31
CN1230889A (zh) 1999-10-06
NO991387D0 (no) 1999-03-22
EP1005348A1 (en) 2000-06-07
AU733880B2 (en) 2001-05-31
KR20000036227A (ko) 2000-06-26
JP2002514184A (ja) 2002-05-14
HUP0001062A3 (en) 2001-09-28
NO991387L (no) 1999-05-27
PL332413A1 (en) 1999-09-13
US6413948B1 (en) 2002-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ60499A3 (cs) Prostředky s účinkem na NAALADázy, způsoby léčení glutamátové abnormality a způsoby ovlivňování neuronální aktivity u živočichů
US6017903A (en) Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
US5977090A (en) Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors
US6288046B1 (en) Phosphonic acid derivatives
US6384022B1 (en) Prodrugs of NAALAdase inhibitors
US6004946A (en) Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
AU742418B2 (en) Hydroxamic acid derivatives
US5863536A (en) Phosphoramidate derivatives
US6071965A (en) Phosphinic alkanoic acid derivatives
EP1019369A1 (en) Thio derivatives as naaladase inhibitors
EP1066297B1 (en) Phosphinic acid derivatives
EP0949922A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using naaladase inhibitors
MXPA00006283A (en) Prodrugs of naaladase inhibitors
UA67726C2 (en) Naaladase inhibitor compositions and methods of treating glutamate abnormality and effecting neuronal activity
CZ390198A3 (cs) Použití inhibitoru NAALADázy při přípravě léčiva pro léčení rakoviny, potlačování růstu nádorových buněk nebo poruchy vztahující se k aktivitě enzymu NAALADázy u zvířete

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic