SK16222002A3 - Amidy (R)-enantiomérov 2-arylpropiónových kyselín, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka amidov (f?)-enantiomérov 2-arylpropiónových kyselín, konkrétnejšie amidov kyseliny ŕ?-2-aminoaryl-propiónovej a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú, ktoré sú užitočné na prevenciu a inhibíciu posilnenia a aktivácie leukocytov a na liečenie patológií úzko závislých od tejto aktivácie a spôsobov ich výroby.

Doterajší stav techniky

Mnohé fyziologické procesy vyžadujú, aby bunky boli v tesnom kontakte s inými bunkovými populáciami a/alebo extracelulárnymi matricami. Tieto procesy adhézie sú však potrebné na aktiváciu, migráciu, proliferáciu a bunkovú diferenciáciu. Viaceré rodiny bunkových adhéznych molekúl (CAM), ktoré hrajú podstatnú úlohu pri normálnych a patofyziologických procesoch sprostredkujúcich interakcie bunka-bunková matrica.

Proces bunkovej adhézie, podstatný pre aktiváciu neutrofilov, je sprevádzaný uvoľnením cytokínov, medzi ktorými sú IL-8 a MCP-1, ktoré umožňujú zosilnenie zápalového procesu (pozri: Huang CD a spol., Chang Keng J. Hsueh, 22, 392, 1999; a B. Waizog a spol., FASEB J., 13, 1855 1999).

Chemokíny sa odlišujú funkčne od iných cytokínov bunkovou špecificitou svojho pôsobenia: každý z nich reguluje migráciu a funkciu jedného druhu buniek špecifickým spôsobom. Teda, kým MCP-1 ovplyvňuje a smeruje pohyby monocytov, IL-8 vykonáva významnú úlohu neutrofilného chemo-atraktačného faktora.

Toto je potvrdené prítomnosťou vysokých koncentrácií IL-8 na miestach zápalu a v okolitej tekutine meraných v priebehu mnohých akútnych patológii sprostredkovaných neutrofilmi, ochranou pred vážnym poškodením tkaniva a zníženou infiltráciou neutrofilov pozorovanou po podávaní IL-8 protilátok v priebehu experimentov na zvieracích modeloch ukazujúcich od neutrofilov závislé patológie

-2(pozri: Yang X.D. a spol., J. Leukoc. Biol 66, 401, 1999). Typické klinické situácie, kde neutrofilová aktivácia hrá väčšinou patologickú úlohu, sú poškodenie v dôsledku cerebrálnej reperfúzie (Stanimirovic D. a Satoh K., Brain Pathol., 10, 113

2000) a ischémia a reperfúzia myokardu.

Tieto pozorovania potvrdili hypotézu, že IL-8 predstavuje hlavný mediátor neutrofilmi indukovaného poškodenia tkaniva vtákom rozsahu, že to ponúka interleukín-8 ako optimálny cieľ terapeutického pôsobenia pri neutrofilne závislých patológiách (N. Mukaida a spol., Inflammation Res. 47 (Suppl. 3) S151, 1998). Pre tento účel by ako alternatíva k použitiu anti-IL-8 protilátok, mohli mať veľký klinický význam a užitočnosť látky s nízkou molekulovou hmotnosťou, tieto látky sú schopné vstúpiť do inter- a intra-bunkových okruhov prenosu signálov a inhibovať migráciu ľudských neutrofilov stimulovanú pomocou IL-8 a podobných látok (GRO-α, β, γ; ENA-78, NAP-2, GCP-2).

Teraz je už zrejmé, že sa stáva jasnejšou determinujúca úloha, ktorú hrá aktivácia určitých kináz a tyrozín-kináz v dynamike IL-8 závislých prípadoch chemotaxie.

Už dlho existovalo podozrenie, že aktivácia určitých tyrozín-kináz je spúšťačom v prípade javu chemotaxie podľa Yasui a spol., (J. Immunol. 152, 5922, 1994), čo demonštrovalo, že úplná inhibícia PMN chemotaxie nasledovala inhibiciu aktivity týchto enzýmov.

Novšie sa zistilo dramatické zníženie PMN chemotaxie, indukované rôznymi chemokinickými faktormi, pozorované u geneticky modifikovaných potkanov s nedostatkom enzýmu fosfoinozitid-3-kináza (IP3K, Hirsch a spol., Science, 287, 1049, 2000; Sasaki a spol., Science, 287, 1040 2000), čo dovoľuje tento enzým charakterizovať ako vedúcu kinázu - primus movens postupnej kaskády udalostí - a zosilňuje vieru v špecifickú a determinujúcu úlohu vykonávanú enzymatickými procesmi fosforylácie.

Pri jave chemotaxie indukovanej ínterleukínom-8 na PMN sa okrem fosfoinozitid-3-kinázy zdá, že rovnako dôležitú úlohu hrá PyK2 (na prolín bohatá tyrozín-kináza), ktorej aktivácia je podstatná pre rozvoj sprievodných procesov bunkovej adhézie. Proces aktivácie Pyk2 indukovaný s IL-8 v PMN je IP3K závislý proces, o ktorom sa zdá, že prebieha a je lokalizovaný v oblasti bunkovej

-3membrány určenej na ložiskovú adhéziu (Clark a spol., Science, 268, 233, 1995; Avraham a spol., Blood, 88, 417, 1996) v priamom kontakte s cytoskeletonovými proteínmi zahrnutými v jave adhézie (napríklad vinkulín, α-aktín atď.).

Vo svetle nedávnych zistení sa tiež predpokladá, že terapeutický potenciál nových molekúl s nízkou molekulovou hmotnosťou určených na interferenciu s javom IL-8 závislej chemotaxie sa zvyšuje pomocou určitej inhibičnej aktivity k faktorom, ktoré podporujú adhéziu a/alebo antagonistickej aktivity k určitým integrínom, ako napríklad „veľmi neskorý“ antigén 4 (VLA-4), LPAM-1, čím sa blokuje ich naviazanie na ich ligandy, aby sa užitočne zabránilo ab initio štartu tej kaskády udalostí, ktorá začína od intra-bunkových adhéznych procesov, čo sa prenáša do neutrofilovej aktivácie.

Nedávno boli opísané /V-acylsulfónamidy a amidy kyseliny R-2-arylpropiónovej (WO 00/24710 a PCT/EP01/01255), ktoré sú charakterizované selektivitou ich inhibičnej aktivity IL-8-stimulovanej chemotaxie ľudských neutrofilov. V priebehu štúdií zameraných na definovanie molekulového mechanizmu ich pôsobenia sa pozorovalo, že vykazujú veľmi podstatnú (70% až 80% inhibíciu), dávkovo-závislú inhibičnú aktivitu k Pyk2-tyrozín-kinázovej aktivite pre koncentrácie v rozsahu od 10'⁷ do 10‘⁸ mol/l nie nepodobné na koncentrácie, ktoré vykazujú efektívnu inhibíciu IL-8 závislej chemotaxie.

Ďalej sa aktivita týchto amidov a /V-acylsulfónamidov kyseliny R-2-arylpropiónovej zdá byť úplne nezávislá od ich účasti pri inhibícii (COX-1 a/alebo COX2) cyklooxygenázovo závislých zápalových procesov.

Existujú tiež zozbierané dôkazy toho, že inhibícia prostaglandínovej (PG) syntézy pomocou (S)-enantiomérov kyseliny 2-arylpropiónovej a určitých kyselín ,2aryl-octových sa môže v dlhej dobe negatívne odrážať na dynamike neutrofilne závislých zápalových procesov, kde inhibícia PG syntézy, a preto PGE2, odstraňuje kontrolný faktor endogénnej syntézy TNF-α. Podľa toho, v konkurencii s rovnakým IL-8, TNF-α môže prispievať, s IL-6 a IL-1 cytokínmi a s adhéznymi molekulami (E-selektín, ICAM-1 a C-reakčný protein) k zhoršeniu podstaty a rozsahu poškodenia tkaniva v priebehu akútneho infarktu myokardu (R. Pudil a spol., Clin. Chim. Acta, 280, 127, 1999).

-4Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že amidy kyselín (ŕ?)-2-fenylpropiónových, ktorých substituenty na fenylovej skupine obsahujú dusík, majú prekvapivé inhibičné vlastnosti, k IL-8 indukovanej chemotaxii. Príklady takýchto substituentov sú alkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina a dusík obsahujúce heterocykly. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú zlepšenú rozpustnosť vo vode a optimalizované farmako-kinetické charakteristiky oproti iným amidom, ako sú napríklad tie, čo sú opísané v PCT/EP01/01285.

Stereochémia, elektrónové, polárne a stérické efekty substituentov na amidovom dusíku prispievajú k modulovaniu inhibičných vlastností k IL-8 vyvolanej chemotaxii.

Nasledujúce odseky poskytujú definície významných chemických skupín, ktoré tvoria zlúčeniny podľa tohto vynálezu a sú určené na použitie rovnako počas celého tohto opisu a nárokov, ak to nie je inak výslovne uvedené v definícii, ktorá poskytuje širšiu definíciu.

Ci-C3-alkyľ alebo C-i-Cs-alkyľ znamená monovalentné alkylové skupiny, ktoré majú 1 až 3 alebo 1 až 5 uhlíkových atómov. Tieto pojmy sú ozrejmené príkladom skupín, ako sú napríklad: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, ferc-butyl, a podobne.

Ca-Cz-cykloalkyl znamená cykloalkylové skupiny, ktoré majú 3 až 7 uhlíkových atómov. Tieto pojmy sú ozrejmené príkladom skupín, ako sú napríklad: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne. Príklady C₃-C₇-cykloalkyl-Ci-C3-alkylových skupín sú cyklopropyl-metyl alebo cyklopentyl-metyl.

Aryl znamená nenasýtenú aromatickú karbocyklickú skupinu od 6 do 14 uhlíkových atómov, ktorá má jediný kruh (napríklad fenyl) alebo viacnásobné kondenzované kruhy (napríklad naftyl). Výhodný aryl zahrnuje fenyl, bifenyl, naftyl, fenantrenyl a podobne.

Substituovaný alebo nesubstituovaný, ak to nie je inak vymedzené pomocou definície individuálnych substituentov, vyššie uvedených skupín, ako sú napríklad skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl atď., môže voliteľne byť substituovaný s od 1 do 5 substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej zo skupín: C1-C3-5alkyl, Ci-C₃-alkyl-aryľ, Ci-C₃-alkyl-heteroaryľ, primárna, sekundárna alebo terciárna aminoskupina alebo kvartérna amóniová skupina, acyl, acyloxyskupina, acylaminoskupina, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxyl, merkaptoskupina, nitroskupina, sulfoxyl, sulfonyl, alkoxyl, tioalkoxyl, trihalogénmetyl a podobne. V rámci tohto vynálezu, táto substitúcia je mienená tak, že tiež zahrnuje situácie, kde susediace substituenty podliehajú uzavretiu kruhu, zvlášť keď sú zahrnuté vicinálne funkčné substituenty, čím sa tvoria napríklad laktámy, laktóny, cyklické anhydridy alebo cykloalkány, ale tiež acetály, tioacetály, aminály, tvorené pomocou uzavretia kruhu napríklad pri snahe získať ochrannú skupinu.

Farmaceutický prijateľné soli znamenajú soli alebo komplexy nižšie identifikovaných zlúčenín všeobecného vzorca 1, ktoré si udržujú požadovanú biologickú aktivitu. Príklady takýchto solí zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, kyslé adičné soli tvorené s anorganickými kyselinami (napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a podobne) a soli tvorené s organickými kyselinami, ako sú napríklad kyselina octová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina jantárová, kyselina jablčná, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina askorbová, kyselina benzoová, tanín, kyselina embónová, kyselina algínová, kyselina polyglutámová, kyselina naftalénsulfónová, kyselina naftalén-disulfónová a kyselina polygalakturónová. Tieto zlúčeniny môžu tiež byť podávané ako farmaceutický prijateľné kvartérne soli známe odborníkom v tejto oblasti techniky. Príklady solí tiež zahrnujú organické zásady, ako napríklad trometamín, L-lyzín, L-arginín a podobne.

Podstatou vynálezu sú amidy (R)-enantiomérov 2-arylpropiónových kyselín všeobecného vzorca I

a ich farmaceutický prijateľné soli; kde (I)

-6q je nula alebo celé číslo 1;

Ph znamená fenylénovú skupinu naviazanú na skupinu -(CH₂)_q-A v jej polohe 2, 3 alebo 4 a voliteľne substituovanú v zostávajúcich polohách jedným alebo viacerými substituentami, rovnakými alebo rôznymi, vybranými zo skupiny zahrnujúcej: C1-C3alkyl, halogény, C-i-C₃-alkoxyl, hydroxyl, SH, Ci-C₃-alkyltioskupinu, nitroskupinu, halogénalkyl;

A znamená:

- /V-C-i-Cs-alkylaminoskupinu, /V,/V-Ci-C₅-dialkylaminoskupinu, N-CrCs-alkanoyl(cykloalkanoyl, arylalkanGylJ’/V-CrCs-alkylaminoskupinu;

- nasýtený alebo nenasýtený 5 až 7 členný heterocyklický kruh, obsahujúci dusík;

- zvyšok všeobecného vzorca I la

kde R^c je vodík, Ci-C₃-alkyl alebo zvyšok kyseliny C-i-C₃-alkánovej;

R znamená:

- H; -SO₂-CH₃; CrC₃-alkyl, zvyšok všeobecného vzorca -CH₂-CH₂-X-(CH₂-CH₂O)_nP, kde P je H, metyl, etyl, izopropyl; -CH₂CO₂R¹, kde R¹ je H alebo C_rC₃; n je celé číslo od 0 do 5, X je O alebo S;

- zvyšok všeobecného vzorca III

-(CH₂)_m-O (III) kde, keď m je celé číslo od 2 do 3, Φ znamená nesubstituovaný alebo substituovaný fenylén, ako je definované vyššie, 2-(1 -metyl-pyrolidyl), 2-pyridyl, 4pyridyl, 1-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-metyl-4-imidazolyl, 1-metyl-5-imidazolyl, alebo skupinu -NR^aR^b, kde R^a a R^b, rovnaké alebo rôzne, znamenajú C-i-Cs-alkyl alebo hydroxyalkyl-(CH₂)_mj-OH, kde m, je celé číslo od 2 do 3, alebo R^a a R^b, spolu s N atómom, na ktorý sú viazané, tvoria heterocyklický kruh z 3 až 7 členov; keď m je nula, Q je vybraný zo skupiny 2- alebo 4-pyridyl, 2- alebo 4-pyrimidinyI, 2-pyrazinyl,

-75-metyl-2-pyrazinyl, 1-1,2,4-tiadiazolyl, 3-1,2,4-triazolyl, 3-1-benzyl-1,2,4-triazolyl,

2-1,3-tiazolidinyl, 2-1,3-tiazolyl, 3-izoxazolyl, dihydro-izoxazol-4-yl, 5-metyl-izoxazol4-yl, 2-imidazolyl, imidazol-4-yl-5-karboxyamid, imidazol-2-yl-4,5-dikarbonitril, 5indanyl, 5-indazolyl, 7-aza-indol-3-yl, indol-3-yl, 2- alebo 3- alebo 4-chinolyl;

- zvyšok α-aminokyseliny vybranej zo skupiny: alanín, valín, leucín, izoleucín, norleucín, fenylalanín, p-fluór-fenylalanín, tyrozín, bifenylalanín, 2'-metoxybifenylalanín, tryptofán, 7-azatryptofán, histidín, 5-metylcysteín, karboxy-metylcysteín, metionín, O-metyl-serín, O-etyl-serín, glycín, fenyl- alebo p-fluórfenyl-glycín;

- zvyšok kyseliny vybraný zo skupiny: β-alanín, kyselina γ-aminomaslová, kyselina δaminovalérová, kyselina c/s-4-amino-cyklohexánkarboxylová, kyselina trans-4amino-metylcyklohexánkarboxylová a kyselina 3-amino-1,5-pentándiová;

- zvyšok všeobecného vzorca Hla

CO,H (Hla)

B CO,H kde B znamená H; priamy alebo rozvetvený CrC₅-alkyl; (CH₂)_ni-NH₂; -(CH₂)ni-NHterc-butoxykarbonyl; -(CH₂)_nj-NH-benzyloxykarbonyl; -(CH₂)_ni-CO₂H, kde n je celé číslo medzi 1 a 3; benzyl; p-fluórbenzyl; p-fenyl-benzyl; p-(2-metoxy-fenyi)-benzyl; -CH₂O-C₂H₅; -CH₂-S-CH₃; -CH₂-S-CH₂-CO2H; indolyl-3-metyl; 7-aza-indolyl-3-metyl; za predpokladu, že keď q je nula, R je SO2CH3 a Ph je 3-chlór-1,4-fenylén, A je iný než 1-2,5-dihydro-pyrolidínová skupina.

Posledne menovaná zlúčenina, kde A je 1-2,5-dihydro-pyrolidinoskupina, je opísaná v dokumente WO 00/24710.

Soli zlúčenín všeobecného vzorca I s farmaceutický prijateľnými zásadami a kyselinami sú ďalším predmetom tohto vynálezu.

Ph je výhodne naviazaný na (-CH₂)_q-A skupine v polohe 3 alebo, výhodnejšie, v polohe 4. Ph je výhodnejšie 1,4-fenylén nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe 3, napríklad chlórom.

A je výhodne Λ/,/V-dimetylaminoskupina, Λ/,/V-dietylaminoskupina, /V-metyl/V-etyl-aminoskupina, A/-acetyl-/V-metyl-aminoskupina, /V-pivaloyl-/\/-etyl-aminoskupina alebo dusík obsahujúci kruh vybraný zo skupiny: 1 -pyrolidín, 1 -2,5-dihydro-8pyrolidín (alebo 1 -3-pyrolín), 1-pyrol, 1-piperidinoskupina, 1-piperazino-4nesubstituovaný alebo 4-substituovaný (metyl, etyl, 2-hydroxyetyl, benzyl, benzhydryl alebo fenyl)-4-morfolín, 4-3,5-dimetyl-morfolín, 4-tiomorfolín.

Príklady 3 až 7 členných heterocyklických kruhov tvorených pomocou -NR^aR^b skupiny zahrnujú: 4-morfolinoskupinu, 1-piperidinoskupinu, 1-piperazinoskupinu a 4-substituovaný-1-piperazino-(4-metyl, 4-benzyl, 4-2-fenyletyl).

Príklady zlúčenín podľa tohto vynálezu sú: /?-A/-2-[4-(pyrolidín-ľ-yl)metylfenyl]propionyl-metánsulfónamid; /?-A/-2-[4-(4^,-benzyl-piperazín-ľ-yl-aminometyl)-fenyl]-propionyl-metánsulfónamid; (R,S')-2-[3'-chlór-4-(tiomorfolín-4-yl)fenyl]-A/-(2-karboxyetyl)propiónamid: R-2-[3-chlór-4-(tiomorfolín-4-yl)fenyl]-/V-(2-metoxykarbonylmetyl)propiónamid; (R,S')-2-[3-chlór-4-(tiomorfolín-4-yl)fenyl]-A/-[1-(3,5-dimetyl-benzyloxykarbonyl)etyl2-(3-indolyl)]-propiónamid;

(R,S^,)-2-[3-chlór-4-(tiomorfolín-4-yl)fenyl]-N-[1-(benzyloxykarbonyl)etyl-2-(4’-fluórfenyl)]-propiónamid;

ft-2-[3-chlór-4-(3-pyrolín-1-yl)-fenyl]-propiónamid;

(R)-2-[3-chlór-4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1)fenyl]-/\/-(/\/',A/^,-dimetyl-aminopropyl)propiónamid;

(R)-2-[3-chlór-4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1)fenyl]-A/-(bis-karboxymetyl)-propiónamid;

R(-)-2-[3-chlór-4-(piperidín-1-yl)fenyl]-N-(2-hydroxyetoxy-etyl)-propiónamid;

(R)-2-(4-morfolinofenyl)-/V-(4^,-pyrimidinyl)propiónamid;

ŕ?-2-[4-((A/-etyl-A/-chinol-2'-y|-metylamino)-metyl)fenyl]-A/-(2'-alyloxykarbonyl-metyl)propiónamid;

(R,R')-2-[3-chlór-4-(piperidín-1-yl)]-/\/-[1^,-metyl-2'-(2-hydroxyetoxy)etyl]propiónamid;

(R)-2-(4-morfolinofenyl)-/V-(4^,-pyrimidinyl)-propiónamid;

(R)-2-[4-((/V-etyl-/V-chinol-2-yl-metylamino)-metyl)fenyl]-A/-(4'-pyridyI)-propiónamid;

R-2-[3-chlór-4-(pyrolidín-1-yl)-fenyl)]-/V-(2^,-pyridyl)-propiónamid;

R-2-[3-chlór-4-(3-pyrolín-1-yl)-fenyl]-A/-(4'-pyridyl)-propiónamid;

R-2-[3-chlór-4-(1/7-pyrol-1-yl)-fenyl]-/V-(4'-pyridyl)-propiónamid:

/?-2-[3-chlór-4-(morfolín-4-yl)-fenyl]-/\/-(1,3-tiazol-2-yl)-propiónamid;

R-2-[4-(morfolín-4-yl-aminometyl)-fenyl]-/V-(pyrazín-2-yl)-propiónamid;

/?-2-[3-chlór-4-(3^,-pyrolín-1-yl)-fenyl]-/V-(4^,-pyrimidinyl)-propiónamid;

-9/?-2-[4-(pyrolidín-1-yl-metyl)-fenyl]-A/-(4'-pyridyl)-propiónamid;

/?-2-[4-(3-pyrolín-1-yl)-fenyl]-A/-(4'-pyridyletyl)-propiónamid;

R-2-(4-piperidín-1-yl-fenyl)-/V-(1-imidazol-etyl)-propiónamid;

f?-2-[3-chlór-4-(pyrolidín-1 -yl)-fenyl)]-/V-(2'-pyridyl)-propiónamid;

R-2-[3-chlór-4-(3-pyrolín-1-yl)-fenyl)]-/V-(4^,-pyridyl)-propiónamid;

f?-2-[3 -chlór-4-(1 H-pyrol-1 -yl)-fenyl]-A/-(4'-pyridyl)-propiónamid;

f?-2-(3-chlór-4-(morfolín-4-yl)-fenylj-A/-(1,3-tiazol-2-yl)-propiónamid;

ŕ?-2-[4-(morfolín-4-yl-aminometyl)-fenyl]-/\/-(pyrazín-2-yl)-propiónamid;

ŕ?-2-[3-chlór-4-(3'-pyrolín-1 -yl)-fenyl]-/V-(4’-pyrimidinyl)-propiónamid;

/?-2-[4-(pyrolidín-1 -yl-metyl)-fenyl]-/\/-(4'-pyridyl)-propiónamid;

f?-2-(4-piperidín-1 -yl-fenyl)-/V-(1-imidazol-etyl)-propiónamid;

R-2-[4-(3-pyrolín-1 -yl)-fenyl]-/V-(4'-pyridyIetyl)-propiónamid;

(f?)-2-[4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-yl-metyl)fenyl]-propionyl-metánsulfónamid; (f?)-2-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-yl-metyl)fenyl]-A/-(2-karboxyetyl)-propiónamid; (f?)-2-[4-(2,5-dihydro-1 H-py rol-1 -yl-metyl)fenyl]-propiónamid.

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde fenylénovou skupinou Ph je nesubstituovaný 1-4-fenylén alebo C-3 monosubstituovaný alebo C-3.C-5 disubstituovaný fenylén.

Výhodné sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R je aminokyselinový zvyšok, ako napríklad zvyšok glycínu, zvyšok kyseliny aminomalónovej, zvyšok kyseliny benzyl- a p-fluórbenzylamino-malónovej, alebo zvyšok jednej z monokarboxylových alebo bikarboxylových aminokyselín.

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R je zvyšok L-alanínu, L-fenylalanínu, L-p-fluór-fenylalanínu, L-metionínu alebo L-p-(2'-metpxyfenyl)-fenylalanínu.

Výhodnými amidmi všeobecného vzorca I sú tie, kde R je H, -SO2-CH3 skupina, polyoxyetylénový zvyšok všeobecného vzorca -(CH2-CH₂-O)₂-P, kde P znamená H, metyl, etyl, izopropyl alebo CH₂-CO₂R¹, kde R¹ je H alebo C1-C3 alkyl.

Výhodnými amidmi všeobecného vzorca I sú tiež tie, kde R je substituent všeobecného vzorca III (CH₂)_m-O (III)

-10kde, ked m je celé číslo od 2 do 3, Φ je zásaditý zvyšok vybraný zo skupín: N,Ndietyl-aminoskupina, 4-morfolyl, 1-piperidyl, 1-(4-benzyl)piperazinyl, 1-(4-difenylmetyl)-piperazinyl, 1-(4-(4',4-difluórdifenyl)metyl)piperazinyl, kým keď m je nula, Φ je výhodne heteroarylový zvyšok, ako napríklad 2- alebo 4pyridyl, 2 alebo 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-1,3-tiazolyl, 2-1,3-tiazolidinyl, 2imidazolyl, výhodnejšie 4-pyridyl.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu určené vzorcom I sa získavajú použitím dobre známych metód, pozostávajúcich z reakcie aktivovanej formy kyseliny všeobecného vzorca IV

AT kde A a (CH₂)_q sú určené vyššie a AT je zvyšok aktivujúcej karboxylovej skupiny, s amínom všeobecného vzorca V

R-NH₂ (V) za neracemizujúcich podmienok v prítomnosti, ak sa to požaduje, molového prebytku zásady. Príklady aktivovaných foriem kyselín vzorca (IV AT = H) sú zodpovedajúce chloridy (AT = Cl), imidazolidy (AT = 1-imidazol), estery s fenolmi, ako napríklad p-nitrofenol (AT=p-NO₂-C₆H4O-) alebo aktivované formy získané pomocou reakcie v prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) alebo karbodiimidu (ako je napríklad cyklohexylkarbodiimid).

V primárnych amínoch všeobecného vzorca V má R vyššie určený význam.

Reakcie prípravy amidov všeobecného vzorca I sa obvykle uskutočňujú pri laboratórnej teplote pomocou použitia konvenčných protických alebo aprotických rozpúšťadiel, výhodne zbavených vody na molekulových sitách, alebo v ich zmesiach.

Tieto rozpúšťadlá zahrnujú estery, ako sú napríklad etylacetát, metylacetát, etylformiát, nitrily, ako napríklad acetonitril, priame alebo cyklické étery, ako napríklad dioxán, tetrahydrofurán, etyléter, sulfolan, amidy, ako napríklad dimetyl-11 formamid, formamid; halogenované rozpúšťadlá, ako napríklad dichlórmetán, aromatické uhľovodíky, ako napríklad toluén, chlórbenzén a heteroaromatické uhľovodíky, ako napríklad pyridín a pikolín.

Reakcie môžu byť uskutočňované v prítomnosti zásady. Výhodné anorganické zásady sú uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovov alebo alkalických zemín, ako napríklad jemne mletý uhličitan draselný, hydrogénuhličitan draselný a Mg a Ca uhličitany.

Ak sa to požaduje, môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I transformované na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I pomocou štiepenia niektorých ochranných skupín a/alebo pomocou selektívnej hydrolýzy esterových skupín. Zvlášť výhodná esterová skupina je alyl, odštiepiteľný za vysoko selektívnych podmienok, napríklad za podmienok založených na prenose alylovej skupiny na morfolínovú molekulu, ktorá v prítomnosti Pd(0) ako katalyzátora, pôsobí ako H prenášajúce činidlo a ako nukleofilný akceptor podľa spôsobu opísaného v J. Org. Chem., 54, 751, 1989.

Nakoniec, ak sa to požaduje, môže byť zlúčenina všeobecného vzorca I konvertovaná na soľ použitím farmaceutický prijateľných kyselín alebo zásad.

Príklady farmaceutický prijateľných kyselín zahrnujú kyseliny vybrané zo skupiny obsahujúcej: kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu dusičnú, kyselinu fosforečnú, alebo mono- alebo polysýtne organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina jablčná, kyselina mandľová, kyselina šťaveľová a kyselina malónová.

Príklady farmaceutických prijateľných solí sú soli s katiónmi alkalických kovov a kovov alkalických zemín, výhodne sodné a horečnaté, a soli s organickými zásadami, ako sú napríklad trometamín, D-glukózamín, lyzín, arginín, tetraetylamónium.

F?-enantioméry 2-(aminoaryl)propiónových kyselín všeobecného vzorca IVa

CH

OH (IVa)

-12sú dobre známe zlúčeniny, ktoré na rozdiel od zodpovedajúcich 5-enantiomérov, sú charakterizované tým, že nie sú účinnými inhibitormi cyklooxygenázových enzýmov.

Medzi R-2-aryl-propiónovými kyselinami všeobecného vzorca IVa, kde q je nula, sú zvlášť výhodné nasledujúce kyseliny:

ŕ?-2-[4-(2,5-dihydro-1 H-pyrol-1 )fenyl]propiónová, R-2-[4-( 1 H-pyrol-1 )fenyl]propiónová, F?-2-[4-(1H-pyrolidín-1-yl)fenyl]propiónová, ft-2-(4-piperidinofenyl)propiónová, R2-(4-morfolinofenyl)propiónová, F?-2-(4-tiamorfolinofenyl)propiónová, /?-2-(4-(4'benzyl-piperazín-ľ-yl)fenyl)propiónová a jej 3-chlórderiváty, F?-2-(4-(4'-benzhydrylpiperazín-ľ-yl)fenyl)propiónová a jej 3-chlórderivát.

Všetky tieto kyseliny sú dobre známe zlúčeniny a získajú sa použitím dobre známych spôsobov. Všeobecné návody syntézy a rozdelenia optických izomérov týchto kyselín všeobecného vzorca (IVa; q = 0) sa nachádzajú v US patentoch US 3,641,040; US 3,993,763; US 3,997,669 a US 4,337,264. Konkrétnejšie sú v týchto patentoch opísané syntézy metyl- a etyl-esterov 2-(4-aminofenyl)-propiónovej kyseliny a 2-(3-chlór-4-aminofenyl)-propiónového derivátu, ktorý sa pomocou reakcie s vhodným α,ω-alkánom alebo alkénom rôzne substituovaným transformuje na požadovaný 1-aza-cykloalkán alebo cykloalkén.

Ako príklad sa v nasledujúcej schéme reakcie opisuje spôsob prípravy použitý na syntézu esterov kyseliny 2-(4-piperazín-1-yl-fenyl)-propiónovej všeobecného vzorca IVb

(VI) (IVb) vychádzajúc z esteru 2-(4-amino-fenyl)-propiónovej kyseliny pomocou reakcie s bis(2-chlóretyl)amínom všeobecného vzorca VI, kde R^d je Boe, CrC3-alkyl, fenyl, benzyl, benzhydryl, 4,4'-difluór-benzhydryl.

Medzi R-2-aryl-propiónovými kyselinami všeobecného vzorca IV, kde q je celé číslo 1, sú zvlášť výhodné nasledujúce kyseliny:

-13ŕ?-2-[4-(2,5-d ihyd ro-1 H-pyrol-1 -metyl)fenyl]propiónová, ŕ?-2-[4-(1 H-pyrol-1 -metyl)fenyljpropiónová, R-2-[4-(1H-pyrolidín-1-yl-metyl)fenyl]propiónová, R-2-[4-(1/-/pyrolidín-3-ón-1-ylmetyl)fenyl]propiónová, R-2-[4-(piperidín-1 -ylmetyl)fenyl]propiónová, R-2-(4-piperidín-4-ón-1-ylmetylfenyl)propiónová, f?-2-(4-morfolín-4-yl-metylfenyl)propiónová, 4-(tiomorfolín-4-yl-metyl)fenylpropiónová, f?-2-[4-(4'-benzylpiperazín-1 ’-yl-metyl)fenyl)]propiónová, ft-2-[4-(4'-benzhydrylpiperazín-1 -yl-metyl)fenyljpropiónová kyselina.

Ich príprava je založená na konverzii ŕerc-butylesteru 2-tolyl-propiónovej kyseliny na zodpovedajúci Br-metyl-derivát, ktorý sa potom transformuje na tercbutylester kyseliny všeobecného vzorca (IVa, q = 1) pomocou reakcie s požadovaným amínom všeobecného vzorca A-H (kde A je už určený vyššie).

Alyl- a benzyl-estery a- alebo ω-aminokyselín sú dobre známe komerčne dostupné produkty, alebo môžu byť pripravené použitím dobre známych spôsobov; prípravu alyl-esterov pozri napríklad H. Waldmann a H. Kunz, Liebigs Ann. Chem., 1712, 1983 a J. Org. Chem, - už citované vyššie; prípravu benzyl-esterov pozri napríklad Mac Leod A.M. a spol., J. Med. Chem., 37, 1269, 1994.

Na vyhodnotenie farmakologickej aktivity niektorých zlúčenín podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I boli použité in vitro experimenty na polymorfonukleovaných leukocytoch (v tomto dokumente nižšie označované ako PMN) izolovaných z heparinizovanej ľudskej krvi odobranej od dobrovoľných zdravých dospelých subjektov, pomocou sedimentácie na dextrán, podľa postupu opísaného W. J. Ming a spol., J. Immunol., 138, 1469, 1987. Každá skúmaná zlúčenina sa predinkubovala počas 10 minút pri teplote 37 °C. V experimentoch chemotaxie, ktoré boli zamerané na meranie tyrozín-kinázovej aktivity a ktoré boli zamerané na meranie cytosolových Ca²⁺ hladín, sa použil ľudský rekombinantný interleukín-8 (rhlL-8, Pepro Tech); lyofilizovaný proteín sa rozpustil v HBSS (Hanckov vyrovnaný soľný roztok) pri koncentrácii 100 pg/ml a potom sa zriedil na koncentrácie 10 ng/ml v experimentoch chemotaxie a na 25 až 50 ng/ml pri vyhodnotení Ca²⁺ (t.j. [Ca²⁺],) intracelulárnych modifikácií a na 400 ng/ml pri vyhodnotení tyrozín-kinázovej aktivity.

Počas testu chemotaxie (podľa W. Falket a spol., J. Immunol. Methods, 33,

239, 1980) sa použili filtre bez-PVP spormi 5 pm a mikrokomôrky vhodné na

- 14uskutočnenie replikácií. Zlúčeniny boli vyhodnotené v koncentračnom rozsahu od

10'⁶ do 1O’¹⁰ mol/l, použitím /?(-)-2-(4-izobutylfenyl)-propionyl-metánsulfónamidu ktorého ED₅₀je 10'⁹ mol/l ako porovnávacieho štandardu.

Ďalej boli zlúčeniny podľa tohto vynálezu schopné inhibovať IL-8 indukovanú tyrozín-kinázovú aktivitu, známu ako aktivita kritická pre PMN chemotaxiu (Yasui a spol., 1994 už citované). Toto vyhodnotenie sa uskutočňovalo použitím spôsobu opísaného ĽHeureux a spol., Blood, 85, 522, 1995. Nakoniec, niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu boli schopné inhibovať IL-8 indukovaný nárast vnútrobunkovej koncentrácie Ca²⁺ iónov, toto vyhodnotenie sa uskutočňovalo podľa experimentálneho modelu opísaného C. Bizzarri a spol., Blood, 86, 2388, 1995.

Ako je uvedené skôr, zlúčeniny podľa tohto vynálezu nevykazujú schopnosť inhibovať CO enzýmy, keď sa vyhodnocuje ex vivo v krvi in toto podľa postupu opísaného v Patrignani a spol., v J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994. Naviac takmer vo všetkých prípadoch zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I neinterferujú s tvorbou PGE₂ indukovanou v myšacích makrofágoch pomocou stimulácie lipopolysacharidmi (LPS, 1 pg/ml) v koncentračnom rozsahu od 10‘⁵ do 10'⁷ mol/l. Akákoľvek inhibícia PGE₂ tvorby, ktorá môže byť zaznamenaná, je prevažne na hranici štatistickej významnosti a najčastejšie menej než 15 až 20 % zo základnej hodnoty.

Táto nevýznamná inhibícia PGE₂ syntézy umožňuje to, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I sa jasne odlišujú od (S)-enantiomérov 2arylpropiónovej kyseliny a od jej amidov, ktoré naopak pre ich výraznú inhibíciu PGE₂ syntézy tvoria stimul pre rovnaké myšacie makrofágy na zosilnenie syntézy TNF-a.

Je dobre známe, že zosilnenie syntézy TNF-α umožňuje zosilnenie aktivácie neutrofilov a podporuje ich chemotaxiu okrem toho, že je stimulom IL-8 syntézy. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I nevykazujú žiadnu interferenciu s PG syntézou, zatiaľ čo pre niektoré z nich sa pozoruje inhibičný účinok k syntéze TNF-α, ktorá je obvykle stimulovaná v makrofágoch pomocou LPS, inhibičný účinok, ktorý je tiež zaznamenaný k syntéze rovnakého cytokínu po stimulácii s H₂O₂.

- 15So zreteľom na experimentálny dôkaz diskutovaný vyššie a zahrnutie IL-8 a jeho derivátov ako najdôležitejších mediátorov a promótorov neutrofilovej infiltrácie pri patológiách, ako sú napríklad psoriáza (R. J. Nicholoff a spol., Am.. J. Pathol., 138, 129, 1991), reumatoidná artritída (M. Selz a spol., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), ulceratívna kolitída (Y. R. Mahla a spol., Clin. Sci, 82, 273, 1992) akútne respiračné zlyhanie a idiopatická fibróza (E. J. Miller už citované a P.C. Carré a spol., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), glomerulonefritída (T. Wada a spol., J. Exp. Med., 150, 1135, 1994) a na prevenciu poškodenia ischémiou a reperfúziou, sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu považované za zvlášť užitočné na dosiahnutie týchto terapeutických cieľov.

Na tieto účely sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu konvenčné upravujú do farmaceutických prostriedkov použitím konvenčných techník a vehikúl, ak sú napríklad tie, ktoré sú opísané v Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook Mack Publishing, New York, 18° Ed., 1990.

Prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť podávané intravenózne, ako bolus, alebo orálne vo forme kapsúl, tabliet, sirupov, prípravkov s riadeným uvoľňovaním, ako aj v prípravkoch na dermatologické použitie (krémy, lotióny, spreje a masti). Priemerná denná dávka bude závisieť od viacerých faktorov ako napríklad rozsah choroby a od stavu pacienta (vek, pohlavie a hmotnosť). Dávka sa bude meniť všeobecne od 1 alebo niekoľko mg do 1500 mg zlúčeniny všeobecného vzorca 1 za deň, voliteľne v rozdelenom viacnásobnom podávaní. Vyššie dávky môžu byť podávané po dlhú dobu, tiež vďaka nízkej toxicite zlúčenín podľa tohto vynálezu.

Nasledujúce príklady ilustrujú tento vynález.

V opise absolútnej konfigurácie samostatného chirálneho substituenta voliteľne prítomného v zlúčenine podľa tohto vynálezu, sa budú apostrofy (napríklad R', S', S atď.) používať spravidla na označenie absolútnych konfigurácií prítomných u substituenta R naviazanom na dusíkový atóm týchto zlúčenín.

Príklady skratiek sú; THF pre tetrahydrofurán, DMF pre dimetylformamid, AcOEt pre etylacetát, HOBT pre 1-hydroxybenztriazol, DCC pre dicyklohexylkarbodiimid.

-16Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

R-/V-2-[4-(pyrolidín-ľ-yl)metylfenyl]propionyl-metánsulfónamid /V,A/-dimetylaminopyridín (2,4 g 0,02 mol), A/-(3-dimetylaminopropyl)-/\/’etylkarbodiimid, hydrochlorid (3,73 g 0,02 mol) a metánsulfónamid (1,85 g, 0,02 mol) sa pridali v tomto poradí do roztoku 2-[(4-pyrolidín-1-yl)metylfenyl]propiónovej kyseliny (4 g, približne 0,019 mol) v bezvodom CH₂CI₂ (30 ml). Zmes sa ponechala za premiešavania počas noci. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua a zvyšok sa rozpustil etylacetátom (3x 15 ml). Organické fázy sa spojili, premyli vodou do neutrality, vysušili síranom sodným a odparili do sucha. Zvyšok sa čistil na silikagélovej kolóne, čím sa poskytlo 3,15 g ft-/\/-2-[4-(pyrolidín-ľ-y|)metylfenyl]propionyl-metánsulfónamidu.

Príklad 2 ŕ?-A/-2-[4-(4'-benzyl-piperazín-ľ-yl-aminometyl)fenyl]propionylmetánsulfónamid

Metánsulfónamid (2,3 g, 0,0243 mol) sa pridal do suspenzie ŕerc-BuOK (2,73 g, 0,0244 mol) v bezvodom THF (30 ml). Zmes sa premiešavala počas 30 minút pri laboratórnej teplote, potom sa ochladila na -25 °C, potom sa pridal predchladený roztok imidazolidu R-2-[4-(4'-benzyl-piperazín-ľ-y|)aminometyl-fenyl]propiónovej kyseliny (5,45 g 0,019 mol) v THF (10 ml). Premiešavanie pokračovalo pri tejto teplote počas 2 hodín, potom počas 1 hodiny pri 0 °C. Reakčná zmes sa neutralizovala pridaním 0,04 molového ekvivalentu roztoku ľadovej AcOH v THF. Po separácii pomocou filtrácie anorganickej soli, ktorá sa odseparovala, sa rozpúšťadlo odparilo za vákua a olejovitý zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán (30 ml) a 2,5%ný roztok NaHCO3. Organické extrakty sa spojili, premyli vodou, vysušili síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla a čistení na silikagélovej kolóne sa získalo 4,05 g ft-/V-2-[4-(4'-benzyl-piperazín-ľ-y|-aminometyl)-fenyl]-propionyl-metánsulfónamidu.

-17Príklad 3 (R,S')-2-[3'-chlór-4-(tiomorfolín-4-yl)fenyl]-A/-(2-karboxyetyl)-propiónamid

Do roztoku ŕ?-2-[3-chlór-4-(tiomorfolín-4-yl)fenyl]-propiónovej kyseliny (6,4 g; cca 22,1 nmol) v DMF (20 ml) ochladeného na asi T = 0 °C, sa pridali za premiešavania 3 g HOBT (22,2 mmol). Po 15 minútach sa pridala zmes hydrochloridu metylesteru L-alanínu (3,2 g, asi 22,2 mmol) a trietylamínu (3 ml) v DMF (5 ml); nakoniec sa pridal DCC v postupných podieloch celkovo 5 g (24,24 mmol). Zmes sa udržiavala za premiešavania počas dvoch hodín pri T = 0 °C a potom počas noci pri laboratórnej teplote. Po oddelení pomocou filtrácie zrazeniny dicyklohexylmočoviný sa filtrát odparil na malý objem a rozdelil sa medzi etylacetát a nasýtený roztok NaHCO3. Organické fázy sa spojili a kvantitatívne sa reextrahovali s 2 mol/l H₂SO₄, kyslé extrakty sa spojili, pridal sa ľad a roztok 2 mol/l NaOH sa pridával do neutrality, potom sa zmes re-extrahovala s AcOEt (50 ml). Organické fázy sa premyli 10%-ným roztokom síranu sodného (20 ml). Po vysušení nad Na₂SO₄ a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získal zvyšok, ktorý sa suspendoval v hexáne (60 ml) a udržiaval za premiešavania počas noci, čo viedlo k oddeleniu bielej kryštalickej zrazeniny tvorenej (/?,S')-2-[3-chlór-4-(tiomorfolín-4-yl)fenyl]-/V-(2-metoxykarbonyletyl)-propiónamid (4,9 g, asi 16,84 mmol).

Roztok 2 g (6,87 mmol) tejto zlúčeniny v dioxáne (9 ml) sa pridal s rovnakým objemom roztoku 1 mol/l NaOH (9 ml) a zmes sa udržiavala za premiešavania pri laboratórnej teplote počas noci. Po zriedení vodou a ľadom (130 ml) sa okyslila s 1 mol/l H2SO4 na pH 6 až 6,5. Vodná fáza sa extrahovala kvantitatívne s CH₂CI₂ (4x 20 ml); organické extrakty sa spojili, premyli nasýteným roztokom NaCI (20 ml) a vysušili nad Na₂SO4. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok kryštalizoval z etyléteru (30 ml), čím sa poskytol (/?,S')-2[3'-chlór-4-(tiomorfolín-4- yl)fenyl]-A/-(2-karboxyetyl)-propiónamid (1,6 g, 6,52 mmol).

Nahradením metylesteru L-alanínu metylesterom glycínu a benzylesteru Ltryptofán-3,5-dimetylu benzylesterom L-4-fluór-fenylalanínu v postupe opísanom vyššie sa získali nasledujúce zlúčeniny:

(R)-2-[(3-chlór-4-(tiomorfolín-4-yl)fenyl]-/\/-(2-metoxykarbonylmetyl)propiónamid;

-18(R,S')-2-[(3-chlór-4-(tiomorfolín-4-yl)fenyl]-/V-[1-(3,5-dimetyl-benzyloxykarbonyl)etyl2-(3-indolyl)]-propiónamid;

(R,S^,)-2-[(3-chlór-4-(tiomorfolín-4-yl)fenyl]-/V-[1-(benzyloxykarbonyl)etyl-2-(4'-fluórfenylj-propiónamid.

Príklad 4

F?-2-[3-chlór-4-(3-pyrolín-1-yl)-fenyl]propiónamid

Roztok R(-)-pirprofénu (2 g; 9,69 mmol) v tionylchloride (4 ml) sa zahrieval počas 3 hodín pri teplote refluxu; po ochladení na laboratórnu teplotu sa rozpúšťadlo odparilo pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustil s dioxáne dvakrát po sebe a rozpúšťadlo sa odparilo za vysokého vákua, čím sa oddelili zvyšné stopy tionylchloridu. Po kvapkách sa pridal roztok v bezvodom acetonitrile (4 ml) žltého olejovitého zvyšku, R(-)-pirprofenoylchloridu, hydrochloridu (2,16 g; 9,6 mmol) do 28%-ného roztoku NH₄OH (10 ml) ochladeného na 0 až 5 °C, takou rýchlosťou, že teplota zmesi nepresiahla +5 °C. Zmes sa premiešavala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote, čo poskytlo po odparení rozpúšťadiel zvyšok, ktorý sa rozpustil v AcOEt (6 ml). Po ochladení sa oddelila zrazenina f?-2-[3-chlór-4-(3-pyrolín-1-yl)fenylj-propiónamidu.

Príklad 5 (f?)-2-[3-chlór-4-(2,5-dihydro-1 H-pyrol-1 )fenyl]-/\/-(A/',A/’-dimetyl-aminopropyl)propiónamid

Do roztoku kyseliny (R)-2-[3-chlór-4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1)fenyl]propiónovej (5 g; 20 mmol) v bezvodom CHCI₃ (20 ml), ochladeného na asi T = 0 °C, sa pridal za premiešavania HOBT (2,7 g; 20 mmol). Po 15 minútach sa pridal po kvapkách roztok 3-(dimetylamino)propylamínu (2,03 g; 20 mmol) v bezvodom CHCI₃ (5 ml); nakoniec sa pridal DCC v postupných podieloch (4,13 g; 20 mmol). Keď sa pridávanie ukončilo, zmes sa ponechala premiešavať počas dvoch hodín pri T = 0 °C a potom pri laboratórnej teplote počas noci. Po filtrácii zrazeniny dicyklo-hexylmočoviny sa filtrát zriedil dichlórmetánom (50 ml). Organická fáza sa premyla vodou

- 19(3χ 15 ml) a nasýteným roztokom NaCl (2x 20 ml). Po vysušení nad Na₂SO4, odparení rozpúšťadiel poskytla zvyšok, ktorý sa rozpustil na bezvodom acetóne (5 ml). Cez roztok sa prebublal plynný HCI, požadovaný produkt sa vyzrážal ako hydrochloridová soľ vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa izolovala pomocou filtrácie a vysušila za vákua pri T = 40 °C, čím sa poskytlo 5,37 g (16 mmol) (F?)-2-[3-chlór4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1)fenyl]-/V-(A/',/\/'-dimetylaminopropyl)propiónamidu, hydrochloridu.

Príklad 6 (f?)-2-[3-chlór-4-(2,5-dihydro;1/-/-pyrol-1)fenyl]-/\/-(bis-karboxymetyl)propiónamid

Do roztoku (/?)-2-[3-chlór-4-(2,5-d ihyd ro-1 H-pyrol-1 )fenyl]propiónovej kyseliny (5 g; 20 mmol) v bezvodom CHCI₃ (20 ml), ochladeného na asi T = 0 °C, sa pridal za premiešavania roztok HOBT (2,7 g; 20 mmol). Po 15 minútach sa pridal po kvapkách roztok dietylaminomalonátu, hydrochloridu (4,23 g; 20 mmol) a trietylamínu (2,78 ml, 20 mmol) v bezvodom CHCI₃(5 ml); nakoniec sa pridal DCC v postupných podieloch (4,13 g; 20 mmol), keď sa pridávanie ukončilo, zmes sa ponechala premiešavať počas dvoch hodín pri T = 0 °C, a potom pri laboratórnej teplote počas noci. Po filtrácii vyzrážanej dicyklohexylmočoviny sa filtrát zriedil dichlórmetánom (50 ml), organická fáza sa premyla vodou (3x 15 ml) a nasýteným roztokom NaCl (2x 20 ml). Po vysušení nad Na2SO₄ a odparení rozpúšťadiel sa získal zvyšok, ktorý sa čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent CH2Cl2/CH₃OH 95:5), čím sa poskytol dietylesterový medziprodukt (4,9 g; 12 mmol).

Do roztok dietylesteru (4,5 g; 11 mmol) v bezvodom CH₂CI₂ (30 ml) ochladeného na T = -10 °C sa pridal roztok 1 mol/l BBr₃ v CH2CI2 (12,36 ml), za premiešavania a pomocou striekačky. Zmes sa ponechala pri T = -10 °C počas 1 hodiny a potom pri laboratórnej teplote počas 6 hodín, kým sa neukončila reakcia. Zmes sa potom zriedila vodou (30 ml), fázy sa pretrepali a oddelili; vodná fáza sa extrahovala (2x 15 ml) s CH₂CI₂. Organické extrakty sa spojili a extrahovali nasýteným roztokom NaHCO₃ (3x 15 ml); zásaditá vodná fáza sa potom okyslila na pH = 6 až 6,5 s nasýteným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného a reextrahovala s CH₂CI₂ (3x 15 ml). Spojené organické extrakty sa premyli nasýteným

-20roztokom NaCl, vysušili sa nad Na₂SC>4 a odparili, čím sa poskytol (F?)-2-[3-chlór-4(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1)fenyl]-/\/-(biskarboxymetyl)propiónamid ako sklovitá tuhá látka (1,75 g; 4,95 mmol).

Príklad 7 ŕ?(-)-2-[3-chlór-4-(piperidín-1-yl)fenyl]-/V-(2-hydroxyetoxy-etyl)propiónamid

Roztok /?-2-[3-chlór-4-(piperidín-1 -yl)fenyl]-propionylchloridu (9,5 mmol) v bezvodom acetonitrile (10 ml) pripravený podľa postupu z Príkladu 4 sa pridal po kvapkách pri laboratórnej teplote do roztoku 2-(2-aminoetoxy)etanolu (0,97 ml; 9,7 mmol) a trietylamínu (3 ml) v bezvodom CH₂CI₂ (15 ml). Reakčná zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote, potom sa odparila do sucha. Zvyšok sa rozpustil v 5%-nom roztoku etylacetátu a 5%-nom roztoku hydrogenuhličitanu draselného, premyl sa vodou a potom sa organická fáza extrahovala s 1 mol/l kyselinou sírovou. Kyslé vodné fázy sa spojili, pridal sa ľad a vodná fáza sa alkalizovala na pH 5 a opakovane re-extrahovala s AcOEt. Tieto extrakty sa spojili a premyli 10%-ným roztokom síranu sodného. Po vysušení nad Na₂SO₄ a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získal zvyšok, ktorý sa čistil pomocou rýchlej chromatografie (eluent CH₂CI₂/CH₃OH 98:2), čím sa poskytlo 1,87 g R(-)-2-[3-chlór4-(piperidín-1-yl)fenyl]-/V-(2-hydroxyetoxy-etyl)propiónamidu ako priehľadný olej.

Príklad 8

Použitím amínu vybraného zo skupiny: p-metoxyanilín, (R)-1-metyl-2-(2'hydroxyetoxy)etylamín, metylester L-metionínu, metylester L-2'-metoxy-bifenylalanínu a etyl-3-oxa-5-amino-pentanoát v postupe z predchádzajúceho príkladu, sa získali nasledujúce zlúčeniny:

/?-2-[3-chlór-4-(piperidín-1-yl)]-/V-(4-metoxy-fenyl)-propiónamid;

(/?,f?')-2-[3-chlór-4-(piperidín-1-yl)]-A/-[1^,-metyl-2'-(2-hydroxyetoxy)etyl]propiónamid;

(ŕ?,S^,)-2-[3-chlór-4-(piperidín-1-yl)]-/\/-[1-metoxykarbonyl-3-metyltiopropyl]-propiónamid;

-21 (/?,S')-2-[3-chlór-4-(piperidín-1-yl)]-A/-[1-metoxykarbonyl-2-(2'-metoxy-bifenyl)-etyl)]propiónamid;

R-2-[3-chlór-4-(piperidín-1-yl)]-/V-[2-(etoxykarbonyl-metoxy)-etyl]-propiónamid.

Príklad 9 (R)-2-(4-morfolinofenyl)-A/-(4^,-pyrimidinyl)-propiónamid

Do roztoku (F?)-2-(4-morfolinofenyl)-propiónovej kyseliny (5 g; 21,3 mmol) v bezvodom etylacetáte (20 ml) sa pridal za premiešavania pri laboratórnej teplote /V./V-karbonyld'iimidazol (3,8 g; 23,43 mmol). Zmes sa premiešavala počas troch hodín pri laboratórnej teplote a bez izolovania medziproduktového imidazolidu, sa pridal roztok 4-aminopyrimidínu (2,23 g; 23,43 mmol) v bezvodom etylacetáte (10 ml). Premiešavame pri laboratórnej teplote pokračovalo počas 8 hodín, potom sa organická fáza premyla s 5%-ným roztokom NaHCO₃ (3x 25 ml). Organická fáza sa extrahovala s 1 mol/l H2SO4 (5x 10 ml); kyslá vodná fáza sa potom alkalizovala na pH = 8,5 až 9 pomocou NaOH a extrahovala sa etylacetátom (3x 15 ml). Extrakty sa spojili, premyli nasýteným roztokom NaCl (2x 25 ml) a vysušili nad Na₂SO₄. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získal surový zvyšok, ktorý sa čistil pomocou rýchlej chromatografie, čím sa poskytol (/?)-2-(4-morfolinofenyl)-A/-(4'pyrimidinyl)propiónamid, ako čistá biela tuhá látka (5,3 g; 17 mmol).

Príklad 10 (R)-2-[4-((A/-etyl-/V-chinolín-2^,-yl-metylamino)metyl)fenyl]-/\/-(2'-alyloxy-karbonylmetyl)-propiónamid

Do roztoku kyseliny (R)-2-[4-((/V-etyl-A/-chinolín-2-yl-metylamino)metyl)fenyl propiónovej (0,47 g, asi 1,2 mmol) v bezvodom etylacetáte sa pridalo 1,1 molového ekvivalentu A/,/\f-karbonyl-diimidazolu pri laboratórnej teplote a za premiešavania. Po 3 hodinách pri laboratórnej teplote sa bez izolovania medziproduktového propionylimidazolidu pridal roztok 1,1 molového ekvivalentu glycín-alylesteru v bezvodom AcOEt. Premiešavanie pokračovalo počas 6 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa reakčná zmes opakovane premyla 5%-ným roztokom hydrogen-22uhličitanu sodného a vodou do neutrality. Organická fáza sa opakovane extrahovala s vodným roztokom 1 mol/l H2SO4 (5x 8 ml) a vodou. Kyslé vodné extrakty sa spojili, alkalizovali a re-extrahovali etylacetátom. Organické fázy sa spojili a premyli do neutrality 10%-ným roztokom síranu sodného a vysušili sa nad bezvodým Na₂SO₄. Po odparení rozpúšťadla sa získal (R)-2-[4-((A/-etyl-A/-chinolín-2'-yl-metyl-amino)metyl)fenyl]-/\/-(2'-alyloxy-karbonyl-metyl)-propiónamid.

Príklad 11 (/?)-2-[4-((A/-etyl-/V-chinolín-2-yl-metylamino)metyl)fenyl]-A/-(4'-pyridyl)propiónamid

Roztok (R)-2-[4-((/V-etyl-/V-chinolín-2-yl-metylamino)metyl)fenylpropiónovej kyseliny (4 g; 12 mmol) v tionylchloride (6,2 ml) sa zahrieval počas troch hodín pri teplote refluxu. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa rozpúšťadlo odparilo pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustil dvakrát postupne s dioxánom a rozpúšťadlo sa odparilo za vysokého vákua, aby sa odstránili stopové zvyšky tionylchloridu. Takto získaný olejovitý zvyšok sa rozpustil v bezvodom CH₂CI₂ (10 ml).

Roztok sa pridal po kvapkách pri laboratórnej teplote do roztoku 4-aminopyridínu (2,25 g; 24 mmol) v dichlórmetáne v prítomnosti prebytku trietylamínu. Zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote, potom sa zriedila s CH₂CI₂ (20 ml). Organická fáza sa premyla vodou (2x 15 ml) a potom nasýteným roztokom NaCl (15 ml). Po vysušení nad Na₂SO₄, a odparení rozpúšťadiel sa získal produkt v forme bielej tuhej látky (3,07 g; 7,8 mmol).

Príklad 12

Použitím postupov opísaných v Príkladoch 10 a 11 reagovala R-2-(aminofenyl)propiónová kyselina všeobecného vzorca IVa s heterocyklickým amínom vybraným zo skupiny 2-amino-pyridín, 4-amino-pyridín, 4-amino-pyrimidín, 2-aminopyrazín, 2-amino-1,3-tiazol, 2-(pyrid-4-yl)-etylamín, 2-(imidazol-1-yl)-etyl-amín a získali sa nasledujúce amidy:

/?-2-[3-chlór-4-(pyrolidín-1-yl)-fenyl)]-A/-(2'-pyridyl)-propiónamid;

R-2-[3-chlór-4-(3-pyrolín-1 -yl)-fenyl)]-A/-(4'-pyridyl)-propiónamid;

-23R-2-[3 -chlór-4-(1 H-pyrol-1 -yl)-fenyl]-A/-(4’-pyridyl)-propiónamid;

/?-2-(3-chlór-4-(morfolín-4-yl)-fenyl]-/V-(1,3-tiazol-2-yl)-propiónamid;

R-2-[4-(morfolín-4-yl-aminometyl)-fenyl]-A/-(pyrazín-2-yl)-propiónamid;

R-2-[3-chlór-4-(3^,-pyrolín-1-yl)-fenyl]-/V-(4^,-pyrimidinyl)-propiónamid;

ŕ?-2-[4-(pyrolidín-1 -yl-metyl)-fenyl]-/V-(4’-pyridyl)-propiónamid;

ŕ?-2-[4-(3-pyrolín-1-yl)-fenyl]-A/-(4'-pyridyletyl)-propiónamid;

f?-2-(4-piperidín-1-yl-fenyl)-A/-(1-imidazol-etyl)-propiónamid;

Príklad 13

Reagovaním roztoku ŕ?-2-[3-chlór-4-(4'-benzylpiperazín-1 -yl)fenyl]propionylchloridu v dioxáne s vodným roztokom /V-metylamínu za Schotten-Baumannových podmienok sa získal F?-2-[3-chlór-4-(4'-benzylpiperazín-1-yl)fenyl]-/\/-metylpropiónamid.

Prípravy:

A) Zmes 1,5 g etyl-2-(4-aminofenyl)propionátu, 2,3 g bis(2-chlóretyl)-benzylamínu a /V-etyl-diizopropylamínu (5 ml) v 25 ml absolútneho etanolu sa refluxovala počas 24 hodín. Zmes sa skoncentrovala za vákua do sucha, takto získaný surový produkt sa čistil na silikagélovej kolóne použitím CH^Ch/MeOH 98:2 ako eluenta, čím sa poskytlo 2,21 g etyl 2-[4-(4-benzyl-piperazín-1-yl)-fenyl]propionátu.

B) 22 g ferc-butyl 2-p-tolyl-propionátu sa rozpustilo v 200 ml CCI₄ a roztok sa uviedol na teplotu varu. Po pridaní 0,85 g 1,ľ-azo(biscyklohexánnitrilu), sa pridalo 18,7 g /V-brómsukcínimidu v podieloch a teplota refluxu sa udržiavala počas 1 hodiny. Zmes sa ochladila na 0 °C a odfiltroval sa sukcínimid. Skoncentrovaním roztoku sa vyzrážalo 19,8 g ferc-butyl 2-(4-brómmetyl-fenyl)propionátu.

Podľa opísanej metodiky a vychádzajúc zo zodpovedajúceho ferc-butyl 2-otolyl-propionátu a ferc-butyl 2-m-tolyl-propionátu, boli pripravené ferc-butyl 2-(2brómmetyl-fenyl)propionát a ferc-butyl 2-(3-brómmetyl-fenyl)propionát.

-24C) Do roztoku 3-pyrolínu (2,56 ml; 33,4 mmol) v bezvodom CH2CI2 (20 ml) udržiavaného pri laboratórnej teplote, sa pridal roztok terc-butyl 2-(4-brómmetylfenyl)propionátu (5 g; 16,7 mmol) v bezvodom CH2CI2 (10 ml) po kvapkách. Keď sa pridávanie ukončilo, roztok sa uviedol do refluxu a nechal sa pri tejto teplote počas 12 hodín, kým sa neukončila reakcia. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zriedila rovnakými objemami 5-ného roztoku NaHCO₃ a CH₂CI₂ (25 ml), pretrepala sa a fázy sa oddelili; organická fáza sa ďalej premyla vodou (2x 20 ml) a nasýteným roztokom NaCI (2x 20 ml). Po vysušení nad Na2SO₄, odparenie rozpúšťadla poskytlo čistý terc-butyl 2-[4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-yl-metyl)-fenyl]propionát vo forme bledožltého oleja (4,25 g; 15,03 mmol).

Tento ester (4 g; 14,1 mmol) sa rozpustil v bezvodom CH2CI2 (10 ml): roztok sa ochladil na T = 0 °C a pomaly sa pridala po kvapkách kyselina trifluóroctová (14 ml).

Keď sa prikvapkávanie ukončilo, zmes sa ponechala za premiešavania počas 6 hodín pri laboratórnej teplote. Reakcia sa zastavila pomocou odparenia rozpúšťadiel do sucha a úplným odstránením prítomných rozpúšťadiel pomocou odparenia s toluénom (2x 15 ml). Zvyšný olej sa udržiaval za premiešavania v zmesi hexán-etyléter (1:1, 50 ml) počas noci. Vytvorená zrazenina sa odfiltrovala, čím sa poskytla 2-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylmetyl)fenyl]propiónová kyselina ako trifluóracetát, biela tuhá látka (1,95 g; 8,6 mmol). Rozdelenie optických izomérov takto získanej kyseliny sa uskutočňuje podľa spôsobu opísaného v Arzneim. Forsch.-Vol. 46 (II), 9, 891 - 894, 1996 pre prípravu F?-pirprofénu.

Príklad 14 r

(R)-2-[4-(2,5-d ihyd ro-1 /7-pyrol-1 -ylmetyl)fenyl]propionyl-metánsulfónamid

Metánsulfónamid sa pripravil vychádzajúc z opticky aktívnej kyseliny (F?) podľa Príkladu 2. Konečné čistenie produktu sa dosiahlo pomocou rýchlej chromatografie (eluent CH2CI2/CH3OH 98:2). Čistý produkt sa získal ako biela tuhá látka.

-25Príklad 15 (R)-2-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-yl-metyl)fenyl]-/V-(2-karboxyetyl)propiónamid

Amid (R) opticky aktívnej kyseliny s L-alanínom sa pripravil podľa Príkladu

3. Konečné čistenie produktu sa uskutočnilo pomocou kryštalizácie z etyléteru.

Príklad 16 (/?)-2-[4-(2,5-dihydro-1 /-/-py rol-1 -ylmetyl)fenyl]propiónamid

Primárny amid (R) opticky aktívnej kyseliny bol pripravený podľa Príkladu 4. Konečné čistenie produktu sa uskutočnilo pomocou kryštalizácie z etylacetátu.

7? /é 21 'W02^

Claims (11)

1. Amidy (R)-enantiomérov

2-arylpropiónových kyselín všeobecného vzorca a ich farmaceutický prijateľné soli;

kde q je nula alebo celé číslo 1;

Ph znamená fenylénovú skupinu naviazanú na skupinu -(CH2)_q-A v jej polohe 2, 3 alebo 4 a voliteľne substituovanú v zostávajúcich polohách jedným alebo viacerými substituentami, rovnakými alebo rôznymi, vybranými zo skupiny zahrnujúcej: Ci-C₃alkyl, halogény, Ci-C₃-alkoxyl, hydroxyl, SH, C-i-C₃-alkyltioskupinu, nitroskupinu, halogénalkyl;

A znamená:

- /V-Ci-C5-alkylaminoskupinu, /V,A/-Ci-C₅-dialkylaminoskupinu, /V-C-i-Cs-alkanoyl(cykloalkanoyl, arylalkanoyl)-A/-Ci-C₅-alkylaminoskupinu;

- nasýtený alebo nenasýtený 5 až 7 členný heterocyklický kruh, obsahujúci dusík;

- zvyšok všeobecného vzorca Ha (Ha)

R^c kde R^c je vodík, CrC₃-alkyl alebo zvyšok kyseliny C-i-C3-alkánovej;

R znamená:

- H; -SC>2-CH₃; CrC₃-alkyl, zvyšok všeobecného vzorca -CH2-CH₂-X-(CH2-CH₂O)_nP, kde P je H, metyl, etyl, izopropyl; -CH2CO2R¹, kde R¹ je H alebo C^Cs; n je celé číslo od 0 do 5, X je O alebo S;

-27- zvyšok všeobecného vzorca III

-(CH₂)_m-O (III) kde, keď m je celé číslo od 2 do 3, Φ znamená nesubstituovaný alebo substituovaný fenylén, ako je definované vyššie, 2-(1 -metyl-pyrolidyl), 2-pyridyl, 4pyridyl, 1-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-metyl-4-imidazolyl, 1-metyl-5-imidazolyl, alebo skupinu -NR^aR^b, kde R^a a R^b, rovnaké alebo rôzne, znamenajú CrC₅-alkyl alebo hydroxyalkyl-(CH₂)mi-OH, kde m, je celé číslo od 2 do 3, alebo R^a a R^b, spolu s N atómom, na ktorý sú viazané, tvoria heterocyklický kruh z 3 až 7 členov; keď m je nula, Q je vybraný zo skupiny 2- alebo 4-pyridyl, 2- alebo 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 5-metyl-2-pyrazinyl, 1 -1,2,4-tiadiazolyl, 3-1,2,4-triazolyl, 3-1 -benzyl-1,2,4-triazolyl, 2-1,3-tiazolidinyI, 2-1,3-tiazolyl, 3-izoxazolyl, dihydro-izoxazol-4-yl, 5-metyl-izoxazol4-yl, 2-imidazolyl, imidazol-4-yl-5-karboxyamid, imidazol-2-yl-4,5-dikarbonitril, 5indanyl, 5-indazolyl, 7-aza-indol-3-yl, indol-3-yl, 2- alebo 3- alebo 4-chinolyl;

- zvyšok α-aminokyseliny vybranej zo skupiny: alanín, valín, leucín, izoleucín, norleucín, fenylalanín, p-fluór-fenylalanín, tyrozín, bifenylalanín, 2'-metoxybifenylalanín, tryptofán, 7-azatryptofán, histidin, 5-metylcysteín, karboxy-rhetylcysteín, metionín, O-metyl-serín, O-etyl-serín, glycín, fenyl- alebo p-fluórfenyl-glycín;

- zvyšok kyseliny vybraný zo skupiny: β-alanín, kyselina γ-aminomaslová, kyselina δaminovalérová, kyselina c/s-4-amino-cyklohexánkarboxylová, kyselina trans-4amino-metylcyklohexánkarboxylová a kyselina 3-amino-1,5-pentándiová;

- zvyšok všeobecného vzorca Hla ,CO₂H co₂h (Hla) kde B znamená H; priamy alebo rozvetvený CrCs-alkyl; (CH₂)ni-NH₂; -(CH₂)_nj-NHŕerc-butoxykarbonyl; -(CH₂)_nj-NH-benzyloxykarbonyl; -(CH₂)_nj-CO₂H, kde n je celé číslo medzi 1 a 3; benzyl; p-fluórbenzyl; p-fenyl-benzyl; p-(2-metoxy-fenyl)-benzýl; -CH₂O-C₂H₅; -CH₂-S-CH3; -CH₂-S-CH₂-CO₂H; indolyl-3-metyl; 7-aza-indolyl-3-metyl; za predpokladu, že keď q je nula, R je SO₂CH₃ a Ph je 3-chlór-1,4-fenylén, A je iný než 1-2,5-dihydro-pyrolidínová skupina.

-282. Amidy (R)-enantiomérov 2-arylpropiónových kyselín podľa nároku 1, v ktorých R je zvyšok aminokyseliny, ako je napríklad glycín, kyselina aminomalónová, kyselina benzyl- a p-fluórbenzyl-aminomalónová, alebo zvyšok monokarboxylovej alebo bikarboxylovej a-aminokyseliny.

3. Amidy (R)-enantiomérov 2-arylpropiónových kyselín podľa nároku 1, v ktorých R je zvyšok L-alanínu, L-fenylalanínu, L-p-fluór-fenylalanínu, L-metionínu a L-p-(2'-metoxyfenyl)fenylalanínu.

4. Amidy (R)-enantiomérov 2-arylpropiónových kyselín podľa nároku 1, v ktorých R je H, -SO2-CH3 skupina, polyoxyetylénový zvyšok všeobecného vzorca -(CH₂-CH-O)₂-P, kde P znamená H, metyl, etyl, izopropyl alebo CH2-CO2R¹, kde R¹ je H alebo C1-C3 alkyl.

5. Amidy (R)-enantiomérov 2-arylpropiónových kyselín podľa nároku 1, v ktorých R je substituent všeobecného vzorca III (CH₂)_m-O . (III) kde, keď m je celé číslo od 2 do 3, Φ je zásaditý zvyšok vybraný zo skupiny N,Ndietylamín, 4-morfolyl, 1-piperidyl, 1-(4-benzyl)piperazinyl, 1-(4-difenylmetyl)piperazinyl, 1-(4-(4',4-difluór-difenyl)metyl-piperazinyl; zatiaľ čo, keď m je nula, Φ je výhodne heteroarylový zvyšok, ako je napríklad 2 alebo 4-pyridyl, 2 alebo 4pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-1,3-tiazolyl, 2-1,3-tiazolidinyl, 2-imidazolyl a výhodnejšie 4-pyridyl.

6. Farmaceutické prostriedky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú amid (R)-enantioméru 2-arylpropiónovej kyseliny podľa nárokov 1 až 5 ako aktívnu hlavnú zložku v zmesi s vhodným nosičom.

7. Amidy (R)-enantiomérov 2-arylpropiónových kyselín podľa nárokov 1 až 5 na použitie ako lieky.

-298. Amidy (R)-enantiomérov 2-arylpropiónových kyselín podľa nárokov 1 až 5 na použitie ako látky inhibujúce chemotaxiu neutrofilov indukovanú interleukínom-

8.

9. Amidy (R)-enantiomérov 2-arylpropiónových kyselín podľa nárokov 1 až 5 na liečenie psoriázy, ulceratívnej kolitídy, glomerulonefritídy, akútneho respiračného zlyhania, idiopatickej fibrózy, reumatoidnej artritídy.

10. Amidy (R)-enantiomérov 2-arylpropiónových kyselín podľa nárokov 1 až 5 na prevenciu a liečenie poškodení spôsobených ischémiou a reperfúziou.

11. Spôsob výroby amidov (R)-enantiomérov 2-arylpropiónových kyselín všeobecného vzorca 1 podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje reagovanie aktivovanej kyseliny derivátu všeobecného vzorca IV