JP2012505847A - トラマドールとnsaidとの共結晶 - Google Patents
トラマドールとnsaidとの共結晶 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012505847A JP2012505847A JP2011531401A JP2011531401A JP2012505847A JP 2012505847 A JP2012505847 A JP 2012505847A JP 2011531401 A JP2011531401 A JP 2011531401A JP 2011531401 A JP2011531401 A JP 2011531401A JP 2012505847 A JP2012505847 A JP 2012505847A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystal
- tramadol
- naproxen
- physiologically acceptable
- free base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Abstract
【選択図】図11
Description
・調合、製造を容易にするために、又は吸収及び/又は生物学的利用能を向上させるために、物理化学的性質を改良すること:
例えば、
・トラマドールの塩基又は塩酸塩と比べて活性が高いこと、又は
・トラマドールと、それ自体に有益な薬理学的効果を有する別の活性剤との形態を提供し、最終活性成分について極めて効率的な投与量/体重の関係を可能にすること、又は
・トラマドール及び別の活性剤であるNSAIDのいずれか又は両方を、より低い治療投与量で使用できること;
・トラマドールと別の活性剤であるNSAIDとの組み合わせにより、同一の新しい薬物形態中で相乗効果を有すること;又は
更に
・トラマドールの苦味を除去又は改善すること、
・容易に取得できること、製造が容易であること、又は
・調合における一層の融通性を可能にすること、又はその調合を容易にすること、
・極めて可溶性であり、よって、より良好な溶解速度、特に水性の生理学的環境中に溶解させる場合に、より良好な溶解速度を可能にすること、又は
・同一の比率で、トラマドール/活性剤(NSAID)の物理的混合物と比較して、共結晶の安定性を向上させること;
・新しい投与経路を可能にすること;
そしてまた、
・トラマドールを通常は化学的に適合性のない活性剤と、トラマドールを精製することなく、同じ調合物中で又は直接接触させてでも組み合わせることを―必要ならば―可能にすること;
又は最後に
・トラマドールによる副作用、特に重度の副作用、を最少化/低減すること。
・該共結晶の溶解度が増加し、及び/又は
・該共結晶の用量応答が増加し、及び/又は
・該共結晶の効能が増加し、及び/又は
・該共結晶の溶解性(dissolution)が増加し、及び/又は
・該共結晶の生物学的利用能が増加し、及び/又は
・該共結晶の安定性が増加し、及び/又は
・該共結晶の吸湿性が減少し、及び/又は
・該共結晶の形態多様性が減少し、及び/又は
・該共結晶のモルホロジー(morphology)が調節される
ように選ばれる。
- アセチルサリチル酸;
- トリフルサル(Triflusal);
- HTB (2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル安息香酸);
- ジフルニサル;
- メクロフェナム酸(Meclofenamic acid);
- メフェナム酸;
- ニフルム酸;
- フルフェナム酸;
- ジクロフェナク;
- ロナゾラク(Lonazolac);
- アセメタシン;
- インドメタシン;
- トルメチン;
- スリンダク;
- エトドラク(Etodolac);
- ケトロラク(Keterolac);
- フルルビプロフェン;
- (RS)-フルルビプロフェン;
- エスフルルビプロフェン(Esflurbiprofen);
- イブプロフェン;
- (RS)-イブプロフェン;
- S-(+)-イブプロフェン;
- ケトプロフェン;
- (rac)-ケトプロフェン;
- R-(-)-ケトプロフェン;
- ベルモプロフェン(Bermoprofen);
- ペルビプロフェン(Pelubiprofen);
- テノサール(Tenosal);
- アセノイラム酸(Aceneuramic acid);
- ピラゾラク(Pirazolac);
- ジノプロフェン(Xinoprofen);
- フロブフェン(Flobufen);
- アニロラク(Anirolac);
- ゾリプロフェン(Zoliprofen);
- ブロムフェナク(Bromfenac);
- ペメドラク(Pemedolac);
- デクスペメドラク(Dexpemedolac);
- ビンダリット(Bindarit);
- ロマザリット(Romazarit);
- ナプロキセン;
- (S)-ナプロキセン;
- (R)-ナプロキセン;
- チアプロフェン酸;
- ケトロラク(Ketorolac);
- フェンブフェン;
- フェノプロフェン;
- フロブフェン; 又は
- オキサプロジン
から選択される。
- アセチルサリチル酸;
- トリフルサル;
- HTB (2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル安息香酸);
- ジフルニサル;
- メクロフェナム酸;
- メフェナム酸;
- ニフルム酸;
- フルフェナム酸;
- ジクロフェナク;
- ロナゾラク;
- アセメタシン;
- インドメタシン;
- トルメチン;
- スリンダク;
- エトドラク;
- ケトロラク;
- フルルビプロフェン;
- (RS)-フルルビプロフェン;
- エスフルルビプロフェン;
- イブプロフェン;
- (RS)-イブプロフェン;
- S-(+)-イブプロフェン;
- ケトプロフェン;
- (rac)-ケトプロフェン;
- R-(-)-ケトプロフェン;
- ベルモプロフェン;
- ペルビプロフェン;
- テノサール;
- アセノイラム酸;
- ピラゾラク;
- ジノプロフェン;
- フロブフェン;
- アニロラク;
- ゾリプロフェン;
- ブロムフェナク;
- ペメドラク;
- デクスペメドラク;
- ビンダリット;
- ロマザリット;
- ナプロキセン;
- (S)-ナプロキセン;
- (R)-ナプロキセン;
- チアプロフェン酸;
- ケトロラク;
- フェンブフェン;
- フェノプロフェン;
- フロブフェン; もしくは
- オキサプロジン; 又は
- セレコキシブ,
- エトリコキシブ,
- ルミラコキシブ,
- パレコキシブ,
- ロフェコキシブ,
- バルデコキシブ, もしくは
- シミコキシブ
から選択される。
・遊離塩基としての又は生理学的許容塩としての(-)-トラマドールと、(S)-ナプロキセンとを含む共結晶;
・遊離塩基としての又は生理学的許容塩としての(+)-トラマドールと、(R)-ナプロキセンとを含む共結晶;
・遊離塩基としての又は生理学的許容塩としての(-)-トラマドールと、(S)-ナプロキセンとを含む共結晶と、遊離塩基としての又は生理学的許容塩としての(+)-トラマドールと、(R)-ナプロキセンとを含む共結晶との鏡像異性体混合物;
・溶媒和物共結晶であり、好ましくはアルコール溶媒和物共結晶であり、最も好ましくはメタノール溶媒和物共結晶である上記共結晶のいずれか
から選択される。
該2θ値は銅放射線(copper radiation)(CuKα1 1.54060Å)を用いて得た。
a = 9.512(2) Å
b = 40.5736(11) Å
c = 10.323(4) Å
α = 90°
β = 96.29(1)°
γ = 90°
該2θ値は銅放射線 (CuKα1 1.54060Å)を用いて得た。
- セレコキシブ,
- エトリコキシブ,
- ルミラコキシブ,
- パレコキシブ,
- ロフェコキシブ,
- バルデコキシブ, 又は
- シミコキシブ
から選択される。
・遊離塩基としての又は生理学的許容塩としての(rac)-トラマドールと、セレコキシブとを含む共結晶;
・遊離塩基としての又は生理学的許容塩としての(+)-トラマドールと、セレコキシブとを含む共結晶;
・遊離塩基としての又は生理学的許容塩としての(-)-トラマドールと、セレコキシブとを含む共結晶;
から選択される、あるいは好ましくは
・(rac)-トラマドール・HCl (トラマドールの塩酸塩)とセレコキシブとを含む共結晶
を含む、ものである。
該2θ値は銅放射線 (CuKα1 1.54060Å)を用いて得た。
a = 11.0323(7) Å
b = 18.1095(12) Å
c = 17.3206(12) Å
(a) NSAIDを溶媒中に溶解又は懸濁させる工程; 場合により該溶液又は分散液を周囲温度よりも高く、かつ、該溶液又は分散液の沸点よりも低い温度に加熱する工程;
(b) 工程(a)と同時に、又は工程(a)の後に、又は工程(a)の前に、遊離塩基としての又は塩としてのトラマドールを溶媒中に溶解させる工程,
(c) (b)の溶液を(a)の溶液に添加しそれらを混合する工程;
(d) 工程(c)の混合溶液/分散液を周囲温度に冷却する工程;
(e) 場合により前記溶媒の一部又は全部を蒸発させる工程; 及び
(f) 生じた共結晶を濾取する(filtering-off)工程
を含む本発明による上記共結晶を製造する方法に関する。
(a) NSAIDを溶媒中に溶解又は懸濁させる工程; 場合により該溶液又は分散液を周囲温度よりも高く、かつ、該溶液又は分散液の沸点よりも低い温度に加熱する工程;
(b) 工程(a)と同時に、又は工程(a)の後に、又は工程(a)の前に、遊離塩基としての又は塩としてのトラマドールを溶媒中に溶解させる工程であって、場合により工程(a)と合体されて、工程(a)において既に前記NSAIDと共にトラマドールを溶解させる工程
(c) 場合により(b)の溶液を(a)の溶液に添加しそれらを混合する工程;
(d) 場合により溶媒を(a), (b) 又は (c)の溶液に添加しそれらを混合する工程;
(e) 工程(a), (b), (c) 又は (d)の混合溶液/分散液を周囲温度以下に冷却する工程;
(f) 場合により前記溶媒の一部又は全部を蒸発させる工程; 及び
(g) 生じた共結晶を濾取する工程
を含む本発明による上記共結晶を製造する方法に関する。
・極めて小さい粒子サイズ、例えば300μm又はそれ以下、を有すること;又は
・凝集体が本質的にないこと及び/又はない状態であり続けること;又は
・吸湿性が低い又は非常に高くはないこと;又は
・制御放出性又は即時放出性調合物を調合するのに役立つこと;又は
・高い化学的安定性を有すること;又は
患者に与えた場合、
・血液レベルで被検者間及び被検者内のばらつきを減少させること;又は
・良好な吸収速度(例えば、血漿レベル又はAUCにおける増加)を示すこと;又は
・高い最高血漿濃度(例えばCmax)を示すこと;又は
・血漿中のピーク薬物濃度までの時間(tmax)が減少していることを示すこと;又は
・化合物の半減期(t1/2)の変化を示し、いかなる方向にでも、この変化が好ましく向くこと。
図1:
(-)-トラマドール-(S)-ナプロキセン 1:2 共結晶の粉末X線回折パターン。
図2:
(-)-トラマドール-(S)-ナプロキセン 1:2 共結晶のDSC分析。
図3:
(-)-トラマドール-(S)-ナプロキセン 1:2 共結晶のTG分析。
図4:
SCXRD分析によって得られ、4分子の(S)-ナプロキセンと2分子の(-)-トラマドールを示す、(-)-トラマドール-(S)-ナプロキセン 1:2 共結晶の単位格子の構造。
図5:
(+)-トラマドール-(R)-ナプロキセン 1:2 メタノール溶媒和物共結晶の粉末X線回折パターン。
図6:
(+)-トラマドール-(R)-ナプロキセン 1:2 メタノール溶媒和物共結晶のDSC分析。
図7:
(+)-トラマドール-(R)-ナプロキセン 1:2 メタノール溶媒和物共結晶のTG分析。
図8:
(rac)-トラマドール・HCl-セレコキシブ 1:1 共結晶の粉末X線回折パターン。
図9:
(rac)-トラマドール・HCl-セレコキシブ 1:1 共結晶のDSC分析。
図10:
(rac)-トラマドール・HCl-セレコキシブ 1:1 共結晶のTG分析。
図11:
SCXRD分析によって得られ、2分子のセレコキシブと2分子のトラマドールを示す、(rac)-トラマドール・HCl-セレコキシブ 1:1 共結晶の単位格子の構造。
例1a: (-)-トラマドール-(S)-ナプロキセン (1:2) 共結晶を得るための方法。
(S)-ナプロキセン (2.14 g, 9.3 mmol)がメタノール20 mL中に溶解した溶液を、(-)-トラマドール (2.45 g, 9.3 mmol)がメタノール10 mL中に溶解した撹拌溶液に10分かけて添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させたところ、淡黄色の油状物を得た。該油状物を-197℃に冷却し、室温まで加温したままにしたところ、無定形の(-)-トラマドール-(S)-ナプロキセン塩を白色固体として得た(4.59 g, 100%)。
(-)-トラマドール (0.58 g, 2.20 mmol)がイソプロパノール2 mL中に溶解した溶液を、(S)-ナプロキセン (1.02 g, 4.43 mmol, 2当量)がイソプロパノール2 mL中に懸濁した撹拌懸濁液に60℃で添加した。得られた溶液を室温に冷却し、溶媒の1/3を真空下で蒸発させた。該溶液に結晶質の(-)-トラマドール-(S)-ナプロキセン (1:2) 共結晶5〜10 mgを接種し、室温で48時間、撹拌せずに放置したままとした。得られた懸濁液を濾取し、濾液をイソプロパノール約1 mLで洗い、真空下(10 mm Hg)60℃で24時間乾燥させて、1:2の比の共結晶 (-)-トラマドール-(S)-ナプロキセンを白色固体として得た(1.31 g, 81%)。
例1に従って得た(-)-トラマドール-(S)-ナプロキセン (1:2) 共結晶について、1H-NMR, FTIR, 粉末X線回折, 単結晶X線回折, DSC及びTGによって十分に特性決定を行った(図1〜4参照)。
粉末回折パターンは、CuKα-放射線を透過ジオメトリー(transmission geometry)で使用するD8アドバンスシリーズ2シータ/シータ粉末回折系で得た。該系はVANTEC−1単一フォトン計測PSD、ゲルマニウムモノクロメーター、90位置自動変換サンプルステージ(ninety positions auto changer sample stage)、固定された分散スリット及び放射状ソラー(soller)を備える。使用したプログラム:データ収集は DIFFRAC plus XRD Commander V.2.4.1 で、評価は EVA V.12.0 で (図1参照)。角度2θ及びd-値で表されるピークを表1に詳しく示す。
プロトン核磁気共鳴分析を、z−勾配5mmBBO(ブロードバンド観察)プローブを備えたBruker Advance 400 ウルトラシールドNMR分光計にて重水素化メタノール(MeOH-d4)中で記録した。スペクトルは、サンプル2〜10mgを重水素化溶媒0.6 mLに溶かして得た。
(-)-トラマドール-(S)-ナプロキセンの共結晶のFTIRスペクトル (ATR) を、MKII金ゲート単一反射ATR系、励起源としての中間赤外線源、及びDTGS検出器を備えたBruker Tensor27を用いて記録した。スペクトルは4cm−1の解像度にて32回のスキャンで得た。
DSC分析は、Mettler Toledo DSC822eにて記録した。1〜2mgのサンプルを、ピンホール蓋を有する40μLアルミニウムるつぼ中に秤量し、窒素下(50mL/分)、10℃/分で30℃から300℃まで加熱した。
熱重量分析をMettler Toledo SDTA851eにて記録した。3〜4mgのサンプルを、ピンホール蓋を有する40μLアルミニウムるつぼ中に秤量し、窒素下(80mL/分)、10℃/分で30℃から500℃まで加熱した。
結晶構造を単結晶X線回折データから決定した。例1による調製物(preparation)から得られ、測定のなされた結晶を、偏光を用いるツァイス立体顕微鏡を使用して選択し、不活性な条件下、操作用の保護油としてのパーフルオロポリエーテル中に浸して調製を行った。結晶構造決定は、APPEX 2 4K CCD 面検出器(area detector), MoKα放射線を用いるFR591 回転アノード(rotating anode), モノクロメーターとしてのMontelミラー及びKryoflex低温装置 (T = 100 K)を備えたBruker-Nonius回折計を用いて行った。全球面にわたるデータ収集(Fullsphere data collection)ω及びφスキャン。使用したプログラム: データ収集 Apex2 V. 1.0-22 (Bruker-Nonius 2004), データ整理・低減(reduction)Saint + Version 6.22 (Bruker-Nonius 2001) 及びデータ補正 SADABS V. 2.10 (2003)。結晶構造の解明は、SHELXTL Version 6.10 (Sheldrick, Universtitaet Goettingen (Germany), 2000)中で実行した直接法を用いて達成し、XPプログラムを用いて視覚化した。次に、欠けている原子は、差フーリエ合成(difference Fourier synthesis)から位置決定し、原子の一覧表に追加した。F0 2についての最小二乗精密化(Least-squares refinement)は、測定した全ての強度を用い、プログラムSHELXTL Version 6.10 (Sheldrick, Universtitaet Goettingen (Germany), 2000)にて行った。全ての非水素原子は、異方性変位パラメータ(anisotropic displacement parameters)を含め精密化した。図4に前記共結晶の構造を示す。(-)-トラマドール-(S)-ナプロキセン (1:2) 共結晶の結晶データ及び構造精密化(structure refinement)を下記の表2に示す。
(+)-トラマドール-(R)-ナプロキセン (1:2) 共結晶を得るための方法:
(R)-ナプロキセン (751 mg, 3.26 mmol)がメタノール4 mL中に溶解した溶液を、(+)-トラマドール (430 mg, 1.63 mmol)がメタノール1 mLに溶解した溶液に添加した。該混合物を30分間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させたところ、油状物を得た。これを-197℃に冷却することで凝固させた。得られた固体をジイソプロピルエーテル10 mLに懸濁させ、7日間室温で撹拌した。得られた懸濁液を濾取した。濾液をジイソプロピルエーテル5 mLで洗い、真空下40℃で(10 mm Hg)16時間乾燥させて、1:2の比の(+)-トラマドール-(R)-ナプロキセンの共結晶を結晶質白色固体として得た (620 mg, 53%)。
例2に従って得た(+)-トラマドール-(R)-ナプロキセン (1:2) 共結晶について、1H-NMR, FTIR, 粉末X線回折, DSC及びTGによって十分に特性決定を行った。
得られた全てのデータは、鏡像異性体である例1の(-)-トラマドール-(S)-ナプロキセン (1:2) 共結晶について得られたデータと同一であり、ただし、旋光度の値が [α]23 D= - 7°(c=1.00, MeOH) であり、DSC (10℃/分): 融点に対応する吸熱ピークが84℃に立ち上がりを有していた点でのみ異なる。
(+)-トラマドール-(R)-ナプロキセン (1:2) メタノール溶媒和物共結晶を得るための方法:
(R)-ナプロキセン (925 mg, 4.02 mmol)がメタノール3 mL中に溶解した溶液を、(+)-トラマドール (530 mg, 2.01 mmol)がメタノール1 mL中に溶解した溶液に添加した。該混合物を10分間撹拌し、溶媒の約半分を蒸発させた。得られた溶液を室温で放置したままとし、24時間後に固体が生じた。該固体を濾取し、濾液をメタノール2 mLで洗い、真空下(10 mm Hg)で4時間乾燥させて、(+)-トラマドール-(R)-ナプロキセンの1:2 共結晶のメタノール溶媒和物を結晶質白色針状物(needles)として得た(610 mg, 42%)。
例3に従って得た(+)-トラマドール-(R)-ナプロキセン (1:2) メタノール溶媒和物共結晶について、1H-NMR, FTIR, 粉末X線回折, DSC及びTGによって十分に特性決定を行った(図5〜8参照)。
粉末回折パターンは、CuKα-放射線を透過ジオメトリーで使用するD8アドバンスシリーズ2シータ/シータ粉末回折系で得た。該系はVANTEC−1単一フォトン計測PSD、ゲルマニウムモノクロメーター、90位置自動変換サンプルステージ、固定された分散スリット及び放射状ソラーを備える。使用したプログラム:データ収集は DIFFRAC plus XRD Commander V.2.4.1 で、評価は EVA V.12.0 で (図5参照)。角度2θ及びd-値で表されるピークを表3に詳しく示す。
プロトン核磁気共鳴分析を、z−勾配5mmBBO(ブロードバンド観察)プローブを備えたBruker Advance 400 ウルトラシールドNMR分光計にて重水素化メタノール(MeOH-d4)中で記録した。スペクトルは、サンプル2〜10mgを重水素化溶媒0.6 mLに溶かして得た。1H NMR スペクトル (d4-メタノール中、400 MHzにて) δは、1.41 - 1.93 (m, 8H), 1.51 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.13 (m, 1H), 2.52 (m, 7H), 2.87 (dd, J = 9 Hz, J = 13 Hz, 1H), 3.35 (2 x MeOH), 3.77 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 6.81 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.18 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz, 2H), 7.66 - 7.74 (m, 6H)にピークを示す。
(+)-トラマドール-(R)-ナプロキセンメタノール溶媒和物 (1:2) 共結晶のFTIRスペクトル (ATR) を、MKII金ゲート単一反射ATR系、励起源としての中間赤外線源、及びDTGS検出器を備えたBruker Tensor27を用いて記録した。スペクトルは4cm−1の解像度にて32回のスキャンで得た。(+)-トラマドール-(R)-ナプロキセンメタノール溶媒和物 (1:2) 共結晶のサンプルは、3523, 3151, 2928, 2861, 2465, 1706, 1632, 1603, 1567, 1485, 1461, 1445, 1417, 1388 及び 1362 cm-1に吸収バンドυmaxを有するフーリエ変換赤外スペクトル (ATR) を示す。
DSC分析は、Mettler Toledo DSC822eにて記録した。1〜2mgのサンプルを、ピンホール蓋を有する40μLアルミニウムるつぼ中に秤量し、窒素下(50mL/分)、10℃/分で30℃から300℃まで加熱した。測定した(+)-トラマドール-(R)-ナプロキセンメタノール溶媒和物共結晶 (1:2)の吸熱ピークは、44℃ 及び 60℃に立ち上がりを有していた(図6参照)。
熱重量分析をMettler Toledo SDTA851eにて記録した。3〜4mgのサンプルを、ピンホール蓋を有する40μLアルミニウムるつぼ中に秤量し、窒素下(80mL/分)、10℃/分で30℃から500℃まで加熱した。本発明による(+)-トラマドール-(R)-ナプロキセンメタノール溶媒和物 (1:2) 共結晶のTG分析は40℃から140℃の間に7.2%の重量損失を示し、続いて分解が160℃から始まる(図7参照)。
(rac)-トラマドール・HCl - セレコキシブ (1:1) 共結晶を得るための方法:
例4a: (溶媒支援摩砕(solvent-assisted grinding)による調製)
5mLのステンレス鋼ボールミル反応器に7mmの鋼球2個, (rac)-トラマドール塩酸塩 (48mg, 0.16mmol), セレコキシブ (61mg, 0.16mmol, 1当量) 及びメチルイソブチルケトン1滴を仕込んだ。該反応器を30Hzで45分間揺り動かした。溶媒の痕跡を真空中で除去し、(rac)-トラマドール・HCl - セレコキシブ (1:1) 共結晶を白色固体として得た (109 mg, 定量的収量(quantitative yield))。
機械的スターラー, 添加漏斗(addition funnel)及び冷却器を備え、トラマドール・HCl (26.54 g, 88.5 mmol) 及びセレコキシブ (33.74 g, 88.5 mmol, 1当量)が入った1 L の三つ口フラスコに 122 mL のエタノールを添加した。得られた懸濁液を加熱して還流させた (完全な溶解)。還流を続行しながらシクロヘキサン (203 mL) を徐々に該溶液に添加し (添加時間 20 分)、その後、該溶液を撹拌しながら室温まで徐々に冷却した。55℃において該溶液に例4aで得たもの(form)を接種し、結晶化を始めた。該混合物を0℃で2時間冷却した。
例4に従って得た(rac)-トラマドール・HCl - セレコキシブ (1:1) 共結晶について、1H-NMR, FTIR, 粉末X線回折, DSC及びTGによって十分に特性決定を行った(図8〜10参照)。
PXRD分析は、Cu Kα放射線をブラッグ-ブレンターノジオメトリー(Bragg-Brentano geometry)で使用するフィリップス X'Pert 回折計で行った。該系は、単一次元リアルタイム複数ストリップ検出器(monodimensional, real time multiple strip detector)を備える。測定パラメータは以下のとおりである: 2θの範囲は毎分8.8°のスキャン速度にて3°〜40°であった (図8参照)。角度2θ及びd-値で表されるピークを表4に詳しく示す。
プロトン核磁気共鳴分析を、5 mmのブロードバンドプローブ(broadband probe)ATB 1H/19F/Xを備えたVarian Mercury 400 分光計にてメタノール-d4 中で記録した。スペクトルは、サンプル5〜10mgを重水素化溶媒0.6 mLに溶かして得た。
FTIR スペクトルは、ビームスプリッター KBr 系, 励起源としての 35 mW He-Ne レーザー及び DTGS KBr 検出器を備えたThermo Nicolet Nexus 870 FT-IRを用いて記録した。スペクトルは4cm−1の解像度にて32回のスキャンで得た。
DSC 分析は、Mettler DSC822eで記録した。1.6230 mg のサンプルを、ピンホール蓋を有する40μLアルミニウムるつぼ中に秤量し、窒素下(50mL/分)、10℃/分で30℃から200℃まで加熱した。
熱重量分析を熱重量分析器(thermogravimetric analyzer)Mettler TGA/SDTA851eにて記録した。3.0560 mg のサンプルをピンホール蓋を有する70μLアルミナるつぼ中に秤量し、窒素下(50mL/分)、10℃/分で30℃から200℃まで加熱した。
結晶構造を単結晶X線回折データから決定した。用いた無色の結晶(prism)(0.33 × 0.16 × 0.11 mm)は、等モル量の (rac)-トラマドール塩酸塩及びセレコキシブをヘプタン及びIPAに溶解させ、種結晶を入れた(seeded)溶液の結晶化から得た。
目的は、本発明の (rac)-トラマドール・HCl - セレコキシブ (1:1) の共結晶のAUCを決定し、該共結晶の各活性成分及び該2種の活性成分の一定の組み合わせと比較することにより、(rac)-トラマドール・HCl 及びセレコキシブのラットにおける血漿曝露(plasma exposure)を測定することである。
Claims (18)
- 遊離塩基としての又は生理学的許容塩としてのトラマドールと、少なくとも1種のNSAIDとを含む共結晶。
- 遊離塩基としての又は生理学的許容塩としてのトラマドールと、少なくとも1種のNSAIDとを含む請求項1に記載の共結晶であって、
該NSAID又は該NSAIDの少なくとも1種がエーテル, チオエーテル, アルコール, チオール, アルデヒド, ケトン, チオケトン, 硝酸エステル, リン酸エステル, チオリン酸エステル, エステル, チオエステル, 硫酸エステル, カルボン酸, ホスホン酸, ホスフィン酸, スルホン酸, アミド, 第1級アミン, 第2級アミン, アンモニア, 第3級アミン, チオシアネート, シアナミド, オキシム, ニトリル, ジアゾ, 有機ハロゲン化物, ニトロ, s-複素環, チオフェン, n-複素環, ピロール, o-複素環, フラン, エポキシド, 過酸化物, ヒドロキサム酸, イミダゾール, 及びピリジンからなる群由来の少なくとも1種の官能基を有し、
好ましくは該NSAIDがアルコール, チオール, エステル, カルボン酸, 第1級アミン, 第2級アミン, 第3級アミンからなる群由来の少なくとも1種の官能基を有する前記共結晶。 - 請求項1〜2のいずれかに記載の共結晶であって、前記NSAIDが、トラマドール単独又はトラマドールと活性剤としての対応するNSAIDとの混合物のいずれかと比べた場合に、
・該共結晶の溶解度が増加し、及び/又は
・該共結晶の用量応答が増加し、及び/又は
・該共結晶の効能が増加し、及び/又は
・該共結晶の溶解性が増加し、及び/又は
・該共結晶の生物学的利用能が増加し、及び/又は
・該共結晶の安定性が増加し、及び/又は
・該共結晶の吸湿性が減少し、及び/又は
・該共結晶の形態多様性が減少し、及び/又は
・該共結晶のモルホロジーが調節される
ように選ばれる前記共結晶。 - 前記NSAIDが
- アセチルサリチル酸;
- トリフルサル;
- HTB (2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル安息香酸);
- ジフルニサル;
- メクロフェナム酸;
- メフェナム酸;
- ニフルム酸;
- フルフェナム酸;
- ジクロフェナク;
- ロナゾラク;
- アセメタシン;
- インドメタシン;
- トルメチン;
- スリンダク;
- エトドラク;
- ケトロラク;
- フルルビプロフェン;
- (RS)-フルルビプロフェン;
- エスフルルビプロフェン;
- イブプロフェン;
- (RS)-イブプロフェン;
- S-(+)-イブプロフェン;
- ケトプロフェン;
- (rac)-ケトプロフェン
- R-(-)-ケトプロフェン
- ベルモプロフェン;
- ペルビプロフェン;
- テノサール;
- アセノイラム酸;
- ピラゾラク;
- ジノプロフェン;
- フロブフェン;
- アニロラク;
- ゾリプロフェン;
- ブロムフェナク;
- ペメドラク;
- デクスペメドラク;
- ビンダリット;
- ロマザリット;
- ナプロキセン;
- (S)-ナプロキセン;
- (R)-ナプロキセン;
- チアプロフェン酸;
- ケトロラク;
- フェンブフェン;
- フェノプロフェン;
- フロブフェン; もしくは
- オキサプロジン; 又は
- セレコキシブ,
- エトリコキシブ,
- ルミラコキシブ,
- パレコキシブ,
- ロフェコキシブ,
- バルデコキシブ, もしくは
- シミコキシブ
から選択される請求項1〜3のいずれかに記載の共結晶。 - 前記NSAIDがナプロキセン、その鏡像異性体又はそれらの塩である請求項1〜4のいずれかに記載の共結晶。
- 前記NSAIDが(S)-ナプロキセン又は(R)-ナプロキセンである請求項1〜5のいずれかに記載の共結晶。
- 前記トラマドールが(-)-トラマドール又は(+)-トラマドールである請求項1〜6のいずれかに記載の共結晶。
- ・遊離塩基としての又は生理学的許容塩としての(-)-トラマドールと、(S)-ナプロキセンとを含む共結晶;
・遊離塩基としての又は生理学的許容塩としての(+)-トラマドールと、(R)-ナプロキセンとを含む共結晶;
・遊離塩基としての又は生理学的許容塩としての(-)-トラマドールと、(S)-ナプロキセンとを含む共結晶と、遊離塩基としての又は生理学的許容塩としての(+)-トラマドールと、(R)-ナプロキセンとを含む共結晶との鏡像異性体混合物;
・溶媒和物共結晶であり、好ましくはアルコール溶媒和物共結晶であり、最も好ましくはメタノール溶媒和物共結晶である上記共結晶のいずれか
から選択される請求項1〜7のいずれかに記載の共結晶。 - トラマドールとナプロキセンとの間の分子比が1:2である請求項5に記載の共結晶。
- 遊離塩基としてのもしくは生理学的許容塩としての(-)-トラマドールと、(S)-ナプロキセンとを含む共結晶、又は遊離塩基としてのもしくは生理学的許容塩としての(+) トラマドールと、(R)-ナプロキセンとを含む共結晶、又はこれらの共結晶の鏡像異性体混合物である請求項9に記載の共結晶において、ピーク[2θ]を4.3, 8.7, 9.5, 10.2, 10.6, 11.3, 12.1, 12.7, 13.2, 13.7, 14.3, 14.6, 14.8, 15.5, 15.7, 16.0, 16.2, 17.0, 17.4, 17.9, 18.1, 18.7, 19.1, 19.4, 19.7, 20.1, 20.5, 20.8, 21.1, 21.4, 21.6 及び 21.8 [°]に有する粉末X線回折パターンを示す、但し、該2θ値は銅放射線(CuKα1 1.54060Å)を用いて得られるものである、ことを特徴とする上記共結晶。
- 遊離塩基としてのもしくは生理学的許容塩としての(-)-トラマドールと、(S)-ナプロキセンとを含む共結晶、又は遊離塩基としてのもしくは生理学的許容塩としての(+)-トラマドールと、(R)-ナプロキセンとを含む共結晶、又はこれらの共結晶の鏡像異性体混合物である請求項9に記載の共結晶において、下記の寸法を有する単斜晶系単位格子を有することを特徴とする上記共結晶。
a = 9.512(2) Å
b = 40.5736(11) Å
c = 10.323(4) Å
α = 90°
β = 96.29(1)°
γ = 90° - 遊離塩基としてのもしくは生理学的許容塩としての(-)-トラマドールと、(S)-ナプロキセンとを含む共結晶、又は遊離塩基としてのもしくは生理学的許容塩としての(+)-トラマドールと、(R)-ナプロキセンとを含む共結晶、又はこれらの共結晶の鏡像異性体混合物である請求項9に記載の共結晶において、融点に対応するシャープな吸熱ピークが82℃〜84℃に立ち上がりを有することを特徴とする上記共結晶。
- 遊離塩基としての又は生理学的許容塩としての(+)-トラマドールと、(R)-ナプロキセンとを含む、メタノール溶媒和物状態の請求項9に記載の共結晶であって、ピーク[2θ]を4.1, 6.6, 9.0, 9.2, 10.4, 11.0, 11.5, 12.3, 12.5, 12.7, 13.0, 13.2, 13.8, 14.9, 15.4, 16.2, 17.2, 17.6, 18.1, 18.5, 19.1, 19.3, 19.6, 19.9, 20.1, 20.4, 20.9, 21.0, 21.5, 22.0, 22.3 及び 22.6 [°]に有する粉末X線回折パターンを示す、但し、該2θ値は銅放射線 (CuKα1 1.54060Å)を用いて得られるものである、ことを特徴とする上記
共結晶。 - 前記NSAIDがセレコキシブ又はその塩である請求項1〜4のいずれかに記載の共結晶。
- ・遊離塩基としての又は生理学的許容塩としての(rac)-トラマドールと、セレコキシブとを含む共結晶;
・遊離塩基としての又は生理学的許容塩としての(+)-トラマドールと、セレコキシブとを含む共結晶;
・遊離塩基としての又は生理学的許容塩としての(-)-トラマドールと、セレコキシブとを含む共結晶;
から選択される、あるいは好ましくは
・(rac)-トラマドール・HClとセレコキシブとを含む共結晶
を含む、請求項14に記載の共結晶。 - (a) NSAIDを溶媒中に溶解又は懸濁させる工程; 場合により該溶液又は分散液を周囲温度よりも高く、かつ、該溶液又は分散液の沸点よりも低い温度まで加熱する工程;
(b) 工程(a)と同時に、又は工程(a)の後に、又は工程(a)の前に、遊離塩基としての又は塩としてのトラマドールを溶媒中に溶解させる工程であって、場合により工程(a)と合体されて、工程(a)において既に前記NSAIDと共にトラマドールを溶解させる工程
(c) 場合により(b)の溶液を(a)の溶液に添加しそれらを混合する工程;
(d) 場合により溶媒を(a), (b) 又は (c)の溶液に添加しそれらを混合する工程;
(e) 工程(a), (b), (c) 又は (d)の混合溶液/分散液を周囲温度以下に冷却する工程;
(f) 場合により前記溶媒の一部又は全部を蒸発させる工程; 及び
(g) 生じた共結晶を濾取する工程
を含む請求項1に記載の共結晶を製造する方法。 - 治療有効量の請求項1〜13のいずれかに記載の共結晶を生理学的に許容される媒体中に含むことを特徴とする薬学的組成物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の共結晶の、糖尿病性神経障害又は糖尿病性末梢神経障害及び変形性関節症, 線維筋痛症; リウマチ様関節炎, 強直性脊椎炎, 凍結肩又は坐骨神経痛を含む、疼痛、好ましくは急性疼痛, 慢性疼痛, 神経障害性疼痛, 重度から中程度の疼痛, 痛覚過敏, 異痛又は癌性疼痛を治療するための使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20080384012 EP2177215A1 (en) | 2008-10-17 | 2008-10-17 | Co-crystals of tramadol and NSAIDs |
EP08384012.4 | 2008-10-17 | ||
PCT/EP2009/007451 WO2010043412A1 (en) | 2008-10-17 | 2009-10-16 | Co-crystals of tramadol and nsaids |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012505847A true JP2012505847A (ja) | 2012-03-08 |
JP5645830B2 JP5645830B2 (ja) | 2014-12-24 |
Family
ID=40673614
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011531401A Expired - Fee Related JP5645830B2 (ja) | 2008-10-17 | 2009-10-16 | トラマドールとnsaidとの共結晶 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US20110257134A1 (ja) |
EP (2) | EP2177215A1 (ja) |
JP (1) | JP5645830B2 (ja) |
KR (1) | KR101679400B1 (ja) |
CN (1) | CN102186465B (ja) |
AU (1) | AU2009304235B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0920358A2 (ja) |
CA (1) | CA2737754C (ja) |
CY (1) | CY1118374T1 (ja) |
DK (1) | DK2349238T3 (ja) |
ES (1) | ES2603962T3 (ja) |
HR (1) | HRP20161526T1 (ja) |
HU (1) | HUE030976T2 (ja) |
IL (1) | IL211785A (ja) |
IN (1) | IN2012DN01435A (ja) |
LT (1) | LT2349238T (ja) |
MX (1) | MX336318B (ja) |
MY (1) | MY156285A (ja) |
NZ (1) | NZ591873A (ja) |
PL (1) | PL2349238T3 (ja) |
PT (1) | PT2349238T (ja) |
RU (1) | RU2599717C2 (ja) |
SI (1) | SI2349238T1 (ja) |
SM (1) | SMT201600439B (ja) |
UA (1) | UA109534C2 (ja) |
WO (1) | WO2010043412A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201102762B (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2177215A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and NSAIDs |
ES2402112T3 (es) * | 2009-10-16 | 2013-04-29 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Cocristales de tramadol y coxibs |
EP2392319A1 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-07 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical compositions of co-crystals of tramadol and coxibs |
SG185642A1 (en) * | 2010-07-12 | 2012-12-28 | Yung Shin Pharm Ind Co Ltd | Diclofenac salt of tramadol |
DE102010063609A1 (de) * | 2010-12-20 | 2012-06-21 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure |
KR101888852B1 (ko) | 2011-12-02 | 2018-09-21 | 삼성전자주식회사 | 휴대용 단말기에서 다이버시티 서비스를 제공하기 위한 장치 및 방법 |
GB201222287D0 (en) * | 2012-12-11 | 2013-01-23 | Ct For Process Innovation Ltd | Methods for making active crystalline materials |
ITMI20130210A1 (it) * | 2013-02-14 | 2014-08-15 | Menarini Lab | Composizioni farmaceutiche contenenti dexketoprofene e tramadolo |
RU2542100C1 (ru) * | 2013-12-24 | 2015-02-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской Академии Наук (ИХС РАН) | Сокристаллическая форма теофиллина с дифлунисалом или диклофенаком |
WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
CN104592009B (zh) * | 2015-02-09 | 2017-02-22 | 黑龙江大学 | 萘普生药物共晶及其制备方法 |
US9693949B1 (en) * | 2015-12-22 | 2017-07-04 | Revogenex Ireland Ltd | Intravenous administration of tramadol |
MX2016006464A (es) * | 2016-05-18 | 2017-11-17 | Laboratorios Liomont S A De C V | Composicion farmaceutica de una combinacion de clorhidrato de tramadol-etoricoxib para el tratamiento del dolor. |
AU2018230350A1 (en) * | 2017-03-08 | 2019-09-26 | Intercept Pharmaceuticals, Inc | Crystalline forms of obeticholic acid |
MX2018003456A (es) | 2017-12-21 | 2019-09-06 | Gruenenthal Gmbh | Combinacion farmaceutica en la forma de comprimidos en bicapa que comprende ketorolaco trometamina y tramadol clorhidrato, y su uso para el tratamiento del dolor. |
MX2018013070A (es) | 2017-12-29 | 2019-10-15 | Gruenenthal Gmbh | Combinación farmacéutica que comprende clorhidrato de tramadol de liberación extendida y etoricoxib de liberación inmediata, y su uso para el tratamiento del dolor. |
US11510926B2 (en) | 2018-05-31 | 2022-11-29 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University | Pharmaceutical salts/co-crystals of pentoxifylline, clonidine and linsidomine with caffeic, protocatechuic or alpha-lipoic acid an use thereof for treatment of pain |
CA3110155A1 (en) * | 2018-08-20 | 2020-02-27 | Mylan Laboratories Limited | Tramadol hbr-celecoxib co-crystal |
WO2020121326A1 (en) | 2018-12-13 | 2020-06-18 | Mylan Laboratories Limited | Amorphous (rac)-tramadol.hcl-celecoxib (1:1) |
CA3137381A1 (en) * | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | Use of co-crystals of tramadol and celecoxib for treating pain while reducing the abuse liability of tramadol |
EP4169903A1 (en) * | 2021-10-25 | 2023-04-26 | Dompe' Farmaceutici S.P.A. | Co-crystals of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, lysine and gabapentin, pharmaceutical compositions and their medical use |
KR20240027436A (ko) * | 2022-08-23 | 2024-03-04 | 대원제약주식회사 | 펠루비프로펜 및 트라마돌의 이온결합 화합물, 이를 포함하는 조성물, 및 이의 제조 방법 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06157301A (ja) * | 1991-10-30 | 1994-06-03 | Mcneilab Inc | トラマドール物質及び非ステロイド抗炎症薬を含んで成る組成物 |
JP2007524596A (ja) * | 2003-02-28 | 2007-08-30 | トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 共結晶医薬組成物 |
US20080031950A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-02-07 | Nectid Inc. | Novel anelgesic combination |
WO2008064854A1 (de) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Grünenthal GmbH | Arzneimittelzubereitung von tramadol und acetaminophen |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3652589A (en) | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
JP3381190B2 (ja) | 1991-09-06 | 2003-02-24 | マクニーラブ・インコーポレーテツド | トラマドール物質およびアセトアミノフェンを含んでなる組成物並びにそれの使用 |
US5516803A (en) | 1991-10-30 | 1996-05-14 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
WO1995015316A1 (en) | 1993-11-30 | 1995-06-08 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation |
US5466823A (en) | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
US5633272A (en) | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
UA57002C2 (uk) | 1995-10-13 | 2003-06-16 | Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. | Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
CA2249009C (en) | 1996-04-12 | 2003-09-16 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors |
US5861419A (en) | 1996-07-18 | 1999-01-19 | Merck Frosst Canad, Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
BRPI9710372B8 (pt) | 1996-07-18 | 2021-05-25 | Merck Canada Inc | composto, e, composição farmacêutica. |
CO4960662A1 (es) | 1997-08-28 | 2000-09-25 | Novartis Ag | Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados |
RS49982B (sr) | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
CA2364127A1 (en) * | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a selective cox-2 inhibitor drug |
DE19927688A1 (de) | 1999-06-17 | 2000-12-21 | Gruenenthal Gmbh | Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac |
DE10108122A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-10-02 | Gruenenthal Gmbh | Arzneimittel auf Basis von Tramadol |
CA2419089A1 (en) * | 2001-07-27 | 2003-03-05 | Tatsuki Shinoda | Composition comprises sustained-release fine particles for quick-disintegrating tablets in the buccal cavity and manufacturing method thereof |
US7927613B2 (en) * | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
US7790905B2 (en) | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
US20050090517A1 (en) | 2002-02-19 | 2005-04-28 | Norris Michael C. | Pharmaceutical combinations of cox-2 inhibitors and opiates |
TWI273659B (en) | 2002-07-17 | 2007-02-11 | Soitec Silicon On Insulator | Method of fabricating substrates, in particular for optics, electronics or optoelectronics |
CN1245968C (zh) | 2002-10-09 | 2006-03-22 | 新疆特丰药业股份有限公司 | 一种萘普生钠缓释片剂的制备方法 |
EP1587499A1 (en) | 2003-01-31 | 2005-10-26 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate topiramate formulations |
US20060172006A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
EP1727520A2 (en) | 2003-12-09 | 2006-12-06 | Medcrystalforms, Llc | Method of preparation of mixed phase co-crystals with active agents |
US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
WO2008085674A1 (en) | 2007-01-04 | 2008-07-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising celecoxib co-crystals |
EP2022778A1 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-11 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt |
CA2724877C (en) | 2008-05-20 | 2016-09-13 | Neurogesx, Inc. | Water-soluble acetaminophen analogs |
US8906948B2 (en) | 2008-09-06 | 2014-12-09 | Bionevia, LLC | Choline cocrystal of epalrestat |
EP2177215A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and NSAIDs |
EP2311446A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-20 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Compositions comprising Tramadol and Celecoxib in the treatment of pain |
NZ598353A (en) | 2009-10-16 | 2014-01-31 | Esteve Labor Dr | Co-crystals of tramadol and coxibs |
ES2402112T3 (es) * | 2009-10-16 | 2013-04-29 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Cocristales de tramadol y coxibs |
WO2011140305A2 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Carefusion 2200, Inc. | Method of producing pleurodesis |
EP2392319A1 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-07 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical compositions of co-crystals of tramadol and coxibs |
CA3137381A1 (en) * | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | Use of co-crystals of tramadol and celecoxib for treating pain while reducing the abuse liability of tramadol |
-
2008
- 2008-10-17 EP EP20080384012 patent/EP2177215A1/en not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-10-16 CN CN200980141056.6A patent/CN102186465B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-16 PL PL09736862T patent/PL2349238T3/pl unknown
- 2009-10-16 JP JP2011531401A patent/JP5645830B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-16 RU RU2011119608/04A patent/RU2599717C2/ru active
- 2009-10-16 LT LTEP09736862.5T patent/LT2349238T/lt unknown
- 2009-10-16 HU HUE09736862A patent/HUE030976T2/en unknown
- 2009-10-16 DK DK09736862.5T patent/DK2349238T3/en active
- 2009-10-16 BR BRPI0920358-3A patent/BRPI0920358A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-10-16 PT PT97368625T patent/PT2349238T/pt unknown
- 2009-10-16 ES ES09736862.5T patent/ES2603962T3/es active Active
- 2009-10-16 AU AU2009304235A patent/AU2009304235B2/en not_active Ceased
- 2009-10-16 CA CA2737754A patent/CA2737754C/en active Active
- 2009-10-16 WO PCT/EP2009/007451 patent/WO2010043412A1/en active Application Filing
- 2009-10-16 EP EP09736862.5A patent/EP2349238B1/en active Active
- 2009-10-16 KR KR1020117010637A patent/KR101679400B1/ko active IP Right Grant
- 2009-10-16 NZ NZ591873A patent/NZ591873A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-10-16 MX MX2011003612A patent/MX336318B/es unknown
- 2009-10-16 US US13/124,027 patent/US20110257134A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-16 SI SI200931565A patent/SI2349238T1/sl unknown
-
2010
- 2010-04-19 MY MYPI2012000675A patent/MY156285A/en unknown
- 2010-04-19 US US13/395,021 patent/US8598152B2/en active Active
- 2010-04-19 IN IN1435DEN2012 patent/IN2012DN01435A/en unknown
- 2010-04-19 UA UAA201205792A patent/UA109534C2/uk unknown
-
2011
- 2011-03-17 IL IL211785A patent/IL211785A/en active IP Right Grant
- 2011-04-13 ZA ZA2011/02762A patent/ZA201102762B/en unknown
-
2013
- 2013-10-29 US US14/066,127 patent/US9012440B2/en active Active
-
2014
- 2014-07-07 US US14/324,448 patent/US9393220B2/en active Active
-
2015
- 2015-03-23 US US14/665,060 patent/US20150196504A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-23 US US14/665,055 patent/US20150196503A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-07-12 US US15/207,694 patent/US10238668B2/en active Active
- 2016-08-09 US US15/231,915 patent/US10245276B2/en active Active
- 2016-11-18 HR HRP20161526TT patent/HRP20161526T1/hr unknown
- 2016-11-22 CY CY20161101201T patent/CY1118374T1/el unknown
- 2016-11-30 SM SM201600439T patent/SMT201600439B/it unknown
-
2019
- 2019-02-14 US US16/275,437 patent/US10548909B2/en active Active
- 2019-12-19 US US16/720,574 patent/US11478488B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06157301A (ja) * | 1991-10-30 | 1994-06-03 | Mcneilab Inc | トラマドール物質及び非ステロイド抗炎症薬を含んで成る組成物 |
JP2007524596A (ja) * | 2003-02-28 | 2007-08-30 | トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 共結晶医薬組成物 |
WO2008064854A1 (de) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Grünenthal GmbH | Arzneimittelzubereitung von tramadol und acetaminophen |
US20080031950A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-02-07 | Nectid Inc. | Novel anelgesic combination |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5012001371; REMENAR JULIUS F: 'CELECOXIB: NICOTINAMIDE DISSOCIATION: USING EXCIPIENTS TO CAPTURE THE COCRYSTAL'S POTENTIAL' MOLECULAR PHARMACEUTICS V4 N3, 200705, P386-400 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5645830B2 (ja) | トラマドールとnsaidとの共結晶 | |
US9084774B2 (en) | Co-crystals of duloxetine and cox-inhibitors for the treatment of pain | |
US20230057884A1 (en) | Co-crystals of tramadol and coxibs | |
US8168679B2 (en) | Salts of Tramadol and Naproxen and their crystal forms in the treatment of pain | |
WO2011015360A1 (en) | Pharmaceutical compounds of o-desmethyl-tramadol and cox-inhibitors | |
US20110105443A1 (en) | Salts of memantine and cox-inhibitors and their crystal form in the treatment of pain | |
RU2547830C2 (ru) | Сокристаллы трамадола и коксибов | |
EP2325172A1 (en) | Co-crystals of celecoxib and L-proline |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20111222 |
|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20120712 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20120712 |
|
RD13 | Notification of appointment of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433 Effective date: 20120807 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120905 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120913 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120905 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140212 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140509 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140516 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140611 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141007 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141104 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5645830 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |