JPH03236315A - 抗精神病薬 - Google Patents

抗精神病薬

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JPH03236315A
JPH03236315A JP2132665A JP13266590A JPH03236315A JP H03236315 A JPH03236315 A JP H03236315A JP 2132665 A JP2132665 A JP 2132665A JP 13266590 A JP13266590 A JP 13266590A JP H03236315 A JPH03236315 A JP H03236315A
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JP
Japan
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serine
alanine
mol
antipsychotic agent
group
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Pending
Application number
JP2132665A
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English (en)
Inventor
Tokuji Hashimoto
橋本　篤司
Hidehiko Hibino
日比野　英彦
Osamu Nakachi
仲地　理
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NOF Corp
Original Assignee
Nippon Oil and Fats Co Ltd
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はＮ−アシルアミノ酸誘導体を有効成分とする抗
精神病薬に関する。
（従来の技術） 精神分裂病の薬物療法は、１９５１年にラボリド（Ｌａ
ｂｏｒｉｔ　Ｈ，）がクロルプロマジンの抗精神病作用
を発見し、翌１９５２年にデイレイ（Ｄｅｌａｙ　Ｊ、
）とデニカ−（Ｄｅｎｉｋｅｒ　Ｐ、）らがこれを精神
分裂病の治療に導入し、その臨床的有効性を確認したこ
とから始まる。その後、クロルプロマジンを中心とする
フェノチアジン誘導体やハロペリドールを中心とするブ
チロフェノン誘導体の抗精神病薬が開発された。
１９７５年にジーマン（Ｓｅｅｓａｎ　Ｐ、）　　らの
グループとスナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ　Ｓ、　Ｈ，）ら
のグループによって、抗精神病薬がドパミン受容体を遮
断し、ドパミン活性を抑制することにより、その作用を
発揮することが確認された。更に、精神分裂病では中脳
−皮質系や中脳−辺縁系のドパミン活性が過剰に高まっ
た状態になっていることがわかり、分裂病のドパミン仮
説が生まれた。
精神分裂病急性期の陽性症状である幻覚、妄想、思考障
害、興奮などは、ドパくンのアンタゴニストが劇的な効
果を示す。一方、精神分裂病慢性期の感性鈍麻や荒廃状
態などの陰性症状に対する治療薬は、これまでに一つと
して開発されておらず、このため精神分裂病慢性期の患
者の治療には生活指導や作業療法に頼っているのが現状
である。
フェンサイクリジンはヒトに陽性症状ばかりでなく陰性
症状を伴った分裂病様状態を引き起こすため、フェンサ
イクリジンの脳内作用を研究することは、双方の症状の
発現機序を総合的に理解し、陰性症状に対する薬物を見
出す手段の一つとして有用と考えられる。
最近、電気生理および生化学的研究におけるイン・ヴイ
トロ（ｉｎ−ｖｉ　ｔｒｏ）の試験において、フェンサ
イクリジンがＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸型興奮性
アミノ酸受容体と共役するイオンチャンネル内の特異的
結合部位に作用して、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸
受容体を介する神経伝達を非競合的に阻害する所見が得
られている。一方、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受
容体はストリキニーネ非感受性グリシン結合部位（アロ
ステリック調節部位）を持ち、その作動薬であるグリシ
ン、Ｄ−セリン、Ｄ−アラニンなどは、フェンサイクリ
ジン類の薬物とは反対に、Ｎ−メチル−Ｄアスパラギン
酸受容体機能を促進することが知られている。
（発明が解決しようとする課１！Ｉ） 前記クロルプロマジンを中心とする抗精神病薬は、筋硬
直、口渇、眠気、便秘等の副作用が強く、その効果も十
分満足できるものではない。また、前記のグリシンなど
のアミノ酸類を生体内に投与しても、血液脳関門を通過
することができず、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受
容体活性化作用を発揮することができない。
本発明は、血液脳関門を容易に通過して脳細胞に直接作
用し、しかも副作用の少ない天然物に近い化合物からな
る抗精神病薬を提供することを目的とする。
（課題を解決するための手段） 発明者は鋭意研究の結果、下記一般式で表されるＮ−ア
シルアミノ酸が実験モデル動物に対して抗精神病作用を
持つという全く新しい知見を得、本発明を完成するに至
った。
即ち、本発明は一般式： （式中、Ｒは炭素原子数１〜２５のアルキルまたはアル
ケニル基を表し、Ａはアミノ酸残基を表す）で示される
Ｎ−アジルアミノ酸誘導体を有効成分として含む抗精神
病薬である。
前記一般式において、ＲＣＯ−は脂肪酸残基を示すが、
具体的にはブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル
基、オクタノイル基、ノナノイル基、ラウロイル基、ミ
リストイル基、バルミトイル基、ステアロイル基、オレ
オイル基、リルオイル基、リルノイル基、アラキトノイ
ル基、エイコサペンタエノイル基、ドコサヘキサエノイ
ル基などが挙げられる。ここでは、炭素鎖が偶数個の飽
和脂肪酸および不飽和脂肪酸の例を主に示したが、これ
らは、生体内に自然に存在し、かつ正常な脂質代謝系で
分解されてエネルギー源となり、生体毒性の面からも好
ましい脂肪酸である。しかしながら、炭素鎖が奇数個の
飽和または不飽和脂肪酸、さらに分枝鎖脂肪酸でも良い
。
Ｒは炭素原子数１〜２５のアルキルまたはアルケニル基
を示すが、炭素数が０個では親水性が強く血液脳関門を
通過できず、２６個以上では分子量が大きくなり投与量
も多くなるため副作用の点で好ましくない。
さらに前記一般式において、Ａは天然型または合成のア
ミノ酸残基を表し、特にα−アミノ酸であるグリシン、
Ｄ−セリン、Ｄ−アラニン、Ｌセリン、Ｌ−アラニン、
Ｄ−サイクロセリン、Ｄシスティン、Ｄ−ホモセリン、
○−ホスホーＤ−セリンなどが好ましく、中でもグリシ
ン、Ｄ−セリン、Ｄ−アラニンなどが好適である。した
がって、本発明の化合物は、これらの具体的な基の種々
の組み合わせによって構成されるすべての化合物を含む
が、代表的化合物としては以下のものが例示される。
Ｎ−ブチリルグリシン Ｎ−ブチリル−Ｄ−セリン Ｎ−ブチリル−Ｄ−アラニン Ｎ−イソブチリルグリシン Ｎ−イソブチリル−Ｄ−セリン Ｎ−イソブチリル−Ｄ−アラニン Ｎ−ペンタノイル−グリシン Ｎ−ペンタノイル−Ｄ−セリン Ｎ−ペンタノイル−Ｄ−アラニン Ｎ−ヘキサノイルグリシン Ｎ−ヘキサノイル−Ｄ−セリン Ｎ−ヘキサノイル−Ｄ−アラニン Ｎ−２−エチルヘキサノイルグリシン Ｎ−２−エチルヘキサノイル−Ｄ−セリンＮ−２−エチ
ルヘキサノイル−Ｄ−アラニンＮ−ミリストイルグリシ
ン Ｎ−ミリストイル−Ｄ−セリン Ｎ−ミリストイル−Ｄ−アラニン Ｎ−オレオイルグリシン Ｎ−オレオイル−Ｄ−セリン Ｎ−オレオイル−Ｄ−アラニン Ｎ−リルノイルグリシン Ｎ−リルノイルーＤ−セリン Ｎ−リルノイルーＤ−アラニン Ｎ−エイコサペンタエノイルグリシン Ｎ−エイコサペンタエノイル−Ｄ−セリンＮ−エイコサ
ペンタエノイル−Ｄ−アラニンＮ−ドコサヘキサエノイ
ルグリシン Ｎ−ドコサヘキサエノイル−Ｄ−セリンＮ−ドコサヘキ
サエノイル−〇−アラニンまた、本発明の範囲にはこれ
ら化合物の塩類も含まれる。最も一般に使用される塩は
、ナトリウム、カリウム、カルシウムなどの塩である。
前記一般式で示される化合物は、天然物である脂肪酸と
アミノ酸とを、例えば４−ヒドロキシフェニルジメチル
スルホメチルサルフェートやジシクロへキシルカルボジ
イミド等の触媒の存在下で反応させることにより合成す
ることができる。
前記一般式で示される化合物を有効成分として含有する
本発明の抗精神病薬は、経口的または非経口的に投与す
ることができる。すなわち、通常用いられる投与形態で
ある錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の形で経
口的に投与することができ、あるいは、その溶液、乳剤
、懸濁液等の液剤の形で注射等、非経口投与することが
できる。
これらの調製には通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、色素、希釈剤などが用いられる。
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によ
って異なるが、通常成人−人当り、１〜１０．０００ｍ
ｇ、好ましくは１０〜５．０００ｍｇの範囲で投与する
ことができる。
（発明の効果） 本発明の抗精神病薬は、生体に投与することにより、血
液脳関門を通過して顕著な抗精神病作用を発揮する。ま
た、主成分であるＮ−アシルアミノ酸誘導体は、天然に
存在する脂肪酸とアミノ酸から構成されているので毒性
も少なく安全であり、精神分裂病の予防および治療のた
めの医薬として有用である。
（実施例） 以下、本発明を実施例により、さらに具体的に説明する
。
実施例Ｉ Ｄ−セリン２．０ｇ　（０，０２ｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン２．８ｄ　（０，０２＋５ｏｌ）を６ＯＮ１
の水に溶解させて、４−ヒドロキシフェニルジメチルス
ルホメチルサルフェートのミリスチン酸エステル（商品
名、サンセラーＭＹ−ＤＳＰ　（三新化学工業株式会社
製）〉９．５２ｇ　（０，０２ｍｏｌ）を加え、室温で
１２時間撹拌した。
ＩＮ−ＨＩＪで反応液をｐＨ２〜３に調整し、反応混合
物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
得られた油状物を、５０ｇのシリカゲルを用い、カラム
クロマトグラフィー（カラム２．５　Ｘ　１５ｃｍ）　
テ精製し、Ｎ　−５リストイル−Ｄ−セリン３．８ｇを
得た。
実施例２ Ｄ−アラニン１．７８ｇ　（０，０２ｍｏｌ）およびト
リエチルアミン２．８＋＋ｄ　（０，０２ｍｏｌ）を６
０ｍの水に溶解させ、４−ヒドロキシフェニルジメチル
スルホメチルサルフェートのミリスチン酸エステル９．
５２ｇ　（０，０２ｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹
拌した。ｌＮ−Ｈｌ：ｊで反応液をｐＨ２〜３に調整し
、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得
られた油状物を、５０ｇのシリカゲルを用い、カラムク
ロマトグラフィー（カラム２．５Ｘ１５ｃｍ＋）で精製
し、Ｎ−ξリストイルーローフ９５フ３．６実施例３ ４−ヒドロキシフェニルジメチルスルホメチルサルフェ
ート（商品名、サンセラーＤＳＰ　（三新化学工業株式
会社製））　２．６６ｇ　（０，０１ｍｏｌ）を４０Ｍ
＆のアセトニトリルに加熱溶解し、窒素気流下、ドコサ
ヘキサエン酸３．２８ｇ　（０，０１ｎ＋ｏｌ）を加え
て０℃で撹拌した。この溶液にジシクロへキシルカルボ
シイ藁ド２．０６ｇ　（０，０１ｍｏｌ）を徐々に加え
、０℃で２時間、さらに室温で２時間、撹拌した。反応
液を濾過してジシクロへキシルウレアを除き、濾液を減
圧留去して油状物を得た。水１０−にＤ−セリン１．０
５ｇ　（０，０１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．
４１１１１（０，０１ｍｏｌ）を加えて撹拌しながら、
前記油状物のアセトニトリル溶液を加えて室温で１０時
間撹拌した。反応後、反応液を減圧下濃縮し、６Ｎ−Ｈ
ｆＪを加えてｐＨ２〜３とし、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。この油状物を、５０ｇのシリ
カゲルを用い、カラムクロマトグラフィー（カラム２．
５　Ｘ　１５値）で精製し、Ｎ−ドコサヘキサエノイル
−Ｄ−セリン１．７ｇを得た。
実施例４ ４−ヒドロキシフェニルジメチルスルホメチルサルフェ
ート２．６６ｇ　（０，０１ｍｏｌ）を４０−のアセト
ニトリルに加熱溶解し、窒素気流下、ドコサヘキサエン
酸３．２８ｇ（０，０１ｍｏｌ）を加えて０℃で撹拌し
た。
この溶液にジシクロへキシルカルボシイ旦ド２．０６ｇ
　（０，０１ｍｏｌ）を徐々に加え、０℃で２時間、さ
らに室温で２時間撹拌した。反応液を濾過してジシクロ
へキシルウレアを除き、濾液を減圧留去して油状物を得
た。水１０ＴＩ１１にＤ−アラニン０．８９ｇ（０，０
１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．４　ｙｄ　（０
，０１ｍｏｌ）を加えて撹拌しながら、前記油状物のア
セトニトリル溶液を加えて室温で１０時間撹拌した。反
応後、反応液を減圧下濃縮し、６Ｎ−ＨＩＪを加えてｐ
Ｈ２〜３とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。この油状物を、５０ｇのシリカゲルを用い、
カラムクロマトグラフィー（カラム２．５　Ｘ１５ｃ＋
ｎ）で精製し、Ｎ−ドコサヘキサエノイル−Ｄ−アラニ
ン１．６ｇを得た。
実施例５ ４−ヒドロキシフェニルジメチルスルホメチルサルフェ
ート２．６６ｇ　（０，０１ｍｏｌ）を４０Ｍ１のアセ
トニトリルに加熱溶解し、オレイン酸２．８２ｇ　（０
，０１ｍｏｌ）を加えて０℃で撹拌した。この溶液にジ
シクロへキシルカルボジイミド（Ｄ　ＣＣ）　２．０６
ｇ　（０，０１ｍｏｌ）を徐々に加え、０℃で２時間、
さらに室温で２時間撹拌した。反応液を濾過してジシク
ロへキシルウレアを除き、濾液を減圧留去して油状物を
得た。
水１０ａｄにＤ−セリン１．０５ｇ　（０，０１ｍｏｌ
）およびトリエチルアミン１．４ａｄ　（０，０１ｍｏ
ｌ）を加えて撹拌しながら、前記油状物のアセトニトリ
ル溶液を加えて室温で１０時間撹拌した。反応後、反応
液を減圧下濃縮し、６Ｎ−ＨＣ７を加えてｐｌ（２〜３
とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した
。この油状物を、５０ｇのシリカゲルを用い、カラムク
ロマトグラフィー（カラム２．５　Ｘ　１５ｃｍ）で精
製し、Ｎ−オレオイル−Ｄ−セリン１．５ｇを得た。
実施例６ Ｄ−セリン２．０ｇ　（０，０２ｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン２．８ｙｄ　（０，０２ｍｏｌ）を６０−の
水に溶解させ、４−ヒドロキシフェニルジメチルスルホ
メチルサルフェートのごリスチン酸エステル（商品名、
サンセラーＭｙ−ＤＳＰ　（三新化学工業株式会社））
９．５２ｇ　（０，０２ｍｏｌ）を加え室温で１２時間
撹拌した。
ＩＮ−Ｈ（Ｊで反応液をｐＨ２〜３にし、反応混合物を
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生成物を酢酸エチ
ル−メタノール（３：ｌ）に溶解し、１０％水酸化ナト
リウム溶液でＰＨＩＩに調整し、沈澱が生じたことを確
認してから減圧濃縮し、結晶化した生成物を酢酸エチル
及びヘキサンで洗浄して、Ｎ−ξリストイルーＤ−セリ
ンナトリウム塩３．１ｇを得た。
実施例７ ４−ヒドロキシフェニルジメチルスルホメチルサルフェ
ート（商品名、サンセラーＤＳＰ　（三新化学工業株式
会社））２．６６ｇ　（０，０１ｍｏｌ）を４０Ｈ１の
ア七トニトリルに加熱溶解し、ペンタン酸１．１６ｇ（
０，０１ｍｏｌ）を加え０℃で撹拌した。この溶液にジ
シクロへキシルカルボシイくド（Ｄ　ＣＣ）　２．０６
ｇ（０，０１ｍｏｌ）を徐々に加え、０℃で２時間、さ
らに室温で２時間撹拌した。反応液を濾過してジシクロ
へキシルウレアを除き、濾液を減圧留去して油状物を得
た。水１０−にＤ−セリン１．０５ｇ　（０，０１ｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン１．４ａｄ　（０，０１ｍ
ｏｌ）を加えて撹拌しながら、前記油状物のアセトニト
リル溶液を加えて室温で１０時間撹拌した。反応後、反
応液を減圧下濃縮し、６Ｎ−ＨＣｊを加えてｐＨ２〜３
とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した
。この油状物を５０ｇのシリカゲルを用い、カラムクロ
マトグラフィー（カラム２．５×１５ｃｍ　）で精製し
、Ｎ−ペンタノイル−Ｄ−セリン１．７ｇを得た。
各実施例で得られたＮ−アシルアミノ酸誘導体を活性成
分として用いて製剤を作製した。
製剤例１　（錠剤） １錠（１５０１ｍｇ）中下記成分を含有する。
活性成分　　　　　　　　　　　５０　　ｍｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　４８　　ｍｇでんぷん　　　　
　　　　　　　５０　　ｍｇポリビニルピロリドン　　
　　　　１．５ｎ＋ｇステアリン酸マグネシウム　　　
　０．５ｓ＋ｇ計　　　１５０　　ｍｇ 製剤例２（カプセル剤） ゼラチンカプセル１錠中に下記成分（１５０ｍｇ）を含
有する。
活性成分　　　　　　　　　　　５０　　ｔｓｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　５９．５ｍｇでんぷん　　
　　　　　　　　　４０　　ｍｇ軽質無水ケイ酸　　　
　　　　　０．５ｍｇ計　　　１５０　　ｍｇ 製剤例３（顆粒） 顆粒１ｇに下記成分を含有する。
活性成分　　　　　　　　　　　２００　　ｒａｇ乳Ｉ
Ｉ　　　　　　　　　　　　　　４５０　　ｍｇでんぷ
ん　　　　　　　　　　３００　　町ヒドロキシプロピ
ルセルロース　５０　　ｍｇ計　　　１０００　　ｖａ
ｇ 〔毒性試験〕 体重１８０ｇ〜２００ｇのウィスター系ラットを用いて
本発明の実施例１〜７の化合物について、それぞれ０．
１％のトウイーン（Ｔｗｅｅｎ）　８０に懸濁して腹腔
内に投与した。その結果、ＬＤ、。は７００ｍｇ／ｋｇ
以上であった。
〔抗精神病作用試験〕
方法：抗精神病作用は、スタルゲン（Ｓｔｕｒｇｅｎ）
ら（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　７６、３７
−５３．１９８１）の方法に従って評価を行った。すな
わち、ウィスター糸線ラット（体重２００〜２５０ｇ：
１群６匹）に０．１％トウイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０に
懸濁した薬物を腹腔内投与し、１０分後、生理食塩水に
溶解したフェンサイクリジン（１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔
内投与した。フェンサイクリジン投与１０分後より２０
分間隔で移動行動および雷同行動の変化を６段階評価し
た。
７−クロロキヌレン酸の側脳室投与は、投与実験の５〜
７日前にベンドパルビタール麻酔下（４０ｍｇ／ｋｇ、
　ｉ、　ｐ、）で、脳定位固定装置を用いてガイドカニ
エーラ（２４Ｇ、外径０．５５ｍｍ）を装着した。注入
実験は、無麻酔の動物を手で拘束し、ポリエチレンチュ
ーブでハミルトンシリンジに連結した注入針（３０Ｇ　
、外径０．３　ｍｍ）をガイドカニューラから挿入して
行った。側脳室における注入部位は、パキシノス・ワト
ソン（Ｐａｘｉｎｏｓ−Ｗａｔｓｏｎ）の図譜に従い、
側脳室上部（ＡＰ、　　０．８１ＦＴＩＩｓ　ｖ、＋２
．０　ａｍ、　Ｌ。
±１．５　ｍｍ）とした。薬物は、注入針を挿入１分後
より５　ｔｔｌを４分かけて注入した。注入針は、薬物
の注入終了後５分間脳内に留置してから抜去した。
薬物投与開始１０分後にフェンサイクリジンを腹腔内に
投与し、その１０分後より２０分間隔で行動の変化を観
察した。
Ａ、移動行動 Ｏｌいつもと変わらない。
１、時々、ケージの局限した部位を動く。
２、小範囲を間欠的に中等度以下の頻度で動く。
３、小範囲を持続的に中等度以上の頻度で動く。
４、広範囲を間欠的に中等度以下の頻度で動く。
５、広範囲を絶え間無く中等度以上の頻度で動く。
Ｂ、雷同行動 Ｏｏいつもと変わらない。
１６いつもと比べれば少し動きが多く、嗅ぎ込み、身づ
くろいがコントロールよりも多い。
２、時々、嗅ぎ込み、立ち上がり、回転をする。
３、中等度に、嗅ぎ込み、立ち上がり、回転、後ずさり
をする。
４、持続する回転、後ずさり、嗅ぎ込みをする。
５、ぎくしゃくした四肢、頭部、頚部の動きをする。
結果二Ｎ−ミリストイルーＤ−セリン（ＮＭＤＳ）およ
びＮ−ミリストイル−Ｄ−アラニン（ＮＭＤＡ）前処理
によるフェンサイクリジン投与３０分後の移動行動（表
１．３）および雷同行動（表２．４）のスコアーは、用
量依存的に減少し、統計的有意差（Ｐ＜０．０１）が見
られ、１００ｍｇ／ｋｇ投与群ではほぼ完全に移動行動
および雷同行動の発現が抑制された。また、Ｎ−ペンタ
ノイル−〇−セリン、Ｎ−ドコサヘキサエノイル−Ｄ−
セリン、Ｎ−ドコサヘキサエノイル−Ｄ−アラニン、Ｎ
−オレオイル−Ｄ−セリンにおいても同様な作用が見ら
れた。
さらに、Ｎ−ミリストイル−Ｄ−セリン２００ｍｇ／ｋ
ｇと同時にグリシン結合部位のアロステリック拮抗剤で
ある７−クロロキヌレン酸を脳室内投与しておくと、Ｎ
−ミリストイル−Ｄ−セリン（ＮＭＤＳ）による移動行
動および雷同行動の抑制効果は認められなくなった。こ
れにより、Ｎ−アシルアミノ酸誘導体が確実に脳細胞に
作用していることが証明された。
３．６±０．２ ３．７±０．２ ３．３±０．２ ２．０±０．３　。
１．５±０．５　０ ＊：Ｎ−ミリストイル−〇−セリン ＊　＊　：　Ｐ　＜０．０１ 表２　雷同行動 Ｎ　Ｍ　Ｄ　Ｓ　”　（ｓａｇ／ｋｇ）スコアー ３．３±０．３ ３．２±０．３ ３．２±０．３ １．７±０．２　” １．２±０．３°″ １．５±０．２　” セリン ０ ０ ００ ００ ＊：Ｎ−ミリストイル−Ｄ ＊　＊　：　Ｐ　＜０．０１ 表３　移動行動 ＮＭＤＡ” ０ ０ ００ ００ 表４　雷同行動 （ｍｇ／ｋｇ）　　　　　スコアー ３．３±０．５ ３．０±０．４ ２．４±０．２ ２．０±０．３ ０．８±０．３　＄中 １．３±０．４　” ０ ０ ００ ＊二Ｎ−ミリストイ ＊　＊　：　ｐ　＜ｏ、ｏｔ ３．０±０．４ ２．８±０．２ ２．４±０．４ ２．２±０．４ ０．７±０．３ ルーＤ−アラニン

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式： ＲＣＯ−Ａ （式中、Ｒは炭素原子数１〜２５のアルキルまたはアル
    ケニル基を表し、Ａはアミノ酸残基を表す）で示される
    Ｎ−アシルアミノ酸誘導体を有効成分として含む抗精神
    病薬。
JP2132665A 1989-12-05 1990-05-24 抗精神病薬 Pending JPH03236315A (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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