CN101128421A - 治疗淀粉样相关疾病用的方法与组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了式(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)和(XV)的化合物(其中各变量如权利要求书中定义)，以及治疗或预防淀粉样相关疾病用的方法、药物组合物和药盒。

Description

治疗淀粉样相关疾病用的方法与组合物
相关申请
本申请要求享有2004年12月22日提交的申请号为60/638,636的美国专利临时申请的优先权。本申请与2004年6月18日提交的申请号为10/871,514的美国专利申请有关，其要求享有以下专利申请的优先权：2004年6月18日提交的申请号为10/861,365的美国专利申请，2003年10月17日提交的申请号为60/512,047的美国专利临时申请，以及2003年6月23日提交的申请号为60/480,906的美国专利临时申请，所有这些申请的名称均为“治疗淀粉样相关疾病用的方法与组合物”。本发明还与2004年12月22日提交的名称为“治疗淀粉样相关疾病用的方法与组合物”、申请号为60/638,819的美国专利临时申请有关。
本申请也与以下专利申请有关：2003年10月17日提交的申请号为60/512,017的美国专利临时申请，2003年6月23日提交的申请号为60/480,918的美国专利临时申请，以及2004年6月18日提交的申请号为10/871,613美国专利申请，这些申请的名称均为“治疗蛋白质凝聚紊乱的方法”。
本申请与下列专利申请有关：2003年10月17日提交的申请号为60/512,116的美国专利临时申请，2003年6月23日提交的申请号为60/480,984的美国专利临时申请，以及2004年6月18日提交的申请号为10/871,549的美国专利申请，这些申请的名称均为“抑制淀粉样蛋白的化合物的药物制剂”。
本申请也与以下专利申请有关：2002年12月24日提交的申请号为60/436,379的美国专利临时申请，2003年6月23日提交的申请号为60/482,214的美国专利临时申请(上述两件申请的名称为“用于治疗阿耳茨海默氏病的联合疗法”)，2003年12月24日提交的申请号为10/746,138的美国专利申请，2003年12月24日提交的申请号为PCT/CA2003/002011的国际专利申请，以及2004年6月18日提交的申请号为10/871,537的美国专利申请(后三件申请的名称为“治疗β-淀粉样蛋白相关疾病用的治疗剂”)。
本申请还与以下专利申请有关：2003年10月17日提交的申请号为60/512,135的美国专利临时申请，2003年6月23日提交的申请号为60/482,058的美国临时专利申请(这两件申请的名称均为“制备治疗淀粉样变性用化合物的合成方法”)，以及2004年6月18日提交的名称为“改进的候选药物及其制备方法”、申请号为10/871.543的美国专利申请案。
本申请也涉及以下的专利申请：2003年10月17日提交的申请号为60/512,018的美国专利临时申请和2003年6月23日提交的申请号为60/480,928的美国专利临时申请，以及2004年6月18日提交的申请号为10/871,512的美国专利申请(这些申请的名称均为“用于治疗淀粉样和癫痫相关疾病的方法与组合物”)。
本申请还涉及申请号为08/463,548、名称为“治疗淀粉样变性的方法”的美国专利(现为美国专利US 5,972,328)。
上述每件专利申请或专利的全部内容，包括但不限于其说明书、权利要求书、摘要以及附图、表格和图案，在此都明确地引入本文用作参考。
发明背景
淀粉样变性是指以出现淀粉样原纤维为特征的病理症状。淀粉样蛋白是通用术语，是指一组见于多种不同疾病中的各种不同特异性蛋白质沉积物(细胞内或细胞外)。尽管它们的存在形式多变，但是所有的淀粉样沉积物都具有共同的形态学特性，可被特殊染料(例如刚果红)染色，染色后在偏振光中呈现特征性的红绿色双折射现象。它们也具有共同的超微结构特征和共同的X-射线衍射和红外光谱。
淀粉样相关疾病既可局限于一种器官，也可以散布到数种器官。前一种情形称为“局部性淀粉样变性”，而后一种称为“系统性淀粉样变性”。
一些淀粉样病可以是原发性的，但大多数这类病都是作为早期存在的疾病的并发症出现的。例如，原发性淀粉样变性(AL淀粉样蛋白)可以在无任何其它病症的情况下发生或者可以继浆细胞恶液质或多发性骨髓瘤之后发生。
继发性淀粉样变性通常伴随慢性感染(如肺结核)或慢性炎症(如类风湿性关节炎)并发。家族性形式的继发性淀粉样变性也可见于其它类型的家族性淀粉样变性，例如家族性地中海热(FMF)。这种家族性淀粉样变性在遗传学上是可遗传的，并且发生于特定的人群。在原发性和继发性这两类淀粉样变性中，在数种器官中发生沉积，因此被认为是系统性淀粉样病。
“局部性淀粉样变性”是指那些往往只累及单个器官系统的淀粉样变性。不同的淀粉样蛋白也是以沉积物中存在的蛋白类型来表征的。例如，神经变性疾病譬如痒病、牛海绵状脑病炎、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob病)等疾病的特征是中枢神经系统中出现并蓄积有抗蛋白酶型朊病毒蛋白(称为AScr或PrP-27)。同样，阿耳茨海默氏病(另一种神经变性疾病)的特征为神经炎斑和神经原纤维缠结。在这种情况下，软组织和血管中的淀粉样斑是由原纤维Aβ淀粉样蛋白沉积而形成的。其它疾病例如成人发作型糖尿病(II型糖尿病)是以淀粉质在胰腺中的局部蓄积为特征的。
一旦形成这些淀粉样蛋白，则目前还没有已知的、广泛认可的疗法或治疗物可以在原位明显消溶淀粉样沉积物，防止进一步的淀粉样沉积或防止淀粉样沉积的发生。
每种淀粉样形成蛋白都具有发生构象转变和组构成多个β-片层以及形成可在细胞外或细胞内沉积的不溶性原纤维的能力。虽然每种淀粉样形成蛋白的氨基酸序列是不同的，但它们都具有形成原纤维和与其他元件如蛋白多糖、淀粉样P物质和补体组分结合的共同性质。此外，每种淀粉样形成蛋白的氨基酸序列尽管不同，但是它们表现出一些相似性，例如具有能与蛋白聚糖上的粘多糖(GAG)结合的区域(称为GAG结合位点)，以及其他可以促进β-片层的区域。蛋白聚糖是具有各种大小和结构的大分子，分布在身体的几乎所有部位。它们可见于细胞内小室内、细胞表面上，以及作为细胞外基质的一部分。所有蛋白聚糖的基本结构都是由核心蛋白和至少一条(通常为多条)连接在核心蛋白上的多糖链(GAGs)组成。已经发现很多不同的GAGs，包括硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素和透明质酸糖胺多糖。
在特定情况下，淀粉样原纤维一旦沉积，则可能对周围细胞产生毒性。例如，已经证明形成老年斑的Aβ原纤维与阿耳茨海默氏病患者中的死亡神经元细胞、营养不良的轴突、星形细胞增多和微神经胶质过多症有关。体外试验显示，寡聚(可溶的)以及纤维状的Aβ肽能够引发小神经胶质细胞(脑聚噬细胞)的活化过程，这样就可以解释阿耳茨海默氏病患者脑中发现存在微神经胶质过多症和脑炎症的原因。寡聚和纤维状Aβ肽也可以在体外诱导神经元细胞死亡。参见，例如，MP Lambert等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95，6448-53(1998)。
已经证明，在可见于II型糖尿病患者的另一种淀粉样变性中，当淀粉样生成性蛋白(amyloidogenic protein)IAPP形成寡聚形式或原纤维形式时可体外诱导β胰岛细胞毒性。因此，IAPP原纤维在II型糖尿病患者胰腺中的出现会引起β胰岛细胞(Langerhans)损失和器官功能紊乱，从而导致胰岛素血症。
另一类淀粉样变性与β2微球蛋白有关，并且可见于长期血液透析患者。接受长期血液透析的患者在腕管和一些关节的胶原富集组织中形成β2-微球蛋白原纤维。这样会造成严重的疼痛、关节僵硬和肿胀。
淀粉样变性也是阿耳茨海默氏病的特征。阿耳茨海默氏病是一种能引起进行性记忆损伤的脑毁坏性疾病，长期下去会导致痴呆、生理缺陷和死亡。随着发达国家的人口逐渐老龄化，阿耳茨海默氏患者数量将达到流行性比例。
阿耳茨海默氏病患者在成人期发展为进行性痴呆，并伴有三种主要的大脑结构变化：大脑多处神经元弥散性损失；被称为神经原纤维缠结的细胞内蛋白质沉积物蓄积；和被称为淀粉样或老年性斑的细胞外蛋白质沉积物的蓄积。其中所述淀粉样或衰老性斑被畸形神经末端(营养不良神经元)和活化小神经胶质细胞(小神经胶质细胞增多和星形细胞增多)所包围。这些淀粉样斑的主要组成是淀粉样蛋白-β肽(Aβ)，即通过裂解β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而产生的39-43氨基酸肽。人们已经对阿耳茨海默氏病中Aβ沉积物的相关性进行了广泛研究，例如，参见Selkoe，Trends in Cell Biology 8，447-453(1998)。Aβ是由内质网(“ER”)、Golgi装置、内体-溶酶体途径中淀粉样蛋白前体蛋白(“APP”)的代谢加工过程自然产生，并且大多数通常分泌成40(“Aβ1-40)”)或42(“Aβ1-42”)氨基酸肽(Selkoe，Annu.Rev.CellBiol.10，373-403(1994))。Aβ的作用是阿耳茨海默氏病的主要病因得到下列证据的支持：阿耳茨海默氏病衰老斑中存在细胞外Aβ沉积物、庇护突变性阿耳茨海默氏病相关缔合基因如淀粉样蛋白前体蛋白、早老蛋白I和早老蛋白II的细胞中Aβ的产生增多、以及细胞外可溶性(低聚)或纤维状Aβ对培养基中细胞具有毒性。参见，例如，Gervais，Eur.Biopharm.Review，40-42(2001年秋天)；May，DDT 6，459-62(2001)。虽然针对阿耳茨海默氏病存在对症疗法，但目前还不能预防或治愈这种疾病。
阿耳茨海默氏病的特征是存在弥散性和神经炎性斑、脑血管病和神经原纤维缠结。据信，所述斑和血管淀粉样蛋白是由不溶性Aβ淀粉样蛋白的沉积而形成，它们可称作是弥散性或原纤维性的。可溶性低聚Aβ和原纤维Aβ据认为也是神经毒性和炎症性的。
另一类淀粉样变性是脑淀粉样血管病(CAA)。CAA是淀粉样蛋白-β原纤维在柔脑膜和皮层的动脉壁、小动脉和静脉中的特异性沉积。通常伴有阿耳茨海默氏病、Down综合症和正常老化，以及与中风和痴呆症有关的各种家族性病症(参见Frangione等，Amyloid：J.Protein Folding Disord.8，Suppl.1，36-42(2001))。
目前，治疗β淀粉样病的可用疗法几乎全部是对症性的，只提供暂时性的或部分临床效果。虽然已经描述了一些药剂能够提供部分的症状缓解作用，但目前仍然没有综合性的药理学疗法可用于预防或治疗例如阿耳茨海默氏病。
发明概述
本发明涉及某些化合物在治疗淀粉样相关疾病中的用途。具体讲，本发明涉及治疗或预防患者的淀粉样相关疾病的方法，包括对患者给药治疗量的本发明化合物。本发明也涉及本文所描述的本发明的各种新化合物。本发明中使用的化合物为下列各式的化合物，当给药它们时，可减少或抑制淀粉样原纤维的生成、器官特异性的功能紊乱(例如神经变性)、或细胞毒性。
在一个实施方案中，本发明至少部分涉及式I化合物或其可药用盐：
其中：
R1为取代或未取代的环烷基、杂环基、芳基、芳基环烷基、二环或三环基、二环或三环稠环基团，或为取代或未取代的C2-C10烷基；
R2选自氢、烷基、巯基烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、和苯并咪唑基；
Y是SO3 -X+，OSO3 -X+，或SSO3 -X+；
X+是氢，阳离子基团，或成酯基团(即，如同前药中的一样，见本文中其它部分所述)；和
L1和L2各自独立地为取代或未取代的C1-C5烷基或者不存在，条件是当R1为烷基时，L1是不存在的。
在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及式II化合物或其可药用盐：
Figure A20058004848600262
其中：
R1为取代或未取代的单环、二环、三环、或苯并杂环基团或取代或未取代的C2-C10烷基；
R2为氢，烷基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，芳基烷基，噻唑基，三唑基，咪唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，或者与R1连接形成杂环；
Y是SO3 -X+，OSO3 -X+，或SSO3 -X+；
X+是氢，阳离子基团，或成酯部分；
m是0或1；
n是1、2、3或4；
L是取代或未取代的C1-C3烷基或或者不存在，
条件是当R1为烷基时，L是不存在的。
在再一个实施方案中，本发明至少部分涉及式III化合物及其可药用的盐和酯：
Figure A20058004848600271
其中：
A是氮或氧；
R11是氢，成盐阳离子、成酯基团，-(CH2)x-Q，或当A为氮时，A和R11共同表示天然或非天然氨基酸残基或其盐或酯；
Q是氢，噻唑基，三唑基，咪唑基，苯并噻唑基，或苯并咪唑基；
x是0，1，2，3，或4；
n是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10；
R3，R3a，R4，R4a，R5，R5a，R6，R6a，R7和R7a各自独立地为氢，烷基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氰基，卤素，氨基，四唑基，或位于相邻环原子上的两个R基团与相应的环原子一起形成双键，条件是R3，R3a，R4，R4a，R5，R5a，R6，R6a，R7和R7a中的一个为式IIIa部分：
其中：
m是0，1，2，3，或4；
RA’，RB’，Rc’，RD’，和RE’独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，卤代烷基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，氰基，噻唑基，三唑基，咪唑基，四唑基，苯并噻唑基，和苯并咪唑基；
条件是所述化合物不能是3-(4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基)-1-丙烷磺酸。
在又一个实施方案中，本发明至少部分涉及式IV化合物及其可药用的盐和酯：
Figure A20058004848600281
其中：
A是氮或氧；
R11是氢，成盐阳离子、成酯基团，-(CH2)x-Q，或当A为氮时，A和R11共同表示天然或非天然氨基酸残基或其盐或酯；
Q是氢，噻唑基，三唑基，咪唑基，苯并噻唑基，或苯并咪唑基；
x是0，1，2，3，或4；
n是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10；
R4，R4a，R5，R5a，R6，R6a，R7和R7a各自独立地为氢，烷基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氰基，卤素，氨基，四唑基，R4和R5与它们所连接的环原子一起形成双键，或者R6和R7与它们所连接的环原子一起形成双键；
m是0，1，2，3，或4；
R8，R9，R10，R11，和R12独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，卤代烷基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，氰基，噻唑基，三唑基，咪唑基，四唑基，苯并噻唑基，和苯并咪唑基。
在另一个实施方案中，本发明包括式V化合物及其可药用的盐和前药：
Figure A20058004848600291
其中：
A是氮或氧；
R11是氢，成盐阳离子、成酯基团，-(CH2)x-Q，或当A为氮时，A和R11共同表示天然或非天然氨基酸残基或其盐或酯；
Q是氢，噻唑基，三唑基，咪唑基，苯并噻唑基，或苯并咪唑基；
x是0，1，2，3，或4；
n是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10；
aa是天然或非天然氨基酸的残基；
m是0，1，2，或3；
R14是氢或保护基；
R15是氢，烷基或芳基。
在另一个实施方案中，本发明包括式VI化合物或其可药用盐：
其中：
n是1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10；
A是氧或氮；
R11是氢，成盐阳离子、成酯基团，-(CH2)x-Q，或当A为氮时，A和R11共同表示天然或非天然氨基酸残基或其盐或酯；
Q是氢，噻唑基，三唑基，咪唑基，苯并噻唑基，或苯并咪唑基；
x是0，1，2，3，或4；
R19是氢，烷基或芳基；
Y1是氧，硫，或氮；
Y2是碳，氮或氧；
R20是氢，烷基，氨基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，芳基烷基，噻唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，苯并噻唑基或苯并咪唑基；
R21是氢，烷基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，芳基烷基，噻唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，或当Y2为氧时其不存在；
R22是氢，烷基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，芳基烷基，噻唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基；或者当Y1为氮时，R22是氢，羟基，烷氧基或芳氧基；或者当Y1为氧或硫时，R22不存在；或者当Y1为氮时，R22和R21可连接形成环状部分；
R23是氢，烷基，氨基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，芳基烷基，噻唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，苯并噻唑基，或苯并咪唑基，或当Y2为氮或氧时其不存在。
在另一个实施方案中，本发明包括式VII化合物及其可药用盐：
Figure A20058004848600301
其中：
n是2，3，或4；
A是氧或氮；
R11是氢，成盐阳离子、成酯基团，-(CH2)x-Q，或当A为氮时，A和R11共同表示天然或非天然氨基酸残基或其盐或酯；
Q是氢，噻唑基，三唑基，咪唑基，苯并噻唑基，或苯并咪唑基；
x是0，1，2，3，或4；
G为直接键或氧、氮或硫；
z为0，1，2，3，4或5；
m为0或1；
R24选自氢，烷基，巯基烷基，链烯基，炔基，芳酰基，烷基羰基，氨基烷基羰基，环烷基，芳基，芳基烷基，噻唑基，三唑基，咪唑基，苯并噻唑基和苯并咪唑基；
每个R25独立地选自氢，卤素，氰基，羟基，烷氧基，巯基，氨基，硝基，烷基，芳基，碳环或杂环。
在进一步的实施方案中，本发明包括下式化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A20058004848600311
其中：
R1为氢，取代或未取代的环烷基、杂环基、芳基、芳基环烷基、二环或三环基、二环或三环稠环基团，或为取代或未取代的C2-C10烷基；
R2选自氢、烷基、巯基烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、和苯并咪唑基；
Y是SO3 -X+，OSO3 -X+，或SSO3 -X+；
X+是氢，阳离子基团，或成酯基团；
L1为取代或未取代的C1-C5烷基或者不存在；
B为C1-C5烷基，链烯基，或炔基，当M不存在时，其任选与W稠合；
M为共价键，氨基，C1-C6烷基，链烯基，炔基，羧基，氧基，酰胺(amide)，酯，硫醚，硫酯或不存在；
W是取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、二环或三环基、二环或三环稠环基团、杂环基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；和
v为1，2，3，4，5，或6；
条件是当Y为甲基，R1和R2均为氢，Y为SO3 -X+，M为共价键时，B不能是CH2-CH(M-W)-CH2。
在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及式IX化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A20058004848600321
其中：
R1为取代或未取代的环烷基、杂环基、芳基、芳基环烷基、二环或三环基、二环或三环稠环基团，或为取代或未取代的C2-C10烷基；
R2选自氢、烷基、巯基烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、和苯并咪唑基；
R3是氢或保护基；
aa为天然或非天然氨基酸的残基；
L3为共价键，氨基，C1-C6烷基，链烯基，炔基，羧基，酰胺，氨基烷基，醚，酯，硫醚，硫酯或不存在；
Y是SO3 -X+，OSO3 -X+，或SSO3 -X+；
X+是氢，阳离子基团，或成酯基团；并且
L1和L2各自独立地为取代或未取代的C1-C5烷基或者不存在。
在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及式(X)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A20058004848600322
其中：
Ra为氢、取代或未取代的环烷基、芳基、杂芳基、羧基、烷氧基羰基、或氨基羰基；
Rb和Rc各自独立选自氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、CONH2，或者Rb、Rc与它们所连接的碳原子可以形成取代或未取代的4-12元环或稠合环系的环状结构；并且
X+是氢，阳离子基团，或成酯基团。
在另一个实施方案中，本发明还至少部分涉及式(XI)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A20058004848600331
其中：
Rd是H或烷基；
Re和Rf各自独立地为氢，C1-C6烷基，或者Re和Rf与它们所连接的碳原子一起形成3-12元的环；
每次出现时Rg独立选自氢，烷基，烷氧基，卤素，NO2，和烷基-SO2；
q为1，2，3，4或5；
X+是氢，阳离子基团，或成酯基团。
Ar为芳基或杂芳基；和
Z为-(CH2)0-3-，-(CHOH)-，(CH2)1-3O(CH2)1-3，或羰基。
在另一个实施方案中，本发明也至少部分涉及式(XII)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A20058004848600332
其中
Rh是氢，苄基，芳基-烷基，芳基，或烷基；
Ri、Rj、Rk、Rm、Rn和Ro各自独立为氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、烷基、链烯基、碳环基、杂环基，不存在或者一起可以连接成环状结构；
X+是氢，阳离子基团，或成酯基团；和
t1和t2各自为单键或双键，条件是t1和t2不能同时为双键。
在另一个实施方案中，本发明还涉及式(XIII)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A20058004848600341
其中：
n1为0，1，2或3；
P为共价键，烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，硫，或烷硫基；
X+为氢，阳离子基团，或成酯基团；和
Rp为天然或非天然氨基酸的残基。
在另一个实施方案中，本发明包括式(XIV)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A20058004848600342
其中：
n2为0，1，2，或3，其选择应使得SO3 -X+基团与环中氮原子之间存在三个碳原子；
X+为氢，阳离子基团，或成酯基团；
Rs为氢或当n2为3时，Rs为(CH2)3-SO3 -X+；
Rq和Rr各自独立选自氢或烷基。
在再一个实施方案中，本发明也至少部分涉及式(XV)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A20058004848600351
其中：
Rt为氢，烷基或芳基；
Ru和Rv在每次出现时各自独立地选自氢，芳基，苄基，烷基，链烯基，碳环基，杂环基，或者邻近碳原子上的两个Ru或Rv基团可以形成双键，或者与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；
n3为4，5，6，或7；和
X+为氢，阳离子基团，或成酯基团。
在一个实施方案中，本文所公开的化合物能够防止或抑制淀粉样蛋白装配到不溶原纤维中(这些原纤维在体内沉积在各种器官中)，或者它们能促进预先形成的沉积物的清除或减缓在已含有沉积物的患者体中的沉积速率。在另一个实施方案中，本发明的化合物也可以防止可溶性低聚形式或其原纤维形式的淀粉样蛋白结合或粘附到细胞表面上，从而造成细胞损伤或毒性。在再一个实施方案中，本发明的化合物可以阻断淀粉样蛋白诱导的细胞毒性或巨噬细胞活化。在另一个实施方案中，本发明的化合物能阻断淀粉样蛋白诱导的神经毒性或小神经胶质细胞的活化。在另一个实施方案中，本发明的化合物能够保护细胞免受淀粉样蛋白诱导的B胰岛细胞的细胞毒性。在另一个实施方案中，本发明的化合物能增大从特定器官如大脑中的清除率，或者它们通过防止在靶器官中形成淀粉样原纤维的方式降低淀粉样蛋白的浓度。
可以治疗性或预防性地给药本发明的化合物，用于治疗与淀粉样原纤维的形成、聚集或沉积相关的疾病。本发明化合物利用以下任何一种机制(所列机制是举例性而非限制性的)可起到缓解淀粉样相关疾病进程的作用：减缓淀粉样原纤维的形成或沉积的速率；减轻淀粉样蛋白沉积的程度；抑制、降低或防止淀粉样原纤维的形成；抑制淀粉样蛋白诱导的神经变性或细胞毒性；抑制淀粉样蛋白诱导的炎症；增强淀粉样蛋白的清除；或促进淀粉样蛋白在其构成原纤维之前的降解。
可以治疗性或预防性地给药本发明化合物，用于治疗与淀粉样蛋白-β原纤维的形成、聚集或沉积相关的疾病。本发明化合物利用以下任何一种机制(所列机制是举例性而非限制性的)可起到缓解淀粉样蛋白-β相关疾病进程的作用：减缓淀粉样蛋白-β原纤维的形成或沉积的速率；减轻淀粉样蛋白-β沉积的程度；抑制、降低或防止淀粉样蛋白-β原纤维的形成；抑制淀粉样蛋白-β诱导的神经变性或细胞毒性；抑制淀粉样蛋白-β诱导的炎症；增强淀粉样蛋白-β从大脑中的清除；或促进淀粉样蛋白-β在其构成原纤维之前的降解。
本发明治疗化合物在进入大脑(透过血脑屏障)或从外周释出之后能有效地控制淀粉样蛋白-β沉积。当从外周起作用时，化合物可改变大脑和血浆之间Aβ的平衡，从而有利于Aβ从大脑中清除。化合物也可以增加神经元Aβ的分解代谢和改变从大脑中清除的速率。增加Aβ从大脑的清除将会降低大脑Aβ和大脑脊髓液(CSF)的浓度，从而便于Aβ沉积减少。或者，渗入大脑的化合物通过直接作用于大脑Aβ，例如，通过使其保持为非原纤维形式、促进其从大脑的清除、或减慢APP进程的方式可以控制沉积。这些化合物也可以防止大脑中的Aβ与细胞表面相互作用，从而防止神经毒性、神经变性或炎症。它们也可以降低活化的小神经胶质细胞产生Aβ。本发明化合物还可以增加巨噬细胞或神经元细胞所致的降解。
在一个实施方案中，这种方法用于治疗阿耳茨海默氏病(例如散发性的、家族性的、或早期的AD)。还可以预防性或治疗性地使用这种方法来治疗出现淀粉样蛋白-β沉淀的其他临床疾病，例如用于唐氏(Down)综合症个体和患有脑淀粉样血管病(“CAA”)或遗传性脑出血的患者。
在另一个实施方案中，该方法用于治疗轻度认知损伤。轻度认知损伤(“MCI”)是一种以认识能力处于轻度但可测量的损伤状态为特征的病症，与痴呆症的存在不一定有关。MCI通常但并不一定发生在阿耳茨海默氏病之前。
另外，肌纤维中APP和淀粉样-β蛋白的异常蓄积与散发性包涵体肌炎(IBM)的病理学有关(Askanas等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93，1314-1319(1996)；Askanas等，Current Opinion in Rheumatology 7，486-496(1995))。因此，本发明的化合物可以预防性或治疗性地用于治疗其中淀粉样-β蛋白在非神经区域异常沉积所致的疾病，例如通过将本发明化合物传递到肌肉纤维来治疗IBM。
此外，已经证明，Aβ与称为脉络膜疣(drusen)的异常细胞外沉积物有关，这种沉积物沿着患有与年龄有关的黄斑变性(AMD)个体的视网膜色素上皮基底表面积聚。AMD是老年人不可逆性失明的病因。据信，Aβ沉积物是局部炎症行为的重要组分，而这种炎症行为会对视网膜黄斑变性萎缩、脉络膜疣的生物产生、和AMD的发病机理产生影响(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(18)，11830-5(2002))。
因此，本发明涉及式I-XV化合物或本文以其它方式描述的化合物在预防或治疗淀粉样相关疾病中的用途，所述疾病尤其包括阿耳茨海默氏病、大脑淀粉样血管病、轻度认知损伤、包涵体肌炎、唐氏综合症、黄斑变性、以及其它种类的淀粉样变性，像IAPP相关性淀粉样变性(例如糖尿病)、原发性(AL)淀粉样变性、继发性(AA)淀粉样变性和β2微球蛋白相关性(与透析有关的)淀粉样变性。
在与淀粉样变性(IAPP)有关的II型糖尿病中，当淀粉样生成性蛋白(amyloidogenic protein)IAPP形成寡聚形式或原纤维形式时会诱发β胰岛细胞毒性。因此，IAPP原纤维在II型糖尿病患者胰腺中的出现会引起β胰岛细胞(Langerhans)损失和器官功能紊乱，从而导致胰岛素血症。
原发性淀粉样变性(AL淀粉样)通常与浆细胞性恶液质和多发性骨髓瘤有关。也可以特发病的形式出现。
继发性(AA)淀粉样变性通常与慢性感染(如肺结核)或慢性炎症(如类风湿性关节炎)有关。家族性形式的继发性淀粉样变性也可见于家族性地中海热(FMF)。
β2微球蛋白相关性(与透析有关的)淀粉样变性见于长期血液透析患者。接受长期血液透析的患者在腕管和一些关节的胶原富集组织中形成β2-微球蛋白原纤维。这样造成严重的疼痛、关节僵硬和肿胀。这些沉积物是由于不能维持透析患者血浆中低浓度的β2M所造成的。增加β2M蛋白血浆浓度将会引起结构变化，从而使得改性的β2M以不溶原纤维的形式沉积在关节中。
发明详述
本发明涉及式I-XV的化合物或本文以其它方式描述的化合物在治疗淀粉样相关疾病中的用途。为方便起见，本文所述的一些术语的定义解释如下。
淀粉样相关疾病
AA(反应性)淀粉样变性
通常，AA淀粉样变性是能诱发持续性急性期反应的多种疾病的一种表现形式。这类疾病包括慢性炎症性疾病、慢性局部或全身性微生物感染和恶性肿瘤。反应性或继发性(AA)淀粉样变性的最常见形式可以认为是由长期炎性症状所造成的。例如，类风湿性关节炎或家族性地中海热(一种遗传性疾病)患者可以发展成AA淀粉样变性。术语“AA淀粉样变性”和“继发性(AA)淀粉样变性”可以互换使用。
AA原纤维通常是由血清淀粉样A蛋白(ApoSAA)的蛋白质裂解所形成的8000道尔顿片段(AA肽或蛋白质)组成，血清淀粉样A蛋白是一种对应于诸如IL-1、IL-6和TNF这类细胞因子，主要在肝细胞中合成的循环载脂蛋白。一旦被分泌，ApoSAA就与HDL复合。AA原纤维的沉积物可在身体内广泛分布，优先分布在实质器官中。肾脏是常见的沉积部位，并且也可以影响肝脏和脾脏。沉积也可发生于心脏、胃肠道和皮肤。
能导致AA淀粉样变性进展的潜在疾病包括但不限于炎症性疾病，例如类风湿性关节炎、少年慢性关节炎、僵硬性脊椎炎，牛皮癣，牛皮癣性关节病，瑞特氏综合症，成人斯蒂尔病，贝切特氏综合症和克罗恩氏病。AA沉积物也产生于慢性微生物感染，例如麻风病、结核、支气管扩张、久卧性溃疡、慢性肾盂肾炎、骨髓炎和惠普尔病。某些恶性肿瘤也会产生AA原纤维淀粉样沉积物。这些包括如霍奇金淋巴瘤、肾癌、肠癌、肺癌和生殖泌尿道癌、基底细胞癌和多细胞白血病这类疾病。与AA淀粉样变性有关的其它潜在疾病为Castleman病和Schnitzler综合症。
AL淀粉样变性(原发性淀粉样变性)
AL淀粉样沉积通常与几乎所有B淋巴细胞诱导的恶液质有关，从浆细胞恶性肿瘤(多发性骨髓瘤)到良性的单克隆γ-球蛋白病。有时，淀粉样沉积物的存在可能是潜在的恶液质的主要指标。AL淀粉样变性的详细描述也可以参见Current Drug Targets，2004，5159-171。
AL淀粉样沉积物的原纤维由单克隆免疫球蛋白轻链或其片段组成。更具体地说，这些片段来源于轻链(κ和λ)的N-端区域，并且包含其全部或部分的可变(VL)域。沉积物通常存在于间质组织，引发外周和自发性神经病、脉管综合症、巨舌症、限制性心肌病、大关节关节炎、免疫性恶液质、骨髓瘤以及隐性恶液质。但应当指出的是其可能牵涉到几乎所有的组织，特别是内脏器官如肾脏、肝脏、脾脏和心脏。
遗传性系统性淀粉样变性
遗传性系统性淀粉样变性存在多种形式。虽然它们是相对少见的病症，但是由于症状在成人期发作以及它们的遗传图案(通常呈染色体显性)，导致这类病症在总人口中持续存在。一般来讲，这类综合症可归因于导致产生变异的淀粉样生成肽或蛋白质的前体蛋白中的位点突变。表1概括了举例形式的这些疾病的原纤维组成。
表1-示例性淀粉样相关疾病的原纤维组成
  原纤维肽/蛋白质   遗传变体   临床综合症
  来自转甲状腺素和片段的ATTR蛋白   Met30，多种其它   家族性淀粉样多发性神经病(FAP)(主要是外周神经)
  来自转甲状腺素和片段的ATTR蛋白   Thr45，Ala60，Ser84，Met111，Ile122   非神经病主导的心脏病，家族性淀粉样多发性神经病，老年性系统性淀粉样变性，腱鞘炎
  载脂蛋白A1的N-端片段(apoAI)   Arg26   家族性淀粉样多发性神经病(FAP)(主要是外周神经)
  载脂蛋白A1的N-端片段(AapoAI)   Arg26，Arg50，Arg60，其它  奥斯特塔格型，非神经病性(主要累及内脏)
  源自载脂蛋白AII的AapoAII  家族性淀粉样变性
  溶酶菌(Alys)   Thr56，His67  奥斯特塔格型，非神经病性(主要累及内脏)
  纤维根α链片段   Leu554，Val526  伴有点阵性角膜营养不良的颅神经病
  凝溶胶蛋白片段(Agel)   Asn187，Tyr187  伴有点阵性角膜营养不良的颅神经病
  抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C片段(Acys)   Glu68  遗传性脑出血(大脑淀粉样血管病)-荷兰型
  衍生自淀粉样前体蛋白(APP)的β-淀粉样蛋白(Aβ)   Gln693  遗传性脑出血(大脑淀粉样血管病)-德国型
  衍生自淀粉样前体蛋白(APP)的β-淀粉样蛋白(Aβ)   Ile717，Phe717，Gly717  家族性阿耳茨海默氏病
  衍生自淀粉样前体蛋白(APP)的β-淀粉样蛋白(Aβ)，例如bPP 695   Gln618  阿耳茨海默氏病，唐氏综合症，伴有淀粉样变性的遗传性脑出血，德国型
  衍生自淀粉样前体蛋白(APP)的β-淀粉样蛋白(Aβ)   Asn670，Leu671  家族性痴呆-可能是阿耳茨海默氏病
 衍生自Prp前体蛋白(51-91插入)的朊病毒蛋白(Prp，AprPSC)   Leu102，Val167，Asn178，Lys200   家族性克雅氏病；格-施-沙综合症(遗传性海绵状脑病，朊病毒病)
 衍生自血清淀粉样A蛋白的AA(ApoSAA)   家族性地中海热，主要累及肾脏(常染色体隐性)
 衍生自血清淀粉样A蛋白的AA(ApoSAA)   穆-韦综合症，肾病，耳聋，荀麻疹，四肢痛
 未知   持续性心房停顿的心肌病
 未知   皮肤沉积物(大疱，丘疹，浓疱)
 AH淀粉样蛋白，衍生自免疫球蛋白重链(γ＝I)   AγI   与淀粉样变性相关的骨髓瘤
 来自(pro)降钙素的Acal淀粉样蛋白   (Pro)降钙素   甲状腺骨髓癌
 来自心钠素的AANF淀粉样蛋白   孤立的心房淀粉样
 来自促乳素的Apro   促乳素瘤
 来自Abri肽的Abri/Adan   英国和丹麦型家族性痴呆
数据来源于Tan SY，Pepys MN.淀粉样变性，Histopathology，25(5)，403-414(1994年11月)，
WHO/IUIS命名小组委员会，淀粉样蛋白和淀粉样变性的命名，Bulletin of World Health Organisation 1993；71：10508；和Merlini等，Clin Chem Lab Med 2001；39(11)：1065-75。
表1提供的资料是举例性的，而非对本发明范围的限制。例如，已经描述了超过40个转甲状腺素基因的独立的位点突变，在临床上它们全都会引起相似的家族性淀粉样多神经病。
一般来讲，任何遗传性淀粉样疾病也可以散发性发生，并且遗传性和散发性形式的疾病都存在相同的淀粉样特征。例如，最流行形式的继发性AA淀粉样变性例如由于进行中的炎症而散发性发生，且与家族性地中海热无关。因此，下面关于遗传性淀粉样疾病的通论也适用于散发性淀粉样变性。
转甲状腺素(TTR)是14千道尔顿蛋白，有时可被称为前白蛋白。它是由肝脏和脉络丛产生的，其功能为运输甲状腺激素和维生素A。至少50种蛋白质变体形式(各自以单一氨基酸变化为特征)是各种形式的家族性淀粉样多神经病的产生原因。例如，在丹麦患者中，将55位的亮氨酸置换为脯氨酸会导致特殊的进行性神经病；将111位的亮氨酸置换为甲硫氨酸会导致严重的心脏病。
从系统性淀粉样变性患者的心脏组织分离的淀粉样蛋白沉积物揭示了这种沉积物是由TTR及其片段的非均匀混合物组成，该混合物统称为ATTR，其全长序列已经被表征。可按照本领域已知的方法从这种斑块中提取ATTR原纤维组分，并测定它们的结构和序列(例如，Gustavsson，A.等，Laboratory Invest.73：703-708，1995；Kametani，F.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.125：622-628，1984；Pras，M.等，PNAS 80：539-42，1983)。
在分子载脂蛋白A1中具有点突变(例如，Gly→Arg26；Trp→Arg50；Leu→Arg60)的人群表现出以蛋白载脂蛋白AI或其片段(AapoAI)的沉积物为特征的淀粉样变性形式(“奥斯特塔格型”)。这些患者具有低水平的高密度脂蛋白(HDL)，并会带来外周神经病或肾衰竭。
溶菌酶α链中的突变(例如Ile→Thr56或Asp→His57)是在英国家庭中报道的奥斯特塔格型非神经病性遗传性淀粉样蛋白的另一种形式的基础。这里，突变溶菌酶蛋白(Alys)的原纤维发生沉积，患者通常表现出肾功能受损。与本文中描述的大多数原纤维形式蛋白质不同，这种蛋白质常以整体(非片段化)的形式存在(Benson，M.D.等，CIBA Fdn.Symp.199：104-131，1996)。
免疫球蛋白轻链往往趋于形成各种形态的聚集体，包括纤维状(例如AL淀粉样变性和AH淀粉样变性)，颗粒状(例如轻链沉积疾病(LCDD)、重链沉积疾病(HCDD)，和轻-重链沉积疾病(LHCDD))，结晶状(例如，获得性Farcon综合症)，和微管状(例如，冷沉球蛋白血症)。AL和AH淀粉样变性分别以形成免疫球蛋白轻链和重链的不溶性原纤维，和/或它们的片段为标志。在AL原纤维中发现λ链如λVI链(λ6链)的浓度高于κ链。λIII链的浓度也略微增高。Merlini等，CLINCHEM LAB MED 39(11)：1065-75(2001)。重链淀粉样变性(AH)通常是以IgG1小类的γ链淀粉样蛋白的聚集体为特征。Eulitz等，PROCNATL ACAD SCI USA 87：6542-46(1990)。
比较淀粉样生成性蛋白和非淀粉样生成性蛋白的轻链表明，前者可包括似乎能动摇蛋白质的折叠和促进聚集的置换子或替换子。AL和LCDD由于它们的群体单克隆轻链相对较小而区别于其它淀粉样疾病，其中所述轻链通过抗体产生B细胞的增生性扩展而生成。AL聚集体通常是λ链的良序原纤维。在一些情况κIV中，LCDD聚集体是κ和λ两种链(主要是κ链)的相对为无定形的聚集体。Bellotti等，JOUENAL OF STRUCTURAL BIOLOGY 13：280-89(2000)。比较AH淀粉样变性患者中的淀粉样生成和非淀粉样生成性蛋白重链，结果表明组分减少和/或改变。Eulitz等，PROC NATL ACAD SCI USA 87：6542-46(1990)(致病重链的特征在于与非淀粉样生成性蛋白重链相比具有明显低的分子量)；和Solomon等，AM J HEMAT 45(2)171-6(1994)(淀粉样生成重链的特征为仅仅由非淀粉样生成重链的VH-D部分组成)。
因此，检测和监测治疗患有AL、LCDD、AH等或具有这种风险的患者的有效方法包括但不限于免疫测定血浆或尿，用于确定淀粉样生成性蛋白轻链或重链如淀粉样蛋白λ、淀粉样蛋白κ、淀粉样蛋白κIV、淀粉样蛋白γ或淀粉样蛋白γ1的存在或沉积减少。
脑淀粉样变性
脑部最常见类型的淀粉样蛋白主要由Aβ肽原纤维组成，结果导致伴有散发性(非遗传性)阿尔茨海默氏病的痴呆症。事实上，散发性阿尔茨海默氏病的发生率大大超过遗传性的形式。然而，这两种类型中形成性蚀斑的原纤维肽却非常相似。脑淀粉样变性包括其中病原体为淀粉样蛋白的大脑(包括其组成部分)的结构或功能性疾病、病症、病状、及其他异常。在淀粉样相关疾病中感染的脑区可以是包括维管结构的基质、或包括功能或组织区域的软组织、或神经元本身。患者不必接受具体确认的淀粉样疾病的确定性诊断。术语“淀粉样相关疾病”包括脑淀粉样变性。
淀粉样蛋白-β肽(“Aβ”)是一种从被称为β淀粉样前体蛋白(“βAPP”)的大蛋白质经蛋白质水解作用产生得到的39-43个氨基酸的肽。βAPP中的突变引发遗传性的阿尔茨海默氏病、唐氏综合症、大脑淀粉样血管病、和老年性痴呆，其特征在于如下文进一步具体描述的Aβ原纤维及其他组分组成的蚀斑大脑沉积物。已知的与阿尔茨海默氏病相关的APP的突变发生在靠近β或γ分泌酶的切割位点附近，或在Aβ内部。例如，在加工成Aβ过程中，位置717与APP的γ-分泌酶切割的位点相近，而位置670/671则接近β-分泌酶分裂的位点。任何这些残基中的突变都可能会导致阿尔茨海默氏病，原因可能是产生自APP的Aβ的42/43个氨基酸形式的量的增加而造成的。家族性形式的阿尔茨海默氏病仅占患者人群的10％。大多数的阿尔茨海默氏病的发生为散发性病例，其中APP和Aβ不发生任何突变。不同长度的Aβ肽的结构和序列在本领域是已知的。可以根据本领域已知的方法制造这种肽，或者按照已知的方法从大脑提取这种肽(例如，Glenner和Wong，Biochem.Biophys.Res.Comm.129，885-90(1984)；Glenner和Wong，Biochem.Biophys.Res.Comm.122，1131-35(1984))。另外，可以从商业来源获得各种形式的肽。APP在大多数细胞中表达和不断分解代谢。主要的分解代谢途径看来是在Aβ序列内通过一种被临时称为α-分泌酶的APP的切割，导致释放出一种已知的APPsα的可溶的外功能片段。这种切割排除了Aβ肽形成的可能。相对于这种非淀粉样变性性途径，APP也可以分别被称为β-和γ-分泌酶的酶在Aβ的N端或C端切割，随后将Aβ释放到胞外空间。到目前为止，BACE已经被鉴定是一种β-分泌酶(Vasser等，Science286：735～741，1999)并且已经显示早老蛋白与γ-分泌酶活性有关(De Strooper等，Nature，391，387～90(1998))。该39～43个氨基酸的Aβ肽是由β和γ分泌酶顺序蛋白分解该淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而产生的。尽管Aβ40是所产生的主要形式，但Aβ总量中的5～7％却是以Aβ42的形式存在的(Cappai等，Int.J.Biochem.，Cell Biol.31，885～89(1999))。
Aβ肽的长度能显著地改变其生化/生理性质。具体来说，Aβ42C端的额外两个氨基酸是高度亲水性的，由此可能提高了Aβ42的聚集的倾向性。例如Jarrett等证明，和Aβ40相比，Aβ42在体外的聚集非常迅速，这表明较长的Aβ可能是一种与阿尔茨海默氏病中神经性蚀斑的起始结晶有关的重要病理蛋白(Jarrett等，Biochemistry 32，4693～97(1993))；Jarrett等，Ann.N.Y.Acad.Sci.695，144-48(1993))。最近对特定形式的Aβ在遗传家族性形式的阿尔茨海默氏病(“FAD”)中的贡献的分析，进一步支持了这种假说。例如连接到FAD上的APP的“伦敦”式突变形式(APP V7171)相对于Aβ40选择性地提高了Aβ42/43的产生(Suzuki等，Science，264，1336～40(1994))，而APP(APPK670N/M671L)的“瑞典”式突变形式提高了Aβ40和Aβ42/43的水平(Citron等，Nature，360，672～674(1992))；Cai等，Science259，514～16，(1993))。还有，已观察到在早老蛋白-1(“PS-1”)或早老蛋白-2(“PS-2”)基因中的FAD连接的突变将导致Aβ42/43而不是Aβ40的选择性的增加(Borchelt等，Neuron 17，1005～13(1996))。这一发现得到如下事实的进一步确证：表达PS突变体的转基因老鼠模型在大脑Aβ42的选择性的提高(Borchelt，op cit.；Duff等，Neurodegeneration 5(4)，293～98(1996))。由此得出的关于阿尔茨海默氏病的病源学的假说是：由于Aβ42的产生或释放的增加导致的Aβ42大脑浓度的增加或清除率(降解或脑清除率)的降低是该疾病病理学中的一个病因性事件。
已经鉴定出Aβ或APP基因中的多个突变部位，它们在临床上与痴呆症或脑出血相关。代表性的CAA病症包括但不限于：冰岛型伴有淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-I)、HCHWA的荷兰变种(HCHWA-D；Aβ突变)；Aβ的佛兰德突变；Aβ的北极突变；Aβ的意大利突变；Aβ的衣阿华突变；遗传性英国痴呆；以及遗传性丹麦痴呆。CAA也可以是散发性的。
除另有描述外，本说明书中所使用的术语“β-淀粉样蛋白”和“淀粉样蛋白-β”等是指淀粉样β蛋白质或肽、淀粉样β前体蛋白质或肽、中间体、及其修饰体或片段。特别地，“Aβ”是指APP基因产物经蛋白酶解加工所产生的任何肽，尤其是与淀粉样蛋白病理学相关的肽，包括Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42、和Aβ1-43。为了命名方便，“Aβ1-42”在这里被称为“Aβ(1-42)”或简单地称为“Aβ42”或“Aβ42”(同样也适合于这里所讨论的任何其他淀粉样蛋白肽)。这里所使用的术语“β淀粉样蛋白”、“淀粉样蛋白-β”和“Aβ”为同义词。
除非另作说明，术语“淀粉样蛋白”是指淀粉样生成性蛋白质、肽、或其片段，其可以是可溶性的(例如，单体型或寡聚型)或不溶性的(例如，具有纤丝的结构或位于淀粉样蛋白蚀斑中的情形)。参阅例如，MP Lambert等，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95，6448-53(1998)。“淀粉样变性”或“淀粉样疾病”或“淀粉样相关疾病”是指一种以出现淀粉样纤维为特征的病理症状。“淀粉样蛋白”是一个通用术语，是指见于多种不同疾病中的一组不同的但特异性的蛋白质沉积物(细胞内或细胞外)。尽管它们的存在形式多变，但是所有的淀粉样沉积物都具有共同的形态学特性，可被特定的染料(例如刚果红)染色，并且染色后在偏振光中显示出红绿双折射现象的特征。它们还具有共同的超结构特征或共同的X射线衍射和红外光谱。
凝溶胶蛋白是钙结合蛋白，它与片段和肌动蛋白微丝结合。在蛋白质位置187的突变(例如，Asp→Asn；Asp→Tyr)产生遗传性系统性淀粉样变性的形式，常见于芬兰病人以及荷兰和日本人种中。在患者个体中，由凝溶胶蛋白片段(Agel)形成的原纤维通常是由173-243个氨基酸组成(68kDa羧基端基片段)并且在血管和基底膜中沉积，导致角膜营养不良和颅骨神经病(进而发展成外周神经病)、贫营养皮肤变化和在其他器官中的沉积(Kangas，H.等Human Mol.Genet.5(9)：1237-1243，1996)。
其他的突变蛋白质，例如突变的纤维蛋白原的α链(AfibA)和突变的抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C(Acys)也形成原纤维并且产生特征性的遗传性病症。AfibA原纤维形成特征为伴有肾病的非神经病性遗传性淀粉样蛋白的沉积物；Acys沉积物的特征为冰岛报导的遗传性大脑淀粉样血管病(Isselbacher，Harrison’s Principles of InternalMedicine，McGraw-Hill，San Francisco，1995；Benson等)。在至少一些病理中，大脑淀粉样血管病(CAA)患者已经显示出具有包含与淀粉样β蛋白结合的抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C的非突变形式的淀粉样原纤维(Nagai，A.等，Molec.Chem.Neuropathol.33：63-78，1998)。
现在认为某些形式的朊病毒体疾病是可遗传的，这占到了高达15％的病例，而此前曾被认为其本质上是非感染性的(Baldwin等，Research Advances in Alzheimer’s Disease and Related Disorders，JohnWiley and Sons，New York，1995)。在遗传性和散发性的朊病毒体疾病中，患者出现由正常的朊病毒蛋白质(PrPSc)的异常等同形式组成的蚀斑。
一种主要的突变同工型，PrPSc(也称为Ascr)，与正常细胞蛋白质的不同之处在于其对蛋白酶降解的耐受性、洗涤剂萃取后的不溶性、次级溶酶体中的沉积、翻译后合成、以及高β-折叠片层含量。已经确立了至少5种引起克雅氏症(CJD)、格-施-沙综合症(GSS)和致命性家族性失眠症(FFI)的遗传关联性。(Baldwin，同上)。从痒病原纤维中提取原纤维肽、测定序列和制备这种肽的方法在本领域是已知的(例如，Beekes，M.等，J.Gen.Virol.76：2567-76，1995)。
例如，GSS的一种形式与102位密码子的PrP突变有关联，而终脑GSS与117位密码子的突变无关。198和217位密码子的突变产生一种GSS形式，其中作为阿尔茨海默氏病特征的神经炎蚀斑包含PrP而非Aβ肽。家族性CJD的某些形式与200和210位密码子的突变有关联；已经在家族性CJD和FFI中发现了129和178位密码子的突变(Baldwin，同上)。
大脑性淀粉样变性
淀粉样蛋白的局部沉积常发生于大脑(特别是在年长的个体中)。脑部最常见类型的淀粉样蛋白主要由Aβ肽原纤维组成，是痴呆或散发性(非遗传性)阿尔茨海默氏病的病因。最常发生的大脑淀粉样变性为散发性而非家族性的。例如，散发性阿尔茨海默氏病和散发性CAA的发生率远远超过家族性AD和CAA。此外，无法区分疾病的散发性形式和家族性形式(它们的不同仅在于是否出现遗传性基因突变)；例如，散发性和家族性Aβ中形成的临床症状和淀粉样蛋白蚀斑即便不同也非常相似的。
大脑淀粉样血管病(CAA)是指淀粉样原纤维特异性沉积在柔脑膜壁以及皮质动脉壁、微动脉壁和静脉壁上。它一般与阿尔茨海默氏病、唐氏综合征和正常老化，以及各种与中风或痴呆相关的家族性病症有关(参阅Frangione等，Amyloid：J.Protein Folding Disor d.8，Suppl.1，36-42(2001))。CAA可以是散发性的或遗传性的。
老年系统性淀粉样变性
系统性的或者病灶性的淀粉样沉积随着年龄的增长而增加。例如，野生型甲状腺素(TTR)的原纤维通常发现于年长个体的心脏组织中。它们可能是无症状、临床上无表征的，或者可能会导致心力衰竭。无症状的原纤丝状病灶沉积也可能发生在脑部(Aβ)、前列腺(β2微球蛋白)的淀粉样体、关节和精囊腺中。
透析相关的淀粉样变性(DRA)
长期接受血液透析或腹膜透析的病人体中也通常会出现由β2微球蛋白(β2M)原纤维组成的蚀斑。β2微球蛋白是一种11.8千道尔顿的多肽并且是一种存在于所有有核细胞上的MHC I类抗原的轻链。在正常的情况下，除非肾功能受损，β2M通常分布在该细胞间隙中，这时β2M被传送到组织内，并在那里聚合形成淀粉样原纤维。清除失败(例如在肾功能受损的情形下)造成在腕骨通道及其他部位(主要是在关节的富胶原组织中)中沉积。与其他的原纤维蛋白质不同，β2M分子不是通过长链前体蛋白的裂解产生的，并且通常以非片段化的形式存在于原纤维中。(Benson，同上)。已经证明该淀粉样蛋白前体的保留和聚集是DRA最根本的主要病原性的过程。DRA的特征在于外周关节的骨关节病(例如关节僵硬、疼痛、膨胀等)。组织中β2M的同工型、糖化的β2M、或β2M的聚合物是最常见的淀粉样变性形式(和自然β2M相反)。和其他类型的淀粉样变性不同，β2M很大程度上被限制在骨关节部位。内脏沉积是非常罕见的。有时，这些沉积可能累及血管及其他重要的解剖部位。
尽管存在除去β2M的改进透析方法，但是大多数病人的血浆β2M浓度仍然明显高于正常人。β2M浓度的这些增加通常引发糖尿病相关的淀粉样变性(DRA)和导致死亡的心脏病(cormorbidities)。
胰岛淀粉样蛋白多肽和糖尿病
在一个世纪以前，根据严重的高血糖病人的胰腺中发现的纤维状蛋白质聚集物，人们首次描述了胰岛透明变性(淀粉样蛋白沉积)(Opie，EL.，J Exp.Med.，5：397-428，1901)。今天，胰岛淀粉样蛋白(主要由胰岛淀粉样蛋白多肽(IAPP)组成)或淀粉不溶素是90％以上所有II型糖尿病(又名非胰岛素依赖型糖尿病，或NIDDM)病理的组织病理学特征标记物。这些原纤丝的蓄积是由于胰岛淀粉样蛋白多肽(IAPP)或淀粉不溶素(一种37个氨基酸的多肽，来源于一种较大的称为前IAPP的前体肽)的聚集造成的。
IAPP与胰岛素在对β细胞促分泌素的响应中共同分泌。这些病理特征和胰岛素依赖性(I型)糖尿病没有关联，它是被诊断为NIDDM(II型糖尿病)的不同临床症状的共同特征。
对猫的纵向研究和对猴子的免疫细胞化学研究已经表明：胰岛淀粉样蛋白的渐进性增加与胰岛素分泌性β细胞数量的剧减以及病情的加重有关。近年来，转基因研究已巩固了IAPP蚀斑形成和β细胞凋亡和功能紊乱之间的关系，说明淀粉样沉淀是II型糖尿病病情加重的一个主要因素。
IAPP还发现可以体外诱导β-胰岛细胞毒性，这表明在II型或I型糖尿病患者(后胰岛移植)的胰腺中出现IAPP原纤维会造成β细胞胰岛(Langerhans)的损失和器官功能紊乱。在II型糖尿病患者中，胰腺IAPP的聚集将导致寡聚IAPP的形成，从而引起不溶性纤维沉淀形式IAPP-淀粉样蛋白堆积，该物质最终会灭除胰岛的胰岛素产生β细胞，从而导致β细胞的损耗和衰竭(Westermark，P.，Grimelius，L，Acta Path.Microbiol.Scand.，sect.A.81：291-300，1973，de Koning，EJP.等，Diabetologia 36：378-384，1993；和Lorenzo，A.等，Nature368：756-760，1994)。作为纤维性沉积物IAPP的聚集还会影响血浆中通常发现的pro-IAPP与IAPP的比例，由于沉积物中俘获有IAPP从而增加该比例。可以通过高血糖和胰岛素血来证明β细胞的减少。该β细胞质量损失可能导致需要胰岛素治疗。
可以通过给患者移植相关类型的健康细胞来治疗由于特定类型的细胞的死亡或功能障碍所产生的疾病。该方法已被用于I型糖尿病人的治疗。通常，在移植前先体外培养捐献者的胰腺胰岛细胞，使它们在分离过程后能够恢复，或者降低它们的免疫力。然而，在许多情况下，由于移植细胞的死亡，胰岛细胞的移植是不成功的。成功率低的一个原因在于IAPP，它可以组成有毒的寡聚物。毒性效应可能是由原纤维低聚物在胞内或胞外的聚集造成的。IAPP低聚物可以形成原纤维并对体外细胞产生毒性。另外，IAPP原纤维还可能会在细胞移植后继续生长，并导致细胞的死亡和功能紊乱。即使细胞来自健康的捐献者而接受移植的患者并未患有以原纤维的存在为特征的疾病，也仍然会发生这种情况。例如，按照国际专利申请(PCT)号WO 01/003680中描述的方法，本发明的化合物也可用于制备移植用的组织和细胞。
本发明的化合物也可以稳定pro-IAPP/IAPP的浓度比、pro-胰岛素/胰岛素的浓度比以及C-肽的水平。另外，作为效力的生物标志，不同试验(例如精氨酸-胰岛素分泌试验、葡萄糖耐量试验、胰岛素抗性和敏感性试验)的结果全部可以用作β细胞质量减少和/或淀粉样蛋白沉积物的聚集的标志。这种药物还可以和其他的用于胰岛素抗性、肝性葡萄糖产生、和胰岛素分泌的药物一起使用。这些化合物可以通过维持β细胞功能而避免使用胰岛素疗法，并且可以用于维持胰岛移植。
激素衍生的淀粉样变性
内分泌器官可以容纳淀粉样沉积物，特别是在老年个体中。激素分泌性肿瘤还可以包含激素衍生性淀粉样斑块，其中的原纤维是由例如降血素(甲状腺髓样癌)和心钠素(孤立性心房淀粉样变性)等多肽激素组成。这些蛋白质的序列和结构是本领域中公知的。
混杂性淀粉样变性
存在多种其它淀粉样病变形式，它们通常表现为淀粉样蛋白的局部沉积。一般说来，这些疾病通常可能是特定的原纤维前体的局部产生或代谢缺乏，或用于原纤维沉积的特定组织(例如关节)预沉积所致的结果。这种突发性沉积的实例包括瘤状AL淀粉样蛋白、皮肤淀粉样蛋白、内分泌淀粉样蛋白、和肿瘤相关的淀粉样蛋白。其他的淀粉样相关疾病包括如表1所述的那些，例如家族性淀粉样蛋白多发性神经病(FAP)、老年性系统性淀粉样变性、Tenosynovium、家族性淀粉样变性、奥斯特塔格型、非神经性的淀粉样变性、颅骨神经病、遗传性脑出血、家族性痴呆、慢性透析病、家族性克罗伊茨费尔特-雅各布症、格-施-沙综合症、遗传性海绵状脑病、朊病毒疾病、家族性中海热、穆-韦综合症、肾病、耳聋、荨麻疹、肢疼痛、心肌病、皮肤沉淀、多发性骨髓瘤、良性单克隆丙种球蛋白病、maccoglobulinaemia、伴有淀粉样变性的骨髓瘤、甲状腺髓样癌、孤立性心房淀粉样蛋白和糖尿病。
可以治疗性或预防性地给药本发明的化合物来治疗与淀粉样原纤维的形成、聚集或沉积有关的疾病，而不管其临床症状如何。本发明化合物利用以下任何一种机制可起到缓解淀粉样相关疾病进程的作用，这些机制例如包括但不限于：降低淀粉样原纤维的形成或沉积的速率；减轻淀粉样蛋白沉积的程度；抑制、降低或防止淀粉样原纤维的形成；抑制淀粉样蛋白诱导的炎症；增加例如大脑中淀粉样蛋白的清除率；或保护细胞免受淀粉样蛋白诱发的(低聚物或原纤维状的)毒性。
在一个实施方案中，可以治疗性或预防性地给药本发明化合物用于治疗与淀粉样蛋白-β原纤维的形成、聚集或沉积相关的疾病。本发明化合物利用以下任何一种机制(所列机制是举例性而非限制性的)可起到缓解淀粉样蛋白-β相关疾病进程的作用：降低淀粉样蛋白-β原纤维的形成或沉积的速率；减轻淀粉样蛋白-β沉积的程度；抑制、降低或防止淀粉样蛋白-β原纤维的形成；抑制淀粉样蛋白-β诱导的神经变性或细胞毒性；抑制淀粉样蛋白-β诱导的炎症；加强淀粉样蛋白-β从大脑中的清除；或促进Aβ的更多代谢。
本发明治疗化合物在进入大脑(透过血脑屏障)或从外周释出后能有效地控制淀粉样蛋白-β沉积。当从外周起作用时，化合物可改变大脑和血浆之间Aβ的平衡，从而有利于Aβ从大脑中清除。加强Aβ从大脑的清除可降低大脑Aβ的浓度，从而便于Aβ沉淀的减少。另外，透过大脑的化合物通过直接作用于大脑Aβ，例如，通过使其保持在非原纤维形式、或促进其从大脑的清除的方式来控制沉积。这些化合物可以减慢APP进程，可以通过巨噬细胞或神经元细胞提高Aβ原纤维的降解；或者可以通过活化的小神经胶质减少Aβ原纤维的降解。这些化合物也可以防止大脑中的Aβ与细胞表面相互作用，从而防止神经毒性、神经变性或炎症。
在一个优选实施方案中，这种方法用于治疗阿耳茨海默氏病(例如散发性或家族性的AD)。还可以预防性或治疗性地使用这种方法来治疗发生淀粉样蛋白-β沉积的其他临床疾病，例如用于唐氏(Down)综合症个体和患有脑淀粉样血管病(“CAA”)，或遗传性脑出血或早期阿耳茨海默氏病的患者。
在另一个实施方案中，所述方法用于治疗轻度认知损伤。轻度认知损伤(“MCI”)是一种以认知能力处于轻度但可测量的损伤状态为特征的病症，与痴呆症的存在不一定有关。MCI通常(但非必然)发生在阿耳茨海默氏病之前。
另外，已经证明APP和淀粉样-β蛋白在肌肉纤维中的异常蓄积与散发性包涵体肌炎(IBM)存在病理学关联(Askanas等，(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93，1314-1319；Askanas等，(1995)CurrentOpinion in Rheumatology 7，486-496)。因此，本发明的化合物可以预防性或治疗性地用于治疗其中淀粉样β蛋白在非神经区域异常沉积所致疾病，例如通过将本发明化合物传递到肌肉纤维来治疗IBM。
此外，已经证明，Aβ与称为脉络膜疣(drusen)的异常胞外沉积有关，这种沉积物涉及年龄相关的黄斑变性(ARMD)个体中沿着视网膜醛色素上皮的基底面积。ARMD是老年个体不可逆性失明的病因。据信，Aβ的沉积是局部炎症行为的重要组成成分，而这种炎症行为会对视网膜黄斑变性萎缩、脉络膜疣的生物形成、和ARMD的发病机理产生影响(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(18)，11830-5(2002))。
在另一个实施方案中，本发明还涉及治疗或预防患者(优选人)的淀粉样相关疾病的方法，其包括：对患者给用治疗量的下列各式或本文另外描述的化合物，从而降低或抑制淀粉样原纤维的形成或沉积、神经变性、或细胞毒性。在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗或预防患者(优选人)淀粉样相关疾病的方法，其包括给患者给药治疗量的下列各式或本说明书另外描述的化合物，从而改善或稳定脑淀粉样变性(例如，阿尔茨海默氏病、唐氏综合症或大脑淀粉样血管病)患者的认知功能，或防止、减缓、或阻止这些患者的认知功能的进一步恶化。这些化合物还可以改善这些患者的日常生活质量。
本发明的治疗化合物可以通过例如稳定血糖、预防或减少β细胞量的损失、减少或预防由于β细胞数量减少而所致的高血糖，以及通过调整(例如提高或稳定)胰岛素的产生来治疗与II型糖尿病相关的淀粉样变性。本发明的化合物也可以稳定pro-IAPP/IAPP的浓度比例。
本发明的治疗化合物还可以通过稳定肾功能、减少蛋白尿、提高肌酸酐清除率(例如至少50％或更高或至少100％或更高)、或通过引起缓解慢性腹泻、体重增加(例如，10％或更高)、或通过降低血清肌酸酐用于治疗AA(继发性)淀粉样变性和/或AL(原发性)淀粉样变性。还可以降低例如根据SAP闪烁照相术测定的内脏淀粉样蛋白的含量。
本发明化合物
本发明至少部分涉及某些化合物(及其药物制剂)在预防或治疗淀粉样相关疾病中的用途，所述疾病尤其包括阿耳茨海默氏病、大脑淀粉样血管病、包涵体肌炎、唐氏综合症、糖尿病相关性淀粉样变性，透析相关性淀粉样变性(β2M)、原发性淀粉样变性(例如λ或κ链相关的)、家族性淀粉样多神经病(FAP)、老年性系统性淀粉样变性、家族性淀粉样变性、奥斯特塔格型非神经病淀粉样变性、颅神经病、遗传性脑出血、家族性痴呆症、慢性透析病、家族性克雅氏病；格-施-沙综合症、遗传性海绵状脑病，朊病毒病、家族性地中海热、穆-韦综合症，肾病，耳聋，荀麻疹，四肢痛、心肌病、皮肤沉淀、多发性骨髓瘤、良性单克隆丙种球蛋白病、巨球蛋白血症、骨髓瘤相关性淀粉样变性、甲状腺骨髓癌、和孤立的心房淀粉样。
本文的化学结构是按照本领域已知的常规标准绘制的。因此，当所绘制的原子，例如碳原子，看上去具有未满足的化合价时，则假定该化合价是用氢原子来满足的，即使氢原子未被明确画出也如此。一些本发明化合物的结构包括立体生成碳原子。应当理解，除另有说明外，由这种不对称性产生的异构体(例如所有的对映体和非对映体)也包括在本发明的范围内。亦即，除另有规定外，任何手性碳中心可以具有(R)-或(S)-的立体化学。利用经典的分离技术和立体化学控制的合成方法，可以得到基本纯形式的这类异构体。此外，在适当的情况下，烯烃可以包括E-或Z-几何学构型。另外，本发明化合物可以非溶剂化形式、以及与可接受的溶剂如水、THF、乙醇等形成的溶剂化形式存在。通常，就本发明的目的而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化的形式。
“小分子”是指其本身非基因转录和翻译的产品(例如蛋白质、RNA、或DNA)的化合物，并且优选具有低分子量，例如低于2500amu。
通常，“亲核试剂”是本领域公知的表示具有反应性电子对的化学基团，通过置换离去基团(一般为另一种亲核试剂)与化合物反应，这种反应在脂肪族化学中通常以单分子(称为”SN1”)或双分子(称为”SN2”)反应的形式出现。亲核试剂的实例包括不带电荷化的合物例如胺、硫醇化合物、和醇化合物，以及带电荷基团如醇根、硫醇根、负碳离子，以及各种有机和无机阴离子。代表性的阴离子型亲核试剂特别包括简单阴离子，如叠氮化物、氰化物、硫氰化物、乙酸根、甲酸根、或氯甲酸根，以及亚硫酸氢根。在适当的反应条件下，有机金属试剂如有机铜酸盐、有机锌、有机锂、格利雅试剂、烯醇盐和乙炔化物将是合适的亲核试剂。
同样，“亲电试剂”是指能接受电子对，特别是来自于亲核试剂的电子对(典型的是在亲电取代反应过程中发生)的原子、分子、或离子。在亲电取代反应中，亲电试剂与底物结合，同时驱逐另一种亲电试剂，例如，用另一种亲电试剂如硝鎓离子取代芳族底物(例如苯)上的质子。亲电试剂包括环状化合物如环氧化物，环乙亚胺类，环硫化物，环状硫酸酯，碳酸酯，内酯，和内酰胺；以及包括硫酸基，磺酸基(例如甲苯磺酸基)，氯化物，溴化物，和碘化物在内的非环状亲电试剂。通常，亲电试剂可以是与离去基团结合的饱和碳原子(例如亚甲基基团)；但是，亲电基团也可以是不饱和基团，如醛、酮、酯、或其共轭(α，β不饱和的)类似物，经反应可以与亲核试剂形成加合物。
术语“离去基团”通常是指易被亲核试剂(例如胺、硫醇、醇、或氰化物)置换和取代的基团。这类离去基团是公知的，并且包括羧酸酯类、N-羟基琥珀酰亚胺(“NHS”)、N-羟基苯并三唑、卤素(氟、氯、溴、或碘)、醇盐、和硫醇盐。各种基于硫的离去基团常用于合成化学，包括烷烃磺酰氧基(例如C1-C4烷烃例如甲烷磺酰氧基，乙烷磺酰氧基，丙烷磺酰氧基，和丁烷磺酰氧基)和卤代类似物(例如，卤代(C1-C4烷烃)磺酰氧基，譬如三氟甲烷磺酰氧基(即三氟甲磺酰氧基)、2，2，2-三氯乙烷磺酰氧基、3，3，3-三溴丙烷磺酰氧基、和4，4，4-三氟丁烷磺酰氧基)，以及芳基磺酰氧基(例如任选被1-3个C1-C4烷基取代的C6-C10芳基，譬如苯磺酰氧基，α-萘基磺酰氧基、β-萘基磺酰氧基，对-甲苯磺酰氧基(即甲苯磺酸酯)、4-叔丁基苯磺酰氧基、均三甲苯磺酰氧基、和6-乙基-α-萘基磺酰氧基)。
“活化酯”可以用式-COL表示，其中L为离去基团，其典型实例包括N-羟基磺基琥珀酰亚胺基和N-羟基琥珀酰亚胺基；被吸电子基团(例如对-硝基、五氟、五氯、或对-三氟甲基)取代的芳氧基；以及被碳化二亚胺活化的羧酸所形成的酸酐或混酐，例如-OCORa或-OCNRaNHRb，其中Ra和Rb独立地为C1-C6烷基，C5-C8烷基(例如环己基)，C1-C6全氟烷基，或C1-C6烷氧基。活化酯可以就地形成或者也可以是可分离的试剂。磺基琥珀酰亚胺基酯、五氟苯硫酚酯、磺基四氟苯酚是优选的活化酯。而且，所述酯离去基团可以是例如取代的或未取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)，或取代的或未取代的C6-C14芳基或杂环基，譬如2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2-二溴乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氟丙基、4-氯丁基、甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、N-丙氧基甲基、异丙氧基甲基、N-丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基、3-甲氧基丙基-4-甲氧基丁基、氟代甲氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、3-氟丙氧基甲基、4-氯丁氧基乙基、二溴甲氧基乙基、2-氯乙氧基丙基、氟代甲氧基丁基、2-甲氧基乙氧基甲基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基丙基、甲氧基乙氧基丁基、苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、4-氰基苄基二苯基甲基、或双(2-硝基苯基)甲基基团。
术语“吸电子基团”是本领域公知的，它描述了取代基从邻近原子吸引价电子(例如π电子)的能力，例如取代基的电负性要大于邻近原子，与相同位置的氢原子相比，它具有更强的吸引电子到其自身上的能力。哈米特(Hammett)σ值，尤其是σp值，是公认的表示基团给电子和吸电子能力的量度。例如，参见J.March的“高级有机化学”(Advanced Organic Chemistry)，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，pp.368-75(2001)。给电子基团的哈米特常数值通常为负值(NH2的σp＝-0.66)，吸电子基团为正值(硝基的σp＝0.78)，σp表示对位取代。示例性的吸电子基团尤其包括硝基，酰基(酮)，甲酰基(醛)，磺酰基，三氟甲基，卤素(例如氯和氟)，以及氰基等等。相反，“给电子基团”是指这种取代基，它给出电子的能力大于分子中占据相同位置的氢的能力。其实例尤其包括氨基(包括烷基氨基和二烷基氨基)，芳基，烷氧基(包括芳烷氧基)，芳氧基，巯基和烷硫基，以及羟基。
本文使用的“烷基”包括含有一个或多个碳原子的饱和烃，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)，环状烷基(或“环烷基”或“脂环”或“碳环”基团)(例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)，支链烷基(异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基等)，以及烷基取代的烷基基团(例如烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团)。术语“脂族基”包括以通常含有1-22个碳原子的直链或支链为特征的有机基团。在复杂结构中，所述链可以是支链、桥状或交联的。脂族基包括烷基、链烯基、和炔基。
在某些实施方案中，直链或支链烷基的骨架上可以具有30个或更少的碳原子，例如直链C1-C30或支链C3-C30。在某些实施方案中，直链或支链烷基的骨架上可以具有20个或更少的碳原子(例如直链C1-C20或支链C3-C20)，更优选具有18个或更少个碳原子。同样，环烷基的环结构优选具有4-10个碳原子，更优选具有4-7个碳原子。术语“低级烷基”是指链中具有1-6个碳原子的烷基，并且也指环结构中具有3-6个碳的环烷基基团。
除对碳原子数另有说明的以外，本文所使用的“低级脂族”、“低级烷基”、“低级链烯基”等中的“低级”是指具有至少一个但少于约8个碳原子的部分。在某些实施方案中，直链或支链低级烷基的骨架上具有6个或更少的碳原子(例如直链C1-C6，支链C3-C6)，且更优选具有4个或更少的碳原子。同样，环烷基的环结构优选具有3-8个碳原子，更优选环结构具有5或6个碳原子。术语“C1-C6烷基”中的“C1-C6”是指包含1-6个碳原子的烷基。
此外，除另有说明外，术语烷基将包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指带有取代基的烷基，所述取代基取代了烃骨架一个或多个碳上的一个或多个氢原子。这些取代基可包括，例如，链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基(carboxylate)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基(phosphate)、膦酸负基(phosphonato)、亚磷酸负基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亚氨基、巯基(sulfhydryl)、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基(sulfate)、烷基亚磺酰基、磺酸负基(sulfonato)、氨基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族(包括杂芳族)基团。
“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基基团(例如苯甲基(即苄基))。“烷基芳基”部分是指被烷基取代的芳基基团(例如对甲基苯基(即对甲苯基))。术语“正-烷基”是指直链(即非支链)的未取代烷基。“亚烷基”是指相应烷基的二价类似物。术语“链烯基”和“炔基”是指类似于烷基的不饱和脂族基，但它们分别包含至少一个碳-碳双键或三键。适宜的链烯基和炔基包括具有2至大约12个碳原子(优选2至大约6个碳原子)的基团。
术语“芳族基”或“芳基”包括含有1个或多个环的不饱和且具芳香性的环状烃以及不饱和且具芳香性的杂环。芳基也可以与非芳香性的脂环或杂环稠合或桥连，从而形成多环(例如1，2，3，4-四氢化萘)。“亚芳基”是芳基的二价类似物。芳基也可以与非芳香性的脂环或杂环稠合或桥连，从而形成多环(例如1，2，3，4-四氢化萘)。
术语“杂环基”包括类似于碳环基团的闭环结构，其中环中的一个或多个碳原子为非碳元素，例如为氮、硫、或氧。杂环基可以是饱和或不饱和的。另外，杂环基(例如吡咯基、吡啶基、异喹啉基、喹啉基、嘌呤基和呋喃基)可以具有芳香性质，在这种情况下它们可被称为“杂芳基”或“杂芳族基”。
除另有规定外，芳基和杂环基(包括杂芳基)也可以在一个或多个组成原子上被取代。杂芳基和杂脂环基的实例可以具有1-3个分离或稠合的环和一个或多个N、O、或S杂原子，其中每个环具有3-大约8个组成原子。通常，术语“杂原子”包括除碳或氢之外任何元素原子，其优选实例包括氮、氧、硫和磷。杂环基可以是饱和或不饱和或芳香性的。
杂环的实例包括但不限于吖啶基；吖辛因基；苯并咪唑基；苯并呋喃基；苯并异呋喃基；苯并噻吩基；苯并唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；苯并四唑基；苯并异唑基；苯并异噻唑基；苯并咪唑啉基；咔唑基；4aH-咔唑基；咔啉基；苯并二氢吡喃基；色烯基；1，2-二氮杂萘基；十氢喹啉基；2H，6H-1，5，2-二噻嗪基；二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃；呋喃基；呋咱基；咪唑烷基；咪唑啉基；咪唑基；1H-吲唑基；假吲哚基(indolenyl)；二氢吲哚基；吲嗪基；吲哚基；3H-吲哚基；异苯并呋喃基；异苯并二氢呋喃基；异吲唑基；异二氢吲哚基；异吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；亚甲二氧基苯基；吗啉基；萘啶基；八氢异喹啉基；二唑基；1，2，3-二唑基；1，2，4-二唑基；1，2，5-二唑基；1，3，4-二唑基；唑烷基；唑基；唑烷基；嘧啶基；菲啶基；菲咯啉基；吩嗪基；吩噻嗪基；吩噻基(phenoxathiinyl)；吩嗪基；2，3-二氮杂萘基；哌嗪基；哌啶基；哌啶酮基；4-哌啶酮基；胡椒基；喋啶基；嘌呤基；吡喃基；吡嗪基；吡唑烷基；吡唑啉基；吡唑基；哒嗪基；吡啶并唑；吡啶并咪唑；吡啶并噻唑；吡啶基(pyridinyl)；吡啶基(pyridyl)；嘧啶基；吡咯烷基；吡咯啉基；2H-吡咯基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；4H-喹嗪基；喹喔啉基；奎宁环基；四氢呋喃基；四氢异喹啉基；四氢喹啉基；四唑基；6H-1，2，5-噻二嗪基；1，2，3-噻二唑基；1，2，4-噻二唑基；1，2，5-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；噻蒽基；噻唑基；噻吩基；噻吩并噻唑基；噻吩并唑基；噻吩并咪唑基；噻吩基；三嗪基；1，2，3-三唑基；1，2，4-三唑基；1，2，5-三唑基；1，3，4-三唑基；和呫吨基。优选的杂环基包括但不限于吡啶基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；吡唑基；吡咯烷基；咪唑基；吲哚基；苯并咪唑基；1H-吲唑基；唑烷基；苯并三唑基；苯并异唑基；羟吲哚基；苯并唑啉基；和靛红基(isatinoyl)。同样也包括包含例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
普通的烃芳基是具有一个环的苯基。两个环的烃芳基包括萘基、茚基、苯并环辛烯基、苯并环庚烯基、并环戊二烯基和奥基，及其部分氢化类似物如2，3-二氢茚基和四氢萘基。示例性的三环烃芳基包括苊烯基、芴基、非那烯基、菲基和蒽基。
芳基也包括杂单环芳基，亦即单环杂芳基，如噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；以及它们的氧化类似物如吡啶酮基，唑酮基、吡唑酮基、异唑酮基、和噻唑酮基。相应的氢化(即非芳香性)杂单环基包括吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基和哌啶子基，哌嗪基，以及吗啉代和吗啉基。
芳基也包括稠合的双环杂芳基，如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、吩嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、色烯基、异色烯基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹诺酮基、喹诺酮基、萘啶基、和喋啶基，以及部分氢化的类似物譬如苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、2，3-二氢吲哚基，异二氢吲哚基，和四氢吲哚基。芳基还包括稠合的三环基团，譬如吩噻基(phenoxathiinyl)，咔唑基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮苯基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，和二苯并呋喃基。
一些典型的芳基包括取代或未取代的5-和6-元单环基团。在另一个方面中，每个Ar基团选自取代或未取代的苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、和嘧啶基。更多的实例包括取代或未取代的苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、和6-喹啉基基团。
本文中使用的术语“胺”或“氨基”是指由式-NRaRb表示的未取代或取代的部分，其中Ra和Rb各自独立地为氢，烷基，芳基，或杂环基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成环状部分，其中环中含有3-8个原子。因此，术语氨基包括环状氨基部分如哌啶基或吡咯烷基，另有说明的除外。这样，本文使用的术语“烷基氨基”则表示连接有氨基的烷基。合适的烷基氨基包括具有1至大约12个碳原子，优选具有1至大约6个碳原子的基团。术语氨基包括其中氮原子通过共价键与至少一个碳或杂原子键合的化合物或部分。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子与至少两个烷基键合的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”分别包括其中氮与至少一个或两个芳基基团键合的基团。术语“烷基芳基氨基”是指与至少一个烷基和至少一个芳基键合的氨基基团。术语“烷基氨基烷基”是指被烷基氨基取代的烷基、链烯基或炔基。术语“酰胺”或“氨基羰基”包括含有与羰基或硫羰基基团中碳键合的氮原子的化合物或部分。
术语“烷硫基“是指烷基，其带有与之相连的硫基(sulfhydryl)基团。合适的烷硫基包括具有1至大约12个碳原子，优选具有1至大约6个碳原子的基团。
本文使用的术语“烷基羧基”是指连接有羧基的烷基。
本文使用的术语“烷氧基”是指连接有氧原子的烷基。代表性的烷氧基包括具有1至大约12个碳原子，优选1至大约6个碳原子的基团，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等等。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基、和戊氧基。烷氧基基团可以被这样一些基团取代，譬如链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基(phosphate)、膦酸负基(phosphonato)、亚磷酸负基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亚氨基、巯基(sulfhydryl)、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亚磺酰基、磺酸负基(sulfonato)、氨基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。卤代烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等，以及全卤代烷氧基基团。
术语“酰氨基”包括其中氨基部分与酰基键合的基团。例如，酰氨基包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括上述烷基，其进一步包含取代了烃骨架中一个或多个碳原子的氧、氮或硫原子。
术语“羰基”或“羧基”包括含有通过双键与氧原子连接的碳的化合物或部分。含有羰基之部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
术语“醚”或“醚合的”包括含有与两个碳原子键合的氧原子的化合物或部分。例如，醚或醚合基团包括“烷氧基烷基”，它是指被烷氧基取代的烷基、链烯基、或炔基。
“磺酸基”(sulfonate)是指与碳原子键合的-SO3H或-SO3 -X+基团，其中X+是阳离子抗衡离子基团。同样，“磺酸”化合物具有与碳原子键合的-SO3H或-SO3 -X+基团，其中X+是阳离子基团。本文使用的“硫酸基”是指与碳原子键合的-OSO3H或-OSO3 -X+基团，并且“硫酸”化合物具有与碳原子键合的-SO3H或-OSO3 -X+基团，其中X+是阳离子基团。根据本发明，适宜的阳离子基团可以是氢原子。在某些情况下，阳离子基团实际上可以是治疗化合物上的另一个基团，它在生理pH下呈电荷阳性，例如氨基。
“抗衡离子”需要用于维持电中性。阴离子抗衡离子的实例包括卤化物、三氟甲磺酸根、硫酸根、硝酸根、氢氧根、碳酸根、碳酸氢根、乙酸根、磷酸根、草酸根、氰化物、烷基羧酸根、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、醇盐、硫醇盐、烷烃磺酰氧基、卤代烷烃磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫酸氢根、草酸根、戊酸根、油酸根、十六烷酸根、硬脂酸根、月桂酸根、硼酸根、苯甲酸根、乳酸根、柠檬酸根、马来酸根、富马酸根、琥珀酸根、酒石酸根、萘甲磺酸根、葡庚糖酸根、或乳糖酸根。含有通过共价键与阴离子基团键合的阳离子基团的化合物可称作“内盐”。
术语“硝基”是指-NO2；术语“卤素”或“卤代”或“卤”表示-F，-Cl，-Br或-I；术语“硫醇”、“硫代”或“巯基”是指SH；并且术语“羟基”是指-OH。
术语“酰基”是羰基，它通过其碳原子与氢连接(即甲酰基)、与脂族基连接(例如乙酰基)、与芳族基连接(例如，苯甲酰基)等。术语“取代酰基”包括其中的一个或多个碳原子上的一个或多个氢原子被以下基团取代的酰基：例如，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基(carboxylate)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基(phosphate)、膦酸负基(phosphonato)、亚磷酸负基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亚氨基、巯基(sulfhydryl)、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亚磺酰基、磺酸负基(sulfonato)、氨基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳族或杂芳族部分。
除另有说明外，本发明化合物的化学部分(包括上述基团)都可以是“取代或未取代的”。在一些实施方案中，术语“取代的”意指该部分在非氢的基团位置上具有取代基(即在大多数情形下，取代了氢)，这样使得分子能产生其预期的功效。取代基的实例包括选自以下的基团：直链或支链的烷基(优选C1-C5)，环烷基(优选C3-C8)，烷氧基(优选C1-C6)，硫代烷基(C1-C6)，链烯基(优选C2-C6)，炔基(优选C2-C6)，杂环，碳环，芳基(例如苯基)，芳氧基(例如苯氧基)，芳烷基(例如苄基)，芳氧基烷基(例如苯氧基烷基)，芳基乙酰氨基，烷基芳基，杂芳烷基，烷基羰基和芳基羰基或其它这类酰基，杂芳基羰基，和杂芳基，以及(CR’R”)0-3NR’R”(例如，-NH2)，(CR’R”)0-3CN(例如，-CN)，-NO2，卤素(例如，-F，-Cl，-Br，或-I)，(CR’R”)0-3C(卤素)3(例如，-CF3)，(CR’R”)0-3CH(卤素)2，(CR’R”)0-3CH2(卤素)，(CR’R”)0-3CONR’R”，(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”，(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”，(CR’R”)0-3CHO，(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H，(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如，-SO3H)，(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如，-CH2OCH3和-OCH3)，(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如，-SH和-SCH3)，(CR’R”)0-3OH(例如，-OH)，(CR’R”)0-3COR’，(CR’R”)0-3(取代的或未取代的苯基)，(CR’R”)0-3(C3-C8环烷基)，(CR’R”)0-3CO2R’(例如，-CO2H)，和(CR’R”)0-3OR’基团，其中R’和R”各自独立地为氢，C1-C5烷基，C2-C5链烯基，C2-C5炔基，或芳基；或任何天然氨基酸的侧链。
在另一实施方案中，取代基可以选自直链或支链的烷基(优选C1-C5)，环烷基(优选C3-C8)，烷氧基(优选C1-C6)，硫代烷基(优选C1-C6)，链烯基(优选C2-C6)，炔基(优选C2-C6)，杂环，碳环，芳基(例如苯基)，芳氧基(例如苯氧基)，芳烷基(例如苄基)，芳氧基烷基(例如苯氧基烷基)，芳基乙酰氨基，烷基芳基，杂芳烷基，烷基羰基和芳基羰基或其它这种酰基，杂芳基羰基，或杂芳基，(CR’R”)0-10NR’R”(例如，-NH2)，(CR’R”)0-10CN(例如，-CN)，-NO2，卤素(例如，F，Cl，Br，或I)，(CR’R”)0-10C(卤素)3(例如，-CF3)，(CR’R”)0-10CH(卤素)2，(CR’R”)0-10CH2(卤素)，(CR’R”)0-10CONR’R”，(CR’R”)0-10(CNH)NR’R”，(CR’R”)0-10S(O)1-2NR’R”，(CR’R”)0-10CHO，(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H，(CR’R”)0-10S(O)0-3R’(例如，-SO3H)，(CR’R”)0-10O(CR’R”)0-10H(例如，-CH2OCH3和-OCH3)，(CR’R”)0-10S(CR’R”)0-3H(例如，-SH和-SCH3)，(CR’R”)0-10OH(例如，-OH)，(CR’R”)0-10COR’，(CR’R”)0-10(取代的或未取代的苯基)，(CR’R”)0-10(C3-C8环烷基)，(CR’R”)0-10CO2R’(例如，-CO2H)，或(CR’R”)0-10OR’基团，或任何天然氨基酸的侧链；其中R’和R”各自独立地为氢，C1-C5烷基，C2-C5链烯基，C2-C5炔基，或芳基，或者R’和R”一起形成亚苄基或-(CH2)2O(CH2)2-基团。
应当理解，“取代”或“被......取代”包括隐含条件，即这种取代要符合被取代原子和取代基的允许价态，并且这种取代要产生稳定的化合物，例如，它不能自发地通过例如重排、环化、消除等方式进行转化。本文使用的术语“取代的”旨在包括有机化合物的所有可允许取代基。广义上讲，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和直链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。可允许的取代基可以是一个或多个。
在一些实施方案中，“取代基”例如可选自以下基团：卤素，三氟甲基，硝基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷基羰氧基，芳基羰氧基，C1-C6烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，芳硫基，杂环基，芳烷基，和芳基(包括杂芳基)。
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其可药用的盐：
Figure A20058004848600631
其中：
R1为取代或未取代的环烷基、杂环基、芳基、芳基环烷基、二环或三环基、二环或三环稠环基团，或为取代或未取代的C2-C10烷基；
R2选自氢、烷基、巯基烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、和苯并咪唑基；
Y是SO3 -X+，OSO3 -X+，或SSO3 -X+；
X+是氢，阳离子基团，或成酯基团；和
L1和L2各自独立地为取代或未取代的C1-C5烷基或者不存在，条件是当R1为烷基时，L1是不存在的。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式II化合物或其可药用的盐：
Figure A20058004848600641
其中：
R1为取代或未取代的单环、二环、三环、或苯并杂环基团或为取代或未取代的C2-C10烷基；
R2为氢，烷基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，芳基烷基，噻唑基，三唑基，咪唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，或与R1连接形成杂环；
Y是SO3 -X+，OSO3 -X+，或SSO3 -X+；
X+是氢，阳离子基团，或成酯部分；
m是0或1；
n是1、2、3或4；
L是取代或未取代的C1-C3烷基或者不存在，
条件是当R1为烷基时，L是不存在的。
在进一步的实施方案中，R2为氢。在另一个进一步的实施方案中，R1是直链烷基，例如，乙基、正戊基、正庚基、或正辛基。在另一个实施方案中，R1为叔丁基。在再一个选择方案中，R1是C7-C10二环烷基或三环烷基，例如三环[3.3.1.03，7]癸基(或金刚烷基)，二环[2.1.2]庚基，或吲哚基。在另一个选择方案中，R1为四氢萘基。
在一个实施方案中，L2为-(CH2)3-。在另一个进一步的实施方案中，L2为-(CH2)4-或-(CH2)5-。在再一个进一步的实施方案中，L2为-(CH2)2-。在又一个进一步的实施方案中，L2为取代烷基，例如-CH2-(CHOH)-CH2-。
在另一个实施方案中，L1为CH2CH2或不存在。
在进一步的实施方案中，R1是支链烷基，例如叔丁基。在另一个实施方案中，R1为金刚烷基。在另一个实施方案中，R1为环状烷基，例如环丙基、环己基、环庚基、环辛基等。该环烷基部分可以进一步被例如另外的烷基或能使分子产生其预定功能的其它基团取代。在另一个实施方案中，R1为被炔丙基部分(例如HC≡C-)取代的烷基。在另一个实施方案中，R1是被一个或多个甲基或炔丙基取代的环己基。
在其它实施方案中，L1为C1-C2烷基连接基(例如，-CH(CH3)-或-(CH2)2-)。在进一步的实施方案中，R1是苯基。在某些实施方案中，R1是被甲氧基取代的。在其它实施方案中，L1是C3，例如，-(CH2)3-或C(CH3)2-。在某些实施方案中，L1是被例如烷氧基、羧基(-COOH)、苄基、酰氨基(-C＝O-NH-)、或酯(C＝O-C-O)基团取代的。在某些实施方案中，酯基是甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、或苄基酯。在其它实施方案中，酯基可以是丙烯基。在其它实施方案中，L1被羧基取代。在进一步的实施方案中，R1被取代的酰氨基所取代，其中酰氨基被烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)所取代。在另一个实施方案中，烷基R1被-C＝O-NH-OH、C＝O-NH2、或酰氨基所取代。在某些实施方案中，酰氨基被烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环己基等)、苄基或芳基所取代。在另一个实施方案中，酰氨基被-CH(CH2)2基团所取代。R1本身可被苯基取代或者可以是支链或直链的烷基。在某些实施方案中，R1也可以被硫醚部分所取代。硫醚的实例包括S-Me，S-Et等。在某些实施方案中，烷基R1部分不仅被芳基或硫醚部分所取代，而且还被酰氨基部分取代。在其它实施方案中，烷基R1部分可被硫醚和羧基部分同时取代。在其它实施方案中，烷基R1基团被羟基所取代。R1基团，例如烷基R1基团，也可以被硫醚和羟基基团二者同时取代。在其它实施方案中，R1基团，例如烷基R1基团，被氰基所取代。包括-CN部分在内的R1基团的实例包括-C(CH3)2CN，被一个或多个氰基取代的环己基等。
在其它实施方案中，烷基R1基团被芳基所取代。该芳基基团例如可被苯基取代。取代苯基可以被一个或多个诸如羟基、氰基和烷氧基的取代基所取代。在其它实施方案中，烷基R1基团被四唑基或取代或未取代的苄基所取代。
在进一步的实施方案中，L1是-C(CH3)2-(CH2)-。在另一个实施方案中，L1是-(C(CH3)2-CHOH-。在再一个实施方案中，L1是-(C(CH3)2-CH(OMe)-。在另一个实施方案中，R1是取代或未取代的苯基。在进一步的实施方案中，R1是对位取代的苯基。取代基的实例包括但不限于氟、氯、溴、碘、甲基、叔丁基、烷氧基、甲氧基等。在其它实施方案中，R1在间位上被取代。取代基的实例包括甲氧基、氯、甲基、叔丁基、氟、烷基、烷氧基、碘、三氟烷基、甲氧基等。在另一个实施方案中，R1是在邻位上被类似取代基取代的苯基。在另一个实施方案中，L1包括环烷基基团，例如环戊基。在另一个实施方案中，L1包括链烯基基团以及任选的取代芳基(取代基与上文所述的相同)。
在某些实施方案中，R1是环丙基或环己基。在某些实施方案中，所述环丙基或环己基基团被醚基或烷基取代。在某些进一步的实施方案中，醚基是苄基醚基。
在另一个实施方案中，其中R1是烷基，它被诸如苯基、或羟基之类基团所取代。
在其它实施方案中，本发明的化合物选自以下的化合物及其可药用的盐、酯、和前药：
Figure A20058004848600671
Figure A20058004848600681
Figure A20058004848600711
Figure A20058004848600721
Figure A20058004848600751
Figure A20058004848600761
Figure A20058004848600771
Figure A20058004848600781
Figure A20058004848600791
在另一个实施方案中，本发明涉及式III化合物及其可药用的盐和酯：
Figure A20058004848600802
其中：
A是氮或氧；
R11是氢，成盐阳离子、成酯基团，-(CH2)x-Q，或当A为氮时，A和R11共同表示天然或非天然氨基酸残基或其盐或酯；
Q是氢，噻唑基，三唑基，咪唑基，苯并噻唑基，或苯并咪唑基；
x是0，1，2，3，或4；
n是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10；
R3，R3a，R4，R4a，R5，R5a，R6，R6a，R7和R7a各自独立地为氢，烷基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氰基，卤素，氨基，四唑基，或位于相邻环原子上的两个R基团与这两个环原子一起形成双键，条件是R3，R3a，R4，R4a，R5，R5a，R6，R6a，R7和R7a中的一个为式IIIa部分：
Figure A20058004848600811
其中：
m是0，1，2，3，或4；
RA’，RB’，Rc’，RD’，和RE’独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，卤代烷基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，氰基，噻唑基，三唑基，咪唑基，四唑基，苯并噻唑基，和苯并咪唑基；
条件是所述化合物不能是3-(4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基)-1-丙烷磺酸。
在进一步的实施方案中，n为2，3或4。
在另一个实施方案中，R11是成盐阳离子。成盐阳离子的实例包括本文所述的可药用盐以及锂、钠、钾、镁、钙、钡、锌、铁、和铵。在另一实施方案中，R11是成酯基团。成酯基团包括键合时能形成酯的基团。这类基团的实例包括取代或未取代的烷基、芳基、链烯基、炔基、或环烷基。在另一个实施方案中，A是氧。
在另一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成双键。在另一个实施方案中，RA’，RB’，Rc’，RD’和RE’各自为氢。RA’，RB’，RD’和RE’各自为氢且Rc’为卤素，譬如氟、氯、碘或溴。
在另一个实施方案中，R3或R5a是式IIIa基团。
在另一个实施方案中，R4、R5、R6和R7各自为氢。在另一个进一步的实施方案中，R4a、R5a、R6a和R7a各自为氢。
在另一个实施方案中，R3a为羟基，氰基，酰基，或羟基。
在另一个进一步的实施方案中，R11和A一起表示天然或非天然氨基酸残基或其可药用的盐或酯。氨基酸残基的实例包括苯丙氨酸和亮氨酸的酯和盐。
在另一个实施方案中，m为0，1，或3。
式III化合物的实例包括但不限于：
Figure A20058004848600821
及其可药用的盐、酯和前药。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IV化合物及其可药用的盐和酯：
Figure A20058004848600822
其中：
A是氮或氧；
R11是氢，成盐阳离子、成酯基团，-(CH2)x-Q，或当A为氮时，A和R11共同表示天然或非天然氨基酸残基或其盐或酯；
Q是氢，噻唑基，三唑基，咪唑基，苯并噻唑基，或苯并咪唑基；
x是0，1，2，3，或4；
n是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10；
R4，R4a，R5，R5a，R6，R6a，R7和R7a各自独立地为氢，烷基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氰基，卤素，氨基，四唑基，R4和R5与它们所连接的环原子一起形成双键，或者R6和R7与它们所连接的环原子一起形成双键；
m是0，1，2，3，或4；
R8，R9，R10，R11，和R12独立地选自氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，卤代烷基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，氰基，噻唑基，三唑基，咪唑基，四唑基，苯并噻唑基，和苯并咪唑基。
在另一个实施方案中，R11是成盐阳离子。成盐阳离子的实例包括本文所述的可药用盐以及锂、钠、钾、镁、钙、钡、锌、铁、和铵。在另一实施方案中，R11是成酯基团。成酯基团包括键合时能形成酯的基团。这类基团的实例包括取代或未取代的烷基、芳基、链烯基、炔基、或环烷基。在另一个实施方案中，A是氧。
在另一个实施方案中，m是0或1。在另一个进一步的实施方案中，n为2，3或4。在另一个进一步的实施方案中，R4，R5，R6和R7各自为氢。R4a，R5a，R6a和R7a同样也为氢。R8，R9，R10，R11，和R12的实例包括氢。在另一个实施方案中，R8，R9，R11，R12各自为氢，且R10为卤素(例如氟、氯、溴或碘)，硝基，或烷基(例如甲基、乙基、丁基)。在另一个实施方案中，A-R11可以是氨基酸残基，例如苯丙氨酸残基。在另一个实施方案中，R9，R10，R11，和R12各自为氢，而R8则不是氢，例如是卤素如氟、溴、氯或碘。
在另一个实施方案中，所述化合物为：
及其可药用的盐、酯、和前药。
在另一个实施方案中，本发明涉及式V化合物及其可药用的盐、酯和前药：
Figure A20058004848600832
其中：
A是氮或氧；
R11是氢，成盐阳离子、成酯基团，-(CH2)x-Q，或当A为氮时，A和R11共同表示天然或非天然氨基酸残基或其盐或酯；
Q是氢，噻唑基，三唑基，咪唑基，苯并噻唑基，或苯并咪唑基；
x是0，1，2，3，或4；
n是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10；
aa是天然或非天然氨基酸残基；
m是0，1，2，或3；
R14是氢或保护基；
R15是氢，烷基或芳基。
在另一个实施方案中，R11是成盐阳离子。成盐阳离子的实例包括本文所述的可药用盐以及锂、钠、钾、镁、钙、钡、锌、铁、和铵。在另一实施方案中，R11是成酯基团。成酯基团包括键合时能形成酯的基团。这类基团的实例包括取代或未取代的烷基、芳基、链烯基、炔基、或环烷基。在另一个实施方案中，A是氧。
在另一个实施方案中，n是2，3或4。在某些实施方案中，m为0。在某些实施方案中，A-R11是天然氨基酸的残基、或其盐或酯。氨基酸残基的实例包括但不限于亮氨酸或苯丙氨酸残基，及其可药用的盐和酯。可能的酯的实例包括甲基、乙基、和叔丁基。
在另一个实施方案中，m是1。aa的实例包括天然和非天然氨基酸残基如苯丙氨酸、甘氨酸、和亮氨酸。
在另一个实施方案中，(aa)m是phe-phe的残基，或其酯。
在某些实施方案中，R15是氢或取代烷基，例如芳基烷基。
术语“非天然氨基酸”是指包括D型在内的天然氨基酸的任何衍生物，以及α-和β-氨基酸衍生物。术语“非天然氨基酸”和“非天然的氨基酸”在本文中互换使用，并且意味着包括相同的部分。应当指出，在本文中分入非天然氨基酸类别的某些氨基酸(例如羟基脯氨酸)在自然界中也可存在于某些微生物或特殊蛋白质内。适合在肽固相合成中作为中间体使用的带有多种不同保护基的氨基酸可从市场上购得。除了20种最常见的天然氨基酸外，例如，下列非天然氨基酸和氨基酸衍生物也可用于本发明(括号内为常用缩写)：β-丙氨酸(β-ALA)，γ-氨基丁酸(GABA)，2-氨基丁酸(2-Abu)，α，β-脱氢-2-氨基丁酸(8-AU)，1-氨基环丙烷-1-羧酸(ACPC)，氨基异丁酸(Aib)，2-氨基噻唑啉-4-羧酸，5-氨基戊酸(5-Ava)，6-氨基己酸(6-Ahx)，8-氨基辛酸(8-Aoc)，11-氨基十一烷酸(11-Aun)，12-氨基十二烷酸(12-Ado)，2-氨基苯甲酸(2-Abz)，3-氨基苯甲酸(3-Abz)，4-氨基苯甲酸(4-Abz)，4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸(抑胃酶氨酸，Sta)，氨基羟乙酸(Aoa)，2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸(ATC)，4-氨基-5-环己基-3-羟基戊酸(ACHPA)，对氨基苯丙氨酸(4-NH2-Phe)，联苯丙氨酸(Bip)，对溴苯丙氨酸(4-Br-Phe)，邻氯苯丙氨酸(2-Cl-Phe)，间氯苯丙氨酸(3-Cl-Phe)，对氯苯丙氨酸(4-Cl-Phe)，间氯酪氨酸(3-Cl-Tyr)，对苯甲酰基苯丙氨酸(Bpa)，叔丁基甘氨酸(TLG)，环己基丙氨酸(Cha)，环己基甘氨酸(Chg)，2，3-二氨基丙酸(Dpr)，2，4-二氨基丁酸(Dbu)，3，4-二氯苯丙氨酸(3，4-Cl2-Phe)，3，4-二氟苯丙氨酸(3，4-F2-Phe)，3，5-二碘酪氨酸(3，5-I2-Tyr)，邻氟苯丙氨酸(2-F-Phe)，间氟苯丙氨酸(3-F-Phe)，对-氟苯丙氨酸(4-F-Phe)，间氟酪氨酸(3-F-Tyr)，高丝氨酸(Hse)，高苯丙氨酸(Hfe)，高酪氨酸(Htyr)，5-羟基色氨酸(5-OH-Trp)，羟基脯氨酸(Hyp)，对碘苯丙氨酸(4-I-Phe)，3-碘酪氨酸(3-I-Tyr)，2，3-二氢吲哚-2-羧酸(Idc)，六氢异烟酸(Inp)，间甲基酪氨酸(3-Me-Tyr)，1-萘基丙氨酸(1-Nal)，2-萘基丙氨酸(2-Nal)，对硝基苯丙氨酸(4-NO2-Phe)，3-硝基酪氨酸(3-NO2-Tyr)，正亮氨酸(Nle)，正缬氨酸(Nva)，鸟氨酸(Orn)，邻磷酸酪氨酸(H2PO3-Tyr)，八氢吲哚-2-羧酸(Oic)，青霉胺(Pen)，五氟苯丙氨酸(F5-Phe)，苯甘氨酸(Phg)，哌可酸(Pip)，炔丙基甘氨酸(Pra)，焦谷氨酸(PGLU)，肌氨酸(Sar)，四氢异喹啉-3-羧酸(Tic)，噻吩基丙氨酸，和噻唑烷-4-羧酸(硫脯氨酸，Th)。此外，也可以使用N-烷基化的氨基酸，以及带有含胺侧链的氨基酸(例如Lys和Orn)，其中所述胺已经被酰化或烷基化。
本发明化合物的实例包括但不限于：
Figure A20058004848600861
及其可药用的盐、酯、和前药。
在另一个实施方案中，本发明(至少部分)涉及式VI化合物或其可药用的盐：
Figure A20058004848600862
其中：
n是1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10；
A是氮或氧；
R11是氢，成盐阳离子、成酯基团，-(CH2)x-Q，或当A为氮时，A和R11共同表示天然或非天然氨基酸残基或其盐或酯；
Q是氢，噻唑基，三唑基，咪唑基，苯并噻唑基，或苯并咪唑基；
x是0，1，2，3，或4；
R19是氢，烷基或芳基；
Y1是氧，硫，或氮；
Y2是碳，氮或氧；
R20是氢，烷基，氨基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，芳基烷基，噻唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，苯并噻唑基或苯并咪唑基；
R21是氢，烷基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，芳基烷基，噻唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，或当Y2为氧时其不存在；
R22是氢，烷基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，芳基烷基，噻唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基；或者当Y1为氮时，R22是氢，羟基，烷氧基或芳氧基；或者当Y1为氧或硫时，R22是不存在的；或者当Y1为氮时，R22和R21可连接形成环状基团；
R23是氢，烷基，氨基，巯基烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，芳基烷基，噻唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，苯并噻唑基，或苯并咪唑基，或当Y2为氮或氧时其不存在。
在另一个实施方案中，R11是成盐阳离子。成盐阳离子的实例包括本文所述的可药用盐以及锂、钠、钾、镁、钙、钡、锌、铁、和铵。在进一步的实施方案中，所述盐是钠盐。在进一步的实施方案中，A为氧。
在另一个实施方案中，Y1是氧或硫，且R22是不存在的。
在另一个实施方案中，Y2是氧且R21是不存在的。R20的实例包括苄基，芳基(例如苯基)，烷基，环烷基(例如金刚烷基)等。在其它实施方案中，Y2是氮且R21是氢。在其它实施方案中，R21是苄基。在另一个进一步的实施方案中，R20和R21连接形成吡啶基环。在另一个实施方案中，Y1是硫。
本发明化合物的实例包括以下化合物及其可药用的盐、酯、和前药：
Figure A20058004848600881
在另一个实施方案中，本发明涉及式VII化合物或其可药用的盐、酯和前药：
Figure A20058004848600882
其中：
n是2，3或4；
A是氧或氮；
R11为氢，成盐阳离子，成酯基团，-(CH2)x-Q，或当A为氮时，A和R11一起表示天然或非天然氨基酸残基或其盐或酯；
Q是氢，噻唑基，三唑基，咪唑基，苯并噻唑基，或苯并咪唑基；
x是0，1，2，3，或4；
G是直接键或氧、氮或硫；
z是0，1，2，3，4，或5；
m是0或1；
R24选自氢，烷基，巯基烷基，链烯基，炔基，芳酰基，烷基羰基，氨基烷基羰基，环烷基，芳基，芳基烷基，噻唑基，三唑基，咪唑基，苯并噻唑基，和苯并咪唑基；
各个R25独立地选自氢，卤素，氰基，羟基，烷氧基，巯基，氨基，硝基，烷基，芳基，碳环或杂环。
在一个实施方案中，R11是氢。在另一个实施方案中，A是氧。例如，n可以是3且m可以是1。在其它实施方案中，R24为氢或苄基。
在某些实施方案中，z是0，2或3。在其它实施方案中，R25是羟基或烷氧基，例如甲氧基、乙氧基等。在某些实施方案中，两个或更多个R25取代基可以连接形成稠环(例如，形成亚甲二氧基苯基基团)。
本发明化合物的实例包括以下化合物及其可药用的盐、酯、和前药：
Figure A20058004848600891
在另一个实施方案中，本发明包括下式化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A20058004848600901
其中：
R1为氢，取代或未取代的环烷基、杂环基、芳基、芳基环烷基、二环或三环基、二环或三环稠环基团，或为取代或未取代的C2-C10烷基；
R2选自氢、烷基、巯基烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、和苯并咪唑基；
Y是SO3 -X+，OSO3 -X+，或SSO3 -X+；
X+是氢，阳离子基团，或成酯基团；
L1为取代或未取代的C1-C5烷基或者不存在；
B为C1-C5烷基，链烯基，或炔基，当M不存在时，其任选与W稠合；
M为共价键，氨基，C1-C6烷基，链烯基，炔基，羧基，氧基，酰胺(amide)，酯，硫醚，硫酯或不存在；
W是取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、二环或三环基、二环或三环稠环基团、杂环基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；和
v为1，2，3，4，5，或6；
条件是当Y为甲基，R1和R2均为氢，Y为SO3 -X+，M为共价键时，B不能是CH2-CH(M-W)-CH2。
在进一步的实施方案中，R1和R2各自为氢且L1是共价键。在另一个实施方案中，R1为烷基且R2为氢。在另一个进一步的实施方案中，Y为SO3 -X+。在另一个实施方案中，M为共价键或C1-C3烷基。在另一个实施方案中，W为链烯基。在另一个实施方案中，W为芳基(例如取代或未取代的苯基)或杂芳基。在另一个实施方案中，W为取代或未取代的烷基(例如直链、支链或环状的(例如金刚烷基等)。
在另一个实施方案中，B为C1-C5烷基。B的实例包括：-CH(M-W)-CH2-CH2-，-CH2-CH(M-W)-CH2-，和-(CH2)-CH2-CH(M-W)-。在另一个实施方案中，B为链烯基。在进一步的实施方案中，所述化合物选自以下：
Figure A20058004848600911
Figure A20058004848600921
在一个实施方案中，本发明涉及式IX化合物或其可药用的盐：
Figure A20058004848600922
其中：
R1为取代或未取代的环烷基、杂环基、芳基、芳基环烷基、二环或三环基、二环或三环稠环基团，或为取代或未取代的C2-C10烷基；
R2选自氢、烷基、巯基烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、和苯并咪唑基；
R3是氢或保护基；
aa为天然或非天然氨基酸的残基；
L3为共价键，氨基，C1-C6烷基，链烯基，炔基，羧基，酰胺，氨基烷基，醚，酯，硫醚，硫酯或不存在；
Y是SO3 -X+，OSO3 -X+，或SSO3 -X+；
X+是氢，阳离子基团，或成酯基团；并且
L1和L2各自独立地为取代或未取代的C1-C5烷基或者不存在。
在进一步的实施方案中，R2为氢，Y为SO3 -X+，且L2为-(CH2)3-。在另一个进一步的实施方案中，R1为碳环或杂环基。在进一步的实施方案中，R1为金刚烷基。在进一步的实施方案中，L3为共价键，硫醚，氨基，氧基，氨基烷基，或醚。在进一步的实施方案中，R3为氢。在另一个进一步的实施方案中，aa为甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸。R3基团可以通过任何可利用原子(不一定是通过肽键)与氨基酸连接。
在进一步的实施方案中，式IX化合物选自以下化合物及其可药用的盐、酯和前药：
Figure A20058004848600931
在另一个实施方案中，本发明涉及式(X)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A20058004848600941
其中：
Ra为氢、取代或未取代的环烷基、芳基、杂芳基、羧基、烷氧基羰基、或氨基羰基；
Rb和Rc各自独立选自氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、CONH2，或者Rb、Rc与它们所连接的碳原子可以形成取代或未取代的4-8元环或稠合环系的环状结构；并且
X+是氢，阳离子基团，或成酯基团。
在进一步的实施方案中，X+是氢。
在另一个进一步的实施方案中，Ra是取代或未取代的烷基。Ra基团的实例包括甲基、乙基、羟甲基、或苯基取代的烷基(例如，1-(对-甲基-苯基)-1-羟甲基)。在另一个实施方案中，Ra为氢或氨基羰基(例如，NH2-C(＝O)-)。
在另一个实施方案中，Rb和Rc中至少一个为取代或未取代的烷基。在另一个进一步的实施方案中，Rb和Rc各自是未取代的烷基。Rb和Rc的实例包括甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、或庚基。在另一个实施方案中，Rb和Rc中至少一个为羟基烷基，烷氧基烷基，烷硫基烷基，芳氧基烷基，烷基羰基烷基，或芳基烷基。
在其他实施方案中，Rb和Rc连接成环。该环可以是环烷基(例如环丙基、环戊基、环己基、或环庚基)或环烯基。在其他实施方案中，Rb和Rc连接形成桥环合或稠合的环系，例如金刚烷基，降冰片烷、2，3-二氢茚基、芴基等。
式(X)化合物的实例包括但不限于下列：化合物N1，N3，N7，N8，N18，N28，N29，N44，N47，N49，N50，N51，N53，N56，N58，N59，N61，N62，N68，N72，N77，N81，MJ，NN，NM，NO，NP，NQ，NR，NT，NW，NZ，OC，OF，OG，ON，OQ，OS，OT，OU，OV，OW，OX，OY，PH，PJ，PK，PL，PM，PN，PO，PP，PR，PS，PT，PU，PV，PW，PX，PY，QB，QE，QF，和QM。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(XI)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A20058004848600951
其中：
Rd是H或烷基；
Re和Rf各自独立地为氢，C1-C6烷基，或者Re和Rf与它们所连接的碳原子一起形成3-6元的环；
Rg在每次出现时独立选自氢，烷基，烷氧基，卤素，NO2，和烷基-SO2；
q为1，2，3，4或5；
X+是氢，阳离子基团，或成酯基团。
Ar为芳基或杂芳基；和
Z为-(CH2)0-3-，-(CHOH)-，(CH2)1-3O(CH2)1-3，或羰基。
在-个实施方案中，X+为氢。在另一个实施方案中，Rd为氢。在再一个实施方案中，Re和Rf各自独立地为氢，甲基，乙基或连接成环，例如环己基环。在另一个实施方案中，Z为-CH2-，-CHOH-，或共价键。在另一个实施方案中，Ar为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、或苯并噻吩基。在再一个实施方案中，q为1或2。Rg的实例包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，羟基，溴，氯，甲氧基，乙氧基，丙氧基，烷基-SO2-和硝基。
式(XI)化合物的实例包括但不限于：化合物N37，N39，N43，N45，N46，N48，N52，N54，N55，N57，N60，N64，N65，N66，N67，NS，NU，NV，NX，NY，OA，OB，OD，OE，OH，OL，OM，OO，OP，OR，OZ，PA，PB，PD，PE，PF，PI，PQ，PZ，QA，QC，QD，QG，QH，QI，QJ，QK，QL和QW。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(XII)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
其中
Rh是氢，苄基，芳基-烷基，芳基，或烷基；
Ri、Rj、Rk、Rm、Rn和Ro各自独立为氢，取代或未取代的芳基，取代或未取代的苄基，烷基，链烯基，碳环基，杂环基，不存在或者可以一起连接成环状结构；
X+是氢，阳离子基团，或成酯基团；和
t1和t2各自为单键或双键，条件是t1和t2不能同时为双键。
在一个实施方案中，Rh是甲基，苯基，2，3-二氢茚基，叔丁基，氢，苄基，或金刚烷基。在进一步的实施方案中，Ri、Rj、Rk、Rm和Rn各自为氢且t1和t2各自为单键。在另一个进一步的实施方案中，Ro是苄基，苯基，乙基，丁基，噻吩基-氨基，或丙烯基。
在另一个实施方案中，Rj，Rm和Ro各自为氢，Rn和Rk各自是不存在的，t1是单键，而t2为双键。
在再一个实施方案中，Rj、Rk、Rm、Rn和Ro各自为氢且t1和t2各自为单键。
在进一步的实施方案中，Ri为苄基，金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，环己基，羟基烷基，立方烷基，立方烷基-甲基-，金刚烷基-甲基，苯基-金刚烷基-甲基，氨基羰基-金刚烷基-甲基-，或杂芳基-烷基。
在另一个进一步的实施方案中，Ri、Rj、Rm、Rn和Ro各自为氢且t1和t2各自为单键。在再一个实施方案中，Rk为苄基，取代苯基，叔丁基，金刚烷基，金刚烷基-甲基，苯基-金刚烷基-甲基，氨基羰基-金刚烷基-甲基-，或杂芳基-烷基。
在另一个实施方案中，Ri、Rj、Rk和Rn各自为氢且Rm和Ro连接成环。在进一步的实施方案中，所述环是未取代的或取代的环烷基。在另一个实施方案中，所述环是稠合或桥合的环。
式(XII)化合物的实例包括但不限于：化合物N2，N4，N5，N6，N9，N10，N11，N12，N13，N14，N15，N16，N17，N19，N20，N21，N22，N23，N24，N25，N26，N30，N32，N33，N34，N35，N36，N38，N40，N41，N42，N63，N69，N70，N71，N73，N74，N75，N76，N78，N79，N80，N82，N83，N84，N85，N86，N87，N88，QN，QO，QQ，QR，QS，QT，QU，QV，QX，QY，QZ，RA，RB，RC，RD，RE，RF，RG，RH，RI，RJ，RK，RL，RM，RN，RO，RP，RQ，RR，RS，RT，RU，RV，RW，RX，RY，RZ，SA，SB，SX，SY，SZ，TA和TB。
在另一个实施方案中，本发明还涉及式(XIII)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
其中：
n1为0，1，2或3；
P为共价键，烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，硫，或烷硫基；
X+为氢，阳离子基团，或成酯基团；和
Rp为天然或非天然氨基酸的残基。
在一个实施方案中，Rp通过非肽键与P连接。该非肽键可以发生于氨基酸残基的任何碳原子。在某些实施方案中，Rp可以通过杂原子与P连接。Rp的实例包括甘氨酸(例如，HO(C＝O)-CHNH-)，苯丙氨酸，和脯氨酸。在另一个实施方案中，P为共价键，CH2，-NH-，-O-，烷硫基，或烷氧基。
式(XIII)化合物的实例包括但不限于：化合物SC，SD，SE，SF，SG，SH，SI，SJ，SK，SL，SM，SN，SO，SP，SQ，SR，SS，ST，SU，SV和SW。
在另一个实施方案中，涉及式(XIV)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A20058004848600981
其中：
n2为0，1，2，或3，其选择应使得SO3 -X+基团与环中氮原子之间存在三个碳原子；
X+为氢，阳离子基团，或成酯基团；
Rs为氢或当n2为3时，Rs为(CH2)3-SO3 -X+；
Rq和Rr各自独立选自氢或烷基。
在一个实施方案中，X+为氢。
在另一个实施方案中，n2为0且SO3 -X+基团连接在哌嗪环的4位。在另一个实施方案中，n2为1且SO3 -X+基团连接在哌嗪环的3-位。在再一个实施方案中，n2为2且SO3 -X+基团连接在哌嗪环的2位。在另一个实施方案中，n2为2且Rs为(CH2)3-SO3 -X+。
式XIV化合物的实例包括但不限于：化合物OI，OJ，OK，PG和QP。
在再一个实施方案中，本发明还涉及式(XV)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A20058004848600982
其中：
Rt为氢，烷基或芳基；
Ru和Rv在每次出现时各自独立地选自氢，芳基，苄基，烷基，链烯基，碳环基，杂环基，或者邻近碳原子上的两个Ru或Rv基团可以形成双键，或者与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；
n3为4，5，6，或7；和
X+为氢，阳离子基团，或成酯基团。
式XV化合物的实例包括但不限于：化合物N27和N31。
本发明的其它化合物包括以下化合物及其可药用的盐、前药和酯：
本发明涉及本发明化合物的盐形式以及酸/碱形式。例如，本发明不仅涉及本文中以盐形式表示的化合物的特定盐形式，而且本发明也包括其它可药用的盐，以及所述化合物的酸和/或碱形式。本发明也涉及本文所示化合物的盐形式。
本发明化合物也见下表2A，2B，3A和3B所示。
表2A
Figure A20058004848601001
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表2B
Figure A20058004848601201
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表3A
Figure A20058004848601351
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表3B
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Figure A20058004848601511
应当指出，在上表以及本申请中，当所示原子没有氢，而形成稳定化合物又需要或者是化学上必需氢的情况下，则应推定氢是化合物的一部分。
在一个实施方案中，本发明不涉及WO 00/64420和WO 96/28187中描述的化合物。在这一实施方案中，本发明不涉及使用WO 00/64420和WO 96/28187中描述的化合物治疗其中所述疾病或症状的方法。在进一步的实施方案中，本发明涉及使用WO 00/64420和WO96/28187中所述化合物的方法，它用于本申请所述的方法，这些方法在WO00/64420和WO96/28187中没有记载。WO 00/64420和WO96/28187的全部内容在此引入用作参考。在进一步的实施方案中，本申请不涉及美国专利申请10/871,512、10/871,514、或10/871,365中描述的化合物，这三件专利申请的提交日均为2004年6月18日，其内容在此引入作为参考。在进一步的实施方案中，本发明不涉及表2A和2B的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及使用本发明的方法以及包含表2A、2B、3A或3B化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明涉及使用本发明的方法以及包含表2A、2B、3A或3B化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的化合物不包括表2A或2B的化合物。在另一个实施方案中，本发明的化合物不包括表2A或2B的化合物。
应当理解，此处所述的或“相关申请”部分的申请中描述的任何化合物的应用都落在本发明的范围之内，并且被本发明所包括，并且至少出于这些目的，每件申请的内容都明确地引入本文，而且出于其他目的也都进一步明确地引入本文。
患者和患者群体
术语“患者”包括其中可以发生淀粉样变性或容易感染淀粉样疾病(例如阿尔茨海默氏病、唐氏综合症、CAA、透析相关性(β2M)淀粉样变性、继发性(AA)淀粉样变性、原发性(AL)淀粉样变性、遗传性淀粉样变性、糖尿病等)的活生物体。患者的实例包括人、鸡、鸭、北京鸭、鹅、猴子、鹿、牛、兔子、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠及其转基因物种。如本文进一步所述，可以使用已知的方法，以能有效地抑制患者中淀粉样蛋白沉积或淀粉样蛋白有毒的毒性的剂量和治疗时间周期对受治疗的患者给药本发明的组合物。达到治疗效果所需治疗化合物的有效量随多种因素而变化，例如患者治疗部位已经沉积的淀粉样蛋白的量、患者的年龄、性别、和体重、以及治疗化合物调节患者体中淀粉样蛋白聚集的能力。可以调整给药方案以获得最佳治疗反应。例如，可以每日给药多个分剂量，或者根据治疗情况的急迫程度按比例地减少剂量。
在本发明的某些具体方案中，患者需要通过本发明的方法进行治疗，并且基于该需要选择治疗方法。需要治疗的患者是本领域公知的，并且包括以下患者：已经被证实患有与淀粉样蛋白沉积或淀粉样变性有关的疾病或病症的患者、具有这种疾病或病症症状的患者，或者处于这种疾病或病症的危险之中的患者，以及基于诊断学(例如内科诊断学)预期能够通过治疗(例如治愈、痊愈、预防、减轻、缓解、改变、弥补、改善、改进或影响该疾病或病症、以及该疾病或病症的症状、或疾病或病症的危险)而受益的患者。
在本发明的示例方案中，患者指人。例如，患者可以是超过30岁的人、超过40岁的人、超过50岁的人、超过60岁的人、超过70岁的人、超过80岁的人、超过85岁的人、超过90岁的人、超过95岁的人。患者可以是女性，包括绝经后妇女，这种妇女可能正在接受(雌激素)替代疗法。患者也可以是男性。在另一个实施方案中，患者小于40岁。
患者可以是处于阿耳茨海默氏病危险中的人，例如年龄超过40岁的人，或具有阿耳茨海默氏病倾向的人。科学文献中确定的或提出的阿耳茨海默氏病素因性因素尤其包括使患者易患阿耳茨海默氏病的基因型(genotype)；使患者易患阿耳茨海默氏病的环境因素；使患者易患阿耳茨海默氏病的病毒与细菌因子引起的过去感染史；以及使患者易患阿耳茨海默氏病的血管因子。患者也可以具有一种或多种能引起心血管病(例如冠状动脉粥样硬化、心绞痛、和心肌梗塞)或脑血管病(例如颅内或颅外动脉的粥样硬化、中风、晕厥、和短暂性缺血发作)的危险病因，例如血胆甾醇过多，高血压，糖尿病，吸烟，家族性或病史性的冠状动脉病、脑血管病和心血管病。血胆甾醇过多通常定义为血清总胆固醇浓度大于约5.2mmol/L(大约200mg/dL)。
据信有数种基因型能够使患者易患阿耳茨海默氏病。这些包括诸如与家族性阿耳茨海默氏病有关的早老蛋白-1、早老蛋白-2、和淀粉样蛋白前体(APP)错义突变的基因型，以及α-2-巨球蛋白和LPR-1基因型，它们被认为能增加获得性散发性(延期发作)阿耳茨海默氏病的危险性。E.van Uden等，J.Neurosci.22(21)，9298-304(2002)；J.J.Goto等，J.Mol.Neurosci.19(1-2)，37-41(2002)。形成阿耳茨海默氏病的另一遗传风险因子是ApoE的变体，ApoE是编码载脂蛋白E的基因(特别是apoE4基因型)，后者是低密度脂蛋白颗粒的组分。WJStrittmatter等，Annu.Rev.Neurosci.19，53-77(1996)。各种ApoE等位基因改变发展成阿耳茨海默氏病可能性的分子机制是未知的，但ApoE在胆固醇代谢中的作用与关联胆固醇代谢和阿耳茨海默氏病一些不断增加的证据一致。例如，近来发现，长期使用降胆固醇药物如他汀类的同时，阿耳茨海默氏病的发生率降低，并且已经证明降胆固醇药能减少APP转基因小鼠的病变。这些及其他研究表明，胆固醇可能会影响APP进程。已经证明ApoE4能改变(脑内外)Aβ运转(trafficking)，并且促进Aβ在脑中的保留。也已经证明，ApoE4能促进APP加工形成Aβ。尽管流行病学证据尚不明确，但环境因素已被认为能使患者易患阿耳茨海默氏病，包括与铝接触。另外，某些病毒或细菌因子的早期感染可能会使患者易患阿耳茨海默氏病，这些因子包括单纯性疱疹病毒和肺炎衣原体。最后，引起阿耳茨海默氏病的其他素因性因素包括心血管或脑血管病方面的危险因素，包括吸烟、高血压和糖尿病。“具有阿耳茨海默氏病危险性”也包括上面未列出的或尚未确定的其他素因性因素，并且包括头损伤、药疗法、饮食、或生活方式引起的高阿耳茨海默氏病危险性。
本发明的方法可以用于一种或多种以下用途：预防阿耳茨海默氏病，治疗阿耳茨海默氏病，或缓解阿耳茨海默氏病的症状，或调节淀粉样蛋白β(Aβ)肽的产生或含量。在一个实施方案中，人携带一个或多个编码β-淀粉样蛋白前体蛋白、早老蛋白-1或早老蛋白-2的基因的突变。在另一个实施方案中，人携带载脂蛋白4基因。在另一个实施方案中，人具有家族史性阿耳茨海默氏病或痴呆病。在另一个实施方案中，人具有三体性21(唐氏综合症)。在另一个实施方案中，患者具有正常或低的血清总血胆固醇水平。在另一个实施方案中，血清总血胆固醇水平低于大约200mg/dL，或低于大约180，并且可以在大约150至大约200mg/dL的范围内。在另一个实施方案中，总LDL胆固醇水平低于大约100mg/dL，或低于大约90mg/dL，并且可以在大约30至大约100mg/dL范围内。测量血清总血胆固醇和总LDL胆固醇的方法是本领域技术人员公知的，例如包括WO 99/38498第11页中描述的方法，该方法在此引入用作参考。测定血清中其他甾醇水平的方法见H Gylling等所述：“Serum Sterols During Stanol EsterFeeding in a Mildyly Hypercholesterolemic Population”，J.Lipid Res.40：593-600(1999)。
在另一个实施方案中，患者具有高血清总血胆固醇水平。在另一个实施方案中，血清总胆固醇水平至少为大约200mg/dL，或至少大约220mg/dL，并且可以在大约200至大约1000mg/dL的范围内。在另一个实施方案中，患者具有高总LDL胆固醇水平。在另一个实施方案中，总LDL胆固醇水平高于约100mg/dL，或者甚至高于约110mg/dL，并且可以在大约100至大约1000mg/dL.
在另一个实施方案中，人至少为大约40岁。在另一个实施方案中，人至少为大约60岁。在另一个实施方案中，人至少为大约70岁。在另一个实施方案中，人至少为大约80岁。在另一个实施方案中，人至少为大约85岁。在一个实施方案中，人为大约60至大约100岁。
在再一个实施方案中，患者通过脑成像诊断技术(例如，一种测量脑活性、噬斑沉积、或脑萎缩的技术)被证明处于危险中。
在又一个实施方案中，患者通过认知测试譬如痴呆临床分级法(“CDR”)、阿耳茨海默氏病认知评价量表(“ADAS-Cog”)、痴呆病残评价(Disability Assessment for Dementia(“DAD”))或简明精神状态量表(“MMSE”)被证明处于危险中。与相似年龄和教育背景的实际对照者相比，患者在认知试验中显示低于平均成绩。对于相同或相似的认知试验，与患者以前成绩相比，患者也显示出成绩降低。
在测定CDR时，通常对患者的以下六种认知和行为种类的每一种进行评估并分级：记忆力、定向力、判断和解决问题的能力、社会事务、家庭和爱好，以及个人护理能力。评估可包括患者或(优选)充分了解患者的助证者提供的历史资料。在这些领域中的每一个领域都对患者进行评估并分级，然后确定总的等级(0，0.5，1.0，2.0或3.0)。0等级被认为是正常的。1.0等级被认为对应于轻度痴呆。具有0.5CDR的患者具有以下特征：轻度一贯性(consistent)健忘、事件部分回忆和“良性”健忘。在一个实施方案中，采用高于0、高于约0.5、高于约1.0、高于约1.5、高于约2.0、高于约2.5或大约3.0的CDR等级对患者进行评价。
另一项试验是简明精神状态量表(MMSE)，见Folstein所述：“简明精神状态.一种临床医师分级患者认知状态的实用方法”，J.Psychiatr.Res.12：189-198，1975。MMSE能评价综合性智力退化的存在。同样参见Folstein“痴呆症的鉴别诊断：临床方法”，Psychiatr Clin NorthAm.20：45-57，1997。MMSE是一种评价在阿耳茨海默氏病和多梗塞性痴呆中观测到的痴呆发作和存在综合性智力退化的方法。MMSE分1-30个等级。MMSE不评价基本认知潜能(例如象所谓的IQ试验那样)，而是测试智力技能。在MMSE目标试验中，一个“正常”智力能力的人记分为“30”(而在IQ试验中，MMSE成绩为30的人可能获得远低于“正常”的成绩)。例如，参见Kaufer，J.NeuropsychiatryClin.Neurosci.10：55-63，1998；Becke，Alzheimer Dis Assoc Disord.12：54-57，1998；Ellis，Arch.Neurol.55：360-365，1998；Magni，Int.Psychogeriatr.8：127-134，1996；Monsch，Acta Neurol.Scand.92：145-150，1995.在一个实施方案中，患者MMSE成绩至少一次低于30。在另一个实施方案中，患者的成绩低于大约28，低于大约26，低于大约24，低于大约22，低于大约20，低于大约18，低于大约16，低于大约14，低于大约12，低于大约10，低于大约8，低于大约6，低于大约4，低于大约2，或低于大约1。
另一种评价认知能力，特别是阿耳茨海默氏病的方法是阿耳茨海默氏病评价量表(ADAS-Cog)，或被称为“标准化阿耳茨海默氏病评价量表(SADAS)”的变换方法。这种方法通常在阿耳茨海默氏病以及以认知退化为特征的相关疾病的临床药物试验中用作效率的量度。SADAS和ADAS-Cog不是用来诊断阿耳茨海默氏病；它们用于表征痴呆的症状，是痴呆进展的相对敏感指标。(参见，例如，Doraiswamy，Neurology 48：1511-1517，1997；和Standish，J.Am.Geriatr.Soc.44：712-716，1996)。未经治疗的阿耳茨海默氏病患者的每年退化率为大约8点/年(参见，例如，Raskind，M Prim.Care Companion J ClinPsychiatry2000 Aug；2(4)：134-138)。
人们已经开发了痴呆病废量表(“DAD”)来测验患者日常生活的能力(Gelinas I等，Development of a Functional Measure for Person withAlzhiemer’s Disease：The Disability Assessment for Dementa.Am.J.Occupational Therapy.1999；53：471-481)。日常生活活动可以根据自理(例如穿衣和个人卫生)和使用工具活动(例如做家务、烹饪和使用家用设备)的能力进行评估。DAD量表的目标包括定量测试认知损伤个体日常生活活动的功能能力以及有助于描述可能损害日常生活活动行为的认知缺陷的范围。通过与关爱人员(caregiver)面谈实施DAD。在面谈之前观察两个2周期限，观测患者日常生活活动的实际行为。该量表评价下列活动范围：卫生保健、穿衣、打电话、自制、饮食、膳食准备、户外活动、理财和通信，吃药、休闲活动和家务。通过加合每项问题的得分得到总成绩，进而将该总成绩进行换算，可以超过100分的范围。高成绩表示ADL的智力无能低，而低成绩表示高机能障碍。在一个实施方案中，患者的DAD成绩至少一次低于100。在另一个实施方案中，患者的成绩低于约95，低于约90，低于约85，低于约80，低于约75，低于约70，低于约65，低于约60，低于约55，低于约50，低于约45，低于约40，低于约30，低于约20，或低于约10。
ADAS-Cog是利用调查表，按照70分量表测验AD中可观测到的认知退化的进展与严重程度。ADAS-cog量表定量地表示错误答案的数量。因此，高的等级成绩表示认知退化的情况越严重。在一个实施方案中，患者显示高于0、高于大约5、高于大约10、高于大约15、高于大约20、高于大约25、高于大约30、高于大约35、高于大约40、高于大约45、高于大约50、高于大约55、高于大约60、高于大约65、高于大约68、或大约70的成绩。
在另一个实施方案中，患者不显示阿耳茨海默氏病症状。在另一个实施方案中，患者是年龄至少40且不显示阿耳茨海默氏症状的人。在另一个实施方案中，患者是至少40岁且显示出一种或多种阿耳茨海默氏病症状的人。
在另一个实施方案中，患者患有轻度认知损伤。在进一步的实施方案中，患者具有大约0.5等级的CDR。在另一个实施方案中，患者患有早期阿耳茨海默氏病。在另一个实施方案中，患者患有脑淀粉样血管病。
采用本发明的方法，患者的血浆或脑脊髓液中淀粉样蛋白β肽的水平按治疗前的水平计降低大约10-大约100％，或者甚至大约50-大约100％。
在一个可供选择的实施方案中，在按照本发明方法治疗之前患者的血液和CSF中可以具有以下的高水平淀粉样蛋白Aβ40和Aβ42肽：高于大约10pg/mL，或高于大约20pg/mL，或高于大约35pg/mL，或甚至高于大约40pg/mL。在另一个实施方案中，高水平的淀粉样蛋白Aβ42肽可以为大约30pg/mL到大约200pg/mL，或者甚至可到大约500pg/mL。本领域专业技术人员应当理解，随着阿耳茨海默氏病的进展，CSF中的淀粉样蛋白β肽的可测量水平可能从疾病发作前的高水平降下来。这种结果的原因在于沉积增多，即捕获了脑中的Aβ肽，而不是从脑中正常清除到CSF中。
在一个可供选择的实施方案中，在按照本发明方法治疗之前患者的血液和CSF中可以具有以下的高水平淀粉样蛋白Aβ40肽：高于大约5pgAβ42/mL或高于大约50pgAβ40/mL，或高于大约400pg/mL。在另一个实施方案中，高水平的淀粉样蛋白Aβ40肽可以为大约200pg/mL到大约800pg/mL，或者甚至可到大约1000pg/mL。
在另一个实施方案中，在按照本发明方法治疗之前患者的CSF中可以具有以下的高水平淀粉样蛋白Aβ42肽：高于大约5pg/mL，或高于大约10pg/mL，或高于大约200pg/mL，或高于大约500pg/mL。在另一个实施方案中，淀粉样蛋白β肽的水平可以为大约10pg/mL到大约1,000pg/mL，或者甚至为大约100pg/mL到大约1,000pg/mL。
在另一个实施方案中，在按照本发明方法治疗之前患者的CSF中可以具有以下的高水平淀粉样蛋白Aβ40肽：高于大约10Pg/mL，或高于大约50pg/mL，或甚至高于大约100pg/mL。在另一个实施方案中，淀粉样蛋白β肽的水平可以为大约10pg/mL到大约1,000pg/mL。
患者的脑、CSF、血液或血浆中淀粉样蛋白β肽的含量可以采用酶联免疫吸附测定法(“ELISA”)或定量免疫印迹测试法或采用定量SELDI-TOF法评估，这些方法是本领域技术人员公知的，例如见Zhang等，J.Biol.Chem.274，8966-72(1999)和Zhang等，Biochemistry40，5049-55(2001)。同样还可以参见A.K.Vehmas等，DNA Cell Biol.20(11)，713-21(2001)，P.Lewczuk等，Rapid Commun.Mass Spectrom.17(12)，1291-96(2003)；B.M.Austen等，J.Peptide Sci.6，459-69(2000)；和H.Davies等，BioTechniques 27，1258-62(1999)。这些试验采用已经按照本领域技术人员公知的方法制备的脑样或血样样品进行。测量淀粉样蛋白β肽水平的适用方法的另一实例是铕免疫测定法(EIA)。参见WO 99/38498第11页。
本发明的方法可以作为一种治疗方法用于阿耳茨海默氏病或痴呆症患者，或者本发明方法可以作为预防阿耳茨海默氏病或痴呆症的方法用于具有这种素因的患者，例如具有在APP基因、ApoE基因或早老蛋白基因上基因组突变的患者。患者可以患有(或易于发展成或被怀疑患有)血管性痴呆，或老年性痴呆，轻度认知损伤，或早期阿耳茨海默氏病。除阿耳茨海默氏病外，患者可以患有其他淀粉样相关疾病如脑淀粉样血管病，或者患者也可以患有淀粉样蛋白沉积病，尤其是淀粉样蛋白-β在脑中的淀粉样沉积。
淀粉样相关疾病的治疗
本发明涉及使用本发明化合物及其药物组合物治疗和预防淀粉样相关疾病的方法。可以治疗性地或预防性地给用本发明的药物组合物以治疗与淀粉样蛋白(例如，AL淀粉样蛋白(λ或κ-链有关的，例如淀粉样蛋白λ、淀粉样蛋白κ、淀粉样蛋白κIV、淀粉样蛋白λVI、淀粉样蛋白γ、淀粉样蛋白γ1)，Aβ，IAPP，β2M，AA，或AH淀粉样蛋白)原纤维的形成、聚集或沉积相关的疾病。
本发明的药物组合物可以利用如下机制(所列机制是举例性而非限制性的)起到缓解淀粉样相关疾病进程的作用：减缓淀粉样原纤维的形成或沉积速率；减轻淀粉样蛋白沉积的程度；抑制、降低或预防淀粉样原纤维的形成；抑制淀粉样蛋白诱导的神经变性或细胞毒性；抑制淀粉样蛋白诱导的炎症；增加淀粉样蛋白从大脑中的清除；增加Aβ在大脑中的降解；或促进淀粉样蛋白在其构成原纤维之前的清除。
淀粉样蛋白沉积的“调节”包括如上所述的抑制以及增强淀粉样蛋白的沉积或原纤维的形成。因此，术语“调节”旨在包括：预防或阻止淀粉样蛋白的形成或蓄积、抑制或减缓进行性淀粉样变性(例如已经出现淀粉样蛋白沉积)的患者中的进一步的淀粉样蛋白沉积，并且减少或逆转遭受淀粉样变性的患者中的淀粉样蛋白的形成或蓄积；以及提高淀粉样蛋白沉积，例如增加体内或体外淀粉样蛋白沉积的速率和量。淀粉样蛋白增强性化合物可被用于淀粉样变性的动物模型中，例如，用于在较短的时间内造成动物中淀粉样蛋白沉积的形成或者用于在选定的时间内提高淀粉样蛋白沉积。淀粉样蛋白增强性化合物可以被用于体内抑制淀粉样变性的化合物的筛选试验(例如在动物模型中)，淀粉样变性的细胞试验和体外试验。这种化合物可被用于例如提供更快或更敏感的化合物的试验。淀粉样蛋白沉积的调节是相对于未经治疗的患者或者相对于治疗之前的患者进行测定的。
淀粉样蛋白沉积的“抑制”包括防止或阻止淀粉样蛋白形成(例如原纤维化)，从大脑中清除淀粉样蛋白例如可溶性Aβ，抑制或减缓淀粉样变性患者(例如已经出现淀粉样蛋白沉积的患者)的进一步的淀粉样蛋白沉积，以及减少或逆转进行性淀粉样变性患者中的淀粉样蛋白原纤维化或沉积。淀粉样蛋白沉积的抑制作用是相对于未接受治疗的患者或者相对于接受过治疗的患者(在治疗前)进行测定的，或者例如是根据临床可测量的改善度而测定的，例如对于脑淀粉样变性患者(譬如阿耳茨海默氏病患者或脑淀粉样血管病患者)，根据认知功能的稳定或防止其认知功能的进一步下降(即，防止、减缓或阻止疾病的发展)而测定的，或根据参数的改善如CSF中Aβ浓度或tau来测定。
正如这里所用，对患者的“治疗”包括对患者涂敷或给用本发明的组合物，或对患者的细胞或组织涂敷或给用本发明的组合物，所述患者患有淀粉样蛋白相关疾病或病症，具有这种疾病或病症的症状，或者处于这种疾病或病症的危险之中(或者对这种疾病或病症是易感的)，用于治疗、治愈、缓解、减轻、改变、弥补、改善、改进、或影响该疾病或病症、疾病或病症的症状、或者该疾病或病症的风险(或易感性)之目的，术语“治疗”是指在损伤、病变或病症的治疗或缓解方面任何成功的标志，其包括任何客观或主观的参数，例如症状的减轻、缓解、削弱或者使得损伤、病变或病症对于患者而言更能耐受；减慢退化或衰退的速度；使得退化的最终点不太虚弱；改善患者的身体或心理状况；或者，在某些情况下预防痴呆发作。症状的治疗或改善可以基于主观或客观的参数，这包括：体检、精神评估、或认知测试(例如CDR、MMSE、DAD、ADAS-Cog)、或其他本领域已知的测试的结果。例如，本发明的方法通过减慢认知衰退的速度或缓解认知衰退的程度成功地治疗了患者的痴呆。
在一个实施方案中，术语“治疗”包括将患者的CDR等级保持为其基线等级或0。在另一个实施方案中，术语“治疗”包括将患者的“CDR”等级降低大约0.25或以上、大约0.5或以上、大约1.0或以上、大约1.5或以上、大约2.0或以上、大约2.5或以上、或大约3.0或以上。在另一个实施方案中，术语“治疗”还包括和历史对照组相比，降低患者的CDR等级增加的速率。在另一个实施方案中，该术语包括将患者的CDR等级的增加速率(相对于历史对照组或未治疗对照组)降低大约5％或以上、大约10％或以上、大约20％或以上、大约25％或以上、大约30％或以上、大约40％或以上、大约50％或以上、大约60％或以上、大约70％或以上、大约80％或以上、大约90％或以上、或大约100％。
在另一个实施方案中，术语“治疗”还包括保持患者在MMSE中的得分。术语“治疗”包括将患者的MMSE得分提高大约1、大约2、大约3、大约4、大约5、大约7.5、大约10、大约12.5、大约15、大约17.5、大约20、或者大约25分。该术语也包括同历史对照组相比，降低患者MMSE得分降低速率。在另一个实施方案中，该术语包括可以将患者的MMSE得分降低速率(相对于历史对照组或未治疗的对照组)降低大约5％或更少、大约10％或更少、大约20％或更少、大约25％或更少、大约30％或更少、大约40％或更少、大约50％或更少、大约60％或更少、大约70％或更少、大约80％或更少、大约90％或更少或大约100％或更少。
在另一个实施方案中，术语“治疗”还包括保持患者在DAD中的得分。术语“治疗”包括将患者在DAD中的得分增加大约1分，约5分，约10分，约14分，约20分，约30分，约35分，约40分，约50分，约60分，约70分，或约80分。该术语也包括同历史对照组相比，降低患者DAD得分的下降速率。在另一个实施方案中，该术语包括将患者DAD得分的下降速率(相对于历史对照组或未治疗的对照组)降低大约5％或更少、大约10％或更少、大约20％或更少、大约25％或更少、大约30％或更少、大约40％或更少、大约50％或更少、大约60％或更少、大约70％或更少、大约80％或更少、大约90％或更少或大约100％或更少。
在又一个实施方案中，术语“治疗”还包括保持患者在ADAS-Cog中的得分。术语“治疗”包括将患者在ADAS-Cog中的得分降低大约1分或更多分、大约2分或更多分、大约3分或更多分、大约4分或更多分、大约5分或更多分、大约7.5分或更多分、大约10分或更多分、大约12.5分或更多分、大约15分或更多分、大约17.5分或更多分、大约20分或更多分，或者大约25分或更多分。该术语还包括同历史对照组相比，降低患者ADAS-Cog得分的增加速率。在另一个实施方案中，该术语包括将患者ADAS-Cog得分的增加速率(相对于历史对照组或未治疗对照组)降低大约5％或以上、大约10％或以上、大约20％或以上、大约25％或以上、大约30％或以上、大约40％或以上、大约50％或以上、大约60％或以上、大约70％或以上、大约80％或以上、大约90％或以上、或大约100％。
在另一个实施方案中，术语“治疗”，例如对AA或AL淀粉样变性而言，包括血清肌酸酐清除率的提高，例如肌酸酐清除率提高10％或更多、20％或更多、50％或更多、80％或更多、90％或更多、100％或更多、150％或更多、200％或更多。术语“治疗”还包括减轻肾丙性综合症(NS)。它还包括减缓慢性腹泻和/或将体重增加例如10％或更多、15％或更多、或20％或更多。
不希望受到理论的束缚，在一些方面，本发明的药物组合物包含能够在大脑或其他重要器官(局部作用)或整个身体(全身作用)中预防或抑制淀粉样蛋白原纤维形成的化合物。本发明的药物组合物可以在它们进入大脑后(在透过血脑屏障后)或从外周有效地控制淀粉样蛋白沉积。当从外周作用时，药物组合物中的化合物可以改变大脑和血浆之间的淀粉样生成肽的平衡，以促进淀粉样生成肽从大脑中排出。它还可能有利于(可溶性)淀粉样蛋白质的清除(或分解代谢)，随后由于减少在特定的器官(例如，肝脏、脾脏、胰腺、肾脏、关节、大脑等器官)中的淀粉样蛋白汇集而防止淀粉样蛋白原纤维形成和沉积。淀粉样生成肽从大脑中排出的增加将导致淀粉样生成肽大脑浓度的降低，从而促进淀粉样生成肽沉积。特别是，该化合物可以降低淀粉样蛋白β肽(例如Aβ40和Aβ42)在CSF和血浆中的水平、或该化合物可以降低淀粉样蛋白β肽(例如Aβ40和Aβ42)在CSF中的水平并提高其在血浆中的水平。或者，透入大脑的化合物可以通过直接作用于大脑淀粉样生成肽来控制沉积，例如通过将其保持在非纤维状形式或者促进其从大脑中的清除，通过提高其在大脑中的降解，或者通过保护大脑细胞免受淀粉样生成肽的不利影响。化合物还可以引起淀粉样蛋白的浓度降低(即，在特定的器官中，未达到引发淀粉样蛋白原纤维形成或沉积所需的临界浓度)。此外，此处所述的化合物可以抑制或减小淀粉样蛋白与细胞表面组分(例如糖胺聚糖或基膜的蛋白多糖组分)的相互作用，从而通过对这种相互作用的抑制或降低而产生可测定的神经保护和细胞保护作用。例如，该化合物还可以预防淀粉样蛋白肽结合或粘合到细胞表面上，这种结合是一种已知的导致细胞损伤或毒性的过程。类似地，该化合物可以阻滞淀粉样蛋白引起的细胞毒性或微神经胶质活化或淀粉样蛋白引起的神经毒性，或抑制淀粉样蛋白诱发的炎症。该化合物还可以减少淀粉样蛋白聚集、原纤维形成、或沉积的速率或量，或者该化合物可以减小淀粉样蛋白沉积的程度。上述作用机制不应被认为是对本发明的范围的限制，因为本发明可以在没有上述信息的条件下实施。
一些研究小组已经证明Aβ肽对神经元是高毒性的。淀粉样蛋白噬斑与反应性神经胶质增生、营养障碍性轴突和编程性细胞凋亡细胞(apoptotic cells)直接有关，这表明这些噬斑诱导神经变性性变化。神经毒性最后使神经元破裂，甚至杀死神经元。已经证明Aβ在体外能诱导多种不同类型的神经元细胞发生编程性细胞凋亡，例如大鼠PC-12细胞、原发性大鼠海马和皮质培养物和预分化人神经类SH-SY5Y细胞系(Dickson DW(2004)J Clin Invest 114：23-7；Canu等(2003)Cerebellum 2：270-278；Li等(1996)Brain Research 738：196-204)。多篇报道都已经证实Aβ原纤维能够诱导神经变性，而且也已经证明神经元细胞在体外与Aβ接触能够产生编程性细胞死亡(Morgan等(2004)Prog.Neurobiol.74：323-349；Stefani等(2003)J.Mol.Med.81：678-99；La Ferla等(1997)J.Clin.Invest.100(2)：310-320)。在阿耳茨海默氏病中，渐进性神经元细胞的损失与Aβ淀粉样蛋白原纤维在老年斑中的沉积同时进行。
本发明的再一个方面涉及通过给药有效量的本发明化合物抑制Aβ诱导的神经元细胞死亡的方法。
本发明的另一个方面涉及对Aβ淀粉样相关疾病(如阿耳茨海默氏病)的患者提供神经保护的方法，包括对患者给药有效量的本发明化合物，从而产生神经保护作用。
本发明的另一个方面提供了抑制Aβ诱导的神经元细胞死亡的方法，包括对患者给药有效量的本发明化合物，从而抑制神经元细胞死亡。
本发明的另一个方面提供了治疗以Aβ诱导的神经元细胞死亡为特征的疾病的方法，例如对患者给药有效量的本发明化合物。这类疾病的实例包括阿耳茨海默氏病和Aβ淀粉样相关疾病。
术语“神经保护”包括保护患者神经元细胞不发生Aβ诱导的细胞死亡，例如Aβ直接或间接诱导的细胞死亡。Aβ诱导的细胞死亡可能会引发一些过程，例如细胞支架的去稳定化；DNA裂解；水解酶(如磷酸酯酶A2)的活化；凯氏酶(caspases)、钙活化蛋白酶和/或钙活化核酸内切酶的活化；巨噬细胞引发的炎症；细胞中膜电势改变；导致细胞-细胞交流减弱或不存在的细胞接合处的分裂；以及与细胞死亡有关的基因(如立即早期基因)的表达的活化。
术语“淀粉样蛋白-β疾病”(或“淀粉样蛋白-β相关疾病”，这两个术语在本文中互换使用)可用于轻度认知损害；血管性痴呆；早期阿耳茨海默氏病；阿耳茨海默氏病，包括散发性(非遗传性)阿耳茨海默氏病和家族性(遗传性)阿耳茨海默氏病；与年龄有关的认知力减退；脑淀粉样血管病(“CAA”)；遗传性脑出血；老年性痴呆；唐氏综合症；散发性包涵体肌炎(IBM)；或与年龄有关的黄斑变性(“ARMD”)。根据本发明的某些方面，淀粉样蛋白-β是具有39-43个氨基酸的肽，或者淀粉样蛋白-β是由βAPP产生的淀粉样生成肽。
轻度认知损害(“MCI”)是一种以认知能力处于轻度但可测量的损害状态为特征的病症，与痴呆症的存在不一定有关。MCI通常(但非必然)发生在阿耳茨海默氏病之前。它是一种诊断，最常常与轻度记忆困难有关，但它也可以在其他认识技能如语言或计划技能方面的轻度损害为特征。但一般来讲，与具有它们的年龄或教育背景的人所预期的情况相比，MCI个体的记忆减退要更加明显。随着病症的发展，医师可能会将诊断结果改变为“轻度-中度认知损害”，这在本领域中是能够充分理解的。
大脑淀粉样血管病(“CAA”)是指淀粉样原纤维特异性沉积在柔脑膜壁以及皮质动脉壁、微动脉壁和静脉壁上。它通常与阿尔茨海默氏病、唐氏综合征和正常老化，以及各种与中风或痴呆相关的家族性病症有关(参阅Frangione等，Amyloid：J.Protein Folding Disord.8，Suppl.1，36-42(2001))。CAA可以是散发性的或遗传性的。已经鉴定出Aβ或APP基因中的多个突变部位，它们在临床上与痴呆症或脑出血有关。示例性的CAA病症包括但不限于：冰岛型带有淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-I)、HCHWA的荷兰变种(HCHWA-D；Aβ的突变)；Aβ的佛兰德突变；Aβ的北极突变；Aβ的意大利突变；Aβ的衣阿华突变；遗传性英国痴呆；以及遗传性丹麦痴呆。已知大脑淀粉样血管病与大脑出血(或出血性中风)有关。
另外，APP和淀粉样-β蛋白在肌纤维中的异常蓄积与散发性包涵体肌炎(“IBM”)存在病理学关联(Askanas等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93，1314-1319(1996)；Askanas等，Current Opinion inRheumatology 7，486-496(1995))。因此，本发明的化合物可以预防性或治疗性地用于治疗其中淀粉样-β蛋白在非神经部位异常沉积所致的疾病，例如通过将本发明化合物给药到肌纤维来治疗IBM。
此外，已经证明，Aβ与称为脉络膜疣(drusen)的不正常的细胞外沉积有关，其中在年龄相关性黄斑变性(ARMD)患者个体中沿着视网膜色素上皮的基底表面积聚。ARMD是老年患者不可逆性视力损失的病因。据信，Aβ的沉积是局部炎症行为的重要组成部分，而这种炎症行为会对视网膜黄斑变性萎缩、脉络膜疣的生物产生、和ARMD的发病机理产生影响(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(18)，11830-5(2002))。因此，本发明也涉及对年龄相关性痴呆的治疗或预防。
还有，本发明涉及预防或抑制淀粉样蛋白在患者体中沉积的方法。例如，这种方法包括对患者给用治疗有效量的能降低淀粉样蛋白(例如，AL淀粉样蛋白(与λ或κ-链有关，例如淀粉样蛋白λ、淀粉样蛋白κ、淀粉样蛋白κIV、淀粉样蛋白λVI、淀粉样蛋白γ、淀粉样蛋白γ1)，Aβ，IAPP，β2M，AA，AH淀粉样蛋白，或其他淀粉样蛋白)浓度的化合物，从而预防或抑制淀粉样蛋白的聚集或沉积。
另一方面，本发明涉及预防、减少、或抑制患者体中淀粉样蛋白沉积的方法。例如，这种方法包括对患者给用治疗有效量的能抑制淀粉样蛋白(例如，AL淀粉样蛋白(与λ或κ-链有关，例如淀粉样蛋白λ、淀粉样蛋白κ、淀粉样蛋白κIV、淀粉样蛋白λVI、淀粉样蛋白γ、淀粉样蛋白γ1)，Aβ，IAPP，β2M，AA，AH淀粉样蛋白，或其他淀粉样蛋白)浓度的化合物，从而预防、减少或抑制淀粉样蛋白的沉积。
本发明还涉及调节例如将细胞的淀粉样蛋白相关性损害降低到最低程度的方法，包括对患者给用能降低淀粉样蛋白(例如，AL淀粉样蛋白(与λ或κ-链有关，例如淀粉样蛋白λ、淀粉样蛋白κ、淀粉样蛋白κIV、淀粉样蛋白λVI、淀粉样蛋白γ、淀粉样蛋白γ1)，Aβ，IAPP，β2M，AA，AH淀粉样蛋白，或其他淀粉样蛋白)浓度的化合物的步骤，从而调节所述的细胞的淀粉样蛋白相关性损害。在本发明的某些方面中，调节细胞的淀粉样蛋白相关性损害的方法包括给用能降低淀粉样蛋白浓度或能降低淀粉样蛋白与细胞表面相互作用的化合物的步骤。
本发明也包括直接或间接地预防患者细胞死亡的方法，该方法包括对患者给用治疗有效量的具有以下功效的化合物，即该化合物能预防淀粉样蛋白(例如，AL淀粉样蛋白(与λ或κ-链有关的，例如淀粉样蛋白λ、淀粉样蛋白κ、淀粉样蛋白κIV、淀粉样蛋白λVI、淀粉样蛋白γ、淀粉样蛋白γ1)，Aβ，IAPP，β2M，AA，AH淀粉样蛋白，或其他淀粉样蛋白)介导的能直接或间接导致细胞死亡的活动。
在一个实施方案中，所述方法被用于治疗阿耳茨海默氏病(例如散发性或家族性的AD)。也可以预防性或治疗性地使用该方法来治疗发生淀粉样蛋白-β沉积的其他临床疾病，例如用于唐氏(Down)综合症个体和脑淀粉样血管病(“CAA”)或遗传性脑出血患者。
本发明的化合物可以预防性或治疗性地用于治疗其中淀粉样-β蛋白在非神经部位异常沉积导致的疾病，例如通过将本发明化合物传递到肌纤维来治疗IBM，或通过将本发明化合物传递到视网膜着色上皮的基底表面来治疗黄斑变性。
本发明还提供了调节细胞的蛋白相关性损伤的方法，包括给用能降低Aβ浓度、或能将Aβ(可溶性低聚或原纤维形式)与细胞表面的相互作用降低到最低程度的化合物的步骤，从而调控所述的细胞的淀粉样蛋白相关性损伤。在本发明的某些方面中，调控细胞的淀粉样蛋白相关性损伤的方法包括给用能降低Aβ浓度或能降低Aβ与细胞表面相互作用的化合物的步骤。
按照本发明，进一步提供了预防患者细胞死亡的方法，该方法包括对患者给用治疗有效量的能够预防Aβ介导的能直接或间接导致细胞死亡的活动。
本发明也提供了调控细胞的淀粉样蛋白相关性损伤的方法，包括给用能降低IAPP的浓度、或能将(可溶性低聚的或原纤维形式的)IAPP与细胞表面的相互作用降到最低程度的化合物的步骤，从而调控所述细胞的淀粉样蛋白相关性损伤。在本发明的某些方案中，调控细胞的淀粉样蛋白相关性损伤的方法包括给用能降低IAPP的浓度或能降低IAPP与细胞表面相互作用的化合物的步骤。
按照本发明，进一步提供了预防患者细胞死亡的方法，该方法包括对患者给用治疗有效量的能预防IAPP介导的活动，这种活动能直接或间接地导致细胞死亡。
本发明也提供了一种用于治疗淀粉样变性的方法和组合物。本发明的方法包括对患者给用能抑制淀粉样蛋白沉积的治疗化合物。因此，本发明的组合物和方法能够用于抑制其中发生淀粉样蛋白沉积的疾病中的淀粉样变性。本发明的方法可以在治疗上用于治疗淀粉样变性或者可以预防性地用于(遗传性)淀粉样变性易感患者或被确定处于正在发生淀粉样变性(例如遗传性的)危险的患者或被确定处于预发生淀粉样变性危险的患者。在某些实施方案中，本发明包括抑制淀粉样变性蛋白和基膜组分之间的相互作用以抑制淀粉样蛋白沉积的方法。所述基膜组分是一种糖蛋白或含蛋白多糖，优选硫酸乙酰肝素含蛋白多糖。本发明的方法中所使用的治疗化合物可以干预基膜组分结合到淀粉样变性蛋白的靶结合部位，从而抑制淀粉样蛋白沉积。
在一些方案中，本发明的方法涉及对患者给用能够抑制淀粉样蛋白沉积的治疗化合物。“淀粉样蛋白沉积的抑制”包括预防淀粉样蛋白的形成，抑制正在发生淀粉样变性的患者体中的淀粉样蛋白进一步沉积和降低正在发生淀粉样变性的患者的淀粉样蛋白沉积。淀粉样蛋白沉积的抑制是相对于未经治疗的患者，或者相对于在治疗前已接受治疗的患者来测定的。在一个实施方案中，淀粉样蛋白沉积是通过抑制淀粉样变性蛋白和基膜组分之间的相互作用而抑制的。术语“基膜”是指包括糖蛋白和含蛋白多糖的胞外基质，其包括层粘连蛋白、IV型胶原、纤连蛋白、perlecan、积聚蛋白、硫酸皮肤素、和硫酸乙酰肝素含蛋白多糖(HSPG)。在一个实施方案中，通过干扰淀粉样变性蛋白质和硫酸化的糖胺聚糖(例如HSPG、硫酸皮肤素、perlecan或硫酸积聚蛋白)的相互作用抑制淀粉样蛋白沉积。已知硫酸糖胺聚糖存在于所有类型的淀粉样蛋白中(参阅Snow等，Lab.Invest.56，120～123(1987))并且在淀粉样变性的动物模型中同时发生淀粉样蛋白沉积和HSPG沉积(参阅Snow等，Lab.Invest.56，665～675(1987)和Gervais，F.等，Curr.Med.Chem.，3，361-370(2003))。人们已经描述了HSPG在淀粉样生成性蛋白中的共有结合位点图案(参阅，例如，Cardin and Weintraub Arteriosclerosis 9，21-32(1989))。
化合物防止或阻断淀粉样蛋白形成或沉积的能力可归属于其与非纤维化的可溶性淀粉样蛋白结合并维持其溶解性的能力。
可以通过体外结合测定法，例如US 5,164,295中描述的方法(该专利在此全文引入用作参考)，测定本发明治疗化合物抑制粉样生成性蛋白和基膜组分糖蛋白或蛋白聚糖之间相互作用的能力。另一方面，可以使用质谱测定法测定化合物与淀粉样生成性蛋白结合的能力或化合物抑制基膜组分(例如HSPG)与淀粉样生成性蛋白(例如Aβ)结合的能力，其中可溶性蛋白例如Aβ、IAPP、β2M用所述化合物温育。与例如Aβ结合的化合物将会诱导蛋白质的质谱发生变化。使用Aβ和IAPP的质谱测定法的典型方案可见于实施例，其结果见表3。为调整数据的敏感性，可以很容易地对方案进行改进，例如可以调整所用蛋白质和/或化合物的量。这样，对于例如使用不太敏感的试验方案检测不到结合的试验化合物，可以检测到结合。
为提供试验化合物与例如原纤维Aβ结合的能力的指标，也存在可供选择的筛选化合物的方法，并且这种方法也是专业技术人员易采用的。这样的一种筛选试验是紫外线吸收测定法。在代表性的方案中，试验化合物(20μM)是在Tris缓冲盐水(20mM Tris，150mM NaCl，pH7.4，含0.01叠氮化钠)中用50μM Aβ(1-40)纤维37℃孵育1小时。孵育后，以20,000g离心溶液20分钟，使Aβ(1-40)纤维以及任何结合的试验化合物沉淀。然后通过读取吸光度可以测定上清液中剩余的试验化合物的量。随后通过比较含Aβ的孵育物上清液中剩余的化合物的量与不含Aβ纤维的对照孵育物中剩余的化合物的量，可以计算出结合的试验化合物的百分率。各测定试验中均可包含硫黄素T和刚果红作为阳性对照物(已知这两种物质都能与Aβ结合)。测定之前，可以将试验化合物稀释到40μM(该浓度是最终试验浓度的两倍)，然后使用Hewlett Packard8453 UV/VIS光谱仪扫描进行测定(如果吸光度不足以进行检测的话)。
在另一实施方案中，本发明涉及改善淀粉样相关疾病患者的认知能力的方法。该方法包括给用有效量的本发明治疗化合物，使得患者的认知能力得到改善。患者的认知能力可以采用本领域已知的方法测试，譬如临床痴呆分级法(“CDR”)、简明精神状态量表(“MMSE”)、痴呆病残评价法(“DAD”)和阿耳茨海默氏病认知能力评价量表(“ADAS-Cog”)。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗患者的淀粉样相关疾病的方法。该方法包括在给用本发明化合物之前对患者进行认知能力测试，对患者给用有效量的本发明化合物，并且在给用本发明化合物之后对患者进行认知能力测试，从而治疗患者的淀粉样相关疾病，其中改善了患者针对所述认知能力测试的得分。
如果与安慰剂组、历史对照组、或对相同患者进行的后续试验之间的成员相比，使用本发明方法所治疗的患者的行为之间的正态方向存在统计学上的显著差异，则在本发明的内容中标为“改善”的认知能力。
在一个实施方案中，患者的CDR保持为0。在另一个实施方案中，患者的CDR降低(例如改善)了大约0.25或更多、大约0.5或更多、大约1.0或更多、大约1.5或更多、大约2.0或更多、大约2.5或更多、或大约3.0或更多。在另一个实施方案中，患者CDR等级的增加速率(相对于历史对照组或未治疗对照组)降低大约5％或以上、大约10％或以上、大约20％或以上、大约25％或以上、大约30％或以上、大约40％或以上、大约50％或以上、大约60％或以上、大约70％或以上、大约80％或以上、大约90％或以上、或大约100％。
在一个实施方案中，维持患者在MMSE中的得分。另一方面，患者的MMSE得分可以提高大约1、大约2、大约3、大约4、大约5、大约7.5、大约10、大约12.5、大约15、大约17.5、大约20、或者大约25分。在另一个可选方案中，同历史对照组相比，降低了患者的MMSE得分降低速率。例如，患者的MMSE得分的降低速率(相对于历史对照组或未治疗的对照组)可降低大约5％或更多、大约10％或更多、大约20％或更多、大约25％或更多、大约30％或更多、大约40％或更多、大约50％或更多、大约60％或更多、大约70％或更多、大约80％或更多、大约90％或更多或大约100％或更多。
在一个实施方案中，维持患者在DAD中的得分。另一方面，患者的DAD得分可以提高大约1、大约2、大约3、大约4、大约5、大约7.5、大约10、大约15、大约20、或者大约30、或大约50或更多分。在另一个可选方案中，同历史对照组相比，减少了患者DAD得分降低速率。例如，患者DAD得分的降低速率(相对于历史对照组或未治疗的对照组)可减少大约5％或更多、大约10％或更多、大约20％或更多、大约25％或更多、大约30％或更多、大约40％或更多、大约50％或更多、大约60％或更多、大约70％或更多、大约80％或更多、大约90％或更多或大约100％或更多。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗、减缓或阻止伴有认知损伤的淀粉样相关疾病的方法，该方法包括对患者给用有效量的本发明治疗化合物，其中按照ADAS-Cog测定的患者认知能力的年减退率低于8分/年，低于6分/年，低于5分/年，低于4分/年，或低于3分/年。在进一步的实施方案中，本发明涉及治疗、减缓或阻止与认知有关的淀粉样相关疾病的方法，该方法包括给用有效量的本发明治疗化合物，从而使得按照ADAS-Cog测试患者的认知能力在一年内保持恒定。“恒定”包括不超过2分的波动。保持恒定包括在任一个方向存在两分或更少分的波动。在进一步的实施方案中，患者的认知能力每年改善2分或更多分、3分或更多分、4分或更多分、5分或更多分、6分或更多分、7分或更多分、8分或更多分等等(按照ADAS-Cog测量)。在另一个可选方案中，同历史对照组相比，降低了患者ADAS-Cog得分的增加速度。例如，患者的ADAS-Cog得分的增加速度(相对于历史对照组或未治疗对照组)降低大约5％或以上、大约10％或以上、大约20％或以上、大约25％或以上、大约30％或以上、大约40％或以上、大约50％或以上、大约60％或以上、大约70％或以上、大约80％或以上、大约90％或以上、或大约100％。
在另一实施方案中，患者CSF或血浆中Aβ42∶Aβ40的比率降低了大约15％或更多，大约20％或更多，大约25％或更多，大约30％或更多，大约35％或更多，大约40％或更多，大约45％或更多，或大约50％或更多。在另一个实施方案中，患者脑脊髓液中Aβ的水平降低了大约15％或更多，大约25％或更多，大约35％或更多，大约45％或更多，大约55％或更多，大约75％或更多，或大约90％或更多。
还应理解的是，当提供数值或范围时，例如，患者群体的年龄、剂量和血液水平时，这些数值和范围包括的所有数值和范围都包括在本发明的范围内。而且，这些数值和范围中的所有数值也是范围的上下限。
此外，本发明也涉及本文所述的任何新化合物。亦即，本发明涉及新化合物，以及本文所述的使用它们的新方法，这些都在本文所述的通式范围内，而在所引证的专利和专利申请中未曾公开。
本发明化合物的合成
一般说来，本发明的化合物可以通过例如下文所述的通用反应流程的方法或其改进方法，使用易获得的起始原料、试剂和常规合成步骤来制备。在这些反应中，也可以使用本身已知但此处未提及的变型方法。也包括本说明书中所述的且具有相同的一般性质的化合物的功能和结构等价物，其中，对一个或多个取代基进行了不会对化合物的基本性质或效用造成不利影响的简单改变。
本发明的化合物可以容易地按照此处所述的合成路线和方案制备(如所提供的具体步骤所示)。然而，本领域熟练技术人员将认识到：可以使用其他的用于生成本发明化合物的合成途径，并且下面提供的内容仅仅是举例，而不是对本发明的限制。参阅例如，“ComprehensiveOrganicTransformations”，R.Larock著，VCH出版社(1989)。还将进一步认识到各种保护或脱保护策略是本领域的一种常见的做法(参阅例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Greene和Wuts著)。相关领域专业技术人员将认识到任何特定保护基的选择(例如，胺和羧基保护基)将取决于该被护部分在后续反应条件下的稳定性并且也能理解所作的适当选择。
下面的大量化学文献进一步论述了本领域熟练技术人员的知识：“Chemistry of the Amino Acids”，J.P.Greenstein和M.Winitz著，JohnWiley & Sons，Inc.，New York(1961)；“Comprehensive OrganicTransformations”，R.Larock著，VCH出版社(1989)；T.D.Ocain等，J.Med.Chem.，31，2193-99(1988)；E.M.Gordon等，J.Med.Chem.31，2199～10(1988)；“Practice of Peptide Synthesis”，M.Bodansky和A.Bodanszky著，Springer-Verlag，New York(1984)；“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，T.Greene和P.Wuts著(1991)；“Asymmetric Synthesis：Construction of Chiral Molecules Using AminoAcids”，G.M.Coppola和H.F.Schuster著，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1987)；“The Chemical Synthesis of Peptides”，J.Jones，Oxford University Press，New York(1991)；和“Introduction of PeptideChemistry”，P.D.Bailey著，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1992)。
本发明化合物的合成是在溶剂中进行。适宜的溶剂在常温常压下为液体，或者在反应使用的温度和压力下保持液态。适用的溶剂没有特殊的限制，只要它们不干扰反应本身即可(亦即，它们优选是惰性溶剂)，并且它们要能溶解一定量的反应物。依据反应情况，溶剂可进行蒸馏或脱气处理。例如，溶剂可以是脂族烃(例如己烷、庚烷、石油英、石油醚、环己烷或甲基环己烷)和卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、或二氯苯)；芳族烃(例如苯、甲苯、四氢化萘、乙基苯、或二甲苯)；醚(例如二甘醇二甲醚、甲基-叔丁基醚、甲基-叔戊基醚、乙基-叔丁基醚、乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、或二乙二醇二甲醚)；腈(例如乙腈)；酮(例如丙酮)；酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)；以及它们的混合物。
一般来讲，在反应完成后，使用标准技术从反应混合物中分离出产物。例如，如果产物是固体的话，任选在减压条件下蒸发或过滤除去溶剂。在反应完成之后，向残留物中加入水，使得水层呈酸性或碱性，并且过滤析出的化合物，但当处理水敏感性化合物时应当小心。同样地，可以向反应混合物中加入水，用疏水性溶剂萃取目标化合物。有机层用水洗涤，通过无水硫酸镁或硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到目标化合物。如果需要，可以通过下述方式纯化如此得到的目标化合物：例如重结晶、沉淀、色谱法、或者通过加入酸或碱将其转化为盐。
本发明化合物可以含适当溶剂的溶液形式或无溶剂的形式(例如冻干形式)提供。在本发明的另一方案中，实施本发明方法必需的化合物和缓冲液可以包装成药盒形式，并且任选包含在容器中。该药盒可在市场上按照本发明所述方法用于治疗或预防淀粉样相关疾病，并且可包括本发明方法的使用说明书。附加的药盒组分可包括酸、碱、缓冲剂、无机盐、溶剂、抗氧剂、防腐剂、或金属螯合物。附加的药盒成分以纯组分形式存在，或以混合了一种或多种附加药盒组分的水溶液或有机溶液形式存在。任何或所有的药盒组分都任选进一步包含缓冲剂。
术语“容器”包括用于容纳该治疗化合物的任何接受器。例如，在一个实施方案中，该容器为一个包含该化合物的包装体。在另外的实施方案中，该容器不是包含该制剂的包装体，即，该容器为一个接受器，例如包含已包装过的化合物或未包装的化合物以及化合物的使用说明书的盒子或小瓶。此外，包装技术也是本领域熟知的。应当理解的是，治疗化合物的使用说明书可以被包含在含有治疗化合物的包装体上，并且，该说明书对该包装的产品构成提高其功能的关系。
药物制剂
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗淀粉样相关疾病的药物组合物(其中包括本文所述各式代表的化合物)，以及制备这类药物组合物的方法。
一般说来，本发明的化合物可以通过例如本文提到的专利和专利申请中所述的通用反应流程的方法或其改进方法，使用易获得的起始原料、试剂和常规合成步骤来制备。在这些反应中，也可以使用本身已知但本文未提及的变型方法。也包括本说明书中所述的且具有相同的一般性质的化合物的功能和结构等价物，其中，对一个或多个取代基进行了不会对该化合物的基本性质或效用造成不利影响的简单改变。
本发明化合物可以含适当溶剂的溶液形式或无溶剂的形式(例如冻干形式)提供。在本发明的另一方案中，实施本发明方法必需的化合物和缓冲剂可以包装成药盒形式。该药盒可在市场上按照本发明所述方法使用，并且可包括使用本发明方法的说明书。附加的药盒组分可包括酸、碱、缓冲剂、无机盐、溶剂、抗氧剂、防腐剂、或金属螯合物。附加的药盒成分以纯组分形式存在，或以混合了一种或多种附加药盒组分的水溶液或有机溶液形式存在。任何或所有的药盒组分都任选进一步包含缓冲剂。
治疗化合物也可经胃肠外、腹膜内、脊柱内、或脑内给药。分散液可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中以及在油中制备。在常规贮存与使用条件下，这些制剂可含有防腐剂，用以防止微生物的生长。
通过非肠道给药以外的方式给药治疗化合物时，可能需要将化合物用某种物质包衣或与某种物质共同给用以防止其失活。例如，可以对患者给用在适宜载体(例如脂质体)，或稀释剂中的治疗化合物。药学上可接受的稀释剂包括盐水和水缓冲溶液。脂质体包括包括水包油包水型CGF乳剂以及常规的脂质体(Stregan等，J.Neuroimmunol.7，27(1984))。
适合于注射使用的药物组合物包括灭菌水溶液(在水溶的情况下)或分散液和用以临时配制灭菌注射液或分散液的无菌粉剂。在所有的情况下，这种组合物必须是无菌的，并且必须达到易于注射的流动程度。在生产和贮存条件下必须是稳定的，而且必须能防御微生物如细菌和真菌的污染。
适宜的可药用赋形剂非限制性地包括适合于口服、胃肠外、鼻内、粘膜、透皮、血管内(IV)、动脉内(IA)、肌内(IM)、和皮下(SC)给药途径的任何非致免疫性的药物佐剂，譬如磷酸缓冲盐水(PBS)。
赋形剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适当的混合物以及植物油的溶剂或分散介质。适当的流动性可以通过一些方式维持，例如通过使用包衣物例如卵磷脂、在分散液情况下维持需要的粒度以及使用表面活性剂。微生物作用的防止可通过使用各种抗细菌剂和抗真菌剂实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，药物组合物中包括等渗剂，例如蔗糖、氯化钠、或多元醇如甘露糖醇或山梨糖醇。组合物中可包括延迟吸收的物质例如单硬脂酸铝或明胶以实现注射组合物的延长吸收。
无菌注射液可以通过在适当的溶剂中将需要量的治疗化合物与一种或几种(视需要而定)上面列举的成分混合，接着过滤灭菌来制备。一般来讲，分散液是通过将治疗化合物掺入到无菌溶媒中制得的，其中的无菌溶媒中含有基本分散介质和其他上文列举的所需成分。对于制备无菌注射液用的无菌粉剂，其制备方法是真空干燥法和冷冻干燥法，从而产生由活性成分(即治疗化合物)加上其先前灭菌过滤溶液中的任何附加需要成分组成的粉末。
治疗化合物可以口服给用，例如，与惰性稀释剂或可吸收的食用载体一起给用。也可以将治疗化合物与其他的成分包封入硬或软明胶胶囊中，压制成药片、或直接掺入患者的饮食中。对于口服治疗给药而言，治疗化合物可以与赋形剂混合，以可摄取的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米剂等的形式使用。组合物与制剂中治疗化合物的百分比当然可以变化。这类治疗用组合物中治疗化合物的量是能够获得适宜的剂量需要的量。
为了便于给药以及剂量的一致性，将非肠胃组合物配制成将剂量单位形式是特别有利的。此处所使用的剂量单位形式是指适合作为受治疗患者的单位剂量的可物理分隔的单位；每一单位含有经过计算能产生所需治疗效果的预定量的治疗化合物以及需要的药物赋形剂。本发明的剂量单位形式的规格决定于或直接依赖于：(a)该治疗化合物独有的性质和所能取得的特定疗效，和(b)将这类治疗化合物复配用于治疗患者淀粉样沉积的工艺中固有的局限性。
因此，本发明包括药物制剂，这种制剂包含处于用于气雾剂、口服和胃肠外给药用的可药用赋形剂中的本文所述结构式化合物(包括其可药用盐)。还有，本发明也包括这类化合物或其盐，它们已被冷冻干燥，并且可以重构成可通过静脉、肌内或皮下注射用的可药用制剂。也可以皮肤内或透皮给药。
按照本发明，本文所述结构式的化合物及其可药用盐可以固体的形式口服给用或吸入给药，或者以溶液、混悬液或乳液的形式肌内或静脉内给药。或者，这些化合物或盐也可以脂质体混悬液的形式通过吸入、静脉内或肌内给药。
本发明也提供适于以气雾剂吸入给药的药物制剂。这些制剂包括本文中任何结构式的需要化合物或其盐的溶液或悬浮液，或多种所述化合物或其盐的固体颗粒。所期望的制剂可放入小室内雾化。雾化可利用压缩空气或利用超声波形成许多含有所述化合物或其盐的小液滴或固体颗粒而实现。小液滴或固体颗粒的粒径应在大约0.5至大约5微米范围内。固体颗粒可以利用本领域已知的任何适当方法(例如微粉化处理)加工本文所述结构式化合物的固体而获得。固体颗粒或小液滴的尺寸例如为大约1至大约2微米。在这种情况下，可以利用市售雾化器而达到该目的。
适合于以气雾剂给药的药物制剂可以是液体形式，这种制剂包括存在于含水载体中的水溶性的本文所述结构式化合物或其盐。其中可以存在表面活性剂，以便充分降低制剂的表面张力，形成小液滴，这种液滴具有喷雾给药于患者时所期望的粒径范围。
经口给药组合物也包括液体溶液、溶液、混悬液等等。适合于制备这类组合物的可药用赋形剂是本领域公知的。供糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂用的典型载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于混悬剂，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄耆胶、和藻酸钠；典型的湿润剂包括卵磷脂和吐温80；典型的防腐剂包括尼泊金甲酯和苯甲酸钠。经口液体组合物也可以包含一种或多种诸如上文所述的甜味剂、调味剂和着色剂之类组分。
药物组合物可以用常规方法包衣，典型的是用pH或时间-依赖性包衣物，从而使得治疗化合物在所期望的局部应用地区或者在不同的时间在胃肠道内释放以延长需要的作用。这类剂型通常包括但不限于一种或多种醋酞纤维素、聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、蜡和虫胶。
实现全身性给药治疗化合物用的其他组合物包括舌下、含服和鼻用制剂形式。这类组合物一般包括一种或多种可溶性填料如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；和粘合剂如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。也可以包括上面所述的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧剂和调味剂。
本发明的组合物也可以通过局部途径给药于患者，例如通过直接将该组合物敷设或摊涂在患者的表皮或上皮组织上，或者通过“贴剂”透皮给药。这类组合物包括例如洗剂、霜剂、溶液、凝胶剂和固体剂。这些局部组合物可包括有效量(通常至少大约0.1％，或甚至为大约1％～大约5％)的本发明的化合物。用于局部给药的适合载体一般以通过出汗或浸渍在水中除去的连续膜和保护层的形式保留在皮肤上。一般来讲，该载体本质上是有机物，并能够使得该治疗化合物分散或溶解在其中。载体可以包括可药用的润滑剂、乳化剂、增稠剂、溶剂等等。
在一个实施方案中，活性化合物以足以抑制患者淀粉样沉积的治疗有效剂量给用。相对于未经治疗的患者，“治疗有效”剂量能抑制例如至少大约20％，或至少大约40％，或者甚至至少大约60％，或至少大约80％的淀粉样沉积。在阿耳茨海默氏患者中，“治疗有效”剂量能稳定认知功能或能防止认知功能的进一步减退(即防止、减缓或终止疾病的进程)。本发明因此提供了治疗药物。术语“治疗物”或“药物”是指对有生命的人或非人类动物特种疾病或病症具有有益的缓解或预防效果的物质。
对于AA或AL淀粉样变性，本发明化合物能改善或稳定特定器官的功能。例如，肾功能可被稳定或改善10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、或大于90％。
对于IAPP，本发明化合物能够维持或增强β-岛细胞功能(根据胰岛素浓度或Pro-IAPP/IAPP比率测得)。在进一步的实施方案中，Pro-IAPP/IAPP比率增加了大约10％或更多、大约20％或更多、大约30％或更多、大约40％或更多、或大约50％。在进一步的实施方案中，该比率增加到50％。另外，治疗有效量的化合物能够有效地改善糖血或胰岛素水平。
在另一个实施方案中，以足以治疗AA(继发性)淀粉样变性和/或AL(原发性)淀粉样变性的治疗有效量给用本发明的活性化合物，这种治疗通过稳定肾功能、降低蛋白尿、增加肌酸酐清除率(例如增加至少50％或更多，或增加至少100％或更多)、缓解长期腹泻、或通过增加体重(例如增加10％或更多)实现。另外，可以给用足以改善肾病综合症的治疗有效剂量的本发明化合物。
此外，可以给用足以降低淀粉样蛋白例如Aβ40或Aβ42在患者体中沉积的治疗有效剂量的活性化合物。与未接受治疗的患者相比，治疗有效剂量能降低例如至少约15％、或至少约40％、或甚至至少60％、或至少约80％的淀粉样变性沉积。
在另一个实施方案中，可以给用足以增加或提高患者血液、CSF或血浆中淀粉样蛋白例如Aβ40或Aβ42的治疗有效剂量的活性化合物。与未接受治疗的患者的相比，治疗有效剂量能增加例如至少约15％、或至少约40％、或甚至至少60％、或至少约80％的浓度。
在又一个实施方案中，以足以将患者的CDR等级保持为其基线等级或0的治疗有效量给药活性化合物。在另一个实施方案中，以足以将患者的CDR等级降低大约0.25或以上、大约0.5或以上、大约1.0或以上、大约1.5或以上、大约2.0或以上、大约2.5或以上、或大约3.0或以上的治疗有效剂量给药活性化合物。在另一个实施方案中，以足以降低患者的CDR等级的升高速度(与历史或未治疗对照组相比)的治疗有效剂量给药活性化合物。在另一个实施方案中，治疗有效剂量足以将患者的CDR等级升高速度(相对于未接受治疗的患者)降低大约5％或以上、大约10％或以上、大约20％或以上、大约25％或以上、大约30％或以上、大约40％或以上、大约50％或以上、大约60％或以上、大约70％或以上、大约80％或以上、大约90％或以上、或大约100％。
在又一个实施方案中，以足以维持患者MMSE得分的治疗有效剂量给药活性化合物。在另一个实施方案中，以足以将患者的MMSE得分提高大约1、大约2、大约3、大约4、大约5、大约7.5、大约10、大约12.5、大约15、大约17.5、大约20、或者大约25分的治疗有效剂量给药活性化合物。在另一个实施方案中，以足以减少患者的MMSE得分的降低速度(与历史对照组相比)的治疗有效剂量给药活性化合物。在另一个实施方案中，治疗有效剂量足以将患者的MMSE得分降低速度减少(与历史对照组或未治疗的对照组相比)大约5％或更少、大约10％或更少、大约20％或更少、大约25％或更少、大约30％或更少、大约40％或更少、大约50％或更少、大约60％或更少、大约70％或更少、大约80％或更少、大约90％或更少或大约100％或更少。
在又一个实施方案中，以足以维持患者ADAS-Cog得分的治疗有效量给药活性化合物。在另一个实施方案中，以足以将患者的ADAS-Cog得分降低大约2分或更多分、大约3分或更多分、大约4分或更多分、大约5分或更多分、大约7.5分或更多分、大约10分或更多分、大约12.5分或更多分、大约15分或更多分、大约17.5分或更多分、大约20分或更多分，或者大约25分或更多分的治疗有效剂量给药活性化合物。在另一个实施方案中，以足以减少患者的ADAS-Cog得分的上升速度(与历史或未治疗对照组相比)的治疗有效剂量给药活性化合物。在另一个实施方案中，治疗有效剂量足以将患者ADAS-Cog得分的上升速度降低(与未治疗的对照组相比)大约5％或以上、大约10％或以上、大约20％或以上、大约25％或以上、大约30％或以上、大约40％或以上、大约50％或以上、大约60％或以上、大约70％或以上、大约80％或以上、大约90％或以上、或大约100％。
在另一个实施方案中，以足以将患者的CSF或血浆中Aβ42∶Aβ40比例降低大约15％或更多、大约20％或更多、大约25％或更多、大约30％或更多、大约35％或更多、大约40％或更多、大约45％或更多、或大约50％或更多的治疗有效量给药活性化合物。
在另一个实施方案中，以足以将患者CSF或血浆中Aβ的水平降低大约15％或更多，大约25％或更多，大约35％或更多，大约45％或更多，大约55％或更多，大约75％或更多，或大约90％或更多的治疗有效量给药活性化合物。
这些化合物的毒性和治疗效力可以采用标准的药物方法在细胞培养基或试验动物中测得，例如测定LD50(试验总体中50％致死的剂量)和ED50(试验总体中50％治疗有效的剂量)。毒性与治疗效果的剂量比称为治疗指数，可以表示为LD50/ED50之比，而且通常治疗指数越大则表示效力越高。尽管可以使用具有毒副作用的化合物，但务必要设计成能将这些化合物靶向到受影响组织部位的给药系统，以便将对未受影响的细胞的可能损伤降低至最低，减少副作用。
应当理解，适当的剂量取决于多种因素，这些因素都在普通专业医生，兽医或研究人员的知识范围之内。小分子的剂量是可变的，例如这取决于患者或受治疗样本的身份、大小和症状，进一步还取决于给药所述组合物的途径(如果合适的话)、以及医师期望小分子作用于患者的效果。代表性的剂量包括每千克患者或样本重量数毫克或数微克量的小分子(例如约1微克/千克-约500毫克/千克，约100微克/千克-约5毫克/千克，或约1微克/千克-约50微克/千克)。进一步可以理解，合适的剂量取决于效力。这些合适的剂量可以使用本文所述试验测定。当对动物(例如人类)给药一种或多种这些化合物时，医生、兽医或研究人员开始可以先处方较低的剂量，随后渐渐增大剂量直至获得需要的反应。此外，还应当理解的是，对于任何特定的动物患者，具体的剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径，排泄速率，以及任何联用药物。
化合物抑制淀粉样蛋白沉积的能力可以采用动物模型体系评估，这种动物模型体系能够预测抑制人类疾病中淀粉样蛋白沉积的效力，例如表达人APP的转基因鼠或其它能观测到Aβ沉积的动物模型，或者例如发生AA淀粉样变性的动物模型。同样地，化合物在模型体系中防止或减轻认知损伤的能力可作为其对人效力的指标。另一方面，化合物的能力可以通过测试化合物体外抑制淀粉样原纤维形成的能力评估，例如，使用原纤维生成的测定方法，譬如本文所述的包括ThT、CD、或EM测定法在内的方法。还有，也可以使用本文所述的MS测定法来测定化合物结合淀粉样原纤维的能力。使用生化测定法体外测定化合物保护细胞免受淀粉样蛋白诱导的毒性的能力，以确定淀粉样蛋白诱发的细胞死亡百分率。也可以在适当动物模型体系中评估化合物调节肾功能的能力。
也可以半体内(ex vivo)给药本发明的治疗化合物用以抑制淀粉样沉积或治疗某些淀粉样相关疾病，如β2M淀粉样变性以及与透析有关的其它淀粉样变性。半体内(ex vivo)给药本发明治疗化合物可以按以下方式完成：使体液(例如血液、血浆等)与本发明的治疗化合物接触，从而使得治疗化合物能履行其预定功能，然后将体液给药于患者。本发明的治疗化合物可以通过半体内方式(例如透析过滤)、体内方式(例如与体液一起给用)、或二者实现其功能。例如，本发明的治疗化合物可以通过半体内、体内或这两种方式用于降低血液β2M水平和/或保持β2M为其可溶解形式。
前药
本发明也涉及本文所述结构式化合物的前药。前药是指在体内能转化为活性形式的化合物(参阅例如R.B.Silverman，1992，“The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action”，Academic Press，第8章)。前药可以用来改变特定药物的生物分布(例如使得通常不能进入的化合物能够进入蛋白酶的活性部位)或药代动力学性质。例如，羧酸基可以用例如甲基或乙基基团酯化，生成酯。当将酯给药于患者时，酯通过酶解或非酶解、还原、氧化、或水解的方式裂解而显示出阴离子基团。阴离子基团能被一些实体酯化(例如酰氧基甲酯)，它裂解后给出中间化合物，该化合物随后分解产生活性化合物。前药部分可在体内被酯酶或其它的机制代谢成羧酸。
前药的例子和其用途是本领域公知的(例如，参阅Berge等，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66，1-19(1977))。前药可以在最终分离和纯化化合物的过程中就地制备，或者单独将纯化的游离酸形式的化合物与适当的衍生化剂反应制备。羧酸可以通过在催化剂存在下用醇处理转化为酯。
可裂解的羧酸前药部分的例子包括取代和未取代的、支链或直链的低级烷基酯部分(例如乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、环戊酯、己酯、环己酯)，低级链烯基酯，二低级烷基氨基低级烷基酯(例如二甲氨基乙基酯)，酰氨基低级烷基酯，酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)，芳基酯(苯基酯)，芳基-低级烷基酯(例如苄基酯)，取代的(例如带有甲基、卤素、或甲氧基取代基)芳基和芳基-低级烷基酯，酰胺，低级烷基酰胺，二低级烷基酰胺，和羟基酰胺。
可药用盐
本发明化合物的某些实例可含有碱性官能团(如氨基或烷基氨基)，因而能与可药用酸形成可药用盐。在此，术语“可药用盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机酸和有机酸的加成盐。这些盐可以在最后分离与纯化本发明化合物的过程中就地制备，或单独将纯化的游离碱形式的本发明化合物与适当的有机酸或无机酸反应，然后分离这样所形成的盐来制备。
代表性的盐包括氢卤化物(包括氢溴酸盐和盐酸盐)、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐(napthylate)，甲磺酸盐，葡萄糖酸盐、乳糖酸盐、2-羟基乙磺酸盐、和月桂基磺酸盐等。例如，参见Berge等的“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66，1-19(1977)。
在其它情形下，本发明的化合物可以含有一个或多个酸官能团，因而能与可药用的碱形成可药用盐。这些情况下的术语“可药用盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机碱和有机碱的加成盐。
这些盐同样可以在制备本发明化合物的最后的分离与纯化步骤期间就地制备，或单独将纯化的游离酸形式化合物与适当的碱譬如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，与氨，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应而制备。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。有代表性的用于形成碱加成盐的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
“可药用盐”也包括例如通过制备化合物的酸式或碱式盐而改性的化合物的衍生物，见下面的进一步描述以及本申请其它部分所述。可药用盐的例子包括碱性残基如胺的无机酸或有机酸的盐；酸性残基如羧酸的碱金属的盐或有机盐。可药用盐包括由例如无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。这些常规无毒盐包括由无机酸制得的盐(这些酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)；以及由有机酸制备的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸。可药用盐可以按照常规化学方法由含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。一般来讲，这些盐可以通过游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂中，或者在两者的混合物中反应制备。
作为本发明的化合物，包括所述化合物的所有酸、盐、碱以及其它离子和非离子的形式。例如，如果这里给出的化合物为酸，则也包括该化合物的盐形式。同样地，如果给出的化合物为盐，则也包括其酸和/或碱的形式。
本领域专业技术人员使用不超过常规的试验，将可以认识到或能够确定本文所述的具体方法、具体实施方案、权利要求和实施例的多种等同方案。这些等同方案被认为落在本发明的范围之内，并且也被后面所附的权利要求所包括。本申请中引用的所有参考文献、公告专利、公开的专利申请在此都全文引入作为参考。本发明进一步用下面的实施例举例说明，但它们不得认作是对本发明的进一步限制。
实施例
下面提供的实施例给出了一些本发明代表性化合物的合成。同时也给出了测定本发明化合物的Aβ结合亲和力、体内效力和神经保护活性的方法。
实施例1：本发明代表性化合物的合成
本发明也涉及新化合物及其合成。相应地，下面提供的实施例阐述了如何制备这些化合物中的一部分。
以下化合物的合成方案见本申请人共有的PCT公布WO2004/113275(其内容在此完整引入)第155-201页所述：C；D；E；F；G；H；I；J；K；L；M；N；P；Q；R；S；X；Y；Z；AA；AB；AC；AD；AE；AF；AG；AH；AJ；AK；AL；AM，AN；AV；AW；AY；AZ；BA；BB；BW；BY；BZ；CE；CG；CH；CI；CJ；CK；CL；CO；CV；DD；DG；DH；DI；DJ；DK；DL；DM；DO；DP；DQ；DR；DS；DT；DU；DV；DW；DX；DY；DZ；EA；EB；EC；ED；EE；EF；EG；EH；EI；EJ；EK；EN；EO；EP；EQ；ER；ES；ET；EV；EW；FN；FO。
3-{[(1S)-1-苄基-2-(苄氧基)-2-氧代乙基]氨基}丙烷-1-磺酸(化合物EL)的制备
用饱和K2CO3溶液(50mL)处理L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐(2.0g，6.9mmol)，加入EtOAc(3×50mL)。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发并真空干燥。
向L-苯丙氨酸苄酯(1.8g，6.8mmol)的1，4-二烷(10mL)溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(708mg，6.5mmol)。搅拌回流该溶液。1小时后，加入20mL 1，4-二烷以便于充分搅拌。再在回流状态下搅拌反应1小时。冷却到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤。将产物悬浮于80％丙酮/EtOH中。搅拌回流所形成的悬浮液30秒钟。过滤收集固体物，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物(1.14g，46％)。
                                      1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 7.27(m，6H)，7.12(m，4H)，5.05(dd，2H，J＝12.3Hz)，4.49(m，1H).3.29(m，1H)，3.00(m，1H)，2.98(m，1H)，2.61(t，2H，J＝6.5Hz)，1.97(m，2H).13C(DMSO，125MHz)δppm 168.88，135.21，134.90，130.00，129.31，129.07，128.01，67.98，60.50，49.77，46.72，35.87，22.43.[α]D＝+4.8°(c＝0.00073，水)，ES-MS 378(M+1).
3-{[(1S)-1-(甲氧基羰基)-2-甲基丙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物FT)的制备
用饱和K2CO3溶液(75mL)处理L-缬氨酸甲酯盐酸盐(5.0g，29.8mmol)，加入EtOAc(3×75mL)。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发且进行真空干燥。
向L-缬氨酸甲酯的THF(25mL)溶液中缓慢加入1，3-丙烷磺内酯(2.49g，19.9mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×30mL)洗涤。在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物(2.52g，50％)。
                          1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.92(m，1H)，3.75(s，3H)，3.13(t，2H，J＝6.8Hz)，2.88(t，2H，J＝6.8Hz)，2.24(m，1H)，2.06(m，2H))，0.96(d，3H，J＝6.8Hz)，0.88(d，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 169.35，65.85，55.61，48.14，45.59，29.48，21.32，18.25，16.57.[α]D＝+9.6°(c＝0.0014，水)，ES-MS 254(M+1).
3-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物FU)的制备
向(R)-(-)-环己基乙胺(2.5g，19.7mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中缓慢加入1，3-丙烷磺内酯(2.33g，18.7mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(3.47g，74％)。
                                                   1H NMR(D2O，500MHz)δppm3.09(m，3H)，2.88(t，2H，J＝7.3Hz)，2.00(m，2H)，1.58(m，6H)，1.13(m，5H)，1.03(m，3H).13C(D2O，125MHz)δppm 58.37，48.17，44.00，39.84，29.00，26.01，25.82，25.73，25.47，21.51，11.79.[α]D＝+4.5°(c＝0.0022，水)，ES-MS 250(M-1).3-{[(1S)-1-环己基乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物FW)的制备
向(S)-(+)-环己基乙胺(5.0g，39.3mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中缓慢加入1，3-丙烷磺内酯(4.66g，37.4mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤。将产物悬浮于80％丙酮/EtOH(200mL)中。搅拌回流所形成的悬浮液30秒钟，之后过滤收集固体物，真空干燥，得到标题化合物(6.13g，66％)。
        1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.09(m，3H)，2.88(t，2H，J＝7.3Hz)，2.00(m，2H)，1.55(m，6H)，1.13(m，5H)，1.D3(m，3H).13C(D2O，125MHz)δppm59.37，48.17，44.00，39.84，29.00，26.01，25.82，25.73，25.47，21.51，11.78.[α]D＝-2.8°(c＝0.0014，水)，ES-MS 250(M-1).
3-[(4-叔丁基环己基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物FX)的制备
向4-叔丁基环己基乙胺(顺式与反应异构体的混合物，2.5g，16.1mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中缓慢加入1，3-丙烷磺内酯(1.84g，15.3mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×35mL)洗涤。将所得固体悬浮于80％丙酮/EtOH(200mL)中。搅拌回流所形成的悬浮液30秒钟，之后过滤收集固体物，真空干燥，得到标题化合物(3.07g，72％)。
                                                         1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 3.21(m，0.5H)，3.04(m，2H)，2.89(m，1H)，2.67(m，0.5H)，1.97(m，4H)，1.77(m，1H)，1.52(m，1H)，1.19(m，2H)，0.96(m，2H)，0.81(s，9H).13C(DMSO，125MHz)δppm56.47，53.62，50.44，49.77，47.56，47.04，46.28，44.49，32.98，32.74，29.61，28.10，28.03，25.57，22.68，22.48，21.01.ES-MS 276(M-1).
3-{[(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物FY)的制备
向(1S，2S)-2-苄氧基环戊胺(1.0g，5.2mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中缓慢加入1，3-丙烷磺内酯(601mg，5.0mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(1.36g，87％)。
                                                    1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.32(m，5H)，4.53(d，1H，J＝11.2Hz)，4.41(d，1H，J＝11.2Hz)，4.01(m，1H)，3.36(m，1H)，3.00(t，2H，J＝7.8Hz)，2.80(t，2H，J＝7.8Hz)，2.00(m，4H)，1.64(m，3H)，1.49(m，1H).13C NMR (D2O，125MHz)δppm 136.99，129.06，129.01，128.77，81.78，71.81，63.88，48.01，45.33，29.91，27.43，21.60，20.93.[α]D＝+31.1°(c＝0.0064，水)，ES-MS 314(M+1).
3-{[(1R，2R)-2-(苄氧基)环戊基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物FZ)的制备
向(1R，2R)-2-苄氧基环戊胺(1.0g，5.2mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中缓慢加入1，3-丙烷磺内酯(601mg，5.0mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×15mL)洗涤。将产物悬浮于EtOH中，蒸发溶剂(除去残留的THF)。真空干燥所得固体，获得标题化合物(717mg，46％)。
                                                                    1HNMR(D2O，500MHz)δppm 7.32(m，5H)，4.53(d，1H，J＝11.2Hz)，4.42(d，1H，J＝11.2Hz)，4.02(m，1H)，3.36(m，1H)，3.01(t，2H，J＝7.8Hz)，2.81(t，2H，J＝7.8Hz)，2.01(m，4H)，1.65(m，3H)，1.49(m，1H).13C NMR(D2O，125MHz)δppm 137.00，129.07，129.01，128.77，81.78，71.81，63.89，48.02，45.34，29.93，27.43，21.61，20.94.[α]D-38.8°(c＝0.00122，水)，ES-MS 314(M+1).
3-{[(1S)-1-苄基-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物GA)的制备
向L-苯丙氨酸环己基酰胺(2.5g，10.1mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(1.17g，9.7mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物(1.39g，39％)。
                                                    1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.21(m，3H)，7.08(m，2H)，4.42(m，0.5H)，3.83(m，1H).3.29(m，1H)，3.15(m，1H)，3.02(m，2H)，2.86(m，3H)，2.49(m，0.5H)，2.01(m，2H)，1.54(m，1H)，1.45(m，1H)，1.33(m，2H)，1.02(m，4H)，0.55(m，1H).13C(D2O，125MHz)δppm 133.71，129.54，129.18，128.03，62.08，49.25，47.97，45.41，36.29，31.73，31.46，24.86，24.28，24.20，21.39.[α]D＝+36.4°(c＝0.0019，水)，ES-MS 369(M+1).
3-{[(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物GB)的准备
向(1S，2S)-2-苄氧基环己胺(1.0g，5.2mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中缓慢加入1，3-丙烷磺内酯(601mg，5.0mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物(1.15g，75％)。
                                                                 1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.34(m，5H)，4.62(d，1H，J＝11.2Hz)，4.42(d，1H，J＝11.2Hz)，3.40(m，1H)，2.97(m，2H)，2.90(m，1H)，2.76(t，2H，J＝6.5Hz)，2.26(m，1H)，1.92(m，3H)，1.66(m，2H)，1.18(m，4H).13C NMR(D2O，125MHz)δppm 137.22，129.34，129.11，128.84，76.74，70.26，60.84，48.02，42.74，29.49，26.43，23.57，23.02，21.53.[α]D＝+74.8°(c＝0.00207，水).ES-MS 326(M-1).
3-{[(1R，2R)-2-(苄氧基)环戊基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物GD)的准备
向(1R，2R)-2-苄氧基环己胺(1.0g，5.2mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中缓慢加入1，3-丙烷磺内酯(601mg，5.0mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×35mL)洗涤。将该固体物悬浮于80％丙酮/EtOH(200mL)中。搅拌回流所形成的悬浮液30秒钟，过滤固体物，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物(844mg，55％)。
                                          1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.32(m，5H)，4.60(d，1H，J＝11.2Hz)，4.40(d，1H，J＝11.2Hz)，3.39(m，1H)，2.94(m，2H)，2.85(m，1H)，2.74(t，2H，J＝6.5Hz)，2.24(m，1H)，1.90(m，3H)，1.64(m，2H)，1.14(m，4H).13C NMR(D2O，125MHz)δppm 137.35，129.28，129.19，128.90，76.90，70.35，60.97，48.12，42.90，29.59，26.53，23.64，23.09，21.63.[α]D＝-68.9°(c＝0.0026，水).ES-MS 326(M-1).
3-({(1S)-1-[(苄氧基)羰基]-2-甲基丙基}氨基)-1-丙烷磺酸(化合物GE)的制备
用饱和K2CO3溶液(50mL)和EtOAc(3×50mL)处理L-缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(2.5g，6.6mmol)。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发且进行真空干燥。
向L-缬氨酸苄酯的MeOH(12mL)溶液中缓慢加入1，3-丙烷磺内酯(604mg，5.0mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤。在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物(649mg，39％)。
                                         1H NMR (D2O，500MHz)δppm 7.47(m，5H)，5.41(d，1H，J＝11.7Hz)，5.31(d，3H，J＝11.7Hz)，4.04(m，1H)，3.19(m，2H)，2.95(t，2H，J＝6.8Hz)，2.35(m，1H)，2.14(m，2H)，1.04(d，3H，J＝6.3Hz)，0.95(d，3H，J＝6.3Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 168.75，134.81，129.38，129.31，129.17，69.00，65.96，48.24，46.71，29.67，21.40，18.39，16.65.[α]D＝-7.2°(c＝0.0015，水)，ES-MS 330(M+1).
3-{[(1S)-2-乙氧基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物GF)的制备
用饱和K2CO3溶液(50mL)和EtOAc(3×50mL)处理L-丙氨酸乙酯盐酸盐(2.5g，16.3mmol)。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发且进行真空干燥。
向L-丙氨酸乙酯(1.67g，14.3mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中缓慢加入1，3-丙烷磺内酯(1.42g，11.9mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤，真空干燥得到标题化合物(1.19g，42％)。
                                              1H NMR(D2O，500MHz)δppm 4.16(m，2H)，4.01(m，1H)，3.12(m，2H)，2.87(t，2H，J＝7.3Hz)，2.01(m，2H)，1.43(d，3H，J＝7.3Hz)，1.14(t，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 170.22，63.84，55.69，47.94，44.73，21.51，14.05，13.25.[α]D＝-2.4°(c＝0.0022，水)，ES-MS 240(M+1).
(2S)-3-甲基-2-[(3-磺基丙基)氨基]丁酸(化合物GC)的制备
用饱和K2CO3溶液(75mL)和EtOAc(3×75mL)处理L-缬氨酸甲酯盐酸盐(5.0g，29.8mmol)。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发且进行真空干燥。
向L-缬氨酸甲酯的四氢呋喃(25mL)溶液中缓慢加入1，3-丙烷磺内酯(2.49g，19.9mmol)。搅拌回流该溶液2.5小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×30mL)洗涤。真空干燥得到所要的酯。
将上述酯(860mg，3.4mmol)溶于2M NaOH(1.20g NaOH和15mL水)。室温搅拌反应过夜。向溶液中加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性)。搅拌该悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液，真空干燥得到标题化合物(645mg，79％)。
                              1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.66(m，1H)，3.09(t，2H，J＝6.3Hz)，2.86(t，2H，J＝7.3Hz)，2.17(m，1H)，2.07(m，2H))，0.93(d，3H，J＝6.8Hz)，0.87(d，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 171.24，66.83，48.28，46.77，29.33，21.44，18.30，16.98.[α]D＝-16.5°(c＝0.0020，水)，ES-MS 238(M-1).
3-{[(1S)-1-(甲氧基羰基)-3-甲基丁基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物GH)的制备
用饱和K2CO3溶液(50mL)处理L-亮氨酸甲酯盐酸盐(5.0g，27.5mmol)，加入EtOAc(3×50mL)。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发且进行真空干燥。
向L-缬氨酸甲酯(3.74g，25.6mmol)的四氢呋喃(35mL)溶液中缓慢加入1，3-丙烷磺内酯(2.04g，17.2mmol)。搅拌回流该溶液3小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物。向溶液中加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性)。搅拌该悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液。将固体物悬浮于丙酮(50ml)中，过滤，真空干燥得到标题化合物(1.80g，39％)。
                            1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.99(m，1H)，3.72(s，3H)，3.12(m，2H)，2.87(t，2H，J＝7.3Hz)，2.02(m，2H)，1.74(m，1H)，1.60(m，2H)，0.81(d，3H，J＝5.4Hz)，0.87(d，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 170.60，58.91，53.81，48.08，45.50，38.17，24.44，22.15，21.59，20.93.[α]D＝+13.8°(c＝0.0016，水)，ES-MS 268(M+1).
3-({(1S)-1-[(叔丁基氨基)羰基-2-甲基丙基}氨基)-1-丙烷磺酸(化合物GI)的制备
用饱和K2CO3溶液(50mL)处理L-缬氨酸叔丁基酰胺盐酸盐(2.5g，12.0mmol)，加入EtOAc(3×50mL)。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发且进行真空干燥。
向L-缬氨酸叔丁基酰胺(1.87g，11.0mmol)的1，4-二烷(20mL)溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(1.07g，9.0mmol)。搅拌回流该溶液5小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×30mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(801mg，25％)。
                                    1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.43(m，1H)，3.00(m，2H)，2.85(m，2H)，2.03(m，3H)，1.21(m，9H)，0.92(d，3H，J＝6.3Hz)，0.85(d，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 166.47，66.55，52.56，48.23，46.11，29.91，27.81，21.29，18.30，17.44.[α]D＝-11.6°(c＝0.0023，水)，ES-MS 293(M-1).
3-{[(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物GJ)的制备
向L-(+)-亮氨醇(5.0g，42.8mmol)的THF(65mL)溶液中缓慢加入1，3-丙烷磺内酯(4.85g，40.7mmol，在10mL THF中)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×50mL)洗涤。将该固体溶于50％水/EtOH(400mL)。向此溶液中加入DowexMarathon C离子交换树脂(强酸性)。搅拌所得悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液。将固体物悬浮于丙酮(150ml)中，过滤，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物(6.11g，63％)。
                                                            1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.77(m，1H)，3.59(m，1H)，3.23(m，1H)，3.13(m，2H)，2.90(m，2H)，2.02(m，2H)，1.53(m，2H)，1.35(m，1H)，0.81(d，3H，J＝16.1Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 58.72，58.00，48.17，43.54，35.96，24.34，22.53，21.62，20.89.[α]D＝+16.6°(c＝0.0022，水)，ES-MS 240(M+1).
3-{[(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基丁基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物GK)的制备
向L-(+)-异亮氨醇(2.0g，17.1mmol)的THF(30mL)溶液中缓慢加入1，3-丙烷磺内酯(1.94g，16.3mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将该固体溶于70％水/EtOH(240mL)。向此溶液中加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性，15g)。搅拌所得悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液。将固体物悬浮于丙酮(60ml)中，过滤，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物(1.70g，44％)。
                                            1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.78(d，1H，J＝13.1Hz)，3.64(m，1H)，3.14(m，3H)，2.03(m，2H)，1.75(m，1H)，1.32(m，1H)，1.17(m，1H)，0.79(m，6H).13C (D2O，125MHz)δppm63.42，57.38，48.27，44.77，33.64，25.91，21.52，13.31，10.94.[α]D＝+20.4°(c＝0.00212，水)，ES-MS 240(M+1).
3-{[(1R)-1-(羟甲基)-3-甲基丁基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物GL)的制备
向D-(-)-亮氨醇(2.0g，17.1mmol)的THF(30mL)溶液中缓慢加入1，3-丙烷磺内酯(1.94g，16.3mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将该固体溶于50％水/EtOH(240mL)。向此溶液中加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性)。搅拌所得悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液。将固体物悬浮于丙酮(50ml)中，过滤，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物(2.55g，65％)。
                                            1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.74(d，1H，J＝12.7Hz)，3.56(d，1H，J＝12.7Hz)，3.20(m，1H)，3.10(t，2H，J＝7.3Hz)，2.87(t，2H，J＝7.3Hz)，2.00(m，2H)，1.49(m，2H)，1.31(m，1H)，0.80(d，3H，J＝6.3Hz)，0.76(d，3H，J＝6.3Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 58.74，58.01，48.19，43.56，35.98，24.34，22.54，21.63，20.90.[α]D＝-16.3°(c＝0.0019，水)，ES-MS 238(M-1).
3-{[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物GN)的制备
用K2CO3溶液(20mL)处理L-苯基甘氨酰胺盐酸盐(1.0g，6.7mmol)。将所得混合物用EtOAc(3×20mL)提取。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥。过滤除去固体物，减压浓缩滤液至干。
向L-苯基甘氨酰胺(670g，5.9mmol)在四氢呋喃(10mL)和1，4-二烷(4mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(674mg，5.6mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将该固体溶于50％水/EtOH mL)。向溶液中加入DowexMarathon C离子交换树脂(强酸性)。搅拌所得悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液。将固体物悬浮于丙酮(50ml)中，过滤，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物(743mg，50％)。
                                                           1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.38(m，5H)，4.92，(s，1H)，3.01(m，1H)，2.91(m，1H)，2.78(t，2H，J＝7.3Hz)，2.0(m，2H).13C(D2O，125MHz)δppm 170.15，130.95，130.24，129.94，128.74，63.40，47.99，44.92，21.27.[α]D＝-124°(c＝0.0041，水)，ES-MS 271(M-1).
3-{[(1S)-2-叔丁氧基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物GO)的制备
用K2CO3溶液(75mL)处理L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(2.61g，14.4mmol)。将所得混合物用EtOAc(3×75mL)提取。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥。过滤除去固体物，将滤液减压浓缩至干。
向L-丙氨酸叔丁酯(1.53g，10.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(116g，9.6mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将该固体溶于水(80mL)。向该溶液中加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性)。搅拌所得悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液。将固体物悬浮于丙酮(80ml)中，过滤，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物(1.37g，54％)。
                         1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.88(m，1H)，3.09(m，2H)，2.86(t，2H，J＝7.3Hz)，2.00(m，2H)，1.39(d，3H，J＝7.3Hz)，1.35(s，9H).13C(D2O，125MHz)δppm 169.13，86.12，56.24，47.94，44.71，27.11，21.52，14.17.[α]D＝-1.1°(c＝0.0027，水)，ES-MS 266(M-1).
3-{[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物GP)的制备
用K2CO3溶液(20mL)处理D-苯基甘氨酰胺盐酸盐(1.0g，6.7mmol)。将所得混合物用EtOAc(3×20mL)提取。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥。过滤除去固体物，减压浓缩滤液至干。
向D-苯基甘氨酰胺(850g，7.5mmol)在四氢呋喃(10mL)和1，4-二烷(4mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(818mg，6.8mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将该固体溶于50％水/EtOH mL)。向溶液中加入DowexMarathon C离子交换树脂(强酸性)。搅拌所得悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液。将固体物悬浮于丙酮(50ml)中，过滤，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物(720mg，34％)。
                                                          1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.38(m，5H)，4.92，(s，1H)，3.00(m，1H)，2.90(m，1H)，2.78(m，2H)，1.97(m，2H).13C(D2O，125MHz)δppm 170.14，130.95，130.24，129.94，128.74，63.40，47.99，44.92，21.27.[α]D＝+106°(c＝0.0016，水)，ES-MS 273(M+1).
(2S)-3-甲基-2-[(3-磺基丙基)氨基]丙酸(化合物GQ)的制备
用饱和K2CO3溶液(75mL)处理L-丙氨酸甲酯盐酸盐(5.0g，35.8mmol)。混合物用EtOAc(3×75mL)提取。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发且进行真空干燥。
向L-丙氨酸甲酯(2.37g，23.3mmol)的四氢呋喃(35mL)溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(2.41g，20.0mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×30mL)洗涤并且进行真空干燥。
将所得酯(2.21g，9.8mmol)溶于2M NaOH(2.40g NaOH和30mL水)。室温搅拌反应过夜。向溶液中加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性)。搅拌该悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液，冻干得到标题化合物(1.81g，87％)。
                           1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.76(m，1H)，3.07(m，2H)，2.85(t，2H，J＝7.3Hz)，1.99(m，2H)，1.38(d，3H，J＝7.3Hz)，0.87(d，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 173.31，56.66，47.97，44.76，21.56，14.51.[α]D＝+3.5°(c＝0.0023，水)，ES-MS 210(M-1).
(2S)-3-苯基-2-[(3-磺基丙基)氨基]丙酸(化合物GR)的制备
将N-(3-磺基-丙基)-苯丙氨酸乙酯(DM-258-069，860mg，2.7mmol)溶于2N NaOH(1.20g NaOH和15mL水)。室温搅拌反应过夜。向溶液中加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性)。搅拌该悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液，冻干得到标题化合物(654mg，84％)。
                                                                 1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.20(m，5H)，3.96(t，1H，J＝6.3Hz)，3.11(m，4H)，2.80(t，2H，J＝7.3Hz)，1.95(m，2H).13C(D2O，125MHz)δppm 171.46，134.03，129.50，129.28，128.10，62.02，47.97，45.64，35.23，21.39.[α]D+14.9°(c＝0.0013，水)，ES-MS 286(M-1).
3-{[(1S)-1-异丙基-2-氧代戊-4-烯基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物GS)的制备
用饱和K2CO3溶液(30mL)处理L-缬氨酸烯丙酯对甲苯磺酸盐(3.0g，9.1mmol)。将所得混合物用EtOAc(3×30mL)提取。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥。过滤并且减压蒸发。
向L-缬氨酸烯丙酯(1.30g，8.3mmol)在四氢呋喃(6mL)、1，4-二烷(6mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(910mg，7.5mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，减压蒸发溶剂。将所得粘稠糊状物悬浮于20％丙酮/乙醚中，过滤固体物，进而再溶于EtOH(75ml)。向该溶液中加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性)。搅拌所得悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液至干，得到标题化合物(605mg，26％)。
                     1H NMR(D2O，500MHz)δppm 5.84(m，1H)，5.27(d，1H，J＝17.1Hz)，5.19(m，1H，J＝10.3Hz)，3.91(d，1H，J＝3.9Hz)，3.10(t，2H，J＝7.3Hz)，2.85(t，2H，J＝7.3Hz)，2.22(m，1H)，2.03(m，2H)，0.93(d，3H，J＝6.8Hz)，0.85(d，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 168.55，130.90，120.31，67.58，65.82，48.09，46.57，29.53，21.29，18.25，16.57.[α]D＝+5.0°(c＝0.0011，水)，ES-MS 278(M-1).
3-{[(1S)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物GT)的制备
用饱和K2CO3溶液(100mL)处理L-亮氨酰胺盐酸盐(5.0g，30.0mmol)。将所得混合物用EtOAc(3×100mL)提取。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥。过滤并且进行减压蒸发。
向L-亮氨酰胺(3.20g，24.5mmol)的四氢呋喃(35mL)溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(2.82g，23.3mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤。将该固体溶于50％EtOH/水(200mL)。向所得溶液中加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性，25g)。搅拌该悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液至干。将固体物悬浮于丙酮(75ml)中，过滤，真空干燥，得到标题化合物(3.13g，53％)。
                                                 1H NMR(D2O，500MHz)δppm3.79(m，1H)，3.04(m，2H)，2.85(m，2H)，2.02(m，2H)，1.65(m，1H)，1.54(m，2H)，0.80(m，6H).13C(D2O，125MHz)δppm 171.46，59.42，48.04，45.46，39.04，24.27，22.24，21.49，21.17.[α]D＝+13.5°(c＝0.0026，水)，ES-MS 251(M-1).
3-{[(1S)-1-(苄氧基羰基)-3-甲基丁基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物GU)的制备
用饱和K2CO3溶液(100mL)处理L-亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(5.0g，12.7mmol)。将所得混合物用EtOAc(3×100mL)提取。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥。过滤并且进行减压蒸发。
向L-亮氨酸苄酯(2.81g，12.7mmol)在四氢呋喃(6mL)、1，4-二烷(6mL)和MeOH(6mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(1.40g，11.5mmol)。搅拌回流该溶液2.5小时。冷却反应混合物到室温，过滤固体物并用丙酮(2×20mL)洗涤。减压蒸发滤液，将残留物溶于丙酮(20mL)。产物用Et2O(200mL)分配。过滤固体物。合并这两批固体物，进而溶于50％EtOH/水(200mL)。向所得溶液中加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性)。搅拌该悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液，冻干得到标题化合物(1.87g，47％)。
                                   1H NMR(DMSO，500Mz)δppm 9.34(s(宽峰)，1H)，7.39(m，5H)，5.25(s，2H)，4.10(m，1H)，3.09(m，2H)，2.60(m，2H)，1.95(m，2H)，1.64(m，3H)，0.86(m，6H).13C(DMSO，125MHz)δppm 168.90，134.91，128.53，128.50，128.41，67.38，57.37，49.17，45.79，38.06，24.07，22.79，21.78，21.33.[α]D＝+1.8°(c＝0.0017，水)，ES-MS 344(M+1).
3-{[(1S)-1-(甲氧基羰基)-3-甲基丁基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物GZ)的制备
用饱和K2CO3溶液(100mL)处理L-异亮氨酸甲酯盐酸盐(5.0g，27.5mmol)。混合物进而用EtOAc(3×100mL)提取。分离有机层，合并，硫酸钠干燥，过滤并且进行减压蒸发。
向L-异亮氨酸甲酯(3.43g，23.6mmol)的丙酮(30mL)溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(2.62g，21.5mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应混合物到室温，过滤固体物并用丙酮(2×20mL)洗涤。减压蒸发滤液。将残留物悬浮于丙酮(50mL)中。过滤固体。合并这两批固体物并且溶于水(100mL)中。向所得溶液中加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性)。搅拌该悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液至干。将固体产物悬浮于丙酮(100ml)中，过滤，真空干燥，得到标题化合物(3.23g，56％)。
     1H NMR(D2O，500MHz)δppm 4.00(m，1H)，3.74(s，3H)，3.14(t，2H，J＝7.8Hz)，2.89(t，2H，J＝7.3Hz)，2.05(m，2H)，1.97(m，1H)，1.41(m.1H)，1.23(m，1H)，0.83(m，6H).13C(D2O，125MHz)δppm 169.29，64.51，53.55，48.14，46.52，36.07，25.92，21.34，13.76，11.09.[α]D＝+22.6°(c＝0.0023，水)，ES-MS 266(M-1).
3-{[(1S)-1-(羟基羰基)-3-甲基丁基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物HA)的制备
用饱和K2CO3溶液(100mL)处理L-异亮氨酸甲酯盐酸盐(5.0g，27.5mmol)。混合物进而用EtOAc(3×100mL)提取。分离有机层，合并，硫酸钠干燥，过滤并且进行减压蒸发。
向L-异亮氨酸甲酯(3.43g，23.6mmol)的丙酮(30mL)溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(2.62g，21.5mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应混合物到室温，过滤固体物并用丙酮(2×20mL)洗涤。减压蒸发滤液。将残留物悬浮于丙酮(50mL)中。过滤固体。合并这两批固体物并且溶于水(100mL)中。向所得溶液中加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性)。搅拌该悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液至干。将固体产物悬浮于丙酮(100ml)中，过滤，真空干燥，得到标题化合物(3.23g，56％)。
将上面所得固体(1.0g，3.7mmol)溶于2M NaOH(30mL)。室温搅拌反应混合物过夜。向溶液中加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性，15g)。搅拌该悬浮液15分钟，然后滤去树脂。将滤液与EtOH-同蒸发，冻干得到标题化合物(740mg，83％)
                                                                 1H NMR(D2O，500MHz)δppm 4.00(m，1H)，3.59(m，3H)，3.07(t，2H，J＝7.3Hz)，2.86(m，2H)，2.02(m，2H)，1.84(m，1H)，1.39(m.1H)，1.19(m，1H)，0.81(m，6H).13C(D2O，125MHz)δppm 169.29，64.51，53.55，48.14，46.52，36.07，25.92，21.34，13.76，11.09.[α]D＝+30.4°(c＝0.0031，水)，ES-MS 252(M-1).
3-{[(1S)-1-氨基甲酰基-2-苯基乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物HB)的制备
用饱和K2CO3溶液(75mL)处理L-苯丙氨酰胺盐酸盐(5.0g，24.9mmol)。混合物进而用EtOAc(3×75mL)提取。分离有机层，合并，硫酸钠干燥，过滤并且进行减压蒸发。
向L-苯丙氨酰胺(3.93g，23.9mmol)的乙腈(25mL)溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(2.70g，21.8mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应混合物到室温，过滤固体物并用乙腈(2×25mL)洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(100mL)中。搅拌回流该悬浮液1小时。过滤固体物，真空干燥得到标题化合物(5.18g，83％)。
                                                              1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.24(m，3H)，7.16(m，2H)，4.02(m，1H)，3.15(m，1H)，3.01(m，3H)，2.83(m，2H)，2.02(m，2H)，1.98(m，2H).13C(D2O，125MHz)δppm 170.48，133.72，129.58，129.21，128.11，61.55，47.95，45.52，36.21，21.44.[α]D＝+23.1°(c＝0.0021，水)，ES-MS 285(M-1).
3-{[(1R)-1-(甲氧基羰基)-3-甲基丁基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物HC)的制备
用饱和K2CO3溶液(50mL)处理D-亮氨酸甲酯盐酸盐(2.63g，14.5mmol)。含水混合物进而用EtOAc(3×50mL)提取。分离有机层，合并，硫酸钠干燥，过滤并且进行减压蒸发。
向D-亮氨酸甲酯(1.58g，10.9mmol)的乙腈(35mL)溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(1.21g，9.9mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应混合物到室温，过滤收集固体物，用EtOH重结晶，真空干燥后得到标题化合物(1.59g，60％)。
                                              1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.98(m，1H)，3.70(s，3H)，3.11(m，2H)，2.85(m，2H)，2.00(m，2H)，1.72(m，1H)，1.60(m，2H)，0.81(m，6H).13C(D2O，125MHz)δppm 170.51，58.78，53.69，47.97，45.36，38.09，24.34，22.07，21.51，20.82.[α]D＝+13.1°(c＝0.0019，水)，ES-MS 266(M-1).
3-{[(1R)-1-(氨基羰基)-2-甲基丙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物HD)的制备
用K2CO3溶液(50mL)处理D-缬氨酰胺盐酸盐(2.49g，14.7mmol)。有机混合物用EtOAc(3×50mL)提取。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，进而真空干燥。
向D-缬氨酰胺(1.76g，14.7mmol)的乙腈(30mL)溶液中缓慢加入1，3-丙烷磺内酯(1.75g，14.4mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应混合物到室温，过滤收集固体物并用乙腈(2×25mL)洗涤。将固体产物溶于水(75mL)。向该溶液中加入Dowex Marathon C树脂(强酸性)。搅拌该悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液。将固体物悬浮于乙腈(50ml)中，过滤，真空干燥，得到标题化合物(1.57g，51％)。
                 1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.80(m，1H)，3.19(m，2H)，3.00(m，2H)，2.25(m，1H)，2.16(m，2H)，1.08(d，3H，J＝6.8Hz)，1.02(d，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 169.94，65.86，48.10，46.27，29.54，21.23，17.99，17.02.[α]D＝-12.4°(c＝0.0037，水)，ES-MS 237(M-1).
3-{[(1R)-1-氨基甲酰基-2-苯基乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物HE)的制备
用饱和K2CO3溶液(50mL)处理D-苯丙氨酰胺盐酸盐(2.53g，12.6mmol)。混合物进而用EtOAc(3×50mL)提取。分离有机层，合并，硫酸钠干燥，过滤并且进行减压蒸发。
向D-苯丙氨酰胺(1.83g，11.1mmol)的乙腈(20mL)溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(1.29g，10.6mmol)。搅拌回流该溶液2.5小时。冷却反应混合物到室温，过滤固体物并用乙腈(2×20mL)洗涤。将固体产物悬浮于EtOH(75mL)中。搅拌回流该悬浮液1小时。过滤固体物，用丙酮(1×25mL)洗涤，真空干燥得到标题化合物(2.62g，89％)。
                          1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.28(m，3H)，7.19(m，2H)，4.05(m，1H)，3.19(dd，1H，J＝5.3Hz，14.2Hz)，3.04(m，3H)，2.86(t，2H，J＝5.8Hz)，2.03(m，2H).13C(D2O，125MHz)δppm 170.39，133.73，129.62，129.26，128.15，61.57，47.99，45.57，36.21，21.45.[α]D＝-20.7°(c＝0.0038，水)，ES-MS 285(M-1).
3-({(1S)-1-[(苄氧基)羰基]-2-甲基丁基}氨基)-1-丙烷磺酸(化合物HF)的制备
用饱和K2CO3溶液(30mL)处理L-异亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(2.50g，6.4mmol)。混合物进而用EtOAc(3×30mL)提取。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥，过滤并且进行减压蒸发。
向L-异亮氨酸苄酯(1.41g，6.4mmol)的乙腈(12mL)溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(706mg，5.8mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应混合物到室温，过滤固体物并用丙酮(2×20mL)洗涤。将所得固体物溶于50％EtOH/水(50mL)。向该溶液中加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性，10g)。搅拌悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液，冻干得到标题化合物(778mg，39％)。
                                                    1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.49(m，5H)，5.42(d，1H，J＝11.7Hz)，5.31(d，1H，J＝11.7Hz)，3.24(m，2H)，2.98(m，2H)，2.13(m，3H)，1.46(m，1H)，1.34(m，1H)，0.93(m，6H).13C(D2O，125MHz)δppm 168.53，134.69，129.28，129.22，129.06，68.86，64.45，48.12，46.56，36.21，25.97，21.31，13.73，11.05.[α]D＝-1.5°(c＝0.0031，水)，ES-MS 342(M-1).
3-{[(1R)-1-(氨基羰基)-3-甲基丁基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物HG)的制备
用饱和K2CO3溶液(30mL)处理D-亮氨酰胺盐酸盐(1.0g，6.0mmol)。含水混合物进而用EtOAc(3×30mL)提取。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥，过滤并且进行减压蒸发。
向D-亮氨酰胺(6.0mmol)的乙腈(35mL)溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(666mg，5.5mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应混合物到室温，过滤收集固体物，用MeCN(2×20mL)洗涤。将该固体悬浮于EtOH(50mL)。搅拌回流该悬浮液1小时。冷却混合物到室温。过滤固体物，用丙酮(1×20mL)洗涤，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物(1.03g，74％)。
                                                                1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.81(m，1H)，3.07(m，2H)，2.85(t，2H，J＝7.3Hz)，2.03(m，2H)，1.68(t，1H，J＝7.8Hz)，1.58(m，2H)，0.83(m，6H).13C(D2O，125MHz)δppm 171.45，59.39，48.01，45.41，39.02，24.24，22.21，21.47，21.13.[α]D＝-13.7°(c＝0.0019，水)，ES-MS 251(M-1).
3-[(1-甲基环戊基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物FQ)
对于Ritter反应，将烧瓶用隔膜封闭并且与一个20％NaOH洗涤器连接。一次性向乙酸(30mL)中加入氰化钠(粉末，5.5g，112mmol)。混合物在室温下搅拌。在20分钟内逐滴加入在乙酸(15mL)中的硫酸(16mL)溶液。然后在5分钟内逐滴加入1-甲基-1-环戊醇(10g，99.8mmol)的乙酸(5mL)溶液。混合物在室温下搅拌22小时，然后倒在冰(约100g)上。溶液的pH值通过加50％NaOH(约135g)调节到9。分离各层，将水层用乙醚(1×40mL)提取。合并有机层，进而用饱和碳酸钠(1×10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发乙醚，得到浅棕色油体(12.04g，94.7mmol，95％)。该油体被证实为顺式与反式甲酰胺的混合物，但其纯度足够直接使用。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ[1.40和1.45(s，3H)]，1.68-1.76(m，7H)，1.97-1.98(m，1H)，[5.42和6.24(br s，1H)]，[8.05(s)和8.24(d，J＝12.2Hz)for 1H]；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ23.1，23.6，25.5，28.2，39.5，40.7，60.7，61.3，160.7，163.9
向上述粗制1-甲基-1-环戊基甲酰胺(12.00g，94.7mmol)中加入NaOH溶液(25％，80mL)。加热回流混合物2.5小时，然后在室温下冷却。为便于相分离再加入一些氯化钠(20g)。分离各层，水层用甲苯(1×15mL)提取。搅拌合并的有机层。加入异丙醚(2.5mL)、氯仿(1g)和环己烷(6.5g)不能改善对溶液的分离。将合并的有机层用盐水(1×10mL)洗涤，然后硫酸钠干燥，过滤。滤液直接用于下一步骤。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.22(s，3H)，1.47-1.75(4m，9H)：13C NMR(125MHz，CDCl3)δ24.1，29.6，42.2，58.4
向粗制1-甲基-1-环戊胺溶液(溶剂的混合物来自前步)中逐滴加入1，3-丙烷磺内酯(9.4g，75mmol)在2-丁酮(35mL)中的溶液。
加热回流上述混合物20小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×10mL)冲洗。在真空烘箱中45℃干燥所得固体过夜。得到标题化合物，为细小白色固体(16.26g，73.47mmol，74％总收率)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.31(s，3H)，1.591.6-1-85(m，8H)，2.03-2.06(m，2H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，3.15(t，J＝7.6Hz，2H)；13C NRM(125MHz，D2O)δ22.1，22.5，23.6，36.5，41.4，48.1，66.8.1；ES-MS 220(M-H)
3-[(1-甲基环己基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物FR)
对于Ritter反应，将烧瓶用隔膜封闭并且与一个20％NaOH洗涤器连接。分次向乙酸(13mL)中加入氰化钾(粉末，3.3g，50mmol)。混合物在室温下搅拌10分钟。在10分钟内逐滴加入硫酸(7mL)在乙酸(7mL)中的溶液。然后再在5分钟内逐滴加入1-甲基-1-环己醇(5g，43.8mmol)的乙酸(4mL)溶液。混合物在室温下搅拌22小时，然后倒在冰(约50g)上。溶液的pH值通过加50％NaOH(约70g)调节到9。分离各层，将水层用乙醚(2×20mL)提取。合并有机层，进而用饱和碳酸钠(1×10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发乙醚，得到清亮黄色油体(6.56g，定量)。该油体被证实为顺式与反式甲酰胺的混合物，但其纯度足够直接使用。
                                                              1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.33-1.53(3m，11H)，1.67(br s，1H)，1.99(m，1H)，[5.16和6.09(br s，1H)]，[8.11(s)和8.25(d，J＝12.2Hz)for 1H]；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ23.1，23.6，25.5，28.2，39.5，40.7，60.7，61.3，160.7，163.9
向上述粗制1-甲基-1-环己基甲酰胺(43.8mmol)中加入NaOH溶液(20％，40mL)。加热回流混合物3小时，然后在室温下冷却。为便于相分离再加入一些氯化钠(7.5g)。分离各层，水层用MTBK(1×10mL)提取。合并的有机层用盐水(1×5mL)洗涤，硫酸钠干燥并过滤。滤液直接用于下一步骤。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.08(s，3H)，1.33-1.51(m，10H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ22.8，25.8，29.6，40.8，48.6
向粗制1-甲基-1-环己胺的MTBK溶液(总体积30mL)中逐滴加入1，3-丙烷磺内酯(5.00g，40mmol)在甲苯(10mL)中的溶液。加热回流该混合物18小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×8mL)冲洗。在真空烘箱中45℃干燥所得固体过夜。得到标题化合物，为细小白色固体(9.22g)。但质子NMR和ES-MS显示为非纯物。将该固体悬浮于甲醇(45mL)中，加热回流悬浮液。滴加水(12mL)直至获得清亮黄色溶液。搅拌下缓慢冷却混合物至室温。抽滤收集固体物，用甲醇(2×5mL)冲洗。从滤液中收集另一批产物。将这两批产物在真空烘箱中于45℃干燥过夜。得到标题化合物，为细小白色固体(6.82g，29.0mmol，66％总收率)。这两批产物是相同的，合并得到所要化合物。
                                                                     1HNMR(500MHz，D2O)δ1..04-1.11(m，1H)，1.19(s，3H)，1.31(q，，J＝12.2Hz，2H)，1.40(qt，J＝12.2Hz，2H)，1.46-1.62(m，2H)，1.63(br d，J＝11.7Hz，2H)，1.94(q，J＝7.3Hz，2H)，2.86(t，J＝7.1Hz，2H)，3.03(t，J＝7.6Hz，2H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ19.1，21.5，22.0，24.6，34.1，39.1，48.2，60.2；ES-MS 236(M+H)
3-[(1-甲基环庚基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物FS)
对于Ritter反应，将烧瓶用隔膜封闭并与一个20％NaOH洗涤器连接。分批向乙酸(10mL)中加入氰化钾(粉末，2.8g，43mmol)。混合物在室温下搅拌10分钟。在20分钟内逐滴加入硫酸(7mL)在乙酸(7mL)中的溶液。然后在5分钟内逐滴加入1-甲基-1-环庚醇(5g，39.0mmol)。混合物在室温下搅拌22小时，然后用冰/水浴冷却到0℃。加50％NaOH(约70g)调节溶液的pH值到9。分离各层，将水层用乙醚(1×20mL)提取。合并有机层，进而用饱和碳酸钠(1×5mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发乙醚，得到亮黄色油体(5.71g，94％)。该油体被证实为顺式与反式甲酰胺的混合物，但其纯度足够直接使用。
              1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.34(s，1.5H)，1.43(s，1.5H)，1.49-1.60(m，8H)，1.96-2.00(m，1H)，[5.28和5.95(br s，1H]，[8.06(s)和8.28(d，J＝12.2Hz)for 1H]；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ22.2，22.4，27.7，29.3，29.4，30.7，40.5，42.5，56.0，57.4，160.5，163.3
向上述粗制1-甲基-1-环庚基甲酰胺(5.7g)中加入NaOH溶液(25％，40mL)。加热回流混合物3小时，然后在室温下冷却。为便于相分离再加入一些氯化钠(7.5g)。分离各层，水层用MTBK(1×10mL)提取。将合并的有机层用盐水(1×5mL)洗涤，然后硫酸钠干燥，过滤。滤液直接用于下一步骤。
                                                                  1HNMR(500MHz，CD3OD)δ1.10(s，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.5-1.65(m，10H)；13CNMR(125MHz，CD3OD)δ24.0，31.2，31.4，44.4，53.6.
向粗制1-甲基-1-环庚胺溶液的MTBK溶液(总体积30mL)中逐滴加入1，3-丙烷磺内酯(4.3g，35mmol)在甲苯(10mL)中的溶液。加热回流上述混合物18小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗。在真空烘箱中45℃干燥所得固体过夜。得到标题化合物，为细小白色固体(7.77g，31.2mmol，80％总收率)。
                                                                      1H NMR(500MHz，D2O)δ1.27(s，3H)，1.40-1.60(m，8H)，1.71-1.81(m，4H)，2.00-2.06(m，2H)，2.95(t，J＝6.3Hz，2H)，3.13(t，J＝7.1Hz，2H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ22.0，22.1，23.3，29.5，37.1，40.0，48.3，64.0；ES-MS 250(M+H)
3-{[(1R)-1-(苄氧基羰基)-3-甲基丁基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物HI)的制备
用饱和K2CO3溶液(30mL)处理D-亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(2.5g，6.3mmol)。混合物进而用EtOAc(3×30mL)提取。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发并且在真空下干燥。
向D-亮氨酸苄酯(6.3mmol)在乙腈(9mL)和MeOH(3mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(691mg，5.7mmol)。搅拌回流该溶液2.5小时。冷却反应混合物到室温，过滤固体物，用乙腈(2×20mL)洗涤。将该固体溶于20％水/EtOH(75mL)。向溶液中加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性)。搅拌悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液，经真空干燥得到标题化合物(960mg，49％)。
                                                                    1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.52(m，5H)，5.41(d，1H，J＝12.2Hz)，5.35(d，1H，J＝12.2Hz)，4.16(m，1H)，3.22(m，2H)，2.97(t，2H，J＝6.8Hz)，2.16(m，2H)，1.88(m，1H)，1.79(m，1H)，1.76(m，1H)，0.94(d，6H，J＝3.9Hz).13C(DMSO，125MHz)δppm 169.60，135.62，129.24，129.21，129.11，68.08，58.09，49.87，46.48，24.77，23.50，22.50，22.04.[α]D＝-2.1°(c＝0.00095，水)，ES-MS 344(M+1).
3-[(5-羟基-1，5-二甲基己基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物HJ)的制备
向6-氨基-2-甲基-2-庚醇(2.5g，17.2mmol)的乙腈(22mL)溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(2.0g，16.4mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应混合物到室温，过滤固体物，用乙腈(2×20mL)洗涤。将该固体溶于20％MeOH(75mL)。向溶液中加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性)。搅拌悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液。将固体悬浮液丙酮(150mL)中，然后过滤固体物，经真空干燥得到标题化合物(3.08g，70％)。
                                                     1H NMR(D2O，500MHz)δppm3.19(m，1H)，3.08(m，2H)，2.88(t，2H，J＝7.3Hz)，1.99(m，2H)，1.60(m，2H)，1.36(m，4H)，1.18(d，3H，J＝6.8Hz)，1.07(s，6H).13C(D2O，125MHz)δppm 71.63，54.73，48.08，43.46，42.27，32.97，27.78，27.73，21.64，19.67，15.43.ES-MS 268(M+1).
3-{[(1R)-2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物HK)的制备
用K2CO3水溶液(50mL)处理D-丙氨酸甲酯盐酸盐(3.0g，21.5mmol)。混合物进而用EtOAc(3×50mL)提取。分离有机提取物，合并，硫酸钠干燥，过滤并进行减压蒸发。
向D-丙氨酸甲酯(1.33g，12.9mmol)的乙腈(15mL)溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(1.42g，11.7mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应混合物到室温，过滤固体物，用乙腈(2×15mL)洗涤。将该固体溶于水(30mL)，向该溶液中加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性)。搅拌所得悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液，真空干燥得到标题化合物(1.52g，42％)。
                                               1H NMR(D2O，500MHz)δppm 4.07(m，1H)，3.72(s，3H)，3.14(m，2H)，2.89(t，2H，J＝7.3Hz)，2.03(m，2H)，1.46(dd，3H，J＝1.95Hz，7.3Hz).13C(DMSO，125MHz)δppm 170.74，55.62，53.82，47.96，44.76，21.53，14.03.[α]D＝+1.4°(c＝0.0088，水)，ES-MS 224(M-1).
4-(1，2，3，4-四氢-1-萘基氨基)-2-丁烷磺酸(化合物JF)的制备
向1，2，3，4-四氢-1-萘基胺(2.01g，13.6mmol)的丁酮(15mL)溶液中加入2，4-丁烷磺内酯(1.95g，14.3mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应混合物到室温，过滤固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤，进而真空干燥。
                                                                 1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.56(s(宽峰)，1H)，7.49(dd，1H，J＝8.0Hz，11.9Hz)，7.29(m，1H)，7.26(m，1H)，7.19(d，1H，J＝8.0Hz)，4.40(d，1H，J＝13.7Hz)，3.14(m，2H)，2.75(m，3H)，1.96(m，5H)，1.40(m，1H)，1.23(m，3H).13C(DMSO，125MHz)δppm138.81，131.81，130.40，130.28，130.16，129.41，126.76，126.73，54.97，54.58，54.08，44.18，43.23，29.50，28.84，24.84，24.76，18.23，18.20，17.79，17.01.ES-MS 284(M+1).
4-(辛基氨基)-2-丁烷磺酸(化合物JG)的制备
向辛胺(2.00g，15.5mmol)的2-丁酮(17mL)溶液内加入2，4-丁烷磺内酯(2.21g，16.2mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应混合物到室温，过滤固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤，进而真空干燥。将该固体悬浮于25％EtOH/丙酮(50mL)，搅拌悬浮液5分钟过滤收集固体，用丙酮(2×25mL)洗涤，然后真空干燥。
1HNMR(DMSO，500MHz)δppm 8.45(s(宽峰)，1H)，3.01(m，1H)，2.84(m，2H)，2.58(m，1H)，1.92(m，1H)，1.75(m，1H)，1.51(m，2H)，1.10(d，1H，J＝6.8Hz)，0.85(t，3H，J＝6.8Hz).13C(DMSO，125MHz)δppm 53.05，47.27，46.15，31.83，29.42，29.13，26.51，26.27，22.75，17.19，14.64.ES-MS 266(M+1).
4-(金刚烷基)氨基-2-丁烷磺酸(化合物JH)的制备
用1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(3×20mL)处理1-金刚烷胺盐酸盐(2.51g，13.3mmol)。合并有机提取物，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发并且在真空下干燥。
向2-金刚烷胺(1.99g，13.1mmol)的乙腈(15mL)溶液内加入2，4-丁烷磺内酯(1.87g，13.8mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应混合物到室温，过滤收集固体物，用乙腈(2×20mL)洗涤，然后真空干燥。
                                                              1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.53(s(宽峰)，1H)，3.33(m，2H)，2.61(m，1H)，2.10(s，3H)，1.93(m，1H)，1.77(m，7H)，1.61(m，6H)，1.12(d，1H，J＝6.8Hz).13C(DMSO，125MHz)δppm 56.20，53.34，35.85，29.75，29.04，17.206.ES-MS 288(M+1).
4-(2-金刚烷基)氨基-2-丁烷磺酸(化合物JI)的制备
用1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(3×20mL)处理2-金刚烷胺盐酸盐(2.50g，13.3mmol)。合并有机提取物，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发并且在真空下干燥。
向1-金刚烷胺(1.99g，13.1mmol)的乙腈(15mL)溶液内加入2，4-丁烷磺内酯(1.87g，13.8mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应混合物到室温，过滤收集固体物，用乙腈(2×25mL)洗涤，然后真空干燥。
                                                             1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 3.20(m，1H)，3.05(m，2H)，2.67(m，1H)，2.07(m，2H)，2.00(m，1H)，1.95(m，4H)，1.82(m，4H)，1.69(m，4H)，1.55(m，4H)，1.12(d，1H，J＝8.0Hz).13C(DMSO，125MHz)δppm62.27，53.91，44.33，37.30，36.82，36.77，30.30，30.20，29.57，29.50，28.95，17.12，26.85，17.44.ES-MS 288(M+1).
4-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-丁烷磺酸(化合物JJ)的制备
向2-氨基降冰片烷(1.0g，9.0mmol)的四氢呋喃(THF，10mL)溶液内加入2，4-丁烷磺内酯(1.28g，9.3mmol)。搅拌回流该溶液3小时。冷却反应混合物到室温，过滤收集固体物，用THF(2×20mL)洗涤，然后真空干燥。
                                                             1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.43(s(宽峰)，1H)，2.96(m，3H)，2.62(m，1H)，2.38(m，1H)，2.28，(m，1H)，1.91(m，1H)，1.82(m，1H)，1.61(m，1H)，1.54(m，2H)，1.42(m，2H)，1.12(m，6H).13C(DMSO，125MHz)δppm 60.92，60.79，53.61，53.21，44.55，44.36，39.80，39.55，36.27，36.15，36.11，35.98，35.19，35.13，29.62，29.43，28.07，26.88，17.56，14.11.ES-MS 248(M+1).
4-(氮杂二环[2.2.2]辛-2-基氨基)-2-丁烷磺酸盐(化合物JK)的制备
用1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(4×20mL)处理奎宁环盐酸盐(2.50g，16.9mmol)。合并有机提取物，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发并在真空下干燥。
向奎宁环(900g，8.2mmol)在四氢呋喃(THF，18mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液内加入2，4-丁烷磺内酯(1.16g，8.6mmol)。搅拌回流该溶液过夜。冷却反应混合物到室温，过滤收集固体物，用THF(2×25mL)洗涤，然后真空干燥。
                                                             1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 3.40(m，7H)，3.20(td，1H，J＝3.9Hz，12.7Hz)，2.38(m，1H)，2.01(m，2H)，1.83，(m，6H)，1.70(m，1H)，1.10(d，3H，J＝12.7Hz).13C(DMSO，125MHz)δppm 62.63，54.23，52.18，25.67，24.07，19.78，17.04.ES-MS 208(M+1).
4-[(d1)-1-羟基-2-戊基]氨基-2-丁烷磺酸(化合物JL)的制备
向DL-2-氨基戊醇(1.0g，9.7mmol)的四氢呋喃(11mL)溶液内加入2，4-丁烷磺内酯(1.45g，10.2mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应到室温。移去上清液，真空干燥所得固体。将该产物悬浮于2-丙醇(100mL)中，搅拌混合物5分钟。过滤白色固体，用2-丙醇洗涤，然后真空干燥。
                                            1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.74(d，1H，J＝12.7Hz，)，3.59(dd，1H，J＝5.4Hz，12.9Hz)，3.13(m，3H)，2.89(m，1H)，2.07(m，1H)，1.82，(m，1H)，1.52(m，2H)，1.28(m，2H)，1.18(d，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 59.43，58.80，53.47，42.88，29.30，28.43，18.40，14.99，13.23.ES-MS240(M+1).
4-(壬基氨基)-2-丁烷磺酸(化合物JN)的制备
向壬胺(2.00g，14.0mmol)的四氢呋喃(THF，15mL)溶液内加入2，4-丁烷磺内酯(2.08g，14.7mmol)。搅拌回流该溶液5小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用THF(2×25mL)洗涤，然后真空干燥。
将上述产物(1.10g，3.9mmol)在加热下溶于由EtOH(20mL)、水(600μL)和NaOH(163mg，4.1mmol)形成的溶液中。数分钟后有白色固体析出。过滤收集固体，用丙酮(2×25mL)洗涤，然后真空干燥。
                            1H NMR(D2O，500MHz)δppm 2.70(m，1H)，2.52(m，2H)，2.37(m，1H)，1.95(m，1H)，1.46(m，1H)，1.34(m，1H)，1.14(m，17H)，0.70(t，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 54.31，52.90，50.44，31.31，28.80，28.74，28.57，27.31，26.95，22.20，14.60，13.57.ES-MS 302(M+1).
4-(二甲氨基)-2-丁烷磺酸(化合物JO)的制备
向二甲胺的冰冷溶液(40％w/w，溶在水中)内加入2，4-丁烷磺内酯(1.27g，8.9mmol)。0℃搅拌该溶液4小时。真空蒸发溶剂至全干。用丙酮(50mL)洗涤所得固体，过滤收集，真空干燥。
                                                     1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.18(t，2H，J＝8.1Hz)，2.85(m，1H)，2.76(s，6H)，2.09(m，1H)，1.81(m，1H)，1.17(d，3H，J＝7.3Hz).13C(D2O，125MHz)δppm55.65，53.05，42.88，26.72，14.g1.ES-MS 182 a(M+1).
4-(苄基氨基)-2-丁烷磺酸，钠盐(化合物JP)的制备
向苄胺(1.50g，14.0mmol)的四氢呋喃(THF，18mL)溶液内加入2，4-丁烷磺内酯(1.98g，14.6mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用THF(2×25mL)洗涤，然后真空干燥。
在加热下将上述产物(2.55g，10.5mmol)溶于由EtOH(25mL)、水(1.6mL)和NaOH(440mg，11.0mmol)形成的溶液中。向滤液中加入乙醚(150mL)。过滤固体物，然后真空干燥。收率：27％。
                                                              1HNMR(DMSO，500MHz)δppm 7.29(m，4H)，7.20(m，1H)，3.67(m，2H)，2.56(m，1H)，2.45(m，2H)，1.98(m，1H)，1.36(m，1H)，1.04(d，3H，J＝6.8Hz).13C(DMSO，125MHz)δppm 141.49，128.73，128.61，127.16，53.49，52.88，47.31，32.67，16.53.ES-MS 266(M+1).
4-(乙基氨基)-2-丁烷磺酸，钠盐(化合物JQ)的制备
于5℃、2小时内，利用注射泵向乙胺(70％w/w，在水中，12.0mL，186.0mmol)中加入2，4-丁烷磺内酯(1.33g，9.3mmol)的四氢呋喃(THF，3.0mL)溶液。于5℃再搅拌溶液2小时。然后与EtOH(3×25mL)一起蒸发溶剂。将所得固体悬浮于丙酮(25mL)中，搅拌该悬浮液5分钟，然后过滤固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤，进而真空干燥。收率：70％。
                                                           1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.06(t，2H，J＝8.1Hz)，2.97(m，2H)，2.87(m，2H)，2.06(m，1H)，1.77(m，1H)，1.18(d，3H，J＝7.3Hz)，1.14(t，3H，J＝7.3Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 53.16，44.91，43.03，28.20，14.76，10.66.ES-MS 182(M+1).
4-(叔丁基氨基)-1-丁烷磺酸(化合物LD)的制备
室温下，向叔丁胺(1.0mL，9.5mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入1，4-丁烷磺内酯(1.36g，10.0mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，然后真空干燥。收率：690mg(34％)。
                1H NMR(D2O，500MHz)δppm 2.92(t，2H，J＝7.1Hz)，2.82(t，2H，J＝7.1Hz)，1.68(m，4H)，1.22(s，9H).13C(D2O，125MHz)δppm 57.07，50.30，40.95，25.28，24.96，21.62.ES-MS 210(M-1).
4-氨基-2-丁烷磺酸(化合物JR)的制备
于5℃、4小时内，利用注射泵向氢氧化铵(28-30％NH3，43mL，350mmol)中加入2，4-丁烷磺内酯(1.0g，7mmol)的四氢呋喃(THF，4.0mL)溶液。于5℃再搅拌溶液30分钟。然后与EtOH(3×25mL)一起蒸发溶剂。真空干燥所得固体。收率：94％。
                    1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.05(m，2H)，2.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.06(m，1H)，1.77(m，1H)，1.18(d，3H，J＝6.8Hz)，1.14(t，3H，J＝7.3Hz).13C(DMSO，125MHz)δppm 52.75，38.20，30.87，17.27.ES-MS 154(M+1).
4-哌啶-1-基-2-丁烷磺酸(化合物JS)的制备
向哌啶(1.50g，17.6mmol)的四氢呋喃(THF，20mL)中加入2，4-丁烷磺内酯(2.50g，18.5mmol)。搅拌回流该溶液3小时。冷却反应到室温，过滤收集固体，用THF(2×20mL)洗涤，然后真空干燥。
在加热下将上述产物(3.53g，15.9mmol)溶于由EtOH(30mL)、水(1.3mL)和NaOH(670mg，16.7mmol)形成的溶液中。将该溶液倒入大大过量的Et2O(500mL)中。过滤固体物，用Et2O(1×25mL)和丙酮(1×20mL)洗涤，然后真空干燥。收率：64％。
                                                           1H NMR(D2O，500MHz)δppm 2.72(m，1H)，2.33(m，6H)，1.97(m，1H)，1.48(m，1H)，1.43(m，4H)，131(m，1H)，1.13(d，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 55.78，54.42，53.61，27.73，24.92，23.59，14.61.ES-MS 244(M+1).
4-(乙基氨基)-1-丁烷磺酸(化合物LE)的制备
于5℃、4小时内，利用注射泵向乙胺(70％w/w水溶液，24mL，372mmol)中加入1，4-丁烷磺内酯(2.66g，18.6mmol)的四氢呋喃溶液(总体积：4mL)。于5℃再搅拌溶液3小时，然后温热到室温。在这些条件下搅拌反应过夜。溶剂与EtOH(1×25mL)一起蒸发。将所得固体悬浮于50％丙酮/EtOH(50mL)中。搅拌悬浮液5分钟，过滤固体物，真空干燥。收率：75％。
                                                            1H NMR(D2O，500MHz)δppm 2.95(m，4H)，2.82(m，2H)，1.68(m，4H)，1.13(t，3H，J＝7.3Hz)，1.14(t，3H，J＝7.3Hz).13C(D2O，125MHz)δppm50.27，46.68，42.99，24.66，21.48，10.64.ES-MS 182(M+1).
4-(氮杂二环[2.2.2]辛-2-基氨基)-1-丁烷磺酸盐(化合物LF)的制备
室温下，向奎宁环(1.5g，13.5mmol)的四氢呋喃(THF，15mL)溶液中加入1，4-丁烷磺内酯(2.0g，14.4mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温。过滤收集固体物，用THF(2×25mL)洗涤，然后真空干燥。
                                                                      1HNMR(D2O，500MHz)δppm 3.26(m，6H)，3.02(m，2H)，2.82(t，2H，J＝17.3Hz)，2.04(m，1H)，1.84，(m，6H)，1.75(m，2H)，1.64(m，2H).13C(D2O，125MHz)δppm 63.68，54.81，50.14，23.51，21.45，20.58，19.19.ES-MS 248(M+1).
3-(二甲氨基)-2-羟基-1-丙烷磺酸，钠盐(化合物JT)的制备
搅拌下，于4小时内利用注射泵向二甲胺冰冷(2.8-3.1℃)溶液(40％wt水溶液，300mL)中加入3-氯-2-羟基-1-丙烷磺酸，钠盐(10g，48.3mmol)的水溶液(总体积40mL)。缓慢温热混合物到室温过夜。然后将混合物与无水乙醇(20mL)一起蒸发，并且浓缩至干。在真空烘箱中于60℃干燥所得固体过夜。然后将该固体悬浮于乙醇(40mL)中，搅拌回流2小时。冷却悬浮液到5℃，抽滤收集固体，抽干5分钟，然后在真空烘箱中于60℃干燥过周末(湿饼：13.74g)，得到所要物质，为灰白色固体(11.65g，定量)。
4-二甲氨基-1-丁烷磺酸(化合物LH)的制备
利用注射泵于4小时内向二甲胺冷(4.3℃)溶液(40％wt水溶液，275mL)中加入1，4-丁烷磺内酯(7.5mL，73.6mmol)的1，4-二烷溶(总体积：10mL)。加完后于4℃搅拌混合物3小时，然后在室温下搅拌过夜。浓缩混合物至干。将所得固体悬浮于无水乙醇(50mL)中，搅拌回流混合物90分钟。冷却悬浮液到5℃，抽滤收集固体，用乙醇(2×10mL)冲洗。在真空烘箱中于60℃干燥所得固体18小时，得到所要物质，为白色细粉末13.21g，72.9mmol，99％收率。1H和13NMR以及MS与所述结构一致。
3-(乙基氨基)-2-羟基-1-丙烷磺酸(化合物JU)的制备
在5小时内，利用注射泵向乙胺的冰冷(4.7℃)水溶液中加入3-氯-2-羟基-1-丙烷磺酸钠盐(10g，50.9mmol)在水中的溶液(总体积：40mL)。混合物于4.7℃另搅拌2小时，然后在室温下搅拌18小时。NMR：定量产率。浓缩混合物，未能获得固体：钠盐太具吸湿性。将该溶液用Amberlite IR-120 Plus(一种酸型离子树脂)处理，得到游离酸。其吸湿性依然过强，从而不能获得固体形式。以溶液形式提供：d＝1.314g/mL，62.5％w/w游离酸水溶液。1H和13C NMR以及MS与所述结构一致。
3-(叔丁基氨基)-2-羟基-1-丙烷磺酸(化合物JV)的制备
在5分钟内，向由叔丁胺(12.5mL)、水(6mL)和甲醇(3mL)组成的混合物中加入3-氯-2-羟基-1-丙烷磺酸，钠盐(15g，25mmol)在水中的溶液(总体积12mL)。混合物于35℃加热1小时，40℃加热1小时，最后于45℃再加热1.5小时。浓缩混合物得到粘稠油体。将该反应混合物粗品上Dowex 50 X8(125g)柱。浓缩含产品馏分至干。将所得固体在真空烘箱中60℃干燥过夜，进而在甲醇(25mL)与水(7mL)混合液中重结晶。缓慢冷却该混合物至室温，然后再冷却到5℃。抽滤收集固体物，用乙醇(1×10mL)冲洗。固体物然后在真空烘箱中60℃干燥18小时，得到所要物质，为灰白色固体(3.11g，14.7mmol，59％)。1H和13C NMR以及MS与所述结构一致。
1-(N-辛基氨基)-2-羟基-1-丙烷磺酸(化合物JW)的制备
在70-75℃，于2小时内向由辛胺(8mL)、水(20mL)和1，4-二烷(11mL)组成的混合物中加入3-氯-2-羟基-1-丙烷磺酸，钠盐(4g，20mmol)在水中的溶液(总体积17.5mL)。加毕后于该温度下再搅拌混合物2小时。然后减压除去1，4-二烷，混合物加水(10mL)稀释。混合物用40％乙酸乙酯/己烷(3×40mL)提取。浓缩水层，然后将混合物通过Dowex50 X8(125g)柱。浓缩含纯净产品馏分至粘稠油体，随后冷冻干燥。从而得到所要物质，为白色绒毛状固体(150mg，0.56mmol，3％)。1H和13C NMR以及MS与所述结构一致。
1-(3-磺基-2-羟基丙基)奎宁环，内盐(化合物JX)的制备
在80℃，于1小时内向由奎宁环(1.63g，4.7mmol)、水(10mL)和1，4-二烷(10mL)组成的混合物中加入3-氯-2-羟基-1-丙烷磺酸，钠盐(2g，10mmol)的水溶液(总体积12mL)。加毕后于该温度下再搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物，然后将混合物通过Dowex50 X8(125g)柱。浓缩含纯净产品馏分得到白色固体。在真空烘箱中60℃干燥该固体18小时，得到所要物质，为白色固体(1.92g，7.7mmol，77％)。
1H和13C NMR以及MS与所述结构一致。
1-(N-苄基氨基)-2-羟基-1-丙烷磺酸，钠盐(化合物JY)的制备
在80℃，于2小时内向由苄胺(4.28g.40mmol)、水(10mL)和1，4-二烷(5mL)组成的混合物中加入3-氯-2-羟基-1-丙烷磺酸，钠盐(4g，20mmol)的水溶液(总体积12.5mL)。加毕后于该温度下再搅拌混合物2.5小时。用氯仿(2×40mL)提取反应混合物，然后浓缩至干。将该粗制固体在乙醇(30mL)与水(4mL)混合液中重结晶。自然冷却混合物至室温过夜。抽滤收集固体，用乙醇(10mL)冲洗，随后在真空烘箱中于60℃干燥，从而得到所要物质，为白色固体(2.67g，10mmol，50％)。1H和13C NMR以及MS与所述结构一致。
2-羟基-3-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基氨基)丙烷-1-磺酸(化合物JZ)的制备
在40℃，于8小时内向由1，2，3，4-四氢-1-萘胺(2g，13.6mmol)、水(10mL)和1，4-二烷(4mL)组成的混合物中加入3-氯-2-羟基-1-丙烷磺酸，钠盐(2g，10mmol)的水溶液(总体积9.75mL)。加毕后于该温度下再搅拌混合物18小时。反应未完全，故再加热回流混合物2小时。然后加水(10mL)稀释混合物，再加入50％w/w NaOH(0.25mL)。反应混合物用氯仿(2×25mL)提取。然后浓缩得到粘稠油体。将该溶液上Dowex50 W8(100g)柱。浓缩含产物馏分，用活性炭处理(无效果)，随后冷冻干燥。从而得到所要物质，为玻璃状固体(0.85g，3mmol，30％)。1H和13C NMR以及MS与所述结构一致。
2-羟基-3-哌啶-1-基丙烷-1-磺酸(化合物KA)的制备
在70℃，于5小时内向哌啶(8mL g，80mmol)的水(15mL)溶液中加入3-氯-2-羟基-1-丙烷磺酸，钠盐(4g，20mmol)的水溶液(总体积13.35mL)。80℃搅拌混合物2小时，反应完成。然后在室温下再搅拌混合物过夜。加水(10mL)稀释混合物，进而以氯仿(3×30mL)提取。浓缩得到粘稠油体。将该溶液上Dowex50 W8(100g)柱。浓缩含产物馏分至干，随后在乙醇(30mL)与水(2.1mL)混合液中重结晶。混合物在室温下缓慢冷却。抽滤收集固体物，用乙醇(2×5mL)冲洗，之后风干5分钟，再在真空烘箱中60℃干燥18小时，从而得到所要物质，为白色细碎固体(3.06g，13.7mmol，68％)。1H和13C NMR以及MS与所述结构一致。
4-(金刚烷基)氨基-1-丁烷磺酸(化合物LI)的制备
用1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(3×20mL)处理1-金刚烷胺盐酸盐(2.67g，13.3mmol)。摇动双相溶液。合并有机提取物，Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发并且在真空下干燥。
向2-金刚烷胺(1.87g，12.4mmol)的四氢呋喃(THF，15mL)溶液内加入1，4-丁烷磺内酯(1.76g，13.0mmol)。搅拌回流该溶液过夜。冷却反应混合物到室温，过滤收集固体物，用THF(1×15mL)洗涤，然后真空干燥。搅拌回流所得固体在EtOH(25mL)中的悬浮液1小时。过滤温热混合物。真空干燥所得固体。
                                    1H NMR(D2O，500MHz)δppm 2.92(m，2H)，2.82(m，1H)，2.05(s，3H)，1.75(s，6H)，1.63(m，6H)，1.52(m，3H).13C(D2O，125MHz)δppm 57.62，50.30，39.03，38.14，35.09，28.98，25.25，21.63.ES-MS 288(M+1).
4-(辛基氨基)-1-丁烷磺酸(化合物LJ)的制备
向辛胺(2.20g，17.0mmol)的四氢呋喃(11mL)溶液内加入1，4-丁烷磺内酯(2.30g，16.2mmol)。加热回流该溶液5小时。冷却反应到室温。产物形成凝集体。加入数滴EtOH来溶解产物。将所得溶液倒入大大过量的丙酮(25mL)中。5分钟后，有白色固体析出。过滤收集固体，真空干燥。将产物溶于EtOH，向该溶液中加入Dowex50 X8树脂(预先洗涤过，6g)。搅拌该悬浮液15分钟，然后滤去树脂。减压蒸发滤液，真空干燥所得产物。收率：31％。
                                                       1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.24(s(宽峰)，1H)，2.85(m，4H)，2.45(m，2H)，1.64(m，4H)，1.61(m，2H)，1.25(m，10H)，(m，2H)，0.85(t，3H，J＝6.8Hz).13C(DMSO，125MHz)δppm51.22，47.54，47.38，31.82，29.14，26.59，26.13，25.51，22.95，22.75，14.64.ES-MS 266(M+1).
4-(环己基氨基)-2-丁烷磺酸(化合物KM)的制备
向环己胺(1.50g，15.1mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液内加入2，4-丁烷磺内酯(2.04g，14.4mmol)。搅拌回流该溶液2小时。冷却反应混合物到室温，过滤收集固体物，随后真空干燥。收率：59％。
                                              1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.50(s(宽峰)，1H)，3.02(m，2H)，2.93(m，1H)，2.60(m，1H)，1.93(m，3H)，1.75(m，3H)，1.57(m，1H)，1.21(m，4H)，1.11(m，4H).13C(DMSO，125MHz)δppm 56.23，53.20，43.09，29.54，29.41，29.39，25.40，24.42，17.23.ES-MS 234(M-1).
4-[(d1)-1-羟基-2-戊基]氨基-1-丁烷磺酸(化合物LL)的制备
室温下，向DL-2-氨基戊醇(1.0g，9.7mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液内加入1，4-丁烷磺内酯(1.31g，9.2mmol)。搅拌回流该溶液5小时。冷却反应到室温。除去上清液，真空干燥所得固体物。过滤白色固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤，然后真空干燥。收率：45％。
                                                             1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.20(s(宽峰)，1H)，5.23(m，1H)，3.66(m，1H)，3.49(m，1H)，3.02(m，1H)，2.91(m，2H)，2.46(t，2H，J＝7.3Hz)，1.65，(m，4H)，1.54(m，2H)，1.38(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.3Hz).13C(DMSO，125MHz)δppm 58.83，58.54，51.23，44.77，29.91，25.56，23.06，18.95，14.48.ES-MS 238(M-1).
4-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]-1-丁烷磺酸(化合物LM)的制备
室温下，向藜芦基胺(1.50g，9.0mmol)的1，4-二烷(8mL)溶液中加入1，4-丁烷磺内酯(1.21g，8.5mmol)。加热回流该混合物2小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤，然后抽吸干燥。收率：18％。
         1H NMR(D2O，500MHz)δ6.96(m，3H)，4.04(s，2H)，3.74(m，6H)，2.95(t，2H，J＝6.8Hz)，2.80(t，2H，J＝7.3Hz)，1.68，(m，4H).13C(D2O，125MHz)δppm149.19，148.50，123.82，123.36，113.25，112.17，55.91，50.88，50.24，46.41，24.55，21.50.ES-MS 302(M-1).
4-(金刚烷-1-基氨基)-2-羟基-1-丙烷磺酸(化合物KB)的制备
用1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(3×20mL)处理1-金刚烷胺盐酸盐(2.67g，14.2mmol)。合并有机提取物，Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发并且在真空下干燥。
利用注射泵向1-金刚烷胺(2.15g，14.2mmol)在1，4-二烷(10mL)和水(5mL)中的80℃溶液内加入3-氯-2-羟基-丙烷磺酸，钠盐(1.93g，9.7mmol)在1，4-二烷(0.5mL)与水(10mL)中的溶液(加料1小时)。搅拌回流该溶液过夜。冷却反应到室温。减压蒸发溶剂。将固体物悬浮在25％丙酮/EtOH中。加热回流混合物1小时。过滤收集固体。纯净产物在滤液中结晶析出。过滤产物，用EtOH(2×10mL)洗涤，再溶于水，冻干。收率：15％。
                           1H NMR(D2O，500MHz)δppm 4.18(m，1H)，3.22(m，1H)，3.01(m，2H)，2.94(m，1H)，2.06(s，3H)，1.77(m，7H)，1.61(d，3H)，1.53(m，3H).13C(D2O，125MHz)δppm 64.23，57.99，55.05，44.10，38.10，35.07，29.03.ES-MS 288(M-Na(23)).
4-(2-金刚烷基)氨基-1-丁烷磺酸(化合物LN)的制备
用1N NaOH(20mL)和CH2Cl2(3×20mL)处理2-金刚烷胺盐酸盐(2.50g，13.3mmol)。合并有机提取物，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发并且在真空下干燥。
向2-金刚烷胺(1.06g，7.0mmol)的1，4-二烷(6mL)溶液内加入1，4-丁烷磺内酯(955mg，6.7mmol)。搅拌回流该溶液5小时。冷却反应到室温，过滤收集固体物，进而悬浮于EtOH(25mL)中，加热回流该混合物1分钟，然后过滤固体物。用EtOH(1×15mL)洗涤，然后真空干燥。收率：55％。
              1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.29(m，1H)，2.97(m，2H)，2.83(m，2H)，2.02(m，2H)，1.83(m，2H)，1.68(m，14H).13C NMR(D2O，125MHz)δppm63.07，50.25，45.03，36.55，36.31，29.85，29.05，26.68，26.41，24.47，21.61.ES-MS 286(M-1).
3-(2-金刚烷基氨基)-2-羟基-1-丙烷磺酸(化合物KJ)的制备
利用注射泵向2-金刚烷胺盐酸盐(2.50g，13.3mmol)和氢氧化钠(586mg，14.6mmol)在1，4-二烷(7mL)与水(7mL)中的80℃溶液内加入3-氯-2-羟基-丙烷磺酸，钠盐(1.76g，8.9mmol)在1，4-二烷(1mL)与水(9mL)中的溶液(加料1小时)。再于80℃搅拌该溶液4小时。冷却反应到室温。减压蒸发溶剂。将固体物悬浮在EtOH(25mL)中。加热回流混合物1分钟。滤除固体。纯净产物在滤液中结晶析出。过滤产物，用EtOH(1×10mL)洗涤，然后真空干燥。收率：30％。
                                                                 1H NMR(D2O，500MHz)δppm 4.30(m，1H)，3.35(m，2H)，3.03(m，3H)，2.07(m，2H)，1.84(m，2H)，1.75(m，4H)，1.65(d，6H).13C(D2O，125MHz)δppm 63.31，55.03，49.51，36.51，36.33，36.26，29.78，29.23，28.81，26.63，26.38.ES-MS 289(M+1).
3-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-2-羟基-1-丙烷磺酸(化合物KI)的制备
利用注射泵向外-2-氨基降冰片烷(910mg，8.2mmol)和氢氧化钠(242mg，6.1mmol)在1，4-二烷(4mL)与水(4mL)中的80℃溶液内加入3-氯-2-羟基-丙烷磺酸，钠盐(1.09g，5.5mmol)在1，4-二烷(0.5mL)与水(5.5mL)中的溶液(加料1小时)。再于80℃搅拌该溶液5小时。冷却反应到室温。减压蒸发溶剂。将固体物悬浮在EtOH(25mL)中。加热回流混合物1分钟。过滤回收固体，再通过离子交换柱(Dowex50 X8，100g，溶剂：水)。产物在EtOH/水(99/1)中结晶。收率：17％。
          1H NMR(D2O，500MHz)δppm 4.25(m，1H)，3.25(m，2H)，3.01(m，4H)，2.39(m，1H)，2.27(m，1H)，1.69(m，1H)，1.51(m，1H)，1.38(m，3H)，1.19(m，1H)，1.07(m，2H).13C(D2O，125MHz)δppm 63.66，63.50，62.21，61.98，54.94，50.11，50.04，39.26，39.21，36.02，35.97，35.91，35.80，34.70，34.61，27.11，27.08，26.50，26.45.ES-MS 250(M-1).
4-[(3-甲基丁基)氨基]-2-丁烷磺酸(化合物KH)的制备
利用注射泵向异戊胺(2.0g，22.9mmol)的四氢呋喃(THF，11mL)热溶液中加入2，4-丁烷磺内酯溶液(3.1g，21.8mmol，在THF中(总量5mL))(加料时间2小时)。再搅拌回流该溶液2小时。冷却反应到室温。过滤回收固体，用THF(25mL)和丙酮(25mL)洗涤。将该固体物溶于水(20mL)中，在该溶液中悬浮入Dowex50 X8(10g)。搅拌混合物15分钟，然后过滤树脂。减压蒸发溶剂。收率：28％。
                                                  1H NMR(H2O，500MHz)δppm3.07(t，2H，J＝7.8Hz)，2.92(t，2H，J＝7.8Hz)，2.87(m，1H)，2.06(m，1H)，1.77(m，1H)，1.51(m，1H)，1.42(m，2H)，1.18(d，3H，J＝6.8Hz)，0.78(d，3H，J＝6.3Hz).13C(H2O，125MHz)δppm 53.21，46.32，45.37，34.36，28.16，25.35，21.51，14.79.ES-MS224(M+1).
2-羟基-3-[(3-甲基丁基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物KK)的制备
利用注射泵向异戊胺(2.0g，22.9mmol)在1，4-二烷(9mL)和水(3mL)中的80℃溶液内加入3-氯-2-羟基-丙烷磺酸，钠盐(3.04g，15.3mmol)在1，4-二烷(9.5mL)与水(0.5mL)中的溶液(加料时间1小时)。再于80℃搅拌该溶液过夜。蒸发溶剂。将产物通过离子交换柱(Dowex50 X8，100g，溶剂：水)。用无水EtOH重结晶，然后冻干。收率：27％。
1H NMR(H2O，500MHz)δppm 4.24(m，1H)，3.22(m，1H)，3.02(m，5H)，1.49(m，3H)，0.79(d，3H，J＝6.3Hz).13C(H2O，125MHz)δppm 63.54，54.89，51.53，46.48，34.12，25.46，21.56，21.46.ES-MS 226(M+1).
3-[(d1)-1-羟基-2-戊基]氨基-1-丙烷磺酸(化合物KL)的制备
利用注射泵向DL-2-氨基-1-戊醇(1.0g，9.7mmol)在1，4-二烷(5mL)和水(3mL)中的80℃溶液内加入3-氯-2-羟基-丙烷磺酸，钠盐(1.84g，9.2mmol)在1，4-二烷(6mL)与水(0.5mL)中的溶液(加料时间1小时)。80℃搅拌该溶液过夜。蒸发溶剂。将产物通过离子交换柱(Dowex50 X8，100g，溶剂：水)。将产物溶解。在无水乙醇中重结晶，然后冻干。收率：27％。
                                   1H NMR(H2O，500MHz)δppm 4.26(m，1H)，3.77(m，1H)，3.32(m，1H)，3.24(m，1H)，3.03(m，3H)，1.54(m，2H)，1.29(m，2H)，0.81(t，3H，J＝7.3Hz).13C(H2O，125MHz)δppm 63.69，63.60，59.49，59.38，58.81，58.36，54.98，48.68，48.27，29.32，28.85，18.40，18.38，13.12.ES-MS 242(M+1).
4-(环己基氨基)-1-丁烷磺酸(化合物LK)的制备
向环己胺(2.0g，20.2mmol)的1，4-二烷(13mL)溶液中加入1，4-丁烷磺内酯(2.61g，19.2mmol)。加热回流该溶液2小时。冷却反应到室温。过滤收集固体，用丙酮(2×20mL)洗涤，然后真空干燥。收率：52％。
                                                                 1H NMR(D2O，500MHz)δppm 2.95(m，3H)，2.81(m，2H)，1.92(m，2H)，1.67(m，6H)，1.52(m，1H)，1.18(m，4H)，1.02(m，1H).13C(D2O，125MHz)δppm 57.32，50.31，44.01，29.02，24.84，24.68，24.07，24.55.ES-MS 236(M+1).
3-[(1-乙基-1-甲基丙基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物FP)
将烧瓶用隔膜封闭并与一个用于Ritter反应的20％NaOH洗涤器连接。向乙酸(13mL)中加入氰化钾(3.25g，50mmol)。混合物在室温下搅拌10分钟。加入在乙酸(6mL)中的硫酸(7mL)溶液，室温搅拌所形成的悬浮液10分钟。然后在5分钟内逐滴加入3-甲基-3-戊醇(5g，48.9mmol)。混合物在室温下搅拌4小时，此时仍可观察到一些块状氰化钾。
加入另一份氰化钾(0.6g，粉末)，室温搅拌混合物18小时。混合物用氮气冲洗1小时，然后倒到冰(约50g)上。加20％NaOH(下次使用50％以减少体积量)调节溶液的pH值到9。分离各层，将水层用乙醚(1×20mL)提取。合并有机层，用饱和碳酸钾(1×5mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发乙醚，得到亮黄色油体(4.11g，31.8mmol，64％)。该油体被证实为顺式与反式甲酰胺的混合物，然而其纯度足够直接使用。
                                                                1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.75-0.80(m，6H)，1.11-1.12(m，3H)，1.40-1.54(m，2H)，1.66-1.73(m，2H)，7.35-7.45(br s和br d，1H)，[7.88(s)和8.08(d，J＝11.7Hz)for 1H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ7.7，7.9，23.4，24.2，30.6，33.8，55.6，160.3，163.3.
将1-乙基-1-甲基-丙基甲酰胺(4.00g，31.3mmol)加到20％NaOH(40mL)中。加热回流混合物4小时，然后在室温下放置过夜。加入甲苯(10mL)，分离各层。有机层用硫酸钠干燥，然后过滤。滤液的最后体积约30mL。它直接用于下一步骤。
向3-甲基-3-乙基-3-丙胺甲苯溶液(总体积：30mL)中加入1，3-丙烷磺内酯(2.5g，20mmol)在2-丁酮(10mL)中的溶液。加热回流混合物5小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗。在真空烘箱中45℃干燥所得固体过夜。得到标题化合物，为白色细碎固体(3.63g，16.3mmol，33％总收率)。
                                                            1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.79(t，J＝7.3Hz，6H)，1.15(s，3H)，1.53-1.59(m，4H)，1.97-2.00(m，2H)，2.89(t，J＝7.1Hz，2H)，3.03(t，J＝7.6Hz，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ6.8，20.2，21.9，27.7，39.7，48.2，63.3ES-MS 224；(M+H)
3-({2-羟基-1，1-二甲基-2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基)-1-丙烷磺酸(化合物NG)的制备
在10分钟内，利用注射器向甲醇钠冷溶液(0.5M MeOH溶液，25mL)中加入2-硝基丙烷(5.0g，56mmol)。室温搅拌反应混合物30分钟，然后再次冷却，加入间茴香醛(6.8mL，56mmol)。室温搅拌反应混合物过夜。混合物用Amberlite IR-120(强酸性)中和。过滤除去树脂，用MeOH(2×20mL)洗涤。蒸发滤液。所得油体通过快速色谱纯化：98％己烷/EtOAc-90％己烷/EtOAc。得到需要的硝基化合物(5.70g，45％)。
向上述硝基化合物(5.70g，25.3mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入6M HCl(25mL)。冷却到5℃后，加入锌粉(8.2g，125mmol)。在0-5℃搅拌此悬浮液，此后再于室温搅拌过夜。混合物通过硅藻土垫过滤。滤饼用MeOH(2×20mL)洗涤。减压蒸发合并的滤液。将残留物溶于EtOAc(40mL)。混合物用50％NaOH(1×40mL)提取。水相用EtOAc(2×40mL)提取。合并的有机提取物用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，经真空干燥得到相应的胺。该胺(2.15g，44％)无需进一步纯化直接使用。
向上述胺(2.15g，11.0mmol)在频哪酮(6mL)和甲苯(6mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(1.28g，10.5mmol)。搅拌回流该溶液过夜。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(30mL)。搅拌回流该悬浮液1小时。冷却混合物到室温。过滤白色固体，用丙酮(2×15mL)洗涤，并且在真空烘箱中于50℃干燥，从而得到标题化合物，2.26g(66％)。
               1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.45(s(宽峰)，1H)，7.26(t，1H，J＝7.9Hz)，6.89(m，3H)，6.30(d，1H，J＝3.2Hz)，4.69(d，1H，J＝3.8Hz)，3.74(s，3H)，3.10(m，2H)，2.62(t，2H，J＝6.7Hz)，2.00(m，2H)，1.07(m，6H).13C(DMSO，125MHz)δppm 159.24，142.09，129.45，120.80，114.30，113.76，74.16，62.48，55.92，50.10，41.57，23.30，21.18，19.37.ES-MS 316(M-1).
3-{[1-(4-甲基苄基)环己基]氨基}-1-丙烷-1-磺酸(化合物NH)的制备
向硝基环己烷(2.58g，20mmol)中加入NaOMe(0.5M，40mL)，搅拌所得溶液30分钟，然后浓缩，得到白色固体。向该固体中加入4-甲基苄基吡啶(6.6g，13mmol)和DMSO(20mL)。100℃加热混合物15小时，然后冷却到室温，加HCl(1M)和EtOAc稀释。分离两相后，将有机层用HCl(1M)洗涤两次，然后浓缩得到油状粗品。加入甲醇用以沉淀吡啶副产物，过滤除去。浓缩滤液，使用Hex∶EtOAc 90∶10进行柱纯化，得到需要的硝基化合物(仍含有吡啶盐杂质)，2g，66％收率。
向上述硝基化合物(2.0g，8.58mmol)的甲醇(20mL)搅拌溶液中加入一刮刀在水中的阮氏镍。在氢气压下氢化悬浮液15小时(TLC显示起始原料完全耗尽)，然后通过硅藻土过滤，减压浓缩。粗产物使用CH2Cl2∶MeOH 80∶10进行柱纯化，得到1.2g相应的胺。
向上述胺(800mg，3.93mmol)的THF(8mL)搅拌溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(480mg，3.93mmol)。搅拌回流该溶液15小时，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用THF洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(10mL)。搅拌回流1小时。然后冷却混合物到室温。过滤收集固体，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物，1.1g(86％)。
                                          1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.78(m，10H)，2.00(m，2H)，2.29(s，3H)，2.65(m，2H)，2.92(s，2H)，3.12(m，2H)，7.10-7.16(m，2H)，8.39(bs，2H).13NMR(125MHz，DMSO-d6)δ20.74，21.35，22.80，25.05，31.60，41.04，50.24，61.63，129.71，131.38，132.44，136.80.ES-MS 324(M-1).
3-{[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物NI)的制备
向苯酚(233mg，1mmol)的DMF/THF(2.5mL/2.5mL)搅拌溶液中加入MeI(93μL，1.5mmol)，接着加入K2CO3(276mg，2mmol)。加热回流该悬浮液15小时，然后用HCl(1M)和EtOAc稀释。有机层用HCl(1M)洗涤，随后在高真空下浓缩。粗品使用Hex∶EtOAc 90∶10进行柱纯化，得到215mg甲氧基化合物(87％收率)。
向上述硝基化合物(300mg，1.2mmol)的甲醇(5mL)搅拌溶液中加入一小刮刀在水中的阮氏镍。在氢气压下氢化悬浮液3小时(TLC显示起始原料完全耗尽)，然后通过预先洗涤过的硅藻土过滤，减压浓缩。粗胺直接用于下一步骤。
向上述粗胺(240mg，1.34mmol)的THF(3mL)溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(181mg，1.48mmol)，搅拌回流该含THF的混合物12小时。冷却悬浮液，过滤。干燥固体得到270mg高牛磺酸，为白色固体(67％收率)。
                                                         1H NMR(500MHz，D2O)δ1.11(s，6H)，2.00(m，2H)，2.67(m，2H)，2.80(m，2H)，3.12(m，2H)，3.74(s，3H)，6.90(m，2H)，7.14(m，2H)，8.61(bs，2H).ES-MS 272(M-1).ES-MS 300(M-1).
3-{[2-羟基-1，1-二甲基-2-(4-甲基)乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物NJ)的制备
向由2-硝基丙烷(3.0g，34mmol)、对甲苯甲醛(4.0mL，34mmol)和四氢呋喃(30mL)形成的溶液中加入Amberlyst A-21(7g)。室温搅拌反应混合物40小时。过滤除去树脂，用THF(2×20mL)洗涤。蒸发滤液。所得油体通过快速色谱纯化：98％己烷/EtOAc-90％己烷/EtOAc，得到需要的硝基化合物(820mg，12％)。
在H2(1atm)压下搅拌Pd/C与上述硝基化合物(820mg，3.9mmol)在EtOAc(10mL)中形成的悬浮液过夜。混合物通过硅藻土垫过滤。用EtOAc(2×15mL)洗涤硅藻土垫。减压蒸发合并的滤液，得到相应的胺。该胺(470mg，67％)无需进一步纯化直接使用。
向上述胺(470mg，2.6mmol)在频哪酮(5mL)和甲苯(5mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(310mg，2.5mmol)。搅拌回流该溶液4小时，冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×10mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物，196mg(26％)。
                                             1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.46(s(宽峰)，1H)，7.24(d，2H，J＝7.8Hz)，7.16(d，2H，J＝8.3Hz)，6.23(d，1H，J＝3.9Hz)，4.68(d，1H，J＝3.9Hz)，3.11(m，2H)，2.63(t，2H，J＝6.8Hz)，2.29(s，3H)，2.00(m，2H)，1.04(s，6H).13C(DMSO，125MHz)δppm 137.69，137.56，129.03，128.45，74.07，62.38，49.91，41.35，22.99，21.39，20.81，18.76.ES-MS 300(M-1).
3-{[1，1-二甲基-2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物NK)的制备
向2-硝基丙烷(890mg，10mmol)中加入NaOMe(0.5M，20mL)，搅拌该溶液30分钟，浓缩得到白色固体。向该固体中加入4-甲基苄基哌啶(3.3g，15mmol)和DMSO(15mL)。混合物于100℃加热15小时，然后冷却到室温，加HCl(1M)和EtOAc稀释。分离两相后，有机层用HCl(1M)洗涤两次，然后浓缩得到油状粗产物。加入甲醇用以沉淀吡啶副产物，过滤除去。浓缩滤液，使用Hex∶EtOAc 90∶10进行柱纯化，得到需要的硝基化合物(仍含有吡啶盐杂质)，1.32g，66％收率。
向上述硝基化合物(700mg，3.62mmol)的甲醇(10mL)搅拌溶液中加入一小刮刀在水中的阮氏镍。在氢气压下氢化悬浮液15小时(TLC显示起始原料完全耗尽)，然后通过硅藻土过滤，减压浓缩。粗胺直接用于下一步骤。
向上述胺(550mg，3.39mmol)的THF(8mL)搅拌溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(414mg，3.39mmol)。搅拌回流该溶液6小时，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用THF洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(5mL)。搅拌回流1小时。然后冷却悬浮液到室温。过滤收集固体，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物，210mg(22％)。
                              1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.13(s，6H)，2.00(m，2H)，2.66(dd，J＝7.0 & 7.0Hz，2H)，2.75(s，2H)，3.10(dd，J＝7.0 & 7.0Hz，2H)，6.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H)，8.60(bs，2H)，9.36(s，1H).13NMR(125MHz，DMSO-d6)δ23.1，41.2，43.2，49.8，59.4，115.7，125.8，132.3，157.1.ES-MS 284(M-1).
4-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-1-丁烷磺酸(化合物MX)的制备
室温下，向外-2-氨基降冰片烷(800mg，7.2mmol)的1，4-二烷(5mL)溶液内加入1，4-丁烷磺内酯(1.00g，7.0mmol)。搅拌回流该溶液5小时。冷却反应到室温。过滤收集固体，用1，4-二烷(2×20mL)洗涤，真空干燥。将固体物悬浮在EtOH(20mL)中。搅拌回流混合物5分钟，然后过滤固体，在真空下干燥。收率：51％。
                                                                  1H NMR(D2O，500MHz)δppm，3.00(m，1H)，2.95(m，2H)，2.81(m，2H)，2.34(m，1H)，2.26(m，1H)，1.68(m，5H)，1.48(m，1H)，1.37(m，3H)，1.18(d，1H，J＝10.7Hz)，1.06(m，2H).13C(D2O，125MHz)δppm.61.82，50.26，45.44，39.37，35.93，35.78，34.67，27.11，26.40，24.63，21.56.ES-MS 248(M+1).
4-(1H-苯并咪唑-2-基硫基)-2-丁烷磺酸(化合物NE)的制备
利用注射泵向2-巯基苯并咪唑(2.0g，13.3mmol)在1，4-二烷(12mL)与水(3mL)中的热溶液内加入2，4-丁烷磺内酯(1.80g，12.7mmol，在1，4-二烷中(总计3mL))(加料时间1小时)。再搅拌回流该溶液3小时。过滤收集固体。用丙酮(2×20mL)洗涤，真空干燥。收率：86％。
                                                               1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 7.64(m，2H)，7.44(m，2H)，3.63(t，2H，J＝7.3Hz)，2.68(m，1H)，2.10(m，1H)，1.90(m，1H)，1.15(d，3H，J＝6.8Hz).13C(DMSO，125MHz)δppm 152.64，133.32，125.66，113.67，53，10，39.72，33.48，30.14，16.85.ES-MS 287(M+1).
3-[(1，1-二乙基丙基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物NM)的制备
对于Ritter反应，将烧瓶用隔膜封闭并且与一个20％NaOH洗涤器连接。2分钟内分数次向乙酸(28mL)中加入氰化钾(粉末，6.19g，95mmol)。混合物在室温下搅拌10分钟。在2分钟内加入在乙酸(11mL)中的硫酸(14mL)溶液，并且在室温下搅拌所形成的悬浮液10分钟。然后再在12分钟内逐滴加入3-乙基-3-戊醇(10g，86mmol)。混合物在室温下搅拌22小时，然后倒在冰(约100g)上。通过加50％NaOH(约120g)调节溶液的pH值到9。分离各层，将水层用乙醚(1×50mL)提取。合并有机层，进而用饱和碳酸钠(1×5mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发乙醚，得到米色蜡状固体(12.31g，84.76mmol，99％)。该固体显示为顺式与反式甲酰胺的混合物，然而其纯度足够直接使用。
                              1H NMR(500MHz，CDCl3)δ[0.81(t，J＝7.3Hz)和0.86(t，J＝7.3Hz)for 9H]，[1.55(q，J＝7.3Hz)和1.70(q，J＝7.3Hz)for 9H]，[4.83和5.65(br s，1H)]，[8.09(s)和8.16(d，J＝12.7Hz)for 1H]；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ7.2，26.7，29.5，58.3，60.0，160.2，163.4
向上述粗制1，1-二乙基-1-丙基甲酰胺(12.31g，84.8mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入NaOH溶液(20％，80mL)。回流4小时后未完全水解。加入催化量Triton X-100和1，4-二烷(2mL)。加热回流混合物48小时，然后冷却混合物到室温。为便于相分离再加入一些氯化钠(10g)。分离各层，水层用甲苯(1×20mL)提取。合并的有机层用盐水(1×10mL)洗涤，随后硫酸钠干燥并过滤。滤液的终体积约40mL。其直接用于下一步骤。
在10分钟内向1，1-二乙基-3-丙基胺的甲苯溶液(总共40mL)中逐滴加入1，3-丙烷磺内酯(8.4g，68mmol)在2-丁酮(20mL)中的溶液。加热回流该混合物5小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗。在真空烘箱中于45℃干燥所得固体过夜。得到标题化合物，为白色细碎固体(13.33g，56.16mmol，65％总收率)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ0.81(m，9H)，1.59(m，6H)，2.04(m，2H)，2.94(m，2H)，3.05(m，2H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ6.5，21.9，25.1，39.6，48.3，66.1；ES-MS238(M+H)
3-[(1-乙基环戊基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物NN)的制备
对于Ritter反应，将烧瓶用隔膜封闭并且与一个20％NaOH洗涤器连接。一次性向乙酸(5mL)中加入氰化钠(粉末，1.07g，22mmol)。混合物在室温下搅拌5分钟。在2分钟内加入在乙酸(3mL)中的硫酸(3mL)溶液。在室温下搅拌所形成的悬浮液10分钟，然后再在2分钟内逐滴加入1-乙基-1-环戊醇(2g，17.5mmol)的乙酸(1ml)溶液。混合物在室温下搅拌22小时，然后倒在冰(约50g)上。通过加50％NaOH(约24g)调节溶液的pH值到9。分离各层，将水层用乙醚(2×10mL)提取。合并有机层，进而用饱和碳酸钠(1×5mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发乙醚，得到黄色透明油体(2.35g，16.6mmol，95％)。该油体显示为顺式与反式甲酰胺的混合物，然而其纯度足够直接使用。
                                                           1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.96(m，3H)，1.61-1.97(m，10H)，[5.23和5.77(br s，1H)]，[8.06(s)和8.17(d，J＝12.3Hz)for 1H]；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ9.0，9.3，23.0，23.8，30.1，34.0，37.8，38.6，160.3，163.4
向由上述粗制1-乙基-1-环戊基甲酰胺(2.3g)、Triton X-100(2滴)和四丁基溴化铵(45mg)组成的混合物中加入NaOH溶液(20％，20mL)。加热回流混合物3天，然后冷却到室温。为便于相分离再加入一些氯化钠(5g)。分离各层，水层用MTBK(2×10mL)和甲苯(1×2mL)提取。合并的有机层用盐水(1×5mL)洗涤，随后硫酸钠干燥并过滤。滤液直接用于下一步骤。
    1H NMR(500MHz，CD3OD)δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H)1.15-1.65(m，8H)，1.76-1.80(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ9.3，25.2，36.7，40.6，62.4
向粗制1-乙基-1-环戊胺的MTBK/甲苯溶液(总共30mL)中加入1，3-丙烷磺内酯(1.9g，15mmol)在甲苯(2mL)中的溶液。加热回流该混合物20小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗。得到干燥粗制固体(3.15g)。将该固体用热90％乙醇重结晶。在真空烘箱中于60℃干燥所得固体过夜。得到标题化合物，为白色细碎固体(2.35g，10mmol，57％总收率)。
                                                                   1H NMR(500MHz，D2O)δ0.81(t，J＝7.3Hz，3H)，1.53-1.67(m，8H)，1.71-1.77(m，2H)，1.98(q，J＝7.6Hz，2H)，2.88(t，J＝7.8Hz，2H)，3.04(t，J＝7.3Hz，2H)；13C NMR(125MHz，D2O)7.3，22.0，24.3，29.3，34.6，41.1，48.2，70.4；ES-MS 234(M-H)
3-[(1-乙基环庚基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物NO)的制备
将环庚酮(5.69mL，50mmol)溶液逐滴加到1M乙基溴化镁的THF冷(0℃)溶液(50mL)中。室温搅拌混合物1.5小时，然后再回流搅拌1小时。反应混合物用冰-水浴冷却，进而通过加入饱和氯化铵(20mL)溶液终止反应。分层，水相用乙醚(1×20mL)提取一次。合并的有机层用硫酸镁干燥，然后减压除去乙醚。蒸馏所得油粗品(6.34g)，得到清亮油体(3.81g)，其中含有一些环庚酮。将产物在高真空下一直放置到其中环庚酮含量低于5mol％为止(2.81g，19.8mmol，39％)。
                                                1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝12.3Hz，3H)，1.19(br s，1H)，1.36-1.68(m，14)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ7.9，22.6，30.0，35.9，40.8，75.5
对于Ritter反应，将烧瓶用隔膜封闭并且与一个20％NaOH洗涤器连接。一次性向乙酸(5mL)中加入氰化钠(粉末，1.20g，24mmol)。混合物在室温下搅拌5分钟。在5分钟内加入在乙酸(4mL)中的硫酸(3.5mL)溶液。在室温下搅拌所形成的悬浮液10分钟，然后再在5分钟内逐滴加入1-乙基-1-环庚醇(2g，17.5mmol)的乙酸(31ml)溶液。混合物在室温下搅拌22小时，然后倒在冰(约50g)上。通过加50％NaOH(约24g)调节溶液的pH值到9。分离各层，将水层用乙醚(2×10mL)提取。合并有机层，进而用饱和碳酸钠(1×5mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发乙醚，得到黄色透明油体(3.18g，18.8mmol，95％)。直至NMR显示仍存在痕量环庚酮。该油体显示为顺式与反式甲酰胺的混合物，然而其纯度足够直接使用。
                                                               1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-0.91(m，3H)，1.49-1.96(m，14H)，[5.07和5.70(br s，1H)]，[8.07(d，J＝2.1Hz)和8.17(d，J＝12.3Hz)for 1H]；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ7.9，8.2，22.3，22.5，29.6，29.7，31.2，35.7，38.3，39.9，58.7，60.4，160.1，163.3
向由上述粗制1-乙基-1-环庚基甲酰胺(3.18g)、曲通(Triton)X-100(2滴)和四丁基溴化铵(45mg)组成的混合物中加入NaOH溶液(20％，20mL)。加热回流混合物4天，然后冷却到室温。分层，水层用乙醚(2×5mL)提取。醚溶液用硫酸镁干燥，过滤。随后，加入2N HCl溶液，浓缩混合物得到粘稠油体。将该油体用1N HCl稀释，继用乙醚(2×10mL)洗涤。水层的pH通过加50％NaOH调节到10。分出有机层，水相用MTBK(2×4mL)提取。合并的有机层用盐水(1×5mL)洗涤，之后硫酸钠干燥并过滤。滤液直接用于下一步骤。在质子NMR上仍然可观测到痕量的环庚酮和1-乙基-1-环庚基甲酰胺。
                                                     1H NMR(500MHz，CD3OD)δ0.90(t，J＝7.2Hz，3H)1.42-1.64(m，14H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ8.1，23.9，31.6，36.6，42.1，55.7
向粗制1-乙基-1-环庚胺的MTBK/甲苯溶液(共20mL)中加入1，3-丙烷磺内酯(1.0g，8mmol)在甲苯(3mL)中的溶液。加热回流该混合物20小时，然后在室温下过夜，接着再回流1小时。冷却混合物到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)和乙醇(1×5mL)冲洗。将所得固体在真空烘箱中于60℃干燥5小时。得到标题化合物，为白色细碎固体(1.35g，5.12mmol，10％总收率)。
                                                                   1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝7.6Hz，3H)，1.37-1.41(m，2H)，1.49(br s，4H)，1.58-1.77(m，8H)，2.00(q，J＝6.2Hz，2H)，2.68(t，J＝6.3Hz，2H)，2.99(br s，2H)，8.42(br s，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)7.1，21.6，21.9，28.6，29.7，34.8，40.8，49.9，64.1；ES-MS 262(M-H)
3-[(1，3-二甲基丁基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物NP)的制备
向1，3-二甲基丁胺(5g，49mmol)在MTBK/甲苯混合液(60∶40，25mL)中的溶液内一次性加入1，3-丙烷磺内酯(6.1g，50mmol)在MTBK/甲苯混合液(60∶40，15mL)中的溶液。加热回流该混合物3小时，然后在室温下过夜。加入乙醇(5mL)，加热回流混合物1小时，随后冷却到4℃。抽滤收集固体物，用丙酮(3×10mL)冲洗。在真空烘箱中于60℃干燥所得固体过夜。得到标题化合物，为白色细碎固体(9.33g，41.8mmol，85％总收率)。
                                                                    1H NMR(500MHz，D2O)δ0.75(d，J＝6.8Hz，3H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(d，J＝6.3Hz，3H)，1.55-1.60(m，1H)，1.95-2.02(m，2H)，2.88(t，J＝7.3Hz，2H)，3.03-3.11(m，2H)，3.21-3.25(m，1H)；13C NMR(125MHz，D2O)15.7，50.6，21.7，22.7，24.3，41.7，43.3，48.1，53.4；ES-MS 222(M-H)
3-{[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物NQ)的制备
向(S)-3，3-二甲基-2-丁胺(5g，49mmol)在MTBK(20mL)中的溶液内一次性加入1，3-丙烷磺内酯(6.6g，54mmol)的甲苯(20mL)溶液。加热回流该混合物。1小时内开始结块。加入更多溶剂(10mLMTBK，5mL甲苯，最后4mL乙醇)以恢复搅拌。随后加热回流混合物18小时，然后冷却到3℃。抽滤收集固体物，用丙酮(2×10mL)冲洗。在真空烘箱中于60℃干燥所得固体过夜。得到标题化合物，为白色细碎固体(9.79g，43.8mmol，89％总收率)。
     1H NMR(300MHz，D2O)δ0.88(s，9H)，1.15(d，J＝6.7Hz，3H)，1.94-2.14(m，2H)，2.87-3.10(m，4H)，3.18-3.28(m，1H)；13C NMR(125MHz，D2O)11.2，21.2，25.2，33.2，45.5，48.3，64.1；ES-MS 222(M-H)
3-[(1-乙基环己基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物NR)的制备
对于Ritter反应，将烧瓶用隔膜封闭并且与一个20％NaOH洗涤器连接。一次性向乙酸(10mL)中加入氰化钾(粉末，3.0g，46mmol)。混合物在室温下搅拌10分钟。在10分钟内加入在乙酸(5mL)中的硫酸(6mL)溶液。在室温下搅拌所形成的悬浮液10分钟，然后逐滴加入1-乙基-1-环庚醇(5g，39.0mmol)。混合物在室温下搅拌22小时，然后倒在冰(约50g)上。通过加50％NaOH(约70g)调节溶液的pH值到9。分离各层，将水层用乙醚(2×20mL)提取。合并有机层，用饱和碳酸钠(1×5mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发乙醚，得到黄色透明油体(5.44g，90％)。该油体显示为顺式与反式甲酰胺的混合物，然而其纯度足够直接使用。
                                                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81-0.90(m，3H)，1.19-1.60(m，9H)，1.68-1.71(m，1H)，1.78-1.84(m，1H)，2.02-2.06(m，1H)，[5.03和5.65(br s，1H)]，[8.15(s)和8.18(d，J＝12.4Hz)for1H]；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ7.2，7.6，21.5，21.9，25.8，25.9，31.0，34.7，35.1，36.4，55.0，56.9，160.7，163.8
向上述粗制1-乙基-1-环己基甲酰胺(5.44g)中加入NaOH溶液(20％，40mL)。加热回流混合物3小时，质子NMR显示未完全反应。再加热回流过夜，反应仍未完全进行。加入催化量的四丁基溴化铵(200mg)。再加热回流混合物3天，然后在室温下冷却。分离各层，水层用MTBK(2×10mL)提取。合并的有机层用盐水(1×5mL)洗涤，随后硫酸钠干燥并过滤。滤液直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.84-0.88(m，3H)，1.30-1.55(m，12H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ6.2，22.0，25.8，37.4，50.3，66.9
向粗制1-乙基-1-环己胺的MTBK溶液(总共30mL)中加入1，3-丙烷磺内酯(3.2g，26mmol)在甲苯(6mL)中的溶液。加热回流该混合物18小时。加入另一份在甲苯(6mL)中的1，3-丙烷磺内酯(0.7g)。进一步加热回流混合物4小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗。将所得固体在真空烘箱中60℃干燥过夜。得到标题化合物，为白色细碎固体(3.55g，14.2mmol，36％总收率)。
                            1H NMR(500MHz，D2O)δ0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，1.18-1.24(m，1H)，1.39-1.49(m，4H)，1.54-1.60(m，3H)，1.73-1.81(m，4H)，2.06(q，J＝7.6Hz，2H)，2.96(t，J＝7.8Hz，2H)，3.10(t，J＝7.3Hz，2H))；13C NMR(100MHz，D2O)6.1，21.2，22.0，23.7，24.6，32.0，39.1，48.3，62.9；ES-MS 248(M-H)
3-{[1-(4-羟基苯基)-2-甲基]-2-丙基氨基}-1-丙烷磺酸(化合物NS)的制备
在密封管中放入苄醇(1.2g，10mmol)、四丁基氟化铵(5mL，5mmol)和2-硝基丙烷(1.78g，20mmol)，于130℃加热15小时。冷却反应，加EtOAc稀释。水洗所形成的溶液，干燥，浓缩得到黑色油体。使用Hex∶EA 70∶30进行硅胶层析，得淡黄色固体1.42g，73％。
向上述硝基化合物(800mg，4.12mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液内加入一小刮刀在水中的阮氏镍。在氢气压下氢化悬浮液15小时(TLC显示起始原料完全耗尽)，然后通过硅藻土过滤，减压浓缩。所生成的相应胺直接用于下一步骤。
向上述胺(750mg，4.57mmol)的THF(9mL)搅拌溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(614mg，5.02mmol)。搅拌回流反应混合物4小时，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用THF洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(10mL)。搅拌回流1小时。然后冷却悬浮液到室温。过滤收集固体，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物，1.1g(85％)。
                              1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.21(s，6H)，1.42-1.48(m，2H)，1.55-1.50(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.68(dd，J＝7.0 & 7.0Hz，2H)，3.00(dd，J＝7.0 & 7.0Hz，2H)，3.40(dd，J＝6.2Hz，2H).13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ23.0，23.6，27.1，35.1，41.1，50.0，58.8，61.3.ES-MS 286(M-1).
3-[(5-羟基-1，1-二甲基丁基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物NT)的制备
搅拌由丙烯酸(2.7mL，30mmol)、硝基丙烷(5.4mL，60mmol)和NaOMe(0.5M，12mL)组成的混合物15小时。加HCl(1M)猝灭反应混合物，继用EtOAc提取。干燥有机层并且减压浓缩。粗品使用Hex∶EtOAc80∶20柱纯化，得到需要产物，4.5g(85％收率)。
于-10℃，向上述硝基-酯(1.7g，10mmol)在MeOH/THF50mL/5mL中的搅拌溶液中一次性加入LiBH4(436mg，20mmol)。搅拌反应2小时，然后加入另一份LiBH4(436mg，20mmol)。移去冷却浴，使反应物升温到室温，继续搅拌6小时。反应物用HCl(1M)酸化，减压浓缩除去甲醇。反应物用EtOAc(3×100mL)提取。合并的有机层用硫酸钠干燥，进而浓缩。粗品使用Hex∶EA 80∶20-50∶50通过硅胶柱纯化，得到需要产物(1g，70％)，除此外还得到起始原料(340mg，20％)。
向上述硝基化合物(1.47g，10mmol)的甲醇(20mL)搅拌溶液中加入一小刮刀在水中的阮氏镍。在氢气压下氢化悬浮液3小时(TLC显示起始原料完全耗尽)，然后通过硅藻土过滤，减压浓缩。所生成的相应胺直接用于下一步骤。
向上述胺(600mg，5.12mmol)的THF(10mL)搅拌溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(626mg，5.12mmol)。搅拌回流该溶液4小时，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用THF洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(10mL)。搅拌回流1小时。然后冷却悬浮液到室温。过滤收集固体，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物，770mg(87％)。
                              1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.13(s，6H)，2.00(m，2H)，2.66(dd，J＝7.0 & 7.0Hz，2H)，2.75(s，2H)，3.10(dd，J＝7.0 & 7.0Hz，2H)，6.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H)，8.60(bs，2H)，9.36(s，1H).13N MR(125MHz，DMSO-d6)δ23.1，41.2，43.2，49.8，59.4，115.7，125.8，132.3，157.1.ES-MS 238(M-1).
3-{[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物NU)的制备
向(1S)-(-)-1-(4-氯苯基)乙胺(5.0g，32.1mmol)在频哪酮(20mL)和甲苯(20mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(3.7g，30.6mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(60mL)。搅拌回流悬浮液1小时。然后冷却混合物到室温。过滤收集固体，用丙酮(2×25mL)洗涤，在真空烘箱中50℃干燥，得到标题化合物，7.14g(84％)。
                                           1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.39(dd，2H，J＝2.4Hz，6.6Hz)，7.32(dd，2H，J＝2.4Hz，6.6Hz)，4.30(q，1H，J＝6.8Hz)，3.00(m，1H)，2.84(m，1H)，2.79(t，2H，J＝7.3Hz)，1.94(m，2H)，1.53(d，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 135.16，134.43，129.56，129.36，57.93，48.03，44.45，21.50，18.12.[α]D＝-22.8°(c＝0.0029，水)，ES-MS 276(M-1).
3-{[(1R)-1-(4-氯苯基)乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物NV)的制备
向(1R)-(-)-1-(4-氯苯基)乙胺(5.07g，32.6mmol)在频哪酮(20mL)和甲苯(20mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(3.79g，31.0mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(60mL)。搅拌回流该悬浮液1小时。然后冷却混合物到室温。过滤收集固体，用丙酮(2×25mL)洗涤，在真空烘箱中50℃干燥，得到标题化合物，6.84g(79％)。
                                           1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.39(dd，2H，J＝2.4Hz，6.8Hz)，7.32(dd，2H，J＝2.4Hz，6.3Hz)，4.31(q，1H，J＝6.8Hz)，3.00(m，1H)，2.84(m，1H)，2.79(t，2H，J＝7.3Hz)，1.94(m，2H)，1.53(d，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 135.16，134.41，129.57，129.36，57.93，48.02，44.44，21.49，18.11.[α]D＝+20.3°(c＝0.0018，水)，ES-MS 276(M-1).
3-({1-[羟基(4-甲基苯基)甲基]环己基}氨基)-1-丙烷磺酸(化合物NW)的制备
在10分钟内，利用注射器向甲醇钠冷溶液(0.5M的MeOH溶液，80mL，40mmol)中加入硝基环己烷(5.0g，38.7mmol)。室温搅拌反应混合物30分钟，然后再次冷却，加入对甲苯甲醛(4.6mL，38.7mmol)。室温搅拌反应混合物过夜。混合物用Amberlite IR-120(强酸性)中和。过滤除去树脂，用MeOH(2×20mL)洗涤。蒸发滤液。将得到的油体通过快速色谱纯化：98％己烷/EtOAc-95％己烷/EtOAc。得到需要的硝基化合物(1.2g)。
向上述硝基化合物(1.26g，5.0mmol)的MeOH溶液中加入6M HCl(5mL)。冷却到5℃后，加入锌粉(1.63g，25.0mmol)。室温搅拌该悬浮液过夜。混合物通过硅藻土垫过滤。滤饼用MeOH(2×20mL)洗涤。减压蒸发合并的滤液。得到相应的胺。该胺(1.03g，67％)无需进一步纯化直接使用。
向上述胺(1.03g，4.7mmol)在频哪酮(9mL)和甲苯(9mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(558g，4.5mmol)。搅拌回流该溶液过夜。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×15mL)洗涤，经真空干燥到标题化合物，930mg(62％)。
                                            1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.26(s(宽峰)，1H)，8.13(s(宽峰)，1H)，7.24(d，2H，J＝8.3Hz)，7.16(d，2H，J＝7.8Hz)，6.19(s，1H)，4.74(s，1H)，3.22(m，1H)，3.11(m，1H)，2.72(m，1H)，2.64(m，1H)，2.30(s，3H)，2.07(m，2H)，1.86(m，2H)，1.56(m，2H)，1.41(m，3H)，1.21(m，2H)，0.88(m，1H).13C(DMSO，125MHz)δppm 148.33，137.67，129.07，128.82，73.18，64.57，50.11，41.45，28.13，27.65，25.23，23.46，22.70，21.42，19.85，19.58.ES-MS 340(M-1).
3-{[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物NX)的制备
向(1S)-(-)-1-(4-甲基苯基)乙胺(5.00g，37.0mmol)在频哪酮(24mL)和甲苯(24mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(4.30g，35.2mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(60mL)。搅拌回流悬浮液1小时。然后冷却混合物到室温。过滤收集固体，用丙酮(2×25mL)洗涤，在真空烘箱中50℃干燥，得到标题化合物，7.72g(85％)。
                                                     1H NMR(D2O，500MHz)δppm7.22(m，4H)，4.26(q，1H，J＝6.8Hz)，2.97(m，1H)，2.80(m，3H)，2.22(s，3H)，1.92(m，2H)，1.53(d，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 140.38，132.79，130.09，127.71，58.34，48.06，44.34，21.50，20.41，18.31.[α]D＝-26.4°(c＝0.0019，水)，ES-MS 256(M-1).
3-{[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}丙烷-1-磺酸(化合物NY)的制备
向(1R)-(+)-1-(4-甲基苯基)乙胺(5.30g，39.1mmol)在频哪酮(25mL)和甲苯(25mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(4.55g，37.3mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(60mL)。搅拌回流悬浮液1小时。然后冷却混合物到室温。过滤收集固体，用丙酮(2×25mL)洗涤，在真空烘箱中50℃干燥，得到标题化合物，7.65g(80％)。
                                                     1H NMR(D2O，500MHz)δppm7.21(m，4H)，4.25(q，1H，J＝6.8Hz)，2.96(m，1H)，2.79(m，3H)，2.22(s，3H)，1.92(m，2H)，1.52(d，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 140.40，132.79，130.10，127.72，58.34，48.05，44.34，21.49，20.39，18.30.[α]D＝+28.8°(c＝0.0025，水)，ES-MS 256(M-1).
3-[(环丙基甲基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物NZ)的制备
向环丙烷甲胺(5.12g，72.0mmol)在频哪酮(40mL)和甲苯(40mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(8.36g，68.7mmol)。搅拌回流该溶液4小时。产物在烧瓶底部形成粘糊物。冷却反应混合物到室温。移去上清液。在加热下将残留物溶于最少量的MeOH中。然后将溶液倾入丙酮(300mL)中以沉淀产物。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(40mL)。搅拌回流悬浮液1小时。随后冷却混合物到室温。过滤收集固体，用丙酮(2×15mL)洗涤，在真空烘箱中50℃干燥，得到标题化合物，3.48g(27％)。
                                           1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.04(t，2H，J＝7.8Hz)，2.81(m，4H)，1.96(m，2H)，0.90(m，1H)，0.51(m，2H)，0.18(m，2H).13C(D2O，125MHz)δppm 52.82，48.21，46.01，21.75，7.09，3.83.ES-MS 192(M-1).
3-{[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}丙烷-1-磺酸(化合物OA)的制备
向(1S)-(-)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺(5.00g，39.1mmol)在频哪酮(20mL)和甲苯(20mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(3.84g，31.5mmol)。搅拌回流该溶液4小时。产物在烧瓶底部形成粘糊物。冷却反应混合物到室温。移去上清液，在加热下将残留物溶于MeOH。加入丙酮(3×50mL)来沉淀产物。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(60mL)。搅拌回流悬浮液1小时。然后冷却混合物到室温。过滤收集固体，用丙酮(2×25mL)洗涤，在真空烘箱中50℃干燥，得到标题化合物，3.49g(41％)。
                  1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.27(t，1H，J＝8.0Hz)，6.90(m，3H)，4.22(q，1H，J＝6.7Hz)，3.68(s，3H)，2.93(m，1H)，2.77(m，3H)，1.90(m，2H)，1.49(d，3H，J＝6.7Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 159.41，137.34，130.81，120.10，115.24，113.27，58.65，55.72，48.18，44.62，21.76，18.65.[α]D＝-23.0°(c＝0.0019，水)，ES-MS 272(M-1).
3-{[(1S)-1-苯基丙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物OB)的制备
向(S)-(-)-1-苯基丙胺(10.0g，74.1mmol)在频哪酮(40mL)和甲苯(40mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(8.60g，70.6mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(80mL)。搅拌回流悬浮液1小时。然后冷却混合物到室温。过滤收集固体，用丙酮(2×25mL)洗涤，在真空烘箱中50℃干燥，得到标题化合物，14.38g(79％)。
                                                 1H NMR(D2O，500MHz)δppm7.32(m，5H)，4.00(dd，1H，J＝4.4Hz，10.7Hz)，2.91(m，1H)，2.74(m，3H)，1.90(m，4H)，0.62(t，3H，J＝7.3Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 133.85，129.89，129.56，128.41，64.46，48.01，44.48，25.77，21.40，9.46.[α]D＝-15.6°(c＝0.00077，水)，ES-MS 256(M-1).
3-{[(1R)-(1-萘基)乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物OD)的制备
向(R)-(+)-1-(萘基)乙胺(5.02g，29.3mmol)在频哪酮(15mL)和甲苯(15mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(3.40g，27.9mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(40mL)。搅拌回流悬浮液1小时。然后冷却混合物到室温。过滤收集固体，用丙酮(2×25mL)洗涤，在真空烘箱中50℃干燥，得到标题化合物，6.46g(79％)。
                                                            1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.21(d，1H，J＝8.3Hz)，7.98(m，2H)，7.73(d，1H，J＝7.3Hz)，7.59(m，3H)，5.27(m，1H)，3.15(m，1H)，2.95(m，1H)，2.55(m，2H)，1.96(m，2H)，1.59(d，3H，J＝6.8Hz).13C(DMSO，125MHz)δppm 134.86，134.05，130.84，129.67，129.57，127.62，126.92，126.25，124.34，123.35，52.55，49.96，46.21，22.64，20.38.[α]D＝-45.5°(c＝0.0010，水)，ES-MS 292(M-1).
3-{[(1S)-(1-萘基)乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物OE)的制备
向(S)-(-)-1-(萘基)乙胺(5.00g，29.2mmol)在频哪酮(15mL)和甲苯(15mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(3.39g，27.8mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(40mL)。搅拌回流悬浮液1小时。然后冷却混合物到室温。过滤收集固体，用丙酮(2×25mL)洗涤，在真空烘箱中50℃干燥，得到标题化合物，6.34g(78％)。
                                                             1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.21(d，1H，J＝8.3Hz)，7.97(m，2H)，7.72(d，1H，J＝7.3Hz)，7.59(m，3H)，5.27(m，1H)，3.15(m，1H)，2.95(m，1H)，2.61(m，2H)，1.96(m，2H)，1.59(d，3H，J＝6.8Hz).13C(DMSO，125MHz)δppm 134.85，134.06，130.86，129.68，129.58，127.64，126.92，126.26，124.35，123.36，52.55，49.92，46.20，22.63，20.36.[α]D＝+47.3°(c＝0.00047，水)，ES-MS 292(M-1).
3-{[4-甲氧基-1，1-二甲基丁基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物OF)的制备
向醇(500mg，3.40mmol)的DMF(6mL)搅拌溶液中加入碘甲烷(423μL，6.80mmol)，接着加入NaH(163mg，6.80mmol)。搅拌反应混合物15小时，然后用HCl(1M)和EtOAc稀释。有机层用HCl(1M)洗涤，随后在高真空下浓缩。粗品使用Hex∶EtOAc 80∶20进行柱纯化，得到450mg需要产物(82％收率)。
向上述硝基化合物(400mg，2.45mmol)的甲醇(5mL)搅拌溶液中加入一小刮刀在水中的阮氏镍。在氢气压下氢化该悬浮液3小时(TLC显示起始原料完全耗尽)，然后通过预先洗涤过的硅藻土过滤，减压浓缩。粗胺直接用于下一步骤。
向上述粗胺(300mg，2.29mmol)的THF(5mL)溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(300mg，2.52mmol)，加热回流混合物15小时。冷却悬浮液，过滤。固体物在高真空下干燥，从而得到400mg相应高牛磺酸，为白色固体(69％收率)。
                                                              1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(s，6H)，1.56(m，4H)，1.95(m，2H)，2.65(m，2H)，3.00(m，2H)，3.23(s，3H)，3.32(m，2H)，8.53(bs，2H).13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δppm 22.93，23.43，23.85，35.23，41.16，50.10，58.52，58.75，72.28.ES-MS 328(M-1).
3-[(1，1-二甲基-3-氧代丁基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物OG)的制备
搅拌亚异丙基丙酮(4g，40mmol)与氨水的混合物15小时，然后加EtOAc稀释。向溶液中吹入氮气以除去过量的氨。加水，分离两相。水相用CH2Cl2提取，合并两相，干燥(Na2SO4)，在旋转蒸发和泵真空下浓缩。
将上述粗胺溶于THF(20mL)，加入1，3-丙烷磺内酯(2.2g，13.13mmol)，搅拌回流反应混合物6小时，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用THF洗涤。将该固体悬浮于EtOH(10mL)，搅拌回流1小时。随后冷却悬浮液到室温，过滤收集固体物，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物，1g(10％，低收率是由于终产物在EtOH和Et2O中部分溶解造成)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.27(s，6H)，1.99(m，2H)，2.12(s，3H)，2.88(m，2H)，2.92(s，2H)，3.03(m，2H)，4.65(s，2H).13NMR(125MHz，D2O)δ21.99，22.58，23.61，30.72，40.30，47.33，47.98，58.02，110.00.ES-MS 236(M-1).
3-{[4-(苄氧基)-1，1-二甲基丁基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物OH)的制备
向醇(500mg，3.40mmol)的DMF(5mL)搅拌溶液中加入苄基溴(456μL，3.74mmol)，接着加入NaH(106mg，4.42mmol)。搅拌反应混合物15小时，然后用HCl(1M)和EtOAc稀释。有机层用HCl(1M)洗涤，随后在高真空下浓缩。粗产物使用Hex∶EtOAc 90∶10进行柱纯化，得到605mg需要产物(74％收率)。
向上述硝基化合物(237mg，1.2mmol)的乙醇(8mL)搅拌溶液中顺序加入HCL(6N)(2mL)、Zn粉。搅拌该悬浮液10分钟，之后过滤并浓缩。反应混合物粗品用EtOAc稀释，加饱和K2CO3中和。水洗有机层，硫酸钠干燥，浓缩。所得粗胺直接用于下一步骤。
向上述粗胺(500mg，2.41mmol)的THF(5mL)溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(234mg，2.65mmol)，加热回流该含THF的混合物15小时。冷却悬浮液，过滤。干燥所得固体物，获得300mg高牛磺酸，为白色固体(38％收率)。
                                                     1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.21(s，6H)，1.60(m，4H)，1.95(m，2H)，2.65(m，2H)，3.00(m，2H)，3.42(m，2H)，4.46(s，2H)，7.25-7.38(m，5H)，8.48(bs，2H).13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ22.93，23.43，24.04，35.29，41.18，50.08，58.79，70.07，72.56，128.09，128.19，128.96，139.23.ES-MS 328(M-1).
3-哌啶基甲烷磺酸(化合物OI)的制备
将3-羟甲基哌啶(15g，129mmol)的无水CHCl3(120mL)溶液用HCl(g)饱和，然后在回流状态下滴加SOCl2(24mL)进行处理。回流所得混合物1小时，浓缩产生白色固体，过滤收集，用Et2O洗涤。然后溶于EtOH，用EtOH/Et2O重结晶，获得22g需要的氯化物(96％收率)。
将上述氯化物(21.5g，121mmol)的水(30mL)溶液逐滴加到Na2SO3(30.41g，242mmol)在水(120mL)中的回流溶液。加毕后搅拌回流反应60分钟，然后冷却，减压浓缩。加入75mL HCl(浓)来溶解氨基磺酸和沉淀无机盐，之后滤除无机盐。浓缩滤液，随后加入乙醇使得氨基酸以白色固体形式出现，过滤收集。用EtOH和Et2O洗涤，然后在高真空下干燥，得到18g白色固体(88％收率)。
          1H NMR(500MHz，D2O)δ1.25(ddd，J＝12.0，9.0和3.0Hz，1H)，1.55-1.65(m，1H)，1.82(m，1H)，1.90(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.68(m，1H)，2.72-2.86(m，3H)，3.25(dd，J＝12.0和3.0Hz，1H)，3.50(dd，J＝12.0 & 3.0Hz，1H)，4.69(s，2H).13NMR(125MHz，D2O)δ21.78，28.08，30.67，44.05，47.75，54.07.ES-MS 178(M-1).
3-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]-1-丙烷磺酸(化合物OJ)的制备
向3-哌啶甲醇(1.15g，10mmol)的THF(20mL)搅拌溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(1.2g，10mmol)。搅拌回流反应混合物15小时，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用THF洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(20mL)中，搅拌回流1小时。随后冷却悬浮液到室温。过滤收集固体，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物，2.12g(90％)。
                                              1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.12(m，1H)，1.50-1.85(m，5H)，1.55-1.75(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，1.992-2.10(m，2H)，2.60(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，2.85(t，J＝9.0Hz，2H)，3.15(t，J＝9.0Hz，2H)，3.35-3.50(m，2H)，4.65(s，1H).13NMR(125MHz，DMSO-d6)δ19.58，22.43，24.34，36.84，48.01，53.18，55.10，56.06，63.37.ES-MS 236(M-1).
3-[2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-1-丙烷磺酸(化合物OK)的制备
向2-哌啶乙醇(1.3g，10mmol)的THF(20mL)搅拌溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(1.2g，10mmol)。搅拌回流反应混合物15小时，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用THF洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(20mL)中，搅拌回流1小时。随后冷却悬浮液到室温。过滤收集固体，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物，2.10g(84％)。
                                             1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.42(m，2H)，1.50-1.85(m，5H)，1.90-2.10(m，3H)，2.95(m，1H)，3.10-3.22(m，3H)，3.30-3.70(m，3H)，4.63(s，1H).13NMR(125MHz，DMSO-d6)δ19.03，20.80，22.37，27.66，32.20，49.35，51.49，52.38，57.76，61.16.ES-MS 250(M-1).
(S)-3-[1-(4-溴苯基)乙基氨基]-1-丙烷磺酸(化合物OL)的制备
向(S)-(-)-1-(4-溴苯基)乙胺(1g，5.00mmol)的MTBK(5mL)溶液中加入1，3-丙烷磺内酯的甲苯溶液(1M，5mL)。加热回流混合物4小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗。将该固体在真空烘箱中60℃干燥18小时，得到标题化合物，为白色细碎固体(1.12g，3.48mmol，70％)。
                                  1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.93(qt，J＝6.6Hz，2H)，2.61(t，J＝6.6Hz，2H)，2.79(qt，J＝6.3Hz，2H)，3.01(qt，J＝6.3Hz，2H)，4.38(q，J＝6.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，9.06(br s，1H)，9.20(br s，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)19.0，21.9，45.1，49.1，56.1，122.3，129.9，131.9，136.6；ES-MS 320-322(M-H)；[α]D＝-34°(c＝0.00401，0.1N NaOH).
(S)-3-[1-(4-硝基苯基)乙基氨基]-1-丙烷磺酸(化合物OM)的制备
向(S)-(-)-1-(4-硝基苯基)乙胺(0.895g，5.39mmol)的MTBK(5mL)溶液中加入1，3-丙烷磺内酯的甲苯溶液(1M，5.40mL)。加热回流混合物4小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗。将该固体在真空烘箱中60℃干燥18小时，得到标题化合物，为白色细碎固体(0.73g，2.53mmol，47％)。
                                         1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，1.95(qt，J＝6.6Hz，2H)，2.63(t，J＝6.6Hz，2H)，2.84(qt，J＝6.3Hz，2H)，3.07(qt，J＝6.2Hz，2H)，4.58(q，J＝6.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，2H)，9.23(br s，1H)，9.38(br s，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)18.9，21.9，45.3，49.1，56.0，124.1，129.1，144.5，147.8；ES-MS 287(M-H)；[α]D＝-37°，c＝0.0043，0.1N NaOH
3-(1-氨基甲酰基-1-环己基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物ON)的制备
在剧烈搅拌下，向含有30％NH4OH(120mL)的250mL单颈烧瓶中加入NaCN(15.34g，0.31mmol)和NH4Cl(19.75g，0.37mmol)。然后在室温下，于20分钟内逐滴加入相应的酮。室温搅拌混合物3天，之后用二氯甲烷(50mL)提取。分出有机层，用无水硫酸钠干燥2小时。滤除硫酸钠，减压除去溶剂得到氨基腈粗品。所要物质以亮棕色油体形式获得(90％粗产率)。
                                                           1H NMR(500MHz，CD3OD-d6)δ1.23-1.28(m，1H)，1.43-1.49(m，2H)，1.51-1.60(m，2H)，1.69-1.73(m，1H)，1.78-1.83(m，2H)，2.02(br s，1H)，2.05(br s，1H)；13C NMR(125MHz，CD3OD-d6)24.2，25.9，38.9，52.9，124.9；FT-IR 2221cm-1(CN).
向在冰冷水浴中搅拌的10g浓硫酸中逐滴加入上述氨基腈(41mmol)在30mL CH2Cl2中的溶液，加料过程中维持内部温度为15℃。然后移去水浴，加热混合物到40℃保持1小时。在冰浴中冷却混合物，随后倒入200g碎冰中。混合物的pH用28％氨水调节到7-8，继用EtOAc(3×100mL)提取。收集提取液，干燥(MgSO4)，蒸发至干。粗制固体用EtOAc/Hex中重结晶。得到需要产物，为白色泡沫状固体0.89g，6.26mmol，43％。
                                                      1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.23(m，1H)，1.27(br s，1H)，1.30(br s，1H)，1.40-1.45(m，2H)，1.49-1.27(m，3H)，1.67-1.72(m，4H)，7.34(br s，1H)，6.82(br s，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)21.0，25.4，34.7，56.4，180.3.
向1-氨基环己烷甲酰胺(0.880g，6.19mmol)的MTBK(5mL)溶液中加入1，3-丙烷磺内酯的甲苯溶液(1M，6.20mL)。加热回流混合物4小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗。将该固体在真空烘箱中60℃干燥18小时(0.79g)。将所得固体在乙醇(5mL)和水(5mL)中重结晶。干燥后得到白色细碎固体状标题化合物(0.4477g，1.69mmol，27％)。
                                                1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.42(br s，4H)，1.63(br s，2H)，1.67-1.72(m，2H)，1.99(qt，J＝6.6Hz，2H)，2.06-2.10(m，2H)，2.63(t，J＝6.6Hz，2H)，2.93(br s，2H)，7.69(s，1H)，7.80(s，1H)，8.77(br s，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)20.7，22.1，24.1，29.9，42.5，49.0，64.4，170.5；ES-MS263(M-H).
3-{[(1R)-1-(2-萘基)乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物OO)的制备
向(R)-(+)-1-(2-萘基)乙胺(5.00g，29.2mmol)在频哪酮(20mL)和甲苯(15mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(3.39g，27.8mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)冲洗。将该固体悬浮于EtOH(40mL)中。搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中50℃干燥，得到标题化合物，7.36g(90％)。
                                                            1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 9.15(s(宽峰)，1H)，8.01(m，2H)，7.93(m，2H)，7.62(d，1H，J＝8.3Hz)，7.56(m，2H)，4.52(m，1H)，3.03(m，1H)，2.81(m，1H)，2.60(m，2H)，1.94(m，2H)，1.60(d，3H，J＝6.8Hz).13C(DMSO，125MHz)δppm 135.30，133.60，133.34，129.51，128.67，128.37，127.91，127.45，125.22，57.67，49.92，45.91，22.56，19.87.[α]D＝+15.2°(c＝0.00084，水)，ES-MS 292(M-1).
3-{[(1SR)-1-(2-萘基)乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物OP)的制备
向(S)-(-)-1-(2-萘基)乙胺(5.00g，29.2mmol)在频哪酮(20mL)和甲苯(15mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(3.39g，27.8mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)冲洗。将该固体悬浮于EtOH(40mL)中。悬浮液搅拌回流1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中50℃干燥，得到标题化合物，7.62g(93％)。
                                                             1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 9.20(s(宽峰)，1H)，8.01(m，2H)，7.95(m，2H)，7.62(d，1H，J＝8.3Hz)，7.56(m，2H)，4.52(m，1H)，3.04(m，1H)，2.81(m，1H)，2.61(m，2H)，1.93(m，2H)，1.60(d，3H，J＝6.8Hz).13C(DMSO，125MHz)δppm 135.30，133.60，133.32，129.51，128.65，128.37，127.90，127.46，125.20，57.64，49.95，45.94，22.55，19.85.[α]D＝-17.3°(c＝0.00052，水)，ES-MS 292(M-1).
(R)-(-)-3-(1-甲基丙基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物OQ)的制备
向(R)-(-)-2-丁胺(1g，13.7mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(1.83g，15.0mmol)的甲苯(15mL)溶液。加热回流混合物24小时。冷却混合物到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗，然后真空干燥(2.59g)。将该固体悬浮于乙醇(17mL)中。加热回流悬浮液。随后加入水(0.1mL)，形成清亮溶液。缓慢冷却混合物到室温，抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)洗涤，在真空烘箱中60℃干燥2小时。得到标题化合物，为白色细碎固体(2.39g，12.2mmol，89％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ0.82(t，J＝7.6Hz，3H)，1.14(d，J＝6.3Hz，3H)，1.39-1.46(m，1H)，1.59-1.66(m，1H)，1.96(q，J＝7.7Hz，2H)，2.86(t，J＝7.3Hz，2H)，3.00-3.12(m，3H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ8.8，15.0，21.6，25.7，43.5，48.1，56.0；ES-MS 194(M-H)；[α]D＝-1.2(c＝0.0157，H2O)
3-{[(1R)-1-苯基丙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物OR)的制备
向(R)-(+)-1-苯基丙胺(10.0g，74.1mmol)在频哪酮(40mL)和甲苯(40mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(8.60g，70.4mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)冲洗。将该固体悬浮于EtOH(80mL)中。搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤，在真空烘箱中50℃干燥，得到标题化合物，13.11g(72％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm7.31(m，5H)，4.00(dd，1H，J＝4.7Hz，10.5Hz)，2.89(m，1H)，2.74(m，3H)，1.89(m，4H)，0.62(t，3H，J＝7.3Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 133.73，129.80，129.47，128.32，64.60，48.21，44.70，26.07，21.72，9.83.[α]D＝+15.4°(c＝0.00081，水)，ES-MS 256(M-1).
3-(1-氨基甲酰基-1-甲基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物OS)的制备
在剧烈搅拌下，向含有30％NH4OH(120mL)的250mL单颈烧瓶中加入NaCN(15.34g，0.31mmol)和NH4Cl(19.75g，0.37mmol)。然后在室温下，于20分钟内逐滴加入相应的酮。室温搅拌混合物3天，之后用二氯甲烷(50mL)提取。分出有机层，用无水硫酸钠干燥2小时。滤除硫酸钠，减压除去溶剂得到氨基腈粗品。所要物质以亮棕色油体形式获得(清亮油体，80％粗产率)。直接使用。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.35(s，6H)，2.56(s，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)28.94，45.7，125.9
向在冰冷水浴中搅拌的10g浓硫酸中逐滴加入上述氨基腈(41mmol)在30mL CH2Cl2中的溶液，加料过程中维持内部温度为15℃。然后移去水浴，加热混合物到40℃保持1小时。在冰浴中冷却混合物，随后倒入200g碎冰中。混合物的pH用28％氨水调节到7-8，继用EtOAc(3×100mL)提取。收集提取液，干燥(MgSO4)，蒸发至干。粗制固体用EtOAc/Hex中重结晶。得到需要产物，为白色泡沫状固体0.4462g，4.37mmol，4％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.15(s，6H)，1.82(br s，2H)，6.84(br s，1H)，7.26(br s，1H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)28.7，54.1，108.1
向2-氨基-2-甲基丙酰胺(0.4350g，4.26mmol)在MTBK(6mL)和乙醇(0.5mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯的甲苯溶液(1M，4.30mL)。加热回流混合物4小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗。将该固体在真空烘箱中60℃干燥18小时(0.56g)。将所得固体在乙醇(5mL)和水(5mL)中重结晶。干燥后得到白色细碎固体状标题化合物(0.3500g，1.56mmol，37％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.47(s，6H)，1.99(qt，J＝7.6Hz，2H)，2.87(t，J＝7.3Hz，2H)，3.01(t，J＝7.8Hz，2H)；13C NMR(125MHz，D2O)21.7，21.9，42.0，48.0，62.5，174.6；ES-MS 223(M-H)
3-(1-氨基甲酰基-1-环戊基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物OT)的制备
在剧烈搅拌下，向含有30％NH4OH(120mL)的250mL单颈烧瓶中加入NaCN(15.34g，0.31mmol)和NH4Cl(19.75g，0.37mmol)。然后在室温下，于20分钟内逐滴加入相应的酮。室温搅拌混合物3天，之后用二氯甲烷(50mL)提取。分出有机层，用无水硫酸钠干燥2小时。滤除硫酸钠，减压除去溶剂得到氨基腈粗品。再经减压蒸馏获得无色油状所要物质(14.03g，127mmol，51％产率)。直接使用。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.61-1.71(m，2H)，1.72-1.83(m，4H)，1.8-1.94(m，2H)，2.42(s，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)23.0，40.0，54.2，125.7
向在冰冷水浴中搅拌的10g浓硫酸中逐滴加入上述氨基腈(41mmol)在30mL CH2Cl2中的溶液，加料过程中维持内部温度为15℃。然后移去水浴，加热混合物到40℃保持1小时。在冰浴中冷却混合物，随后倒入200g碎冰中。混合物的pH用28％氨水调节到7-8，继用EtOAc(3×100mL)提取。收集提取液，干燥(MgSO4)，蒸发至干。粗制固体用EtOAc/Hex中重结晶。得到需要产物，为白色固体1.36g，10.6mmol，27％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.37-1.41(m，2H)，1.57-1.63(m，2H)，1.68-1.76(m，2H)，1.78(br s，2H)，1.88-1.94(m，2H)，6.91(br s，1H)，7.40(br s，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)24.2，39.3，64.7，180.0.
向2-氨基-2-甲基丙酰胺(0.4350g，4.26mmol)在MTBK(7mL)和乙醇(0.5mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯的甲苯溶液(1M，6.30mL)。加热回流混合物4小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗。将该固体在真空烘箱中60℃干燥18小时(0.74g)。将所得固体在乙醇(5mL)和水(5mL)中重结晶。干燥后得到白色细碎固体状标题化合物(0.39g，2.80mmol，45％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.72-1.76(m，4H)，1.91-2.02(m，4H)，2.08-2.14-(m，2H)，2.86(t，J＝7.3Hz，2H)，3.00(t，J＝7.6Hz，2H)；13C NMR(125MHz，D2O)22.0，24.6，34.8，43.3，48.0，72.4，174.8；ES-MS 249(M-H)
3-(1-氨基甲酰基-环庚基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物OU)的制备
在剧烈搅拌下，向含有30％NH4OH(120mL)的250mL单颈烧瓶中加入NaCN(15.34g，0.31mmol)和NH4Cl(19.75g，0.37mmol)。然后在室温下，于20分钟内逐滴加入相应的酮。室温搅拌混合物3天，之后用二氯甲烷(50mL)提取。分出有机层，用无水硫酸钠干燥2小时。滤除硫酸钠，减压除去溶剂得到氨基腈粗品。所要物质为亮黄色油体(33.09g，239mmol，96％粗产率)。进一步减压蒸馏试图进行纯化失败，蒸馏后获得的物质的纯度反而低于粗产物，故将上述粗产物直接用于下一步骤。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41-67(m，10H)，1.91-95(m，2H)，2.47(s，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)21.8，27.4，40.1，53.8，125.8
向搅拌着的置于冰水浴中的10g浓硫酸内逐滴加入上述氨基腈(41mmol)在30mL CH2Cl2中的溶液，加料过程中维持内部温度为15℃。然后移去水浴，加热混合物到40℃保持1小时。在冰浴中冷却混合物，随后倒入200g碎冰中。混合物的pH用28％氨水调节到7-8，继用EtOAc(3×100mL)提取。收集提取液，干燥(MgSO4)，蒸发至干。粗制固体用EtOAc/Hex重结晶。得到需要产物，为白色固体2.15g，13.8mmol，31％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.38(m，2H)，1.49(br s，8H)，1.74(s，2H)，1.88-1.93(m，2H)，6.76(br s，1H)，7.27(br s，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)22.4，29.6，39.1，59.6，181.1
向2-氨基-2-甲基丙酰胺(0.4350g，4.26mmol)在MTBK(5mL)和乙醇(0.5mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯的甲苯溶液(1M，5.20mL)。加热回流混合物4小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗。将该固体在真空烘箱中60℃干燥18小时(0.62g)。将所得固体在乙醇(5mL)和水(5mL)中重结晶。干燥后得到白色细碎固体状标题化合物(0.39g，1.40mmol，27％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.53(br s，6H)，1.65-1.69(m，2H)，1.83-1.88-(m，2H)，1.97(qt，J＝6.7Hz，2H)，2.06-2.11(m，2H)，2.61(t，J＝6.6Hz，2H)，2.91(br s，2H)，7.57(s，1H0，7.79(s，1H)，8.75(br s，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)21.8，22.2，29.1，33.1，43.0，49.1，68.3，172.0；ES-MS 277(M-H)
3-(1，4-二甲基-戊基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物OV)的制备
在回流状态下，于20分钟内，将1，3-丙烷磺内酯(10.90g，89mmol)在甲苯(75ml)中的溶液逐滴加到2-氨基-5-甲基己烷(10.00g，88.6mmol)的丙酮(80mL)溶液中。加热回流混合物7小时，然后室温放置过夜。抽滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)冲洗。将该固体在真空烘箱中60℃干燥1小时(15.20g)。将所得固体在甲醇(90mL)和水(5mL)中重结晶。在搅拌下放置冷却混合物到室温。抽滤收集固体，用甲醇(2×15mL)冲洗。固体物在真空烘箱中60℃干燥18小时。得到白色细碎固体状标题化合物(12.67g，53.38mmol，60％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δppm 0.88(dd，J＝6.6，2.2Hz，6H)，1.22-1.27(m，2H)，1.29(d，J＝6.3Hz，3H)，1.51-1.60(m，2H)，1.71-1.78(m，1H)，2.08-2.14(m，2H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，3.15-3.24(m，2H)，3.25-3.31(m，1H)；13C NMR(125MHz，D2O)δppm 15.5，21.5，21.6，21.9，27.3，30.4，33.5，43.4，48.1，55.1；ES-MS 236(M-H)
3-(1，5-二甲基-己基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物OW)的制备
在回流状态下，于30分钟内，将1，3-丙烷磺内酯(9.80g，80mmol)在甲苯(70ml)中的溶液逐滴加到2-氨基-6-甲基庚烷(10.00g，78mmol)的丙酮(75mL)溶液中。加热回流混合物7小时，然后室温放置过夜。抽滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)冲洗。将该固体在真空烘箱中60℃干燥1小时(15.20g)。将所得固体在甲醇(45mL)中重结晶。在不搅拌情形下放置冷却混合物到室温。将结块破碎，用丙酮稀释。抽滤收集固体，用丙酮(2×25mL)冲洗。固体物在真空烘箱中60℃干燥18小时。得到标题化合物，为白色固体(14.10g，56.10mmol，72％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ0.86(dd，J＝6.6，2.0Hz，6H)，1.20(q，J＝7.3Hz，2H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32-1.45(m，2H)，1.49-1.58(m，2H)，1.68-1.75(m，1H)，2.07-2.16(m，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，3.15-3.25(m，2H)，3.27-3.34(m，1H)；13C NMR(125MHz，D2O)15.5，21.6，21.8，22.0，22.4，27.2，32.7，37.9，43.4，48.1，54.9；ES-MS250(M-H)
3-(1-甲基-丁基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物OX)的制备
在回流状态下，于30分钟内，将1，3-丙烷磺内酯(10.05g，115mmol)在甲苯(100ml)中的溶液逐滴加到2-氨基戊烷(10.00g，115mmol)的丙酮(100mL)溶液中。加热回流混合物24小时，然后在冰/水浴冷却下冷却到0℃。抽滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)冲洗。将该固体在真空烘箱中60℃干燥1小时(19.42g)。将所得固体在甲醇(45mL)中重结晶。在不搅拌情形下放置冷却混合物到室温。将结块破碎，用丙酮稀释。抽滤收集固体，用乙醇(2×20mL)冲洗。固体物在真空烘箱中60℃干燥3天。得到标题化合物，为白色固体(15.53g，74.20mmol，65％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.29(d，J＝6.3Hz，3H)，1.31-1.47(m，2H)，1.50-1.57(m，1H)，1.67-1.74(m，1H)，2.06-2.16(m，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，3.15-3.26(m，2H)，3.28-3.34(m，1H)；13C NMR(125MHz，D2O)13.1，15.4，18.1，21.6，34.7，43.4，48.1，54.6；ES-MS 208(M-H)
(R)-(+)-3-(1-甲基-辛基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物OY)的制备
在回流状态下，将1，3-丙烷磺内酯(7.465g，39.0mmol)在甲苯(30ml)中的溶液加到(R)-(-)-2-氨基壬烷(5.49g，38.3mmol)的丙酮(30mL)溶液中。加热回流混合物8小时，然后在室温下放置过周末。加入乙醚(20mL)，然后抽滤收集固体物，用丙酮(2×10mL)冲洗。将该固体在真空烘箱中60℃干燥1小时(7.97g)。将所得固体悬浮在乙醇(40mL)中，加热回流90分钟。随后冷却混合物到0℃。抽滤收集固体，用乙醇(2×10mL)冲洗。将固体物在真空烘箱中60℃干燥18小时。得到标题化合，为白色细碎固体(7.82g，29.5mmol，77％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝6.8Hz，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，1.26-1.40(m，11H)，1.60-1.65(m，1H)，1.93(qt，J＝6.6Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，3.04-3.11(m，3H)，8.47(br s，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ13.9，15.7，21.9，22.1，24.5，28.5，28.7，31.2，32.5，44.0，49.2，53.1；ES-MS 264(M-H)；[α]D＝1.34±0.14(c＝0.008753，0.1N NaOH)
3-{[1-(3，5-二甲氧基)环己基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物OZ)的制备
向硝基环己烷(2.58g，20mmol)中加入NaOMe(0.5M，40mL)中，搅拌溶液30分钟，然后浓缩得到白色固体。向该固体中加入3，5-二甲氧基苄基吡啶(5.45g，10mmol)和DMSO(20mL)。100℃加热混合物15小时，然后冷却到室温，用HCl(1M)和EtOAc稀释。分离两相后，将有机层用HCl(1M)洗涤两遍，之后浓缩得到混有一些固体的油状粗品。加入甲醇来沉淀吡啶副产物，滤除，将滤液在高真空下浓缩。所得粗品不进行进一步纯化直接用于氢化。
向搅拌着的上述硝基化合物粗品的甲醇溶液(20mL)中加入一刮刀在水中的阮氏镍。将悬浮液在氢气压下氢化15小时(TLC显示起始原料耗尽)，然后通过硅藻土过滤，减压浓缩。粗产物使用CH2Cl2∶MeOH80∶10进行柱纯化，得到1.2g相应的胺。
向搅拌着的上述胺(800mg，3.20mmol)在THF(10mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(390mg，3.20mmol)。搅拌回流反应混合物15小时，之后冷却到室温。过滤收集固体物，用THF洗涤。将固体悬浮在EtOH(10mL)中，搅拌回流1小时。随后冷却悬浮液到室温。过滤收集固体物，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，从而得到标题化合物，1.1g(86％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.31(m，2H)，1.54-1.68(m，8H)，1.96(m，2H)，2.62(m，2H)，2.89(s，2H)，3.08(m，2H)，6.32(m，2H)，6.42(s，1H)，8.39(bs，2H).13NMR(125MHz，DMSO-d6)δ20.92，22.81，25.07，31.84，41.04，50.09，55.82，61.64，109.47，161.01.ES-MS 370(M-1).
3-{[1-(3，5-二甲氧基)环己基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物PA)的制备
向硝基环己烷(2.58g，20mmol)中加入NaOMe(0.5M，40mL)中，搅拌该溶液30分钟，然后浓缩得到白色固体。向该固体中加入3，5-二甲氧基苄基吡啶(5.45g，10mmol)和DMSO(20mL)。100℃加热混合物15小时，然后冷却到室温，用HCl(1M)和EtOAc稀释。分离两相后，将有机层用HCl(1M)洗涤两遍，之后浓缩得到混有一些固体的油状粗品。加入甲醇来沉淀吡啶副产物，滤除，将滤液在高真空下浓缩。所得粗品不进行进一步的纯化直接用于氢化。
向搅拌着的上述硝基化合物粗品的甲醇溶液(20mL)中加入一刮刀在水中的阮氏镍。将悬浮液在氢气压下氢化15小时(TLC显示起始原料耗尽)，然后通过硅藻土过滤，减压浓缩。粗产物使用CH2Cl2∶MeOH80∶10进行柱纯化，得到1.2g相应的胺。
向搅拌着的上述胺(800mg，3.20mmol)在THF(10mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(390mg，3.20mmol)。搅拌回流反应混合物15小时，之后冷却到室温。过滤收集固体物，用THF洗涤。将固体悬浮在EtOH(10mL)中，搅拌回流1小时。随后冷却悬浮液到室温。过滤收集固体物，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，从而得到标题化合物，1.1g(86％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.31(m，2H)，1.54-1.68(m，8H)，1.96(m，2H)，2.62(m，2H)，2.89(s，2H)，3.08(m，2H)，6.32(m，2H)，6.42(s，1H)，8.39(bs，2H).13NMR(125MHz，DMSO-d6)δ20.92，22.81，25.07，31.84，41.04，50.09，55.82，61.64，109.47，161.01.ES-MS 370(M-1).
3-{[2-(3，5-二甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物PB)的制备
向2-硝基丙烷(1.78g，20mmol)中加入NaOMe(0.5M，40mL)中，搅拌该溶液30分钟，然后浓缩得到白色固体。向该固体中加入3，5-二甲氧基苄基吡啶(5.45g，10mmol)和DMSO(20mL)。100℃加热混合物15小时，然后冷却到室温，用HCl(1M)和EtOAc稀释。分离两相后，将有机层用HCl(1M)洗涤两遍，之后浓缩得到混有一些固体的油状粗品。加入甲醇来沉淀吡啶副产物，滤除，将滤液在高真空下浓缩。所得粗品不进行进一步的纯化直接用于氢化。
向搅拌着的上述硝基化合物粗品的甲醇溶液(20mL)中加入一刮刀在水中的阮氏镍。将悬浮液在氢气压下氢化15小时(TLC显示起始原料耗尽)，然后通过硅藻土过滤，减压浓缩。粗产物使用CH2Cl2∶MeOH80∶10进行柱纯化，得到1.2g(57％)相应的胺。
向搅拌着的上述胺(1.1g，5.25mmol)在频哪酮/甲苯(8mL/2mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(642mg，5.25mmol)。搅拌回流反应混合物15小时，之后冷却到室温。过滤收集固体物，用THF洗涤。将固体悬浮在EtOH(10mL)中，搅拌回流1小时。随后冷却悬浮液到室温。过滤收集固体物，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，从而得到标题化合物，1.4g(80％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.19(s，6H)，1.98(m，2H)，2.67(m，2H)，2.82(s，2H)，3.11(m，2H)，3.74(s，6H)，6.38(s，2H)，6.42(s，1H)，8.60(bs，2H).13NMR(125MHz，DMSO-d6)δ23.07，23.53；41.37，44.20，49.86，55.83，59.28，99.49，109.49，137.83，160.91.ES-MS 330(M-1).
3-{[2-(2，4-二氯苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物PD)的制备
向2-硝基丙烷(1.78g，20mmol)中加入NaOMe(0.5M，40mL)中，搅拌该溶液30分钟，然后浓缩得到白色固体。向该固体中加入2，4-二氯苄基吡啶(5.5g，10mmol)和DMSO(20mL)。100℃加热混合物15小时，然后冷却到室温，用HCl(1M)和EtOAc稀释。分离两相后，将有机层用HCl(1M)洗涤两遍，之后浓缩得到混有一些固体的油状粗品。加入甲醇来沉淀吡啶副产物，滤除，将滤液在高真空下浓缩。所得粗品无需进一步纯化便直接用于氢化。
向搅拌着的上述硝基化合物粗品的甲醇溶液(20mL)中加入一刮刀在水中的阮氏镍。将悬浮液在氢气压下氢化15小时(TLC显示起始原料耗尽)，然后通过硅藻土过滤，减压浓缩。粗产物使用CH2Cl2∶MeOH80∶10进行柱纯化，得到980mg(45％)相应的胺。
向搅拌着的上述胺(960mg，4.40mmol)在频哪酮/甲苯(8mL/2mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(537mg，4.40mmol)。搅拌回流反应混合物15小时，之后冷却到室温。过滤收集固体物，用THF洗涤。将固体悬浮在EtOH(10mL)中，搅拌回流1小时。随后冷却悬浮液到室温。过滤收集固体物，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，从而得到标题化合物，1.4g(80％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.20(s，6H)，2.00(m，2H)，2.70(m，2H)，3.10(s，2H)，3.20(m，2H)，3.7.40(s，2H)，7.65(s，1H).13NMR(125MHz，DMSO-d6)δ23.08，23.18，41.37，49.83，60.13，128.04，129.85，132.88，133.49，135.14，135.90.ES-MS 340&338(M-1).
3-{[2-(2，4-二氯苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物PE)的制备
向2-硝基丙烷(1.78g，20mmol)中加入NaOMe(0.5M，40mL)中，搅拌该溶液30分钟，然后浓缩得到白色固体。向该固体中加入2，4-二氯苄基吡啶(5.5g，10mmol)和DMSO(20mL)。100℃加热混合物15小时，然后冷却到室温，用HCl(1M)和EtOAc稀释。分离两相后，将有机层用HCl(1M)洗涤两遍，之后浓缩得到混有一些固体的油状粗品。加入甲醇来沉淀吡啶副产物，滤除，然后将滤液在高真空下浓缩。所得粗品不进行进一步的纯化直接用于氢化。
向搅拌着的上述硝基化合物粗品的甲醇溶液(20mL)中加入一刮刀在水中的阮氏镍。将悬浮液在氢气压下氢化15小时(TLC显示起始原料耗尽)，然后通过硅藻土过滤，减压浓缩。粗产物使用CH2Cl2∶MeOH80∶10进行柱纯化，得到980mg(45％)相应的胺。
向搅拌着的上述胺(960mg，4.40mmol)在频哪酮/甲苯(8mL/2mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(537mg，4.40mmol)。搅拌回流反应混合物15小时，之后冷却到室温。过滤收集固体物，用THF洗涤。将固体悬浮在EtOH(10mL)中，搅拌回流1小时。随后冷却悬浮液到室温。过滤收集固体物，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，从而得到标题化合物，1.4g(80％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)□1.20(s，6H)，2.00(m，2H)，2.70(m，2H)，3.10(s，2H)，3.20(m，2H)，3.7.40(s，2H)，7.65(s，1H).13NMR(125MHz，DMSO-d6)□23.08，23.18，41.37，49.83，60.13，128.04，129.85，132.88，133.49，135.14，135.90.ES-MS 340&338(M-1).
3-{[1，1-二甲基乙基-2-(4-丙氧基苯基)乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物PF)的制备
向搅拌着的苯酚(195mg，1mmol)在DMF(10mL)中的溶液内依次加入NaH(48mg，2mmol)、AllBr(170μL，2mmol)。加热回流该悬浮液15小时，用HCl(1M)和EtOAc稀释。将有机层用HCl(1M)洗涤，在高真空下浓缩。所得200mg需要产物(97％收率)。
向搅拌着的上述硝基化合物粗品的甲醇溶液(15mL)中加入一小刮刀在水中的阮氏镍。将悬浮液在氢气压下氢化15小时(TLC显示起始原料耗尽)，然后通过预先洗涤过的硅藻土过滤，减压浓缩。粗产物直接用于下一步骤。
向上述粗胺(207mg，1mmol)在频哪酮(3mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(122mg，1mmol)。搅拌回流混合物12小时，冷却混合液，之后过滤。干燥固体物，得到270mg高牛磺酸，为白色固体(79％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，1.14(s，6H)，1.70(m，2H)，1.99(m，2H)，2.67(m，2H)，2.81(s，2H)，3.12(m，2H)，3.90(t，J＝6.4Hz，2H)，6.88(d，J＝7.5Hz，2H)，7.12(d，J＝7.5Hz，2H)，8.59(bs，2H).13NMR(125MHz，DMSO-d6)δ11.13，22.75，23.11，41.24，43.06，49.82，59.44，69.50，114.86，127.38，132.37，158.43.ES-MS 328(M-1).
2-哌啶基乙烷磺酸(化合物PG)的制备
将2-哌啶乙醇(含10％杂质)(6g，46.44mmol)的无水CHCl3溶液用HCl(g)饱和，然后在回流状态下滴加SOCl2进行处理。回流所形成的混合物1小时，浓缩得到棕色固体。将该固体溶于EtOH，之后在EtOH/Et2O中重结晶，得到6.4g需要的氯化物(76％收率)。
向回流着的Na2SO3(5.04g，40mmol)的水(18mL)溶液中逐滴加入上述氯化物(3.7g，20mmol)的水(4mL)溶液。加毕后，搅拌回流反应混合物40分钟，之后冷却并且减压浓缩。加入12mL HCl(浓)来溶解氨基磺酸并沉淀无机盐，过滤除去后者，浓缩滤液，然后加入乙醇使氨基磺酸以白色固体形式析出，过滤收集，用EtOH和Et2O洗涤，然后在高真空下干燥，得到2.84g白色固体(73％收率)。
1HNMR(500MHz，D2O)δ1.33-1.53(m，3H)，1.75(m，2H)，1.82-1.92(m，2H)，1.93-2.00(m，1H)，2.80-2.92(m，3H)，3.13(m，1H)，3.30(m，1H)，4.65(s，2H).13NMR(125MHz，D2O)δ21.59，21.94，27.97，28.60，45.02，46.79，55.79.ES-MS 178(M-1).
3-(1，1-二甲基-丙-2-炔基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物PH)的制备
向1，1-二甲基炔丙胺(0.8300g，10.00mmol)在MeCN(15mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(1.22g，10mmol)。加热混合物到75℃保持4.5小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)洗涤。将固体物在真空烘箱中60℃于干燥18小时，得到标题化合物，为白色细碎固体(1.46g，7.11mmol，71％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.65(s，6H)，2.13(qt，J＝7.7Hz，2H)，3.03(t，J＝7.6Hz，2H)，3.12(s，1H)，3.37(t，J＝7.8Hz，2H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ21.8，25.6，41.7，48.0，54.1，76.8，50.5；ES-MS 204(M-H).
(R)-(+)-3-[1-(4-溴苯基)乙基氨基]-1-丙烷磺酸(化合物PI)的制备
向(R)-(+)-1-(4-溴苯基)乙胺(1g，5.00mmol)在MeCN(10mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(0.6110g，5mmol)。加热混合物到75℃保持4.5小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)洗涤。将固体物在真空烘箱中于60℃干燥18小时，得到标题化合物，为白色细碎固体(1.63g，5.06mmol，100％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.93(qt，J＝6.6Hz，2H)，2.61(t，J＝6.6Hz，2H)，2.79(qt，J＝6.3Hz，2H)，3.01(qt，J＝6.3Hz，2H)，4.38(q，J＝6.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，9.05(br s，1H)，9.21(br s，1H)13C NMR(125MHz，DMSO-d6)19.0，21.8，45.1，49.2，56.1，122.3，129.9，131.9，136.6；ES-MS 320-322(M-H)；[α]D＝+34.2±0.2°(c＝0.003345，0.1N NaOH)
(S)-(+)-3-(1-甲基丙基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物PJ)的制备
向(S)-(+)-2-丁胺(1g，13.7mmol)在丙酮(7mL)与甲苯(7mL)混合液中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(1.67g，13.7mmol)。加热回流混合物6小时。冷却混合物到室温，抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)洗涤并在真空下干燥。从而得到标题化合物，为白色细碎固体(1.90g，9.73mmol，71％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ0.96(t，J＝7.6Hz，3H)，1.29(d，J＝6.3Hz，3H)，1.54-1.60(m，1H)，1.76-1.81(m，1H)，2.12(q，J＝7.7Hz，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，3.15-3.27(m，3H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ8.8，14.9，21.6，25.7，43.5，48.1，56.0；ES-MS 194(M-H)；[α]D＝1.10±0.04°(c＝0.01364，水)
(-)-3-[(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基氨基]-1-丙烷磺酸(化合物PK)的制备
向L-薄荷胺(0.500g，3.22mmol)在丙酮(3mL)与甲苯(4mL)混合液中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(0.3940g，3.22mmol)。加热回流混合物6小时。冷却混合物到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)洗涤。将固体物在真空烘箱中于60℃干燥2小时(0.68g)。所得固体用乙醇(7mL)重结晶。冷却混合物到室温，抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)洗涤。将固体物在真空烘箱中于60℃干燥18小时。得到标题化合物，为白色细碎固体(0.3200g，1.15mmol，36％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，J＝6.8Hz，3H)，0.78-1.07(m，3H)，0.91(d，J＝6.3Hz，6H)，1.31-1.35(m，1H0，1.40-1.42(m，1H)，1.95-2.03(m，4H)，2.63-2.70(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，8.40(br s，1H)，8.65(br s，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ15.4，21.0，21.8，22.0，22.4，24.5，30.8，33.3，36.1，43.4，44.4，49.6，56.8；ES-MS 276(M-H)；[α]D＝-46.2±0.3°(c＝0.0568，水)，
3-{[(1S)-1-甲基戊基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物PL)的制备
向(S)-2-氨基己烷(5.10g，50.4mmol)在丙酮(20mL)和甲苯(20mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(5.85g，48.0mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将固体物悬浮在EtOH(40mL)中。搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中于50℃干燥，得到标题化合物，7.86g(73％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.06(m，3H)，2.83(t，2H，J＝7.3Hz)，1.93(quintet，2H，J＝7.4Hz)，1.56(m，1H)，1.37(m，1H)，1.16(m，7H)，0.71(m，3H).13C(D2O，125MHz)δppm 54.96，48.26，43.57，32.46，26.97，22.16，21.91，15.79，13.54.[α]D＝-6.3°(c＝0.0051，水)，ES-MS 222(M-1).3-{[(1SR)-1-甲基戊基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物PM)的制备
向(R)-2-氨基己烷(5.12g，50.6mmol)在丙酮(20mL)和甲苯(20mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(5.87g，48.2mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将固体物悬浮在EtOH(40mL)中。搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中于50℃干燥，得到标题化合物，7.66g(71％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.01(m，3H)，2.86(t，2H，J＝7.3Hz)，1.97(m，2H)，1.59(m，1H)，1.40(m，1H)，1.19(m，7H)，0.74(t，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 54.83，48.08，43.38，32.22，26.70，21.87，21.64，15.50，13.21.[α]D＝+6.4°(c＝0.0025，水)，ES-MS 222(M-1).
3-{[(1S)-1，2-二甲基丙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物PN)的制备
向(S)-(+)-3-甲基-2-丁胺(5.00g，57.4mmol)在丙酮(35mL)和甲苯(35mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(6.68g，54.7mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤。将固体物悬浮在EtOH(40mL)中。搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤，在真空烘箱中于50℃干燥，得到标题化合物，4.95g(43％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm3.07(m，3H)，2.87(td，2H，J＝1.2Hz，7.3Hz)，1.95(m，3H)，1.07(d，3H，J＝6.8Hz)，0.83(d，3H，J＝6.8Hz)，0.78(t，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 59.76，48.16，44.15，29.71，21.49，18.42，14.99，10.66.[α]D＝+2.3°(c＝0.0015，水)，ES-MS 208(M-1).
3-{[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物PO)的制备
向(R)-3，3-二甲基-2-丁胺(10.0g，98.8mmol)在丙酮(40mL)和甲苯(40mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(11.5g，94.1mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤。将固体物用EtOH重结晶。过滤结晶后用丙酮(2×25mL)洗涤，在真空烘箱中于50℃干燥产物，得到标题化合物，11.94g(57％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.95(quartet，1H，J＝6.8Hz)，2.89(t，2H，J＝6.8Hz)，2.02(m，2H)，1.13(d，3H，J＝6.8Hz)，0.86(s，9H).13C(D2O，125MHz)δppm 64.03，48.30，45.42，33.20，25.11，21.15，11.15.[α]D＝-28.6°(c＝0.0026，水)，ES-MS 222(M-1).
3-{[(1R)-1，2-二甲基丙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物PP)的制备
向(R)-3-甲基-2-丁胺(10.0g，115mmol)在丙酮(70mL)和甲苯(70mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(13.4g，110mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤。将固体物悬浮在EtOH(40mL)中。搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤，在真空烘箱中于50℃干燥，得到标题化合物，11.36g(49％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm3.07(m，3H)，2.86(td，2H，J＝1.2Hz，7.3Hz)，1.95(m，3H)，1.07(d，3H，J＝6.8Hz)，0.83(d，3H，J＝6.8Hz)，0.78(t，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 59.77，48.17，44.16，29.72，21.50，18.43，15.00，10.67.[α]D＝-2.9°(c＝0.0026，水)，ES-MS 208(M-1).
3-(1-甲基-3-苯基丙基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物PQ)的制备
向3-氨基-1-苯基丁烷(10.50g，70.36mmol)的丙酮(35mL)溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(8.60g，70.40mmol)。加热回流混合物4小时。冷却混合物到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)冲洗，在真空烘箱中60℃干燥1小时(14.02g)。将固体物悬浮在乙醇(90mL)中，混合物加热回流1小时。冷却混合物到室温，抽滤收集固体物，用乙醇(2×15mL)冲洗，在真空烘箱中于60℃干燥18小时，得到标题化合物，为白色细碎固体(13.95g，51.40mmol，73％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.67-1.74(m，1H)，1.92-2.01(m，3H)，2.57-2.72(m，4H)，3.04-3.18(m，3H)，7.19-7.25(m，3H)，7.29-7.32(m，2H)，8.56(br s，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ15.7，22.0，30.7，34.3，43.9，49.1，52.9，126.1，128.3，128.5，140.8；ES-MS 270(M-H)
3-({1-[羟基(3-甲氧基苯基)甲基]环戊基}氨基)-1-丙烷磺酸(化合物PR)的制备
在10分钟内，利用注射器向甲醇钠冷溶液(0.5M MeOH溶液，20mL)中加入2-硝基环戊烷(3.00g，26mmol)。室温搅拌反应混合物30分钟，然后再次冷却，加入间茴香醛(3.2mL，26mmol)。室温搅拌反应混合物过夜。混合物用Amberlite IR-120(强酸性)中和。过滤除去树脂，用MeOH(2×15mL)洗涤。蒸发滤液。所得油体通过快速色谱纯化：100％己烷-90％己烷/EtOAc。得到需要的硝基化合物(1.6g，22％)。
向上述硝基化合物(1.60g，5.6mmol)的MeOH(12mL)溶液中加入6M HCl(7mL)。冷却到5℃后，加入锌粉(1.85g，28.2mmol)。在0-5℃搅拌此悬浮液30分钟，此后再于室温搅拌6小时。混合物通过硅藻土垫过滤。滤饼用MeOH(2×15mL)洗涤。减压蒸发合并的滤液。将残留物溶于EtOAc(40mL)。混合物用50％NaOH(1×40mL)提取。水相用EtOAc(2×40mL)提取。合并的有机提取物用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，经真空干燥得到相应的胺。该胺(0.920g，66％)无需进-步纯化直接使用。
向上述胺(1.3g，6.3mmol)在丙酮(5mL)和甲苯(5mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(0.422g，3.4mmol)。搅拌回流该溶液过夜。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×15mL)洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(15mL)。搅拌回流该悬浮液1小时。冷却混合物到室温。过滤白色固体，用丙酮(2×15mL)洗涤，并且在真空烘箱中于50℃干燥，从而得到标题化合物，0.637g(51％)。
1H NMR(DMSO，300MHz)δppm 8.51(s(宽峰)，2H)，7.26(t，1H，J＝8.1Hz)，7.01(m，2H)，6.87(dd，1H，J＝1.9Hz，7.3Hz)，6.29(d，1H，J＝3.5Hz)，4.84(d，1H，J＝3.2Hz)，3.74(s，3H)，3.16(m，2H)，2.63(t，2H，J＝6.8Hz)，2.13(m，1H)，2.01(m，2H)，1.80(m，2H)，1.51(m，3H)，0.92(m，1H)，0.71(m，1H).13C(DMSO，75MHz)δppm 159.37，142.03，129.62，120.97，114.51，113.76，72.89，72.54，55.96，50.10，42.78，31.96，31.56，25.35，25.20，23.29.ES-MS 342(M-1).
3-{[(1S)-1-甲基己基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物PS)的制备
向(S)-(+)-2-氨基庚烷(5.19g，45.0mmol)在丙酮(25mL)和甲苯(25mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(5.23g，42.9mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将固体物悬浮在EtOH(40mL)中。搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中于50℃干燥，得到标题化合物，6.77g(63％)。
1H NMR(D2O，300MHz)δppm 3.08(m，3H)，2.84(t，2H，J＝7.3Hz)，1.94(m，2H)，1.55(m，1H)，1.38(m，1H)，1.18(m，9H)，0.70(m，3H).13C(D2O，75MHz)δppm 55.00，48.27，43.59，32.70，31.06，24.48，22.17，21.93，15.79，13.70.[α]D＝-6.4°(c＝0.0020，水)，ES-MS 236(M-1).
3-{[(1S)-1-甲基庚基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物PT)的制备
向(S)-(+)-2-氨基辛烷(5.50g，42.5mmol)在丙酮(25mL)和甲苯(25mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(4.95g，40.5mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将固体物悬浮在EtOH(40mL)中。搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中于50℃干燥，得到标题化合物，6.11g(57％)。
1H NMR(D2O，300MHz)δppm 3.08(m，3H)，2.84(t，2H，J＝7.3Hz)，1.94(m，2H)，1.56(m，1H)，1.39(m，1H)，1.16(m，11H)，0.70(m，3H).13C(D2O，75MHz)δppm 55.00，48.27，43.59，32.74，31.19，28.49，24.75，22.33，21.93，15.80，13.79.[α]D＝-6.5°(c＝0.0031，水)，ES-MS 250(M-1).
3-(1-丙基氨基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物PU)的制备
加热由丙胺(1.20g，20mmol)、1，3-丙烷磺内酯(9.5mL，2.0M丙酮溶液)以及甲苯(7mL)组成的混合物到50℃保持3小时。过滤收集褐色悬浮液中的固体物，用丙酮(2×5mL)洗涤，真空干燥1小时(1.59g)。将固体物悬浮在乙醇(10mL)中。加热回流该悬浮液。加入水(0.7mL)，混合物变为透明溶液。混合物随后用冰/水浴冷却。过滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)洗涤，在真空烘箱中60℃干燥3天，得到标题化合物，为白色细小粉末1.36g，7.56mmol，39％。
1H NMR(500MHz，D2O)δ0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，1.69(hex，J＝7.5Hz，2H)，2.12(qt，J＝7.6Hz，2H)，3.01(qt，J＝7.3Hz，4H)，3.19(t，J＝7.8Hz，2H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ10.3，19.3，21.4，46.2，48.0，49.4；ES-MS 180(M-H)
3-{[(1R)-1-甲基庚基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物PV)的制备
向(R)-(-)-2-氨基辛烷(5.00g，38.7mmol)在丙酮(25mL)和甲苯(25mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(4.50g，36.8mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将固体物悬浮在EtOH(40mL)中。搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中于50℃干燥，得到标题化合物，5.72g(56％)。
1H NMR(D2O，300MHz)δppm 3.09(m，3H)，2.84(t，2H，J＝7.3Hz)，1.95(m，2H)，1.56(m，1H)，1.38(m，1H)，1.15(m，11H)，0.70(m，3H).13C(D2O，75MHz)δppm 55.00，48.26，43.59，32.74，31.19，28.48，24.74，22.31，21.91，15.79，13.78.[α]D＝+6.8°(c＝0.0024，水)，ES-MS 250(M-1).
(R)-3-{[1-甲基己基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物PW)的制备
向(R)-(-)-2-氨基庚烷(5.0g，43.4mmol)在丙酮(25mL)和甲苯(25mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(5.04g，41.3mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将固体物悬浮在EtOH(40mL)中。搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中于50℃干燥，得到标题化合物，6.77g(63％)。
1H NMR(D2O，300MHz)δppm 3.15(m，1H)，3.04(m，2H)，2.85(t，2H，J＝7.3Hz)，1.96(m，2H)，1.57(m，1H)，1.39(m，1H)，1.19(m，9H)，0.72(m，3H).13C(D2O，75MHz)δppm 54.84，48.08，43.38，32.45，30.80，24.18，21.88，21.63，15.49，13.35.[α]D＝+6.4°(c＝0.0023，水)，ES-MS 236(M-1).
3-[(3-氧代环己-1-烯-1-基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物PX)的制备
向3-氨基-2-环己烯酮(0.5558g，5.00mmol)在MeCN(5mL)与DMF(1.0mL)混合液中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯溶液(1.0M MeCN溶液，5.00mL)。利用Radley caroussel加热混合物到85℃保持3小时。冷却悬浮液到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)洗涤。将固体物在真空烘箱中于60℃干燥18小时，得到标题化合物，为白色细碎固体(0.64g，2.74mmol，55％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.01(qt，J＝6.5Hz，2H)，2.22(qt，J＝6.8Hz，2H)，，2.57(t，J＝6.3Hz，2H)，2.74(t，J＝6.6Hz，2H)，3.05(t，J＝7.6Hz，2H)，4.28(t，J＝6.3Hz，2H)，5.85(s，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ20.2，23.7，28.8，28.9，47.5，68.7，95.2，183.4，186.2；ES-MS 340，232(M-H).
3-(1-丁基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物PY)的制备
在回流状态下，于10分钟内将1，3-丙烷磺内酯(2.45g，20mmol)的甲苯(20mL)溶液逐滴加到丁胺(1.46g，20mmol)的丙酮(20mL)溶液中。加热回流混合物2小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗。将固体物在真空烘箱中于60℃干燥1小时(1.96g)。所得固体在乙醇(20mL)中重结晶。在不搅拌的情形下使混合物自然冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗。将固体物在真空烘箱中于60℃干燥18小时，得到标题化合物，为白色固体(1.55g，7.94mmol，40％)。
1HNMR(500MHz，D2O)δ0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.38(hex，J＝7.5Hz，2H)，1.65(qt，J＝7.7Hz，2H)，2.12(qt，J＝7.6Hz，4H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，3.05(t，J＝7.6Hz，2H)，3.18(t，J＝7.8Hz，2H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ12.9，19.3，21.5，27.7，46.3，47.6，48.1；ES-MS 194(M-H).
3-[苄基(叔丁基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物PZ)的制备
加热回流由1，3-丙烷磺内酯(12.30g，100mmol)、甲苯(20mL)和N-苄基-N-叔丁基胺(16.33g，100mmol)在环己烷酮(100mL)中形成的混合物2小时，加甲苯稀释，随后冷却到室温。室温搅拌混合物过夜，然后用丙酮(100mL)稀释。抽滤收集固体物，用丙酮(2×50mL)冲洗。将固体物在真空烘箱中于60℃干燥6小时(23g)。所得固体在乙醇(150mL)和水(38mL)中重结晶。放置混合物冷却到室温。抽滤收集固体物，用甲醇(2×5mL)冲洗。将固体物在真空烘箱中于60℃干燥18小时，得到第一批标题化合物，为白色固体12.75。浓缩母液到粘稠糊状物，与乙醇(80mL)一起回流30分钟。过滤收集固体物，用乙醇(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中于60℃干燥18小时，得到第二批产物6.42g，总收率：19.17g，67.17mmol，67％。
1H NMR(500MHz，D2O)δ0.99(m，1H)，1.54(s，9H)，1.80(m，1H)，2.53(m，1H)，2.64(m，1H)，3.21(m，1H)，3.59(m，1H)，4.08(br d，J＝12.7Hz，3H)，4.71(br d，J＝12.7Hz，3H)，7.50-7.58(m，5H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ22.8，24.3，47.8，49.3，66.3，129.7，130.1，130.4，131.3；ES-MS 284(M-H).
(R)-3-{[1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物QA)的制备
向(1R)-(-)-(3-甲氧基苯基)乙胺(5.0g，33.1mmol)在乙腈(30mL)和甲苯(10mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(3.85g，31.5mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将固体物悬浮在EtOH(40mL)中。搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中于50℃干燥，得到标题化合物，7.98g(91％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.298(td，1H，J＝1.0Hz，7.8Hz)，6.92(m，3H)，4.23(q，1H，J＝6.8Hz)，3.69(s，3H)，2.95(m，1H)，2.78(m，3H)，1.92(m，2H)，1.50(d，3H，J＝6.8Hz).13C(D2O，125MHz)δppm 159.69，137.59，130.99，120.23，115.36，113.38，58.53，55.64，48.08，44.50，21.52，18.42.[α]D＝+23.7°(c＝0.0036，水)，ES-MS 272(M-1).
3-[(1，1-二甲基丁-3-烯基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物QB)的制备
在配置有搅拌搅拌棒、滴液漏斗、和低温温度计的100mL三口烧瓶内放入2.03g(15.8毫摩尔)的2，2-二甲基戊烯酸和15mL的丙酮。搅拌混合物，在5分钟内加入2.45mL(17.4mmol)三乙胺。在冰盐浴中将溶液急冷到-5至0℃。维持温度在-5至0℃之间，缓慢加入在5mL丙酮中的1.67mL(17.4mmol)氯碳酸乙酯(25分钟)。加毕后再搅拌冰冷混合物15分钟。在25分钟内加入2.05g(31.6mmol)叠氮化钠在8mL水中的溶液，加料期间保持温度介于-5至0℃之间。在该温度下再搅拌混合物30分钟，随后倒入75mL冰水中，与四份25ml的甲苯一起摇动。合并的甲苯提取液用无水硫酸镁干燥，之后转移到配置有双口Claisen型接管、搅拌器和回流冷凝器的250mL三口烧瓶内。小心加热回流搅拌溶液1小时(最初观测到有氮气逸出)。浓缩所述胺盐酸盐溶液至干。将胺盐酸盐溶于最少量的热甲醇(4mL)中，再倒入乙醚(20mL)内。过滤收集胺，真空干燥。质子NMR显示其纯度大约97％(含有痕量的三乙胺盐酸盐)(1.27g，9mmol，59％)。将该胺溶于水中，溶液的pH用用饱和碳酸钾溶液调节到12。胺用MTBK(4×5mL)提取，硫酸钠干燥，甲苯(5mL)冲洗。所得溶液直接用于下一步骤。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.34(s，6H)，1.38(hex，J＝7.5Hz，2H)，2.39(d，J＝7.3Hz，2H)，5.23-5.29(m，2H)，5.84-5.92(m，1H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ24.7，44.0，54.1，121.2，131.3
向1，1-二甲基丁-3-烯基胺(9mmol)在MTBK(20mL)/甲苯(5mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(0.8mL，9mmol)。加热混合物至微回流状态保持5小时，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗。将固体物在真空烘箱中于60℃干燥60小时，得到标题化合物，为米色固体(0.83g，3.75mmol，按胺盐酸盐算42％，24％总收率)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.34(s 6H)，2.08(qt，J＝7.6Hz，2H)，2.44(d，J＝7.3Hz，4H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，3.19(t，J＝7.8Hz，2H)，5.28-5.31(m，2H)，5.82-5.90(m.2H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ12.9，19.3，21.5，27.7，46.3，47.6，48.1；ES-MS 194(M-H)
3-[(4-甲基苄基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物QC)的制备
向4-甲基苄胺(5.0g，41.3mmol)在乙腈(35mL)和甲苯(15mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(4.80g，39.3mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将固体物悬浮在EtOH(40mL)中。搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中于50℃干燥，得到标题化合物，8.62g(90％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.20(d，2H，J＝7.8Hz)，7.17(d，2H，J＝7.8Hz)，4.04(s，2H)，3.05(t，2H，J＝7.8Hz)，2.82(t，2H，J＝7.3Hz)，2.20(s，3H)，1.97(m，2H).13C(D2O，125MHz)δppm 140.37，129.99，127.77，51.00，48.09，45.78，21.43，20.48.ES-MS 242(M-1).
3-{[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物QD)的制备
用饱和K2CO3溶液(65mL)处理2-氨基-4-甲氧基苯乙酮盐酸盐(2.5g，12.4mmol)，加入EtOAc(3×65mL)。合并有机提取物，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发并在真空下干燥。
向2-氨基-4-甲氧基苯乙酮(12.4mmol)在25％甲苯/乙腈(15mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(1.34g，11.0mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。在加热下，将所得米色固体物溶于50％MeOH/水(200mL)中，随后加入Dowex Marathon C离子交换树脂(强酸性)。室温搅拌悬浮液5分钟。滤除树脂，用50％MeOH/水(2×15mL)洗涤。蒸馏滤液。将所余固体悬浮在丙酮中，之后过滤收集，用丙酮(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中(50℃)干燥，得到标题化合物，1.84g(58％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 9.06(s(宽峰)，1H))，7.98(d，2H，J＝8.8Hz)，7.12(d，2H，J＝8.8Hz)，4.72(m，2H)，3.87(s，3H)，3.13(m，2H)，2.62(t，2H，J＝6.6Hz)，2.02(m，2H).13C(D2O，75MHz)δppm 191.04，164.69，131.24，127.09，114.97，56.64，52.82，49.95，47.80，22.63.ES-MS 286(M-1).
3-[(1，1-二甲基丙-2-烯基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物QE)的制备
对250mL三口干燥烧瓶配置磁力搅拌棒、压力平衡滴液漏斗、低温温度计和氮气入口管。用氮气冲洗该装置，然后放入410mg(0.0103摩尔)分散在矿物油中的氢化钠和15mL己烷。搅拌所得悬浮液，使氢化物沉降。利用长滴管吸去己烷，加入60mL无水乙醚，再于5分钟内加入8.55g(0.0993摩尔)3-甲基-2-丁烯醇在15mL无水乙醚中的溶液。在无氢气逸出后，继续搅拌反应混合物15分钟。所形成的清澈溶液然后在冰盐浴中冷却到-10至0℃。向搅拌着的上述溶液内逐滴加入三氯乙腈(10.0mL，14.4g，0.0996摩尔)，加料期间维持反应温度低于0℃。15分钟加料完毕，使反应混合物升温至室温。将浅琥珀色的混合物倒入250mL圆底烧瓶内，利用旋转蒸发器除去乙醚。加入己烷[150mL，含有0.4ml(0.01摩尔)的甲醇]，剧烈摇动混合物1分钟，通过重力过滤除去少量深色不溶物。残留物用己烷(共50mL)洗涤两遍，合并的滤液利用旋转蒸发器除去。
在500-mL圆底烧瓶内加入上述亚氨酸酯和300mL二甲苯。回流溶液8小时。冷却到室温后将所得深色二甲苯溶液通过填充有硅胶和甲苯的短柱过滤。柱用另外的250mL甲苯洗脱，利用旋转蒸发器浓缩合并的淡黄色洗脱液。
在500mL圆底烧瓶内放入9.0g(0.030摩尔)上述粗酰胺、160mL乙醇和150mL 6N氢氧化钠水溶液。空气换成氮气，室温搅拌该溶液40小时。加入乙醚(300mL)，分离有机层，水层用50mL乙醚洗涤两次。
在乙醚(5×100mL)提取后，胺粗品用6N HCl(2×20mL)反提取。合并的有机提取物用乙醚(1×100mL)洗涤。所得酸溶液的pH用50％NaOH调节至12。碱性水层用乙醚(2×50mL)提取。加入2M HCl乙醚溶液(100mL)，浓缩胺盐酸盐溶液至干。将胺盐酸盐溶解在最少量的热甲醇(10mL)中，再倒入乙醚(100mL)内。过滤收集胺，真空干燥。分两批得到胺盐酸盐纯品(6.92g，56.9mmol，57％)。将胺溶解在水中，利用50％NaOH调节该溶液的pH至12。所得胺先用甲苯(3×13mL)提取，然后再用MTBK(1×10mL)提取，碳酸钾干燥(20分钟)，继用丙酮(5mL)冲洗。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.34(s 6H)，5.30(d，J＝10.7Hz，1H)，5.31(d，J＝17.6Hz，1H)，5.98(dd，J＝17.6和11.2Hz，1H)；13C NMR(125MHz，D2O)25.1，54.9，115.5，139.3
3-[(1-氨基甲酰基-1-乙基)丙基氨基]-1-丙烷磺酸(化合物QF)的制备
在剧烈搅拌下，向装有30％NH4OH(120mL)的250mL单口烧瓶内加入NaCN(15.34g，0.31mol)和NH4Cl(19.75g，0.37mol)。在室温下于20分钟内逐滴加入相应的酮。室温搅拌混合物3天，接着用二氯甲烷(50mL)提取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥2小时。滤除硫酸钠，减压除去溶剂，得到氨基腈粗品。以浅棕色油体形式得到所要物质(无色油体，89％粗产率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.95(t，J＝7.6Hz，6H)，1.52(hex，J＝7.2Hz，2H)，1.61(hex，J＝7.3Hz，2H)，2.39(br s，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ8.3，31.9，54.6，124.2
向在冰冷水浴中搅拌着的10g浓硫酸中逐滴加入上述氨基腈(41mmol)在30mL CH2Cl2中的溶液，加料期间维持内部温度为15℃。然后移去冷水浴，加热混合物到40℃保持1小时。然后在冰浴中冷却混合物，再倒在200g碎冰上。混合物的pH用28％氨水调节至7-8，继用EtOAc(3×100mL)提取。收集提取物，干燥(MgSO4)，蒸发至干。将该粗制固体在EtOAc/Hex中重结晶。得到白色泡沫状固体形式所要物质0.941g，7.23mmol，6％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.77(t，J＝7.6Hz，6H)，1.29-1.36(m，2H)，1.57-1.65(m，2H)，6.95(br s，1H)，7.23(br s，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ8.2，32.5，60.6，178.2
向2-氨基-2-乙基丙酰胺(0.941g，7.23mmol)溶液中加入一当量的1，3-丙烷。反应后得到糊状物。将该糊状物溶于水，用乙酸乙酯洗涤。利用1N NaOH制备其钠盐，浓缩溶液至干。粗产物采用制备型RP-HPLC(Delta Prep填充柱C18，215nm，50mL/min，含0.01％TFA的0％-30％MeCN/水)纯化。冻干得到标题化合物，为白色细碎固体(0.3700g，1.47mmol，20％)。
1HNMR(300MHz，D2O)δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.83(q，J＝7.3Hz，4H)，2.05(qt，J＝7.4Hz，4H)，2.84-2.86(m，2H)，2.99(t，J＝7.3Hz，2H)；13C NMR(75MHz，D2O)δ7.4，23.5，26.0，41.5，48.9，68.3，176.9；ES-MS 251(M-H).
3-[(4-叔丁基苄基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物QG)的制备
向4-叔丁基苄胺(5.0g，30.6mmol)在25％甲苯/乙腈(30mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯溶液(3.56g，29.1mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将固体物悬浮在EtOH(50mL)中。搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物，7.58g(91％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.95(s(broad)，1H)，7.44(d，2H，J＝8.3Hz)，7.38(d，2H，J＝8.3Hz)，4.07(s，2H)，3.08(t，2H，J＝6.3Hz)，2.63(t，2H，J＝6.5Hz)，1.96(m，2H)，1.27(s，9H).13C(DMSO，75MHz)δppm 154.21，132.32，132.05，128.31，52.77，52.32，49.89，.34.17，24.81.ES-MS 2849(M-1).
3-{[1-(3-甲氧基苯基)丙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物QH)的制备
向间甲氧基苯甲醛(27mL，22mmol)在无水四氢呋喃(THF，5mL)中的溶液(0℃)内逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1M THF溶液，26mL，26mmol)。0℃搅拌该溶液20分钟，然后经注射器加入乙基溴化镁(1M THF溶液，28mL，28mmol)。搅拌回流反应混合物24小时。冷却到室温后，将反应混合物倾入饱和的NH4Cl溶液中(50mL)。混合物用EtOAc(3×75mL)提取。合并有机提取物，减压浓缩。残留物与3MHCl(40mL)一起搅拌30分钟。所得混合物用EtOAc(3×40mL)提取。合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，在真空下干燥，从而得到1-(3-甲氧基苯基)-1-丙胺(2.47g，67％)。
向1-(3-甲氧基苯基)-1-丙胺(2.45g，14.8mmol)在25％甲苯/乙腈(15mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(1.72g，14.1mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将固体物悬浮在EtOH(20mL)中。搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物，3.16g(78％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm，7.28(t，1H，J＝7.9Hz)，6.90(m，3H)，3.98(m，1H)，3.69(m，3H)，2.89(m，1H)，2.74(m，3H)，1.89(m，4H)，0.63(t，2H，J＝7.3Hz).13C(D2O，75MHz)δppm159.47，135.45，130.81，120.84，115.32，113.87，64.50，55.72，48.23，44.73，26.14，21.72，9.80.ES-MS 286(M-1).
3-{[2-(2-羟基苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}丙烷-1-磺酸(化合物QI)的制备
在密封管内放入苄醇(1.2g，10mmol)、四丁基氟化铵(5mL，5mmol)和相应的硝基化合物(1.78g，20mmol)，130℃加热15小时。冷却反应物，加EtOAc稀释。水洗所得溶液，干燥，浓缩后得到黑色油体。以Hex∶EA 80∶20为洗脱剂进行硅胶层析，得到淡黄色固体0.48g，25％收率。
向上述硝基化合物(800mg，4.12mmol)的甲醇(20mL)搅拌溶液中加入一小刮刀在水中的阮氏镍。在氢气压下氢化悬浮液15小时(TLC显示起始原料完全耗尽)，然后通过硅藻土过滤，减压浓缩。得到相应胺直接用于下一步骤。
向上述胺(420mg，2.58mmol)的THF(5mL)搅拌溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(614mg，5.02mmol)。搅拌回流反应混合物15小时，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用THF洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(10mL)。搅拌回流1小时。然后冷却悬浮液到室温。过滤收集固体，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物，75mg(10％收率)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.17(s，6H)，2.00(m，2H)，2.64(m，2H)，2.85(s，2H)，3.12(m，2H)，6.70-6.82(m，2H)，7.10(m，2H)，8.49(bs，2H)，9.64(s，1H，OH).13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ23.42，23.73，37.98，41.51，49.89，60.54，115.99，119.44，122.09，128.87，133.14，156.30.ES-MS 286(M-1).
3-[(1-甲基-1-噻吩-2-基乙基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物QJ)的制备
在140℃-150℃干燥CeCl3-7H2O 15小时。向该固体中加入THF(80mL)，搅拌30分钟后冷却形成的悬浮液到-78℃，向其中加入MeLi。搅拌30分钟后，逐滴加入2-噻吩甲腈，在-78℃至-35℃下搅拌反应3小时。加入浓氨水(25mL)，温热混合物到室温，通过硅藻土过滤。滤液用EtOAc提取，干燥(Na2SO4)，浓缩。使用CH2Cl2/MeOH(95/05)柱层析，分离到需要产物，600mg(23％收率)。
向上述胺(500mg，3.5mmol)的频哪酮(7mL)搅拌溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(427mg，3.5mmol)。搅拌回流反应混合物4小时，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用THF洗涤。将所得固体悬浮于EtOH(10mL)。搅拌回流1小时。然后冷却悬浮液到室温。过滤收集固体，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物，800mg(87％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.70(s，6H)，1.85(m，2H)，2.75(t，J＝7.0Hz，2H)，2.84(t，J＝7.0Hz，2H)，7.00(m，1H)，7.16(m，1H)，7.40(m，1H)13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ21.75，25.82，41.07，48.07，59.52，127.67，127.90，127.95.ES-MS 262(M-1).
3-{[4-(甲磺酰基)苄基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物QK)的制备
用饱和K2CO3溶液(40mL)处理4-甲基磺酰基苄胺盐酸盐(2.5g，11.8mmol)，加入EtOAc(3×40mL)。合并有机提取物，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发并在真空下干燥。
向4-甲磺酰基苄胺(2.11g，11.4mmol)在25％甲苯/乙腈(15mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(1.35g，10.8mmol)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将所得固体悬浮在EtOH(20mL)中，搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物，3.10g(91％)。
1H NMR(D2O，300MHz)δppm 7.87(dd，2H，J＝1.9Hz，6.6Hz)，7.57(dd，2H，J＝1.9Hz，6.6Hz)，4.22(s，2H)，3.12(m，3H)，2.84(t，2H，J＝7.3Hz)，2.00(m，2H).13C(D2O，75MHz)δppm139.83，137.22，130.92，128.02，50.59，48.17，46.50，43.48，21.69.ES-MS 306(M-1).
(R)-(+)-3-[1-(4-硝基苯基)乙基氨基]-1-丙烷磺酸(化合物QL)的制备
向(R)-(+)-1-(4-硝基苯基)乙胺(0.8185g，4.93mmol)的甲苯(10mL)溶液内加入1，3-丙烷磺内酯的乙腈溶液(1M，5.0mL)。搅拌回流该混合物24小时，然后冷却到0℃。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗。将固体物在真空烘箱中60℃干燥4小时，得到标题化合物，为白色细碎固体(1.14g，3.95mmol，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55(d，J＝6.7Hz，3H)，1.97(qt，J＝6.5Hz，2H)，2.62(t，J＝6.4Hz，2H)，2.84(br s，1H)，3.05(br s，2H)，4.58(br s，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.31(d，J＝8.8Hz，2H)，9.21(br s，1H)，9.37(br s，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)19.0，22.0，45.2，49.0，56.0，123.8，128.8，147.4，147.4；ES-MS 287(M-H)；[α]D＝+37.1°±0.1，c＝0.005512，0.1N NaOH
3-[(1，1-二乙基丙-2-烯基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物QM)的制备
于0℃，向氢化钠(60％油分散物，2.20g，55mmol)的乙醚(100mL)悬浮液中逐滴加入膦酰乙酸三乙酯(11.4g，50.8mmol)的乙醚(50mL)溶液。室温搅拌混合物1小时。将形成的清澈溶液再次冷却到0℃，在20分钟内逐滴加入3-戊酮(5.85mL，55mmol)的乙醚(20mL)溶液。然后加热回流混合物过夜。从烧瓶中滗烯出液体，余下磷酸钠盐。该固体物用乙醚(3×20mL)冲洗。合并的有机相用水(1×20mL)、1N NaOH(1×20mL)和盐水(1×20mL)冲洗。有机层用硫酸钠干燥，之后减压浓缩溶液，得到油状体。将该粗制残留物在Biotage系统上通过70g硅胶短柱快速层析，得到所要物质，为透明油体(5.37g，34.4mmol，68％收率，约90％的纯度：含有一些磷酸盐)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.069(t，J＝7.3Hz，3H)，1.073(t，J＝7.6Hz，3H)，2.190(q，J＝7.5Hz，1H)，2.192(q，J＝7.5Hz，1H)，2.62(q，J＝7.6Hz，2H)，4.15(qt，J＝7.2Hz，2H)，5.60(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.2，13.2，14.5，25.6，30.9，59.5，113.5，166.3，167.0.
在20分钟内，向LAH(1.5g)在乙醚(150g)中的冰冷悬浮液内逐滴加入3-乙基-2-戊烯酸乙酯(5.30g，34mmol)的乙醚(40mL)溶液。混合物用甲醇猝灭，然后加入饱和酒石酸钠盐溶液。分层，有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干。将所得到的醇粗品使用20％-30％在己烷中的乙醚通过70g硅胶短柱(Biotage)快速层析。得到需要产物，为透明油体，1.55g，14.5g，43％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.96-1.03(m，6H)，1.36(m，1H)，2.07-2.12(m，4H)，4.17(d，J＝6.8Hz，2H)，5.36(t，J＝7.1Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.6，13.9，23.7，29.2，59.1，121.3，147.1.
在50mL三口干燥烧瓶上配置磁力搅拌棒、压力平衡滴液漏斗、温度计和氮气入口管。该将该装置用氮气冲刷，然后放入55mg分散在矿物油中的氢化钠和3mL己烷。搅拌所得悬浮液，使氢化物沉降。利用长滴管吸去己烷，加入8mL无水乙醚，再于5分钟内加入8.55g(0.0993摩尔)3-甲基-2-戊烯醇在3mL无水乙醚中的溶液。在无氢气逸出后，继续搅拌反应混合物15分钟。所形成的清澈溶液然后在冰盐浴中冷却到-10℃。向搅拌着的上述溶液内逐滴加入三氯乙腈(1.35mL，13.4毫摩尔)，加料期间保持反应温度低于0℃。15分钟加料完毕，使反应混合物升温至室温。将浅琥珀色混合物倒入100mL圆底烧瓶内，利用旋转蒸发器除去乙醚。加入己烷[20mL，含有1滴甲醇]，剧烈摇动混合物1分钟，通过重力过滤除去少量深色不溶物。残留物用己烷(共10mL)洗涤两遍，合并的滤液利用旋转蒸发器除去。
在100-mL圆底烧瓶内加入上述亚氨酸酯和40mL二甲苯。回流溶液8小时。冷却到室温后将所得深色二甲苯溶液通过填充有硅胶(20g)和甲苯的短柱过滤。柱用另外的40mL甲苯洗脱，利用旋转蒸发器浓缩合并的淡黄色洗脱液。
向上述粗产物中加入60mL乙醇和60mL 6N氢氧化钠水溶液。空气用氮气置换，室温搅拌该溶液40小时。加入乙醚(300mL)，分离有机层，水层用50mL乙醚洗涤两次。
在乙醚(5×20mL)提取后，胺粗品用6N HCl(2×20mL)反提取。合并的有机提取物用乙醚(1×100mL)洗涤。所得酸溶液的pH用50％NaOH调节至12。碱性水层用乙醚(2×50mL)提取。加入2M HCl乙醚溶液(100mL)，浓缩胺盐酸盐溶液至干。将所得胺盐酸盐溶解在最少量的热甲醇(4mL)中，再倒入乙醚(50mL)内。过滤收集胺，真空干燥。分两批得到胺盐酸盐纯品(0.67g，4.48mmol，34％)。将胺溶解在水中，利用50％NaOH调节该溶液的pH至12。所得胺先用甲苯(1×5mL)提取，然后再用MTBK(2×5mL)提取，碳酸钾干燥(20分钟)。胺盐酸盐的NMR数据：
1H NMR(500MHz，D2O)δ0.91(t，J＝7.6Hz，6H)，1.74-1.79(m，4H)，5.22(d，J＝17.6Hz，1H)，5.40(d，J＝11.2Hz，1H)，5.85(dd，J＝18.1和11.2Hz，1H)；13C NMR(75MHz，D2O)δ12.6，13.9，23.7，29.2，59.1，121.3，147.1
向1，1-二乙基丙-2-烯胺(4.48mmol)在20％MTBK/甲苯(15mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(0.40mL，4.5mmol)。搅拌回流混合物20小时，然后冷却到0℃。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗。将所得固体在真空烘箱中50℃干燥6小时。得到标题化合物，为白色固体(0.58g，2.46mmol，55％，5％总收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.82(t，J＝7.5Hz，6H)，1.69(non，J＝7.3Hz，4H)，1.99(qt，J＝6.4Hz，2H)，2.65(t，J＝6.4Hz，2H)，2.87-2.90(m，2H)，5.35(d，J＝17.6Hz，1H)，5.48(d，J＝11.1Hz，1H)，5.75(dd，J＝17.6和11.1Hz，1H)，8.71(br s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ7.1，22.1，24.2，41.2，64.5，119.7，136.0；ES-MS 234(M-H).
4-(叔丁基氨基)-1-苯基-2-丁烷磺酸(化合物QN)的制备
向1，3-丙烷磺内酯(1eq)在无水四氢呋喃(THF，1.8M)中的-78℃溶液内加入丁基锂(2M己烷溶液，1.5eq)。在-78℃搅拌该溶液0.5小时，然后在0.5小时内通过注射泵加入苄基溴(1eq，THF稀释)。在-78℃搅拌反应混合物2小时。温热反应混合物到0℃，之后缓慢加入水(100mL)。回收有机层，加EtOAc(20mL)稀释。所得溶液用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。产物通过硅胶垫纯化(90％Hex/EtOAc-60％Hex/EtOAc)，得到1-苄基-1，3-丙烷磺内酯。
向1-苄基-1，3-丙烷磺内酯(1eq)在25％甲苯/乙腈中的溶液(0.8M)内加入叔丁胺(1.05eq)。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将所得固体悬浮在EtOH中，搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.23(m，5H)，3.28(dd，1H，J＝3.7Hz，13.9Hz)，3.06(m，1H)，2.87(m，1H)，2.58(m，2H)，1.90(m，1H)，1.76(m，1H)，1.06(s.9H).13C(D2O，125MHz)δppm 138.09，129.45，129.13，127.25，59.41，57.09，39.49，36.11，26.40，24.90.ES-MS 284(M-1).
1-(叔丁基氨基)己-5-烯-3-磺酸(化合物QO)的制备
向1，3-丙烷磺内酯(5.0g，41mmol)在无水四氢呋喃(THF，150mL)中的-48℃溶液内加入丁基锂(2.5M己烷溶液，18mL，45mmol)。在-78℃搅拌该溶液30分钟，然后在30分钟内通过注射泵加入苄基溴(3.5mL，41mmol)。在-48℃搅拌反应混合物2小时。温热反应混合物到0℃，之后缓慢加入水(100mL)。回收有机层，加EtOAc(20mL)稀释。所得溶液用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。产物通过硅胶垫纯化(90％Hex/EtOAc-70％Hex/EtOAc)，得到相应的1-烯丙基-1，3-丙烷磺内酯(3.03g，46％)。
向在25％乙腈/甲苯(5mL)中的1-烯丙基-1，3-丙烷磺内酯(3.03g，18.6mmol)内加入叔丁胺(1.43g，19.6mmol)在25％乙腈/甲苯(20mL)中的溶液。搅拌回流该溶液4小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×15mL)洗涤。将所得固体悬浮在EtOH(25mL)中，搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×15mL)洗涤，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物，3.97g(90％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 5.71(m，1H)，5.04(m，2H)，3.05(m，2H)，2.85(m，1H)，2.53(m，1H)，2.20(m，1H)，1.90(m，2H)，1.20(s.9H).13C(D2O，125MHz)δppm 132.26，116.10，55.15，55.02，37.15，31.97，24.08，22.82.ES-MS 234(M-1).
4-氨基-1-苯基-2-丁烷磺酸(化合物QQ)的制备
向1，3-丙烷磺内酯(1eq)在无水四氢呋喃(THF，1.8M)中的-78℃溶液内加入丁基锂(2.5M己烷溶液，1.5eq)。在-78℃搅拌该溶液30分钟，然后在30分钟内通过注射泵加入苄基溴(1eq，THF稀释)。在-78℃搅拌反应混合物2小时。温热反应混合物到0℃，之后缓慢加入水(100mL)。回收有机层，加EtOAc(20mL)稀释。所得溶液用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。产物通过硅胶垫纯化(90％Hex/EtOAc-60％Hex/EtOAc)，得到1-苄基-1，3-丙烷磺内酯。
利用注射泵，在4小时内向0℃氢氧化铵(28-30％NH3，50eq)中加入1-苄基-1，3-丙烷磺内酯(1eq)在四氢呋喃中的溶液(0.8M)。将所得溶液于0℃继续搅拌30分钟，然后与EtOH一起蒸发。将固体物悬浮于EtOH中。搅拌回流悬浮液1小时。冷却到室温后过滤收集固体物，用EtOH(2×20mL)洗涤，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物(57％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ(ppm)1.77(m，1H)，1.89(m，1H)，2.57(t，1H，J＝10.5Hz)，2.76(m，1H)，2.94(m，1H)，3.05(m，1H)，3.23(dd，1H，J＝4.1Hz，13.9Hz)，7.22(m，5H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ(ppm)26.89，36.05，37.79，59.42，127.12，129.03，129.48，138.16；ES-MS230(M+H).
1-氨基己-5-烯-3-磺酸(化合物QR)的制备
向1，3-丙烷磺内酯(5.0g，41mmol)在无水四氢呋喃(THF，150mL)中的-78℃溶液内加入丁基锂(2.5M己烷溶液，18mL，45mmol)。在-78℃搅拌该溶液30分钟，然后在30分钟内通过注射泵加入烯丙基溴(3.5mL，41mmol)。在-48℃搅拌反应混合物2小时。温热反应混合物到0℃，之后缓慢加入水(100mL)。回收有机层，加EtOAc(20mL)稀释。所得溶液用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。产物通过硅胶垫纯化(100％己烷-80％Hex/EtOAc)，得到相应的1-烯丙基-1，3-丙烷磺内酯(5.76g，43％)。
利用注射泵，在4小时内向0℃氢氧化铵(28-30％NH3，230mL，1.8mol)中加入1-烯丙基-1，3-丙烷磺内酯(6.66g，0.041mol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液。将所得溶液于0℃继续搅拌30分钟，然后与EtOH一起蒸发。将固体物悬浮于丙酮中，过滤收集，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物，4.96g(68％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 5.73(m，1H)，5.01(m，2H)，3.06(m，2H)，2.85(m，1H)，2.54(m，1H)，2.20(m，1H)，1.93(m，2H).13C(D2O，125MHz)δppm134.42，118.26，57.24，37.63，34.20，26.95.ES-MS 180(M+1).
(R)-(-)-3-(1-甲基丙基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物QS)的制备
将1，3-丙烷磺内酯(9.35g，75mmol，Avocado A11923 lot D14N12)在甲苯(50mL，Fisher T290-4，lot041983)中的溶液加入到(R)-(-)-2-丁胺(5.45g，74mmol，Lancaster 3889 lot FA018393)在丙酮(24mL，EMD AX0115-1，lot 4215432)中的溶液内。加热回流混合物24小时。冷却混合物到0℃，抽滤收集固体物，用丙酮(2×10mL)冲洗，在高真空下干燥(13.28g)。将固体物悬浮于乙醇中(60mL，ADSO-7，lot5730)，加热回流该悬浮液。然后加水(0.1mL)得到清澈溶液。缓慢冷却混合物到0℃，抽滤收集固体物，用EtOH(2×10mL)冲洗，在真空烘箱中于60℃干燥20小时，得到标题化合物，为白色细碎固体(10.51g，53.82mmol，73％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.92(t，J＝7.6Hz，3H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)，1.48-1.63(m，1H)，1.71-1.85(m，1H)，2.10(q，J＝7.7Hz，2H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，3.11-3.29(m，3H)；13C NMR(75MHz，D2O)δ9.2，15.3，21.9，26.0，43.6，48.2，56.2；ES-MS 194(M-H)；[α]D＝-1.2±0.1(c＝0.0157，H2O).
(1E，3S)-3-氨基-4-苯基丁-1-烯-1-磺酸(化合物QT)的制备
在-78℃，向甲磺酸酯(4.17mL，40.3mmol)溶液中加入n-BuLi(24mL，60mmol，2.5M THF溶液)。搅拌混合物15分钟，然后逐滴加入氯膦酸酯。使反应缓慢升温到室温过夜。加入NH4Cl溶液，反应物用EtOAc提取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。粗品使用Hex∶EtOAc 50/50进行柱纯化，得到2.5g(50％收率)需要产物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.37(t，J＝7.0Hz，6H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，3.71(d，J＝17.0Hz，2H)，4.23(m，4H)，4.43(q，J＝2H).
在2小时内，向上述酯(7.2g，25.77mmol)在CH2Cl2(60mL)中的冷(-78℃)溶液内缓慢加入Dibal(39mL，1M环己烷溶液)。加毕后，在-78℃搅拌肺炎1小时，然后在-78℃下用MeOH小心猝灭。向所形成的白色乳液中加入HCl(1M)(170mL)，搅拌混合物15分钟，含水混合物用CH2Cl2提取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并进行浓缩。粗产物使用己烷∶EtOAc 70∶30进行柱纯化，得到所要醛，为白色固体5g(78％收率)。
于0℃，向NaH(173mg，7.23mmol)的THF(5mL)悬浮液中逐滴加入膦酸酯(2.55g，9.46mmol)的THF(40mL)溶液。加毕，搅拌反应15分钟，然后一次性加入上述醛(1.2g，4.82mmol)。室温搅拌反应混合物30分钟，然后加水和EtOAc猝灭。有机层用Na2SO4干燥，过滤并进行浓缩。粗产物使用Hex∶EtOAc 90∶10---70∶30进行柱纯化，得到1.6g(93％)所要产物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.1.32(m，12H0，3.00(m，2H)，4.05(m，2H)，4.60(m，1H)，4.70(bs，1H)，6.12(m，1H)，6.85(m，1H)，7.15-7.40(m，5H).
将上述磺内酯(800mg，2.25mmol)在甲酸/水(5mL/0.2mL)混合液中的溶液加热回流48小时，然后减压浓缩。在剧烈搅拌下加入EtOH(15mL)，加热回流30分钟。冷却悬浮液，然后加丙酮(5mL)稀释，过滤。白色固体用EtOH和Et2O洗涤，之后在高真空下干燥，得到420mg(82％收率)。
1H NMR(D2O，500MHz)δ2.94(d，J＝7.3Hz，2H)，4.10(m，1H)，6.33(m，2H)，7.10-7.32(m，5H).13C(D2O，125MHz)δ38.53，52.82，127.77，129.10，129.71，132.70，134.50.ES-MS 226(M-1).
(3S)-3-氨基-4-苯基丁烷-1-磺酸(化合物QU)的制备
向1，3-丙烷磺内酯(1.4g，3.94mmol)在MeOH的搅拌溶液内加入Pd/C(300mg)。在氢气压下搅拌悬浮液3小时，然后通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到白色固体1.2g，86％收率。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ1.34(t，J＝7Hz，3H)，1.39(s，9H)，1.83(m，1H)，2.10(m，1H)，2.80(m，2H)，3.15(m，2H)，3.90(m，1H)，4.23(q，J＝7.0hz，2H)，4.40(bd，NH)，7.14-7.30(m，5H).
加热上述磺内酯(1.3g，3.63mmol)在甲酸/水(8mL/0.4mL)混合液中的溶液3天，然后减压浓缩。在剧烈搅拌下加入EtOH(15mL)，加热回流30分钟。冷却悬浮液，，然后加丙酮(5mL)稀释，过滤。白色固体用EtOH和Et2O洗涤，之后在高真空下干燥，得到700mg(84％收率)。
1H NMR(D2O，500MHz)δ2.00(m，2H)，2.70和2.95(ABX，J＝15.0和8.0Hz，2H)，2.88(m，2H)，3.55(m，1H)，7.14-7.30(m，5H).13C(D2O，125MHz)δ27.82，38.18，47.29，52.25，127.70，129.22，129.48，135.33.ES-MS 228(M-1).
3-{[1-(3-氟苯基)丙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物QV)的制备
向氨基酸(5g，48.54mmol)的THF(100mL)溶液中逐滴加入硼烷溶液(120mL，1M THF溶液)，加热回流反应混合物15小时。反应物小心用MeOH猝灭，然后减压浓缩。进而再用MeOH和浓HCl稀释，然后加热回流1小时，减压浓缩。残留物(～6g)在泵真空下干燥，得到油状体。
1H NMR(300MHz，D2O)δ0.81(d，J＝7.0Hz，3H)，1.88(m，1H)，2.75&2.92(ABX，J＝14.0&7.0Hz，2H)，3.53&3.45(ABX，J＝14.0和7.0Hz，2H).
将上述氨基醇粗品(6g，48mmol)在无水CHCl3中的溶液用HCl(g)饱和，然后在回流状态下滴加SOCl2。加毕后，有白色固体沉淀出现。回流1小时后，反应混合物变为清亮。浓缩反应物，得到无色浆体，试用不同的溶剂体系都不能使之沉淀。1H、13C NMR和MS显示为包括需要氯化物在内的至少两种产物的混合物。
将上述粗制氯化物在水(5mL)中的溶液逐滴加到搅拌着的N2SO3(8g，63.5mmol)的水(25mL)溶液内。加毕后，搅拌回流反应20分钟，然后冷却，减压浓缩。加入16mL HCl(浓)来溶解氨基磺酸并沉淀无机盐，滤除后者，浓缩滤液，然后加乙醇使氨基磺酸以白色固体形成析出，过滤收集。用EtOH和Et2O洗涤，然后在高真空下干燥，得到1.9g白色固体(25％收率，基于三步步骤)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.05(d，J＝7.0Hz，3H)，2.27(m，1H)，2.84&2.88(ABX J＝15.0和7.0Hz，2H)，2.86&3.10(ABX，J＝15.0和7.0Hz，2H).13NMR(125MHz，D2O)δ17.26，28.90，44.49，54.99.ES-MS 152(M-1).
4-(2-氨基乙基)庚-1，5-二烯-4-磺酸(化合物N2)的制备
向1，3-丙烷磺内酯(5.0g，41mmol)在THF(150mL)中的-48℃溶液内加入丁基锂(2.5M己烷溶液，18mL，45mmol)。在-78℃搅拌该溶液0.5小时，然后在0.5小时内通过注射泵加入烯丙基溴(3.5mL，41mmol)。在-48℃搅拌反应混合物2小时。温热反应混合物到0℃，之后缓慢加入水(100mL)。回收有机层，水层用EtOAc(3×100mL)提取。合并有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。产物通过硅胶柱纯化(90％己烷/EtOAc-70％己烷/EtOAc)，得到相应的1，1-二烯丙基-1，3-丙烷磺内酯(0.73g)。
于0℃，利用注射泵，在4小时内向1，1-二烯丙基-1，3-丙烷磺内酯(0.73g，3.6mmol)的THF(5mL)溶液中加入氢氧化铵水溶液(28-30％NH3，21mL，180mmol)。0℃继续搅拌溶液0.5小时。溶剂与EtOH一起蒸发。将残留物溶于水(15mL)，然，溶液然后用EtOH(3×15mL)提取。回收水相，蒸发至干，冷冻干燥得到标题化合物(493mg，63％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 5.81(m，2H)，5.04(m，4H)，3.08(m，2H)，2.37(t，4H，J＝8.3Hz)，1.86(m，2H)；13C(D2O，125MHz)δppm 133.40，119.81，62.21，38.38，35.86，31.97；ES-MS 217(M-1).
3-(1，1-二甲基-2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基-1-丙烷磺酸(化合物N3)的制备
用饱和K2CO3水溶液(50mL)和EtOAc(3×50mL)处理α-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(10.0g，65.1mmol)。合并有机提取物，硫酸钠干燥，减压蒸发并在真空下干燥，得到α-氨基异丁酸甲酯。
向α-氨基异丁酸甲酯(3.58g，30.6mmol，得自步骤1)在甲苯/乙腈溶剂混合液(40mL，v/v＝1∶1)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(3.56g，29.1mmol)。搅拌回流该溶液过夜。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物(6.35g，87％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.87(s，3H)，3.24(t，2H，J＝7.3Hz)，3.03(t，2H，J＝7.3Hz)，2.17(m，2H)，1.62(s，6H)；13C(D2O，125MHz)δppm172.44，62.64，54.21，48.12，42.16，22.01，21.47；ES-MS 238(M-1).
3-氨基-2-苄基-1-丙烷磺酸(化合物N4)的制备
向3-羟基丙腈(1g，14.06mmol)在THF(30mL)中的冷(-78℃)溶液内逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1M THF溶液，28mL，28mmol)。在-78℃搅拌反应混合物1小时后，逐滴加入苄基溴(1.67mL，14.06mmol)，温热反应混合物到0℃，在该温度下搅拌混合物过夜。反应用1N HCl猝灭，进而用EtOAc提取。有机层用1N HCl洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。残留物上硅胶柱(洗脱剂：己烷∶EtOAc 70∶30-50∶50)，得到1.3g(69％)2-苄基-3-羟基丙腈。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.80(bs，1H)，2.95(m，3H)，3.77(m，2H)，7.20-7.35(m，5H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ34.71，37.03，61.98，120.78，127.58，129.06，129.25，136.71.
以8.5％的收率分离到二烷基化产物。
向2-苄基-3-羟基丙腈(得自步骤1，3g，24.75mmol)的EtOH(60mL)溶液中加入NH4OH水溶液(30％，20mL)，接着加入Ra-Ni(3g)。在氢气压下搅拌悬浮液15小时，之后过滤。滤液在高真空下浓缩，残留产物(3-氨基-2-苄基-1-丙醇)无需纯化直接用于下一步骤。
将3-氨基-2-苄基-1-丙醇(4.5g，27.23mmol)在无水CHCl3(24mL)中的溶液用HCl(g)饱和，随后在回流状态下逐滴加入SOCl2(5.2mL，71.0mmol)。继续回流反应2小时。然后浓缩反应，得到浆体产物。如此得到的3-氯-2-苄基-1-丙胺粗品不进行进一步纯化而直接用于下一步骤。
在回流状态下，向Na2SO3(6.8g，54.46mmol)的水(25mL)溶液中逐滴加入3-氯-2-苄基-1-丙胺粗品(得自步骤3)的水(10mL)溶液。加毕后，搅拌回流反应物1小时，然后冷却，减压浓缩。加入HCl(浓，16mL)来溶解氨基磺酸并沉淀无机盐，滤除后者，浓缩滤液，然后加入乙醇。标题氨基磺酸以白色固体形式沉淀析出，过滤收集，用EtOH和Et2O洗涤，之后在高真空下干燥，得到白色固体(1.87g，三步收率30％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ2.52(m，1H)，2.8(m，2H)，2.94(m，2H)，3.08&3.18(ABX，J＝13.0&7.0Hz，2H)，7.25-7.37(m，5H).13C NMR(125MHz，D2O)δ35.47，37.78，42.67，52.55，127.15，129.09，129.54，138.32.ES-MS 228(M-1).
1-氨基戊烷-3-磺酸(化合物N5)的制备
向1，3-丙烷磺内酯(5.0g，41mmol)在无水THF(150mL)中的-78℃溶液内加入丁基锂(2.5M己烷溶液，18mL，45mmol)。在-78℃搅拌该溶液0.5小时，然后在0.5小时内通过注射泵加入碘乙烷(3.3mL，41mmol)。在-78℃搅拌反应混合物4小时。温热反应混合物到0℃，之后缓慢加入水(100mL)。回收有机层，水层用EtOAc(3×100mL)提取。合并有机提取物，用硫酸钠干燥，减压蒸发。残留物通过硅胶柱纯化(己烷/EtOAc：v/v＝9∶1-v/v 8∶2)，得到1-乙基-1，3-丙烷磺内酯(3.19g，52％)。
利用注射泵，在4小时内向0℃的氢氧化铵水溶液(28-30％NH3，153mL，1.31mol)中加入1-乙基-1，3-丙烷磺内酯(3.19g，26.4mmol)的THF(26mL)溶液。0℃搅拌溶液3小时，然后在室温下搅拌过夜。溶剂与EtOH一起蒸发。固体物用丙酮(150mL)处理，过滤收集，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物(2.96g，67％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.21(m，2H)，2.83(m，1H)，2.09(m，2H)，1.93(m，1H)，1.63(m，1H)，1.03(t，3H，J＝7.3Hz)；13C(D2O，125MHz)δppm 59.39，37.75，26.90，22.87，10.69；ES-MS 166(M-1).
以β-氨基酸为原料合成化合物的通用步骤。
Figure A20058004848602831
在1小时内，向β-氨基酸(1equiv)在THF(1mL/mmol)中的冷(0℃)悬浮液内逐滴加入硼酸：四氢呋喃复合物溶液(1M，3-4mL/mmol＝3-11 equiv.β-氨基酸)。加毕后在室温下搅拌混合物20分钟，然后加热回流22小时。混合物随后冷却到0℃，在30分钟内加入甲醇(2mL/mmol)。再加热回流混合物20分钟，接着浓缩，得到粘稠油体。将该油体与甲醇(3×200mL)一起蒸发。所得固体在真空下干燥，从而获得相应的3-取代的3-氨基-1-丙醇衍生物，为白色蜡状固体(定量产率)。
向装有3-取代的3-氨基-1-丙醇(1 equiv.)的烧瓶内缓慢加入HBr水溶液(48％，每当量醇使用2mL)。加热回流混合物6小时，然后浓缩至干。粗产物直接用于下一步骤。
将1-取代的3-溴-1-丙胺盐酸盐(得自步骤2)加到亚硫酸钠(1.0 equiv.，相对于1-取代的3-溴-1-丙胺)在水和1，4-二烷中的溶液内。加热回流混合物6小时，然后浓缩至干。残留物用浓HCl处理。过滤除去无机物，将滤液用乙醇处理，使相应的磺酸沉淀析出。将粗制磺酸悬浮于乙醇中，加热回流混合物1小时。冷却到室温后，过滤收集固体物，用乙醇冲洗，在真空烘箱中于60℃干燥过夜，得到相应的3-取代的3-氨基-1-丙烷磺酸，为白色细碎结晶固体。
3-氨基-1-丁烷磺酸，(化合物N6)
总收率5.4％(0.29g)；NMR(500MHz，D2O)δ1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.85-1.93(m，1H)，1.99-2.06(m，1H)，2.86-2.96(m，2H)，3.04-3.44(m，1H)；13C(125MHz，D2O)δ17.6，29.5，46.9，47.3；ES-MS 152(M-1)
3-氨基-3-环己基-1-丙烷磺酸，(化合物N10)
总收率60％(14.5g)；1H NMR(500MHz，D2O)δ0.87-1.04(m，3H)，1.07-1.17(m，2H)，1.47-1.65(m，6H)，1.84-1.92(m，1H)，1.99-2.06(m，1H)，2.81-2.91(m，2H)，3.11-3.15(m，1H)；13C(125MHz，D2O)δ25.0，25.5，25.6，25.7，27.4，28.2，39.1，47.2，55.5；ES-MS：220(M-1)
3-氨基-1-庚烷磺酸，(化合物N16)
总收率48％(3.1g)；1H NMR(500MHz，D2O)δ0.73(t，J＝5.9Hz，3H)，1.20(极宽单峰，4H)，1.46-1.57(m，2H)，1.87-1.99(m，2H)，2.86(t，J＝7.8Hz，2H)，3.26-3.31(m，1H)；13C(125MHz，D2O)δ14.1，21.8，26.4，27.4，31.3，47.0，50.8；ES-MS(M-1)
3-氨基-5-甲基-1-己烷磺酸，(化合物N17)
1H NMR(500MHz，D2O)δ0.76-0.77(m，6H)，1.37(oct，J＝7.4Hz，2H)，1.54(hep，J＝6.8Hz，1H)，1.92(dec，J＝7.3Hz，2H)，2.84-2.90(m，2H)，3.56(qt，J＝6.7Hz，1H)；13C(125MHz，D2O)δ21.3，31.8，23.9，27.9，41.0，46.9，49.1；ES-MS 194(M-1)
3-环庚基甲基-1-丙烷磺酸(化合物N7)的制备
将1，3-丙烷磺内酯(1.20g，9.5mmol)的甲苯(6mL)溶液内加到环庚烷甲胺(1.19g，9.35mmol)的丙酮(6mL)溶液中。搅拌回流混合物4小时。加入乙醇(10mL)，冷却混合物到室温。抽滤收集固体物，用乙醇(2×5mL)冲洗，进而在真空烘箱中于60℃干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体(1.83g，79％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.20(m，2H)，1.41-1.79(m，11H)，1.95(br s，2H)，2.64(br s，2H)，2.74-2.76(m，2H)，3.04(br s，2H)，5.51(br s，2H)；13C(125MHz，DMSO-d6)δ21.6，25.3，27.8，31.1，36.1，47.6，49.4，53.0；ES-MS 248(M-1)
3-[(R)-(3-苄硫基-1-羟基-2-丙基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物N8)的制备
将S-苄基-L-半胱醇(1g，4.9mmol)在丙酮(6mL)中的溶液通过纸过滤。向溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(0.70g，5.5mmol)的甲苯(6mL)溶液。搅拌回流混合物4小时。加入乙醇(5mL)，冷却混合物到室温。过滤收集固体物，用乙醇(2×2.5mL)冲洗，进而在真空烘箱中于60℃干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体(0.85g，54％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.94(qt，J＝6.7Hz，2H)，2.59-2.74(m，4H)，3.08(m，2H)，3.22(m，1H)，3.34(s，1H)，3.82(t，J＝3.7Hz，1H)，5.37(T，J＝4.7Hz，1H)，7.22-7.36(m，5H)，8.64(BR S，2H)；13C(125MHz，DMSO-d6)δ21.9，28.2，35.3，44.8，49.1，57.3，57.5，126.7，128.2，128.7，137.8；ES-MS 318(M-1)；[α]D-13.5±0.1(c＝0.0103，水).
1-氨基-5-甲基-3-己烷磺酸(化合物N9)的制备
向1，3-丙烷磺内酯(10g，82mmol)在无水THF(300mL)中的-78℃溶液内加入丁基锂(2.5M己烷溶液，36mL，90mmol)。在-78℃搅拌该溶液0.5小时，然后在0.5小时内通过注射泵加入1-碘-2-甲基丙烷(9.5mL，82mmol)。在-78℃搅拌反应混合物4小时。温热反应混合物到0℃，之后缓慢加入水(200mL)。回收有机层，水层用EtOAc(3×100mL)提取。合并有机提取物，用硫酸钠干燥，减压蒸发。残留物通过硅胶柱纯化(100％己烷-80％己烷/EtOAc)，得到1-异丁基-1，3-丙烷磺内酯(0.3g，2％)。
步骤2：利用注射泵，在4小时内向0℃的氢氧化铵水溶液(28-30％NH3，10mL，85mmol)中加入1-异丁基-1，3-丙烷磺内酯(0.3g，1.7mmol)的THF(5mL)溶液。0℃搅拌溶液1小时，然后在室温下搅拌过夜。溶剂与EtOH一起蒸发。固体物在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物(0.258g，78.7％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.21(m，2H)，2.95(m，1H)，2.06(m，2H)，1.71(m，2H)，1.45(m，1H)，0.94(d，3H，J＝6.3Hz)，0.94(d，3H，J＝6.3Hz)，0.90(d，3H，J＝6.3Hz)；13C(D2O，125MHz)δppm 56.19，38.69，37.58，27.77，25.19，22.55，20.97；ES-MS 196(M+1).
6-(氨基甲基)-3，4-二甲基环己-3-烯-1-磺酸(化合物N11)的制备
向烯丙醇(20mL，300mmol)和NEt3(26mL，186mmol)在THF(150mL)中的冷(-40℃)溶液内逐滴加入2-氯乙烷磺酰氯(10.4mL，100mmol)。反应在-40至-20℃下搅拌5小时，用HCl(1M)猝灭，进而用EtOAc提取。水洗有机层，硫酸钠干燥。产物使用己烷/EtOAc 80/20周围洗脱剂通过柱层析纯化，得到乙烯基磺酸烯丙酯，为淡黄色油体(7g，47％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.55(m，2H)，5.34(m，2H)，5.85(m，1H)，6.06(d，J＝6.0Hz，1H)，6.35(d，J＝17.0Hz，1H)，6.50(dd，J＝17&9.5Hz，1H).
向乙烯磺酸烯丙酯(3g，20.24mmol)在CH2Cl2(1L)中的脱气(通过吹入氮气完成)溶液中加入Grubbs催化剂(170mg，0.2mmol)。加热回流反应2小时，然后浓缩。将残留物上硅胶柱，使用己烷/EtOAc 80/20-50/50为洗脱剂，从而得到1，3-丙-1-烯磺内酯2.2g(92％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.11(dd，J＝2.2&2.2Hz，2H)，6.80(dt，J＝6.6&2.2Hz，1H)，7.00(dt，J＝6.6&2.0Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ72.54，124.76，137.04.
将1，3-丙烯磺内酯(1.44g，12mmol)、2，3-二甲基-1，3-丁二烯(9.5mL，84mmol)在30mL甲苯中的混合液放入密封管中，在150℃加热15小时。除去溶剂，将残留物上硅胶柱，使用己烷/EtOAc 80∶20-70∶30为洗脱剂，得到700mg(86％)狄尔斯-阿德耳加成物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.62(s，3H)，1.66(s，3H)，1.88-1.92(m，1H)，2.28-2.42(m，3H)，3.12-3.18(m，1H)，3.48(q，J＝7.6Hz，1H)，3.96(t，J＝8.5Hz，1H)，4.40(dd，J＝8.50&7.25Hz，1H).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ19.13，19.25，27.20，30.79，34.18，53.04，72.61，122.70，123.44.
利用注射泵，向氢氧化铵水溶液(28-30％水溶液，22mL，168mmol)在THF与EtOH共溶剂(20mL，v/v＝1∶1)中的冰冷溶液内缓慢加入步骤3的狄尔斯-阿德耳加成物(680mg，3.36mmol)的溶液。加毕(2小时)，再搅拌反应2小时，直至TLC显示起始原料完全耗尽。蒸发溶剂，将所得固体悬浮在EtOH、丙酮与乙醚的混合溶剂中，加热15分钟，然后冷却。过滤收集固体物，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(450mg，61％)。
1H MR(500MHz，D2O)δ1.49(s，3H)，1.52(s，3H)，1.86-1.92(m，1H)，2.14-2.28(m，3H)，2.44-2.49(m，1H)，2.80(dd，J＝13.0&6.0Hz，1H)，3.10-3.16(m，1H)，3.27(dd，J＝14.0&6.0Hz，1H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ18.02，18.28，28.93，32.36，34.69，38.79，57.85，123.09，123.72.ES-MS 218(M-1).
6-[(叔丁基氨基)甲基]-3，4-二甲基环己-3-烯-1-磺酸(化合物N13)的制备
向得自化合物N11的合成步骤3的狄尔斯-阿德耳加成物(607mg，3mmol)在频哪酮(6mL)中的溶液内加入叔丁胺(381μL，3.6mmol)。搅拌回流混合物3小时，然后再加入381μL胺。再搅拌回流反应2小时，然后浓缩。将固体悬浮在EtOH中，加热15分钟，然后冷却。过滤收集固体物，得到标题化合物(720mg，87％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.22(s，9H)，1.57(s，3H)，1.60(s，3H)，1.84-1.90(m，1H)，2.03(m，2H)，2.36-2.42(m，1H)；2.58(m，1H)，2.64(m，1H)，2.82(m，1H)，3.00(m，1H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ19.33，19.48，25.81，29.67，31.78，38.40，41.38，56.10，57.64，123.30，124.02.ES-MS 274(M-1).
6-(2-金刚烷基氨基)甲基-3，4-二甲基环己-3-烯-1-磺酸(化合物N14)的制备
向得自化合物N11的合成步骤3的狄尔斯-阿德耳加成物(607mg，3mmol)在频哪酮(6mL)中的溶液内加入2-金刚烷胺(544mg，3.6mmol)。搅拌回流混合物5小时，然后浓缩。将固体悬浮在MeOH中，加热15分钟，之后冷却。过滤收集固体物，得到标题化合物(260mg，24％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.69(m，9H)，1.70(m，5H)，1.80(s，3H)，1.64(s，3H)，2.00(m，1H)，2.08(m，2H)，2.23(m，2H)，2.41(m，1H)，2.50(s，1H)，2.73(m，2H)，2.82(m，1H)，3.02(m，1H)，3.20(m，1H)，8.49(bs，1H)，9.31(bs，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ19.30，19.46，26.82，27.12，28.15，29.64，30.03，30.25，30.47，31.59，36.69，36.89，37.29，38.89，46.14，57.43，62.73，123.23，124.04.ES-MS 352(M-1).
1-氨基-4-羟基-4-甲基-3-戊烷磺酸(化合物N15)的制备
向1，3-丙烷磺内酯(5.0g，41mmol)在无水THF(150mL)中的-78℃溶液内加入丁基锂(2.5M己烷溶液，18mL，45mmol)。在-78℃搅拌该溶液0.5小时，然后在0.5小时内通过注射泵加入丙酮(3.0mL，41mmol)。在-78℃搅拌反应混合物4小时。温热反应混合物到0℃，缓慢加入水(100mL)。分离有机层，水层用EtOAc(3×100mL)提取，合并有机层，合并的有机提取物用硫酸钠干燥，减压蒸发。残留物通过硅胶柱分离(100％己烷-80％己烷/EtOAc)，得到相应的磺内酯衍生物(4.36g，60％)。
利用注射泵，在4小时内向0℃的氢氧化铵水溶液(28-30％NH3，140mL，12.1mol)中加入步骤1的磺内酯衍生物(4.36g，24.2mmol)的THF(25mL)溶液。0℃搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌过夜。溶剂与EtOH一起蒸发。固体物在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物(4.37g，92％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.10(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80(m，1H)，1.26(d，3H，J＝8.8Hz)，1.19(d，3H，J＝8.8Hz)；13C(D2O，125MHz)δppm 72.26，67.22，39.38，26.80，26.10，25.55；ES-MS 198(M+1).
3-(2-苄硫基-1-乙基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物N18)的制备
将S-苄基胱胺盐酸盐(2.40g，11.8mmol)溶于水，利用碳酸钾调节其pH呈碱性。含水混合物用乙酸乙酯(3×15mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残留物为淡黄色油体与白色固体的混合物，将其于乙腈(10mL)混合，混合物通过滤纸过滤，将滤纸上的残留物用甲苯(10mL)冲洗。向均相有机溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(1.00mL，含有11mmol 1，3-丙烷磺内酯)。搅拌回流混合物20小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用丙酮(2×5mL)冲洗，进而真空干燥1小时。将所得固体悬浮于乙醇(10mL)，加热回流混合物1小时，然后冷却到室温。抽滤收集固体物，用乙醇(2×3mL)洗涤，在60℃干燥4小时，得到标题化合物，为白色固体(1.60，47％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.93(qt，J＝6.7Hz，2H)，2.60-2.64(m，4H)，3.08(v br d，4H)，3.81(s，2H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32-7.39(m，4H)，8.62(br s，2H)；13C(125MHz，DMSO-d6)δ21.7，26.2，34.5，45.4，46.7，48.9，127.0，128.5，129.0，138.1；ES-MS 288(M-1).
6-(1-金刚烷基氨基)甲基-3，4-二甲基环己-3-烯-1-磺酸(化合物N19)的制备
向得自化合物N11的制备步骤3的狄尔斯-阿德耳加成物(607mg，3mmol)的频哪酮(6mL)溶液中加入1-金刚烷胺(544mg，3.6mmol)。搅拌回流反应混合物5小时，然后浓缩至干。将固体残留物悬浮在MeOH中，加热15分钟，然后冷却到室温，过滤收集，得到标题化合物(260mg，24％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.66(m，11H)，1.75(s，3H)，1.77(s，3H)，1.84(m，1H)，2.10(s，4H)，2.22(m，2H)，2.40(m，1H)，2.58(m，1H)，2.64(m，1H)，2.84(m，1H)，3.00(m，1H)，8.30(bs，1H)，9.40(bs，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ19.34，19.48，29.05，29.36，31.63，35.84，38.42，38.55，39.54，56.23，57.71，123.33，124.01.ES-MS 352(M-1).
(Z)-3-(叔丁基氨基)丙-1-烯-1-磺酸(化合物N20)的制备
向烯丙基溴(21.6mL，250mmol)在EtOH/H2O溶剂混合液(200mL，v/v＝3∶1)中的沸腾溶液中逐滴加入亚硫酸钠(15.75g，125mmol)的水(60mL)溶液。加热回流反应混合物3小时，然后减压浓缩至干。将得到的白色固体悬浮在EtOH乙醇水溶液中(130mL，90％)，加热30分钟，冷却到室温，过滤收集，得到丙-2-烯-1-磺酸钠(14g，76％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ3.55(d，J＝7.3Hz，2H)，5.35-5.41(m，2H)，5.85-6.00(m，1H).
在搅拌下，向得到步骤1的磺酸盐(12.0g，84mmol)在水(48mL)中的搅拌溶液内逐滴加入溴(约4.5mL)，直至溶液变为浅棕色。室温搅拌该溶液3小时。加入少量Na2SO3来分解过量的溴。随后真空除去溶剂，得到白色固体。无需进一步纯化，将如此得到的2，3-二溴-1-丙烷磺酸盐在搅拌下用浓HCl(50mL)室温处理1天。过滤除去沉淀物(无机盐)。浓缩滤液得到黄色浆体。不用再进一步纯化，将这种浆体残留物直接在140-150℃下进行真空蒸馏，得到2-溴-1，3-丙烷磺内酯(6.5g，32％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.52(dd，J＝14.0&7.0Hz，1H)，3.88(dd，J＝14.0&7.0Hz，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.70-4.82(m，2H).
向2-溴-1，3-丙烷磺内酯(得自步骤2，8.0g，39.80mmol)的甲苯(200mL)溶液中加入NEt3(9mL，65mmol)。搅拌反应混合物3小时(或者搅拌到起始原料耗尽为止)，用HCl水溶液(1M)稀释，继而用EtOAc提取两次。有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到1，3-丙-1-烯磺内酯(4.5g，94％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.11(dd，J＝2.2&2.2Hz，2H)，6.80(dt，J＝6.6&2.2Hz，1H)，7.00(dt，J＝6.6&2.0Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ72.54，124.76，137.04.
向1，3-丙-1-烯磺内酯(得自步骤3，36mg，3mmol)的THF(5mL)溶液中加入叔丁胺(316μL，3mmol)。回流反应混合物4小时，然后浓缩至干。将残留的固体物悬浮在EtOH、丙酮与乙醚的溶剂混合液中，加热15分钟，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用乙醚洗涤，干燥后得到标题化合物(130mg，22％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.24(s，9H)，4.00(d，J＝7.0Hz，2H)，5.94(m，1H)，6.50(d，J＝11.0Hz，1H).13C NMR(125MHz，D2O)δ25.08，37.84，57.63，127.81，136.08.ES-MS 192(M-1).
(1Z)-(3-(1-金刚烷基氨基)丙-1-烯-1-磺酸(化合物N21)的制备
向1，3-丙-1-烯磺内酯(得自化合物N20的制备步骤3，360mg，3mmol)的THF(5mL)溶液中加入1-金刚烷胺(545mg，3.6mmol)。回流反应混合物6小时，然后浓缩至干。将残留的固体物悬浮在EtOH与乙醚(2.5mL/2.5mL)的溶剂混合液中，加热回流15分钟，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用乙醚洗涤，干燥后得到标题化合物(130mg，22％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.40-1.70(m，12H)，2.00(m，3H)，3.7(d，J＝7.0Hz，2H)，5.90(m，1H)，6.30(d，J＝11.0Hz，1H).13C NMR(125MHz，D2O)δ28.95，29.23，35.05，35.68，36.67，40.05，40.75，128.00，132.98.ES-MS270(M-1).
(1Z)-3-氨基丙-1-烯-1-磺酸(化合物N22)的制备
向1，3-丙-1-烯磺内酯(得自化合物N20的制备步骤3，360mg，3mmol)在THF和EtOH的溶剂混合液(10mL，v/v＝1∶1)中的溶液内缓慢加入氢氧化铵水溶液(28％，26mL，200mmol)。室温搅拌反应混合物4小时，然后浓缩至干。将残留的固体物悬浮在EtOH中，加热回流15分钟，然后冷却。过滤收集固体物，用乙醚洗涤，干燥后得到标题化合物(500mg，91％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ3.95(d，J＝6.3Hz，2H)，5.96(m，1H)，6.44(d，J＝11.5Hz，1H).13C NMR(125MHz，D2O)δ36.25，129.10，135.10.ES-MS 136(M-1).
反式-4-氨基-1-羟基-1-苯基-2-丁烷磺酸，三氟乙酸盐(化合物N23)、顺式-4-氨基-1-羟基-1-苯基-2-丁烷磺酸，三氟乙酸盐(化合物N24)和4-氨基-1-羟基-1-苯基-2-丁烷磺酸，三氟乙酸盐(化合物N25)的制备
向1，3-丙烷磺内酯(5.0g，41mmol)在无水THF(150mL)中的-78℃溶液内加入丁基锂(2.5M己烷溶液，18mL，45mmol)。在-78℃搅拌混合物0.5小时，然后在0.5小时内通过注射泵加入苯甲醛(4.2mL，41mmol)。在-78℃搅拌反应混合物4小时，然后温热到0℃，缓慢加入水(100mL)。分离有机层，水层用EtOAc(3×100mL)提取，合并有机相和提取液，用硫酸钠干燥，减压蒸发。残留物通过硅胶柱分离(100％己烷-70％己烷/EtOAc)，得到相应的磺内酯衍生物(3.04g，33％)。
利用注射泵，在4小时内向0℃的氢氧化铵水溶液(28-30％NH3，78mL，665mmol)中加入磺内酯衍生物(得自步骤1，3.04g，13.3mmol)的THF(15mL)溶液。0℃搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌过夜。溶剂与EtOH一起蒸发。采用制备HPLC分离非对映体混合物，将相应的馏分冻干，得到下面三个化合物：
反式-4-氨基-1-羟基-1-苯基-2-丁烷磺酸，三氟乙酸盐(化合物N23)：对映体混合物(204mg)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm7.30(m，5H)，4.87(d，1H，J＝8.0Hz)，3.17(m，1H)，2.86(m，1H)，2.66(m，1H)，1.74(m，1H)，1.65(m，1H)；13C(D2O，125MHz)δppm 139.51，128.93，127.65，73.82，63.14，37.96，25.40；ES-MS 244(M-1).
顺式-4-氨基-1-羟基-1-苯基-2-丁烷磺酸，三氟乙酸盐(化合物N24)：对映体混合物(131mg)。
1H NMR(D2O，500MEz)δppm7.30(m，4H)，7.26(m，1H)，5.30(d，1H，J＝2.8Hz)，3.05(m，1H)，2.94(m，1H)，2.66(m，1H)，1.96(m，1H)；13C(D2O，125MHz)δppm 141.35，128.84，128.05，125.91，71.54，63.65，38.44，22.22；19F NMR δppm-76.31；ES-MS 244(M-1).
4-氨基-1-羟基-1-苯基-2-丁烷磺酸，三氟乙酸盐(化合物N25)：非对映体混合物(165mg)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.30(m，5H)，5.30(d，0.5H，J＝2.8Hz)，4.87(d，0.5H，J＝8.0Hz)，3.17(m，0.5H)，3.05(m，0.5H)，2.94(m，0.5H)，2.86(m，0.5H)，2.66(m，1H)，1.96(m，1H)，1.74(m，0.5H)，1.65(m，0.5H)；13C(D2O，125MHz)δppm 141.35，128.84，128.05，125.91，71.54，63.65，38.44，22.22；ES-MS 244(M-1).
3-氨基-1-苯基-1-丁烷磺酸，三氟乙酸盐(化合物N26)的制备
向α-甲苯磺酰氯(5g，26mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的0℃溶液内加入乙醇(3mL，52mmol)和三乙胺(5.5mL，39mmol)。0℃搅拌反应混合物1小时，然后加入水(100mL)。分离有机层，用2N HCl(1×100mL)和盐水(1×100mL)提取。有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发，经真空干燥后得到苯甲磺酸乙酯(4.76g，91％)。
向苯甲磺酸乙酯(4.76g，23.8mmol)在无水THF(100mL)中的-78℃溶液内加入丁基锂(2.5M己烷溶液，10mL，25mmol)。在-78℃搅拌混合物1小时，然后在0.5小时内通过注射泵加入烯丙溴(3.1mL，35.7mmol)。反应混合物在-78℃搅拌5小时，然后温热到0℃，缓慢加入水(60mL)。分离有机层，水层用EtOAc(3×60mL)提取，合并有机相和提取液，用硫酸钠干燥，减压蒸发至干，得到相应的磺内酯(4.83g，80％)。
于0℃，向氢氧化铵水溶液(28-30％NH3，87mL，750mmol)中加入上述磺内酯(3.19g，15.0mmol)在THF(25mL)和EtOH(20mL)中的溶液。70℃搅拌该溶液过夜。将溶剂与EtOH一起蒸发。固体残留物采用制备HPLC纯化，合并相应的馏分，冻干后得到非对映体混合物(170mg)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.28(m，5H)，4.02(m，0.8H)，3.92(m，0.2H)，3.52(m，0.2H)，3.27(m，0.3H)，2.94(m，0.5H)，2.44(m，1H)，2.21(m，1H)，1.12(d，1.5H，J＝6.3Hz)，1.08(d，0.9H，J＝6.3Hz)，1.00(d，0.6H，J＝6.3Hz)；13C(D2O，125MHz)δppm 135.15，133.87，129.37，129.35，129.09，129.00，128.91，128.81，128.79，128.40，65.84，63.60，63.02，62.66，46.67，45.61，39.18，35.84，34.85，21.15，18.56，16.64；ES-MS 228(M-1).
4-氨基-4-甲基-1-苯基-1-戊烷磺酸，三氟乙酸盐(化合物N27)的制备
向α-甲苯磺酰氯(10g，52mmol)在无水二氯甲烷(200mL)中的0℃溶液内加入乙醇(6mL，104mmol)和三乙胺(11mL，78mmol)。0℃搅拌反应混合物1小时，然后加入水(200mL)。分离有机层，用2NHCl(1×200mL)和盐水(1×200mL)提取。有机相用Na2SO4干燥，减压蒸发，经真空干燥后得到苯甲磺酸乙酯(9.19g，93％)。
向苯甲磺酸乙酯(4.59g，22.9mmol)在无水THF(100mL)中的-78℃溶液内加入丁基锂(2.5M己烷溶液，10mL，25mmol)。在-78℃搅拌混合物1小时，然后在0.5小时内通过注射泵加入1-溴-3-甲基-2-丁烯(2.9mL，25.0mmol)。反应混合物在-78℃搅拌4小时，然后温热到0℃，缓慢加入水(60mL)。分离有机层，水层用EtOAc(3×60mL)提取，合并有机层和提取液，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到4-甲基-1-苯基戊-3-烯-1-磺酸乙酯(3.93g，64％)。
搅拌回流4-甲基-1-苯基戊-3-烯-1-磺酸乙酯(3.01g，11.2mmol)在2％TFA/CH2Cl2(20mL)中的溶液24小时。减压蒸发溶剂。将所得油粗品溶于20％TFA/CH2Cl2(20mL)。搅拌回流该溶液24小时。冷却到室温后，加入水(20mL)。分离有机相，用饱和NaHCO3溶液(1×20mL)提取。有机层用Na2SO4干燥，蒸发，然后真空干燥，从而得到相应的磺内酯衍生物(2.42g，90％)。
于0℃，向氢氧化铵水溶液(28-30％NH3，78mL，665mmol)中加入得自步骤3的磺内酯衍生物(2.42g，10.1mmol)在THF(25mL)和EtOH(20mL)中的溶液。70℃搅拌该溶液过夜。将溶剂与EtOH一起蒸发。固体残留物采用制备HPLC纯化，合并相应的馏分，冻干后得到标题化合物(222mg)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.27(m，5H)，3.82(dd，1H，J＝3.2Hz，11.5Hz)，2.14(m，1H)，1.98(m，1H)，1.32(m，1H)，1.10(m，1H)，1.02(s，6H)；13C(D2O，125MHz)δppm 135.70，129.50，128.92，128.77，128.34，71.34，40.13，27.74，27.54，25.24；ES-MS 256(M-1).
3-氨基-1-苯基-1-戊烷磺酸，三氟乙酸盐(化合物N30)的制备
向α-甲苯磺酰氯(10g，52mmol)在无水二氯甲烷(200mL)中的0℃溶液内加入乙醇(6mL，104mmol)和三乙胺(11mL，78mmol)。0℃搅拌反应混合物1小时，然后加入水(100mL)。分离有机层，用2NHCl(1×100mL)和盐水(1×100mL)提取。有机相用Na2SO4干燥，减压蒸发，经真空干燥后得到苯甲磺酸乙酯(10.47g，99％)。
向苯甲磺酸乙酯(4.70g，23.5mmol)在无水THF(100mL)中的-78℃溶液内加入丁基锂(2.5M己烷溶液，10mL，25mmol)。在-78℃搅拌该溶液1小时，然后在0.5小时内通过注射泵加入巴豆基溴(2.4mL，23.5mmol)。反应混合物在-78℃搅拌5小时，然后温热混合物到0℃，缓慢加入水(60mL)。分离有机层，水层用EtOAc(3×60mL)提取，合并有机层和提取液，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到1-苯基丁-3-烯-1-磺酸乙酯(4.06g，70％)。
搅拌回流1-苯基丁-3-烯-1-磺酸乙酯(4.06g，11.2mmol)在2％TFA/CH2Cl2(30mL)中的溶液30小时。减压蒸发溶剂。将残留油状物溶于20％TFA/CH2Cl2(30mL)。搅拌回流该溶液36小时。冷却到室温后，加入水(30mL)。分离有机相，用饱和NaHCO3溶液(1×30mL)提取。有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，进一步在真空下干燥。残留物采用快速色谱纯化(100％己烷-80％己烷/乙酸乙酯)，从而得到磺内酯衍生物的混合物(1.36g)。
向氢氧化铵(28-30％NH3，30mL，260mmol)中加入上述磺内酯(1.38g，6.1mmol)在1，4-二烷(20mL)中的溶液。室温搅拌该溶液60小时。溶剂与EtOH一起蒸发。将残留物溶于水(30mL)，进而用乙酸乙酯(30mL)提取该水溶液。分离水相，蒸发至干。固体残留物采用制备HPLC纯化，合并相应的馏分，冻干后得到标题化合物(72mg)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 7.29(m，5H)，4.07(m，1H)，2.99(m，1H)，2.35(m，2H)，1.49(m，1H)，0.75(t，3H，J＝7.3Hz)；13C(D2O，125MHz)δppm 134.80，129.41，129.03，128.84，62.90，51.68，33.37，25.91，8.66；ES-MS 242(M-1).
4-氨基-1-苯基-1-戊烷磺酸，三氟乙酸盐(化合物N31)的制备
向α-甲苯磺酰氯(10g，52mmol)在无水二氯甲烷(200mL)中的0℃溶液内加入乙醇(6mL，104mmol)和三乙胺(11mL，78mmol)。0℃搅拌反应混合物1小时，然后加入水(100mL)。分离有机层，用2NHCl(1×100mL)和盐水(1×100mL)提取。合并有机相和提取物，用Na2SO4干燥，减压蒸发，经真空干燥得到苯甲磺酸乙酯(10.47g，99％)。
向苯甲磺酸乙酯(4.70g，23.5mmol)在无水THF(100mL)中的-78℃溶液内加入丁基锂(2.5M己烷溶液，10mL，25mmol)。在-78℃搅拌混合物1小时，然后在0.5小时内通过注射泵加入巴豆基溴(2.4mL，23.5mmol)。反应混合物在-78℃搅拌5小时，然后温热到0℃，缓慢加入水(60mL)。分离有机层，水层用EtOAc(3×60mL)提取，合并有机层和提取液，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到1-苯基丁-3-烯-1-磺酸乙酯(4.06g，70％)。
搅拌回流1-苯基丁-3-烯-1-磺酸乙酯(4.06g，11.2mmol)在2％TFA/CH2Cl2(30mL)中的溶液30小时。减压蒸发溶剂。将所得油溶于20％TFA/CH2Cl2(30mL)。搅拌回流该溶液36小时，然后冷却到室温，加入水(30mL)。分离有机相，用饱和NaHCO3溶液(1×30mL)提取。有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干，进一步在真空下干燥。残留物采用快速色谱纯化(100％己烷-80％己烷/乙酸乙酯)，得到磺内酯衍生物(1.36g)。
向氢氧化铵(28-30％NH3，30mL，260mmol)中加入上述磺内酯(1.38g，6.1mmol)在1，4-二烷(20mL)中的溶液。室温搅拌该溶液60小时。溶剂与EtOH一起蒸发。将残留物溶于水(30mL)，所得溶液用乙酸乙酯(30mL)提取。回收有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发和真空干燥，得到丁烷磺内酯(0.777g)。
向氢氧化铵(28-30％NH3，15mL，130mmol)中加入步骤4中得到的磺内酯衍生物(0.777g，3.4mmol)在1，4-二烷(20mL)中的溶液。85℃搅拌该溶液48小时。将溶剂与EtOH一起蒸发，残留固体物利用制备HPLC纯化。合并相应的馏分，冻干后得到标题化合物(213mg)，为标题化合物的一对非对映体。
1H NMR (D2O，500MHz)δppm 7.26(m，5H)，3.87(dd，1H，J＝3.6Hz，11.4Hz)，3.66(m，1H)，2.07(m，2H)，1.25(M，1H)，1.11(m，1H)，0.94(d，3H，J＝6.3Hz)；13C(D2O，125MHz)δppm 135.61，129.52，128.77，128.34，67.31，66.37，35.47，26.32，21.97；ES-MS 243(M-1).
3-(氨基甲基)二环[2.2.2]辛-5-烯-2-磺酸(化合物N32)的制备
将1，3-丙-1-烯磺内酯(得自化合物N20的制备步骤3，720mg，6mmol)和2，3-环己二烯(4.0mL，42mmol)在甲苯(20mL)中的混合物放入密封管内，在150℃加热30小时。除去溶剂，将残留物上硅胶柱，使用己烷/EtOAc 80/20-70/30作为洗脱剂，得到相应的狄尔斯-阿德耳加成物(1.1g，92％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.30-1.62(m，4H)，2.76(m，1H)，3.00(m，1H)，3.18(，1H)，3.48(dd，J＝1.0.0&2.0Hz，1H)，3.94(dd，J＝10.0&3.5Hz，1H)，4.30(t，J＝8.5Hz，1H)，6.30(t，J＝8.5Hz，1H)，6.41(t，J＝8.5Hz，1H).
将步骤1中获得的狄尔斯-阿德耳加成物(1.1g，5.49mmol)在THF与EtOH溶剂混合液(20mL，v/v＝1∶1)中的溶液缓慢加到氢氧化铵水溶液(28％，32mL，253mmol)中。室温搅拌反应混合物7小时，减压浓缩。将所得固体悬浮在EtOH中，加热回流15分钟，然后冷却到室温。过滤收集固体，用乙醚洗涤，然后干燥，得到标题化合物(700mg，59％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.1.0-1.28(m，2H)，1.40-1.58(m，2H)，2.40(m，1H)，2.56(m，1H)，2.87-2.95(m，2H)，3.30(m，1H)，6.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.30(t，J＝8.0Hz，1H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ22.82，25.70，32.43，34.28，40.72，40.82，62.64，130.72，134.49；ES-MS 216(M-1).
3-(氨基甲基)二环[2.2.2]辛烷-2-磺酸(化合物N33)的制备
向制备3-(氨基甲基)二环[2.2.2]辛-5-烯-2-磺酸(化合物N32)的步骤1中获得的狄尔斯-阿德耳加成物(300mg，1.5mmol)在EtOAc与甲醇共溶剂(15mL，v/v＝2∶1)中的溶液内加入Pd/C(100mg)。在氢气压下搅拌悬浮液6小时，然后过滤。浓缩滤液，得到300mg还原产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.40-1.85(m，8H)，2.10-2.20(m，2H)，2.88-2.92(m，1H)，3.38(m，1H)，4.28(dd，J＝10.0&2.0Hz，1H)，4.41(dd，J＝10.0&8.0Hz，1H).
在如上步骤1所述制备的还原产物(607mg，3mmol)在THF与EtOH溶剂混合液(10mL，v/v＝1/1)中的溶液缓慢加到氢氧化铵水溶液(28％，32mL，253mmol)中。室温搅拌反应混合物6小时，之后浓缩。将残留固体悬浮在EtOH中，加热回流该混合物15分钟，然后冷却到室温。过滤收集固体，用乙醚洗涤，然后干燥，得到标题化合物(520mg，79％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.30-1.60(m，8H)，1.80-1.90(m，1H)，1.98(m，1H)，2.22-2.29(m，1H)，3.10(dd，J＝13.0&7.0Hz，1H)，3.20(d，J＝10.5Hz，1H)，3.64(dd，J＝13.0&7.0Hz，1H)；13CNMR(125MHz，D2O)δ18.96，19.93，25.06，25.91，26.94，27.97，36.12，40.20，59.69.ES-MS 218(M-1).
3-氨基-3-甲基-1-丁烷磺酸(化合物N34)的制备
向氯乙烷磺酰氯在MeOH(10mL)中的冷(0℃)溶液内缓慢加入NaOMe(25％，4.3g，20mmol)。加料NaOMe过程中有NaCl析出。0℃搅拌混合物1小时，移去冷却浴。向混合物中加入2-硝基丙烷。pH值显示为1-2，加NaOMe直至pH呈碱性。搅拌反应混合物3小时，然后过滤。浓缩滤液，用HCl水溶液(1M)稀释，之后用EtOAc提取两次。合并的有机层用硫酸钠干燥，进而浓缩。所得残留物使用己烷/EtOAc 80∶20-50∶50作为洗脱剂进行柱层析纯化，得到500mg(23％)需要的中间体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.65(s，6H)，2.42(m，2H)，3.17(m，2H)，3.92(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ50.01，56.17，59.13，66.11.
向搅拌着的上述硝基中间体(得自步骤1，400mg，1.89mmol)溶液中加入Ra-Ni(100mg)。在氢气压下搅拌悬浮液5小时。TLC显示起始原料完全耗尽。过滤混合物，浓缩滤液得到残留物。残留物的NMR显示所需产物中混有可能由环化产生的磺内酰胺。将粗产物溶于HCl(12N)。加热回流该溶液2小时，然后减压浓缩，得到淡绿色泡沫体。将该粗制物溶于MeOH，加Et2O进行沉淀。过滤分离产物，用MeOH和乙醚洗涤，得到标题化合物(140mg，两步总收率42％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.24(s，6H)，1.92-1.98(m，2H)，2.82-2.89(m，2H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ24.36，34.68，46.04，53.81.ES-MS 166(M-1).
2-(1-氨基环己基)-1-乙烷磺酸(化合物N35)的制备
向2-氯乙烷磺酰氯(2.14mL，20mmol)在MeOH(10mL)中的冷(0℃)溶液内缓慢加入NaOMe(25％，4.3g，20mmol)。加料NaOMe过程中有NaCl析出。0℃搅拌混合物1小时，移去冷却浴，然后加入硝基环己烷(2.58g，20mmol)。pH值显示为1-2，随后加NaOMe一直到混合物呈碱性。搅拌反应混合物3小时，然后过滤。浓缩滤液，用HCl水溶液(1M)稀释，之后用EtOAc提取两次。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干。所得残留物使用己烷/EtOAc 80∶20-50∶50作为洗脱剂进行柱层析纯化。合并相应的馏分，蒸发至干，得到相应中间体(500mg，23％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.35-1.70(m，8H)，2.35(m，2H)，2.38-2.45(m，2H)，3.08(m，2H)，3.90(s，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ22.36，24.75，34.17，44.57，89.88.
向搅拌着的硝基中间体(得自步骤1，1g，3.58mmol)溶液中加入Ra-Ni(300mg)。在氢气压下搅拌悬浮液3小时。TLC显示起始原料完全耗尽。过滤反应物，并浓缩滤液。残留物的NMR显示所需产物中混有可能由环化产生的磺内酰胺。将粗产物溶于HCl(6N，5mL)。加热回流该溶液2小时，然后减压浓缩，得到泡沫状残留物。将该泡沫物溶于MeOH，加Et2O沉淀所需产物。过滤分离产物，用MeOH和乙醚洗涤，得到标题化合物(422mg，两步总收率42％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.20-1.32(m，2H)，1.32-1.56(m，6H)，1.60-1.74(m，2H，2.24(m，2H)，2.86(m，2H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ20.82，24.21，31.52，33.34，45.06，56.20.ES-MS 206(M-1).
3-(氨基甲基)-4，5-二甲基-1-环己烷磺酸(化合物N36)的制备
向6-(氨基甲基)-3，4-二甲基环己-3-烯-1-磺酸(420mg，1.92mmol)在EtOH(60％水溶液，50mL)中的溶液内加入Pd/C(100mg)。在氢气压下搅拌悬浮液6小时，过滤并进行浓缩，得到380mg还原产物，为1∶1的顺式/反式非对映体混合物。
1H NMR(500MHz，H2O)δ0.70(d，J＝5.5Hz，1.5H)，0.73(d，J＝5.5Hz，1.5H)，0.76(d，J＝5.5Hz，1.5H)，0.79(d，J＝5.5Hz，1.5H)，1.03(m，1H)，1.23(m，1H)，1.40(m，0.5H)，1.60(1.78(m，3H)，1.85(m，0.5H)，2.32-2.43(m，1H)，2.91-3.02(m，2H)，3.30-3.38(m，1H).13C NMR(125MHz，D2O)δ14.12，18.51，18.90，19.19，25.50，30.57，31.18，31.98，33.56，33.77，34.31，36.87，37.13，38.10，38.16，41.01，60.75，60.91.ES-MS 220(M-1).
3-{[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}-2-丙烷磺酸(化合物N37)的制备
向(S)-(+)-2-氨基-1-苯基乙醇(5.0g，36.4mmol)在25％甲苯/乙腈(35mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(4.2g，34.7mmol)。搅拌回流该溶液3小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将所得固体悬浮在EtOH(40mL)中，搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×10mL)洗涤，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物(7.77g，86％)。
1H NMR(D2O，300MHz)δppm 7.31(m，5H)，4.91(dd，1H，J＝3.9Hz，9.3Hz)，3.18(m，2H)，3.12(t，2H，J＝6.8Hz)，2.87(t，2H，J＝7.3Hz)，2.02(m，2H)；13C NMR(D2O，75MHz)δppm 139.58，129.16，128.97，126.31，69.05，53.21，48.07，46.60，21.29；ES-MS 258(M-1).
3-{[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}-2-丙烷磺酸(化合物N39)的制备
向(R)-(-)-2-氨基-1-苯基乙醇(5.0g，36.4mmol)在25％甲苯/乙腈(40mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(4.2g，34.7mmol)。搅拌回流该溶液3小时。冷却反应混合物到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤。将所得固体悬浮在EtOH(50mL)中，搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×10mL)洗涤，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物，(8.10g，90％)。
1H NMR(D2O，300MHz)δppm 7.46(m，5H)，5.06(dd，1H，J＝4.1Hz，9.0Hz)，3.36(m，2H)，3.29(m，2H)，3.02(t，2H，J＝7.3Hz)，2.18(m，2H)；13C NMR(D2O，75MHz)δppm 139.56，129.16，128.97，126.12，69.03，53.20，48.06，46.59，21.27；[α]D＝-36.9°(c＝0.0116，水)；ES-MS 260(M+1).
3-[(噻吩-2-甲基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物N43)的制备
利用注射泵，在3小时内向2-噻吩甲胺(1.0g，8.8mmol)在40％甲苯/乙腈(15mL)中的0℃溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(1.0g，8.4mmol)在40％甲苯/乙腈(3mL)中的溶液。当徐徐加毕后，使反应混合物上温到室温，产物开始析出。在这些条件下搅拌混合物60小时。过滤收集固体物，用丙酮(2×10mL)洗涤。将所得固体悬浮在EtOH(15mL)中，搅拌回流悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×10mL)洗涤，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物(1.24g，63％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm1.99(m，2H)，2.85(t，2H，J＝7.3Hz)，3.10(t，2H，J＝7.3Hz)，4.35(s，2H)，6.99(t，1H，J＝4.4Hz)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)；13C NMR(D2O，125MHz)δppm 21.39，45.03，45.47，48.01，128.00，128.85，131.07，131.55；ES-MS 234(M-1).
3-[1-(2-噻吩基)-环己基氨基]-1-丙烷磺酸(化合物N45)的制备
向剧烈搅拌着的镁(干燥，5g，205mmol)在THF(无水，60mL)中的悬浮液内缓慢加入2-溴噻吩(5.7g，35mmol)(注意：放热反应)。混合物在室温下搅拌2小时，接着逐滴加入环己酮(3g，31mmol)在THF(10mL)中的溶液。搅拌反应混合物1小时，小心加入HCl(2.5N，10mL)进行猝灭，然后用Et2O(100mL)稀释。将液体部分转移到分液漏斗内，向其中加入HCl(1M，50mL)。分离有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。残留物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
将步骤1的残留物在CH2Cl2(60mL)中稀释。向所得溶液中加入NaN3(4.7g，73mmol)，接着加入TFA(6mL)。搅拌反应混合物1小时，加水猝灭，进而用乙醚稀释。有机层用水和1N NH4OH顺序洗涤，硫酸钠干燥，小心浓缩。所得叠氮化物衍生物无需进一步纯化直接用于下一步骤。
向叠氮化物衍生物(得自步骤2)在乙醚(80mL)中的溶液分批加入LAH(1g，26mmol)。搅拌反应混合物3小时，然后用NaOH(1N)猝灭。猝灭混合物用Et2O提取两次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，浓缩得到一残留物，进而使用CH2Cl2/MeOH 95∶0.5-90∶10作为洗脱剂进行柱层析纯化，得到需要的胺中间体(2g)。
向胺中间体(得自步骤3，1.5g，8.27mmol)在CH3CN(25mL)中的搅拌溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(1.01g，8.27mmol)。室温搅拌反应混合物过周末。过滤收集固体物，再悬浮在EtOH(40mL)中，搅拌回流悬浮液1小时。冷却到室温，过滤收集固体物，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物(1.3g，78％)。
1H NMR(500MHz，D2O+1滴NaOD)δ1.10-1.28(m，4H)，1.40(m，2H)，2.52(m，4H)，1.95(m，2H)，2.13(t，J＝8.0Hz，2H)，2.57(t，J＝8.0Hz，2H)，6.82(m，2H)，7.16(m，1H).13C NMR(125MHz，D2O+1滴NaOD)δ22.20，24.77，25.40，37.10，40.32，49.27，57.44，124.46，124.63，125.39，126.86.ES-MS302(M-1).
3-[(2-呋喃基甲基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物N48)的制备
利用注射泵，在4小时内将1，3-丙烷磺内酯(1.5g，12.28mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液缓慢加到(2-呋喃基甲基)胺(6g，61.78mmol)在CH3CN(120mL)中的沸腾溶液内。搅拌反应1小时，然后减压浓缩。残留物加水和EtOAc稀释。弃去有机层，水相用EtOAc洗涤两次，在高真空下浓缩，得到白色固体标题化合物(2.6g，96％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.94(m，2H)，2.83(m，2H)，3.03(m，2H)，4.12(s，2H)，6.35(m，1H)，6.46(m，1H)，7.44(m，1H).13C NMR(125MHz，D2O)δ21.60，43.30，45.54，48.08，11.11，112.43，144.79，154.27.ES-MS 218(M-1).
3-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物N47)的制备
利用注射泵，在4小时内将1，3-丙烷磺内酯(1.5g，12.28mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液缓慢加到四氢呋喃胺(6g，59.91mmol)在CH3CN(120mL)中的沸腾溶液内。搅拌反应1小时，然后减压浓缩。残留物加水和EtOAc稀释。弃去有机层，水相用EtOAc洗涤两次，在高真空下浓缩，得到需要产物，为与四氢呋喃胺的复合物。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.40-1.52(m，1H)，1.75-2.00(m，5H)，2.71-2.88(m，5H)，3.62-3.75(m，2H)，4.00(m，1H).13C NMR(125MHz，D2O)δ22.61，25.10，25.18，28.38，28.89，43.43，47.03，48.59，51.69，28.25，28.31，76.11，76.89.
向步骤1所得产物在水(20mL)中的溶液内加入一当量的NaOH，接着加入CH2Cl2(30mL)，剧烈搅拌该混合物。弃去有机层，水相用CH2Cl2洗涤两次，减压浓缩，得到标题化合物(1.8g，96％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.42(m，1H)，1.78(m，4H)，1.90(m，1H)，2.55(m，4H)，2.80(m，2H)，3.63(m，1H)，3.70(m，1H)，3.90(m，1H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ24.05，25.19，29.12，47.52，49.14，52.49，67.96，78.25.ES-MS 246(M+1).
3-[2-(呋喃-2-基)-2-丙基氨基]-1-丙烷磺酸(化合物N46)的制备
在140℃-150℃下干燥CeCl3-7H2O(8.00g，21.48mmol)15小时。将该干燥固体置于THF(100mL)中。剧烈搅拌混合物1小时，冷却到-78℃，加入MeLi(13.42mL，21.48mmol)。搅拌该悬浮液2小时，然后逐滴加入2-呋喃甲腈(1g，10.74mmol)。反应混合物在-78℃搅拌6小时，然后加入浓NH4OH水溶液(70mL)。温热混合物到室温，通过硅藻土过滤。滤液用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层，进而浓缩。柱层析残留物(CH2Cl2/MeOH 95∶5作为洗脱剂)，得到需要的胺中间体(500mg，36％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.45(s，6H)，5.60(bs，NH2)，6.05(m，1H)，6.26(m，1H)，7.31(m，1H).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ29.74，49.79，102.28，110.08，141.18，163.17.
向胺中间体(得自步骤1，200mg，1.55mmol)在CH3CN(10mL)中的搅拌溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(2.16g，17.7mmol)。搅拌回流反应混合物过夜，然后冷却到室温。过滤收集固体物，再悬浮在EtOH(40mL)中。搅拌回流悬浮液1小时，随后冷却到室温。过滤收集固体物，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物(120mg，31％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.59(m，6H)，1.87(m，2H)，2.75-2.83(m，4H)，6.36(m，1H)，6.46(m，1H)，7.45(m，1H).13C NMR(125MHz，D2O)δ21.72，22.80，41.18，48.08，57.95，110.17，110.91，144.36，151.12.ES-MS 246(M-1).
3-(2，3-二氢化茚-5-基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物N49)的制备
将1，3-丙烷磺内酯(8.67g，71mmol)的甲苯(30mL)溶液加到5-氨基-2，3-二氢化茚(10g，71mmol)在MeCN(70mL)中的溶液内。加热回流混合物。20分钟后，混合物结块。加入乙醇(50mL)以恢复搅拌，再加热回流悬浮液2小时。混合物利用冰浴冷却到5℃。抽滤收集固体物，用乙醇(2×20mL)冲洗。抽气干燥湿滤饼10分钟。进而在真空烘箱中于60℃干燥固体过夜。将所得固体(13.57g)在乙醇(80mL)与水(20mL)混合液中重结晶。冷却该悬浮液到1.0℃。抽滤收集固体，用乙醇(2×20mL)冲洗，抽气干燥15分钟，进一步在真空烘箱中于60℃干燥过夜，得到标题化合物，为白色细碎粉末(12.23g，67％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.94(m，2H)，2.01(m，2H)，2.79(m，4H)，2.85(m，2H)，3.41(m，2H)，7.07(m，1H)，7.19(m，1H)，7.27(m，1H)；13C(125MHz，D2O)δ21.07，25.45，32.13，32.51，47.91，50.53，118.41，120.13，125.89，132.66，146.81，147.47；ES-MS 254(M-1)
3-(2，3-二氢化茚-4-基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物N50)的制备
向4-氨基-2，3-二氢化茚(5.0g，37.5mmol)在25％甲苯/乙腈(50mL)中的0℃溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(4.37g，35.8mmol)。搅拌回流混合物过夜，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤。将所得固体悬浮在EtOH(60mL)中。搅拌回流该悬浮液1小时，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×25mL)洗涤，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物(7.75g，85％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 2.01(m，4H)，2.84(m，6H)，3.42(t，2H，J＝7.8Hz)，7.05(d 1H，J＝7.8Hz)，7.18(t，1H，J＝7.6Hz)，7.26(d，1H，J＝7.3Hz)；13C NMR(D2O，125MHz)δppm 21.16，25.25，29.87，32.60，47.94，49.10，119.84，125.81，128.39，137.50，148.73；ES-MS 254(M-1).
3-{[2-(2-苯并噻吩基)-2-丙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物N52)的制备
在115℃搅拌苯并噻吩-2-甲醛(1.5g，9.2mmol)、羟胺盐酸盐(760mg，11.0mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，15mL)中的溶液4小时。待反应混合物冷却到室温后，倒入水中(50mL)。所形成的混合物用乙醚(2×20mL)提取。合并有机提取物，Na2SO4干燥，蒸发至干，进一步在真空下干燥。残留物利用快速色谱纯化(Rf＝0.45，10％EtOAc/己烷)，得到1-苯并噻吩-2-甲腈(0.850g，58％)。
在150℃真空干燥氯化铈七水合物(7.5g，20.2mmol)过夜，然后置于无水THF(40mL)中。室温搅拌悬浮液，用超声波处理15分钟。冷却混合物到-50℃，缓慢加入甲基锂(1.6M Et2O溶液，12.6mL，20.2mmol)。在-50℃搅拌该混合物1小时，然后通过注射器加入1-苯并噻吩-2-甲腈(得自步骤1，0.850g，5.3mmol)。反应混合物在-50℃搅拌2小时，然后用浓NH4OH水溶液(15mL)猝灭。温热混合物到0℃，过滤除去固体物。分离有机相，蒸发溶剂。将残留物溶于乙醚(25mL)。该溶液用盐水(2×25mL)提取。有机相用Na2SO4干燥。蒸除溶剂后，将残留物在真空下干燥，进而通过快速色谱纯化(Rf＝0.33，5％MeOH/CH2Cl2)，得到2-(2-苯并噻吩基)-2-丙胺(0.620g，61％)。
向2-(2-苯并噻吩基)-2-丙基胺(0.620g，3.2mmol)在25％甲苯/乙腈(15mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(0.377g，3.1mmol)。搅拌回流反应混合物过夜，过滤收集固体物，用丙酮(2×10mL)洗涤。固体物用EtOH(10mL)和水(2mL)重结晶。将得到的浅蓝色结晶溶于热溶剂混合液(15％水/EtOH)，并且用活性炭处理所形成的溶液。在硅藻土上过滤热悬浮液。蒸发滤液至干。再将所得固体悬浮在丙酮(20mL)中，过滤收集，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物(0.514g，51％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 1.77(s，6H)，1.92(m，2H)，2.59(t，2H，J＝6.3Hz)，2.90(m，2H)，7.40(m，2H)，7.59(s，1H)，7.85(m，1H)，7.95(m，1H)，9.38(s(br)，2H)；13C NMR(DMSO，125MHz)δppm 144.66，139.60，139.55，125.97，125.58，124.89，123.26，59.04，50.07，42.73，26.62，22.78；ES-MS 312(M-1).
3-(4-氯苯基-2-丙基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物N54)的制备
在150℃下干燥CeCl3-7H2O(20.15g，59.1mmol)15小时。将干燥固体置于THF(200mL)中。剧烈搅拌混合物1.5小时，冷却到-78℃，向悬浮液中加入MeLi(1.6M，37mL，59.2mmol)。温热悬浮液到-50℃，搅拌1小时，然后再冷却到-78℃，逐滴加入4-氯硫代苯甲酰胺(2.0g，11.6mmol)的THF(15mL)溶液。在2.5小时内缓慢升温到0℃，然后再冷却到-50℃，接着加入浓NH4OH水溶液(50mL)。温热混合物到室温，通过硅藻土过滤。滤液用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层，浓缩至干。使用硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂)进行纯化后得到需要的胺衍生物(0.80g，41％)。
向胺衍生物(得自步骤1，0.8g，4.7mmol)在CH3CN(10mL)与甲苯(3mL)溶剂混合液中的搅拌溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(600mg，5mmol)。搅拌回流反应混合物过夜，然后冷却到室温。过滤收集固体物，再悬浮在EtOH(10mL)中，搅拌回流1小时。随后冷却悬浮液到室温，过滤收集固体物，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物(1.11mg，81％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.66(s，6H)，1.91-1.95(m，2H)，2.61(t，J＝6.3Hz，2H)，2.75(br s，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，9.21(br s，2H)；13C(125MHz，DMSO-d6)δ22.13，25.09，41.86，49.31，59.73，128.23，128.82，133.37，138.56；ES-MS290(M-1)
3-[(1-噻吩-2-基乙基)氨基]-1-丙烷磺酸(化合物N55)的制备
向1-噻吩-2-基乙基胺(0.500g，3.9mmol)在25％甲苯/乙腈(15mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(1.457g，3.7mmol)。搅拌回流反应混合物3小时。冷却到室温后过滤收集固体物，用丙酮(2×10mL)洗涤。将固体产物悬浮在EtOH(20mL)中。搅拌回流悬浮液1小时，随后冷却到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×10mL)洗涤，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物(0.556g，60％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 1.57(d，3H，J＝6.8Hz)，1.91(m，2H)，2.59(t，2H，J＝6.8Hz)，2.86(m，1H)，3.15(m，1H)，4.71(m，1H)，7.09(t，1H，J＝3.9Hz)，7.26(d，1H，J＝2.9Hz)，7.62(d，1H，J＝4.9Hz)，9.11(s(br)，2H)；13CNMR(DMSO，125MHz)δppm20.24，22.43，45.39，49.91，52.32，128.00，128.94，139.80；ES-MS 248(M-1).
3-(4-氟苯基-2-丙基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物N57)的制备
在150℃下干燥CeCl3-7H2O(21.5g，57.7mmol)15小时。向该固体中加入THF(250mL)。剧烈搅拌混合物1.5小时，冷却到-78℃，向悬浮液中加入MeLi(1.6M，38mL，60.8mmol)。温热悬浮液到-50℃，搅拌1小时，然后再冷却到-78℃，逐滴加入4-氟硫代苯甲酰胺(2.2g，14mmol)。在2.25小时内缓慢升温混合物到0℃，然后再冷却到-50℃，接着加入浓NH4OH水溶液(40mL)。温热混合物到室温，通过硅藻土过滤。滤液用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层，浓缩。残留物利用硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂)进行纯化，从而得到相应的胺衍生物(0.78g，36％)。
向胺衍生物(得自步骤1，780mg，5.09mmol)在CH3CN(7mL)与甲苯(3mL)溶剂混合液中的搅拌溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(650mg，5.10mmol)。搅拌回流反应混合物过夜，然后冷却到室温。过滤收集固体物，再悬浮在EtOH(7mL)中，搅拌回流1小时。随后冷却悬浮液到室温，过滤收集固体物，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物(1.16mg，83％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.65(s，6H)，1.91(qt，J＝6.3Hz，2H)，2.60(t，J＝6.3Hz，2H)，2.75(br s，2H)，7.30-7.33(m，2H)，7.60-7.63(m，2H)，9.21(br s，2H)；13C(125MHz，DMSO-d6)δ22.05，25.22，41.89，49.46，59.60，115.63(d，J＝21.1Hz)，128.56(d，J＝8.6Hz)，135.83，161.91(d，J＝245Hz)；19F(282MHz，DMSO-d6)δ-114.0to-114.1(m)；ES-MS 274(M-1).
3-{[1-甲基-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物N60)的制备
在115℃搅拌5-甲基-2-噻吩甲醛(3.0g，23.8mmol)、羟胺盐酸盐(2.0g，28.7mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，40mL)中的溶液4小时。冷却到室温后，将溶液倒入水中(50mL)，用乙醚(3×40mL)提取。合并有机提取物，Na2SO4干燥，蒸发溶剂，将残留物在真空下干燥，并且通过快速色谱纯化(Rf＝0.41，10％EtOAc/己烷)，得到纯净的5-甲基噻吩-2-甲腈(1.30g，44％)。
在150℃真空干燥氯化铈七水合物(10g，26.9mmol)过夜。向该固体中加入无水THF(100mL)。室温搅拌悬浮液30分钟。冷却反应混合物到-50℃，缓慢加入甲基锂(1.6M Et2O溶液，26.9mL，26.9mmol)。在-50℃搅拌该混合物1小时，然后冷却到-78℃，通过注射器加入步骤1中得到的5-甲基噻吩-2-甲腈(1.3g，10.6mmol)。反应混合物在-50℃搅拌2小时，然后用浓NH4OH水溶液(30mL)猝灭。温热混合物到0℃，过滤除去固体物。有机相蒸发至干。将残留物溶于乙醚(30mL)。该溶液用盐水(2×30mL)提取。合并的有机相用Na2SO4干燥，然后蒸发溶剂。残留物在真空下干燥，进而通过快速色谱纯化(Rf＝0.48，5％MeOH/CH2Cl2)，得到1-甲基-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙胺(920mg，61％)。
向1-甲基-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙胺(920mg，6.5mmol)在25％甲苯/乙腈(15mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(758mg，6.2mmol)。搅拌回流反应混合物过夜，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×15mL)洗涤，再悬浮在EtOH(20mL)中。搅拌回流悬浮液1小时，随后冷却到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×10mL)洗涤，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物(1.26g，74％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 1.82(s，6H)，1.92(m，2H)，2.48(s，3H)，2.90(t，2H，J＝7.3Hz)，3.00(t，2H，J＝7.8Hz)，6.87(m，1H)，7.09(d，1H，J＝3.4Hz)；13C NMR(D2O，125MHz)δppm 14.48，21.77，25.66，41.03，48.10，59.71，125.81，128.02，139.53，142.84；ES-MS 276(M-1).
4-氨基-1-羟基-1-(5-甲基噻吩-2-基)-2-丁烷磺酸(化合物N63)的制备
向1，3-丙烷磺内酯(2.5g，20.5mmol)在无水THF(100mL)中的-78℃溶液内加入丁基锂(2.5M己烷溶液，9mL，22.5mmol)。在-78℃搅拌该溶液0.5小时，然后在0.5小时内通过注射泵加入5-甲基-2-噻吩甲醛(2.2mL，20.5mmol)。在-78℃搅拌反应混合物3小时，然后温热到0℃，缓慢加入水(50mL)。分离有机层，水层用Et2O(2×50mL)提取，合并有机相和提取液，用硫酸钠干燥，减压蒸发。残留物通过快速色谱纯化(Rf＝0.26，70％Hex/EtOAc)，得到相应的磺内酯衍生物(2.08g，41％)。
利用注射泵，在4小时内向0℃的氢氧化铵浓溶液(28-30％NH3，50mL)中加入上述磺内酯(3.04g，13.3mmol)的THF(15mL)溶液。0℃搅拌该溶液1小时，然后在室温下搅拌过夜。溶剂与EtOH一起蒸发。将得到固体悬浮在EtOH(15mL)中。搅拌回流混合物1小时。冷却到室温后，过滤固体，用丙酮(2×10mL)洗涤，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物，为非对映体的混合物(0.785g，35％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 6.80(d，0.2H，J＝3.4Hz)，6.72(d，0.8H，J＝2.9Hz)，6.65(m，1H)，5.43(d，0.8H，J＝2.4Hz)，5.12(d，0.2H，J＝7.3Hz)，3.08(m，1.6H)，2.97(m，0.4H)，2.85(m，1H)，2.31(m，3H)，2.04(m，1.6H)，1.84(m，0.4H)；13C(D2O，125MHz)δppm 14.44，22.85，38.54，63.80，68.70，124.18，125.36，140.26，142.98；ES-MS264(M-1).
3-(4-三氟甲基苯基-2-丙基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物N64)的制备
在150℃下干燥CeCl3-7H2O(21.0g，56.4mmol)15小时。向该固体中加入THF(250mL)。剧烈搅拌混合物1.5小时，冷却到-78℃，向悬浮液中加入MeLi(1.6M，38mL，60.8mmol)。温热悬浮液到-50℃，搅拌1小时，然后再冷却到-78℃，逐滴加入4-三氟甲基硫代苯甲酰胺(2.46g，12mmol)的THF(20mL)溶液。在2.5小时内缓慢升温混合物到0℃，然后再冷却到-50℃，加入浓NH4OH水溶液(70mL)。温热混合物到室温，通过硅藻土过滤。滤液用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层，浓缩。残留物采用柱层析进行分离(使用CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂)，从而得到相应的胺(1.69g，69％)。
向胺衍生物(得自步骤1，1.69g，8.3mmol)在CH3CN(10mL)与甲苯(3mL)溶剂混合液中的搅拌溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(0.75g，8.5mmol)。搅拌回流反应混合物过夜，然后冷却到室温。过滤收集固体物，再悬浮在EtOH(10mL)中，搅拌回流悬浮液1小时，之后冷却到室温，过滤收集固体物，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物，2.39g(89％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.69(s，6H)，1.94(qt，J＝6.4Hz，2H)，2.60(t，J＝6.4Hz，2H)，2.79(br s，2H)，7.82(q，J＝8.5Hz，4H)，9.32(br s，2H)；13C(75MHz，DMSO-d6)δ22.25，25.15，41.97，49.26，59.93，123.70(q，J＝271Hz)，125.52(d，J＝3.5Hz)，126.89，128.71(q，J＝31.9Hz)，143.84；19F(282MHz，DMSO-d6)δ-61.87(s)；ES-MS 324(M-1)
3-(2-苯基-2-丁基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物N65)的制备
将烧瓶用隔膜封闭并且与一个20％NaOH洗涤器连接。
一次性向乙酸(10mL)中加入氰化钠(粉末，2.6g)。混合物在室温下搅拌10分钟。在20分钟内逐滴加入在乙酸(10mL)中的硫酸(8mL)溶液。然后在5分钟内逐滴加入2-苯基-2-丁醇(5g，33.3mmol)。混合物在室温下搅拌22小时，然后用冰水浴冷却到0℃。溶液的pH值通过加氢氧化铵(460mL)调节到9。分离有机相，将水层用乙醚(3×30mL)提取。合并有机相和提取物，用饱和碳酸钠(1×5mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。残留物通过硅胶快速色谱纯化(MeOH/CH4Cl2)，得到黄色清亮油体(3.84g，65％)。
向步骤1粗产物(3.84)中加入NaOH溶液(20％，30mL)。加热回流混合物2小时，然后冷却到室温。为便于相分离再加入一些氯化钠(7.5g)。分离有机层，水层用甲苯与MTBK的混合溶剂(3×5mL，v/v＝1∶3)提取。合并的有机层用盐水(1×5mL)洗涤，然后硫酸钠干燥，过滤。滤液不用进一步纯化直接用于下一步骤。
加热回流由1，3-丙烷磺内酯(400mg，3.3mmol)和2-苯基-2-氨基丁烷(425mg，2.85mmol，得自步骤2)在甲苯与CH3CN混合溶剂(5mL，v/v＝3∶7)中的溶液22小时，然后冷却到室温。产物形成胶状物。用乙醚/乙醇研制，得到淡棕色固体。抽滤收集固体物。粗制固体利用反相制备型HPLC纯化(299mg，39％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ0.77(t，J＝7.3Hz，3H)，1.77(s，3H)，1.99-2.11(m，3H)，2.20-2.279m，1H)，2.66-2.71(m，1H)，2.79-2.89(m，2H)，3.06-3.11(m，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.49-7.55(m，4H)；13C(125MHz，D2O)δ8.62，19.90，23.37，34.22，43.15，50.29，66.31，127.93，130.38，130.60，138.16；ES-MS 270(M-1)：
3-(4-甲氧基苯基-2-丙基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物N66)的制备
在150℃下干燥CeCl3-7H2O(21.5g，57.7mmol)15小时。向该固体中加入THF(250mL)。剧烈搅拌混合物1.5小时，冷却到-78℃，向悬浮液中加入MeLi(1.6M，38mL，60.8mmol)。温热悬浮液到-50℃，搅拌1小时，然后再冷却到-78℃，逐滴加入4-三氟甲基硫代苯甲酰胺(2.00g，12mmol)的THF(20mL)溶液。在4小时内缓慢升温混合物到-50℃，加入浓NH4OH水溶液(70mL)，温热混合物到室温，通过硅藻土过滤。滤液用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层，浓缩。残留物利用硅胶柱层析(CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂)进行分离，从而得到相应的胺衍生物(0.60g，30％)。
向所述胺(得自步骤1，0.60g，3.6mmol)在CH3CN(10mL)与甲苯(2mL)混合溶剂中的搅拌溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(0.34mL，3.8mmol)。搅拌回流反应混合物过夜，然后冷却到室温。过滤收集固体物，再悬浮在EtOH(10mL)中，搅拌回流悬浮液1小时。随后冷却悬浮液到室温，过滤收集固体物，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物，0.97g(94％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.64(s，6H)，1.91(qt，J＝6.5Hz，2H)，2.58(t，J＝6.3Hz，2H)，2.71(br s，2H)，3.77(s，3H)，6.99-7.02(m，2H)，7.47-7.50(m，2H)，9.06(br s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ22.09，25.27，41.77，49.40，55.20，59.67，114.04，127.54，131.34，159.21；ES-MS 286(M-1).
3-(3-氯苯基-2-丙基氨基)-1-丙烷磺酸(化合物N67)的制备
在150℃下干燥CeCl3-7H2O(21.5g，57.7mmol)15小时。向该固体中加入THF(250mL)。剧烈搅拌混合物1.5小时，冷却到-78℃，向悬浮液中加入MeLi(1.6M，40mL，64mmol)。温热悬浮液到-50℃，搅拌1小时，然后再冷却到-78℃，逐滴加入3-氯硫代苯甲酰胺(2.5g，18mmol)的THF(20mL)溶液。在2.5小时内缓慢升温混合物到0℃，然后再冷却到-50℃。加入浓NH4OH水溶液(45mL)，温热混合物到室温，通过硅藻土过滤。滤液用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层，浓缩。残留物通过柱层析(CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂)分离，得到相应的胺衍生物(2.1g，69％)。
向所述胺(得自步骤1，2.1g，12.4mmol)在CH3CN(12mL)与甲苯(3mL)混溶剂中的搅拌溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(1.6g，13mmol)。搅拌回流反应混合物过夜，然后冷却到室温。过滤收集固体物，再悬浮在EtOH(20mL)中，搅拌回流悬浮液1小时，随后冷却悬浮液到室温。过滤收集固体物，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物(3.1g，86％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.66(s，6H)，1.93(qt，J＝6.5Hz，2H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.78(br s，2H)，7.48-7.57(m，3H)，7.63(s，1H)，9.25(br s，2H)；13C(100MHz，DMSO-d6)δ22.13，25.02，41.95，49.34，59.86，124.90，126.31，128.63，130.79，133.69，142.10；ES-MS 290，292(M-1).
4-[(1R)-2，3-二氢化茚-1-基氨基]-2-丁烷磺酸(化合物N69)的制备
向(R)-(-)-1-氨基-2，3-二氢化茚(2.0g，15.0mmol)在25％甲苯/乙腈(15mL)中的溶液内加入2，4-丁烷磺内酯(1.95g，14.3mmol)。搅拌回流反应混合物3小时，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×15mL)洗涤。将所得固体悬浮在EtOH(20mL)中。搅拌回流该悬浮液1小时，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×10mL)洗涤，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物(3.04g，79％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 1.14(d，1.5H，J＝2.9Hz)，1.16(d，1.5H，J＝2.9Hz)，1.78(m，1H)，2.09(m，2H)，2.40(m，1H)，2.92(m，2H)，3.00(m，1H)，3.12(t，2H，J＝8.0Hz)，4.67(m，1H)，7.21(m，1H)，7.28(m，2H)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(D2O，125MHz)δppm 14.74，14.82，28.29，28.37，28.64，28.65，29.83，43.03，43.09，53.28，53.31，62.91，62.95，125.52，125.71，127.19，130.28，136.44，145.34；[α]D＝-0.5°(c＝0.0083，水)；ES-MS 268(M-1).
4-[(1S)-2，3-二氢化茚-1-基氨基]-2-丁烷磺酸(化合物N70)的制备
向(S)-(+)-1-氨基-2，3-二氢化茚(2.0g，15.0mmol)在25％甲苯/乙腈(15mL)中的溶液内加入2，4-丁烷磺内酯(1.95g，14.3mmol)。搅拌回流反应混合物3小时，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×15mL)洗涤，然后将所得固体悬浮在EtOH(20mL)中。搅拌回流该悬浮液1小时，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用丙酮(2×10mL)洗涤，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物(3.32g，86％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 1.16(m，3H)，1.78(m，1H)，2.10(m，2H)，2.42(m，1H)，2.86(m，2H)，3.01(m，1H)，3.13(t，2H，J＝7.8Hz)，4.68(m，1H)，7.22(m，1H)，7.29(m，2H)，7.39(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(D2O，125MHz)δppm14.74，14.82，28.29，28.37，28.64，28.65，29.83，43.03，43.09，53.28，53.31，62.91，62.95，125.51，125.70，127.19，130.28，136.43，145.34；[α]D＝+0.8°(c＝0.0126，水)；ES-MS 268(M-1).
4-氨基-1-(1-苯并噻吩-2-基)-2-丁烷磺酸(化合物N71)的制备
分两批向苯并[b]噻吩-2-甲醛(2.0g，12.3mmol)在乙醇(15mL)中的0℃溶液内加入硼氢化钠(250mg，6.5mmol)。室温搅拌反应混合物2小时。通过蒸发将溶剂量减少到1/3。加入乙醚(20mL)和水(20mL)。分离有机层，水相用乙醚(2×20mL)提取。合并有机层和提取物，硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到1-苯并噻吩-2-基甲醇(2.02g，99％)。
向1-苯并噻吩-2-基甲醇(2.02g，12.3mmol)在无水CH2Cl2(25mL)中的0℃溶液内加入三溴化磷(1.7mL，18.4mmol)。室温搅拌反应混合物1小时。在冷却混合物到0℃后，缓慢加入20mL水。分出有机相，水相用CH2Cl2(2×20mL)提取。合并提取物与有机相，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到2-(溴甲基)-1-苯并噻吩(2.57g，92％)。
向1，3-丙烷磺内酯(1.38g，11.3mmol)在无水THF(100mL)中的-78℃溶液内加入丁基锂(2.5M己烷溶液，5.0mL，12.5mmol)。在-78℃搅拌该溶液0.5小时，然后在0.5小时内通过注射泵加入2-(溴甲基)-1-苯并噻吩(2.57g，11.3mmol，得自步骤2)。在-78℃搅拌反应混合物3小时，然后温热到0℃，缓慢加入水(100mL)。分离有机层，水层用Et2O(2×100mL)提取，合并有机层和提取液，用硫酸钠干燥，减压蒸发。残留物通过快速色谱纯化(Rf＝0.15，70％Hex/EtOAc)，得到相应的磺内酯(970mg，32％)。
利用注射泵，在4小时内向氢氧化铵水溶液(28-30％，50mL)在丙酮(10mL)中的0℃溶液内加入上述磺内酯(3.04g，13.3mmol，得自步骤3)的丙酮(15mL)溶液。0℃搅拌该溶液1小时，然后在室温下搅拌3小时。溶剂与EtOH一起蒸发。将得到的固体悬浮在EtOH(20mL)中，随后过滤收集，用丙酮(1×10mL)洗涤，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物(0.390g，38％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 1.81(m，2H)，2.81(m，1H)，2.90(m，2H)，3.00(m，1H)，3.48(m，1H)，7.28(m，3H)，7.61(s(宽峰)，2H)，7.71(d，1H，J＝7.8Hz)，7.88(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(DMSO，125MHz)δppm27.90，32.81，38.38，59.05，122.95，123.23，123.60，124.46，125.00，139.58，140.54，144.08；ES-MS 284(M-1).
3-{[3-(甲氧基羰基)噻吩-2-基]氨基}-1-丙烷磺酸(化合物N72)的制备
向2-氨基-3-噻吩甲酸甲酯(3.0g，19.1mmol)在25％甲苯/乙腈(20mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(2.22g，18.2mmol)。搅拌回流反应混合物5小时，然后冷却到室温。减压浓缩反应混合物。将油状残留物用乙醚(1×30mL)和水(1×30mL)提取。将从水相得到的残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.55g，10％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 1.91(m，2H)，2.82(t，2H，J＝7.6Hz)，3.36(t，2H，J＝7.1Hz)，3.70(s，3H)，6.84(m，1H)，7.56(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O，125MHz)δppm 23.76，45.55，48.26，52.25，119.36，134.48，149.98，165.46；ES-MS 278(M-1).
4-氨基-1-二苄基-2-丁烷磺酸(化合物N75)的制备
向1，3-丙烷磺内酯(5.0g，41mmol)在无水THF(150mL)中的-78℃溶液内加入丁基锂(2.5M己烷溶液，18mL，45mmol)。在-78℃搅拌该溶液0.5小时，然后在0.5小时内通过注射泵加入苄基溴(4.9mL，41mmol)。在-78℃搅拌反应混合物2小时，然后温热到0℃，缓慢加入水(100mL)。收集有机层，水相用EtOAc(2×25mL)提取，合并有机层和提取液，用硫酸钠干燥，减压蒸发。残留物通过快速色谱纯化(Rf＝0.25，80％Hex/EtOAc)，得到1，1-二苄基-1，3-丙烷磺内酯(0.637g)。
利用注射泵，在4小时内向氢氧化铵水溶液(28-30％，10mL)在丙酮(5mL)中的0℃溶液内加入1，1-二苄基-1，3-丙烷磺内酯(0.636g，2.1mmol)的丙酮(10mL)溶液。室温搅拌该溶液过夜。使溶剂与EtOH一起蒸发。将得到的固体悬浮在丙酮(20mL)中，随后过滤收集，在真空烘箱中干燥(50℃)，得到标题化合物(0.420g，63％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)1.67(t，2H，J＝6.8Hz)，2.69(d，2H，J＝14.2Hz)，3.15(m，4H)，7.18(m，10H)，7.61(s(br)，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO)δ(ppm)30.39，35.61，40.57，60.89，125.95，127.46，131.36，137.71；ES-MS 318(M-1).
3-氨基-2-(噻吩-2-基甲基)丙烷-1-磺酸(化合物N4)的制备(两种方法)
方法1：
向3-羟基丙腈(2g，28.12mmol)在THF(60mL)中的冷(-78℃)溶液内逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1M THF溶液，56mL)。在该温度下搅拌反应混合物1小时后，逐滴加入2-噻吩基甲基溴(4.98g，28.12mmol)，使反应混合物自然升温到0℃，在该温度下搅拌混合物2小时。反应用1N HCl猝灭，进而用EtOAc提取。有机层用1N HCl洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。残留物上硅胶柱(洗脱剂：己烷∶EtOAc70∶30-50∶50)，得到3-羟基-2-(2-噻吩基甲基)-1-羟基丙腈(2.0g，42％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.60(bs，1H)，3.00(m，1H)，3.20(m，2H)，3.80(m，2H).6.97(m，2H)，7.22(m，1H)；
以23％的收率分离到二烷基化产物。
搅拌下，向3-羟基-2-(2-噻吩基甲基)-1-丙腈(得自步骤1，1g，6mmol)的THF(60mL)溶液中分批加入LAH(450mg，12mmol)。搅拌反应2小时，用NaOH(1M)终止反应，然后剧烈搅拌1小时，再加入Boc2O(1.6g，7.2mmol)。搅拌反应混合物2小时，然后用Et2O稀释。分离两相，然后干燥有机层并进行浓缩。残留物通过柱层析纯化(使用己烷/EtOAc 70∶30作为洗脱剂)，得到相应的醇产物(1.43g，88％收率)。
向步骤2醇产物(630mg，2.32mmol)在CH2Cl2(30mL)中的冷(0℃)溶液内加入NEt3(646μL，4.64mmol)，接着加入MsCl(200μL，2.55mmol)。搅拌反应混合物1小时，加水稀释。分离有机层，浓缩得到相应的甲磺酸酯，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。
向Na2SO3回流溶液(440mg，3.48mmol)中逐滴加入甲磺酸酯(得自步骤3)的EtOH(5mL)溶液。15分钟后，起始原料完全耗尽。反应混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层，浓缩。残留物通过柱层析分离(己烷/EtOAc，50∶50)，得到N-Boc保护的标题化合物(300mg)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.43(s，9H)，2.40(m，1H)，2.82(m，2H)，3.02(m，2H)，3.20&3.28(ABX，J＝15和8Hz，2H)，6.91(m，2H)，7.20(m，1H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ27.77，31.62，38.39，42.81，52.34，79.23，123.70.
浓缩水层，通过柱层析纯化残留物(CH2Cl2/MeOH 80/20)，也得到少量标题化合物(40mg，3％)。
用TFA(1mL)处理在CH2Cl2中的上述N-Boc保护的标题化合物(100mg)。搅拌反应混合物30分钟，浓缩，进而再悬浮于EtOH中。过滤收集白色固体物，得到标题化合物(65mg，93％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ2.43(m，1H)，2.83(dd，J＝7.8&15Hz，1H)，2.85(m，1H)，2.92(m，2H)，3.03&3.10(ABX，J＝13和7Hz，2H)，6.83(m，1H)，6.88(m，1H)，7.20(m，1H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ31.68，35.81，42.44，52.32，125.18，127.04，127.54，140.31；ES-MS 234(M-1).
方法2：
步骤1-3同方法1。
向甲磺酸酯(步骤3中获得)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(1mL)。搅拌反应1小时，浓缩得到相应胺TFA盐。
1H NMR(500MHz，D2O)δ2.39(m，1H)，2.85-3.08(m，4H)，3.03(s，3H)，4.13(m，1H)，4.22(m，1H)，6.83(m，1H)，6.88(m，1H)，7.18(m，1H).
向Na2SO3(1.17g，9.28mmol)的回流溶液中缓慢加入上述胺TFA盐(得自步骤4)在水(5mL)中的溶液。搅拌反应混合物3小时，除去溶剂。加入浓HCl(5mL)以沉淀无机盐，并且滤除后者。浓缩滤液，残留物使用CH2Cl2/MeOH 90∶10-80∶20作为洗脱剂通过柱层析纯化，从而得到标题化合物，收率37％；NMR和MS光谱与方法1中的数据相同。
4-氨基-1-(2-噻吩基)-2-丁烷磺酸(化合物N84)的制备
向2-噻吩甲醇(5g，43.80mmol)的无水乙醚(80mL)溶液中加入PBr3(17.7g，65.51mmol)在乙醚(20mL)中的溶液。室温搅拌反应混合物30分钟，小心加水猝灭。分离有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。小心除去溶剂，残留物迅速通过快速色谱纯化(使用己烷/Et2O 90∶10作为洗脱剂)，得到2-噻吩基甲基溴(6.2g，80％)。
向1，3-丙烷磺内酯(1.6g，13mmol)在THF(70mL)中的冷(-50℃)溶液内加入BuLi(2M THF溶液，6.5mL，13mmol)。搅拌30分钟后，加入2-噻吩基甲基溴(获自步骤1，2.3g，13mmol)，搅拌反应混合物2小时，在此期间控制温度介于-50℃到-20℃之间。冷却反应混合物到-78℃，用1N HCl猝灭，进而加EtOAc稀释。分出有机相，用1N HCl洗涤，浓缩。残留物加甲苯(10mL)稀释，进而通过柱层析分离(使用己烷/EtOAc 70/30作为洗脱剂)，得到1-(2-噻吩基)-2，4-丁烷磺内酯(800mg，35％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.40(m，1H)，2.60(m，1H)，3.15(m，1H)，3.55(m，2H)，4.38(m 1H)，4.43(m，1H)，6.94(m，2H)，7.22(m，1H).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ29.31，29.54，56.76，67.00，125.29，126.95，127.60，137.92.
另外还分离得到1，1-双(2-噻吩基甲基)-1，3-丙烷磺内酯，收率9％(380mg)。
向氢氧化铵(28-30％，10mL，80mmol)中缓慢加入1-(2-噻吩基)-2，4-丁烷磺内酯(在步骤2中获得，218mg，1mmol)在THF与EtOH共溶剂(20mL，v/v＝1∶1)中的溶液。室温搅拌反应混合物4小时，然后浓缩。将所得固体悬浮在EtOH中，加热回流15分钟，之后冷却到室温。过滤收集固体物，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(170mg，71％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.84-2.00(m，2H)，2.80-3.10(m，4H)，3.38(m，1H)，6.88(m，2H)，7.20(m，1H)；13C NMR(125MHz，D2O)δ27.05，30.28，37.78，59.55，125.16，126.96，127.54；ES-MS 234(M-1).
4-氨基-1-(2-噻吩基)-2-(2-噻吩基甲基)-2-丁烷磺酸(化合物N85)的制备
向1，1-双(2-噻吩基)-1，3-丙烷磺内酯(在化合物N84的制备步骤2中获得，150mg，0.48mmol)在THF与EtOH共溶剂(10mL，v/v＝1∶1)中的溶液内缓慢加入氢氧化铵水溶液(28％，5mL，38mmol)。室温搅拌反应混合物8小时，然后浓缩。将得到的固体悬浮在EtOH中，加热回流15分钟，之后冷却到室温。过滤收集固体物，用乙醚洗涤，干燥后得到标题化合物(140mg，88％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.78(t，J＝7.0Hz，2H)，3.07-3.10(m，4H)，3.28(s，2H)，6.87(m，2H)，6.92(m，2H)，7.30(m，2H)，7.60(bs，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ31.88，34.96，36.31，60.74，125.34，127.37，128.88，139.60；ES-MS 330(M-1).
4-(叔丁基氨基)-1-(噻吩-2-基)丁烷-2-磺酸(化合物N86)的制备
向1-(2-噻吩基甲基)-1，3-丙烷磺内酯(在化合物N84的制备步骤2中获得，218mg，1mmol)的THF(5mL)溶液中加入叔丁胺(1mL)。室温搅拌反应混合物15小时，然后浓缩。将得到的固体悬浮在EtOH(10mL)中，加热回流1小时，之后冷却到室温。过滤收集固体物，用乙醚洗涤，干燥后得到标题化合物(142mg，63％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.12(s，9H)，1.82(m，1H)，1.95(m，1H)，2.70(m，1H)，2.96(m，2H)，3.07(m，1H)，3.40(m，1H)，6.90(m，2H)，7.21(m，1H).13C NMR(125MHz，D2O)δ24.92，26.50，30.25，39.46，57.16，59.56，125.27，126.99，127.63；ES-MS 290(M-1).
4-[2-(2-噻吩-2-基丙基)氨基]-2-丁烷磺酸(化合物N87)的制备
向2-(2-噻吩基)-2-丙胺(400mg，2.84mmol)在THF(9mL)中的搅拌溶液内加入2，4-丁烷磺内酯(386mg，2.84mmol)。搅拌回流反应混合物15小时，然后冷却到室温。过滤收集固体，悬浮在EtOH(5mL)中，再搅拌回流1小时。冷却悬浮液到室温。过滤收集固体，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物(450mg，57％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，1.62(m，1H)，1.71(s，6H)，1.95(m，1H)，2.75(m，1H)，2.85(t，J＝8.0Hz，2H)，6.99(m，1H)，7.18(m，1H)，7.42(m，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ14.65，25.83，25.87，28.41，40.20，53.28，59.50，127.68，127.95，142.27；ES-MS 276(M-1).
4-[2-(2-噻吩-2-基丙基)氨基]-1-(2-噻吩基)-2-丁烷磺酸(化合物N88)的制备
向2-(2-噻吩-2-基丙基)胺(110mg，1.3mmol)在频哪酮(9mL)中的搅拌溶液内加入1-(噻吩-2-基甲基)-1，3-丙烷磺内酯(得自化合物N84的制备步骤2，218mg，1.0mmol)。搅拌回流反应混合物24小时，然后冷却到室温。过滤收集固体，悬浮在EtOH(5mL)中，再搅拌回流1小时。冷却悬浮液到室温。过滤收集固体，用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物(280mg，78％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.68(s，6H)，1.82(m，2H)，2.50-2.88(m，4H)，6.82(m，1H)，6.92(m，1H)，7.12(m，1H)，7.26(m，1H)，7.34(m，1H)，7.65(m，1H)，9.00(bs，1H)，9.26(bs，1H).13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ26.31，26.56，26.85，31.24，58.41，60.14，125.06，126.64，127.74，127.80，127.92，128.24，142.11，144.00；ES-MS 358(M-1).
3-(1-金刚烷基)-3-氨基丙烷-1-磺酸(化合物QX)的制备
在室温、15分钟内，向氯铬酸吡啶(18.5g，86mmol)的二氯甲烷(120mL)悬浮液中加入1-金刚烷基甲醇(10g，60mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液。室温搅拌反应混合物90分钟，接着加热庚烷(450mL)。过滤混合物，浓缩滤液。将残留物溶于戊烷(100mL)，所得混合液用NaOH(0.2N，3×50mL)和水洗涤。硫酸镁干燥，浓缩得到金刚烷-1-甲醛，为白色固体(7.2g，73％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm 9.32(s，1H)，2.08-2.03(m，3H)，1.92-1.91(m，3H)，1.80-1.75(m，3H)，1.73-1.68(m，6H).
将丙二酸(4.6g，43.8mmol)、乙酸铵(7.0g，91mmol)和步骤1的金刚烷-1-甲醛(7.2g，43.8mmol)在乙醇(11mL)中回流4小时。冷却反应混合物，过滤。浓缩所得溶液，将残留物分配在二氯甲烷和水之间。此时有沉淀形成，过滤过滤收集。冻干水相，将该固体物与过滤获得的固体物合并，得到3-(1-金刚烷基)-3-氨基丙酸，为白色固体(6.82g，70％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 2.96(dd，1H，J＝2.9和11.2Hz)，2.48(dd，1H，J＝2.9和16.6Hz)，2.23(dd，1H，J＝11.7和16.6Hz)，2.04(bs，3H)，1.80-1.69(m，6H)，1.61(m，6H).
向3-(1-金刚烷基)-3-氨基丙酸(得自步骤2，5.98g，26.8mmol)的无水THF(25mL)溶液中加入硼烷(1M THF溶液，80.4mL，80.4mmol)。加热回流并且搅拌反应混合物过夜。加数滴甲醇终止反应，然后与甲醇一起蒸发。在回流状态下，将残留物用甲醇(5mL)和浓HCl(5mL)处理30分钟。蒸发溶剂，将残留物溶于最少量的甲醇中，随后用乙醚沉淀，过滤收集，真空干燥后得到3-(1-金刚烷基)-3-氨基丙-1-醇，为白色固体(4.77g，72％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 3.86-3.82(m，1H)，3.75-3.71(m，1H)，2.91(d，1H，J＝10.7Hz)，2.04(bs，3H)，1.98-1.94(m，1H)，1.80-1.78(m，3H)，1.72-1.70(m，3H)，1.67-1.58(m，7H).
在氢溴酸(47％，45mL)中回流步骤3的醇(4.77g，19.4mmol)过夜。减压除去溶剂，固体物在真空下干燥，从而得到1-(1-金刚烷基)-3-溴丙-1-胺，为白色固体(6.04g，88％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 3.70-3.66(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，2.93(dd，1H，J＝2.4和9.5Hz)，2.39-2.32(m，1H)，2.06(b8，3H)，2.00-1.93(m，1H)，1.81-1.78(m，3H)，1.73-1.70(m，3H)，1.62(m，6H).
将步骤4的1-(1-金刚烷基)-3-溴丙-1-胺(6.04g，17.1mmol)和亚硫酸钠(3.23g，25.7mmol)在水中搅拌回流过夜。过滤收集固体物，干燥。然后用浓HCl(15mL)处理，加热15分钟后，冷却溶液到室温，过滤收集固体物，用最少量的水洗涤，再用乙醚洗涤，经真空干燥得到标题化合物，为白色固体(2.75g，59％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 7.83(bs，3H)，2.81-2.78(m，1H)，2.72-2.70(m，1H)，2.06-2.02(m，1H)，2.01-1.97(m，3H)，1.68-1.49(m，13H)；13C NMR(DMSO，500MHz)δppm 107.0，61.0，50.1，37.7，36.8，35.3，28.1，23.7；ES-MS 272(M-1).
2-(2-金刚烷基)-3-氨基丙烷-1-磺酸(化合物SX)的制备
在-78℃下，向二异丙胺(5.0mL，0.036mol)的THF(30mL)溶液中加入n-BuLi(21mL，1.6M，0.035mol)。于-78℃搅拌所得溶液30分钟，然后温热到0℃，再搅拌30分钟。冷却溶液到-78℃，用2-金刚烷基乙腈(4.5g，0.015mol)的THF(10mL)溶液处理。混合物于-78℃搅拌30分钟，温热到室温保持30分钟。随后再次冷却混合物到-78℃，用碳酸二乙酯(2.0mL，0.016mol)处理。于-78℃搅拌反应混合物3小时。混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭，随后加入水。水相用乙醚提取，合并有机相，用5％HCl洗涤，硫酸镁干燥。加入己烷，过滤混合物。滤液通过Biotage纯化(5％EtOAc/己烷)，得到α-氰基-金刚烷-2-乙酸乙酯(2.74g，74％)，其中含有约20％的起始原料。该产物无需进一步纯化直接用于下面的反应中。
向乙基酯粗品(得自步骤1，1.29g，5.22mmol)的THF(4mL)溶液中缓慢加入LAH 2.0M(8.0mL，16mmol)。加热回流混合物过夜，用最少量的20％KOH水溶液猝灭。将混合物通过CeliteTM过滤。真空蒸发滤液，将残留物溶于二氯甲烷(15mL)。向该二氯甲烷溶液中加入(BOC)2O(1.5g)，搅拌混合物过夜。蒸除溶剂，残留物在Biotage上纯化，得到2-(2-金刚烷基)-N-Boc-3-氨基-1-丙醇(425mg，26％)。
2-(2-金刚烷基)-N-Boc-3-氨基-1-丙醇(425mg，得自步骤2，1.38mmol)用HBr 48％(20mL)处理，加热回流过夜。蒸除水，所得固体用乙醚研制，得到2-(2-金刚烷基)-3-溴-1-丙胺HBr盐(486mg，100％)，为米色固体。
将2-(2-金刚烷基)-3-溴-1-丙胺HBr盐(486mg，得自步骤3，1.38mmol)和亚硫酸钠(260mg，2.06mmol)在脱气水(3mL)中加热回流过夜。过滤固体，用水(20mL)洗涤。将固体物转移到甲醇(20mL)中，回流混合物1小时。过滤收集固体物，得到标题化合物(105mg，28％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.06(dd，J＝1.9Hz，J＝12.7Hz，1H)，2.73(m，2H)，2.60(m，1H)，2.31(m，1H)，1.84-1.79(m，8H)，1.68-1.62(m，4H)，1.45(m，3H)；ES-MS 272(M-1).
3-(2-金刚烷基)-3-氨基丙烷-1-磺酸(化合物SY)的制备
将金刚烷-2-甲醛(9.6g，0.058mol)、乙酸铵(9.4g，0.12mol)和丙二酸(6.0g，0.058mol)在乙醇(30mL)中的混合物加热回流过夜。冷却混合物到室温，滤除固体。将滤液倒入二氯甲烷/水(150mL/150mL)混合液中。过滤收集如此形成的固体物，在真空下干燥，得到3-氨基-3-(2-金刚烷基)丙酸(4.6g，35％)。
向上步所得酸(2.0g，0.0090mol)在无水THF(10mL)中的溶液内加入BH3-THF 1M(27mL，0.0027mol)。加热回流混合物过夜。冷却反应混合物到室温，小心用甲醇猝灭。蒸发溶剂，留下残留物，然后在回流状态下用甲醇(20mL)和浓HCl(20mL)处理30分钟。蒸发所有挥发物，将固体残渣溶于甲醇(100mL)中，用乙醚(150mL)沉淀，过滤收集固体，得到3-氨基-3-(2-金刚烷基)-1-丙醇，为盐酸盐形式(1.6g，74％)。
加热回流上步氨基醇(820mg，得自步骤2，3.34mmol)在HBr水溶液(48％，25mL)中的悬浮液过夜。再加入HBr水溶液(48％，25mL)，继续回流混合物24小时。蒸发溶剂，得到HBr盐形式的3-溴-1-(2-金刚烷基)-丙胺(1.27g，100％)。
将步骤3产物(1.27g，3.59mmol)和Na2SO3(680mg，5.40mmol)在脱气水(10mL)中加热回流过夜。冷却混合物到室温；过滤收集固体物，用少量水(5-10mL)洗涤。将得到的固体用乙醇(10mL)回流处理30分钟。过滤收集固体物，真空干燥，得到白色固体标题化合物(658mg，67％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)，δ3.69(m，1H)，2.87(t，2H，J＝6.3Hz)，2.22(m，1H)，1.93-1.73(m，14H)，1.57(m，2H)；ES-MS 272(M-1).
2-(1-金刚烷基)-3-氨基丙烷-1-磺酸(化合物SZ)的制备
将甲磺酸乙酯(1.21mL，11.7mmol)的THF(10mL)溶液冷却到-78℃。向该冷溶液中逐滴加入LiHMDS 1M THF溶液(12.5mL，12.5mmol)。搅拌生成的黄色溶液30分钟，然后在-78℃下通过套管转移到另一个装有金刚烷基溴甲基酮(2.00g，7.80mmol)的THF(40mL)溶液的烧瓶内。混合物于-78℃搅拌1.5小时，缓慢升温到-45℃，再进一步搅拌2.5小时。加饱和NH4Cl水溶液(100mL)终止反应。混合物用AcOEt(3×100mL)提取，盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩后得到2-(1-金刚烷基)-1，3-丙-1-烯磺内酯，为黄色固体(1.93g，97％)。
在PyrexTM高压瓶内，向上步得到的磺内酯(0.66g，2.59mmol)在MeOH(60mL)中的溶液内加入钯-活性炭(10％，0.198g)，在40psi下氢化48小时。反应混合物通过CeliteTM过滤，浓缩滤液至干，得到2-(1-金刚烷基)-1，3-丙烷磺内酯白色固体(0.65g，98％)。
将2-(1-金刚烷基)-1，3-丙烷磺内酯(0.620g，得自步骤2，2.42mmol)溶于DMF(10mL)。加入NaN3(0.188g，2.90mmol)，于130℃加热所得溶液过夜。蒸发溶剂，得到米色固体。将该固体溶于甲醇，使所得溶液通过AmberliteTM IR-120(+)离子交换树脂(10g，预先用水、甲醇顺序洗涤)。蒸发溶剂，得到黄色粘性液体，在真空下变为米色固体(0.43g，76％)。
在PyrexTM高压瓶内，向步骤3的磺酸衍生物(0.4176g，1.79mmol)在甲醇(36mL)与乙酸(4mL)的溶剂混合液中的溶液内加入钯-活性炭(10％，0.150g)。在30psi下氢化混合物过夜。反应混合物通过CeliteTM过滤，浓缩滤液至干，得到白色固体标题化合物(0.210g，57％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 7.81(大单峰，3H)，3.11(d，1H，J＝12.7Hz)，2.90(d，1H，J＝13.7Hz)，2.70(dd，1H，J＝10.1Hz，J＝12.4Hz)，1.9(大单峰，3H)，1.67-1.59(m，7H)，1.49-1.31(m，6H).1H is partially hidden with DMSOsignal.
2-[(苄基氨基)甲基]-3，3-二甲基丁烷-1-磺酸(化合物N42)的制备
向4-叔丁基-1，2-氧硫杂戊环2，2-二氧化物(167mg，0.94mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入苄胺(0.153mL)。130℃搅拌溶液24小时。冷却反应混合物到室温，用乙醇研制。过滤收集固体物，连续用乙醇(2×20mL)和丙酮(2×20mL)洗涤，得到标题化合物(205mg，77％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 7.24(m，5H)，4.21(q，2H，J＝13&12.5Hz)，3.43(d，1H，J＝13Hz)，3.23(d，1H，J＝14Hz)，3.09(m，1H)，2.87(dd，1H，J＝9.5，J＝10Hz)，2.05(br t，1H，J＝9.5Hz)，1.02(s，9H)；ES-MS 284(M-1).
3-(9H-芴-9-基氨基)丙烷-1-磺酸(化合物N44)的制备
将9-氨基芴盐酸盐(1.02g，4.69mmol)用饱和K2CO3溶液(100mL)处理，混合物用EtOAc(3×75mL)提取。合并有机提取物，硫酸钠干燥，浓缩留下残留物，再与甲苯共沸，得到9-氨基芴(0.831g，4.59mmol)。将该游离胺溶于25％甲苯/乙腈(10mL)中。向所得溶液中加入1，3-丙烷磺内酯(532mg，4.36mmol)。搅拌回流反应混合物4小时，然后冷却到室温。过滤收集固体物，用丙酮洗涤，然后在回流状态下用乙醇处理1小时。待混合物冷却到室温后，过滤收集固体物，用丙酮洗涤，经真空干燥得到标题化合物(808mg，74％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 9.96(大单峰，2H)，7.96(d，2H，J＝7.3Hz)，7.88(d，2H，J＝7.8Hz)，7.56(t，2H，J＝7.3Hz)，7.45(t，2H，J＝7.3Hz)，5.66(s，1H)，2.98(s，1H)，2.64(t，2H，J＝5.9Hz)，1.96(t，2H，J＝5.9Hz).13C NMR(CD3OD，125MHz)δppm 141.02，137.63，130.10，128.12，126.15，120.80，59.44，49.64，43.43，21.82.
3-[(4，7-二甲氧基-2，3-二氢化茚-1-基)氨基]丙烷-1-磺酸(化合物N51)的制备
向4，7-二甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮(515mg，2.67mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液内加入羟胺盐酸盐(447mg，6.43mmol)在乙醇/水(1mL/1mL)中的悬浮液，接着再加入乙酸钠(527mg，6.43mmol)在乙醇/水(1mL/1mL)中的悬浮液。加热回流反应混合物3.5小时。加入水，过滤收集由此形成的白色固体，得到4，7-二甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮肟(463mg，84％)。
向步骤1得到的4，7-二甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮肟(463mg，2.23mmol)在甲醇(45mL)与乙酸(5mL)混合液中的脱气溶液内加入钯-活性炭(10％，100mg)。反应混合物在氢气压(1Atm)下氢化过夜。用氮气冲洗反应混合物，然后通过CeliteTM过滤。浓缩滤液，将残留物与甲苯共沸两次，得到1-氨基-4，7-二甲氧基-2，3-二氢化茚(定量)。
向1-氨基-4，7-二甲氧基-2，3-二氢化茚(2.23mmol)在25％乙腈/甲苯溶液(20mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(259mg，2.12mmol)。加热回流反应混合物4小时，然后冷却到室温。浓缩混合物得到米色固体，随后通过加热将该固体溶于乙醇中。冷却热混合物到室温，放置过夜。过滤收集由此形成的结晶固体，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(223mg，32％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.86(bs，1H)，8.66(bs，1H)，6.95(d，1H，J＝8.8Hz)，6.85(d，1H，J＝8.8Hz)，4.73(m，1H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，3.05(m，2H)，3.00-2.94(m，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.62-2.60(m，2H)，2.39-2.34(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，1.98(m，2H)；ES-MS 314(M-1).
3-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢化茚-1-基)氨基]丙烷-1-磺酸(化合物N53)的制备
向5，6-二甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮(565mg，2.94mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液内加入羟胺盐酸盐(490mg，7.05mmol)在乙醇/水(1mL/1mL)中的悬浮液，接着再加入乙酸钠(578mg，7.05mmol)在乙醇/水(1mL/1mL)中的悬浮液。加热回流反应混合物3.5小时。加入水，过滤收集由此形成的白色固体，真空干燥，得到5，6-二甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮肟(488mg，80％)。
向步骤1得到的酮肟(285mg，1.37mmol)在甲醇(35mL)与乙酸(4mL)中的脱气溶液内加入钯-活性炭(10％，80mg)。反应混合物在氢气压(1Atm)下氢化过夜。用氮气冲洗反应混合物，然后通过CeliteTM过滤。浓缩滤液，将残留物与甲苯共沸两次，得到1-氨基-5，6-二甲氧基-1-茚满(定量)，其中包含少量溶剂。
向1-氨基-4，7-二甲氧基-1-茚满(1.37mmol)在25％甲苯/乙腈溶液(10mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(159mg，1.30mmol)。加热回流反应混合物4小时。过滤收集所形成的白色固体，用丙酮洗涤，然后在乙醇中于回流状态下处理1小时。冷却乙醇混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮洗涤，真空干燥后得到标题化合物(191mg，44％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.87(大单峰，2H)，7.17(s，1H)，6.94(s，1H)，4.65-4.64(m，1H)，3.76(s，6H)，3.14-2.98(m，3H)，2.83-2.77(m，1H)，2.68-2.65(m，2H)，2.44-2.37(m，1H)，2.15-2.11(m，2H)；ES-MS：314(M-1).
3-[(5-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-基)氨基]丙烷-1-磺酸(化合物N56)的制备
向5-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮(1.06g，6.5mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液内加入羟胺盐酸盐(1.08g，15.6mmol)在乙醇/水(2mL/2mL)中的悬浮液，接着再加入乙酸钠(1.28g，15.6mmol)在乙醇/水(2mL/2mL)中的悬浮液。加热回流反应混合物3.5小时。加入水，过滤收集由此形成的米色固体，得到5-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮肟(1g，87％)。
向步骤1得到的5-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮肟(1g，5.64mmol)在甲醇(90mL)与乙酸(10mL)混合液中的溶液内加入钯-活性炭(10％，100mg)。反应混合物在氢气压下搅拌过夜，然后用氮气冲洗，再通过CeliteTM过滤。浓缩滤液，将残留物与甲苯共沸两次，得到1-氨基-5-甲氧基-2，3-二氢化茚(定量)。
向1-氨基-5-甲氧基-1-茚满(5.64mmol)在25％乙腈/甲苯溶液(50mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(654mg，5.36mmol)。加热回流反应混合物4小时。过滤收集由此形成的白色固体，然后转移到乙醇中，加热回流1小时。冷却到室温后，过滤收集固体物，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(985mg，64％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 9.05(bs，1H)，8.86(bs，1H)，7.46(d，1H，J＝8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝2Hz)，6.86(dd，1H，J＝2.4和8.5Hz)，4.65-4.63(m，1H)，3.76(s，3H)，3.11(t，2H，J＝6.8Hz)，3.08-3.03(m，1H)，2.87-2.81(m，1H)，2.69-2.64(m，2H)，2.44-2.37(m，1H)，2.17-2.11(m，1H)，2..00-1.95(m，2H)；13C NMR(DMSO，500MHz)δppm 161.3，147.3，130.2，127.2，113.8，110.6，61.7，56.0，50.0，45.4，30.7，29.1，22.5；ES-MS 284(M-1).
3-[(5-氟-2，3-二氢化茚-1-基)氨基]丙烷-1-磺酸(化合物N58)的制备
向5-氟-2，3-二氢化茚-1-酮(1g，6.7mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液内加入羟胺盐酸盐(1.11g，16mmol)在乙醇/水(2mL/2mL)中的悬浮液，接着再加入乙酸钠(1.31g，16mmol)在乙醇/水(2mL/2mL)中的悬浮液。加热回流反应混合物3.5小时。加入水，过滤收集由此形成的白色固体，得到5-氟-2，3-二氢化茚-1-酮肟(1.1g，99％)。
向步骤1得到的5-氟-2，3-二氢化茚-1-酮肟(1.1g，6.6mmol)在甲醇(90mL)与乙酸(10mL)混合液中的溶液内加入钯-活性炭(10％，200mg)。反应混合物在氢气压下搅拌过夜。随后用氮气冲洗反应混合物，再通过CeliteTM过滤。浓缩滤液，将残留物与甲苯共沸两次，得到1-氨基-5-氟-2，3-二氢化茚(定量)。
向1-氨基-5-氟-2，3-二氢化茚(6.6mmol)在25％乙腈/甲苯溶液(50mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(766mg，6.3mmol)。加热回流反应混合物4小时。过滤收集由此形成的白色固体，然后转移到乙醇中，加热回流1小时。冷却到室温后，过滤收集固体物，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.16g，68％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 9.16(bs，1H)，8.96(bs，1H)，7.60(dd，1H，J＝8.3和5.4Hz)，7.21(dd，1H，J＝2和9Hz)，7.17-7.13(m，1H)，4.73-4.70(m，1H)，3.18-3.13(m，2H)，3.11-3.06(m，1H)，2.92-2.86(m，1H)，2.71-2.65(m，2H)，2.47-2.41(m，1H)，2.21-2.14(m，1H)，2.03-1.96(m，2H)；ES-MS 272(M-1).
3-[(2-甲基-2，3-二氢化茚-1-基)氨基]丙烷-1-磺酸(化合物N59)的制备
向2-甲基-2，3-二氢化茚-1-酮(1g，6.8mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液内加入羟胺盐酸盐(1.14g，16mmol)在乙醇/水(2mL/2mL)中的悬浮液，接着再加入乙酸钠(1.34g，16mmol)在乙醇/水(2mL/2mL)中的悬浮液。加热回流反应混合物5小时，冷却到室温，倒入水中。混合物用AcOEt提取两次。合并提取物，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2-甲基-2，3-二氢化茚-1-酮肟，为无色油体(定量)。
向步骤1得到的2-甲基-2，3-二氢化茚-1-酮肟(1.1g，6.6mmol)在甲醇(90mL)与乙酸(10mL)中的溶液内加入钯-活性炭(10％，200mg)。反应混合物在氢气压下搅拌过夜，然后用氮气冲洗，再通过CeliteTM过滤。浓缩滤液，将残留物与甲苯共沸两次，得到1-氨基-2-甲基-2，3-二氢化茚(定量)。
向1-氨基-2-甲基-2，3-二氢化茚(6.8mmol)在25％乙腈/甲苯溶液(50mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(794mg，6.5mmol)。加热回流反应混合物4小时，然后冷却到室温。过滤收集白色固体物，然后转移到乙醇中，加热回流30分钟。冷却混合物到室温后，过滤收集由此形成的固体物，真空干燥，得到标题化合物，为异构体混合物(267mg，15％)。主要异构体的1H NNMR(DMSO，500MHz)：
δppm 8.95(bs，2H)，7.51(d，1H，J＝7.3Hz)，7.38-7.33(m，2H)，7.29-7.26(m，1H)，4.54-4.53(m，1H)，3.18-3.17(m，1H)，3.10-3.08(m，1H)，2.99-2.95(m，1H)，2.82-2.75(m，2H)，2.70-2.67(m，2H)，2.04-1.99(m，2H)，1.17(d，3H，J＝6.8Hz)；ES-MS 268(M-1).
3-[(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]丙烷-1-磺酸(化合物N61)的制备
向4-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮(1g，6.5mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液内加入羟胺盐酸盐(1.08g，15.6mmol)在乙醇/水(2mL/2mL)中的悬浮液，接着再加入乙酸钠(1.28g，15.6mmol)在乙醇/水(2mL/2mL)中的悬浮液。加热回流反应混合物4小时，然后冷却到室温，加入水。过滤收集白色固体物，得到4-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮肟(1.1g，定量)。
向步骤1得到的4-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮肟(1.1g，6.5mmol)在甲醇(90mL)与乙酸(10mL)中的溶液内加入钯-活性炭(10％，200mg)。反应混合物在氢气压下搅拌过夜，然后用氮气冲洗，再通过CeliteTM过滤。浓缩滤液，将残留物与甲苯共沸两次，得到1-氨基-4-甲氧基-2，3-二氢化茚(定量)。
向4-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-胺(6.5mmol)在25％乙腈/甲苯溶液(50mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(754mg，6.2mmol)。加热回流反应混合物4小时。过滤收集白色固体物，然后转移到乙醇中，加热回流30分钟。冷却到室温后，过滤收集固体物，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.08g，59％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 9.20(bs，1H)，8.94(bs，1H)，7.31(t，1H，J＝8.3Hz)，7.15(d，1H，J＝7.3Hz)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，4.75-4.73(m，1H)，3.81(s，3H)，3.12-3.11(m，2H)，2.98-2.92(m，1H)，2.81-2.75(m，1H)，2.68-2.66(m，2H)，2.45-2.37(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)，2.00-1.95(m，2H).13C NMR(DMSO，500MHz)δppm 156.5，139.9，132.6，129.4，118.0，111.8，62.4，55.9，50.0，45.5，28.4，27.5，22.5；ES-MS 284(M-1).
3-[(6-甲氧基茚-1-基)氨基]丙烷-1-磺酸(化合物N62)的制备
向5-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮(1.00g，6.16mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液内加入羟胺盐酸盐(1.03g，14.8mmol)在乙醇/水(2mL/2mL)中的悬浮液，接着再加入乙酸钠(1.28g，15.6mmol)在乙醇/水(4mL/4mL)中的悬浮液。加热回流反应混合物3小时。向反应混合物中加入水，过滤收集由此形成的白色固体，得到6-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮肟(0.81g，74％)。
向酮肟(得自步骤1，0.810g，4.57mmol)在甲醇(54mL)与乙酸(6mL)中的溶液内加入钯-活性炭(10％，180mg)。在氢气压下搅拌反应混合物过夜，然后用氮气冲洗，再通过CeliteTM过滤。浓缩滤液，将残留物与甲苯共沸两次，得到米色固体6-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-胺(定量)，其中含有少量溶剂，该产物无需纯化直接用于下一步骤。
向6-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-胺(4.57mmol)在25％甲苯/乙腈溶液(20mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(714mg，5.85mmol)。加热回流反应混合物4小时。过滤收集由此形成的白色固体，用丙酮洗涤，然后转移到乙醇中，加热回流1小时。随后冷却到室温，过滤收集固体物，用丙酮洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(568mg，44％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 7.25(d，1H，J＝8.3Hz)，7.15(d，1H，J＝2.0Hz)，6.95(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，4.75(dd，1H，J＝4.4Hz，J＝7.8Hz)，3.81(s，3H)，3.30-3.24(m，2H)，3.13-3.07(m，1H)，2.97-2.88(m，3H)，2.61-2.53(m，1H)，2.27-2.21(m，1H)，2.19-2.14(m，2H)13C NMR(CD3OD，125MHz)δppm 161.00，139.50，137.73，127.29，117.89，111.22，64.37，56.20，50.07，46.24，30.37，30.35，23.24；ES-MS 284(M-1).
3-[(4-甲基-2，3-二氢化茚-1-基)氨基]丙烷-1-磺酸(化合物N68)的制备
向4-甲基-2，3-二氢化茚-1-酮(1g，6.8mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液内加入羟胺盐酸盐(1.14g，16mmol)在乙醇/水(2mL/2mL)中的悬浮液，接着再加入乙酸钠(1.35g，16mmol)在乙醇/水(2mL/2mL)中的悬浮液。加热回流反应混合物3.5小时。向反应混合物中加入水，过滤收集由此形成的白色固体，得到4-甲基-2，3-二氢化茚-1-酮肟(1.1g，定量)。
向4-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮肟(1.1g，6.8mmol)在甲醇(90mL)与乙酸(10mL)中的溶液内加入钯-活性炭(10％，200mg)。反应混合物在氢气压下搅拌过夜，然后用氮气冲洗，再通过CeliteTM过滤。浓缩滤液，将残留物与甲苯共沸两次，得到4-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-胺(定量)。
向4-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-胺(6.8mmol)在25％乙腈/甲苯溶液(50mL)中的溶液内加入1，3-丙烷磺内酯(794mg，6.5mmol)。加热回流反应混合物4小时。过滤收集得到的白色固体，然后转移到乙醇中，加热回流30分钟，之后冷却到室温。过滤收集固体物，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(395mg，25％)。
1H NMR(DMSO，500MHz)δppm 9.19(bs，1H)，8.92(bs，1H)，7.39(d，1H，J＝7.3Hz)，7.24-7.19(m，2H)，4.74(m，1H)，3.14(m，2H)，3.02-2.96(m，1H)，2.84-2.78(m，1H)，2.68-2.66(m，2H)，2.44-2.38(m，1H)，2.25(s，3H)，2.16-2.10(m，1H)，2.01-1.97(m，2H)；ES-MS 268(M-1).
(3R)-3-氨基-5-甲基己烷-1-磺酸(化合物N73)的制备
向亮氨酸甲酯盐酸盐(5g，28mmol)和三乙胺(7.7mL，55mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液内加入二碳酸二叔丁酯(9g，41mmol)。室温搅拌反应混合物过夜，用柠檬酸(10％)、饱和NaHCO3和盐水顺序洗涤，硫酸钠干燥。浓缩溶液得到油状残留物。使用EtOAc/己烷30％将残留物通过快速色谱纯化，得到Boc-Leu-Ome，为无色油体(定量)。
在配有低温温度计的3颈500mL干燥烧瓶内加入上面获得的酯(27.5mmol)和甲苯(70mL)。冷却该溶液到-78℃，然后利用加料漏斗逐滴加入在甲苯中的二异丁基氢化铝1M溶液(38.5mL，38.5mmol)，使内部温度保持低于-65℃(2小时)。于-78℃继续搅拌反应混合物2小时，然后缓慢加10mL冷甲醇(-78℃)猝灭，期间同样维持内部温度低于-65℃。搅拌下，在15分钟内将反应混合物缓慢倒入100mL冰冷HCl 1N溶液中。含水混合物用EtOAc(3×500mL)提取。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到相应的醛，为无色油体(定量)。
在0℃下，向氢化钠(334mg，14mmol)在无水THF(100mL)中的悬浮液内加入(二乙氧基磷酰基)甲磺酸乙酯(4.8g，18.6mmol)。0℃搅拌反应混合物15分钟，然后一次性加入2g(9.3mmol)醛。反应混合物于0℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌1小时。将混合物倒入水中，用EtOAc提取。合并的提取物用盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到无色油体。使用EtOAc/己烷50％，将残留物通过Biotage色谱纯化，得到(1E，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-甲基己-1-烯-1-磺酸乙酯，为无色油体，抽吸产生结晶(2.43g，81％)。
氮气氛下，向步骤3产物(1.89g，5.87mmol)在乙醇(50mL)中的溶液内加入钯-活性炭(10％，200mg)。反应混合物在氢气压下搅拌1.5小时，然后用氮气冲洗混合物，再通过CeliteTM，用乙醇洗涤数次。除去溶剂，得到(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-甲基己烷-1-磺酸酯，为无色油体，真空放置发生固化(1.72g，91％)。
将步骤4的反应产物(1.72g，5.3mmol)在甲酸(15mL)和水(0.6mL)中于50℃加热24小时。浓缩反应混合物，在真空下干燥。将如此得到的胶状物溶于尽量少的甲醇中，用乙醚沉淀。过滤收集固体。进行两次该沉淀步骤，得到标题化合物，为白色固体(0.571g，55％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 3.39-3.36(m，1H)，2.89(t，2H，J＝7.3Hz)，1.98-1.91(m，2H)，1.57-1.55(m，1H)，1.41-1.36(m，2H)，0.78(dd，6H，J＝3.4和7.2Hz)13C NMR(D2O，500MHz)δppm 49.1，46.9，41.0，27.9，23.9，21.8，21.3；ES-MS194(M-1).
(1E，3R)-3-氨基-5-甲基己-1-烯-1-磺酸(化合物N74)的制备
于50℃加热在甲酸(5mL)和水(0.2mL)中的(1E，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-甲基己-1-烯-1-磺酸乙酯(参见制备NRM8588的步骤3)(532mg，1.7mmol)24小时。浓缩反应混合物，在真空下干燥。将如此得到的胶状物溶于最少量的甲醇中，用乙醚沉淀。过滤收集固体。进行两次该沉淀步骤，得到标题化合物，为白色固体(0.082g，26％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 6.57(d，1H，J＝15Hz)，6.30(dd，1H，J＝8.2和15Hz)，3.90-3.87(m，1H)，1.55-1.46(m，3H)，0.80-0.77(m，6H).ES-MS192(M-1).
2-{[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基]甲基}-3，3-二甲基丁烷-1-磺酸(化合物N76)的制备
向4-叔丁基-1，2-氧硫杂戊环-2，2-二氧化物(225mg，1.26mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入过量的(R)-茚满胺(410mg)。于130℃搅拌该溶液48小时。冷却反应混合物到室温，减压蒸发溶剂。残留物用乙醇研制。过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，得到标题化合物(295mg，75％收率)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 7.43(m，1H)，7.16(m，3H)，4.25(m，1H)，3.14(m，1H)，2.00(m，2H)，2.72(m，2H)，2.69(m，1H)，2.23(m，1H)，1.88(m，2H)，1.00(s，9H)；ES-MS 310(M-1).
3-[(4，5-二甲氧基-2，3-二氢化茚-1-基)氨基]丙烷-1-磺酸(化合物N77)的制备
将4，5-甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮(1.06g，5.5mmol)、羟胺盐酸盐(0.92g)和乙酸钠(1.08g)的混合物在EtOH(100mL)与水(10mL)混合液中加热回流4小时。冷却到室温后，过滤收集沉淀物，用水(2×50mL)洗涤，真空干燥得到4，5-二甲氧基-2，3-二氢化茚-1-酮肟(0.80g，72％)。
向酮肟粗品(得自步骤1，0.80g，3.80mmol)在EtOH/AcOH(9/1，50mL)中的脱气溶液内加入Pd-C(10％，100mg)。混合物在氢气压下氢化过夜，然后通过CeliteTM过滤。浓缩滤液，将残留物与甲苯共沸两次，得到4，5-二甲氧基-2，3-二氢化茚-1-胺(乙酸盐)，该产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。
将在乙腈/甲苯(15mL/5mL)混合液中的4，5-二甲氧基-2，3-二氢化茚-1-胺(0.93g，3.67mmol)与磺内酯(0.49g，3.67mmol)的混合物加热回流5小时。冷却到室温后，过滤收集所形成的固体物，然后再悬浮在EtOH(40mL)中。加热回流该悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，真空干燥得到标题化合物(0.75g，65％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 7.09(d，1H，J＝8.5Hz)，6.87(d，1H，J＝8.0Hz)，4.18(t，1H，J＝6.5Hz)，3.32(s，3H)，3.31(s，3H)，3.04(m，1H)，2.88(m，1H)，2.78(m，3H)，2.34(m，1H)，2H)，2.02(m，2H)，1.91(m，1H)；ES-MS 314(M-1).
2-(氨基甲基)-3，3-二甲基丁烷-1-磺酸(化合物N78)的制备
向4-叔丁基-1，2-氧硫杂戊环2，2-二氧化物(468mg，26.3mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入叠氮化钠(187mg)。130℃加热该溶液36小时。冷却反应混合物到室温，真空蒸发溶剂。残留物用乙醇研制；过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，得到相应的叠氮基衍生物(420mg，72％)。
向上步所得叠氮基衍生物(400mg)在EtOH(75mL)中的脱气溶液内加入Pd-C(10％，80mg)。混合物在氢气压下氢化24小时，然后通过CeliteTM过滤，定量得到标题化合物的钠盐。将该盐溶于MeOH(20mL)，所得的甲醇溶液用AmberliteIR-120(+)离子交换树脂(4g，经甲醇和水预先洗涤)。室温搅拌混合物30分钟，过滤除去不溶物。蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(400mg，98％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 3.08(m，H)，2.95(m，1H)，2.74(m，1H)，2.63(m，1H)，1.76(br t，1H，J＝9.5Hz)，0.95(s，9H)；ES-MS 194(M-1).
(1E，3S)-3-氨基-5-甲基己-1-烯-1-丙烷磺酸(化合物N79)的制备
氮气氛下，在配置有磁力搅拌棒、加液漏斗和温度计的500mL干燥三口圆底烧瓶内加入N-Boc.Leu.Ome(6.0g，23.4mmol)。加入干燥甲苯，冷却所得溶液到-78℃。在1小时内向反应混合物中逐滴加入DIBAL-H 1M甲苯溶液(36mL，36mmol)。调整加料速度，维持内部低于-65℃。然后在氮气氛围中于-78℃再搅拌反应混合物2小时。缓慢加入5mL浓MeOH(-78℃)猝灭反应。再次将内部温度维持在-65℃以下，在搅拌下，于15分钟内将反应混合物小心倒入HCl 1N(100mL)冷溶液内。含水混合物然后用EtOAc(3×150mL)提取。合并有机层，用盐水(3×100mL)洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，定量得到相应的醛，其不用进一步纯化直接用于下一步骤。
0℃，向氢化钠(400mg，1.67mmol)的无水THF(100mL)悬浮液中逐滴加入(二乙氧基磷酰基)甲磺酸乙酯(5.05，19.4mmol)。0℃搅拌反应混合物15分钟，接着加入步骤1中制备的醛(4.8g，22mmol)。0℃搅拌反应混合物2小时，然后室温搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中，用EtOAc(3×10mL)提取。合并提取物，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩至干。油状残留物使用EtOAc/己烷(1∶1)通过Biotage色谱纯化，得到相应的不饱和磺酸乙酯，为无色油体，真空放置产生结晶(5.43g，77％收率)。
将步骤2的酯产物(1.0g，4.6mmol)溶于甲酸(10mL)和水(0.5mL)中。50℃加热混合物24小时，冷却到室温，减压浓缩。真空干燥所得残留物。所得胶状物经乙醇研制转化为固体。过滤收集该固体，用乙醇洗涤，得到标题化合物(0.495g，82％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 6.66(d，1H，J＝15Hz)，6.32(dd，1H，J＝8.3&7.3Hz)，3.88-3.93(m，1H)，1.52-1.65(m，3H)，0.97(dd，6H，J＝6和7.0Hz)；ES-MS 192(M-1).
3-[(6-甲基-2，3-二氢化茚-1-基)氨基]丙烷-1-磺酸(化合物N81)的制备
将6-甲基-2，3-二氢化茚-1-酮(0.97g，6.64mmol)、羟胺盐酸盐(1.1g)和乙酸钠(1.31g)的混合物在乙醇/水(50mL/1.5mL)与水(10mL)中加热回流5小时。冷却到室温后，过滤收集产生的沉淀物，用水(2×50mL)洗涤，真空干燥得到6-甲基-2，3-二氢化茚-1-酮肟(0.98g，91％)，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。
向肟粗品(得自步骤1，1g，6.2mmol)在EtOH/AcOH(9/1，50mL)中的脱气溶液内加入Pd-C(10％，200mg)。混合物在氢气压下氢化过夜，然后通过CeliteTM过滤。浓缩滤液，将残留物与甲苯共沸两次，得到6-甲基-2，3-二氢化茚-1-胺乙酸盐(1.24g，定量)，该产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。
将在乙腈/甲苯混合液(15mL/5mL)中的6-甲基-2，3-二氢化茚-1-胺乙酸(1.2g，6.15mmol)与1，3-丙烷磺内酯(0.75g，5.5mmol)的混合物加热回流5小时。冷却到室温后，过滤收集所形成的白色固体物，然后再悬浮在EtOH(40mL)中。加热回流该悬浮液1小时。冷却混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，真空干燥得到标题化合物(0.85g，53％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm7.20(s，1H)，7.08(d，1H，J＝7.5Hz)7.00(d，1H，J＝5.3Hz)，4.20(t，1H，J＝7.0Hz)，2.87(m，1H)，2.78(m，3H)，2.36(m，1H)，2.31(s，3H)，2H)，2.02(m，2H)，1.84(m，1H).ES-MS 268(M-1).
(3S)-3-氨基-5-甲基己烷-1-磺酸(化合物N82)的制备
向3-(叔丁氧基脲基)-5-甲基己-1-烯-1-磺酸乙酯(1.0g，2mmol)在EtOH/AcOH(9/1，50mL)中的脱气溶液内加入Pd-C(10％，100mg)。反应混合物在氢气压下氢化1.5小时，然后用氮气冲洗，再通过CeliteTM过滤。滤饼用乙醇洗涤数次。合并滤液和洗涤液；蒸除溶剂，得到(3-(叔丁氧基脲基)-5-甲基己烷-1-磺酸乙酯(0.99g，98％)，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。
将3-(叔丁氧脲基)-5-甲基己烷-1-磺酸乙酯(1.0g，3.0mmol)在甲酸(10mL)和水(0.5mL)中于50℃处理24小时。浓缩反应混合物，在真空下干燥。将得到的胶状物用乙醇研制。过滤收集固体，用乙醇洗涤，得到标题化合物(0.430g，72％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 3.39-3.36(m，1H)，3.45-3.41(m，1H)，2.95-2.91(m，2H)2.04-1.98(m，1H)，1.74-1.70(m，1H)，1.56-1.41(m，2H)，0.98(dd，6H，J＝3.4和7.2Hz)；ES-MS 194(M-1).
化合物N38，N40和N41的制备
这三个化合物采用相同的原料即2-(叔丁基)-1，3-丙烷磺内酯制备。其中2-(叔丁基)-1，3-丙烷磺内酯制备如下：在-78℃下，向搅拌着的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂1.0M THF溶液(42mL，42mmol)中逐滴加入甲磺酸乙酯(4.30mL，10mmol)的无水THF(5mL)溶液。混合物在-78℃搅拌30分钟，然后逐滴加入在无水THF(10mL)中的溴频哪酮(5g，27.9mmol)。混合物然后在-78℃搅拌2小时，再于-50℃搅拌2小时，最后用饱和氯化铵溶液(100mL)猝灭。将混合物用EtOAc(3×100mL)提取。合并有机层，用水(2×50mL)、盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物使用己烷∶EtOAc(9∶1)通过Biotage纯化，得到2-(叔丁基)-1，3-丙-1-烯磺内酯(3.78g，75％)。向2-(叔丁基)-1，3-丙-1-烯磺内酯(1g，5.67mmol)在MeOH(50mL)中的脱气溶液内加入10％Pd-C(10％，150mg)。混合物在40Psi氢气压下氢化48小时。然后通过CeliteTM过滤混合物，浓缩得到2-(叔丁基)-1，3-丙烷磺内酯(0.90g，89％)。
2-[(叔丁基氨基)甲基]-3，3-二甲基丁烷-1-磺酸(化合物N38)
向2-(叔丁基)-1，3-丙烷磺内酯(83mg，0.466mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入叔丁胺(2mL)。130℃搅拌该溶液48小时。冷却反应混合物到室温，减压除去溶剂。残留物用乙醇研制；过滤收集固体物，连续用乙醇(2×20mL)、丙酮(2×20mL)洗涤，经高真空干燥，得到标题化合物(56mg，62％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 3.29(m，2H)，2.98(m，1H)，2.82(m，1H)，1.98(br t，1H，J＝9.5Hz)，1.36(s，9H)，1.05(s，9H)；ES-MS 250(M-1).
2-[(1-金刚烷基氨基)甲基]-3，3-二甲基丁烷-1-磺酸(化合物N40)
向2-(叔丁基)-1，3-丙烷磺内酯(240mg，1.34mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入1-金刚烷胺(204mg，1.34mmol)。130℃加热该溶液24小时。冷却反应混合物到室温，用乙醇研制；过滤收集固体物，连续用乙醇(2×20mL)、丙酮(2×20mL)洗涤，再经LC-MS纯化，得到标题化合物(25mg，5％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm3.00(m，2H)，2.98(m，1H)，2.81(m，1H)，2.21(br s，3H)，1.94(brt，1H，J＝9.5Hz)，1.92(m，6H)，1.75(m，6H)，1.02(s，9H)；ES-MS 328(M-1).
3，3-二甲基-2-[(甲基氨基)甲基]丁烷-1-磺酸(化合物N41)
在金属圆筒中于130℃加热2-(叔丁基)-1，3-丙烷磺内酯(70mg，0.39mmol)与过量甲胺1M THF溶液(5mL)的混合物72小时。冷却反应混合物到室温，过滤收集固体物，用丙酮(2×20mL)洗涤，得到标题化合物(50mg，62％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 3.13(m，1H)，2.79(m，1H)，2.70(m，1H)，2.53(m，1H)，2.35(s，3H)，1.86(m，1H)，0.98(s，9H)；ES-MS 208(M-1).
(3S)-3-氨基-5-甲基己烷-1-磺酸(化合物N89)的制备
在-78℃，向搅拌着的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂在THF(9mL，9mmol)中的1.0M溶液内逐滴加入(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基-5-甲基己烷-1-磺酸乙酯(1.96g，6.0mmol)在无水THF(50mL)中的溶液。混合物在-78℃搅拌30分钟，然后逐滴加入在无水THF(10mL)中的甲基碘(0.47mL，7.6mmol)。混合物然后在-78℃搅拌4小时，用饱和氯化铵溶液(10mL)猝灭。将混合物用EtOAc(3×50mL)提取。合并有机层，用水(2×50mL)、盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到无色油体。使用EtOAc/己烷1/5通过Biotage色谱纯化所得油体，从而获得相应的α-甲基化中间体(0.85g，42％)。将该甲基化中间体(0.85g，2.5mmol)用甲酸(5mL)和水(0.25mL)于50℃处理24小时。浓缩反应混合物，真空干燥。将如此得到的胶状物用乙醇研制。过滤收集固体物，用乙醇洗涤，得到标题化合物(0.273g，54％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 3.47-3.45(1m，1H)，3.45-3.41(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.24-2.18(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)，1.86-1.80(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.32(d，3H，J＝4.3)，0.98(dd，6H，J＝3.9和4.2Hz)；ES-MS 208(M-1).
2-(1-金刚烷基氨基)-3-(叔丁基氨基)丙烷-1-磺酸(化合物N90)和2-(1-金刚烷基)-3-(甲基氨基)丙烷-1-磺酸(化合物N91)的制备
将甲磺酸乙酯(1.21mL，11.7mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却到-78℃。向该冷溶液中逐滴加入LiHMDS 1M THF溶液(12.5mL，12.5mmol)。搅拌混合物30分钟，然后在-78℃和氮气氛围中通过套管转移到另一个装有金刚烷基溴甲基酮(2.00g，7.80mmol)的THF(40mL)溶液的烧瓶内。-78℃搅拌所得混合物1.5小时，然后缓慢升温到-45℃，在该温度下再搅拌2.5小时。加饱和NH4Cl水溶液(100mL)终止反应。混合物用EtOAC(3×100mL)提取，盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩后得到黄色固体(1.93g，97％)。在PyrexTM高压瓶内，在钯-活性炭(10％，0.198g)存在下在MeOH(60mL)中氢化上述固体(0.66g，2.59mmol)，在40psi下氢化48小时。反应混合物通过CeliteTM过滤，浓缩得到2-(1-金刚烷基)-1，3-丙烷磺内酯白色固体(0.65g，98％)。
2-(1-金刚烷基)-3-(叔丁基氨基)丙烷-1-磺酸(化合物N90)
将上面制备的2-(1-金刚烷基)-1，3-丙烷磺内酯(0.12g，0.466mmol)溶于DMF，然后加入叔丁胺(0.074mL，0.699mmol)。混合物于130℃加热。向反应混合物中再加入叔丁胺(0.07mL，0.663mmol)。次日冷却反应混合物到室温，加入更多的叔丁胺(1.0mL)，并且于130℃加热所得混合物。搅拌8小时后，加入更多的叔丁胺(3mL)。再于130℃加热反应混合物3天。蒸发浓缩反应混合物，有白色固体析出。混合物用MeOH(1mL)稀释，过滤收集白色固体，用Et2O洗涤，真空干燥后得到标题化合物(0.062g，51％)。
1HNMR(CD3OD，500MHz)δppm 3.36-3.32(m，2H)，2.93(dd，1H，J＝9.8Hz，J＝12.7)，2.75(dd，1H，J＝9.3Hz，J＝14.6Hz)，2.02(大单峰，3H)，1.78-1.50(m，13H)，1.37(s，9H).13C NMR(CD3OD，125MHz)δppm 56.70，51.71，48.43，43.53，43.31，38.87，36.58，35.52，28.75，24.67.ES-MS：328(M-1).
2-(1-金刚烷基)-3-(甲基氨基)丙烷-1-磺酸(化合物N91)
在PyrexTM高压瓶内放入2-(1-金刚烷基)-1，3-丙烷磺内酯(0.104g，0.405mmol)，再加入2M甲胺的THF溶液(8mL)。密封高压瓶，110℃加热过夜，然后冷却到室温。过滤收集白色沉淀物，用Et2O洗涤，经真空干燥，得到标题化合物(0.0681g，59％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 4.39-4.36(m，1H)，3.27-3.24(m，1H)，3.0(dd，1H，J＝9.3Hz，J＝12.7Hz)，2.78(dd，1H，J＝9.8Hz，J＝14.2Hz)，2.71(s，3H)，2.02(large s，3H)，1.80-1.57(m，13H)；ES-MS：286(M-1).
实施例2：结合和抗原纤维生成测定
除从商业途径购买的特定化合物外，大量代表性的本发明化合物是我们合成的并经质谱检测(“MS”)筛选。MS检测能给出选定化合物结合蛋白(在本实施例中，是与Aβ40结合)的能力的数据。
将样品制成水溶液形式(如果需要加20％乙醇以增加在水中的溶解)。对于选自表2A的那些化合物，结合试验采用200μM的试验化合物和20μM的加溶Aβ40，或400μM的试验化合物和40μM的加溶Aβ40来进行。对于选自表3A和表3B的化合物，结合试验采用150μM的试验化合物和30μM的加溶Aβ40来进行。通过加入0.1％的氢氧化钠水溶液调节各样品的pH值到7.4(±0.2)。然后使用WatersZQ 4000TM质谱仪通过电喷雾电离质谱法分析所得溶液。样品在制备后2小时内以25μL/min的流速直接注入。对于所有的分析，源温都保持在70℃，(电弧)锥部电压为20V。数据采用Masslynx 3.5TM软件处理。MS检测给出化合物结合可溶性Aβ的能力的数据，而ThT、EM和CD检测能给出抑制原纤维生成的数据。选自表2A的化合物与Aβ结合的检测结果概括在表4中，而选自表3A和3B的化合物与Aβ结合的检测数据概括在表5中。
表4-表2A中特定化合物的相对结合亲和性
  Aβ结合率(％)  化合物ID
  90-100％@400μM；60-100％@200μM  AY；BB；BV；BW；BX；BY；BZ；CE；CG；CH；CI；CJ；CK；CV；CY；DC；DD；DK；DO；DU；DV；DX；DY；DZ；EB；ED；EE；EG；EH；EK；ES；ET；EY；EZ；FA；FS；FX；FY；NJ；
  70-89％@400μM；30-69％@200μM  AG；AK；AL；AW；AX；AZ；BA；CC；CD；DH；DM；DN；DW；EA；EJ；EL；ER；FP；FR；FU；GD；GJ；GL；I；NG；
  45-59％@400μM；20-44％@200μM  AC；AD；AE；AF；AH；AM；B；BC；C；D；DG；DL；DP；DQ；DR；DS；DT；E；EF；EN；EO；EP；EQ；F；FQ；FZ；G；GB；GH；GI；GK；GS；GU；H；HC；HG；J；L；NH；NI；NK；
  20-39％@400μM和200μM  DE；DF；DI；DJ；EI；FH；FO；FT；FV；FW；GA；GC；GM；GN；GO；GP；GQ；GR；GT；GZ；HA；HB；HD；HE；HF；HJ；HK；K；M；N；P；Q
表5-表3A和3B中特定化合物的相对结合亲和性
  Aβ结合率(％)   化合物ID
  ≥70％   OE；OM；OV；OW；OY；PD；PI；PK；PT；PW；QG；QT；QU；QW；SX；SY；SZ；N1；N4；N10；N11；N12；N16；N17；N24；N25；N30；N33；N36；N42；N44；N52；N53；N54；N56；N57；N58；N61；N64；N65；N66；N73；N74；N78；N79
  40-69％   NN；NM；NO；NP；NR；NU；NV；NZ；OA；OB；OC；OD；OI；OL；ON；OO；OP；OQ；OR；OU；OX；OZ；PA；PE；PF；PG；PH；PJ；PL；PQ；PR；PS；PV；PY；QB；QC；QD；QE；QF；QH；QI；QJ；QL；QM；QN；QP；QQ；QR；QS；QV；QX；N2；N5；N7；N8；N9；N13；N14；N18；N19；N20；N23；N26；N31；N32；N34；N35；N37；N38；N39；N40；N41；N43；N47；N48；N49；N50；N51；N55；N59；N60；N62；N63；N69；N70；N71；N72；N77；N82；N84；N85；N87；
  15-39％   NQ；NS；NT；NW；NX；NY；OF；OG；OH；OJ；OK；OS；OT；PB；PM；PN；PO；PP；PU；PX；PZ；QA；QK；QO；N3；N6；N15；N21；N22；N27；
实施例3：短期治疗过度表达βAPP的成年转基因CRND8小鼠的效果
表达人淀粉样蛋白前体蛋白(hAPP)的转基因小鼠TgCRND8发展成病理学类似的阿耳茨海默氏病。具体讲，已经确证这些8-9周龄动物的血浆和脑中存在高水平的Aβ40和Aβ42，随后证实存在与在AD患者中观测到的衰老斑类似的淀粉样蛋白斑的早期蓄积。这些动物也表现出与退化性变化的表象相似的进行性认知缺陷。例如参阅Chishti等，J.Biol.Chem.276，21562-70(2001)。
本文研究了本发明19种化合物的短期治疗效果。连续给药这些化合物14或28天，在给药结束时测定TgCRND8动物的血浆和脑中Aβ肽的水平。
方法
在本实施例中使用第3代和第4代B6C3F1的雄性和雌性转基因小鼠，每天皮下或口服给药系列化合物之一，连续给药14或28天。在本方案中使用下列缩写来表示由第3代和第4代世代回交得到的这些动物：TgCRND8-2.B6C3F1(N3)；TgCRND8-2.B6C3F1(N4)。
基准动物(第1组)由11±1周龄的原始(naive)TgCRND8-2.B6C3F1(N3)组成。使用这些小鼠测定治疗开始时原始转基因动物血浆和大脑中Aβ的水平。
使用11周龄(±1周)动物开始，每天给药它们各自的治疗物，连续给药14或28天(第2-21组)，剂量250mg/kg(在10ml/kg时)或只给药赋形剂(水，第2组)或只给药1％甲基纤维素(第21组)。给药途径对于水溶性化合物而言为皮下给药，对于在甲基纤维素1％(MC 1％)中加溶的化合物而言则口服给药。在治疗期结束时，收集血浆和灌注大脑，定量测定Aβ水平。
本试验使用的小鼠是在Institut Armand Frappier由繁殖集落生成的，并且在试验开始之前对动物设备环境进行了充分适应。按照年龄和性别，将动物分配成下列试验组：
表6-小鼠组
  组号   治疗物   日剂量(mg/kg)   治疗期(天)
  1   基准   NA   NA
  2   水   NA   14&28
  4   BY   250   14&28
  6   CV   250   14&28
  12   CY   NA   14&28
  15   BW   250   14&28
  16   BZ   250   14&28
  18   BX   250   14&28
  20   DC   250   14&28
  21   甲基纤维素1％   100   14&28
  22   DD   250   14&28
  23   DH   250   14&28
  24   DM   250   14&28
  25   DX   250   14&28
  26   DY   250   14&28
  27   DZ   250   14&28
  28   ES   250   14&28
  29   EG   250   14&28
动物健康监控
在每天早晨给用每日的治疗物时检查所有动物的不健康征兆，并且每天两次检查死亡率(周末和假期每天一次)。治疗开始时进行详细检查，试验期间每周都要进行详细的检查，最终步骤之前再详细检查一次。在认为必要时进行更多次的观测。分别记录死亡和所有个体的临床征兆。随机记录个体体重，试验期间每周记录一次，并且在最终步骤之前记录一次。
样品收集
杀死基准组11±1周龄的小鼠，对于第2-21组在治疗期(14或28天)结束时即在最后给药化合物后24小时杀死动物，并且收集样品。从眼眶凹陷处(orbital sinus)采取大约500μl血液，置于冰上，在4℃以3,000rpm最小速度离心10分钟。速冻血浆样品，-80℃贮存供分析备用。移出大脑，冷冻，-80℃贮存供分析备用。
检测Aβ水平
称重冷冻的大脑，用4体积的含蛋白酶抑制剂合剂(cocktail)的冰冷50mM Tris-C1 pH 8.0缓冲液(1g潮脑使用4mL缓冲液)匀化。以15000g旋转样品20分钟，将上清液转移到新管内。从每种上清液中取出150μl与250μl 8M胍-HCl/50mM Tris-HCl pH 8.0混合(比例为0.6vol上清液：1vol 8M胍盐/Tris-HCl 50mM pH8.0)，加入400μL 5M胍盐/Tris-HCl 50mM pH 8.0。涡旋各管30秒钟，于-80℃冷冻。并行的是，将沉淀物用7体积的5M胍-HCL/50mM Tris-HCL pH8.0处理(1g湿脑使用7mL胍)，涡旋30秒钟，于-80℃冷冻。室温解冻样品，于80℃超声波处理15分钟，之后再次冷冻。重复该循环3次以确保均匀性，最后将样品再置于-80℃供分析用。
使用Biosource的Human Aβ40和Aβ42Fluorometric ELISA药盒(Cat.No.89-344和89-348)，按照生产商推荐的方法，通过ELISA评估血浆和大脑中的Aβ水平。简言之，是将样品在室温下解冻，于80℃超声处理5分钟(对于脑匀浆进行超声处理，而血浆样品不进行超声处理)，然后置于冰上。使用100μL稀释样品将Aβ肽捕获到平板上，在不摇动的情形下于4℃孵育过夜。吸出样品，各孔用从BiosourceELISA药盒中得到的洗涤缓冲液冲洗4遍。加入抗-Aβ40或抗-Aβ42兔多克隆抗血清(对Aβ40或Aβ42呈专一性)(100μl)，在摇动下室温孵育平板2小时。抽吸各孔，洗涤4遍，然后加入100μl碱性磷酸酯酶标记的抗兔抗体，摇动下于室温孵育2小时。然后冲洗平板5次，向平板中加入荧光底物(100μl)。将平板在室温下孵育35分钟，在460nm激发波长和560nm发射波长下使用滴定板读数器读取平板。
基于它们调节血浆中Aβ肽的水平和脑中小脑可溶性/不溶性Aβ水平的能力对化合物进行评价。利用从赋形剂处理(水)或甲基纤维素处理对照组得到数值，对在处理动物的血浆或脑中观测到的Aβ水平进行归一化处理，并且按照药理学效果的强度分等级。结果见表3-11。Aβ水平的增加采用符号“+”表示，而Aβ水平的降低采用符号“-”表示。最强的效果记录为“+++”或“---”，而最弱的效果以“+”或“-”表示。
具体讲，(相对于未处理对照组)Aβ水平增加20-39％记录为“+”，增加40-69％记录为“++”；增加70％或更高记录为“+++”。Aβ水平降低5-19％记录为“-”，降低20-38％记录为“--”，降低39％或更多记录为“---”。
数据列在表6-11内。用这些化合物处理14和/或28天后致使大脑Aβ40和/或Aβ42的水平发生显著改变(表8-11)。而且，用这些化合物例如化合物BX(3-(叔丁基)氨基-1-丙烷磺酸)处理在14和28天后(表6-7)导致血浆中Aβ肽的水平显著增高。这表明，这些化合物中的一些可以通过外周吸收(sink)效应起作用，螯合血浆中的Aβ肽，从而促进它们从CNS中的清除，正如早先采用抗-Aβ单克隆抗体m266通过被动免疫法进行的处理所揭示的一样(DeMattos等，Science 295(5563)：2264-7)。
以下各表给出用本发明化合物处理14和28天的TgCRND8小鼠血浆和脑中Aβ肽的水平。
表6A和6C分别给出血浆赋形剂组第14天和第28天的数据。表6B和7分别给出血浆甲基纤维素组第14和第28天的数据。表8和10分别给出脑匀浆赋形剂组第14和第28天的数据。表9和11分别给出脑匀浆甲基纤维素组第14和第18天的数据。
表6A-：血浆赋形剂组，第14天
  治疗物   Aβ40变化   Aβ42变化
  BY   +   +
  CV   +   ++
  DC   ++   ++
  BX   +++   ++
表6B-：血浆甲基纤维素组，第14天
  治疗物   Aβ40变化   Aβ42变化
  BZ   +
  BW
  CY
表6C-：血浆赋形剂组，第28天
  治疗物   Aβ40变化   Aβ42变化
  BY
  CV   ++   ++
  DC   ++
  BX   +++
表7-：血浆甲基纤维素组，第28天
  治疗物   Aβ40变化   Aβ42变化
  BZ   ++   ++
  BW   +
  CY   +
表8-：脑匀浆赋形剂组，第14天
       Aβ40变化        Aβ42变化
  治疗物   可溶性的   不可溶的   可溶性的   不可溶的
  BY   +++   +++   +++
  CV**   -
  DC   --   +   --
  BX   -   ---   --   ---
  DD   -
  DX   --   -
  DY   --   --
  DZ   --
  EG   -   --   --   --
  DH   --   ---   ---
  DM   +   -   -
  ED   -   +
**该化合物在脑中的效果仅测试了其调节Aβ40和Aβ42肽总水平的能力，而没有单独测量可溶性的和不溶性的水平。
表9-：脑匀浆甲基纤维素组，第14天
      Aβ40变化      Aβ42变化
  治疗物   可溶性的   不可溶的   可溶性的   不可溶的
  BZ   ---   --
  BW   ---   --   ---
  CY   -   +++   ++
表10-：脑匀浆赋形剂组，第28天
     Aβ40变化      Aβ42变化
  治疗物  可溶性的  不可溶的  可溶性的  不可溶的
  BY  +  +++  +++
  CV**  ++  +++
  DC  -  +  ++  +++
  BX  ---  ---  --  -
  DD  -
  DX  --  -  --
  DY  ---  -  --
  DZ  -  --  --  --
  EG  --  --
  DH  -  -
  DM  -  --  --  --
  ED  -  --  -  -
**该化合物在脑中的效果仅测试了其调节Aβ40和Aβ42肽总水平的能力，而没有单独测量可溶性的和不溶性的水平。
表11-：脑匀浆甲基纤维素组，第28天
     Aβ40变化      Aβ42变化
  治疗物  可溶性的   不可溶的  可溶性的   不可溶的
  BZ  --   --   --
  BW  -   -  -   --
  CY  ++   +++  +++   +
实施例4：长期治疗过度表达βAPP成年转基因CRND8小鼠的效果
使用如短期治疗中使用的转基因小鼠CRND8，用Swedish和Indiana突变过度表达人APP基因，导致产生高水平的淀粉样蛋白肽，形成早期发作、攻击性进展(aggressive development)的脑淀粉样变性。高水平的Aβ肽以及与Aβ40相比相对过丰富的Aβ42据认为与观测到的早期变性性严重病变有关。在该转基因鼠系中充分证明了淀粉样蛋白沉积模式、营养不良神经炎的存在、和认知缺损。这些小鼠脑中Aβ的水平随动物年龄显著增高。而总淀粉样蛋白肽的水平在9-17周龄之间从～1.6×105Pg/g脑降低到～3.8×106。
尽管在该模型中淀粉样蛋白的早期沉积允许在相对短的时间框架内快速测试化合物，但该模型的攻击性(aggressivity)和高水平的Aβ态使得长期的治疗评估成为更加困难的任务。
本文研究了本发明化合物对表达人淀粉样蛋白前体蛋白(hAPP)的转基因小鼠TgCRND8的血浆和大脑中大脑淀粉样蛋白沉积和β-淀粉样蛋白(Aβ)水平的长期治疗效果。给药这些化合物，历时8或16周，给药结束时测定TgCRND8动物的血浆和大脑中Aβ肽的水平。本试验的目标是评估本发明化合物调节阿耳茨海默氏病(AD)转基因小鼠模型的大脑和血浆中淀粉样生成过程进展情况的效果。
方法
在本试验中使用的小鼠载有一个来源于第2和第3子代(N2和N3)的hAPP基因(+/-)的拷贝，所述后代来源于TgCRND8.FVB(N2)AJ(N3)与B6AF1/J杂交动物的回交。
N1＝TgCRND8.FVB(N2)AJ(N3)×B6AF1/J
N2＝TgCRND8.FVB(N2)AJ(N3).B6AF1/J(N1)×B6AF1/J
N3＝TgCRND8.FVB(N2)AJ(N3).B6AF1/J(N2)×B6AF1/J
本试验中使用下列缩写来表示这些动物：TgCRND8.B6AD1/J(N2)；TgCRND8-B6AF1(N3)。对雌性转基因小鼠每天皮下(化合物BX)或口服(化合物BW和BZ)给药适当的化合物，连续给药8或16周。
基准动物由9±1周龄的第2和第3代的原始(naive)TgCRND8-2.B6AF1/J动物组成。这些小鼠用来测定治疗开始时原始转基因动物血浆和大脑中脑淀粉样蛋白沉积程度和Aβ的水平。
使用9周龄(±1周)动物开始，每天给药它们各自的治疗物，连续给药8或16周，剂量30或100mg/kg(10ml/kg时)。给药途径对于水溶性化合物(化合物BX)为皮下给药，对于在甲基纤维素1％(MC 1％)中加溶的化合物(化合物BW和BZ)则口服给药。在治疗期结束时，收集血浆和灌注的大脑用于定量测定Aβ水平。
如上面短期治疗试验中所述，监测动物健康，收集样品并测量Aβ的水平。基于它们调节血浆中Aβ肽的水平和大脑中脑可溶性/不溶性水平的能力对化合物进行评价。比较治疗动物组与赋形剂处理(水)或甲基纤维素处理对照组动物血浆和大脑中观测到的Aβ水平，按照药理学效果的强度进行分级。结果见表12。Aβ水平的增加采用符号“+”表示，而Aβ水平的降低则采用符号“-”表示。最强的效果记录为“+++”或“---”，而最弱的效果以“+”或“-”表示。
具体讲，(相对于未处理对照组)Aβ水平增加5-14％记录为“+”，增加15-29％记录为“++”；增加30％或更高记录为“+++”。Aβ水平降低5-14％记录为“-”，降低15-29％记录为“--”，降低30％或更多记录为“---”。另外，无论在哪个方向，4％或更低的变化均记录为“0”。
表12给出用本发明化合物连续处理8和16周的TgCRND8小鼠的血浆和大脑中Aβ肽的水平。在很多情况下，用这些化合物处理8和/或16周后会引起血浆和/或大脑中Aβ40和/或Aβ42的水平发生变化。例如，给药化合物BX，在第8周以及第16周时都会导致大脑中Aβ的水平显著降低。第8周时化合物BW也导致大脑和血浆中Aβ的水平显著降低，第16周时导致血浆水平显著降低。
关于ThioS试验，小鼠脑中斑块的数量如下确定：经贲门给小鼠灌注盐水溶液。切出大脑，分离成两半球。在4℃下将左半球浸入新制备的4％低聚甲醛中3小时，然后于4℃转移到30％的蔗糖中。当完成低温保护后(24-48小时)，将大脑于-45℃冷冻在异戊烷中，随后-80℃贮存备解剖用。切成40μM后的冠状部分，用硫黄素S(1％水溶液)染色8分钟。在硫黄素S染色分化之后，将上述冠状部分用苏木精对染5分钟。同时捕捉两套图案。第一套图案在明视场照射下捕捉，得到所述冠状部分的形态学详细资料；第二套图案在绿色特定荧光滤器(荧光蛋白滤器，Ex 495nm，Em 525nm)下捕捉。利用Image Pro Plus软件(Media Cybernetics，MD USA)进行确定斑块数量以及这些斑块所占据面积的影像分析。
组织学ThioS试验获得的数据见表13。斑块面积和数量的增加采用符号“+”表示，而斑块面积和数量的减少则采用符号“-”表示。利用ThioS染色脑部的初步组织化学试验表明，在用30mg/kg化合物BX处理过的小鼠中，斑块的数量以及斑块所占据的面积都减少。
具体讲，(相对于未处理对照组)Aβ斑块的面积和数量增加10-19.99％记录为“+”，斑块的面积和数量减少10-19.99％记录为“-”。另外，无论在哪个方向，9.99％或更低的变化均记录为“0”
表12-化合物BX，BW和BZ对血浆和大脑中Aβ水平的影响
 化合物   剂量(mg/kg)   时间点(周)        血浆                    大脑
  Aβ40   Aβ42        Aβ40       Aβ42
 可溶性  不溶性  可溶性  不溶性
 BX   30   8wks   +   +  ---  ---  ---  --
 BX   100   8wks   ++   +++  +  ++  +  0
 BX   30   16wks   -   -  --  ---  0  -
 BX   100   16wks   -   0  -  ---  0  --
 BW   30   8wks   ---   ---  -  --  --  0
 BW   100   8wks   -   -  --  ---  --  ---
 BW   30   16wks   --   --  +  ++  -  +
 BW   100   16wks   -   -  ++  +  +  ++
 BZ   30   8wks   0   0  0  --  0  ---
 BZ   100   8wks   ++   +++  ++  0  0  -
 BZ   30   16wks   0   +  0  +  +  0
 BZ   100   16wks   ++   ++  --  0  -  +
表13-化合物BW和BX对斑块的数量和斑块占据面积的组织学影响
 化合物  剂量(mg/kg)   时间点(周)   分析表面面积(μm2)           ThioS部位
斑块数量变化 斑块面积变化
   BX    30   16wks     7,773,230     -     -
   BX    100   16wks     7,803,230     0     +
   BW    30   16wks     7,563,737     0     0
   BW    100   16wks     7,812,844     -     0
实施例5：利用质谱法评价化合物与NAC肽的结合
最近的发现已经证明，有很高比例的阿耳茨海默氏病(AD)患者也形成Lewy体，在扁桃体中最为丰富(Hamilton.2000.Brain Pathol，10：378；Mukaetova-Ladinska等，2000.J Neuropathol Exp Neurol 59：408)。有意义的是，α-synuclein的高疏水性非淀粉样蛋白组分(NAC)区域被认为是Aβ之后AD患者脑中淀粉样斑的次丰富组分。已经证明α-synuclein能体外形成原纤维。而且它能够与Aβ结合，促进其聚集(Yoshimoto等，1995.Proc Natl Acad Sci USA 92：914)。事实上，它最初被鉴定为AD斑的非淀粉样蛋白β(Aβ)组分(NAD)的前体(Ueda等.1993.Proc Natl Acad Sci USA 90：11282；Iwai.2000.BiochemBiophys Acta 1502：95；Masliah等，1996.Am J Pathol 148：201)。NAC是具有一段高疏水性序列的35氨基酸长肽，在体外它可以自发聚集并形成原纤维。此外，这些原纤维在体外可以有效地活化Aβ原纤维的形成(Han等，1995.Chem Biol.2：163-169；Iwai等，1995.Biochemistry 34：10139)。事实上，通过其NAC域，α-synuclein保留了其原纤维生成性质。因此，用本发明化合物调节NAC的特性或靶向NAC可能是一条有效的治疗途径，用以抑制与α-synucleopathies有关的蛋白质聚集体和包含体的形成，以及α-synuclein的β-淀粉样蛋白肽与NAC之间的聚集体的形成。
本文评估了本发明化合物在水溶液中结合NAC肽的能力。结合能力与利用电喷射质谱观测到的肽-化合物复合体的强度相关。使用微孔蒸馏去离子水来制备所有的水溶液。对于pH的测定，使用安装有Coring Semi-Micro Combination pH Electrode的BeckmanΦ36pH仪。
首先在pH7.40下分析20μM的NAC(MW 3260.6Da)，相应地在m/z 1335.5，1116.7和843.4处观测到+2，3和4处的普通钠簇。测得的最适宜锥电压为20V。
质谱光谱法-质谱分析使用装备有Waters 2795样品管理器的Waters ZQ4000质谱仪进行。数据加工与分析使用MassLynx 4.0(早期使用MassLynx 3.5)。在水介质(6.6％EtOH)中以5∶1的比例混合试验化合物和解聚肽(20μM NAC：100μM试验化合物或40μM NAC：200μM试验化合物)。用0.1％NaOH 3-5μL)调节混合物的pH到7.4(±0.2)。定期按照相同方法也制备20μM或40μM的NAC肽溶液，用作对照组。采用利用注射泵以25μl/min的流速直接注入的方式，将溶液加到电喷射源头，以正模式从100-2100Da扫描，得到光谱。扫描时间为0.9sec/扫描，扫描间延迟时间0.1秒钟，每个样品的运行时间为5分钟。所有的质谱的扫描总数为300次。去溶剂化和离子源的温度为70℃。锥头和毛细管电压分别保持在20V和3.2kV。
对于每种受试化合物，求出结合的NAC-化合物复合物的峰下总面积除以未结合NAC峰下总面积得到的值。结果概括于下表14中。
表14-NAC肽结合数据
Figure A20058004848603551
*+++＝强；总结合率为120％或更高
++＝中等；总结合率介于120％-70％之间
+＝弱；总结合率介于70％-30％之间
-＝无；总结合率介于30％-0％之间
试验6：成神经细胞瘤SH-SY5Y的保存、处理和Hoechst染色
对前面表2和3中所示的小组代表性化合物的神经保护活性进行测试。简言之，是按照美国典型培养物保藏中心(ATCC)推荐的方法培养SH-SY5Y细胞。简单讲，是将细胞在含10％胎牛血清(Gibco)，1x非必需氨基酸在1∶1 Eagle极限必需培养基(Sigma)和Ham’s F12培养基(Gibco)的混合液的培养基中培养。
将合成Aβ42(美国肽)再悬浮在1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(HFIP)中，超声波处理，贮存于-80℃。解冻样品，在氮气氛下干燥，然后再溶于0.04M Tris，0.3M NaCl(pH7.4)，浓度120μM。将SH-SY5Y细胞接种在24孔板中的玻璃盖玻片上，密度3×105细胞/孔。次日进行处理。将细胞用12μM Aβ1-42培养24小时，在有或无240μM NRM化合物(1∶20Aβ∶药物比例)存在下，在由120μM贮存物制备的培养基中稀释。
使用用于检测凝聚或裂解染色质的DNA-结合染色Hoehst(33342)(分子探针)评价细胞死亡情况。将含有SH-SY5Y细胞的盖玻片用Hoechst 33342(2μgml)染色10分钟，在4％低聚甲醛(ElectronMicroscopy Science)中室温固定30分钟，在磷酸盐缓冲盐水溶液(Gibco)洗涤，使用延长抗凋谢试剂(Molecular Probes)，再安放到玻璃载物片上。使用荧光显微镜以200x放大倍数目测细胞核。计数活细胞和从形态学上被认为编程性细胞死亡的细胞。编程性细胞死亡细胞核是凝聚形式，在偶然情况下为片段化形式。在盲式情形下，对于每种条件捕捉五个随机区。通过人工检查确定每个区中编程性细胞死亡和正常细胞核的数量。结果概括在下面的表15中。
表15：本发明特定化合物的神经保护活性
  Aβ诱导毒性抑制率(％)  化合物ID
  ＜20％  NM；NP；OQ；PJ；OD；QQ；N5；N9；N10；N11；N33；N47；N48；N49；N50；N53；N54；N55；N57；N58；N60；N61；N62；N63；N64；N65；N66；N67；N68；N70；N71；N72；N73；N74；N77；N79；N84
  20％-40％  N14；N16；N37；N43；N44；N52；N75；N78；N80；N81；N83；N85；N86；N87；
  ＞40％  N56；N59；N69；N82；
应当理解，这里所描述的各实施例与实施方案只是用于说明目的，本领域技术人员根据其教导能够确定它们的各种变化与改变，并且这些变化与改变都包括在本申请的精神与范围之内以及附加权利要求的范畴之内。

Claims (219)

1.下式化合物或其可药用的盐、酯或前药：
其中：
R1为氢，取代或未取代的环烷基、杂环基、芳基、芳基环烷基、二环或三环基、二环或三环稠环基团，或为取代或未取代的C2-C10烷基；
R2选自氢、烷基、巯基烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、和苯并咪唑基；
Y是SO3 -X+，OSO3 -X+，或SSO3 -X+；
X+是氢，阳离子基团，或成酯基团；
L1为取代或未取代的C1-C5烷基或者不存在；
B为C1-C5烷基，链烯基，或炔基，当M不存在时，其任选与W稠合；
M为共价键，氨基，C1-C6烷基，链烯基，炔基，羧基，氧基，酰胺，酯，硫醚，硫酯或不存在；
W是取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、二环或三环基、二环或三环稠环基团、杂环基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；和
v为1，2，3，4，5，或6；
条件是当Y为甲基，R1和R2均为氢，Y为SO3 -X+，M为共价键时，B不能是CH2-CH(M-W)-CH2。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自为氢且L1为共价键。
3.权利要求1或2的化合物，其中Y为SO3 -X+。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中v为1。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中M为共价键。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中M为C1-C3烷基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中W为链烯基。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中W为芳基。
9.权利要求8的化合物，其中W为取代或未取代的苯基。
10.权利要求1-6中任一项的化合物，其中W为取代或未取代的烷基。
11.权利要求10的化合物，其中W为取代或未取代的金刚烷基。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中B为C1-C5烷基。
13.权利要求12的化合物，其中B为-CH(M-W)-CH2-CH2-。
14.权利要求12的化合物，其中B为-CH2-CH(M-W)-CH2-。
15.权利要求12的化合物，其中B为-(CH2)-CH2-CH(M-W)-。
16.权利要求1-11中任一项的化合物，其中B为链烯基。
17.式IX化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A2005800484860003C1
其中：
R1为取代或未取代的环烷基、杂环基、芳基、芳基环烷基、二环或三环基、二环或三环稠环基团，或为取代或未取代的C2-C10烷基；
R2选自氢、烷基、巯基烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、和苯并咪唑基；
R3是氢或保护基；
aa为天然或非天然氨基酸的残基；
L3为共价键，氨基，C1-C6烷基，链烯基，炔基，羧基，酰胺，氨基烷基，醚，酯，硫醚，硫酯或者不存在；
Y是SO3 -X+，OSO3 -X+，或SSO3 -X+；
X+是氢，阳离子基团，或成酯基团；并且
L1和L2各自独立地为取代或未取代的C1-C5烷基或者不存在。
18.权利要求17的化合物，其中R2和R3各自为氢，Y为SO3 -X+，以及L2为-(CH2)3-。
19.权利要求17或18的化合物，其中R1为碳环或杂环基。
20.权利要求17或18的化合物，其中R1为金刚烷基。
21.权利要求17-20中任一项的化合物，其中L3为共价键，硫醚，氨基，氧基，氨基烷基，或醚。
22.权利要求17-21中任一项的化合物，其中aa为甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸。
23.式(X)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A2005800484860004C1
其中：
Ra为氢、取代或未取代的环烷基、芳基、杂芳基、羧基、烷氧基羰基、或氨基羰基；
Rb和Rc各自独立选自氢、取代或未取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、CONH2，或者Rb、Rc与它们所连接的碳原子可以形成取代或未取代的4-8元环或稠合环系的环状结构；并且
X+是氢，阳离子基团，或成酯基团。
24.权利要求23的化合物，其中X+是氢。
25.权利要求23或24的化合物，其中Ra是取代或未取代的烷基。
26.权利要求25的化合物，其中Ra为甲基、乙基、羟甲基、或苯基取代的烷基。
27.权利要求24或25的化合物，其中Ra为氢或氨基羰基。
28.权利要求26-29中任一项的化合物，其中Rb和Rc中至少一个为取代或未取代的烷基。
29.权利要求28的化合物，其中Rb和Rc各自独立地为甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、或庚基。
30.权利要求29的化合物，其中Rb和Rc中至少一个为羟基烷基，烷氧基烷基，烷硫基烷基，芳氧基烷基，烷基羰基烷基，或芳基烷基。
31.权利要求23-28中任一项的化合物，其中Rb和Rc连接成环。
32.权利要求31的化合物，其中所述环是环丙基、环戊基、环己基；或环庚基。
33.权利要求32的化合物，其中Rb和Rc连接形成稠合环系。
34.权利要求33的化合物，其中所述稠合环结构为取代或未取代的2，3-二氢化茚基或芴基。
35.式(XI)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A2005800484860005C1
其中：
Rd是H或烷基；
Re和Rf各自独立地为氢，C1-C6烷基，或者Re和Rf与它们所连接的碳原子一起形成3-6元的环；
Rg在每次出现时独立选自氢，烷基，烷氧基，卤素，NO2，和烷基-SO2；
q为1，2，3，4或5；
X+是氢，阳离子基团，或成酯基团。
Ar为芳基或杂芳基；和
Z为-(CH2)0-3-，-(CHOH)-，(CH2)1-3O(CH2)1-3，或羰基。
36.权利要求35的化合物，其中X+为氢。
37.权利要求35或36的化合物，其中Rd为氢。
38.权利要求35-37中任一项的化合物，其中Re和Rf各自独立地为氢，甲基，乙基或连接成环。
39.权利要求35-38中任一项的化合物，其中Z为-CH2-，-CHOH-，或共价键。
40.权利要求35-39中任一项的化合物，其中Ar为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、或苯并噻吩基。
41.权利要求35-40中任一项的化合物，其中q为1或2。
42.权利要求35-41中任一项的化合物，其中Rg为甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，羟基，溴，氯，甲氧基，乙氧基，丙氧基，烷基-SO2-或硝基。
43.式(XII)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A2005800484860006C1
其中
Rh是氢，苄基，芳基-烷基，芳基，或烷基；
Ri、Rj、Rk、Rm、Rn和Ro各自独立为氢，取代或未取代的芳基，取代或未取代的苄基，烷基，链烯基，碳环基，杂环基，不存在或者可以一起连接成环状结构；
X+是氢，阳离子基团，或成酯基团；和
t1和t2各自为单键或双键，条件是t1和t2不能同时为双键。
44.权利要求43的化合物，其中Rh是甲基，苯基，2，3-二氢茚基，叔丁基，氢，苄基，或金刚烷基。
45.权利要求43或44的化合物，其中Ri、Rj、Rk、Rm和Rn各自为氢且t1和t2均为单键。
46.权利要求43-45中任一项的化合物，其中Ro是苄基，苯基，乙基，丁基，噻吩基-氨基，或丙烯基。
47.权利要求43的化合物，其中Rj，Rm和Ro各自为氢，Rn和Rk各自是不存在的，t1是单键，且t2为双键。
48.权利要求47的化合物，其中Rj、Rk、Rm、Rn和Ro各自为氢且t1和t2各自为单键。
49.权利要求47或48的化合物，其中Ri为苄基，金刚烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，环己基，羟基烷基，立方烷基，立方烷基-甲基-，金刚烷基-甲基，苯基-金刚烷基-甲基，氨基羰基-金刚烷基-甲基-，或杂芳基-烷基。
50.权利要求43的化合物，其中Ri、Rj、Rm、Rn和Ro各自为氢且t1和t2各自为单键。
51.权利要求43的化合物，其中Rk为苄基，取代苯基，叔丁基，金刚烷基，金刚烷基-甲基，苯基-金刚烷基-甲基，氨基羰基-金刚烷基-甲基-，或杂芳基-烷基。
52.权利要求43的化合物，其中Ri、Rj、Rk和Rn各自为氢且Rm和Ro连接成环。
53.权利要求52的化合物，其中所述环是稠合或桥合的环。
54.式(XIII)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A2005800484860007C1
其中：
n1为0，1，2或3；
P为共价键，烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，硫，或烷硫基；
X+为氢，阳离子基团，或成酯基团；和
Rp为天然或非天然氨基酸的残基。
55.权利要求54的化合物，其中Rp通过非肽键与P连接。
56.权利要求54或55的化合物，其中Rp为甘氨酸，苯丙氨酸，或脯氨酸。
57.权利要求54-56中任一项的化合物，其中P为共价键，CH2，-NH-，-O-，烷硫基，或烷氧基。
58.式(XIV)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A2005800484860008C1
其中：
n2为0，1，2，或3，其选择应使得SO3 -X+基团与环中氮原子之间存在三个碳原子；
X+为氢，阳离子基团，或成酯基团；
Rs为氢或当n2为3时，Rs为(CH2)3-SO3 -X+；
Rq和Rr各自独立选自氢或烷基。
59.权利要求58的化合物，其中X+为氢。
60.式(XV)化合物或其可药用的盐、酯或前药：
Figure A2005800484860008C2
其中：
Rt为氢，烷基或芳基；
Ru和Rv在每次出现时各自独立地选自氢，芳基，苄基，烷基，链烯基，碳环基，杂环基，或者相邻碳原子上的两个Ru或Rv基团可以形成双键，或者与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环；
n3为4，5，6，或7；和
X+为氢，阳离子基团，或成酯基团。
61.权利要求60的化合物，其中X+为氢。
62.表3A或表3B的化合物，或其可药用的盐、酯或前药。
63.一种用于治疗淀粉样相关疾病的药盒，其包括权利要求1-62中任一项的化合物，以及供本发明方法使用的说明书。
64.一种治疗或预防患者淀粉样相关疾病的方法，其包括对需要的患者给药能有效治疗或预防淀粉样相关疾病的量的权利要求1-62任一项、表2A或表2B中所述的化合物。
65.根据权利要求64的方法，其中所述淀粉样相关疾病为阿耳茨海默氏病，大脑淀粉样血管病，包涵体肌炎、黄斑变性、MCI、或唐氏综合症。
67.根据权利要求64或65的方法，其中通过给药所述化合物能够减少或抑制淀粉样原纤维的形成或沉积、神经变性、细胞毒性或小神经胶质细胞炎症反应。
68.根据权利要求64的方法，其中所述淀粉样相关疾病为糖尿病、AA淀粉样变性、AL淀粉样变性、或血液透析相关性淀粉样变性(β2M)。
69.根据前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者是人。
70.上述任一项权利要求所述的方法，其中所述患者患有阿耳茨海默氏病、轻度认知损伤、或大脑淀粉样血管病，并且通过给药能够稳定认知功能，防止认知功能的进一步降低，或者防止、减缓、或阻止所述患者的疾病进程。
71.一种用于抑制患者淀粉样蛋白沉积的方法，其包括给患者给药有效量的权利要求1-62任一项、表2A、表2B所述的治疗化合物或其可药用盐，结果所述治疗化合物抑制淀粉样生成蛋白质和基膜的糖蛋白或蛋白聚糖组分之间的相互作用，从而抑制淀粉样蛋白沉积。
72.一种用于抑制患者淀粉样蛋白沉积的方法，其包括对所述患者口服给药有效量的权利要求1-57任一项、表2A、表2B所述的治疗化合物或其可药用盐。
73.一种用于减少淀粉样蛋白沉积患者体中淀粉样蛋白沉积的方法，该方法包括对所述患者给药有效量的权利要求1-57任一项、表2A、表2B中所述的治疗化合物或其可药用盐，
74.根据前述方法权利要求中任一项的方法，其中的治疗化合物口服给用。
75.根据前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述治疗化合物是在可药用赋形剂中给用的。
76.一种用于抑制患者淀粉样蛋白沉积的方法，其包括对患者给药有效量的权利要求1-62任一项、表2A、表2B中所述的治疗化合物或其可药用盐，从而抑制淀粉样蛋白沉积。
77.权利要求76的方法，其中所述治疗化合物通过口服给用。
78.权利要求76或77的方法，其中所述治疗化合物是在可药用赋形剂中给用的。
79.一种用于抑制患者淀粉样蛋白沉积的方法，其包括对患者给药有效量的权利要求1-62任一项、表2A、表2B中所述的化合物或其可药用盐，结果在保持化合物的活性的同时又不会阻止化合物针对预期靶标部位的生物分布，从而抑制淀粉样蛋白沉积。
80.一种用于抑制患者淀粉样蛋白沉积的方法，其包括对患者给药有效量的权利要求1-62任一项、表2A、表2B中所述的化合物或其可药用盐，从而抑制淀粉样蛋白沉积，结果在保持化合物的活性的同时又不会阻止化合物针对预期靶标部位的生物分布。
81.一种用于抑制患者淀粉样蛋白沉积的方法，其包括对患者给药有效量的权利要求1-62任一项、表2A、表2B中所述的化合物或其可药用盐，结果所述化合物抑制淀粉样生成蛋白质与基膜组分之间的相互作用从而抑制淀粉样蛋白沉积。
82.一种用于抑制患者淀粉样蛋白沉积的方法，其包括对患者给药有效量的权利要求1-62任一项、表2A、表2B中所述的化合物或其可药用盐，结果抑制了淀粉样生成蛋白质与基膜组分之间的相互作用，从而抑制淀粉样蛋白沉积。
83.一种用于减少淀粉样蛋白沉积患者体中淀粉样蛋白沉积的方法，其包括对患者给药有效量的权利要求1-62任一项、表2A、表2B中所述的化合物或其可药用盐，从而减少了患者体中的淀粉样蛋白沉积。
84.一种用于抑制患者淀粉样蛋白沉积的方法，其包括对患者给药有效量的权利要求1-62任一项、表2A、表2B中所述的化合物或其可药用盐，结果所述化合物抑制淀粉样生成蛋白质与基膜的糖蛋白或蛋白聚糖组分之间的相互作用，从而抑制淀粉样蛋白沉积。
85.前述方法权利要求中任一项中所述的化合物在制备治疗或预防淀粉样相关疾病用的药物中的应用。
86.一种用于治疗或预防淀粉样相关疾病的药物组合物，其包括权利要求1-62任一项、表2A、或表2B中所述的化合物。
87.一种药物组合物，其包括权利要求1-62任一项、表2A、或表2B中所述的化合物。
88.一种用于治疗淀粉样变性的药物组合物，其包括一定量的权利要求1-62任一项、表2A、表2B中所述的化合物或其可药用盐，其中所述的量足以抑制淀粉样蛋白在患者体中的沉积。
89.一种用于治疗淀粉样变性的药物组合物，其包括一定量的权利要求1-62任一项、表2A、表2B中所述的化合物或其可药用盐，其中所述的量足以抑制患者体中淀粉样生成蛋白与基膜组分之间的相互作用以及抑制淀粉样蛋白的沉积。
90.一种用于预防淀粉样变性的药物组合物，其包括一定量的权利要求1-62任一项、表2A、表2B中所述的化合物或其可药用盐，其中所述的量足以抑制患者体中淀粉样生成蛋白与基膜组分之间的相互作用以及抑制淀粉样蛋白的沉积。
91.一种用于治疗淀粉样变性的药物组合物，其包括一定量的权利要求1-62任一项、表2A、表2B中所述的化合物或其可药用盐，其中所述的量足以抑制淀粉样蛋白在患者体中的沉积。
92.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述化合物能预防或抑制淀粉样蛋白原纤维的形成。
93.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述化合物能够防止可溶性寡聚形式或原纤维形式的淀粉样蛋白肽与细胞表面的结合或粘合以及引起的细胞损伤或毒性。
94.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述化合物能阻止淀粉样蛋白诱导的细胞毒性或小神经胶质细胞活化。
95.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述化合物阻止淀粉样蛋白诱导的神经毒性。
96.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述化合物能降低淀粉样蛋白聚集、原纤维形成、或沉积的速度或量。
97.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述化合物能减慢淀粉样蛋白原纤维的形成或沉积的速度。
98.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述化合物能减轻淀粉样蛋白沉积的程度。
99.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述化合物能抑制、减少、或防止淀粉样蛋白原纤维的形成。
100.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述化合物能抑制淀粉样蛋白诱导的炎症。
101.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述化合物能增强淀粉样蛋白从大脑中的清除。
102.前述方法权利要求中任一项的方法，其中相对于未接受治疗患者体中的平衡分布，所述化合物改变CSF或大脑与血浆之间的淀粉样蛋白平衡，并且降低大脑中淀粉样蛋白-β的量。
103.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述化合物能够逆转淀粉样蛋白沉积患者体中淀粉样蛋白的沉积。
104.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述化合物促进淀粉样沉积患者体中淀粉样蛋白的沉积。
105.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述化合物在淀粉样沉积患者体中促进斑块清除或减少沉积。
106.前述方法权利要求中任一项的方法，其中相对于未接受治疗的患者，所述化合物降低患者脑中淀粉样蛋白的浓度。
107.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述化合物渗透进入大脑。
108.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述化合物维持可溶性淀粉样蛋白为非纤维状形式。
109.前述方法权利要求中任一项的方法，其中相对于未接受治疗的患者，所述化合物增大可溶性淀粉样蛋白从患者脑中的清除率。
110.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述化合物抑制或降低淀粉样蛋白与细胞表面组分之间的相互作用。
111.权利要求110的方法，其中所述细胞表面组分是基膜的糖蛋白或蛋白聚糖。
112.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样蛋白是具有39-43个氨基酸的淀粉样蛋白-β肽。
113.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样蛋白是由βAPP产生的淀粉样蛋白生成肽。
114.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样相关疾病为轻度认知损伤或中轻度认知损伤。
115.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样相关疾病是血管性痴呆。
116.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样血管疾病是阿耳茨海默氏病。
117.权利要求116的方法，其中所述阿耳茨海默氏病是散发性(非遗传性)阿耳茨海默氏病，家族性(遗传性)阿耳茨海默氏病，或早期阿耳茨海默氏病。
118.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样相关疾病是β2M淀粉样变性，AL淀粉样变性，AA淀粉样变性或糖尿病。
119.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样相关疾病是大脑淀粉样血管病或遗传性大脑出血。
120.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样相关疾病为老年性痴呆，唐氏综合症，包涵体肌炎、或年龄相关性黄斑变性。
121.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样相关疾病为家族性淀粉样多神经病(FAP)，老年性系统性淀粉样变性，腱鞘炎，家族性淀粉样变性，奥斯特塔格型非神经病性淀粉样变性，颅神经病，遗传性脑出血，家族性痴呆症，慢性透析病，家族性克雅氏病；格-施-沙综合症、遗传性海绵状脑病，朊病毒病，家族性地中海热，穆-韦综合症，肾病，耳聋，荀麻疹，四肢痛、心肌病、皮肤沉着病，多发性骨髓瘤，良性单克隆丙种球蛋白病，巨球蛋白血症，骨髓瘤相关性淀粉样变性，甲状腺骨髓癌，孤立性心房淀粉样病，或糖尿病。
122.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述药物组合物是治疗性或预防性地给药于患者。
123.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述药物组合物口服给药于患者。
124.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者是人。
125.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者是40岁以上的人。
126.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者是50岁以上的人。
127.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者是60岁以上的人。
128.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者是70岁以上的人。
129.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者是80岁以上的人。
130.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者是85岁以上的人。
131.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者是妇女。
132.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者是绝经后的妇女。
133.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者是在接受激素替补疗法。
134.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者是男性。
135.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者患有阿耳茨海默氏病或具有发展成阿耳茨海默氏病的遗传素因。
136.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者患有血管性痴呆。
137.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者患有老年性痴呆。
138.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者患有轻度认知损伤。
139.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者具有APP基因中的基因组突变。
140.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者是ApoE2等位基因的携带者。
141.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者具有早老蛋白基因的基因组突变。
142.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者患有家族性、散发性或原发性的阿耳茨海默氏病或大脑淀粉样血管病。
143.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者存在淀粉样蛋白沉积。
144.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述患者的大脑存在淀粉样-β淀粉样蛋白沉积。
145.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物能预防或抑制淀粉样蛋白原纤维的形成。
146.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物能够防止可溶性寡聚形式或原纤维形式的淀粉样蛋白肽与细胞表面的结合或粘合以及引起的细胞损伤或毒性。
147.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物能够阻止淀粉样蛋白诱导的细胞毒性或小神经胶质细胞活化。
148.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物能阻止淀粉样蛋白诱导的神经毒性。
149.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物能减少降低淀粉样蛋白聚集、原纤维形成、或沉积的速度或量。
150.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物减慢淀粉样蛋白原纤维的形成或沉积的速度。
151.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物减轻淀粉样蛋白沉积的程度。
152.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物抑制、减少、或防止淀粉样蛋白原纤维的形成。
153.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物抑制淀粉样蛋白诱导的炎症。
154.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物能加大淀粉样蛋白从大脑中的清除。
155.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中相对于未接受治疗患者体中的平衡分布，所述化合物改变大脑与血浆之间的淀粉样蛋白平衡，并且降低大脑中淀粉样蛋白-β的含量。
156.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物能够逆转或促进转淀粉样蛋白沉积患者体中淀粉样蛋白的沉积。
157.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物在淀粉样沉积患者体中促进斑块清除或减少沉积。
158.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中相对于未接受治疗的患者，所述化合物降低患者脑中淀粉样蛋白的浓度。
159.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物渗透进入大脑。
160.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物维持可溶性淀粉样蛋白为非纤维状形式。
161.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中相对于未接受治疗的患者，所述化合物增大可溶性淀粉样蛋白从患者的CSF或大脑中的清除率。
162.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物抑制或降低淀粉样蛋白-β与细胞表面组分之间的相互作用。
163.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述细胞表面组分是基膜的糖蛋白或蛋白聚糖。
164.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述淀粉样蛋白-β是具有39-43个氨基酸的肽。
165.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述淀粉样蛋白-β是由βAPP产生的淀粉样蛋白生成肽。
166.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述淀粉样相关疾病为轻度认知损伤或中轻度认知损伤。
167.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述淀粉样相关疾病是血管性痴呆。
168.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述淀粉样血管疾病是阿耳茨海默氏病。
169.权利要求124的药物组合物，其中所述阿耳茨海默氏病是散发性(非遗传性)阿耳茨海默氏病，早期阿耳茨海默氏病，或家族性(遗传性)阿耳茨海默氏病。
170.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述淀粉样相关疾病是AA淀粉样变性，AL淀粉样变性，β2M淀粉样变性，或糖尿病。
171.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述淀粉样相关疾病是大脑淀粉样血管病或遗传性大脑出血。
172.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述淀粉样相关疾病为老年性痴呆，唐氏综合症，轻度认知损伤，包涵体肌炎，或年龄相关性黄斑变性。
173.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述淀粉样相关疾病为家族性淀粉样多神经病(FAP)，老年性系统性淀粉样变性，家族性淀粉样变性，奥斯特塔格型非神经病性淀粉样变性，颅神经病，遗传性脑出血，家族性痴呆症，慢性透析病，家族性克-雅氏病；格-施-沙综合症、遗传性海绵状脑病，朊病毒病，家族性地中海热，穆-韦综合症，肾病，耳聋，荀麻疹，四肢痛、心肌病、皮肤沉着病，多发性骨髓瘤，良性单克隆丙种球蛋白病，巨球蛋白血症，骨髓瘤相关性淀粉样变性，甲状腺骨髓癌，孤立性心房淀粉样病，或糖尿病。
174.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包括可药用的酸、碱、缓冲剂、无机盐、溶剂或防腐剂。
175.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，进一步包括能增加所述化合物的脑生物利用度的化合物。
176.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物溶解在液态可药用赋形剂中。
177.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物是以在胶囊或药丸中的均匀混合物的形式存在。
178.前述方法权利要求中任一项所述的方法，其中患者体中淀粉样蛋白的沉积至少减少15％。
179.前述方法权利要求中任一项所述的方法，其中患者体中淀粉样蛋白的沉积至少减少40％。
180.前述方法权利要求中任一项所述的方法，其中患者体中淀粉样蛋白的沉积减少至少60％。
181.前述方法权利要求中任一项所述的方法，其中患者体中淀粉样蛋白的沉积减少至少80％。
182.一种用于抑制患者体中淀粉样蛋白沉积的方法，其包括使体液与权利要求1-62任一项、表2A、表2B中所述的化合物或其可药用盐接触，并且将所述体液给于该患者，从而抑制所述患者体中的淀粉样蛋白沉积。
183.权利要求182的方法，其中所述体液是血液。
184.权利要求182或183的方法，其中所述体液通过半体内方式与所述化合物接触。
185.权利要求182的方法，其中所述患者患有血液透析相关性淀粉样变性。
186.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样相关疾病是糖尿病，其中糖血被稳定。
187.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样相关疾病是糖尿病，其中防止或减少了β细胞质量损失。
188.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样相关疾病是糖尿病，其中由β细胞质量损失引起的高血糖被降低。
189.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样相关疾病是糖尿病，其中pro-IAPP/IAPP之比的变化被稳定。
190.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样相关疾病是糖尿病，其中调节了胰岛素的产生。
191.权利要求190的方法，其中稳定或增加了胰岛素的产生。
192.前面涉及β2M的方法权利要求中任一项的方法，其中防止或减少了原纤维在所述患者关节中的聚集。
193.前述方法权利要求中任一项的方法，其中所述淀粉样相关疾病通过减轻或防止炎症而得以治疗或预防。
194.一种防止、减缓或阻止疾病进程的方法，其包括对患者给药有效量的权利要求1-62任一项、表2A或表2B的化合物，从而防止、减缓或终止该疾病的进展。
195.权利要求194的方法，其中所述疾病是轻度认知损伤，中轻度认知损伤，血管性痴呆，阿耳茨海默氏病，大脑淀粉样血管病，遗传性大脑出血，老年性痴呆，唐氏综合症，包涵体肌炎，或年龄相关性黄斑变性。
196.一种用于治疗患者的淀粉样相关疾病的方法，其包括：在给药权利要求1-62任一项、表2A或表2B的化合物之前对患者进行认知能力测试，然后对患者给药有效量的所述化合物，并且在给药所述化合物之后对患者进行认知能力测试，从而治疗所述患者的淀粉样相关疾病，其中改善了患者针对所述认知能力测试的得分。
197.权利要求196的方法，其中所述认知能力测试是CDR，CDR，MMSE或ADAS-Cog。
198.权利要求196或197的方法，其中患者的得分被维持。
199.权利要求196或197的方法，其中所述认知能力测试是CDR或ADAS-Cog，其中减少了所述患者的得分。
200.权利要求196或197的方法，其中所述认知能力测试是MMSE或DAD，其中提高了患者的得分。
201.权利要求196的方法，其中患者在CDR或ADAS-Cog中的得分增加速度低于未接受治疗的对照组。
202.权利要求196的方法，其中患者在MMSE或DAD中的得分降低速度低于未接受治疗的对照组。
203.权利要求196-202任一项的方法，其中所述淀粉样相关疾病是轻度认知损伤，中轻度认知损伤，血管性痴呆，阿耳茨海默氏病，老年性痴呆，或唐氏综合症。
204.前述方法权利要求中任一项所述的方法，其中淀粉样蛋白是AH淀粉样蛋白，AL淀粉样蛋白，淀粉样蛋白λ，淀粉样蛋白κ，淀粉样蛋白κIV，淀粉样蛋白γ，或淀粉样蛋白γ1。
205.一种用于减少或防止淀粉样蛋白沉积的方法，其包括对需要的患者给药权利要求1-62任一项、表2A或表2B中的化合物，其中所述淀粉样蛋白是AA淀粉样蛋白，AL淀粉样蛋白，淀粉样蛋白λ，淀粉样蛋白κ，淀粉样蛋白κIV，淀粉样蛋白γ，或淀粉样蛋白γ1。
206.一种用于降低淀粉样蛋白沉积所致器官功能改变的速率的方法，其包括对需要的患者给药权利要求1-62任一项、表2A或表2B中所述的化合物，从而降低淀粉样蛋白沉积所致器官功能改变的速率。
207.一种用于抑制原纤维形成的方法，其包括对患者给药有效量的权利要求1-62任一项、表2A或表2B中所述的化合物，其中所述有效量能有效地抑制蛋白-蛋白相互作用，从而抑制原纤维的形成。
208.一种用于治疗CAA或遗传性大脑出血的方法，其包括给药有效量的权利要求1-62任一项、表2A或表2B中所述的化合物，其中所述有效量能有效地防止或降低出血发作的复发。
209.一种用于抑制患者体中淀粉样蛋白沉积的方法，其包括对患者给药有效量的权利要求1-62任一项、表2A、表2B中所述的治疗化合物或其可药用盐，结果所述治疗化合物抑制淀粉样生成蛋白之间的蛋白-蛋白相互作用。
210.一种用于抑制淀粉样蛋白原纤维形成的方法，其包括对患者给药有效量的权利要求1-62任一项、表2A、表2B中所述的治疗化合物或其可药用盐，结果加大了淀粉样蛋白的清除或分解代谢或者降低了淀粉样蛋白的浓度。
211.前述药物组合物权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物抑制淀粉样蛋白之间的蛋白-蛋白相互作用。
212.前述方法权利要求中任一项所述的方法，其中脑脊髓液或血浆中淀粉样蛋白-β的浓度降低至少15％。
213.前述方法权利要求中任一项所述的方法，其中脑脊髓液或血浆中淀粉样蛋白-β的浓度降低至少40％。
214.前述方法权利要求中任一项所述的方法，其中脑脊髓液或血浆中淀粉样蛋白-β的浓度降低至少60％。
215.前述方法权利要求中任一项所述的方法，其中脑脊髓液或血浆中淀粉样蛋白-β的浓度降低至少80％。
216.一种治疗患者阿耳茨海默氏病的方法，包括对需要的患者给药治疗阿耳茨海默氏病有效量的权利要求1-62任一项、表2A或表2B中所述的化合物。
217.一种治疗患者轻度认知损伤的方法，包括对需要的患者给药治疗轻度认知损伤有效量的权利要求1-62任一项、表2A或表2B中所述的化合物。
218.一种治疗患者的与Aβ淀粉样蛋白有关的神经中毒性的方法，包括对需要的患者给药治疗与Aβ淀粉样蛋白有关的神经中毒性有效量的权利要求1-62任一项、表2A或表2B中所述的化合物。
219.一种药物组合物，其包括选自表3A和3B的化合物以及可药用的载体。
220.一种用于对Aβ淀粉样相关疾病患者提供神经保护作用的方法，该方法包括对需要的患者给药能够有效提供神经保护作用的量的权利要求1-62中任一项、表2A或表2B所述的化合物。
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