FR2903695A1 - Utilisation de derives d'imidazole activateurs de l'ampk, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Abstract

L'invention concerne l'utilisation de dérivés d'imidazole de formule (1) : dans laquelle A, R'1, R'2 et R'3 sont tels que définis dans la description,en tant qu'activateurs de l'AMPK.L'invention concerne également les procédés de préparation desdits composés, leurs utilisations pour la préparation de médicaments destinés au traitement de l'insulinorésistance, du diabète et des pathologies associées, ainsi que de l'obésité, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.Certains composés de formule (1) sont nouveaux et font, à ce titre, également partie de l'invention.

Description

-1- La présente invention concerne l'utilisation de dérivés d'imidazole en

tant qu'activateurs de l'AMP-activated protein kinase (AMPK) pour la prévention ou le traitement de pathologies telles que le diabète, le syndrome métabolique et l'obésité. L'invention concerne également les procédés de préparation desdits dérivés, les compositions pharmaceutiques les contenant et l'utilisation de ces dérivés pour la préparation de médicaments. Il a été établi que l'AMPK est un senseur et un régulateur de l'homéostase io de l'énergie cellulaire (Hardie D. G. and Hawley S. A., AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited , Bioassays, 23, (2001), 1112 ; Kemp B. E. et coll., AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator , Biochem. Soc. Transactions, 31, (2003), 162). L'activation allostérique de cette kinase provenant d'une augmentation du taux d'AMP se produit dans des 15 conditions de déplétion de l'énergie cellulaire. Il en résulte une phosphorylation des résidus sérine/thréonine des enzymes cibles, ce qui conduit à une adaptation du métabolisme cellulaire vers des états énergétiques plus bas. L'effet le plus net des changements induits par l'activation de l'AMPK est une inhibition du processus de consommation de l'ATP et une activation de la génération d'ATP, 20 avec pour conséquence une régénération du stock d'ATP. Comme exemples de substrats de l'AMPK, on citera l'acétyl-CoA-carboxylase (ACC) et l'HMG-CoA-réductase (Carling D. et coll., A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis , FEBS Letters, 223, (1987), 217). La phosphorylation, et donc l'inhibition de l'ACC, 25 conduit à une diminution de la synthèse des acides gras (consommatrice d'ATP) et simultanément à une augmentation de l'oxydation des acides gras (génératrice d'ATP). La phosphorylation, et l'inhibition de l'HMG-CoA reductase qui en résulte, conduit à une diminution de la synthèse du cholestérol. Comme autres substrats de l'AMPK, on citera également la lipase hormono-sensible (Garton A. J. et coll., 30 Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by the AMP-activated protein kinase. A possible antilipolytic mechanism , Eur. J. Biochem., 179, (1989), 249), la glycérol-3-phosphate acyltransférase (Muoio D. M. et coll., AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid 2903695 -2 oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a nove) target , Biochem. J., 338, (1999), 783), la malonyl-CoA-décarboxylase (Saha A. K. et coll., Activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein s kinase activator 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-fl-D-ribofuranoside , J. Biol. Chem., 275, (2000), 24279), et le hepatocyte nuclear factor-4a (Leclerc I. et coll., Hepatocyte nuclear factor-4a involved in type-1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMP-activated protein kinase , Diabetes, 50, (2001), 1515), certains d'entre eux étant des cibles potentielles pour l'identification io de composés utiles dans le syndrome métabolique. Parmi les autres processus supposés être régulés par l'activation de l'AMPK, mais pour lesquels les substrats de l'AMPK n'ont pas encore été identifiés, on citera la stimulation du transport du glucose dans les muscles squelettiques et la régulation de l'expression de gènes clé dans le métabolisme 15 des acides gras et du glucose dans le foie (Hardie D. G. et Hawley S. A., AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited , Bioassays, 23, (2001), 1112 ; Kemp B. E. et coll., AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator , Biochem. Soc. Transactions, 31, (2003), 162 ; Musi N. et Goodyear L. J., Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of 20 type 2 diabetes , Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2, (2002), 119). Par exemple, la diminution de l'expression de la glucose-6-phosphatase (Lochhead P. A. et coll., 5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase , Diabetes, 49, (2000), 25 896), un enzyme clé dans la production hépatique du glucose, et de SREBP-1 c (Zhou G. et coll., Rote of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action , J. Clin. Invest., 108, (2001), 1167), un facteur clé de la transcription lipogénique, a été mis en évidence au cours de la stimulation de l'AMPK. 30 Plus récemment, une implication de l'AMPK dans la régulation, non seulement du métabolisme cellulaire, mais également du métabolisme de l'organisme dans son ensemble, est apparu comme possible. Il a été montré que l'hormone adipocytaire leptine induit une stimulation de l'AMPK et, par voie de 2903695 -3- conséquence, conduit à une augmentation de l'oxydation des acides gras dans le muscle squelettique (Minokoshi Y. et coll., Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase , Nature, 415, (2002), 339). Il a également été montré que l'adiponectine, une autre hormone adipocytaire qui 5 entraîne une amélioration du métabolisme des carbohydrates et des lipides, stimule l'AMPK dans le foie et le muscle squelettique (Yamauchi T. et coll., Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase , Nature Medicine, 8, (2002), 1288 ; Tomas E. et coll., Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular lo domain: Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation , PNAS, 99, (2002), 16309). Dans ces circonstances, l'activation de l'AMPK semble être indépendante de l'augmentation des taux cellulaires d'AMP et serait plutôt due à une phosphorylation par une ou plusieurs kinases non identifiées à ce jour. 15 En tenant compte des connaissances mentionnées ci-dessus de l'activation de l'AMPK, il est permis d'envisager des effets bénéfiques d'une activation in vivo de l'AMPK. Dans le foie, une diminution de l'expression des enzymes de la glucogénèse devrait entraîner une réduction de la production hépatique du glucose et une amélioration de l'homéostase du glucose, tandis que 20 l'inhibition et/ou la réduction de l'expression des enzymes clé du métabolisme lipidique conduirait à une diminution de la synthèse des acides gras et du cholestérol et à une augmentation de l'oxydation des acides gras. La stimulation de I'AMPK dans les muscles du squelette conduirait à une augmentation du captage du glucose et de l'oxydation des acides gras ce qui résulterait en une 25 amélioration de l'homéostase du glucose et, suite à une réduction de l'accumulation intra-myocyte de triglycéride, à une meilleure action de l'insuline. Enfin, l'augmentation de la dépense énergétique devrait conduire à une diminution du poids corporel. La combinaison de ces effets dans le syndrome métabolique peut laisser envisager une diminution significative du risque de développer des 30 pathologies cardiovasculaires. De nombreuses études effectuées chez les rongeurs supportent cette hypothèse (Bergeron R. et coll., Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1$-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker 2903695 -4 rats , Diabetes, 50, (2001), 1076 ; Song S. M. et. coll., 5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulinresistant diabeted (ob/ob) mice , Diabetologia, 45, (2002), 56 ; Halseth A. E. et. coll., Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR 5 decreases blood glucose concentrations , Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, (2002), 798 ; Buhl E. S. et coll., Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome , Diabetes, 51, (2002), 2199). La plus grande partie des études s'appuye sur les données obtenues avec l'AICAR, un activateur de Io l'AMPK (Codon J. M. et coll., 5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells , Eur. J. Biochem., 229, (1995), 558). De nombreuses études in vivo ont été conduites sur des modèles de rongeurs obèses (Bergeron R. et coll., Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-lf-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose 15 metabolism in lean and obese Zucker rats , Diabetes, 50, (2001), 1076 ; Song S. M. et coll., 5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulinresistant diabeted (ob/ob) mice , Diabetologia, 45, (2002), 56 ; Halseth A. E. et coll., Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations , Biochem. 20 Biophys. Res. Comm., 294, (2002), 798 ; Buhl E. S. et coll., Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome , Diabetes, 51, (2002), 2199). De plus, des études récentes ont monté que l'antidiabétique metformine pouvait activer l'AMPK à forte concentration (Zhou G. et coll., Role of AMP- 25 activated protein kinase in mechanism of metformin action , J. Clin. Invest., 108, (2001), 1167 ; Musi N. et coll., Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes , Diabetes, 51, (2002), 2074). D'autre part, des modèles d'animaux transgéniques développés ces dernières années ont montré que l'action de l'AICAR sur la stimulation du 30 transport du glucose était dépendante de l'activation de l'AMPK (Mu J. et coll., A rote for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle , Molecular Cell, 7, (2001), 1085), et par conséquent vraisemblablement non produite par un effet non spécifique ZMP (AICAR 2903695 -5 monophosphate). Des études similaires sur d'autres tissus devraient permettre de définir les conséquences de l'activation de l'AMPK. Ces éléments permettent de penser qu'une activation pharmacologique de dAMPK aura un effet bénéfique sur le syndrome métabolique avec une 5 amélioration du métabolisme du glucose et des lipides et une diminution du poids corporel. En dehors de l'AICAR (WO 02/09726), des activateurs d'AMPK ont été décrits (WO 2004/043957 ; US 2005/0038068 ; WO 2005/028464 ; JP 2005-225804).

Description de l'invention La présente invention concerne des dérivés d'imidazoles activateurs de dAMPK utilisables dans le traitement du diabète et des pathologies associées. Plus particulièrement l'invention se rapporte en premier lieu à l'utilisation des dérivés d'imidazoles de formule générale (1) suivante : dans laquelle : A représente ùNHù, ou ùOù ; * R1 est choisi parmi : alkyle(C1-C8), linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cycloalkyle, alkoxy, carboxy et alkylcarbonyle ; - aryle(C6-C14) éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Y, identiques ou différents ; aryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Y, identiques ou différents ; - aryl(C6-C14)oxyalkyle(C1-C8), le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Y, identiques ou différents ; 2903695 -6 hétéroaryle(C6-C14), hétéroaryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), hétéroaryl(C6-C14)-oxyalkyle(C1-C8), le groupe hétéroaryle de chacun de ces groupes étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Y, identiques ou différents, étant entendu que ledit groupe hétéroaryle 5 peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre ; * R2 est choisi parmi : hydrogène ; - alkyle(C1-C8), linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou io plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cycloalkyle, alkoxy, carboxy et alkylcarbonyle ; -cycloalkyle(C3-C10) éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cycloalkyle, alkoxy, carboxy et alkylcarbonyle ; 15 - aryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi amino, hydroxy, cyano, thio, halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkyl(C1-C8)thio , alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8), et Y ; 20 acyle(C2-C14), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi amino, hydroxy, cyano, thio, halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkyl(C1-C8)thio, alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8), et Y ; et * R3 représente l'hydrogène ou alkyle(C1-C8), linéaire ou ramifié, 25 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cycloalkyle, alkoxy, carboxy et alkylcarbonyle ; ; * Y est choisi parmi hydrogène, amino, nitro, hydroxy, cyano, thio, halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkoxy(C1-C8)carbonyle, alkyl(C1-C8)thio, alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8), où T est choisi parmi : H E--NHNH2 , et EûNH~N~T , O 30 2903695 -7- - alkyle(C1-C8), linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; - cycloalkyle(C3-C1o) éventuellement substitué ; - aryle(C6-C14) éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, cyano, alkoxy(C1-C8), s cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8)carbonyle, hydroxycarbonyle, et alkyl(C1-C8)thio ; - aryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, cyano, alkoxy(C1-C8), cycloalkyle(C3-C10)alkyle(C1-C8), io alkoxy(C1-C8)carbonyle, hydroxycarbonyle, et alkyl(C1-C8)thio ; - hétéroaryle(C6-C14), hétéroaryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), hétéroaryl(C6-C14)-oxyalkyle(C1-C8), le groupe hétéroaryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkoxy(C1-C8), 15 cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8)carbonyle, hydroxy-carbonyle, et alkyl(C1-C8)thio ; étant entendu que ledit groupe hétéroaryle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre. 20 L'invention concerne également l'utilisation des éventuels isomères, géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées notamment oxyde d'amine, des thioéthers et des hydrates des composés de formule (1) ci-dessus définie, ainsi que l'utilisation de leurs éventuels sels avec un acide ou une base, 25 acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique. Dans la formule (1) ci-dessus, la ligne en pointillés matérialise la présence d'une double liaison entre l'un des deux atomes d'azote et l'atome de carbone 30 porteur de l'atome d'hydrogène. Les composés de formule (1) peuvent donc être représentés soit par la formule (11), soit par la formule (12) : 2903695 -8 H H Par ailleurs, dans la présente description les termes utilisés ont les 5 significations suivantes : - le terme alkyle(C1-C8) désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone. De façon non limitative, parmi les radicaux alkyle en C1-C8, on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle et octyle ; so - le terme acyle(C1-C8) désigne groupe de formule O dans laquelle R' représente l'hydrogène ou un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 7 atomes de carbones. De façon non limitative, on peut citer comme radical acyle comprenant de 1 à 8 atomes de 15 carbone les radicaux, formyle, acétyle, propionyle, butanoyle, pentanoyle, hexanoyle, heptanoyle, octanoyle, isopropionyle, isobutanoyle et 2,2-diméthylacétyle ; - le terme alkoxy se réfère au terme alkyl-oxy ; - le terme halogène(s) se réfère de façon non limitative au fluor, 20 au chlore, ou au brome ; - le terme aryle(C6-C14) se réfère à un groupe aromatique, mono- ou poly-cyclique, ayant de 6 à 14 atomes de carbone, au moins un des cycles ayant un système d'électrons conjugués n, et comprend les biaryles qui peuvent être optionnellement substitués, comme indiqué supra pour les aryles. On 25 citera en particulier les radicaux biphényle, phényle, naphtyle, anthryle, phénanthryle, indanyle et tétralyle ; - le terme hétéroaryle(C6-C14) se réfère à un hétérocycle aromatique, monoou poly-cyclique, ayant de 6 à 14 sommets, avec de 1 à 4 2903695 -9hétéroatomes, les autres atomes étant des atomes de carbone. Parmi les hétéroatomes on citera en particulier l'oxygène, le soufre et l'azote. Parmi les radicaux hétéroaryles on citera plus particulièrement les radicaux furanyle, thiényle, pyridyle, pyrrolyle, pyrimidyle, pyrazinyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 5 isoxazolyle, quinolyle et thiazolyle ; le terme cycloalkyle(C3-Cio) se réfère à un cycle hydrocarboné saturé et comprend des radicaux mono-, bi- ou poly- cycliques ayant de 3 à 10 atomes de carbones. On citera de façon non limitative les radicaux, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle. 10 Les bases utilisables pour la formation de sels de composés de formule (1) sont des bases organiques ou minérales. Les sels résultants sont par exemple les sels formés avec des métaux et notamment des métaux alcalins, alcalino-terreux et de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le 15 magnésium, l'aluminium) ou avec des bases comme l'ammoniac ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques, ou avec des osamines (telles que la méglumine) ou avec des aminoalcools (tels que le 3-aminobutanol et le 2-aminoéthanol). 20 Les acides utilisables pour la formulation de sels de composés de formule (1) sont des acides minéraux ou organiques. Parmi les acides minéraux, on citera à titre d'exemple et de manière non limitative les acides minéraux suivants : l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfamique. Parmi les acides organiques on citera à titre 25 d'exemple et de manière non limitative les acides organiques suivants : l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide pivalique, l'acide diéthylacétique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide pimélique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide ascorbique, l'acide nicotinique, l'acide 30 isonicotinique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide éthanedisulfonique, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide para-toluènesulfonique, l'acide naphthalène-monosulfonique, l'acide naphthalènedisulfonique, l'acide laurylsulfurique. 2903695 ù 10 ù L'invention se rapporte également aux sels chiraux utilisés pour la séparation des racémates. À titre d'exemple, les acides chiraux suivants sont utilisés : acide (+)-D-di- 5 O-benzoyltartrique, acide (-)-L-di-O-benzoyltartrique, acide (-)-L-d i-O,O'-p-toluyl-L-tartrique, acide (+)-D-di-O,O'-p-toluyl-L-tartrique, acide (R)-(+)-malique, acide (S)-(-)-malique, acide (+)-camphanique, acide (-)-camphanique, acide R-(-)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl-hydrogénophosphonique, acide (+)-camphorique, acide (-)- camphorique, acide (S)-(+)-2-phénylpropionique, acide (R)-(+)-2- 10 phénylpropionique , acide D-(-)-mandélique, acide L-(+)-mandélique, acide D-tartrique, acide L-tartrique, ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entre eux. De façon préférentielle, l'acide chiral est choisi parmi l'acide (-)-di-O,O'-ptotuyl-L-tartrique, l'acide (+)-D-di-0,0'-p-toluyl-D-tartrique, l'acide (R)-(-)-1,1'binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide L-tartrique, l'acide D-tartrique ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entre eux. On peut également éventuellement utiliser des amines chirales, et par exemple la quinine, la brucine, la (S)-1-(benzyloxyméthyl)propylamine (III), la (-)-éphédrine, la (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tétraméthyl-5-phényl-1,3-oxazolidine, la 20 (R)-1-phényl-2-p-tolyléthylamine, le (S)-phénylglycinol, la (-)-N-méthyléphédrine, le (+)-(2S,3R)-4-diméthylamino-3-méthyl-1,2-diphényl-2-butanol, le (S)-phénylglycinol, la (S)-a-méthylbenzylamine ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entres elles. 25 Les composés de formule (1) ci-dessus comprennent également les pro-drogues de ces composés. Par pro-drogues , on entend des composés qui, une fois administrés dans un système biologique, sont transformés en composés de formule (1) (composé biologiquement actif), chimiquement et/ou biologiquement, par réaction(s) chimique(s) spontanée(s), par réaction(s) 30 chimiques catalysée(s) par un ou plusieurs enzymes et/ou par réaction(s) chimique(s) métabolique(s). Les pro-drogues conventionnelles sont formées en utilisant des groupes reliés à un groupement fonctionnel, tel que hydroxy, thio, carboxy, 2903695 -11 alkylcarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, associé à l'activateur AMPK, et qui se séparent in vivo. À titre d'exemples non limitatifs de pro-drogues conventionnelles, on peut citer les esters carboxyliques, où le groupe ester est alkyle, aryle, aralkyle, 5 acyloxyalkyle, alkoxycarbonyloxyalkyle, ainsi que les esters des groupes hydroxy, thio et amines, où le groupement attaché est un acyle, un alkoxycarbonyle, aminocarbonyle, phosphate ou sulfate. Les pro-drogues doivent subir au moins une transformation chimique pour produire le composé qui est biologiquement actif, ou bien être un précurseur du composé biologiquement actif. Dans certains io cas, la pro-drogue est biologiquement active, généralement cependant moins que le composé lui-même, et est utile pour améliorer l'efficacité ou la non-toxicité par le biais d'amélioration de biodisponibilité orale, de demi-vie pharmacodynamique, et autres. 15 Parmi les composés de formule (1), objets de l'utilisation selon la présente invention, certains sont déjà connus. Ainsi, le brevet US-4,140,788 décrit des dérivés d'imidazole utilisés dans le traitement de la tumeur Sarcoma 180 et répondant à la formule générale (1) dans laquelle A représente ûNHû, et R' et R3 représentent chacun 20 indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, alkyle(C,-C3), alcényle(C3-05), ou benzyle éventuellement substitué par alkoxy(C,-C3), et R2 représente hydrogène, alkyle(Cl-C3), ou benzyle éventuellement substitué par alkoxy(CI-C3). Le brevet JP-57048971 divulgue des dérivés d'imidazole à activité anti-inflammatoire de formule générale (1), dans laquelle A = ûNHû, R3 et R2 25 représentent chacun l'atome d'hydrogène, et R' représente benzyle ou benzyle substitué en position 4 par nitro ou méthoxy. Ces mêmes composés apparaissent également dans la publication de Tarumi Y. et coll., J. Het. Chem., 21(3), (1984), 849-854. Les dérivés de 4-carbométhoxy-5-hydroxy-imidazole décrit par Hosmane 30 R. S. et B. B. Lim (Tet. Lett., 26(16), (1985), 1915-1918 ; J. Org. Chem., 50(25), (1985), 5111-5115) répondent à la formule générale (1) dans laquelle A représente l'oxygène, R3 représente méthyle, R2 représente l'hydrogène et R' est choisi parmi l'hydrogène, alkyle (C1-C4), benzyle et cyclohexyle. 2903695 ù 12 Également, le 5-méthoxy-1-méthyl-1H-imidazole-4-carboxamide est connu (J. Het. Chem., 20(4), (1983), 875-885). La présente invention concerne en outre les nouveaux dérivés d'imidazole 5 de formule générale (1') : dans laquelle : io A représente ûNHû, ou ûOû ; R'1 est choisi parmi : alkyle(C5-C8), linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cycloalkyle, alkoxy, carboxy et alkylcarbonyle ; 15 - aryle(C6-C14) éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Y', identiques ou différents ; - aryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Y, identiques ou différents ; - aryl(C6-C14)oxyalkyle(C1-C8), le groupement aryle étant éventuellement 20 substitué par un ou plusieurs groupes Y', identiques ou différents ; - hétéroaryle(C6-C14), hétéroaryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), hétéroaryl(C6-C14)-oxyalkyle(C1-C8), le groupe hétéroaryle de chacun de ces groupes étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Y', identiques ou différents, étant entendu que ledit groupe hétéroaryle 25 peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre ; R'2 est choisi parmi : - hydrogène ; R' 0 (1 ') 2903695 ù 13- - alkyle(C1-C8), linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cycloalkyle, alkoxy, carboxy et alkylcarbonyle ; cycloalkyle(C3-C1o) éventuellement substitué par un ou plusieurs 5 groupements, identiques ou différents, choisis parmi cycloalkyle, alkoxy, carboxy et alkylcarbonyle ; - aryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi amino, hydroxy, cyano, thio, halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), io alkyl(C1-C8)thio , alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8), et Y' ; acyle(C2-C14), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi amino, hydroxy, cyano, thio, halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkyl(C1-C8)thio, alkyl(C1-C8)amino, 15 aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8), et Y' ; et R3 représente l'hydrogène ou alkyle(C1-C8), linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cycloalkyle, alkoxy, carboxy et alkylcarbonyle ; Y est choisi parmi hydrogène, amino, nitro, hydroxy, cyano, thio, 20 halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkoxy(C1-C8)carbonyle, alkyl(C1-C8)thio, alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8), H ùEùNHT , EùNHNH2 , et EùNH~N~T ; O O O où T est choisi parmi : alkyle(C1-C8), linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; 25 - cycloalkyle(C3-C1o) éventuellement substitué ; aryle(C6-C14) éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, cyano, alkoxy(C1-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8)carbonyle, hydroxycarbonyle, et alkyl(C1-C8)thio ; 30 - aryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi 2903695 ù 14 halogène, cyano, alkoxy(C1-C8), cycloalkyle(C3-C10)alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8)carbonyle, hydroxycarbonyle, et alkyl(C1-C8)thio ; - hétéroaryle(C6-C14), hétéroaryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), hétéroaryl(C6-C14)-oxyalkyle(C1-C8), le groupe hétéroaryle de chacun de ces groupes 5 pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkoxy(C1-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8)carbonyle, hydroxy-carbonyle, et alkyl(C1-C8)thio ; étant entendu que ledit groupe hétéroaryle peut comprendre un ou 10 plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre ; avec la restriction que lorsque R'2 représente l'hydrogène, alors R'1 ne peut représenter benzyle ou benzyle substitué en position 4 par nitro ou méthoxy, 15 et leurs éventuels isomères, géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées notamment oxyde d'amine, thioéthers et hydrates, ainsi que leurs éventuels sels d'addition avec un acide ou une base, acceptables dupoint de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces 20 composés, acceptables du point de vue pharmaceutique. II doit être compris que l'ensemble des composés de formule générale (1') est inclus dans la formule générale (1) précédemment définie. Ainsi, sauf indication contraire, toutes les définitions données pour les composés de formule 25 (1) s'appliquent aux composés de formule (1'). Dans la suite du présent exposé, et sauf indication contraire, le terme composé(s) de formule (1) signifie composé(s) de formule (1) ou de formule (1') . Pour les besoins de la présente invention, on préfère les composés de formule (1) pour lesquels A représente ûNHû, et de préférence encore les 30 5 2903695 -15 composés de formule (1) pour lesquels A représente ûNHû et R3 représente hydrogène. Selon une variante, on préfère les composés de formule (1) pour lesquels A représente -0û. Un premier sous-groupe préféré selon l'invention correspond aux composés de formule (1') dans laquelle A représente ûNHû et R'3 représente l'hydrogène, ledit sous-groupe étant représenté par la formule (1A) : H2N H O~ N io R' (1A) dans laquelle R'' et R'2 sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (1'), avec la restriction que lorsque R'2 représente l'hydrogène, alors R'' ne peut représenter benzyle ou benzyle substitué en position 4 par nitro ou méthoxy, 15 leurs éventuels isomères, géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, de thioéthers, les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, 20 acceptables du point de vue pharmaceutique. Un deuxième sous-groupe préféré correspond aux composés de formule (1') selon l'invention, dans lesquels ûAû est -0û, et représentés par la formule (1B) : 25 2903695 -16 R,3B H \ R' (1B) dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis précédemment, et R'3B représente alkyle(C1-C8), avec la restriction que lorsque R'2 représente l'hydrogène, alors R'1 ne 5 peut représenter benzyle ou benzyle substitué en position 4 par nitro ou méthoxy, leurs éventuels isomères, géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, de thioéthers, les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du Io point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique. Un troisième sous-groupe préféré correspond aux composés de formule (1'), selon l'invention, représentés par la formule (1C) : dans laquelle R'1 est tel que défini précédemment et R'2C est choisi parmi hydrogène, alkyle(C1-C8) et acyle(C2-C14), 20 avec la restriction que lorsque R'2 représente l'hydrogène, alors R'1 ne peut représenter benzyle ou benzyle substitué en position 4 par nitro ou méthoxy, leurs éventuels isomères, géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, de thioéthers, les solvates et les hydrates de ces composés ; 15 H (1C) 2903695 -17 ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique. 5 Parmi les composés de formule (1C) ci-dessus définie, on préfère en outre les composés de formule (1Ca) : (1 Ca) lo dans laquelle R'2C représente l'hydrogène, alkyle (C1-C8), acyle (C2-C14) et Y' est tel que défini précédemment pour les composés de formule (1'), avec la restriction que lorsque R'2 représente l'hydrogène, alors Y' ne peut représenter hydrogène, nitro ou méthoxy, leurs éventuels isomères, géométriques et/ou optiques, épimères et 15 formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, de thioéthers, les solvates et les hydrates de ces composés, ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique. 20 Un sous-groupe plus particulièrement préféré parmi les composés de formule (1 Ca) est défini par les composés représentés par la formule (1 Caa) : (lCaa) H i N 25 2903695 ù 18 dans laquelle R'2C représente l'hydrogène, alkyle (C1-C8), acyle (C2-C14) et T' est tel que défini précédemment pour les composés de formule (1'), leurs éventuels isomères, géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, de 5 thioéthers, les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique. io Un autre sous-groupe plus particulièrement préféré parmi les composés de formule (1 Ca) définie précédemment est constitué des composés représentés par la formule (1 Cb) : H N T' N (lCb) dans laquelle R'2C représente l'hydrogène, alkyle (C1-C8), acyle (C2-C14) et .15 T' est tel que défini précédemment pour les composés de formule (1'), leurs éventuels isomères, géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, de thioéthers, les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que leurs éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du 20 point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique. Plus particulièrement, on préfère les composés de formule (1) choisis parmi: 25 01) le 5-hydroxy-1-(2-phénoxyéthyl)-1 H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle ; 2) le 5-hydroxy-1-[2-(-4-cyanophénoxy)éthyl]-1 H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle ; 3) le 5-hydroxy-1-[2-(-4-fluorophénoxy)éthyl]-1 H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle ; 2903695 ù 19 4) le 5-hydroxy-1-{2-[-4(méthoxycarbonyl)phénoxy]éthyl}-1 H-imidazole-4-carboxylate éthyle ; 5) le 1-benzyl-5-méthoxy-IH-imidazole-4-carboxylate d'éthyle ; 6) le 1-[2-(4-fluorophénoxy)éthyl]-5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide ; s 07) le 5-hydroxy-1-(2-phénoxy-éthyl)-1H-imidazole-4-carboxamide ; 8) le 1-[2-(4-cyanophénoxy)-éthyl]-5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide ; 9) le 4-[2-(4-carbamoyl-5-hydroxy-imidazol-1-yl)éthoxy]benzoate de méthyle ; 10) le 5-hydroxy-3-[4-(3-méthoxybenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; io 11) le 3-(4-acétylaminobenzyl)-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; 12) le 3-(4-benzoylaminobenzyl)-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; 13) le 3-[4-(cyclohexanecarbonylamino)benzyl] -5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; 14) le 5-hydroxy-3-[4-(4-méthoxybenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4carboxamide ; 15) le 3-[4-(3,3-d iméthylbutyrylamino)benzyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4- carboxamide ; 16) le 5-hydroxy-3-[4-(4-fluorobenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4- carboxamide ; 20 17) le 5-hydroxy-3-{4-[(naphtalène-1-carbonyl)amino]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; 18) le 3-[4-(3-cyclopentylpropionylamino)benzyl] -5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; 19) le 5-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)imidazole-4-carboxamide ; 25 20) le 5-hydroxy-3-(4-chlorobenzyl)imidazole-4-carboxamide ; 21) le 5-hydroxy-3-[4-(éthoxycarbonyl)benzyl]imidazole-4-carboxamide ; 22) le 5-hydroxy-3-phénylimidazole-4-carboxamide ; 23) le 5-hydroxy-3-(2-phénoxyéthyl)-3H-imidazole-4-carboxamide ; 24) le 3-[2-(4-fluorophénoxy)éthyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; 30 25) le 3-[2-(4-cyanophénoxy)éthyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; 26) le 4-[2-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-yl)éthoxy]benzoate de méthyle ; 27) le 3-(4-aminobenzyl)-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; 28) le 4-carboxamide-5-hydroxy-3-phénylimidazole ; 2903695 -20 29) le 5-méthoxy-3-(4-nitrobenzyl)-3H-imidazole-4-carboxamide ; 30) le 5-benzyloxy-3-(4-nitrobenzyl)-3H-imidazole-4-carboxamide ; 31) le 5-hydroxy-3-[4-(3-méthoxybenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4- carboxamide ; 5 32) le 3-{4-[2-(4-chlorophényl)acétylamino]benzyl} -5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; 33) le 5-hydroxy-3-[4-(4-chlorobenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4- carboxamide ; 34) le 3-(4-hexanoylaminobenzyl)-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; io 35) le 5-hydroxy-3-[4-(2-fluorobenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; 36) le 5-hydroxy-3-[4-(4-méthylbenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4carboxamide ; 37) le 5-hydroxy-3-[4-(2-méthoxybenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4carboxamide ; 38) le 5-hydroxy-3-{4-[(naphtalène-2-carbonyl)amino]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; 39) le 5-hydroxy-3-{4-[2-(4-nitrophényl)acétylamino]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; 20 40) le 5-hydroxy-3-[4-(2-phénylbutyrylamino)benzyl]-3H-imidazole-4- carboxamide ; 41) le 3-[4-(2-furan-2-ylacétylamino)benzyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4carboxamide ; 42) le 5-hydroxy-3-[4-(2-thiophén-2-ylacétylamino)benzyl]-3H-imidazole-4carboxamide ; 43) le 5-méthoxy-3-{4-[(naphtalène-1-carbonyl)amino]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; 44) le 5-acétyloxy-3-[4-(4-acétylamino)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; 45) le 5-hydroxy-3-[4-(3-phényluréido)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; 3o 46) le 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-méthoxyphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; 47) le 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-chlorophényl)uréido] benzyl}-3H-imidazole-4carboxamide ; 2903695 -21 48) le 3-[4-(3-cyclohexyluréido)benzyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; 49) le 3-[4-(3-cyclopentyluréido)benzyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; 50) le 5-hydroxy-3-[4-(3-naphtalén-1-yluréido)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; 5 51) le 5-hydroxy-3-[4-(3-naphtalén-2-yluréido)benzyl]-3H-imidazole-4carboxamide ; 52) le 5-hydroxy-3-{4-[3-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-1-yl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; 53) le 3-[4-(3-éthyluréido)benzyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; 10 54) le 3-[4-(3-benzyluréido)benzyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; 55) le 5-hydroxy-3-[4-(3-m-tolyluréido)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; 56) le 5-hydroxy-3-{4-[3-(3-méthoxyphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; 57) le 3-{4-[3-(2-fluorobenzyl)uréido] benzyl}-5-hydroxy-3H-imidazole-4- 15 carboxamide ; 58) le 5-hydroxy-3-{4-[3-(2-méthoxyphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; 59) le 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-éthylphényl)uréido] benzyl}-3H-imidazole-4carboxamide ; 20 60) le 5-hydroxy-3-{4-[3-(3-méthylsulfanylphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; 61) le 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-méthylsulfanylphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; 62) le 5-hydroxy-3-[4-(3-indan-5-yluréido)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; 25 63) le 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-fluorophényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; 64) le 5-hydroxy-3-{4-[3-(2-chlorophényl)uréido] benzyl}-3H-imidazole-4carboxamide ; 65) le 5-hydroxy-3-{4-[3-(2-trifluorométhylphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-3o carboxamide ; 66) le 5-hydroxy-3-{4-[3-(3-trifluorométhylphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; 2903695 -22 67) le 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-trifluorométhylphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; 68) le 3-{3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-ylméthyl)phényl]uréido}benzoate d'éthyle ; 5 69) l'acide 3-{3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-ylméthyl)phényl]uréido} -benzoïque ; 70) le 4-{3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-ylméthyl)phényl]-uréido} benzoate d'éthyle ; 71) l'acide 4-{3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-ylméthyl)phényl]uréido}-10 benzoïque ; 72) le 2-{3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-ylméthyl)phényl]uréido}benzoate d'éthyle ; et 73) le {3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-ylméthyl)phényl]uréido}-acétate d'éthyle. 15 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de ces composés de formule (1) ou (1'), caractérisé en ce que l'on engage dans une réaction de cyclisation un composé de formule (4a) ou (4b) : O H 1 R3A~/NH2 R~A~/N.R1 ON ONH2 H (4a) 20 dans lesquelles R1 et R3 sont tels que définis précédemment, ladite réaction de cyclisation étant réalisé selon des méthodes connues, par exemple, avec de l'orthoformiate d'éthyle [HC(OC2H5)3], pour conduire aux imidazoles de formule (10H) : O R3N H HO (1oH) 25 correspondant aux composés de formule (1), dans laquelle R2 représente hydrogène, O (4b) 20 2903695 -23 imidazoles de formule (1oH), dont le groupement hydroxy peut être éthérifié, selon des techniques classiques connues de l'homme du métier, par exemple à l'aide d'un réactif de formule R-X, où R possède la même définition que R2 défini précédemment, l'hydrogène excepté, et X représente un atome 5 d'halogène, pour conduire aux composés de formule (1 R) : O R3 N A N RO N (1 R) l'ensemble des composés de formules (1 0H) et (IR) formant l'ensemble des composés de formule (1). 10 Le réactif (4) de départ est soit disponible dans le commerce, soit obtenu par les voies de synthèse chimique classique connues de l'homme du métier. Le procédé général de préparation des composés de formule (1) décrit ci-15 dessus s'applique mutatis mutandis aux composés de formule (1'). Selon un mode de réalisation avantageux, les composés de formule (1A) - c'est-à-dire les composés de formule (1') pour lesquels R'3 = H et A = NH - peuvent également être préparés selon le schéma réactionnel suivant : G G i i H,N CO OC H (0) COOH 9 I H~NCONH2 2 5 CONHR't (3A) déprotection NH3, MeOH R'1NH2 (5A) dicyciohexylcarbodiimide h yd roxybe n zotri a zo l e H,N000C2H5 CONHR'1 (2A) R''(1AoH) (4A) XùR' schéma dans lequel : 2903695 -24 G représente un groupement protecteur choisi parmi Z (benzyloxy- carbonyle), BOC (tert-butoxycarbonyle) et Fmoc (fluorèneméthoxycarbonyle). Le malonate de départ (0) a été préparé selon la méthode décrite dans J. Org. Chem., 54(6), (1989), 1364-70. Les composés de formules (1AR) et (1AoH) 5 forment l'ensemble des composés de formule (1A) définis précédemment et sont obtenus en quatre étapes à partir du malonate (0) : - le composé (2A) est obtenu par réaction du composé (5A), dans lequel R'' a la définition indiquée précédemment, avec le malonate monoester (0) en présence ou non d'une base ; elle est conduite de préférence dans un solvant io inerte en présence d'un agent de condensation. Il n'y a pas de restriction particulière dans le choix des agents de condensation. Les agents préférés sont par exemple la dicyclohexylcarbodi-imide (DCC), le cyanophosphate de diéthyle (DEPC), le carbonyldi-imidazole, le diphénylphosphorylazide (DPPA), ou plus particulièrement le couple dicyclohexylcarbodi-imide / 1-hydroxybenzotriazole 15 (HBTO), ou le couple diéthylazodicarboxylate / triphénylphosphine ou le couple dicyclohexylcarbodi-mide / 1-hydroxybenzotriazole. On préfère plus particulièrement le couple dicyclohexylcarbodi-imide / 1-hydroxybenzotriazole . La réaction est conduite de préférence en présence d'un solvant inerte, tel que des hydrocarbures aromatiques par exemple le benzène, le toluène ou le xylène ; un 20 hydrocarbure halogéné et en particulier des hydrocarbures halogénés aliphatiques, tels que par exemple le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le chloroforme ; des esters tels que par exemple l'acétate d'éthyle ou l'acétate de propyle, des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane et le dioxane ; des amides tels que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'hexaméthyl- 25 phosphortriamide ; et des nitriles tels que l'acétonitrile. On préfère plus particulièrement les éthers, tels que le tétrahydrofurane, les hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, les amides, tels que le diméthylformamide et des esters, tels que l'acétate d'éthyle. La réaction peut se dérouler sur une grande plage de température, en particulier entre -10 C et 50 C, 30 de préférence entre -10 C et la température ambiante. La durée de la réaction varie selon de nombreux facteurs et en particulier la température de réaction et les réactifs utilisés. Elle est de préférence comprise entre 30 minutes et 24 heures ; 2903695 -25 - le composé de formule (3A) est obtenu par action de l'ammoniac sur le composé (2A), dans un solvant tel qu'un alcool, par exemple méthanol ou éthanol, à une température comprise entre 0 C et 30 C, de préférence centre 10 C et la température ambiante. La durée de la réaction varie selon de nombreux facteurs s et, en particulier, la température de réaction et les réactifs utilisés. Elle est de préférence comprise entre 30 minutes et 24 heures ; - Le composé de formule (4A) est obtenu par déprotection ( cleavage ) du groupement protecteur G, par exemple par hydrogénolyse selon des techniques connues, et par exemple telles que décrites dans Greene et coll., lo Protective Groups in Organic Synthesis , 2"d ed., John Wiley & Sons, New York, 1999, 17-292 ; - la cyclisation de (4A) en (1AOH) est effectuée selon Tarumi et coll. (US 4,140,788), c'est-à-dire par traitement de (4A) avec un excès d'orthoformiate d'éthyle dans un solvant polaire tel qu'un alcool, par exemple méthanol ou 15 éthanol, à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du milieu, en présence de quantités catalytiques d'acides, tels que l'acide paratoluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, l'acide sulfurique, et pendant une durée comprise 2 heures et 24 heures, de préférence entre 2 heures et 8 heures; 20 - le traitement de (1AoH) avec R'-X selon Atsumi et coll. (US 4,140,788) permet d'obtenir le composé (1AR), où R' a la même définition que R'2 , l'hydrogène excepté, et X représente un halogène, l'ensemble des composés de formules (1AoH) et (1AR) formant l'ensemble des composés de formule (1A). 25 Selon un autre mode de réalisation avantageux, les composés de formule (1 B) - c'est-à-dire les composés de formule (1') pour lesquels R'3 = R'3B et A = O - peuvent également être préparés selon le schéma réactionnel suivant : 2903695 -26 OMe N HC (OMe)3 O O R,3B/ R,3B R'1 (1 BOH) schéma dans lequel : L'aminomalonate (2B) est soit obtenu par les sources commerciales soit préparé selon la littérature (par exemple selon EP 811602). Le composé (3B) est s obtenu à partir de (2B) selon Lim et coll. (J. Org. Chem., 50(25), (1985), 5111-5115). La réaction de cyclisation de (3B) avec (5) pour obtenir (1 BoH) se fait également selon Lim et coll. (ibid.) (on pourra avantageusement remplacer l'acétonitrile ou le méthanol par de l'acétate d'éthyle), et la durée de la réaction est comprise de préférence entre 2 heures et 24 heures. Le composé (1 BoH) est io généralement obtenu sous forme de sel d'ammonium (1 Bo) avec l'amine (5) : R,3B O H I+ N H / R'l (1 Bo) Par traitement d'une solution aqueuse de (1 Bo) par un acide et plus particulièrement l'acide chlorhydrique, on obtient (1 BoH), qui est ensuite transformé en (1 BR) selon Atsumi et coll. (US 4,140,788), où R' a la même 15 définition que R'2, l'hydrogène excepté, l'ensemble des composés de formules (1 BoH) et (1 BR) formant l'ensemble des composés de formule (1 B). O (3B) HO NH2 R,3B/O \,/-\./ R,3B O O (2B) R,3B O R'\ O R'ùX 2903695 -27 Selon un autre mode de réalisation avantageux, les composés de formule (1C) - c'est-à-dire les composés de formule (1') pour lesquels R'3 = H et A = NH - peuvent également être préparés selon le schéma réactionnel suivant : CONH2 N CONH R'1NH2/TEA/éthanol CONH2 Br z CONH2 CH3COOH H CONH2 BrCONH2 (2C) 2 (3C) 5 R'ùX HC(OC2H5)3 EtOH / APTS (1CR) Le bromomalonamide (2C) est obtenu par exemple selon Hata Tsujiaki (Bull. Chem. Soc. Jap., 37(24), (1964), 547-549). L'obtention de (3C) par 10 condensation de R''NH2 avec (2C), l'obtention de (1CoH) par cyclisation de (3C) par condensation avec l'orthoformate d'éthyle et la réaction avec R'-X, où R' est tel que défini précédemment, pour obtenir (1CR) sont réalisés selon Atsumi et coll. (US 4,464,531). La condensation de R''NH2 avec (3C) est de préférence réalisée dans un solvant alcoolique anhydre (méthanol, éthanol par exemple), en présence 15 d'une base, telle que la triéthylamine ou la pyridine, pendant une durée comprise de préférence entre 2 heures et 8 heures, et à une température comprise entre la température ambiante et le reflux du solvant. La cyclisation de (3C) est réalisée avec un excès d'orthoformate d'éthyle, par exemple compris entre 4 et 10 équivalents par rapport à (3C), dans un solvant alcoolique anhydre, tels que ceux 20 définis ci-dessus, pendant une durée comprise de préférence entre 2 heures et 8 heures et à une température comprise entre la température ambiante et le reflux du solvant. L'ensemble des composés de formules (1 CoH) et (1 CR) forme l'ensemble des composés de formule (1C). 25 T'ùCOCI THF/Et3N TBDMS\ O N (4C) 2903695 -28 Selon encore un autre mode de réalisation avantageux, les composés de formules (lCaa) et (lCb) définis précédemment peuvent également être préparés selon le schéma réactionnel suivant : O NO2 H2N Chlorure de TBDMS TBDMSNO (2C) H2N HO NO2 Pd/C H2N NH2 H2N THF/HCI (lCaaoH) H2N (1 CaaR) (1CbR) 5 2903695 -29 Le composé (2C) est obtenu selon Tarumi et coll. (J. Het. Chem., 21(3), (1984), 849). La réaction de (2C) avec le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS) est réalisée selon les méthodes décrites dans la littérature (par exemple, Greene et coll., Protective Groups in Organic Synthesis , 2nd ed., John Wiley & 5 Sons, New York, 1999, 17-292 ; Slebocka-Tilk et coll., J. Org. Chem., 50, (1985), 4638). De préférence, on fait réagir le composé (2C) avec le TBDMS dans un solvant tel que le diméthylformamide, le toluène, l'acétone, en présence d'imidazole (1 éq.), à une température comprise entre 20 C et 80 C, pendant une durée comprise entre 2 heures et 8 heures. Par réduction catalytique de (3C) io selon des méthodes connues de la littérature, on obtient (4C). Obtention des amides de formule (1 Ca) : Le composé (4C) est placé dans un solvant, tel que le tétrahydrofurane anhydre, le diméthylformamide, le toluène ou autres. Il est ensuite traité selon les techniques connues de la chimie organique par un chlorure d'acyle, à une 15 température comprise de préférence entre 20 C et le reflux du solvant, et pendant une durée comprise de préférence entre 2 heures et 72 heures. On obtient ainsi le composé (5Ca) que l'on n'isole pas. Le clivage de l'éther silylé est ensuite effectué par traitement du composé (5Ca) en milieu acide selon les techniques connues de la chimie organique, pour conduire au composé (5CaoH) qui est ensuite 20 éventuellement traité par un composé de formule R'-X, comme indiqué précédemment pour conduire au composé (5CaR). L'ensemble des composés de formules (5CaoH) et (5CaR) forme l'ensemble des composés de formule (5Ca).

Obtention des urées de formule (1 Cb) : 25 Ces urées sont obtenues par un procédé similaire à celui décrit pour la préparation des composés (5Ca) mais en remplaçant le chlorure d'acyle par un isocyanate. La présente invention concerne également l'utilisation des composés de 30 formule (1) ou de leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique pour l'obtention de préparations pharmaceutiques. 2903695 -30 La présente invention concerne également les préparations pharmaceutiques qui contiennent au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. La présente invention concerne en outre des compositions s pharmaceutiques comprenant une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels, en association avec un ou plusieurs véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques de l'invention comprennent des formulations telles que les granulés, les poudres, les comprimés, les gélules, les io sirops, les émulsions, les suspensions, ainsi que les formes utilisées pour des administrations non-orales, comme par exemple les injections, les sprays, les suppositoires et autres. Les formes pharmaceutiques peuvent être préparées par les techniques conventionnelles connues. 15 La préparation d'une forme pharmaceutique solide administrée oralement peut par exemple être effectuée selon le procédé suivant : un excipient (par exemple le lactose, le saccharose, l'amidon, le mannitol, et autres), un désintégrant (par exemple le carbonate de calcium, la carboxyméthylcellulose de calcium, l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose de sodium, le dioxyde de 20 silicium colloïdal, la crosscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme de guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, l'amidon prégélatiné, l'alginate de sodium, le glycolate d'amidon, et autres), un liant (par exemple l'alpha-amidon, la gomme arabique, la carboxyméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylcellulose, l'acide 25 alginique, le carbomer, la dextrine, l'éthylcellulose, l'alginate de sodium, la maltodextrine, le glucose liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, l'hydroxyéthylcellulose, la méthylcellulose, la gomme de guar, etc.) et un lubrifiant (par exemple le talc, le stéarate de magnésium, le polyéthylène 6000, etc.) sont ajoutés au(x) principe(s) actif(s) et le mélange obtenu est ensuite comprimé. Si 30 cela est nécessaire, le comprimé peut être enrobé par les techniques connues, afin de masquer le goût (par exemple à l'aide de cacao en poudre, de menthe, de bornéol, de cannelle en poudre, etc.) ou pour permettre une dissolution entérique ou pour permettre une libération prolongée des principes actifs. Les produits 2903695 -31 d'enrobage qui peuvent être utilisés sont par exemple I'éthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, le polyoxyéthylène glycol, l'acétophtalate de cellulose, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, et l'Eudragit (copolymère acide méthacrylique-acide acrylique, l'OPADRY (hydroxypropylméthylcellulose + s macrogol + oxyde de titane + monohydrate de lactose). Des colorants acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent également être ajoutés (par exemple l'oxyde de fer jaune, l'oxyde de fer rouge, laque de jaune de quinoléine, etc.). Des formes pharmaceutiques telles que les comprimés, poudres, sachets et gélules peuvent être utilisées pour une administration orale. io Les formes pharmaceutiques liquides pour administration orale comprennent les solutions, les suspensions et les émulsions. Les solutions aqueuses peuvent être obtenues par solubilisation des principes actifs dans l'eau avec ensuite addition d'arômes, de colorants, de stabilisants et d'agents épaississants si nécessaire. Afin d'améliorer la solubilité, il est possible d'ajouter 15 de l'éthanol, du propylène glycol ou d'autres solvants non aqueux acceptables sur le plan pharmaceutique. Les suspensions aqueuses pour usage oral peuvent être obtenues par dispersion des principes actifs finement divisés dans l'eau avec un produit visqueux tel les gommes naturelles ou synthétiques, les résines, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium. 20 Les formes pharmaceutiques pour injection peuvent être par exemple obtenues selon le procédé suivant : le(s) principe(s) actif(s) sont dissous, mis en suspension ou en émulsion soit dans un milieu aqueux (par exemple de l'eau distillée, du sérum physiologique, une solution de Ringer, etc.), soit dans milieu huileux (par exemple une huile végétale telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame, 25 l'huile de graines de coton, l'huile de maïs, etc. ou le propylène glycol), avec un dispersant (par exemple le Tween 80, l'HCO 60 (Nikko Chemicals), le polyéthylène glycol, la carboxyméthylcellulose, l'alginate de sodium, etc.), un conservateur (par exemple le para-hydroxybenzoate de méthyle, le para-hydroxybenzoate de propyle, l'alcool benzylique, le chlorobutanol, le phénol, etc.), un 30 agent isotonique (par exemple le chlorure de sodium, le glycérol, lesorbitol, le glucose, etc.), ainsi que d'autres additifs. Si cela est souhaité, un agent solubilisant (par exemple le salicylate de sodium, l'acétate de sodium, etc.), un stabilisant (par exemple l'albumine de sérum humain) peuvent être ajoutés. 2903695 -32 Une forme pharmaceutique pour usage externe peut être obtenue à partir d'une composition solide, semi-solide ou liquide contenant le(s) principe(s) actif(s). Par exemple, pour obtenir une forme solide on traite le(s) principe(s) actif(s) seuls ou mélangés à des excipients (par exemple le lactose, le mannitol, l'amidon, la s cellulose microcristalline, le saccharose, etc.), un épaississant (par exemple des gommes naturelles, des dérivés de la cellulose, des polymères acryliques, etc.), de manière à les transformer en poudre. Les compositions pharmaceutiques liquides sont sensiblement préparées de la même manière que les formes pour injection comme indiquées précédemment. Les formes pharmaceutiques semi- io solides se présentent préférentiellement sous forme de gel aqueux ou huileux ou sous la forme d'une pommade. Ces compositions peuvent contenir de façon optionnelle un agent permettant un contrôle du pH (par exemple l'acide carbonique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide chlorhydrique, l'hydroxyde de sodium, etc.), et un conservateur (par exemple les esters de l'acide 15 para-hydroxybenzoïque, le chlorobutanol, le chlorure de benzalkonium, etc.), ainsi que d'autres additifs. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont utiles pour la prévention ou dans le traitement du diabète, de l'insulinorésistance, des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance (syndrome X), de 20 l'obésité. L'insulinorésistance se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (cf. Presse Médicale, 26(14), (1997), 671-677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques, tel que le diabète et plus particulièrement le diabète non-insulino-dépendant (diabète de type Il ou NIDDM), la dyslipidémie, 25 l'obésité, l'hypertension artérielle, ainsi que certaines complications cardiaques, microvasculaires et macrovasculaires comme l'athérosclérose, les rétinopathies et les neuropathies. À ce sujet, on se rapportera par exemple à Diabetes, 37, (1988), 1595-1607 ; Journal of Diabetes and its complications, 12, (1998), 110-119 ; Horm. 30 Res., 38, (1992), 28-32, ou encore à l'ouvrage Uncomplicated Guide to Diabetes Complications , Marvin E. Levin et al., 2002 traitant des complications du diabète et de ses effets sur les reins, le coeur, les yeux, les vaisseaux sanguins et les 2903695 -33 nerfs. Plus particulièrement, en ce qui concerne les neuropathies, on se reportera à Cur. Opin. Investig. Drugs, 7, (2006), 324-337. La présente invention a pour but de proposer une composition 5 pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (1) ou (1') permettant d'améliorer de manière significative l'état du patient diabétique. Notamment, les compositions pharmaceutiques de l'invention présentent une activité hypoglycémiante. Les composés de formule (1) ou (1') sont donc utiles dans le traitement des 10 pathologies associées à une hyperglycémie. Dans ce contexte, les doses et posologies efficaces d'administration des composés de l'invention, destinés à la prévention et au traitement d'un trouble ou état causé par ou associé à la modulation de l'activité de l'AMPK, dépend d'un grand nombre de facteurs, et par exemple de la nature du composé, de la taille du .15 patient, du but du traitement recherché, de la nature de la pathologie à traiter, de la composition pharmaceutique spécifique utilisée et des observations et des conclusions du médecin traitant. Par exemple, dans le cas d'une administration par voie orale, par exemple d'un comprimé ou d'une gélule, une posologie convenable des composés se situe 20 entre environ 0,1 mg/kg et environ 100 mg/kg de poids corporel par jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg et environ 50 mg/kg de poids corporel par jour, plus préférentiellement entre environ 1 mg/kg et environ 10 mg/kg de poids corporel par jour. Si l'on considère des poids corporel représentatifs de 10 kg et 100 kg, afin 25 d'illustrer la gamme de posologie journalière par voie orale qui peut être utilisée et comme décrit ci-dessus, des posologies convenables de composés de formule (1) ou (1') seront comprises entre environ 1-10 mg et 1000-10000 mg par jour, de préférence entre environ 5-50 mg et 500-5000 mg par jour, de préférence entre 10-100 mg et 100-1000 mg par jour de matière active comprenant un composé de 30 formule (1) selon l'invention. Ces gammes de posologie représentent des quantités totales de matière active par jour pour un patient donné. Le nombre d'administration par jour auquel une dose est administrée peut varier dans de grandes proportions en fonction des 2903695 -34 facteurs pharmacocinétiques et pharmacologiques tels que la demi-vie de la matière active, qui reflète son taux de catabolisme et de clairance, ainsi que les niveaux minima et optima de plasma sanguin ou d'autres fluides corporels de ladite matière active atteints chez les patients et qui sont requis pour une efficacité 5 thérapeutique. De nombreux autres facteurs doivent également être considérés pour décider du nombre d'administrations journalières et de la quantité de matière active qui doit être administrée en une fois. Parmi ces autres facteurs, et non des moindres, on trouve la réponse individuelle du patient à traiter. io Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les pourcentages sont exprimés en poids, sauf mention contraire. 15 Les composés ont été caractérisés notamment par les techniques analytiques suivantes : - RMN : Les spectres RMN ont été obtenus à l'aide d'un spectromètre RMN Brücker advanced DPX 200 MHz ou d'un spectromètre RMN Brücker advanced DPX 500 MHz. 20 Masse : Les masses ont été déterminées par H.P.L.C. couplée à un détecteur de masse Agilent Série 1100. Point de fusion : Les points de fusion (F) ont été mesurés sur un banc de type Ktifler Leica VMBH. Abréviations utilisées : 25 RMN : Résonance Magnétique Nucléaire ; SM : Spectre de Masse ; F : point de fusion ; Rdt : Rendement ; DMSO : Diméthylsulfoxyde 30 DMF : Diméthylformamide ; THF : Tétrahydrofurane ; TBDMS : Tert-butyldiméthylsilyle ; s : singulet ; 2903695 -35 d : doublet ; t : triplet ; q : quadruplet ; o : octuplet ; s m : massif complexe. Les déplacements chimiques d sont exprimés en ppm. Composés de formule (1A) : io A) Préparation des amines de formule (5A) : Les amines (5A) sont obtenues selon le schéma réactionnel ci-dessous : R2/0 + Br (6A) O R2/ NH2 (5A) 15 I) Préparation des composés de formule (7A) : Amine (7A)-1 : 2-(2-(4-fluorophénoxy)éthyl)isoindole-1,3-dione (R2 = 4-fluorophényle) On chauffe un mélange de 5 g (22,8 mmol) de 1-(2-bromoéthoxy)-4fluorobenzène (6A), et de 4,23 g de phtalimidure de potassium (22,8 mmol) dans 20 21 ml de DMF pendant 1 heure (température bain d'huile = 100 C). Lorsque le milieu est revenu à température ambiante, on ajoute une solution de chlorure de sodium (NaCI) saturée (150 ml environ) et d'acétate d'éthyle (100 ml environ). Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec 3 x 80 ml d'acétate 25 d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec 2 x 80 ml de NaCl et 2 x 80 ml d'eau. O (7A) O R2 2903695 -36 La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) et concentrée. On obtient 6,20 g d'un solide blanc. Rdt : 95% 5 F = 120 C RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 4,12 (t, 2H) ; 4,36 (t, 2H) ; 7,08 (d, 2H) ; 7,25 (t, 2H) ; 8, 03 (s, 4H). Pureté = 98% SM (APCI) m/z : 286[M+H]+ io De même, on a préparé : Amine (7A)-2 : 2-(2-(4-cyanophénoxy)éthyl)isoindole-1,3-dione Rdt : 100% F = 186 C 15 RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 4,04 (t, 2H) ; 4,20 (t, 2H) ; 6,82 (d, 2H) ; 7,44 (d, 2H) ; 7,76 (s, 2H) ; 7,77 (s, 2H). Pureté = 92% SM (APCI) m/z : 293[M+H]+ 20 Amine (7A)-3 : 4-[2-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)éthoxy]benzoate de méthyle Rdt : 93% F = 127 C RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 3,75 (s, 3H) ; 3,94 (t, 2H) ; 4,26 (t, 2H) ; 6,97 25 (d, 2H) ; 7,83 (m, 6H). Pureté = 98% SM (APCI) m/z : 326[M+H]+ Il) Préparation des composés de formule (5A) : 30 Amine (5A)-1 : (4-fluorophénoxy)-éthylamine Dans un tricol de un litre, on chauffe à reflux 60 g du dérivé fluoré (7A)-1 (210 mmol) avec 1,1 équivalent d'hydrazine (11,2 ml) dans 500 ml d'éthanol absolu sous agitation pendant 3 heures. 2903695 -37 À chaud, le milieu devient jaune pâle et limpide, puis s'opacifie de nouveau (environ 30 min. après le début du reflux) et devient blanc. L'éthanol est évaporé sous vide. Aux 81,67 g de solide blanc restant, on ajoute 200 ml d'acide 5 chlorhydrique (HCI) IN jusqu'à pH 1. L'insoluble (phtalide hydrazide) est filtré et lavé à l'eau. On évapore sous vide les 2/3 du solvant puis on le congèle et on le lyophilise pendant la nuit. On obtient 32 g de cristaux blancs. io Rdt : 80% F= 192-194 C (chlorhydrate) RMN 1H (DMSO d en ppm) : 3,01 (t, 2H) ; 4,0 (t, 2H) ; 6,84 (t, 2H) ; 6,98 (t, 2H) ; 8,21 (s, 3H). Pureté = 100% 15 SM (APCI) m/z : 194[M+H]+ De même, on a préparé : Amine (5A)-2 : 4-(2-amino-éthoxy)benzonitrile Rdt : 80% 20 F= 260 C (chlorhydrate) RMN 1H (DMSO d en ppm) : 3,26 (t, 2H) ; 4,33 (t, 2H) ; 7,16 (d, 2H) ; 7,87 (d, 2H) ; 8,40 (s, 3H). Pureté = 100% SM (APCI) m/z : 199[M+H]+ 25 Amine (5A)-3 : 4-(2-amino-éthoxy)benzoate de méthyle Rdt : 77% F= 230 C (chlorhydrate) RMN 1H (DMSO d en ppm) : 3,30 (t, 2H) ; 3,69 (s, 3H) ; 4, 18 (t, 2H) ; 6,97 30 (d, 2H) ; 7,81 (d, 2H) ; 8,33 (s, 3H). Pureté = 100% SM (APCI) m/z : 232[M+H]+ 2903695 -38 B) Préparation des malonamides (2A) : Malonamide (2A)-1 : Ester éthylique de la 3-[[2-(4-fluorophénoxy)-éthyl]amino]-3-oxo-N-[(phénylméthoxy)carbonyl] alanine La 2-(4-fluorophénoxy)-éthylamine (5A-1) sous forme de chlorhydrate est 5 solubilisée dans l'eau et basifiée à la soude (NaOH) 1 N jusqu'à pH basique, puis extraite à l'éther. On obtient ainsi l'amine libre (rendement = 74%). Dans un tricol de 500 ml, on introduit le malonate monoester (0) (7,5 g), l'amine (5A)-1 (4,14 g) en solution éthanolique (30%) et l'hydroxybenzotriazole (HOBT) (3,97 g) dans 70 ml de THF. io Après dissolution complète, on refroidit le tout à -7 C puis on ajoute le DCC (5,5 g) dilué dans 30 ml de THF au goutte à goutte en 30 minutes. On laisse revenir le tout à température ambiante, puis on laisse sous agitation pendant 19 heures. À température ambiante, le milieu se trouble (précipité blanc). 15 Le précipité (dicyclohexylurée) est filtré et concentré à sec. On obtient 15,77 g d'un solide beige. Ce solide brut est repris avec de l'acétate d'éthyle (400 ml) et lavé avec : - HCI 1 N (150 ml) - Solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHCO3) (150 ml) 20 - Solution saturée NaCI (150 ml) - Eau (150 ml). Après séchage sur MgSO4 et évaporation du solvant, 9,34 g d'un solide beige sont obtenus. Rdt : 84% 25 F = 120 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : 1,08 (s, 3H) ; 3,41 (t, 2H) ; 3,93 (t, 2H) ; 4,07 (q, 2H) ; 6,89 (t, 2H) ; 7,08 (t, 2H) ; 7,31 (s, 4H) ; 7,83 (s, 1 H) ; 8,60 (t, 1H). Pureté = 67% SM (APCI) m/z : 419 [M+H]+ 30 Les composés suivants sont préparés selon des procédés similaires Malonamide (2A)-2 : Ester éthylique de la 3-[[2-(phénoxy)éthyl]amino]-3-oxo-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]alanine 2903695 -39 Rdt = 71% F= 85 C RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 1,15 (t, 3H) ; 3, 42 (t, 2H) ; 4,11 (m, 4H) ; 4,99 (d, 1H) ; 5,10 (s, 2H) ; 6,97 (s, 3H) ; 7, 39 (s, 7H). s Pureté = 99% SM (APCI) m/z : 401 [M+H]+ Malonamide (2A)-3: Ester éthylique de la 3-[[2-(4-cyanophénoxy)-éthyl]amino]-3-oxo-N-[(phénylméthoxy)carbonyl] alanine Io Rdt=68% F= 142-144 C RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 0,97 (massif, 3H) ; 3,26 (t, 2H) ; 3,91 (t, 4H) ; 4,25 (t, 2H) ; 6,93 (d, 2H) ; 7,16 (s, 5H) ; 7,58 (s, 1H) ; 7,67 (s, 1H). Pureté = 97% 15 SM (APCI) m/z : 426 [M+H]+ Malonamide (2A)-4 : Ester éthylique de la 3-[[2-(4-méthoxycarbonylphénoxy)éthyl]amino]-3-oxo-N-[(phénylméthoxy) carbonyl]alanine Rdt = 79% 20 F= 102 C RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 1,43 (t, 3H) ; 3,59 (s, 1H) ; 3,76 (t, 2H) ; 4,04 (s, 3H) ; 4,30 (m, 4H) ; 5,11 (s, 1 H) ; 5,29 (s, 2H) ; 7,26 (d, 2H) ; 7,59 (s, 5H) ; 8,13 (d, 2H) ; 8,90 (t, 1H). Pureté = 97% 25 SM (APCI) m/z : 459 [M+H]+ C) Préparation des malonamides (3A) : Malonamide (3A)-1 : [1-(aminocarbonyl)-2-[[2-(phénoxy)éthyl]amino]-2-oxoéthyl]carabamate de phénylméthyle 30 Dans un ballon de 250 ml, l'amide (2A)-2 (6 g ; 15 mmol) est mis en solution dans le méthanol (60 ml). On ajoute ensuite l'ammoniaque à 32% (25 ml) et on laisse sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. 2903695 -40 Le solvant est évaporé. Le résidu obtenu (solide beige) est repris dans l'éther isopropylique et filtré. Après séchage, on obtient 5,6 g d'un solide blanc. Rdt = 100% F= 133 C s RMN 'H (DMSO d en ppm) : 3,30 (m, 2H) ; 3,83 (t, 2H) ; 4,47 (d, 1 H) ; 4,90 (s, 2H) ; 6,78 (d, 3H) ; 7,20 (s, 8H) ; 8,22 (m,1 H). Pureté = 100 % SM (APCI) m/z : 372 [M+H]+ io Les composés suivants ont été préparés de manière similaire. Malonamide (3A)-2 : [1-(aminocarbonyl)-2-[[2-(4-fuorophénoxy)éthyl]-amino]-2-oxoéthyl] carbamate de phénylméthyle Rdt = 83% 15 F= 138 C RMN 1H (DMSO S en ppm) : 3,34 (s, 2H) ; 3,85 (s, 2H) ; 4,55 (s, 1 H) ; 4,93 (s, 2H) ; 6,84 (s, 3H) ; 6,99 (t, 4H) ; 7,24 (s, 5H) ; 8,22 (s,1 H). Pureté = 71% SM (APCI) m/z : 390 [M+H]+ 20 Malonamide (3A)-3 : [1-(aminocarbonyl)-2-[[2-(4-cyanophénoxy)éthyl]-amino]-2-oxoéthyl] carabamate de phénylméthyle Rdt = 62% F= 162 C 25 RMN 1H (DMSO 3 en ppm) : 3,56 (d, 2H) ; 4,15 (d, 1 H) ; 4,71 (d, 2H) ; 5,10 (s, 2H) ; 7,13 (d, 3H) ; 7,41 (s, 4H) ; 7,79 (d, 2H) ; 8,42 (t, 1H). Pureté = 92% SM (APCI) m/z : 397 [M+H]+ 30 Malonamide (3A)-4 : [1-(aminocarbonyl)-2-[[2-(4-méthoxycarbonylphénoxy)éthyl]amino] -2-oxoéthyl]carabamate de phénylméthyle Rdt = 53% F = 148 C 2903695 -41 RMN IH (DMSO ô en ppm) : 3,37 (d, 2H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,98 (t, 2H) ; 4, 55 (d, 1H) ; 4,93 (s, 2H) ; 6,91 (d, 2H) ; 7,25 (s, 8H) ; 7,82 (d, 2H) ; 8, 25 (t, 1H). Pureté = 96% SM (APCI) m/z : 430 [M+H]+ s D) Préparation des malonamides (4A) Malonamide (4A)-1 : 2-amino-N-[2-(4-fluorophénoxy)éthyl]malonamide L'amine (3A)-2 (3 g ; 7,7 mmol) est mise en solution dans le méthanol (170 ml) dans un erlenmeyer de 500 ml. io Après dissolution complète, on ajoute 300 mg de palladium (Pd) humide (10%) activé sur charbon, puis on purge le milieu à l'argon en arrêtant l'agitation. Une fois l'erlenmeyer inerté, on remplace l'argon par l'hydrogène. On agite à nouveau pendant 1 heure. L'hydrogénation étant terminée, on arrête l'agitation pour purger le milieu à is l'argon, puis on filtre le contenu de l'erlen sur Clarcel, et on concentre le méthanol. II reste 2,05 g d'un solide blanc. Rdt = 53% F = 148 C RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 3,51 (d, 2H) ; 4,01 (t, 2H) ; 7,14 (s, 5H) ; 7,34 20 (s, 2H) ; 8, 37 (s, 1H). Pureté = 65% SM (APCI) m/z : 256 [M+H]+ Les composés suivants ont été préparés de manière similaire : 25 Malonamide (4A)-2 : 2-Amino-N-[2-phénoxy-éthyl]malonamide Rdt = 64% F = 140-142 C RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 2,35 (s, 2H) ; 3,31 (d, 2H) ; 3,84 (t, 2H) ; 4,53 30 (d, 1H) ; 6,79 (d, 2H) ; 7,18 (s, 2H) ; 7,21 (s, 1H) ; 8,24 (t,1 H). Pureté = 94% SM (APCI) m/z : 238 [M+H]+ 2903695 -42 Malonamide (4A)-3 : 2-amino-N-[2-(4-cyanophénoxy)éthyl]malonamide Rdt = 94 F = 138 C RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 2,29 (d, 2H) ; 3,29 (t, 2H) ; 3,69 (t, 1 H) ; 3,89 5 (q, 2H) ; 6,87 (d, 2H) ; 7,51 (d, 2H) ; 8,28 (s, 2H). Pureté = 100 % SM (APCI) m/z : 263 [M+H]+ Malonamide (4A)-4 : 4-[2-(2-amino-2-carbamoyléthanoylamino)-io éthoxy]benzoate de méthyle Rdt=44% F = 157 C RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 2,08 (t, 2H) ; 3,18 (m, 5H) ; 3,34 (t, 2H) ; 3,93 (t, 1 H) ; 6,85 (d, 2H) ; 7,25 (s, 2H) ; 7,72 (d,2H) ; 8,13 (t, 1H). 15 Pureté = 100% SM (APCI) m/z : 296 [M+H]+ E) Préparation des imidazoles (1AoH) Exemple 1 : 1-[2-(4-fluorophénoxy)-éthyl]-5-hydroxy-1 H-imidazole-4-20 carboxamide Dans un tricol de 100 ml équipé d'un réfrigérant et d'une garde à chlorure de calcium (CaCl2), on met les réactifs (1 éq. de 2-amino-N-[2-(4-fluorophénoxy)-éthyl]malonamide 3 pour 5 eq. d'orthoformate d'éthyle à reflux dans l'éthanol absolu avec une quantité catalytique d'acide para-toluènesulfonique (APTS) 25 pendant 2 heures 30 minutes. Température bain d'huile = 110 C Température milieu réactionnel = 80 C Après retour à température ambiante, le précipité formé (solide vert) est isolé sur verre fritté et mis à sécher (270 mg). Le filtrat contenant également le 30 produit attendu est concentré à sec : 2 g d'un solide vert (total 2,27g) sont obtenus. Rdt = 96% F = 204 C 2903695 -43 RMN 1H (DMSO d en ppm) : 3,72 (t, 2H) ; 4,14 (t, 2H) ; 7,20 (m, 4H) ; 8,05 (s, 1 H) ; 12,83 (s, 1H). Pureté = 100% SM (APCI) m/z : 266 [M+H]+ Les composés suivants ont été préparés selon procédé similaire. Exemple 2 : 5-hydroxy-1-(2-phénoxy-éthyl)-1 H-imidazole-4- carboxamide io Rdt = 53% F = 192 C RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 3,26 (t, 2H) ; 3,78 (t, 2H) ; 6,73 (s, 2H) ; 7,12 (s, 5H) ; 7,31 (s, 1H). Pureté = 99 % 15 SM (APCI) m/z : 248 [M+H]+ Exemple 3 : 1-[2-(4-cyanophénoxy)-éthyl]-5-hydroxy-1 H-imidazole-4-carboxamide Rdt = 35% 20 F = 190 C RMN 1H (DMSO ô en ppm) :3,96 (t, 2H) ; 4,27 (t, 2H) ; 7,05 (m, 4H) ; 7,69 (d, 2H) ; 8,08 (s, 1H). Pureté = 91% SM (APCI) m/z : 273 [M+H]+ 25 Exemple 4 : 4-[2-(4-carbamoyl-5-hydroxy-imidazol-1-yl)éthoxy]- benzoate de méthyle Rdt = 35% F = 190 C 30 RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 3,82 (s, 3H) ; 4,17 (t, 2H) ; 4,34 (t, 2H) ; 7,08 (m, 4H) ; 7,94 (d, 2H) ; 8,22 (s, 1H). Pureté = 99 % SM (APCI) m/z : 306 [M+H]+ 5 2903695 -44 Composés de formule (1B) : A) Préparation de l'iminoéther (3B-1 : R4 = éthyle) : 2-méthoxyméthylène-amino-malonate de diéthyle s L'amine du chlorhydrate d'aminomalonate d'éthyle est libérée par ajout stoechiométrique de NaOH 1 N (0,13 mol = 130 ml) puis extraction au CH2Cl2. On obtient 17 g d'une huile peu colorée (rendement = 82%). Dans un tricol de un litre sous argon équipé d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on porte à reflux 516 ml de triéthylorthoformate avec une quantité io catalytique d'acide trifluoroacétique (CF3COOH) (640 pl). Température bain d'huile = 155 C Température milieu réactionnel = 130 C À reflux, on ajoute l'amine (18,1g ; 103,3 mmol) dans 100 ml d'acétonitrile au goutte à goutte pendant 5 heures. 15 Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé. On obtient 25,06 g d'une huile verte utilisée comme telle. Rdt = 100% (brut) RMN 1H (CDCI3 ô en ppm) : 1,44 (m, 9H) ; 3,72 (s, 1 H) ; 4,40 (q, 6H) ; 7,8 (s, 1H). 20 Pureté = 90% B) Préparation des imidazoles (1 BoH) : Exemple 5 : 5-hydroxy-1-(2-phénoxyéthyl)-1 H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle 25 Dans un tricol contenant (5 g ; 21,6 mmole) d'iminoéther et 80 ml d'acétate d'éthyle placé sous argon, on introduit, goutte à goutte, 2, 1 équivalents (6,22 g ; 45,4 mmole) de 2-phénoxyéthylamine dilué dans 70 ml d'acétate d'éthyle. Le milieu réactionnel est laissé agité pendant 24 heures à température ambiante. Un précipité apparaît. 30 Après filtration et séchage, 2,23 g du sel du 5-hydroxy-1-(2-phénoxyéthyl)-1 H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle avec la 2-phénoxyéthylamine sont isolés (formule (1 Bo)) : Rdt = 25% 2903695 -45 F = 150 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : 1,05 (t, 3H) ; 3,93 (m, 6H) ; 6,80 (m, 5H) ; 7,15 (s, 1H) ; 7,69 (s, 1H). Pureté = 97% s SM (APCI) m/z : 277[M+H]+ ; 138 [M+H]+ phénoxyéthylamine La forme acide (formule (1 BoH)) est libérée en ajoutant 4.83 ml (1 éq) de HCI 1 N dans un ballon contenant 2 g de sel (1 Bo) décrit ci-dessus dans 20 ml d'eau, puis en maintenant l'agitation pendant une nuit à température ambiante. io Après filtration et séchage, on isole 0,938 g d'un solide blanc. Rdt = 70% F = 186 C Les composés (1 BoH) et (1 BR) suivants sont préparés selon un procédé 15 similaire. Exemple 6 : 5-hydroxy-1-[2-(-4-cyanophénoxy)-éthyl]-1 H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle Caractéristiques du sel 3-[2-(4-cyanophénoxy)-éthyl]-5-éthoxycarbonyl-20 3H-imidazol-4-ate de 2-(4-cyanophénoxy)-éthylammonium (formule (1 B') : Rdt = 8 % F = 147 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : 1,19 (t, 3H) ; 4,05 (m, 6H) ; 7,12 (m, 2H) ; 7,76 (d, 3H) ; 8,05 (s, 1H). 25 Pureté = 60% SM (APCI) m/z : 302 [M+H]+ ; 163 [M+H]+ phénoxyéthylamine Caractéristiques du composé de l'exemple 6 : Rdt = 77 % 30 F = 190 C 2903695 -46 Exemple 7 : 5-hydroxy-1-[2-(-4fluorophénoxy)-éthyl]-1 H-imidazole-4-carboxylate éthyle Caractéristiques du sel 5-éthoxycarbonyl-3-[2-(4-fluorophénoxy)-éthyl]-3H-imidazol-4-ate de 2-(4-fluoro-phénoxy)-éthylammonium (formule (1 B') : 5 Rdt=31% F = 126 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : 1,23 (t, 3H) ; 4,13 (m, 6H) ; 7,14 (m, 4H) ; 7, 32 (s, 1H). Pureté = 97% 10 SM (APCI) m/z : 295 [M+H]+ ; 156 [M+H]+ phénoxyéthylamine Caractéristique du composé de l'exemple 7 : Rdt = 88 % F = 200 C 15 Exemple 8 : 5-hydroxy-1-(2-[-4(méthoxycarbonyl)phénoxy]-éthyl}-1 H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle Caractéristiques du sel 5-éthoxycarbonyl-3-[2-(4-méthoxycarbonylphénoxy)-éthyl]-3H-imidazol-4-ate de 2-(4-méthoxycarbonylphénoxy)-éthylam-20 monium : Rdt = 39 % F = 152 C RMN 1H (DMSO 6 en ppm) : 0,99 (t, 3H) ; 3,64 (s, 3H) ; 4,01 (m, 6H) ; 6, 84 (m, 2H) ; 7,27 (s, 1H) ; 7,71 (m, 2H). 25 Pureté = 57% SM (APCI) m/z : 335 [M+H]+ ; 196 [M+H]+ phénoxyéthylamine Caractéristique du composé de l'exemple 8 : Rdt = 88 % 30 F = 202 C 2903695 -47 Exemple 9 : 1-benzyl-5-méthoxy-1 H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle Dans un ballon, 5,39 g (22 mmole) de 1-benzyl-5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle (préparé selon le procédé décrit pour la préparation des composés 2B) et 12,14 g (88 mmole ; 4 eq.) de carbonate de potassium sont s ajoutés dans 150 ml de DMF. Le milieu réactionnel est porté à 60 C, puis 2,1 ml de iodure de méthyle (34 mmole ; 1,5 eq) sont alors ajoutés goutte à goutte. Après 2 heures à 60 C, le milieu est refroidi, versé dans la saumure (eau + NaCl) et extrait plusieurs fois à l'éther. Les phases organiques sont rassemblées et après séchage, elles sont évaporées. Une huile rouge (4 g) visqueuse est isolée, reprise io dans un mélange éther isopropylique / acétate d'éthyle (80/20). Le précipité obtenu est ensuite filtré et séché pour donner 1,59 g d'un solide blanc crème. Rdt = 28 % F = 127-128 C RMN 1H (CDCI3 d en ppm) : 0,35 (t, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,30 (quadruplet, 15 2H) ; 4,92 (s, 2H) ; 7,32 (s, 5H) ; 7,85 (s, 1H). Pureté = 98,5% SM (APCI) m/z : 261 [M+H]+ Composés de formule (1CO et H (1CgZ 20 A) Préparation du 2-bromo-malonamide (composé (2C)) : À 50 g de malonamide (0,49 mol) dissous dans 300 ml d'acide acétique à 60 C, on ajoute, goutte à goutte, en 5 heures, une solution de brome dans l'acide acétique (78 g, soit 25 ml dans 200 ml) sous agitation et en maintenant la température à 60 C. Le milieu se décolore instantanément. Il devient jaune au 25 bout de 2h30 d'addition. Après concentration et séchage, on obtient 90,94 g d'un solide rose pâle. Celui-ci est trituré dans l'éthanol 95% puis essoré pour fournir 79,24 g de 2-bromomalonamide. Rdt = 89%. 30 F = 178 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : 4,67 (s, 1H) ; 7,59 et 7,68 (s, 2H). Pureté (HPLC) = 99% SM (APCI) m/z : 182 [M+H]+ 2903695 -48 B) Préparation des aminomalonamides (3C) : Aminomalonamide (3C)-1: 2-(4-fluorobenzylamino)malonamide On ajoute à 10 g de 2-bromomalonamide (55,25 mmol), mis en solution 5 dans l'éthanol absolu, 2 équivalents de triéthylamine (15,3 ml) et 1 équivalent de chlorhydrate de 4-fluorobenzylamine (8,92 g). On porte le tout à reflux pendant 3 heures. Le mélange est soluble à chaud (solution jaune). Après retour à température ambiante et refroidissement du milieu par un Io mélange eau/glace, le précipité formé est filtré puis lavé avec un peu d'éthanol 95. Après séchage, on isole 11,82 g d'un solide blanc. Rdt = 99%. F = 152-156 C RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 3,77 (d, 1 H) ; 3,80 (m, 2H) ;7,51 (m, 2H 15 aromatiques) ; 7,59 (m, 2H aromatiques plus déblindés). Pureté = 89 SM (APCI) m/z : 226,2 [M+H]+ Les composés 2-amino-malonamides (3C) suivants sont préparés selon 20 un procédé similaire : Aminomalonamide (3C)-2: 2-[2-(4-Fluorophénoxy)-éthylamino]-malonamide Rdt = 80%. F = 116 C 25 RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 3,05 (t, 2H) ; 3,57 (s, 1H) ; 3,91 (s, 1 H) ; 4,23 (t, 2H) ; 7,18 (m, 2H) ; 7,34 (t, 2H) ; 7,61 (d,4H). Pureté = 93% SM (APCI) m/z : 256[M+H]+ 30 Aminomalonamide (3C)-3: 2-[2-(4-cyanophénoxy)-éthylamino]-malonamide Rdt = 33%. F = 130 C 2903695 -49 RMN 1H (DMSO d en ppm) : 2,77 (t, 1 H) ; 3,27 (t, 2H) ; 3,62 (d, 1H) ; 4,03 (t, 2H) ; 7,03 (d, 2H) ; 7,69 (d, 6H). Pureté = 99,9 % SM (APCI) m/z : 263[M+H]+ s Aminomalonamide (3C)-4: 4-{2-[(1,1-dicarbamoylméthyl)amino]-éthoxy}-benzoate de méthyle Rdt =79%. F = 168 C 10 RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 3,08 (t, 2H) ; 3,95 (s, 1H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,33 (t, 2H) ; 7,24 (d, 2H) ; 7,66 (d, 4H) ; 8,14 (d, 2H). Pureté = 95% SM (APCI) m/z : 296[M+H]+ .15 Aminomalonamide (3C)-5: 2-(4-chlorobenzylamino)malonamide Rdt = 99 % F = 150-153 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : 3,77 (d, 1 H) ; 3,80 (m, 2H) ;7,51 (m, 2H aromatiques) ; 7,59 (m, 2H aromatiques plus déblindés). 20 Pureté = 69,2 % SM (APCI) m/z : 242,1 [M+H]+ Aminomalonamide (3C)-6: 2-[4-(éthoxycarbonyl)benzylamino]-malonamide 25 Rdt = 77,2 % F = 204-206 C RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 1,2 (t, 3H) ; 3,96 (m, 2H) ; 4,52 (q, 2H) ; 7,75 (d, 2H) ; 8,12 (d, 2H). Pureté = 99 % 30 SM (APCI) m/z : 280,2 [M+H]+ Aminomalonamide (3C)-7 : 2-phénylaminomalonamide Rdt = 50 % 2903695 -50 F = 134-138 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : 4,21 (d, 2H) ; 6,25-7,75 (m, 5H aromatiques). Pureté = 78,5 % SM (APCI) m/z : 194,2 [M+H]+ 5 C) Préparation des imidazoles (1C) Exemple 10 : 5-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)imidazole-4-carboxamide Dans un ballon placé sous argon, on porte à reflux 16,05 g (71,04 mmol) de 2-(4-fluorobenzylamino)malonamide avec 71 ml de triéthylorthoformate, soit io 6 équivalents et une quantité catalytique d'APTS (250 mg) dans 535 ml d'éthanol absolu. Le réactif se solubilise dans l'éthanol à chaud. Après 3 heures de reflux, le milieu réactionnel est refroidi. Un précipité apparaît. Il est filtré et lavé à l'éthanol 95%. Un solide blanc (8,68 g) est isolé. 15 Rdt = 67,8% F = 230-234 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : 5,52 (s, 2H) ; 6,76 (s large, H du OH) ; 7,20 à 7,44 (m, 6H) ; 8,16 (s, 1H). Pureté = 97,7% 20 SM (APCI) m/z : 236,2 [M+H]+ Les composés imidazole (1C) suivants sont préparés selon un procédé similaire. 25 Exemple 11 : 5-hydroxy-3(4-chlorobenzyl)imidazole 4-carboxamide Rdt =99% F = 206-212 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : 5.52 (s, 2H) ; 6,78 (s large, H du OH) ; 7,20 à 7,5 (m, 6H) ; 8,15 (s, 1H). 30 Pureté = 99% SM (APCI ) m/z : 252,1 [M+H]+ 2903695 -51 Exemple 12 : 5-hydroxy-3-[4-(éthoxycarbonyl)benzyl]imidazole-4-carboxamide Rdt = 84,5% F = 266-268 C s RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 1,53 (s, 3H du CH3) ; 3,6 (s,1 H du OH) ; 4,55 (q, 2H) ; 5,81 (s, 2H), 7,59 (d, 2H) ; 8,13 (d, 2H) ; 8,34 (s, 1H). Pureté= 99,1% SM (APCI) m/z : 288,2 [M-1] io Exemple 13, : 5-hydroxy-3-phénylimidazole-4-carboxamide Rdt = 19% F=182 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : 2,92 (s, 1 H) ; 6,99 (s large, 2H) ; 7,35 (m, 1 H) ; 7,39 (m,4H) ; 7,87 (s, 1H). 15 Pureté=99% SM (APCI) m/z : 202,2 [M-1] Exemple 14 : 5-hydroxy-3-(2-phénoxyéthyl)-3H-imidazole-4-carboxamide Rdt = 86%. 20 F = 24 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : 3,37 (1s, 2H) ; 4,21 (t, 2H) ; 4,53 (t, 2H) ; 6,87 (t, 3H) ; 7,21 (t, 2H) ; 7,94 (s, 1 H) ; 11,85 (s, 1H). Pureté > 99% SM (APCI) m/z : 248[M+H]+ 25 Exemple 15, : 3-[2-(4-fluorophénoxy)-éthyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide Rdt = 98%. F = 230 C 30 RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 4,32 (t, 2H) ; 4,65 (t, 2H), 7,00 (d, 2H) ; 7,15 (t, 2H) ; 7,46 (s, 1 H) ; 8,07 (s, 1H). Pureté = 100% SM (APCI) m/z : 266[M+H]+ 2903695 -52 Exemple 16 : 3-[2-(4-cyanophénoxy)-éthyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide Rdt = 82%. 5 F = 264 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : insoluble Pureté = 100% SM (APCI) m/z : 273[M+H]+ 10 Exemple 16bis :4-[2-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-yl)éthoxy]-benzoate de méthyle Rdt = 77%. F = 263 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : 4,01 (s, 3H) ; 4,58 (t, 2H) ; 4,83 (t, 2H) ; 6,91 15 (s, 2H) ; 7,22 (d, 2H) ; 8,08 (d, 2H) ; 8,22 (s, 1H). Pureté = 100 % SM (APCI) m/z : 306[M+H]+ Exemple 17 : 5-hydroxy-3-phénylimidazole-4-carboxamide 20 Rdt = 19% F = 182 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : 2,92 (s, 1H) ; 6,99 (s large, 2H) ; 7,35 (m, 1 H) ; 7, 39 (m, 4H) ; 7,87 (s, 1H). Pureté = 99 % 25 SM (APCI) m/z : 202,2 [M-1] Exemple 18 : 3-(4-aminobenzyl)-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide Dans une fiole à hydrogéner, on ajoute 1 g (3,81 mmole) de 3-(4-nitrobenzyl)-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide dans 30 ml de méthanol avec 100 mg de palladium sur charbon (51% humide).Le milieu est purgé à l'argon puis à l'hydrogène pendant 30 min sous agitation.Le milieu est de nouveau purgé à 2903695 -53 l'argon et le catalyseur est essoré. Le solvant est évaporé pour donner 0,710 g d'un solide blanc jaunâtre. Rdt = 80% F = 230-231 C 5 RMN 1H (DMSO (5 en ppm) : 3,41 (s large, 2H) ; 5,10 (s large, 2H) ; 5,28 (s, 2H) ; 6,49 (d,2H) ; 7,02 (d, 2H) ; 7,98 (s, 1H). Pureté = 99 % SM (APCI) m/z : 233[M+H]+ io D) Préparation des imidazoles (1C) Exemple 19 : 3-(4-nitrobenzyl)-5-méthoxy-3H-imidazole-4-carboxamide Dans un tricol, sous argon, sont ajoutés 3,93 g (15 mmole) de dérivé 3-(4-nitrobenzyl)-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide dans 80 ml de DMF puis is 8,29 g (60 mmole ; 4 eq.) de carbonate de potassium. Le milieu agité est porté à 50 C pendant 30 min puis refroidi à température ambiante. De l'iodure de méthyle (5,75 g ; 40,5 mmole ; 2,7 eq.) est alors ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 12 heures à température ambiante, puis est ensuite versé dans la saumure et extrait à l'éther. Après séchage et 20 évaporation, 1,88 g d'un solide orangé est isolé, recristallisé dans l'éthanol à 95% pour fournir 0,672 g d'un solide orangé. Rdt = 16,2% F = 201-203 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : 3,85 (s, 3H) ; 5,3 (s, 2H) ; 7,33 (d+s, 3H) ; 25 8,16 (d, 2H). Pureté = 99 % SM (APCI) m/z : 277[M+H]+ Exemple 20 : 3-(4-nitrobenzyl)-5-benzyloxy-3H-imidazole-4-carboxamide 30 Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit à l'exemple 19, le bromure de benzyle ayant été utilisé à la place de l'iodure de méthyle. Rdt = 37,6% F = 193-195 C 2903695 -54 RMN 'H (DMSO d en ppm) : 5,33 (s, 2H) ; 5,57 (s, 2H) ; 6,46 (s large, 2H) ; 7,28 (m, 8H) ; 8,09 (d, 2H). Pureté = 99 SM (APCI) m/z : 353[M+H]+ 5 Composés de formules (ICa) et (1Cb) A) Préparation de (4C) : 3-(4-nitrobenzyl)-5-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)-3H-imidazole-4carboxam ide Dans un tricot sous argon, on additionne 52,44 g (0,2 mole) de composé 10 nitro (1C-NO2) dans 400 ml de DMF. La suspension est jaune. On y ajoute 38,58 g (0,256 mole) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle, en une seule fois. La température est de 21 C. On additionne alors goutte à goutte 35 g d'imidazole (0,514 mole) dissous dans 150 ml de DMF. La température passe à 27 C. Le milieu réactionnel est 15 laissé 3 heures 30 min à température ambiante puis versé dans 2 litres de saumure et extrait plusieurs fois à éther. Après séchage et évaporation du solvant, 73 g d'un solide jaune sont obtenus. Rdt = 97% F = 190-192 C 20 RMN 1H (DMSO d en ppm) : 0,37 (s, 6H) ; 1,00 (s, 9H) ; 5,67 (s, 2H) ; 6 (s large, 2H) ; 7, 41 (d, 2H) ; 7,80 (s, 1 H) ; 8,21 (d, 2H). Pureté = 98 SM (APCI) m/z : 377[M+H]+ 25 B) Préparation de (5C) : 3-(4-aminobenzyl)-5-(tert-butyldiméthylsilanyloxy) -3H-imidazole-4-carboxamide Dans une fiole à hydrogéner placée sous argon contenant 1,81 de méthanol, on introduit 25 g de (5C) (66,4 mmole) puis 2,5 g de palladium sur charbon 10% (50% humide). L'argon est remplacé par de l'hydrogène. Après 30 30 min d'agitation sous atmosphère d'hydrogène à pression ordinaire et à température ambiante, le milieu réactionnel est purgé avec de l'argon. Le catalyseur est filtré et la solution méthanolique évaporée, pour donner 20 g d'un solide blanc. 2903695 -55 Rdt = 87% F = 194-196 C RMN 1H (DMSO â en ppm) : 0,33 (s, 6H) ; 0,98 (s, 9H) ; 5,09 (s broad, 1 H) ; 5,31 (s, 2H) ; 6,53 (d, 2H) ; 6,99 (d, 2H) ; 7,60 (s, 1H). 5 Pureté = 99 % SM (APCI) m/z : 347[M+H]+ C) Préparation des imidazoles (1 Ca) Io Exemple 21 : 5-hydroxy-3-[4-(3-méthoxybenzoylamino)benzyl]-3H-im idazole-4-carboxamide Dans un ballon sous atmosphère d'azote contenant 15 ml de THF sec, on introduit 1 g d'amine silylée 3C (2,88 mmole). On ajoute alors 0,349 g (0,481 ml)de triéthylamine (3,46 mmole, 1,2 eq.) puis 0,492 g de chlorure de .15 3-méthoxybenzoyle (0,1 eq) dissous dans 5 ml de THF sec. Le milieu réactionnel est agité 72 h à température ambiante. 25 ml d'eau sont alors ajoutés et 1 ml de HCI IN. L'ensemble est laissé sous agitation pendant 48 heures. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis à l'éther de pétrole. Après séchage, on obtient 1,018 g d'un solide blanc. 20 Rdt = 96,3% F = 257-259 C RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 4,07 (s, 3H) ; 5,72 (s, 2H) ; 5,67 (s, 2H) ; 7,39-7,97 (m, 8H) ; 8,33 (s, 1H). Pureté = 98,4 % 25 SM (APCI) m/z : 367[M+H]+ Les composés imidazole (1 CaoH) suivants sont préparés selon un même procédé similaire (pureté supérieure à 90% déterminée par HPLC-Masse). 30 Exemple 22 : 3-(4-acétylaminobenzyl)-5-hydroxy-3H-imidazole-4- carboxamide Exemple 23 : 3-(4-benzoylaminobenzyl)-5-hydroxy-3H-imidazole-4- carboxamide 2903695 56 Exemple 24 : 3-[4-(cyclohexanecarbonylamino)benzyl] -5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 25 : 5-hydroxy-3-[4-(4-méthoxybenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide 5 Exemple 26 : 3-[4-(3,3-diméthylbutyrylamino)benzyl] -5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 27 : 5-hydroxy-3-[4-(4-fluorobenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 28 : 5-hydroxy-3-{4-[(naphtalène-1-carbonyl)amino]benzyl}- io 3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 29 : 3-[4-(3-cyclopentylpropionylamino)benzyl]-5-hydroxy- 3H-im idazole-4-carboxamide Exemple 30 : 3-{4-[2-(4-chlorophényl)acétylamino] benzyl}-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide 15 Exemple 31 : 5-hydroxy-3-[4-(4-chlorobenzoylam ino)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 32 : 3-(4-hexanoylaminobenzyl)-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 33 : 5-hydroxy-3-[4-(2-fluorobenzoylamino)benzyl]-3Himidazole-4-carboxamide Exemple 34 : 5-hydroxy-3-[4-(4-méthylbenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 35 : 5-hydroxy-3-[4-(2-méthoxybenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide 25 Exemple 36 : 5-hydroxy-3-{4-[(naphtalène-2-carbonyl)amino]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 37 : 5-hydroxy-3-{4-[2-(4-nitrophényl)acétyiamino]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 38 : 5-hydroxy-3-[4-(2-phénylbutyrylamino)benzyl]-3Himidazole-4-carboxamide Exemple 39 : 3-[4-(2-furan-2-ylacétylamino)benzyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4carboxamide 2903695 -57 Exemple 40 : 5-hydroxy-3-[4-(2-thiophén-2-ylacétylamino)benzyl] -3H-imidazole-4-carboxamide D) Préparation des imidazoles (lCb) s Exemple 41 : 5-hydroxy-3-[4-(3-phényluréido)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide

Dans un ballon sous atmosphère d'azote contenant 10 ml de THF sec, on introduit 0,5 g d'amine silylée 3C (1,44 mmole), puis 0,172 g (1,44 mmole ; 1 eq.) de phénylisocyanate sont ajoutés en une fois. io Un précipité se forme après 5 heures 30 min. d'agitation à température ambiante. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation 29 heures. 10 ml d'eau et 1 ml de HCI 1 N sont alors ajoutés. Après 48 heures d'agitation supplémentaire à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu repris par un mélange eau-glace. Le précipité est lavé à l'eau puis à l'éther de pétrole.

15 Après séchage, on obtient 270 mg d'un solide blanc. Rdt = 53,2% F = 232-235 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : 5,47 (s, 2H) ; 7,05 (m, 1H) ; 7,25-7,45 (2 xt, H) ; 8,25 (s, 1H) ; 8,60 (2s, 2H).

20 Pureté = 96, 1 % SM (APCI) m/z : 352[M+H]+ Exemple 42 : 5-hydroxy-3-[4-uréidobenzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide Dans un ballon contenant 10 ml d'eau et 0,5 g (14,4 mmole) de 3-(4-amino-25 benzyl)-5-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)-3H-imidazole-4-carboxamide, on ajoute 0,187 g de cyanate de sodium (24,7 mmole ; 2 eq.) dissous dans 5 ml d'eau, puis, goutte à goutte, 10 ml d'acide acétique sont additionnés en 5 min. Le milieu devient jaune. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé. On ajoute au résidu obtenu 30 ml d'eau et 1 ml d'HCI 1 N et on agite de nouveau 30 24 heures à température ambiante. Après filtration, lavage à l'eau et séchage, 330 mg de solide blanc sont obtenus. Rdt = 83% 2903695 -58 F = 243-244 C RMN 1H (DMSO ô en ppm) : 5,45 (s, 2H) ; 7,25-7,60 (m, 5H) ; 8,10 (s, 1 H) ; 8,60 (s, 1H). Pureté = 99% 5 SM (APCI) m/z : 276[H]+ Les composés imidazole (1 CboH) suivants sont préparés selon un procédé similaire à celui indiqué pour l'exemple 41 (pureté supérieure à 90% déterminée par HPLC-Masse).

10 Exemple 43 : 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-méthoxyphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 44 : 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-chlorophényl)uréido]benzyl}-3H- imidazole-4-carboxam ide 15 Exemple 45 : 3-[4-(3-cyclohexyluréido)benzyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 46 : 3-[4-(3-cyclopentyluréido)benzyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 47 : 5-hydroxy-3-[4-(3-naphtalén-1-yluréido)benzyl]-3Himidazole-4-carboxamide Exemple 48 : 5-hydroxy-3-[4-(3-naphtalén-2-yluréido)benzyl]-3H- imidazole-4carboxamide Exemple 49 : 5-hydroxy-3-{4-[3-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-1-yl)-uréido]benzyi} -3H-imidazole-4-carboxamide 25 Exemple 50 : 3-[4-(3-éthyluréido)benzyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4- carboxamide Exemple 51 : 3-[4-(3-benzyluréido)benzyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4- carboxamide Exemple 52 : 5-hydroxy-3-[4-(3-méta-tolyluréido)benzyl]-3H-30 imidazole-4-carboxamide Exemple 53 : 5-hydroxy-3-{4-[3-(3-méthoxyphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide 2903695 -59 Exemple 54 : 3-{4-[3-(2-fluorobenzyl)uréido]benzyl} -5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 55 : 5-hydroxy-3-{4-[3-(2-méthoxyphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide 5 Exemple 56 : 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-éthylphényl)u réido]benzyl}-3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 57 : 5-hydroxy-3-{4-[3-(3-méthyisulfanylphényl)uréido]-benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 58 : 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-méthylsulfanylphényl)uréido]- so benzyl}-3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 59 : 5-hydroxy-3-[4-(3-indan-5-yluréido)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 60 : 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-fluorophényl)uréido] benzyl}-3H-imidazole-4-carboxamide 15 Exemple 61 : 5-hydroxy-3-{4-[3-(2-chiorophényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 62 : 5-hydroxy-3-{4-[3-(2-trifluorométhylphényl)uréido]-benzyl}-3H-im idazole-4-carboxamide Exemple 63 : 5-hydroxy-3-{4-[3-(3-trifluorométhylphényl)uréido]benzyl}-3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 64 : 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-trifluorométhylphényl)uréido]-benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide Exemple 65 : 3-{3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-ylméthyl)-phényl]uréido} benzoate d'éthyle 25 Exemple 66 : 4-{3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-ylméthyl)-phényl]uréido} benzoate d'éthyle Exemple 67 : acide 4-{3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-ylméthyl)phényl]uréido} benzoïque Exemple 68 : 2-{3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-ylméthyl)-30 phényl]uréido}benzoate d'éthyle Exemple 69 : (3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-ylméthyl)-phényl]uréido}acétate d'éthyle 2903695 -60 Exemple 70 : acide 3-{3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-ylméthyl)phényl]uréido} benzoïque Dans un ballon, on additionne 100 mg de 3-{3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxyimidazol-1-ylméthyl)phényl]uréido}benzoate d'éthyle (0,236 mmole), 5 ml s d'éthanol, 1 ml d'eau. À la suspension blanche, 0,472 ml de NaOH 1 N (2 eq.) sont ajoutés. La dissolution est instantanée. Le milieu est porté à 50 C pendant 4h. Après évaporation du solvant sous vide, on ajoute 10 ml d'eau et 0,472 ml de HCI 1 N (2 eq.). Le précipité blanc formé est laissé 1 heure sous agitation. Après filtration, lavage à l'eau et séchage, 83 mg d'un solide blanc sont lo isolés. Rdt = 89% F = 218-220 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : 5,49 (s, 2H) ; 7,29-7,75 (m, 8H) ; 8,13 (d, 2H) ; 9,25 (s, 1H) ; 12,38 (s large, COOH).

15 Pureté = 99% SM (APCI) m/z : 396[H]+ Composés O-alkylés et O-acylésde 1 Ca 20 Exemple 71 : 5-méthoxy-3-{4-[(naphtalène-1-carbonyl)amino]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide Dans un ballon, sous argon, sont dissous, à température ambiante, 200 mg (0,517 mmole) de 5-hydroxy-3-{4-[(naphtalène-1-carbonyl)amino]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide dans 5 ml de DMF sec. Sont alors ajoutés 285 mg 25 (2,07 mmole ; 4 eq.) de carbonate de potassium. Après une heure à température ambiante, 440 mg (3,1 mmole ; 6 eq.) d'iodure de méthyle sont ajoutés. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans la saumure, et un précipité apparaît. Après 20 min. d'agitation, le précipité est filtré puis lavé à l'eau. Après séchage, 72 mg d'un solide blanc sont obtenus.

30 Rdt = 34,7% F = 101-103 C RMN 1H (DMSO d en ppm) : 3,90 (s, 3H) ; 5,37 (s, 2H) ; 7,30-7, 90 (m , 11H) ; 8,40-8.5 (m, 3H). 2903695 -61 Pureté = 98 % SM (APCI) m/z : 400,43[M+H]+ Exemple 72 : 5-acétyloxy-3-[4-(4-acétylamino)benzyl]-3H-imidazole-4-5 carboxamide Dans un ballon, sous argon, sont ajoutés 262 mg (1,12 mmole) de 3-(4-aminobenzyl)-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide dans 10 ml de THF sec. Sous agitation, 250 mg de triéthylamine sont additionnés (2,48 mmole ; 2,2 eq.), puis 177 mg (2,25 mmole ; 2 eq.) de chlorure d'acétyle. L'ensemble est agité io pendant 12 heures à température ambiante. Le milieu est évaporé et repris à l'eau. Le solide formé est essoré puis lavé à l'eau et séché, pour donner 25 mg d'un solide blanc. Rdt = 7% F = 240-243 C 15 RMN 1H (DMSO 6 en ppm) : 2,15 (s, 3H) ; 2,32 (s, 3H) ; 5,50 (s, 2H) ; 7,39 (d*d, 4H) ; 8,02 (s, 1H). Pureté = 99 cYo SM (APCI) m/z : 317[M+H]+ 20 BIOLOGIE A) Protocole expérimental : Dans un volume final de 30 pl contenant 50 mM Hepes, 19 mM MgCl2, 125 pM ATP, 5 mM NaPPi, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 2 mM Na3VO4 et 25 pM de peptide AMARAA biotinilé (Biot-NH-AMARAASAAALARRR-COOH), 25 mU 25 d'AMPK sont incubés en présence de différentes concentrations d'AMP ou de produits, pendant 30 minutes à 30 C. La phosphorylation du peptide AMARAA est ensuite mesurée selon un protocole Delfia (PerKin Elmer), à l'aide d'un anticorps spécifique anti-phosphosérine marqué à l'europium.

30 L'AMPK utilisée dans ce test est une protéine partiellement purifiée de foie de rat. Le pourcentage d'activation est calculé par rapport à l'activité basale (100%) obtenue en absence d'AMP. 2903695 -62ùB) Résultats : Exemple n Activation en % à 200 pM 43 229 44 147 47 184 56 289 58 311

Claims (23)

REVENDICATIONS

1. Utilisation d'un composé de formule (1) pour la préparation d'un médicament destiné à activer l'AMP-activated protein kinase (AMPK) : dans laquelle : io A représente ûNHû, ou ûOû ; * R1 est choisi parmi : alkyle(C1-C8), linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cycloalkyle, alkoxy, carboxy et alkylcarbonyle ; 15 aryle(C6-C14) éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Y, identiques ou différents ; aryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Y, identiques ou différents ; aryl(C6-C14)oxyalkyle(C1-C8), le groupement aryle étant éventuellement 20 substitué par un ou plusieurs groupes Y, identiques ou différents ; hétéroaryle(C6-C14), hétéroaryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), hétéroaryl(C6-C14)-oxyalkyle(C1-C8), le groupe hétéroaryle de chacun de ces groupes étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Y, identiques ou différents, étant entendu que ledit groupe hétéroaryle 25 peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre ; * R2 est choisi parmi : - hydrogène ; 2903695 -64- - alkyle(C1-C8), linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cycloalkyle, alkoxy, carboxy et alkylcarbonyle ; cycloalkyle(C3-C1o) éventuellement substitué par un ou plusieurs s groupements, identiques ou différents, choisis parmi cycloalkyle, alkoxy, carboxy et alkylcarbonyle ; - aryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi amino, hydroxy, cyano, thio, halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), io alkyl(C1-C8)thio , alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8), et Y ; - acyle(C2-C14), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi amino, hydroxy, cyano, thio, halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkyl(C1-C8)thio, alkyl(C1-C8)amino, 15 aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8), et Y ; et R3 représente l'hydrogène ou alkyle(C1-C8), linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cycloalkyle, alkoxy, carboxy et alkylcarbonyle ; ; Y est choisi parmi hydrogène, amino, nitro, hydroxy, cyano, thio, 20 halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkoxy(C1-C8)carbonyle, alkyl(C1-C8)thio, alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8), H E--NHNH2 , et E-NHN,T ; O O O où T est choisi parmi : alkyle(C1-C8), linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; 25 cycloalkyle(C3-C1o) éventuellement substitué ; - aryle(C6-C14) éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, cyano, alkoxy(C1-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8)carbonyle, hydroxycarbonyle, et alkyl(C1-C8)thio ; 30 - aryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi 2903695 -65 halogène, cyano, alkoxy(C1-C8), cycloalkyle(C3-C10)alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8)carbonyle, hydroxycarbonyle, et alkyl(C1-C8)thio ; - hétéroaryle(C6-C14), hétéroaryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), hétéroaryl(C6-C14)-oxyalkyle(C1-C8), le groupe hétéroaryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkoxy(C1-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8)carbonyle, hydroxycarbonyle, et alkyl(C1-C8)thio ; étant entendu que ledit groupe hétéroaryle peut comprendre un ou io plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre ; et de ses éventuels isomères, géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées notamment oxyde d'amine, thioéthers et hydrates, ainsi que de ses éventuels sels d'addition avec un acide ou une base, 15 acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique.

2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle A représente ùNHù. 20

3. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle A représente ùNHù et R3 représente hydrogène.

4. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle A représente -0ù. 25

5. Composé de formule (1') : R 1 '3 H dans laquelle : * A représente ùNHù, ou ùOù ; Ri1 est choisi parmi : 2903695 -66- - alkyle(C5-C8), linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cycloalkyle, alkoxy, carboxy et alkylcarbonyle ; - aryle(C6-C14) éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Y', 5 identiques ou différents ; -aryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Y, identiques ou différents ; -aryl(C6-C14)oxyalkyle(C1-C8), le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Y', identiques ou différents ; io -hétéroaryle(C6-C14), hétéroaryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), hétéroaryl(C6-C14)-oxyalkyle(C1-C8), le groupe hétéroaryle de chacun de ces groupes étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Y', identiques ou différents, étant entendu que ledit groupe hétéroaryle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, 15 oxygène et soufre ; R'2 est choisi parmi : - hydrogène ; -alkyle(C1-C8), linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cycloalkyle, alkoxy, carboxy et alkylcarbonyle ; - cycloalkyle(C3-C10) éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cycloalkyle, alkoxy, carboxy et alkylcarbonyle ; - aryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), le groupement aryle étant éventuellement 25 substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi amino, hydroxy, cyano, thio, halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkyl(C1-C8)thio , alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8), et Y' ; acyle(C2-C14), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes 30 choisis indépendamment parmi amino, hydroxy, cyano, thio, halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkyl(C1-C8)thio, alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8), et Y' ; et 2903695 -67 R3 représente l'hydrogène ou alkyle(C1-C8), linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cycloalkyle, alkoxy, carboxy et alkylcarbonyle ; Y est choisi parmi hydrogène, amino, nitro, hydroxy, cyano, thio, 5 halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkoxy(C1-C8)carbonyle, alkyl(C1-C8)thio, alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8), H E--NHEùNHNH2 , et -[ùNH ; p O O où T est choisi parmi : - alkyle(C1-C8), linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; - cycloalkyle(C3-C10) éventuellement substitué ; aryle(C6-C14) éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, cyano, alkoxy(C1-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8)carbonyle, hydroxycarbonyle, et alkyl(C1-C8)thio ; - aryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, cyano, alkoxy(C1-C8), cycloalkyle(C3-C10)alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8)carbonyle, hydroxycarbonyle, et alkyl(C1-C8)thio ; - hétéroaryle(C6-C14), hétéroaryl(C6-C14)alkyle(C1-C8), hétéroaryl(C6-C14)- oxyalkyle(C1-C8), le groupe hétéroaryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkoxy(C1-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8)carbonyle, hydroxy-carbonyle, et alkyl(C1-C8)thio ; étant entendu que ledit groupe hétéroaryle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre ; avec la restriction que lorsque R'2 représente l'hydrogène, alors R'1 ne peut représenter benzyle ou benzyle substitué en position 4 par nitro ou méthoxy, 2903695 -68 et ses éventuels isomères, géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées notamment oxyde d'amine, thioéthers et hydrates, ainsi que ses éventuels sels d'addition avec un acide ou une base, 5 acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique.

6. Composé selon la revendication 5 de formule (1A) : 0 H2N R'2 ~N R' (1A) dans laquelle R'' et R'2 sont tels que définis dans la revendication 5, io avec la restriction que lorsque R'2 représente l'hydrogène, alors R'' ne peut représenter benzyle ou benzyle substitué en position 4 par nitro ou méthoxy, ses éventuels isomères, géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, de thioéthers, les solvates et les hydrates de ces composés ; 15 ainsi que ses éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique.

7. Composé selon la revendication 5 de formule (1 B) : O N R' (1B) 20 dans laquelle R'' et R'2 sont tels que définis dans la revendication 5, et R'3B représente alkyle(C1-C8), avec la restriction que lorsque R'2 représente l'hydrogène, alors R'' ne peut représenter benzyle ou benzyle substitué en position 4 par nitro ou méthoxy, H O 2903695 -69 ses éventuels isomères, géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, de thioéthers, les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que ses éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du 5 point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique.

8. Composés selon la revendication 5 de formule (1 C) : 10 dans laquelle R'1 est tel que défini dans la revendication 5 et R'2C est choisi parmi hydrogène, alkyle(C1-C8) et acyle(C2-C14), avec la restriction que lorsque R'2 représente l'hydrogène, alors R'1 ne peut représenter benzyle ou benzyle substitué en position 4 par nitro ou méthoxy, ses éventuels isomères, géométriques et/ou optiques, épimères et formes 15 tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, de thioéthers, les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que ses éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique. 20 H (1C)

9. Composé selon la revendication 8 de formule (1 Ca) : 0 (1 Ca) dans laquelle R'2C représente l'hydrogène, alkyle (C1-C8), acyle (C2-C14) et 25 Y' est tel que défini dans la revendication 5, 2903695 -70 avec la restriction que lorsque R'2 représente l'hydrogène, alors Y' ne peut représenter hydrogène, nitro ou méthoxy, ses éventuels isomères, géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, de 5 thioéthers, les solvates et les hydrates de ces composés, ainsi que ses éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique.

10. Composé selon la revendication 9 de formule (1 Caa) : O e H i H2N R'2 O (lCaa) dans laquelle R'2C représente l'hydrogène, alkyle (C1-C8), acyle (C2-C14) et T' est tel que défini dans la revendication 5, ses éventuels isomères, géométriques et/ou optiques, épimères et formes 15 tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, de thioéthers, les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que ses éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique. 20

11. Composé selon la revendication 8 de formule (1 Cb) : O e H H2N- N H N R'2c (1 Cb) dans laquelle R'2C représente l'hydrogène, alkyle (C1-C8), acyle (C2-C14) et T' est tel que défini dans la revendication 5, 2903695 -71 ses éventuels isomères, géométriques et/ou optiques, épimères et formes tautomères, éventuelles formes oxydées, notamment oxyde d'amine, de thioéthers, les solvates et les hydrates de ces composés ; ainsi que ses éventuels sels avec un acide ou une base, acceptables du 5 point de vue pharmaceutique, ou encore les pro-drogues de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique.

12. Composé selon la revendication 5 choisi parmi : - le 5-hydroxy-1-(2-phénoxyéthyl)-1H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle ; io - le 5-hydroxy-1-[2-(-4-cyanophénoxy)éthyl]-1H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle ; le 5-hydroxy-1-[2-(-4-fluorophénoxy)éthyl]-1 H-imidazole-4-carboxylate d'éthyle ; - le 5-hydroxy-1-{2-[-4(méthoxycarbonyl)phénoxy]éthyl}-1 H-imidazole-4-carboxylate éthyle ; le 1-benzyl-5-méthoxy-IH-imidazole-4-carboxylate d'éthyle ; 15 le 1-[2-(4-fluorophénoxy)éthyl]-5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide ; le 5-hydroxy-1-(2-phénoxy-éthyl)-1 H-imidazole-4-carboxamide ; le 1-[2-(4-cyanophénoxy)-éthyl]-5-hydroxy-1 H-imidazole-4-carboxamide ; le 4-[2-(4-carbamoyl-5-hydroxy-imidazol-1-yl)éthoxy]benzoate de méthyle ; le 5-hydroxy-3-[4-(3-méthoxybenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4carboxamide ; - le 3-(4-acétylaminobenzyl)-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 3-(4-benzoylaminobenzyl)-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 3-[4-(cyclohexanecarbonylamino)benzyl] -5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; 25 - le 5-hydroxy-3-[4-(4-méthoxybenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 3-[4-(3,3-diméthylbutyrylamino)benzyl] -5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 5-hydroxy-3-[4-(4-fluorobenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide 30 - le 5-hydroxy-3-{4-[(naphtalène-1-carbonyl)amino]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 3-[4-(3-cyclopentylpropionylamino)benzyl] -5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; ; 2903695 -72 le 5-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)imidazole-4-carboxamide ; le 5-hydroxy-3-(4-chlorobenzyl)imidazole-4-carboxamide ; le 5-hydroxy-3-[4-(éthoxycarbonyl)benzyl]imidazole-4-carboxamide ; le 5-hydroxy-3-phénylimidazole-4-carboxamide ; le 5-hydroxy-3-(2-phénoxyéthyl)-3H-imidazole-4-carboxamide ; le 3-[2-(4-fluorophénoxy)éthyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; le 3-[2-(4-cyanophénoxy)éthyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; le 4-[2-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-yl)éthoxy]benzoate de méthyle ; le 3-(4-aminobenzyl)-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; le 4-carboxamide-5-hydroxy-3-phénylimidazole ; le 5-méthoxy-3-(4-nitrobenzyl)-3H-imidazole-4-carboxamide ; le 5-benzyloxy-3-(4-nitrobenzyl)-3H-imidazole-4-carboxamide ; le 5-hydroxy-3-[4-(3-méthoxybenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4- carboxamide ; 15 - le 3-{4-[2-(4-chlorophényl)acétylamino]benzyl} -5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 5-hydroxy-3-[4-(4-ch lorobenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; le 3-(4-hexanoylaminobenzyl)-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 5-hydroxy-3-[4-(2-fluorobenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; 20 - le 5-hydroxy-3-[4-(4-méthylbenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 5-hydroxy-3-[4-(2-méthoxybenzoylamino)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 5-hydroxy-3-{4-[(naphtalène-2-carbonyl)amino]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; 25 - le 5-hydroxy-3-{4-[2-(4-nitrophényl)acétylamino]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 5-hydroxy-3-[4-(2-phénylbutyrylamino)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 3-[4-(2-furan-2-ylacétylamino)benzyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4carboxamide ; 30 - le 5-hydroxy-3-[4-(2-thiophén-2-ylacétylamino)benzyl] -3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 5-méthoxy-3-{4-[(naphtalène-1-carbonyl)amino]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; 5 10 2903695 -73 le 5-acétyloxy-3-[4-(4-acétylamino)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 5-hydroxy-3-[4-(3-phényluréido)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-méthoxyphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; s - le 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-chlorophényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; le 3-[4-(3-cyclohexyluréido)benzyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; le 3-[4-(3-cyclopentyluréido)benzyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; le 5-hydroxy-3-[4-(3-naphtalén-1-yluréido)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; io le 5-hydroxy-3-[4-(3-naphtalén-2-yluréido)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; le 5-hydroxy-3-{4-[3-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-1-yl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; le 3-[4-(3-éthyluréido)benzyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; le 3-[4-(3-benzyluréido)benzyl]-5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; 15 le 5-hydroxy-3-[4-(3-m-tolyluréido)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; le 5-hydroxy-3-{4-[3-(3-méthoxyphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 3-{4-[3-(2-fluorobenzyl)uréido]benzyl} -5-hydroxy-3H-imidazole-4-carboxamide ; 20 - le 5-hydroxy-3-{4-[3-(2-méthoxyphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-éthylphényl)uréido]benzyl}-3H-imidazole-4carboxamide ; - le 5-hydroxy-3-{4-[3-(3-méthylsulfanylphényl)uréido]benzyl}-3H-imidazole-425 carboxamide ; - le 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-méthylsulfanylphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 5-hydroxy-3-[4-(3-indan-5-yluréido)benzyl]-3H-imidazole-4-carboxamide ; le 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-fluorophényl)uréido]benzyl}-3H-imidazole-4- 3o carboxamide ; - le 5-hydroxy-3-{4-[3-(2-chlorophényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; 2903695 -74 - le 5-hydroxy-3-{4-[3-(2-trifluorométhylphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 5-hydroxy-3-{4-[3-(3-trifluorométhylphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; s - le 5-hydroxy-3-{4-[3-(4-trifluorométhylphényl)uréido]benzyl} -3H-imidazole-4-carboxamide ; - le 3-{3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-ylméthyl)phényl]uréido}benzoate d'éthyle ; - l'acide 3-{3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-ylméthyl)phényl]uréido}- io benzoïque ; - le 4-{3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-l-ylméthyl)phényl]-uréido} benzoate d'éthyle ; - l'acide 4-{3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-ylméthyl)phényl]uréido} -benzoïque ; 15 - le 2-{3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-ylméthyl)phényl]uréido}benzoate d'éthyle ; et - le {3-[4-(5-carbamoyl-4-hydroxy-imidazol-1-ylméthyl)phényl]u réido}-acétate d'éthyle. 20

13. Procédé de préparation d'un composé de formule (1) ou (1') selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'on engage dans une réaction de cyclisation un composé de formule (4a) ou (4b) : O H R\ANH2 R\AN N, R O ONH2 H (4a) 25 dans lesquelles R' et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, ladite réaction de cyclisation étant réalisé selon des méthodes connues, par exemple, avec de l'orthoformate d'éthyle [HC(OC2H5)3], pour conduire aux imidazoles de formule (10H) : O (4b) 2903695 -75 (10H) correspondant aux composés de formule (1), dans laquelle R2 représente hydrogène, imidazoles de formule (1oH), dont le groupement hydroxy peut être éthérifié, selon des techniques classiques connues de l'homme du métier, par exemple à l'aide d'un réactif de formule R-X, où R possède la même définition que R2 défini précédemment, l'hydrogène excepté, et X représente un atome d'halogène, pour conduire aux composés de formule (1 R) (1 R) l'ensemble des composés de formules (10H) et (1 R) formant l'ensemble des composés de formule (1) ou (1').

14. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 6, 15 caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé R'1NH2 (5A) avec le malonate monoester (0) : G i ,N000C2H H 5 COOH où G représente un groupement protecteur, en présence d'un agent de condensation, et éventuellement en présence d'une base, pour conduire au 20 composé de formule (2A) : G i ,N~000C2H H 5 CONHR'1 5 10 O R NA 3 N H RO N (0) (2A) 2903695 -76 qui est ensuite traité par l'ammoniac, dans un alcool, pour conduire au composé de formule (3A) : 9 i N CONH H 2 (3A) CONHR'1 qui est déprotégé en composé de formule (4A), ce dernier étant soumis à une s réaction de cyclisation par avec un excès d'orthoformiate d'éthyle dans un solvant polaire, pour conduire au composé de formule (1AoH) : 0 (1A0H) H2 R'1 le traitement de (1AoH) avec R'-X permet d'obtenir le composé (1AR) : O NH2 N O, R'1 io où R' a la même définition que R'2, l'hydrogène excepté et X représente un halogène, l'ensemble des composés de formules (1AoH) et (1AR) formant l'ensemble des composés de formule (1A), où R'1 est tel que défini dans la revendication 6. 15

15. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aminomalonate (2B) avec de l'orthoformate de méthyle, pour conduire à l'iminomalonate (3B) : 2903695 -77 (2B) R 'R'" O o OMe N R,3B/070R,3B O O (3B) composé (3B) qui est cyclisé en présence du composé (5) de formule R''NH2, pour conduire au composé (1 BoH), qui est soumis au composé R'-X, où R' a la même définition que R'2, l'hydrogène excepté et X représente un halogène, pour 5 conduire au composé (1 BR) : R'3\ R'3\ O--~l O (1BR) HO N R'' R'' (1 BOH) l'ensemble des composés de formules (1 BoH) et (1 BR) formant l'ensemble des composés de formule (1B), où R'' et R'3B sont tels que définis dans la revendication 7. 10

16. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir le bromomalonamide avec une amine de formule R'' NH2, pour conduire au composé de formule (3C) : CONH2 N CONH (3C) qui est cyclisé, sous l'action de l'orthoformate d'éthyle en composé de formule 15 (1 CoH), qui est ensuite soumis à l'action du composé R'-X, où R' a la même définition que R'2, l'hydrogène excepté et X représente un halogène, pour conduire au composé (1 CR) : 2 2903695 -78 l'ensemble des composés de formules (1 CoH) et (1 CR) formant l'ensemble des composés de formule (1C), où R'' est tel que défini dans la revendication 8.

17. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 10 ou la 5 revendication 11, selon le schéma réactionnel suivant : H2N NO2 Chlorure de TBDMS TBDMS\O Pd/C NH2 THF/Et3N (4C) THF/HCI (1 CaaoH) (lCaaR) O N T'ùCOCI H2N H2N (1 CbR) 2903695 -79 schéma dans lequel R' a la même définition que R'2, l'hydrogène excepté, et R'2 et T' sont tels que définis dans la revendication 10 ou la revendication 11, l'ensemble des composés de formules (lCaaoH) et (1 CaaR), d'une part et (1 CboH) et (1 CbR) d'autre part, formant l'ensemble des composés de formule (1 Caa) et 5 (lCb) respectivement.

18. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé de formule (1) ou de formule (1') selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 en association avec un ou io plusieurs véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.

19. Utilisation d'un composé de formule (1) ou (1') selon les revendications 1 à 12 ou d'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou la prévention du diabète, de 15 l'insulinorésistance, des pathologies associées, de l'obésité.

20. Utilisation selon la revendication 19, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou la prévention du diabète non insulino-dépendant, des dyslipidémies et de l'obésité.

21. Utilisation selon la revendication 19, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou la prévention de l'hypertension artérielle, des complications cardiaques du diabète, microvasculaires et macrovasculaires, de l'athérosclérose, des rétinopathies et des neuropathies. 25

22. Utilisation selon la revendication 19, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou la prévention des complications du diabète et de ses effets sur les reins, le coeur, les yeux, les vaisseaux sanguins et les nerfs. 30

23. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques par ajout d'un ou plusieurs véhicules solides, liquides ou semi-liquides, à au moins un composé de formule (1) ou (1') défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 12. 20