CN101506161A - 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药 - Google Patents

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Abstract

通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”中新型的带有正电荷的芳基和杂芳基丙酸类化合物的前药已被设计并合成。上述通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”所表示的化合物可以由萘普生、舒洛芬、α－甲基－(对氯苯酰基)－5－甲氧基－2－甲基吲哚－3－乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物的官能化衍生物(如酰卤化物或混合酸酐等)与适当的醇、硫醇或氨反应合成。前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合从而推动前药进入细胞质。实验结果表明这些前药透过人皮的速度比母药快了100～130倍。口服萘普生、舒洛芬、α－甲基－(对氯苯酰基)－5－甲氧基－2－甲基吲哚－3－乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及其相关化合物需要2－4小时后其血药物浓度才能达到峰值，但这些前药透皮给药时只需40－50分钟血药浓度就可以达到峰值。在血浆中，超过90％的前药能在几分钟内回到母药。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药可治疗的状态。在治疗中前药不仅可以通过口服，而且可以透皮给药，从而避免了非甾体类抗炎药所产生的大多数副作用，其中最显著的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过前药的控释透皮给药系统可以使萘普生、舒洛芬、α－甲基－(对氯苯酰基)－5－甲氧基－2－甲基吲哚－3－乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物的前药的血药浓度稳定在最佳治疗水平，从而提高疗效并减少非甾体类抗炎药物的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处在于给药更加方便，特别是对儿童给药。

Description

具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药
技术领域
本发明涉及芳基和杂芳基丙酸类的带有正电荷和水溶性的前药及其在治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药(NSAIAs)可治疗状态上的应用。具体地说，本发明是为了克服非甾体类抗炎药所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。
技术背景
芳基和杂芳基丙酸类包括2-芳基和杂芳基丙酸，3-芳基和杂芳基丙酸以及环化的芳基和杂芳基丙酸。2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸(萘普生)，α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸(舒洛芬)；α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸(氟比洛芬)，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸(卡洛芬)，α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸(普拉洛芬)，2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸(苯恶洛芬)，α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸(阿明洛芬)，5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸(噻洛芬酸)，3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸(吡咯芬)，2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸(扎托洛芬)，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸(柏莫洛芬)，2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸(氯索洛芬)，4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸(吲哚洛芬)，α，3-二氯-4-环己基苯乙酸(苯克洛酸)，及相关化合物是属于2-芳基和杂芳基丙酸类的非甾体类抗炎药。4，5-二苯基-2-恶唑丙酸(奥沙普秦)，3-(4-联苯羰基)丙酸(芬布芬)，5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸(奥帕诺辛)及相关化合物，是属于3-芳基和杂芳基丙酸类的非甾体抗炎药。5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸(酮咯酸)，6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸(环氯茚酸)，及相关化合物是属于环化的芳基和杂芳基丙酸系的非甾体抗炎药。它们可以治疗风湿性关节炎和骨关节病以及痛经。它们也可以治疗急性痛风性关节炎和强直性脊柱炎。它们还可以治疗痴呆症(McGeer；Patrick L.等，美国专利号5,192,753)。
然而，萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物的使用也带来很多副作用，特别是会引起肠胃不适的副作用，如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，美国专利号7,052,715)指出伴随口服用药产生的另一问题是，为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，药物在血液循环中的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman等人(Van Engelen等，美国专利号6,416,772；Macrides等，美国专利号6,346,278；Kirby等，美国专利号6,444,234，Pearson等，美国专利号6,528,040，以及Botknech等，美国专利号5,885,597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递系统用于透皮给药。然而，由于这些药物的皮肤穿透速度很慢，通过制剂的方式很难使其血浆浓度达到有效的治疗水平。SusanMilosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，其具有一个亲脂部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过皮肤的速度是母药(TS)本身的近60倍[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。
发明内容
技术问题
萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物在医学上已经使用多年。其可用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎的迹象和症状，以及治疗痛经。
然而，服用非甾体抗炎药(NSAIAs)有许多副作用，最主要是胃肠消化道不适如消化不良、胃与十二指肠出血和胃炎。它们不溶于水或胃液，会长时间停留在胃肠道中，所以可能损伤胃粘膜细胞。
解决方案
本发明涉及带有正电荷的新型的芳基和杂芳基丙酸及相关化合物的前药，及其在医药领域的应用。2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸(萘普生)，α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸(舒洛芬)，α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸(氟比洛芬)，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸(卡洛芬)，α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸(普拉洛芬)，2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸(苯恶洛芬)，α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸(阿明洛芬)，5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸(噻洛芬酸)，3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸(吡咯芬)，2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸(扎托洛芬)，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸(柏莫洛芬)，2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸(氯索洛芬)，4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸(吲哚洛芬)，α，3-二氯-4-环己基苯乙酸(苯克洛酸)和相关的化合物都是属于2-芳基和杂芳基丙酸类非甾体抗炎药。2-芳基和杂芳基丙酸的前药具有通式(1)“结构式1”的结构，
结构式1
在结构式1中，R代表CH3，OH，Cl，F或Br；R1代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S，NH，OCH2COO，OCH2COS，或OCH2CONH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；Aryl代表：
Figure A200680055605D00111
其中，X代表CH3O，Cl，F，CH3S，
或CHF2O
Figure A200680055605D00112
其中，Y代表CH3O，F，CH3CO，(CH3)2N，      其中，X代表F，Cl，H
CH3，或CH2＝CH-CH2；X代表Cl，F，CF3，
CH3SO，或CH3S；R代表CH3，C2H5，C3H7
Figure A200680055605D00113
其中，X代表Cl，Br，F，CH3
Figure A200680055605D00114
其中，X代表Cl，Br，F，CH3
Figure A200680055605D00121
其中，X代表Cl，Br，F
Figure A200680055605D00122
其中，X代表CO或O                   其中，X代表Cl，Br，F，或CH3O
Figure A200680055605D00123
其中，X代表O或S，Y代表CH2，CO，
Z代表CO，CH2，R代表H，CH3，C2H5.
所有的R基可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键。任何一个CH2基团可以被O，S或NH取代。
4，5-二苯基-2-噁唑丙酸(奥沙普秦)，3-(4-联苯羰基)丙酸(芬布芬)，5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸(奥帕诺辛)和相关化合物都属于3-芳基和杂芳基丙酸类非甾体抗炎药。3-芳基和杂芳基丙酸类前药具有通式(2)“结构式2”的结构，
Figure A200680055605D00124
结构式2
在结构式2中，W代表H，OH，Cl，F或Br；R1代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S，NH，OCH2COO，OCH2COS或OCH2CONH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；W代表OH，Cl或F；Y代表H，Cl，OH或CH3；Z代表以下结构：
Figure A200680055605D00131
                                       其中，X代表Cl，F，或Br
Figure A200680055605D00132
所有的R，R1，R2，R3和R4基团可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键。任何一个CH2基团可以被O，S或NH取代。
在通式(2)“结构式2“中，当W为H时，Y和Z一起代表：
Figure A200680055605D00133
其中，X代表Cl，F，或Br
环化的芳基和杂芳基丙酸也被合成。它们包括5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸(酮咯酸)，6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸(环氯茚酸)及其相关化合物。
药物无论是经过肠胃道消化系统还是其他途径吸收，都需要以分子的形式穿过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它会从高浓度的区域扩散到低浓度的区域，跨过生物膜进入血液或全身循环系统。所有的生物膜都含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的头部结构和，在大多数情况下，两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水头部结构朝向两侧的水相区域。非常亲水的药物无法通过穿过生物膜的脂质层而非常疏水性的药物因相似相容的原因作为生物膜的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。
本发明的目的是：通过提高萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸和其相关化合物在胃液中的溶解度以及提高其透过生物膜和皮肤屏障的速度，使其可通过透皮给药(外用)的方式来避免它们的副作用。这些新型的前药共有两个结构特点：它们有一个亲脂性的部分(油溶性部分)和一个在生理pH条件下以质子化形式存在的一级，二级，或三级胺基团(水溶性部分)。水溶—油溶的平衡是药物能有效穿过生物膜必需的条件[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。带有正电荷的氨基大大增加了药物的溶解度。2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α，3-二氯-4-环己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，4，5-二苯基-2-恶唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，3-(4-联苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐，6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐，萘普生，舒洛芬，α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，氟比洛芬，卡洛芬，普拉洛芬，苯恶洛芬，阿明洛芬，噻洛芬酸，吡洛芬，扎托洛芬，柏莫洛芬，氯索洛芬，吲哚洛芬，苯克洛酸，奥沙普秦，芬布芬，奥帕诺辛，酮咯酸，环氯茚酸在水中的溶解度分别是>450mg，>400mg，>450mg，>450mg，>350mg，>450mg，>400mg，>450mg，>400mg，>450mg，>350mg，>400mg，>350mg，>400mg，>350mg，>400mg，>400mg，>350mg，>450mg，>350mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，<0.1mg，和<0.1mg/ml。多数情况下，药物的溶解是吸收过程中最慢和限制速度的步骤。萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及其相关化合物在胃液里的溶解度非常小。它们长时间停留在肠胃道中且可能导致胃粘膜细胞损伤。当这些新型的前药以诸如片剂、胶囊、溶液或混悬剂的剂型口服时，它们可迅速溶解于胃液中。这些前药分子中氨基上的正电荷会与细胞膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，药物在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些前药通过高浓度区域到低浓度的区域。当这些前药分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动前药进入细胞质，一种半液态的浓缩的水溶液或混悬液。由于在胃肠道中的停留时间短，前药不会对胃粘膜细胞造成损伤。胃液的pH值为1-3，生物膜上的磷酸盐端基上的负电荷将与H+键合。前药上的正电荷不能与胃粘膜上的磷酸盐端基负电荷键合。这些前药避免了对胃的第一级伤害(直接的酸损伤)和第二级伤害(抑制前列腺素的合成)。
芳基和杂芳基丙酸以及其带正电的前药和相关化合物透过人体皮肤的速度在体外通过改进的Franz池进行测量，其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的人体皮肤组织(360-400μm厚)。接受溶液由10ml含有2％的牛血清球蛋白的生理盐水组成并以600转/分的速度搅拌。这些前药及其母药穿过皮肤的累积总量对时间的关系是用特定的高效液相色谱法来测定。供体溶液为分别溶于2ml pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的这些前药的30％溶液，或分别混悬于2ml pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)的30％的：萘普生混悬液、舒洛芬混悬液、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸混悬液、氟比洛芬混悬液、卡洛芬混悬液、普拉洛芬混悬液、苯恶洛芬混悬液、阿明洛芬混悬液、噻洛芬酸混悬液、吡洛芬混悬液、扎托洛芬混悬液、柏莫洛芬混悬液、氯索洛芬混悬液、吲哚洛芬混悬液、苯克洛酸混悬液、奥沙普秦混悬液、芬布芬混悬液、奥帕诺辛混悬液、酮咯酸混悬液、环氯茚酸混悬液，测定结果见图1、图2、图3和图4。测得2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸酯醋酸盐，α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α，3-二氯-4-环己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，4，5-二苯基-2-恶唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，3-(4-联苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐，6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸的透过人体皮肤的表观穿透值分别为3.5mg、3.0mg、4.0mg、3.5mg、4.0mg、3.8mg、4.0mg、3.5mg、4.2mg、3.5mg、3.7mg、4.1mg、3.4mg、4.2mg、3.8mg、4.0mg、3.6mg、4.1mg、3.8mg、4.0mg、0.03mg、0.03mg、0.03mg、0.03mg、0.04mg、0.03mg、0.04mg、0.03mg、0.03mg、0.03mg、0.03mg、0.04mg、0.03mg、0.03mg、0.04mg、0.03mg、0.04mg、0.03mg、0.03mg和0.04mg/cm2/h。实验结果证明前药：2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸酯醋酸盐，α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α，3-二氯-4-环己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，4，5-二苯基-2-恶唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，3-(4-联苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐，6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐透过人体皮肤的速度比母药萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸快了近100～130倍。结果说明二乙胺基乙基上的正电荷对药物透过生物膜和皮肤屏障非常重要。通式“结构式1”和通式“结构式2”的其它前药的透皮速度很高，且与2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的透皮速度非常接近。
体内实验比较了芳基和杂芳基丙酸及其带正电荷的前药和相关化合物透过活的无毛无伤小鼠的皮肤的速度。供体由溶于1ml异丙醇的这些化合物的20％的溶液组成。将其涂于无毛小鼠背部10cm2部位。血浆中萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸的浓度是是用特定的高效液相色谱方法来测定。实验结果(如图5、图6、图7和图8)显示，在使用供体系统约50分钟后，2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α，3-二氯-4-环己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，4，5-二苯基-2-恶唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，3-(4-联苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐，6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐在血浆中的药物浓度达到峰值。口服萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸，需要2-4个小时血液中的药物浓度才能达到峰值。萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸的血浆中的药物浓度的峰值约0.01mg/ml，而2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、α，3-二氯-4-环己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，4，5-二苯基-2-恶唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、3-(4-联苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐的血浆中的药物浓度峰值约2mg/ml，相差约200倍。血浆中约2mg/ml的萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸比可有效镇痛和有效抗炎的血浆浓度高出了20-100倍之多。这是令人振奋的结果。以前药的形式通过透皮给药可以很方便快速地递送萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸达到治疗有效的血浆浓度。这些结果显示前药不仅可以口服，而且可以通过透皮给药用于各种治疗中。通式“结构式1”或通式“结构式2”所表示的其它前药在体内的透皮速度与2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的透皮速度接近。
为了检查这些药引起的胃与十二指肠出血，我们每天给大鼠口服50mg/kg的2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的2-[4-(2-噻吩甲酰基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚、50mg/kg的3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的2-(2-氟-4-联苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的α，3-二氯-4-环己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的4，5-二苯基-2-恶唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的3-(4-联苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、50mg/kg的萘普生、50mg/kg的舒洛芬、50mg/kg的α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、50mg/kg的氟比洛芬、50mg/kg的卡洛芬、50mg/kg的普拉洛芬、50mg/kg的苯恶洛芬、50mg/kg的阿明洛芬、50mg/kg的噻洛芬酸、50mg/kg的吡洛芬、50mg/kg的扎托洛芬、50mg/kg的柏莫洛芬、50mg/kg的氯索洛芬、50mg/kg的吲哚洛芬、50mg/kg的苯克洛酸、50mg/kg的奥沙普秦、50mg/kg的芬布芬、50mg/kg的奥帕诺辛、50mg/kg的酮咯酸、50mg/kg的环氯茚酸，连续口服21天。在口服萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸的组中我们发现每克鼠粪中有1～4mg便血；而在口服2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(2-氟-4-联苯基1)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α，3-二氯-4-环己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，4，5-二苯基-2-恶唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，3-(4-联苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐，6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐的组中没有发现便血。
我们对前药的急性毒性也进行了研究。大鼠中的半数致死剂量(LD50)为：2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐2.2g/kg，2-[4-(2-噻吩甲酰基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐0.8g/kg，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐0.7g/kg，α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐0.75g/kg，2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐1.3g/kg，4-(1，3-二氢-1-氧-2H-异吲哚基-2-烯)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐3.5g/kg，α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐1.1g/kg，α，3-二氯-4-环己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐0.6g/kg，6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐0.2g/kg。结果说明这些前药的毒性低于母药萘普生(LD50＝1.234g/kg)、舒洛芬(LD50＝0.59g/kg)、卡洛芬(400mg/kg)、普拉洛芬(447mg/kg)、苯恶洛芬(LD50＝0.8g/kg)、阿明洛芬(LD50＝2400mg/kg)、吲哚洛芬(LD50＝0.7mg/kg)、苯克洛酸(LD50＝0.43g/kg)、环氯茚酸(LD50＝0.035g/kg)。
萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸被证明有抗炎、镇痛、退热和抗风湿的作用。一个好的前药在血浆中应该能很快回到母药。体外测试证明，在人的血浆中这些前药分子中的N，N-二乙氨基乙酯基能被血浆中的酶迅速剪切，超过90％的前药能回到母药。由于前药的吸收率更高，相同剂量的前药疗效要比其母药更好。实验分别测试了这些前药的镇痛、退热和抗炎作用，并用萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸或环氯茚酸作对比。
镇痛作用：根据D′Amour-Smith的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.，72，74(1941)).测定小鼠尾痛阈的延长时间。将这些前药分别以50mg/kg的剂量对小鼠透皮给药，将小鼠的尾巴暴露在热刺激中，测定痛阈延长时间。结果如图9、图10、图11和图12所示。2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸二乙氨基乙酯酯醋酸盐、α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-(2-氟-4-联苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、α，3-二氯-4-环己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、4，5-二苯基-2-恶唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、3-(4-联苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐、6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐显示了很好的镇痛活性。
对小鼠腹腔给药醋酸溶液后出现的扭体次数进行计数，并基于对照组计算扭体的抑制率。在给药醋酸溶液30分钟前，分别对小鼠透皮给药：2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，B)，2-[4-(2-噻吩甲酰基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，C)，α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，D)，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，E)，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，F)，α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，G)，2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸醋酸盐(100mg/kg，H)，α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸酯.醋酸盐(100mg/kg，I)，5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，J)，3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，K)，2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，L)，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，M)，2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，N)，4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，O)，α，3-二氯-4-环己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，P)，4，5-二苯基-2-恶唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，Q)，3-(4-联苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，R)，5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸酯.醋酸盐(100mg/kg，S)，5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，T)，6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，U)。A组为空白对照组。结果见下表1。
表1.芳基和杂芳基丙酸前药对小鼠扭体的抑制率
 
组别 剂量(mg/kg) 扭体次数 抑制率(％)
A 0 35.0 -
B 100 17.1 51
C 100 15.7 55
D 100 13.8 61
 
E 100 15.6 55
F 100 14.2 59
G 100 16.1 54
H 100 17.1 51
I 100 15.6 55
J 100 13.2 62
K 100 14.0 60
L 100 14.2 59
M 100 13.8 61
N 100 15.7 55
O 100 13.2 62
P 100 15.2 57
Q 100 15.7 55
R 100 14.2 59
S 100 15.6 55
T 100 16.1 54
U 100 15.2 57
结果显示这些前药有非凡的镇痛效果。通式“结构式1”或通式“结构式2”中其它化合物也显示了相似的镇痛作用。
退热作用：大鼠接受灭活大肠杆菌悬浮液作为致热原。A组为空白对照组。2小时后，分别对大鼠透皮给药：2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，B)，2-[4-(2-噻吩甲酰基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，C)，α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，D)，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，E)，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸醋酸盐(100mg/kg，F)，α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，G)，2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，H)，α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸醋酸盐(100mg/kg，I)，5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，J)，3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，K)，2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，L)，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，M)，2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，N)，4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，O)，α，3-二氯-4-环己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，P)，4，5-二苯基-2-恶唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，Q)，3-(4-联苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，R)，5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，S)，5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，T)，6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，U)。测试化合物给药前后每隔90分钟给大鼠测体温。结果见下表2。
表2.芳基和杂芳基丙酸类前药的退热作用
 
化合物 t＝0min. t＝90min. t＝180min. t＝270min.
A(对照组) 37.34±0.05 37.36±0.07 37.37±0.05 37.44±0.08
E(100mg/kg) 37.33±0.07 36.80±0.06 36.72±0.05 36.50±0.08
F(100mg/kg) 37.28±0.06 36.65±0.06 36.58±0.08 36.45±0.07
B(100mg/kg) 37.35±0.06 36.71±0.05 36.60±0.08 36.59±0.07
M(100mg/kg) 37.29±0.07 36.82±0.06 36.70±0.05 36.67±0.08
C(100mg/kg) 37.28±0.06 36.68±0.05 36.62±0.08 36.58±0.07
D(100mg/kg) 37.27±0.06 36.76±0.05 36.65±0.08 36.49±0.07
E(100mg/kg) 37.25±0.07 36.82±0.06 36.70±0.05 36.50±0.08
F(100mg/kg) 37.23±0.06 36.69±0.06 36.52±0.08 36.40±0.07
J(100mg/kg) 37.26±0.06 36.65±0.06 36.58±0.08 36.36±0.07
G(100mg/kg) 37.27±0.06 36.68±0.05 36.62±0.08 36.58±0.07
H(100mg/kg) 37.25±0.06 36.71±0.05 36.65±0.08 36.64±0.07
I(100mg/kg) 37.26±0.07 36.80±0.06 36.70±0.05 36.57±0.08
H(100mg/kg) 37.25±0.06 36.71±0.05 36.65±0.08 36.64±0.07
J(100mg/kg) 37.28±0.06 36.65±0.06 36.58±0.08 36.56±0.07
K(100mg/kg) 37.25±0.06 36.75±0.05 36.62±0.08 36.58±0.07
M(100mg/kg) 37.24±0.07 36.82±0.06 36.70±0.05 36.67±0.08
L(100mg/kg) 37.23±0.06 36.81±0.05 36.65±0.08 36.61±0.07
M(100mg/kg) 37.29±0.07 36.82±0.06 36.60±0.05 36.67±0.08
J(100mg/kg) 37.22±0.06 36.65±0.06 36.58±0.08 36.51±0.07
结果显示100mg/kg剂量的上述前药有很强的退热作用。“结构式1”和“结构式2”所表示的其他化合物的退热作用与上述这些前药很相近。
抗炎作用：对大鼠分别透皮给药：2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐组(100mg/kg，B)，α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸酯二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，C)，α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，D)，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，E)，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，F)，α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，G)，2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，H)，α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，I)，5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，J)，3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，K)，2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸酯.醋酸盐(100mg/kg，L)，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，M)、2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，N)，4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，O)，α，3-二氯-4-环己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，P)，4，5-二苯基-2-恶唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，Q)，3-(4-联苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，R)，5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，S)，5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，T)，6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，U)。60分钟后把角菜胶溶液皮下给药到大鼠爪子的肉垫下。给药角菜胶后每1小时测量一次大鼠后爪的体积，计算后爪的体积的增长率并作为肿胀率(％)。得到的结果如图13、图14、图15和图16所示。结果显示透皮给药上述这些前药显示出很强的抗炎作用。通式“结构式1”或通式“结构式2”所表示的其它化合物也表现出相似的抗炎活性。
当口服高剂量的某些非甾体类抗炎药(NSAIAs)时，其能通过抑制环氧化酶的活性表现出抗反应性-抗哮喘的作用。由于这些前药透过生物膜很快，因而可以通过喷入嘴或鼻腔的方式来治疗哮喘。
由于具有抗炎作用和较快的透皮速度，这些前药可以治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其它皮肤病。
本发明涉及含有通式“结构式1”或通式“结构式2”所表示的前药与常用添加剂、辅料的药物制品，例如，用于口服的片剂、胶囊或溶液等，或用于透皮给药的溶液、乳液、软膏、乳胶或凝胶等。通式“结构式1”或通式“结构式2”的新型活性化合物可以与维生素如维生素A、B、C、E、β-胡萝卜素等，或其它药物，如叶酸，结合用于治疗非甾体类抗炎药(NSAIAs)可以治疗的任何人体或动物的状态。
透皮治疗应用系统，含通式“结构式1”或通式“结构式2”所示的化合物或至少含有一种通式“结构式1”或通式“结构式2”所示化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗任何非甾体类抗炎药(NSAIAs)可以治疗的人体和动物的状态。这些系统可以是绷带或贴片，其含有一种包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。最优选的系统是一种活性物质储库，其具有面向皮肤的可渗透的底部。通过控制释放速度，该系统可以使非甾体类抗炎药(NSAIAs)稳定在最佳治疗血药浓度，从而提高疗效，并减少非甾体抗炎药(NSAIAs)副作用。这些系统可以戴在手腕、踝关节、胳膊、腿或身体的任何部位。
上述通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”中的化合物可以由通式(3)“结构式3”或通式(4)“结构式4”中的芳基和杂芳基丙酸官能化衍生物，如酰卤化物或混合酸酐等，与通式(5)“结构式5”中的化合物反应来制得，
Figure A200680055605D00241
   结构式3                         结构式4
在结构式3和4中，X代表卤素，烷氧羰基或取代的芳氧基羰酰氧基，芳基、R、Y、Z或W代表与“结构式1”或“结构式2”中所述相同的基团。
Figure A200680055605D00242
结构式5
在结构式5中，R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S或NH；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……
上述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物可以由萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物与通式(5)“结构式5”所表示的化合物反应制得。偶合剂有：N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳二亚胺、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基-氧基-三(二甲基胺基)磷-六氟磷酸盐等。
当X代表O时，上述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物可以由萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及其相关化合物的金属盐或有机碱的盐，与通式(6)“结构式6”所表示的化合物反应得到。
结构式6
在结构式6中，R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；Z代表卤素或对甲苯磺酰基；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根，或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5……
当X代表O时，上述通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物可以由通式(7)“结构式7”所表示的萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及其相关化合物的固定化碱盐，与通式(6)“结构式6”所表示的化合物反应制得。
Figure A200680055605D00252
结构式7
在结构式7中，P代表交链的树脂；Aryl代表“结构式1”和“结构式2”中的芳基或杂芳基；B代表任何碱性基团，如吡啶基、哌啶基、三乙胺基或其它碱性基团。
优点
萘普生，舒洛芬，α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，氟比洛芬，卡洛芬，普拉洛芬，苯恶洛芬，阿明洛芬，噻洛芬酸，吡洛芬，扎托洛芬，柏莫洛芬，氯索洛芬，吲哚洛芬，苯克洛酸，奥沙普秦，芬布芬，奥帕诺辛，酮咯酸，环氯茚酸及其相关化合物的前药分子有一部分为疏水性，另一部分为亲水性(生理pH值下以质子化形式存在的氨基)。带正电的氨基有两大优点：首先，它极大地提高了药物的溶解度；当这些新的前药以诸如片剂、胶囊、溶液或混悬剂被口服时，其能迅速溶解于胃液中。第二，这些前药带正电的氨基能与生物膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，膜外的局部浓度会很高，从而促进这些前药从高浓度区域透至低浓度区域。当这些前药分子进入到生物膜后，亲水性部分将推动药物进入细胞质中，细胞质为浓缩的半液态水溶液或悬浮液。由于这些前药在胃液中停留的时间很短，因此不会对胃粘膜造成伤害。实验结果显示90％的前药能变回母药。这些前药有更好的吸收率，所以相同剂量下，前药的疗效比萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物更好。实验数据显示：2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，α，3-二氯-4-环己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，4，5-二苯基-2-恶唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，3-(4-联苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐，6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐透过人体皮肤的速度比萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及其相关化合物快了约100-130倍。口服萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及其相关化合物时2-4个小时后血药浓度才达到峰值，而口服这些前药只需40-50分钟就能达到峰值。最令人激动的结果是，前药不仅可以口服，而且可以以透皮给药的方式用于任何药物治疗，从而避免了萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物的副作用，主要是肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡、胃炎和肾脏毒性。透皮给药的另一大好处是给药更加方便，特别是对儿童给药。
附图说明
图1：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(A，30％的溶液)，α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(B，30％的溶液)，α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(C，30％的溶液)，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(D，30％的溶液)，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(E，30％的溶液)，萘普生(F，30％的混悬液)，舒布芬(G，30％的混悬液)，α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸(H，30％的混悬液)，氟比洛芬(I，30％的混悬液)或卡洛芬(J，30％的混悬液)的累积总量。各种条件下的载体溶液均为pH7.4磷酸缓冲溶液(0.2M)。
图2：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(A，30％的溶液)，2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(B，30％的溶液)，α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(C，30％的溶液)，5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(D，30％的溶液)，3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(E，30％的溶液)，普拉洛芬(F，30％的混悬液)，苯恶洛芬(G，30％的混悬液)，阿明洛芬(H，30％的混悬液)，噻洛芬酸(I，30％的混悬液)或吡洛芬(J，30％的混悬液)的累积总量。各种条件下的载体溶液均为pH7.4磷酸缓冲溶液(0.2M)。
图3：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(A，30％的溶液)，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(B，30％的溶液)，2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(C，30％的溶液)，4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(D，30％的溶液)，α，3-二氯-4-环己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(E，30％的溶液)，扎托洛芬(F，30％的混悬液)，柏莫洛芬(G，30％的混悬液)，氯索洛芬(H，30％的混悬液)，吲哚洛芬(I，30％的混悬液)或苯克洛酸(J，30％的混悬液)的累积总量。各种条件下的载体溶液均为pH7.4磷酸缓冲溶液(0.2M)。
图4：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的4，5-二苯基-2-恶唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(A，30％的溶液)，3-(4-联苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(B，30％的溶液)，5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(C，30％的溶液)，5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(D，30％的溶液)，6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(E，30％的溶液)，奥沙普秦(F，30％的混悬液)，芬布芬(G，30％的混悬液)，奥帕诺辛(H，30％的混悬液)，酮咯酸(I，30％的混悬液)或环氯茚酸(J，30％的混悬液)的累积总量。各种条件下的载体溶液均为pH7.4磷酸缓冲溶液(0.2M)。
图5：对无毛小鼠(n＝5)背部局部使用溶于1ml异丙醇的20％的2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(A)、α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(B)、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(C)、2-(2-氟-4-联苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(D)、6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(E)溶液和萘普生(F)、舒布芬(G)、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸(H)、氟比洛芬(I)或卡洛芬(J)的溶液后，萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬和卡洛芬的总血药浓度。
图6：对无毛小鼠(n＝5)背部局部使用溶于1ml异丙醇的20％的α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(A)、2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(B)、α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(C)、5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(D)、3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(E)异丙醇溶液和普拉洛芬(F)、苯恶洛芬(G)、阿明洛芬(H)、噻洛芬酸(I)或吡洛芬(J)的溶液后，普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸和吡洛芬的总血药浓度。
图7：对无毛小鼠(n＝5)背部局部使用溶于1ml异丙醇的20％的2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(A)、2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(B)、2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(C)、4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(D)、α，3-二氯-4-环己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(E)、扎托洛芬(F)、柏莫洛芬(G)、氯索洛芬(H)、吲哚洛芬(I)或苯克洛酸(J)的溶液后，扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬和苯克洛酸的总血药浓度。
图8：对无毛小鼠(n＝5)背部局部使用溶于1ml异丙醇的20％的4，5-二苯基-2-恶唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(A)、3-(4-联苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(B)、5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(C)、5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(D)、6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(E)的异丙醇溶液和奥沙普秦(F)、芬布芬(G)、奥帕诺辛(H)、酮咯酸(I)或环氯茚酸(J)的溶液后，奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸或环氯茚酸的总血药浓度。
图9：透皮给药50mg/kg 2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸醋二乙氨基乙酯酸盐(B)、α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(C)、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(D)、2-(2-氟-4-联苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(E)、6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(F)后，小鼠尾部痛阈延长时间。A为对照组。
图10：透皮给药50mg/kg α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(G)、2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(H)、α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(I)、5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(J)、3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(K)后，小鼠尾部痛阈延长时间。A为对照组。
图11：透皮给药50mg/kg 2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(L)、2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(M)、2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(N)、4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(O)、α，3-二氯-4-环己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(P)后，小鼠尾部痛阈延长时间。A为对照组。
图12：透皮给药50mg/kg 4，5-二苯基-2-恶唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(Q)、3-(4-联苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(R)、5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(S)、5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(T)、6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(U)后，小鼠尾部痛阈延长时间。A为对照组。
图13.注射角菜胶后的肿胀率(％)。角菜胶注射前1小时透皮给药2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，B)，α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，C)，α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，D)，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，E)，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，F)，A为对照组。
图14：注射角菜胶后的肿胀率(％)。角菜胶注射前1小时透皮给药α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，G)，2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，H)，α-甲基-4-[(2-甲基-2-丙烯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，I)，5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，J)，3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，K)，A为对照组。
图15：注射角菜胶后的肿胀率(％)。角菜胶注射前1小时透皮给药2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并[b，f]硫卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，L)，透皮给药100mg/kg 2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧卓-2-基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，M)，透皮给药100mg/kg 2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基]丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，N)，透皮给药100mg/kg 4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，O)，透皮给药100mg/kg α，3-二氯-4-环己基苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，P)，A为对照组。
图16：注射角菜胶后的肿胀率(％)。角菜胶注射前1小时透皮给药4，5-二苯基-2-恶唑丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，Q)，3-(4-联苯羰基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，R)，5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，S)，5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，T)，6-氯-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸二乙氨基乙酯醋酸盐(100mg/kg，U)，A为对照组。
图17：结构式1中，R代表CH3，OH，Cl，F或Br；R1代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S，NH，OCH2COO，OCH2COS或OCH2CONH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根，或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；Aryl代表芳基或杂芳基。
图18：结构式2中，W代表H，OH，Cl，F或Br；R1代表H，任何1-12个碳原子烷基、烷氧基、烯基或炔基，或者芳基；R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S，NH，OCH2COO，OCH2COS或OCH2CONH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根，或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；Y或者Y和Z一起代表芳基和杂芳基。
最佳实施方式
2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的合成
11.7g(0.1mol)二乙氨基乙醇溶解在200ml 10％的碳酸氢钠水溶液和100ml丙酮中，将24.9g(0.1mol)2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酰氯加入至混合液中。混合液在室温下搅拌3小时。将溶剂蒸干。蒸干的混合物悬浮于500ml乙酸乙酯中，并搅拌加入200ml 5％的碳酸氢钠水溶液。收集乙酸乙酯，并用水洗3次，每次500ml。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。在搅拌下加6g醋酸于反应混合液中。蒸干有机溶剂。干燥后得到36g易吸湿性的目标产物，产率89.8％。水中溶解度：350mg/ml；元素分析：C22H31NO5；分子量：389.49。理论值(％)C：67.84；H：8.02；N：3.60；O：20.54；实测值(％)C：67.82；H：8.04；N：3.58；O：20.56。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：1.36(t，6H)，1.50(d，3H)，2.11(s，3H)，3.20(m，4H)，3.47(m，2H)，3.70(s，3H)，3.78(m，1H)，4.48(t，2H)，6.88(b，1H)，6.98(s，1H)，7.03(d，1H)，7.18(d，1H)，7.43(s，1H)，7.50(d，1H)，7.54(d，1H)。
实施方案
α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的合成
28.1g(0.1mol)α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酰氯溶解在100ml氯仿中，冷却到0℃。反应溶液中加入15ml三乙胺和11.7g(0.1mol)二乙氨基乙醇。室温搅拌3小时。将溶剂蒸干。蒸干的固体混合物悬浮于300ml甲醇中，并搅拌加入200ml 5％的碳酸氢钠水溶液，而后室温搅拌3小时。将混合物蒸干。蒸干的混合物中加入300ml甲醇溶解。过滤除去固体，并用甲醇洗。将溶液蒸干，再加入200ml氯仿溶解。反应溶液中搅拌加入6g醋酸。过滤除去生成少量的固体，滤液搅拌加入另外6g醋酸。蒸干有机溶剂。干燥后得到35g易吸湿性的目标产物，产率83.2％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C22H31NO5S；分子量：419.53。理论值(％)C：62.68；H：7.41；N：3.32；O：18.98；S：7.61；实测值(％)C：62.63；H：7.45；N：3.31；O：19.01；S：7.60。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：1.36(t，6H)，1.45(d，3H)，2.11(s，3H)，3.20(m，4H)，3.47(m，2H)，3.78(m，1H)，4.48(t，2H)，6.88(b，1H)，6.98(s，1H)，7.31(d，2H)，7.05(m，1H)，7.43(m，2H)，7.70(d，2H)。
2-(2-氟-4-联苯基)丙酸二乙氨基乙硫酯醋酸盐的合成
13.2g(0.1mol)二乙氨基乙硫醇溶解在200ml 10％的碳酸氢钠水溶液和100ml丙酮中，在搅拌下将26.3g(0.1mol)2-(2-氟-4-联苯基)丙酰氯加入至混合液中。反应溶液在室温下搅拌3小时。将溶剂蒸干。蒸干的固体混合物悬浮于500ml乙酸乙酯中，并搅拌加入200ml 5％的碳酸氢钠水溶液。收集乙酸乙酯层，并用水洗3次，每次500ml。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。在搅拌下加6g醋酸于反应混合液中。蒸干有机溶剂。干燥后得到36g易吸湿性的目标产物，产率85.8％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C23H30FNO3S；分子量：419.55。理论值(％)C：65.84；H：7.21；F：4.53；N：3.34；O：11.44；S：7.64。实测值(％)C：65.80；H：7.23；F：4.55；N：3.32，O：11.47；S：7.63。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：1.35(t，6H)，1.44(d，3H)，2.11(s，3H)，3.20(m，4H)，3.30(t，2H)，3.80(m，1H)，3.88(t，2H)，6.88(b，1H)，6.88(m，1H)，6.95(m，1H)，7.22(m，1H)，7.32(m，2H)，7.41(m，1H)，7.48(m，2H)。
N-二乙氨基乙基5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酰胺酯醋酸盐的合成
将11.6g(0.1mol)二乙氨基乙胺溶解在200ml 10％碳酸氢钠水溶液和100ml丙酮中，在搅拌下将27.4g(0.1mol)5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酰氯加入至混合液。反应溶液在室温下搅拌3小时。将反应溶剂蒸干。蒸干的混合物悬浮于500ml乙酸乙酯中，并搅拌加入200ml 5％碳酸氢钠水溶液。收集乙酸乙酯层，并用水洗3次，每次500ml。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。在搅拌下加6g醋酸于反应混合液中。蒸干有机溶剂。干燥后的到35g易吸湿性的目标产物，产率84.8％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C23H31N3O4；分子量412.50。理论值(％)C：66.81；H：7.56；N：10.16；O：15.48；实测值(％)C：66.90；H：7.38；N：10.18；O：15.54。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：1.39(t，6H)，2.10(s，3H)，2.27(m，2H)，3.22(m，4H)，3.50(t，2H)，3.60(t，2H)，3.80(m，2H)，3.71(m，1H)，5.85(m，1H)，6.70(m，1H)，6.85(b，1H)，7.32(b，1H)，7.40(m，1H)，7.45(m，2H)，7.78(m，2H)。
N-二甲氨基乙基4，5-二苯基-2-噁唑丙酰胺醋酸盐的合成
29.3g(0.1mol)4，5-二苯基-2-噁唑丙酸溶解在100ml乙腈中，在搅拌下将32.1g O-苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(HBTU)和30ml三乙胺。11.6g二乙氨基乙胺加入到混合液中。反应溶液在室温搅拌3小时。将反应溶剂蒸干。反应混合物中加入250ml乙酸乙酯，并用水洗3次，每次100ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。在搅拌下加6g醋酸于反应混合液中。加入200ml己烷。过滤收集固体产物。干燥后得到40g易吸湿性的目标产物，产率88.6％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C26H33N3O4；分子量：451.56。理论值(％)C：69.16；H：7.37；N：9.31；O：14.17；实测值(％)C：69.11；H：7.40；N：9.30；O：14.19。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：1.41(t，6H)，2.10(s，3H)，2.45(t，2H)，2.76(t，2H)，3.22(m，4H)，3.49(t，2H)，3.60(t，2H)，6.87(b，1H)，7.22(b，1H)，7.22(m，2H)，7.32(m，4H)，7.47(m，4H)。
6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的合成
将60g聚合物固定化的三乙胺(3mol/g，100-200目)悬浮在180ml氯仿中。将27.4g(0.1mol)6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸搅拌下加入混合液中。43g(0.15mol)二乙氨基乙基溴化物的溴化氢盐加入混合物中，混合物在室温下搅拌5小时。过滤去除高分子聚合物，用四氢呋喃洗洗3次，每次50ml。在混合液中搅拌加入8.2g(0.1mol)乙酸钠。而后继续搅拌2小时。过滤去除固体，用氯仿洗洗3次，每次50ml。将溶液经减压浓缩至100ml。然后在溶液中加入300ml己烷。过滤收集固体产品，并用己烷洗3次，每次100ml。干燥后得到38g易吸湿性的目标产物，产率87.8％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C23H29ClN2O4；分子量：432.94；理论值(％)：C：63.81；H：6.75；Cl：8.19，N：6.47；O：14.78；实测值(％)C：63.85；H：6.78；Cl：8.17；N：6.44；O：14.76。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：1.39(t，6H)，1.47(d，3H)，2.11(s，3H)，3.21(m，4H)，3.49(m，2H)，3.77(m，1H)，4.48(t，2H)，6.80(b，1H)，6.85(m，1H)，7.10(m，1H)，7.05(m，1H)，7.26(m，1H)，7.34(m，1H)，7.50(m，1H)，7.52(m，1H)。
工业应用性
通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”所表示的前药要优于萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及其化合物。它们可以用于治疗任何萘普生，舒洛芬，α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，氟比洛芬，卡洛芬，普拉洛芬，苯恶洛芬，阿明洛芬，噻洛芬酸，吡洛芬，扎托洛芬，柏莫洛芬，氯索洛芬，吲哚洛芬，苯克洛酸，奥沙普秦，芬布芬，奥帕诺辛，酮咯酸，环氯茚酸，及相关化合物可治疗人和动物的疾病。它们可以减缓风湿性关节炎和骨关节病症状，退烧，治疗痛经。这些前药还可用于治疗糖尿病性神经病和急性偏头痛。因为这些前药透过生物膜的速度很快，它们还可以用喷雾剂型通过吸入的方式治疗哮喘病。因为这些前药有消炎作用，它们还可以治疗牛皮癣，痤疮，晒伤和其它皮肤病。
序列表文本

Claims (12)

1.由通式(1)“结构式1”所表示的化合物，
Figure A200680055605C00031
结构式1
结构式1中，R代表CH3，OH，Cl，F或Br；R1代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S，NH，OCH2COO，OCH2COS，或OCH2CONH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......Ary1代表以下结构：
Figure A200680055605C00032
其中，X代表CH3O，Cl，F，CH3S，
或CHF2O
Figure A200680055605C0003183642QIETU
        
Figure A200680055605C0003183708QIETU
其中，Y代表CH3O，F，CH3CO，(CH3)2N，    其中，X代表F，Cl，H
CH3，或CH2＝CH-CH2；X代表Cl，F，CF3，
CH3SO，或CH3S；R代表CH3，C2H5，C3H7
Figure A200680055605C00041
其中，X代表Cl，Br，F，CH3
其中，X代表Cl，Br，F，CH3
Figure A200680055605C00043
其中，X代表Cl，Br，F
Figure A200680055605C00044
其中，X代表CO或O            其中，X代表Cl，Br，F，或CH3O
Figure A200680055605C00045
其中，X代表O或S，Y代表CH2，CO，
Z代表CO，CH2，R代表H，CH3，C2H5.
所有的R，R1，R2，R3基团可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2基团可以被O，S或NH取代。
2.通式(2)“结构式2”所表示的化合物，
Figure A200680055605C00051
结构式2
结构式2中，W代表H，OH，Cl，F或Br；R1代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S，NH，OCH2COO，OCH2COS或OCH2CONH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......；Y代表H；Z代表以下结构：
Figure A200680055605C00052
                             其中，X代表Cl，F，或Br
Figure A200680055605C00053
或W代表H，Z和Y一起代表以下结构：
Figure A200680055605C00061
其中，X代表Cl，F，或Br；
其中所有R，R1，R2，R3基团可以包含C、H、O、S、N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2基团可以被O、S或NH取代。
3.权利要求(1)和权利要求(2)所述的通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”所表示的化合物的合成方法，其中包括将萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物的官能化衍生物，如酰卤化物或混合酸酐等，与通式(5)“结构式5”所表示的化合物反应合成；
Figure A200680055605C00062
结构式5
结构式5中，R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S或NH；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……。
4.如权利要求1和权利要求2所述的通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”所表示的化合物的合成方法，其中包括将萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物与通式(5)“结构式5”所表示的的化合物通过偶合剂进行反应，偶合剂包括：N，N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)、N，N’-二异丙基碳酰亚胺(DIC)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(BOP)、苯并三氮唑-1-基-氧基-三(二甲基胺基)磷-六氟磷酸盐等。
5.如权利要求1和权利要求2所述的通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”所表示的化合物的合成方法，其中包括将萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物的金属盐、有机碱盐或固化碱盐与通式(6)“结构式6”所表示的的化合物进行反应，
Figure A200680055605C00071
结构式6
结构式6中，R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R4代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；Z代表卤素或对甲苯磺酰基；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根，或任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……。
6.如权利要求1和权利要求2所述的通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”所表示的一种化合物或一种至少含有一种通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过透皮给药或口服的方式用于治疗人或动物的任何可用非甾体抗炎药(NSAIAs)治疗的状态；非甾体抗炎药(NSAIAs)可治疗的状态包括但不限于：牙痛、头痛、关节炎和其它炎症性疼痛、发烧、癌症、痛经、放疗引起的呕吐、糖尿病性神经病和急性偏头痛、血友病性关节炎、骨流失和晒伤。
7.治疗人或动物的任何非甾体抗炎药(NSAIAs)可治疗的状态的方法，该方法通过在身体的任意部位以透皮给药的方式给予如权利要求1和权利要求2所述的通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物作为活性成分的组合物，并达到治疗有效血浆浓度，其中透皮给药方式包括溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶。
8.外用治疗人或动物的疼痛的方法，通过在炎症区域给药治疗有效剂量的如权利要求1和权利要求2所述的通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其中疼痛包括头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其它炎症性疼痛。
9.如权利要求1和权利要求2所述的通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”所表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型透皮给药，用于治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其它皮肤病。
10.如权利要求1和权利要求2所述的通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药的方式治疗哮喘。
11.如权利要求1和权利要求2所述的通式(1)“结构式1”和通式(2)“结构式2”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”或通式(2)表示的化合物作为活性成分的组合物，用于治疗任何人或动物的眼睛发炎的疾病、治疗角膜手术后的眼部疼痛、治疗青光眼或治疗耳部炎症和/或疼痛状态(耳炎)。
12.透皮治疗应用系统，含如权利要求1和权利要求2所述的通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所示的化合物或至少含有一种通式(1)“结构式1”或通式(2)“结构式2”所示化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物中任何非甾体类抗炎药(NSAIAs)可以治疗的状态；以上所述系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层，最优选的系统是一活性物质储库，含有一面向皮肤的可渗透的底部；通过控制释放速度，该系统可以使非甾体类抗炎药(NSAIAs)稳定在最佳治疗血药浓度，从而提高疗效，并减少非甾体抗炎药(NSAIAs)副作用。
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