CN101124200A - 用于治疗淀粉样蛋白-相关疾病的方法和氟化组合物 - Google Patents

Abstract

本文描述用于治疗或预防淀粉样蛋白－相关疾病的方法、化合物、药用组合物和药剂盒。还描述用于检测、诊断、监测和治疗或预防淀粉样蛋白－相关疾病的方法、化合物、药用组合物和试剂盒。

Description

用于治疗淀粉样蛋白-相关疾病的方法和氟化组合物

相关申请

本申请要求2004年12月22日提交的U.S.S.N.60/638,965和2004年11月12日提交的U.S.S.N.60/627,765的优先权。这些申请各自的全部内容都通过引用结合到本文中。

背景

淀粉样变性指以出现淀粉样蛋白原纤维为特征的病理性疾病。淀粉样蛋白是一类不同但却特殊的蛋白沉积物(细胞内或细胞外)的总称，其见于各种不同疾病。尽管它们的表现不同，但所有淀粉样蛋白沉积物都具有共同的形态学特征，可用特殊染料(如刚果红)染色，染色后在偏振光中具有特征性红-绿双折射表现。它们还具有共同的超微结构特点和共同的X线衍射和红外光谱。

淀粉样蛋白-相关疾病既可局限于一种器官也可扩散至几种器官。第一种情况称为“局限性淀粉样变性”，第二种称为“系统性淀粉样变性”。

虽然一些淀粉样蛋白疾病为特发性，但这些疾病大多作为先前存在的疾病的并发症出现。例如，出现原发性淀粉样变性(AL淀粉样蛋白)可以不伴随任何其它疾病，或者可以继发于浆细胞恶性增生或多发性骨髓瘤。

继发性淀粉样变性通常与慢性感染(如结核病)或慢性炎症(如类风湿性关节炎)有关。家族型继发性淀粉样变性可见于其它类型家族型淀粉样变性，如家族性地中海热(FMF)。这种家族型淀粉样变性是基因遗传疾病，可见于特殊人群。在原发性和继发性淀粉样变性中，都可在几种器官中发现沉积物，因此称为系统性淀粉样蛋白病。

“局限性淀粉样变性”通常涉及单一器官系统。也可通过沉积物中存在的蛋白类型鉴定不同的淀粉样蛋白。例如，神经变性疾病如羊瘙痒病、牛海绵状脑炎、克雅氏病等的特征是耐蛋白酶形式的朊病毒蛋白(称为AScr或PrP-27)在中枢神经系统的出现和积聚。类似地，另一种神经变性疾病阿尔茨海默氏病的特征是神经蚀斑和神经原纤维缠结。在这种情况下，在实质和血管中发现的淀粉样蛋白蚀斑通过原纤维Aβ淀粉样蛋白沉积形成。其它疾病如成年型糖尿病(II型糖尿病)的特征是淀粉样蛋白原纤维在胰腺中局部积聚。

一旦形成这些淀粉样蛋白，尚无显著原位溶解淀粉样蛋白沉积物、预防更多淀粉样蛋白沉积或者预防淀粉样蛋白开始沉积的被广泛接受的治疗或疗法。

每种淀粉样蛋白源性蛋白都能够进行构象变化，组织成β-折叠，形成可细胞外或细胞内沉积的不溶性原纤维。每种淀粉样蛋白源性蛋白，虽然氨基酸序列不同，但它们具有相同的形成原纤维和与其它成分(如蛋白多糖、淀粉样蛋白P和补体成分)结合的特征。而且，每种淀粉样蛋白源性蛋白的氨基酸序列虽然不同，但具有相似性，如能够与蛋白多糖的葡萄糖胺聚糖(GAG)段结合的区域(称为GAG结合位点)以及其它促进β-折叠形成的区域。蛋白多糖是各种大小和结构的大分子，几乎分布在机体各处。它们可出现在细胞内腔隙、在细胞表面和作为细胞外基质的一部分。所有蛋白多糖的基本结构都包括核心蛋白和至少一种(但通常多种)与核心蛋白连接的负电荷多糖链(GAG)。业已发现各种不同的GAG，包括硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素和透明质烷。

在特殊情况下，一旦淀粉样蛋白原纤维沉积，可对周围细胞产生毒性。例如，业已显示组成老年斑的Aβ原纤维与阿尔茨海默氏病患者死亡的神经元细胞、营养不良性神经炎、星形细胞增多和小神经胶质细胞增生有关。在体外测试时，显示低聚物(可溶性)以及原纤维状Aβ肽能够触发小神经胶质细胞(脑巨噬细胞)的活化过程，这可解释在阿尔茨海默氏病患者脑中发现的小神经胶质细胞增生和脑部炎症。低聚物和原纤维状Aβ肽在体外都可诱发神经元细胞死亡。参见如MP Lambert等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，6448-53(1998)。

在可见于II型糖尿病患者的另一类型淀粉样变性中，业已显示当淀粉样蛋白源性蛋白IAPP组成低聚物形式或原纤维时，在体外诱发β-岛细胞毒性。因此，在II型糖尿病患者的胰腺中出现IAPP原纤维促成β岛细胞(朗格汉斯)丢失和器官功能障碍，这可导致胰岛素血症。

另一类型淀粉样变性与β₂微球蛋白有关，可见于长期血液透析患者。接受长期血液透析的患者在腕管和几个关节的富胶原组织处将出现β₂-微球蛋白原纤维。这导致严重疼痛、关节僵直和肿胀。

淀粉样变性也是阿尔茨海默氏病的特征。阿尔茨海默氏病是脑的破坏性病变，引起导致痴呆的进行性记忆丧失、身体残疾，经过相当长的时间后引起死亡。随着发达国家中人群的老化，阿尔茨海默氏病患者的数量正趋于流行化的比例。

患阿尔茨海默氏病的人在成年期出现进行性痴呆，同时伴随3种主要的脑部结构变化：脑内多处神经元的弥漫性丧失；称为神经原纤维缠结的细胞内蛋白沉积物的积聚；和称为淀粉样蛋白或老年斑的细胞外蛋白沉积物的积聚，被畸形神经末梢(营养不良性神经炎)和活性小神经胶质细胞(小神经胶质细胞增生和星形细胞增多)包围。这些淀粉样蛋白蚀斑的主要成分是淀粉样蛋白-β肽(Aβ)，39-43个氨基酸蛋白，通过β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)分裂产生。对于Aβ沉积物在阿尔茨海默氏病中的相关性已进行广泛研究，参见如Selkoe，Trends in Cell Biology 8，447-453(1998)。Aβ天然来源于淀粉样蛋白前体蛋白(“APP”)在内质网(“ER”)、高尔基体或核内质溶酶体途径的代谢过程，多数正常分泌为40(“Aβ1-40”)或42(“Aβ1-42”)氨基酸肽(Selkoe，Annu.Rev.Cell Biol.10，373-403(1994))。Aβ为阿尔茨海默氏病的主要病因的支持点是在阿尔茨海默氏病的老年斑中出现细胞外Aβ沉积物，在含有突变的阿尔茨海默氏病相关基因的细胞中Aβ的产生增加，如淀粉样蛋白前体蛋白、早老素I和早老素II；和细胞外可溶性(低聚物)或原纤维状Aβ对培养细胞的毒性。参见如Gervais，Eur.Biopharm.Review，40-42(2001年8月)；May，DDT 6，459-62(2001)。虽然存在对系统性治疗阿尔茨海默氏病的需求，但现在无法预防或治愈这种疾病。

阿尔茨海默氏病的特征是弥漫和神经蚀斑以及神经原纤维缠结。蚀斑和血管淀粉样蛋白相信是通过不溶性Aβ淀粉样蛋白沉积形成，这可被描述为弥散或原纤维的。可溶性低聚物Aβ和原纤维状Aβ都被认为是神经毒性和炎性的。

另一类型淀粉样变性是大脑淀粉样蛋白血管病(CAA)。CAA是淀粉样蛋白-β原纤维在软脑膜和皮质动脉、小动脉和静脉壁上的特殊沉积。它通常与阿尔茨海默氏病、唐氏综合征和正常老化，以及与各种涉及中风或痴呆的家族性疾病有关(参见Frangione等，Amyloid：J.Protein Folding Disord.8，Suppl.1，36-42(2001))。

目前可用的治疗β-淀粉样蛋白疾病的疗法几乎全部是系统性的，只可提供暂时或不完全的临床效益。例如对于阿尔茨海默氏病，尽管声称一些药物可缓解部分症状，但目前尚无有效预防或治疗的周全的药物疗法。

多种成像技术已用于诊断疾病。在这些成像技术中包括X线成像。在X线成像中，产生的影像反映患者机体结构和组织的不同密度。为了改善这项成像技术的诊断有效性，可用造影剂增加感兴趣组织相对于周围组织的密度。此类造影剂的实例包括，如钡和碘化化合物，可用于对胃肠部位(包括食道、胃、肠和直肠)的X线研究。造影剂还可用于计算机断层摄影(CT)和计算机辅助断层摄影(CAT)研究，以改善感兴趣组织的显影，例如胃肠道。

磁共振成像(MRI)是另一项成像技术。与X线成像不同，MRI不涉及电离辐射。MRI可用于在多种扫描平面(如轴向、冠状、矢状或正交)上对机体进行切面成像。MRI运用磁场、射频能量和磁场梯度使机体成像。组织之间的对比或信号强度差异主要反映组织的T1(纵向)和T2(横向)驰豫值和质子密度，这通常对应于游离水含量。为了通过用造影剂改变患者部位中的信号强度，有几种可能有效的方法。例如，可用造影剂改变T1、T2或质子密度。

一般而言，MRI需要使用造影剂。如果不用造影剂进行MRI，可能难以在所得图像中区分感兴趣组织和周围组织。在过去，主要将焦点集中在MRI的顺磁造影剂上。顺磁造影剂包括含不成对电子的物质。不成对电子在总磁场中充当小磁铁，增加纵向(T1)和横向(T2)驰豫率。顺磁造影剂通常由提供不成对电子来源的金属离子(如过渡金属离子)组成。然而，这些金属离子通常也具有强大毒性。为了降低毒性，通常用配体与金属离子螯合。

金属氧化物(最特别是氧化铁)也被用作MRI造影剂。虽然氧化铁的小微粒(如直径小于约20nm的微粒)可能具有优选的顺磁驰豫特性，但它们的优势通过批量磁化率来实现。氧化亚氮是另一类也具有顺磁性的MRI造影剂。它们的驰豫度相当低，通常不如顺磁离子有效。

这些MRI造影剂具有许多局限性。例如，图像噪声增加可能与某些造影剂(包括含螯合金属的造影剂)有关。这些噪声通常来源于内在蠕动性移动和呼吸或心血管活动的移动。另外，造影剂的信号强度通常取决于造影剂浓度和使用的脉冲序列。除非使用足够高浓度的顺磁造影剂，否则造影剂的吸收可能使对图像的判读复杂化，特别是在小肠远端。参见，如Kormmesser等，Magnetic Resonance Imaging，6：124(1988)。

其它可用于成像的化合物包括放射性药物，是含放射性核素(如¹⁸F)的药物。放射性药物在称为核医学的放射学领域中用于诊断或治疗各种疾病。通过给予(如通过静脉内注射)放射性药物并用放射检测摄影机确定其生物分布，可获得体内诊断信息。在PET时，将放射性核素(通常是氟-18)加入药物中制备由患者摄入的放射性药物。随着放射性核素衰减，发射出正电子，它们与电子在非常近的距离内碰撞，逐渐湮灭并转化为两个光子或γ射线，两者沿相反方向直线移动，每种射线的能量为511KeV。PET扫描仪通常包括带有环绕患者的检测器的侧隙环。常见的环内检测器是位于光电倍增管前的BgO晶体。因此各环能够辨别在单一层面中发生的湮灭事件。通过重合检测电路来检测由患者对侧PMT′(即环的对侧检测器)产生的一致或同时的信号，可分析类似的PMT信号。具体来讲，当两个相反的检测器检测到同时发生的511KeV事件时，通过两个检测器的线形成反应线(LOR)。通过处理大量湮灭事件的LOR标记，用计算机断层摄影技术重建器官图像。

现已公开的含氟显像剂包括：氟代脂肪酸磺酸盐衍生物(美国专利号5,660,815)；含全氟-叔丁基的有机化合物(美国专利号5,116,599、5,234,680和5,324,504)；氟取代的苯衍生物(美国专利号5,130,119、5,318,770和4,612,185)；含氟硝酰基化合物(M.D.Adams等，1994年颁发的美国专利号5,362,477)；氟代金属螯合的化合物和螯合物(JP6-136347、EP 592306、EP 603403和JP 5-186372)；氟代球碳(美国专利号5,248,498)；氟-胺化合物(美国专利号4,960,815和5,081,304)；N-甲基-葡萄糖胺盐(美国专利号4,639,364和4,913,853)；氟碳化合物(WO 89/03693)；全氟冠醚(美国专利号4,838,274)；全氟二氧六环(美国专利号5,070,213)；全氟叔丁基芳基化合物(美国专利号5,401,493)；19F标记的葡聚糖和抗体(美国专利号5,236,694)；和含全氟叔丁基的类固醇(美国专利号5,397,563)。

发明概述

本发明涉及某些氟化化合物在治疗淀粉样蛋白-相关疾病中的用途。具体地说，本发明涉及治疗或预防患者的淀粉样蛋白-相关疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗量的本发明化合物。本发明还涉及本文描述的各种新的本发明化合物。用于本发明的化合物是那些根据下式的化合物，以便给药后，可减少或抑制淀粉样蛋白原纤维形成、器官特异性功能障碍(如神经变性)或细胞毒性。

氟的特征性范德华半径(1.2A)与氢(1.35A)类似。因此，置换氢(用F)不会引起明显构象改变。氟代作用还可导致亲油性增加，从而增加许多药物的生物利用度。碳-氟键合强度(460kJ/mol在CH₃F中)超过相当的C--H键合强度。全氟代碳(PFCs)表现高度化学和生物学惰性，每单位体积能够溶解相当大量的气体，特别是氧气、二氧化碳和空气。在纯氧气氛下，在37℃下PFC可溶解约50％体积氧气。碳氟化合物制剂可作为造影剂用于诊断过程(Riess，J.G.，HemocompatibleMaterials and Devices：Prospectives Towards the 21st Century，Technomics Publ.Co，Lancaster，Pa.USA，Chap 14(1991)；VoxSanguinis，61：225-239，1991)。碳氟化合物也被认为比其它对应的卤代烃(如碳氯化合物(chlorocarbons))更安全和毒性更小。N-氯化的化合物可能分解形成对患者有毒的盐酸。

在一个实施方案中，本发明涉及式I的氟化化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药：

其中：

R¹是氟、氢、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳基环烷基、取代或未取代的二环或三环、二环或三环稠环基，或者取代或未取代的C₂-C₁₀烷基；

R²是氢、氟、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的巯基烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的苯并噻唑基，或者取代或未取代的苯并咪唑基；

Y是SO₃ ^-X⁺、OSO₃ ^-X⁺、SSO₃ ^-X⁺或SO₂ ^-X⁺；

X⁺是氢或阳离子基团；和

L¹和L²各自独立是取代或未取代的C₁-C₁₂烷基或不存在；

前提是至少一个R¹、R²、L¹或L²包含一个或多个氟原子，前提是当L²含有一个氟原子且Y是SO₂ ^-X⁺时，R¹和R²中至少一个不是氢。

在另一个实施方案中，式(I)化合物包括式(II)化合物：

其中：

E¹和E²各自独立是氢或氟；

E³、E⁴、E⁵、E⁶、E⁷和E⁸各自独立是氟、氢、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳基环烷基、取代或未取代的二环或三环、二环或三环稠环基，或者取代或未取代的C₂-C₁₀烷基；

Y是SO₃ ^-X⁺、OSO₃ ^-X⁺、SSO₃ ^-X⁺或SO₂ ^-X⁺；

X⁺是氢或阳离子基团；及其药学上可接受的盐、酯或前药，前提是E¹、E²、E³、E⁴、E⁵、E⁶、E⁷和E⁸中的至少一个包含一个或多个氟原子。

在一个实施方案中，本文公开的化合物预防或抑制淀粉样蛋白在体内装配成不溶性原纤维沉积于各种器官中，或者它们可在已经出现沉积物的患者中清除形成的沉积物或减缓沉积。在另一个实施方案中，化合物也可预防淀粉样蛋白以其可溶性低聚物形式或其原纤维形式与细胞表面结合或粘附其上，引起细胞损伤或毒性。在另一个实施方案中，化合物可预防毒性低聚物形成，预防低聚物诱发的毒性。在还一个实施方案中，化合物可阻断淀粉样蛋白-诱发的细胞毒性或巨噬细胞活化。在另一个实施方案中，化合物可阻断淀粉样蛋白-诱发的神经毒性或小神经胶质细胞活化。在另一个实施方案中，化合物保护细胞免受淀粉样蛋白诱发的对胰腺β-胰岛细胞的细胞毒性。在另一个实施方案中，化合物可促进从特殊器官(如脑)中的清除，或者它可降低淀粉样蛋白蛋白浓度，以便在靶器官中抑制淀粉样蛋白原纤维的形成。

本发明化合物可治疗性或预防性给药，以治疗与淀粉样蛋白原纤维形成、聚集或沉积有关的疾病。本发明化合物可用于改善淀粉样蛋白相关疾病的病程，通过任何一种下列机制(列举的内容仅用于说明而非限制性的)：减缓/预防毒性低聚物形成，减缓淀粉样蛋白原纤维形成或沉积的速率；减轻淀粉样蛋白沉积的程度；抑制、减少或预防淀粉样蛋白原纤维形成；抑制淀粉样蛋白诱发的神经变性或细胞毒性；抑制淀粉样蛋白诱发的炎症；促进淀粉样蛋白的清除；或者有助于淀粉样蛋白在其组成低聚物原纤维或纤维之前降解。

本发明化合物可治疗性或预防性给药，以治疗与淀粉样蛋白-β原纤维形成、聚集或沉积有关的疾病。本发明化合物可用于改善淀粉样蛋白-β相关疾病的病程，通过任何一种下列机制(列举的内容仅用于说明而非限制性的)：减缓淀粉样蛋白-β低聚化作用、原纤维形成或沉积的速率；减轻淀粉样蛋白-β沉积的程度；抑制、减少或预防淀粉样蛋白-β原纤维形成；抑制淀粉样蛋白-β诱发的神经变性或细胞毒性；抑制淀粉样蛋白-β诱发的炎症；促进淀粉样蛋白-β从脑内清除；或者有助于淀粉样蛋白-β蛋白在其组成原纤维之前降解。

无论在它们进入脑(穿透血脑屏障后)之后或来自外周中，本发明的治疗化合物都可有效控制淀粉样蛋白-β沉积。当从外周作用后，化合物可改变脑与血浆之间的Aβ平衡，以促进Aβ从脑内排出。它也可增加神经元Aβ的分解代谢，改变从脑内排出的速率。Aβ从脑内排出增加将导致脑和脑脊液(CSF)中的Aβ浓度降低，因此有助于减少Aβ沉积。或者，穿透脑的化合物可通过直接作用于脑部Aβ来控制沉积，如通过维持其处于非低聚的或非原纤维形式帮助其从脑内清除，或者通过减缓APP加工。这些化合物还可预防脑内Aβ与细胞表面相互作用，从而预防神经毒性、神经变性或炎症。它们还可通过活化小神经胶质细胞减少Aβ产生。化合物还可通过巨噬细胞或神经元细胞增加降解。

在一个实施方案中，该方法用于治疗阿尔茨海默氏病(如散发性、家族性或早期AD)。该方法也可用于预防性或治疗性治疗其它淀粉样蛋白-β沉积的临床事件，如唐氏综合征个体以及大脑淀粉样蛋白血管病(“CAA”)或遗传性脑出血患者。

在另一个实施方案中，该方法用于治疗轻度认知损伤。轻度认知损伤(“MCI”)是以思考能力处于轻度但可以测定的损伤状态为特征的疾病，它不一定伴随有痴呆出现。MCI通常，但不一定在阿尔茨海默氏病之前出现。

另外，APP和淀粉样蛋白-β蛋白在肌纤维中的异常聚集涉及散发性包涵体肌炎(IBM)(Askanas等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93，1314-1319(1996)；Askanas等，Current Opinion in Rheumatology 7，486-496(1995))。因此，本发明化合物可用于预防性或治疗性治疗其中淀粉样蛋白-β蛋白异常沉积在非神经学部位的疾病，如通过将化合物传递至肌纤维治疗IBM。

另外，业已显示Aβ与异常细胞外沉积物(称为脉络膜小疣)有关，在年龄相关性黄斑变性(AMD)患者中，所述沉积物沿视网膜色素上皮细胞的基底面积聚。AMD是老年个体不可逆性视力丧失的原因。相信Aβ沉积可能是局部炎症事件的重要组分，其促使视网膜色素上皮细胞萎缩、脉络膜小疣生物发生和AMD发病(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(18)，11830-5(2002))。

因此本发明涉及式I化合物或本文另外描述的化合物在预防或治疗淀粉样蛋白-相关疾病中的用途，所述疾病特别包括阿尔茨海默氏病、大脑淀粉样蛋白血管病、轻度认知损伤、包涵体肌炎、唐氏综合征、黄斑变性，以及其它类型的淀粉样变性，如IAPP-相关性淀粉样变性(如糖尿病)、原发性(AL)淀粉样变性、继发性(AA)淀粉样变性和β₂微球蛋白-相关性(透析-相关性)淀粉样变性。

在II型糖尿病相关性淀粉样变性(IAPP)中，当淀粉样蛋白源性蛋白IAPP构成低聚物形式或原纤维时，可诱发β-胰岛细胞毒性。因此，在II型糖尿病患者的胰腺中IAPP原纤维的出现促使β胰岛细胞(朗格汉斯细胞)丢失和器官功能障碍，导致胰岛素血症。

原发性淀粉样变性(AL淀粉样蛋白)通常与浆细胞恶性增生和多发性骨髓瘤有关。还发现它是一种特发性疾病。

继发性(AA)淀粉样变性通常与慢性感染(如结核病)或慢性炎症(如类风湿性关节炎)有关。家族型继发性淀粉样变性也可见于家族性地中海热(FMF)。

β₂微球蛋白-相关性(透析-相关性)淀粉样变性可见于长期血液透析患者。接受长期血液透析的患者的腕管和几个关节的富胶原组织中将出现β₂-微球蛋白原纤维。这引起严重疼痛、关节僵直和肿胀。这些沉积物归因于在透析患者的血浆中不能保持低水平β₂M。β₂M蛋白血浆浓度增加将诱发结构改变，可能导致修饰的β₂M作为不溶性原纤维沉积在关节中。

本发明的氟化化合物还具有许多其它应用如成像探针、诊断剂和造影剂。

发明详述

本发明涉及式I化合物或本文描述的其它化合物在治疗淀粉样蛋白-相关疾病中的用途。为方便起见，在下文列出本文涉及的一些术语定义。

淀粉样蛋白-相关疾病

AA(反应性)淀粉样变性

一般而言，AA淀粉样变性是引起持续急性期反应的多种疾病的表现。此类疾病包括慢性炎性疾病、慢性局限性或系统性微生物感染和恶性肿瘤。最常见的反应性或继发性(AA)淀粉样变性形式是长期炎性疾病的结果。例如，类风湿性关节炎或家族性地中海热(一种遗传性疾病)患者可出现AA淀粉样变性。术语“AA淀粉样变性”和“继发性(AA)淀粉样变性”可互换使用。

AA原纤维通常由8,000道尔顿片段(AA肽或蛋白)组成，后者通过血清淀粉样蛋白A蛋白(ApoSAA)的蛋白水解的裂解形成，该蛋白是一种主要对诸如IL-1、IL-6和TNF的细胞因子反应性合成于肝细胞中的循环载脂蛋白。一旦分泌，ApoSAA与HDL复合。AA原纤维可广泛沉积在机体各处，优选实质器官。肾是常见的沉积部位，肝和脾脏也可受累。沉积还可见于心脏、胃肠道和皮肤。

可导致发生AA淀粉样变性的潜在性疾病包括，但不限于炎性疾病，如类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、牛皮癣性关节病、莱特尔氏综合征、斯提耳氏病、贝切特氏综合征和克罗恩氏病。AA沉积物还由于慢性微生物感染产生，如麻风病、结核病、支气管扩张、褥疮、慢性肾盂肾炎、骨髓炎和惠普耳氏病。某些恶性肿瘤也可导致AA原纤维淀粉样蛋白沉积。此类疾病包括如何杰金氏淋巴瘤、肾癌、肠、肺和泌尿生殖道癌症、基底细胞癌和毛细胞性白血病。其它可能与AA淀粉样变性有关的潜在性疾病是Castleman’s病和Schnitzler’s综合征。

AL淀粉样变性(原发性淀粉样变性)

AL淀粉样蛋白沉积通常与几乎任何一种B淋巴细胞系恶液质有关，从浆细胞恶性肿瘤(多发性骨髓瘤)至良性单克隆性丙种球蛋白病。有时候，出现淀粉样蛋白沉积物可能是潜在性恶液质的最初指标。AL淀粉样变性还详细描述于Current Drug Targets，2004，5159-171中。

AL淀粉样蛋白沉积物的原纤维由单克隆免疫球蛋白轻链或其片段组成。更具体来讲，所述片段来源于轻链的N-末端区域(κ或λ)，包含其全部或部分可变(V_L)区(variable domain)。沉积物通常出现在间充质组织中，导致周围和自主神经病、腕管综合征、巨舌症、限制性心肌病、大关节关节病、免疫性恶液质、骨髓瘤以及潜隐性恶液质。然而，应注意几乎任何一种组织，特别是内脏器官如肾、肝、脾脏和心脏都可能受累。

遗传性系统性淀粉样变性

遗传性系统性淀粉样变性有多种形式。尽管它们是相对罕见的疾病，但成人症状的发生和它们的遗传方式(通常为常染色体显性)导致此类疾病在普通人群中持续存在。一般而言，所述综合征是由于前体蛋白的点突变，产生不同的淀粉样蛋白源性肽或蛋白。表1概述这些示例性疾病的原纤维组合物。

表1-示例性淀粉样蛋白-相关疾病的原纤维组合物

原纤维肽/蛋白	遗传变异	临床综合征
			来自转甲状腺蛋白(transthyretin)的ATTR蛋白和片段	Met30，许多其它	家族性淀粉样蛋白多神经病(FAP)，(主要是周围神经)
来自转甲状腺蛋白的ATTR蛋白和片段	Thr45，Ala60，Ser84，Met111，Ile122	无神经病变的心脏受累，家族性淀粉样蛋白多神经病，老年系统性淀粉样变性，腱鞘炎
			载脂蛋白Al的N-末端片段(apoAI)	Arg26	家族性淀粉样蛋白多神经病(FAP)，(主要是周围神经)
载脂蛋白Al的N-末端片段(apoAI)	Arg26，Arg50，Arg60，其它	Ostertag-型，非神经病的(主要累及内脏)

原纤维肽/蛋白	遗传变异	临床综合征
			来自载脂蛋白AII的AapoAII		家族性淀粉样变性
溶菌酶(Alys)	Thr56，His67	Ostertag-型，非神经病变(主要累及内脏)
			纤维根α链片段	Leu554，Val526	带格子状角膜营养不良的颅神经病变
凝溶胶蛋白(Gelsolin)片段(Agel)	Asn187，Tyr187	带格子状角膜营养不良的颅神经病变
			抑半胱氨酸蛋白酶蛋白(Cystatin)C片段(ACys)	Glu68	遗传性脑出血(大脑淀粉样蛋白血管病)-冰岛型
衍生自淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的β-淀粉样蛋白(Aβ)	Gln693	遗传性脑出血(脑淀粉样蛋白血管病)-荷兰型
			衍生自淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的β-淀粉样蛋白(Aβ)	Ile717，Phe717，Gly717	家族性阿尔茨海默氏病
衍生自淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的β-淀粉样蛋白(Aβ)，如bPP695	Gln618	阿尔茨海默氏病，唐氏综合征，伴淀粉样变性的遗传性脑出血，荷兰型
			衍生自淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的β-淀粉样蛋白(Aβ)	Asn670，Leu671	家族性痴呆-可能是阿尔茨海默氏病
来自Prp前体蛋白(51-91插入片段)的朊蛋白(PrP，APrPSC)	Leu102，Val167，Asn178，Lys200	家族性克鲁兹弗得-雅柯病；杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征(遗传性海绵体脑病，朊病毒病)
			衍生自血清淀粉样蛋白A蛋白的AA(ApoSAA)		家族性地中海热，主要累及肾脏(常染色体隐性遗传)
来自血清淀粉样蛋白A蛋白(ApoSAA)的AA		默-韦氏综合征，肾病，耳聋，荨麻疹，肢痛
			未知		持续心房停顿的心肌病
未知		侵犯皮肤的沉积物(大庖，丘疹，脓疱性皮肤病)

原纤维肽/蛋白	遗传变异	临床综合征
			衍生自免疫球蛋白重链(γI)的AH淀粉样蛋白	AγI	与淀粉样变性有关的骨髓瘤
衍生自(前)降钙素的ACal淀粉样蛋白	(前)降钙素	甲状腺髓样瘤
			衍生自心房利钠因子的AANF淀粉样蛋白		分离的心房淀粉样蛋白
衍生自促乳素的Apro		催乳素瘤(prolactinomas)
			衍生自ABri肽的Abri/ADan		英国和丹麦家族性痴呆

数据来自Tan SY，Pepys MB。Amyloidosis.Histopathology，25(5)，403-414(Nov 1994)，WHO/IUIS Nomenclature Subcommittee，Nomenclature of Amyloid andAmyloidosis.Bulletin of the World Health Organisation 1993；71：10508；和Merlini等，Clin Chem Lab Med 2001；39(11)：1065-75。

表1中提供的数据用于举例说明，并非意欲限制本发明的范围。例如，已描述40个以上转甲状腺蛋白基因中分开的点突变，其全部都引起临床类似形式的家族性淀粉样蛋白多神经病。

一般而言，任何遗传性淀粉样蛋白疾病也可散发出现，遗传性和散发形式的疾病在淀粉样蛋白方面都表现相同特征。例如，最常见形式的继发性AA淀粉样变性散发出现，如作为正在发生的炎症的结果，与家族性地中海热无关。因此在下文中与遗传性淀粉样蛋白紊乱有关的广泛讨论也可适用于散发性淀粉样变性。

转甲状腺蛋白(TTR)是一种14千道尔顿蛋白，有时也称为前白蛋白。它由肝和脉络丛产生，其功能是转运甲状腺激素和维生素A。该蛋白至少有50种变形，每种的特征在于单个氨基酸改变，它们对各种形式的家族性淀粉样蛋白多神经病负责。例如，在55位用脯氨酸取代亮氨酸引起显著进行性的神经病变；在111位用蛋氨酸取代亮氨酸导致丹麦(Danish)患者的严重心脏病。

从来自系统性淀粉样变性患者的心脏组织分离的淀粉样蛋白沉积物中，可见这些沉积物由TTR及其片段(总称为ATTR)的异质混合物组成，已鉴定出其全长序列。可根据本领域已知的方法，从这样的蚀斑中提取ATTR原纤维成分并确定它们的结构和序列(例如，Gustavsson，A.等，Laboratory Invest.73：703-708，1995；Kametani F.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.125；622-628，1984；Pras，M.等，PNAS 80：539-42，1983)。

在分子载脂蛋白Al(如Gly→Arg26；Trp→Arg50；Leu→Arg60)中发生点突变的人表现的淀粉样变性形式(“stertag型”)的特征在于蛋白质载脂蛋白AI或其片段(AApoAI)的沉积。这些患者具有低水平的高密度脂蛋白(HDL)，表现周围神经病或肾衰竭。

在酶溶菌酶α链中的突变(如Ile→Thr56或Asp→His57)是另一种形式的stertag-型非神经病性遗传性淀粉样蛋白的基础，在英国家族中有报道。这里，突变溶菌酶蛋白(Alys)的原纤维沉积，患者通常表现肾功能受损。这种蛋白与大多数本文描述的形成原纤维的蛋白不同，通常以完整(不分段的)形式存在(Benson，MD.等，CIBA Fdn.Symp.199：104-131，1996)。

免疫球蛋白轻链易于形成各种形态的聚集物，包括原纤维状(如AL淀粉样变性和AH淀粉样变性)、颗粒状(如轻链沉积病(LCDD)、重链沉积病(HCDD)和轻-重链沉积病(LHCDD))、晶状(如获得性Farconi’s综合征)和微管状(如冷球蛋白血症)。通过分别形成免疫球蛋白轻链和重链和/或它们的片段的不溶性原纤维，提示AL和AH淀粉样变性。在AL原纤维中，可发现诸如λVI链(λ6链)的λ(λ)链的浓度高于κ(κ)链。λIII链也轻度增加。Merlini等，C_LIN C_HEM L_AB M_ED39(11)：1065-75(2001)。重链淀粉样变性(AH)的常见特征是IgG1亚类的γ链淀粉样蛋白聚集。Eulitz等，P_ROC N_ATL A_CAD S_CI USA 87：6542-46(1990)。

将淀粉样蛋白源性(amyloidogenic)轻链与非-淀粉样蛋白源性轻链比较，已经揭示前者可包括似乎动摇(distabilize)蛋白折叠和促进聚集的置换或取代。AL和LCDD与其它淀粉样蛋白疾病的区别在于它们的相对小的群体单克隆轻链，这些轻链由产生抗体的B细胞的瘤样扩散产生。AL聚集物通常是秩序井然的λ链原纤维。LCDD聚合物是相对无定形的κ和λ链的聚集物，主要是κ，有时是κIV。Bellotti等，J_OURNAL OF S_TRUCTURAL B_IOLOGY 13：280-89(2000)。将AH淀粉样变性患者的淀粉样蛋白源性与非-淀粉样蛋白源性重链比较，已经揭示缺少和/或改变的组分。Eulitz等，P_ROC N_ATL A_CAD S_CI USA87：6542-46(1990)(致病性重链的特征在于分子量明显低于非-淀粉样蛋白源性重链)；和Solomon等，A_M J H_EMAT 45(2)171-6(1994)(淀粉样蛋白源性重链的特征是只由非-淀粉样蛋白源性重链的VH-D段组成)。

因此，检测和监测治疗患AL、LCDD、AH等的患者的有效方法，包括但不限于免疫测定血浆或尿中淀粉样蛋白源性轻或重链(如淀粉样蛋白λ、淀粉样蛋白κ、淀粉样蛋白κIV、淀粉样蛋白γ或淀粉样蛋白γ1)沉积的存在或降低。

脑淀粉样变性

大脑淀粉样蛋白的最常见类型主要由Aβ肽原纤维组成，可导致与散发性(非遗传性)阿尔茨海默氏病相关的痴呆。事实上，散发性阿尔茨海默氏病的发生率大大超过遗传性所显示的形式。尽管如此，在两种类型中，原纤维肽形成的蚀斑非常相似。脑淀粉样变性包括那些其中病因因素为淀粉样蛋白的疾病、病症、病态和其它脑结构或功能异常。淀粉样蛋白相关疾病所影响的脑的区域可能是包括脉管系统的基质，或包括功能性或解剖性区域的软组织，或神经元本身。患者不需接受对具体已知的淀粉样蛋白相关疾病的明确性诊断。术语“淀粉样蛋白相关疾病”包括脑淀粉样变性。

淀粉样-β肽(“Aβ”)是一种39-43氨基酸肽，由已知为β淀粉样前体蛋白(“βAPP”)的较大的蛋白质的蛋白酶解获得。βAPP的突变导致家族性形式的阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、脑淀粉样蛋白血管病和老年性痴呆，其均以Aβ原纤维和其它组分组成的蚀斑的脑沉积物为特征，以下将详细描述。与阿尔茨海默氏病有关的APP中的已知突变出现在与β或γ-分泌酶的断裂部位最近处，或在Aβ之内。例如：717位最接近于生成Aβ过程中的APP的γ-分泌酶断裂的部位；而670/671位最接近于β-分泌酶断裂的部位。在任何这些残基中的突变均可导致阿尔茨海默氏病，可能由APP生成的Aβ的42/43氨基酸形式数量的增长所引起。阿尔茨海默氏病的家族性形式仅占10％患者人群。最常发生的阿尔茨海默氏病是散发性病症，而其中APP和Aβ并不具有任何的突变。不同长度的Aβ肽的结构和序列是本领域熟知的。这类肽可依照本领域熟知的方法制备或依照已知方法从脑中提取(例如，Glenner and Wong，Biochem.Biophys.Res.Comm.129，885-90(1984)；Glenner and Wong，Biochem.Biophys.Res.Comm.122，1131-35(1984))。另外，商业上可提供各种形式的肽。APP在大多数细胞中被表达并被本质性地代谢。所述主要的代谢途径似乎是通过暂时性称之为α-分泌酶的酶断裂Aβ序列中APP，从而导致称之为APPsα的可溶性外区域片断的释放。该断裂阻止Aβ肽的形成。与这种非淀粉样蛋白生成途径相反，APP也在Aβ的N-和C-末端分别通过称之为β-和γ-分泌酶的酶断裂，随后将Aβ释放到细胞外空间中。迄今为止，已确定BACE是β-分泌酶(Vasser等，Science 286：735-741，1999)，而早老素与γ-分泌酶活性有关(De Strooper等，Nature391，387-90(1998))。所述39-43氨基酸Aβ肽通过β-和γ-分泌酶的酶的连续性蛋白水解断裂淀粉样前体蛋白(APP)而生成。尽管Aβ40是主要的生成形式，但Aβ总数的5-7％以Aβ42存在(Cappai等，Int.J.Biochem.Cell Biol.31，885-89(1999))。

Aβ肽的长度似乎能显著性地改变其生物化学/生物物理性质。明确地讲，Aβ42的C-末端上的另外两个氨基酸亲水性极差，由此可能增加Aβ42聚合的倾向。例如，Jarrett等人证实与Aβ40相比，Aβ42在体外聚合非常快，这表明Aβ的较长链形式可能是与最初播种阿尔茨海默氏病中神经炎性斑有关的重要的病理性蛋白质(Jarrett等，Biochemtstry 32，4693-97(1993)；Jarrett等，Ann.N.Y.Acad.Sci.695，144-48(1993))。通过近来对遗传性家族形式的阿尔茨海默氏病(“FAD”)实例中Aβ特异形式的组成的分析，也基本证实了该假设。例如：与Aβ40相比，与FAD关联的APP的“London(伦敦)”突变形式(APPV717I)能选择性增加Aβ42/43形式的产生(Suzuki等，Science264，1336-40(1994))，而APP的“Swedish(瑞典)”突变形式(APPK670N/M671L)能增加Aβ40和Aβ42/43两者的水平(Citron等，Nature 360，672-674(1992)；Cai，Science 259，514-16，(1993))。还观察到在早老素-1(“PS1”)或早老素-2(“PS2”)基因中与FAD-关联的突变将导致Aβ42/43产物的选择性地增加，而非Aβ40(Borchelt等，Neuron 17，1005-13(1996))。这种发现在表明在脑Aβ42中选择性增加的表达PS突变的转基因小鼠模型中得到证实(Borchelt，以上引用的文献，Duff等，Neurodegeneration 5(4)，293-98(1996))。关于阿尔茨海默氏病病因学的前提性假设是：由于Aβ42的产生和释放的增加或者清除(降解或脑清除)的降低所引起的Aβ42脑浓度的增加是该疾病病理学的原因性事件。

在Aβ或APP基因中多重突变部位已被确定，它们临床上与痴呆或脑出血有关。CAA疾病的实例包括，但不限于伴有冰岛型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-I)；HCHWA的Dutch变型(HCHWA-D；一种Aβ中的突变)；Aβ的佛兰德突变；Aβ的北极区突变；Aβ的意大利突变；Aβ的爱荷华州突变；家族性英国痴呆(Britishdementia)；和家族性丹麦痴呆(Danish dementia)。CAA也可是散发性的。

除另有说明外，此处所用的术语“β淀粉样蛋白”、“淀粉样蛋白-β”等指淀粉样β蛋白质或肽，淀粉样β前体蛋白质或肽，其中间体、变体和片段。具体地讲，“Aβ”指通过APP基因产物蛋白水解过程生成的任何肽，特别是与淀粉样蛋白病理学有关的肽，包括Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42和Aβ1-43。为了便于命名，在此可将“Aβ1-42”称之为“Aβ(1-42)”或简单地为“Aβ42”或“Aβ₄₂”(对在此讨论的任何其它淀粉样肽同法命名)。此处所用术语“β淀粉样蛋白”、“淀粉样蛋白-β”和“Aβ”意义相同。

除另有指定外，术语“淀粉样蛋白”指可溶性(例如：单体的或寡聚的)或不溶性(例如：具有原纤维结构或在淀粉样蛋白蚀斑中)的淀粉样生成的蛋白质、肽或其片段。参见例如：MP Lambert等，Proc.Nat’l Acad Sci.USA 95，6448-53(1998)。“淀粉样变性”或“淀粉样蛋白病”或“淀粉样蛋白-相关疾病”指一种以淀粉样蛋白原纤维的存在为特征的病理症状。“淀粉样蛋白”是一个通用术语，是指在很多不同疾病中发现的一组多变但特定的蛋白质沉积(细胞内或细胞外)。虽然它们出现不同，但所有的淀粉样蛋白沉积具有共同的形态学特性、用特殊染料染色(例如刚果红)以及在染色后在偏振光下具有特征性的红-绿色双折射现象。它们还享有共同的超微特征和共同的X-射线衍射和红外光谱。

凝溶胶蛋白是一个连接片断和肌动蛋白丝的结合钙的蛋白质。蛋白质187位的突变(例如Asp→Asn；Asp→Tyr)导致形成遗传性全身性淀粉样变性，所述疾病通常在芬兰的患者以及荷兰或日本血统的人中发现。在患者中，凝溶胶蛋白片断(Agel)中形成的原纤维通常由氨基酸173-243(68kDa羧基末端片断)组成，在血管和基膜中沉积，导致角膜营养失调和头颅神经病，进一步发展为外周神经病、营养不良性皮肤改变和在其它器官中沉积(Kangas，H等，Human Mol.Genet.5(9)：1237-1243，1996)。

其它突变的蛋白质，例如原纤维原蛋白(AfibA)的突变α链和突变抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C(Acys)也形成原纤维并产生特征性的遗传性疾病。AfibA原纤维形成肾病的非神经病性遗传性淀粉样蛋白特征的沉积。Acys沉积是冰岛报道的遗传性脑淀粉样蛋白血管病的特征(Isselbacher，Harrison’s Principles of Internal Medicine，McGraw-Hill，San Francisco，1995；Benson等)。至少在某些情况中，已证明患有脑淀粉样蛋白血管病(CAA)的患者具有包含一种与淀粉样β蛋白质结合的抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C的非突变形式的淀粉样蛋白原纤维(Nagai，A.等，Molec.Chem.Neuropathol.33：63-78，1998)。

现认为某些形式的朊病毒疾病是可遗传的，占病案的高达15％以上，而先前认为它们在自然界中是主要传染性的。(Baldwin等，Research Advances in Alzheimer’s Disease and Related Disorders，JohnWiley and Sons，New York，1995)。在遗传性和散发性朊病毒疾病中，患者均出现由正常朊病毒蛋白(PrP^Sc)的异常同工型组成的蚀斑。

主要的突变同工型PrP^Sc，也被称之为AScr，与正常细胞蛋白质不同，差别在于对蛋白酶降解的抗性、洗涤萃取后的不溶性、在继发性溶酶体中的沉积、翻译后的合成以及高β-折叠片内容物。目前已建立导致克雅氏病(CJD)、Gerstmann-Strussler-Scheinker综合征(GSS)和致命性家族性失眠症(FFI)的至少五个突变的遗传联接(Baldwin，同上)。从搔痒症原纤维中提取原纤维肽的方法、测定序列的方法以及制备这类肽的方法均为本领域已知的(例如Beekes，M，等，J.Gen.Virol.76：2567-76，1995)。

例如，已将一种形式的GSS与密码子102处的PrP突变体连接，而将端脑GSS与密码子117处的突变体分离。密码子198和217处的突变导致GSS的形成，其中阿尔茨海默氏病特征的神经炎蚀斑包含PrP而非Aβ肽。某些形式的家族性CJD与密码子200和210处的突变有关；在家族性CJD和FFI中都已发现密码子129和178处的突变(Baldwin，同上)。

脑部淀粉样变性

淀粉样蛋白局部沉积在脑中是常见的，特别在老年人中。脑中最常见的淀粉样蛋白类型主要由Aβ肽原纤维构成，其导致痴呆或散发性(非遗传性的)阿尔茨海默氏病。脑部淀粉样变性最常出现的是散发性的而非家族性的。例如，散发性阿尔茨海默氏病和散发性CAA的发生率大大超出了家族性AD和CAA的发生率。此外，该疾病的散发性和家族性形式不能彼此区分(它们的区别仅在于存在或不存在遗传性的基因突变)；例如，散发性和家族性AD中的临床症状和形成的淀粉样蛋白蚀斑非常相象(如果不相同的话)。

脑部淀粉样蛋白血管病(CAA)指在leptomingeal和大脑皮层动脉、细动脉和静脉的壁中有淀粉样蛋白原纤维的特定沉积。它通常与阿尔茨海默氏病、唐氏综合病症和正常老化有关，也与各种涉及中风或痴呆的家族病有关(参见Frangione等，Amyloid：J.ProteinFolding Disord.8，Suppl.1，36-42(2001))。CAA可散发性或遗传性地发生。

淀粉样蛋白沉积(系统性或局限性)随年龄增加。例如，轻型转甲状腺蛋白(TTR)的原纤维通常见于老年个体的心脏组织。这些可以是无症状、无临床表现的，或者可能导致心力衰竭。无症状的原纤维局部沉积也可发生在脑内(Aβ)、前列腺的淀粉样体(β₂微球蛋白)、关节和精囊。

透析-相关性淀粉样变性(DRA)

由β₂微球蛋白(β₂M)原纤维组成的蚀斑通常在长期接受血液透析或腹膜透析的患者中出现。β₂微球蛋白是一种11.8千道尔顿的多肽，是出现在所有有核细胞上的Class I MHC抗原的轻链。在正常环境下，β₂M通常分布在细胞外空间，除非出现肾功能损坏，在这种情况下，β₂M被转移至组织中，在该组织中其聚合形成淀粉样蛋白原纤维。诸如在肾功能损坏情况下的清除失败能导致在腕骨沟和其它部位的沉积(主要在关节的胶原质丰富的组织里)。不同于其它的原纤维蛋白，β₂M分子不是由较长的前体蛋白质断裂而产生，而是一般以非片断形式出现在原纤维中。(Benson，同上)。已表明这种淀粉样蛋白前体的保留和沉积是DRA的主要致病过程。DRA特征为外周关节骨关节病(例如，关节硬化、疼痛、肿大等)。组织中β₂M的异构体、糖化β₂M或β₂M的聚合体是最常见的淀粉样蛋白发生的形式(与天然的β₂M相反)。不同于其它类型的淀粉样变性，β₂M大部分局限在骨关节部位。很少见内脏的沉积物。这些沉积偶尔会与血管和其它重要的解剖学部位有关。

即使改进了清除β₂M的透析方法，大多数患者的血浆β₂M浓度仍保持显著高于正常。这些浓度提高的β₂M通常引起透析-相关性淀粉样变性(DRA)和促成死亡率的共存病(cormorbidities)。

岛淀粉样蛋白多肽和糖尿病

在一个世纪前，当在患有严重的高血糖症的患者的胰腺中出现原纤维状蛋白质聚合体时，首次被描述为胰岛透明变性(淀粉样蛋白沉积)(Opie，EL.，J Exp.Med.，5：397-428，1901)。如今，主要由胰岛淀粉样多肽(IAPP)或糊精组成的胰岛淀粉样蛋白是90％以上的所有II型糖尿病(也称之为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)病例的特征性组织病理学的标志。这些原纤维状沉积物由胰岛淀粉样多肽(IAPP)或糊精聚合引起，糊精是源自一个较大的前体肽的37氨基酸肽，称为pro-IAPP。

IAPP在响应β-细胞促分泌素后，与胰岛素联合分泌。该病理特征与胰岛素依赖型(I型)糖尿病无关联，它是各种临床显型诊断为NIDDM(II型糖尿病)的一致的特征。

对猫的纵向研究和对猴子的免疫细胞化学研究表明胰岛淀粉样蛋白的逐渐增长与分泌胰岛素的β-细胞的数量的显著性降低以及疾病严重程度的增加有关。最近，转基因的研究强化了IAPP蚀斑形成和β-细胞凋亡及功能失调间的关系，表明淀粉样蛋白沉积是II型糖尿病严重程度增加的主要因素。

也已表明IAPP引起体外的β-胰岛细胞毒性，表明II型或I型糖尿病患者(胰岛移植后)的胰腺中出现的IAPP原纤维可促成胰岛β-细胞(Langerhans)的损失和器官功能失调。在II型糖尿病患者中，胰腺IAPP的沉积导致寡聚IAPP的形成，从而导致作为不溶性原纤维状沉积的IAPP-淀粉样蛋白集结，最终破坏生成胰岛素的胰岛β细胞，导致β细胞损耗和衰竭(Westermark，P.，Grimelius，L.，Acta Path.Microbiol.Scand.，sect.A.81：291-300，1973；de Koning，EJP.，等，Diabetologia 36：378-384，1993；以及Lorenzo，A.，等，Nature 368：756-760，1994)。IAPP作为原纤维状沉积的聚集还可对前-IAPP对血浆中正常IAPP的比率造成影响，原因是在沉积物中捕获IAPP而增大了这个比率。β细胞质量的减少可通过高血糖症和胰岛素血症证明。这种β细胞质量的损失可导致需要胰岛素治疗。

通过将相关类型的细胞移植入患者健康细胞内，可治疗由于具体一种或多种类型细胞死亡或功能障碍引起的疾病。这种方法已被用于I型糖尿病患者。通常在移植前将捐献者的胰腺的胰岛细胞在体外培养，使它们在分离过程后恢复或降低其免疫原性。然而，在很多情况下，由于移植细胞的死亡，胰岛细胞的移植不成功。低成功率的一个原因是IAPP，IAPP构成有毒的低聚物。毒性作用可由原纤维低聚物的细胞内和细胞外的沉积造成。该IAPP低聚物可形成原纤维，并在体外转变成为对细胞有毒性的。另外，在细胞移植后，IAPP原纤维可能继续生长，导致细胞死亡或功能失调。甚至当细胞来自健康的捐献者并且接受移植的患者未患有以原纤维存在为特征的疾病时，也会出现上述情况。例如，依照在国际专利申请(PCT)号WO01/003680中描述的方法，也可将本发明化合物用于制备移植的组织或细胞中。

本发明化合物也可稳定前-IAPP/IAPP、前-胰岛素/胰岛素的浓度比率以及C-肽水平。另外，作为功效的生物学标记物，不同试验的结果，如所述精氨酸-胰岛素分泌试验、葡萄糖耐受性试验、胰岛素耐受性和灵敏性试验，都可用作β细胞质量降低和/或淀粉样蛋白沉积物的聚集的指标。可将这类药物与其它靶向作用于胰岛素抵抗、肝糖生成以及胰岛素分泌的药物共同使用。这些化合物可通过保护β-细胞功能而不需胰岛素治疗，并可用于保护胰岛的移植。

激素-衍生的淀粉样变性

内分泌器官可存在淀粉样蛋白沉积，尤其是在老年人中。分泌激素的肿瘤也可能包含源自激素的淀粉样蛋白蚀斑，其原纤维由多肽激素(如降钙素(甲状腺的髓质癌))和心脏的促尿钠排泄肽(单独的心脏淀粉样变性)构成。这些蛋白质的序列和结构在本领域是熟知的。

其它淀粉样变性

淀粉样蛋白病有多种其它形式，通常表现为淀粉样蛋白的局部沉积。这些疾病通常可能是特定的原纤维前体的局部产生或缺乏分解代谢或者原纤维沉积倾向于特定组织(例如关节)的结果。这种原发性沉积的实例瘤状AL淀粉样蛋白、皮肤淀粉样蛋白、内分泌淀粉样蛋白以及肿瘤-相关的淀粉样蛋白。其它淀粉样蛋白-相关疾病包括表1中所描述的那些，例如：家族性淀粉样蛋白多发性神经病(FAP)、老年的全身性淀粉样变性、腱鞘炎、家族性淀粉样变性、Ostertag-型非神经病性淀粉样变性、颅神经病、遗传性脑出血、家族性痴呆、慢性透析、家族性克雅氏病、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征(Gerstmann-Strussler-Scheinker综合征)、遗传性海绵体脑病、朊病毒疾病、家族性地中海热、默-韦氏综合征(Muckle-Well氏综合征)、肾病、耳聋、风疹、肢痛、心肌症、侵犯皮肤的沉积物(cutaneous deposits)、多发性骨髓瘤、良性单克隆性丙种球蛋白病、巨球蛋白血症(maccoglobulinaemia)、骨髓瘤相关的淀粉样变性、甲状腺的髓质癌、孤立的前房淀粉样变性和糖尿病。

不管临床环境如何，可给予本发明化合物治疗性地或预防性地治疗与淀粉样蛋白原纤维形成、聚集或沉积有关的疾病。本发明化合物可采用以下任何机理以改善淀粉样蛋白-相关疾病的过程，例如，但不限于：减慢淀粉样蛋白原纤维形成或沉积的速率；减轻淀粉样蛋白沉积的程度；抑制、减少或预防淀粉样蛋白原纤维形成；抑制淀粉样蛋白引发的炎症；增强从例如脑中对淀粉样蛋白的清除；或保护细胞免受淀粉样蛋白引起的(低聚物或原纤维状)毒性。

在一实施方案中，可给予本发明化合物治疗性地或预防性地治疗与淀粉样蛋白-β原纤维形成、聚集或沉积有关的疾病。本发明化合物可采用以下任何机理以改善淀粉样蛋白-β相关疾病的过程(以下所列仅供说明并不做限定)：减慢淀粉样蛋白-β原纤维形成或沉积的速率；减轻淀粉样蛋白-β沉积的程度；抑制、减少或预防淀粉样蛋白-β原纤维形成；抑制由淀粉样蛋白-β诱发的神经变性或细胞毒性；抑制淀粉样蛋白-β引发的炎症；增强从脑中对淀粉样蛋白-β的清除；或促进Aβ更好地分解代谢。

本发明化合物在进入脑部后(在穿透血脑屏障后)或从外周血管系统，可有效控制淀粉样蛋白-β沉积。当从外周作用时，化合物可改变脑和血浆间Aβ的平衡，从而促进Aβ从脑部排出。Aβ从脑部排出的增加可导致Aβ脑浓度的降低，因此促进Aβ沉积的减少。另外，渗透入脑的化合物可通过直接作用于脑部Aβ而控制沉积，例如：通过保持其处于非原纤维形式或促进其从脑中清除。本化合物可减慢APP过程；可通过巨噬细胞或神经元细胞增加Aβ原纤维的降解；或可通过活化的微神经胶质降低Aβ生成。这些化合物还可防止脑中的Aβ与细胞表面的相互作用，因此预防神经毒性、神经变性或炎症。

在优选实施方案中，该方法用于治疗阿尔茨海默氏病(如散发性或家族性AD)。该方法也可用于预防性或治疗性治疗其它淀粉样蛋白-β沉积的临床疾病，如在唐氏综合征患者和在大脑淀粉样蛋白血管病(“CAA”)、遗传性脑出血或早期阿尔茨海默氏病患者中。根据本发明的某些方面，淀粉样蛋白-β是具有39-43个氨基酸的肽，或者淀粉样蛋白-β是由βAPP产生的淀粉样蛋白源性肽。

在另一个实施方案中，该方法用于治疗轻度认知损伤。轻度认知损伤(“MCI”)是以思考能力处于轻度但可测定的缺陷状态为特征的疾病，其不一定与出现痴呆有关。MCI通常(但不一定)在阿尔茨海默氏病之前。它是一种最常用于与轻度记忆问题有关，但在其它思考技能，如语言或计划技能方面也具有轻度损伤为特征的轻度记忆损伤的诊断。然而，一般而言，患MCI的个体与根据他们的年龄或教育背景所预期的相比将具有更明显的记忆减退。如本领域众所周知的，随着疾病发展，医生可将诊断改为“轻度至中度认知损伤”。

另外，APP和淀粉样蛋白-β蛋白质在肌原纤维中的异常沉积与散发性的包涵体肌炎(IBM)的病理学有关(Askanas，V.等(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：1314-1319；Askanas，V.等(1995)CurrentOpinion in Rheumatology 7：486-496)。因此，本发明化合物可用于预防性地或治疗性地治疗其中淀粉样蛋白-β蛋白质在非神经区域不正常沉积的疾病，例如通过将本化合物传递到肌原纤维中治疗IBM。

另外，已表明Aβ与异常的细胞外沉积有关，即称之为脉络膜小疣，在患有与年龄相关的斑点变性(ARMD)的患者中，它沿着视网膜色素化的上皮的基表面沉积。在老年患者中，ARMD是视力不可逆丧失的原因。现认为Aβ沉积是局部炎症的一个重要原因，促使视网膜的色素上皮萎缩、脉络膜小疣生物合成和ARMD发病(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(18)，11830-5(2002))。因此，本发明还涉及治疗或预防年龄相关性黄斑变性。

在一个实施方案中，本发明也涉及治疗或预防患者(优选是人)淀粉样蛋白-相关疾病的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文所述的下列化学式或其它的化合物，以降低或抑制淀粉样蛋白原纤维形成或沉积、神经变性或细胞毒性。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防患者(优选是人)淀粉样蛋白-相关疾病的方法，该方法包括给予该患者治疗量的本文所述的下列化学式或其它的化合物，以改善或稳定认知功能或者预防、减慢，或中止患有脑淀粉样变性诸如阿尔茨海默氏病、唐氏综合征或脑淀粉样蛋白血管病的患者中认知功能的进一步的退化。这些化合物也可以改善这些患者的日常生活的质量。

本发明治疗性的化合物可通过诸如以下途径治疗与II型糖尿病有关的淀粉样变性，例如：稳定血糖、预防或减少β细胞量的损失、降低或预防由于β细胞量的损失所致的高血糖症以及调节(例如增加或稳定)胰岛素的生成。本发明化合物还可稳定前-IAPP/IAPP浓度的比率。

本发明的治疗化合物可以下途径治疗AA(继发性)淀粉样变性和/或AL型(原发性)淀粉样变性，通过稳定肾功能、降低蛋白尿、增加肌酐清除率(如增加至少50％或更大或增加至少100％或更大)，通过减轻慢性腹泻或体重增加(如10％或更大)，或者通过减少血清肌酐。还可减少如通过SAP闪烁法测定的内脏淀粉样蛋白含量。

本发明化合物

本发明还涉及(至少部分涉及)某些化学化合物(及其药用制剂)在预防或治疗淀粉样蛋白相关疾病，包括尤其以下疾病中的用途：阿尔茨海默氏病、脑淀粉样蛋白血管病、包涵体肌炎、唐氏综合征、糖尿病相关的淀粉样变性、血液透析相关的淀粉样变性(β₂M)、原发性淀粉样变性(如λ或κ链相关的)、家族性淀粉样蛋白多精神病(FAP)、老年性全身淀粉样变性、家族性淀粉样变性、Ostertag-型、非神经病性淀粉样变性、头颅神经病、遗传性脑出血、家族性痴呆、慢性透析、家族性克雅氏病、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征、遗传性海绵体脑病、朊病毒病、家族性地中海发热、默-韦氏综合征、肾病、耳聋、风疹、四肢痛、心肌症、侵犯皮肤的沉积物、多发性骨髓瘤、良性单克隆性丙种球蛋白病(gammopathy)、巨球蛋白血症、骨髓瘤相关的淀粉样变性、甲状腺的髓质癌以及相关的前房淀粉样变性。

本发明中的化学结构根据本领域已知的常规标准绘制。因此，当所绘制的原子(如碳原子)表示具有不满足的化合价时，则推定该化合价由氢原子满足，即使不必要明确绘出该氢原子。本发明某些化合物的结构包括产生立体化学的碳原子。应清楚除另有说明之外，由这些不对称产生的异构体(如所有的对映体和非对映体)包括在本发明的范围之内。即，除另有指明，任何手性碳中心可以具有(R)-或(S)-立体化学。可通过经典的分离技术以及通过立体化学控制的反应，获得基本上纯的这些异构体。另外，适当时，链烯可包括E-或Z-几何异构体。此外，本发明化合物可以以非溶剂化物形式以及具有可接受的溶剂(如水、THF、乙醇等)的溶剂化物形式存在。通常认为，对于本发明的目的来讲，所述溶剂化物形式等同于非溶剂化形式。

“小分子”指本身不是基因转录或翻译的产物的化合物(如蛋白质、RNA或DNA)，优选具有低的分子量，例如不大于约2500amu。

此处所用术语“烷基”包括具有一或多个碳原子的饱和烃，包括直链烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、环状烷基(或者“环烷基”或“脂环”或“碳环”基团)(如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基等)以及烷基取代的烷基(如烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基)。术语“脂族基团”包括直链或支链特征的有机基团，一般具有1-22个碳原子。在复杂的结构中，所述链可以支链、桥连或交联。脂族基团包括烷基、链烯基和炔基。

在某些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架上可具有30个或更少的碳原子，如C₁-C₃₀的直链或者C₃-C₃₀的支链。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架上可具有20个或更少的碳原子，如C₁-C₂₀的直链或者C₃-C₂₀的支链，更优选18或更少的碳原子。同样地，优选的环烷基在其环结构上具有4-10个碳原子，更优选在环结构上具有4-7个碳原子。术语“低级烷基”指在链中具有1-6个碳原子的烷基，以及在环结构中具有3-6个碳原子的环烷基。

除特别指明碳原子数外，此处所用的“低级脂族”、“低级烷基”、“低级链烯基”中的“低级”指该部分具有至少一个且至多约8个碳原子。在某些实施方案中，直链或支链低级烷基在其骨架上具有6个或更少的碳原子(如C₁-C₆的直链、C₃-C₆的支链)，更优选4个或更少的碳原子。同样地，优选的环烷基在其环结构上具有3-8个碳原子，更优选在环结构上具有5或6个碳原子。“C₁-C₆烷基”中的术语“C₁-C₆”指具有1-6个碳原子的烷基。

另外，除另有指明外，术语烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指在所述烃骨架的一或多个碳上具有代替一或多个氢原子的取代基的烷基。这些取代基可包括例如：链烯基、炔基、卤代、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根、亚膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸根、氨基磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳基(包括杂芳基)。

“芳基烷基”是由芳基取代的烷基(如苯甲基(即苄基))。“烷基芳基”是由烷基取代的芳基(如对甲基苯基(即对甲苯基))。术语“正烷基”指直链(即非支链)未取代的烷基。“亚烷基”是相应的烷基的二价同系物。术语“链烯基”和“炔基”指不饱和的类似于烷基的脂族基团，但分别含有至少一个碳-碳双键或三键。适宜的链烯基和炔基包括具有2至约12个碳原子的基团，优选具有2至约6个碳原子的基团。

术语“芳族基团”或“芳基”包括含有一或多个环的不饱和的和芳族环状烃以及不饱和的和芳族杂环。芳基也可与非芳族的脂环或杂环稠合或桥连而形成多环(如1，2，3，4-四氢化萘)。“亚芳基”是芳基的二价同系物。芳基也可与非芳族的脂环或杂环稠合或桥连而形成多环(如1，2，3，4-四氢化萘)。

术语“杂环基”包括类似于碳环的闭合环结构，其中环中的一或多个碳原子不是碳元素，例如氮、硫或氧。杂环基可以是饱和的或不饱和的。另外，杂环基(例如吡咯基、吡啶基、异喹啉基、喹啉基、嘌呤基和呋喃基)可具有芳族特征，在此种情况下，它们可被称之为“杂芳基”或“杂芳族”基团。

除非另有说明，芳基或杂环基(包括杂芳基)也可在一或多个组成原子上被取代。杂芳族和杂脂族基团的实例可具有1-3个分离的或稠合的环，其每个环中具有3至约8个成员及一或多个N、O或S杂原子。术语“杂原子”通常包括除碳或氢外的任何元素，优选元素的实例包括氮、氧、硫和磷。杂环基可以是饱和的或不饱和的或者芳族的。

杂环的实例包括，但不限于吖啶基；吖辛因基；苯并咪唑基；苯并呋喃基；苯并硫代呋喃基；苯并噻吩基；苯并唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；苯并四唑基；苯并异唑基；苯并异噻唑基；苯并咪唑啉基；咔唑基；4aH-咔唑基；咔啉基；苯并二氢吡喃基；苯并吡喃基；肉啉基；十氢喹啉基；2H，6H-1，5，2-二噻嗪基；二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃；呋喃基；呋咱基；咪唑烷基；咪唑啉基；咪唑基；1H-吲唑基；indolenyl；二氢吲哚基；中氮茚基；吲哚基；3H-吲哚基；异苯并呋喃基；异苯并二氢吡喃基；异吲唑基；异二氢吲哚基；异吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；亚甲二氧基苯基；吗啉基；萘啶基；八氢异喹啉基；二唑基；1，2，3-二唑基；1，2，4-二唑基；1，2，5-二唑基；1，3，4-二唑基；唑啉基；唑基；唑烷基；嘧啶基；菲啶基；菲咯啉基；吩嗪基；吩噻嗪基；phenoxathiinyl；吩嗪基；2，3-二氮杂萘基；哌嗪基；哌啶基；哌啶酮基；4-哌啶酮基；胡椒基；喋啶基；嘌呤基；吡喃基；吡嗪基；吡唑烷基；吡唑啉基；吡唑基；哒嗪基；吡啶并唑；吡啶并咪唑；吡啶并噻唑；吡啶基；吡啶基；嘧啶基；吡咯烷基；吡咯啉基、2H-吡咯基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；4H-喹啉嗪基；喹喔啉基、奎宁环基；四氢呋喃基；四氢异喹啉基；四氢喹啉基；四唑基；6H-1，2，5-噻二嗪基；1，2，3-噻二唑基；1，2，4-噻二唑基；1，2，5-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；噻蒽基；噻唑基；噻吩基；噻吩并噻唑基；噻吩并唑基；噻吩并咪唑基；噻吩基；三嗪基；1，2，3-三唑基；1，2，4-三唑基；1，2，5-三唑基；1，3，4-三唑基；和呫吨基。优选的杂环包括，但不限于，吡啶基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；吡唑基；吡咯烷基；咪唑基；吲哚基；苯并咪唑基；1H-吲唑基；唑烷基；苯并三唑基；苯并异唑基；羟吲哚基；苯并唑啉基；和邻氨苯基乙酰基(isatinoyl)。还包括含有诸如上述杂环的稠环和螺环化合物。

通常的烃芳基为具有一个环的苯基。两个环的烃芳基包括萘基、茚基、苯并环辛烯基、苯并环庚烯基、并环戊二烯基和甘菊环基，以及其部分氢化的类似物，如二氢化茚基和四氢化萘基。三个环的烃芳基的实例包括acephthylenyl、芴基、phenalenyl、菲基和蒽基。

芳基还包括杂单环芳基，即单环杂芳基，如噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；及其氧化的同系物，如吡啶酮基、唑酮基、吡唑酮基、异唑酮基和噻唑酮基。对应的氢化(即非芳族)的杂单环基团包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基和哌啶子基、哌嗪基以及吗啉子基和吗啉基。

芳基还包括稠合的双环杂芳基，如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、苯并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹诺酮基、喹诺酮基、萘啶基和喋啶基，以及部分氢化的类似物，如苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基和四氢吲哚基。芳基还包括稠合的三环基团，如phenoxathiinyl、咔唑基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基和二苯并呋喃基。

某些典型的芳基包括取代的或未取代的5-和6-元单环基团。在另一方面，各Ar基团可选自取代的或未取代的苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基。进一步的实例包括取代的或未取代的苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。

此处所用的术语“胺”或“氨基”是指式-NR^aR^b的未取代的或取代的基团，其中R^a和R^b各自独立是氢、烷基、芳基或杂环基，或者R^a和R^b与其相连的氮原子一起形成在环中具有3-8个原子的环基团。因此，除另有说明，术语氨基包括环氨基，如哌啶基或吡咯烷基。因此，此处所用的术语“烷基氨基”指具有与其相连的氨基的烷基。适合的烷基氨基包括具有1至约12个碳原子的基团，优选1至约6个碳原子。术语氨基包括其中氮原子与至少一个碳或杂原子共价结合的化合物或基团。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子结合至少两个烷基的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮原子分别结合至少一或两个芳基的基团。术语“烷基芳基氨基”指结合至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。术语“烷基氨基烷基”指被烷基氨基取代的烷基、链烯基或炔基。术语“酰胺”或“氨基羰基”包括包含结合羰基或硫代羰基的碳的氮原子的化合物或基团。

术语“烷硫基”是指具有与其相连的巯基的烷基。适合的烷硫基包括具有1至约12个碳原子的基团，优选1至约6个碳原子。

此处所用的术语“烷基羧基”是指具有与其相连的羧基的烷基。

此处所用的术语“烷氧基”是指具有与其相连的氧原子的烷基。代表性的烷氧基包括具有1至约12个碳原子的基团，优选1至约6个碳原子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。所述烷氧基可被诸如下列的基团取代：链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根、亚膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸根、氨基磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳基或杂芳基基团。卤素取代的烷氧基的实例包括，但不限于，氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟甲氧基、氯代甲氧基、二氯代甲氧基、三氯甲氧基等，以及全卤代烷氧基。

术语“酰基氨基”是指其中氨基与酰基相连的基团。例如，所述酰基氨基包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。

术语“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括以上所述的烷基，还包括取代所述烃骨架的一或多个碳的氧、氮或硫原子。

术语“羰基”或“羧基”包括含有一个通过双键与氧原予连接的碳原子的化合物或基团。含有羰基基团的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。

术语“醚”或“醚性的”包括含有一个与两个碳原子键合的氧原子的化合物或基团。例如，醚或醚性基团包括所指的被烷氧基取代的烷基、链烯基或炔基的“烷氧基烷基”。

“磺酸酯”基是与碳原子键合的-SO₃H或-SO₃ ^-X⁺，其中X⁺是阳性相反离子基团。类似地，“磺酸”化合物具有与碳原子键合的-SO₃H或-SO₃ ^-X⁺基团，其中X⁺是阳离子。此处所用术语“硫酸根”是与碳原子键合的-OSO₃H或-OSO₃ ^-X⁺基团，及“硫酸”化合物具有与碳原子键合的-SO₃H或-OSO₃ ^-X⁺基团，其中X⁺是阳离子基团。在本发明中，适合的阳离子基团可以是氢原子。在某些情况下，所述阳离子基团实际上可以是所述治疗性化合物上的另一个基团，其在生理pH下带有正电荷，例如氨基。

要求“相反离子”保持亲电性。阴性相反离子的实例包括卤化物、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、磷酸盐、草酸盐、氰化物、烷基羧酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、醇盐、硫醇盐、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、硫酸氢盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡糖庚酸盐或乳糖酸盐。含有与阴离子基团共价键合的阳离子基团的化合物可被称为“内盐”。

术语“硝基”指-NO₂；术语“卤素”或“卤代基”或“卤代”表示-F、-Cl、-Br或-I；术语“硫醇”、“硫代”或“巯基”指-SH；术语“羟基”指-OH。

术语“酰基”是指通过其碳原子连接于氢(如甲酰基)、脂肪烃基(如乙酰基)、芳基(如苯甲酰基)等的羰基。术语“取代的酰基”包括其中一或多个碳原子上的一或多个氢原子被诸如下列基团取代的酰基：烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根、亚膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸根、氨基磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳基或杂芳基基团。

除非另外指明，本发明化合物的化学基团，包括上述讨论的基团，可以是“取代的或未取代的”。在某些实施方案中，术语“取代的”指所述基团在所述基团上而非氢上有取代基(在多数情况下，取代氢)，从而使该分子具有所要求的功能。取代基的实例包括选自下列的基团：直或支链烷基(优选C₁-C₅)、环烷基(优选C₃-C₈)、烷氧基(优选C₁-C₆)、硫代烷基(优选C₁-C₆)、链烯基(优选C₂-C₆)、炔基(优选C₂-C₆)、杂环基、碳环基、芳基(如苯基)、芳氧基(如苯氧基)、芳烷基(如苄基)、芳氧基烷基(如苯氧基烷基)、芳基乙酰胺基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基羰基和芳基羰基或者其它此类酰基、杂芳基羰基和杂芳基，以及(CR’R”)_0-3NR’R”(如-NH₂)、(CR’R”)_0-3CN(如-CN)、-NO₂、卤素(如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)_0-3C(卤素)₃(如-CF₃)、(CR’R”)_0-3CH(卤素)₂、(CR’R”)_0-3CH₂(卤素)、(CR’R”)_0-3CONR’R”、(CR’R”)_0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)_0-3S(O)_1-2NR’R”、(CR’R”)_0-3CHO、(CR’R”)_0-3O(CR’R”)_0-3H、(CR’R”)_0-3S(O)_0-3R’(如-SO₃H)、(CR’R”)_0-3O(CR’R”)_0-3H(如-CH₂OCH₃和-OCH₃)、(CR’R”)_0-3S(CR’R”)_0-3H(如-SH和-SCH₃)、(CR’R”)_0-3OH(如-OH)、(CR’R”)_0-3COR’、(CR’R”)_0-3(取代的或未取代的苯基)、(CR’R”)_0-3(C₃-C₈环烷基)、(CR’R”)_0-3CO₂R’(如-CO₂H)和(CR’R”)_0-3OR’，其中R’和R”各自独立为氢、C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔基或芳基；或者任何天然存在的氨基酸的侧链。

在另一实施方案中，取代基可选自下列的基团：直或支链烷基(优选C₁-C₅)、环烷基(优选C₃-C₈)、烷氧基(优选C₁-C₆)、硫代烷基(优选C₁-C₆)、链烯基(优选C₂-C₆)、炔基(优选C₂-C₆)、杂环基、碳环基、芳基(如苯基)、芳氧基(如苯氧基)、芳烷基(如苄基)、芳氧基烷基(如苯氧基烷基)、芳基乙酰胺基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基羰基和芳基羰基或者其它此类酰基、杂芳基羰基或杂芳基，(CR’R”)_0-10NR’R”(如-NH₂)、(CR’R”)_0-10CN(如-CN)、-NO₂、卤素(如F、Cl、Br或I)、(CR’R”)_0-10C(卤素)₃(如-CF₃)、(CR’R”)_0-10CH(卤素)₂、(CR’R”)_0-10CH₂(卤素)、(CR’R”)_0-10CONR’R”、(CR’R”)_0-10(CNH)NR’R”、(CR’R”)_0-10S(O)_1-2NR’R”、(CR’R”)_0-10CHO、(CR’R”)_0-10O(CR’R”)_0-10H、(CR’R”)_0-10S(O)_0-3R’(如-SO₃H)、(CR’R”)_0-10O(CR’R”)_0-10H(如-CH₂OCH₃和-OCH₃)、(CR’R”)_0-10S(CR’R”)_0-3H(如-SH和-SCH₃)、(CR’R”)_0-10OH(如-OH)、(CR’R”)_0-10COR’、(CR’R”)_0-10(取代的或未取代的苯基)、(CR’R”)_0-10(C₃-C₈环烷基)、(CR’R”)_0-10CO₂R’(如-CO₂H)和(CR’R”)_0-10OR’，或者任何天然存在的氨基酸的侧链；其中R’和R”各自独立为氢、C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔基或芳基；或者R’和R”一起构成亚苄基或-(CH₂)₂O(CH₂)₂-基团。

应清楚“取代”或“由...取代”包括暗示的条件是：这些取代合乎被取代的原子和取代基的可允许的化合价，并且所述取代产生稳定的化合物，例如，不自发进行转化，如重排、环合、消除等。此处所用的术语“取代的”意指包括所有允许的有机化合物的取代基。广义地讲，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。所述可允许的取代基可以是一个或多个。

在某些实施方案中，“取代基”可选自：例如卤代基、三氟甲基、硝基、氰基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C₁-C₆烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆烷氧基羰基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、芳硫基、杂环基、芳基烷基以及芳基(包括杂芳基)。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药：

其中：

R¹是氟、氢、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳基环烷基、取代或未取代的二环或三环、二环或三环稠环基，或者取代或未取代的C₂-C₁₀烷基；

R²是氢、氟、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的巯基烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的苯并噻唑基，或者取代或未取代的苯并咪唑基；

Y是SO₃ ^-X⁺、OSO₃ ^-X⁺、SSO₃ ^-X⁺、SO₂ ^-X⁺或CO₂ ^-X⁺；

X⁺是氢或阳离子基团；以及

L¹和L²各自独立是取代或未取代的C₁-C₁₂烷基或不存在；

前提是至少一个R¹、R²、L¹或L²含有一个或多个氟原子，前提是当L²含有一个氟原子且Y是SO₂ ^-X⁺时，R¹和R²中至少一个不是氢；前提是当Y是CO₂ ^-X⁺且L²是被芳基取代的C₂时，则R¹和R²中至少一个不是氢。

在另一个实施方案中，R¹是氟或氢。在另一个备选实施方案中，R¹是取代或未取代的C₂-C₁₀烷基。取代的烷基可被任何让其发挥其预期功能的取代基取代。在另一个实施方案中，R¹是环状烷基。本发明的环状烷基的实例包括，但不限于环丁基、环戊基和环己基。

在另一个实施方案中，R¹是氟代甲基(如CH₂F、CHF₂或CF₃)、氟代乙基(如C₂F₅、C₂HF₄、C₂H₂F₃、C₂H₃F₂或C₂H₄F)、氟代丙基、氟代丁基、氟代戊基或氟代庚基。当R¹是氟、氢或低级烷基时，L¹可以不存在。在另一个实施方案中，R¹是氟代酰基。氟代酰基的实例包括C(＝O)CH₂F、C(＝O)CHF₂、C(＝O)CF₃、C(＝O)C₂F₅、C(＝O)C₂HF₄、C(＝O)C₂H₂F₃、C(＝O)C₂H₃F₂和C(＝O)C₂H₄F。其它R¹基团的实例包括那些在2004年6月18日提交的U.S.S.N.10/871,514中举例说明的基团。在另一个实施方案中，R¹是氟代苯甲醛部分。

在另一个实施方案中，R¹是芳基(如苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基等)。在还一个实施方案中，R¹是被氟、三氟甲基、烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基)或其组合取代的苯基。在另一个实施方案中，R¹是4-氟苯基。在另一个实施方案中，R¹是取代或未取代的二环稠环部分(如吲哚基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基)。在又一个实施方案中，R¹是2，3-二氢-1H-茚，它被氟任选取代。

在还一个实施方案中，R²是氟或氢。在另一个备选实施方案中，R²是取代或未取代的C₂-C₁₀烷基。取代的烷基可以被任何让其发挥其预期功能的取代基取代。

在又一个实施方案中，R²是氟代低级烷基。在另一个实施方案中，R²是氟代甲基(如CH₂F、CHF₂或CF₃)、氟代乙基(如C₂F₅、C₂HF₄、C₂H₂F₃、C₂H₃F₂或C₂H₄F)、氟代丙基、氟代丁基、氟代戊基或氟代庚基。在另一个实施方案中，R²是氟代酰基。氟代酰基的实例包括C(＝O)CH₂F、C(＝O)CHF₂、C(＝O)CF₃、C(＝O)C₂F₅、C(＝O)C₂HF₄、C(＝O)C₂H₂F₃、C(＝O)C₂H₃F₂和C(＝O)C₂H₄F。其它R²基团的实例包括那些在2004年6月18日提交的U.S.S.N.10/871,514中举例说明的基团。在又一个实施方案中，R²是氟代低级烷基。

在另一个实施方案中，R²是芳基。芳基的实例包括但不限于苯基。在另一个实施方案中，当R²是芳基时L²可以是C₁-C₃烷基。

在还一个实施方案中，Y是SO₃ ^-X⁺、SO₂ ^-X⁺或CO₂X^-。

在另一个实施方案中，L²是C₂-C₈取代或未取代的烷基部分。在又一个实施方案中，L²是取代或未取代的C₂-C₅烷基部分。L²的实例包括，但不限于-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-和-(CH₂)₄-。在另一个实施方案中，L²被氟代酯部分取代。在其它实施方案中，L²被1、2、3、4或5个氟原子取代。

在另一个实施方案中，L¹是C_1-4烷基。在又一个实施方案中，L¹是CH₂、C(CH₃)₂或CH(CH₃)。在另一个实施方案中，R¹和R²各自是氢，L¹不存在。在另一个实施方案中，L²是乙基或丙基，且被一个或多个氟取代(如-(CH₂)_1-2-CF₂-)。

在又一个实施方案中，Y是SO₃ ^-X⁺且L²是-(CH₂)₃-。在该实施方案中，R²可以是氢且L¹可以是烷基，如未被取代或分支的烷基，如-CH(CH₃)CH₂。而且，R¹可以是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基。在又一个实施方案中，苯基是对位取代的，如被氟对位取代。

在又一个实施方案中，化合物选自：

及其药学上可接受的盐、酯或前药。

在另一个实施方案中，化合物选自：

及其药学上可接受的盐、酯或前药。

在另一个实施方案中，本发明化合物包括：

及其药学上可接受的盐、酯或前药。

在另一个实施方案中，其中L¹是取代或未取代的烷基，R²是氢，L²是丙基，Y是SO₃ ^-H，R¹不是取代的苯基。在另一个实施方案中，其中R¹是取代的苯基，L²是(CH₂)₃，Y是SO₃H，则L¹不被环己基或环戊基取代。在还一个实施方案中，其中L²是(CH₂)₃，Y是SO₃H，L¹不是炔基。

在一个实施方案中，式(I)化合物包括式(II)化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药：

其中：

E¹和E²各自独立是氢或氟；

E³、E⁴、E⁵、E⁶、E⁷和E⁸各自独立是氟、氢、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳基环烷基、取代或未取代的二环或三环、二环或三环稠环基，或者取代或未取代的C₂-C₁₀烷基；

Y是SO₃ ^-X⁺、OSO₃ ^-X⁺、SSO₃ ^-X⁺或SO₂ ^-X⁺；

X⁺是氢或阳离子基团；前提是E¹、E²、E³、E⁴、E⁵、E⁶、E⁷和E⁸中的至少一个包含至少一个或多个氟原子。

在一个实施方案中，E¹和E²各自是氢。在另一个实施方案中，E⁴、E⁵、E⁶、E⁷和E⁸各自独立是氢、氟、烷基(如取代或未取代的C₂-C₁₀烷基)、稠环(如金刚烷基)或芳基(如取代或未取代的苯基或取代或未取代的杂芳基)。取代的烷基可被任何让其发挥其预期功能的取代基取代。在另一个实施方案中，E⁴是氢。

在另一个实施方案中，E⁵是氢、氟、取代的苄基(如氟代苄基)，或者被稠环取代的烷基。被稠环取代的烷基的实例包括被金刚烷基部分取代的烷基，所述金刚烷基可被氟任选取代。在还一个实施方案中，E⁶和E⁷各自独立是氢或氟。在另一个实施方案中，E⁸是氢、氟或被稠环取代的烷基。在又一个实施方案中，Y是SO₃ ^-X⁺。

在另一个实施方案中，E³是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基(如取代或未取代的环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)，或者取代或未取代的苯基。未被取代的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。未被取代的烷基的实例还包括但不限于-CH₂CH(CH₃)₂。取代的苯基实例包括氟代苯基。在还一个实施方案中，E³是被稠环取代的烷基。包括在本发明中稠环的实例是金刚烷基，其可被一个或多个氟任选取代。

一些本发明化合物的结构包括立体形成的(stereogenic)碳原子。应理解除非另有说明，否则由这种不对称产生的异构体(如所有对映体和非对映体)包括在本发明的范围之内。

在另一个实施方案中，与E³和E⁴连接的碳具有R立体化学。在另一个实施方案中，与E³和E⁴连接的碳具有S立体化学。在另一个实施方案中，与E⁵和E⁶连接的碳具有R立体化学。在还一个实施方案中，与E⁵和E⁶连接的碳具有S立体化学。在还一个实施方案中，与E⁷和E⁸连接的碳具有R立体化学。在另一个实施方案中，与E⁷和E⁸连接的碳具有S立体化学。在又一个实施方案中，本发明化合物包括外消旋混合物。

在另一个实施方案中，化合物选自：

及其药学上可接受的盐、酯或前药。

本领域技术人员将理解，如果需要可将本发明化合物的氮基团氢化。

在另一个实施方案中，本发明化合物包括，但不限于3-氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(S)-3-氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(R)-3-氨基-2-氟-1-丙磺酸、3-氨基-2，2-二氟-1-丙磺酸、3-氨基-1，1-二氟-1-丙磺酸、3-氨基-1，1，2，2-四氟-1-丙磺酸、3-氨基-1，1，2，2，3，3-六氟-1-丙磺酸、3-叔丁基氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(S)-3-叔丁基氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(R)-3-叔丁基氨基-2-氟-1-丙磺酸、3-叔丁基氨基-2，2-二氟-1-丙磺酸、3-叔丁基氨基-1，1-二氟-1-丙磺酸、3-环己基氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(S)-3-环己基氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(R)-3-环己基氨基-2-氟-1-丙磺酸、3-环己基氨基-2，2-二氟-1-丙磺酸、3-环戊基氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(S)-3-环戊基氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(R)-3-环戊基氨基-2-氟-1-丙磺酸、3-环戊基氨基-2，2-二氟-1-丙磺酸、3-环丙基氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(S)-3-环丙基氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(R)-3-环丙基氨基-2-氟-1-丙磺酸、3-环丙基氨基-2，2-二氟-1-丙磺酸、3-环庚基氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(S)-3-环庚基氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(R)-3-环庚基氨基-2-氟-1-丙磺酸、3-环庚基氨基-2，2-二氟-1-丙磺酸、3-环己基甲氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(S)-3-环己基甲氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(R)-3-环己基甲氨基-2-氟-1-丙磺酸、3-环己基甲氨基-2，2-二氟-1-丙磺酸、3-环己基甲氨基-1，1-二氟-1-丙磺酸、3-环戊基甲氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(S)-3-环戊基甲氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(R)-3-环戊基甲氨基-2-氟-1-丙磺酸、3-环戊基甲氨基-2，2-二氟-1-丙磺酸、3-环丙基甲氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(S)-3-环丙基甲氨基-2-氟-1-丙磺酸、2-(R)-3-环丙基甲氨基-2-氟-1-丙磺酸、3-环丙基甲氨基-2，2-二氟-1-丙磺酸、2-氟-3-(1，2，3，4-四氢-2-萘胺)-1-丙磺酸、2-(S)-2-氟-3-(1，2，3，4-四氢-2-萘胺)-1-丙磺酸、2-(R)-2-氟-3-(1，2，3，4-四氢-2-萘胺)-1-丙磺酸、2，2-二氟-3-(1，2，3，4-四氢-2-萘胺)-1-丙磺酸、2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙磺酸、2-(S)-2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙磺酸、2-(R)-2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙磺酸、2，2-二氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙磺酸、1，1-二氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙磺酸、1’-(R)-2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙磺酸、(1’R；2S)-2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙磺酸、(1’R；2R)-2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙磺酸、1’-(R)-2，2-二氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙磺酸、1’-(S)-2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙磺酸、(1’S；2S)-2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙磺酸、(1’S；2R)-2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙磺酸、1’-(S)-2，2-二氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙磺酸、1’-(S)-2-氟-3-(1-甲基苄基氨基)-1-丙磺酸、(1’S；2S)-2-氟-3-(1-甲基苄基氨基)-1-丙磺酸、(1’S；2R)-2-氟-3-(1-甲基苄基氨基)-1-丙磺酸、1’-(S)-2，2-二氟-3-(1-甲基苄基氨基)-1-丙磺酸、1’-(R)-2-氟-3-(1-甲基苄基氨基)-1-丙磺酸、(1’R；2S)-2-氟-3-(1-甲基苄基氨基)-1-丙磺酸、(1’R；2R)-2-氟-3-(1-甲基苄基氨基)-1-丙磺酸、1’-(R)-2，2-二氟-3-(1-甲基苄基氨基)-1-丙磺酸、1’-(S)-2-氟-3-(1-乙基苄基氨基)-1-丙磺酸、(1’S；2S)-2-氟-3-(1-乙基苄基氨基)-1-丙磺酸、(1’S；2R)-2-氟-3-(1-乙基苄基氨基)-1-丙磺酸、1’-(S)-2，2-二氟-3-(1-乙基苄基氨基)-1-丙磺酸、1’-(R)-2-氟-3-(1-乙基苄基氨基)-1-丙磺酸、(1’R；2S)-2-氟-3-(1-乙基苄基氨基)-1-丙磺酸、(1’R；2R)-2-氟-3-(1-乙基苄基氨基)-1-丙磺酸、1’-(R)-2，2-二氟-3-(1-乙基苄基氨基)-1-丙磺酸、3-[1，1-二甲基-1-苄基氨基)-2-氟-1-丙磺酸、2-(S)-3-(1，1-二甲基-1-苄基氨基)-2-氟-1-丙磺酸、2-(R)-3-(1，1-二甲基-1-苄基氨基)-2-氟-1-丙磺酸、2，2-二氟-3-(1，1-二甲基-1-苄基氨基)-1-丙磺酸、3-[1，1-二甲基-1-(4-氟苄基)氨基]-2-氟-1-丙磺酸、2-(S)-3-[(1，1-二甲基-1-(4-氟苄基)氨基]-2-氟-1-丙磺酸、2-(R)-3-[(1，1-二甲基-1-(4-氟苄基)氨基]-2-氟-1-丙磺酸、2，2-二氟-3-[(1，1-二甲基-1-(4-氟苄基)氨基]-1-丙磺酸、2-氟-3-[2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-丙基氨基]-1-丙磺酸、2-(S)-2-氟-3-[2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-丙基氨基]-1-丙磺酸、2-(R)-2-氟-3-[2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-丙基氨基]-1-丙磺酸、2，2-二氟-3-[2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-丙基氨基]-1-丙磺酸、2-氟-3-[1-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]-1-丙磺酸、2-(S)-2-氟-3-[1-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]-1-丙磺酸、2-(R)-2-氟-3-[1-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]-1-丙磺酸、2，2-二氟-3-[1-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]-1-丙磺酸、2-氟-3-(1-苯基-2-丙基氨基)-1-丙磺酸、2-(S)-2-氟-3-(1-苯基-2-丙基氨基)-1-丙磺酸、2-(R)-2-氟-3-(1-苯基-2-丙基氨基)-1-丙磺酸、2，2-二氟-3-(1-苯基-2-丙基氨基)-1-丙磺酸、3-(1-金刚烷氨基)-2-氟-1-丙磺酸、2-(S)-3-(1-金刚烷氨基)-2-氟-1-丙磺酸、2-(R)-3-(1-金刚烷氨基)-2-氟-1-丙磺酸、3-(1-金刚烷氨基)-2，2-二氟-1-丙磺酸、3-(2-金刚烷氨基)-2-氟-1-丙磺酸、2-(S)-3-(2-金刚烷氨基)-2-氟-1-丙磺酸、2-(R)-3-(2-金刚烷氨基)-2-氟-1-丙磺酸、3-(2-金刚烷氨基)-2，2-二氟-1-丙磺酸、3-(3，5-二甲基-1-金刚烷氨基)-2-氟-1-丙磺酸、2-(S)-3-(3，5-二甲基-1-金刚烷氨基)-2-氟-1-丙磺酸、2-(R)-3-(3，5-二甲基-1-金刚烷氨基)-2-氟-1-丙磺酸、3-(3，5-二甲基-1-金刚烷氨基)-2，2-二氟-1-丙磺酸、3-氨基-2，2-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-氨基-1，1-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-氨基-1，1，2，2-四氟-1-丙烷亚磺酸、3-氨基-1，1，2，2，3，3-六氟-1-丙烷亚磺酸、3-叔丁基氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(S)-3-叔丁基氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(R)-3-叔丁基氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、3-叔丁基氨基-2，2-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-叔丁基氨基-1，1-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-环己基氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(S)-3-环己基氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(R)-3-环己基氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、3-环己基氨基-2，2-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-环己基氨基-1，1-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-环戊基氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(S)-3-环戊基氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(R)-3-环戊基氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、3-环戊基氨基-2，2-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-环戊基氨基-1，1-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-环丙基氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、3-环丙基氨基-2，2-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-环庚基氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、3-环庚基氨基-2，2-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-环己基甲氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(S)-3-环己基甲氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(R)-3-环己基甲氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、3-环己基甲氨基-2，2-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-环己基甲氨基-1，1-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-环戊基甲氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(S)-3-环戊基甲氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(R)-3-环戊基甲氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、3-环戊基甲氨基-2，2-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-环戊基甲氨基-1，1-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-环丙基甲氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、3-环丙基甲氨基-2，2-二氟-1-丙烷亚磺酸、2-氟-3-(1，2，3，4-四氢-2-萘胺)-1-丙烷亚磺酸、2，2-二氟-3-(1，2，3，4-四氢-2-萘胺)-1-丙烷亚磺酸、2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙烷亚磺酸、2-(S)-2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙烷亚磺酸、2-(R)-2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙烷亚磺酸、2，2-二氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙烷亚磺酸、1，1-二氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙烷亚磺酸、1’-(R)-2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙烷亚磺酸、(1’R；2S)-2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙烷亚磺酸、(1’R；2R)-2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙烷亚磺酸、1’-(R)-2，2-二氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙烷亚磺酸、1’-(R)-1，1-二氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙烷亚磺酸、1’-(S)-2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙烷亚磺酸、(1’S；2S)-2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙烷亚磺酸、(1’S；2R)-2-氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙烷亚磺酸、1’-(S)-2，2-二氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙烷亚磺酸、1’-(S)-1，1-二氟-3-(1-茚满氨基)-1-丙烷亚磺酸、1’-(S)-2-氟-3-(1-甲基苄基氨基)-1-丙烷亚磺酸、1’-(S)-2，2-二氟-3-(1-甲基苄基氨基)-1-丙烷亚磺酸、1’-(R)-2-氟-3-(1-甲基苄基氨基)-1-丙烷亚磺酸、1’-(R)-2，2-二氟-3-(1-甲基苄基氨基)-1-丙烷亚磺酸、3-[1，1-二甲基-1-苄基氨基)-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(S)-3-(1，1-二甲基-1-苄基氨基)-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(R)-3-(1，1-二甲基-1-苄基氨基)-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2，2-二氟-3-(1，1-二甲基-1-苄基氨基)-1-丙烷亚磺酸、2，2-二氟-3-(1，1-二甲基-1-苄基氨基)-1-丙烷亚磺酸、3-[1，1-二甲基-1-(4-氟苄基)氨基]-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(S)-3-[(1，1-二甲基-1-(4-氟苄基)氨基]-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(R)-3-[(1，1-二甲基-1-(4-氟苄基)氨基]-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2，2-二氟-3-[(1，1-二甲基-1-(4-氟苄基)氨基]-1-丙烷亚磺酸、1，1-二氟-3-[(1，1-二甲基-1-(4-氟苄基)氨基]-1-丙烷亚磺酸、2-氟-3-[2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-丙基氨基]-1-丙烷亚磺酸、2-(S)-2-氟-3-[2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-丙基氨基]-1-丙烷亚磺酸、2-(R)-2-氟-3-[2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-丙基氨基]-1-丙烷亚磺酸、2，2-二氟-3-[2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-丙基氨基]-1-丙烷亚磺酸、1，1-二氟-3-[2-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-丙基氨基]-1-丙烷亚磺酸、2-氟-3-[1-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]-1-丙烷亚磺酸、2-(S)-2-氟-3-[1-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]-1-丙烷亚磺酸、2-(R)-2-氟-3-[1-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]-1-丙烷亚磺酸、2，2-二氟-3-[1-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]-1-丙烷亚磺酸、1，1-二氟-3-[1-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]-1-丙烷亚磺酸、2-氟-3-(1-苯基-2-丙基氨基)-1-丙烷亚磺酸、2，2-二氟-3-(1-苯基-2-丙基氨基)-1-丙烷亚磺酸、3-(1-金刚烷氨基)-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(S)-3-(1-金刚烷氨基)-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(R)-3-(1-金刚烷氨基)-2-氟-1-丙烷亚磺酸、3-(1-金刚烷氨基)-2，2-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-(1-金刚烷氨基)-1，1-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-(2-金刚烷氨基)-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(S)-3-(2-金刚烷氨基)-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(R)-3-(2-金刚烷氨基)-2-氟-1-丙烷亚磺酸、3-(2-金刚烷氨基)-2，2-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-(2-金刚烷氨基)-1，1-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-(3，5-二甲基-1-金刚烷氨基)-2-氟-1-丙烷亚磺酸、3-(3，5-二甲基-1-金刚烷氨基)-2，2-二氟-1-丙烷亚磺酸、3-(3，5-二甲基-1-金刚烷氨基)-1，1-二氟-1-丙烷亚磺酸，及其药学上可接受的盐、酯或前药。

在一个实施方案中，本发明化合物不包括3-氨基-2-氟-1-丙烷亚磺酸、2-(S)-3-氨基-2-氟-1-丙磺酸或2-(R)-3-氨基-2-氟-1-丙磺酸。

在一个实施方案中，当L¹是羰基时，R¹不是C_pH_qF_r-C_xH_y，其中p是整数1-20；q是整数1-40；r是整数1-40，x是整数0-25；和y是整数0-50。在另一个实施方案中，当L¹是羰基时，R¹不是C_pH_qF_r-C_xH_y，其中C_pH_qF_r是芳基或烷基芳基。在还一个实施方案中，当L¹是羰基时，R¹不是C_pH_qF_r-C_xH_y，其中C_pH_qF_r是带有至少一个全氟-1H-1H新戊基取代基的苯基部分。

在一个实施方案中，当L¹是羰基时，R¹不是C_pF_r-C_xH_y，其中p是整数1-20；r是整数3-41；x是整数0-25；和y是整数0-50。

在另一个实施方案中，当L¹是羰基时，R¹不是CF₃-(CH₂)x₁，其中x₁是整数0-25。在还一个实施方案中，当L¹是羰基时，R¹不是(CF₃)₃C-(CH₂)x₂，其中x₂是整数1-25.

在还一个实施方案中，L¹(如果L¹不存在时，或者R¹)不是酰基。在还一个实施方案中，L¹(如果L¹不存在时，或者R¹)是酰基。

在一个实施方案中，本发明不涉及在WO 00/64420、WO96/28187、WO 02/100823、U.S.5,660,815和/或U.S.6,451,761中描述的化合物。在该实施方案中，本发明不涉及使用在WO 00/64420、WO 96/28187、WO 02/100823、U.S.5,660,815和或U.S.6,451,761中描述的化合物治疗本文描述的疾病或病症的方法。WO 00/64420、WO96/28187、WO 02/100823、U.S.5,660,815和U.S.6,451,761各自通过引用全部结合到本文中。

在另一个实施方案中，本发明涉及在2004年6月18日提交的美国专利申请序列号10/871,514中描述的氟代化合物，其通过引用全部结合到本文中。

应理解任何本文描述的化合物的用途都在本发明范围之内，并打算包括在本发明中，在上文或本申请书其它部分列举的每项申请和专利至少由于这些目的而特别地结合到本文中，且还由于所有其它目的更特别地结合到本文中。

患者和患者群体

术语“患者”包括其中发生淀粉样变性，或者对淀粉样蛋白疾病敏感的活体，所述疾病有例如如阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、CAA、透析-相关性(β₂M)淀粉样变性、继发性(AA)淀粉样变性、原发性(AL)淀粉样变性、遗传性淀粉样变性、糖尿病等。患者的实例包括人、鸡、鸭、北京鸭、鹅、猴、鹿、牛、兔、羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠及其转基因物种。可采用已知的方法，以有效调节患者淀粉样蛋白聚集或淀粉样蛋白诱导的毒性的剂量及给药时间，可对患者给予本发明的组合物，这将在本文中进一步说明。必须达到治疗效果的治疗化合物的有效量可根据诸如以下因素变化：患者临床部位已沉积的淀粉样蛋白的量、患者的年龄、性别和体重以及治疗化合物调节患者淀粉样蛋白聚集的能力。可调节剂量方案以提供最佳的治疗响应。例如，可以每日以数个分剂量给药，或者可按治疗情况的紧急所示，按比例降低该剂量。

在本发明的某些实施方案中，患者需要用本发明的方法治疗，根据这种需要选择治疗。需要治疗的患者是根据诊断(如医学诊断)专业公认的，包括已被确认患有与淀粉样蛋白-沉积或淀粉样变性有关的疾病或病症、出现此类疾病或病症的症状或者面临此类疾病或病症的危险的患者，期望受益于这种治疗(如消除、治愈、预防、减轻、缓解、改变、矫正、改良、改善或影响疾病或病症、疾病或病症的症状或者疾病或病症的危险)。

在本发明的一示例中，患者为人。例如，所述患者为30岁以上的人、40岁以上的人、50岁以上的人、60岁以上的人、70岁以上的人、80岁以上的人、85岁以上的人、90岁以上的人或95岁以上的人。所述患者可以是女人，包括绝经后的女人，她可正在进行激素(雌激素)替代治疗。所述患者可以是男人。在另一实施方案中，所述患者年龄在40岁以下。

患者可以是有患阿尔茨海默氏病风险的人，例如年龄40岁以上或者有易患阿尔茨海默氏病体质的人。在科学文献中确定的或提出的易患阿尔茨海默氏病的因素包括其中基因型易患阿尔茨海默氏病的人；易使人患有阿尔茨海默氏病的环境因素；易使人患有阿尔茨海默氏病的由病毒或细菌物感染的既往史；以及易使人患有阿尔茨海默氏病的血管因素。患者还具有一或多种以下风险因素：心血管疾病(如冠状动脉的动脉粥样硬化、心绞痛和心肌梗塞)或脑血管疾病(如颅骨内或颅骨外动脉的动脉粥样硬化、中风、昏厥以及瞬间缺血性休克)，如高胆固醇血症、高血压、糖尿病、吸烟、家族性冠心病或有冠心病既往史、脑血管病以及心血管病。一般将高胆固醇血症定义为血浆总胆固醇浓度大于约5.2mmol/L(约200mg/dL)。

现认为几种基因类型易使人患有阿尔茨海默氏病。它们包括与家族性阿尔茨海默氏病相关的基因类型，如早老素-1、早老素-2以及淀粉样前体蛋白(APP)错义突变体，以及现在认为能增加获得散发性(迟发型)阿尔茨海默氏病的风险的α-2-巨球蛋白和LRP-1基因型。E.van Uden等，J.Neurosci.22(21)，9298-304(2002)；J.J.Goto等，J.Mol.Neurosci.19(1-2)，37-41(2002)。另一种产生阿尔茨海默氏病的基因风险因素为ApoE的突变体，ApoE是编码载脂蛋白(尤其是apoE4基因型)的基因，它是低密度脂蛋白颗粒的成分。WJ Strittmatter等，Annu.Rev.Neurosci.19，53-77(1996)。各种ApoE等位基因改变发生阿尔茨海默氏病的可能性的分子机理尚未清楚，但是ApoE在胆固醇代谢中的作用与将胆固醇代谢与阿尔茨海默氏病关联的事实的增长一致。例如，最近发现长期使用降低胆固醇的药物(如他丁类)与降低阿尔茨海默氏病的发生有关，并且现已表明降低胆固醇药物能降低APP转基因小鼠的病理学。这些和其它研究提示胆固醇可影响APP过程。现已认为ApoE4能改变Aβ运输(进出大脑)，并促进Aβ在大脑中的保留。还认为ApoE4促进APP形成Aβ。现已提出环境因素是作为易使患者患有阿尔茨海默氏病的因素，其包括接触铝，尽管流行学迹象并不明确。另外，某些病毒或细菌物的预先感染可以使患者患有阿尔茨海默氏病，包括单纯疱疹病毒和衣原体肺炎。最后，其它易患阿尔茨海默氏病的因素可包括心血管或脑血管疾病的风险因素，包括吸烟、高血压和糖尿病。“阿尔茨海默氏病的风险”还包括任何其它的以上未列的或尚未确定的易患病因素，包括由脑损伤、药物、饮食或生活方式引起的增加阿尔茨海默氏病风险的因素。

本发明方法可用于以下一或多种用途：预防阿尔茨海默氏病、治疗阿尔茨海默氏病，或缓解阿尔茨海默氏病的症状或者调节淀粉样β(Aβ)肽的产生或水平。在一实施方案中，所述人在编码β-淀粉样前体蛋白、早老素-1或早老素-2的基因中携带一种或多种突变体。在另一实施方案中，所述人携带载脂蛋白ε4基因。在另一实施方案中，所述人具有阿尔茨海默氏病或痴呆病的家族史。在另一实施方案中，所述人具有三(染色)体细胞21(唐氏综合征)。在另一实施方案中，所述患者具有正常或较低的血浆总血胆固醇水平。在另一实施方案中，血浆总血胆固醇水平低于约200mg/dL，或低于约180mg/dL，及它可在约150-约200mg/dL范围内。在另一实施方案中，总LDL胆固醇水平低于约100mg/dL，或低于约90mg/dL，其范围可在约30至约100mg/dL。对本领域技术熟练人员来讲，测量血浆总血胆固醇和总LDL胆固醇的方法是熟知的方法，所述方法例如包括于通过引用结合到本发明中的WO 99/38498的第11页中公开的那些方法。测量血浆中其它固醇水平的方法公开于H.Gylling等，“Serum SterolsDuring Stanol Ester Feeding in a Mildly HypercholesterolemicPopulation”，J.Lipid Res.40：593-600(1999)。

在另一实施方案中，所述患者具有升高的血浆总血胆固醇水平。在另一实施方案中，血浆总胆固醇水平至少约200mg/dL，或者至少约220mg/dL，其范围可在约200至约1000mg/dL。在另一实施方案中，所述患者具有升高的总LDL胆固醇水平。在另一实施方案中，总LDL胆固醇水平大于约100mg/dL，或者更大于约110mg/dL，其范围可在约100至约1000mg/dL。

在另一实施方案中，人的年龄至少约40岁。在另一实施方案中，人的年龄至少约60岁。在另一实施方案中，人的年龄至少约70岁。在另一实施方案中，人的年龄至少约80岁。在另一实施方案中，人的年龄至少约85岁。在另一实施方案中，人的年龄在约60-100岁之间。

在另一进一步的实施方案中，通过诊断大脑成像技术，例如测量大脑活性、噬斑沉积或大脑萎缩，显示所述患者处于患病风险中。

在另一进一步的实施方案中，通过认知测试，例如临床痴呆等级(“CDR”)、阿尔茨海默氏病评价的认知-等级(“ADAS-Cog”)、痴呆的残疾评估(“DAD”)或者轻微-精神状态检查(“MMSE”)，显示所述患者处于患病风险中。在认知测试中，与类似年龄或教育背景的先前的对照组比较，患者可呈现出低于平均分的分数。与相同或类似认知测试中患者的前期分数相比，他们还可能呈现出降低的分数。

在测定CDR中，评估和评价患者一般在以下六个种类的认知和行为中的每一项进行：记忆、方向感、判断和解决问题、公共事务、家庭和嗜好以及个人护理。该评估可包括由患者(优选非常了解患者的确证者)提供的历史信息。在各自这些方面评估和评价患者，并测定鉴定等级(0、0.5、1.0、2.0或3.0)。0等级被认定为正常。1.0等级被认定对应于中等痴呆。CDR 0.5的患者被定性为中度健忘症、部分记忆事件和“良性”健忘症。在一实施方案中，所评估的患者CDR等级在0以上、约0.5以上、约1.0以上、约1.5以上、约2.0以上、约2.5以上或约3.0以上。

另一测试是轻微-精神状态检查(MMSE)，见Folstein“Mini-mentalstate.A practical method for grading the cognitive state of patients for theclinician”，J.Psychiatr.Res.12：189-198，1975中所述。MMSE评估全球智力退化的出现。还可参见Folstein“Differential diagnosis ofdementia.The clinical process”，Psychiatr Clin North Am.20：45-57，1997。MMSE是指评估痴呆症的发生以及全球智力退化的出现，如阿尔茨海默氏病和多样痴呆症。MMSE的得分为1-30。MMSE不评估基本认知潜能，如所谓的IQ试验。代替地是，它检测智力技巧。在MMSE目标测试中，人“正常”的智力能力得分为“30”(但是，在IQ试验中，MMSE得分30的人得分比“正常值”低得多)。参见，例如：Kaufer，J.Neuropsychiatry.Clin.Neurosci.10：55-63，1998；Becke，Alzheimer Dis Assoc Disord.12：54-57，1998；Ellis，Arch.Neurol.55：360-365，1998；Magni，Int.Psychogeriatr.8：127-134，1996；Monsch，Acta Neurol.Scand.92：145-150，1995。在一实施方案中，患者的得分在至少一次MMSE中低于30分。在另一实施方案中，患者得分低于约28，低于约26，低于约24，低于约22，低于约20，低于约18，低于约16，低于约14，低于约12，低于约10，低于约8，低于约6，低于约4，低于约2或低于约1。

痴呆残疾评估(“DAD”)等级用于测定患者执行日常生活活动的能力(Gélinas I等，Development of a Functional Measure for Persons withAlzheimer′s Disease：The Disability Assessment for Dementia.Am.J.Occupational Therapy.1999；53：471-481)。日常生活活动可根据自理(即穿衣和个人卫生)和仪器活动(如家务劳动、烹饪和使用家居装置)评估。DAD等级的目的包括定量测定认知损伤个体在日常生活活动中的功能性能力，帮助描述可能妨碍日常生活活动进行的认知缺陷区域。通过访问护理者进行DAD。它测量个体在访问前2周时间内日常生活活动的实际完成。该等级评估以下领域的活动：卫生、穿衣、打电话、节制、进食、准备食物、户外活动、财务和通信、药物使用、休闲和家务。通过将每项问题的评分相加得到总分，将该总分转换成100制(converting this total score out of 100)。分数越高代表ADL残疾程度越低，而分数越低代表功能障碍越严重。在一个实施方案中，患者在DAD上至少有一次低于100。在另一个实施方案中，患者得分低于约95、低于约90、低于约85、低于约80、低于约75、低于约70、低于约65、低于约60、低于约55、低于约50、低于约45、低于约40、低于约30、低于约20或低于约10。

另一种评估认知能力(尤其是阿尔茨海默氏病)的方法是阿尔茨海默氏病评估等级(ADAS-Cog)或者一种称之为标准化的阿尔茨海默氏病评估等级(SADAS)的修订方法。它是在阿尔茨海默氏病及以认知缺损为特征的相关疾病的临床药物实验中常用的有效方法。未将SADAS和ADAS-Cog设计为诊断阿尔茨海默氏病的方法；他们用于定性痴呆病的症状，并且是痴呆病发展的相对敏感的指标(参见，例如，Doraiswamy，Neurology 48：1511-1517，1997；和Standish，J.Am.Geriatr.Soc.44：712-716，1996)。每年未治愈阿尔茨海默氏病患者的年度恶化大为约8个点(参见，例如，Raskind，M Prim.Care Companion J ClinPsychiatry 2000Aug；2(4)：134-138)，但可能根据阶段而改变。轻度认知紊乱患者的恶化率可能低于中度或重度症状的患者。(参见如Stein等)。

ADAS-Cog指使用调查表以70-点的规模测量如在AD中所见的认知力降低的发展和严重程度。ADAS-cog等级将错误答案的数量定量。因此，在该等级中高分表示认知降低的更严重的情况。在一实施方案中，患者的分数大于0、大于约5、大于约10、大于约15、大于约20、大于约25、大于约26、大于约30、大于约35、大于约40、大于约45、大于约50、大于约55、大于约60、大于约65、大于约68或者约70。

在另一实施方案中，患者未呈现阿尔茨海默氏病的症状。在另一实施方案中，患者为年龄是至少40岁的人，并且未呈现阿尔茨海默氏病的症状。在另一实施方案中，患者为年龄是至少40岁的人，并且呈现一或多种阿尔茨海默氏病的症状。

在另一实施方案中，患者患有中度认知损伤。在另一实施方案中，患者的CDR等级为约0.5。在另一实施方案中，患者有早期阿尔茨海默氏病。在另一个实施方案中，患者有大脑淀粉样蛋白血管病。

通过应用本发明方法，可将患者血浆或脑脊髓液(CSF)中的淀粉样β肽的水平从治疗前水平降低约10至约100％，甚至约50至约100％。

在另一实施方案中，根据本发明的方法治疗前，患者血和CSF中淀粉样Aβ₄₀和Aβ₄₂肽水平升高，大于约10pg/mL，或大于约20pg/mL，或大于约35pg/mL或甚至大于约40pg/mL。在另一实施方案中，淀粉样Aβ₄₂肽升高的水平范围为约30pg/mL至约200pg/mL。甚至至约500pg/mL。本领域技术人员将清楚：随着阿尔茨海默氏病发展，可测定到的CSF中的淀粉样β肽水平可从发病前的高水平降低。这种作用归因于增加了Aβ肽在脑中的沉积，而不是正常的从脑中清除到CSF中。

在另一实施方案中，根据本发明的方法治疗前，患者血和CSF中淀粉样Aβ₄₀肽水平升高，大于约5pg Aβ₄₂/mL，或大于约50pgAβ₄₀/mL，或大于约400pg/mL。在另一实施方案中，淀粉样Aβ₄₀肽升高的水平范围为约200pg/mL至约800pg/mL，甚至至约1000pg/mL。

在另一实施方案中，根据本发明的方法治疗前，患者的CSF中淀粉样Aβ₄₂肽水平升高，大于约5pg/mL，或大于约10pg/mL，或大于约200pg/mL，或大于约500pg/mL。在另一实施方案中，淀粉样β肽的水平范围可为约10pg/mL至约1000pg/mL。甚至为约100pg/mL至约1000pg/mL。

在另一实施方案中，根据本发明的方法治疗前，患者CSF中淀粉样Aβ₄₀肽水平升高，大于约10pg/mL，或大于约50pg/mL、甚至大于约100pg/mL。在另一实施方案中，淀粉样β肽的水平范围为约10pg/mL至约1000pg/mL。

患者脑、CSF、血或血浆中淀粉样β肽的量可通过本领域技术人员熟知的酶联免疫吸附试验(“ELISA”)或定量免疫印迹实验方法或者定量SELDI-TOF评估，例如Zhang等，J.Biol.Chem.274，8966-72(1999)和Zhang等，Biochemistry.40，5049-55(2001)中公开的方法。还可参见A.K.Vehmas等，DNA Cell Biol.20(11)，713-21(2001)，P.Lewczuk等，Rapid Commun.Mass Spectrom，17(12)，1291-96(2003)；B.M Austen等，J.Peptide Sci.6，459-69(2000)；以及H.Davies等，BioTechniques 27，1258-62(1999)。用按本领域技术人员熟知的方式制备的脑或血液样本进行这些试验。测量淀粉样β肽水平的另一有用的方法的实例为铕免疫试验(EIA)。参见WO 99/38498第11页。

可将本发明的方法用作治疗患有阿尔茨海默氏病或痴呆症的患者的疗法，或者可将本发明的方法用作预防带有诸如在患者中带有例如APP基因、ApoE基因或者早老素基因中基因突变的倾向的患者的阿尔茨海默氏病或痴呆症。患者可能患有(或者可能有产生倾向或者可能易于感染)血管性痴呆或老年性痴呆、中度认知损伤，或早期阿尔茨海默氏病。除阿尔茨海默氏病外，患者可能患有其它淀粉样蛋白相关疾病，如脑淀粉样蛋白血管病，或者患者可能有淀粉样蛋白沉积，尤其是患者脑中的淀粉样蛋白β淀粉样沉积。

淀粉样蛋白-相关疾病的治疗

本发明还涉及应用本发明化合物及其药用组合物治疗和预防淀粉样蛋白-相关疾病的方法。可以给予本发明的药用组合物治疗性地或预防性地治疗与淀粉样蛋白(如：AL淀粉样蛋白(λ或κ-链相关的，如：淀粉样蛋白λ、淀粉样蛋白κ、淀粉样蛋白κIV、淀粉样蛋白λVI、淀粉样蛋白γ、淀粉样蛋白γ1)、Aβ、IAPP、β₂M、AA或AH淀粉样蛋白)原纤维形成、聚集或沉积有关的疾病。

本发明药用组合物可采用任何下列机理缓解淀粉样蛋白相关疾病的过程(以下所列仅为说明并不做限定)：减慢淀粉样蛋白原纤维形成或沉积的速率；减轻淀粉样蛋白沉积的程度；抑制、降低或阻止淀粉样蛋白原纤维形成；抑制由淀粉样蛋白诱发的神经变性或细胞毒性；抑制淀粉样蛋白诱发的炎症；增强从脑中清除淀粉样蛋白：增强脑中Aβ的降解，或促进在原纤维中构成淀粉样蛋白之前淀粉样蛋白的清除。

“淀粉样蛋白沉积的“调节”不仅包括如上所定义的抑制，而且包括促进淀粉样蛋白沉积或原纤维形成。因此，术语“调节”意欲涵盖预防或停止淀粉样蛋白形成或积聚，在已有淀粉样变性(如已经有淀粉样蛋白沉积)的患者中抑制或减缓更多淀粉样蛋白形成或积聚，在已有淀粉样变性的患者中减少或逆转淀粉样蛋白形成或积聚；促进淀粉样蛋白沉积，如增加体内或体外淀粉样蛋白沉积的速率或量。增强淀粉样蛋白的化合物可用于淀粉样变性的动物模型，例如：使在短期内在动物体内出现淀粉样蛋白的沉积成为可能，或在一段所选的时间段内增加淀粉样蛋白沉积成为可能。促进淀粉样蛋白的化合物可用于对在体内抑制淀粉样变性的化合物的筛选分析测试中，例如：在动物模型、细胞分析测试以及对淀粉样变性的体外分析测试中。可利用这种化合物例如为化合物提供更快或更灵敏的分析测试。相对于未经治疗的患者或相对于在治疗前的已治疗患者，测定淀粉样蛋白沉积的调节。

淀粉样蛋白沉积的“抑制”包括预防或终止淀粉样蛋白的形成，例如：原纤维形成，淀粉样蛋白的清除(例如脑中的可溶性Aβ)，抑制或减慢患有淀粉样变性患者(如：已有淀粉样蛋白沉积)的进一步的淀粉样蛋白沉积，以及减少或逆转有淀粉样变性发生迹象的患者的淀粉样原纤维生成或沉积。相对于未经治疗的患者，或相对于在治疗前已治疗的患者，测定对淀粉样蛋白沉积的抑制作用，或例如通过临床可测的改善的指标，例如或在患有脑淀粉样变性的患者的情况下测定，例如阿尔茨海默氏病或脑淀粉样蛋白血管病患者，稳定认知功能或预防认知功能的进一步退化(即预防、减慢或终止疾病进展)，或改善诸如CSF中Aβ或τ的浓度的参数进行测定。

用于本文时，“治疗”患者包括给予患者应用或服用本发明组合物，或应用或给予来自患者的细胞或组织本发明组合物，所述患者患有淀粉样蛋白-相关疾病或病症、具有这种疾病或病症的征状，或具有患这种疾病或病症的危险(或易感染性)，其目的是治愈、治疗、减轻、缓解、改变、补救、改进、改善或影响所述疾病或病症、所述疾病或病症的征状，或患这种疾病或病症的危险性(或易感染性)。术语“治疗”指在治疗或缓解损伤、病状或症状中的任何成功迹象，包括任何客观或主观的参数，例如消除、减轻、削弱症状，或使损伤、病状或症状更能为患者所忍受；减慢退化或衰退的速率；使退化的终点衰弱降低；改善患者的身体上或精神上的安宁；或在某些情况下预防痴呆的发生。症状的治疗或缓解可基于客观或主观的参数，包括身体检查的结果、精神病的评价，或认知的测试，如CDR、MMSE、ADAS-Cog、DAD或本领域已知的其它测试法。例如，本发明的方法通过减慢认知衰退的速率或减轻其程度，成功地治疗患者的痴呆症。

在一实施方案中，术语“治疗”包括保持患者的CDR等级在其基线等级或在0。在另一实施方案中，术语治疗包括降低患者CDR等级约0.25或以上、约0.5或以上、约1.0或以上、约1.5或以上、约2.0或以上、约2.5或以上或约3.0或以上。在另一实施方案中，术语“治疗”还包括与先前的对照组相比，降低患者CDR等级的增加率。在另一实施方案中，该术语包括降低患者CDR等级的增加率为相对于先前的或未治疗的对照组增加为约5％或以上、约10％或以上、约20％或以上、约25％或以上、约30％或以上、约40％或以上、约50％或以上、约60％或以上、约70％或以上、约80％或以上、约90％或以上或约100％。

在另一实施方案中，术语“治疗”还包括在MMSE中保持患者的得分。术语“治疗”包括增加患者的MMSE得分约1分、约2分、约3分、约4分、约5分、约7.5分、约10分、约12.5分、约15分、约17.5分、约20分或约25分。该术语还包括与先前的对照组相比，减小患者MMSE得分的降低率。在另一实施方案中，该术语包括减小患者MMSE得分的降低率为先前的或未治疗的对照组的降低的约5％或以下、约10％或以下、约20％或以下、约25％或以下、约30％或以下、约40％或以下、约50％或以下、约60％或以下、约70％或以下、约80％或以下、约90％或以下或约100％或以下。

在另一个实施方案中，术语“治疗”还包括维持患者的DAD得分。术语“治疗”包括使患者的DAD得分增加约1、约5、约10、约15、约20、约30、约35、约40、约50、约60、约70，或者约80点。该术语还包括使患者的DAD得分与历史对照相比降低率减少。在另一个实施方案中，该术语包括使患者的DAD得分降低率与历史或未治疗对照的降低率相比，减少约5％或更小、约10％或更小、约20％或更小、约25％或更小、约30％或更小、约40％或更小、约50％或更小、约60％或更小、约70％或更小、约80％或更小、约90％或更小或者约100％或更小。

在另一实施方案中，术语“治疗”还包括在ADAS-Cog中保持患者的得分。术语“治疗”包括降低患者的ADAS-Cog得分约1分或以上、约2分或以上、约3分或以上、约4分或以上、约5分或以上、约7.5分或以上、约10分或以上、约12.5分或以上、约15分或以上、约17.5分或以上、约20分或以上、约25分或以上。该术语还包括与先前的对照组相比，减小患者ADAS-Cog得分的增加率。在另一实施方案中，该术语包括减小患者ADAS-Cog得分的增加率为先前的或未治疗的对照组的增加的约5％或以上、约10％或以上、约20％或以上、约25％或以上、约30％或以上、约40％或以上、约50％或以上、约60％或以上、约70％或以上、约80％或以上、约90％或以上或约100％。

在另一实施方案中，术语“治疗”，例如治疗AA或AL淀粉样变性，包括血清肌氨酸酐清除的增加，例如，增加肌氨酸酐的清除率10％或以上、20％或以上、50％或以上、80％或以上、90％或以上、100％或以上、150％或以上、200％或以上。术语“治疗”还可包括缓解神经病综合征(NS)。也可包括缓解慢性腹泻和/或体重的增加，例如，10％或以上、15％或以上，或20％或以上。

不希望被理论束缚，在某些方面本发明的药用组合物包含预防或抑制在脑中或其它影响的器官(局部作用)内的或遍及全身(全身作用)的淀粉样蛋白原纤维形成的化合物。本发明的药用组合物在进入脑部后(在穿透血脑屏障后)或来自外周时，可有效控制淀粉样蛋白沉积。当在外围作用时，药用组合物的化合物可改变脑和血浆之间的淀粉样生成的肽的平衡，促进淀粉样生成的肽离开脑部。它还可以促进淀粉样蛋白(可溶性)的清除(或分解代谢)，而后由于减少淀粉样蛋白在诸如肝、脾、胰腺、肾、关节、脑等特定器官中的聚集，从而预防淀粉样蛋白原纤维的形成和沉积。淀粉样生成的肽从脑部离开的增加可导致淀粉样生成的肽在脑中浓度的降低，因此有助于减少淀粉样生成肽的沉积。具体地讲，药物可降低淀粉样β肽的水平，例如在CSF和血浆中的Aβ40和Aβ42的水平，或者该药物可降低淀粉样β肽的水平，例如在CSF中的Aβ40和Aβ42的水平，并能增加其在血浆中的水平。或者，穿透脑部的化合物可通过直接作用于脑部淀粉样生成的肽而控制沉积，例如通过保持其处于非原纤维的形式或促使它从脑中的清除、通过增加它在脑中的降解，或保护脑细胞免受淀粉样生成的肽的有害影响而进行。药物也可导致淀粉样蛋白浓度的降低(即在特定的器官内，从而达不到激发淀粉样蛋白原纤维形成或沉积所需要的临界浓度)。此外，本文所述的化合物可抑制或降低淀粉样蛋白和细胞表面组分(例如，基膜的糖胺聚糖或蛋白多糖的成分)之间的相互作用，由此抑制或降低该相互作用可产生可观察到的神经保护性和细胞保护性的效果。例如，所述化合物还可阻止淀粉样肽与细胞表面的结合或粘附，已知该结合或粘附过程可导致细胞损伤或毒性。类似地，所述化合物可阻止淀粉样蛋白-诱发的细胞毒性或小神经胶质的活化作用或淀粉样蛋白-诱发的神经毒性，或者抑制淀粉样蛋白诱发的炎症。所述化合物还可降低淀粉样蛋白聚集、原纤维形成或沉积的速率或量，或者所述化合物降低淀粉样蛋白沉积的程度。化合物还能够阻断低聚物的形成和抑制低聚物诱发的毒性。上述作用机制不应视为限制本发明的范围，因为本发明不需要此类信息也可实施。

业已显示几组Aβ肽对神经元有高度毒性。淀粉样蛋白蚀斑与反应性神经胶质增生、营养不良性神经炎和凋亡细胞直接相关，提示该蚀斑诱发神经变性。神经毒性最终可使神经元破裂或甚至杀灭神经元。在体外，业已显示Aβ在许多不同的神经元细胞类型中诱发凋亡，如大鼠PC-12细胞、原代大鼠海马和皮质培养细胞以及预分化的人神经型SH-SY5Y细胞系(Dickson DW(2004)J Clin Invest 114：23-7；Canu等(2003)Cerebellum2：270-278；Li等(1996)Brain Research738：196-204)。大量报道已显示Aβ原纤维可诱发神经变性，显示在体外暴露于Aβ的神经元细胞可逐渐凋亡(Morgan等(2004)Prog.Neurobiol.74：323-349；Stefani等(2003)J.Mol.Med.81：678-99；La Ferla等(1997)J.Clin.Invest.100(2)：310-320)。在阿尔茨海默氏病中，进行性神经元细胞丢失伴随Aβ淀粉样蛋白原纤维沉积在老年斑中。

在还有另一方面，本发明涉及通过给予有效量的本发明化合物抑制Aβ-诱发的神经元细胞死亡的方法。

本发明的另一方面涉及为患Aβ-淀粉样蛋白相关疾病(如阿尔茨海默氏病)的患者提供神经保护作用的方法，它包括给予患者有效量的本发明化合物，以提供神经保护作用。

在另一方面，提供抑制Aβ-诱发的神经元细胞死亡的方法，它包括给予患者有效量的本发明化合物，以便抑制神经元细胞死亡。

在另一方面，例如通过给予有效量的本发明化合物，提供在患者中治疗以Aβ-诱发的神经元细胞死亡为特征的疾病的方法。此类疾病的非限制性实例包括阿尔茨海默氏病和Aβ-淀粉样蛋白相关疾病。

术语“神经保护”包括保护患者的神经元细胞避免出现Aβ-诱发的细胞死亡，如由Aβ肽直接或间接诱发的细胞死亡。Aβ-诱发的细胞死亡可启动以下过程，如：细胞骨架失去稳定性；DNA断裂；激活水解酶，如磷脂酶A2；激活胱天蛋白酶、钙活化的蛋白酶和/或钙活化的核酸内切酶；巨噬细胞介导的炎症；钙内流入细胞；细胞的膜电位改变；细胞连接断裂，导致细胞-细胞通信降低或缺乏；激活涉及细胞死亡的基因，如早期快反应基因的表达。

术语“淀粉样蛋白-β疾病”(或“淀粉样蛋白-β相关疾病”，用于本文的这些术语同义)可用于表示轻度认知损伤；血管性痴呆；早期阿尔茨海默氏病；阿尔茨海默氏病，包括散发性(非-遗传性)阿尔茨海默氏病和家族性(遗传性)阿尔茨海默氏病；年龄-相关性认知减退；大脑淀粉样蛋白血管病(“CAA”)；遗传性脑出血；老年性痴呆；唐氏综合征；包涵体肌炎(“IBM”)；或者年龄-相关性黄斑变性(“ARMD”)。

大脑淀粉样蛋白血管病(“CAA”)指淀粉样蛋白原纤维特别沉积在软脑膜和皮质动脉、小动脉和在毛细血管和静脉壁上。它通常与阿尔茨海默氏病、唐氏综合征和正常老化有关，以及与各种与中风或痴呆相关的家族性疾病有关(参见Frangione等，Amyloid：J.ProteinFolding Disord.8，Suppl.1，36-42(2001))。CAA可散发出现或呈遗传性。在Aβ或APP基因中的多个突变位点已被确定，且临床上与痴呆或脑出血相关。示例性CAA疾病包括，但不限于伴随冰岛型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-I)；HCHWA荷兰变型(HCHWA-D；在Aβ中突变)；Aβ佛兰德突变；Aβ北极突变；Aβ意大利突变；Aβ爱荷华州突变；家族性英国痴呆；和家族性丹麦痴呆。已知大脑淀粉样蛋白血管病与脑出血(或出血性中风)有关。

本发明还涉及预防或抑制患者淀粉样蛋白沉积的方法。例如，该方法包括给予患者治疗有效量的能够降低淀粉样蛋白(例如AL淀粉样蛋白(λ或κ-链相关的，如淀粉样蛋白λ、淀粉样蛋白κ、淀粉样蛋白κIV、淀粉样蛋白λVI、淀粉样蛋白γ、淀粉样蛋白γ1)、Aβ、IAPP、β₂M、AA、AH淀粉样蛋白或其它淀粉样蛋白)浓度的化合物，由此预防或抑制淀粉样蛋白聚集或沉积。

在另一方面，本发明涉及预防、降低或抑制患者淀粉样蛋白沉积的方法。例如，该方法包括给予患者治疗有效量的能够抑制淀粉样蛋白(例如AL淀粉样蛋白(λ或κ-链相关的，如淀粉样蛋白λ、淀粉样蛋白κ、淀粉样蛋白κIV、淀粉样蛋白λVI、淀粉样蛋白γ、淀粉样蛋白γ1)、Aβ、IAPP、β₂M、AA、AH淀粉样蛋白或其它淀粉样蛋白)的化合物，由此预防、降低或抑制淀粉样蛋白沉积。

本发明还涉及调节(如最小化)与淀粉样蛋白-相关的对细胞损伤的方法，该方法包括给予能够降低淀粉样蛋白(例如AL淀粉样蛋白(λ或κ-链相关的，如淀粉样蛋白λ、淀粉样蛋白κ、淀粉样蛋白κIV、淀粉样蛋白λVI、淀粉样蛋白γ、淀粉样蛋白γ1)、Aβ、IAPP、β₂M、AA、AH淀粉样蛋白或其它淀粉样蛋白)的浓度的化合物的步骤，由此调节与淀粉样蛋白-相关的对细胞损伤。在本发明的某些方面，调节与淀粉样蛋白-相关的对细胞损伤的方法包括给予能够降低淀粉样蛋白浓度或降低淀粉样蛋白和细胞表面的相互作用的化合物的步骤。

本发明还包括一种直接或间接预防患者细胞死亡的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的化合物的步骤，该化合物能够预防直接或间接地导致细胞死亡的淀粉样蛋白(例如AL淀粉样蛋白(λ或κ-链相关的，如淀粉样蛋白λ、淀粉样蛋白κ、淀粉样蛋白κIV、淀粉样蛋白λVI、淀粉样蛋白γ、淀粉样蛋白γ1)、Aβ、IAPP、β₂M、AA、AH淀粉样蛋白或其它淀粉样蛋白)介导的事件。

在一实施方案中，该方法用于治疗阿尔茨海默氏病(例如，散发性或家族性AD)。该方法还可用于预防性地或治疗性地治疗其它临床出现的淀粉样蛋白-β沉积，如唐氏综合征状患者和患有脑淀粉样蛋白血管病(“CAA”)或遗传性脑出血的患者。

本发明化合物可用于预防性地或治疗性地治疗淀粉样-β肽在非神经学部位上的异常沉积的疾病，如通过将所述化合物转运到肌肉原纤维中治疗IBM，或通过将本发明化合物转运到视网膜色素化的上皮的基础表面上治疗黄斑变性。

本发明还提供一种调节与淀粉样蛋白有关的对细胞的损伤的方法，该方法包括给予能降低Aβ浓度或能将Aβ(可溶性低聚物的或原纤维状的)与细胞表面的相互作用降低至最小的化合物，由此调节与淀粉样蛋白有关的对细胞的损伤。在本发明的某些方面，调节对细胞的与淀粉样有关的损伤的方法包括给予能降低Aβ浓度或减少Aβ和细胞表面的相互作用的化合物的步骤。

本发明进一步提供预防患者中细胞死亡的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的化合物的步骤，该化合物能够预防直接或间接地导致细胞死亡的Aβ-介导的事件。

本发明还提供一种调节与淀粉样蛋白有关的对细胞的损伤的方法，该方法包括给予能降低IAPP浓度或能将IAPP(可溶性低聚物的或原纤维状的)与细胞表面的相互作用降低至最小的化合物，由此调节与淀粉样蛋白有关的对细胞的损伤。在本发明的某些方面，调节与淀粉样蛋白有关的对细胞的损伤的方法包括给予能降低IAPP浓度或减少IAPP和细胞表面的相互作用的化合物的步骤。

本发明进一步提供预防患者中细胞死亡的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的化合物的步骤，该化合物能够预防直接或间接地导致细胞死亡的IAPP(单体的、低聚的或原纤维的)-介导的事件。

本发明还提供用于治疗淀粉样变性的方法和组合物。本发明的方法包括给予患者抑制淀粉样蛋白沉积的治疗性化合物。因此，本发明的组合物和方法用于抑制其中出现淀粉样蛋白沉积的疾病中的淀粉样变性。本发明的方法可治疗性地治疗淀粉样变性或预防性地用于易患(遗传性)淀粉样变性或证实正面临出现淀粉样变性的危险的患者，例如遗传性淀粉样变性或证实正面临出现淀粉样变性的危险。在某些实施方案中，本发明包括抑制淀粉样生成的蛋白质和基膜的成分之间的相互作用，从而抑制淀粉样蛋白沉积的方法。基膜的成分是醣蛋白或蛋白多糖，更优为硫酸乙酰肝素蛋白多糖。本方法中所用的治疗性化合物可干扰基膜成分结合到淀粉样生成蛋白质上的目标结合位点上，从而抑制淀粉样蛋白沉积。

在某些方面，本发明的方法包括给予患者抑制淀粉样蛋白沉积的治疗性化合物。“抑制淀粉样蛋白沉积”包括预防淀粉样蛋白形成、抑制正患有淀粉样变性的患者的进一步淀粉样蛋白沉积，以及减少正患有淀粉样变性的患者的淀粉样蛋白沉积。相对于未经治疗的患者或相对于治疗前已治疗的患者，测定淀粉样蛋白沉积的抑制。在一实施方案中，通过抑制淀粉样生成的蛋白质和基膜成分之间的相互作用，抑制淀粉样蛋白沉积。“基膜”指包含醣蛋白和蛋白多糖的细胞外基质，包括层粘连蛋白、IV型胶原蛋白、原纤维结合素、基底膜蛋白聚糖、agrin、硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)。在一实施方案中，通过干扰淀粉样生成的蛋白质和硫酸糖胺聚糖(诸如HSPG、硫酸皮肤素、基底膜蛋白聚糖或agrin硫酸酯)之间的相互作用，抑制淀粉样蛋白沉积。已知硫酸糖胺聚糖存在于所有类型的淀粉样蛋白中(参见Snow等，Lab.Invest.56，120-23(1987))，并且淀粉样蛋白沉积和HSPG沉积同时出现在淀粉样变性的动物模型中(参见Snow等，Lab.Invest.56，665-75(1987)和Gervais，F等，Curr.Med.Chem.，3，361-370(2003))。已报道淀粉样生成蛋白质中与HSPG结合位点基序的一致图形(参见Cardin andWeintraub Arteriosclerosis 9，21-32(1989))。

化合物预防或阻断淀粉样蛋白形成或沉积的能力在于其结合非-原纤维状的、可溶性淀粉样蛋白并能保持其可溶性的能力。

本发明的治疗性化合物抑制淀粉样生成的蛋白质和基膜的醣蛋白或蛋白多糖成分之间的相互作用的能力可以通过体外结合测试评估，例如在US 5,164,295中描述的方法，其内容通过引用结合到本发明中。或者，化合物结合淀粉样生成的蛋白质的能力或抑制基膜成分(例如HSPG)和淀粉样生成的蛋白质(例如Aβ)结合的能力可以通过质谱分析测定，其中将可溶性蛋白质(例如Aβ、IAPP、β₂M)与所述化合物一起孵育。与如Aβ结合的化合物可引发蛋白质的质谱的变化。用Aβ和IAPP进行质谱测定的示例性方案可参阅实施例，其结果在表3中提供。很容易改变该实验方案以调节数据的灵敏度，例如：通过调节蛋白质和/或所使用的化合物的量。因此，可检测使用低灵敏度的实验方案检测不出结合力的化合物的结合。

还存在筛选化合物的其它方法，技术熟练的专业人员能很容易地应用它们以提供试验化合物结合如原纤维Aβ的能力的指标。一种这类筛选测试法是紫外吸收测试法。在一个示例性的方案中，在37℃下，在Tris缓冲盐水(20mM Tris、150mM NaCl，pH7.4，含0.01叠氮化钠)中，将试验化合物(20μM)与50μM Aβ(1-40)原纤维培养1小时。培养后，在21,000g下，将该溶液离心20分钟，使Aβ(1-40)原纤维与任何结合的试验化合物一起沉淀。然后通过读取吸收值，测定上清液中保留的试验化合物的量。然后通过比较保留在含有Aβ的培养基上清液中的量与保留在不含Aβ原纤维的对照培养基中的量，计算结合试验化合物的部分。硫磺素T和刚果红都是已知的能结合Aβ原纤维的物质，在各分析试验中用作阳性对照。分析前，将试验化合物稀释至40μM，该浓度是终试验浓度的两倍，然后采用Hewlett Packard 8453UV/VIS分光光度计扫描，如果吸收度能够测定，测定吸收度。

在另一实施方案中，本发明涉及改善患有淀粉样蛋白-相关疾病的患者的认知功能的方法。该方法包括给予有效量的本发明的治疗化合物，以改善患者的认知功能。患者的认知功能可通过本领域已知的方法测试，例如：临床痴呆评估(“CDR”)、轻微-精神状态检查(“MMSE”)、痴呆的残疾评估(“DAD”)和阿尔茨海默氏病评价的认知部分(“ADAS-Cog”)。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗患者淀粉样蛋白-相关疾病的方法。该方法包括在给予本发明化合物之前对患者进行一个认知能力的测试，给予患者治疗有效量的本发明化合物，然后在给予所述化合物后对患者进行一个认知能力的测试，这样治疗该患者的淀粉样蛋白-相关疾病，其中该患者在所述认知能力的测试中的得分得到改善。

如果在正态范围内，使用本发明方法治疗的患者的结果与安慰剂组、先前的对照组的成员之间相比，或在给予相同的患者的随后的测试之间相比，存在统计学上显著的差异，则本发明的内容之中，存在着认知能力的“改善”。

在一实施方案中，患者的CDR保持在0。在另一实施方案中，患者的CDR降低(如改善了)约0.25或以上、约0.5或以上、约1.0或以上、约1.5或以上、约2.0或以上、约2.5或以上或约3.0或以上。在另一实施方案中，患者的CDR等级的增长率降低先前的或未治疗的对照组的增长的约5％或以上、约10％或以上、约20％或以上、约25％或以上、约30％或以上、约40％或以上、约50％或以上、约60％或以上、约70％或以上、约80％或以上、约90％或以上，或约100％或以上。

在一实施方案中，保持患者的MMSE得分。另外，可增加患者的MMSE得分约1分、约2分、约3分、约4分、约5分、约7.5分、约10分、约12.5分、约15分、约17.5分、约20分或约25分。另外，与先前的对照组相比，患者MMSE得分的降低率降低。例如：患者的MMSE得分的降低率可降低相对于先前的或未治疗的对照组的降低的约5％或以上、约10％或以上、约20％或以上、约25％或以上、约30％或以上、约40％或以上、约50％或以上、约60％或以上、约70％或以上、约80％或以上、约90％或以上或约100％或以上。

在一个实施方案中，维持患者的DAD得分。或者，患者的DAD得分可增加约1、约2、约3、约4、约5、约7.5、约10、约15、约20、约30、约40，或者约50或更多点。在另一个备选方案中，患者的DAD得分降低率比历史对照减少。例如，患者的DAD得分降低率与历史或未治疗对照的降低率相比，可减少约5％或更多、约10％或更多、约20％或更多、约25％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约90％或更多，或者约100％或更多。

在一个实施方案中，本发明涉及通过给予患者有效量的治疗性的本发明化合物，治疗、减慢或终止与认知损伤有关的淀粉样蛋白-相关疾病的方法，其中通过ADAS-Cog测定的患者认知能力的年度退化每年少于8分、每年少于6分、每年少于5分、每年少于4分或每年少于3分。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通过给予有效量的治疗性的本发明化合物使得通过ADAS-Cog测定的患者认知能力一年内保持恒定，从而治疗、减慢或终止与认知损伤有关的淀粉样蛋白-相关疾病的方法。“恒定”包括不超过2分的波动。保持恒定包括在某一方向是在两点或两点以内的波动。在一个进一步的实施方案中，通过ADAS-Cog测定，患者的认知能力改善每年2点或以上、每年3点或以上、每年4点或以上、每年5点或以上、每年6点或以上、每年7点或以上、每年8点或以上等。另外，与先前的对照组相比，患者的ADAS-Cog得分的增长率降低。例如：患者的ADAS-Cog得分的增长率可降低先前的或未治疗的对照组的增加的约5％或以上、约10％或以上、约20％或以上、约25％或以上、约30％或以上、约40％或以上、约50％或以上、约60％或以上、约70％或以上、约80％或以上、约90％或以上或约100％。

在另一实施方案中，患者CSF或血浆中Aβ42∶Aβ40的比率降低约15％或以上、约20％或以上、约25％或以上、约30％或以上、约35％或以上、约40％或以上、约45％或以上或约50％或以上。在另一实施方案中，患者脑脊髓流质中的Aβ水平降低约15％或以上、约25％或以上、约35％或以上、约45％或以上、约55％或以上、约75％或以上，或约90％或以上。

在一个实施方案中，本发明化合物与原纤维状淀粉样蛋白选择性结合。本发明的方法可用于检测淀粉样蛋白沉积物及其它出现的原纤维状淀粉样蛋白。

在另一个实施方案中，本发明化合物与可溶性淀粉样蛋白选择性结合。与可溶性淀粉样蛋白结合的本发明化合物可用于检测淀粉样蛋白，因为它穿行在患者中、形成原纤维并沉淀。该化合物还可用于测试离体可溶性淀粉样蛋白和/或原纤维状淀粉样蛋白的存在。

应当理解无论在本文的何处提供数值和范围，如在患者群体的年龄、剂量和血浓度中提供，这些数值和范围包括的所有数值和范围都打算包括在本发明的范围之内。而且，在这些数值和范围中的所有数值还可以是范围的上限或下限。

而且，本发明涉及任何本文描述的新的化学化合物。也就是说，本发明涉及如本文描述的新化合物和使用它们的新方法，这些都在本文公开的结构式范围之内，并且它们在引用的专利和专利申请中没有公开。

本发明化合物在成像法中的用途

可将氨基烷基磺酸酯部分的结合特性与氟部分的成像特性结合，得到的化合物不仅用于治疗疾病(如淀粉样蛋白-相关疾病)，还可以用作NMR可检测的试剂，以用于大量诊断和治疗用途(如检测淀粉样蛋白、诊断疾病和/或诊断疾病状态)。

因此，本发明提供可检测的试剂(如造影剂、成像探针或诊断试剂)，它与患者或样品或组织或细胞中感兴趣的部分(如Aβ、IAPP和β2M)结合或者联合，从而检测到化合物和相关部分。使用此类化合物可提供诸如相关部位(如淀粉样蛋白)的存在、定位、密度和/或量的信息。此类信息可诊断疾病或疾病状态或者检测对此类疾病或疾病状态的易感因素。因此，本发明提供用本发明化合物检测、诊断和监测疾病或对疾病或疾病状态的易感因素的方法。这些方法可用于本文描述的任何患者群体，检测本文描述的任何淀粉样蛋白和/或治疗本文描述的任何淀粉样蛋白相关疾病。这些方法可包括使用本文描述的任何化合物。

本发明化合物可用作造影剂、成像探针和/或诊断试剂。例如，本发明化合物可根据本发明的方法用于检测或定位淀粉样蛋白和/或淀粉样蛋白沉积物。本发明化合物可用于增强成像，如淀粉样蛋白原纤维形成和/或淀粉样蛋白周围环境的成像。

术语“成像探针”指可与成像技术联合使用的探针。示例性探针可包括含¹⁹F同位素(和/或另一种同位素，其具有可被成像技术检测的特征)的本发明化合物，它可与成像技术如磁共振成像(MRI)、磁共振波谱(MRS)、正电子发射断层扫描(PET)或超声(US)联合使用。成像探针可用于成像或探查生物学结构或其它结构。

术语“诊断试剂”指可用于诊断或帮助诊断疾病或病症(如淀粉样蛋白-相关疾病或病症)的试剂。例如，诊断试剂可用于提供关于疾病或病症的阶段、进展或退化的信息，和/或用于鉴定疾病或病症相关部分的具体定位或局部化(如淀粉样蛋白的定位或局部化)。

术语“造影剂”指可增强细胞、器官及其它结构成像的试剂。在萤光镜透视检查时，用造影剂增强其它射线可透过的组织的成像。一般而言，荧光透视造影剂通过X线吸收工作。用于NMR或MRI成像增强时，造影剂通常缩短T₁或T₂质子驰豫时间，在适当加权像中使密度增强。

本发明的氟代化合物在一个或多个取代基上可包括一个、多个或甚至最大量化学当量的氟，所述取代基只在一个或仅几个频率上共振，如来自三氟甲基功能。氟代化合物的光谱方面通常是已知的并描述于文献中。参见如Sotak，C.H.等，M_AGN.R_ESON.M_ED.29：188-195(1993)。

在一个实施方案中，本发明化合物是水溶性的。这可增强本发明化合物在多种生物医学设备中的功能性，如它可避免需要乳化剂。氨基烷基磺酸的水溶性通常相对独立于pH：磺酸基的pKa通常为约2。因此，本发明化合物通常是水溶性、生物相容的，和/或通过主动或被动转运穿过血脑屏障。

成像方法

已发现核磁共振(NMR)技术越来越多地用于医学诊断。业已发现NMR成像，或有时称为磁共振成像(MRI)，可用于检测各种疾病或病症。MRI与其它成像技术相比有几方面优点。例如，与计算机线断层摄影方法不同，MRI不利用电离辐射，因此相信它更安全。而且，MRI与一些其它成像方法相比，可提供更多关于软组织的信息。

核磁共振(NMR)技术允许评估患者的生物化学、功能性和生理学信息。组织水的磁共振成像(MRI)，如可用于测量亚毫米分辨率的灌注和弥散。磁共振波谱学可用于评估含质子、磷、氟或其它原子核的组织代谢物。成像与波谱技术的结合使波谱成像技术能够标测分辨率小至0.25cm³的质子代谢产物(Zakian K L等，Semin RadiatOncol.；11(1)：3-15，2001)。

迄今为止建立的大多数NMR技术是基于氢核的成像。然而，其它核也提供关于NMR的潜在优势。氟特别重要。氟核提供的强大的NMR信号强度(高旋磁比)仅次于质子。事实上在人体内没有可成像的氟天然存在，因此无背景信号存在；任何可检测到的信号只来自给予患者的任何氟。

氟-19(¹⁹F)是稳定的同位素且天然丰富，因此通常不需要同位素富集。因为其旋磁比是氢的约94％，所以现有设计用于使质子成像的设备无需花费太多即可适用于¹⁹F。

非极性氧将顺磁驰豫效应传递至与自旋点阵驰豫率(R₁)和化学位移有关的¹⁹F核上。这种效应与O₂分压(pO₂)成比例。因此¹⁹F NMR可探测具体的本发明氟代化合物在细胞及其它生物结构中的氧环境。术语“MRI”用于本文还包括功能性MRI(fMRI)，这是一种用于研究随时间推移的一项或多项重要功能的成像技术，以获得关于感兴趣区域的功能的信息。因此，本发明方法包括随时间推移给予大部分MRI。该方法可包括分析任何数量的化合物和疗法对患者的作用。因此该方法可用于，如通过用fMRI评估此类化合物随时间推移是否有效调节淀粉样蛋白沉积，来研究本发明化合物或其它治疗化合物在抑制淀粉样蛋白沉积中的有效性。

可与本发明联合使用的MRI成像方法例如描述于The ContrastMedia Manual，(1992，R.W.Katzberg，Williams and Wilkins，Baltimore，Md.)，特别是13章(″Magnetic Resonance Contrast Agents″)中。

在本发明的一个实施方案中，将有效量的制剂或组合物给予患者，所述制剂或组合物包含在药学上可接受的载体中的本发明化合物，并对患者扫描。术语“有效提供可检测的NMR信号的量”指足够检测或增强或改变MRI图象的化合物的非毒性量。可给予的化合物量使化合物或相关结构(如淀粉样蛋白或淀粉样蛋白蚀斑)能够被检测和/或使这些化合物或结构以及周围器官和组织的检测和显影能够被增强。在一个实施方案中，患者是哺乳动物，如人或人以外的哺乳动物。在另一个实施方案中，将有效量的化合物给予或引入组织，或者一个或多个细胞，或者一种样品，如包括诸如淀粉样蛋白的相关部分的样品。

本发明化合物还可以是放射性药用化合物。放射性药物是含放射性核素(如¹⁸F)的药物，在称为核医学的放射学领域中用于诊断或治疗各种疾病。通过给予(如静脉内注射)放射性药物，并用放射线检测摄影机检测其生物分布，可获得体内诊断信息。在PET中，将放射性核素(通常为氟-18)加入药物中以制备由患者摄取的放射性药物。随着放射性核素衰减，放出正电子，它们与电子在极短距离内碰撞，逐渐湮灭并转化为两个光子或γ射线，两者沿相反方向直线移动，每种射线的能量为511KeV。PET扫描仪通常包括带有环绕患者的检测器的侧隙环。常见的环内检测器是位于光电倍增管前的BgO晶体。因此各环能够辨别在单一层面中发生的湮灭事件。通过重合检测电路来检测由患者对侧PMT′s(即环的对侧检测器)产生的一致或同时的信号，可分析类似的PMT信号。具体来讲，当两个相反的检测器检测到同时发生的511KeV事件时，通过两个检测器的线形成反应线(LOR)。通过处理大量湮灭事件的LORs标记，用计算机线断层摄影技术重建器官图像。

有大量PET扫描仪重合检测器方案，如描述于美国专利号4,395,635、4,864,140、5,241,181和5,532,489中的方案，这些方案测定是否两个光子彼此在极短的时间内撞击检测器而对湮灭事件定位。

在PET中，将放射性核素(通常为氟-18)加入本发明的化合物中，该化合物可被患者摄取或注入其体内。随着放射性核素衰减，放出正电子，它们与电子在极短距离内碰撞，逐渐湮灭并转化为两个光子或γ射线，两者沿相反方向直线移动，每种射线的能量为511KeV。PET扫描仪通常包括环绕患者的侧隙环。各环包含延伸在附近的检测器。常见的环内检测器是位于光电倍增管前的BgO晶体。因此各环能够辨别在单一层面中发生的湮灭事件。通过重合检测电路来检测由患者对侧PMT′s(即环的对侧检测器)产生的一致或同时的信号，可分析类似的PMT信号。具体来讲，当两个相对的检测器检测到同时发生的511KeV事件时，通过两个检测器的线形成响应线(LOR)。通过处理大量湮灭事件的LORs标记，用计算机X线断层摄影技术重建器官图像。有大量PET扫描仪和检测器方案描述于美国专利号4,395,635、4,864,140、5,241,181和5,532,489中。在SPECT中，可同时使用具有不同能量水平光子的两种不同的放射性药物(如锝和铊)。还参见美国专利号5,532,489、5,272,343、5,241,181、5,512,755、5,345,082、5,023,895、4,864,140、5,323,006、4,675,526和4,395,635。

PET成像还可用于非侵入性地监测应力(Eckelman，W.等，Annalsof the New York Academy of Sciences(2004)，1018(Stress)，487-494；Schreckenberger，Eur.J.Nuc.Med.Mol.Imag.(2004)，31(8)，1128-1135；Mirzaei，S.等，Curr.Alzheimer Res.(2004)，1(3)，219-229；Mathis，C.A等，Curr.Pharm.Des.(2004)，10(13)，1469-1492)。

超声是另一种有价值的诊断成像技术，具有某些超过其它诊断技术的优点。超声涉及将患者暴露于声波。一般而言，声波由于身体组织的吸收而消散，穿透组织或从组织反射。声波从组织的反射，通常称为反向散射或反射率，形成超声图象显影的基础。在这种连接中，声波从不同身体组织有差别地反射。这种有差别的反射归因于各种因素，包括被观察的具体组织的构成和密度。超声涉及检测有差别的反射波，通常使用可检测频率为1兆赫(mHz)至10mHz的声波的传感器。检测波可整合入被定量的图象内，定量波转化为被研究的组织的图象。超声通常还涉及使用造影剂，如固体微粒混悬液、乳化液小滴和充满气体的小泡或小囊泡。

可根据本发明使用的超声成像方式包括二维和三维成像技术，如B-型成像(例如，用信号包络的时间变化性振幅，该信号包络从发射超声脉冲的基频、从其分谐波(sub-harmonics)或更高的谐波或从来自发射脉冲的总频率和讯差频率产生，优选从其基频或次级谐波产生的此类谐波、图象)、彩色多普勒成像和多普勒振幅成像，将后两者与任何一种上述方式(技术)组合。为了减少移动效应，用合适的同步技术(如对患者的ECG或呼吸运动进行门控)可有助于收集诸如心脏或肾的组织的连续图象。测定共振频率或频率吸收(伴随阻止或妨碍微气泡)的改变也可有助于检测造影剂。

在诊断性应用(如超声)时，将能量(如超声能量)用于患者的至少一部分使靶组织成像。然后获取患者体内区域的可视图像，以便可查明病变组织的存在或不存在。

除了脉冲法以外，可用连续波超声如Power多普勒。这可特别适用于其中使用硬质小囊泡(如用聚甲基丙烯酸甲酯制备的小囊泡)的情况。在这种情况下，Power多普勒相对较高的能量可使小囊泡共振，从而促进它们破裂。这可产生可能在次谐波或超谐波范围内的声发射，或者在一些情况下，可能在所用超声的同一频率范围内。另外，小囊泡破裂的过程可用于将动能转移至表面，例如蚀斑表面，以促使淀粉样蛋白蚀斑松解，这可用于治疗某些淀粉样蛋白相关疾病。因此，在诊断和治疗超声的组合过程中可实现治疗性蚀斑松解。也可用波谱多普勒。超声诊断的能量水平可足够促使小囊泡破裂，促进生物活性剂的释放和细胞摄取。如上所述，超声诊断可能涉及使用一种或多种声脉冲。脉冲之间的间歇使得反射声波信号可被接收和分析。有限的用于超声诊断的脉冲数量限制了传递至被研究组织的有效能量。

高能量超声，如由治疗性超声设备产生的超声，通常能够导致小囊泡种类破裂。一般而言，治疗性超声装置使用从约10至约100％忙闲度(duty cycles)，这取决于超声治疗的面积。身体面积，通常以大量肌肉群(如背部和大腿)和高度血管化组织(如心脏组织)为特征，可能需要更大的忙闲度，至多约100％。

本发明还包括在磁共振波谱学(MRS)中使用本发明化合物的方法。MRS可用于鉴定在紧靠着本发明化合物附近的结构和/或化合物。通过分析周围原子的共振频率(因为对每种化合物的电子屏蔽是唯一的，所以在不同化合物中存在轻微差异)，可用MRS鉴别不同化合物。

因此，在本发明的另一方面，使用MRS(包括或不包括其它成像技术)。在一个实施方案中，该方法用于鉴定或定位可溶性淀粉样蛋白、原纤维状淀粉样蛋白和/或淀粉样蛋白沉积物。

以上方法可包括给予附加药物或疗法，包括不是本发明化合物的抑制淀粉样蛋白沉积的药物。给药可与本发明化合物的给药错开或同时进行。因此，该方法可用于，如通过在给予附加化合物之前、同时或之后使患者成像，评估此类附加化合物的有效性。该方法可用于确定治疗化合物如何降低或增加淀粉样蛋白沉积率，或者如何影响存在在患者或在患者的体液中的淀粉样蛋白。

本发明化合物可通过本文描述的任何适当途径给药，包括例如，胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内和肺)，使内部器官、组织、肿瘤等成像。应理解选择的途径取决于成像的器官或组织。

在一个实施方案中，单独给予所述化合物。在另一个实施方案中，它作为药用制剂给药，该制剂包含至少一种本发明化合物和一种或多种本文描述的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。制剂可任选包括递药系统如乳剂、脂质体和微粒。药用制剂可任选包括其它诊断或治疗剂，包括其它造影剂、探针和/或诊断试剂。本发明化合物还可采用兽医制剂的形式使用，例如可通过本领域的常规方法制备兽医制剂。

本发明化合物的剂量可取决于本发明化合物的自旋密度、流量(弥散和灌注)、敏感度和驰豫度(T1和T2)。本发明化合物的剂量可常规计算为每患者公斤体重毫克¹⁹F(缩写为mg¹⁹F/kg)。例如，在胃肠外给药时，常用剂量可从约50至约1000mg¹⁹F/kg，更优选从约100至约500mg¹⁹F/kg。其它氟代化合物在给药方案中可考虑使用该剂量。

对于连续给药(如静脉内)的方法，合适的给药速率已为本领域所知。常用给药速率是约每秒0.5-5mL制剂，更优选约1-3mL/s。成像可在开始给药之前或之后开始，在给药时继续，可在给药后继续。

应理解剂量、剂量体积、制剂浓度、给药速率和成像方案将随具体患者和所做检查而个体化，可由有经验的执业医师决定。选择此类参数的指南已为本领域所知。The Contrast Media Manual，(1992，R.W.Katzberg，Williams and Wilkins，Baltimore，Md.)。

本发明化合物的合成

本发明化合物通常可通过诸如以下所述的通用反应流程中说明的方法或者通过其修饰的方法，采用易获得的原料、试剂和常规合成步骤制备。在这些反应中，也可能利用本身已知的变式，但在此并未提及。也包括在此所述的化合物的功能和结构上的等价物，其中制备了取代基的一或多个简单的变式，它们具有所述药物相同的通用性质，对所述化合物的基本性质或用途不产生不良影响。

可根据如在所提供的具体方法中说明的本文所述的合成流程和方案，很容易地制备本发明化合物。然而，本领域技术人员将清楚可使用形成本发明化合物的其它合成途径，以下所提供的仅为实例，并不限定本发明。参见，例如R.Larock编辑“Comprehensive OrganicTransformations”，VCH Publishers(1989)。还应清楚可使用本领域中标准的各种保护和脱保护策略(参见例如Greene和Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”)。相关领域技术人员将清楚任何具体的保护基团(如：氨和羧基保护基)的选择将根据随后反应的条件依据被保护基团的稳定性而定，并能清楚做出适当的选择。

本领域技术人员有关这些方面的知识通过下列大量的化学文献的样本进一步说明：J.P.Greenstein和M.Winitz的“Chemistry of theAmino Acids”，John Wiley & Sons，Inc.New York(1961)；R.Larock的“Comprehensive Organic Transformations”，VCH Publishers(1989)；T.D.Ocain等，J.Med.Chem.31，2193-99(1988)；E.M.Gordon等，J.Med.Chem.31，2199-10(1988)；M.Bodansky和A.Bodanszky的“Practice of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag，New York(1984)；T.Greene和P.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”(1991)；G.M.Coppola和H.F.Schuster的“Asymmetric Synthesis：Constructionof Chiral Molecules Using Amino Acids”，John Wiley & Sons，Inc.NewYork(1987)；J.Johns的“The Chemical Synthesis of Peptides”OxfordUniversity Press，New York(1991)；以及P.D.Bailey的“Introduction ofPeptide Chemistry”John Wiley & Sons，Inc.，New York(1992)。

本发明化合物的合成可在溶剂中进行。适合的溶剂为在室温条件及常压下的液体，或者在反应所用的温度和压力条件下保持液体状态。可使用的溶剂并不特别严格，前提是它们不干扰反应本身(即，它们优选为惰性溶剂)并且它们可溶解适量的反应物即可。根据环境要求，可将溶剂蒸馏或脱气。溶剂可以是例如脂肪烃(如，己烷、庚烷、轻石油醚、石油醚、环己烷或甲基环己烷)和卤代烃(如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯)；芳烃(如，苯、甲苯、四氢化萘、乙基苯或二甲苯)；醚(如，二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙基叔丁基醚、乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷或二亚乙基乙二醇二甲醚)；腈(如，乙腈)；酮(如，丙酮)；酯(如，乙酸甲酯或乙酸乙酯)；及其混合物。

反应完成后，一般根据标准技术，将产物从反应混合物中分离出来。例如，如果产物为固体，任选在减压下，通过蒸发或过滤除去溶剂。反应完成后，可将水加入到残留物中，使水层呈酸性或碱性，过滤沉淀的化合物，当处理水敏感化合物时，应小心进行。类似地，可将水加入到反应混合物中，用疏水性溶剂提取目标化合物。可将有机层用水洗涤，经无水硫酸镁或硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到目标化合物。如果必要，可将得到的目标化合物经例如重结晶、再沉淀、层析或者通过加入酸或碱将其转化为盐而进行纯化。

本发明化合物可以以用适合溶剂制成的溶液形式或无溶剂(例如，冷冻干燥)的形式提供。在本发明另一方面，可将进行本发明方法必需的化合物和缓冲剂包装成药剂盒，任选包含容器。根据本发明的方法，该药剂盒可在商业上用于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病，所述药剂盒可包括用于本发明方法的使用说明书。其它药剂盒组分可包括酸、碱、缓冲剂、无机盐、溶剂、抗氧剂、防腐剂或金属螯合剂。其它药剂盒组分为纯组合物形式或者为加入一或多种其它药剂盒组分的水性溶液或有机溶液的形式。任何或所有药剂盒组分也任选包含缓冲剂

术语“容器”包括盛装所述治疗性化合物的任何容器。例如，在一实施方案中，所述容器为包含所述化合物的包装。在其它实施方案中，所述容器不是包含所述化合物的包装，即所述容器是诸如包含已包装的化合物或未包装的化合物以及所述化合物的使用说明书的盒子或小瓶。而且，包装技术在本领域是熟知的。应清楚的是可将所述治疗药物的使用说明书包装在包含所述治疗化合物的包装内，这样该说明书形成一种对该包装产品增加的功能性关系。

药用制剂

在另一实施方案中，本发明涉及一种包含用于治疗淀粉样蛋白相关疾病的本发明所述任何化学式的药物的药用组合物，以及制备这样的药用组合物的方法。

本发明的药物一般可通过通用的反应流程(如本发明参考的专利和专利申请中的流程)说明的方法或者通过其修改的方法，采用易获得的原料、试剂和常规的合成步骤制备。在这些反应中，也可能利用本身已知的各种不同的变量，但在此不再提及。本发明也包括在此所述的药物的官能和结构的等价物，其中制备了取代基的一或多个简单的变式，它们具有所述药物相同的通用性质，对所述药物的基本性质或用途不产生不良影响。

可将本发明的药物以用适当溶剂制成的溶液形式或者以无溶剂形式(例如，冷冻干燥)提供。在本发明的另一方面，可将进行本发明方法所必需的药物和缓冲剂包装成药剂盒。可根据本发明所述的方法商品化使用所述药剂盒，所述药剂盒可包括用于本发明方法的使用说明书。其它的药剂盒组分可包括酸、碱、缓冲剂、无机盐、溶剂、抗氧化剂、防腐剂或金属螯合剂。所述其它的药剂盒组分可以是纯组合物，或者可以是加入一或多种其它药剂盒组分的水溶液或有机溶液。任何或所有药剂盒组分还任选包含缓冲剂。

所述治疗性药物也可经胃肠外、腹膜内、脊髓内或脑内给药。可在甘油、液态聚乙二醇及其混合物中以及在油中制备分散液。在普通的储存和使用条件下，这些制剂可含有为防止微生物生长的防腐剂。

为不经胃肠外途径给予所述治疗药物，可能必须将所述药物用预防其失活材料包衣或者与该药物共同给予。例如，可给予患者在适当的载体(例如，脂质体或稀释剂)中的所述治疗药物。药学上可接受的稀释剂包括盐水和水溶性缓冲溶液。脂质体包括水包油包水(water-in-oil-in-water)CGF乳剂以及常规的脂质体(Strejan等，J.Neuroimmunol.7，27(1984))。

适用于注射使用的药用组合物包括无菌水溶液(可溶于水)或者用于临时配制的无菌注射溶液或分散液的分散剂和无菌粉末。在所有情况下，所述组合物必须无菌，并且必须是存在易于注射能力的程度的流体。在制备和储存条件下必须稳定，必须能够防护微生物(如细菌和真菌)的污染作用。

适合的药学上可接受的溶媒包括但不限于任何不产生免疫性的适用于口服、胃肠外、鼻腔、粘膜、经皮、静脉内(IV)、动脉内(IA)、肌内(IM)和皮下(SC)给药途径的药用辅助剂，如磷酸盐缓冲液(PBS)。

所述溶媒可以是包含诸如水、乙醇、聚醇(例如甘油、乙二醇和液体聚乙二醇等)、其适合的混合物以及植物油的溶剂或分散介质。可例如通过使用包衣料(如卵磷脂)、通过在分散情况下保持所要求的粒子体积以及通过使用表面活性剂，保持适当的流动性。预防微生物作用可通过各种抗细菌和抗真菌剂实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、乙基汞硫代水杨酸钠等。在许多情况下，在组合物中包括诸如糖、氯化钠或聚醇(如甘露糖醇和山梨醇)的等渗剂。通过在组合物中包含延长吸收的物质(单如硬脂酸铝或明胶)能延长注射用组合物的吸收。

无菌注射溶液可通过将在适当溶剂中的所要求量的所述治疗药物与按要求的以上所列的一种或多种成分组分混合，然后无菌过滤制备。通常分散液可通过将所述治疗药物加入到含有例如基本分散介质以及所要求的以上所列的其它成分的无菌媒介中制备。在制备用于制备无菌注射溶液的无菌粉末时，所述制备方法为真空干燥和冷冻干燥法，得到一种所述活性成分(即所述治疗药物)加上以上无菌过滤溶液中任何其它所要求的成分的粉末。

例如，所述治疗药物可与惰性稀释剂或可吸收的食用载体经口服给药。也可将所述治疗药物和其它成分封入硬或软壳明胶胶囊中、压制成片剂或者直接掺入患者的饮食中。为口服给药，可将所述治疗药物与赋形剂混合，以可消化片剂、颊内片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、水剂等形式使用。当然，所述组合物和制剂中该治疗药物的百分比可以变化。在这些治疗用组合物中所述治疗药物的量为能获得适宜剂量的量。

为易于给药和剂量均匀性，制备计量单位形式的胃肠外组合物特别有利。本发明中所用的计量单位形式指适合作为给予所治疗的患者单位剂量的物理性的分立单位。各单位含有计算能产生所要求治疗效果的预先测定量的治疗药物以及所需的药用媒介物。本发明单位剂量形式的具体要求通过并直接依赖于以下内容(a)所述治疗药物的独特特征以及达到的具体治疗效果，以及(b)在合成这类治疗患者淀粉样蛋白沉积的治疗药物的领域中的固有的限制。

因此，本发明包括供气雾、口服和胃肠外给药的药物制剂，所述制剂包含在药学上可接受的媒介物中的本发明所述的各化学式的药物(包括其药学上可接受的盐)。本发明还包括被冷冻干燥并可配制成药学上可接受的给药剂型(如通过静脉内、肌内或皮下给药)的这类药物或其盐类。还可透皮或经皮给药。

根据本发明，本发明所述的化学式的药物及其药学上可接受的盐可以以固体形式经口服或吸入给药，或者以溶液剂、悬浮液或乳剂形式经肌内或静脉内给药。或者，所述药物或其盐还可以以脂质体混悬液形式经吸入、静脉内或肌内给药。

还可提供适于通过吸入给药的气雾剂形式的药用制剂。这些制剂包含本发明任何化学式的所要求药物或其盐或所述药物或其盐的多数固体颗粒的溶液剂或混悬剂。可将所要求的剂型置于小盒子中并使成雾状。通过压缩空气或通过超声能形成包含所述药物或盐的液滴或固体颗粒完成喷雾给药。所述液滴或固体颗粒应具有的颗粒体积的范围为大约0.5-5微米。固体颗粒可通过按本领域任何适当的方法(例如，通过微粉化)处理本发明所述的任何化学式的固体药物或其盐而获得。所述固体颗粒或液滴的体积为例如大约1-2微米。在这个方面，可获得达到此目的的商品化气雾剂。

适用于气雾剂给药的药用制剂可以为液体形式，所述制剂包含在包含水的载体中的本发明所述的任何化学式的水溶性药物或其盐。可以加入表面活性剂，所述表面活性剂能将所述制剂的表面张力降低至足以形成当进行气雾剂给药时所要求的体积范围的液滴。

经口给药的组合物还包括液体溶液剂、乳剂、混悬剂等。适用于制备这些组合物的药学上可接受的媒介物是本领域熟知的。用于糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂的载体的一般成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体糖、山梨醇和水。对于混悬剂，一般的悬浮剂包括甲基原纤维素、羧甲基原纤维素钠、黄耆胶和藻酸钠；一般的湿润剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；一般的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。经口给药的液体组合物还可包括一或多种诸如以上公开的甜味剂、矫味剂和着色剂的组分。

还可通过常规方法，将药用组合物包衣，一般用pH或时间依赖性包衣材料，这样所述目标药物可在所要求的局部应用附近的胃肠道中或者在延长所要求的作用的不同时间处释放。这类剂型一般包括，但不限于一或多种乙酸原纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸聚乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基原纤维素邻苯二甲酸酯、乙基原纤维素、蜡类及虫胶。

其它用于达到全身性传递所述目标药物的组合物包括舌下、颊内和鼻腔内剂量形式。这些组合物一般包含一或多种可溶性的填充物，如糖、山梨糖醇和甘露糖醇；以及粘合剂，如阿拉伯树胶、微晶原纤维素、羧甲基原纤维素和羟丙基甲基原纤维素。还可包括以上公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧剂和矫味剂。

还可将本发明组合物局部给予患者，例如通过将所述组合物直接放置于或喷洒在患者的表皮或表皮组织上，或者通过“贴剂”经皮给药。这类组合物包括例如洗剂、霜剂、溶液剂、凝胶剂和固体。这些局部组合物可包含有效量的，通常至少约0.1％，甚至约1％-5％的本发明药物。局部给药的适合的载体一般以一种连续薄膜的形式留在皮肤处，并能抵抗通过排汗或水的浸润的除去。载体通常为天然的有机物，其具有在其中分散或溶解所述治疗药物的能力。所述载体可包括药学上可接受的软化剂、乳化剂、增稠剂、溶剂等。

在一个实施方案中，给予足够在患者中抑制淀粉样蛋白沉积的治疗有效量的活性剂。与未治疗的患者相比，“治疗有效”剂量抑制例如至少约20％，或至少约40％，或者甚至至少约60％，或者至少约80％的淀粉样蛋白沉积。在阿尔茨海默氏病患者中，“治疗有效”剂量能稳定认知功能或预防认知功能的进一步退化(即预防、减慢或阻止疾病的发展)。因此本发明提供治疗性药物。“治疗性”或“药物”是指具有对活着的人或非人类的动物的特殊疾病或病症产生有益的缓解或预防作用的药物。

在AA或AL淀粉样变性中，所述药物可改善或稳定特殊器官的功能。例如，肾功能可稳定或改善10％或10％以上、20％或20％以上、30％或30％以上、40％或40％以上、50％或50％以上、60％或60％以上、70％或70％以上、80％或80％以上，或者超过90％。

在IAPP中，所述药物可保持或增加β-胰岛细胞功能，其可通过胰岛素浓度或该前-IAPP/IAPP比率测定。在另一实施方案中，该前-IAPP/IAPP比率可增加约10％或10％以上、约20％或20％以上、约30％或30％以上、约40％或40％以上，或者约50％。在另一实施方案中，所述比率增加最高达50％。此外，治疗有效量的所述药物可有效地改善血糖过多或胰岛素水平。

在另一实施方案中，通过稳定肾功能、降低蛋白尿、增加肌酸酐清除率(如至少50％或以上或者至少100％或以上)、减轻慢性腹泻或者通过增加体重(如10％或以上)，可给予有效治疗量的所述活性药物以治疗AA(继发性)淀粉样变性和/或AL(原发性)淀粉样变性。

另外，可给予足以降低患者淀粉样蛋白(如Aβ40或Aβ42)沉积的治疗有效量的活性药物。例如，与未治疗的患者相比，治疗有效剂量降低淀粉样蛋白沉积的至少约15％，或至少约40％，或者甚至至少60％，或者至少约80％。淀粉样蛋白的沉积可通过如抑制原纤维形成直接降低，或者通过如降低Aβ加工，从而降低原纤维在脑和/或其它部位形成而间接降低。

在另一实施方案中，可给予足以增加患者血、CSF或血浆中的淀粉样蛋白(如Aβ40或Aβ42)的治疗有效量的活性药物。例如，与未治疗的患者相比，治疗有效剂量增加的浓度至少约15％，或至少约40％，或者甚至至少60％，或者至少约80％。

在另一实施方案中，给予足以保持患者CDR等级在基线等级或在0处的治疗有效量的活性药物。在另一实施方案中，给予足以降低患者CDR等级约0.25或以上、约0.5或以上、约1.0或以上、约1.5或以上、约2.0或以上、约2.5或以上或约3.0或以上的治疗有效量的活性药物。在另一实施方案中，给予与先前的或未治疗的对照组相比足以降低患者CDR等级的增加率的治疗有效量的活性药物。在另一实施方案中，所述治疗的有效剂量足以降低患者CDR等级的增加率(相对于未治疗的对照组)的约5％或以上、约10％或以上、约20％或以上、约25％或以上、约30％或以上、约40％或以上、约50％或以上、约60％或以上、约70％或以上、约80％或以上、约90％或以上或约100％或以上。

在另一实施方案中，给予足以在MMSE中保持患者得分的治疗有效量的活性药物。在另一实施方案中，给予足以增加患者的MMSE得分约1分、约2分、约3分、约4分、约5分、约7.5分、约10分、约12.5分、约15分、约17.5分、约20分或约25分的治疗有效量的活性药物。在另一实施方案中，给予与先前的对照组相比足以降低患者的MMSE得分的降低率的治疗有效量的活性药物。在另一实施方案中，所述治疗的有效剂量足以降低患者的MMSE得分的降低率可为先前的或未治疗对照组降低的约5％或以下、约10％或以下、约20％或以下、约25％或以下、约30％或以下、约40％或以下、约50％或以下、约60％或以下、约70％或以下、约80％或以下、约90％或以下或约100％或以下。

在还一个实施方案中，以足够维持患者的DAD得分的治疗有效剂量给予活性剂。在另一个实施方案中，给予的治疗有效剂量的活性剂足以使患者的DAD得分增加约1、约2、约3、约4、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约40或者约50或更多。在另一个实施方案中，与历史对照相比，给予的治疗有效剂量的活性剂足够减少患者DAD得分的降低率。在另一个实施方案中，与先前的或未治疗对照相比，治疗有效剂量足够使患者的DAD得分降低率减少约5％或更少、约10％或更少、约20％或更少、约25％或更少、约30％或更少、约40％或更少、约50％或更少、约60％或更少、约70％或更少、约80％或更少、约90％或更少或者约100％或更少。

在另一实施方案中，给予足以在ADAS-Cog中保持患者得分的治疗有效量的活性药物。在另一实施方案中，给予足以降低患者ADAS-Cog得分约2分或以上、约3分或以上、约4分或以上、约5分或以上、约7.5分或以上、约10分或以上、约12.5分或以上、约15分或以上、约17.5分或以上、约20分或以上、约25分或以上的治疗有效量的活性药物。在另一实施方案中，给予与先前的或未治疗的对照组相比足以降低患者ADAS-Cog得分的增加率的治疗有效量的活性药物。在另一实施方案中，所述治疗的有效剂量足以降低患者ADAS-Cog得分的增加率(相对于未治疗的患者)的约5％或以上、约10％或以上、约20％或以上、约25％或以上、约30％或以上、约40％或以上、约50％或以上、约60％或以上、约70％或以上、约80％或以上、约90％或以上或约100％或以上。

在另一实施方案中，给予足以降低患者CSF或血浆中Aβ42∶Aβ40的比率约15％或以上、约20％或以上、约25％或以上、约30％或以上、约35％或以上、约40％或以上、约45％或以上或约50％或以上的治疗有效量的活性药物。

在另一实施方案中，给予足以降低患者CSF或血浆中Aβ水平约15％或以上、约25％或以上、约35％或以上、约45％或以上、约55％或以上、约75％或以上或约95％或以上的治疗有效量的活性药物。

这些药物的毒性和治疗效果可通过标准药学方法，用细胞培养或实验动物测定，如测定LD50(半数(50％)群体的致死量)和ED50(半数(50％)群体的治疗有效量)。毒性和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数，可用LD50/ED50的比率表示，通常治疗指数越大，效果越强。虽然可以使用呈现毒副作用的药物，但应小心设计一条使这类药物靶向作用于受影响组织的传递系统，以使对未受影响的细胞的潜在损害最小，从而降低副作用。

应清楚适合的剂量依赖于普通临床医生、兽医或研究者知识领域内的很多因素。小分子的剂量将随例如患者的身份、体重和疾病或者所治疗的样本而定，还依赖于所述组合物的给药途径，如果有效，还依赖于医生要求的所述小分子在患者中产生的效果。示例性的剂量包括每kg患者或样本重量的所述小分子的毫克或微克量(例如每kg约1微克至500毫克、每kg约100微克至5毫克或约每kg约1微克至50微克)。应进一步清楚适合的剂量依赖于效力。这些适合的剂量可采用本发明所述的方法测定。当将一或多个这些化合物给予动物(如，人)时，医生、兽医或研究者可例如首先开具相对的低剂量，接着增加该剂量直至获得适合的反应。此外，应清楚任何具体动物患者的明确剂量水平将根据诸如以下的多种因素变化：所使用的具体药物的活性、患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食、给药次数、给药途径、排泄率和任何联用的药物。

所述药物抑制淀粉样蛋白沉积的能力可采用可在人疾病中预测抑制淀粉样蛋白沉积的效能的动物模型系统，例如表达人APP的转基因小鼠或者其它相关的其中可见Aβ沉积的动物模型或者例如AA淀粉样变性的动物模型评估。同样地，药物在模型系统中抑制或降低认知性损伤的能力可以是在病人中效果的一个指标。或者，药物的效力可通过检测药物体外抑制淀粉样原纤维形成的能力评估，例如采用诸如本文中所述的原纤维生成测试法，包括ThT、CD或EM测试法。还可采用本发明所述的MS测试法测定药物与淀粉样原纤维的结合。药物防止细胞淀粉样蛋白引发的毒性的能力，采用测定由淀粉样蛋白诱导的细胞死亡百分率的生化测试法在体外测定。采用适合的动物模型系统，还可评估药物调节肾功能的能力。

也可体外给予本发明的治疗性药物以抑制淀粉样蛋白沉积或治疗某些淀粉样蛋白相关疾病，如β₂M淀粉样变性和其它与透析相关的淀粉样变性。本发明治疗性药物的体外给药可通过将体液(如血液、血浆等)与本发明的治疗性化合物接触，这样所述治疗性化合物能够进行其预期的功能并给予患者的体液中。本发明治疗性化合物可在体外(如透析过滤器)、体内(如与体液给予)或两者中发挥其功能。例如可用本发明的治疗性化合物在体外、体内或两者中降低血浆β₂M水平和/或保持溶液形式的β₂M。

前药

本发明还涉及本文所公开的所述化学式药物的前药。前药是在体内转化为活性形式的药物(参见，例如Silverman，1992，“The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action，”Academic Press，Chp.8)。前药用于改变具体药物的生物学分布(例如使药物进入一般不能进入的蛋白酶的活性部位)或药动学。例如，可将羧酸基团酯化，例如用甲基或乙基，生成酯。当将酯给予患者时，该酯经酶促性或非酶促性、还原性、氧化性或水解性裂解，除去阴离子基团。可用能裂解显示出中间体药物，接着分解得到活性药物的部分，将阴离子基团酯化(如酰氧基甲基酯)。可通过酯酶或其它机理，将前药部分体内代谢为羧酸。

前药的实例及其用途在本领域是熟知的(参见，例如Berge等，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66，1-19(1997))。前药可在所述药物的最后的分离和纯化过程中原位制备，或者通过使个别的游离酸形式的纯化的药物与适当的衍生化试剂反应制备。通过在催化剂存在下，用醇处理，可将羧酸转化为酯。

可断裂的羧酸前药部分的实例包括取代的和未取代的、支链或非支链低级烷基酯部分(如乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、环戊酯、己酯、环己酯)、低级链烯基酯、二低级烷基氨基低级烷基酯(如二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯、酰氧基低级烷基酯(如新戊酰基氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低级烷基酯(如苄基酯)、取代的(例如：甲基、卤代或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。

药学上可接受的盐

本发明药物的某些实施方案可包含碱性官能团，如氨基或烷基氨基，因此能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。本发明中术语“药学上可接受的盐”指本发明药物的相对无毒性的、无机和有机酸加成盐。这些盐可在本发明药物的最后的分离和纯化过程中原位制备，或者通过使个别的本发明游离碱形式的纯化药物与适当的有机或无机酸反应，然后分离形成的盐制备。

代表性的盐包括氢卤酸盐(包括氢溴酸盐和氢氯酸盐)、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚酸盐、乳糖酸盐、2-羟基乙磺酸盐和十二烷基磺酸盐等。参见，例如Berge等，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66，1-19(1997)。

在其它情况下，本发明的药物可含有一或多个酸性官能团，因此，能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下的术语“药学上可接受的盐”指本发明药物的相对无毒性的、无机和有机碱加成盐。

同样地，这些盐可在所述药物的最后的分离和纯化过程中原位制备，或者通过使个别的本发明游离酸形式的纯化药物与适当的碱(例如药学上可接受的金属阳离子氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、与氨或与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺反应制备。代表性的碱金属和碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。

“药学上可接受的盐”还包括例如经用其酸或碱式盐处理修饰的药物的衍生物，如本申请以下或别处进一步说明。药学上可接受的盐的实例包括碱性残基(如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱或有机碱盐。药学上可接受的盐包括常规的无毒性盐或由例如无毒性无机或有机酸形成的母体药物的季铵盐。这些常规的无毒性盐包括那些衍生如下无机酸的盐，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和由如下有机酸制备的盐，如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸。可通过常规化学方法，用含有碱性或酸性部分的母体药物合成药学上可接受的盐。通常可在水或有机溶剂中或者在这两种溶剂的混合溶剂中，使这些药物的游离酸或碱的形式与化学计量的适当的碱或酸反应制备这些盐。

所述化合物的所有酸、碱和其它离子和非离子形式都包括在本发明的化合物之内。例如，如果化合物是此处所示的酸的形式，所述化合物的盐的形式也包括在内。同样地，如果化合物是此处所示的盐的形式，其酸和/碱的形式也包括在内。

本领域技术人员将清楚，或者能够确定使用同本文描述的具体方法、实施方案、权利要求和实施例一样的常规试验、大量等价物。这样的等价物视为在本发明范围之内，且由其中福所附的权利要求书涵盖。而且，本申请书涉及在2004年6月18日提交的题为“Methodsand Compositions for Treating Amyloid-Related Diseases”的U.S.S.N.10/871,514。在本申请书中各处引用的所有参考文献、授权的专利和公开的专利申请书的内容都通过引用结合到本文中。通过以下实施例进一步说明本发明，但不应视为进一步的限制。

实施例

结合测定

将测试化合物合成并用质谱(“MS”)测定法筛选。MS测定得到关于化合物与蛋白质(在本实施例为β-淀粉样蛋白)结合能力的数据。

在Aβ40的MS测定中，将样品制备成水溶液(如果需要溶解在水中则加入20％乙醇)，200μM测试化合物和20μM溶解的Aβ40，或者400μM测试化合物和40μM溶解的Aβ40。加入0.1％氢氧化钠水溶液将样品的pH值调节至7.4(±0.2)。然后用Waters ZQ 4000质谱仪通过电喷雾电离质谱法分析溶液。样品制备后在2小时内以25μL/min的流率直接输注引入样品。所有分析的源温度都保持在70℃和锥形电压保持在20V。用Masslynx 3.5软件处理数据。MS测定得到关于化合物与可溶性Aβ结合的数据。发现(2，2，2-三氟乙氨基)-丙磺酸在测试化合物浓度为400μM时结合45-59％，在浓度为200μM时结合20-44％。测定的数据在表2中概述。

表2  的注解

	符号	400μM	200μM
				强结合	***	90-100％	60-100％
中度结合	**	70-89％	30-69％
				弱结合	*	45-59％	20-44％
小/未检测到结合	-	20-39％	20-39％
				未测	NT

表2

ApoE/Aβ-固相筛选测定

在37℃下，用在0.1M NaHCO₃(pH9.6)中的1μM HFIP-分解的Aβ40将Nunc-Immuno Maxisorp 96-孔微量滴定板包被2小时15分钟。然后在TBS(100mM Tris-HCl，pH7.5，150mM NaCl)中洗涤平板2次，在4℃下用1％无脂肪酸的BSA/TBS将各孔封闭过夜。在TBS(2mM)或DMSO(10mM)中制备化合物。在700mM NH₄HCO₃中制备终浓度为0.44mg/mL的重组ApoE(Fitzgerald Industries Int.)。在测试化合物(200μM)的存在下，将纯化的ApoE(3.41μg/mL)在96孔转移板中的1％BSA/TBS内预培养1小时。然后将ApoE混合物加入Aβ-包被孔内2小时，同时在37℃下轻微振荡让ApoE/Aβ缔合。在TBS中洗涤平板3次以除去过量ApoE，先与0.125μg/mL小鼠单克隆抗-ApoE抗体(BD Bioscience)培养1小时。然后洗涤平板，与0.26μg/mL马-辣根过氧化酶轭合的羊抗-IgG抗体(Pierce)在1％BSA/TBS-T(0.05％Tween-20)中培养1小时。洗涤后，接着将各孔与Sure Blue^TMTMB-1过氧化酶底物(KPL)培养30分钟。用1N HCl终止反应。用TECAN读板仪测量450nm处的吸收值，该值反映ApoE与孔内Aβ结合的量。数据以ApoE/Aβ复合物的百分数表示(任意设定单独ApoE为100％)。

在过度表达βAPP的成年转基因CRND8小鼠中短期治疗的效应

表达人淀粉样蛋白前体蛋白(hAPP)的APP转基因小鼠(TgCRND8)出现类似阿尔茨海默氏病的病理。具体来讲，在这些8-9周龄动物的血浆和脑中已证明出现高水平Aβ40和Aβ42，接着出现类似于AD患者中观察到的老年斑的淀粉样蛋白蚀斑早期积聚。这些动物还表现与变性并行的进行性认知缺陷。参见如(Chishti等，J.Biol.Chem.276，21562-70(2001)。

研究本发明化合物的短期治疗效应。用14或28天时间给予这些化合物，最终测定在TgCRND8动物的血浆和脑内的Aβ肽水平。

方法

本实施例使用雄性和雌性APP转基因小鼠，每天皮下或口服给予一系列化合物中的一种共14或28天。

基线动物由9±1周龄的TgCRND8小鼠组成。这些小鼠用于在开始治疗时测定转基因动物的血浆和脑内的Aβ水平。

从开始起，9周龄(±1周)动物即每天接受它们各自的治疗共14或28天，剂量在10ml/kg(250mg/kg)或者只有溶媒(水)或者只有1％甲基纤维素。水溶性化合物的给药途径可以是口服或皮下给予，溶解在1％甲基纤维素(MC1％)中的化合物的给药途径可以是口服。在治疗期结束时，收集血浆和灌注脑将可溶性和不溶性Aβ水平定量。

表3-试验系统

物种：	小鼠
		株：	TgCRND8.B6AF1/J(N4)
基因型：	hAPP+/-
		性别：	雄性和雌性
第1天的年龄：	9±1周
		第1天的体重：	10-30g
动物数量/组：	N＝20

	基线：5
		供应商：	TgCRND8-2创立者来自多伦多大学神经变性疾病研究中心。杂合体(hybrid)B6AF1/J来自Jackson Labs(Bar Harbor，Maine)。

动物健康监测

在早晨进行它们的每日治疗时每天都检查所有动物的疾病健康(ill health)体征，每天检查2次死亡率(在周末和假日时每天1次)。详细检查在治疗开始、研究期间每周都进行，在最后操作之前进行一次。当认为合适时则进行更频繁的观察。各自记录死亡和所有个体临床体征。随机化记录个体的体重，在研究过程中每周记录1次，在最后操作之前记录1次。

样品收集

在基线组的9±1周龄、在治疗组治疗期(14或28天)结束时、在最后的化合物给药之后24小时，将动物处死并收集样品。在全麻下从眶窦收集约500μl体积的血液，保存在冰上，直至在4℃下以3,000rpm的最低速度离心10分钟。将血浆样品立即冷冻并贮存在-80℃等待分析。经过心内盐水灌注后，将脑切除、冷冻，贮存在-80℃等待分析。

Aβ水平的测定

将脑冷冻称重，用4份体积含蛋白酶抑制剂合剂的冰冻50mMTris-Cl pH8.0缓冲液(4mL缓冲液对1g湿脑)匀浆化。使样品以15000g旋转20分钟，将上清液转移至新鲜管中。使一百五十(150)μl的每种上清液与250μl的8M胍-HCL/50mM Tris-HCL pH8.0(比率为0.6vol上清液：1vol 8M胍/Tris-HCL 50mM pH8.0)混合，加入400μL 5M胍/Tris-HCL 50mM pH8.0。将试管旋转30秒并在-80℃冷冻。同时，将片状沉淀物用7份体积的5M胍-HCL/50mM Tris-HCL pH8.0(7mL胍对1g湿脑)处理，旋转30秒，在-80℃冷冻。在室温下将样品解冻，在80℃下声处理15分钟，再次冷冻。重复这种循环3次以确保均匀性，使样品恢复至-80℃等待分析。

根据制造商推荐的方法，用来自Biosource(Cat.No.89-344和89-348)的人Aβ40和Aβ42荧光(fluorometric)ELISA试剂盒通过ELISA评估血浆和脑样品中的Aβ水平。简单来讲，在室温下将样品解冻，在80℃下声处理5分钟(声处理脑组织匀浆；血浆样品不用声处理)，保持在冰上。用100μl稀释的样品将Aβ肽捕获入平板内，在4℃下不振荡培养过夜。抽吸样品，用来自Biosource ELISA试剂盒的洗涤缓冲液将各孔洗涤4次。加入抗-Aβ40或抗-Aβ42兔多克隆抗血清(对Aβ40或Aβ42肽呈特异性)(100μl)，将平板在室温下振荡培养2小时。将各孔抽吸，洗涤4次，然后加入100μl碱性磷酸酶标记的抗-兔抗体，在室温下振荡培养2小时。然后将平板洗涤5次，将荧光底物(100μl)加入平板。在室温下将平板培养35分钟，用滴定读板仪在460nm激发波长和560nm发射波长处读板。

根据化合物调节血浆中Aβ肽水平和脑内大脑可溶性/不溶性Aβ肽水平的能力对化合物评分。用溶媒-处理(水)或甲基纤维素-处理的对照组的值将被治疗动物的血浆和脑内实测的Aβ水平标准化，根据药理学作用的强度分级。

在过度表达βAPP的成年转基因CRND8小鼠中长期治疗的效应

转基因小鼠，TgCRND8(正如在短期治疗中使用的那些)，过度表达携带瑞典和印第安纳突变的人APP基因，导致产生高水平淀粉样蛋白肽，出现早期-发病的、进行性出现脑淀粉样变性。高水平的Aβ肽和与Aβ₄₀相比相对过多的Aβ₄₂被认为与所见的严重和早期变性病理有关。淀粉样蛋白沉积、出现营养不良性神经炎和认知缺陷的方式在这种转基因小鼠品系中已得到很好证明。随着动物老化，Aβ肽在这些小鼠脑中的水平急剧增加。在9-17周龄之间总淀粉样蛋白肽水平从～1.6×10⁵pg/g脑至～3.8×10⁶。

虽然在这种模型中淀粉样蛋白的早期沉积允许在相对短的时间内快速检测化合物，但这种模型的攻击性和高水平Aβ肽使长期治疗评估成为更加困难的任务。

在过度表达人淀粉样蛋白前体蛋白(hAPP)的转基因小鼠(TgCRND8)中，研究本发明化合物对血浆和脑中淀粉样蛋白沉积和β-淀粉样蛋白(Aβ)水平的长期治疗效应。给予这些化合物4、8或16周，在给药结束时测定TgCRND8动物血浆和脑中的Aβ肽水平。本研究的目的是评估化合物调节阿尔茨海默氏病(AD)转基因小鼠模型的脑和血浆中淀粉样蛋白生成的进展过程的效力。

方法

用于本研究的小鼠由携带复制的hAPP基因(+/-)的动物组成，该动物来自TgCRND8与B6AF1/J杂种动物的回交。

对雄性和雌性转基因小鼠每天皮下或口服给予适当的化合物，共4、8或16周。

基线动物由9±1周龄的幼稚TgCRND8.B6AF1/J动物组成。这些小鼠用于确定在治疗开始时，在幼稚(naive)转基因动物的血浆和脑中大脑淀粉样蛋白沉积物和Aβ水平的程度。

从开始时起，9周龄(±1周)动物每天接受它们各自的治疗共4、8或16周，剂量在10ml/kg(30或100mg/kg)。水溶性化合物的给药途径是皮下或口服，溶解于甲基纤维素1％(MC 1％)的化合物的给药途径是口服。在治疗期结束时，收集血浆和灌注脑对Aβ水平定量。根据血浆样品评价稳态药动学分布。

按照上文在短期治疗研究中所述，监测动物健康，收集样品，测定Aβ水平。根据化合物调节血浆中Aβ肽和脑中脑的可溶性/不溶性水平的能力对化合物评分。将被治疗动物血浆和脑中实测的Aβ水平与溶媒-处理的(水)或甲基纤维素-处理的对照组比较，根据药理学作用的强度分级。

治疗4周以后，在用(S)-3-[1-(4-氟苯基)乙氨基]-1-丙磺酸治疗的小鼠的脑中可溶性和不溶性Aβ42水平都减少。

用质谱评估化合物与NAC肽的结合

最新研究证明高比例的阿尔茨海默氏病(AD)患者也形成Lewy小体，在杏仁核中最丰富(Hamilton.2000.Brain Pathol，10：378；Mukaetova-Ladinska等，2000.J Neuropathol Exp Neurol 59：408)。重要地是，α-突触核蛋白(synuclein)高度疏水的非-淀粉样蛋白成分(NAC)区域也被描述为AD患者的脑淀粉样蛋白蚀斑中第二丰富的成分。业已显示α-突触核蛋白在体外形成原纤维。而且，它与Aβ结合并促进其聚集(Yoshimoto等，1995.Proc Natl Acad Sci USA 92：9141)。事实上它最初被认为是AD蚀斑的非-淀粉样蛋白β(Aβ)成分(NAD)的前体(Ueda等，1993.Proc Natl Acad Sci USA 90：11282；Iwai.2000.BiochemBiophys Acta 1502：95；Masliah等，1996.Am J Pathol 148：201)。NAC是具有高度疏水区段的35个氨基酸长肽，可在体外自聚集和形成原纤维。而且，这些原纤维可有效地在体外形成Aβ原纤维(Han等，1995.Chem Biol.2：163-169；Iwai等，1995.Biochemistry 34：10139)。不受理论的约束，我们认为α-突触核蛋白通过NAC域保留它的原纤维形成的特征。

评估本发明化合物在水溶液中与NAC肽结合的能力。结合能力与电喷射质谱实测的肽-化合物复合物峰的强度相关。全部水溶液都用微孔蒸馏的去离子水制备。用装备有Corning Semi-MicroCombination pH Electrode的Beckman的Ф36pH计测定pH。

质谱

质谱分析用装备有Waters 2795样品处理器的Waters ZQ 4000质谱仪进行。MassLynx 4.0(较早时用MassLynx 3.5)用于数据处理和分析。使测试化合物与分解的肽在水介质(6.6％EtOH)中以5∶1比率(20μM NAC∶100μM测试化合物或40μM NAC∶200μM测试化合物)混合。用0.1％NaOH(3-5μL)将混合物的pH调节至7.4(±0.2)。定期地，以相同方法制备20μM或40μM NAC肽溶液作为对照。通过用注射泵以25μl/min的流速直接输注，将溶液引入电喷射源，以正向模式从100至2100Da扫描，获得波谱。扫描时间为每次扫描0.9秒，扫描中间延迟0.1秒，运行时间为每个样品5分钟。全部质谱合计300次扫描。去溶剂化和源温度在70℃，锥形管和毛细管电压分别维持在20V和3.2kV。

为每种测试化合物确定，结合NAC-化合物复合物峰以下的总面积除以未结合的NAC峰以下的总面积。

利用本发明化合物体内成像

将本发明化合物悬浮在药学上可接受的载体如无菌水或生理盐水中。将用标准方法和商业购买的设备实施氟(¹⁹F)磁共振成像。可进行氟成像，如按照以下参数：TR＝1秒，TE＝18毫秒，图象数据矩阵＝64×64，NEX＝32，FOV＝128nm。将在造影剂给药之前和之后进行氟MRI扫描。质子MRI可用于提供评估氟图象的解剖学标记。可按以下实施例所述计算显像剂剂量。

显像剂剂量计算

显像剂量将取决于给予的化合物的溶解度、给药途径、载体溶媒、显影部位和成像方法。含¹⁹F显像剂的剂量可方便地以每公斤患者毫克¹⁹F计算(简写为毫克¹⁹F/kg)。例如，在胃肠外给药时，典型的剂量可从约100mg¹⁹F/kg至约500mg¹⁹F/kg。对于分子量为221.20且包含3个氟原子的¹⁹F MRI试剂3-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1-丙磺酸(CF₃CH₂NH(CH₂)₃SO₃H)，含氟量为25.77％重量。对于一般70kg患者，剂量为从约7g至约35g¹⁹F，或者约27-136g该试剂可能是合适的。

本发明化合物的合成

3-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1-丙磺酸的制备

向2，2，2-三氟乙胺(1.00g，10.0mmol)的丙酮溶液(13mL)缓慢加入1，3-丙磺酸内酯(1.20g，9.6mmol)。在35℃下将混合物搅拌7小时。减压蒸发溶剂。使残留物悬浮于丙酮(20mL)中，过滤收集，用丙酮洗涤(2×10mL)，真空烘箱(50℃)干燥，得到标题化合物。产率：4％。¹H NMR(DMSO，500MHz)δppm 9.72(s(宽)，1H)，4.07(m，2H)，3.16(t，2H，J＝6.5Hz)，2.65(t，2H，J＝6.5Hz)，1.99(m，2H)。¹³C NMR(DMSO，125MHz)δppm 50.04，48.85，46.90，22.17。ES-MS 219(M-1)。

平行合成的通用实验方法

将胺(各1g)用乙腈(2mL)稀释，转移至反应管内。向反应管内加入1，3-丙磺酸内酯溶液(1M，1当量)。将反应管置于Radley carrousel(12位)中，回流加热4小时，然后冷却至室温。将固体过滤收集，用丙酮漂洗(2×5mL)，然后在60℃真空烘箱中干燥18小时。将溶剂减压除去，用甲苯代替。

3-[1-(3，5-二氟苯基)乙氨基]-1-丙磺酸的制备

用(RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙胺制备3-[1-(3，5-二氟苯基)乙氨基]-1-丙磺酸，为白色固体，产量1.2g，68％。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.52(d，J＝6.8Hz，3H)，1.95(qt，J＝6.6Hz，2H)，2.64(t，J＝6.3Hz，2H)，2.82-2.85(m，1H)，3.02(br s，1H)，4.44(br d，J＝6.3Hz，1H)，7.25-7.35(m，3H)，9.10(br s，1H)，9.32(br s，1H)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d6)18.8，21.8，45.2，49.1，55.9，104.5(t，J＝25Hz)111.2(d，J＝27Hz)，141.3，161.5(d，J＝13.4Hz)，163.5(d，J＝13.4Hz)；¹⁹F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-108.9(t，J＝8.8Hz，2F)；ES-MS 278(M-H)

3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙氨基}-1-丙磺酸的制备

用(RS)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙胺制备3-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙氨基}-1-丙磺酸，为白色固体；产量1.29g，78％。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，1.95(qt，J＝6.6Hz，2H)，2.63(t，J＝6.6Hz，2H)，2.82-2.84(m，1H)，3.07(br s，1H)，4.53(br d，J＝5.9Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.81(t，J＝9.3Hz，2H)，7.90(s，1H)，9.11(br s，1H)，9.31(br s，1H)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d6)18.8，21.9，45.2，49.2，56.2，124.0(q，J＝272Hz)，124.5(d，J＝2.9Hz)，125.7(d，J＝3.8Hz)，129.5(q，J＝32Hz)，130.2，131.8，138.7；¹⁹F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-61.7(s，3F)；ES-MS 310(M-H)

3-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙氨基}-1-丙磺酸的制备

用(RS)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-乙胺制备3-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙氨基}-1-丙磺酸，为白色固体；产量1.49g，91％。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.95(qt，J＝6.6Hz，2H)，2.63(t，J＝10.0Hz，2H)，2.80-2.85(m，1H)，3.03-3.082(m，1H)，4.51(q，J＝6.5Hz，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，2H)，9，17(br s，1H)，9.34(br s，1H)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d6)19.0，21.9，45.3，49.2，56.3，124.0(q，J＝272Hz)，125.9(d，J＝3.8Hz)，128.6，129.4(q，J＝32Hz)，141.9；¹⁹F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-61.8(s，3F)；ES-MS 310(M-H)

3-[1-(3-氟苯基)乙氨基]-1-丙磺酸的制备

用1-(3-氟苯基)乙胺制备3-[1-(3-氟苯基)乙氨基]-1-丙磺酸，为白色固体；产量1.60g，85％。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.53(d，J＝6.8Hz，3H)，1.95(qt，J＝6.6Hz，2H)，2.63(t，J＝6.6Hz，2H)，2.81(qt，J＝6.5Hz，1H)，3.03(qt，J＝6.3Hz，1H)，4.41(q，J＝6.5Hz，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.33-7.39(m，2H)，7.49-7.53(m，1H)，9.08(br s，1H)，9.24(br s，1H)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d6)19.0，21.8，45.1，49.1，56.2，114.5(d，J＝22Hz)，114.8(d，J＝21Hz)，123.8，131.1(d，J＝8.6Hz)，139.9(d，J＝6.7Hz)，161.2，163.1；¹⁹F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-112.4--112.5(m，1F)；ES-MS 260(M-H)

3-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氨基}-1-丙磺酸的制备

用(RS)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-乙胺制备3-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氨基}-1-丙磺酸，为白色固体；产量0.76g，46％。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，1.97(qt，J＝6.6Hz，2H)，2.63-2.66(m，2H)，2.82(br s，1H)，3.06(br s，1H)，4.50(br s，1H)，7.65(t，J＝7.6Hz，1H)，7.83-7.8(m，2H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，9.33(br s，1H)，9.60(br s，1H)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d6)20.5，21.9，45.7，49.1，53.2，123.9(q，J＝274Hz)，126.2(q，J＝5.8Hz)，126.8(q，J＝30Hz)，127.7，129.4，133.8，136.1；¹⁹F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-57.6(s，3F)；ES-MS 310(M-H)

(R)-3-[1-(4-氟苯基)乙氨基]-1-丙磺酸的制备

向(R)-(+)-1-(4-氟苯基)乙胺(5.09g，36.6mmol)在频哪酮(24mL)和甲苯(24mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(4.25g，34.8mmol)。将溶液回流搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温。将固体过滤收集，用丙酮洗涤(2×25mL)。使固体悬浮于乙醇(60mL)中。将混悬液回流搅拌1小时。使混合物冷却至室温，将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×25mL)，在50℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物，7.33g(81％)。¹H NMR(D₂O，500MHz)δppm 7.36(dd，2H，J＝2.4Hz，5.4Hz)，7.10(t，2H，J＝9.0Hz)，4.32(q，1H，J＝6.8Hz)，3.00(m，1H)，2.84(m，1H)，2.79(t，2H，J＝7.3Hz)，1.94(m，2H)，1.54(d，3H，J＝6.8Hz)；¹³C(D₂O，125MHz)δppm 164.20，162.23，131.70，129.93，129.87，116.42，116.25，57.87，48.02，44.35，21.48，18.19；¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ-115.1(m，1F)；[α]_D＝+16.6°(c＝0.0028在水中)，ES-MS 260(M-1)。

(S)-3-[1-(4-氟苯基)乙氨基]-1-丙磺酸的制备

向(S)-(-)-1-(4-氟苯基)乙胺(5.36g，38.5mmol)在频哪酮(24mL)和甲苯(24mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(4.48g，36.7mmol)。将溶液回流搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温。将固体过滤收集，用丙酮洗涤(2×25mL)。使固体悬浮于EtOH(60mL)中。将混悬液回流搅拌1小时。使混合物冷却至室温，将固体过滤收集，用丙酮洗涤(2×25mL)，在50℃真空烘箱干燥，得到标题化合物，7.85g(91％)。¹H NMR(D₂O，500MHz)δppm 7.36(dd，2H，J＝2.4Hz，5.4Hz)，7.10(t，2H，J＝9.0Hz)，4.31(q，1H，J＝6.8Hz)，3.00(m，1H)，2.84(m，1H)，2.79(t，2H，J＝7.3Hz)，1.94(m，2H)，1.54(d，3H，J＝6.8Hz)。¹³C(D₂O，125MHz)δppm 164.23，162.26，131.73，129.96，129.89，116.45，116.27，57.90，48.04，44.36，21.49，18.20。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ-112.9(hept，J＝4.6Hz，1F)；[α]_D＝-12.7°(c＝0.0045在水中)，ES-MS 260(M-1)。

3-{1-[1-羟基-(4-氟苄基)]环己基}氨基-1-丙磺酸的制备

用10分钟将硝基环己烷(4.7mL，38.7mmol)通过注射器加入甲醇钠(0.5M甲醇溶液，80mL，40mmol)的冷却溶液内。在室温下将反应混合物搅拌30分钟。然后冷却混合物，加入4-氟苯甲醛(4.1mL，38.7mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。用Amberlite IR-120(强酸性)中和混合物。将树脂状物过滤除去，用MeOH洗涤(2×20mL)。蒸发滤液。所得油状物用快速层析纯化(98％己烷/EtOAc至95％己烷/EtOAc)，得到所需硝基化合物(1.02g，11％)。

向硝基化合物(1.02g，4.0mmol)的甲醇溶液(15mL)中加入6MHCl(4mL)。冷却至5℃后，加入锌粉(1.28g，20.0mmol)。在室温下将混悬液搅拌过夜。用硅藻土垫过滤混合物。将滤饼用甲醇洗涤(2×15mL)。将合并的滤液减压蒸发，得到对应的胺。该胺(0.813g，91％)不需进一步纯化即可使用。

向胺(0.813g，3.6mmol)在频哪酮(5mL)和甲苯(5mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(415mg，3.4mmol)。将溶液回流搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温。将固体过滤收集，用丙酮洗涤(2×10mL)。使固体悬浮于EtOH(20mL)中。将混悬液回流搅拌1小时。使混合物冷却至室温，将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×10mL)，在50℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物，0.690g(61％)。¹H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.19(s(宽)，1H)，7.39(m，2H)，7.19(t，2H，J＝8.8Hz)，6.32(d，1H，J＝4.1Hz)，4.82(d，1H，J＝4.1Hz)，3.17(m，2H)，2.68(m，2H)，2.07(m，2H)，1.87(m，2H)，1.53(m，5H)，1.18(m，2H)，0.92(m，1H)；¹³C(DMSO，125MHz)δppm 163.81，160.59，136.73，130.82，130.72，115.44，115.17，72.63，64.62，50.27，41.66，28.29，27.88，25.47，22.98，20.16，19.87；¹⁹F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-115.1(s，1F)；ES-MS 344(M-1)。

3-(2-羟基-1，1-二甲基-2-(五氟苯基)乙氨基)-1-丙磺酸的制备

向甲醇钠的冷却溶液(0.5M MeOH溶液，20mmol)内，用10分钟通过注射器加入2-硝基丙烷(4.9mL，51mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，再冷却，然后加入五氟苯甲醛(10g，51mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过周末。用Amberlite IR-120(强酸性)中和混合物。将树脂状物过滤除去，用MeOH洗涤(2×20mL)。蒸发滤液。所得油状物用快速层析纯化(98％己烷/EtOAc至95％己烷/EtOAc)，得到所需硝基化合物(4.92g，34％)。

向硝基化合物(4.92g，17.2mmol)的MeOH溶液(25mL)中加入6M HCl(25mL)。冷却至5℃后，加入锌粉(8.2g，125mmol)。在室温下将混悬液搅拌过夜。用硅藻土垫过滤混合物。将滤饼用MeOH洗涤(2×20mL)。将合并的滤液减压蒸发。使残留物溶于EtOAc(40mL)中。用5％NaOH(3×40mL)提取混合物。将有机相用Na₂SO₄干燥、过滤、蒸发和真空干燥，得到对应的胺。该胺(3.14g，72％)不需进一步纯化即可使用。

向胺(1.50g，5.9mmol)在频哪酮(5mL)和甲苯(5mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(683mg，5.6mmol)。将溶液回流搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温。将固体过滤收集，用丙酮洗涤(2×10mL)，在50℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物，0.286g(13％)。¹H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.69(s(宽)，1H)，6.81(s(宽)，1H)，5.09(s，1H)，3.11(m，2H)，2.63(m，2H)，1.99(m，2H)，1.24(s，3H)，1.12(s，3H)；¹³C(DMSO，125MHz)δppm 146.13，144.25，141.80，139.79，138.77，136.83，114.18，68.92，62.78，49.88，22.93，19.95，19.04；¹⁹F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-162.5(s，2F)，-155.2(t，J＝21.6Hz，1F)，-139.9(br s，1F)，-137.4(br s，1F)；ES-MS 376(M-1)。

3-[1，1-二甲基-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氨基]-1-丙磺酸的制备

将2-硝基丙烷(2.3g，26.21mmol)、乙醛(2.5g，20.16mmol)和甲醇钠(0.5M，112mL)的混合物搅拌2天。将反应混合物用HCl(1M)酸化，用EtOAc稀释。将有机层用HCl(1M)洗涤、干燥(Na₂SO₄)和浓缩。粗产物用柱(己烷∶EtOAc 90∶10)纯化，得到1.3g(23％)Henry-醛醇产物，为无色固体。

向所得硝基化合物(1g，4.32mmol)在EtOAc(40mL)中的搅拌溶液内加入1刮匙Pd/C。在1个大气压的氢气压力下使混悬液氢化15小时(TLC提示原料完全消耗)，然后用硅藻土过滤，减压浓缩。对应的胺原样用于下一步。

向胺(680mg，3.71mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(453mg，3.71mmol)。将反应混合物回流搅拌4小时，然后冷却至室温。将固体过滤收集，用THF洗涤。使固体悬浮于EtOH(10mL)中，回流搅拌1小时。然后将混悬液冷却至室温。将固体过滤收集，用乙醇洗涤，高真空干燥，得到标题化合物，850mg(75％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ1.13(s，6H)，2.00(m，2H)，2.66(dd，J＝7.0 & 7.0Hz，2H)，2.75(s，2H)，3.10(dd，J＝7.0 & 7.0Hz，2H)，6.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H)，8.60(bs，2H)，9.36(s，1H)；¹³NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ23.1，41.2，43.2，49.8，59.4，115.7，125.8，132.3，157.1；ES-MS 304(M-1)。

3-({2-羟基-1，1-二甲基-2-(五氟苯基)乙基]氨基)-1-丙磺酸的制备

用10分钟通过注射器将2-硝基丙烷(4.9mL，51mmol)加入甲醇钠的冷却溶液(0.5M MeOH溶液，20mL1)内。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，再冷却后加入五氟苯甲醛(10g，51mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过周末。用Amberlite IR-120(强酸性)中和混合物。将树脂状物过滤除去，用MeOH洗涤(2×20mL)。蒸发滤液。所得油状物用快速层析纯化(98％己烷/EtOAc至95％己烷/EtOAc)，得到所需硝基化合物(4.92g，34％)。

向硝基化合物(4.92g，17.2mmol)的MeOH溶液(25mL)内加入6M HCl(25mL)。冷却至5℃后，加入锌粉(8.2g，125mmol)。在室温下将混悬液搅拌过夜。用硅藻土垫过滤混合物。将滤饼用MeOH洗涤(2×20mL)。将合并的滤液减压蒸发。使残留物溶于EtOAc(40mL)中。用5％NaOH(3×40mL)提取混合物。将有机相用Na₂SO₄干燥、过滤、蒸发和真空干燥，得到对应的胺。该胺(3.14g，72％)不需进一步纯化即可使用。

向胺(1.50g，5.9mmol)在频哪酮(5mL)和甲苯(5mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(683mg，5.6mmol)。将溶液回流搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温。将固体过滤收集，用丙酮洗涤(2×10mL)，在50℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物，0.286g(13％)。¹H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.69(s(宽)，1H)，6.81(s(宽)，1H)，5.09(s，1H)，3.11(m，2H)，2.63(m，2H)，1.99(m，2H)，1.24(s，3H)，1.12(s，3H)。¹³C(DMSO，125MHz)δppm 146.13，144.25，141.80，139.79，138.77，136.83，114.18，68.92，62.78，49.88，22.93，19.95，19.04；¹⁹F NMR(282MHz，DMSO-d6)δppm-162.5(s，2F)，-155.2(t，J＝21.6Hz，1F)，-139.9(br s，1F)，-137.4(br s，1F)；ES-MS 376(M-1)。

3-{[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}-1-丙磺酸的制备

向1-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙胺(2.30g，13.8mmol)在丙酮(8mL)和甲苯(8mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(1.61g，13.2mmol)。将溶液回流搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温。将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×20mL)。使固体悬浮于EtOH(30mL)中。将混悬液回流搅拌1小时。使混合物冷却至室温。将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×20mL)，在50℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物，2.97g(78％)。¹H NMR(DMSO，300MHz)δppm 8.61(s(宽)，1H)，7.26(m，2H)，7.16(t，2H，J＝8.9Hz)，3.13(m，1H)，2.87(s，2H)，2.67(t，2H，J＝6.7Hz)，1.98(m，2H)，1.15(s，6H)。¹³C(DMSO，75MHz)δppm163.52，160.31，133.22，133.11，131.83，115.88，115.59，59.35，50.03，43.17，41.53，23.46，23.39。¹⁹F(DMSO，282MHz)-114.46。ES-MS 288(M-1)。

3-({1-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]环戊基}氨基)-1-丙磺酸的制备

用10分钟通过注射器向甲醇钠的冷却溶液(0.5M MeOH溶液，20mL)内加入2-硝基环戊烷(2.99g，26mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，再冷却后加入4-氟苯甲醛(2.7mL，26mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。用Amberlite IR-120(强酸性)中和混合物。将树脂状物过滤除去，用MeOH洗涤(2×20mL)。蒸发滤液。所得油状物用快速层析纯化(98％己烷/EtOAc至93％己烷/EtOAc)，得到所需硝基化合物(1.7g，27％)。

向硝基化合物(1.70g，7.1mmol)的MeOH溶液(15mL)内加入6MHCl(8mL)。冷却至5℃后，加入锌粉(2.35g，36.0mmol)。将混悬液在0-5℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌过夜。用硅藻土垫过滤混合物。将滤饼用MeOH洗涤(2×10mL)。将合并的滤液减压蒸发。使残留物溶于EtOAc(35mL)中。用5％NaOH(1×35mL)提取混合物。用EtOAc(2×35mL)提取水相。将合并的有机提取物用Na₂SO₄干燥、过滤、蒸发和真空干燥，得到对应的胺。该胺(1.31g，88％)不需进一步纯化即可使用。

向胺(1.31g，6.3mmol)在乙腈(6mL)和丙酮(8mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(731mg，6.0mmol)。将溶液回流搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温。将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×15mL)。使固体悬浮于EtOH(20mL)中。将混悬液回流搅拌1小时。使混合物冷却至室温。将白色固体收集，用丙酮洗涤(2×15mL)，在50℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物，1.33g(67％)。¹H NMR (DMSO，500MHz)δppm 8.55(s(宽)，2H)，7.50(m，2H)，7.19(t，1H，J＝8.8Hz)，6.39(d，1H，J＝4.1Hz)，4.89(d，1H，J＝3.8Hz)，3.21(m，1H)，3.11(m，1H)，2.64(m，2H)，2.05(m，3H)，1.78(m，2H)，1.52(m，3H)，0.86(m，1H)，0.70(m，1H)。¹³C(DMSO，125MHz)δppm 163.43，161.48，136.67，130.71，130.65，115.54，115.37，110.00，72.69，71.80，49.88，42.55，31.65，31.15，25.03，24.91，22.98。¹⁹F(DMSO，282MHz)-115.02。ES-MS 330(M-1)。

3-[(1-{羟基[3-(三氟甲基)苯基]甲基}环己基)氨基]-1-丙磺酸的制备

用10分钟通过注射器向甲醇钠冷却溶液(0.5M MeOH溶液，20mL)内加入硝基环己烷(4.7mL，38.7mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，再冷却后加入α，α，α-三氟-间-甲苯甲醛(5.1mL，38.7mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。用Amberlite IR-120(强酸性)中和混合物。将树脂状物过滤除去，用MeOH洗涤(2×20mL)。蒸发滤液。所得油状物用快速层析纯化(98％己烷/EtOAc至93％己烷/EtOAc)，得到所需硝基化合物(4.47g，38％)。

向硝基化合物(4.47g，14.8mmol)的MeOH溶液(30mL)内加入6M HCl(16mL)。冷却至5℃后，加入锌粉(4.82g，73.7mmol)。在0-5℃下将混悬液搅拌30分钟，在室温下搅拌过夜。用硅藻土垫过滤混合物。将滤饼用MeOH洗涤(2×10mL)。将合并的滤液减压蒸发。使残留物溶于EtOAc(80mL)中。用5％NaOH(1×80mL)提取混合物。用EtOAc(2×80mL)提取水相。将合并的有机提取物用Na₂SO₄干燥、过滤、蒸发和真空干燥，得到对应的胺。该胺(3.98g，99％)不需进一步纯化即可使用。

向胺(3.98g，14.6mmol)在甲苯(9mL)和丙酮(9mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(1.62g，13.2mmol)。将溶液回流搅拌过周末。将反应混合物冷却至室温。将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×15mL)。使固体悬浮于EtOH(25mL)中。将混悬液回流搅拌1小时。使混合物冷却至室温。将白色固体过滤，用丙酮洗涤(2×15mL)，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物，3.73g(71％)。¹H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.35(s(broad)，1H)，8.24(s(宽)，7.69(m，3H)，7.61(t，1H，J＝7.6Hz)，6.46(d，1H，J＝4.4Hz)，4.96(d，1H，J＝3.9Hz)，3.24(m，1H)，3.13(m，1H)，2.68(m，2H)，2.08(m，2H)，1.93(m，2H)，1.50(m，5H)，1.14(m，2H)，0.91(m，1H)。¹³C(DMSO，125MHz)δppm 142.22，133.12，129.66，129.37，129.13，125.31，72.52，64.43，50.11，41.54，28.02，27.60，25.10，22.65，19.79，19.50。¹⁹F(DMSO，282MHz)δppm-61.62。ES-MS 394(M-1)。

3-[(1-{羟基[3-(三氟甲基)苯基]甲基}环戊基)氨基]-1-丙磺酸的制备

用10分钟通过注射器向甲醇钠冷却溶液(0.5M MeOH溶液，20mL)内加入2-硝基环戊烷(3.00g，26mmol)。室温下将反应混合物搅拌30分钟，再冷却后加入α，α，α-三氟-间-甲苯甲醛(3.5mL，26mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。用Amberlite IR-120(强酸性)中和混合物。将树脂状物过滤除去，用MeOH洗涤(2×15mL)。蒸发滤液。当在泵上干燥时产物结晶。将固体物质过滤、用98％己烷/EtOAc洗涤(2×15mL)和真空干燥，得到所需硝基化合物(3.18g，42％)。

向硝基化合物(3.18g，11.0mmol)的MeOH溶液(20mL)内加入6M HCl(14mL)。冷却至5℃后，加入锌粉(3.59g，55.02mmol)。在0-5℃下将混悬液搅拌30分钟，在室温下搅拌过夜。用硅藻土垫过滤混合物。将滤饼用MeOH洗涤(2×20mL)。将合并的滤液减压蒸发。使残留物溶于EtOAc(80mL)中。用5％NaOH(1×80mL)提取混合物。用EtOAc(2×80mL)提取水相。将合并的有机提取物用Na₂SO₄干燥、过滤、蒸发和真空干燥，得到对应的胺。该胺(2.48g，89％)不需进一步纯化即可使用。

向胺(2.48g，9.8mmol)在丙酮(5mL)和甲苯(5mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(1.09g，8.9mmol)。将溶液回流搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温。将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×10mL)。使固体悬浮于EtOH(15mL)中。将混悬液回流搅拌1小时。使混合物冷却至室温。将白色固体过滤，用丙酮洗涤(2×15mL)，在50℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物，0.448g(12％)。¹H NMR(DMSO，300MHz)δppm 8.60(s(宽)，2H)，7.79(m，2H)，7.69(m，1H)，7.60(t，1H，J＝7.3Hz)，6.49(d，1H，J＝3.8Hz)，5.03(d，1H，J＝2.9Hz)，3.17(m，2H)，2.64(t，2H，J＝6.9Hz)，2.13(m，1H)，2.04(m，2H)，1.80(m，2H)，1.56(m，3H)，0.82(m，1H)，0.64(m，1H)。¹³C(DMSO，75MHz)δppm 141.98，132.83，129.74，129.51，129.10，126.64，125.35，125.10，72.74，71.75，50.06，42.84，31.91，31.58，25.23，25.03，23.30。¹⁹F(DMSO，282MHz)δppm-61.69。ES-MS 80(M-1)。

3-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-丙磺酸的制备

向4-(三氟甲基)苄基]胺(4.95g，28.3mmol)在丙酮(16mL)和甲苯(16mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(3.29g，26.9mmol)。将溶液回流搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温。将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×15mL)。使固体悬浮于EtOH(30mL)中。将混悬液回流搅拌1小时。使混合物冷却至室温，将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×15mL)，在50℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物，3.87g(48％)。¹H NMR(D₂O，300MHz)δppm 7.63，(d，2H，J＝8.2Hz)，7.47(d，2H，J＝7.9Hz)，4.17(s，2H)，3.09(t，2H，J＝7.9Hz)，2.83(t，2H，J＝7.3Hz)，1.99(m，2H)。¹³C(D₂O，75MHz)δppm 134.81，131.45，131.19，130.94，130.77，130.68，130.50，130.40，130.26，130.05，127.28，126.31，126.28，125.12，122.96，120.80，50.59，49.00，47.99，46.13，21.38。¹⁹F(D₂O，282MHz)δppm-63.43。ES-MS 296(M-1)。

3-[2-(2-氯-6-氟苄硫基)乙氨基]-1-丙磺酸的制备

向1，3-丙磺酸内酯溶液(1.0M MeCN溶液，4.55mL)中加入2-(2-氯-6-氟苄硫基)乙胺(1g，4.55mmol)的MeCN溶液(10mL，将溶液过滤)。在Radley caroussel上将混合物加热至85℃3小时。使混悬液冷却至室温。将固体吸滤收集，用丙酮漂洗(2×5mL)。使固体在60℃真空烘箱中干燥18小时。得到为精细白色固体的标题化合物(1.20g，3.51mmol，77％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.94(qt，J＝6.7Hz，2H)，2.61(t，J＝6.6Hz，2H)，2.77(t，J＝7.6Hz，2H)，3.09(t，J＝6.8Hz，2H)，3.16(t，J＝7.6Hz，2H)，3.92(d，J＝0.98Hz，2H)，7..26-7.29(m，1H)，7.36-7.41(m，2H)，8.64(br s，2H)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ21.8，26.0，25.4，29.0，45.9，46.8，48.8，114.6(d，J＝23Hz)，124.4(d，J＝18.2Hz)，125.8，129.9(d，J＝9.6Hz)，134.2，160.6(d，J＝248Hz)。¹⁹FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-113.24--1113.46(m，1F)；ES-MS 340，342(M-H)。

3-[(4-氟苄基)氨基]-1-丙磺酸的制备

向4-氟苄胺(1.0g，8.0mmol)在丙酮(5mL)和甲苯(5mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯溶液(1.5M THF溶液，5.1mL，7.6mmol)。将溶液回流搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温。将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×10mL)，在50℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物，0.616g(31％)。¹H NMR(D₂O，300MHz)δppm 7.34，(m，2H)，7.06(m，2H)，4.11(s，2H)，3.09(t，2H，J＝7.8Hz)，2.83(t，2H，J＝7.3Hz)，2.00(m，2H)。¹³C(D₂O，75MHz)δppm 164.74，161.49，132.09，131.97，126.72，116.33，116.04，50.70，48.21，46.01，21.70。¹⁹F(D₂O，282MHz)δppm-112.88。ES-MS 246(M-1)。

3-{[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}-1-丙磺酸的制备

向2-氟苯乙胺(1.0g，7.2mmol)在丙酮(4.5mL)和甲苯(4.5mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯溶液(1.5M THF溶液，4.6mL，6.8mmol)。将溶液回流搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温。将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×10mL)，在50℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物，0.774g(41％)。¹H NMR(D₂O，300MHz)δppm 7.18，(m，2H)，7.01(m，2H)，3.19(t，2H，J＝7.3Hz)，3.06(t，2H，J＝7.9Hz)，2.92(t，2H，J＝7.5Hz)，2.83(t，2H，J＝7.3Hz)，1.96(m，2H)。¹³C(D₂O，75MHz)δppm 162.63，159.41，131.74，131.68，129.77，129.67，125.35，124.20，116.17，115.90，49.68，47.59，47.16，26.14，22.85。¹⁹F(D₂O，282MHz)δppm-119.48。ES-MS 260(M-1)。

3-[(3-氟苄基)氨基]-1-丙磺酸的制备

向3-氟苄胺(1.0g，8.0mmol)在丙酮(5mL)和甲苯(5mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯溶液(1.5M THF溶液，5.1mL，7.6mmol)。将溶液回流搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温。将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×10mL)，在50℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物，0.616g(31％)。¹H NMR(D₂O，300MHz)δppm 7.33，(m，1H)，7.13(d，1H，J＝7.3Hz)，7.08(m，2H)，4.12(s，2H)，3.09(t，2H，J＝7.6Hz)，2.84(t，2H，J＝6.8Hz)，1.99(m，2H)。¹³C(D₂O，75MHz)δppm 164.14，160.91，132.89，131.22，131.12，125.71，116.78，116.51，50.80，48.18，46.18，21.69。¹⁹F(DMSO，282MHz)δppm-113.03。ES-MS 246(M-1)。

3-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-1-丙磺酸的制备

向4-(三氟甲氧基)苄胺(1.0g，5.2mmol)在丙酮(3.25mL)和甲苯(3.25mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯溶液(1.5M THF溶液，3.3mL，5.0mmol)。将溶液回流搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温。将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×10mL)，在50℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物，0.432g(27％)。¹H NMR(D₂O，300MHz)δppm7.38，(d，2H，J＝8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，4.11(s，2H)，3.07(t，2H，J＝7.8Hz)，2.83(t，2H，J＝7.3Hz)，1.99(m，2H)。¹³C(D₂O，75MHz)δppm 149.67，131.68，129.51，125.38，121.97，121.67，118.59，115.20，50.56，48.20，46.12，21.69。¹⁹F(D₂O，282MHz)δppm-58.63。ES-MS 246(M-1)。

3-[(3-氟-4-甲基苄基)氨基]-1-丙磺酸的制备

向3-氟-4-甲基苄胺(1.0g，7.2mmol)在丙酮(4.5mL)和甲苯(4.5mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯溶液(1.5M THF溶液，4.6mL，6.8mmol)。将溶液回流搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温。将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×10mL)，在50℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物，0.601g(32％)。¹H NMR(D₂O，300MHz)δppm 7.20，(t，1H，J＝7.8Hz)，7.02(m，2H)，4.06(s，2H)，3.07(t，2H，J＝7.8Hz)，2.84(t，2H，J＝7.4Hz)，2.21(s，3H)，1.98(m，2H)。¹³C(D₂O，75MHz)δppm162.13，160.19，132.50，132.46，130.05，129.98，127.05，126.91，125.57，125.55，116.38，116.19，50.49，48.00，45.85，21.38，13.62。¹⁹F(DMSO，282MHz)δppm-117.42。ES-MS 260(M-1)。

3-[(3-氯-4-氟苄基)氨基]-1-丙磺酸的制备

向3-氯-4-氟苄胺(1.0g，7.8mmol)在丙酮(2mL)和甲苯(2mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯溶液(1.5M THF溶液，4.0mL，6.0mmol)。将溶液回流搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温。将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×5mL)，在50℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物，0.041g(2％)。¹H NMR(D₂O，300MHz)δppm 7.44(dd，1H，J＝2.2Hz，6.9Hz)，7.25(m，1H)，7.15(t，2H，J＝8.6Hz)，4.07(s，2H)，3.07(t，2H，J＝7.8Hz)，2.83(t，2H，J＝7.5Hz)，1.98(m，2H)。¹³C(D₂O，75MHz)δppm 160.07，156.77，132.18，130.43，130.22，127.90，120.94，117.58，117.29，50.20，48.17，46.09，21.67。¹⁹F(D₂O，282MHz)δppm-115.33。ES-MS 280(M-1)。

3-({1-[羟基(五氟苯基)甲基]环戊基}氨基)-1-丙磺酸的制备

用10分钟通过注射器向甲醇钠冷却溶液(0.5M MeOH溶液，15mL)内加入2-硝基环戊烷(5.0mL，40.9mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，再冷却后加入五氟苯甲醛(2.1mL，17.4mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。产物用快速层析纯化(98％己烷/EtOAc至90％Hex/EtOAc)，得到所需硝基化合物(1.47g，26％)。

向硝基化合物(1.47g，4.5mmol)的MeOH溶液(10mL)内加入6MHCl(6mL)。冷却至5℃后，加入锌粉(1.47g，22.5mmol)。在0-5℃下将混悬液搅拌30分钟，在室温下搅拌过夜。用硅藻土垫过滤混合物。将滤饼用MeOH洗涤(2×10mL)。将合并的滤液减压蒸发。使残留物溶于EtOAc(35mL)中。用5％NaOH(1×35mL)提取混合物。用EtOAc(2×35mL)提取水相。将合并的有机提取物用Na₂SO₄干燥、过滤、蒸发和真空干燥，得到对应的胺。该胺(1.23g，92％)不需进一步纯化即可使用。

向胺(1.23g，4.2mmol)在频哪酮(5mL)和甲苯(5mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(1.71g，14.0mmol)。将溶液回流搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温。将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×10mL)。使固体悬浮于EtOH(15mL)中。将混悬液回流搅拌1小时。使混合物冷却至室温。将白色固体过滤，用丙酮洗涤(2×10mL)，在50℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物，0.527g(33％)。¹H NMR(DMSO，500MHz)δppm 8.70(s(宽)，1H)，6.82(s，1H)，5.21(s，1H)，3.18(m，2H)，2.65(t，2H，J＝6.6Hz)，2.02(m，3H)，1.88(m，1H)，1.79(m，1H)，1.63(m，3H)，1.32(m，2H)。¹³C(DMSO，125MHz)δppm 146.31，144.36，141.83，138.74，136.79，114.20，73.26，67.66，50.03，42.93，31.72，31.09，24.65，22.77。¹⁹F(DMSO，282MHz)δppm-138.48，-154.30，-154.38，-154.46，-161.96。ES-MS 402(M-1)。

3-[(4-溴-2-氟苄基)氨基]-1-丙磺酸的制备

将4-溴-2-氟苄胺盐酸盐(5.0g，20.8mmol)用饱和K₂CO₃溶液(80mL)处理，加入EtOAc(3×80mL)。将有机提取物合并、用Na₂SO₄干燥、过滤、减压蒸发和真空干燥。

向4-溴-2-氟苄胺(20.8mmol)在50％频哪酮/甲苯(25mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯溶液(2.3g，18.9mmol)。将溶液回流搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温。将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×20mL)。使固体悬浮于EtOH(40mL)中。将混悬液回流搅拌1小时。使混合物冷却至室温，将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×20mL)，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物，4.42g(65％)。¹H NMR(D₂O，500MHz)δppm 7.35(m，2H)，7.26(t，2H，J＝7.8Hz)，4.16(m，2H)，3.11(t，2H，J＝7.8Hz)，2.85(t，2H，J＝7.6Hz)，2.00(m，2H)。¹³C(D₂O，125MHz)δppm 161.98，159.97，133.37，128.50，124.39，124.31，119.79，119.60，117.32，117.19，48.00，46.15，44.40，21.34。¹⁹F(D₂O，282MHz)δppm-114.64.ES-MS 325(M-1)。

3-[(5-溴-2-氟苄基)氨基]-1-丙磺酸的制备

将5-溴-2-氟苄胺盐酸盐(5.0g，20.8mmol)用饱和K₂CO₃溶液(60mL)处理，加入EtOAc(3×60mL)。将有机提取物合并、用Na₂SO₄干燥、过滤、减压蒸发和真空干燥。

向4-溴-2-氟苄胺(20.8mmol)在25％甲苯/乙腈(25mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯溶液(2.3g，18.9mmol)。将溶液回流搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温。将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×20mL)。使固体悬浮于EtOH(40mL)中。将混悬液回流搅拌1小时。使混合物冷却至室温，将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×20mL)，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物，5.55g(65％)。¹HNMR(D₂O，500MHz)δppm 7.52(m，2H)，7.04(t，2H，J＝8.5Hz)，4.16(m，2H)，3.12(t，2H，J＝7.8Hz)，2.85(t，2H，J＝7.3Hz)，2.01(m，2H)。¹³C(D₂O，125MHz)δppm 161.49159.52，135.29，135.22，134.79，120.20，120.07，118.17，117.98，116.80，48.04，46.23，44.45，21.39。¹⁹F(D₂O，282MHz)δppm-126.22。ES-MS 325(M-1)。

3-[(2-氟苄基)氨基]-1-丙磺酸的制备

向2-氟苄胺(5.0g，40.0mmol)在25％甲苯/乙腈(40mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯溶液(4.65g，38.1mmol)。将溶液回流搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温。将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×20mL)。使固体悬浮于EtOH(40mL)中。将混悬液回流搅拌1小时。使混合物冷却至室温，将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×20mL)，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物，7.76g(82％)。¹HNMR(D₂O，300MHz)δppm 7.33(m，2H)，7.09(m，2H)，4.17(m，2H)，3.10(t，2H，J＝7.9Hz)，2.83(t，2H，J＝7.3Hz)，1.99(m，2H)。¹³C(D₂O，75MHz)δppm 162.65，159.38，132.40，132.28，132.18，132.14，125.33，117.87，117.67，116.13，115.84，48.21，46.26，45.13，45.07，21.65。¹⁹F(D₂O，282MHz)δppm-117.66。ES-MS 246(M-1)。

3-[(5-氟-2-甲基苄基)氨基]-1-丙磺酸的制备

将1，3-丙磺酸内酯(0.90g，7.3mmol)、5-氟-2-甲基苄胺(1.00g，7.2mmol)、乙腈(7.5mL)和甲苯(7.5mL)的混合物加热至回流2小时，然后冷却至室温。将固体吸滤收集，用丙酮漂洗(2×5mL)。将固体在60℃真空烘箱中干燥18小时。获得为白色固体的标题化合物(1.53g，5.85mmol，81％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.01(qt，J＝6.5Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.68(t，J＝6.3Hz，2H)，3.18(t，J＝6.3Hz，2H)，4.14(s，2H)，7.14-7.18(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，9.001(br s，2H)；¹³C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ18.1，21.7，47.1，47.4，49.3，115.3(d，J＝20.7Hz)，116.4(d，J＝23.0Hz)，131.9(d，J＝8.1Hz)，132.4(d，J＝6.9Hz)，133.1(d，J＝2.3Hz)，159.8(d，J＝241Hz)；¹⁹F NMR(280MHz，DMSO-d6)δ-117.391(dd，J＝15.4和8.8Hz，1F)；ES-MS 260(M-H)。

3-({1，1-二甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基}氨基)-1-丙磺酸的制备

将NaOMe(0.5M，27.2mL)加入2-硝基丙烷(1.2g，13.6mmol)中，将溶液搅拌30分钟然后浓缩，得到白色固体。向该固体加入2-三氟甲氧基苄基吡啶(3.88g，6.8mmol)和DMSO(15mL)。在100℃下将混合物加热15小时，然后冷却至室温，用HCl(1M)和EtOAc稀释。两相分离后，将有机层用HCl(1M)洗涤2次，然后浓缩，得到与一些固体混合的油状粗产物。加入甲醇使吡啶副产物沉淀，将其滤出，将滤液浓缩，用柱(Hex∶EtOAc 90∶10)纯化，得到所需硝基化合物，但仍有吡啶盐污染。

向硝基化合物(600mg)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液内加入1刮匙在水中的Raney-Ni。在氢气压力下使混悬液氢化15小时(TLC提示原料完全消耗)，然后在硅藻土上过滤，减压浓缩。粗产物用柱(CH₂Cl₂∶MeOH 80∶10)纯化，得到400mg对应的胺。

向胺(400mg，1.7mmol)在THF/频哪酮(2mL/2mL)中的搅拌溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(230mg，1.89mmol)。将反应混合物回流搅拌15小时，然后冷却至室温。将固体过滤收集，用THF洗涤。使固体悬浮于EtOH(10mL)中，回流搅拌1小时。然后使混悬液冷却至室温。将固体过滤收集、用乙醇洗涤和高真空干燥，得到标题化合物，590mg(97％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ1.15(s，6H)，2.00(m，2H)，2.69(m，2H)，2.99(s，2H)，3.15(m，2H)，7.40(m，4H)，8.80(bs，2H)。¹⁹F(282MHz，DMSO-d₆)δ-56.46(d，J＝2.5Hz，3F)。¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ23.24，23.47，37.62，41.42，49.84，60.01，120.83，127.76，128.05，130.04，134.29，148.01。ES-MS 354(M-1)。

3-{[1-(4-氟苯基)丙基]氨基}-1-丙磺酸的制备

在0℃下向4-氟苯甲醛(1.24g，10mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液内滴加LHMDS(2.0g，12mmol)，将所得溶液搅拌20分钟。滴加EtMgBr，使混合物回流24小时。将混合物冷却至室温，倾入饱和NH₄Cl(aq)中，然后用EtOAc提取。将有机层合并，减压浓缩。将粗制的残留物用3N HCl(25mL)搅拌30分钟，用EtOAc提取水层，同时废弃有机层。将水层冷却至0℃，用固体NaOH片处理，直至达到pH～10。用EtOAc提取水层，浓缩有机层。粗产物用柱(CH₂Cl₂/MeOH95∶05)纯化，得到700mg需要的胺(45％产率)。

向胺(612mg，4.0mmol)在THF(6mL)中的搅拌溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(490mg，4.0mmol)。将反应混合物回流搅拌15小时，然后冷却至室温。将固体过滤收集，用THF洗涤。使固体悬浮于EtOH(10mL)中，回流搅拌1小时。然后将混悬液冷却至室温。将固体过滤收集，用乙醇洗涤，高真空干燥，得到标题化合物，800mg(73％产率)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ0.59(t，J＝7.0Hz，3H)，1.80-2.01(m，4H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，2.75(m，1H)，2.95(m，1H)，4.00(dd，J＝10.0和7.0Hz，1H)，7.09(m，2H)，7.30(m，2H)。¹³NMR(125MHz，D₂O)δ9.82，21.71，26.01，44.62，48.21，63.87，116.19，116.47，129.62，130.35，130.45，161.41，164.66。¹⁹F(282MHz，D₂O)δ-112.82(ht，J＝5.0Hz，1F)。ES-MS 274(M-1)。

3-{[1-(4-氟苯基)丙基]氨基}-1-丙磺酸的制备

向2-氟苯甲醛(1.24g，10mmol)在THF(15mL)中的0℃搅拌溶液内滴加LHMDS(2.0g，12mmol)，将所得溶液搅拌20分钟。滴加EtMgBr，使混合物回流24小时。将混合物冷却至室温，倾入饱和NH₄Cl(aq)中，然后用EtOAc提取。将有机层合并，减压浓缩。将粗残留物用3N HCl(25mL)搅拌30分钟，用EtOAc提取水层，同时废弃有机层。将水层冷却至0℃，用固体NaOH片处理直至达到pH～10。用EtOAc提取水层，将有机层浓缩。粗产物用柱(CH₂Cl₂/MeOH 95∶05)纯化，得到800mg需要的胺(52％产率)。

向胺(612mg，4.0mmol)在THF(6mL)中的搅拌溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(490mg，4.0mmol)。将反应混合物回流搅拌15小时，然后冷却至室温。将固体过滤收集，用THF洗涤。使固体悬浮于EtOH(10mL)中，回流搅拌1小时。然后使混悬液冷却至室温。将固体过滤收集，用乙醇洗涤，高真空干燥，得到标题化合物，430mg(39％产率)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ0.65(t，J＝7.0Hz，3H)，1.82-2.01(m，4H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.86(m，1H)，3.00(m，1H)，4.36(dd，J＝10.0和5.0Hz，1H)，7.10(m，1H)，7.19(m，1H)，7.31-740(m，2H)。¹³NMR(125MHz，D₂O)δ9.46，21.44，25.00，44.82，48.10，58.53，116.33，116.52，125.55，129.55，132.09。¹⁹F(282MHz，D₂O)δ-118.12(qt，J＝5.0Hz，1F)。ES-MS 274(M-1)。

3-{[1-(3-氟苯基)丙基]氨基}-1-丙磺酸的制备

向2-氟苯甲醛(1.24g，10mmol)在THF(15mL)中的0℃搅拌溶液内滴加LHMDS(2.0g，12mmol)，将所得溶液搅拌20分钟。滴加EtMgBr，使混合物回流6小时。将混合物冷却至室温，倾入饱和NH₄Cl(aq)中，然后用EtOAc提取。将有机层合并，减压浓缩。将粗残留物用3N HCl(25mL)搅拌30分钟，用EtOAc提取水层，同时废弃有机层。将水层冷却至0℃，用固体NaOH片处理直至达到pH～10。用EtOAc提取水层，将有机层浓缩。粗产物用柱(CH₂Cl₂/MeOH 95∶05)纯化，得到320mg需要的胺(21％产率)。

向胺(306mg，2.0mmol)在THF(4mL)中的搅拌溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(270mg，2.2mmol)。将反应混合物回流搅拌15小时，然后冷却至室温。将固体过滤收集，用THF洗涤。使固体悬浮于EtOH(10mL)中，回流搅拌1小时。然后使混悬液冷却至室温。将固体过滤收集，用乙醇洗涤，高真空干燥，得到标题化合物，350mg(63％产率)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.65(t，J＝7.0Hz，3H)，1.75-2.01(m，4H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.75(m，1H)，2.95(m，1H)，4.20(m，1H)，7.10-7.60(m，4H)，9.00-9.40(bd，2H)。¹³NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ13.03，24.96，29.01，48.30，52.19，65.09，117.66，117.99，118.66，118.93，127.34，133.95，140.63。¹⁹F(282MHz，DMSO-d₆)δ-110.25(m，1F)。ES-MS 274(M-1)。

3-[2-(4-氟苯基)-2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙磺酸的制备

将14g洗涤的Amberlyst A21离子交换树脂置于圆底烧瓶中，向其内加入硝基丙烷(14mL，120mmol)和4F-氟苯甲醛(7.45g，60mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用Et₂O稀释并过滤。通过在120℃加热，将滤液先后在旋转蒸发真空和泵真空下浓缩，除去过量的醛。粗产物用柱(Hex∶EA 90∶10)纯化，得到3.3g(25％)Henry-醛醇产物，为无色固体。

向硝基化合物(5g，23.5mmol)的MeOH溶液(100mL)内加入6MHCl(25mL)。冷却至5℃后，加入锌粉(7.6g，117mmol)。在室温下将混悬液搅拌3小时，然后在硅藻土垫上过滤。将滤饼用MeOH洗涤(2×20mL)。将合并的滤液减压蒸发。使残留物溶于EtOAc(40mL)中，然后加入K₂CO₃(1M)直至呈碱性pH。将有机相用Na₂SO₄干燥、过滤、蒸发和真空干燥，得到3.5g(83％产率)对应的胺。该胺不需进一步纯化即可使用。

向胺(3.3g，18.0mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(2.2g，18.0mmol)。将反应混合物回流搅拌15小时，然后冷却至室温。将固体过滤收集，用乙醇和Et₂O洗涤，然后高真空干燥，得到标题化合物，4.25g(77％产率)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ1.13(s，6H)，2.00(m，2H)，2.66(dd，J＝7.0 & 7.0Hz，2H)，2.75(s，2H)，3.10(dd，J＝7.0 & 7.0Hz，2H)，6.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H)，8.60(bs，2H)，9.36(s，1H)。¹³NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ23.1，41.2，43.2，49.8，59.4，115.7，125.8，132.3，157.1。¹⁹F(282MHz，DMSO-d₆)δ-115.15(m，1F)。ES-MS 304(M-1)。

3-[(4-氟-3-甲基苄基)氨基]-1-丙磺酸的制备

向4-氟-3-甲基苄胺(1.14g，8.2mmol)在甲苯和乙腈溶剂混合物(12mL，v/v＝3/1)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(0.953g，7.8mmol)。将溶液回流搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温。将固体过滤收集，用丙酮洗涤(2×10mL)。使固体悬浮于EtOH(15mL)中。将混悬液回流搅拌1小时。使混合物冷却至室温。然后将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×10mL)，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物(1.85g，91％)。¹H NMR(D₂O，300MHz)δppm 7.12(m，2H)，6.94(t，1H，J＝9.1Hz)，4.01(s，2H)，3.03(t，2H，J＝7.3Hz)，2.80(t，2H，J＝7.3Hz)，2.09(s，3H)，1.96(m，2H)；¹³C NMR(D₂O，75MHz)δppm 163.21，159.98，133.19，133.12，129.12，128.99，126.29，115.84，115.53，50.70，48.18，45.86，21.65，13.99；¹⁹F NMR(D₂O，282MHz)δppm-117.24；ES-MS 262(M+1)。

3-{[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-丙磺酸的制备

向3-氟-4-(三氟甲基)苄胺(1.38g，7.1mmol)在甲苯和乙腈溶剂混合物(12mL，v/v＝1∶3)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(0.831g，6.8mmol)。将溶液回流搅拌3小时，然后冷却至室温。将固体过滤收集，用丙酮洗涤(2×10mL)。使固体悬浮于EtOH(15mL)中，回流搅拌1小时。混合物冷却至室温后，将固体物质过滤收集，用丙酮洗涤(2×10mL)，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物(1.54g，72％)。¹HNMR(D₂O，300MHz)δppm 7.62(t，1H，J＝7.9Hz)，7.27(m，2H)，4.16(s，2H)，3.10(t，2H，J＝J7.8Hz)，2.83(t，2H，J＝7.3Hz)，1.99(m，2H)；¹³CNMR(D₂O，75MHz)δppm 161.05，157.67，137.51，137.89，128.35，128.29，125.76，125.71，124.22，120.65，118.91，118.30，118.02，50.26，48.13，46.44，21.65；¹⁹F NMR(D₂O，282MHz)δppm-62.28，-114.76；ES-MS 316(M+1)。

3-氨基-2-(4-氟苄基)-1-丙磺酸的制备

向3-羟基丙腈(3.5g，50mmol)在THF(100mL)中的冷冻(-78℃)溶液内，加入双(三甲基硅烷基)氨化锂溶液(1M THF溶液，100mL)。在该温度下搅拌1小时后，滴加4-氟苄基溴(6.13mL，50mml)，用4小时让反应物温热至-10℃。将反应物用1N HCl猝灭，用EtOAc提取。将有机层用1N HCl洗涤、经Na₂SO₄干燥和浓缩。粗产物用柱层析纯化，得到6g(67％)需要的单烷基化产物。二烷基化产物离析产率为10％(1.5g)。

向2-(4-氟苄基)-3-羟基丙腈(6g，33.48mmol)的EtOH溶液(100mL)内先后加入NH₄OH水溶液(30％水溶液，40mL)和Ra-Ni(3g)。在50psi氢气压力下将混悬液搅拌5小时。过滤除去催化剂，将滤液高真空浓缩用于下一步。

向粗制的3-氨基-2-氟苄基-1-丙醇内加入HBr(48％水溶液，75mL)，将反应混合物回流加热15小时。用H₂O稀释反应物使固体产物溶解，过滤除去杂质。将滤液浓缩，得到几乎为定量产量的白色固体。

将粗制溴化物的水溶液(30mL)滴加入Na₂SO₃(7.56g，60mmol)在水(30mL)中的回流溶液内。添加结束后，将反应混合物回流搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，减压浓缩。加入浓HCl(70mL)使需要的溶解，使无机盐沉淀，过滤除去。将滤液浓缩，得到可能受到盐(NaCl和NaBr)污染的白色固体，加入H₂O(15mL)除去这些盐。将混悬液过滤，得到3.5g标题化合物(47％产率)，为白色固体。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.35(m，1H)，2.55-2.75(m，4H)，2.95(m，1H)，2.98(m，1H)，7.12(m，2H)，7.22(m，2H)，7.90(bs，2H)。¹³CNMR(125MHz，DMSO-d₆)δ36.55，38.24，54.53，115.62，115.90，135.72。¹⁹F(282MHz，DMSO-d₆)δ-117.22(m，1F)。ES-MS 246(M-1)。

3-(N，N-二苄基氨基)-2，2-二氟丙-1-磺酸的制备

向苯并三唑(6g，50mmol)在MeOH(25mL)中的搅拌溶液内加入二苄胺(10.57mL，55mmol)和甲醛(37％水溶液，4.9mL)。数分钟后形成两层。加入Et₂O使混合物均匀，然后将反应混合物回流加热过夜。冷却之后，将反应物用H₂O(100mL)稀释，然后用盐水洗涤。用盐水洗涤时形成白色固体。除去水溶液，过滤得到白色固体。将产物用Et₂O洗涤，然后高真空干燥，得到15g(91％产率)需要的产物。

向锌粉(1.84g，27.6mmol)在THF(40mL)中的搅拌混悬液中先后加入TMSCl(1.81mL，14.18mmol)和二氟溴乙酸甲酯(3.16g，9.14mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后缓慢地加入苯并三唑试剂(在步骤1中获得，4.6g，14.16mmol)的THF溶液(20mL)。将反应混合物搅拌2小时。然后用K₂CO₃水溶液(1M，25mL)和EtOAC稀释。剧烈搅拌混合物。离析合并的有机层，用EtOAc提取水层。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。用柱层析得到粗产物，产量2.1g(69％)。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ1.03(t，J＝7.0Hz，3H)，2.99(t，J_H-F＝11.5Hz，2H)，3.51(s，4H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，7.06-7.19(m，10H)。

向3-(N，N-二苄基氨基)-2，2-二氟丙酸甲酯(1g，3mmol)在THF(60mL)中的冷冻(-50℃)溶液内加入4份LiAlH₄(228mg，6mmol)。撤除冷却浴，在室温下将反应物搅拌1小时。将反应物通过加入NaOH (1M)猝灭，用Et₂O稀释。将混合物剧烈搅拌1小时，然后分离两相。将有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)和浓缩。粗产物进行快速柱层析(洗脱剂：Hex∶EtOAc 80∶20)，得到700mg(80％)需要的醇。

向3-(N，N-二苄基氨基)-2，2-二氟丙醇(1g，3.43mmol)在CH₂Cl₂(30mL)中的搅拌溶液内先后加入NEt₃(580μL，4.12mmol)和MsCl(193mL，3.77mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后加入H₂O，用EtOAc提取反应混合物。有...机层蒸发后，所得粗产物用于下一步。

使粗制的甲磺酸酯(在步骤4中获得)溶于EtOH(15mL)中，缓慢加入Na₂SO₃(760mg，6mmol)在H₂O(15mL)中的回流溶液内。将反应物回流搅拌4小时，然后加入另外300mg Na₂SO₃，将反应物再回流搅拌2小时，在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将混合物稀释在极小量水(10ml)中使盐溶解。过滤之后，使所得白色固体悬浮于EtOH中，在搅拌下回流加热30分钟。冷却之后，过滤后获得为白色固体的产物(1g，产率94％)。¹H NMR(500MHz，含1滴NaOH的D₂O(40％在D₂O中))δ2.71(t，J_H-F＝14.0Hz，2H)，3.20(t，J_H-F＝15.0Hz，2H)，3.58(s，4H)，7.19-7.30(m，10H)。¹⁹F NMR(282MHz，含1滴NaOH的D₂O(40％在D₂O中))δ-110.38(五重峰，J＝15.0Hz，CF₂)，ES-MS 354(M-1)。

3-氨基-2，2-二氟丙-1-磺酸的制备

将Pd(OH)₂/C(50mg)加入3-(N，N-二苄基氨基)-2，2-二氟丙-1-磺酸(100mg，0.28mmol)在EtOH/H₂O/AcOH(30mL/30mL/10mL)中的溶液内。在氢气气压下将混悬液搅拌过夜。过滤混悬液，将滤液浓缩，得到白色固体，使其悬浮于EtOH(5mL)中。将混悬液搅拌10分钟后，将产物过滤收集，得到48mg(98％)无色固体。¹H NMR(500MHz，D₂O)δ.3.60(t，J_F-H＝15.0Hz，2H).3.62(t，J＝16.0Hz，2H)。¹³C NMR(125MHz，D₂O)δ43.01(t，J_F-C＝25.0Hz)，53.96(t，J_F-C＝25.0Hz)117.86(t，J＝245Hz)。¹⁹F NMR(282MHz，D₂O)δ-102.04(五重峰，J_H-F＝15.0Hz，CF₂)。ES+MS 176(M+1)。

3-氨基-3-(4-氟苯基)-1-丙磺酸的制备

用1小时将硼烷∶四氢呋喃复合物(1M，100mL)滴加入DL-3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸(7.30g，39.9mmol)在THF(40mL)中的冷冻(0℃)混悬液内。将混合物加热至回流22小时。然后将混合物冷却至0℃，用15分钟加入甲醇(35mL)。然后将混合物加热至回流30分钟，浓缩成浓稠油状物。使油状物与甲醇(50mL)共蒸发3次。粗产物直接用于下一步。

使上一步获得的油状物溶于水中，滴加入浓HBr(44mL)中，将溶液回流加热18小时。然后浓缩干燥(11.58g)。使固体悬浮于热庚烷/2-丁酮中，然后冷却至室温。加入醚，将混合物搅拌30分钟。将固体过滤收集，用醚(9.97g，两步约66％)漂洗。

将3-溴-1-(4-氟苯基)-1-丙胺氢溴酸盐(在步骤2中获得，32mmol)加入亚硫酸钠(3.78g，30mmol)的水溶液(40mL)中。在90℃下将混合物加热2.5小时，然后浓缩成浓稠糊状物。将浓HCl(8mL)加入糊状物中。在室温下将所得混悬液搅拌20分钟。将固体过滤收集，用浓HCl(3×30mL)漂洗。将过滤的固体浓缩至干。将固体在乙醇/甲苯中洗涤，然后真空干燥(3.79g)。使固体在乙醇(25mL)和水(6mL)中再结晶。冷却至室温后，将固体过滤收集，用乙醇(2×5mL)漂洗，在60℃真空烘箱中干燥过夜。获得为精细白色结晶固体的标题化合物，产量2.37g，总产率26％。¹H NMR¹H(500MHz，D₂O)δ2.22-2.36(m，2H)，2.54-2.60(m，1H)，2.65-2.71(m，1H)，4.37-4.40(m，1H)，7.07(t，J＝8.5Hz，2H)，7.26-7.31(dd，J＝8.3，5.4Hz，2H)；¹³C(125MHz，D₂O)δ28.82，47.1，53.5，116.4(d，J＝22Hz，2C)，139.7(d，J＝11.6Hz，2C)，130.9，163.2(d，J＝246Hz，2C)；¹⁹F(282MHz，D₂O)-112.9至-113.0(m)；ES-MS 232(M-1)。

3-[2-(4-氟苯基)-2-丙基氨基]-1-丙磺酸的制备

将1-(4-氟苯基)-1-甲基乙胺(5.09mmol，0.78g)、1，3-丙磺酸内酯(5.10mmol，0.65g)、MeCN(7mL)和甲苯(3mL)的混合物回流加热6小时。冷却至5℃(冰/水浴)后，加入叔丁基甲基醚。将固体过滤收集，用叔丁基甲基醚(3×4mL)漂洗，在60℃真空烘箱中干燥过夜(1.20g)。使所得固体悬浮于乙醇(7mL)中，将混合物加热至回流1小时。冷却至室温后，将固体过滤收集，用乙醇(2×2mL)漂洗，在60℃真空烘箱中干燥2小时。获得为白色固体的所需物质，产量1.16g，83％。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.65(s，6H)，1.91(qt，J＝6.3Hz，2H)，2.60(t，J＝6.3Hz，2H)，2.5(br s，2H)，7.30-7.33(m，2H)，7.60-7.63(m，2H)，9.21(br s，2H)；¹³C(125MHz，DMSO-d6)δ22.05，25.22，41.89，49.46，59.60，115.63(d，J＝21.1Hz)，128.56(d，J＝8.6Hz)，135.83，161.91(d，J＝245Hz)；¹⁹F(282MHz，DMSO-d6)-114.0至-114.1(m)；ES-MS 274(M-1)。

3-[(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]丙-1-磺酸的制备

向5-氟-1-茚酮(1g，6.7mmol)在乙醇(20ml)中的搅拌溶液内加入羟胺盐酸盐(1.11g，16mmol，2.4eq.)在乙醇/水(2mL/2mL)中的混悬液，接着加入乙酸钠(1.31g，16mmol，2.4eq.)在乙醇/水(2mL/2mL)中的混悬液。将反应混合物加热至回流3.5小时。加入水，过滤收集白色固体(1.1g，99％)。

将10％钯/活性碳(200mg)加入在步骤1获得的5-氟茚-1-酮肟(1.1g，6.6mmol)在甲醇(90mL)和乙酸(10mL)中充盈(flushed)氮气的溶液内。使反应混合物充盈氢气，置于氢气气氛下过夜。用氮气充盈反应混合物，用硅藻土过滤。将滤液浓缩，与甲苯共沸2次，得到需要的胺(100％)。

向胺(6.6mmol，来自步骤2)在25％乙腈/甲苯溶液(50mL)中的溶液内加入1，3-丙磺酸内酯(766mg，6.3mmol，0.95eq.)。将反应混合物回流搅拌4小时。将获得的白色固体过滤收集，置于乙醇中，回流1小时。冷却后，将获得的固体过滤收集，真空干燥，得到白色固体产物(1.16g，68％)：¹H NMR(DMSO，500MHz)δppm 9.16(bs，1H)，8.96(bs，1H)，7.60(dd，1H，J＝8.3和5.4Hz)，7.21(dd，1H，J＝2和9Hz)，7.17-7.13(m，1H)，4.73-4.70(m，1H)，3.18-3.13(m，2H)，3.11-3.06(m，1H)，2.92-2.86(m，1H)，2.71-2.65(m，2H)，2.47-2.41(m，1H)，2.21-2.14(m，1H)，2.03-1.96(m，2H)；MS 272(M-1)。

3-[2-(4-三氟甲基苯基)-2-丙基氨基]-1-丙磺酸的制备

将1-(4-三氟甲基苯基)-1-甲基乙胺(8.30mmol，1.69g)、1，3-丙磺酸内酯(8.5mmol，0.75mL)、MeCN(7mL)和甲苯(3mL)的混合物加热至回流24小时。冷却至室温后，将固体过滤收集，用乙醇(3×5mL)漂洗，在60℃真空烘箱中干燥1小时(2.47g)。使获得的固体悬浮于95％乙醇(20mL)中，将混合物加热至回流1小时。冷却至室温后，将固体过滤收集，用乙醇(2×5mL)漂洗，在60℃真空烘箱中干燥2小时。获得为白色固体的所需物质(2.39g，89％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.69(s，6H)，1.94(qt，J＝6.4Hz，2H)，2.60(t，J＝6.4Hz，2H)，2.79(br s，2H)，(q，J＝8.5Hz，4H)，9.32(br s，2H)；¹³C(75MHz，DMSO-d6)δ22.25，25.15，41.97，49.26，59.93，123.70(q，J＝271Hz)，125.52(d，J＝3.5Hz)，126.89，128.71(q，J＝31.9Hz)143.84；¹⁹F(282MHz，DMSO-d6)-61.87(s)；ES-MS 324(M-1)。

4-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2-丁磺酸的制备

向(S)-(-)-1-(4-氟苯基)乙胺(2.89g，20.7mmol)在甲苯和乙腈共溶剂(20mL，v/v＝1∶3)中的溶液内加入2，4-丁磺酸内酯(2.69g，19.8mmol)。将溶液回流搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温。将固体过滤收集，用丙酮洗涤(2×20mL)。使固体悬浮于EtOH(30mL)中。将混悬液回流搅拌1小时。使混合物冷却至室温。将固体过滤收集，用丙酮洗涤(2×20mL)，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物，3.20g(59％)。¹H NMR(D₂O，500MHz)δppm 7.34(dd，2H，J＝5.4Hz，8.8Hz)，7.08(t，2H，J＝8.8Hz)，4.29(q，1H，J＝6.8Hz)，2.96(m，1H)，2.97(m，1H)，2.79(m，2H)，1.97(m，1H)，1.73(m，1H)，1.52(d，3H，J＝7.3Hz)，1.08(m，3H)；¹³C(D₂O，125MHz)δppm 164.19，162.23，131.68，129.91，129.84，116.43，116.26，57.84，57.79，53.20，43.42，28.14，28.07，18.26，18.17，14.67，14.61。[α]_D＝-19.9°(c＝0.0100在水中)，ES-MS 274(M-1)。

4-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-1-苯基-2-丁磺酸的制备

向1，3-丙磺酸内酯(5.0g，41mmol)在无水THF(150mL)中的-78℃溶液内加入丁基锂(2.5M己烷溶液，18mL，41mmol)。在-78℃下将溶液搅拌0.5小时，然后用0.5小时通过注射泵加入苄基溴(4.9mL，41mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌2小时。使反应混合物温热至0℃，然后缓慢加入水(100mL)。回收有机层。用EtOAc(2×25mL)提取水相。将有机提取物合并、经Na₂SO₄干燥、过滤和减压蒸发。产物用快速层析纯化(Rf＝0.14，80％Hex/EtOAc)，得到对应的1-苄基-1，3-丙磺酸内酯(5.23g，60％)。

向(S)-(-)-1-(4-氟苯基)乙胺(1.0g，7.2mmol)在甲苯和乙腈共溶剂(10mL，v/v＝1∶3)中的溶液内加入1-苄基-1，3-丙磺酸内酯溶液(1.45g，6.8mmol)。将溶液回流搅拌4小时。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将固体过滤收集，用丙酮洗涤(2×20mL)，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物，1.20g(50％)。¹H NMR(500MHz，D₂O)δ(ppm)1.39(m，3H)，1.65(m，0.5H)，1.80(m，0.5H)，1.95(m，0.5H)，2.15(m，0.5H)，2.46(m，2H)，2.67(m，1H)，2.93(m，1H)，3.26(m，1H)，4.02(m，0.5H)，4.09(m，0.5H)，7.12(m，9H)；¹³C NMR(125MHz，D₂O)δ(ppm)18.26，18.45，25.51，26.12，35.82，36.08，43.26，43.71，57.20，57.62，59.24，59.32，116.26，116.31，116.44，116.49，127.17，127.19，129.01，129.07，129.10，129.25，129.67，129.74，129.81，131.40，137.73，137.87，162.17，164.11；¹⁹F NMR(D₂O，282MHz)-113.08；[α]_D＝-20.1°(c＝0.0026在水中)；ES-MS 350(M-1)。

Claims (76)

1.一种式I化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药：

其中：

R¹是氟、氢、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳基环烷基、取代或未取代的二环或三环、二环或三环稠环基团，或者取代或未取代的C₂-C₁₀烷基；

R²是氢、氟、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的巯基烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的苯并噻唑基，或者取代或未取代的苯并咪唑基；

Y是SO₃ ^-X⁺、OSO₃ ^-X⁺、SSO₃ ^-X⁺、SO₂ ^-X⁺或CO₂ ^-X⁺；

X⁺是氢或阳离子基团；以及

L¹和L²各自独立是取代或未取代的C₁-C₁₂烷基或不存在；

前提是至少一个R¹、R²、L¹或L²包含一个或多个氟原子，前提是当L²含有一个氟原子且Y是SO₂ ^-X⁺时，R¹和R²中至少一个不是氢；且前提是当Y是CO₂ ^-X⁺且L²是被芳基取代的C₂时，则R¹和R²中至少一个不是氢。

2.权利要求1的化合物，其中R²是氟。

3.权利要求1的化合物，其中R²是氢。

4.权利要求1的化合物，其中R²是取代或未取代的C₂-C₁₀烷基。

5.权利要求1的化合物，其中R²是氟代低级烷基。

6.权利要求5的化合物，其中R²是CH₂F、CHF₂或CF₃。

7.权利要求5的化合物，其中R²是C₂F₅、C₂HF₄、C₂H₂F₃、C₂H₃F₂或C₂H₄F。

8.权利要求5的化合物，其中R²是氟代丙基、丁基或戊基。

9.权利要求1的化合物，其中R²是氟代酰基。

10.权利要求9的化合物，其中R²是C(＝O)CH₂F、C(＝O)CHF₂或C(＝O)CF₃。

11.权利要求9的化合物，其中R²是C(＝O)C₂F₅、C(＝O)C₂HF₄、C(＝O)C₂H₂F₃、C(＝O)C₂H₃F₂或C(＝O)C₂H₄F。

12.权利要求1的化合物，其中R²是芳基。

13.权利要求12的化合物，其中L²是C₁-C₃烷基。

14.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R¹是氟且L¹不存在。

15.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R¹是氢且L¹不存在。

16.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R¹是取代或未取代的C₂-C₁₀烷基且L¹不存在。

17.权利要求16的化合物，其中R¹是环烷基。

18.权利要求17的化合物，其中R¹是环己基。

19.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R¹是氟代低级烷基且L¹不存在。

20.权利要求19的化合物，其中R¹是CH₂F、CHF₂或CF₃。

21.权利要求19的化合物，其中R¹是C₂F₅、C₂HF₄、C₂H₂F₃、C₂H₃F₂或C₂H₄F。

22.权利要求19的化合物，其中R¹是氟代丙基、丁基或戊基。

23.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R¹是氟代低级烷基或氟代酰基。

24.权利要求23的化合物，其中R¹是C(＝O)CH₂F、C(＝O)CHF₂、C(＝O)CF₃、C(＝O)C₂F₅、C(＝O)C₂HF₄、C(＝O)C₂H₂F₃、C(＝O)C₂H₃F₂或C(＝O)C₂H₄F。

25.权利要求23的化合物，其中R¹是氟取代的苯甲醛部分。

26.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R¹是芳基。

27.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R¹是被氟、三氟甲基、烷基或其组合取代的苯基。

28.权利要求27的化合物，其中所述R¹是4-氟苯基。

29.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R¹是取代或未取代的二环稠环部分。

30.权利要求29的化合物，其中R¹是2，3-二氢-1H-茚。

31.权利要求30的化合物，其中R¹被氟取代。

32.权利要求1-31中任一项的化合物，其中Y是SO₃ ^-X⁺。

33.权利要求1-32中任一项的化合物，其中L²是C₂-C₈烷基部分。

34.权利要求33的化合物，其中L²是取代或未取代的C₂-C₅烷基部分。

35.权利要求1-34中任一项的化合物，其中L²是-(CH₂)-_2-4。

36.权利要求35的化合物，其中L²是(CH₂)₃。

37.权利要求1-34中任一项的化合物，其中L²被氟取代。

38.权利要求1-37中任一项的化合物，其中L¹是C_1-4烷基。

39.权利要求38的化合物，其中L¹是CH₂、C(CH₃)₂或CH(CH₃)。

40.权利要求1的化合物，其中R¹和R²各自是氢且L¹不存在。

41.权利要求37的化合物，其中Y是CO₂X^-。

42.权利要求40或41的化合物，其中L²是乙基或丙基并被一个或多个氟取代。

43.权利要求37的化合物，其中L²是-(CH₂)_1-2-CF₂-。

44.式(I)的化合物，其中所述化合物选自：

及其药学上可接受的盐、酯或前药。

45.一种式(II)化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药：

其中：

E¹和E²各自独立是氢或氟；

E³、E⁴、E⁵、E⁶、E⁷和E⁸各自独立是氟、氢、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳基环烷基、取代或未取代的二环或三环、二环或三环稠环基团，或者取代或未取代的C₂-C₁₀烷基；

Y是SO₃ ^-X⁺、OSO₃ ^-X⁺、SSO₃ ^-X⁺或SO₂ ^-X⁺；

X⁺是氢或阳离子基团；前提是E¹、E²、E³、E⁴、E⁵、E⁶、E⁷和E⁸中的至少一个包含一个或多个氟原子。

46.权利要求45的化合物，其中E¹和E²各自是氢。

47.权利要求45或46的化合物，其中每个E⁴、E⁵、E⁶、E⁷和E⁸各自独立是氢、氟、烷基、稠环或芳基。

48.权利要求47的化合物，其中E⁴是氢。

49.权利要求45-48中任一项的化合物，其中E⁵是氢、氟、取代的苄基或被稠环取代的烷基。

50.权利要求49的化合物，其中所述稠环是金刚烷基，其中所述金刚烷基被氟任选取代。

51.权利要求45-50中任一项的化合物，其中E⁶和E⁷各自独立是氢或氟。

52.权利要求45-51中任一项的化合物，其中E⁸是氢、氟或被稠环取代的烷基。

53.权利要求52的化合物，其中所述稠环是金刚烷基，其中所述金刚烷基被氟任选取代。

54.权利要求45-53中任一项的化合物，其中Y是SO₃ ^-X⁺。

55.权利要求45-54中任一项的化合物，其中E³是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基，或者取代或未取代的苯基。

56.权利要求55的化合物，其中E³是未被取代的烷基。

57.权利要求56的化合物，其中E³是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。

58.权利要求57的化合物，其中E³是CH₂CH(CH₃)₂。

59.权利要求55的化合物，其中E³是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

60.权利要求59的化合物，其中E³是环戊基或环己基。

61.权利要求55的化合物，其中E³是取代的苯基。

62.权利要求55的化合物，其中E³是被稠环取代的烷基。

63.权利要求62的化合物，其中所述稠环是金刚烷基，其中所述金刚烷基被一个或多个氟任选取代。

64.式(II)的化合物，其中所述化合物选自：

及其药学上可接受的盐、酯或前药。

65.一种用于治疗淀粉样蛋白相关疾病的药剂盒，它包括权利要求1-64中任一项的化合物，以及在本发明方法中使用的说明书。

66.一种在患者中治疗淀粉样蛋白-相关疾病的方法，它包括将有效治疗淀粉样蛋白相关疾病的量的权利要求1-64中任一项的化合物或者表中描述的化合物给予有此需要的患者。

67.根据权利要求66的方法，其中所述淀粉样蛋白-相关疾病是阿尔茨海默氏病、大脑淀粉样蛋白血管病、包涵体肌炎、黄斑变性、MCI或唐氏综合征。

68.根据权利要求66或67的方法，其中淀粉样蛋白原纤维形成或沉积、神经变性、小神经胶质炎性反应、细胞毒性或者神经元细胞死亡经给予所述化合物而被减轻或抑制。

69.根据权利要求66的方法，其中所述淀粉样蛋白-相关疾病是糖尿病、AA淀粉样变性、AL淀粉样变性或血液透析相关性淀粉样变性(β₂M)。

70.根据权利要求66-69中任一项的方法，其中所述患者是人。

71.本文中任一项权利要求的方法，其中所述患者患有阿尔茨海默氏病、轻度认知损伤或大脑淀粉样蛋白血管病，以及通过给药在所述患者中稳定认知功能、预防认知功能进一步降低，或者预防、减缓或停止疾病进展发生。

72.一种治疗或预防淀粉样蛋白-相关疾病的药用组合物，它含有根据权利要求1-64中任一项的化合物。

73.一种药用组合物，它含有根据权利要求1-64中任一项的化合物。

74.一种在患者中治疗阿尔茨海默氏病的方法，它包括将有效治疗阿尔茨海默氏病的量的权利要求1-64中任一项的化合物给予有此需要的患者。

75.一种在患者中治疗轻度认知损伤的方法，它包括将有效治疗轻度认知损伤的量的权利要求1-64中任一项的化合物给予有此需要的患者。

76.一种在患者中治疗与Aβ淀粉样蛋白有关的神经毒性的方法，它包括将有效治疗与Aβ淀粉样蛋白有关的神经毒性的量的权利要求1-64中任一项的化合物给予有此需要的患者。