JP5237941B2 - Ampk活性化イミダゾール誘導体の使用、その調製方法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
Ampk活性化イミダゾール誘導体の使用、その調製方法およびそれらを含む医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5237941B2 JP5237941B2 JP2009518732A JP2009518732A JP5237941B2 JP 5237941 B2 JP5237941 B2 JP 5237941B2 JP 2009518732 A JP2009518732 A JP 2009518732A JP 2009518732 A JP2009518732 A JP 2009518732A JP 5237941 B2 JP5237941 B2 JP 5237941B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- imidazole
- carboxamide
- hydroxy
- benzyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 title 1
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 152
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 claims description 47
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 claims description 47
- -1 3-ethylureido Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- NOTIAMDYUHBRJZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-[(3-methoxybenzoyl)amino]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NC=2C=CC(CN3C(=C(O)N=C3)C(N)=O)=CC=2)=C1 NOTIAMDYUHBRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FDHIEBLLIJSUME-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-aminophenyl)methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC1=CC=C(N)C=C1 FDHIEBLLIJSUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YVFCKAVZCQKJFC-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-(naphthalene-1-carbonylamino)phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 YVFCKAVZCQKJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEFKRWSKBHEJLA-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1C1=CC=CC=C1 HEFKRWSKBHEJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- YCWBWMZDUHRBGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxy-1-(2-phenoxyethyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound OC1=C(C(=O)OCC)N=CN1CCOC1=CC=CC=C1 YCWBWMZDUHRBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LYMPMKYTOXEEKQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-cyanophenoxy)ethyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 LYMPMKYTOXEEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBCACHFIFLJIBZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 YBCACHFIFLJIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RFUVZXXHTCYBRQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-acetamidophenyl)methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CN1C(C(N)=O)=C(O)N=C1 RFUVZXXHTCYBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPNORYDXBOIHIX-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-benzamidophenyl)methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 DPNORYDXBOIHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VBDUJUUKWQGJBX-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC1=CC=C(F)C=C1 VBDUJUUKWQGJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UDGQQXXGPDBJRQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-nitrophenyl)methyl]-5-phenylmethoxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound N1=CN(CC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(C(=O)N)=C1OCC1=CC=CC=C1 UDGQQXXGPDBJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PKLBPJAJONBGBT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-cyanophenoxy)ethyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 PKLBPJAJONBGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTSZKLYYBXRWLE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 WTSZKLYYBXRWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IYOZDZYQRFQEJL-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(2,3-dihydro-1h-inden-5-ylcarbamoylamino)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(CCC2)C2=C1 IYOZDZYQRFQEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MLFAPFALCMVRJJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(3,3-dimethylbutanoylamino)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CC(C)(C)C)=CC=C1CN1C(C(N)=O)=C(O)N=C1 MLFAPFALCMVRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXSJMQYBKADWPE-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(3-cyclopentylpropanoylamino)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)CCC1CCCC1 AXSJMQYBKADWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BODWFTNLXPPCGI-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(benzylcarbamoylamino)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 BODWFTNLXPPCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HATNBAPKFYRDJM-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(cyclohexanecarbonylamino)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1CCCCC1 HATNBAPKFYRDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SOBQKJNBUYKVGY-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(cyclohexylcarbamoylamino)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 SOBQKJNBUYKVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SFHSDGPRUWFYSS-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(cyclopentylcarbamoylamino)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1CCCC1 SFHSDGPRUWFYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LABDLKVRSOVUQT-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(hexanoylamino)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCCCC)=CC=C1CN1C(C(N)=O)=C(O)N=C1 LABDLKVRSOVUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WLNYFQIXZNOUNG-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[(2-chlorophenyl)carbamoylamino]phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1Cl WLNYFQIXZNOUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZIOFDPLRKUTPDI-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[(2-fluorobenzoyl)amino]phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1F ZIOFDPLRKUTPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FCEYHNWFZZIKKA-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[(2-fluorophenyl)methylcarbamoylamino]phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NCC1=CC=CC=C1F FCEYHNWFZZIKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CHVQCFQUMKSLPG-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[(4-chlorobenzoyl)amino]phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CHVQCFQUMKSLPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BTMIXHMGKFFLLK-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[(4-chlorophenyl)carbamoylamino]phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 BTMIXHMGKFFLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXOYEPFVERCJHS-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[(4-ethylphenyl)carbamoylamino]phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1CN1C(C(N)=O)=C(O)N=C1 JXOYEPFVERCJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XPTQMJRSHHEYSV-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[(4-fluorophenyl)carbamoylamino]phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 XPTQMJRSHHEYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NOAXUUMAJUOHGW-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[[2-(4-chlorophenyl)acetyl]amino]phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NOAXUUMAJUOHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FIOLYQVLESMAMM-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[[2-(furan-2-yl)acetyl]amino]phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=CO1 FIOLYQVLESMAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YURKSASXBUTRFK-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(5-carbamoyl-4-hydroxyimidazol-1-yl)methyl]phenyl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YURKSASXBUTRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HQLBLKJBVKUWLU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-(2-phenoxyethyl)imidazole-4-carboxamide Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1CCOC1=CC=CC=C1 HQLBLKJBVKUWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DIHOQLFJHGTMBD-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-(2-phenoxyethyl)imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CCOC1=CC=CC=C1 DIHOQLFJHGTMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HRVYIVAFNWOXBY-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoylamino)phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC2=C1CCCC2 HRVYIVAFNWOXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGODOIUOKSCSTD-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-(naphthalen-1-ylcarbamoylamino)phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC2=CC=CC=C12 QGODOIUOKSCSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KRDRYJNJEHFFAS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-[(2-methoxybenzoyl)amino]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CN1C(C(N)=O)=C(O)N=C1 KRDRYJNJEHFFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DKOPDBGEBMOPNF-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-[(2-methoxyphenyl)carbamoylamino]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1CN1C(C(N)=O)=C(O)N=C1 DKOPDBGEBMOPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJFMHQFNNPHYPN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-[(3-methylphenyl)carbamoylamino]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=CC(CN3C(=C(O)N=C3)C(N)=O)=CC=2)=C1 KJFMHQFNNPHYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJKNKQIWHXVYDV-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-[(3-methylsulfanylphenyl)carbamoylamino]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound CSC1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=CC(CN3C(=C(O)N=C3)C(N)=O)=CC=2)=C1 KJKNKQIWHXVYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BIAFLIADQLSCMR-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-[(4-methoxybenzoyl)amino]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CN1C(C(N)=O)=C(O)N=C1 BIAFLIADQLSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSFMCUMGHDQZGU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-[(4-methoxyphenyl)carbamoylamino]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1CN1C(C(N)=O)=C(O)N=C1 QSFMCUMGHDQZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PYMCUIJTHUYGFD-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-[(4-methylbenzoyl)amino]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CN1C(C(N)=O)=C(O)N=C1 PYMCUIJTHUYGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MNXHKIBYHMWADU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-[[2-(4-nitrophenyl)acetyl]amino]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MNXHKIBYHMWADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBUGESRPPXJMBJ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F FBUGESRPPXJMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCZFKGJUKUPIJX-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QCZFKGJUKUPIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SLAHUKJCEGMKEL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(OC)N=CN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SLAHUKJCEGMKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WFXKCCVYVIECNU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-[[4-(naphthalene-1-carbonylamino)phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(OC)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 WFXKCCVYVIECNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 3
- ZVLHUOGPYYNFIA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-5-methoxyimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC1=C(C(=O)OCC)N=CN1CC1=CC=CC=C1 ZVLHUOGPYYNFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 3
- VOSTYMNOYWRWRC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(4-carbamoyl-5-hydroxyimidazol-1-yl)ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(O)=C(C(N)=O)N=C1 VOSTYMNOYWRWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VNIILKHYZDHDLS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(5-carbamoyl-4-hydroxyimidazol-1-yl)ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCN1C(C(N)=O)=C(O)N=C1 VNIILKHYZDHDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- GDWCDXPQPPLNKA-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[(4-fluorobenzoyl)amino]phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GDWCDXPQPPLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HUFGOOOAVVXAIN-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[(5-carbamoyl-4-hydroxyimidazol-1-yl)methyl]phenyl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 HUFGOOOAVVXAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WIIXHCVGKKSRAE-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-(2-phenylbutanoylamino)phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CN1C=NC(O)=C1C(N)=O WIIXHCVGKKSRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYQDVMHHXYRVEN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-(naphthalen-2-ylcarbamoylamino)phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 MYQDVMHHXYRVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MJEQJACECOJXMW-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-(naphthalene-2-carbonylamino)phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 MJEQJACECOJXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGTJVACVPDRFNQ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=CS1 UGTJVACVPDRFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYSMSWIPPOQUTM-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-[(3-methoxyphenyl)carbamoylamino]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=CC(CN3C(=C(O)N=C3)C(N)=O)=CC=2)=C1 KYSMSWIPPOQUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KIWYITURIQBKTL-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-[(4-methylsulfanylphenyl)carbamoylamino]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1CN1C(C(N)=O)=C(O)N=C1 KIWYITURIQBKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PAFZTMHAXKGKPD-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PAFZTMHAXKGKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- PVTYJHAPUVNPAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-(4-cyanophenoxy)ethyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxylate Chemical compound OC1=C(C(=O)OCC)N=CN1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 PVTYJHAPUVNPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PWLRASXCGHGROK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxylate Chemical compound OC1=C(C(=O)OCC)N=CN1CCOC1=CC=C(F)C=C1 PWLRASXCGHGROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- VUSCITBBOVNZIU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[[4-(phenylcarbamoylamino)phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 VUSCITBBOVNZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 1
- LVOIKKRXQOVEPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxy-1-[2-(4-methoxycarbonylphenoxy)ethyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound OC1=C(C(=O)OCC)N=CN1CCOC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 LVOIKKRXQOVEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 167
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 35
- WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N malonamide Chemical compound NC(=O)CC(N)=O WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- GFQBSQXXHYLABK-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropanediamide Chemical compound NC(=O)C(N)C(N)=O GFQBSQXXHYLABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N acadesine Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 11
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- KDBUUJSOUXNTOE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanediamide Chemical compound NC(=O)C(Br)C(N)=O KDBUUJSOUXNTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 8
- RTRQQBHATOEIAF-UHFFFAOYSA-N AICA riboside Natural products NC1=C(C(=O)N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RTRQQBHATOEIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=CC=C1 IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 4
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 4
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 4
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 3
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- JXSPKRUNMHMICQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCBr)C=C1 JXSPKRUNMHMICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTMIRIIZZGJJBK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)ethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=C(F)C=C1 HTMIRIIZZGJJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXGXQQVRTZNAMF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methylamino]propanediamide Chemical compound NC(=O)C(C(N)=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 WXGXQQVRTZNAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZTYBPWCJFKEAQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-aminophenyl)methyl]-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)N=CN1CC1=CC=C(N)C=C1 LZTYBPWCJFKEAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWPKLGZLBMASIS-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(ethylcarbamoylamino)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)NCC)=CC=C1CN1C(C(N)=O)=C(O)N=C1 YWPKLGZLBMASIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKCWLEUBZPTWCV-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)N=CN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AKCWLEUBZPTWCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 COc1c(C2OC2N)[n](Cc(cc2)ccc2NC(*)=O)cn1 Chemical compound COc1c(C2OC2N)[n](Cc(cc2)ccc2NC(*)=O)cn1 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 108010086524 Hepatocyte Nuclear Factor 4 Proteins 0.000 description 2
- 102000015902 Hepatocyte nuclear factor 4-alpha Human genes 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010081805 Malonyl-CoA decarboxylase Proteins 0.000 description 2
- 102100029461 Malonyl-CoA decarboxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N aminomalonic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(O)=O JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N imidazole-4-carboxamide Natural products NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 238000011683 zucker rat (lean) Methods 0.000 description 2
- 238000011684 zucker rat (obese) Methods 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- KPWKPGFLZGMMFX-VHSXEESVSA-N (-)-camphanic acid Chemical compound C1C[C@]2(C(O)=O)OC(=O)[C@@]1(C)C2(C)C KPWKPGFLZGMMFX-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZICDZTXDTPZBKH-OAHLLOKOSA-N (1r)-2-(4-methylphenyl)-1-phenylethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZICDZTXDTPZBKH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- KPWKPGFLZGMMFX-ZJUUUORDSA-N (1s,4r)-1,7,7-trimethyl-2-oxo-3-oxabicyclo[2.2.1]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@@]2(C(O)=O)OC(=O)[C@]1(C)C2(C)C KPWKPGFLZGMMFX-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- DFQWOAPAERBEID-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxybutan-2-amine Chemical compound CC[C@H](N)COCC1=CC=CC=C1 DFQWOAPAERBEID-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MRWJNRNJZDUKPX-IUCAKERBSA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxy-4-(4-methylphenoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O)C=C1 MRWJNRNJZDUKPX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-SSDOTTSWSA-N (R)-hydratropic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N (S)-hydratropic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N 1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl hydrogenphosphate Chemical compound O1P(O)(=O)OC2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C2=C1C=CC1=CC=CC=C21 JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMPSGXGGXQCA-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-ol Chemical compound C1=NC(O)=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 WHBMPSGXGGXQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXPWYSNMKUDXOU-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,4-tetramethyl-5-phenyl-1,3-oxazolidine Chemical compound O1C(C)(C)N(C)C(C)C1C1=CC=CC=C1 SXPWYSNMKUDXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVNAGOXDBCDUPI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O VVNAGOXDBCDUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOMPFMBTZUWROY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n'-[2-(4-fluorophenoxy)ethyl]propanediamide Chemical compound NC(=O)C(N)C(=O)NCCOC1=CC=C(F)C=C1 VOMPFMBTZUWROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJHLWJZMSWJAQH-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)C(O)=O IJHLWJZMSWJAQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLFFDBQXSVCBV-UHFFFAOYSA-N 2-anilinopropanediamide Chemical compound NC(=O)C(C(N)=O)NC1=CC=CC=C1 VTLFFDBQXSVCBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- OFUACMQZHBNPLK-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(carbamoylamino)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)N)=CC=C1CN1C(C(N)=O)=C(O)N=C1 OFUACMQZHBNPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGMZSYQMSHMXLT-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutan-1-ol Chemical compound CC(N)CCO AGMZSYQMSHMXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- VVUJBFUHEWGKAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethoxy)benzonitrile Chemical compound NCCOC1=CC=C(C#N)C=C1 VVUJBFUHEWGKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INTCGJHAECYOBW-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(CN(C)C)C)CC1=CC=CC=C1 INTCGJHAECYOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZELLPISMCSTBM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethoxy]benzonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 KZELLPISMCSTBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- MPLLLQUZNJSVTK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]propyl]furan-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 MPLLLQUZNJSVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKFKJGXWYYVHJH-UHFFFAOYSA-N 5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)N=CN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VKFKJGXWYYVHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXUGGXVUMIKPQU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-[2-(4-methoxycarbonylphenoxy)ethyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)c1ccc(OCCn2cnc(C(O)=O)c2O)cc1 DXUGGXVUMIKPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEWSIIBPZOBMBL-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C([O-])[NH2+]C=N1 UEWSIIBPZOBMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFZRKMOZRZSNN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound COC1=C(C(N)=O)N=CN1C ROFZRKMOZRZSNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTGFIUVDGNKRI-UUOKFMHZSA-N AICA ribonucleotide Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 NOTGFIUVDGNKRI-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001005186 Bos taurus Hormone-sensitive lipase Proteins 0.000 description 1
- ONCDVUULQXOPJD-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(OCCN2C=NC(=C2C(=O)[O-])C(=O)OCC)C=C1.C(#N)C1=CC=C(OCC[NH3+])C=C1.OC1=C(N=CN1CCOC1=CC=C(C=C1)C#N)C(=O)OCC Chemical compound C(#N)C1=CC=C(OCCN2C=NC(=C2C(=O)[O-])C(=O)OCC)C=C1.C(#N)C1=CC=C(OCC[NH3+])C=C1.OC1=C(N=CN1CCOC1=CC=C(C=C1)C#N)C(=O)OCC ONCDVUULQXOPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZVNPQHACUMDEW-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1=C(N(C=N1)CCOC1=CC=C(C=C1)F)C(=O)[O-].FC1=CC=C(OCC[NH3+])C=C1.OC1=C(N=CN1CCOC1=CC=C(C=C1)F)C(=O)OCC Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(N(C=N1)CCOC1=CC=C(C=C1)F)C(=O)[O-].FC1=CC=C(OCC[NH3+])C=C1.OC1=C(N=CN1CCOC1=CC=C(C=C1)F)C(=O)OCC LZVNPQHACUMDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLACHKVKDWDEO-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(N=CN1CCOC(C=C2)=CC=C2C(OC)=O)=C1O)=O.COC(C(C=C1)=CC=C1OCCN)=O Chemical compound CCOC(C(N=CN1CCOC(C=C2)=CC=C2C(OC)=O)=C1O)=O.COC(C(C=C1)=CC=C1OCCN)=O BZLACHKVKDWDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710091951 Glycerol-3-phosphate acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCQVEASSKUJPSU-UHFFFAOYSA-N O(C1=CC=CC=C1)CCN.C(C)(=O)OCC Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CCN.C(C)(=O)OCC GCQVEASSKUJPSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000472 Phosphoenolpyruvate carboxykinase (ATP) Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 108010074436 Sterol Regulatory Element Binding Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026839 Sterol regulatory element-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylpropionic acid Natural products OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004517 catalytic hydrocracking Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRTDMVVQLLUHMP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methoxy-2-(methylideneamino)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(OC)(N=C)C(=O)OCC HRTDMVVQLLUHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTJAOJGGQHYBCL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-5-hydroxyimidazole-4-carboxylate Chemical compound OC1=C(C(=O)OCC)N=CN1CC1=CC=CC=C1 BTJAOJGGQHYBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000001890 gluconeogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002394 glycogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical group 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000000083 maturity-onset diabetes of the young type 1 Diseases 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SMRYWTZXDXXQKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-aminoethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OCCN)C=C1 SMRYWTZXDXXQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEPYTKJPEVOSST-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCN1CC2=CC=CC=C2C1 DEPYTKJPEVOSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQLUNPAAWRFZBA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-1H-imidazole-2-carboxylate Chemical class COC(=O)C1=NC(O)=CN1 ZQLUNPAAWRFZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQGXTYOHXZNHU-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenoxy)ethanamine Chemical compound CCNOC1=CC=C(F)C=C1 GKQGXTYOHXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 108091006091 regulatory enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、糖尿病および関連病状の治療において使用され得るAMPK活性化イミダゾール誘導体に関する。
* Aは−NH−または−O−を表し、
* R1は、
− 同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C1〜C8)アルキル、
− 同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Yで場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、
− (C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Yで場合によって置換されている)、
− (C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Yで場合によって置換されている)、
− ヘテロ(C6〜C14)アリール、ヘテロ(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Yでそれ自体が場合によって置換されており、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される)
から選択され、
* R2は、
− 水素、
− 同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C1〜C8)アルキル、
− 同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C3〜C10)シクロアルキル、
− (C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(アリール基は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシ、(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシおよびYから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)、
− アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシ、(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシおよびYから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C2〜C14)アシル
から選択され、
* R3は、水素、または同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C8)アルキルを表し、
* Yは、水素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシおよび(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシ、
− 場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C1〜C8)アルキル、
− 場合によって置換されている(C3〜C10)シクロアルキル、
− ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、
− (C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(アリール基は、ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)、
− ヘテロ(C6〜C14)アリール、ヘテロ(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基でそれ自体が置換されている可能性があり、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される)
から選択される]から選択される]の使用に関する。
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、またはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグの使用
にも関する。
− 「(C1〜C8)アルキル」という用語は、1〜8個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを意味する。非限定的な様式で、C1〜C8アルキルラジカルの中でも特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびオクチルラジカルが言及され得る。
− 「(C1〜C8)アシル」という用語は、式:
− 「アルコキシ」という用語は、「アルキル−オキシ」という用語を指す。
− 「ハロゲン」という用語は、非限定的な様式で、フッ素、塩素または臭素を指す。
− 「(C6〜C14)アリール」という用語は、6〜14個の炭素原子を含有する単環または多環芳香族基であって、その環のうちの少なくとも1個は共役π電子系を有するものを指し、アリールに関して以上に示したように、場合によって置換されていてよいビアリールを含む。特に、ビフェニル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニルおよびテトラリルラジカルについて言及する。
− 「ヘテロ(C6〜C14)アリール」という用語は、1〜4個のヘテロ原子を含有し、その他の原子は炭素原子である6〜14員の単環または多環芳香族複素環を指す。ヘテロ原子の中でも特に言及されるのは、酸素、硫黄および窒素である。ヘテロアリールラジカルの中でもより具体的に言及されるのは、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キノリルおよびチアゾリルラジカルである。
− 「(C3〜C10)シクロアルキル」という用語は、飽和炭化水素ベースの環を指し、3〜10個の炭素原子を含有する単環、二環または多環ラジカルを含む。非限定的な様式で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルラジカルについて言及する。
* Aは−NH−または−O−を表し、
* R’1は、
− 同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C5〜C8)アルキル、
− 同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Y'で場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、
− (C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Yで場合によって置換されている)、
− (C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Y’で場合によって置換されている)、
− ヘテロ(C6〜C14)アリール、ヘテロ(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい、1個または複数の基Y’でそれ自体が場合によって置換されており、前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される)
から選択され、
* R’2は、
− 水素、
− 同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C1〜C8)アルキル、
− 同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C3〜C10)シクロアルキル、
− (C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(アリール基は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシ、(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシおよびY’から独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)、
− アミノ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシ、(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシおよびY’から独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C2〜C14)アシル
から選択され、
* R3は、水素、または同一であっても異なっていてもよい、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびアルキルカルボニルから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている、直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C8)アルキルを表し、
* Yは、水素、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ハロゲン、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、(C1〜C8)アルキルチオ、(C1〜C8)アルキルアミノ、(C6〜C14)アリール、(C6〜C14)アリールオキシおよび(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルコキシ、
− 場合によって置換されている直鎖または分岐鎖の(C1〜C8)アルキル、
− 場合によって置換されている(C3〜C10)シクロアルキル、
− ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、
− (C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(アリール基は、ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)、
− ヘテロ(C6〜C14)アリール、ヘテロ(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオから独立に選択される1個または複数の基でそれ自体が置換されている可能性があり、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される)
から選択される]から選択され、
ただし、R’2が水素を表す場合、R’1はベンジルまたは4位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表すことはできない]、
ならびに可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、可能な酸化型、特にアミンオキシド、チオエーテルおよび水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその付加塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグにも関する。
ただし、R’2が水素を表す場合、R’1はベンジルまたは4位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表すことはできない]、
可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグに対応する。
ただし、R’2が水素を表す場合、R’1はベンジルまたは4位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表すことはできない]、
可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ
に対応する。
ただし、R’2が水素を表す場合、R’1はベンジルまたは4位がニトロもしくはメトキシで置換されているベンジルを表すことはできない]、
可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ
に対応する。
ただし、R’2が水素を表す場合、Y’は水素、ニトロまたはメトキシを表すことはできない]、
可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ
も好ましい。
可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ
によって定義される。
可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーおよび互変異性型、これらの化合物の可能な酸化型、特にアミンオキシドまたはチオエーテル、ならびに溶媒和物および水和物、
さらには薬学的に許容される酸もしくは塩基の可能なその塩、あるいはこれらの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ
からなる。
01)エチル5−ヒドロキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
02)エチル5−ヒドロキシ−1−[2−(−4−シアノフェノキシ)エチル]−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
03)エチル5−ヒドロキシ−1−[2−(−4−フルオロフェノキシ)エチル]−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
04)5−ヒドロキシ−1−{2−[−4(メトキシカルボニル)フェノキシ]エチル}−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
05)エチル1−ベンジル−5−メトキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
06)1−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
07)5−ヒドロキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
08)1−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
09)メチル4−[2−(4−カルバモイル−5−ヒドロキシイミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンゾエート;
10)5−ヒドロキシ−3−[4−(3−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
11)3−(4−アセチルアミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
12)3−(4−ベンゾイルアミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
13)3−[4−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
14)5−ヒドロキシ−3−[4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
15)3−[4−(3,3−ジメチルブチリルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
16)5−ヒドロキシ−3−[4−(4−フルオロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
17)5−ヒドロキシ−3−{4−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
18)3−[4−(3−シクロペンチルプロピオニルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
19)5−ヒドロキシ−3−(4−フルオロベンジル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
20)5−ヒドロキシ−3−(4−クロロベンジル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
21)5−ヒドロキシ−3−[4−(エトキシカルボニル)ベンジル]イミダゾール−4−カルボキサミド;
22)5−ヒドロキシ−3−フェニルイミダゾール−4−カルボキサミド;
23)5−ヒドロキシ−3−(2−フェノキシエチル)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
24)3−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
25)3−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
26)メチル4−[2−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンゾエート;
27)3−(4−アミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
28)4−カルボキサミド−5−ヒドロキシ−3−フェニルイミダゾール;
29)5−メトキシ−3−(4−ニトロベンジル)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
30)5−ベンジルオキシ−3−(4−ニトロベンジル)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
31)5−ヒドロキシ−3−[4−(3−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
32)3−{4−[2−(4−クロロフェニル)アセチルアミノ]ベンジル}−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
33)5−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
34)3−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
35)5−ヒドロキシ−3−[4−(2−フルオロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
36)5−ヒドロキシ−3−[4−(4−メチルベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
37)5−ヒドロキシ−3−[4−(2−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
38)5−ヒドロキシ−3−{4−[(ナフタレン−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
39)5−ヒドロキシ−3−{4−[2−(4−ニトロフェニル)アセチルアミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
40)5−ヒドロキシ−3−[4−(2−フェニルブチリルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
41)3−[4−(2−フラン−2−イルアセチルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
42)5−ヒドロキシ−3−[4−(2−チオフェン−2−イルアセチルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
43)5−メトキシ−3−{4−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
44)5−アセチルオキシ−3−[4−(4−アセチルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
45)5−ヒドロキシ−3−[4−(3−フェニルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
46)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−メトキシフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
47)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−クロロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
48)3−[4−(3−シクロヘキシルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
49)3−[4−(3−シクロペンチルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
50)5−ヒドロキシ−3−[4−(3−ナフタレン−1−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
51)5−ヒドロキシ−3−[4−(3−ナフタレン−2−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
52)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
53)3−[4−(3−エチルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
54)3−[4−(3−ベンジルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
55)5−ヒドロキシ−3−[4−(3−m−トリルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
56)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−メトキシフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
57)3−{4−[3−(2−フルオロベンジル)ウレイド]ベンジル}−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
58)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−メトキシフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
59)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−エチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
60)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−メチルスルファニルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
61)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−メチルスルファニルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
62)5−ヒドロキシ−3−[4−(3−インダン−5−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
63)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−フルオロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
64)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−クロロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
65)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
66)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
67)5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
68)エチル3−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}ベンゾエート;
69)3−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}安息香酸;
70)エチル4−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}ベンゾエート;
71)4−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}安息香酸;
72)エチル2−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}ベンゾエート;および
73)エチル{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}アセテート
から選択される。
既知の方法に従って、例えばオルトギ酸エチル[HC(OC2H5)3]を用いて実行される環化反応において使用し、
式(1)の化合物[式中、R2は水素を表す]に対応する式(1OH)のイミダゾール:
その式(1OH)のイミダゾール中において、ヒドロキシル基を、当業者に既知である標準的技術に従って、例えば式R−Xの試薬[式中、Rは水素を除いて上記で定義されたR2と同じ定義を有し、Xはハロゲン原子を表す]を使用してエーテル化して、
式(1R)の化合物:
式(1OH)および(1R)の化合物のセットは、式(1)の化合物のセットを形成することを特徴とする、これらの式(1)または(1’)の化合物の調製のための方法にも関する。
Gは、Z(ベンジルオキシカルボニル)、BOC(tert−ブトキシカルボニル)およびFmoc(フルオレンメトキシカルボニル)から選択される保護基を表す]
に従って調製することができる。
− 化合物(2A)は、化合物(5A)[式中、R’1は上記で与えられた定義を有する]を、塩基の存在下または不在下でマロン酸モノエステル(O)と反応させることによって得られ、これは好ましくは、カップリング剤の存在下、不活性溶媒中で実行される。カップリング剤の選択について特定の制約はない。好ましい剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジエチルシアノホスフェート(DEPC)、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、またはより具体的にはジシクロヘキシルカルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HBTO)結合、またはアゾジカルボン酸ジエチル/トリフェニルホスフィン結合またはジシクロヘキシルカルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾール結合である。ジシクロヘキシルカルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾール結合は、より特別に好ましい。反応は、好ましくは、芳香族炭化水素等の不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン;ハロゲン化炭化水素および特に脂肪族ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンまたはクロロホルム;エステル、例えば酢酸エチルまたは酢酸プロピル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはヘキサメチルホスホロトリアミド等のアミド;ならびにアセトニトリル等のニトリルの存在下で実行される。テトラヒドロフラン等のエーテル、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド等のアミドおよび酢酸エチル等のエステルは、より特別に好ましい。反応は、広い温度範囲にわたって、特に−10℃乃至50℃、好ましくは−10℃乃至室温で起こり得る。反応時間は、多数の要因、特に反応温度および使用される試薬によって異なる。反応時間は、好ましくは30分乃至24時間である。
− 式(3A)の化合物は、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール等の溶媒中で、0℃乃至30℃の温度、好ましくは10℃乃至室温の温度における化合物(2A)に対するアンモニアの作用によって得られる。反応時間は、多数の要因、特に反応温度および使用される試薬によって異なる。反応時間は、好ましくは30分乃至24時間である。
− 式(4A)の化合物は、保護基Gの脱保護(「開裂」)によって、例えば、Greeneら、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版、John Wiley & Sons、ニューヨーク、1999、17〜292に記載されているような既知の技術による水素化分解によって得られる。
− (4A)から(1AOH)への環化は、Tarumiら(US 4 140 788)に従って、すなわち、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール等の極性溶媒中、20℃乃至媒体の還流温度の温度で、パラ−トルエンスルホン酸、塩酸、酢酸または硫酸等、触媒量の酸の存在下、2時間乃至24時間、好ましくは2時間乃至8時間にわたって、過剰なオルトギ酸エチルで(4A)を処理することによって実行される。
式(1AOH)および(1AR)の化合物のセットは、式(1A)の化合物のセットを形成する。
アミノマロン酸塩(2B)は、商業的供給源から得られるか、文献に従って(例えばEP 811 602に従って)調製される]に従って調製することができる。化合物(3B)は、Limら(J. Org. Chem.、50(25)、(1985)、5111〜5115)に従って(2B)から得られる。(1BOH)を得るための(5)との(3B)の環化反応は、Limら(同書)(アセトニトリルまたはメタノールは有利なことに酢酸エチルで置き換えられ得る)によっても実行され、反応時間は好ましくは2時間乃至24時間である。化合物(1BOH)は、概してアミン(5)を有するアンモニウム塩(1BO):
化合物(4C)を、無水テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン等の溶媒中に入れる。続いてそれを、既知の有機化学の技術に従って、好ましくは20℃乃至溶媒の還流温度の温度で、好ましくは2時間乃至72時間の時間にわたって、塩化アシルで処理する。このようにして(5Ca)が得られ、単離されない。続いて、既知の有機化学の技術に従って酸性媒体中で化合物(5Ca)を処理することにより、シリルエーテルの開裂を実行して化合物(5CaOH)を得て、これを以前に示したように式R’−Xの化合物で場合によって処理し、化合物(5CaR)を得る。
これらの尿素は、塩化アシルをイソシアネートで置き換えたことを除き、化合物(5Ca)の調製について説明したものと同様の方法によって得られる。
NMR:核磁気共鳴
MS:質量スペクトル
m.p.:融点
Yld:収率
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル
s:一重項
d:二重項
t:三重項
q:四重項
o:八重項
m:複合ピーク
化学シフトδはppmで表現される。
A)式(5A)のアミンの調製:
アミン(5A)は、下記反応スキーム:
アミン(7A)−1:2−(2−(4−フルオロフェノキシ)エチル)イソインドール−1,3−ジオン
(R2=4−フルオロフェニル)
21mlのDMF中の5g(22.8mmol)の1−(2−ブロモエトキシ)−4−フルオロベンゼン(6A)と4.23gのフタルイミドカリウム(22.8mmol)との混合物を1時間加熱する(油浴温度=100℃)。
6.20gの白色固体が得られる。
Yld:95%
m.p.=120℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):4.12(t,2H);4.36(t,2H);7.08(d,2H);7.25(t,2H);8.03(s,4H)。
純度=98%
MS(APCI)m/z:286[M+H]+
同様にして以下を調製した:
アミン(7A)−2:2−(2−(4−シアノフェノキシ)エチル)イソインドール−1,3−ジオン
Yld:100%
m.p.=186℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):4.04(t,2H);4.20(t,2H);6.82(d,2H);7.44(d,2H);7.76(s,2H);7.77(s,2H)。
純度=92%
MS(APCI)m/z:293[M+H]+
アミン(7A)−3:メチル4−[2−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)エトキシ]ベンゾエート
Yld:93%
m.p.=127℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.75(s,3H);3.94(t,2H);4.26(t,2H);6.97(d,2H);7.83(m,6H)。
純度=98%
MS(APCI)m/z:326[M+H]+
II)式(5A)の化合物の調製:
アミン(5A)−1:(4−フルオロフェノキシ)エチルアミン
60gのフルオロ誘導体(7A)−1(210mmol)を、500mlの無水エタノール中の1.1当量のヒドラジン(11.2ml)とともに、1リットルの三口フラスコ中で3時間攪拌しながら加熱還流した。
Yld:80%
m.p.=192〜194℃(塩酸塩)
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.01(t,2H);4.0(t,2H);6.84(t,2H);6.98(t,2H);8.21(s,3H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:194[M+H]+
同様にして以下を調製した:
アミン(5A)−2:4−(2−アミノエトキシ)ベンゾニトリル
Yld:80%
m.p.=260℃(塩酸塩)
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.26(t,2H);4.33(t,2H);7.16(d,2H);7.87(d,2H);8.40(s,3H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:199[M+H]+
アミン(5A)−3:メチル4−(2−アミノエトキシ)ベンゾエート
Yld:77%
m.p.=230℃(塩酸塩)
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.30(t,2H);3.69(s,3H);4.18(t,2H);6.97(d,2H);7.81(d,2H);8.33(s,3H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:232[M+H]+
B)マロンアミド(2A)の調製:
マロンアミド(2A)−1:3−[[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノ]−3−オキソ−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]アラニンのエチルエステル
塩酸塩形態の2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミン(5A−1)を水中に溶解し、1N水酸化ナトリウム(NaOH)で塩基化して塩基性pHとし、続いてエーテルで抽出する。このようにして遊離アミンが得られる(収率=74%)。
− HCl 1N(150ml)
− 飽和炭酸水素ナトリウム溶液(NaHCO3)(150ml)
− 飽和NaCl溶液(150ml)
− 水(150ml)
で洗浄する。
Yld:84%
m.p.=120℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):1.08(s,3H);3.41(t,2H);3.93(t,2H);4.07(q,2H);6.89(t,2H);7.08(t,2H);7.31(s,4H);7.83(s,1H);8.60(t,1H)。
純度=67%
MS(APCI)m/z:419[M+H]+
同様の方法に従って、以下の化合物を調製した:
マロンアミド(2A)−2:3−[[2−(フェノキシ)エチル]アミノ]−3−オキソ−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]アラニンのエチルエステル
Yld=71%
m.p.=85℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):1.15(t,3H);3.42(t,2H);4.11(m,4H);4.99(d,1H);5.10(s,2H);6.97(s,3H);7.39(s,7H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:401[M+H]+
マロンアミド(2A)−3:3−[[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]アミノ]−3−オキソ−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]アラニンのエチルエステル
Yld=68%
m.p.=142〜144℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):0.97(複雑なピーク,3H);3.26(t,2H);3.91(t,4H);4.25(t,2H);6.93(d,2H);7.16(s,5H);7.58(s,1H);7.67(s,1H)。
純度=97%
MS(APCI)m/z:426[M+H]+
マロンアミド(2A)−4:3−[[2−(4−メトキシカルボニルフェノキシ)−エチル]アミノ]−3−オキソ−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]アラニンのエチルエステル
Yld=79%
m.p.=102℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):1.43(t,3H);3.59(s,1H);3.76(t,2H);4.04(s,3H);4.30(m,4H);5.11(s,1H);5.29(s,2H);7.26(d,2H);7.59(s,5H);8.13(d,2H);8.90(t,1H)。
純度=97%
MS(APCI)m/z:459[M+H]+
C)マロンアミド(3A)の調製:
マロンアミド(3A)−1:フェニルメチル[1−(アミノカルボニル)−2−[[2−(フェノキシ)エチル]アミノ]−2−オキソエチル]カルバメート
アミド(2A)−2(6g、15mmol)を250mlの丸底フラスコ中のメタノール(60ml)に溶解する。
Yld=100%
m.p.=133℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.30(m,2H);3.83(t,2H);4.47(d,1H);4.90(s,2H);6.78(d,3H);7.20(s,8H);8.22(m,1H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:372[M+H]+
同様にして、以下の化合物を調製した:
マロンアミド(3A)−2:フェニルメチル[1−(アミノカルボニル)−2−[[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノ]−2−オキソエチル]カルバメート
Yld=83%
m.p.=138℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.34(s,2H);3.85(s,2H);4.55(s,1H);4.93(s,2H);6.84(s,3H);6.99(t,4H);7.24(s,5H);8.22(s,1H)。
純度=71%
MS(APCI)m/z:390[M+H]+
マロンアミド(3A)−3:フェニルメチル[1−(アミノカルボニル)−2−[[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]アミノ]−2−オキソエチル]カルバメート
Yld=62%
m.p.=162℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.56(d,2H);4.15(d,1H);4.71(d,2H);5.10(s,2H);7.13(d,3H);7.41(s,4H);7.79(d,2H);8.42(t,1H)。
純度=92%
MS(APCI)m/z:397[M+H]+
マロンアミド(3A)−4:フェニルメチル[1−(アミノカルボニル)−2−[[2−(4−メトキシカルボニルフェノキシ)エチル]アミノ]−2−オキソエチル]カルバメート
Yld=53%
m.p.=148℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.37(d,2H);3.70(s,3H);3.98(t,2H);4.55(d,1H);4.93(s,2H);6.91(d,2H);7.25(s,8H);7.82(d,2H);8.25(t,1H)。
純度=96%
MS(APCI)m/z:430[M+H]+
D)マロンアミド(4A)の調製
マロンアミド(4A)−1:2−アミノ−N−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]マロンアミド
アミン(3A)−2(3g、7.7mmol)を500mlの三角フラスコ中のメタノール(170ml)に溶解する。
Yld=53%
m.p.=148℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.51(d,2H);4.01(t,2H);7.14(s,5H);7.34(s,2H);8.37(s,1H)。
純度=65%
MS(APCI)m/z:256[M+H]+
同様にして、以下の化合物を調製した:
マロンアミド(4A)−2:2−アミノ−N−[2−フェノキシエチル]マロンアミド
Yld=64%
m.p.=140〜142℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):2.35(s,2H);3.31(d,2H);3.84(t,2H);4.53(d,1H);6.79(d,2H);7.18(s,2H);7.21(s,1H);8.24(t,1H)。
純度=94%
MS(APCI)m/z:238[M+H]+
マロンアミド(4A)−3:2−アミノ−N−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]マロンアミド
Yld=94
m.p.=138℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):2.29(d,2H);3.29(t,2H);3.69(t,1H);3.89(q,2H);6.87(d,2H);7.51(d,2H);8.28(s,2H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:263[M+H]+
マロンアミド(4A)−4:メチル4−[2−(2−アミノ−2−カルバモイルエタノイルアミノ(carbamoylethanoylamino))エトキシ]ベンゾエート
Yld=44%
m.p.=157℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):2.08(t,2H);3.18(m,5H);3.34(t,2H);3.93(t,1H);6.85(d,2H);7.25(s,2H);7.72(d.2H);8.13(t,1H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:296[M+H]+
E)イミダゾール(1AOH)の調製
実施例1:1−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
試薬(5当量のオルトギ酸エチルにつき1当量の2−アミノ−N−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]マロンアミド3)を、冷却器および塩化カルシウム(CaCl2)ガードチューブが装備されている100mlの三口フラスコに入れ、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸(PTSA)を有する無水エタノール中で2時間30分還流する。
油浴温度=110℃
反応媒体温度=80℃
室温まで冷却した後、形成された沈殿物(緑色固体)を焼結式漏斗で単離し、乾燥する(270mg)。予期された生成物も含むろ液を濃縮乾固し、2gの緑色固体(計2.27g)が得られる。
Yld=96%
m.p.=204℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.72(t,2H);4.14(t,2H);7.20(m,4H);8.05(s,1H);12.83(s,1H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:266[M+H]+
同様の方法に従って、以下の化合物を調製した:
実施例2:5−ヒドロキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
Yld=53%
m.p.=192℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.26(t,2H);3.78(t,2H);6.73(s,2H);7.12(s,5H);7.31(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:248[M+H]+
実施例3:1−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
Yld=35%
m.p.=190℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.96(t,2H);4.27(t,2H);7.05(m,4H);7.69(d,2H);8.08(s,1H)。
純度=91%
MS(APCI)m/z:273[M+H]+
実施例4:メチル4−[2−(4−カルバモイル−5−ヒドロキシイミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンゾエート
Yld=35%
m.p.=190℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.82(s,3H);4.17(t,2H);4.34(t,2H);7.08(m,4H);7.94(d,2H);8.22(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:306[M+H]+
式(1B)の化合物:
A)イミノエーテル(3B−1:R4=エチル):ジエチル2−メトキシ−メチレンアミノマロン酸塩の調製
1N NaOH(0.13mol=130ml)の化学量論的な添加、続いてCH2Cl2による抽出によって、アミノマロン酸エチル塩酸塩のアミンを遊離する。17gの控えめに着色した油が得られる(収率=82%)。
油浴温度=155℃
反応媒体温度=130℃
還流時、100mlのアセトニトリル中のアミン(18.1g、103.3mmol)を5時間かけて滴下添加する。
Yld=100%(粗生成物)
1H NMR(CDCl3 δ(ppm)):1.44(m,9H);3.72(s,1H);4.40(q,6H);7.8(s,1H)。
純度=90%
B)イミダゾール(1BOH)の調製:
実施例5:エチル5−ヒドロキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
70mlの酢酸エチル中に希釈した2.1当量(6.22g、45.4mmol)の2−フェノキシエチルアミンを、5g(21.6mmol)のイミノエーテルおよび80mlの酢酸エチルを含有する、アルゴン下に置かれた三口フラスコに滴下導入する。反応媒体を室温で24時間攪拌する。沈殿物が形成する。
Yld=25%
m.p.=150℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):1.05(t,3H);3.93(m,6H);6.80(m,5H);7.15(s,1H);7.69(s,1H)。
純度=97%
MS(APCI)m/z:277[M+H]+;138[M+H]+ フェノキシエチルアミン
上述した2gの塩(1BO)を含有するフラスコ中の4.83ml(1当量)の1N HClを20mlの水中に添加し、続いて室温で終夜攪拌し続けることにより、酸性型(式(1BOH))を遊離する。
Yld=70%
m.p.=186℃
同様の方法に従って、以下の化合物(1BOH)および(1BR)を調製する。
塩2−(4−シアノフェノキシ)エチルアンモニウム3−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−5−エトキシカルボニル−3H−イミダゾール−4−アート(式(1B’)の特徴:
Yld=8%
m.p.=147℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):1.19(t,3H);4.05(m,6H);7.12(m,2H);7.76(d,3H);8.05(s,1H)。
純度=60%
MS(APCI)m/z:302[M+H]+;163[M+H]+ フェノキシエチルアミン
実施例6の化合物の特徴:
Yld=77%
m.p.=190℃
実施例7:エチル5−ヒドロキシ−1−[2−(−4フルオロフェノキシ)エチル]−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
塩2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアンモニウム5−エトキシカルボニル−3−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−3H−イミダゾール−4−アート(式(1B’)の特徴:
Yld=31%
m.p.=126℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):1.23(t,3H);4.13(m,6H);7.14(m,4H);7.32(s,1H)。
純度=97%
MS(APCI)m/z:295[M+H]+;156[M+H]+ フェノキシエチルアミン
実施例7の化合物の特徴:
Yld=88%
m.p.=200℃
実施例8:エチル5−ヒドロキシ−1−{2−[−4(メトキシカルボニル)フェノキシ]エチル}−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
塩2−(4−メトキシカルボニルフェノキシ)エチルアンモニウム5−エトキシカルボニル−3−[2−(4−メトキシカルボニルフェノキシ)エチル]−3H−イミダゾール−4−アートの特徴:
Yld=39%
m.p.=152℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):0.99(t,3H);3.64(s,3H);4.01(m,6H);6.84(m,2H);7.27(s,1H);7.71(m,2H)。
純度=57%
MS(APCI)m/z:335[M+H]+;196[M+H]+ フェノキシエチルアミン
実施例8の化合物の特徴:
Yld=88%
m.p.=202℃
実施例9:エチル1−ベンジル−5−メトキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
5.39g(22mmol)のエチル1−ベンジル−5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(化合物2Bの調製について記載した方法に従って調製されたもの)および12.14g(88mmol、4当量)の炭酸カリウムを丸底フラスコ中の150mlのDMFに入れる。反応媒体を60℃にし、続いて2.1mlのヨウ化メチル(34mmol、1.5当量)を滴下添加する。60℃で2時間置いた後、媒体を冷却し、ブライン(水+NaCl)中に注ぎ、エーテルで数回抽出する。有機相を組み合わせ、乾燥後、蒸発させる。粘性赤色油(4g)を単離し、イソプロピルエーテル/酢酸エチル混合物(80/20)中に取る。続いて、得られた沈殿物をろ過除去し、乾燥して1.59gの乳白色固体を得る。
Yld=28%
m.p.=127〜128℃
1H(CDCl3 δ(ppm)):0.35(t,3H);3.85(s,3H);4.30(四重線,2H);4.92(s,2H);7.32(s,5H);7.85(s,1H)。
純度=98,5%
MS(APCI)m/z:261[M+H]+
式(1COH)および(1CR)の化合物
A)2−ブロモマロンアミド(化合物(2C))の調製:
酢酸中の臭素の溶液(78g、すなわち200ml中25ml)を、60℃の300mlの酢酸中に溶解した50gのマロンアミド(0.49mol)に、温度を60℃に維持すると同時に攪拌しながら5時間かけて滴下添加する。媒体は即時に脱色する。媒体は、添加の2時間30分後、黄色に変化する。
Yld=89%
m.p.=178℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):4.67(s,1H);7.59および7.68(s,2H)。
純度(HPLC)=99%
MS(APCI)m/z:182[M+H]+
B)アミノマロンアミド(3C)の調製:
アミノマロンアミド(3C)−1:2−(4−フルオロベンジルアミノ)マロンアミド
2当量のトリエチルアミン(15.3ml)および1当量の4−フルオロベンジルアミン(8.92g)を、無水エタノール中に溶解した10gの2−ブロモマロンアミド(55.25mmol)に添加する。
Yld=99%
m.p.=152〜156℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.77(d,1H);3.80(m,2H);7.51(m,2H 芳香族);7.59(m,2H より遮へいの除かれた芳香族)。
純度=89%
MS(APCI)m/z:226.2[M+H]+
同様の方法に従って、以下の2−アミノマロンアミド(3C)を調製した:
アミノマロンアミド(3C)−2:2−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ]マロンアミド
Yld=80%
m.p.=116℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.05(t,2H);3.57(s,1H);3.91(s,1H);4.23(t,2H);7.18(m,2H);7.34(t,2H);7.61(d,4H)。
純度=93%
MS(APCI)m/z:256[M+H]+
アミノマロンアミド(3C)−3:2−[2−(4−シアノフェノキシ)エチルアミノ]マロンアミド
Yld=33%
m.p.=130℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):2.77(t,1H);3.27(t,2H);3.62(d,1H);4.03(t,2H);7.03(d,2H);7.69(d,6H)。
純度=99.9%
MS(APCI)m/z:263[M+H]+
アミノマロンアミド(3C)−4:メチル4−{2−[(1,1−ジカルバモイルメチル)アミノ]エトキシ}ベンゾエート
Yld=79%
m.p.=168℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.08(t,2H);3.95(s,1H);4.02(s,3H);4.33(t,2H);7.24(d,2H);7.66(d,4H);8.14(d,2H)。
純度=95%
MS(APCI)m/z:296[M+H]+
アミノマロンアミド(3C)−5:2−(4−クロロベンジルアミノ)マロンアミド
Yld=99%
m.p.=150〜153℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.77(d,1H);3.80(m,2H);7.51(m,2H 芳香族);7.59(m,2H より遮へいの除かれた芳香族)。
純度=69.2%
MS(APCI)m/z:242.1[M+H]+
アミノマロンアミド(3C)−6:2−[4−(エトキシカルボニル)ベンジルアミノ]マロンアミド
Yld=77.2%
m.p.=204〜206℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):1.2(t,3H);3.96(m,2H);4.52(q,2H);7.75(d,2H);8.12(d,2H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:280.2[M+H]+
アミノマロンアミド(3C)−7:2−フェニルアミノマロンアミド
Yld=50%
m.p.=134〜138℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):4.21(d,2H);6.25〜7.75(m,5H 芳香族)。
純度=78.5%
MS(APCI)m/z:194.2[M+H]+
C)イミダゾール(1C)の調製
実施例10:5−ヒドロキシ−3−(4−フルオロベンジル)イミダゾール−4−カルボキサミド
16.05g(71.04mmol)の2−(4−フルオロベンジルアミノ)マロンアミドを、アルゴン下に置かれた丸底フラスコ中、71mlのオルトギ酸トリエチル、すなわち6当量、および535mlの無水エタノール中の触媒量のPTSA(250mg)で還流する。
Yld=67.8%
m.p.=230〜234℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):5.52(s,2H);6.76(広幅 s,OHのH);7.20から7.44(m,6H);8.16(s,1H)。
純度=97.7%
MS(APCI)m/z:236.2[M+H]+
同様の方法に従って、以下のイミダゾール化合物(1C)を調製した。
Yld=99%
m.p.=206〜212℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):5.52(s,2H);6.78(広幅 s,OHのH);7.20から7.5(m,6H);8.15(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:252.1[M+H]+
実施例12:5−ヒドロキシ−3−[4−(エトキシカルボニル)ベンジル]イミダゾール−4−カルボキサミド
Yld=84.5%
m.p.=266〜268℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):1.53(s,CH3の3H);3.6(s,OHの1H);4.55(q,2H);5.81(s,2H),7.59(d,2H);8.13(d,2H);8.34(s,1H)。
純度=99.1%
MS(APCI)m/z:288.2[M−1]
実施例13:5−ヒドロキシ−3−フェニルイミダゾール−4−カルボキサミド
Yld=19%
m.p.=182℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):2.92(s,1H);6.99(広幅 s,2H);7.35(m,1H);7.39(m,4H);7.87(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:202.2[M−1]
実施例14:5−ヒドロキシ−3−(2−フェノキシエチル)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
Yld=86%
m.p.=24℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.37(1s,2H);4.21(t,2H);4.53(t,2H);6.87(t,3H);7.21(t,2H);7.94(s,1H);11.85(s,1H)。
純度≧99%
MS(APCI)m/z:248[M+H]+
実施例15:3−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
Yld=98%
m.p.=230℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):4.32(t,2H);4.65(t,2H),7.00(d,2H);7.15(t,2H);7.46(s,1H);8.07(s,1H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:266[M+H]+
実施例16:3−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
Yld=82%
m.p.=264℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):不溶
純度=100%
MS(APCI)m/z:273[M+H]+
実施例16 2回目:メチル4−[2−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イル)エトキシ]−ベンゾエート
Yld=77%
m.p.=263℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):4.01(s,3H);4.58(t,2H);4.83(t,2H);6.91(s,2H);7.22(d,2H);8.08(d,2H);8.22(s,1H)。
純度=100%
MS(APCI)m/z:306[M+H]+
実施例17:5−ヒドロキシ−3−フェニルイミダゾール−4−カルボキサミド
Yld=19%
m.p.=182℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):2.92(s,1H);6.99(広幅 s,2H);7.35(m,1H);7.39(m,4H);7.87(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:202.2[M−1]
実施例18:3−(4−アミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
1g(3.81mmol)の3−(4−ニトロベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミドを、水素添加フラスコ中の、100mgの木炭上パラジウム(51%水)を有する30mlのメタノールに入れる。媒体をアルゴンで、続いて水素で30分間攪拌しながら洗い流す。媒体をアルゴンで再度洗い流し、吸引によって触媒をろ過除去する。溶媒を蒸発させ、0.710gの黄白色固体を得る。
Yld=80%
m.p.=230〜231℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.41(広幅 s,2H);5.10(広幅 s,2H);5.28(s,2H);6.49(d,2H);7.02(d,2H);7.98(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:233[M+H]+
D)イミダゾール(1C)の調製
実施例19:3−(4−ニトロベンジル)−5−メトキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
3.93g(15mmol)の誘導体3−(4−ニトロベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミドを、アルゴン下、三口フラスコ中の80mlのDMFに添加し、その後8.29g(60mmol、4当量)の炭酸カリウムを添加する。攪拌した媒体を30分間50℃に維持した後、室温に冷却する。続いてヨウ化メチル(5.75g、40.5mmol、2.7当量)を添加する。
Yld=16.2%
m.p.=201〜203℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.85(s,3H);5.3(s,2H);7.33(d+s,3H);8.16(d,2H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:277[M+H]+
実施例20:3−(4−ニトロベンジル)−5−ベンジルオキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
この化合物は、ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを使用し、実施例19において説明した手順に従って調製した。
Yld=37.6%
m.p.=193〜195℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):5.33(s,2H);5.57(s,2H);6.46(広幅 s,2H);7.28(m,8H);8.09(d,2H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:353[M+H]+
式(1Ca)および(1Cb)の化合物
A)(4C):3−(4−ニトロベンジル)−5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミドの調製
52.44g(0.2mol)のニトロ化合物(1C−NO2)を、アルゴン下、三口フラスコ中の400mlのDMFに入れる。懸濁液は黄色である。続いて、38.58g(0.256mol)のtert−ブチルジメチルシリルクロリドを一度に添加する。温度は21℃である。
Yld=97%
m.p.=190〜192℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):0.37(s,6H);1.00(s,9H);5.67(s,2H);6(広幅 s,2H);7.41(d,2H);7.80(s,1H);8.21(d,2H)。
純度=98%
MS(APCI)m/z:377[M+H]+
B)(5C):3−(4−アミノベンジル)−5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミドの調製
25gの(5C)(66.4mmol)を、アルゴン下、1.8lのメタノールを含有する水素添加フラスコに入れ、続いて2.5gの10%木炭上パラジウム(50%水)を添加する。水素雰囲気下、常圧および室温で30分間攪後、反応媒体をアルゴンで洗い流す。
Yld=87%
m.p.=194〜196℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):0.33(s,6H);0.98(s,9H);5.09(s 広幅,1H);5.31(s,2H);6.53(d,2H);6.99(d,2H);7.60(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:347[M+H]+
C)イミダゾール(1Ca)の調製
実施例21:5−ヒドロキシ−3−[4−(3−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
1gのシリルアミン3C(2.88mmol)を、窒素雰囲気下、15mlの乾燥THFを含有する丸底フラスコに入れる。0.349g(0.481ml)のトリエチルアミン(3.46mmol、1.2当量)を添加し、続いて5mlの乾燥THF中に溶解した0.492gの3−メトキシベンゾイルクロリド(0.1当量)を添加する。
Yld=96.3%
m.p.=257〜259℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):4.07(s,3H);5.72(s,2H);5.67(s,2H);7.39〜7.97(m,8H);8.33(s,1H)。
純度=98.4%
MS(APCI)m/z:367[M+H]+
同様の方法に従って、以下のイミダゾール化合物(1CaOH)を調製する(HPLC−質量分析によって測定された90%を超える純度)。
実施例23:3−(4−ベンゾイルアミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例24:3−[4−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例25:5−ヒドロキシ−3−[4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例26:3−[4−(3,3−ジメチルブチリルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例27:5−ヒドロキシ−3−[4−(4−フルオロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例28:5−ヒドロキシ−3−{4−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例29:3−[4−(3−シクロペンチルプロピオニルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例30:3−{4−[2−(4−クロロフェニル)アセチルアミノ]ベンジル}−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例31:5−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例32:3−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例33:5−ヒドロキシ−3−[4−(2−フルオロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例34:5−ヒドロキシ−3−[4−(4−メチルベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例35:5−ヒドロキシ−3−[4−(2−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例36:5−ヒドロキシ−3−{4−[(ナフタレン−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例37:5−ヒドロキシ−3−{4−[2−(4−ニトロフェニル)アセチルアミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例38:5−ヒドロキシ−3−[4−(2−フェニルブチリルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例39:3−[4−(2−フラン−2−イルアセチルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例40:5−ヒドロキシ−3−[4−(2−チオフェン−2−イルアセチルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
D)イミダゾール(1Cb)の調製
実施例41:5−ヒドロキシ−3−[4−(3−フェニルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
0.5gのシリルアミン3C(1.44mmol)を、窒素雰囲気下、10mlの乾燥THFを含有する丸底フラスコに入れ、続いて0.172g(1.44mmol、1当量)のフェニルイソシアネートを一度に添加する。
Yld=53.2%
m.p.=232〜235℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):5.47(s,2H);7.05(m,1H);7.25〜7.45(2×t,H);8.25(s,1H);8.60(2s,2H)。
純度=96.1%
MS(APCI)m/z:352[M+H]+
実施例42:5−ヒドロキシ−3−[4−ウレイドベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
5mlの水に溶解した0.187gのシアン化ナトリウム(24.7mmol、2当量)を、10mlの水および0.5g(14.4mmol)の3−(4−アミノベンジル)−5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミドを含有する丸底フラスコに添加し、続いて10mlの酢酸を5分かけて滴下添加する。媒体は黄色に変化する。室温で24時間攪拌後、溶媒を蒸発させる。30mlの水および1mlの1N HClを残留物に添加し、結果として生じた混合物を室温でさらに24時間攪拌する。
Yld=83%
m.p.=243〜244℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):5.45(s,2H);7.25〜7.60(m,5H);8.10(s,1H);8.60(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:276[H]+
実施例41について示されたものと同様の方法に従って、以下のイミダゾール化合物(1CbOH)を調製する(HPLC−質量分析によって測定された90%を超える純度)。
実施例44:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−クロロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例45:3−[4−(3−シクロヘキシルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例46:3−[4−(3−シクロペンチルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例47:5−ヒドロキシ−3−[4−(3−ナフタレン−1−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例48:5−ヒドロキシ−3−[4−(3−ナフタレン−2−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例49:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50:3−[4−(3−エチルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例51:3−[4−(3−ベンジルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例52:5−ヒドロキシ−3−[4−(3−メタ−トリルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例53:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−メトキシフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例54:3−{4−[3−(2−フルオロベンジル)ウレイド]ベンジル}−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例55:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−メトキシフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例56:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−エチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例57:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−メチルスルファニルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例58:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−メチルスルファニルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例59:5−ヒドロキシ−3−[4−(3−インダン−5−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例60:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−フルオロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例61:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−クロロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例62:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]−ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例63:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例64:5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例65:エチル3−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]ウレイド}ベンゾエート
実施例66:エチル4−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]ウレイド}ベンゾエート
実施例67:4−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]ウレイド}安息香酸
実施例68:エチル2−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]ウレイド}ベンゾエート
実施例69:エチル{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]ウレイド}アセテート
実施例70:3−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)−フェニル]ウレイド}安息香酸
100mgのエチル3−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]−ウレイド}ベンゾエート(0.236mmol)、5mlのエタノールおよび1mlの水を丸底フラスコに入れる。0.472mlの1N NaOH(2当量)を白色懸濁液に添加する。溶解は即時である。媒体を4時間50℃に維持する。
Yld=89%
m.p.=218〜220℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):5.49(s,2H);7.29〜7.75(m,8H);8.13(d,2H);9.25(s,1H);12.38(広幅 s,COOH)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:396[H]+
(1CaR)のO−アルキルおよびO−アシル化合物
実施例71:5−メトキシ−3−{4−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
200mg(0.517mmol)の5−ヒドロキシ−3−{4−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミドを、アルゴン下、丸底フラスコ中の5mlの乾燥DMFに溶解する。続いて、285mg(2.07mmol、4当量)の炭酸カリウムを添加する。室温で1時間置いた後、440mg(3.1mmol、6当量)のヨウ化メチルを添加する。室温で24時間攪拌後、反応媒体をブライン中に注ぐと、沈殿物が出現する。20分間攪拌後、沈殿物をろ過除去し、続いて水で洗浄する。乾燥後、72mgの白色固体が得られる。
Yld=34.7%
m.p.=101〜103℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):3.90(s,3H);5.37(s,2H);7.30〜7.90(m,11H);8.40〜8.5(m,3H)。
純度=98%
MS(APCI)m/z:400.43[M+H]+
実施例72:5−アセチルオキシ−3−[4−(4−アセチルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド
262mg(1.12mmol)の3−(4−アミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミドを、アルゴン下、丸底フラスコ中の10mlの乾燥THFに添加する。250mgのトリエチルアミン(2.48mmol、2.2当量)、続いて177mg(2.25mmol、2当量)の塩化アセチルを攪拌しながら添加する。混合物を室温で12時間攪拌する。媒体を蒸発させ、残留物を水中に取る。形成された固体を吸引によってろ過除去し、続いて水で洗浄し、乾燥して25mgの白色固体を得る。
Yld=7%
m.p.=240〜243℃
1H NMR(DMSO δ(ppm)):2.15(s,3H);2.32(s,3H);5.50(s,2H);7.39(dd,4H);8.02(s,1H)。
純度=99%
MS(APCI)m/z:317[M+H]+
生物学
A)実験プロトコール:
異なる濃度のAMPの存在下、または30μlの最終体積中に50mMのHepes、19mMのMgCl2、125μMのATP、5mMのNaPPi、1mMのEDTA、1mMのDTT、2mMのNa3VO4および25μMのペプチドAMARAAビオチニル(Biot−NH−AMARAASAAALARRRCOOH)を含む生成物の存在下、25mUのAMPKを30℃で30分間インキュベートする。
Claims (16)
- 式(1Ca)の化合物:
[式中、
R’ 2C は、
水素、
直鎖または分岐鎖の(C 1 〜C 8 )アルキル、
(C 2 〜C 14 )アシル
から選択され、
Y’は、
[式中、Tは、
直鎖または分岐鎖の(C 1 〜C 8 )アルキル、
(C 3 〜C 10 )シクロアルキル、
ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオからなる群から独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、
(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル(前記アリール基は、ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオからなる群から独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)、
ヘテロ(C6〜C14)アリール、ヘテロ(C6〜C14)アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C6〜C14)アリールオキシ(C1〜C8)アルキル(これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオからなる群から独立に選択される1個または複数の基でそれ自体が置換されている可能性があり、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される)
から選択される]から選択される]
ならびに、可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーあるいは互変異性型、
さらには、薬学的に許容される酸もしくは塩基との可能なその付加塩。 - 式(1Caa):
[式中、
R’ 2C は、
水素、
直鎖または分岐鎖の(C 1 〜C 8 )アルキル、
(C 2 〜C 14 )アシル
から選択され、
T’は、
直鎖または分岐鎖の(C 1 〜C 8 )アルキル、
(C 3 〜C 10 )シクロアルキル、
ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオからなる群から独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、
(C 6 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 8 )アルキル(前記アリール基は、ハロゲン、シアノ、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C 1 〜C 8 )アルキルチオからなる群から独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)、
ヘテロ(C 6 〜C 14 )アリール、ヘテロ(C 6 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、ヘテロ(C 6 〜C 14 )アリールオキシ(C 1 〜C 8 )アルキル(これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C 1 〜C 8 )アルキルチオからなる群から独立に選択される1個または複数の基でそれ自体が置換されている可能性があり、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される)
から選択される]
の化合物、
または、可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーあるいは互変異性型、
さらには、薬学的に許容される酸もしくは塩基との可能なその付加塩である
ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 式(1Cb):
[式中、
R’ 2C は、
水素、
直鎖または分岐鎖の(C 1 〜C 8 )アルキル、
(C 2 〜C 14 )アシル
から選択され、
T’は、
直鎖または分岐鎖の(C 1 〜C 8 )アルキル、
(C 3 〜C 10 )シクロアルキル、
ハロゲン、シアノ、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C1〜C8)アルキルチオからなる群から独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C6〜C14)アリール、
(C 6 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 8 )アルキル(前記アリール基は、ハロゲン、シアノ、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C 1 〜C 8 )アルキルチオからなる群から独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)、
ヘテロ(C 6 〜C 14 )アリール、ヘテロ(C 6 〜C 14 )アリール(C 1 〜C 8 )アルキル、ヘテロ(C 6 〜C 14 )アリールオキシ(C 1 〜C 8 )アルキル(これらの基のそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、(C 1 〜C 8 )アルコキシ、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル(C 1 〜C 8 )アルキル、(C 1 〜C 8 )アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよび(C 1 〜C 8 )アルキルチオからなる群から独立に選択される1個または複数の基でそれ自体が置換されている可能性があり、
前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し得ることが理解される)
から選択される]
の化合物、
または、可能なその幾何および/または光学異性体、エピマーあるいは互変異性型、
さらには、薬学的に許容される酸もしくは塩基との可能なその付加塩である
ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 前記式(1Ca)の化合物は、
5−ヒドロキシ−3−[4−(3−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−(4−アセチルアミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−(4−ベンゾイルアミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[4−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[4−(3,3−ジメチルブチリルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(4−フルオロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[4−(3−シクロペンチルプロピオニルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(3−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−{4−[2−(4−クロロフェニル)アセチルアミノ]ベンジル}−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(4−クロロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−(4−ヘキサノイルアミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(2−フルオロベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(4−メチルベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(2−メトキシベンゾイルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[(ナフタレン−2−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[2−(4−ニトロフェニル)アセチルアミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(2−フェニルブチリルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[4−(2−フラン−2−イルアセチルアミノ)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(2−チオフェン−2−イルアセチルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−メトキシ−3−{4−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−アセチルオキシ−3−[4−(4−アセチルアミノ)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(3−フェニルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−メトキシフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−クロロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[4−(3−シクロヘキシルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[4−(3−シクロペンチルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(3−ナフタレン−1−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(3−ナフタレン−2−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[4−(3−エチルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[4−(3−ベンジルウレイド)ベンジル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(3−m−トリルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−メトキシフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−{4−[3−(2−フルオロベンジル)ウレイド]ベンジル}−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−メトキシフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−エチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−メチルスルファニルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−メチルスルファニルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(3−インダン−5−イルウレイド)ベンジル]−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−フルオロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−クロロフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(3−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−{4−[3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
エチル3−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}ベンゾエート;
3−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}安息香酸;
エチル4−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}ベンゾエート;
4−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}安息香酸;
エチル2−{3−[4−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチル)フェニル]ウレイド}ベンゾエート;および
エチル{3−[44(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イルメチ
ル)フェニル]ウレイド}アセテート
からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 下記反応スキームに従って、
請求項4に記載の式(1Caa OH )の化合物、請求項5に記載の式(1Cb OH )の化合物、請求項6に記載の式(1Caa R )の化合物、あるいは請求項7に記載の式(1Cb R )の化合物を調製する方法:
[スキーム中、
Xは、ハロゲンであり;
式(1Caa R )中で使用されるR’は、請求項6で定義された通りであり;
式(1Cb R )中で使用されるR’は、請求項7で定義された通りであり;
式(1Caa OH )中で使用されるT’は、請求項4で定義された通りであり;
式(1Cb OH )中で使用されるT’は、請求項5で定義された通りであり;
式(1Caa R )中で使用されるT’は、請求項6で定義された通りであり;
式(1Cb R )中の使用されるT’は、請求項7で定義された通りである]。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(1Ca)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、
糖尿病、インスリン耐性、もしくは肥満の治療または予防用の薬剤の調製のために、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(1Ca)の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、使用され;
前記薬剤は、薬学的に有効な量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(1Ca)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の少なくとも一つを、AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)を活性化する効果を有する活性成分として含有している
ことを特徴とする、化合物の使用。 - インスリン非依存型糖尿病、脂質異常症あるいは肥満の治療または予防用の薬剤の調製のために、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(1Ca)の化合物、または薬学的に許容されるその塩が使用される
ことを特徴とする、請求項10に記載の使用。 - 動脈性高血圧症、糖尿病の微小血管ならびに大血管の心臓合併症、網膜症あるいは神経障害の治療または予防用の薬剤の調製のために、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(1Ca)の化合物、または薬学的に許容されるその塩が使用される
ことを特徴とする、請求項10に記載の使用。 - 糖尿病の合併症、ならびに腎臓、心臓、眼、血管あるいは神経に対するその影響の治療または予防用の薬剤の調製のために、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(1Ca)の化合物、または薬学的に許容されるその塩が使用される
ことを特徴とする、請求項10に記載の使用。 - 活性成分として、薬学的に有効な量のAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)の活性剤を、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、糖尿病、インスリン耐性、もしくは肥満の治療または予防用の医薬組成物であって、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(1Ca)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の少なくとも一つが、前記AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)の活性剤として、使用されている
ことを特徴とする、医薬組成物。 - 前記1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤として、1つまたは複数の固体、液体または半液体賦形剤を使用しており;
前記1つまたは複数の固体、液体または半液体賦形剤を、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(1Ca)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の少なくとも一つに加えることにより、前記医薬組成物が調製されている
ことを特徴とする、請求項14に記載の医薬組成物。 - エチル5−ヒドロキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
エチル5−ヒドロキシ−1−[2−(−4−シアノフェノキシ)エチル]−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
エチル5−ヒドロキシ−1−[2−(−4−フルオロフェノキシ)エチル]−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
エチル5−ヒドロキシ−1−{2−[−4(メトキシカルボニル)フェノキシ]エチル}−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
エチル1−ベンジル−5−メトキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート;
1−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−1−(2−フェノキシエチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
メチル4−[2−(4−カルバモイル−5−ヒドロキシイミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンゾエート;
5−ヒドロキシ−3−(4−フルオロベンジル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−(4−クロロベンジル)イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−[4−(エトキシカルボニル)ベンジル]イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−フェニルイミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ヒドロキシ−3−(2−フェノキシエチル)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
3−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
メチル4−[2−(5−カルバモイル−4−ヒドロキシイミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンゾエート;
3−(4−アミノベンジル)−5−ヒドロキシ−3H−イミダゾール−4カルボキサミド;
4−カルボキサミド−5−ヒドロキシ−3−フェニルイミダゾール;
5−メトキシ−3−(4−ニトロベンジル)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
5−ベンジルオキシ−3−(4−ニトロベンジル)−3H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
からなる群から選択される化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0606415A FR2903695B1 (fr) | 2006-07-13 | 2006-07-13 | Utilisation de derives d'imidazole activateurs de l'ampk, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR06/06415 | 2006-07-13 | ||
PCT/EP2007/005164 WO2008006432A1 (en) | 2006-07-13 | 2007-06-12 | Use of ampk-activating imidazole derivatives, preparation process therefor and pharmaceutical compositions comprising them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009542734A JP2009542734A (ja) | 2009-12-03 |
JP5237941B2 true JP5237941B2 (ja) | 2013-07-17 |
Family
ID=37696444
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009518732A Active JP5237941B2 (ja) | 2006-07-13 | 2007-06-12 | Ampk活性化イミダゾール誘導体の使用、その調製方法およびそれらを含む医薬組成物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8329738B2 (ja) |
EP (1) | EP2040702B1 (ja) |
JP (1) | JP5237941B2 (ja) |
AR (1) | AR061994A1 (ja) |
AT (1) | ATE517621T1 (ja) |
AU (1) | AU2007272082B2 (ja) |
CA (1) | CA2657335C (ja) |
DK (1) | DK2040702T3 (ja) |
ES (1) | ES2367852T3 (ja) |
FR (1) | FR2903695B1 (ja) |
IL (1) | IL196280A (ja) |
PL (1) | PL2040702T3 (ja) |
PT (1) | PT2040702E (ja) |
WO (1) | WO2008006432A1 (ja) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DK2285786T3 (da) * | 2008-06-16 | 2013-11-04 | Merck Patent Gmbh | Quinoxalindion-derivater |
FR2933694B1 (fr) * | 2008-07-10 | 2016-10-21 | Oreal | Utilisation de phenoxyalkylamines dans des compositions cosmetiques et/ou dermatologiques. |
MX2011003239A (es) | 2008-09-26 | 2011-04-28 | Merck Sharp & Dohme | Nuevos derivados de bencimidazol ciclicos utiles como agentes anti-diabeticos. |
AU2009307884B2 (en) | 2008-10-22 | 2014-07-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
US8329914B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
JP2013047189A (ja) * | 2009-12-25 | 2013-03-07 | Kyorin Pharmaceutical Co Ltd | 新規パラバン酸誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 |
WO2011106273A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2552435A1 (en) | 2010-04-02 | 2013-02-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions comprising ampk activator (metformin/troglitazone) for the treatment of myotonic dystrophy type 1 (dm1) |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
JP2013230986A (ja) * | 2010-08-25 | 2013-11-14 | Kyorin Pharmaceutical Co Ltd | 新規ヒダントイン誘導体及びそれらを有効成分とする医薬 |
RU2013118021A (ru) * | 2010-09-20 | 2014-10-27 | Кареус Терапьютикс, Са | Способы и композиции для лечения сахарного диабета и дислипидемии |
US9005909B2 (en) | 2011-01-06 | 2015-04-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Whole blood assay for measuring AMPK activation |
US8796258B2 (en) | 2011-02-25 | 2014-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
PL223830B1 (pl) | 2012-04-03 | 2016-11-30 | Univ Jagielloński | Pochodne aromatycznych imidazolidynonów i ich zastosowanie |
US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
ES2755087T3 (es) | 2012-08-22 | 2020-04-21 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de benzimidazol hexahidrofuro[3,2-b]furano útiles como activadores de proteína cinasa activada por AMP |
BR112015003109A2 (pt) | 2012-08-22 | 2017-08-15 | Merck Sharp & Dohme | Composto, composição, uso de um composto, e, métodos para tratar ou prevenir um distúrbio, condição ou doença e para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
EP2888007B1 (en) | 2012-08-22 | 2019-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzimidazole tetrahydrofuran derivatives useful as amp-activated protein kinase activators |
WO2014031465A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives |
EP2906040B1 (en) | 2012-08-22 | 2021-02-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives |
US9868733B2 (en) | 2012-08-22 | 2018-01-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives |
SI2946780T1 (sl) * | 2013-01-15 | 2017-05-31 | Fujifilm Corporation | Tableta, ki vsebuje 5-hidroksi-1h-imidazol-4-karboksamid |
EP2970119B1 (en) | 2013-03-14 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
US9394285B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-19 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
EP3089748A4 (en) | 2014-01-02 | 2017-09-27 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Treating ocular neovascularization |
US20190054096A1 (en) | 2015-09-30 | 2019-02-21 | Instituto De Medicina Molecular | Methods for attenuating parasite virulence |
CN108689939A (zh) * | 2017-04-07 | 2018-10-23 | 厦门华绰生物医药科技有限公司 | 取代咪唑盐类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 |
JP2023526625A (ja) | 2020-05-19 | 2023-06-22 | キャリーオペ,インク. | Ampkアクチベーター |
CA3183575A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Iyassu Sebhat | Ampk activators |
EP4221700A1 (en) | 2020-09-30 | 2023-08-09 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Ampk activators and methods of use thereof |
WO2022106892A1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-27 | Instituto De Medicina Molecular | Anti-malarial compounds |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4140788A (en) | 1976-11-10 | 1979-02-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | N-Substituted imidazolecarboxamide derivatives |
JPS5379778A (en) | 1976-12-24 | 1978-07-14 | Shimizu Construction Co Ltd | Manufacture of mat made of granule |
JPS5748971A (en) * | 1980-09-08 | 1982-03-20 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel alkylimidazole derivative |
US6482844B1 (en) * | 2000-04-07 | 2002-11-19 | Neurogen Corporation | 1-benzylimidazole derivatives |
WO2002009726A1 (en) | 2000-07-31 | 2002-02-07 | Trustees Of Boston University | Methods of treating conditions associated with insulin resistance with aicar, (5-amino-4-imidazole carboxamide riboside) and related compounds |
DE10150172A1 (de) * | 2001-10-11 | 2003-04-30 | Morphochem Ag | Neue Verbindungen, die Protein Tyrosin Phosphatase 1B (PTP-1B) inhibieren |
FR2846656B1 (fr) | 2002-11-05 | 2004-12-24 | Servier Lab | Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US7119205B2 (en) | 2003-05-16 | 2006-10-10 | Abbott Laboratories | Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity |
JP2005089384A (ja) | 2003-09-18 | 2005-04-07 | Kao Corp | 持久力向上剤 |
JP5339664B2 (ja) | 2004-02-13 | 2013-11-13 | 花王株式会社 | Ampk活性化剤 |
-
2006
- 2006-07-13 FR FR0606415A patent/FR2903695B1/fr active Active
-
2007
- 2007-06-12 WO PCT/EP2007/005164 patent/WO2008006432A1/en active Application Filing
- 2007-06-12 CA CA2657335A patent/CA2657335C/en active Active
- 2007-06-12 DK DK07725977.8T patent/DK2040702T3/da active
- 2007-06-12 EP EP07725977A patent/EP2040702B1/en active Active
- 2007-06-12 JP JP2009518732A patent/JP5237941B2/ja active Active
- 2007-06-12 ES ES07725977T patent/ES2367852T3/es active Active
- 2007-06-12 PT PT07725977T patent/PT2040702E/pt unknown
- 2007-06-12 PL PL07725977T patent/PL2040702T3/pl unknown
- 2007-06-12 AU AU2007272082A patent/AU2007272082B2/en active Active
- 2007-06-12 AT AT07725977T patent/ATE517621T1/de active
- 2007-06-12 US US12/373,310 patent/US8329738B2/en active Active
- 2007-07-13 AR ARP070103120A patent/AR061994A1/es unknown
-
2008
- 2008-12-30 IL IL196280A patent/IL196280A/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE517621T1 (de) | 2011-08-15 |
CA2657335A1 (en) | 2008-01-17 |
EP2040702B1 (en) | 2011-07-27 |
FR2903695B1 (fr) | 2008-10-24 |
ES2367852T3 (es) | 2011-11-10 |
IL196280A (en) | 2013-02-28 |
PT2040702E (pt) | 2011-11-04 |
PL2040702T3 (pl) | 2011-11-30 |
US20090253764A1 (en) | 2009-10-08 |
IL196280A0 (en) | 2009-09-22 |
US8329738B2 (en) | 2012-12-11 |
AU2007272082B2 (en) | 2012-05-24 |
DK2040702T3 (da) | 2011-09-05 |
CA2657335C (en) | 2015-01-27 |
JP2009542734A (ja) | 2009-12-03 |
WO2008006432A1 (en) | 2008-01-17 |
AU2007272082A1 (en) | 2008-01-17 |
FR2903695A1 (fr) | 2008-01-18 |
AR061994A1 (es) | 2008-08-10 |
EP2040702A1 (en) | 2009-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5237941B2 (ja) | Ampk活性化イミダゾール誘導体の使用、その調製方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
RU2416409C2 (ru) | Применение производных тиенопиридона в качестве активаторов амфк и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
JP5140854B2 (ja) | S1p3受容体拮抗剤 | |
KR100971093B1 (ko) | 치환된 4-아미노-2-아릴-피리미딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제 | |
US20120238588A1 (en) | 1H-Pyrrolo[2,3-B]Pyridines | |
US20060111357A1 (en) | Quinoline compounds for use in mch receptor related disorders | |
JP2010500999A (ja) | ベータ−セクレターゼの阻害剤としてのイミダゾールアミン | |
JP4150597B2 (ja) | スルホンアミド誘導体 | |
JP2008534597A (ja) | PKC−θのインヒビターとして有用なピリジン誘導体 | |
JPWO2006104161A1 (ja) | c−Met自己リン酸化阻害作用を有するチエノピリジン誘導体、キノリン誘導体、およびキナゾリン誘導体 | |
US8299066B2 (en) | Compounds having NPY Y5 receptor antagonistic activity | |
JP2011503042A (ja) | p38MAPキナーゼ阻害剤 | |
JP5329656B2 (ja) | イミダゾリジン誘導体 | |
PT2240482E (pt) | Azaindole-3-carboxamidas cíclicas, sua preparação e sua utilização como fármacos | |
JPH05213939A (ja) | 置換イミダゾリル−プロペン酸誘導体 | |
KR20030078962A (ko) | Ip 길항제인 알콕시카보닐아미노 헤테로아릴 카복실산유도체 | |
SK16222002A3 (sk) | Amidy (R)-enantiomérov 2-arylpropiónových kyselín, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
WO2003082263A1 (en) | Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases | |
EP0502110B1 (fr) | Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
KR100617992B1 (ko) | 2-아릴-7-(3′,4′-디알콕시페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 천식 및만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환 치료제 조성물 | |
JPH1072462A (ja) | 4−アミノ−2−ウレイドピリミジン−5−カルボキサミド、それらの製法、これらの化合物を含有する医薬およびそれらの使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100611 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121016 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130116 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130312 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130329 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5237941 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160405 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |