ITMI20012025A1 - Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents
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- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
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- C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“SALI DI AMMONIO QUATERNARI DI OMEGA-AMMINOALCHILAMMIDI DI ACIDI R 2-ARIL-PROPIONICI E COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE CHE LI CONTENGONO”
Breve descrizione dell’invenzione
Oggetto della presente invenzione sono composti utili nell’ inibizione dell’attivazione chemiotattica indotta dalla frazione C5a del complemento e da altre proteine chemiotattiche (chemochine) che esplicano la loro azione mediante attivazione di un recettore a 7 domini di membrana (7-TM). Detti sali e composizioni farmaceutiche sono utili in particolare nel trattamento di patologie dipendenti dall’attivazione chemiotattica di neutrofili e di monociti indotta dalla frazione C5a del complemento.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione riguarda gli (R) enantiomeri di ammidi di acidi (±) 2-aril-propionici di formula (I):
m cui
- Ar rappresenta un gruppo arile sostituito o non sostituito;
- R rappresenta idrogeno, CrC4 alchile, C2-C4 alchenile, C2-C4 alchimie, eventualmente sostituiti da un gruppo C02R4, in cui R4 rappresenta idrogeno o un gruppo alchilico CrC6 lineare o ramificato o un gruppo alchenilico C2-C6 lineare o ramificato;
- X rappresenta:
- CrC6 alchilene, C4-C6 alchenilene o C4-C6 alchinilene lineari o ramificati, eventualmente sostituiti da un gruppo C02R4 o da un gruppo CONHRs, in cui R5 rappresenta idrogeno, C2-C6 alchile lineare o ramificato o un gruppo OR4, essendo R4 come sopra definito;
- fenile o un gruppo fenilmetilene del tipo:
- un gruppo (CH2)m-B-(CH2)n eventualmente sostituito da un gruppo C02R4 O CONHR5, come sopra definiti, in cui B è un atomo di ossigeno o di zolfo, m è zero o un intero da 2 a 3 ed n è un intero da 2 a 3; oppure B è un gruppo CO, SO o CONH, m è un intero da 1 a 3 ed n è un intero da 2 a 3;
-oppure X insieme all’atomo di azoto amminico a cui è legato ed al gruppo Rj forma un anello eterociclico azotato a 3-7 membri monociclico o policiclico;
- Ru R2 e R3 sono indipendentemente CrC6 alchile lineare o ramificato, eventualmente sostituito da un atomo di ossigeno o di zolfo, un gruppo C3-C7 cicloalchile, C3-C6 alchenile, C3-C6- alchimie, arile, aril-C1-C3-alchile, idrossi-C2-C3-alchile;
oppure Rj e R2 insieme all’atomo di azoto cui sono legati, formano un anello eterociclico azotato a 3-7 termini di formula (II) e R3 assume indipendentemente i significati sopra definiti.
Nella formula generale (II)
Y rappresenta un legame singolo, un gruppo metilenico, un atomo di ossigeno, un atomo di azoto o un atomo di zolfo;
p rappresenta un intero da 0 a 3 ;
Z<' >rappresenta i comuni anioni utilizzati come controioni di sali di ammonio quaternario accettabili per uso farmaceutico, quali, ad esempio, gli ioni alogenuro CI<'>, Γ, Br<">, l’anione solfato o anioni derivati da acidi solfonici quali metansolfonato o p-toluensolfonato.
Nei composti di formula generale (I) il gruppo arilico Ar è preferibilmente scelto fra:
a) un gruppo arilico Ara mono- o poli-sostituito, proprio dei più comuni acidi (±) 2-aril-propionici di corrente uso terapeutico: alminoprofene, benoxaprofene, carprofene, fenbufene, fenoprofene, flurbiprofene, ibuprofene, indoprofene, ketoprofene, loxoprofene, R-naproxene, pirprofene e suoi deidro e diidro derivati, pranoprofene, surprofene, acido tiaprofenico, zaltoprofene;
b) un gruppo aril-idrossimetil-arilico di formula (Illa), sia come miscela diastereoisomerica, sia come singoli diasteroisomeri,
in cui, quando Ar2 è fenile, è scelto nel gruppo di fenile e tien-2-ile, mentre quando Ar, è fenile, Ar2 è scelto nel gruppo di fenile, 4-tienile, piridile.
c) un arile di formula (Illb):
in cui:
- Arb è un fenile mono o polisostituito da idrossi, mercapto, Q-C3-alcossi, CrC3-alchiltio, cloro, fluoro, trifluorometile, nitro, ammino, CrC7-acilammino opzionalmente sostituito;
- Φ è idrogeno, un residuo Cr C5 alchilico, C2-C5-alchenilico o C2-C5-alchinilico lineare o ramificato opzionalmente sostituito da gruppi CrC3-alcossicarbonilico, fenile sostituito o non sostituito, 2-, 3- o 4-piridile, chinolin-2-ile; un C3-C6-cicloalchile; 2-furile; 3-tetraidrofurile; 2-tiofenile; 2-tetraidrotiofenile o un gruppo CrC8-(alcanoil, cicloalcanoil, arilalcanoil)-^-C5-alchilammino ad es. acetil-N-metil-ammino, pivaloil-N-etil-ammino;
d) un 2-(fenilammino)-fenile di formula (III c):
in cui i sostituenti P! e P2 indicano che i due fenili recano l’uno indipendentemente dall’altro mono- o poli-sostituzioni con gruppi (VC4-alchile, C1-C4-alcossi, cloro, fluoro e/o trifluorometile.
Composti preferiti secondo l' invenzione sono quelli in cui:
R è idrogeno;
X è:
un alchilene lineare CrC6, preferibilmente C2-C4, opzionalmente sostituito al Q da un gruppo -C02R4 come prima definito;
un alchilene lineare CrC6 opzionalmente sostituito al Q da un gruppo -CONHR5, in cui R5 è OH;
2-butinilene, cis-2-butenilene, trans-2-butenilene;
3-oxa-pentilene, 3-tia-pentilene, 3-oxa-esilene, 3-tia-esilene;
(CH2)m-CO- NH-(CH2)n- in cui m ed n sono indipendentemente fra loro un intero da 2 a 3 :
(CHR’)-CONH-(CH2)n in cui n è un intero da 2 a 3 ed R’ è un metile, in configurazione assoluta R o S;
fenile o un gruppo fenilmetilene del tipo:
oppure X, assieme all’atomo di N, formano un anello azacicloalifatico, preferibilmente l-metil-piperidin-4-ile o l,5-tropan-3-ile;
Composti preferiti sono inoltre quelli in cui il gruppo NR^^ rappresenta un gruppo trimetilammonio, trietilammonio, N-metil-N,N-dietilammonio, N-metil-N,N-diisopropilammonio, N-cicloesilmetil-N,N-dimetilammonio, N-ciclopentilammino-N,N-dimetilammonio, N-metil- 1 -piperidinio, N-etil-l-piperidinio, N-metil-4-morfolinio, N-metil-4-tiamorfolinio, N-benzil-N,N-dimetilammonio, N-allil-1 -piperidinio, 4-oxo-N-metil-piperidinio.
Esempi di gruppi arilici particolarmente preferiti comprendono:
4-isobutilfenile, 4-cicloesilmetilfenile, 4-(2-metil)allil-fenile, 3-fenossifenile, 3-benzoil-fenile, 3-acetil-fenile, i singoli diastereoisomeri (R), (S) e la miscela diastereoisomerica (R,S) di 3-C6H5-CH(OH)-fenile, 3-CH3-CH(OH)-fenile, 5-C6H5-CH(OH)-tienile, 4-tienil-CH(OH)-fenile, 3-(pirid-3-il)-CH(OH)-fenile, 5-benzoil-tien-2-ile, 4-tienoil-fenile, 3-nicotinoil-fenile, 2-fluoro-4-fenile, 6-metossi-2-naftile, 5-benzoil-2-acetossi-fenile, 5-benzoil-2-idrossi-fenile, 4-ciclopentil-fenile, 4-(2-oxo-ciclopentil)-fenile, 4-(2-oxocicloesil)-fenile.
Arili particolarmente preferiti di formula (III b) sono gruppi fenilici 3-sostituiti da: isoprop-l-en-l-il, isopropile, pent-2-en-3-il, pent-3-il, 1-feniletilen-l-il, a-metilbenzile.
Arili particolarmente preferiti di formula (IIIc) sono: 2-(2,6-diclorofenile-ammino)-fenile, 2-(2,6-dicloro-fenile-ammino)-5-cloro-fenile, 2-(2,6-dicloro-3-metil-fenile-ammino)-fenile, 2-(3-trifluorometil-fenil-ammino)-fenile. Esempi di gruppi fenile sostituiti per P2 comprendono fenili sostituti da uno a tre atomi di alogeno, gruppi CrC4 alchili, metossi, trifluorometile, nitro, ciano, alogenoalcossi.
Composti dell’ invenzione particolarmente preferiti sono:
(R)-{3-[2-(4-isobutilfenil)-propionilammino] propil}- trimetilammonio ioduro;
(R)- { 3 - [2-(3 -benzoilfenil)-propionilammino] propil } - trimetilammonio ioduro;
(R)-{3-[2-(4-isobutilfenil)-propionilammino] propil}- N-etil-N,N-dimetilammonio ioduro;
(R)-{3-[2-(4-isobutilfenil)-propionilammino] propil}- N-cicloesilmetil-Ν,Ν-dimetilammonio ioduro;
(R)-{3-[2-(4-ciclopentilmetilfenil)-propionilammino] propil }-trimetilammonio ioduro;
(R)- { 3 - [2-(3 -benzoilfenil)-propionilammino] propil } - N-isopropil-N,N-dimetilammonio ioduro;
(R)-{3-[2-(4-isobutilfenil)-propionilammino] butil- trimetilammonio ioduro;
(R)-3-[2-(4-isobutilfenil)-propionilammino] propil}- 1-metil-piperidinio ioduro;
(R)-{3-[2-(3-benzoilfenil)-propionilammino] propil}- 1-metilpiperidinio ioduro;
(R)- { 3 - [2-(4-isobutilfenil)-propionilammino] propil } - 4-metil-morfolinio ioduro;
(R)-{3-[2-(3-isopropilfenil)-propionilammino] propil}- 4-metiltiomorfolinio metansolfonato;
(R)- { 3- [2-(4-isobutilfenil)-propionilammino] etil } - trimetilammonio bromuro;
(R)-2- [(4-isobutilfenil)-propionilammino]-l , 1 -dimetil)piperidinio ptoluensolfonato;
(R),(S’)-2-(4-isobutilfenil)-N-[(l-carbossi-2”-N,N,N-trimetilammonio)etil]propionammide metansolfonato;
R(-)-2-[(4-isobutilfenil)-N-(trimetilammonioetil)metilammido]propionammide ioduro;
(R)(3-{2-[2(2,6-diclorofenilammino)-fenil]-propionilammino}-propil)-trimetilammonio metansolfonato;
(2R), (4”S)l-{4-carbossi-4-[2-(4-isobutil-fenil)-propionilammino]butil } - 1 -metil-piperidinio ioduro
R(-)-{3-[2-(4’-isobutilfenil)-propionilammino]-propil}-(N-benzil)-N,N-dimetilammonio ioduro;
2R-{3-[2-(4’-isobutilfenil)-propionilammino]-propil}-(l”-metil-4”-carbossiammido)piperidinio ioduro;
(2R)- { 3- [2-(4<5 >-isobutilfenil)-propionilammino] -propil } -( 1 ”-metil-4”-carbonil)piperidinio ioduro;
R(-)-{3-[2-(4<,>-isobutilfenil)-propionilammino]-propil}-trietilammonio ioduro;
R(-)-{3-[2-(4’-isobutilfenil)-propionilammino]-propil}-l-allilpiperidinio bromuro;
Ioduro di R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-[4”-N,N,N-trimetilamminofenil] propionammide;
Ioduro di R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-[4”-N,N,N-trimetilamminometilfenil] propionammide.
Per la preparazione dei composti di formula (I) sono utilizzati metodi noti per l’alchilazione di gruppi amminici terziari (reazione di Menschutkin); i composti di formula (IV), dove Ar, R , R, R2 e X hanno i significati sopra definiti, vengono fatti reagire con i composti di formula R3Z dove R3 ha il significato sopra definito e Z corrisponde ai comuni gruppi uscenti cloruro, bromuro, ioduro, metansolfonato, p-toluensolfonato o solfato.
Le reazioni di alchilazione vengono condotte abitualmente a temperatura ambiente, utilizzando solventi protici o aprotici convenzionali o loro miscele, preferibilmente anidri, eventualmente in presenza di una base forte non nucleofila. Alternativamente, alcuni dei composti di formula (I) possono essere ottenuti a partire dai composti di formula (IV) per reazione con substrati insaturi di tipo Michael catalizzata da acidi minerali quali HC1 o HN03.
La preparazione dei composti di formula (IV) è descritta nella domanda di brevetto italiano n. MI2001A00395. Alcuni composti di formula (IV) sono nuovi rispetto ai composti specifici descritti nella domanda di brevetto di cui sopra, e preparati con i metodi descritti più avanti nella sezione Preparazioni.
Si intende inclusa nel processo la sintesi dei composti di formula I a partire da ammidi di formula (IV) in cui i sostituenti R.! e R2 possono essere indipendentemente -H. Se desiderato, le ammine primarie e secondarie sono fatte reagire nelle condizioni di alchilazione esaustiva con i composti di formula R3Z a dare i composti dell’invenzione di formula (I) in cui almeno due dei residui definiti come Rl5 R2 e R3 sono uguali tra di loro. La reazione viene condotta nelle stesse condizioni descritte per la conversione delle ammidi di formula (IV) nei composti dell’invenzione di formula (I).
Alternativamente le ammidi primarie o secondarie di formula (IV) possono essere convertite nei composti di formula I in due passaggi consecutivi. Nel primo passaggio di mono o dialchilazione la reazione viene condotta alla temperatura ambiente o per riscaldamento in presenza di uno o due equivalenti dell’alchilante R2Z, in dipendenza del grado di sostituzione del gruppo amminico di partenza. Le reazioni vengono condotte in solventi protici o aprotici convenzionali o loro miscele, preferibilmente anidri, eventualmente in presenza di una base forte non nucleofila.
I composti dell’invenzione di formula (I) sono stati valutati in vitro per la loro capacità di inibire la chemiotassi di leucociti polimorfonucleati (in seguito indicati come PMN) e di monociti indotta dalle frazioni del complemento C5a e C5a-desArg. Allo scopo, per isolare i PMN dal sangue umano eparinizzato, prelevato da soggetti adulti volontari sani, sono stati allontanati i mononucleati mediante sedimentazione su destrano (operando in accordo al procedimento descritto da W. J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 19871 ed i globuli rossi con una soluzione ipotonica. La vitalità cellulare viene calcolata mediante esclusione con Trypan Blue mentre la percentuale di polimorfonucleati circolanti umani viene stimata sul citocentrifugato dopo colorazione con Diff Quick.
Negli esperimenti di chemiotassi sono stati utilizzati come agenti stimolanti le frazioni di C5a e di C5a-desArg ricombinante umano (Sigma), ottenendo risultati praticamente sovrapponibili.
II C5a liofilizzato è stato disciolto in un volume di HBSS contenente lo 0.2% di albumina serica bovina (BSA) così da ottenere una soluzione madre di concentrazione IO<'5 >M da diluirsi in HBSS fino ad una concentrazione IO<'9 >M, per gli studi di chemiotassi.
Negli esperimenti di chemiotassi, i PMN sono stati incubati con i composti dell’ invenzione di formula (I) per 15' a 37° C in atmosfera contenente il 5% C02.
L’attività chemiotattica del C5a è stata valutata su polimorfonucleati circolanti umani (PMN) risospesi in HBSS ad una concentrazione di 1,5x10^ PMNs per mi.
Durante il saggio di chemiotassi (secondo W Falket et., J. Immunol. Methods, 33, 239, 19801 sono stati utilizzati filtri privi di polivinilpirrolidone della porosità di 5 pm e microcamere idonee all’esecuzione di replicazioni.
I composti dell’ invenzione di formula (I) sono stati saggiati nell’intervallo di concentrazione fra IO<'6 >e IO<'10 >M; allo scopo sono stati aggiunti, alla stessa concentrazione, sia nei pori inferiori sia in quelli superiori della microcamera. I pozzetti della parte inferiore contengono la soluzione del C5a o il semplice veicolo, quelli della parte superiore la sospensione di PMN.
L’inibizione dell’attività chemiotattica indotta dal C5a da parte dei singoli composti dell’invenzione di formula (I) è stata valutata incubando la microcamera per chemiotassi per 60 min a 37°C in atmosfera contenente il 5% C02.
La valutazione della capacità dei composti dell’invenzione di formula (I) di inibire la chemiotassi di monociti umani indotta dal C5a è stata eseguita operando in accordo col metodo descritto da Van Damme J et al. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). L’inibizione dell’attività chemiotattica indotta dal C5a da parte dei singoli composti dell’invenzione di formula (I) nei confronti dei monociti umani è stata valutata nell’intervallo di concentrazioni fra IO<"6 >e IO<'10 >M incubando la microcamera per chemiotassi per 120 min. a 37°C in atmosfera contenente il 5% C02.
A titolo di esempio si riportano in tabella i dati di inibizione della chemiotassi dei PMN (C = 10<"6>M) di alcuni composti rappresentativi dell’invenzione:
I composti di formula (I), valutati ex vivo nel sangue in toto secondo il procedimento descritto da Patrignani et al. (J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994) sono risultati del tutto inefficaci come inibitori delle cicloossigenasi (COX).
Nella quasi generalità dei casi, i composti di formula (I) non interferiscono con la produzione di PGE2 indotta nei macrofagi murini dalla stimolazione con lipopolisaccaridi (LPS, 1 pg/mL) nell’ intervallo di concentrazione compreso fra IO<'5 >e IO<"7 >M. L’inibizione della produzione di PGE2 che si può eventualmente registrare, è per lo più al limite della significatività statistica e il più delle volte è inferiore al 15-20% del valore basale.
In considerazione delle evidenze sperimentali discusse precedentemente e del ruolo svolto dalla cascata del complemento ed in particolare dalla sua frazione C5a nei processi che coinvolgono l’attivazione e Γ infiltrazione dei neutrofili, i composti dell’ invenzione sono particolarmente utili per il trattamento di patologie quali la psoriasi (R.J: Nicholoff et al., Am.. J. Pathol., 138, 129, 1991), l’artrite reumatoide (M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 19811. le infiammazioni croniche dell’intestino come la colite ulcerosa (Y. R. Mahida et al., Clin. Sci., 82, 273, 19921. l’insufficienza respiratoria acuta e la fibrosi idiopatica (E. J. Miller prima citato e P.C. Carré et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 19911. la glomerulonefrite (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 19941 e nella prevenzione dei danni da ischemia e riperfusione.
I composti di formula (IV) per uso come medicamenti sono descritti nella domanda di brevetto italiano n. MI2001A00395. Le nuove ammidi di formula (IV) descritte più avanti nella sezione Preparazioni hanno attività comparabili a quelle delle ammidi descritte nella domanda di brevetto di cui sopra.
Allo scopo, i composti dell’invenzione di formula (I) sono convenientemente formulati in composizioni farmaceutiche usando tecniche ed eccipienti convenzionali quali ad es. quelli descritti in “Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook” MACK Publishing, New York, 18° Ed., 1990.
Le composizioni dell’invenzione possono essere somministrate per via endovenosa, come bolo, in preparazioni ad uso dermatologico (creme, lozioni, spray ed unguenti), per inalazione oltre che per via orale nella forma di capsule, tavolette, sciroppo, formulazioni a rilascio controllato e simili.
II dosaggio medio giornaliero dipenderà da vari fattori come la gravità della malattia e le condizioni del paziente (età, sesso e peso). La dose varierà generalmente da 1 fino a 1500 mg dei composti di formula (I) per giorno, opzionalmente divisi in somministrazioni multiple. Dosaggi più elevati possono essere somministrati per lunghi periodi di tempo, anche in virtù della bassa tossicità dei composti dell’ invenzione.
I successivi esempi e preparazioni servono ad illustrare l’invenzione. Si userà come convenzione indicare con apici (ad es. R’, S’, S” etc.) le configurazioni assolute presenti nel sostituente Rj nei composti dell’ invenzione di formula I.
Abbreviazioni: THF per tetraidrofurano, DMF per dimetilformammide, AcOEt per etile acetato, HOBZ per 1-idrossibenzotriazolo, DCC per dicloesilcarbodiimmide.
Materiali e metodi
Le ammine utilizzate come reagenti nella sintesi dei composti di formula (IV) sono prodotti noti, per lo più commercialmente disponibili o sono preparate in accordo a metodologie descritte in letteratura.
La sintesi degli acidi 2-aril-propionici di formula <t)-Ar3-C(CH3)H-C02H e dei loro R-enantiomeri è riportata nella domanda di brevetto PCT/EP01/01285.
La risoluzione ottica è stata condotta mediante salificazione con R(+)-N-metilbenzilammina secondo il metodo descritto da Akguen et al., Arzneim. Forsch., 46:9 891-894,1996.
PREPARAZIONI
Preparazione di omega-amminoalchilammidi di acidi R-2-arilpropionici come intermedi
La preparazione dei composti di formula (IV) è descritta nella domanda di brevetto italiano n. MI2001A00395. Alcuni composti di formula (IV) sono nuovi e non descritti in detta domanda di brevetto.
Vengono qui di seguito riportati gli esempi per la preparazione delle nuove ammidi di formula (IV).
PREPARAZIONE 1
Ad una soluzione di R(-)-ketoprofene (lg, 3.93 mmol) in diclorometano anidro (25 mL) vengono aggiunti idrossibenzotriazolo (0.604 g, 3.93 mmol) e N,N-dicicloesilcarbodiimmide (0.81 g, 3.93 mmol). Si lascia la miscela sotto agitazione a t.a. per 30’; alla sospensione formatasi viene aggiunta la N,N-dimetil- 1,3 -propan diammina (0.49 mL, 3.93 mmol). La risultante sospensione viene lasciata sotto agitazione a t.a. per tutta la notte. Si filtra quindi la dicicloesilurea (DCU) sotto vuoto e il filtrato viene evaporato a P ridotta; il residuo oleoso grezzo viene ripreso con acetonitrile (20 mL) e si lascia la miscela a T=4°C per una notte. Dopo la filtrazione di un’altra aliquota di DCU, il filtrato viene nuovamente evaporato a P ridotta e il grezzo purificato mediante flash cromatografia su gel di silice (eluente CHC13/CH30H 8:2); si ottiene R(-)-2-[(3’-benzoil)fenil]-N-[3”-(N’,N’-dimetilammino)propil] propionammide (0.997 g, 2.94 mmol) sotto forma di olio trasparente
Resa 75%
In modo analogo sono stati preparati anche i seguenti composti:
ESEMPI SALI QUATERNARI DI OMEGA-AMMINOALCHILAMMIDI DI ACIDI R-2-ARIL-PROPIONICI
Esempio 1
R(-)-2-[(4’-isobutil)fenil]-N-[3”-N’-(N’-metil)piperidinopropil] propionammide (0.095 g; 0.287 mmol) viene sciolta in tetraidro furano anidro (6 mL) in atmosfera inerte. Alla soluzione viene aggiunto ioduro di metile (0.1 mL, 1.61 mmol); si lascia la soluzione sotto agitazione a t.a. per 18 ore fino a scomparsa del reagente di partenza. Si evapora quindi il solvente a pressione ridotta e si riprende il residuo con etere isopropilico. Si forma un precipitato bianco che viene lasciato sotto agitazione per 6 ore. Si filtra il precipitato, lo si essicca sotto vuoto a T=40°C a dare lo ioduro di R(-)-2-[(4’-isobutil)fenil]-N-[3”-N’-(N’-metil)piperidinopropil] propionammide (0.1 14 g; 0.24 mmol) sotto forma di solido giallo chiaro ceroso.
Resa 84%
In accordo con il metodo sopra riportato sono stati preparati i seguenti composti:
Esempio 2
In accordo con il metodo descritto nell’esempio 1, ma utilizzando come reagente l’etilioduro, è stato preparato il seguente composto:
Esempio 3
In accordo con il metodo descritto nell’ esempio 1, ma utilizzando come
reagente il benzilioduro, è stato preparato il seguente composto:
Esempio 4
In accordo con il metodo descritto nell’esempio 1, ma utilizzando come
reagente il cicloesilmetil metansolfonato, è stato preparato il seguente composto:
Esempio 5
Utilizzando nella stessa procedura in alternativa allo ioduro di metile il bromuro di allile è stato preparato:
Esempio 6
A partire dal cloridrato di (4-amminofenil)trimetilammonio ioduro (reagente commerciale), è stato preparato il seguente composto:
Ad una soluzione di (R)(-)Ibuprofen (1.01 g; 5 mmol) in DMF (4.5 mL) viene aggiunto, a T=0°C, idrossibenzotriazolo (0.62 g; 4.58 mmol). Si lascia la soluzione a T=0°C per 30’ sotto agitazione; si aggiunge quindi una miscela di cloridrato di (4-amminofenil)trimetilammonio ioduro (01.433g; 4.56 mmol). Si aggiunge infine a porzioni N,N-dicicloesilcarbodiimmide (1.02 g; 4.95 mmol). Dopo 2h di agitazione a T=0°C, la miscela viene lasciata risalire a t.a. Si prosegue l’agitazione per 24h. Si filtra via la DCU formatasi e si distilla via la DMF a P ridotta. Il residuo viene ripreso con HzO e lasciato in agitazione in diisopropil etere (30 mL) per una notte a temperatura ambiente; il precipitato formatosi viene filtrato sotto vuoto ed essiccato in stufa a T=40°C per 6 h, a dare un solido bianco (1.67 g; 3.58 mmol); [α] D = -31
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. (R) enantiomeri di ammidi di acidi (±) 2-aril-propionici di formula (I):m cui - Ar rappresenta un gruppo arile sostituito o non sostituito; - R rappresenta idrogeno, CrC4 alchile, C2-C4 alchenile, C2-C4 alchimie, eventualmente sostituiti da un gruppo C02R4, in cui R4 rappresenta idrogeno o un gruppo alchilico CrC6 lineare o ramificato o un gruppo alchenilico C2-C6 lineare o ramificato; - X rappresenta: -CrC6 alchilene, C4-C6 alchenilene o C4-C6 alchinilene lineari o ramificati, eventualmente sostituiti da un gruppo C02R4 o da un gruppo CONHR5, in cui R5 rappresenta idrogeno, C2-C6 alchile lineare o ramificato o un gruppo OR4, essendo R4 come sopra definito; -fenile o un gruppo fenilmetilene del tipo:-un gruppo (CH2)m-B-(CH2)n, eventualmente sostituito da un gruppo C02R4 o CONHR5, come sopra definiti, in cui B è un atomo di ossigeno o di zolfo, m è zero o un intero da 2 a 3 ed n è un intero da 2 a 3; oppure B è un gruppo CO, SO o CONH, m è un intero da 1 a 3 ed n è un intero da 2 a 3; -oppure X insieme all’atomo di azoto amminico a cui è legato ed al gruppo R, forma un anello eterociclico azotato a 3-7 membri monociclico o policiclico; - Rls R2 e R3 sono indipendentemente, CrC6 alchile lineare o ramificato, eventualmente sostituito da un atomo di ossigeno o di zolfo, un gruppo C3-C7 cicloalchile, C3-C6 alchenile, C3-C6- alchimie, arile, aril-C1-C3-alchile, idrossi-C2-C3-alchile; oppure R, e R2, insieme all’atomo di azoto cui sono legati, formano un anello eterociclico azotato a 3-7 termini di formula (II) e R3 assume indipendentemente i significati sopra definii^( ) in cui Y rappresenta un legame singolo, un gruppo metilenico, un atomo di ossigeno o di zolfo e p rappresenta un intero da 0 a 3; Z<" >rappresenta un controione di sali di ammonio quaternario accettabile per uso farmaceutico.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui Ar è scelto fra: a) gruppi arilici Ara mono- o poli-sostituiti di acidi (±) 2-aril-propionici scelti fra alminoprofene, benoxaprofene, carprofene, fenbufene, fenoprofene, flurbiprofene, ibuprofene, indoprofene, ketoprofene, loxoprofene, R-naproxene, pirprofene e suoi deidro e diidro derivati, pranoprofene, surprofene, acido tiaprofenico, zaltoprofene; b) un gruppo aril-idrossimetil-arilico di formula (Illa), sia come miscela diastereoisomerica sia come singoli diasteroisomeriin cui, quando Ar2 è fenile, Ari è scelto nel gruppo di fenile e tien-2-ile, mentre quando Αη è fenile, Ar2 è scelto nel gruppo di fenile, 4-tienile, piridile. c) un arile di formula (Illb): in cui:Arb è un fenile mono e polisostituito da idrossi, mercapto, Q-Cij-alcossi, CrC3-alchiltio, cloro, fluoro, trifluorometile, nitro, ammino, C1-C7-acilammino opzionalmente sostituito; Φ è idrogeno, un residuo Cr C5 alchilico, C2-C5-alchenilico o C2-C5-alchinilico lineare o ramificato opzionalmente sostituito da gruppi CrC3-alcossicarbonilico, fenile sostituito o non sostituito, 2-, 3- o 4-piridile, chinolin-2-ile; un C3-C6-cicloalchile; 2-furile; 3-tetraidrofurile; 2-tiofenile; 2-tetraidrotiofenile o un gruppo CrC8-(alcanoil, cicloalcanoil, arilalcanoil)-Ci-Cs-alchilammino; d) un 2-(fenilammino)-fenile di formula (III c):in cui i sostituenti P, e P2 indicano che i due fenili recano l’uno indipendentemente dall’altro mono- o poli-sostituzioni con gruppi CrC4-alchile, C1-C4-alcossi, cloro, fluoro e/o trifluorometile.
- 3. Composti secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui: R è idrogeno, X è: un alchilene lineare CrC6 opzionalmente sostituito al C] da un gruppo -C02R4 come prima definito; un alchilene lineare CrC6 opzionalmente sostituito al C] da un gruppo -CONHR5 in cui R5 è OH; 2-butinilene, cis-2-butenilene, trans-2-butenilene; 3-oxa-pentilene, 3-tia-pentilene, 3-oxa-esilene, 3-tia-esilene; (CH2)m-CO- NH-(CH2)n- in cui m ed n sono indipendentemente fra loro un intero da 2 a 3; - (CHR’)-CONH-(CH2)n in cui n è un intero da 2 a 3 ed R’ è un metile, in configurazione assoluta R o S; - fenile o un gruppo fenilmetilene del tipo:oppure X, assieme all’atomo di N, forma un anello azacicloalifatico.
- 4. Composti secondo la rivendicazione 3, in cui X è un alchilene lineare C2-C4
- legato ed al gruppo Rl5 forma un anello eterociclico azotato a 5 o 6 membri e i sostituenti R2 e R3 rappresentano indipendentemente il residuo metile o cicloesilmetile.
- 6. Composti secondo una delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui Ar è scelto fra 4-isobutilfenile, 4-(2-metil)allil-fenile, 3-fenossi-fenile, 3-benzoil-fenile, 3-acetil- fenile, i singoli diastereoisomeri (R), (S) e la miscela diastereoisomerica (R,S) di 3-C6H5-CH(OH)-fenile, 3-CH3-CH(OH)-fenile, 5-C6H5-CH(OH)-tienile, 4-tienil-CH(OH)-fenile, 3-(pirid-3-il)-CH(OH)-fenile, 5-benzoil-tien-2-ile, 4-tienoil-fenile, 3-nicotinoil-fenile, 2-fluoro-4-fenile, 6-metossi-2-naftile, 5-benzoil-2-acetossi-fenile e 5-benzoil-2-idrossi-fenile, 4-cicloesilmetilfenile, 4-ciclopentil-fenile, 4-(2-oxociclopentil)-fenile, 4-(2-oxo-cicloesil)-fenile.
- 7. Composti secondo le rivendicazioni 1 o 5 cui Ar è un gruppo fenile 3-sostituito da isoprop-l-en-l-il, isopropile, pent-2-en-3-il, pent-3-il; 1-feniletilen- 1 -il; -metilbenzile.
- 8. Composti secondo la rivendicazione 1 o 5 in cui i gruppi Ar nella formula (IIIc) sono 2-(2,6-dicloro-fenile-ammino)-fenile; 2-(2,6-diclorofenile-ammino)-5-cloro-fenile; 2-(2,6-dicloro-3-metil-fenile-ammino)-fenile; 2-(3-trifluorometil-fenil-ammino)-fenile.
- 9. Composti secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui Z<" >è un alogenuro scelto fra CI<'>, Γ, Br<">, un anione solfato, metansolfonato o ptoluensolfonato.
- 10. Composti secondo una delle rivendicazioni precedenti, scelti fra: (R)-{3-[2-(4-isobutilfenil)-propionilammino] propil}- trimetilammonio ioduro;(R)(3-{2-[2(2,6-diclorofenilammino)-fenil]-propionilammino}-propil)-trimetilammonio metansolfonato; (2R), (4”S)l-{4-carbossi-4-[2-(4-isobutil-fenil)-propionilammino]-butil}-lmetil-piperidinio ioduro; 2R- { 3 - [2-(4 ’ -isobutilfenil)-propionilammino] -propil } -( 1 ”-metil-4”-carbossiammido)piperidinio ioduro; (2R)-{3-[2-(4’-isobutilfenil)-propionilammino]-propil}-(r’-metil-4”-carbonil)piperidinio ioduro; R(-)- { 3 - [2-(4 ’ -isobutilfenil)-propionilammino] -propil } -trietilammonio ioduro; R(-)-{3-[2-(4<,>-isobutilfenil)-propionilammino]-propil}-l-allil-piperidinio bromuro; Ioduro di R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-[4”-N,N,N-trimetilamminofenil] propionammide Ioduro di R(-)-2-[(4'-isobutil)fenil]-N-[4’ ’-N,N,N-trimetilamminometilfenil] propionammide.
- 1 1. Composti secondo una delle rivendicazioni precedenti come inibitori della chemiotassi dei neutrofili e dei monociti indotta da C5a.
- 12. Composizioni farmaceutiche contenenti un composto delle rivendicazioni 1-9 in miscela con un veicolo opportuno.
- 13. Ammidi di acidi (R)-2-arilpropionici scelte fra: R(-)-2-[(3 ’-benzoil)fenil]-N-[3 ”-(N’,N’-dimetilammino)propil] propionammide R(-)-2-[(3 ’-benzoil)fenil] -N-(3 ”-N” ’-piperidinopropil) propionammide R(-)-2-[ (4 ’-isobutil)fenil] -N-[3 ’ ’-N’-(4 ”,4”-piperidinediol)propil] propionammide R(-)-2-[(4’-isobutil)fenil]-N-[3 ’ ’-N’-(4 ” -carbossammidopiperidin) propil] propionammide R(-)-2-[ (4'-isobutil)fenil]-N-[4’ ’-N,N-dimetilamminometilfenil] propionammide
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