KR101679400B1

KR101679400B1 - 트라마돌 및 ＮＳＡＩＤｓ의 공결정

Info

Publication number: KR101679400B1
Application number: KR1020117010637A
Authority: KR
Inventors: 헬무트 헤인리치 부쉬만; 루이스 솔라 카란델; 조르디 베네트 부흐홀츠; 조르디 카를레스 세론 베르트란; 카를로스 라몬 플라타 살라만; 니콜라스 테손
Original assignee: 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
Priority date: 2008-10-17
Filing date: 2009-10-16
Publication date: 2016-11-24
Also published as: BRPI0920358A2; SMT201600439B; EP2349238A1; US20110257134A1; DK2349238T3; WO2010043412A1; ZA201102762B; IL211785A0; CN102186465A; HUE030976T2; RU2599717C2; US8598152B2; NZ591873A; US20120172398A1; MY156285A; US20140057879A1; KR20110069860A; EP2349238B1; PL2349238T3; CN102186465B

Abstract

본 발명은 NSAIDs로부터 선택된 공결정 전구체 및 트라마돌의 공결정, 이를 제조하기 위한 공정 및 약제 또는 약학적 제형으로서 그들의 용도, 보다 구체적으로 통증 치료를 위한 그들의 용도에 관한 것이다.

Description

트라마돌 및 ＮＳＡＩＤｓ의 공결정{Co-crystals of Tramadol and NSAIDs}

본 발명은 트라마돌 및 NSAIDs (비스테로이드 항-염증제 (Non steroidal anti-inflammatory drugs))의 공결정, 이의 제조방법 및 특히 통증 치료를 위한, 약제 또는 약학적 제형으로서 이들의 용도에 관한 것이다.

통증은 기능적으로 감각적인(sensory), 자발적인(autonomic), 운동성의(motor), 그리고 정서적인(affective) 요소들로 범주화된 복합 반응이다. 적응(adaptive) 요소가 회피 반응(escape response)을 계획하는 내부 통증 조절 및 운동의 활성화로 간주되는 반면 감각적인 양상은 자극 위치 및 강도에 관한 정보를 포함한다. 정서적인 요소는 통증 자극의 맥락 및 기억에 의해 유도된 부정적 감정(emotion) 뿐만 아니라 통증의 불쾌함과 자극 위협의 평가도 포함되는 것처럼 보인다.

일반적으로, 통증 상태는 만성 및 급성으로 분류된다. 만성 통증은 신경성 통증(neuropathic pain) 및 만성 염증 통증(chronic inflammatory pain), 예를 들어 관절염(arthritis), 섬유근육통(fibromyalgia)과 같은 불명의 기원에 의한 통증,을 포함한다. 급성 통증은 일반적으로 비-신경 조직 상해(non-neural tissue injury), 예를 들어 수술 또는 염증, 또는 편두통으로 인한 조직 손상, 다음에 일어난다.

통증 관리 또는 치료에 유용한 것으로 알려진 많은 약물들이 있다.

오피오이드(Opioid)는 통증에 대한 진통제로 종종 사용된다. 모르핀 유도체는 인간의 급성 통증을 완화시키는 치료제로 인지되어 있다. 진통제 효과는 모르핀 수용체, 바람직하게는 μ-수용체 위에서의 그들의 작용을 통해 얻어진다. 이들 모르핀 유도체로, 모르핀, 코데인, 페티딘, 덱스트로프로폭시페네메타돈, 레네포판 및 기타가 언급될 수 있다.

경구 투여되었을 때, 매우 우수한 결과를 보이고, 그리고 광범위하게 상업화되어 있는, 모르핀 유도체들 중 하나는 트라마돌이며, 또한 생리학적으로 허용가능한 염, 특히 클로로하이드레이트로 이용가능하다. 화합물명이 2-(다이메틸아미노메틸)-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥산올인, 트라마돌은 다음 화학식을 가진다:

트라마돌

이 구조는 두개의 다른 키랄 센터(chiral center)를 보이는바 그러므로 다른 부분이성질체(diastereoisomer)로 존재할 수 있고 그 중에서 상기 트라마돌은 시스-부분이성질체이며: (1R, 2R), 또는 (1S, 2S), 모두는 또한 (+)-트라마돌 및 (-)-트라마돌로 공지되어 있고 이들 모두는 그것의 활성에 다른 방식으로 기여한다.

공지기술로부터 상기 화합물이 충분히 오피오이드-유사(opioid-like)하지않고, 비-오피오이드-유사(non-opioid-like)하지도 않음을 알 수 있다. 몇몇 연구들이 트라마돌이 오피오이드 아고니스트임을 입증했으나, 반면에 임상 경험에서 그것이 많은 종류의 오피오이드 아고니스트의 전형적인 부작용, 예를 들어 호흡기 장애(respiratory depression), 변비 또는 내성(tolerance)을 나타내지 않음을 입증했다.

그들의 결점 때문에, 오피오이드는 통증 치료를 위해 진통제로서 고용량으로 또는 반복해서 항상 사용할 수는 없었다. 상기 오피오이드의 부작용은 예를 들어 J. Jaffe in " Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics ", 8^th edition; Gilman et al.; Pergamon Press, New York, 1990, Chapter 22, pages 522-573를 포함하는 선행문헌에 잘 기재되어 있다.

결과적으로 동등한 정도의 진통제를 제공하기 위해 요구되는 오피오이드의 양을 줄이기 위해, 오피오이드 진통제가 아닌 다른 약물과 오피오이드를 조합하여 제공해왔다. 이들 조합 중에서, 비스테로이드 항-염증제(NSAIDs)와 트라마돌을 연합한 것이 특히 관심있는 것으로 보고되어 왔다 (EP-0 546 676).

그러므로 특히 통증 치료와 관련해서, 트라마돌의 신약 개발용 형태(new drugable form)를 제공함으로써, 트라마돌의 특성을 개선하는 새로운 수단을 제공하는 것이, 본 발명의 목적이다.

특히 바람직한 신약 개발 형태의 개선점/이점은 다음을 포함할 것이다:

● 제형화(formulation), 제조(manufacture)를 용이하게 하거나, 생체이용률(bioavailability) 및/또는 흡수성을 향상시키기 위한 물리화학적 특성의 개선:

그러므로

● 트라마돌 염기 또는 염산염과 비교했을 때보다 활성임; 또는

● 그 자체로 유리한 약학적 효과를 가지는 추가 활성 성분과 함께 트라마돌 형태(form)를 제공하고, 그러므로 최종 활성 요소(principle)의 상당히 효과적인 복용량/중량 관련성을 허용 또는 심지어

● 트라마돌 및 추가 활성 성분, NSAID 중 어느 하나, 또는 둘다의 보다 적은 치료학적 복용량의 사용을 허용;

● 동일한 새로운 신약 개발 형태로, 트라마돌 및 추가 활성 성분, NSAID의 조합을 통한 시너지 효과를 가짐; 또는

추가적으로

● 개선된 또는 완화된 트라마돌의 쓴 맛을 가짐;

● 용이하게 수득가능하고, 제조하기 용이함 또는

● 제형화에 있어서 보다 유연성을 허용, 또는 그것의 제형화 촉진,

● 잘 용해됨, 그러므로 보다 높은 용출율을 허용, 수용성 생리학적 주변물질 내에서 용해되는 경우라면 특히 그러함, 또는

● 동일 비율의 트라마돌/활성 성분(an NSAID)의 물리적 혼합물과 비교하여 공결정의 안정성 개선;

● 새로운 투여 경로 허용;

또한

● 허용- 필요하다면- 동일 제형 내에서 트라마돌을 화학적으로 보통 비-양립가능한 활성 성분과 조합하거나 또는 심지어 트라마돌을 분리하지 않고, 직접 접촉; 또는 최종적으로

● 트라마돌에 따른, 부작용, 특히 격심한 부작용의 최소화/감소.

신약 개발 형태의 다른 바람직한 개선점/이점은 좌골신경통(sciatica) 또는 오십견(frozen shoulder)과 같이 현재 치료로는 불충분한 질환 또는 증상에서 활성인 것을 포함할 것이다.

가장 바람직하게 신약 개발 형태는 하나 이상의, 이러한 이점들 대부분을 조합해야 한다.

본 발명의 목적은 신규한 트라마돌의 공결정을 제공함으로써 달성되었다. 트라마돌이 NSAIDs와 함께 공결정을 형성할 수 있음이 발견되었다. 이들 공결정은 트라마돌 단독인 경우와 비교하여 개선된 특성을 보이고, 그리고 또한 우수한 진통제 활성을 보인다. 그러므로 수득하는 공결정은 각 NSAIDs의 구조에 의존하는 특이적 화학량론(stoichiometry)을 가진다. 적절한 조건에서 이것은 또한 약학적 효과 조절을 가능하게 하는 이들 신규한 고체의 신약 개발 형태의 또 다른 이점이다. 수년 동안 일반적으로 트라마돌 같은 APIs (Active Pharmaceutical Ingredients)가 결정형 동소체(polymorph), 용매화물, 수화물 및 무정형 형태를 형성하는 것으로 인식되어 온 반면, API가 공결정을 형성할 것이라는 것에 대해서는 알려진 바가 없었다. 공결정은 API 형태를 조절하고 그러므로 API 특성을 조절하는 새로운 길을 제공하는 특정 유형의 결정형 형태이다. 공결정은 API 및 함께 결정화하는 적어도 하나 이상의 요소를 함유한다. 다른 요소를 선택하는 것은 공결정을 형성하는지 여부 및 공결정이 가지게 될 특성이 무엇인지를 결정하는 것을 돕는다. API의 동소체, 용매화물, 수화물 또는 무정형 형태가 안전성, 용해도 및 흡습성을 조절하는 것처럼, 공결정은 그들 동일한 특성을 조절할 수 있다.

그러므로 본 발명의 주요한 목적은 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나로서의 트라마돌 및 적어도 하나의 NSAIDs을 포함하는 공결정을 제공하는 것이다.

본 발명에서 사용된 "신약 개발 형태 (트라마돌의)" 는 질환 또는 증상, 특히 통증을 치료하기 위한 약제로서 이용가능한 약학적 제형으로 제형화될 수 있는 트라마돌이 섭취될 수 있는 어느 형태(염, 무정형 결정, 용액, 분산액, 혼합물 등)로도 정의된다.

본 발명에서 사용된 "공결정"은 주변 온도 (20 내지 25℃, 바람직하게 20℃)에서 두개 또는 그 이상의 화합물을 포함하는 결정형 물질로, 적어도 두개가 약학 결합력에 의해 서로를 붙잡고 있는(hold) 것으로, 여기서 화합물 중 적어도 하나가 공결정의 전구체(former)인 것으로 정의된다. 약학 결합력은 이온 또는 공유결합 모두가 아닌 결합력으로 정의되고 예를 들어 다음이 포함된다: 수소 결합, 반 데르 발스 힘, 및 p-p 결합. 추가로 공결정 전구체를 포함하지 않는 트라마돌의 용매화물은 본 발명에 따른 공결정이 아니다. 공결정은 그러나, 결정형 래티스(lattice)에서 하나 또는 그 이상의 용매화물을 포함한다. 명확히 하기 위해 여기서 결정형 염 및 공결정은 구별되어야 한다. 이온 결합을 수단으로 염을 형성하는 다른 화합물에 결합된 API는 본 발명에 따른 하나의 "화합물"로 고려될 수 있으나, 그것이 자체적으로 두개의 화합물로 고려될 수는 없다.

과학 학문에서 현재 공결정이라는 용어의 적절한 용법에 관한 약간의 논쟁이 있다 (예를 들어 Desiraju, Cryst . Eng . Comm., 2003, 5(82), 466-467 and Dunitz, Cryst . Eng . Comm., 2003, 5(91), 506). 를 참조). Zawarotko에 의한 최근 논문 (Zwarotko, Crystal Growth & Design, Vol. 7, No. 1, 2007, 4-9)은 공결정을 상기 기재한 정의와 일치하도록 정의하는바 본 발명에 따른 "공결정"의 정의이다. 이 논문에 따르면 "공결정은 그들이 순수한(pure) 형태일 때 주위 조건 하에서 모든 성분들이 고체인 다수 성분의 결정이다. 이들 성분은 타겟 분자 또는 이온 및 분자 공결정 전구체(들)로 구성되어 있다: 공결정일 때, 그들은 단일 결정 내에서 분자 수준으로 공존한다".

본 발명에서 사용된 "공결정 전구체(Co-crystal former)"는 NSAIDs, 및 트라마돌이 함께 공결정을 형성할 수 있는 어느 것으로부터 선택된 활성 성분 분자로 정의된다.

"활성 성분"은 약학적 효과를 나타내고 그러므로 약학적으로 활성인 것으로 식별될 수 있는 APIs이다. 보다 좁은 의미에서 이러한 정의는 판매되는 또는 질병 치료를 위해 임상적으로 시도되고 있는 모든 APIs를 수반한다. "진통제 활성을 가지는 활성 성분"은 통증에 대해 잘-공지된 동물 모델에서 효과를 보이고 그러므로 진통제로 식별될 수 있는 APIs (Active Pharmaceutical Ingredients)이다. 보다 좁은 의미에서 이러한 정의는 편두통(migraine)을 또한 포함하는, 통증의 정의 하에서 속하는 표시를 포함하는 라벨링을 위해 임상적으로 시도되고 있는 또는 판매되는 모든 APIs를 수반하는 것이다. 이러한 표시는 급성 통증, 만성 통증, 신경성 통증, 하이퍼알제시아(hyperalgesia), 이질통(allodynia) 또는 암 통증, 당뇨병성 신경 장애(diabetic neuropathy) 또는 당뇨병성 말초 신경장애(diabetic peripheral neuropathy), 골관절염 또는 섬유근육통(fibromyalgia) 및 그들은 파생형을 포함함, 을 포함할 수 있다. "진통제 활성을 가지는 활성 성분"의 실시예에는 나프록센 또는 이부프로펜 같은 NSAIDs, 프레가발린 또는 트라마돌 및 그것의 N-데스메틸-신진대사물을 포함된다.

"통증"은 통증연구를 위한 국제연합(The International Association for the Study of Pain) (IASP)에 의해 그러한 실질적인 또는 잠재적인 조직 상해와 연관된, 또는 그러한 상해의 관점에서 설명된 감각적이고 감정적인(emotional) 경험으로 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 210).

IASP에 따르면 "이질통"은 "일반적으로 통증을 일으키지 않는 자극으로 인한 통증"으로 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 210). 비록 이질통의 증상이 신경성 통증의 증상과 관련되어 있을 가능성이 가장 높지만 반드시 그러한 것은 아니고 따라서 신경성 통증보다 광범위한 영역에서 이질통을 낳지만 신경성 통증과 관련이 없는 이질통의 증상도 있다.

IASP는 추가적으로 "이질통", "하이퍼알제시아(hyperalgesia)" 및 "하이퍼패시아(hyperpathia)" 간에 다음의 차이를 이끌어낸다 (IASP, Classification of 만성 통증, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 212):

IASP에 따르면 "신경장애(neuropathy)"는 "신경계의 초기 손상(lesion) 또는 장애(dysfunction)"와 같이 정의한다 (IASP, Classification of chronic pain, 2^nd Edition, IASP Press (2002), 211). 신경성 통증은 중앙 또는 말초 기원을 가질 수 있다.

"좌골신경통(Sciatica)" 또는 "좌골신경염(sciatic neuritis)"은 본원에서 좌골 신경 또는 그것의 근원의 자극(irritation)으로부터 유래되는 통증을 포함하는 증상의 집합으로 정의된다.

"오십견(Frozen shoulder)" 또는 "유착성 관절낭염(adhesive capsulitis)"은 본원에서 견관절(shoulder joint)을 둘러싸는 연결 조직 또는 견관절(shoulder capsule) 자체가, 만성 통증을 일으키고, 염증이 생기고 딱딱해지는 증상으로 정의된다.

"강직성 척추염(Ankylosing spondylitis)" 또는 "모르부스 베츠테루(Morbus Bechterew)"는 만성의, 염증성 관절염 및 자가면역 질환이다. 그것은 주로 뼈 내 관절 및 골반(pelvis) 내 사크로일리움(sacroilium)에 영향을 미치고, 궁극적으로 뼈의 융합을 초래한다.

본 발명에 따른 공결정의 바람직한 실시예에 있어서, NSAID는 에테르, 티오에테르, 알코올, 티올, 알데하이드, 케톤, 티오케톤, 질산에스테르, 인산에스테르, 티오인산에스테르, 에스테르, 티오에스테르, 황산에스테르, 카르복실산, 포스포닉산, 포스피닉산, 설포닉산, 아마이드, 일차 아민, 이차 아민, 암모니아, 삼차 아민, 티오시안염, 시안아마이드, 옥심, 니트릴, 디아조, 오르가노할라이드, 니트로, s-헤테로 사이클릭 고리, 티오펜, n-헤테로 사이클릭 고리, 피롤, o-헤테로 사이클릭 고리, 퓨란, 에폭사이드, 퍼록사이드, 히드록사믹산, 이미다졸, 및 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 기능기를 가지고;

바람직하게 상기 NSAID는 알코올, 티올, 에스테르, 카르복실산, 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 기능기를 가진다.

또 다른 실시예에서 상기 NSAID는 알코올, 에스테르, 또는 카르복실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 기능기를 가진다.

본 발명에 따른 공결정의 추가 실시예에서, 상기 NSAID/s는 트라마돌 단독, 또는 트라마돌 및 대응하는 활성 제제/들의 혼합물과 비교하여 하기 방식으로 선택된다:

●공결정의 용해도 증가; 및/또는

●공결정의 용량반응(dose response) 증가; 및/또는

●공결정의 효능 증가; 및/또는

●공결정의 용출 증가; 및/또는

●공결정의 생체이용률 증가; 및/또는

●공결정의 안정성 증가; 및/또는

●공결정의 흡습성 감소; 및/또는

●공결정의 형태 다양성(form diversity) 감소; 및/또는

●공결정의 형태(morphology) 조절됨.

"트라마돌 및 대응하는 활성 성분/들의 혼합물"은 화합물 간에 어떠한 커플링 힘 없이 단순히 물리적 혼합물인 트라마돌과 활성 성분 또는 성분들 문제의 (NSAID/s)의 혼합물에 관한 것으로 정의되고 그러므로 염 또는 다른 공결정을 포함하지 않는다.

본 발명에 따른 공결정에 대한 추가 실시예에서, 트라마돌과 NSAIDs 간의 몰랄비는 1이 다르다. 이것은 공결정의 모든 이점을 가지는 고정 복용량 내 트라마돌과 활성 성분/들 간에 비-등몰 비(non-equimolar ratio)에 대한 개발을 하여 얻는 이점일 것이다.

NSAIDs는 약학적으로 우수하게 사용되어온 -100년 이상임에도 불구하고- 그것의 상표인 아스피린으로 공지된 아세틸살리실산과 함께, 수많은 통증 증상에 진통제 활성을 가진다. 아스피린을 제외한 일반적으로 사용된 다른 NSAIDs (및 COX-INHIBITORS) 또한 이부프로펜, 나프록센 또는 디클로페낙처럼 항염증 작용의 중심에 있고 전세계적으로 약학적 화합물에 가장 자주 적용되는 것들 중에 하나이다. 그들 활성의 근원은 프로스타글란딘 엔도퍼록사이드 합성효소 (PGHS)의 2가지 활성 중 하나인, 사이클로옥시게나제 (COX)를 억제하는 것이다. 그것은 프로스타글란딘 경로에 있어 주요 효소이다. 바람직한 NSAIDs는, 카르복실산 기능을 가지는 것들이다. 바람직한 실시예는, 살리실산염, 안트라닐산염, 아릴아세트산/아릴알칸산, 및 아릴프로피오닉산을 포함한다.

파라세타몰/아세트아미노펜을 NSAID로 간주해야 하는지 여부가 학문적으로 논쟁이 되고 있다. 그러므로 - 본 발명의 실시예에서- 파라세타몰/아세트아미토펜은 NSAIDs로 간주하지 않고 그러므로 본 발명에 따른 (나열된) NSAIDs (공결정 전구체)로부터 제외/부인되었다(excluded/disclaimed).

본 발명에 따른 공결정의 추가 실시예에서, NSAID 하기에서 선택된다:

- 아세틸살리실산;

- 트리플루살;

- HTB (2-하이드록시-4-트리플루오로메틸 벤조산);

- 디플루니살;

- 메클로페나믹산;

- 메페나믹산;

- 니플루믹산;

- 플루페나믹산;

- 디클로페낙;

- 로나졸락;

- 아세메타신;

- 인도메타신;

- 톨메틴;

- 술린닥;

- 에토돌락;

- 케테롤락;

- 플루비프로펜;

- (RS)-플루비프로펜;

- 에스플루비프로펜;

- 이부프로펜;

- (RS)-이부프로펜;

- S-(+)-이부프로펜;

- 케토프로펜;

- (rac)-케토프로펜;

- R-(-)-케토프로펜;

- 베르모프로펜;

- 페루비프로펜;

- 테노살;

- 아세뉴라믹산;

- 피라졸락;

- 자이노프로펜;

- 플로부펜;

- 아니롤락;

- 졸리프로펜;

- 브롬페낙;

- 페메돌락;

- 덱스페메돌락;

- 빈다리트;

- 로마자리트;

- 나프록센;

- (S)-나프록센;

- (R)-나프록센;

- 티아프로페닉산;

- 케토롤락;

- 펜부펜;

- 페노프로펜;

- 플로부펜; 또는

- 옥사프로진.

적어도 하나의 입체 센터(stereogenic center)를 가지는 이들 모든 NSAIDs은 본원에서 그들의 라세미 형태로 포함되거나 또는 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 또는 그들의 혼합물로 포함되는 것으로 이해될 것이다.

추가 실시예에서 NSAID는 선택적 COX-2 저해제, 콕시브(Coxib)이다. 그러므로, 본 발명에 따른 또 다른 바람직한 실시예는 트라마돌 및 콕시브인 NSAID로부터 선택된 적어도 하나의 COX-저해제를 포함하는 약학적 화합물에 관한 것이다. 콕시브의 실시예는 다음과 같다: 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 및 시미콕시브.

그러므로, 특히 바람직한 것은 트라마돌 및 셀레콕시브를 포함하는 약학적 화합물, 바람직하게 (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브를 포함하는 약학적 화합물이다.

본 발명에 따른 공결정의 추가 실시예에 있어서, 상기 NSAID는 다음에서 선택된다:

- 아세틸살리실산;

- 트리플루살;

- HTB (2-하이드록시-4-트리플루오로메틸 벤조산);

- 디플루니살;

- 메클로페나믹산;

- 메페나믹산;

- 니플루믹산;

- 플루페나믹산;

- 디클로페낙;

- 로나졸락;

- 아세메타신;

- 인도메타신;

- 톨메틴;

- 술린닥;

- 에토돌락;

- 케테롤락;

- 플루비프로펜;

- (RS)-플루비프로펜;

- 에스플루비프로펜;

- 이부프로펜;

- (RS)-이부프로펜;

- S-(+)-이부프로펜;

- 케토프로펜;

- (rac)-케토프로펜;

- R-(-)-케토프로펜;

- 베르모프로펜;

- 페루비프로펜;

- 테노살;

- 아세뉴라믹산;

- 피라졸락;

- 자이노프로펜;

- 플로부펜;

- 아니롤락;

- 졸리프로펜;

- 브롬페낙;

- 페메돌락;

- 덱스페메돌락;

- 빈다리트;

- 로마자리트;

- 나프록센;

- (S)-나프록센;

- (R)-나프록센;

- 티아프로페닉산;

- 케토롤락;

- 펜부펜;

- 페노프로펜;

- 플로부펜; 또는

- 옥사프로진; 또는

- 셀레콕시브,

- 에토리콕시브,

- 루미라콕시브,

- 파레콕시브,

- 로페콕시브,

- 발데콕시브, 또는

- 시미콕시브.

용어 "염"은 이것이 이온 형태로 추정되거나 또는 하전되거나 또는 상대-이온 (양이온 또는 음이온)과 커플링되거나 또는 용액 상태에 있는 것으로 추정된다는 점에서 본 발명에 따른 트라마돌 및 NSAIDs의 어떠한 형태를 의미하는 것으로도 이해될 수 있다. 이것은 또한 다른 분자 및 이온과 NSAIDs 또는 트라마돌의 착물(complex), 특히 이온 결합을 통해 착화된 착물로 이해될 수 있다. 이것은 또한 생리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

본 발명에 따른 용어 "용매화물(solvate)"은 화합물이 비-공유 결합하는 다른 분자 (극성 용매일 가능성이 높음) 특히 수화물 및 알코올 용매화물, 예를 들어 메탄올 용매화물이 포함됨,를 통해 그것에 부착했다는 점에서 어떠한 형태의 트라마돌 또는 NSAID도 의미하는 것으로 이해될 것이다.

트라마돌과 함께 공결정 전구체로 상당히 흥미로운 NSAID는 판매되는 약물 나프록센이다. 그것의 (S)-거울상이성질체의 화합물명, 판매되는 (S)-나프록센은, (S)-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오닉산이고, 그리고 이것은 또한 생리학적으로 허용가능한 염으로 기재된다. 그것은 실험식 C₁₄H₁₄O₃ 이고, Mp 는 153℃ 그리고 pKa 는 4.2이다.

(S)-나프록센

(R)-거울상이성질체, (R)-나프록센, 화합물명이 (R)-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오닉산이고, 동일 화학식 C₁₄H₁₄O₃이며, Mp는 153℃ 그리고 pKa는 4.2로서, 다름 화학식으로 나타낸다.

(R)-나프록센

그러므로, 본 발명에 또 다른 매우 바람직한 양태는 NSAID이 나프록센, 그것의 거울상이성질체 또는 그것의 염인 본 발명에 따른 공결정이다. 특히 그것은 NSAID이 (S)-나프록센 또는 (R)-나프록센인, 본 발명에 따른 공결정에 관한 것이다.

본 발명에 따른 또 다른 실시예는, 트라마돌이 (-)-트라마돌 또는 (+)-트라마돌인, 본 발명에 따른 공결정에 관한 것이다.

하기 보다 상세히 기술된 바와 같이 트라마돌 특히 그것의 거울상이성질체 (+)-트라마돌 및 (-)-트라마돌은 나프록센, 특히(S)-나프록센 및 (R)-나프록센과 함께 공결정을 형성한다. 일반적으로 수득된 공결정은 NSAID를 형성하는 각각의 공결정의 구조에 의존하는 특이적 화학량론(stoichiometry)을 가진다. 공결정 전구체인 나프록센과 트라마돌 간의 공결정의 구체적인 경우에 있어서 트라마돌과 나프록센 간의 분자 비는 1 대 2이다.

본 발명에 따른 추가적인 바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 공결정은 다음에서 선택된다

●유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (-)-트라마돌 및 (S)-나프록센을 포함하는 공결정;

●유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 (R)-나프록센을 포함하는 공결정;

●유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (-)-트라마돌 및 (S)-나프록센을 포함하는 공결정 및 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 (R)-나프록센을 포함하는 공결정의 거울상 이성질체들의 혼합물;

● 공결정 용매화물, 바람직하게 공결정 알코올 용매화물, 가장 바람직하게 메탄올 용해화물인 상기 공결정들 중 어느 하나.

이들 선택된 공결정 중의 상당히 바람직한 실시예에 있어서, 트라마돌과 나프록센 간의 분자 비는 1:2 이다.

유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (-)-트라마돌 및 (S)-나프록센을 포함하는 발명 또는 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 (R)-나프록센을 포함하는 발명, 또는 이들 공결정의 거울상이성질체 혼합물에 따른 1:2의 트라마돌과 나프록센 간의 분자 비를 가지는 공결정의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 공결정은 4.3, 8.7, 9.5, 10.2, 10.6, 11.3, 12.1, 12.7, 13.2, 13.7, 14.3, 14.6, 14.8, 15.5, 15.7, 16.0, 16.2, 17.0, 17.4, 17.9, 18.1, 18.7, 19.1, 19.4, 19.7, 20.1, 20.5, 20.8, 21.1, 21.4, 21.6 및 21.8 [ °]에서 피크 [2θ] 를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

상기 2θ값은 구리 방사선을 사용하여 수득할 수 있다 (Cu_K _α1 1.54060Å).

유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (-)-트라마돌 및 (S)-나프록센을 포함하는 발명 또는 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 (R)-나프록센을 포함하는 발명, 또는 이들 공결정의 거울상이성질체 혼합물에 따른 1:2의 트라마돌과 나프록센 간의 분자 비를 가지는 공결정의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 공결정은 3247, 2942, 1699, 1633, 1605, 1583, 1485, 1380, 1271, 1223, 1160, 1029, 851, 789 및 704 cm^- ¹에서 흡수선(absorption bands)을 가지는 Fourier Transform Infra Red Pattern을 보인다.

유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (-)-트라마돌 및 (S)-나프록센을 포함하는 발명 또는 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 (R)-나프록센을 포함하는 발명, 또는 이들 공결정의 거울상이성질체 혼합물에 따른 1:2의 트라마돌과 나프록센 간의 분자 비를 가지는 공결정의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 공결정은 다음 수치를 가지는 모노클리닉 유닛 셀(monoclinic unit cell)을 가진다:

a = 9.512(2) Å

b = 40.5736(11) Å

c = 10.323(4) Å

α = 90 °

β = 96.29(1) °

γ = 90 °

유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (-)-트라마돌 및 (S)-나프록센을 포함하는 발명 또는 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 (R)-나프록센을 포함하는 발명, 또는 이들 공결정의 거울상이성질체 혼합물에 따른 1:2의 트라마돌과 나프록센 간의 분자 비를 가지는 공결정의 바람직한 실시예에 있어서, 녹는점에 대응하는 공결정의 흡열성 샤프 피크(endothermic sharp peak) 는 82℃ 에서 개시(onset)된다.

유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (-)-트라마돌 및 (S)-나프록센을 포함하는 발명 또는 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 (R)-나프록센을 포함하는 발명, 또는 이들 공결정의 거울상이성질체 혼합물에 따른 1:2의 트라마돌과 나프록센 간의 분자 비를 가지는 공결정의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 녹는점에 대응하는 공결정의 흡열성 샤프 피크(endothermic sharp peak) 는 82℃ 내지 84℃ 에서 개시(onset)된다.

또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 (R)-나프록센을 포함하는 발명에 따른 1:2의 트라마돌과 나프록센 간의 분자 비를 가지는 공결정은 메탄올 용매의 형태에 있다.

유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 (R)-나프록센을 포함하는 메탄올 용매의 형태에 있는 본 발명에 따른 1:2의 트라마돌과 나프록센 간의 분자 비를 가지는 공결정의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 공결정은 4.1, 6.6, 9.0, 9.2, 10.4, 11.0, 11.5, 12.3, 12.5, 12.7, 13.0, 13.2, 13.8, 14.9, 15.4, 16.2, 17.2, 17.6, 18.1, 18.5, 19.1, 19.3, 19.6, 19.9, 20.1, 20.4, 20.9, 21.0, 21.5, 22.0, 22.3 및 22.6 [ °] 에서 피크 [2θ]를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

2θ 값을 구리 방사선을 사용하여 수득하였다 (Cu_K _α1 1.54060Å).

유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 (R)-나프록센을 포함하는 메탄올 용매의 형태에 있는 본 발명에 따른 1:2의 트라마돌과 나프록센 간의 분자 비를 가지는 공결정의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 공결정은 3523, 3151, 2928, 2861, 2465, 1706, 1632, 1603, 1567, 1485, 1461, 1445, 1417, 1388 및 1362 cm^-1에서 흡수선을 가지는 Fourier Transform Infra Red Pattern을 나타낸다.

하기 보다 상세히 기재하는 바와 같이 트라마돌은 (S)-나프록센과 함께 공결정을 형성한다. 일반적으로 수득된 공결정은 각각의 공결정 전구체의 구조에 의존하는 특이적 화학량론을 가진다. NSAID으로 (S)-나프록센을 가지는 공결정의 이러한 특정 경우에 트라마돌과 (S)-나프록센의 분자 비는 1 대 2 이다.

트라마돌과 함께 공결정 전구체가 될 상당히 흥미로운 NSAID는 콕시브(Coxib이다). 이들 중 가장 중요한 것은 판매되고 있는 약물인 셀레콕시브가다. 그것의 화합물명은 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-피라졸-1-일]벤젠술폰아마이드이다. 그것은 실험식 C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S 이다.

셀레콕시브

본 발명에 따른 공결정의 추가 실시예에 있어서,상기 NSAID는 다음에서 선택된다:

- 셀레콕시브,

- 에토리콕시브,

- 루미라콕시브,

- 파레콕시브,

- 로페콕시브,

- 발데콕시브, 또는

- 시미콕시브.

본 발명에 따른 또 다른 가장 바람직한 양태는 NSAID가 셀레콕시브 또는 그것의 염인, 본 발명에 따른 공결정에 관한 것이다.

하기 보다 상세히 기재하는 바와 같이 트라마돌 -특히 라세미화물 -은 셀레콕시브와 공결정을 형성한다. 일반적으로 수득한 공결정은 NSAID을 형성하는 각각의 공결정의 구조에 의존하는 특이적 화학량론을 가진다. 공결정 전구체인 (rac)-트라마돌 및 셀레콕시브 간의 공결정에 대한 구체적인 경우에 있어서 트라마돌과 셀레콕시브 간의 분자 비는 1 대 1 이다.

본 발명에 따른 바람직한 추가 실시예에 있어서, 본 발명에 따른 공결정은 다음으로부터 선택된다

●유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (rac)-트라마돌 및 셀레콕시브를 포함하는 공결정;

●유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 셀레콕시브를 포함하는 공결정;

●유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (-)-트라마돌 및 셀레콕시브를 포함하는 공결정; 또는 바람직하게

●(rac)-트라마돌·HCl (트라마돌의 염산염) 및 셀레콕시브를 포함하는 공결정.

이들 선택된 공결정의 상당히 바람직한 실시예에 있어서, (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브 간의 분자 비는 1:1이다.

본 발명에 따라 (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브 간의 분자 비가 1:1인 공결정의 바람직한 실시예에서, 상기 공결정은 7.1, 9.3, 10.2, 10.7, 13.6, 13.9, 14.1, 15.5, 16.1, 16.2, 16.8, 17.5, 18.0, 19.0, 19.5, 19.9, 20.5, 21.2, 21.3, 21.4, 21.8, 22.1, 22.6, 22.7, 23.6, 24.1, 24.4, 25.2, 26.1, 26.6, 26.8, 27.4, 27.9, 28.1, 29.1, 29.9, 30.1, 31.1, 31.3, 31.7, 32.5, 32.8, 34.4, 35.0, 35.8, 36.2 및 37.2 [ °]에서 피크 [2θ]를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

2θ 값을 구리 방사선 (Cu_K _α1 1.54060Å)을 사용하여 수득하였다.

본 발명에 따라 (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브 간의 분자 비가 1:1인 공결정의 바람직한 실시예에서, 상기 공결정은 3481.6 (m), 3133.5 (m), 2923.0 (m), 2667.7 (m), 1596.0 (m), 1472.4 (m), 1458.0 (m), 1335.1 (m), 1288.7 (m), 1271.8 (m), 1168.7 (s), 1237.3 (m), 1168.7 (s), 1122.6 (s), 1100.9 (m), 1042.2 (m), 976.8 (m), 844.6 (m), 820.1 (m), 786.5 (m) 625.9 (m) cm^- ¹에서 흡수선을 가지는 Fourier Transform Infra Red Pattern을 나타낸다.

본 발명에 따라 (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브 간의 분자 비가 1:1인 공결정의 바람직한 실시예에서, 상기 공결정은 다음 수치를 가지는 오르소롬빅 유닛 셀(orthorhombic unit cell)을 가진다:

a = 11.0323(7) Å

b = 18.1095(12) Å

c = 17.3206(12) Å

본 발명에 따라 (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브 간의 분자 비가 1:1인 공결정의 바람직한 실시예에서, 녹는점에 대응하는 공결정의 흡열성 샤프 피크(endothermic sharp peak)는 164 ℃에서 개시(onset)된다.

본 발명에 따른 다른 실시예는 하기 단계를 포함하는 상기 설명된 본 발명에 따른 공결정의 생산 공정에 관한 것이다:

(a) 용매 내에 NSAID를 용해 또는 현탁; 선택적으로 주위 온도 보다 높되 용액 또는 분산액의 끓는점 보다 낮은 온도까지 상기 용매 또는 분산액을 가열;

(b) (a) 단계와 함께, 혹은 그 후에, 혹은 그 전에, 용매 내에 유리 염기 또는 염인 트라마돌을 함께 용해,

(c) (b) 용액을 (a) 용액에 첨가하고 그들을 혼합;

(d) (c) 단계의 혼합된 용액/분산액을 주위 온도까지 냉각;

(e) 선택적으로 상기 용매 모두 또는 일부를 증발; 및

(f) 결과물인 공결정을 여과.

(b) (a) 단계와 함께, 혹은 그 후에, 혹은 그 전에, 용매 내에 유리 염기 또는 염인 트라마돌을 함께 용해, 선택적으로 (a) 단계에서 미리 NSAID과 함께 트라마돌을 용해시킴으로써 (a) 단계와 조합

(c) 선택적으로 (b) 용액을 (a) 용액에 첨가하고 그들을 혼합;

(d) 선택적으로 (a), (b) 또는 (c) 용액에 용매를 첨가하고 그들을 혼합;

(e) (a), (b), (c) 또는 (d) 단계의 혼합된 용액/분산액을 주위 온도 또는 그 이하로 냉각;

(f) 선택적으로 용매의 일부 또는 전부를 증발; 및

(g) 결과물인 공결정을 여과.

"주위온도(Ambient temperature)"는 여기에서 20 및 25℃ 사이 온도, 바람직하게 20℃ 인 온도로 정의된다.

이들 공정에서 이용할 수 있는 용매는 물 또는 유기 용매, 바람직하게 아세톤, 이소부틸 아세테이트, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 2-부탄올, 다이메틸카르보네이트, 클로로벤젠, 부틸에테르, 다이이소프로필에테르, 다이메틸포름아마이드, 에탄올, 물, 헥산 (또한 사이클로헥산), 이소프로판올, 메틸 에틸 케톤 (또한 메틸 이소부틸-케톤), 메탄올, 메틸 t-부틸 에테르, 3-펜타논, 톨루엔 및 1,1,1-트리클로로에탄, 가장 바람직하게 에탄올을 포함하는 알코올로 부터 선택되는 용매를 포함한다. 반드시 필요하지는 않지만 - (a) 단계 및 (c) 단계에서의 용매가 동일한 것이 바람직하다.

트라마돌 및 NSAID 간의 분자 비는 4:1 내지 1:4 사이, 바람직하게 3:1 내지 1:3 그리고 더욱 바람직하게 1:1 내지 1:2 이다.

바람직하게 (b) 단계에서 트라마돌-용액은 3M 및 0.01 M 사이 농도를 가진다.

본 발명에 따른 공결정의 일부는 전세계적으로 오랫동안 사용된 진통제의 특성을 가지는 공지된 약물이다. 이것으로 인해 본 발명의 추가 목적은 본 발명에 따른 공결정을 포함하는 약제에 관한 것이다.

그러므로 본 발명은 또한 상기 설명된 적어도 하나의 본 발명에 따른 공결정 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)을 포함하는 약제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 약리학적으로 허용가능한 매질 내 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 공결정을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

동일한 결정 내 두가지 활성 인자를 연합한 것은 몇몇 이점을 드러낸다. 연결됨으로써, 그들은 종종 단일의 화학적 실체(single chemical entity)로서 행동하여, 그러므로 치료, 제형화, 복용 등을 촉진시킨다. 이에 더불어, 활성 진통제인 NSAIDs 및 트라마돌 모두를 가지는 이들 공결정은 통증의 치료에 상당히 유용하고, 특히 또한 API 가 없는 염 내 반대 이온이 아니라면 약학적으로 추가되어도 어떠한 활성/중량 손실이 일어나지 않는다. 게다가 두가지 활성 인자는 특히 통증, 가능성 있게는 다양한 다른 질병 또는 증상의 치료에 있어서 서로를 보충한다. 그러므로, 본 발명에 따른 공결정은 기술 분야의 상태를 넘어 상당히 많은 이점들을 조합한다.

또 다른 이점은 다른 독특한 종(specie) 활성 인자가 연합하는 것은 또한 보다 우수한 혈액-뇌 장벽 통과능을 포함하는, 보다 우수한 약동학(Pharmacokinetic)/약역학(harmacodynamic)(PKPD)을 가지는 것처럼 보이며, 이는 통증 치료를 돕는다.

일반적으로, 트라마돌의 공결정이 사용된 대부분의 실험(예를 들어, 통증 등의 치료를 위해) 에서, 이들 공결정은 편리한 약학적 제형 또는 약제로 제형화될 것이다. 따라서, 트라마돌의 공결정의 바람직한 이점은, 특히 트라마돌 염산염 도는 유리 염기와 비교하였을 때, 개선된 약학적 특성 및 특징을 보일 것이다. 그러므로, 본 발명에 따른 트라마돌의 공결정은, 다음 특징들 중 적어도 하나, 바람직하게 그 이상을 나타낸다:

●매우 작은 입자 크기, 예를 들어 300μm 또는 그 이하; 또는

●반드시 응집체로부터 유리된 상태로 존재(be) 및/또는 잔존(remain)

; 또는

●흡습성이 미미하거나 없음; 또는

●속방출형(immediate release formulation) 또는 서방형(controlled release formulation)으로의 제형화를 도움; 또는

●상당한 화학적 안정성; 또는

만약 환자에게 주어지면

●혈액 수준 내 인터- 및 인트라-대상 가변성(variability)을 감소 ; 또는

●우수한 흡수율 나타냄 (예를 들어, 플라즈마 수준 또는 AUC 내 증가); 또는

●상당한 최대의 플라즈마 농도를 나타냄 (예를 들어, C_max); 또는

●플라즈마 내 피크 약물 농도에 이르는 시간 감소 (t_max); 또는

화합물의 반감기 내 변화(t₁ _/2), 특히 어느 방향에서 이러한 변화가 바람직하게 직접적인지(direct) 여부를 나타냄.

본 발명에 따른 약학적 조성물 또는 약제는 인간 및/또는 동물, 바람직하게 유아, 아동 및 어른에 대해 이러한 적용이 안전한 어떠한 형태이어도 무방하고 그리고 당업자에게 공지된 표준 공정에 의해 생산될 수 있다. 본 발명에 따른 약제는 예를 들어 근육내(intramuscular), 복강내(intraperitoneal), 또는 정맥내(intravenous) 주사, 경점막(transmucosal) 또는 설하(sublingual) 적용을 포함하여 비경구적으로(parenterally); 또는 태블릿, 펠렛, 과립, 캡슐, 로젠지, 수용액 또는 유성 용액, 현탁액, 에멀젼, 스트레이로 또는 액상 매질과 함께 재구성된 건분말 형태로 투여되는 것을 포함하여 경구적으로 투여될 수 있다.

전형적으로, 본 발명에 따른 약제는 본 발명에서 정의된 바와 같이 하나 또는 그 이상의 공결정 1-60 중량% 및 하나 또는 그 이상의 보조 물질(첨가제/부형제) 40-99 중량% 를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 또한 국소적으로 또는 좌약(suppository)으로 투여될 수 있다.

인간 및 동물을 위한 일일 복용량은 개별 종 또는 나이, 성별, 체중 또는 병의 정도 등등과 같은 기타 요소 내 그들의 기초를 가지는 요소들에 의존해 매우 다양하다. 바람직하게 인간을 위한 일일 복용량은 일일에 일회 또는 몇회 섭취하는 동안 투여되는 트라마돌이 5 내지 500 밀리그램 범위인 것이다.

본 발명에 따른 추가 양태는 통증, 바람직하게 당뇨병성 신경장애 또는 골관절염 또는 섬유근육통을 포함하는, 급성 통증, 만성 통증, 신경성 통증(neuropathic pain), 하이퍼알제시아(hyperalgesia), 이질통 또는 암 통증의 치료를 위해 상기 설명한 본 발명에 따른 공결정의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 추가 양태는 통증, 바람직하게 급성 통증, 만성 통증, 신경성 통증(neuropathic pain), 심한 통증 내지 보통의 통증, 하이퍼알제시아(hyperalgesia), 이질통 또는 암 통증, 당뇨병성 신경장애, 골관절염, 섬유근육통 포함; 류마티스 관절염, 강직성 척추염(Ankylosing spondylitis), 오십견 또는 좌골신경통의 치료를 위한 상기 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 공결정의 용도에 관한 것이다. 바람직하게 이들 용도는 상기 설명한 바와 같은 발명에 따른 약학적 조성물 또는 약제의 제형으로 제공된다.

현재 발명의 또 다른 목적은 상기 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 공결정을 충분한 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 제공함으로써, 통증, 바람직하게 당뇨병성 신경장애 또는 골관절염 또는 섬유근육통을 포함하는, 급성 통증, 만성 통증, 신경성 통증(neuropathic pain), 하이퍼알제시아(hyperalgesia), 이질통 또는 암 통증을 치료하는 방법이다. 바람직하게 본 발명에 따른 공결정은 예를 들어, 상기 설명한 바와 같은 발명에 따른 약학적 조성물 또는 약제의 형태와 같이 생리학적으로 적절한 형태로 제공된다.

본 발명은 하기 도면 및 실시예의 도움을 받아 하기에서 기재된다. 이들 기재는 단독으로 실시예의 방식으로만 주어지나 이것이 본 발명을 제한하지는 않을 것이다.

특히 통증 치료와 관련해서, 트라마돌의 신약 개발용 형태(new drugable form)를 제공함으로써, 트라마돌의 트라마돌의 특성을 개선하는 새로운 수단을 제공한다.

도 1:
(-)-트라마돌-(S)-나프록센 1:2 공결정의 분말 X-선 회절 패턴.
도 2:
(-)-트라마돌-(S)-나프록센 1:2 공결정의 DSC 분석.
도 3:
(-)-트라마돌-(S)-나프록센 1:2 공결정의 TG 분석.
도 4:
(S)-나프록센 4개 분자 및 (-)-트라마돌 2개 분자를 나타내는 SCXRD 분석에 의해 수득한 (-)-트라마돌-(S)-나프록센 1:2 공결정의 유닛 셀 구조.
도 5:
(+)-트라마돌-(R)-나프록센 1:2 메탄올 용매 공결정의 분말 X-선 회절 패턴.
도 6:
(+)-트라마돌-(R)-나프록센 1:2 메탄올 용매 공결정의 DSC 분석.
도 7:
(+)-트라마돌-(R)-나프록센 1:2 메탄올 용매 공결정의 TG 분석.
도 8:
(rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 1:1 공결정의 분말 X-선 회절 패턴.
도 9:
(rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 1:1 공결정의 DSC 분석.
도 10:
(rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 1:1 공결정의 TG 분석.
도 11:
2개 분자의 셀레콕시브 및 2개 분자의 트라마돌을 나타내는 SCXRD 분석에 의해 수득한 (rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 1:1 공결정의 유닛 셀 구조.

실시예

실시예 1a: (-)- 트라마돌 -( S )-나프록센 (1:2) 공결정 수득 공정.

20 mL 메탄올 내 (S)-나프록센 (2.14 g, 9.3 mmol) 용액을 10분 내에 10　mL 메탄올 내 (-)-트라마돌 (2.45 g, 9.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 결과물인 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고 용매를 진공 하에 증발시켜 밝은 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 -197℃까지 냉각시키고 실온으로 가온하여 무정형 (-)-트라마돌-(S)-나프록센 염을 백색 고체(4.59 g, 100%)로 수득하였다.

진행( Procedure ): 상기 수득한 무정형 (-)-트라마돌-(S)-나프록센 염 (1:1) (2.2 g, 4.46 mmol)을 10 mL 다이이소프로필 에테르 내에 현탁시키고 실온에서 7일 동안 교반하였다. 결과물인 현탁액을 여과하였다. 여과물을 ca. 2 mL 다이이소프로필 에테르로 세척하고 그리고 진공 하 40℃ (10 mm Hg)에서 24시간 동안 건조하여 1:2의 비율로 (-)-트라마돌-(S)-나프록센 공결정을 결정형 백색 고체로 수득하였다 (1.37 g, 85% 수득율은 시작 혼합물의 (S)-나프록센 함량으로 언급된다.).

실시예 1b: (-)- 트라마돌 -( S )-나프록센 (1:2) 공결정 수득 공정:

2 mL 이소프로판올 내 (-)-트라마돌 (0.58 g, 2.20 mmol) 용액을 60℃에서 2 mL 이소프로판올 내 (S)-나프록센 (1.02 g, 4.43　mmol, 2 eq)의 교반된 용액에 추가하였다. 결과물인 용액을 실온까지 냉각시키고 3번째 용매(a third of the solvent)를 증발시켰다. 상기 용액을 결정형 (-)-트라마돌-(S)-나프록센 (1:2) 공결정과 함께 접종하고 교반없이 48시간 동안 실온에서 그대로 두었다. 결과물인 현탁액을 여과하였고, 상기 여과액을 ca. 1 mL 이소프로판올로 세척하고 진공 (10 mm Hg) 하 60℃에서 24시간 동안 건조시켜 백색 고체인 공결정 (-)-트라마돌-(S)-나프록센을 1:2 비율로 수득하였다(1.31 g, 81%).

공결정의 특성화:

실시예 1에 따라 수득한 (-)-트라마돌-(S)-나프록센 (1:2) 공결정을 ¹H-NMR, FTIR, 분말 X-선 회절(분말 X-선 회절), 단일 결정 X-선 회절(single crystal X-ray diffraction), DSC 및 TG 에 의해 충분히 특성화하였다(도 1 ~ 4 참조).

선광도(optical rotation value)는 [α]²³ _D=+ 6 °(c=1.00, MeOH)이다.

(-)- 트라마돌 및 ( S )-나프록센 (1:2) 공결정의 분말 X-선 회절(분말 X-선 회절) ( PXRD ) 패턴(도 1 참조).

분말 회절 패턴을 트랜스미션 기하학(transmission geometry) 분야의 Cu_k _α방사선을 사용한 D8 Advance Series 2Theta/Theta 분말 회절계로 수득하였다. 상기 시스템은 V

NTEC-1 단일 양성자 카운팅 PSD, 제라늄 모토크로마토르(a Germanium monochromator), a ninety positions auto changer sample stage, fixed divergence slits 및 radial soller으로 구성되어 있다. 사용하는 프로그램: DIFFRAC plus XRD Commander V.2.4.1로 데이터 수집 및 EVA V.12.0 으로 평가(도 1 참조). 각도 2θ에서 피크가 발현하고 그 값은 표 1에 구체적으로 기술하고 있다.

(-)- 트라마돌 및 ( S )-나프록센 (1:2) 공결정 의 분말 X-선 회절에 의해 수득한 선택 피크 리스트.

각도 2θ ¹	d-값 (Å)	상대 강도 %	각도 2θ ¹	d-값 (Å)	상대 강도 %
4.296	20.55171	8.9	16.176	5.47506	4.0
8.659	10.20397	20.0	17.033	5.20140	9.1
9.458	9.34300	36.6	17.449	5.07826	4.2
10.209	8.65740	10.4	17.882	4.95625	3.1
10.634	8.31301	12.5	18.131	4.88881	7.3
11.302	7.82251	16.4	18.700	4.74132	100.0
12.118	7.29783	9.3	19.060	4.65259	29.6
12.693	6.96824	28.2	19.407	4.57012	15.7
13.241	6.68136	9.4	19.705	4.50167	32.7
13.754	6.43322	21.3	20.115	4.41077	41.6
14.278	6.19841	2.4	20.525	4.32376	11.6
14.626	6.05175	6.3	20.795	4.26805	12.1
14.790	5.98498	7.3	21.097	4.20773	16.5
15.551	5.69362	4.3	21.409	4.14714	13.2
15.711	5.63613	4.3	21.579	4.11476	13.8
16.015	5.52985	9.6	21.855	4.06355	8.4
¹The 2θ 값s were obtained using cupper 방사선 (Cu_K _α 1.54060Å)

(-)- 트라마돌 및 ( S )-나프록센 (1:2)의 공결정 의 ¹ H- NMR 스펙트럼:

z-gradient 5 mm BBO (Broadband Observe) 프로브를 구축하고 있는, Bruker Avance 400 Ultrashield NMR spectrometer 내 중수소화된 메탄올 (MeOH-d4) 내에서 양성자 핵 자성 공명 분석값을 기록하였다.

¹H NMR spectrum (in d4 - methanol at 400 MHz) d shows peaks at 1.47-1.96 (m, 8H), 1.51 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.17 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 2 Hz, J = 13 Hz, 1H), 2.57 (s, 6H), 2.88 (dd, J = 9 Hz, J = 13 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 6.82 (dd, J　= 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.19 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2 Hz, J　=　8 Hz, 2H), 7.70 (m, 6H).

(-)- 트라마돌 및 ( S )-나프록센 (1:2)의 공결정 의 FT - IR 스펙트럼:

(-)-트라마돌-(S)-나프록센의 코-스펙트럼의 FTIR 스펙트라 (ATR)를 MKII golden gate single reflection ATR system, 여기원으로서 mid-infrared source 및 DTGS detector가 구비된, Bruker Tensor 27을 사용하여 기록하였다. 상기 스펙트라는 4 cm^-1의 해상도에서 32 스캔을 수득하였다.

(-)-트라마돌-(S)-나프록센 공결정 (1:2)의 샘플은 3247, 2942, 1699, 1633, 1605, 1583, 1485, 1380, 1271, 1223, 1160, 1029, 851, 789 및 704 cm^-1에서 흡수 밴드 u_max 로 Fourier Transform Infra Red spectrum (ATR)을 나타낸다.

(-)- 트라마돌 및 ( S )-나프록센 (1:2)의 공결정 의 DSC 분석 (도 2 참조):

DSC 분석값을 Mettler Toledo DSC822e로 기록하였다. 1-2 mg의 샘플을 핀홀 뚜껑을 가지는 40 μL 알루미늄 도가니(alumina crucible) 내에서 무게를 달고, 질소(50 mL/min) 하에서, 10℃/min 30 내지 300℃에서, 가열하였다.

(-)-트라마돌-(S)-나프록센 공결정 (1:2)의 DSC 분석의 흡열 피크는 82℃에서의 개시(onset)되는 녹는점에 대응한다, 도 2 참조.

(-)- 트라마돌 및 ( S )-나프록센 (1:2)의 공결정 의 TG 분석 (도 3 참조):

Mettler Toledo SDTA851e로 열 분석값을 기록하였다. 3 - 4 mg의 샘플을 핀홀 뚜껑을 가지는 40 μL 알루미늄 도가니(alumina crucible) 내에서 무게를 달고, 질소(80 mL/min) 하에서, 10℃/min 30 내지 500℃에서, 가열하였다.

본 발명에 따른 (-)-트라마돌-(S)-나프록센 공결정 (1:2)의 TG 분석은 녹는점 이하 실온에서 중량 손실을 나타내지 않는다 (도 3 참조).

(-)- 트라마돌 및 ( S )-나프록센 (1:2)의 공결정 의 단일 결정 XRD 분석 (도 4 참조):

결정 구조를 단일 결정 X-선 회절 데이터로 결정하였다. 실시예 1에 따른 제조법으로부터 수득한 측정된 크리스탈은 편광(polarized light)을 사용해 제이스 스테레오현미경(Zeiss stereomicroscope)을 사용해 선택하였고 조작을 위한 프로텍팅 오일(protecting oil)로서 퍼플루오르폴리에테르 내에 침매된 inert conditions 상에서 준비하였다. 결정 구조 결정은 APPEX 2 4K CCD area detector, Mo_Ka 방사선을 가지는 FR591 rotating anode, 모노크로마토르로서 Montel mirrors 및 Kryoflex low temperature device (T　= 100 K)를 구비한 Bruker-Nonius diffractometer을 사용하여 수행하였다. Fullsphere data collection omega 및 phi scans. 사용한 프로그램: Data collection Apex2 V. 1.0-22 (Bruker-Nonius 2004), data reduction Saint + Version 6.22 (Bruker-Nonius 2001) 및 absorption correction SADABS V. 2.10 (2003). 결정 구조 용액은 SHELXTL Version 6.10 (Sheldrick, Universtit

t G

ttingen (Germany), 2000)를 사용해 수행되는 직접 방법(direct methods)을 사용해 수득하였고 그리고 XP 프로그램을 사용하여 시각화하였다. 미싱 원자(missing atoms)는 계속해서 difference Fourier synthesis로부터 위치가 설정되고 원자 리스트에 추가되었다. 모든 측정된 강도를 사용한 F₀ ²위 Least-squares refinement는 프로그램 SHELXTL Version 6.10 (Sheldrick, Universtit

t G

ttingen (Germany), 2000)을 사용하여 수행되었다. 모든 비 수소 원자는 anisotropic displacement parameters를 포함하여 세정되었다. 도 4에 공결정 구조를 도시하였다. (-)-트라마돌-(S)-나프록센 (1:2) 공결정에 대한 결정 데이터 및 구조 세정은 다음 표 2에 나타냈다.

(-)-트라마돌-(S)-나프록센 (1:2)의 공결정의 SCXRD 분석에 따른 가장 관련성 있는 구조 데이터

결정계	모노클리닉
Space group:	P2₁
A (Å)	9.512(2)
B (Å)	40.5736(11)
C (Å)	10.323(4)
a (°)	90
b (°)	96.29(1)
g (°)	90
Z	2
Volume (Å³)	3959.9(16)

실시예 2: (+)- 트라마돌 -( R )- 나프록센 (1:2) 공결정

(+)- 트라마돌 -( R )-나프록센 (1:2) 공결정 수득 공정:

4 mL 메탄올 내 (R)-나프록센 (751 mg, 3.26 mmol) 용액을 1 mL 메탄올 내 (+)-트라마돌 (430 mg, 1.63 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 도안 교반하고 용매를 진공 하에서 증발시켜 오일을 수득하였고, 이를 -197℃까지 냉각시켜 고형화하였다. 결과물인 고체를 10 mL의 다이이소프로필 에테르에 현탁시키고 그리고 실온에서 7일 동안 교반하였다. 결과물인 현탁액을 여과하였다. 여과물을 5 mL 다이이소프로필 에테르로 세척하고 그리고 진공 하 40℃ (10 mm Hg)에서 16 시간 동안 건조하여 1: 2 비율의 (+)-트라마돌-(R)-나프록센 공결정을 결정형 백색 고체로 수득하였다 (620 mg, 53%).

공결정의 특성화:

실시예 2에 따라 수득한 (+)-트라마돌-(R)-나프록센 (1:2) 공결정을 ¹H-NMR, FTIR, 분말 X-선 회절, DSC 및 TG에 의해 충분히 특성화하였다.

수득한 모든 데이터가 실시예 1의 그것의 거울상이성질체 (-)-트라마돌-(S)-나프록센 (1:2) 공결정에 대해 수득한 데이터와 동일했고, 오직 [a]²³ _D= - 7 °c=1.00, MeOH)의 선광도(optical rotation value) 및 DSC (10℃/min): 84℃에서 개시(onset)되는 녹는점에 해당하는 흡열성 피크(endothermic peak)에만 차이가 있었다.

실시예 3: (+)- 트라마돌 -( R )- 나프록센 (1:2) 메탄올 용매 공결정

(+)- 트라마돌 -( R )-나프록센 (1:2) 메탄올 용매 공결정 수득 공정:

3 mL 메탄올 내 (R)-나프록센 (925 mg, 4.02 mmol) 용액을 1 mL 메탄올 내 (+)-트라마돌 (530 mg, 2.01 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반하고 용매의 반 정도를 증발시켰다. 결과물인 용액을 실온에서 그대로 두었다가 24시간 후에 고형화하였다. 상기 고체를 여과하고, 여과물을 2 mL 메탄올로 세척하고 그리고 진공 하 (10 mm Hg) 4시간 동안 건조하여 메탄올 용매 (+)-트라마돌-(R)-나프록센 1:2 공결정을 결정형 백색 니들 (610　mg, 42%)로 수득하였다.

공결정의 특성화:

실시예 3에 따라 수득한 (+)-트라마돌-(R)-나프록센 (1:2) 메탄올 용매 공결정을 ¹H-NMR, FTIR, 분말 X-선 회절, DSC 및 TG에 의해 충분히 특성화하였다 (도 5 내지 8 참조).

선광도는 [α]²³ _D= -5 °(c=1.00, MeOH).

(+)- 트라마돌 -( R )-나프록센 메탄올 용매 (1:2) 공결정 의 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴(도 5 참조):

NTEC-1 단일 양성자 카운팅 PSD, 제라늄 모토크로마토르(Germanium monochromator), 나인티 포지션스 오토 체인져 샘플 스테이지(ninety positions auto changer sample stage), 고정된 분산 슬릿(fixed divergence slit) 및 래디알 솔러(radial soller)로 구성되어 있다. 사용하는 프로그램: DIFFRAC plus XRD Commander V.2.4.1 으로 데이터 수집 및 EVA V.12.0 으로 평가(도 5 참조). 각도 2θ에서 피크가 발현하고 d-값은 표 3에 구체적으로 기술하고 있다.

(+)- 트라마돌 -( R )-나프록센 메탄올 용매 (1:2) 공결정 의 분말 X-선 회절에 의해 수득한 선택 피크 리스트.

각도 2θ¹	d-값 (Å)	상대 강도 %	각도 2θ¹	d-값 (Å)	상대 강도 %
4.118	21.44081	12.1	17.204	5.15004	19.0
6.606	13.37037	1.4	17.610	5.03216	10.4
9.002	9.81544	3.7	18.124	4.89075	100.0
9.190	9.61534	3.2	18.499	4.79232	30.4
10.447	8.46109	49.5	19.080	4.64786	55.8
11.043	8.00578	39.3	19.352	4.58308	12.5
11.547	7.65723	2.5	19.643	4.51573	9.8
12.266	7.21033	7.8	19.898	4.45840	12.6
12.498	7.07682	8.9	20.074	4.41971	9.0
12.671	6.98047	4.1	20.424	4.34491	8.3
13.041	6.78342	4.6	20.881	4.25078	45.4
13.191	6.70672	5.3	21.035	4.22003	28.5
13.778	6.42196	6.0	21.552	4.11988	36.9
14.907	5.93807	19.4	22.023	4.03290	13.3
15.384	5.75499	6.6	22.263	3.98986	33.4
16.195	5.46846	6.3	22.580	3.93462	7.6
¹2θ 값은 구리 방사선을 사용하여 수득하였다 (Cu_K _α 1.54060Å)

(+)- 트라마돌 -( R )-나프록센 메탄올 용매 (1:2) 공결정 의 ¹ H- NMR 스펙트럼:

z-gradient 5 mm BBO (Broadband Observe) 프로브를 구축하고 있는, Bruker Avance 400 Ultrashield NMR spectrometer 내 중수소화된 메탄올 (MeOH-d4) 내에서 양성자 핵 자성 공명 분석값을 기록하였다. 스펙트라는 0.6 mL의 중수소화된 용매 내에 2 - 10 mg 샘플을 용해시켜 수득하였다. ¹H NMR spectrum (in d4-methanol at 400 MHz) d shows peaks at 1.41 - 1.93 (m, 8H), 1.51 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.13 (m, 1H), 2.52 (m, 7H), 2.87 (dd, J = 9 Hz, J = 13 Hz, 1H), 3.35 (2 x MeOH), 3.77 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 6.81 (dd, J　= 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.18 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1 Hz, J　=　8 Hz, 2H), 7.66 - 7.74 (m, 6H).

(+)- 트라마돌 -( R )-나프록센 메탄올 용매 (1:2) 공결정의 FT - IR 스펙트럼:

(+)-트라마돌-(R)-나프록센 메탄올 용매 (1:2) 공결정의 FTIR 스펙트라 (ATR)를 MKII golden gate single reflection ATR system, 여기원(excitation source)으로서 mid-infrared source 및 DTGS detector가 구비된, Bruker Tensor 27을 사용하여 기록하였다. 상기 스펙트라는 4 cm^-1의 해상도에서 32 스캔을 수득하였다. (+)-트라마돌-(R)-나프록센 메탄올 용매 (1:2) 공결정의 샘플을 3523, 3151, 2928, 2861, 2465, 1706, 1632, 1603, 1567, 1485, 1461, 1445, 1417, 1388 및 1362 cm^- ¹ 에서 흡수 밴드 u_max 로 Fourier Transform Infra Red spectrum (ATR)을 나타낸다.

(+)- 트라마돌 -( R )-나프록센 메탄올 용매 (1:2) 공결정 의 DSC 분석(도 6 참조):

DSC 분석값을 Mettler Toledo DSC822e로 기록하였다. 1-2 mg의 샘플을 핀홀 뚜껑을 가지는 40 μL 알루미늄 도가니(alumina crucible) 내에서 무게를 달고, 질소(50 mL/min) 하에서, 10℃/min 30 내지 300℃에서, 가열하였다. 측정된 (+)-트라마돌-(R)-나프록센 메탄올 용매 공결정 (1:2) 의 endothermic peaks는 44℃ 및 60℃에서 개시(onset)된다, 도 6 참조.

(+)- 트라마돌 -( R )-나프록센 메탄올 용매 (1:2) 공결정 의 TG 분석(도 7 참조):

Mettler Toledo SDTA851e로 열 분석값을 기록하였다. 3 - 4 mg의 샘플을 핀홀 뚜껑을 가지는 40 μL 알루미늄 도가니(alumina crucible) 내에서 무게를 달고, 질소(80 mL/min) 하에서, 10℃/min로 30 내지 500℃에서, 가열하였다. 본 발명에 따른 (+)-트라마돌-(R)-나프록센 메탄올 용매 (1:2) 공결정 의 TG 분석은 40 및 140℃ 사이에서 7.2%의 중량 손실을 나타내고 160℃부터는 분해되었다 (도 7 참조).

실시예 4: ( rac )- 트라마돌 · HCl - 셀레콕시브 (1:1) 공결정

( rac )- 트라마돌 · HCl - 셀레콕시브 (1:1) 공결정 수득 공정:

실시예 4a: (용매- 보조된 분쇄를 통한 제조)

5mL 스텐리스 스틸 볼-밀 리액터(stainless steel ball-mill reactor)을 두개의 7mm 스틸 볼, (rac)-트라마돌 염화 수소산염 (48mg, 0.16mmol), 셀레콕시브 (61mg, 0.16mmol, 1eq) 및 1 드롭의 메틸 이소뷰틸 케톤으로 하전시켰다. 상기 리액터를 45분 동안 30Hz 에서 흔들었다(agitate). 용매의 잔재(traces)를 진공 하에서 제거하여 (rac)-트라마돌·HCl - 셀레콕시브 (1:1) 공결정을 백색 고체로 수득하였다(109 mg, 정량 수득율).

실시예 4b: (결정화를 통한 라지 스케일)

기계적 교반기, 첨가 깔때기(funnel) 및 트라마돌·HCl (26.54 g, 88.5 mmol) 및 셀레콕시브 (33.74 g, 88.5 mmol, 1 eq.)을 함유하는 냉각기가 구비된 1 L three necked flask에 122 mL 에탄올을 첨가하였다. 결과물인 현탁액을 환류기로 가열하였다 (완전 용해). 사이클로헥산(203 mL)을 천천히 환류 (추가 시간 20 min)를 유지하는 용액에 첨가하고 그리고나서, 상기 용액을 교반하면서 천천히 실온까지 냉각하였다. 상기 용액을 실시예 4a에서 수득한 형태로 55 ℃에서 접종했고 결정화가 시작됐다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 냉각시켰다. 백색 고체를 sintered funnel n °3 로 여과하고 0-5 ℃ (1 vol., 60 mL에서, (0.6 : 1) EtOH / cyclohexane)의 용매 혼합물로 세척하였다. 실온에서 진공하 2일 동안 건조시킨 ㅎ후에, (rac)-트라마돌·HCl - 셀레콕시브 (1:1) 공결정을 백색 고체로 수득하였다 (54.6 g, 91 % 수득율).

공결정의 특성화:

실시예 4에 따라 수득한 (rac)-트라마돌·HCl - 셀레콕시브 (1:1) 공결정을 ¹H-NMR, FTIR, 분말 X-선 회절, DSC 및 TG으로 충분히 특성화하였다 (도 8 내지 10 참조)

( rac )- 트라마돌 · HCl 및 셀레콕시브 (1:1) 공결정 의 분말 X-선 회절 ( PXRD ) 패턴: (도 8 참조):

Bragg-Brentano 기하학 분야에서 CuK_α 방사선을 가지는 Philips X'Pert diffractometer를 사용하여 PXRD 분석을 수행하였다. 상기 시스템은 1차원의, 리얼 타임 멀티플 스트립 디텍터(real time multiple strip detector)를 구비하고 있었다. 상기 측정 파라미터는 다음과 같다: 2θ의 범위는 분(min) 당 8.8°의 스캔율에서 3 °내지 40°였다 (도 8 참조). 각도 2θ 및 d-값에서 발현된 피크를 표 4에 상세히 기재하였다:

(rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브 (1:1) 공결정의 분말 X-선 회절에 의해 수득한 선택 피크 리스트

각도 2θ¹	d-값 (Å)	상대 강도 %	각도 2θ¹	d-값 (Å)	상대 강도 %
7.06	12.52	29	23.57	3.78	15
9.32	9.49	1	24.11	3.69	13
10.21	8.67	5	24.36	3.65	10
10.69	8.27	2	25.20	3.53	6
13.64	6.49	10	26.12	3.41	11
13.86	6.39	14	26.58	3.35	2
14.13	6.27	100	26.77	3.33	2
15.53	5.71	3	27.45	3.25	5
16.10	5.51	6	27.94	3.19	4
16.25	5.45	5	28.13	3.17	3
16.85	5.26	44	29.07	3.07	9
17.50	5.07	12	29.91	2.99	3
18.00	4.93	11	30.15	2.96	3
19.05	4.66	38	31.11	2.88	3
19.48	4.56	11	31.34	2.85	5
19.91	4.46	25	31.74	2.82	1
20.48	4.34	25	32.49	2.76	3
21.18	4.19	11	32.83	2.73	2
21.27	4.18	11	34.42	2.61	1
21.44	4.14	8	35.04	2.56	2
21.80	4.08	18	35.76	2.51	1
22.14	4.02	3	36.24	2.48	2
22.56	3.94	14	37.19	2.42	1
22.73	3.91	32
¹2θ값은 구리 방사선(cupper radiation) 을 사용하여 수득하였다(Cu_K _α 1.54060Å)

( rac )- 트라마돌 · HCl 및 셀레콕시브 (1:1) 공결정 의 ¹ H- NMR 스펙트럼:

5 mm의 브로드밴드 프로브 ATB 1H/19F/X를 구축하고 있는, Varian Mercury 400 spectrometer 내에서 양성자 핵 자성 공명 분석값을 기록하였다. 스펙트라는 0.6 mL의 중수소화된 용매 내에 5 - 10 mg 샘플을 용해시켜 수득하였다.

¹H NMR spectrum (in d4-methanol at 400 MHz) d 는 7.97-7.90 (m, 2H); 7.53-7.46 (m, 2H); 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.22-7.14 (m, 4H); 7.12-7.09 (m, 1H); 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.90 (s, 1H); 6.83 (dd, J = 2.7 Hz, J = 8.2 Hz, 1H ); 3.80 (s, 3H); 2.98 (dd, J = 9.0 Hz, J = 13.3 Hz, 1H); 2.75-2.60 (m, 8H); 2.35 (s, 3H); 2.28-2.18 (m, 1H); 2.00-1.46 (m, 8H) ppm에서 피크를 나타낸다.

( rac )- 트라마돌 · HCl 및 셀레콕시브 (1:1) 공결정 의 FT - IR 스펙트럼:

FTIR 스펙트라를 beamsplitter KBr system, 여기원(excitation source)으로서 35 mW He-Ne laser 및 DTGS KBr detector가 구비된, Thermo Nicolet Nexus 870 FT-IR을 사용하여 기록하였다. 상기 스펙트라는 4 cm^-1의 해상도에서 32 스캔을 수득하였다.

샘플은 (KBr 펠렛) 3481.6 (m), 3133.5 (m), 2923.0 (m), 2667.7 (m), 1596.0 (m), 1472.4 (m), 1458.0 (m), 1335.1 (m), 1288.7 (m), 1271.8 (m), 1168.7 (s), 1237.3 (m), 1168.7 (s), 1122.6 (s), 1100.9 (m), 1042.2 (m), 976.8 (m), 844.6 (m), 820.1 (m), 786.5 (m) 625.9 (m) cm^-1에서 흡수 밴드를 가지는 Fourier Transform Infra Red spectrum을 나타낸다.

( rac )- 트라마돌 · HCl 및 셀레콕시브 (1:1) 공결정 의 DSC 분석 (도 9 참조):

Mettler DSC822^e로 DSC 분석값을 기록하였다. 1.6230 mg의 샘플을 을 핀홀 뚜껑을 가지는 40 μL 알루미늄 도가니(alumina crucible) 내에서 무게를 달고, 질소(50 mL/min) 하에서, 10℃/min로 30 내지 200℃에서, 가열하였다.

DSC 분석기 (10 ℃/min) 로 측정했을 때, 본 발명에 따른 결정의 신규한 유형은 녹는점에 대응하는 흡열성 샤프 피크(endothermic sharp peak)가 164.44 ℃ 에서 개시(onset)된다는 점에서 특징이 있다 (도 9 참조).

( rac )- 트라마돌 · HCl 및 셀레콕시브 (1:1) 공결정 의 TG 분석 (도 10 참석):

열 분석기 Mettler TGA/SDTA851^e로 열 분석값을 기록하였다. 3.0560 mg의 샘플을 핀홀 뚜껑을 가지는 70 μL 알루미늄 도가니(alumina crucible) 내에서 무게를 달고, 질소(50 mL/min) 하에서, 10℃/min로 30 내지 200℃에서, 가열하였다.

본 발명에 따른 결정형 형태에 관한 TG 분석은 30 및 200 ℃ 사이에서 현저한 중량 손실을 나타낸다.

( rac )- 트라마돌 · HCl 및 셀레콕시브 (1:1) 공결정 의 단일 결정에 대한 단일 결정 XRD 분석 (도 11 참조):

단일 결정 X-선 회절 데이터로 결정 구조를 결정하였다. 사용된 무색 프리즘은 동몰량(equimolar amount)의 (rac)-트라마돌 염산염 및 셀레콕시브의 IPA 및 헵탄 내에서 접종된 용액을 특성화한 것으로부터 수득하였다. 분석은 CCD 디텍터가 구비된 그래파이트 모노크로마티드(graphite monochromated) Mo K_α방사선을 가지는 Bruker Smart Apex diffractometer를 사용하여 실온에서 수행되었다. 파이 및 오메가 스캔을 사용하여 데이터를 수집하였다 (사용된 프로그램: SMART 5.6). 기준 강도의 상당한 감소는 관찰되지 않았다. 데이터 리덕션(reduction) (로렌쯔 및 편광 보정) 및 흡수 보정이 적용되었다 (사용된 프로그램: SAINT 5.0).

구조는 직접 방법(direct methods)으로 해결하였고 그리고 모든 측정된 강도에 대항한 F_o ² 의 리스트-스퀘어 세정(least-squares refinement)이 수행되었다 (사용된 프로그램: SHELXTL-NT 6.1). 모든 비-수소 원자가 이방성 대체 파라미터(anisotropic displacement parameters)로 세정되었다. (rac)-트라마돌-셀레콕시브 (1:1) 공결정에 대한 결정 데이터 및 구조 세정은 다음 표 5에 나타내었다..

(rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 (1:1) 공결정의 SCXRD 분석에 따른 가장 관련성 있는 구조 데이터.

결정계	올소롬빅(Orthorhombic)
Space group	Pna2₁
a (Å)	11.0323(7)
b (Å)	18.1095(12)
c (Å)	17.3206(12)
Volume(Å)	3460.5(4)
Z	4
D calc. (Mg/m³)	1.308
N. of refl.	8336
Refl. with I > 2σ(I)	5240
R (I > 2σ(I))	0.0584

결정 구조는 도 12에 도시되어 있다 (유닛셀 함량의 오직 반만 도시되어 있고, 수소 원자는 명확성을 위해 제외하였다; 사용된 프로그램: Mercury 2.2, C.F. Macrae, I.J. Bruno, J.A. Chisholm, P.R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, L. Rodriguez-Monge, R. Taylor, J. van de Streek and P.A. Wood, J. Appl. Cryst ., 41, 2008, 466-470).

단일 결정 데이터로부터 얻은 XRPD diffractogram의 스티뮬레이션(Simulation)은 상기 표시한 실험 하나와 가장 동일한 다이아그램을 부여한다.

실시예 4c: ( rac )- 트라마돌 · HCl - 셀레콕시브 (1:1) 공결정 의 생체이용률 결정

이의 목적은 본 발명에 따른 (rac)-트라마돌·HCl - 셀레콕시브 (1:1)의 공결정의 AUC 결정을 수단으로 하여 (rac)-트라마돌·HCl 및 셀레콕시브의 랫트 내 플라즈마 노출을 측정하고, 그리고 그것을 공결정의 각각의 활성 인자 및 두 활성 인자의 고정된 조합과 비교하는 것이다.

(rac)-트라마돌·HCl-셀레콕시브 공결정의 생체이용률은 트라마돌·HCl에 셀레콕시브를 더하여, 경구로 래트에, 투여한 후에 수득되고, 조합된 것들과 그리고 개별적으로 비교한다. 동등한 미립자 크기의 생성물은 25mg/kg 복용량 수준으로 공결정을 설치류 캡슐을 이용해 투여하였고 비교측정기(11mg 트라마돌·HCl/kg, 14mg 셀레콕시브/kg)도 동등한 수준으로 투여하였다. 설치류의 혈액을 ㄷ다음 시점에서 추출하였다: 사전복용(predose), 15, 30, 45 min, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8 및 24h. 플라즈마를 원심분리를 통해 분리하고, SPE에 의해 정제하고 그리고 플라즈마 수준을 LC-MS-MS를 통해 결정하였다. 약동학 파라미터는 비-분획된 약동학 분석(non-compartmental pharmacokinetic analysis)을 이용하여 계산하였다.

상기 결과는 셀레콕시브 단독인 경우 및 모든 API's (트라마돌 및 셀레콕시브의 혼합)의 조합인 경우에 비교하여 공결정 (rac)-트라마돌·HCl - 셀레콕시브를 투여하였을 때 셀레콕시브 노출(exposure)이 증가됨을 보여준다.

Claims

유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 트라마돌, 및 나프록센, 그것의 거울상 이성질체 또는 염을 포함하고, 상기 트라마돌과 나프록센의 분자 비가 1:2인 공결정(co-crystal).
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제1항에 있어서, 상기 나프록센은 (S)-나프록센 또는 (R)-나프록센인 공결정.
제1항에 있어서, 상기 트라마돌은 (-)-트라마돌 또는 (+)-트라마돌인 공결정.
제1항에 있어서, 공결정은 다음으로부터 선택되는 것인 공결정:
●유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (-)-트라마돌 및 (S)-나프록센을 포함하는 공결정;
●유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 (R)-나프록센을 포함하는 공결정;
●유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (-)-트라마돌 및 (S)-나프록센을 포함하는 공결정 및 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 (R)-나프록센을 포함하는 공결정의 거울상 이성질체 혼합물;
● 공결정 용매화물인 상기 공결정들 중 어느 하나.
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제1항에 있어서, 상기 공결정이 구리 방사선 (Cu_Kα 1.54060Å)을 이용하여 측정시 4.3, 8.7, 9.5, 10.2, 10.6, 11.3, 12.1, 12.7, 13.2, 13.7, 14.3, 14.6, 14.8, 15.5, 15.7, 16.0, 16.2, 17.0, 17.4, 17.9, 18.1, 18.7, 19.1, 19.4, 19.7, 20.1, 20.5, 20.8, 21.1, 21.4, 21.6 및 21.8 [°]에서 피크 [2θ]를 가지는 분말 X-선 회절 패턴(Powder X-Ray Diffraction pattern)을 나타내는, 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (-)-트라마돌 및 (S)-나프록센을 포함하는 공결정이거나 또는 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 (R)-나프록센을 포함하는 공결정이거나, 또는 이들 공결정의 거울상 이성질체 혼합물인 공결정.
제1항에 있어서, 상기 공결정이 다음 수치(dimension)의 모노클리닉 유닛 셀(monoclinic unit cell)을 가지는 것에 특징이 있는, 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (-)-트라마돌 및 (S)-나프록센을 포함하는 공결정이거나 또는 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 (R)-나프록센을 포함하는 공결정이거나, 또는 이들 공결정의 거울상 이성질체 혼합물인 공결정:
a = 9.512(2) Å
b = 40.5736(11) Å
c = 10.323(4) Å
α = 90°
β = 96.29(1)°
γ = 90°
제1항에 있어서, 녹는점에 해당하는 흡열성 샤프 피크(endothermic sharp peak)가 82℃ 내지 84℃ 에서 개시(onset)되는 것에 특징이 있는, 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (-)-트라마돌 및 (S)-나프록센을 포함하는 공결정이거나 또는 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 (R)-나프록센을 포함하는 공결정이거나, 또는 이들 공결정의 거울상 이성질체 혼합물인 공결정.
제1항에 있어서, 상기 공결정이 구리 방사선 (Cu_Kα 1.54060Å)을 이용하여 측정시 4.1, 6.6, 9.0, 9.2, 10.4, 11.0, 11.5, 12.3, 12.5, 12.7, 13.0, 13.2, 13.8, 14.9, 15.4, 16.2, 17.2, 17.6, 18.1, 18.5, 19.1, 19.3, 19.6, 19.9, 20.1, 20.4, 20.9, 21.0, 21.5, 22.0, 22.3 및 22.6 [°]에서 피크 [2θ]를 가지는 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는, 유리 염기 또는 생리학적으로 허용가능한 염으로서 (+)-트라마돌 및 (R)-나프록센을 포함하는 메탄올 용매화물의 형태인, 공결정.
삭제
삭제
다음 단계를 포함하여 제1항에 따른 공결정을 생산하는 공정:
(a) 용매 내에 나프록센을 용해 또는 현탁;
(b) (a) 단계와 함께, 혹은 그 후에, 혹은 그 전에, 용매 내에 유리 염기 또는 염인 트라마돌을 함께 용해,
(e) 전 단계의 혼합된 용액 또는 분산액을 주위 온도 또는 그 이하로 냉각; 및
(g) 결과물인 공결정을 여과.
삭제
제1항에 따른 공결정을 포함하는, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 말초 신경장애, 골관절염, 섬유근육통, 급성 통증, 만성 통증, 신경성 통증(neuropathic pain), 심한(severe) 통증 내지 보통의(moderate) 통증, 하이퍼알제시아(hyperalgesia), 이질통 또는 암 통증을 포함하는 통증; 류마티스 관절염, 강직성 척추염(Ankylosing spondylitis), 오십견 또는 좌골신경통 치료용 약학적 조성물.
제16항에 있어서, 다음 중 하나 이상의 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 공정:
(c) (b) 용액을 (a) 용액에 첨가하고 그들을 혼합;
(d) (a), (b) 또는 (c) 용액에 용매를 첨가하고 그들을 혼합; 또는
(f) (e) 단계의 결과물에서 용매의 일부 또는 전부를 증발.