KR101668514B1 - 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

하기 구조 화학식 I의 신규 화합물은 AMP-단백질 키나제의 활성화제이고, AMPK-활성화 단백질 키나제에 의해 매개되는 질환의 치료, 예방 및 억제에 유용하다. 본 발명의 화합물은 제2형 당뇨병, 고혈당증, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤혈증 및 고혈압의 치료에 유용하다.
<화학식 I>

Description

항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체 {NOVEL CYCLIC AZABENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS ANTI-DIABETIC AGENTS}
당뇨병은 공복 상태에서 또는 경구 글루코스 내성 검사 동안 글루코스 투여 후 혈장 글루코스의 상승된 수준 (고혈당증)을 특징으로 한다. 제1형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 당뇨병 (IDDM)에서, 환자는 글루코스 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린을 거의 또는 전혀 생산하지 못한다. 제2형 당뇨병 또는 비인슐린-의존성 당뇨병 (NIDDM)에서, 인슐린은 췌장에서 도세포에 의해 여전히 생산된다. 제2형 당뇨병을 앓는 환자는 근육, 간 및 지방 조직을 비롯한 주요 인슐린-감수성 조직에서 글루코스 및 지질 대사를 자극하는 인슐린의 효과에 대한 저항성을 갖는다. 이들 환자는 종종 정상 수준의 인슐린을 가지며, 증가된 양의 인슐린을 분비함으로써 인슐린의 감소된 효과를 보상하므로 고인슐린혈증 (상승된 혈장 인슐린 수준)을 앓을 수 있다 (문헌 [Polonsky, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Suppl 2:S29-31, 2000]). 인슐린 저항성은 인슐린 수용체의 감소된 개수에 의한 것이 아니라, 오히려 아직 완전히 이해되지 않은 후-인슐린 수용체 결합 결함에 의해 주로 유발된다. 이러한 인슐린에 대한 반응성 부족은 근육에서의 글루코스의 흡수, 산화 및 저장의 불충분한 인슐린-매개 활성화, 및 지방 조직에서의 지방분해 및 간에서의 글루코스 생산 및 분비의 부적당한 인슐린-매개 억제를 일으킨다. 결국, 환자는 인슐린 저항성에 대한 적절한 보상 불능으로 인해 당뇨병이 될 수 있다. 인간에서, 췌장섬 내의 베타 세포는 초기에 인슐린 생산량을 증가시켜 인슐린 저항성을 보상한다. 베타 세포량에서의 불충분한 증가 (또는 실질적인 감소)로 인한 제2형 당뇨병의 발병은 분명히 비-당뇨병 인슐린 저항성 개체에 비해 증가된 베타 세포 아폽토시스로 인한 것이다 (문헌 [Butler et al., Diabetes 52:102-110, 2003]).
지속적이거나 제어되지 않는 고혈당증은 이환율 및 사망률 증가, 및 조기 이환율 및 사망률과 연관된다. 종종 비정상적인 글루코스 항상성은 비만, 고혈압, 및 지질, 지단백질 및 아포지단백질 대사의 변경, 뿐만 아니라 다른 대사 및 혈류역학적 질환과 직접 및 간접적으로 연관된다. 제2형 당뇨병을 앓는 환자는 아테롬성동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 졸중, 말초 혈관 질환, 고혈압, 신병증, 신경병증 및 망막병증을 비롯한 대혈관 및 미세혈관 합병증의 위험이 유의하게 증가된다. 따라서, 글루코스 항상성, 지질 대사, 비만 및 고혈압의 효과적인 치료적 제어는 당뇨병의 임상 조치 및 치료에서 결정적으로 중요하다.
인슐린 저항성을 갖는 환자는 종종, 함께 증후군 X 또는 대사 증후군으로 지칭되는 여러 증상을 나타낸다. 대사 증후군을 앓는 환자는 아테롬성동맥경화증 및 관상동맥 심장 질환이 발병할 증가된 위험을 갖는다.
각각 나름의 한계 및 잠재적 위험을 갖는, 제2형 당뇨병에 대한 여러 이용가능한 치료법이 있다. 신체 운동 및 칼로리의 식이 섭취량에서의 감소는 종종 당뇨병성 상태를 극적으로 개선하고, 이는 통상적으로 권고되는 제2형 당뇨병 및 인슐린 저항성과 연관된 당뇨병전기 상태의 제1선 치료법이다. 이러한 치료법을 준수하는 것은 일반적으로 잘 이루어지지 않는데, 이는 완전히 고착된 좌식 생활방식, 및 과도한 식품 소비, 특히 다량의 지방 및 탄수화물을 함유하는 식품의 과도한 소비 때문이다. 당뇨병에 대한 약리학적 치료는 병리생리학의 3개의 분야에 주로 집중하였다: (1) 간 글루코스 생산 (비구아니드, 예컨대 펜포르민 및 메트포르민), (2) 인슐린 저항성 (PPAR 효능제, 예컨대 로시글리타존, 트로글리타존, 엔글리아존, 발라글리타존, MCC-555, 네토글리타존, T-131, LY-300512, LY-818 및 피오글리타존), (3) 인슐린 분비 (술포닐우레아, 예컨대 톨부타미드, 글리피지드 및 글리미피리드); (4) 인크레틴 호르몬 모방체 (GLP-1 유도체 및 유사체, 예컨대 엑세나티드 및 리라글리티드); 및 (5) 인크레틴 호르몬 분해의 억제제 (DPP-4 억제제, 예컨대 시타글립틴).
당뇨병에 대한 현재 치료 중 다수는 원치 않은 부작용을 갖는다. 펜포르민 및 메트포르민은 락트산증, 오심/구토 및 설사를 유발할 수 있다. 메트포르민은 펜포르민보다 낮은 부작용 위험을 가지며, 제2형 당뇨병 치료용으로 널리 처방된다. 현재 시판되는 PPAR 감마 효능제는 혈장 글루코스 및 헤모글로빈A1C를 감소시킴에 있어 별로 효과적이지 않으며, 지질 대사 또는 지질 프로파일을 크게 개선하지 않는다. 술포닐우레아 및 관련 인슐린 분비촉진제는 심지어 글루코스 수준이 낮은 경우에도 인슐린 분비를 유발하여 저혈당증을 일으킬 수 있고, 이는 심각한 경우에는 치명적일 수 있다. 인슐린 분비촉진제의 투여는 따라서 조심스럽게 제어되어야 한다. 신규 작용 메카니즘에 의해 작동하고 보다 적은 부작용을 나타내는 당뇨병 치료에 대한 필요가 남아 있다.
AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK)는 환경적 및 영양적 스트레스에 반응하여 에너지 균형을 유지하는 것을 돕는 탄수화물 및 지방산 대사의 조절제로서 확인되었다. AMPK의 활성화가 글루코스생성 및 신생 지질생성 (지방산 및 콜레스테롤 합성)을 감소시킴으로써, 그리고 지방산 산화 및 골격근 글루코스 흡수를 증가시킴으로써 지질 및 글루코스 대사에 다수의 유익한 효과를 일으킨다는 증거가 있다. AMPK에 의한 인산화에 의해, ACC의 억제는 지방산 합성에서의 감소 및 지방산 산화에서의 증가를 유발하고, 반면에 AMPK에 의한 인산화에 의해, HMG-CoA 리덕타제의 억제는 콜레스테롤 합성에서의 감소를 유발한다 (문헌 [Carling, D. et al., FEBS Letters 223:217 (1987)]).
간에서, AMPK 활성화는 지방산 및 콜레스테롤 합성에서의 감소를 일으켜 간 글루코스 생산을 억제하고 지방산 산화를 증가시킨다. AMP-활성화 단백질 키나제는 글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼라제를 통해 간 및 근육에서의 트리아실글리세롤 합성 및 지방산 산화를 조절하는 것으로 나타났다 (문헌 [Muoio, D. M. et al.,. Biochem. J. 338:783 (1999)]). AMPK의 또 다른 기질인 간세포 핵 인자-4α는 제1형 성숙기 발병 당뇨병에 관여하는 것으로 나타났다 (문헌 [Leclerc, I. et al., Diabetes 50:1515 (2001)]). AMPK 활성화를 통해 조절되는 것으로 여겨지는 추가의 과정은 골격근에서의 글루코스 수송의 자극, 및 간에서의 지방산 및 글루코스 대사에서의 핵심 유전자의 조절을 포함한다 (문헌 [Hardie, D. G. and Hawley, S. A., Bioessays 23: 1112 (2001), Kemp, B. E. et al., Biochem. Soc. Transactions 31:162 (2003), Musi, N. and Goodyear, L. J.. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002); Lochhead, P. A. et al., Diabetes 49:896 (2000); 및 Zhou, G. et al., J. of Clin. Invest. 108: 1167 (2001)]).
생체내 연구는 비만 및 제2형 당뇨병의 설치류 모델에서 AMPK 활성화제인 AICAR의 급성 및 만성 투여 둘 다의 하기 유익한 효과를 입증하였다: 1) 인슐린-저항성 당뇨병 (ob/ob) 마우스에서의 글루코스 항상성에서의 개선; 2) ob/ob 및 db/db 마우스에서의 혈중 글루코스 농도에서의 감소, 및 투여 8주 후 35%의 혈중 글루코스 감소; 및 3) 대사 장애에서의 감소, 및 인슐린 저항성 증후군의 특성을 나타내는 래트에서의 혈압의 감소 (문헌 [Bergeron, R. et al., Diabetes 50:1076 (2001); Song, S. M. et al., Diabetologia 45:56 (2002); Halseth, A. E. et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002); 및 Buhl, E. S. et al., Diabetes 51: 2199 (2002)]). 비만인 주커(Zucker) (fa/fa) 래트에서의 7주 AICAR 투여의 추가 연구는 혈장 트리글리세리드 및 유리 지방산에서의 감소; HDL 콜레스테롤에서의 증가; 및 경구 글루코스 내성 검사에 의해 평가시 글루코스 대사의 정상화를 유발하였다 (문헌 [Minokoshi, Y. et al., Nature 415: 339 (2002)]). 트랜스제닉 마우스의 골격근에서의 우성 음성 AMPK의 발현은 글루코스 수송의 자극에 대한 AICAR 효과가 AMPK 활성화에 의존적이라는 것을 입증하였다 (문헌 [Mu, J. et al., Molecular Cell 7: 1085 (2001)]).
최근 데이터는 또한 AMPK 활성화가 항당뇨병성 약물 메트포르민의 글루코스 및 지질-저하 효과에 관여한다는 것을 시사한다. 당뇨병 약물 메트포르민은 고농도에서 AMPK를 생체내에서 활성화시킬 수 있는 것으로 나타났다 (문헌 [Zhou, G. et al., J. of Clin. Invest. 108: 1167 (2001); Musi, N. et al. Diabetes 51: 2074 (2002)]).
이들 연구에 기반하여, 간에서의 AMPK의 생체내 활성화는 간 글루코스 생산량의 감소, 전반적 글루코스 항상성에서의 개선, 지방산 및 콜레스테롤 합성에서의 감소, 및 지방산 산화에서의 증가를 일으킬 수 있을 것으로 예상된다. 골격근에서의 AMPK의 자극은 글루코스 흡수 및 지방산 산화에서의 증가를 일으켜, 글루코스 항상성의 개선 및 인슐린 작용에서의 개선을 일으킬 것으로 예상된다. 최종적으로, 결과적인 에너지 소비량에서의 증가는 체중에서의 감소를 유발해야 한다. 혈압의 저하는 또한 AMPK 활성화의 결과인 것으로 보고되었다.
증가된 지방산 합성은 다수의 종양 세포의 특성이고, 따라서 AMPK 활성화를 통해 지방산의 합성을 감소시키는 것은 또한 암 요법으로서 유용할 수 있다. AMPK의 활성화는 또한 뇌에서의 허혈성 사건을 치료하는데 유용할 수 있고 (문헌 [Blazquez, C. et al., J. Neurochem. 73: 1674 (1999)]); 반응성 산소 종으로부터의 손상을 예방하는데 유용할 수 있고 (문헌 [Zhou, M. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279: E622 (2000)]); 국부 순환계를 개선하는데 유용할 수 있다 (문헌 [Chen, Z.-P., et al. AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443: 285 (1999)]).
AMPK를 활성화시키는 화합물은 글루코스 및 지질 대사를 개선함으로써, 그리고 체중을 감소시킴으로써 제2형 당뇨병, 비만, 고혈압, 이상지혈증, 암 및 대사 증후군, 뿐만 아니라 심혈관 질환, 예컨대 심근경색 및 졸중을 치료하는데 유용할 것으로 예상된다. 인간 약제로서 사용하기에 적합한 약동학 및 약역학 특성을 갖는 강력한 AMPK 활성화제에 대한 필요가 있다.
벤즈이미다졸 화합물은 WO 2010/051206; WO 2010/051176; WO 2010/047982; WO 2010/036613; WO 93/07124; WO 95/29897; WO 98/39342; WO 98/39343; WO 00/03997; WO 00/14095; WO 01/53272; WO 01/53291; WO 02/092575; WO 02/40019; WO 03/018061; WO 05/002520; WO 05/018672; WO 06/094209; US 6,312,662; US 6,489,476; US 2005/0148643; DE 3 316 095; JP 6 298 731; EP 0 126 030; EP 0 128 862; EP 0 129 506; 및 EP 0 120 403에 개시되어 있다. AMPK 활성화제는 WO 08/006432; WO 05/051298; WO 05/020892; US 2007/015665; US 2007/032529; US 2006/287356; 및 US 2005/038068에 개시되어 있다.
본 발명은 하기 구조 화학식 I의 신규 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112013085254844-pct00001
구조 화학식 I의 화합물 및 그의 실시양태는 AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK)의 활성화제이며, AMP-활성화 단백질 키나제의 활성화에 의해 매개되는 질환, 장애 및 상태, 예컨대 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 이상지혈증, 지질 장애, 비만, 고혈압, 대사 증후군 및 아테롬성동맥경화증의 치료, 예방 및 억제에 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 투여함으로써 AMP-활성화 단백질 키나제의 활성화에 반응성인 장애, 질환 및 상태의 치료, 제어 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 장애, 질환 및 상태를 치료, 제어 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 AMP-활성화 단백질 키나제의 활성화에 반응성인 질환, 장애 및 상태를 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 이들 질환, 장애 및 상태를 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료 유효량의 또 다른 작용제와 조합하여 투여하는 것에 의한 상기 질환, 장애 및 상태의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 구조 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112013085254844-pct00002
상기 식에서,
T는 CR3, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 CR1, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 CR2, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 CR4, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고,
단, T, U, V 및 W 중 적어도 1개는 N 또는 N-옥시드이고;
X는 부재하거나 또는
(1) -CH2-,
(2) -CHF-,
(3) -CF2-,
(4) -S-,
(5) -O-,
(6) -O-CH2-,
(7) -NH-,
(8) -C(O)-,
(9) -NHC(O)-,
(10) -C(O)NH-,
(11) -NHSO2-,
(12) -SO2NH-, 및
(13) -CO2-
로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 히드록시, 할로겐, NH2, C1 - 6알킬, CO2H, CO2C1 - 6알킬, COC1 - 6알킬, 페닐 및 -CH2페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, CO2H, CO2C1-6알킬, COC1 - 6알킬, 페닐 및 -CH2페닐로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고;
Y는
(1) C3 - 10시클로알킬,
(2) C3 - 10시클로알케닐,
(3) C2 - 10시클로헤테로알킬,
(4) C2 - 10시클로헤테로알케닐,
(5) 아릴, 및
(6) 헤테로아릴
로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Z는
(1) 옥소,
(2) -CN,
(3) -CF3,
(4) -C1 - 6알킬,
(5) -(CH2)t-할로겐,
(6) -(CH2)nCOC1 - 6알킬,
(7) -(CH2)nCO2H,
(8) -(CH2)nOCOH,
(9) -(CH2)nCO2Ri,
(10) -(CH2)nOCORi,
(11) -(CH2)nOH,
(12) -(CH2)nC(O)N(Rg)2,
(13) -(CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2,
(14) -(CH2)nOC(O)(CH2)nN(Rg)2,
(15) -(CH2)nNHC(O)C1 - 6알킬,
(16) -(CH2)nNHSO2Ri,
(17) -(CH2)nSO2C1 - 6알킬,
(18) -(CH2)nSO2NHRg,
(19) -(CH2)nSO2NHC(O)Ri,
(20) -(CH2)nSO2NHCO2Ri,
(21) -(CH2)nSO2NHCON(Rg)2,
(22) -(CH2)nC(O)NHSO2Ri,
(23) -(CH2)nNHC(O)N(Rg)2,
(24) -(CH2)nC3 - 10시클로알킬-CO2Re,
(25) 헤테로아릴,
(26) -C2 - 10시클로헤테로알케닐, 및
(27) -C2 - 10시클로헤테로알킬
로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) CN,
(4) CF3,
(5) -C1 - 6알킬,
(6) -C2 - 6알케닐,
(7) -C2 - 6알키닐,
(8) -(CH2)pC3 - 10시클로알킬,
(9) -(CH2)pC3 - 7시클로알킬-아릴,
(10) -(CH2)pC3 - 7시클로알킬-헤테로아릴,
(11) -(CH2)pC4 - 10시클로알케닐,
(12) -(CH2)pC4 - 7시클로알케닐-아릴,
(13) -(CH2)pC4 - 7시클로알케닐-헤테로아릴,
(14) -(CH2)pC2 - 10시클로헤테로알킬,
(15) -(CH2)pC2 - 10시클로헤테로알케닐,
(16) -(CH2)p아릴,
(17) -(CH2)p아릴-C1 - 8알킬,
(18) -(CH2)p아릴-C2 - 8알케닐,
(19) -(CH2)p아릴-C2 - 8알키닐-C1 - 8알킬,
(20) -(CH2)p아릴-C2 - 8알키닐-C3 - 7시클로알킬,
(21) -(CH2)p아릴-C2 - 8알키닐-C3 - 7시클로알케닐,
(22) -(CH2)p아릴-C2 - 8알키닐-C2 - 10시클로헤테로알킬,
(23) -(CH2)p아릴-C2 - 8알키닐-C2 - 10시클로헤테로알케닐,
(24) -(CH2)p아릴-C2 - 8알키닐-아릴,
(25) -(CH2)p아릴-C2 - 8알키닐-헤테로아릴,
(26) -(CH2)p아릴-C3 - 7시클로알킬,
(27) -(CH2)p아릴-C2 - 10시클로헤테로알킬,
(28) -(CH2)p아릴-C2 - 10시클로헤테로알케닐,
(29) -(CH2)p아릴-아릴,
(30) -(CH2)p아릴-헤테로아릴,
(31) -(CH2)p헤테로아릴,
(32) -C2 - 6알케닐-알킬,
(33) -C2 - 6알케닐-아릴,
(34) -C2 - 6알케닐-헤테로아릴,
(35) -C2 - 6알케닐-C3 - 7시클로알킬,
(36) -C2 - 6알케닐-C3 - 7시클로알케닐,
(37) -C2 - 6알케닐-C2 - 7시클로헤테로알킬,
(38) -C2 - 6알케닐-C2 - 7시클로헤테로알케닐,
(39) -C2 - 6알키닐-(CH2)1-3-O-아릴,
(40) -C2 - 6알키닐-알킬,
(41) -C2 - 6알키닐-아릴,
(42) -C2 - 6알키닐-헤테로아릴,
(43) -C2 - 6알키닐-C3 - 7시클로알킬,
(44) -C2 - 6알키닐-C3 - 7시클로알케닐,
(45) -C2 - 6알키닐-C2 - 7시클로헤테로알킬,
(46) -C2 - 6알키닐-C2 - 7시클로헤테로알케닐, 및
(47) -C(O)NH-(CH2)0-3페닐
로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고,
단, R1 및 R2 중 적어도 1개 및 단 1개는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐 및 -C2 - 6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) -C1 - 6알킬,
(4) -C2 - 6알케닐,
(5) -C2 - 6알키닐,
(6) -C3 - 10시클로알킬,
(7) -C3 - 10시클로알케닐,
(8) 아릴,
(9) 헤테로아릴,
(10) -CN,
(11) -CF3,
(12) -OH,
(13) -OC1 - 6알킬,
(14) -NH2,
(15) -NHC1 - 6알킬,
(16) -N(C1 - 6알킬)2,
(17) -SC1 - 6알킬,
(18) -SOC1 - 6알킬,
(19) -SO2C1 - 6알킬,
(20) -NHSO2C1 - 6알킬,
(21) -NHC(O)C1- 6알킬,
(22) -SO2NHC1 - 6알킬, 및
(23) -C(O)NHC1- 6알킬
로부터 선택되고;
R5는
(1) 수소,
(2) -C1 - 6알킬,
(3) -CH2CO2H, 및
(4) -CH2CO2C1 - 6알킬
로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로
(1) -(CH2)m-할로겐,
(2) 옥소,
(3) -(CH2)mOH,
(4) -(CH2)mN(Rj)2,
(5) -(CH2)mNO2,
(6) -(CH2)mCN,
(7) -C1 - 6알킬,
(8) -(CH2)mCF3,
(9) -(CH2)mOCF3,
(10) -O-(CH2)m-OC1 - 6알킬,
(11) -(CH2)mC(O)N(Rj)2,
(12) -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2,
(13) -(CH2)mOC1 - 6알킬,
(14) -(CH2)mO-(CH2)m-C3 - 7시클로알킬,
(15) -(CH2)mO-(CH2)m-C2 - 7시클로헤테로알킬,
(16) -(CH2)mO-(CH2)m-아릴,
(17) -(CH2)mO-(CH2)m-헤테로아릴,
(18) -(CH2)mSC1 - 6알킬,
(19) -(CH2)mS(O)C1 - 6알킬,
(20) -(CH2)mSO2C1 - 6알킬,
(21) -(CH2)mSO2C3 - 7시클로알킬,
(22) -(CH2)mSO2C2 - 7시클로헤테로알킬,
(23) -(CH2)mSO2-아릴,
(24) -(CH2)mSO2-헤테로아릴,
(25) -(CH2)mSO2NHC1 - 6알킬,
(26) -(CH2)mSO2NHC3 - 7시클로알킬,
(27) -(CH2)mSO2NHC2 - 7시클로헤테로알킬,
(28) -(CH2)mSO2NH-아릴,
(29) -(CH2)mSO2NH-헤테로아릴,
(30) -(CH2)mNHSO2-C1 - 6알킬,
(31) -(CH2)mNHSO2-C3 - 7시클로알킬,
(32) -(CH2)mNHSO2-C2 - 7시클로헤테로알킬,
(33) -(CH2)mNHSO2-아릴,
(34) -(CH2)mNHSO2NH-헤테로아릴,
(35) -(CH2)mN(Rj)-C1 - 6알킬,
(36) -(CH2)mN(Rj)-C3 - 7시클로알킬,
(37) -(CH2)mN(Rj)-C2 - 7시클로헤테로알킬,
(38) -(CH2)mN(Rj)-C2 - 7시클로헤테로알케닐,
(39) -(CH2)mN(Rj)-아릴,
(40) -(CH2)mN(Rj)-헤테로아릴,
(41) -(CH2)mC(O)Rf,
(42) -(CH2)mC(O)N(Rj)2,
(43) -(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2,
(44) -(CH2)mCO2H,
(45) -(CH2)mOCOH,
(46) -(CH2)mCO2Rf,
(47) -(CH2)mOCORf,
(48) -(CH2)mC3 - 7시클로알킬,
(49) -(CH2)mC3 - 7시클로알케닐,
(50) -(CH2)mC2 - 6시클로헤테로알킬,
(51) -(CH2)mC2 - 6시클로헤테로알케닐,
(52) -(CH2)m아릴, 및
(53) -(CH2)m헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로
(1) 수소,
(2) -C1 - 6알킬,
(3) -C3 - 6시클로알킬,
(4) -C3 - 6시클로알케닐,
(5) -C2 - 6시클로헤테로알킬,
(6) -C2 - 6시클로헤테로알케닐,
(7) 아릴,
(8) 헤테로아릴,
(9) -(CH2)t-할로겐,
(10) -(CH2)s-OH,
(11) -NO2,
(12) -NH2,
(13) -NH(C1 - 6알킬),
(14) -N(C1 - 6알킬)2,
(15) -OC1 - 6알킬,
(16) -(CH2)qCO2H,
(17) -(CH2)qCO2C1 - 6알킬,
(18) -CF3,
(19) -CN,
(20) -SO2C1 - 6알킬, 및
(21) -(CH2)sCON(Re)2
로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) 옥소,
(3) -(CH2)rOH,
(4) -(CH2)rN(Re)2,
(5) -(CH2)rCN,
(6) -C1 - 6알킬,
(7) -CF3,
(8) -C1 - 6알킬-OH,
(9) -OCH2OC1 - 6알킬,
(10) -(CH2)rOC1 - 6알킬,
(11) -OCH2아릴,
(12) -(CH2)rSC1 - 6알킬,
(13) -(CH2)rC(O)Rf,
(14) -(CH2)rC(O)N(Re)2,
(15) -(CH2)rCO2H,
(16) -(CH2)rCO2Rf,
(17) -(CH2)rC3 - 7시클로알킬,
(18) -(CH2)rC2 - 6시클로헤테로알킬,
(19) -(CH2)r아릴, 및
(20) -(CH2)r헤테로아릴
로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3-7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 Re, Rg 및 Rh는 독립적으로
(1) 수소,
(2) -C1 - 6알킬, 및
(3) -O-C1 - 6알킬
로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로
(1) 수소,
(2) C1 - 6알킬,
(3) C3 - 6시클로알킬,
(4) -C(O)Ri, 및
(5) -SO2Ri
로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rf 및 Ri는 독립적으로
(1) C1 - 6알킬,
(2) C4 - 7시클로알킬,
(3) C4 - 7시클로알케닐,
(4) C3 - 7시클로헤테로알킬,
(5) C3 - 7시클로헤테로알케닐,
(6) 아릴, 및
(7) 헤테로아릴
로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3-7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112013085254844-pct00003
상기 식에서,
T는 CR3, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
U는 CR1, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 CR2, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 CR4, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되고,
단, T, U, V 및 W 중 적어도 1개는 N 또는 N-옥시드이고;
X는 부재하거나 또는 -CH2-, -CHF-, -CF2-, -S-, -O-, -O-CH2-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO2-, -SO2NH- 및 -CO2-로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 히드록시, 할로겐, NH2, C1 - 6알킬, CO2H, CO2C1 - 6알킬, COC1 - 6알킬, 페닐 및 -CH2페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, CO2H, CO2C1 - 6알킬, COC1 - 6알킬, 페닐 및 -CH2페닐로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고;
Y는 C3 - 10시클로알킬, C3 - 10시클로알케닐, C2 - 10시클로헤테로알킬, C2 - 10시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Z는 옥소, -CN, -CF3, -C1 - 6알킬, -(CH2)t-할로겐, -(CH2)nCOC1 - 6알킬, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nOCOH, -(CH2)nCO2Ri, -(CH2)nOCORi, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)N(Rg)2, -(CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2, -(CH2)nOC(O)(CH2)nN(Rg)2, -(CH2)nNHC(O)C1 - 6알킬, -(CH2)nNHSO2Ri, -(CH2)nSO2C1 - 6알킬, -(CH2)nSO2NHRg, -(CH2)nSO2NHC(O)Ri, -(CH2)nSO2NHCO2Ri, -(CH2)nSO2NHCON(Rg)2, -(CH2)nC(O)NHSO2Ri, -(CH2)nNHC(O)N(Rg)2, -(CH2)nC3-10시클로알킬-CO2Re, 헤테로아릴, -C2 - 10시클로헤테로알케닐 및 -C2 - 10시클로헤테로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, CN, CF3, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, -C2 - 6알키닐, -(CH2)pC3 - 10시클로알킬, -(CH2)pC3 - 7시클로알킬-아릴, -(CH2)pC3 - 7시클로알킬-헤테로아릴, -(CH2)pC4 - 10시클로알케닐, -(CH2)pC4 - 7시클로알케닐-아릴, -(CH2)pC4 - 7시클로알케닐-헤테로아릴, -(CH2)pC2 - 10시클로헤테로알킬, -(CH2)pC2 - 10시클로헤테로알케닐, -(CH2)p아릴, -(CH2)p아릴-C3 - 7시클로알킬, -(CH2)p아릴-C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)p아릴-아릴, -(CH2)p아릴-헤테로아릴, -(CH2)p헤테로아릴, -C2 - 6알케닐-알킬, -C2 -6알케닐-아릴, -C2 - 6알케닐-헤테로아릴, -C2 - 6알케닐-C3 - 7시클로알킬, -C2 - 6알케닐-C3 - 7시클로알케닐, -C2 - 6알케닐-C2 - 7시클로헤테로알킬, -C2 - 6알케닐-C2 - 7시클로헤테로알케닐, -C2 - 6알키닐-(CH2)1-3-O-아릴, -C2 - 6알키닐-알킬, -C2 - 6알키닐-아릴, -C2 - 6알키닐-헤테로아릴, -C2 - 6알키닐-C3 - 7시클로알킬, -C2 - 6알키닐-C3 - 7시클로알케닐, -C2 -6알키닐-C2 - 7시클로헤테로알킬, -C2 - 6알키닐-C2 - 7시클로헤테로알케닐 및 -C(O)NH-(CH2)0- 3페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고,
단, R1 및 R2 중 적어도 1개 및 단 1개는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐 및 -C2 - 6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, -C2 - 6알키닐, -C3 - 10시클로알킬, -C3 - 10시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -CF3, -OH, -OC1 -6알킬, -NH2, -NHC1 - 6알킬, -N(C1 - 6알킬)2, -SC1 - 6알킬, -SOC1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -NHSO2C1-6알킬, -NHC(O)C1- 6알킬, -SO2NHC1 - 6알킬 및 -C(O)NHC1- 6알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, -C1 - 6알킬, -CH2CO2H 및 -CH2CO2C1 - 6알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 옥소, -(CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mNO2, -(CH2)mCN, -C1 - 6알킬, -(CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -OCH2OC1 - 6알킬, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, -(CH2)mOC1 - 6알킬, -(CH2)mO-(CH2)m-C3 - 7시클로알킬, -(CH2)mO-(CH2)m-C2-7시클로헤테로알킬, -(CH2)mO-(CH2)m-아릴, -(CH2)mO-(CH2)m-헤테로아릴, -(CH2)mSC1-6알킬, -(CH2)mS(O)C1 - 6알킬, -(CH2)mSO2C1 - 6알킬, -(CH2)mSO2C3 - 7시클로알킬, -(CH2)mSO2C2-7시클로헤테로알킬, -(CH2)mSO2-아릴, -(CH2)mSO2-헤테로아릴, -(CH2)mSO2NHC1-6알킬, -(CH2)mSO2NHC3 - 7시클로알킬, -(CH2)mSO2NHC2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)mSO2NH-아릴, -(CH2)mSO2NH-헤테로아릴, -(CH2)mNHSO2-C1 - 6알킬, -(CH2)mNHSO2-C3 - 7시클로알킬, -(CH2)mNHSO2-C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)mNHSO2-아릴, -(CH2)mNHSO2NH-헤테로아릴, -(CH2)mC(O)Rf, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2, -(CH2)mCO2H, -(CH2)mOCOH, -(CH2)mCO2Rf, -(CH2)mOCORf, -(CH2)mC3 - 7시클로알킬, -(CH2)mC3 - 7시클로알케닐, -(CH2)mC2 - 6시클로헤테로알킬, -(CH2)mC2 - 6시클로헤테로알케닐, -(CH2)m아릴 및 -(CH2)m헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 -6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, -C1 - 6알킬, -C3 - 6시클로알킬, -C3 - 6시클로알케닐, -C2 - 6시클로헤테로알킬, -C2 - 6시클로헤테로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)t-할로겐, -(CH2)s-OH, -NO2, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -OC1 - 6알킬, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qCO2C1-6알킬, -CF3, -CN, -SO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)sCON(Re)2로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, 옥소, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2, -(CH2)rCN, -C1-6알킬, -CF3, -C1 - 6알킬-OH, -OCH2OC1 - 6알킬, -(CH2)rOC1 - 6알킬, -OCH2아릴, -(CH2)rSC1-6알킬, -(CH2)rC(O)Rf, -(CH2)rC(O)N(Re)2, -(CH2)rCO2H, -(CH2)rCO2Rf, -(CH2)rC3-7시클로알킬, -(CH2)rC2 - 6시클로헤테로알킬, -(CH2)r아릴 및 -(CH2)r헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3-7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 Re, Rg 및 Rh는 독립적으로 수소, -C1 - 6알킬 및 -O-C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rj는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, -C(O)Ri 및 -SO2Ri로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 Rf 및 Ri는 독립적으로 C1 - 6알킬, C4 - 7시클로알킬, C4 - 7시클로알케닐, C3 -7시클로헤테로알킬, C3 - 7시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; p는 0, 1, 2 또는 3이고; q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; r은 0, 1 또는 2이고; s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, T는 -CR3-, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 부류에서, T는 -CR3-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 N이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 N-옥시드이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, U는 -CR1-, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 부류에서, U는 -CR1-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, U는 N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, U는 N이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, U는 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, V는 -CR2-, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 부류에서, V는 -CR2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, V는 N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, V는 N이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, V는 N-옥시드이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, W는 -CR4-, N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 부류에서, W는 -CR4-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, W는 N 및 N-옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, W는 N이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, W는 N-옥시드이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, T 및 W 중 1개는 N 또는 N-옥시드이고, U는 CR1이고, V는 CR2이고, 단, W가 N 또는 N-옥시드인 경우에, R1은 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐 및 -C2 - 6알키닐로부터 선택되고, T가 N 또는 N-옥시드인 경우에, R2는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐 및 -C2 - 6알키닐로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, T 및 W 중 1개는 N 또는 N-옥시드이고, U는 CR1이고, V는 CR2이고, 단, W가 N 또는 N-옥시드인 경우에, R1은 할로겐이고, T가 N 또는 N-옥시드인 경우에, R2는 할로겐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, T는 N 또는 N-옥시드이고; U는 -CR1-이고; V는 -CR2-이고; W는 -CR4-이다. 이러한 실시양태의 부류에서, T는 N 또는 N-옥시드이고; U는 -CR1-이고; V는 -CR2-이고, 여기서 R2는 할로겐이고; W는 -CR4-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 N이고; U는 -CR1-이고; V는 -CR2-이고, 여기서 R2는 할로겐이고; W는 -CR4-이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, T 및 W 중 1개는 N 또는 N-옥시드이고, U는 CR1이고, V는 CR2이고, 단, W가 N 또는 N-옥시드인 경우에, R1은 할로겐이고, T가 N 또는 N-옥시드인 경우에, R2는 클로라이드이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, T는 N 또는 N-옥시드이고, U는 CR1이고, V는 CR2이고, W는 CR4이다. 이러한 부류의 하위부류에서, T는 N이고, U는 CR1이고, V는 CR2이고, W는 CR4이다. 이러한 부류의 또 다른 하위부류에서, T는 N이고, U는 CR1이고, V는 CR2이고, W는 CR4이고, R2는 할로겐이다. 이러한 부류의 또 다른 하위부류에서, T는 N이고, U는 CR1이고, V는 CR2이고, W는 CR4이고, R2는 클로라이드이다. 이러한 부류의 또 다른 하위부류에서, T는 N이고, U는 CR1이고, V는 CR2이고, W는 CR4이고, R2는 클로라이드이고, R4는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, X는 부재한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, X는 -CH2-, -CHF-, -CF2-, -S-, -O-, -O-CH2-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO2-, -SO2NH- 및 -CO2-로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 히드록시, 할로겐, NH2, C1 - 6알킬, CO2H, CO2C1-6알킬, COC1 - 6알킬, 페닐 및 -CH2페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, CO2H, CO2C1 - 6알킬, COC1 - 6알킬, 페닐 및 -CH2페닐로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, X는 부재하거나 또는 -CH2-, -CHF-, -CF2-, -S-, -O-, -O-CH2- 및 -NH-로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, X는 부재하거나 또는 -CH2-, -O- 및 -O-CH2-로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, X는 부재하거나 또는 -O- 및 -O-CH2-로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, X는 -O- 및 -O-CH2-로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, X는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, X는 -O-CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, X는 부재하거나 또는 -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO2-, -SO2NH- 및 -CO2-로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, X는 -O-이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 C3 - 10시클로알킬, C3 - 10시클로알케닐, C2-10시클로헤테로알킬, C2 - 10시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, Y는 C3 - 10시클로알킬, C2 - 10시클로헤테로알킬 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 및 아릴은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Y는 C3 - 10시클로알킬, C2 - 10시클로헤테로알킬 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 및 페닐은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Y는 시클로헥실, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 및 페닐은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Y는 C3 - 7시클로알킬 및 아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬 및 아릴은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 부류의 하위부류에서, Y는 시클로헥실 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬 및 페닐은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Y는 아릴이고, 여기서 각각의 아릴은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 부류의 하위부류에서, Y는 페닐이고, 여기서 각각의 페닐은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Y는 C3 - 10시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 부류의 하위부류에서, Y는 시클로헥실이고, 여기서 각각의 시클로헥실은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 C3 - 7시클로알킬, C2 - 10시클로헤테로알킬 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 및 페닐은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, Y는 시클로부틸, 시클로헥실, 1, 4:3, 6-디안히드로-D-만니톨, 테트라히드로피란 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로부틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란 및 페닐은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Y는 시클로부틸, 시클로헥실, 1, 4:3, 6-디안히드로-D-만니톨, 2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란, 테트라히드로피란 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로부틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란 및 페닐은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Y는 시클로부틸, 시클로헥실, 2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란, 테트라히드로피란 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로부틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란 및 페닐은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 C2 - 10시클로헤테로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, Y는 헥사히드로푸로[3,2-b]푸란이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Y는 2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Z는 옥소, -CN, -CF3, -C1 - 6알킬, -(CH2)t-할로겐, -(CH2)nCOC1 - 6알킬, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nOCOH, -(CH2)nCO2Ri, -(CH2)nOCORi, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)N(Rg)2, -(CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2, -(CH2)nOC(O)(CH2)nN(Rg)2, -(CH2)nNHC(O)C1-6알킬, -(CH2)nNHSO2Ri, -(CH2)nSO2C1 - 6알킬, -(CH2)nSO2NHRg, -(CH2)nSO2NHC(O)Ri, -(CH2)nSO2NHCO2Ri, -(CH2)nSO2NHCON(Rg)2, -(CH2)nC(O)NHSO2Ri, -(CH2)nNHC(O)N(Rg)2, -(CH2)nC3 - 10시클로알킬-CO2Re, 헤테로아릴, -C2 - 10시클로헤테로알케닐 및 -C2 - 10시클로헤테로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
이러한 실시양태의 부류에서, Z는 옥소, -CN, -CF3, -C1 - 6알킬, -(CH2)t-할로겐, -(CH2)nCOC1 - 6알킬, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nOCOH, -(CH2)nCO2Ri, -(CH2)nOCORi, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)N(Rg)2, -(CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2, -(CH2)nOC(O)(CH2)nN(Rg)2, -(CH2)nNHC(O)C1-6알킬, -(CH2)nNHSO2Ri, -(CH2)nSO2C1 - 6알킬, -(CH2)nSO2NHRg, -(CH2)nSO2NHC(O)Ri, -(CH2)nSO2NHCO2Ri, -(CH2)nSO2NHCON(Rg)2, -(CH2)nC(O)NHSO2Ri, -(CH2)nNHC(O)N(Rg)2, -(CH2)nC3 - 10시클로알킬-CO2Re, 헤테로아릴, -C2 - 10시클로헤테로알케닐 및 -C2 - 10시클로헤테로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 옥소, -CF3, -C1 - 6알킬, -(CH2)t-할로겐, -(CH2)nCOC1 - 6알킬, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)N(Rg)2, -(CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2, -(CH2)nSO2C1 - 6알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 옥소, -CF3, -C1 - 6알킬, -(CH2)t-할로겐, -(CH2)nCOC1 - 6알킬, -(CH2)nOCOH, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nOH, -(CH2)nC(O)N(Rg)2, -(CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2, -(CH2)nOC(O)(CH2)nN(Rg)2 및 -(CH2)nSO2C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 옥소, -CF3, -CH3, -CH2F, -COCH3, -CO2H, -OH, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -C(O)N(OCH3)(CH3), -C(O)(CH2)NH2, ), -OC(O)CH(CH3)NH2 및 -SO2CH3으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 옥소, -CF3, -C1 - 6알킬, -(CH2)t-할로겐, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nOH 및 -(CH2)nSO2C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 옥소, -CF3, -CH3, -CH2F, -CO2H, -OH, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH 및 -SO2CH3으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 옥소, -CF3, -CH3, -CH2F, -CO2H, -OH, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH 및 -SO2CH3으로부터 선택된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 옥소, CN, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCO2Ri 및 -(CH2)nOH로부터 선택된다. 이러한 부류의 하위부류에서, Z는 옥소, CN, -CO2H, -CO2Ri 및 -OH로부터 선택된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 -(CH2)nCO2H 및 -(CH2)nCO2Ri로부터 선택된다. 이러한 부류의 하위부류에서, Z는 -CO2H 및 -CO2Ri로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Z는 -(CH2)nCO2H 및 -(CH2)nOH로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, Z는 -(CH2)nCO2H 및 -(CH2)nOH로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬 및 -OH로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 -(CH2)nCO2H 및 -(CH2)nOH로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 -CO2H, -OH, -CH2OH 및 -C(CH3)2OH로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 -CO2H, -CH2OH 및 -C(CH3)2OH로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Z는 -CO2H이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Z는 -(CH2)nOH로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, Z는 -(CH2)nOH로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬 및 -OH로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 -(CH2)nOH로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 -OH, -CH2OH 및 -C(CH3)2OH로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Z는 -(CH2)t-할로겐 및 -(CH2)nOH로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, Z는 -(CH2)t-할로겐 및 -(CH2)nOH로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 부류에서, Z는 -할로겐 및 -OH로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 플루오린 및 -OH로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 할로겐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 플루오린이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 -OH이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Z는 -(CH2)nCO2H, -(CH2)t-할로겐 및 -(CH2)nOH로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 NH는 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, Z는 -(CH2)nCO2H, -(CH2)t-할로겐 및 -(CH2)nOH로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬 및 -OH로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 -(CH2)nCO2H, 할로겐 및 -(CH2)nOH로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 -CO2H, F, -OH, -CH2OH 및 -C(CH3)2OH로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 -CO2H, F, -OH, -CH2OH 및 -C(CH3)2OH로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, CN, CF3, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, -C2 - 6알키닐, -(CH2)pC3 - 10시클로알킬, -(CH2)pC3 - 7시클로알킬-아릴, -(CH2)pC3 - 7시클로알킬-헤테로아릴, -(CH2)pC4 - 10시클로알케닐, -(CH2)pC4-7시클로알케닐-아릴, -(CH2)pC4 - 7시클로알케닐-헤테로아릴, -(CH2)pC2 - 10시클로헤테로알킬, -(CH2)pC2 - 10시클로헤테로알케닐, -(CH2)p아릴, -(CH2)p아릴-C3 - 7시클로알킬, -(CH2)p아릴-C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)p아릴-아릴, -(CH2)p아릴-헤테로아릴, -(CH2)p헤테로아릴, -C2 - 6알케닐-알킬, -C2 - 6알케닐-아릴, -C2 - 6알케닐-헤테로아릴, -C2 - 6알케닐-C3 - 7시클로알킬, -C2 - 6알케닐-C3 - 7시클로알케닐, -C2 - 6알케닐-C2 - 7시클로헤테로알킬, -C2 - 6알케닐-C2 - 7시클로헤테로알케닐, -C2 - 6알키닐-(CH2)1-3-O-아릴, -C2 - 6알키닐-알킬, -C2 - 6알키닐-아릴, -C2 - 6알키닐-헤테로아릴, -C2 - 6알키닐-C3 - 7시클로알킬, -C2 - 6알키닐-C3 - 7시클로알케닐, -C2 - 6알키닐-C2 - 7시클로헤테로알킬, -C2 - 6알키닐-C2 - 7시클로헤테로알케닐 및 -C(O)NH-(CH2)0- 3페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 -6알킬)2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 단, R1 및 R2 중 적어도 1개 및 단 1개는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐 및 -C2 - 6알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, -(CH2)pC4 - 10시클로알케닐, -(CH2)p아릴, -(CH2)p아릴-C3 - 7시클로알킬, -(CH2)p아릴-C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)p아릴-아릴, -(CH2)p아릴-헤테로아릴, -(CH2)p헤테로아릴, -C2 - 6알키닐-아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 단, R1 및 R2 중 적어도 1개 및 단 1개는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, -C4 - 10시클로알케닐, -아릴, -아릴-C3 - 7시클로알킬, -아릴-C2 - 7시클로헤테로알킬, -아릴-아릴, -아릴-헤테로아릴, -헤테로아릴, -C2 - 6알키닐-아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1-6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 단, R1 및 R2 중 적어도 1개 및 단 1개는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, -C4 - 10시클로알케닐, -페닐, -페닐-C3 - 7시클로알킬, -페닐-C2 - 7시클로헤테로알킬, -페닐-헤테로아릴, -헤테로아릴, -C2 - 6알키닐-페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1-6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 단, R1 및 R2 중 적어도 1개 및 단 1개는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 Cl, F, 시클로헥세닐, -페닐, 페닐-시클로프로필, 페닐-피페라진, 페닐-피롤리딘, -페닐-페닐, 페닐-트리아졸, 페닐-티아졸, 페닐-피라졸, 페닐-옥사디아졸, 페닐-푸란, -피리딘, 벤조디옥솔, 인돌, 아자인돌, 벤조푸란, 벤조피라졸, 벤조디옥산, 테트라히드로이소퀴놀린, 아자벤즈이미다졸, -C2-알키닐-페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1-6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 단, R1 및 R2 중 적어도 1개 및 단 1개는 Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 Cl, 시클로헥세닐, -페닐, 페닐-시클로프로필, 페닐-피페라진, 페닐-피롤리딘, -페닐-페닐, 페닐-트리아졸, 페닐-티아졸, 페닐-피라졸, 페닐-옥사디아졸, 페닐-푸란, -피리딘, 벤조디옥솔, 인돌, 아자인돌, 벤조푸란, 벤조피라졸, 벤조디옥산, 테트라히드로이소퀴놀린, -C2-알키닐-페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 단, R1 및 R2 중 적어도 1개 및 단 1개는 Cl이다.
본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R1은 독립적으로 -(CH2)pC4 -10시클로알케닐, -(CH2)p아릴, -(CH2)p아릴-C3 - 7시클로알킬, -(CH2)p아릴-C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)p아릴-아릴, -(CH2)p아릴-헤테로아릴, -(CH2)p헤테로아릴, -C2 - 6알키닐-아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, R2는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R1은 독립적으로 -C4 - 10시클로알케닐, -아릴, -아릴-C3 - 7시클로알킬, -아릴-C2 - 7시클로헤테로알킬, -아릴-아릴, -아릴-헤테로아릴, -헤테로아릴, -C2 - 6알키닐-아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, R2는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R1은 독립적으로 -C4 - 10시클로알케닐, -페닐, -페닐-C3 - 7시클로알킬, -페닐-C2-7시클로헤테로알킬, -페닐-헤테로아릴, -헤테로아릴, -C2 - 6알키닐-페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, R2는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R1은 독립적으로 시클로헥세닐, -페닐, 페닐-시클로프로필, 페닐-피페라진, 페닐-피롤리딘, -페닐-페닐, 페닐-트리아졸, 페닐-티아졸, 페닐-피라졸, 페닐-옥사디아졸, 페닐-푸란, -피리딘, 벤조디옥솔, 인돌, 아자인돌, 벤조푸란, 벤조피라졸, 벤조디옥산, 테트라히드로이소퀴놀린, -C2-알키닐-페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, R2는 Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R1은 독립적으로 시클로헥세닐, -페닐, 페닐-시클로프로필, 페닐-피페라진, 페닐-피롤리딘, -페닐-페닐, 페닐-트리아졸, 페닐-티아졸, 페닐-피라졸, 페닐-옥사디아졸, 페닐-푸란, -피리딘, 벤조디옥솔, 인돌, 아자인돌, 벤조푸란, 벤조피라졸, 벤조디옥산, 테트라히드로이소퀴놀린, -C2-알키닐-페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, R2는 Cl이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, -C4-10시클로알케닐, -페닐, -페닐-C3 - 7시클로알킬, -페닐-C2 - 7시클로헤테로알킬, -페닐-아릴, -페닐-헤테로아릴, -헤테로아릴 및 -C2 - 6알키닐-페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1-6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 단, R1 및 R2 중 적어도 1개 및 단 1개는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, -페닐-C2 - 7시클로헤테로알킬 및 -페닐-아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헤테로알킬, 아릴 및 페닐은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 단, R1 및 R2 중 적어도 1개 및 단 1개는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, -페닐-피롤리딘 및 -페닐-페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 피롤리딘 및 페닐은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 단, R1 및 R2 중 적어도 1개 및 단 1개는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R1은 독립적으로 -페닐-C2 - 7시클로헤테로알킬 및 -페닐-아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헤테로알킬, 아릴 및 페닐은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, R2는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R1은 독립적으로 -페닐-C2 - 7시클로헤테로알킬 및 -페닐-페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헤테로알킬 및 페닐은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, R2는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R1은 독립적으로 -페닐-피롤리딘 및 -페닐-페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 피롤리딘 및 페닐은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, R2는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 독립적으로 -(CH2)pC4 -10시클로알케닐, -(CH2)p아릴, -(CH2)p아릴-C3 - 7시클로알킬, -(CH2)p아릴-C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)p아릴-아릴, -(CH2)p아릴-헤테로아릴, -(CH2)p헤테로아릴, -C2 - 6알키닐-아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, R1은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 독립적으로 -C4 - 10시클로알케닐, -아릴, -아릴-C3 - 7시클로알킬, -아릴-C2 - 7시클로헤테로알킬, -아릴-아릴, -아릴-헤테로아릴, -헤테로아릴, -C2 - 6알키닐-아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, R1은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 독립적으로 -C4 - 10시클로알케닐, -페닐, -페닐-C3 - 7시클로알킬, -페닐-C2-7시클로헤테로알킬, -페닐-페닐, -페닐-헤테로아릴, -헤테로아릴, -C2 - 6알키닐-페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, R1은 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 독립적으로 시클로헥세닐, -페닐, 페닐-시클로프로필, 페닐-피페라진, 페닐-피롤리딘, -페닐-페닐, 페닐-트리아졸, 페닐-티아졸, 페닐-피라졸, 페닐-옥사디아졸, 페닐-푸란, -피리딘, 벤조디옥솔, 인돌, 아자인돌, 벤조푸란, 벤조피라졸, 벤조디옥산, 테트라히드로이소퀴놀린, -C2-알키닐-페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, R1은 Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 독립적으로 시클로헥세닐, -페닐, 페닐-시클로프로필, 페닐-피페라진, 페닐-피롤리딘, -페닐-페닐, 페닐-트리아졸, 페닐-티아졸, 페닐-피라졸, 페닐-옥사디아졸, 페닐-푸란, -피리딘, 벤조디옥솔, 인돌, 아자인돌, 벤조푸란, 벤조피라졸, 벤조디옥산, 테트라히드로이소퀴놀린, -C2-알키닐-페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 알키닐은 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, R1은 Cl이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 -(CH2)p아릴-C1 - 8알킬, -(CH2)p아릴-C2 - 8알케닐, -(CH2)p아릴-C2 - 8알키닐-C1 - 8알킬, -(CH2)p아릴-C2 - 8알키닐-C3-7시클로알킬, -(CH2)p아릴-C2 - 8알키닐-C3 - 7시클로알케닐, -(CH2)p아릴-C2 - 8알키닐-C2 - 10시클로헤테로알킬, -(CH2)p아릴-C2 - 8알키닐-C2 - 10시클로헤테로알케닐, -(CH2)p아릴-C2 - 8알키닐-아릴, -(CH2)p아릴-C2 - 8알키닐-헤테로아릴, -(CH2)p아릴-C2 - 10시클로헤테로알킬, -(CH2)p아릴-C2 - 10시클로헤테로알케닐, -(CH2)p아릴-아릴 및 -(CH2)p아릴-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 -(CH2)p아릴-C2 - 8알키닐-C1 - 8알킬, -(CH2)p아릴-C2 - 8알키닐-C3 - 7시클로알킬, -(CH2)p아릴-C2 - 8알키닐-C2 - 10시클로헤테로알킬, -(CH2)p아릴-C2 - 10시클로헤테로알케닐, -(CH2)p아릴-아릴 및 -(CH2)p아릴-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 -페닐-C2 - 8알키닐-C1-8알킬, -페닐-C2 - 3알키닐-C3 - 7시클로알킬, -페닐-C2 - 3알키닐-C2 - 10시클로헤테로알킬, -페닐-C2 - 10시클로헤테로알케닐, 비페닐 및 -페닐-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 페닐, 비페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 -페닐-C2알키닐C1 - 5알킬, -페닐-C2 - 3알키닐-C3 - 7시클로알킬, -페닐-C2 - 3알키닐-C2 - 10시클로헤테로알킬, -페닐-C2 - 10시클로헤테로알케닐, 비페닐 및 -페닐-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 페닐, 비페닐, 시클로헤테로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 페닐-C2알키닐C1 - 5알킬, 페닐-C2 - 3알키닐-C3 - 7시클로알킬, 페닐-C2 - 3알키닐-C2 - 10시클로헤테로알킬, 페닐-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸, 비페닐, 페닐-피리딘으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 페닐, 비페닐 디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 및 피리딘은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 페닐-C2알키닐-CH(OH)CH3, 페닐-C2알키닐-CH2CH2OH, 페닐-C2알키닐-C(CH3)2OH, 페닐-C2알키닐-CH2OH, 페닐-C2알키닐-CH2CH2CH2OH, 페닐-C2알키닐-(CH2)4CH3, 페닐-C2알키닐-CH2CH2-NH-피리미딘, 및 페닐-C2알키닐-CH2OCH2CH2OCH3, 페닐-C2알키닐-시클로펜틸, 페닐-C2알키닐-시클로펜틸-OH, 페닐-C3알키닐-시클로펜틸, 페닐-C2알키닐-시클로헥실, 페닐-C3알키닐-모르폴린, 페닐-C2알키닐-피페리딘, 페닐-C3알키닐-피롤리딘-OH, 페닐-C3알키닐-피페라진-CH3, 페닐-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸, 페닐-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-CH2C(CH3)2OH, 페닐-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-CH2C(CH3)2F, 페닐-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-CH2시클로프로필, 페닐-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-CH2CF3, 및 페닐-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-SO2NH-시클로프로필, 비페닐, 비페닐-피라졸, 비페닐-피라졸-CH3, 비페닐-피라졸-시클로프로필, 비페닐-피라졸-CH2C(CH3)2OH, 비페닐-이미다졸, 비페닐-이미다졸-CH3, 비페닐-옥사졸, 비페닐-옥사디아졸, 비페닐-옥사디아졸-CH3, 비페닐-옥사디아졸-시클로프로필, 비페닐-옥사디아졸-CF3, 비페닐-옥사디아졸-OH, 비페닐-티아졸, 비페닐-트리아졸, 비페닐-테트라졸, 비페닐-디히드로이미다졸, 비페닐-테트라히드로피리미딘, 페닐-피리딘, 페닐-피리딘-트리아졸, 페닐-피리딘-테트라졸, 페닐-피리딘-피라졸 및 페닐-피리딘-피라졸-CH2C(CH3)2OH로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 -페닐-C2 - 10시클로헤테로알케닐, 비페닐, -페닐-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헤테로알케닐, 페닐, 비페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 R1은 독립적으로 -페닐-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸, 비페닐, -페닐-피리딘으로부터 선택되고, 여기서 각각의 페닐, 디히드로피롤로[3,4-c]피라졸, 비페닐 및 피리딘은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 부류의 하위부류에서, 각각의 R1은 독립적으로 페닐-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸, 페닐-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-CH2C(CH3)2OH, 페닐-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-CH2C(CH3)2F, 페닐-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-CH2시클로프로필, 페닐-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-CH2CF3, 및 페닐-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-SO2NH-시클로프로필, 비페닐, 비페닐-피라졸, 비페닐-피라졸-CH3, 비페닐-피라졸-시클로프로필, 비페닐-피라졸-CH2C(CH3)2OH, 비페닐-이미다졸, 비페닐-이미다졸-CH3, 비페닐-옥사졸, 비페닐-옥사디아졸, 비페닐-옥사디아졸-CH3, 비페닐-옥사디아졸-시클로프로필, 비페닐-옥사디아졸-CF3, 비페닐-옥사디아졸-OH, 비페닐-티아졸, 비페닐-트리아졸, 비페닐-테트라졸, 비페닐-디히드로이미다졸, 비페닐-테트라히드로피리미딘, 페닐-피리딘, 페닐-피리딘-트리아졸, 페닐-피리딘-테트라졸, 페닐-피리딘-피라졸 및 페닐-피리딘-피라졸-CH2C(CH3)2OH로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, -C4-10시클로알케닐, -페닐, 페닐-C2 - 8알키닐-C1 - 8알킬, 페닐-C2 - 3알키닐-C3 - 7시클로알킬, 페닐-C2 - 3알키닐-C2 - 10시클로헤테로알킬, -페닐-C3 - 7시클로알킬, -페닐-C2 - 7시클로헤테로알킬, 페닐-C2 - 10시클로헤테로알케닐, -페닐-아릴, -페닐-헤테로아릴, -헤테로아릴 및 -C2 - 6알키닐-페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 페닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 단, R1 및 R2 중 적어도 1개 및 단 1개는 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 독립적으로 -C4 - 10시클로알케닐, -페닐, 페닐-C2알키닐C1 - 5알킬, 페닐-C2 - 3알키닐-C3 - 7시클로알킬, 페닐-C2 - 3알키닐-C2 - 10시클로헤테로알킬, -페닐-C3 - 7시클로알킬, -페닐-C2 - 7시클로헤테로알킬, 페닐-C2 - 10시클로헤테로알케닐, -페닐-페닐, -페닐-헤테로아릴, -헤테로아릴 및 -C2 - 6알키닐-페닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 페닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 독립적으로 -페닐-C2 - 7시클로헤테로알킬, -페닐-C2 - 10시클로헤테로알케닐, -페닐-페닐 및 -페닐-헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 헤테로아릴 및 페닐은 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, -C2 - 6알키닐, -C3 - 10시클로알킬, -C3 - 10시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -CF3, -OH, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NHC1 - 6알킬, -N(C1 - 6알킬)2, -SC1 - 6알킬, -SOC1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -NHSO2C1 - 6알킬, -NHC(O)C1- 6알킬, -SO2NHC1 - 6알킬 및 -C(O)NHC1-6알킬로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R3은 부재하거나 또는 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, -C2 - 6알키닐, -C3 - 10시클로알킬, -C3 - 10시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -CF3, -OH, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NHC1 - 6알킬, -N(C1 -6알킬)2, -SC1 - 6알킬, -SOC1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -NHSO2C1 - 6알킬, -NHC(O)C1- 6알킬, -SO2NHC1-6알킬 및 -C(O)NHC1- 6알킬로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, -C2 - 6알키닐, -C3 - 10시클로알킬, -C3 - 10시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -CF3, -OH, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NHC1 - 6알킬, -N(C1 - 6알킬)2, -SC1 - 6알킬, -SOC1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -NHSO2C1 - 6알킬, -NHC(O)C1- 6알킬, -SO2NHC1 - 6알킬 및 -C(O)NHC1- 6알킬로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, -C2 - 6알키닐, -CN, -CF3, -OH, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NHC1 - 6알킬, -N(C1 - 6알킬)2, -SC1 -6알킬, -SOC1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -NHSO2C1 - 6알킬, -NHC(O)C1- 6알킬, -SO2NHC1 -6알킬 및 -C(O)NHC1- 6알킬로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -CN, -CF3, -OH, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -CN, -CF3, -OH 및 -OC1 - 6알킬로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소 및 -C1 - 6알킬로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R3은 수소이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R3은 -C1 - 6알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 수소이거나 또는 부재한다. 이러한 실시양태의 부류에서, R3은 수소이다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R3은 부재한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R4는 부재하거나 또는 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, -C2 - 6알키닐, -C3 - 10시클로알킬, -C3 - 10시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -CF3, -OH, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NHC1 - 6알킬, -N(C1 -6알킬)2, -SC1 -6알킬, -SOC1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -NHSO2C1 - 6알킬, -NHC(O)C1- 6알킬, -SO2NHC1 - 6알킬 및 -C(O)NHC1-6알킬로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, -C2 - 6알키닐, -C3 - 10시클로알킬, -C3 - 10시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -CF3, -OH, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NHC1 - 6알킬, -N(C1-6알킬)2, -SC1 - 6알킬, -SOC1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -NHSO2C1 - 6알킬, -NHC(O)C1- 6알킬, -SO2NHC1 - 6알킬 및 -C(O)NHC1- 6알킬로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -C2 - 6알케닐, -C2 - 6알키닐, -CN, -CF3, -OH, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NHC1 - 6알킬, -N(C1 - 6알킬)2, -SC1 -6알킬, -SOC1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -NHSO2C1 - 6알킬, -NHC(O)C1- 6알킬, -SO2NHC1 -6알킬 및 -C(O)NHC1- 6알킬로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -CN, -CF3, -OH, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -C1 - 6알킬, -CN, -CF3, -OH 및 -OC1 - 6알킬로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소 및 -C1 - 6알킬로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R4는 수소이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 R4는 -C1 - 6알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4는 수소이거나 또는 부재한다. 이러한 실시양태의 부류에서, R4는 수소이다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R4는 부재한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 수소, -C1 - 6알킬, -CH2CO2H 및 -CH2CO2C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R5는 수소 및 -C1 - 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R5는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ra는 독립적으로 -(CH2)m-할로겐, 옥소, -(CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mNO2, -(CH2)mCN, -C1 - 6알킬, -(CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -O-(CH2)m-OC1-6알킬, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, -(CH2)mOC1 - 6알킬, -(CH2)mO-(CH2)m-C3-7시클로알킬, -(CH2)mO-(CH2)m-C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)mO-(CH2)m-아릴, -(CH2)mO-(CH2)m-헤테로아릴, -(CH2)mSC1 - 6알킬, -(CH2)mS(O)C1 - 6알킬, -(CH2)mSO2C1-6알킬, -(CH2)mSO2C3 - 7시클로알킬, -(CH2)mSO2C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)mSO2-아릴, -(CH2)mSO2-헤테로아릴, -(CH2)mSO2NHC1 - 6알킬, -(CH2)mSO2NHC3 - 7시클로알킬, -(CH2)mSO2NHC2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)mSO2NH-아릴, -(CH2)mSO2NH-헤테로아릴, -(CH2)mNHSO2-C1 - 6알킬, -(CH2)mNHSO2-C3 - 7시클로알킬, -(CH2)mNHSO2-C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)mNHSO2-아릴, -(CH2)mNHSO2NH-헤테로아릴, -(CH2)mN(Rj)-C1 - 6알킬, -(CH2)mN(Rj)-C3-7시클로알킬, -(CH2)mN(Rj)-C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)mN(Rj)-C2 - 7시클로헤테로알케닐, -(CH2)mN(Rj)-아릴, -(CH2)mN(Rj)-헤테로아릴, -(CH2)mC(O)Rf, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2, -(CH2)mCO2H, -(CH2)mOCOH, -(CH2)mCO2Rf, -(CH2)mOCORf, -(CH2)mC3 - 7시클로알킬, -(CH2)mC3 - 7시클로알케닐, -(CH2)mC2 - 6시클로헤테로알킬, -(CH2)mC2 - 6시클로헤테로알케닐, -(CH2)m아릴 및 -(CH2)m헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1-6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, 옥소, -(CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mNO2, -(CH2)mCN, -C1 - 6알킬, -(CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -OCH2OC1-6알킬, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, -(CH2)mOC1 - 6알킬, -(CH2)mO-(CH2)m-C3-7시클로알킬, -(CH2)mO-(CH2)m-C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)mO-(CH2)m-아릴, -(CH2)mO-(CH2)m-헤테로아릴, -(CH2)mSC1 - 6알킬, -(CH2)mS(O)C1 - 6알킬, -(CH2)mSO2C1-6알킬, -(CH2)mSO2C3 - 7시클로알킬, -(CH2)mSO2C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)mSO2-아릴, -(CH2)mSO2-헤테로아릴, -(CH2)mSO2NHC1 - 6알킬, -(CH2)mSO2NHC3 - 7시클로알킬, -(CH2)mSO2NHC2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)mSO2NH-아릴, -(CH2)mSO2NH-헤테로아릴, -(CH2)mNHSO2-C1 - 6알킬, -(CH2)mNHSO2-C3 - 7시클로알킬, -(CH2)mNHSO2-C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)mNHSO2-아릴, -(CH2)mNHSO2NH-헤테로아릴, -(CH2)mC(O)Rf, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2, -(CH2)mCO2H, -(CH2)mOCOH, -(CH2)mCO2Rf, -(CH2)mOCORf, -(CH2)mC3 - 7시클로알킬, -(CH2)mC3 - 7시클로알케닐, -(CH2)mC2 - 6시클로헤테로알킬, -(CH2)mC2 - 6시클로헤테로알케닐, -(CH2)m아릴 및 -(CH2)m헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1-6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -(CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mCN, -C1 - 6알킬, -(CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mOC1-6알킬, -(CH2)mO-(CH2)m-C3 - 7시클로알킬, -(CH2)mO-(CH2)m-C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)mSO2C1 - 6알킬, -(CH2)mSO2C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)mSO2NHC1 - 6알킬, -(CH2)mSO2NHC3-7시클로알킬, -(CH2)mNHSO2-C1 - 6알킬, -(CH2)mC(O)Rf, -(CH2)mCO2H, -(CH2)mCO2Rf, -(CH2)mC3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 -7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -(CH2)mOH, -N(Rj)2, -CN, -C1 - 6알킬, -(CH2)mCF3, -OCF3, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mOC1 - 6알킬, -(CH2)mO-(CH2)m-C3 - 7시클로알킬, -(CH2)mO-(CH2)m-C2 - 7시클로헤테로알킬, -SO2C1 - 6알킬, -SO2C2 - 7시클로헤테로알킬, -SO2NHC1 - 6알킬, -SO2NHC3 - 7시클로알킬, -NHSO2-C1-6알킬, -C(O)Rf, -CO2H, -CO2Rf, -C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -(CH2)mOH, -N(Rj)2, -CN, -C1 - 6알킬, -(CH2)mCF3, -OCF3, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mOC1-6알킬, -(CH2)mO-(CH2)m-C3 - 7시클로알킬, -(CH2)mO-(CH2)m-C2 - 7시클로헤테로알킬, -SO2C1 - 6알킬, -SO2C2 - 7시클로헤테로알킬, -SO2NHC1 - 6알킬, -SO2NHC3 - 7시클로알킬, -NHSO2-C1-6알킬, -C(O)Rf, -CO2H, -CO2Rf, -C3 - 7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -OH, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 -C1 - 6알킬, 할로겐, -SO2C1 - 6알킬 및 -C3 - 7시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, Br, -C(CH3)2OH, -OH, -CH2OH, -CH(OH)CHF2, CH(OH)CF3, -(CH2)2C(CH3)2-OH, -N(CH3)2, -CN, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3 -CF3, -CH2CF3 -OCF3 -C(O)NH-시클로프로필 -OCH2CH3, -OCH3, -O(CH2)3-SO2CH3, OCH2CH2F, -CH2OCH3 -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸, -O-아제티딘, -O-CH2-디옥솔란, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH3 -SO2-피롤리딘, -SO2-아제티딘 -SO2NHCH3, -SO2NHC(CH3)3, -SO2NH-시클로프로필, -NHSO2-CH3, -C(O)CH(CH3)2, C(O)-피롤리딘, -C(O)-모르폴린, -CO2H, -CO2-CH(CH3)2, -CO2-C(CH3)3 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -OH, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 -C1 - 6알킬, 할로겐, -SO2C1-6알킬 및 -C3 - 7시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, Br, -C(CH3)2OH, -OH, -CH2OH, -CH(OH)CHF2, CH(OH)CF3, -(CH2)2C(CH3)2-OH, -N(CH3)2, -CN, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3 -CF3, -CH2CF3 -OCF3 -C(O)NH-시클로프로필 -OCH2CH3, -OCH3, -O(CH2)3-SO2CH3, OCH2CH2F, -CH2OCH3 -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸, -O-아제티딘, -O-CH2-디옥솔란, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH3 -SO2-피롤리딘, -SO2-아제티딘 -SO2NHCH3, -SO2NHC(CH3)3, -SO2NH-시클로프로필, -NHSO2-CH3, -C(O)CH(CH3)2, C(O)-피롤리딘, -C(O)-모르폴린, -CO2H, -CO2-CH(CH3)2, -CO2-C(CH3)3 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ra는 독립적으로 할로겐, 옥소, -(CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mNO2, -(CH2)mCN, -C1 - 6알킬, -(CH2)mCF3, -(CH2)mOCF3, -OCH2OC1 - 6알킬, -OCH2-아릴, -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2, -(CH2)mOC1 - 6알킬, -(CH2)mO-아릴, -(CH2)mSC1 -6알킬, -(CH2)mS(O)C1 - 6알킬, -(CH2)mSO2C1 - 6알킬, -(CH2)mSO2C3 - 7시클로알킬, -(CH2)mSO2C2-7시클로헤테로알킬, -(CH2)mSO2-아릴, -(CH2)mSO2-헤테로아릴, -(CH2)mSO2NHC1-6알킬, -(CH2)mSO2NHC3 - 7시클로알킬, -(CH2)mSO2NHC2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)mSO2NH-아릴, -(CH2)mSO2NH-헤테로아릴, -(CH2)mNHSO2-C1 - 6알킬, -(CH2)mNHSO2-C3 - 7시클로알킬, -(CH2)mNHSO2-C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)mNHSO2-아릴, -(CH2)mNHSO2NH-헤테로아릴, -(CH2)mC(O)Rf, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2, -(CH2)mCO2H, -(CH2)mOCOH, -(CH2)mCO2Rf, -(CH2)mOCORf, -(CH2)mC3 - 7시클로알킬, -(CH2)mC3 - 7시클로알케닐, -(CH2)mC2 - 6시클로헤테로알킬, -(CH2)mC2 - 6시클로헤테로알케닐, -(CH2)m아릴 및 -(CH2)m헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -(CH2)mOH, -(CH2)mN(Rj)2, -(CH2)mCN, -C1 - 6알킬, -(CH2)mCF3, -(CH2)mOC1 - 6알킬, -(CH2)mSO2C1 - 6알킬, -(CH2)mSO2C2-7시클로헤테로알킬, -(CH2)mSO2NHC1 - 6알킬, -(CH2)mSO2NHC3 - 7시클로알킬, -(CH2)mNHSO2-C1-6알킬, -(CH2)mC(O)Rf 및 -(CH2)mCO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
이러한 부류의 하위부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -(CH2)mOH, -N(Rj)2, -CN, -C1 - 6알킬, -CF3, -OC1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -SO2C2 - 7시클로헤테로알킬, -SO2NHC1-6알킬, -SO2NHC3 - 7시클로알킬, -NHSO2-C1 - 6알킬, -C(O)Rf 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 부류의 또 다른 하위부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CH2OH, -OH, -N(CH3)2, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)CHF2, -CH(OCH3)CH3, -SO2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2-아제티딘, -SO2-피롤리딘, -SO2NH-tert-부틸, -SO2NH-시클로프로필, -NHSO2CH3, -C(O)CH(CH3)2 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 부류의 하위부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -CH2OH, -OH, -N(CH3)2, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)CHF2, -CH(OCH3)CH3, -SO2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2-아제티딘, -SO2-피롤리딘, -SO2NH-tert-부틸, -SO2NH-시클로프로필, -NHSO2CH3, -C(O)CH(CH3)2 및 -CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -SO2C1 - 6알킬 및 -NHSO2-C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 -6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 부류의 하위부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -SO2CH3, -SO2CH(CH3)2 및 -NHSO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 -6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 부류의 또 다른 하위부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -SO2CH3, -SO2CH(CH3)2 및 -NHSO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 부류의 또 다른 하위부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -SO2CH3 및 -NHSO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -(CH2)mCN, -(CH2)mNHSO2-C1-6알킬 및 -(CH2)mSO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -CN, -NHSO2-C1 - 6알킬 및 -SO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -CN, -NHSO2CH3 및 -SO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -(CH2)mCN, -(CH2)mNHSO2-C1-6알킬 및 -(CH2)mSO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -CN, -NHSO2-C1 - 6알킬 및 -SO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -CN, -NHSO2CH3, -SO2CH3 및 -SO2CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -CN, -NHSO2CH3 및 -SO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -(CH2)mCN 및 -(CH2)mSO2C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -CN 및 -SO2C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 -CN 및 -SO2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ra는 독립적으로 -(CH2)m-할로겐, -(CH2)mOH, -(CH2)mCF3, -O-(CH2)m-OC1 - 6알킬, -(CH2)mSO2NHC3 - 7시클로알킬, -(CH2)mN(Rj)-헤테로아릴, -(CH2)mC3 - 7시클로알킬, -(CH2)mC2 - 6시클로헤테로알케닐 및 -(CH2)m헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -C1 - 6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -C1 - 6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -C1 - 6알킬, -CF3 및 -C3 - 7시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -CH3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 -OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, -CF3, 시클로프로필, 시클로헥실 및 시클로펜틸로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 -CH2C(CH3)2OH로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ra는 독립적으로 -CH2CH2F, -OH, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CF3, -OCH2CH2OCH3, -SO2NH시클로프로필, -NH-피리미딘, -CH2시클로프로필, 2,5-디히드로-1H-이미다졸, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 테트라졸 및 옥사디아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -C1 - 6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -C3-7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -C1 - 6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -C1-6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -C1 - 6알킬, -CF3 및 -C3 - 7시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -CH3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 -OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, -CF3, 시클로프로필, 시클로헥실 및 시클로펜틸로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 -CH2C(CH3)2OH로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ra는 독립적으로 -(CH2)mOH 및 -(CH2)m헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -C1 - 6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 각각의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -C1 - 6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 각각의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -C1 - 6알킬, -CF3 및 -C3 - 7시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -CH3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 각각의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 -OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, -CF3, 시클로프로필, 시클로헥실 및 시클로펜틸로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 -CH2C(CH3)2OH로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ra는 독립적으로 -OH, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 테트라졸 및 옥사디아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -C1 - 6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 각각의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -C1 - 6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 각각의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -C1 - 6알킬, -CF3 및 -C3 - 7시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -CH3으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 각각의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 -OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, -CF3, 시클로프로필, 시클로헥실 및 시클로펜틸로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 -CH2C(CH3)2OH로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ra는 독립적으로 -(CH2)m-할로겐, -(CH2)mOH, -(CH2)m-N(Rj)2, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-C1 - 6알킬, -(CH2)m-OCF3, -(CH2)mC(O)N(Rj)2, -(CH2)mO-(CH2)m-C3 - 7시클로알킬, -(CH2)mO-(CH2)m-C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)m-SO2C1 - 6알킬, -(CH2)m-SO2C2 - 7시클로헤테로알킬, -(CH2)m-SO2NHC1 - 6알킬, -(CH2)m-NHSO2-C1-6알킬, -(CH2)m-C(O)Rf, -(CH2)m-CO2H, -(CH2)m-CO2Rf, -(CH2)mCF3, -O-(CH2)m-OC1-6알킬, -(CH2)mSO2NHC3 - 7시클로알킬, -(CH2)mN(Rj)-헤테로아릴, -(CH2)mC3 -7시클로알킬, -(CH2)mC2 - 6시클로헤테로알케닐 및 -(CH2)m헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, Br, -C(CH3)2OH, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH(OH)CHF2, CH(OH)CF3, -(CH2)2C(CH3)2-OH, -N(CH3)2, -CN, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3 -CF3, -CH2CF3 -OCF3 -C(O)NH-시클로프로필 -OCH2CH3, -OCH3, -O(CH2)3-SO2CH3, OCH2CH2F, -CH2OCH3 -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸, -O-아제티딘, -O-CH2-디옥솔란, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH3 -SO2-피롤리딘, -SO2-아제티딘 -SO2NHCH3, -SO2NHC(CH3)3, -SO2NH-시클로프로필, -NHSO2-CH3, -C(O)CH(CH3)2, C(O)-피롤리딘, -C(O)-모르폴린, -CO2H, -CO2-CH(CH3)2, -CO2-C(CH3)3, 시클로프로필, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 테트라졸 및 옥사디아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ra는 독립적으로 -(CH2)m-할로겐, N(Rj)2, -CN, -C1 - 6알킬, -(CH2)mOH, -(CH2)mCF3, -O-(CH2)m-OC1 - 6알킬, -C(O)Rf, -CO2H, -(CH2)mSO2NHC3-7시클로알킬, -NHSO2-C1 - 6알킬, -(CH2)mN(Rj)-헤테로아릴, -(CH2)mC3 - 7시클로알킬, -(CH2)mC2 - 6시클로헤테로알케닐 및 -(CH2)m헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 시클로헤테로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -SO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -N(CH3)2, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)CHF2, -CH(OCH3)CH3, -SO2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2-아제티딘, -SO2-피롤리딘, -SO2NH-tert-부틸, -SO2NH-시클로프로필, -NHSO2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -CO2H, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 테트라졸 및 옥사디아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -C1 - 6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 각각의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -C1 - 6알킬, -CF3 및 -C3 - 7시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ra는 독립적으로 -(CH2)mOH, -(CH2)mCN, -(CH2)mNHSO2-C1-6알킬, -(CH2)mSO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)m헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -C1 - 6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 각각의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -C1 - 6알킬, -CF3 및 -C3 - 7시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ra는 독립적으로 -OH, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CN, -NHSO2CH3 및 -SO2CH3, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 테트라졸 및 옥사디아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -C1 - 6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 각각의 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -C1 - 6알킬, -CF3 및 -C3 -7시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, -C1 - 6알킬, -C3-6시클로알킬, -C3 - 6시클로알케닐, -C2 - 6시클로헤테로알킬, -C2 - 6시클로헤테로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)t-할로겐, -(CH2)s-OH, -NO2, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1-6알킬)2, -OC1 - 6알킬, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qCO2C1 - 6알킬, -CF3, -CN, -SO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)sCON(Re)2로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된다.
이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, -C1 - 6알킬, -(CH2)t-할로겐, -(CH2)s-OH, -NO2, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -OC1 - 6알킬, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qCO2C1 - 6알킬, -CF3, -CN, -SO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)sCON(Re)2로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, -C1 - 6알킬, -(CH2)t-할로겐, -(CH2)s-OH, -NO2, -NH2, -NH(C1 - 6알킬), -N(C1 - 6알킬)2, -OC1 - 6알킬, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qCO2C1-6알킬, -CF3, -CN, -SO2C1 - 6알킬 및 -(CH2)sCON(Re)2로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, -C1 - 6알킬, -(CH2)t-할로겐, -(CH2)s-OH, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, -C1 - 6알킬, -(CH2)t-할로겐, -(CH2)s-OH, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2 는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, -CH3, -CH2F, -CH2OH, -C(CH3)2-OH, -CO2H 및 -CO2C(CH3)3으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, -C1 - 6알킬 및 -(CH2)s-OH로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, -CH3, -OH 및 -CH2OH로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, -CH3 및 -CH2OH로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, 옥소, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2, -(CH2)rCN, -C1 - 6알킬, -CF3, -C1 - 6알킬-OH, -OCH2OC1 - 6알킬, -(CH2)rOC1-6알킬, -OCH2아릴, -(CH2)rSC1 - 6알킬, -(CH2)rC(O)Rf, -(CH2)rC(O)N(Re)2, -(CH2)rCO2H, -(CH2)rCO2Rf, -(CH2)rC3 - 7시클로알킬, -(CH2)rC2 - 6시클로헤테로알킬, -(CH2)r아릴 및 -(CH2)r헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, 옥소, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2, -(CH2)rCN, -C1 - 6알킬, -CF3, -C1 - 6알킬-OH, -OCH2OC1 - 6알킬, -(CH2)rOC1 - 6알킬, -(CH2)rSC1 - 6알킬, -(CH2)rC(O)Rf, -(CH2)rC(O)N(Re)2, -(CH2)rCO2H 및 -(CH2)rCO2Rf로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, 옥소, -OH, -N(Re)2, -CN, -C1 - 6알킬, -CF3, -C1 - 6알킬-OH, -OC1 - 6알킬, -SC1 - 6알킬, -C(O)Rf, -C(O)N(Re)2, -CO2H 및 -CO2Rf로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rc는 독립적으로 할로겐, 옥소, -OH, -N(Re)2, -CN, -C1 - 6알킬, -CF3, -C1 - 6알킬-OH 및 -OC1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Re, Rg 및 Rh는 독립적으로 수소, -C1-6알킬 및 -O-C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Re, Rg, 및 Rh는 독립적으로 수소, -CH3 및 -OCH3으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 -6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로 수소, -C1 - 6알킬 및 -O-C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Re는 독립적으로 수소, -CH3 및 -OCH3으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rg는 독립적으로 수소, -C1 - 6알킬 및 -O-C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Rg는 독립적으로 수소, -CH3 및 -OCH3으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rh는 독립적으로 수소, -C1 - 6알킬 및 -O-C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Rh는 독립적으로 수소, -CH3 및 -OCH3으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Re, Rg 및 Rh는 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 -6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Re는 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 부류의 하위부류에서, Re는 수소이다. 이러한 부류의 또 다른 하위부류에서, Re는 C1 - 6알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 부류의 하위부류에서, Rg는 수소이다. 이러한 부류의 또 다른 하위부류에서, Rg는 C1 - 6알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rh는 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 -6알킬, -OC1-6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 부류의 하위부류에서, Rh는 수소이다. 이러한 부류의 또 다른 하위부류에서, Rh는 C1 - 6알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rj는 독립적으로 수소 C1 - 6알킬, C3 -6시클로알킬, -C(O)Ri 및 -SO2Ri로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Rj는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 -6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rj는 독립적으로 수소, -CH3 및 시클로프로필로부터 선택되고, 여기서 메틸 및 시클로프로필은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rj는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C3-6시클로알킬, -C(O)Ri 및 -SO2Ri로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Rj는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, -C(O)Ri 및 -SO2Ri로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rj는 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 -6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rj는 독립적으로 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Rj는 수소이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Rj는 C1 - 6알킬이고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NH2, -NH(C1 - 6알킬) 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Rj는 C1 - 6알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rf 및 Ri는 독립적으로 C1 - 6알킬, C4-7시클로알킬, C4 - 7시클로알케닐, C3 - 7시클로헤테로알킬, C3 - 7시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Rf 및 Ri는 독립적으로 C1 - 6알킬 및 C3 - 7시클로헤테로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rf 및 Ri는 독립적으로 C1 - 6알킬 및 C3 - 7시클로헤테로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rf 및 Ri는 독립적으로 -CH(CH3)2, -C(CH3 , 모르폴린, 피롤리딘 및 피페라진으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 모르폴린, 피롤리딘 및 피페라진은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H 및 -CO2C1 -6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rf는 독립적으로 C1 - 6알킬, C4 - 7시클로알킬, C4 - 7시클로알케닐, C3 - 7시클로헤테로알킬, C3 - 7시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3-7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Rf는 독립적으로 C1 - 6알킬 및 C3 - 7시클로헤테로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -C3 - 7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rf는 독립적으로 C1 - 6알킬 및 C3 - 7시클로헤테로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rf는 독립적으로 -CH(CH3)2, -C(CH3 , 모르폴린, 피롤리딘 및 피페라진으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 모르폴린, 피롤리딘 및 피페라진은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Ri는 독립적으로 C1 - 6알킬, C4 - 7시클로알킬, C4 - 7시클로알케닐, C3 - 7시클로헤테로알킬, C3 - 7시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3-7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 Ri는 독립적으로 C1 - 6알킬 및 C3 - 7시클로헤테로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -C3 - 7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ri는 독립적으로 C1 - 6알킬 및 C3 - 7시클로헤테로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Ri는 독립적으로 -CH(CH3)2, -C(CH3 , 모르폴린, 피롤리딘 및 피페라진으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 모르폴린, 피롤리딘 및 피페라진은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H 및 -CO2C1 - 6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rf 및 Ri는 독립적으로 C1 - 6알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1 -6알킬, -OC1 - 6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 Rf 및 Ri는 독립적으로 C4 - 7시클로알킬, C4 - 7시클로알케닐, C3 - 7시클로헤테로알킬, C3 - 7시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1 - 6알킬, -C3 - 7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 이러한 실시양태의 부류에서, n은 1, 2 또는 3이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 0, 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 이러한 실시양태의 부류에서, m은 0, 1, 2 또는 3이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, m은 1, 2 또는 3이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, m은 0, 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, m은 0 또는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, m은 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, m은 1이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, p는 0, 1, 2 또는 3이다. 이러한 실시양태의 부류에서, p는 1, 2 또는 3이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 0, 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 0 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 이러한 실시양태의 부류에서, q는 1, 2 또는 3이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, q는 0, 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, q는 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, q는 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, q는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, q는 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, r은 0, 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 부류에서, r은 0 또는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, r은 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, r은 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, r은 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, s는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 이러한 실시양태의 부류에서, s는 0, 1, 2 또는 3이다. 이러한 실시양태의 부류에서, s는 0, 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, s는 0 또는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, s는 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, s는 0 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, s는 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, s는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, s는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, s는 3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 이러한 실시양태의 부류에서, t는 0, 1, 2 또는 3이다. 이러한 실시양태의 부류에서, t는 0, 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, t는 0 또는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, t는 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, t는 0 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, t는 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, t는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, t는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, t는 3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는,
T가 N이고;
U가 -CR1-이고;
V가 -CR2-이고;
W가 -CR4-이고;
X가
(1) -O-, 및
(2) -O-CH2-
로부터 선택되고;
Y가
(1) C3 - 10시클로알킬,
(2) C2 - 10시클로헤테로알킬, 및
(3) 페닐
로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 및 페닐이 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Z가
(1) 옥소,
(2) -CF3,
(3) -C1 - 6알킬,
(4) -(CH2)t-할로겐,
(5) -(CH2)nCO2H,
(6) -(CH2)nOH, 및
(7) -(CH2)nSO2C1 - 6알킬
로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2가 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬이 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R1이 독립적으로
(1) -C4 - 10시클로알케닐,
(2) -페닐,
(3) 페닐-C2알키닐C1 - 5알킬,
(4) 페닐-C2 - 3알키닐-C3 - 7시클로알킬,
(5) 페닐-C2 - 3알키닐-C2 - 10시클로헤테로알킬,
(6) -페닐-C3 - 7시클로알킬,
(7) -페닐-C2 - 7시클로헤테로알킬,
(8) 페닐-C2 - 10시클로헤테로알케닐,
(9) -페닐-페닐,
(10) -페닐-헤테로아릴,
(11) -헤테로아릴, 및
(12) -C2 - 6알키닐-페닐
로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 페닐 및 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R2가 할로겐으로부터 선택되고;
R4가 수소이고;
R5가 수소인
구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는,
T가 N이고;
U가 -CR1-이고;
V가 -CR2-이고;
W가 -CR4-이고;
X가 -O-이고;
Y가 C2 - 10시클로헤테로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헤테로알킬이 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Z가 -(CH2)t-할로겐 및 -(CH2)nOH로부터 선택되고;
R1이 독립적으로
(1) 페닐-C2 - 8알키닐-C1 - 8알킬,
(2) 페닐-C2 - 3알키닐-C3 - 7시클로알킬,
(3) 페닐-C2 - 3알키닐-C2 - 10시클로헤테로알킬,
(4) 페닐-C2 - 10시클로헤테로알케닐,
(5) 비페닐, 및
(6) 페닐-헤테로아릴
로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 페닐, 비페닐 및 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R2가 할로겐으로부터 선택되고;
R4가 수소이고;
R5가 수소인
구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는,
T가 N이고;
U가 -CR1-이고;
V가 -CR2-이고;
W가 -CR4-이고;
X가
(1) -O-, 및
(2) -O-CH2-
로부터 선택되고;
Y가
(1) C3 - 10시클로알킬,
(2) C2 - 10시클로헤테로알킬, 및
(3) 페닐
로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 및 페닐이 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Z가
(1) 옥소,
(2) -CF3,
(3) -C1 - 6알킬,
(4) -(CH2)t-할로겐,
(5) -(CH2)nCO2H,
(6) -(CH2)nOH, 및
(7) -(CH2)nSO2C1 - 6알킬
로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2가 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 NH가 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬이 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R1이 독립적으로
(1) -C4 - 10시클로알케닐,
(2) -페닐,
(3) -페닐-C3 - 7시클로알킬,
(4) -페닐-C2 - 7시클로헤테로알킬,
(5) -페닐-페닐,
(6) -페닐-헤테로아릴,
(7) -헤테로아릴, 및
(8) -C2 - 6알키닐-페닐
로부터 선택되고, 여기서 각각의 알키닐이 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1 - 6알킬, -OC1 - 6알킬, -NHC1 - 6알킬 및 -N(C1 - 6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 페닐 및 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R2가 할로겐으로부터 선택되고;
R4가 수소이고;
R5가 수소인
구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는,
T가 N이고;
U가 -CR1-이고;
V가 -CR2-이고;
W가 -CR4-이고;
X가 -O-이고;
Y가
(1) C3 - 7시클로알킬,
(2) C2 - 10시클로헤테로알킬, 및
(3) 페닐
로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 및 페닐이 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Z가
(1) -(CH2)nCO2H,
(2) -(CH2)t-할로겐, 및
(3) -(CH2)nOH
로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2가 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬 및 -OH로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R1이 독립적으로
(1) -페닐-C2 - 7시클로헤테로알킬,
(2) 페닐-C2 - 10시클로헤테로알케닐,
(3) -페닐-페닐, 및
(4) 페닐-헤테로아릴
로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 헤테로아릴 및 페닐이 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R2가 할로겐으로부터 선택되고;
R4가 수소이고;
R5가 수소인
구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는,
T가 N이고;
U가 -CR1-이고;
V가 -CR2-이고;
W가 -CR4-이고;
X가 -O-이고;
Y가 C2 - 10시클로헤테로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헤테로알킬이 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Z가 -(CH2)nOH로부터 선택되고;
R1이 독립적으로
(1) -페닐-C2 - 10시클로헤테로알케닐,
(2) 비페닐, 및
(3) 페닐-헤테로아릴
로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헤테로알케닐, 페닐, 비페닐 및 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R2가 할로겐으로부터 선택되고;
R4가 수소이고;
R5가 수소인
구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는,
T가 N이고;
U가 -CR1-이고;
V가 -CR2-이고;
W가 -CR4-이고;
X가 -O-이고;
Y가
(1) C3 - 7시클로알킬,
(2) C2 - 10시클로헤테로알킬, 및
(3) 페닐
로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 및 페닐이 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Z가
(1) -(CH2)nCO2H, 및
(2) -(CH2)nOH
로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2가 비치환되거나 또는 C1 - 6알킬 및 -OH로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R1이
(1) -페닐-C2 - 7시클로헤테로알킬, 및
(2) -페닐-페닐
로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헤테로알킬 및 페닐이 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R2가 할로겐으로부터 선택되고;
R4가 수소이고;
R5가 수소인
구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure 112013085254844-pct00004
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ib>
Figure 112013085254844-pct00005
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Ic>
Figure 112013085254844-pct00006
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 Id>
Figure 112013085254844-pct00007
구조 화학식 I의 화합물은 구조 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
AMP-단백질 키나제의 활성화제로서 유용한 본 발명의 화합물의 예시적이지만 비제한적인 예는 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112013085254844-pct00008
Figure 112013085254844-pct00009
Figure 112013085254844-pct00010
.
"알킬", 뿐만 아니라 접두어 "알크"를 갖는 다른 기, 예컨대 알콕시, 알카노일은 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 10개 이하의 탄소의 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 10개 이하의 탄소의 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 알케닐은 비닐이다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 10개 이하의 탄소의 탄소 쇄를 의미한다. 한 실시양태에서, C2 - 8알키닐은 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 2 내지 8개의 탄소를 갖는 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로파르길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 알키닐은 에티닐이다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐은 프로파르길이다.
"시클로알킬"은 각각 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 또는 가교된 포화 카르보시클릭 고리를 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 데카히드로나프틸 등을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택된다.
"시클로알케닐"은 각각 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 비방향족, 모노- 또는 비시클릭 또는 가교된 카르보시클릭 고리를 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일 등을 포함한다.
"시클로헤테로알킬"은 각각 2 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 N, NH, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 비방향족, 모노- 또는 비시클릭 또는 가교된 포화 카르보시클릭 고리를 의미한다. 한 실시양태에서, C2-10시클로헤테로알킬은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 N, NH, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족, 모노- 또는 비시클릭 또는 가교된 포화 카르보시클릭 고리를 의미한다. 시클로헤테로알킬의 예는 테트라히드로푸라닐, 아제티디닐, 퍼히드로아제피닐, 디히드로푸라닐, 디옥사닐, 옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 1,3-디티아닐, 옥사티아닐, 티오모르폴리닐, 디옥시도이소티아졸리디닐, 아자시클로헵틸, 디아조비시클로[3.2.1]-옥탄 및 헥사히드로인다졸릴을 포함한다. 시클로헤테로알킬 고리는 고리 탄소 및/또는 고리 질소 상에서 치환될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 시클로헤테로알킬은 피페리딘, 피롤리딘, 옥사졸리딘, 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온, 티아졸리딘, 1,3-티아졸리딘-2,4-디온, 이미다졸리딘 및 히단토인 등으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 시클로헤테로알킬은 모르폴린, 피롤리딘, 피페라진 및 피페리딘으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 시클로헤테로알킬은 피롤리딘이다.
또 다른 실시양태에서, C2 - 10시클로헤테로알킬은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족, 비시클릭 포화 카르보시클릭 고리이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 시클로헤테로알킬은 디안히드로-만니톨이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 시클로헤테로알킬은 1, 4:3, 6-디안히드로-만니톨이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 시클로헤테로알킬은 1, 4:3, 6-디안히드로-D-만니톨이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 시클로헤테로알킬은 헥사히드로푸로[3,2-b]푸란이다. 이러한 실시양태의 부류에서, 시클로헤테로알킬은 2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란이다.
"시클로헤테로알케닐"은 각각 2 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 N, NH, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 모노- 또는 비시클릭 또는 가교된 고리를 의미한다. 시클로헤테로알케닐의 예는 1,2,4-옥사디아졸-5-온, 1,2,4-티아디아졸-5-온, 1,2,4-트리아졸-3-온, 및 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 디히드로-1,3,4-옥사디아졸 및 [1,6]-디히드로피리딘 등을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 시클로헤테로알케닐은 디히드로-1,3,4-옥사디아졸이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 시클로헤테로알케닐은 [1,6]-디히드로피리딘이다.
또 다른 실시양태에서, C2 - 10시클로헤테로알케닐은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 N 및 NH로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족, 비시클릭 카르보시클릭 고리이다. 이러한 실시양태의 부류에서, 시클로헤테로알케닐은 디히드로피롤로[3,4-c]피라졸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 시클로헤테로알케닐은 4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸이다.
또 다른 실시양태에서, C2 - 6시클로헤테로알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 N 및 NH로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족, 비시클릭 카르보시클릭 고리이다. 이러한 실시양태의 부류에서, 시클로헤테로알케닐은 디히드로이미다졸 또는 테트라히드로피리미딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 시클로헤테로알케닐은 2,5-디히드로-1H-이미다졸 또는 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 시클로헤테로알케닐은 디히드로이미다졸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 시클로헤테로알케닐은 2,5-디히드로-1H-이미다졸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 시클로헤테로알케닐은 테트라히드로피리미딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 시클로헤테로알케닐은 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘이다.
"아릴"은 고리 중 1개 이상이 방향족인, 5-14개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 의미한다. 아릴은 따라서 방향족 고리가 비-방향족 고리, 예컨대 시클로알킬 또는 시클로알케닐 고리에 융합되어 있는 고리계를 포함한다. 아릴의 예는 페닐, 나프탈렌, 비페닐, 인단 및 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 등을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 아릴은 페닐, 나프탈렌, 비페닐, 인단 및 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 아릴은 페닐, 나프탈렌, 인단 및 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌이다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, 아릴은 페닐 및 나프탈렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 아릴은 페닐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 아릴은 나프탈렌이다.
"헤테로아릴"은 헤테로원자 함유 고리 중 1개 이상이 방향족인, 5-14개의 탄소 원자를 함유하고, N, NH, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 의미한다. 헤테로아릴은 따라서 방향족 헤테로원자 함유 고리가 비-방향족 고리, 예컨대 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬 또는 시클로헤테로알케닐 고리에 융합되어 있는 고리계를 포함하고, 또한 아릴 고리가 비-방향족 헤테로원자 함유 고리, 예컨대 시클로헤테로알킬 또는 시클로헤테로알케닐 고리에 융합되어 있는 고리계를 포함한다. 헤테로아릴의 예는 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 티아졸, 티오펜, 벤조이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 인다졸, 카르바졸, 벤조트리아졸, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조이소옥사졸, 옥사졸, 푸란, 벤족사졸, 이속사졸, 인돌린, 이소인돌린, 테트라졸, 이미다졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 벤조티아졸, 벤조피라졸, 이미다조피리딘, 벤조디옥솔, 디히드로피리딘, 디히드로피롤로피리딘, 디히드로벤조옥사진, 벤조디옥솔, 벤조디옥신, 피롤로피리딘, 트리아졸로피리딘, 디히드로피리도옥사진, 디히드로벤족사진, 디히드로인돌, 디히드로이소인돌, 디히드로벤조이미다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로시클로펜타인돌, 테트라히드로퀴녹살린 및 테트라히드로피리딘을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 티아졸, 티오펜, 벤조이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 인다졸, 카르바졸, 벤조트리아졸, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤조[b]티오펜, 벤조[d]이소옥사졸, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[1,4]디옥신, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1,6-디히드로-피리딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 3,4-디히드로피리도[3,2-b][1,4]옥사진, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진, 2,3-디히드로-1H-인돌, 2,3-디히드로-1H-이소인돌, 2,3-디히드로벤조이미다졸, 1,2-디히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 및 1,2,3,6-테트라히드로피리딘으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 테트라졸이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 이속사졸, 이미다졸, 옥사졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 티아졸, 티아디아졸 및 벤족사졸로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 테트라졸이다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 할로겐은 플루오린, 염소 및 브로민으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 플루오린 및 염소로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 플루오린이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 염소이다.
임의의 가변기 (예를 들어, R1, Ra 등)가 임의의 구성성분 또는 화학식 I에서 1회 초과하여 발생하는 경우에, 각 경우에 그의 정의는 다른 경우마다의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 치환기 가변기에서 결합을 가로지르는 파선은 부착 지점을 나타낸다.
본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 표준 명명법 하에, 지정된 측쇄의 말단 부분이 먼저 기재되고, 이어서 부착 지점을 향해 인접한 관능기가 기재된다. 예를 들어, C1 -5 알킬카르보닐아미노 C1 -6 알킬 치환기는 하기 화학식과 등가이다:
Figure 112013085254844-pct00011
본 발명의 화합물을 선택할 때, 당업자는 다양한 치환기, 즉 R1, R2 등이 널리 공지된 화학 구조 연결성 및 안정성의 원리에 준거하여 선택됨을 인지할 것이다.
용어 "치환된"은 명명된 치환기에 의한 다중 치환을 포함하는 것으로 간주될 것이다. 다중 치환기 모이어티가 개시되거나 청구되는 경우에, 치환된 화합물은 개시되거나 청구된 치환기 모이어티 중 1개 이상에 의해 1회 또는 복수회 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환되었다는 것은, (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포괄하도록 의도된다.
본원에 기재된 화합물 중 일부는 올레핀계 이중 결합을 함유하고, 달리 명시되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성질체를 둘 다 포함하도록 의도된다.
호변이성질체는 화합물의 1개의 원자에서 화합물의 또 다른 원자로의 신속한 양성자 이동을 겪는 화합물로 정의된다. 본원에 기재된 화합물 중 일부는 다양한 수소의 부착 지점을 갖는 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 예는 케토-에놀 호변이성질체로 공지된 케톤 및 그의 에놀 형태일 수 있다. 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물이 화학식 I의 화합물에 포함된다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 구조 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소를 농축시키는 것은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 구조 화학식 I에 포함되는 동위원소-농축된 화합물은 과도한 실험 없이 당업자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 MeOH 또는 에틸 아세테이트 또는 그의 혼합물로부터의 분별 결정화에 의해 거울상이성질체의 부분입체이성질체 쌍으로 분리될 수 있다. 이와 같이 수득된 거울상이성질체의 쌍은 통상의 수단, 예를 들어 분할제로서의 광학 활성 아민의 사용에 의해 또는 키랄 HPLC 칼럼 상에서 개별 입체이성질체로 분리될 수 있다.
다르게는, 화학식 I의 화합물의 임의의 거울상이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 배위가 공지된 시약을 사용하여 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물에 대한 결정질 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 그 자체로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
거울상이성질체적으로 순수한 제제로서 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다. 라세미 혼합물은 다수의 통상의 방법 중 임의의 것에 의해 그의 개별 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 이들은 키랄 크로마토그래피, 키랄 보조제를 사용하는 유도체화 후의 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 분리, 및 부분입체이성질체 염의 분별 결정화를 포함한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈 염, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 자연 발생 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 용해도 또는 가수분해 특성을 수정하기 위한 투여 형태로서 사용될 수 있거나 또는 지속 방출 또는 전구약물 제제에 사용될 수 있는 모든 허용되는 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 락토비오네이트, 벤젠술포네이트, 라우레이트, 벤조에이트, 말레이트, 비카르보네이트, 말레에이트, 비술페이트, 만델레이트, 비타르트레이트, 메실레이트, 보레이트, 메틸브로마이드, 브로마이드, 메틸니트레이트, 에데트산칼슘, 메틸술페이트, 캄실레이트, 뮤케이트, 카르보네이트, 나프실레이트, 클로라이드, 니트레이트, 클라불라네이트, N-메틸글루카민, 시트레이트, 암모늄 염, 디히드로클로라이드, 올레에이트, 에데테이트, 옥살레이트, 에디실레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 에스톨레이트, 팔미테이트, 에실레이트, 판토테네이트, 푸마레이트, 포스페이트/디포스페이트, 글루셉테이트, 폴리갈락투로네이트, 글루코네이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 스테아레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 술페이트, 헥실레조르시네이트, 서브아세테이트, 히드라바민, 숙시네이트, 히드로브로마이드, 탄네이트, 히드로클로라이드, 타르트레이트, 히드록시나프토에이트, 테오클레이트, 아이오다이드, 토실레이트, 이소티오네이트, 트리에티오다이드, 락테이트, 파노에이트, 발레레이트 등을 추가로 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 제약상 허용되는 염도 또한 포함하도록 의도된 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 AMP-활성화 단백질 키나제의 활성화제이다. 본 발명의 치료 방법은 AMPK-활성화 단백질 키나제 매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 AMPK-활성화 단백질 키나제를 활성화시키는 비-독성 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 AMPK-활성화 단백질 키나제를 활성화시키고 AMPK-활성화 단백질 키나제 매개 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK)는 촉매 α 서브유닛 및 조절 β 및 γ 서브유닛으로 구성된 이종삼량체 효소이다. α 및 β 서브유닛 둘 다의 이소형 (α1, α2, β1 및 β2)을 코딩하는 2개의 유전자, 및 γ 서브유닛의 이소형 (γ1, γ2 및 γ3)을 코딩하는 3개의 유전자가 있어 12가지의 가능한 이종삼량체 조합을 유발한다. α2 이소형은 골격 및 심장 근육 AMPK에서 우세하게 발견되고; α1 및 α2 이소형은 둘 다 간 AMPK에서 발견되고; 반면에 췌장섬 β-세포에서는 α1 이소형 AMPK가 우세하다. 특히, 구조 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 AMP-활성화 단백질 키나제의 이종삼량체 이소형의 활성화제이다.
"활성화제"는 완전히 인산화된 AMPK의 활성 (하류 기질의 인산화)을 증가시키거나 또는 AMPK의 인산화를 증가시키는 화합물이다.
본 발명의 화합물은 AMP-활성화 단백질 키나제의 활성화에 반응성인 질환, 장애 및 상태, 예컨대 비제한적으로 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 비만, 고인슐린혈증, 글루코스 불내성, 아테롬성동맥경화증, 대사 증후군, 고혈압, 높은 간 글루코스 생산량, 높은 혈중 글루코스 농도, 비알콜성 지방간염, 허혈 및 재관류 손상에 대한 보호, 및 지질 장애, 예컨대 이상지혈증, 혈장 트리글리세리드의 상승된 수준, 유리 지방산의 상승된 수준, 콜레스테롤의 상승된 수준, 저밀도 지단백질 (LDL)의 높은 수준 및 고밀도 지단백질 (HDL)의 낮은 수준의 치료 및 예방에 효과적이다. 화합물은 또한 암, 저산소증 및 글루코코르티코이드-유발 아폽토시스의 치료에 유용하다.
하기 질환 중 하나 이상은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 치료될 수 있다: (1) 비-인슐린 의존성 당뇨병 (제2형 당뇨병); (2) 고혈당증; (3) 대사 증후군; (4) 비만; (5) 고콜레스테롤혈증; (6) 고트리글리세리드혈증 (트리글리세리드-풍부-지단백질의 상승된 수준); (7) 혼합형 및 당뇨병성 이상지혈증; (8) 낮은 HDL 콜레스테롤; (9) 높은 LDL 콜레스테롤; (10) 아테롬성동맥경화증; 및 (11) 고혈압.
또한, 화학식 I의 화합물은 상기 질환 중 하나 이상의 치료용 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.
화합물의 용도의 한 실시양태는 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량을 투여함으로써 하기 질환 중 하나 이상을 치료하는 것에 관한 것이다: (1) 제2형 당뇨병; (2) 고혈당증; (3) 대사 증후군; (4) 비만; (5) 고콜레스테롤혈증; 및 (6) 고혈압.
화합물은 또한 상기 질환 중 하나 이상의 치료에 사용하기 위한 의약을 제조하는데 사용될 수 있다.
화합물은 당뇨병 환자 및 글루코스 내성 장애를 앓고/거나 당뇨병전기 상태인 비-당뇨병 환자에서 글루코스 및 지질을 저하시키는데 효과적일 것으로 예상된다. 화합물은 당뇨병 또는 당뇨병전기 환자에서 종종 발생하는 고인슐린혈증을, 이들 환자에서 종종 발생하는 혈청 글루코스 수준에서의 변동을 조절함으로써 개선할 수 있다. 화합물은 또한 인슐린 저항성을 치료하거나 또는 감소시키는데 효과적일 수 있다. 화합물은 임신성 당뇨병을 치료하거나 또는 예방하는데 효과적일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물, 조성물, 방법 및 의약은 또한 대사 증후군과 연관된 부정적인 후유증의 위험을 감소시키고/거나, 아테롬성동맥경화증의 발병 위험을 감소시키고/거나, 아테롬성동맥경화증의 발병을 지연시키고/거나, 아테롬성동맥경화증의 후유증의 위험을 감소시키는데 효과적일 수 있다. 아테롬성동맥경화증의 후유증은 협심증, 파행, 심장 발작, 졸중 등을 포함한다. 고혈당증을 제어 하에 유지함으로써, 화합물은 또한 혈관 재협착 및 당뇨병성 망막병증을 지연시키거나 또는 예방하는데 효과적일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 β-세포 기능을 개선하거나 또는 회복시키는데 유용할 수 있어, 이들은 제1형 당뇨병을 치료하는데 유용할 수 있거나, 또는 제2형 당뇨병을 앓는 환자의 인슐린 요법 필요를 지연시키거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 치료의 다른 가능한 결과는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 1) 지방산 합성에서의 감소; 2) 지방산 산화 및 케톤생성에서의 증가; 3) 콜레스테롤 합성, 지질생성 및 트리글리세리드 합성에서의 감소; 4) 혈중 글루코스 수준 및 농도에서의 감소; 5) 글루코스 항상성에서의 개선; 6) 글루코스 대사의 정상화; 7) 혈압에서의 감소; 8) HDL에서의 증가; 9) 혈장 트리글리세리드에서의 감소; 10) 유리 지방산에서의 감소; 11) 간 글루코스 생산량에서의 감소; 12) 인슐린 작용에서의 개선; 13) 혈압에서의 감소; 14) 인슐린 감수성에서의 개선; 15) 간 글루코스 생산량의 억제; 15) 신생 지질생성의 억제; 16) 근육 글루코스 흡수의 자극; 17) 췌장 β 세포에 의한 인슐린 분비의 조절; 및 16) 체중에서의 감소.
화합물은 일반적으로 하기 질환 중 하나 이상을 치료하는데 효과적일 수 있다: (1) 제2형 당뇨병 (또한 비-인슐린 의존성 당뇨병 또는 NIDDM으로 공지됨), (2) 고혈당증, (3) 글루코스 내성 장애, (4) 인슐린 저항성, (5) 비만, (6) 지질 장애, (7) 이상지혈증, (8) 고지혈증, (9) 고트리글리세리드혈증, (10) 고콜레스테롤혈증, (11) 낮은 HDL 수준, (12) 높은 LDL 수준, (13) 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, (14) 혈관 재협착, (15) 복부 비만, (16) 망막병증, (17) 대사 증후군, (18) 높은 혈압 (고혈압), 및 (19) 인슐린 저항성.
본 발명의 한 측면은 혼합형 또는 당뇨병성 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 고지혈증 및/또는 고트리글리세리드혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I을 갖는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 질환을 치료 및 제어하는 방법을 제공한다. 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 유리하게는 콜레스테롤 생합성 억제제, 특히 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 로바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 이타바스타틴 또는 ZD-4522와 함께 투여될 수 있다. 화합물은 또한 유리하게는 다른 지질 저하 약물, 예컨대 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들어, 스탄올 에스테르, 스테롤 글리코시드, 예컨대 티퀘시드, 및 아제티디논, 예컨대 에제티미브), ACAT 억제제 (예컨대, 아바시미브), CETP 억제제 (예를 들어, 아나세트라피브, 토르세트라피브, 및 공개 출원 WO2005/100298, WO2006/014413 및 WO2006/014357에 기재된 것들), 니아신 및 니아신 수용체 효능제, 담즙산 격리제, 마이크로솜 트리글리세리드 수송 억제제 및 담즙산 재흡수 억제제와 조합되어 사용될 수 있다. 이들 조합 치료는 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 이상지혈증, 높은 LDL 및 낮은 HDL로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 관련 상태의 치료 또는 제어에 효과적일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 투여함으로써 제2형 당뇨병을 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제2형 당뇨병을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료 유효량의 또 다른 작용제와 조합하여 투여함으로써 제2형 당뇨병을 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 단독으로 또는 조합하여 투여함으로써 당뇨병 관련 장애를 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 단독으로 또는 조합하여 투여함으로써 당뇨병전기 대상체에서 당뇨병을 치료 및 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 투여함으로써 비만을 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 비만을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료 유효량의 또 다른 작용제와 조합하여 투여함으로써 비만을 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 단독으로 또는 조합하여 투여함으로써 비만 관련 장애를 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 단독으로 또는 조합하여 투여함으로써 과체중 대상체에서 비만을 치료 및 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다. 화합물은 또한 비만 관련 장애, 또는 과다 식품 섭취와 연관된 섭식 장애, 및 그와 연관된 합병증, 예컨대 좌심실 비대증의 치료, 뿐만 아니라 다른 포유동물 종, 예컨대 개 및 고양이에서의 비만의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 투여함으로써 고혈당증을 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 고혈당증을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료 유효량의 또 다른 작용제와 조합하여 투여함으로써 고혈당증을 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 투여함으로써 인슐린 저항성을 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 인슐린 저항성을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료 유효량의 또 다른 작용제와 조합하여 투여함으로써 인슐린 저항성을 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 투여함으로써 지질 장애를 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 지질 장애를 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료 유효량의 또 다른 작용제와 조합하여 투여함으로써 지질 장애를 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 단독으로 또는 조합하여 투여함으로써 이상지혈증 관련 장애 및 지질 장애-관련 장애를 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 투여함으로써 아테롬성동맥경화증을 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 아테롬성동맥경화증을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료 유효량의 또 다른 작용제와 조합하여 투여함으로써 아테롬성동맥경화증을 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 단독으로 또는 조합하여 투여함으로써 아테롬성동맥경화증 관련 장애를 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 투여함으로써 고혈압을 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 고혈압을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료 유효량의 또 다른 작용제와 조합하여 투여함으로써 고혈압을 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 단독으로 또는 조합하여 투여함으로써 고혈압 관련 장애를 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 단독으로 또는 조합하여 투여함으로써 고혈압전기 대상체에서 고혈압을 치료 및 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 투여함으로써 대사 증후군을 치료, 제어 또는 예방하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 대사 증후군을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료 유효량의 또 다른 작용제와 조합하여 투여함으로써 대사 증후군을 치료하기 위한 방법 및 의약에 관한 것이다.
T, U, V 및 W 중 적어도 1개가 N 또는 N-옥시드인 본 발명의 화합물은 T가 CR3이고, U가 CR1-이고, V가 CR2이고, W가 CR4인 화합물과 비교시 재조합 인간 AMPK 복합체를 사용하는 효소 활성화 검정 (생물학적 실시예 1 참조)에서 증가된 효능의 예상치 못한 이익을 갖는다.
추가로, T, U, V 및 W 중 적어도 1개가 N 또는 N-옥시드인 본 발명의 화합물은 T가 CR3이고, U가 CR1-이고, V가 CR2이고, W가 CR4인 화합물과 비교시 인간 혈장 단백질에 대한 감소된 결합의 예상치 못한 이익을 갖는다. 생체내 약리 활성은 혈장 단백질에 결합되지 않은 약물의 농도와 연관된다. 혈장 단백질은, 그의 높은 농도에 의해, 혈장에서 및 혈장과 평형을 이루는 구획에서 혈장 단백질에 결합되지 않은 약물의 농도를 제어하고, 그에 의해 생체내 약물 효능을 효과적으로 감쇠시킨다 (문헌 [Trainor, G.L. (2007), Expert Opin. Drug Discov. 2(1), 51-64] 참조). 혈장 단백질에 결합되지 않은 약물의 보다 높은 농도는 생체내 약리 활성에서의 증가를 일으킨다. 그의 증가된 효능 및 혈장에서의 그의 보다 높은 결합되지 않은 분획으로 인해, 본 발명의 화합물은 감소된 혈장 노출에서 글루코스 저하 효능을 나타낼 것으로 예상된다.
본원에 사용된 용어 "당뇨병"은 인슐린-의존성 당뇨병 (즉, IDDM, 또한 제1형 당뇨병으로 공지됨) 및 비-인슐린-의존성 당뇨병 (즉, NIDDM, 또한 제2형 당뇨병으로 공지됨)을 둘 다 포함한다. 제1형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 당뇨병은 글루코스 활용을 조절하는 호르몬인 인슐린의 절대적 결핍의 결과이다. 제2형 당뇨병 또는 인슐린-비의존성 당뇨병 (즉, 비-인슐린-의존성 당뇨병)은 종종 인슐린의 정상 수준 또는 심지어 상승된 수준에도 불구하고 발병하며, 조직이 인슐린에 적절하게 반응하지 못한 결과인 것으로 보인다. 유형 2 당뇨병 중 대부분은 또한 비만이다. 본 발명의 조성물은 제1형 및 제2형 당뇨병을 둘 다 치료하는데 유용하다. 용어 "비만과 연관된 당뇨병"은 비만에 의해 유발되거나 또는 비만으로부터 유래된 당뇨병을 지칭한다. 조성물은 제2형 당뇨병을 치료하는데 특히 효과적이다. 본 발명의 조성물은 또한 임신성 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
당뇨병은 126 mg/dl 이상의 공복 혈장 글루코스 수준을 특징으로 한다. 당뇨병 대상체는 126 mg/dl 이상의 공복 혈장 글루코스 수준을 갖는다. 당뇨병전기 대상체는 당뇨병전기를 앓고 있는 사람이다. 당뇨병전기는 110 mg/dl 이상 및 126 mg/dl 미만의 공복 혈장 글루코스 (FPG) 수준 장애; 또는 글루코스 내성 장애; 또는 인슐린 저항성을 특징으로 한다. 당뇨병전기 대상체는 당뇨병 발병의 위험을 증가시키는 공복 글루코스 장애 (110 mg/dl 이상 및 126 mg/dl 미만의 공복 혈장 글루코스 (FPG) 수준); 또는 글루코스 내성 장애 (≥140 mg/dl 및 <200 mg/dl의 2시간 혈장 글루코스 수준); 또는 인슐린 저항성을 갖는 대상체이다.
당뇨병의 치료는 당뇨병 대상체를 치료하기 위해 본 발명의 화합물 또는 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 치료의 한 결과는 상승된 글루코스 수준을 갖는 대상체에서 글루코스 수준을 감소시키는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 상승된 인슐린 수준을 갖는 대상체에서 인슐린 수준을 감소시키는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 상승된 혈장 트리글리세리드를 갖는 대상체에서 혈장 트리글리세리드를 감소시키는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 높은 LDL 콜레스테롤 수준을 갖는 대상체에서 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 것이다. 치료의 또 다른 결과는 낮은 HDL 콜레스테롤 수준을 갖는 대상체에서 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 인슐린 감수성을 증가시키는 것이다. 치료의 또 다른 결과는 글루코스 불내성을 갖는 대상체에서 글루코스 내성을 증진시키는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 증가된 인슐린 저항성 또는 인슐린의 상승된 수준을 갖는 대상체에서 인슐린 저항성을 감소시키는 것일 수 있다. 당뇨병, 특히 비만과 연관된 당뇨병의 예방은 그를 필요로 하는 대상체에서 당뇨병의 발병을 예방하기 위해 본 발명의 화합물 또는 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 당뇨병의 예방을 필요로 하는 대상체는 과체중 또는 비만인 당뇨병전기 대상체이다.
용어 "당뇨병 관련 장애"는 당뇨병과 연관되거나, 당뇨병에 의해 유발되거나, 또는 당뇨병으로부터 유래된 장애를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 당뇨병 관련 장애의 예는 망막 손상, 신장 질환 및 신경 손상을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아테롬성동맥경화증"은 관련 의학 분야에서 실무중인 의사에 의해 인지 및 이해되는 혈관 질환 및 상태를 포함한다. 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환, 관상동맥 심장 질환 (또한 관상 동맥 질환 또는 허혈성 심장 질환으로 공지됨), 뇌혈관 질환 및 말초 혈관 질환은 모두 아테롬성동맥경화증의 임상적 징후이고, 따라서 용어 "아테롬성동맥경화증" 및 "아테롬성동맥경화성 질환"에 포함된다. 치료 유효량의 항고혈압제와 조합된 치료 유효량의 항비만제로 구성된 조합물은 관상동맥 심장 질환 사건, 뇌혈관 사건 또는 간헐성 파행의 발병의 위험, 또는 잠재력이 존재하는 경우에는 재발을 예방하거나 또는 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 관상동맥 심장 질환 사건은 CHD 사망, 심근경색 (즉, 심장 발작) 및 관상동맥 재혈관화 절차를 포함하는 것으로 의도된다. 뇌혈관 사건은 허혈성 또는 출혈성 졸중 (또한 뇌혈관 사고로 공지됨) 및 일과성 허혈 발작을 포함하는 것으로 의도된다. 간헐성 파행은 말초 혈관 질환의 임상 징후이다. 본원에 사용된 용어 "아테롬성동맥경화성 질환 사건"은 관상동맥 심장 질환 사건, 뇌혈관 사건 및 간헐성 파행을 포함하는 것으로 의도된다. 이전에 하나 이상의 비-치명적인 아테롬성동맥경화성 질환 사건을 경험한 사람은 이러한 사건의 재발에 대한 잠재력이 존재하는 사람인 것으로 의도된다. 용어 "아테롬성동맥경화증 관련 장애"는 아테롬성동맥경화증과 연관되거나, 아테롬성동맥경화증에 의해 유발되거나, 또는 아테롬성동맥경화증으로부터 유래된 장애를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "고혈압"은 원인이 알려지지 않거나 또는 고혈압이 하나 초과의 원인, 예컨대 심장 및 혈관 둘 다에서의 변화로 인한 것인 본태성 또는 원발성 고혈압; 및 원인이 알려진 속발성 고혈압을 포함한다. 속발성 고혈압의 원인은 비만; 신장 질환; 호르몬 장애; 특정 약물, 예컨대 경구용 피임제, 코르티코스테로이드, 시클로스포린 등의 사용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "고혈압"은 수축기압 및 확장기압 수준이 둘 다 상승되는 (≥140 mmHg/≥90 mmHg) 고혈압, 및 단지 수축기압만이 140 mm Hg 이상으로 상승되고 반면에 확장기압은 90 mm Hg 미만인 고립성 수축기 고혈압을 포함한다. 정상 혈압은 120 mmHg 미만의 수축기압 및 80 mmHg 미만의 확장기압으로 정의될 수 있다. 고혈압 대상체는 고혈압을 앓는 대상체이다. 고혈압전기 대상체는 120 mmHg에서 80 mmHg 내지 139 mmHg에서 89 mmHg의 혈압을 갖는 대상체이다. 치료의 한 결과는 고혈압을 앓는 대상체에서 혈압을 감소시키는 것이다. 고혈압의 치료는 고혈압 대상체에서 고혈압을 치료하기 위해 본 발명의 화합물 및 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 고혈압-관련 장애의 치료는 고혈압-관련 장애를 치료하기 위해 본 발명의 화합물 또는 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 고혈압 또는 고혈압 관련 장애의 예방은 고혈압 또는 고혈압 관련 장애의 발병을 예방하기 위해 고혈압전기 대상체에게 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 본원에서 고혈압-관련 장애는 고혈압과 연관되거나, 고혈압에 의해 유발되거나, 또는 고혈압으로부터 유래된다. 고혈압-관련 장애의 예는 심장 질환, 심부전, 심장 발작, 신부전 및 졸중을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이상지혈증 및 지질 장애는 하나 이상의 지질 (즉, 콜레스테롤 및 트리글리세리드), 및/또는 아포지단백질 (즉, 아포지단백질 A, B, C 및 E), 및/또는 지단백질 (즉, 지질이 혈액 중에서 순환하도록 하는, 지질 및 아포지단백질에 의해 형성된 거대분자 복합체, 예컨대 LDL, VLDL 및 IDL)의 비정상적 농도를 특징으로 하는 다양한 상태를 비롯한 지질 대사의 장애이다. 고지혈증은 지질, LDL 및 VLDL 콜레스테롤, 및/또는 트리글리세리드의 비정상적으로 높은 수준과 연관된다. 이상지혈증의 치료는 이상지혈증 대상체에게 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 이상지혈증의 예방은 이상지혈증전기 대상체에게 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 이상지혈증전기 대상체는 정상보다 높은 지질 수준을 갖고, 이것이 아직 이상지혈증은 아닌 대상체이다.
용어 "이상지혈증 관련 장애" 및 "지질 장애 관련 장애"는 이상지혈증 또는 지질 장애와 연관되거나, 이상지혈증 또는 지질 장애에 의해 유발되거나, 또는 이상지혈증 또는 지질 장애로부터 유래된 장애를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이상지혈증 관련 장애 및 지질 장애 관련 장애의 예는 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 고밀도 지단백질 (HDL) 수준, 높은 혈장 저밀도 지단백질 (LDL) 수준, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, 관상 동맥 또는 경동맥 질환, 심장 발작 및 졸중을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비만"은 체지방의 과잉이 있는 상태이다. 비만의 작동적 정의는, 체중을 키 (m)의 제곱으로 나눈 것 (kg/m2)으로 계산되는 체질량 지수 (BMI)에 기반한다. "비만"은, 달리 건강한 대상체가 30 kg/m2 이상의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 것인 상태, 또는 하나 이상의 동반이환 질환을 앓는 대상체가 27 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 것인 상태를 나타낸다. "비만인 대상체"는 30 kg/m2 이상의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 달리 건강한 대상체, 또는 하나 이상의 동반이환 질환을 앓고 27 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 대상체이다. 과체중 대상체는 비만의 위험이 있는 대상체이다. "비만의 위험이 있는 대상체"는 25 kg/m2 내지 30 kg/m2 미만의 BMI를 갖는 달리 건강한 대상체, 또는 하나 이상의 동반이환 질환을 앓고 25 kg/m2 내지 27 kg/m2 미만의 BMI를 갖는 대상체이다.
아시아인에서는 보다 낮은 체질량 지수 (BMI)에서 비만과 연관된 위험이 증가된다. 일본을 비롯한 아시아 국가에서, "비만"은 하나 이상의 비만-유발 또는 비만-관련 동반이환 질환을 앓고 체중 감소가 필요하거나 체중 감소에 의해 개선될 수 있는 대상체가 25 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 것인 상태를 의미한다. 일본을 비롯한 아시아 국가에서, "비만인 대상체"는 하나 이상의 비만-유발 또는 비만-관련 동반이환 질환을 앓고 체중 감소가 필요하거나 체중 감소에 의해 개선될 수 있으며 25 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 대상체를 의미한다. 아시아-태평양에서, "비만의 위험이 있는 대상체"는 23 kg/m2 내지 25 kg/m2 미만의 BMI를 갖는 대상체이다.
본원에 사용된 용어 "비만"은 상기 비만의 정의 모두를 포함하도록 의도된다.
비만-유발 또는 비만-관련 동반이환 질환은 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병 - 제2형, 비만과 연관된 당뇨병, 글루코스 내성 장애, 공복 글루코스 장애, 인슐린 저항성 증후군, 이상지혈증, 고혈압, 비만과 연관된 고혈압, 고요산혈증, 통풍, 관상 동맥 질환, 심근경색, 협심증, 수면 무호흡 증후군, 픽윅 증후군, 지방간; 뇌경색, 뇌 혈전증, 일과성 허혈 발작, 정형외과적 장애, 변형성 관절염, 요통, 월경병증 및 불임을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히, 동반이환은 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 글루코스 불내성, 심혈관 질환, 수면 무호흡, 및 다른 비만-관련 상태를 포함한다.
비만 및 비만-관련 장애의 치료는 비만인 대상체의 체중을 감소시키거나 또는 유지하기 위해 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 치료의 한 결과는 본 발명의 화합물의 투여 직전의 비만인 대상체의 체중에 비하여 대상체의 체중을 감소시키는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 식이, 운동 또는 약물요법의 결과로서 이전에 감소된 체중의 체중 회복을 예방하는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 비만-관련 질환의 발병 및/또는 중증도를 감소시키는 것일 수 있다. 치료는 적절하게는 전체 식품 섭취의 감소 또는 탄수화물 또는 지방과 같은 식이의 특정 성분의 섭취 감소; 및/또는 영양분 흡수의 억제; 및/또는 대사율의 감소의 억제; 및 치료를 필요로 하는 환자에서의 체중 감소를 일으킬 수 있다. 치료는 또한 대사율의 변경, 예컨대 대사율 감소의 억제보다는 또는 억제 뿐만 아니라 대사율의 증가; 및/또는 정상적으로 체중 감소로부터 발생하는 대사 내성의 최소화를 일으킬 수 있다.
비만 및 비만-관련 장애의 예방은 비만의 위험이 있는 대상체의 체중을 감소시키거나 또는 유지하기 위해 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 예방의 한 결과는 본 발명의 화합물의 투여 직전의 대상체의 체중에 비하여 비만의 위험이 있는 대상체의 체중을 감소시키는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는 식이, 운동 또는 약물요법의 결과로서 이전에 감소된 체중의 체중 회복을 예방하는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는 비만의 위험이 있는 대상체에서 비만의 발병 이전에 치료를 투여할 경우에 비만이 발병하는 것을 예방하는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는 비만의 위험이 있는 대상체에서 비만의 발병 이전에 치료를 투여할 경우에 비만-관련 장애의 발병 및/또는 중증도를 감소시키는 것일 수 있다. 추가로, 치료를 이미 비만인 대상체에게 개시할 경우에, 이러한 치료는 비만-관련 장애, 예컨대 비제한적으로 동맥경화증, 제II형 당뇨병, 다낭성 난소 질환, 심혈관 질환, 골관절염, 피부과 장애, 고혈압, 인슐린 저항성, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증 및 담석증의 발병, 진행 또는 중증도를 예방할 수 있다.
본원에서 비만-관련 장애는 비만과 연관되거나, 비만에 의해 유발되거나, 또는 비만으로부터 유래된 장애이다. 비만-관련 장애의 예는 과식 및 폭식증, 고혈압, 당뇨병, 상승된 혈장 인슐린 농도 및 인슐린 저항성, 이상지혈증, 고지혈증, 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡, 담석증, 담석, 심장 질환, 심장 박동 이상 및 부정맥, 심근경색, 울혈성 심부전, 관상동맥 심장 질환, 돌연사, 졸중, 다낭성 난소 질환, 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 프롤리히 증후군, GH-결핍, 저신장의 정상적 변형, 터너 증후군, 및 감소된 대사 활성 또는 총 지방-제외 체중의 백분율로서 휴면 에너지 소비량에서의 감소를 나타내는 다른 병리학적 상태, 예를 들어 소아의 급성 림프모구성 백혈병을 포함한다. 비만-관련 장애의 추가 예는 증후군 X로도 또한 공지된 대사 증후군, 인슐린 저항성 증후군, 성기능 및 생식기 기능장애, 예컨대 불임, 남성에서의 생식선기능저하증 및 여성에서의 다모증, 위장 운동 장애, 예컨대 비만-관련 위-식도 역류, 호흡기 장애, 예컨대 비만-호흡저하 증후군 (픽윅 증후군), 심혈관 장애, 염증, 예컨대 혈관계의 전신 염증, 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 고요산혈증, 요통, 담낭 질환, 통풍 및 신장암이다. 본 발명의 화합물은 또한 비만의 2차 결과의 위험을 감소시키는데 유용하고, 예컨대 좌심실 비대증의 위험을 감소시키는데 유용하다.
화학식 I의 화합물은 또한 고양이 및 개에서 비만 및 비만-관련 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 이와 같이, 용어 "포유동물"은 반려 동물, 예컨대 고양이 및 개를 포함한다.
증후군 X로도 또한 공지된 용어 "대사 증후군"은 문헌 [the Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670. E.S. Ford et al., JAMA, vol. 287 (3), Jan. 16, 2002, pp 356-359]에 정의되어 있다. 간략하게, 개인은 개인이 하기 장애 중 3종 이상을 갖는 경우에 대사 증후군을 앓는 것으로 정의된다: 복부 비만, 고트리글리세리드혈증, 낮은 HDL 콜레스테롤, 고혈압, 및 높은 공복 혈장 글루코스. 이들에 대한 기준은 ATP-III에 정의되어 있다. 대사 증후군의 치료는 대사 증후군을 앓는 대상체에게 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 대사 증후군의 예방은 대사 증후군을 정의하는 장애 중 2종을 앓는 대상체에게 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 대사 증후군을 정의하는 장애 중 2종을 앓는 대상체는 대사 증후군을 정의하는 장애 중 2종이 발병했지만, 아직 대사 증후군을 정의하는 장애 중 3종 이상이 발병하지 않은 대상체이다.
좌심실 비대증 (LVH)은 좌심실 질량 지수 (LVMI) 및 상대적 벽 두께 (RWT)에 기반하여 확인된다. 좌심실 질량 지수는 체표면적 (m2)으로 나눈 좌심실 질량 (g)으로 정의된다. 상대적 벽 두께는 2 x 후벽 두께/좌측 수축 말기 확장기 직경으로 정의된다. 정상 LVMI 값은 전형적으로 85이고, 정상 RWT는 대략 0.36이다. LVH를 앓는 남성 대상체는 131 g/m2 초과의 LVMI를 갖고; LVH를 앓는 여성 대상체는 100 g/m2 초과의 LVMI를 갖는다. 상승된 LVMI 값을 갖는 대상체는 85 g/m2 내지 131 g/m2의 LVMI를 갖는 남성 대상체, 또는 85 g/m2 내지 100 g/m2의 LVMI를 갖는 여성 대상체이다.
심장 비대증 또는 좌심실 비대증의 치료는 심장 비대증 또는 좌심실 비대증을 앓는 대상체에게 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 지칭한다. 심장 비대증 또는 좌심실 비대증의 예방은 상승된 LVMI 값을 갖는 대상체에서 LVMI를 감소시키거나 또는 유지하기 위해, 또는 정상 LVMI 값을 갖는 대상체에서 LVMI의 증가를 예방하기 위해 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 지칭한다.
심장 비대증 또는 좌심실 비대증의 치료의 한 결과는 심실 질량에서의 감소일 수 있다. 심장 비대증 또는 좌심실 비대증의 치료의 또 다른 결과는 심실 질량의 증가 속도에서의 감소일 수 있다. 심장 비대증 또는 좌심실 비대증의 치료의 또 다른 결과는 심실 벽 두께에서의 감소일 수 있다. 좌심실 비대증의 심장 비대증의 치료의 또 다른 결과는 심실 벽 두께의 증가 속도에서의 감소일 수 있다.
용어 화합물의 "투여" 또는 화합물을 "투여하는"은 치료를 필요로 하는 개체 또는 포유동물에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 치료 방법을 실시하기 위한 구조 화학식 I의 화합물의 투여는 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 구조 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 수행된다. 본 발명의 방법에 따른 예방적 투여에 대한 필요성은 널리 공지된 위험 인자들의 사용을 통해 결정된다. 개별 화합물의 유효량은 의사 또는 수의사에 의한 최종 분석에서 결정되지만, 인자들, 예컨대 치료할 정확한 질환, 질환의 중증도, 환자가 앓는 다른 질환 또는 상태, 선택된 투여 경로, 환자가 동시에 요구할 수 있는 다른 약물 및 치료법, 및 의사의 판단에서의 다른 인자에 따라 달라진다.
이들 질환 또는 장애에서의 본 발명의 화합물의 유용성은 문헌에 보고된 동물 질환 모델에서 입증될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 예방적 또는 치료적 용량의 정도는 당연히, 치료할 상태의 성질 및 중증도 및 특정한 화학식 I의 화합물 및 그의 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 이것은 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 1일 용량 범위는 단일 또는 분할 용량으로, 포유동물의 kg 체중당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 kg당 0.01 mg 내지 약 50 mg, 가장 바람직하게는 kg당 0.1 내지 10 mg의 범위 내에 있다. 다른 한편으로는, 일부 경우에서 이들 한계를 벗어난 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다.
정맥내 투여를 위한 조성물이 사용되는 용도의 경우에, 적합한 투여량 범위는 하루에 체중 kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 한 실시양태에서 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 또 다른 실시양태에서 0.1 mg 내지 10 mg의 화학식 I의 화합물이다.
경구 조성물이 사용되는 경우에, 적합한 투여량 범위는 예를 들어 하루에 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물이다. 한 실시양태에서, 범위는 하루에 약 0.1 mg 내지 약 10 mg이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게는 치료할 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 0.01 내지 1,000 mg, 바람직하게는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 12.5, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750 또는 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물에서와 같이 사용되는 용어 "조성물"은 담체를 구성하는 활성 성분(들), 및 불활성 성분(들) (제약상 허용되는 부형제)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 2종 이상의 성분의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분으로부터의 해리로부터, 또는 다른 종류의 반응으로부터 또는 상호작용에 의해, 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물, 추가의 활성 성분(들), 및 제약상 허용되는 부형제를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
임의의 적합한 투여 경로는 유효 투여량의 본 발명의 화합물을 포유동물, 특히 인간 또는 반려 동물, 예컨대 개 또는 고양이에게 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐 및 비강 투여 경로 등이 사용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 또한 제약상 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분을 포함할 수 있다. "제약상 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하며, 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다. 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함), 안구 (눈), 폐 (에어로졸 흡입), 또는 비강 투여에 적합한 조성물을 포함하며, 임의의 주어진 경우에서 가장 적합한 경로는 치료할 상태의 성질 및 중증도 및 활성 성분의 성질에 따라 달라질 것이다. 이는 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있고 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 가압된 팩 또는 네뷸라이저로부터, 또는 제제화될 수 있는 분말로서 에어로졸 스프레이 프리젠테이션 형태로 편리하게 전달되고, 분말 조성물은 취입 분말 흡입기 장치의 도움으로 흡입될 수 있다. 흡입을 위한 바람직한 전달 시스템은 적합한 추진제, 예컨대 플루오로카본 또는 탄화수소 중 화학식 I의 화합물의 현탁액 또는 용액으로서 제제화될 수 있는 계량 용량 흡입 (MDI) 에어로졸, 및 추가의 부형제와 함께 또는 추가의 부형제 없이 화학식 I의 화합물의 건조 분말로서 제제화될 수 있는 건조 분말 흡입 (DPI) 에어로졸이다.
화학식 I의 화합물의 적합한 국소 제제는 경피 장치, 에어로졸, 크림, 용액, 연고, 겔, 로션, 살분제 등을 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 국소 제약 조성물은 통상적으로 제약상 허용되는 비히클과의 혼합물 중 약 0.005 중량% 내지 5 중량%의 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물을 투여하는데 유용한 경피 피부 패치는 당업자에게 공지된 것들을 포함한다.
실제 사용시, 화학식 I의 화합물은 활성 성분으로서 통상적 제약 배합 기법에 따른 제약 담체와 친밀한 혼합물로 조합될 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여 (정맥내 포함)에 요구되는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태로 조성물 제조시, 임의의 통상적인 제약 매질, 예컨대 예를 들어 경구용 액체 제제, 예컨대 예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등; 또는 경구용 고체 제제, 예컨대 예를 들어 분말, 캡슐 및 정제의 경우에 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있으며, 고체 경구 제제가 액체 제제보다 바람직하다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 제약 담체가 명백히 이용된다. 원하는 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
상기 기재된 공통 투여 형태 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물은 또한 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치, 예컨대 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200 및 4,008,719에 기재된 것들에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 각각 예정량의 활성 성분을 함유하는 이산 단위, 예컨대 캡슐 (지연 방출 및 지속 방출 제제 포함), 환제, 카쉐, 분말, 과립 또는 정제로서, 분말 또는 과립으로서, 또는 수성 액체, 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼, 예컨대 엘릭시르, 팅크제, 용액, 현탁액, 시럽 및 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 제약학 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있으나, 모든 방법은 활성 성분을, 하나 이상의 필요 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하면서도 친밀하게 혼합한 후, 필요한 경우에, 생성물을 원하는 외형으로 형상화하여 제조한다. 예를 들어, 정제는 임의로는 하나 이상의 부수 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립 형태의 활성 성분을 적합한 기계 내에서, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여, 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계 내에서 성형함으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 각각의 정제 카쉐 또는 캡슐은 치료할 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 약 0.01 내지 1,000 mg, 특히 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 250, 500, 750 및 1,000 밀리그램의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 화합물의 투여의 추가적인 적합한 수단은 주사, 정맥내 볼루스 또는 주입, 복강내, 피하, 근육내, 비강내 및 국소 (폐쇄 존재 또는 부재 하)를 포함한다.
본 발명을 예시하는 것은 상기 기재된 임의의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 또한 본 발명을 예시하는 것은 상기 기재된 임의의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 조합함으로써 제조된 제약 조성물이다. 본 발명의 예시는 상기 기재된 임의의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 조합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법이다.
용량은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량은 매일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 추가로, 투여를 위해 선택된 개별 화합물의 특성에 기반하여, 용량은 보다 덜 빈번히, 예를 들어 매주, 1주 2회, 매월 등으로 투여될 수 있다. 단위 투여량은 당연히, 덜 빈번한 투여를 위해 상응하게 보다 클 것이다.
비강내 경로, 경피 경로를 통해, 직장 또는 질 좌제에 의해, 또는 연속적 정맥내 용액을 통해 투여되는 경우에, 투여량 투여는 당연히, 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
하기는 화학식 I의 화합물을 위한 대표적인 제약 투여 형태의 예이다:
Figure 112013085254844-pct00012
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물이 유용한 질환, 장애 또는 상태의 치료/예방/억제 또는 개선에 사용되는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 하나 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것들을 포함한다. 화학식 I의 화합물과 조합될 수 있는 다른 활성 성분의 예는, 개별적으로 또는 동일한 제약 조성물로 투여될 수 있는 다른 항당뇨병제, 항이상지혈증제, 항고혈압제, 항비만제 및 식욕억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 AMPK-활성화 단백질 키나제 (AMPK) 매개 질환의 치료를 필요로 하거나 또는 AMPK 매개 질환이 발병할 위험이 있는 환자에게 소정량의 AMPK 활성화제 및 소정량의 하나 이상의 활성 성분을 투여하여 이들이 함께 효과적인 경감을 제공하도록 하는 것을 포함하는, AMPK 매개 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서, AMPK 활성화제 및 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따르면 AMPK 매개 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 AMPK 활성화제 및 하나 이상의 활성 성분의 용도가 제공된다. 본 발명의 추가 또는 대안적 측면에서, 따라서 AMPK 매개 질환의 치료 또는 예방에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 AMPK 활성화제 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 생성물이 제공된다. 이러한 조합 제제는, 예를 들어 트윈 팩 형태일 수 있다.
당뇨병, 비만, 고혈압, 대사 증후군, 이상지혈증, 암, 아테롬성동맥경화증, 및 그의 관련 장애의 치료 또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물은 그 장애를 치료하는데 효과적인 또 다른 제약 작용제와 함께 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본 발명은 또한 당뇨병, 비만, 고혈압, 대사 증후군, 이상지혈증, 암, 아테롬성동맥경화증 및 그의 관련 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 본 발명의 화합물 및 그 장애를 위협하는데 효과적인 소정량의 또 다른 제약 작용제를 투여하여 이들이 함께 효과적인 경감을 제공하도록 하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, 고혈압, 대사 증후군, 이상지혈증, 암, 아테롬성동맥경화증 및 그의 관련 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 당뇨병, 비만, 고혈압, 대사 증후군, 이상지혈증, 암, 아테롬성동맥경화증 및 그의 관련 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정량의 본 발명의 화합물 및 그 특정한 상태를 치료하는데 유용한 소정량의 또 다른 제약 작용제를 투여하여 이들이 함께 효과적인 경감을 제공하도록 하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만, 고혈압, 대사 증후군, 이상지혈증, 암, 아테롬성동맥경화증 및 그의 관련 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 유용한 적합한 제약 작용제는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
(a) 항당뇨병제, 예컨대 (1) PPARγ 효능제, 예컨대 글리타존 (예를 들어, 시글리타존; 다르글리타존; 엔글리타존; 이사글리타존 (MCC-555); 피오글리타존 (악토스); 로시글리타존 (아반디아); 트로글리타존; 리보글리타존, BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD, GW-0207, LG-100641, R483 및 LY-300512 등, 및 WO97/10813, 97/27857, 97/28115, 97/28137, 97/27847, 03/000685 및 03/027112에 개시된 화합물, 및 SPPARMS (선택적 PPAR 감마 조절제), 예컨대 T131 (암젠(Amgen)), FK614 (후지사와(Fujisawa)), 네토글리타존 및 메타글리다센; (2) 비구아니드, 예컨대 부포르민; 메트포르민; 및 펜포르민 등; (3) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 ISIS 113715, A-401674, A-364504, IDD-3, IDD 2846, KP-40046, KR61639, MC52445, MC52453, C7, OC-060062, OC-86839, OC29796, TTP-277BC1, 및 WO 04/041799, 04/050646, 02/26707, 02/26743, 04/092146, 03/048140, 04/089918, 03/002569, 04/065387, 04/127570 및 US 2004/167183에 개시된 작용제; (4) 술포닐우레아, 예컨대 아세토헥사미드; 클로르프로파미드; 다이아비네스; 글리벤클라미드; 글리피지드; 글리부리드; 글리메피리드; 글리클라지드; 글리펜티드; 글리퀴돈; 글리솔라미드; 톨라자미드; 및 톨부타미드 등; (5) 메글리티니드, 예컨대 레파글리니드, 메티글리니드 (글루패스트) 및 나테글리니드 등; (6) 알파 글루코시드 히드롤라제 억제제, 예컨대 아카르보스; 아디포신; 카미글리보스; 에미글리테이트; 미글리톨; 보글리보스; 프라디미신-Q; 살보스타틴; CKD-711; MDL-25,637; MDL-73,945; 및 MOR 14 등; (7) 알파-아밀라제 억제제, 예컨대 텐다미스타트, 트레스타틴 및 Al-3688 등; (8) 인슐린 분비촉진제, 예컨대 리노글리리드 나테글리니드, 미티글리니드 (글루패스트), ID1101 A-4166 등; (9) 지방산 산화 억제제, 예컨대 클로목시르 및 에토목시르 등; (10) A2 길항제, 예컨대 미다글리졸; 이사글리돌; 데리글리돌; 이다족산; 에아록산; 및 플루파록산 등; (11) 인슐린 또는 인슐린 모방체, 예컨대 비오타, LP-100, 노보라피드, 인슐린 데테미르, 인슐린 리스프로, 인슐린 글라진, 인슐린 아연 현탁액 (렌테 및 울트라렌테); Lys-Pro 인슐린, GLP-1 (17-36), GLP-1 (73-7) (인슐린트로핀); GLP-1 (7-36)-NH2) 엑세나티드/엑센딘-4, 엑세나티드 LAR, 리나글루티드, AVE0010, CJC 1131, BIM51077, CS 872, THO318, BAY-694326, GP010, ALBUGON (알부민에 융합된 GLP-1), HGX-007 (Epac 효능제), S-23521, 및 WO 04/022004, WO 04/37859에 개시된 화합물 등; (12) 비-티아졸리딘디온, 예컨대 JT-501 및 파르글리타자르 (GW-2570/GI-262579) 등; (13) PPARα/γ 이중 효능제, 예컨대 AVE 0847, CLX-0940, GW-1536, GW1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LBM 642, LR-90, LY510919, MK-0767, ONO 5129, SB 219994, TAK-559, TAK-654, 677954 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithkline)), E-3030 (에이사이(Eisai)), LY510929 (릴리(Lilly)), AK109 (아사히(Asahi)), DRF2655 (닥터 레디(Dr. Reddy)), DRF8351 (닥터 레디), MC3002 (막소코어(Maxocore)), TY51501 (도아에이요(ToaEiyo)), 파르글리타자르, 나베글리타자르, 무라글리타자르, 펠리글리타자르, 테사글리타자르 (갈리다), 레글리타자르 (JT-501), 키글리타자르, 및 WO 99/16758, WO 99/19313, WO 99/20614, WO 99/38850, WO 00/23415, WO 00/23417, WO 00/23445, WO 00/50414, WO 01/00579, WO 01/79150, WO 02/062799, WO 03/033481, WO 03/033450, WO 03/033453에 개시된 것들; 및 (14), 인슐린, 인슐린 모방체 및 다른 인슐린 감작 약물; (15) VPAC2 수용체 효능제; (16) GLK 조절제, 예컨대 PSN105, RO 281675, RO 274375, 및 WO 03/015774, WO 03/000262, WO 03/055482, WO 04/046139, WO 04/045614, WO 04/063179, WO 04/063194, WO 04/050645에 개시된 것들 등; (17) 레티노이드 조절제, 예컨대 WO 03/000249에 개시된 것들; (18) GSK 3베타/GSK 3 억제제, 예컨대 4-[2-(2-브로모페닐)-4-(4-플루오로페닐-1H-이미다졸-5-일]피리딘, CT21022, CT20026, CT-98023, SB-216763, SB410111, SB-675236, CP-70949, XD4241, 및 WO 03/037869, 03/03877, 03/037891, 03/024447, 05/000192, 05/019218에 개시된 화합물 등; (19) 글리코겐 포스포릴라제 (HGLPa) 억제제, 예컨대 AVE 5688, PSN 357, GPi-879, WO 03/037864, WO 03/091213, WO 04/092158, WO 05/013975, WO 05/013981, US 2004/0220229 및 JP 2004-196702에 개시된 것들 등; (20) ATP 소비 촉진제, 예컨대 WO 03/007990에 개시된 것들; (21) PPAR γ 효능제 및 메트포르민의 고정 조합물, 예컨대 아반다메트; (22) 범 PPAR 효능제, 예컨대 GSK 677954; (23) SNORF 55로도 또한 지칭되는 GPR40 (G-단백질 커플링된 수용체 40), 예컨대 BG 700, 및 WO 04/041266, 04/022551, 03/099793에 개시된 것들; (24) GPR119 (RUP3; SNORF 25로도 또한 지칭되는 G-단백질 커플링된 수용체 119), 예컨대 RUP3, HGPRBMY26, PFI 007, SNORF 25; (25) 아데노신 수용체 2B 길항제, 예컨대 ATL-618, ATl-802, E3080 등; (26) 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 ST 1327 및 ST 1326 등; (27) 프룩토스 1,6-비스포스파타제 억제제, 예컨대 CS-917, MB7803 등; (28) 글루카곤 길항제, 예컨대 AT77077, BAY 694326, GW 4123X, NN2501, 및 WO 03/064404, WO 05/00781, US 2004/0209928, US 2004/029943에 개시된 것들 등; (30) 글루코스-6-포스파제 억제제; (31) 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제 (PEPCK) 억제제; (32) 피루베이트 데히드로게나제 키나제 (PDK) 활성화제; (33) RXR 효능제, 예컨대 MC1036, CS00018, JNJ 10166806, 및 WO 04/089916, US 6759546에 개시된 것들 등; (34) SGLT 억제제, 예컨대 AVE 2268, KGT 1251, T1095/RWJ 394718; (35) BLX-1002; (36) 알파 글루코시다제 억제제; (37) 글루카곤 수용체 효능제; (38) 글루코키나제 활성화제; 39) GIP-1; 40) 인슐린 분비촉진제; 41) GPR-40 효능제, 예컨대 TAK-875, 5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-2-메틸피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]옥시]페닐]이소티아졸-3-올 1-옥시드, 5-(4-((3-(2,6-디메틸-4-(3-(메틸술포닐)프로폭시)페닐)페닐)메톡시)페닐)이소, 5-(4-((3-(2-메틸-6-(3-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-메틸페닐)메톡시)페닐)이소티아졸-3-올 1-옥시드 및 5-[4-[[3-[4-(3-아미노프로폭시)-2,6-디메틸페닐]페닐]메톡시]페닐]이소티아졸-3-올 1-옥시드), 및 WO 11/078371에 개시된 것들.
(b) 항이상지혈증제, 예컨대 (1) 담즙산 격리제, 예컨대 콜레스티라민, 콜레세벨렘, 콜레스티폴, 가교 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; 콜레스티드(Colestid)®; 로콜레스트(LoCholest)®; 및 퀘스트란(Questran)® 등; (2) HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 아토르바스타틴, 이타바스타틴, 피타바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 (ZD-4522), 및 다른 스타틴, 특히 심바스타틴; (3) HMG-CoA 신타제 억제제; (4) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 FMVP4 (포르베스 메디-테크(Forbes Medi-Tech)), KT6-971 (고토부키 파마슈티칼(Kotobuki Pharmaceutical)), FM-VA12 (포르베스 메디-테크), FM-VP-24 (포르베스 메디-테크), 스타놀 에스테르, 베타-시토스테롤, 스테롤 글리코시드, 예컨대 티퀘시드; 및 아제티디논, 예컨대 에제티미브, 및 WO 04/005247에 개시된 것들 등; (5) 아실 조효소 A -콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제, 예컨대 아바시미브, 에플루시미브, 팩티미브 (KY505), SMP 797 (스미토모(Sumitomo)), SM32504 (스미토모), 및 WO 03/091216에 개시된 것들 등; (6) CETP 억제제, 예컨대 아나세트라피브, JTT 705 (재팬 토바코(Japan Tobacco)), 토르세트라피브, CP 532,632, BAY63-2149 (바이엘(Bayer)), SC 591, SC 795 등; (7) 스쿠알렌 신테타제 억제제; (8) 항산화제, 예컨대 프로부콜 등; (9) PPARα 효능제, 예컨대 베클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 겜카벤, 및 겜피브로질, GW 7647, BM 170744 (고와(Kowa)), LY518674 (릴리), GW590735 (글락소스미스클라인), KRP-101 (교린(Kyorin)), DRF10945 (닥터 레디), NS-220/R1593 (니폰 신야쿠(Nippon Shinyaku)/로슈(Roche)), ST1929 (시그마 타우(Sigma Tau)) MC3001/MC3004 (막소코어 파마슈티칼스), 겜카벤 칼슘, 다른 피브린산 유도체, 예컨대 아트로미드(Atromid)®, 로피드(Lopid)® 및 트리코르(Tricor)®, 및 US 6,548,538에 개시된 것들 등; (10) FXR 수용체 조절제, 예컨대 GW 4064 (글락소스미스클라인), SR 103912, QRX401, LN-6691 (라이온 바이오사이언스(Lion Bioscience)), 및 WO 02/064125, WO 04/045511에 개시된 것들 등; (11) LXR 수용체 조절제, 예컨대 GW 3965 (글락소스미스클라인), T9013137, 및 XTCO179628 (X-셉터 테라퓨틱스(X-Ceptor Therapeutics)/산요(Sanyo)), 및 WO 03/031408, WO 03/063796, WO 04/072041에 개시된 것들 등; (12) 지단백질 합성 억제제, 예컨대 니아신; (13) 레닌 안지오텐신 시스템 억제제; (14) PPAR δ 부분 효능제, 예컨대 WO 03/024395에 개시된 것들; (15) 담즙산 재흡수 억제제, 예컨대 BARI 1453, SC435, PHA384640, S8921, AZD7706 등; 및 담즙산 격리제, 예컨대 콜레세벨람 (웰콜/ 콜레스타겔), 콜레스티폴, 콜레스티라민, 및 가교 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; (16) PPARδ 효능제, 예컨대 GW 501516 (리간드(Ligand), GSK), GW 590735, GW-0742 (글락소스미스클라인), T659 (암젠/툴라릭(Tularik)), LY934 (릴리), NNC610050 (노보 노르디스크(Novo Nordisk)), 및 WO97/28149, WO 01/79197, WO 02/14291, WO 02/46154, WO 02/46176, WO 02/076957, WO 03/016291, WO 03/033493, WO 03/035603, WO 03/072100, WO 03/097607, WO 04/005253, WO 04/007439 및 JP10237049에 개시된 것들 등; (17) 트리글리세리드 합성 억제제; (18) 마이크로솜 트리글리세리드 수송 (MTTP) 억제제, 예컨대 임플리타피드, LAB687, JTT130 (재팬 토바코), CP346086, 및 WO 03/072532에 개시된 것들 등; (19) 전사 조절제; (20) 스쿠알렌 에폭시다제 억제제; (21) 저밀도 지단백질 (LDL) 수용체 유도제; (22) 혈소판 응집 억제제; (23) 5-LO 또는 FLAP 억제제; 및 (24) HM74A 수용체 효능제를 비롯한 니아신 수용체 효능제; (25) PPAR 조절제, 예컨대 WO 01/25181, WO 01/79150, WO 02/79162, WO 02/081428, WO 03/016265, WO 03/033453에 개시된 것들; (26) WO 03/039535에 개시된 바와 같은 니아신-결합된 크로뮴; (27) WO 03/040114에 개시된 치환된 산 유도체; (28) 주입용 HDL, 예컨대 LUV/ETC-588 (화이자(Pfizer)), APO-A1 밀라노/ETC216 (화이자), ETC-642 (화이자), ISIS301012, D4F (브루인 파마(Bruin Pharma)), 합성 삼량체 ApoA1, 거품 세포에 표적화되는 비오랄 Apo A1 등; (29) IBAT 억제제, 예컨대 BARI143/HMR145A/ HMR1453 (사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), PHA384640E (화이자), S8921 (시오노기(Shionogi)) AZD7806 (아스트라제네카(AstraZeneca)), AK105 (아사 가세이(Asah Kasei)) 등; (30) Lp-PLA2 억제제, 예컨대 SB480848 (글락소스미스클라인), 659032 (글락소스미스클라인), 677116 (글락소스미스클라인) 등; (31) 지질 조성에 영향을 미치는 다른 작용제, 예컨대 ETC1001/ESP31015 (화이자), ESP-55016 (화이자), AGI1067 (아테로제닉스(AtheroGenics)), AC3056 (아밀린(Amylin)), AZD4619 (아스트라제네카); 및
(c) 항고혈압제, 예컨대 (1) 이뇨제, 예컨대 티아지드, 예컨대 클로르탈리돈, 클로르티아지드, 디클로로페나미드, 히드로플루메티아지드, 인다파미드 및 히드로클로로티아지드; 루프 이뇨제, 예컨대 부메타니드, 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 칼륨 보존제, 예컨대 아밀로리드 및 트리암테렌; 및 알도스테론 길항제, 예컨대 스피로노락톤, 에피레논 등; (2) 베타-아드레날린성 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 셀리프롤롤, 에스몰롤, 인데놀롤, 메타프롤롤, 나돌롤, 네비볼롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로파놀롤, 소탈롤, 테르타톨롤, 틸리솔롤 및 티몰롤 등; (3) 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 베프리딜, 시날디핀, 클레비디핀, 딜티아젬, 에포니디핀, 펠로디핀, 갈로파밀, 이스라디핀, 라시디핀, 레밀디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모데핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 마니디핀, 프라니디핀 및 베라파밀 등; (4) 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴; 캅토프릴; 실라자프릴; 델라프릴; 에날라프릴; 포시노프릴; 이미다프릴; 로시노프릴; 모엑시프릴; 퀴나프릴; 퀴나프릴라트; 라미프릴; 페린도프릴; 페린드로프릴; 쿠아니프릴; 스피라프릴; 테노카프릴; 트란돌라프릴 및 조페노프릴 등; (5) 중성 엔도펩티다제 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 카독사트릴 및 에카도트릴, 포시도트릴, 삼파트릴라트, AVE7688, ER4030 등; (6) 엔도텔린 길항제, 예컨대 테조센탄, A308165 및 YM62899 등; (7) 혈관확장제, 예컨대 히드랄라진, 클로니딘, 미녹시딜, 및 니코티닐 알콜, 니코틴산 또는 그의 염 등; (8) 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 프라토사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 및 EXP-3137, FI6828K 및 RNH6270 등; (9) α/β 아드레날린성 차단제, 예컨대 니프라딜롤, 아로티놀롤 및 아모술알롤 등; (10) 알파 1 차단제, 예컨대 테라조신, 우라피딜, 프라조신, 부나조신, 트리마조신, 독사조신, 나프토피딜, 인도라민, WHIP 164 및 XEN010 등; (11) 알파 2 효능제, 예컨대 로펙시딘, 티아메니딘, 목소니딘, 릴메니딘 및 구아노벤즈 등; (12) 알도스테론 억제제 등; (13) 안지오포이에틴-2-결합제, 예컨대 WO 03/030833에 개시된 것들; 및
(d) 항비만제, 예컨대 (1) 5HT (세로토닌) 수송체 억제제, 예컨대 파록세틴, 플루옥세틴, 펜플루라민, 플루복사민, 세르트랄린 및 이미프라민, 및 WO 03/00663에 개시된 것들, 뿐만 아니라 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 시부트라민 (메리디아(Meridia)/리덕틸(Reductil)) 및 도파민 흡수 억제제/노르에페네프린 흡수 억제제, 예컨대 라다팍신 히드로클로라이드, 353162 (글락소스미스클라인) 등; (2) NE (노르에피네프린) 수송체 억제제, 예컨대 GW 320659, 데스피라민, 탈수프람 및 노미펜신; (3) CB1 (칸나비노이드-1 수용체) 길항제/역전 효능제, 예컨대 타라나반트, 리모나반트 (아콤프리아 사노피 신텔라보(ACCOMPLIA Sanofi Synthelabo)), SR-147778 (사노피 신텔라보), AVE1625 (사노피-아벤티스), BAY 65-2520 (바이엘), SLV 319 (솔베이(Solvay)), SLV326 (솔베이), CP945598 (화이자), E-6776 (에스테베(Esteve)), O1691 (오가닉스(Organix)), ORG14481 (오가논(Organon)), VER24343 (베르날리스(Vernalis)), NESS0327 (사사리 대학교/카글리아리 대학교), 및 미국 특허 번호 4,973,587, 5,013,837, 5,081,122, 5,112,820, 5,292,736, 5,532,237, 5,624,941, 6,028,084 및 6,509367; 및 WO 96/33159, WO97/29079, WO98/31227, WO 98/33765, WO98/37061, WO98/41519, WO98/43635, WO98/43636, WO99/02499, WO00/10967, WO00/10968, WO 01/09120, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 01/70700, WO 01/96330, WO 02/076949, WO 03/006007, WO 03/007887, WO 03/020217, WO 03/026647, WO 03/026648, WO 03/027069, WO 03/027076, WO 03/027114, WO 03/037332, WO 03/040107, WO 04/096763, WO 04/111039, WO 04/111033, WO 04/111034, WO 04/111038, WO 04/013120, WO 05/000301, WO 05/016286, WO 05/066126 및 EP-658546에 개시된 것들 등; (4) 그렐린 효능제/길항제, 예컨대 BVT81-97 (바이오비트룸(BioVitrum)), RC1291 (레쥬베논(Rejuvenon)), SRD-04677 (스미토모), 아크릴화되지 않은 그렐린 (테라테크놀로지스(TheraTechnologies)), 및 WO 01/87335, WO 02/08250, WO 05/012331에 개시된 것들 등; (5) H3 (히스타민 H3) 길항제/역전 효능제, 예컨대 티오퍼아미드, 3-(1H-이미다졸-4-일)프로필 N-(4-펜테닐)카르바메이트), 클로벤프로핏, 아이오도펜프로핏, 이모프록시판, GT2394 (글리아테크(Gliatech)) 및 A331440, 및 WO 02/15905에 개시된 것들; 및 O-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올]카르바메이트 (문헌 [Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000)]), 피페리딘-함유 히스타민 H3-수용체 길항제 (문헌 [Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)]), 벤조페논 유도체 및 관련 화합물 (문헌 [Sasse, A. et al., Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)]), 치환된 N-페닐카르바메이트 (문헌 [Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)]), 및 프록시판 유도체 (문헌 [Sasse, A. et al., J. Med. Chem.. 43:3335-43 (2000)]) 및 히스타민 H3 수용체 조절제, 예컨대 WO 03/024928 및 WO 03/024929에 개시된 것들; (6) 멜라닌-농축 호르몬 1 수용체 (MCH1R) 길항제, 예컨대 T-226296 (다케다(Takeda)), T71 (다케다/암젠), AMGN-608450, AMGN-503796 (암젠), 856464 (글락소스미스클라인), A224940 (애보트(Abbott)), A798 (애보트), ATC0175/AR224349 (아레나 파마슈티칼스(Arena Pharmaceuticals)), GW803430 (글락소스미스클라인), NBI-1A (뉴로크라인 바이오사이언시스(Neurocrine Biosciences)), NGX-1 (뉴로겐(Neurogen)), SNP-7941 (시냅틱(Synaptic)), SNAP9847 (시냅틱), T-226293 (쉐링 플라우(Schering Plough)), TPI-1361-17 (사이타마 의과 대학/캘리포니아 어바인 대학교), 및 WO 01/21169, WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, WO 03/13574, WO 03/15769, WO 03/028641, WO 03/035624, WO 03/033476, WO 03/033480, WO 04/004611, WO 04/004726, WO 04/011438, WO 04/028459, WO 04/034702, WO 04/039764, WO 04/052848, WO 04/087680; 및 일본 특허 출원 번호 JP 13226269, JP 1437059, JP2004315511에 개시된 것들 등; (7) MCH2R (멜라닌 농축 호르몬 2R) 효능제/길항제; (8) NPY1 (뉴로펩티드 Y Y1) 길항제, 예컨대 BMS205749, BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906 및 GI-264879A; 및 미국 특허 번호 6,001,836; 및 WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 및 WO 01/89528에 개시된 것들; (9) NPY5 (뉴로펩티드 Y Y5) 길항제, 예컨대 152,804, S2367 (시오노기), E-6999 (에스테베), GW-569180A, GW-594884A (글락소스미스클라인), GW-587081X, GW-548118X; FR 235,208; FR226928, FR 240662, FR252384; 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, C-75 (파스겐(Fasgen)) LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, S2367 (시오노기), JCF-104 및 H409/22; 및 미국 특허 번호 6,140,354, 6,191,160, 6,258,837, 6,313,298, 6,326,375, 6,329,395, 6,335,345, 6,337,332, 6,329,395 및 6,340,683; 및 EP-01010691, EP-01044970 및 FR252384; 및 PCT 공개 번호 WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO 00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152, WO 02/49648, WO 02/051806, WO 02/094789, WO 03/009845, WO 03/014083, WO 03/022849, WO 03/028726, WO 05/014592, WO 05/01493; 및 문헌 [Norman et al., J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)]에 개시된 화합물; (10) 렙틴, 예컨대 재조합 인간 렙틴 (PEG-OB, 호프만 라 로슈(Hoffman La Roche)) 및 재조합 메티오닐 인간 렙틴 (암젠); (11) 렙틴 유도체, 예컨대 특허 번호 5,552,524; 5,552,523; 5,552,522; 5,521,283; 및 WO 96/23513; WO 96/23514; WO 96/23515; WO 96/23516; WO 96/23517; WO 96/23518; WO 96/23519; 및 WO 96/23520에 개시된 것들; (12) 오피오이드 길항제, 예컨대 날메펜 (레벡스(Revex)®), 3-메톡시날트렉손, 날록손 및 날트렉손; 및 WO 00/21509에 개시된 것들; (13) 오렉신 길항제, 예컨대 SB-334867-A (글락소스미스클라인); 및 WO 01/96302, 01/68609, 02/44172, 02/51232, 02/51838, 02/089800, 02/090355, 03/023561, 03/032991, 03/037847, 04/004733, 04/026866, 04/041791, 04/085403에 개시된 것들 등; (14) BRS3 (봄베신 수용체 하위유형 3) 효능제; (15) CCK-A (콜레시스토키닌-A) 효능제, 예컨대 AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623, PD170292, PD 149164, SR146131, SR125180, 부타빈디드, 및 US 5,739,106에 개시된 것들; (16) CNTF (섬모 신경영양 인자), 예컨대 GI-181771 (글락소-스미스클라인); SR146131 (사노피 신텔라보); 부타빈디드; 및 PD170,292, PD 149164 (화이자); (17) CNTF 유도체, 예컨대 악소킨 (리제네론(Regeneron)); 및 WO 94/09134, WO 98/22128 및 WO 99/43813에 개시된 것들; (18) GHS (성장 호르몬 분비촉진제 수용체) 효능제, 예컨대 NN703, 헥사렐린, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429 및 L-163,255, 및 미국 특허 번호 6358951, 미국 특허 출원 번호 2002/049196 및 2002/022637; 및 WO 01/56592 및 WO 02/32888에 개시된 것들; (19) 5HT2c (세로토닌 수용체 2c) 효능제, 예컨대 APD3546/AR10A (아레나 파마슈티칼스), ATH88651 (아테르시스(Athersys)), ATH88740 (아테르시스), BVT933 (바이오비트룸/GSK), DPCA37215 (BMS), IK264; LY448100 (릴리), PNU 22394; WAY 470 (와이어스(Wyeth)), WAY629 (와이어쓰), WAY161503 (바이오비트룸), R-1065, VR1065 (베르날리스/로슈) YM 348; 및 미국 특허 번호 3,914,250; 및 PCT 공개 01/66548, 02/36596, 02/48124, 02/10169, 02/44152; 02/51844, 02/40456, 02/40457, 03/057698, 05/000849에 개시된 것들 등; (20) Mc3r (멜라노코르틴 3 수용체) 효능제; (21) Mc4r (멜라노코르틴 4 수용체) 효능제, 예컨대 CHIR86036 (키론(Chiron)), CHIR915 (키론); ME-10142 (멜라큐어(Melacure)), ME-10145 (멜라큐어), HS-131 (멜라큐어), NBI72432 (뉴로크라인 바이오사이언시스), NNC 70-619 (노보 노르디스크), TTP2435 (트랜스테크(Transtech)), 및 PCT 공개 WO 99/64002, 00/74679, 01/991752, 01/0125192, 01/52880, 01/74844, 01/70708, 01/70337, 01/91752, 01/010842, 02/059095, 02/059107, 02/059108, 02/059117, 02/062766, 02/069095, 02/12166, 02/11715, 02/12178, 02/15909, 02/38544, 02/068387, 02/068388, 02/067869, 02/081430, 03/06604, 03/007949, 03/009847, 03/009850, 03/013509, 03/031410, 03/094918, 04/028453, 04/048345, 04/050610, 04/075823, 04/083208, 04/089951, 05/000339, 및 EP 1460069, 및 US 2005049269, 및 JP2005042839에 개시된 것들 등; (22) 모노아민 재흡수 억제제, 예컨대 시부트라트민 (메리디아®/리덕틸®) 및 그의 염, 및 미국 특허 번호 4,746,680, 4,806,570 및 5,436,272, 및 미국 특허 공개 번호 2002/0006964, 및 WO 01/27068 및 WO 01/62341에 개시된 화합물; (23) 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 덱스펜플루라민, 플루옥세틴, 및 미국 특허 번호 6,365,633, 및 WO 01/27060 및 WO 01/162341에서의 것들; (24) GLP-1 (글루카곤-유사 펩티드 1) 효능제; (25) 토피라메이트 (토피맥스(Topimax)®); (26) 피토팜(phytopharm) 화합물 57 (CP 644,673); (27) ACC2 (아세틸-CoA 카르복실라제-2) 억제제; (28) β3 (베타 아드레날린성 수용체 3) 효능제, 예컨대 라페베르그론/AD9677/TAK677 (다이니폰(Dainippon)/ 다케다), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GRC1087 (글렌마크 파마슈티칼스(Glenmark Pharmaceuticals)) GW 427353 (솔라베그론 히드로클로라이드), 트레카드린, 제네카 D7114, N-5984 (니신 교린(Nisshin Kyorin)), LY-377604 (릴리), KT07924 (키세이(Kissei)), SR 59119A, 및 미국 특허 번호 5,705,515, US 5,451,677; 및 WO94/18161, WO95/29159, WO97/46556, WO98/04526, WO98/32753, WO 01/74782, WO 02/32897, WO 03/014113, WO 03/016276, WO 03/016307, WO 03/024948, WO 03/024953, WO 03/037881, WO 04/108674에 개시된 것들 등; (29) DGAT1 (디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1) 억제제; (30) DGAT2 (디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2) 억제제; (31) FAS (지방산 신타제) 억제제, 예컨대 세룰레닌 및 C75; (32) PDE (포스포디에스테라제) 억제제, 예컨대 테오필린, 펜톡시필린, 자프리나스트, 실데나필, 암리논, 밀리논, 실로스타미드, 롤리프람 및 실로밀라스트, 뿐만 아니라 WO 03/037432, WO 03/037899에 기재된 것들; (33) 갑상선 호르몬 β 효능제, 예컨대 KB-2611 (카로바이오BMS(KaroBioBMS)), 및 WO 02/15845; 및 일본 특허 출원 번호 JP 2000256190에 개시된 것들; (34) UCP-1 (커플링되지 않은 단백질 1), 2 또는 3 활성화제, 예컨대 피탄산, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산 (TTNPB), 및 레티노산; 및 WO 99/00123에 개시된 것들; (35) 아실-에스트로겐, 예컨대 문헌 [del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001)]에 개시된 올레오일-에스트론; (36) 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 CP472555 (화이자), KB 3305, 및 WO 04/000869, WO 04/075864에 개시된 것들 등; (37) 11β HSD-1 (11-베타 히드록시 스테로이드 데히드로게나제 유형 1) 억제제, 예컨대 BVT 3498 (AMG 331), BVT 2733, 3-(1-아다만틸)-4-에틸-5-(에틸티오)-4H-1,2,4-트리아졸, 3-(1-아다만틸)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸, 3-아다만타닐-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-데카히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a][11]아눌렌, 및 WO 01/90091, 01/90090, 01/90092, 02/072084, 04/011410, 04/033427, 04/041264, 04/027047, 04/056744, 04/065351, 04/089415, 04/037251에 개시된 화합물 등; (38) SCD-1 (스테아로일-CoA 데새투라제-1) 억제제; (39) 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-4) 억제제, 예컨대 이소류신 티아졸리디드, 발린 피롤리디드, 시타글립틴 (자누비아(Januvia)), 삭사글립틴, 알로글립틴, NVP-DPP728, LAF237 (빌다글립틴), P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444, GSK 823093, E 3024, SYR 322, TS021, SSR 162369, GRC 8200, K579, NN7201, CR 14023, PHX 1004, PHX 1149, PT-630, SK-0403; 및 WO 02/083128, WO 02/062764, WO 02/14271, WO 03/000180, WO 03/000181, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03/004498, WO 03/004496, WO 03/005766, WO 03/017936, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/033524, WO 03/055881, WO 03/057144, WO 03/037327, WO 04/041795, WO 04/071454, WO 04/0214870, WO 04/041273, WO 04/041820, WO 04/050658, WO 04/046106, WO 04/067509, WO 04/048532, WO 04/099185, WO 04/108730, WO 05/009956, WO 04/09806, WO 05/023762, US 2005/043292 및 EP 1 258 476에 개시된 화합물; (40) 리파제 억제제, 예컨대 테트라히드로립스타틴 (오를리스타트/제니칼), ATL962 (알리자임(Alizyme)/다케다), GT389255 (겐자임(Genzyme)/펩티뮨(Peptimmune))트리톤 WR1339, RHC80267, 립스타틴, 테아사포닌, 및 디에틸움벨리페릴 포스페이트, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, 발리락톤, 에스테라신, 에벨락톤 A, 에벨락톤 B 및 RHC 80267, 및 WO 01/77094, WO 04/111004, 및 미국 특허 번호 4,598,089, 4,452,813, 5,512,565, 5,391,571, 5,602,151, 4,405,644, 4,189,438 및 4,242,453에 개시된 것들 등; (41) 지방산 수송체 억제제; (42) 디카르복실레이트 수송체 억제제; (43) 글루코스 수송체 억제제; 및 (44) 포스페이트 수송체 억제제; (45) 식욕억제성 비시클릭 화합물, 예컨대 1426 (아벤티스) 및 1954 (아벤티스), 및 WO 00/18749, WO 01/32638, WO 01/62746, WO 01/62747 및 WO 03/015769에 개시된 화합물; (46) 펩티드 YY 및 PYY 효능제, 예컨대 PYY336 (나스테크(Nastech)/머크(Merck)), AC162352 (IC 이노베이션스(IC Innovations)/큐리스(Curis)/아밀린), TM30335/TM30338 (7TM 파마(7TM Pharma)), PYY336 (에미스피어 테크놀로지스(Emisphere Tehcnologies)), PEG화 펩티드 YY3-36, WO 03/026591, 04/089279에 개시된 것들 등; (47) 지질 대사 조절제, 예컨대 마스리닌산, 에리트로디올, 우르솔산 우바올, 베툴린산, 베툴린 등, 및 WO 03/011267에 개시된 화합물; (48) 전사 인자 조절제, 예컨대 WO 03/026576에 개시된 것들; (49) Mc5r (멜라노코르틴 5 수용체) 조절제, 예컨대 WO 97/19952, WO 00/15826, WO 00/15790, US 20030092041에 개시된 것들 등; (50) 뇌 유래 신경영양 인자 (BDNF), (51) Mc1r (멜라노코르틴 1 수용체) 조절제, 예컨대 LK-184 (프록터 & 갬블(Proctor & Gamble)) 등; (52) 5HT6 길항제, 예컨대 BVT74316 (바이오비트룸), BVT5182c (바이오비트룸), E-6795 (에스테베), E-6814 (에스테베), SB399885 (글락소스미스클라인), SB271046 (글락소스미스클라인), RO-046790 (로슈) 등; (53) 지방산 수송 단백질 4 (FATP4); (54) 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, 예컨대 CP640186, CP610431, CP640188 (화이자); (55) C-말단 성장 호르몬 단편, 예컨대 AOD9604 (모나쉬 대학교/메타볼릭 파마슈티칼스(Metabolic Pharmaceuticals)) 등; (56) 옥신토모둘린; (57) 뉴로펩티드 FF 수용체 길항제, 예컨대 WO 04/083218에 개시된 것들 등; (58) 아밀린 효능제, 예컨대 심린/프람린티드/AC137 (아밀린); (59) 후디아 및 트리코카울론 추출물; (60) BVT74713 및 다른 소화관 지질 식욕 억제제; (61) 도파민 효능제, 예컨대 부프로피온 (웰부트린/글락소스미스클라인); (62) 조니사미드 (조네그란/다이니폰/엘란(Elan)) 등; 및
(e) 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 식욕억제제는 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 벤즈페타민, 클로르펜테르민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로르테르민, 시클렉세드린, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 디에틸프로피온, 디페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜부트라제이트, 펜플루라민, 페니소렉스, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 푸르푸릴메틸암페타민, 레브암페타민, 레보파세토페란, 마진돌, 메페노렉스, 메탐페프라몬, 메탐페타민, 노르슈도에페드린, 펜토렉스, 펜디메트라진, 펜메트라진, 펜테르민, 페닐프로판올아민, 피실로렉스 및 시부트라민; 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 식욕억제제의 특히 적합한 부류는 할로겐화 암페타민 유도체, 예컨대 클로르펜테르민, 클로포렉스, 클로르테르민, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 피실로렉스 및 시부트라민; 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명의 화합물과 조합하여 유용한 특정한 할로겐화 암페타민 유도체는 다음을 포함한다: 펜플루라민 및 덱스펜플루라민, 및 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 화합물과 조합하여 유용한 구체적인 화합물은 다음을 포함한다: 심바스타틴, 메바스타틴, 에제티미브, 아토르바스타틴, 시타글립틴, 메트포르민, 시부트라민, 오를리스타트, 큐넥사, 토피라메이트, 날트렉손, 부프리오피온, 펜테르민, 및 로사르탄, 히드로클로로티아지드를 함유하는 로사르탄. 본 발명의 화합물과 조합하여 유용한 특정 CB1 길항제/역전 효능제는 다음을 포함한다: WO03/077847에 기재된 것들, 예컨대: N-[3-(4-클로로페닐)-2(S)-페닐-1(S)-메틸프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리미딜옥시)-2-메틸프로판아미드, N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드, N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드, 및 그의 제약상 허용되는 염; 뿐만 아니라 다음을 포함하는 WO05/000809에서의 것들: 3-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-3-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴, 1-{1-[1-(4-클로로페닐)펜틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올, 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴, 3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴, 3-((4-클로로페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴, 3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-시아노페닐)(4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴, 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 및 5-((4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)티오펜-3-카르보니트릴, 및 그의 제약상 허용되는 염; 뿐만 아니라: 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-플루오로페닐]-2-플루오로-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)(4-클로로페닐)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(4-시아노페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-플루오로페닐]-2-플루오로-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)(4-시아노페닐)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(4-시아노페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(S)-(4-클로로페닐)(3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-1H-테트라졸, 5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-1-메틸-1H-테트라졸, 5-(3-{1-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2-플루오로-2-메틸프로필}-5-플루오로페닐)-2-메틸-2H-테트라졸, 3-[(4-클로로페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(4-클로로페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(4-시아노페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 3-[(4-시아노페닐)(3-{2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴, 5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}(4-클로로페닐)메틸]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-클로로페닐)[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-클로로페닐)[3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐](4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴, 3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐](4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-시아노페닐)[3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-클로로페닐)[3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸}아제티딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로필]-5-플루오로벤조니트릴, 5-[3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온, 5-[3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온, 4-{(S)-{3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]메틸}-벤조니트릴, 및 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 화합물과 조합하여 유용한 특정 NPY5 길항제는 다음을 포함한다: 3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복스아미드, 3-옥소-N-(7-트리플루오로메틸피리도[3,2-b]피리딘-2-일)스피로-[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복스아미드, N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로-[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복스아미드, 트랜스-3'-옥소-N-(5-페닐-2-피리미디닐)스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복스아미드, 트랜스-3'-옥소-N-[1-(3-퀴놀릴)-4-이미다졸릴]스피로[시클로헥산-1,1'(3'H)-이소벤조푸란]-4-카르복스아미드, 트랜스-3-옥소-N-(5-페닐-2-피라지닐)스피로[4-아자이소-벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복스아미드, 트랜스-N-[5-(3-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복스아미드, 트랜스-N-[5-(2-플루오로페닐)-2-피리미디닐]-3-옥소스피로[5-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복스아미드, 트랜스-N-[1-(3,5-디플루오로페닐)-4-이미다졸릴]-3-옥소스피로[7-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복스아미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-4-피라졸릴)스피로[4-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복스아미드, 트랜스-N-[1-(2-플루오로페닐)-3-피라졸릴]-3-옥소스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복스아미드, 트랜스-3-옥소-N-(1-페닐-3-피라졸릴)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복스아미드, 트랜스-3-옥소-N-(2-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일)스피로[6-아자이소벤조푸란-1(3H),1'-시클로헥산]-4'-카르복스아미드, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 에스테르.
본 발명의 화합물과 조합하여 유용한 특정 ACC-1/2 억제제는 다음을 포함한다: 1'-[(4,8-디메톡시퀴놀린-2-일)카르보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온; (5-{1'-[(4,8-디메톡시퀴놀린-2-일)카르보닐]-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}-2H-테트라졸-2-일)메틸 피발레이트; 5-{1'-[(8-시클로프로필-4-메톡시퀴놀린-2-일)카르보닐]-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}니코틴산; 1'-(8-메톡시-4-모르폴린-4-일-2-나프토일)-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온; 및 1'-[(4-에톡시-8-에틸퀴놀린-2-일)카르보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온; 및 그의 제약상 허용되는 염 및 에스테르. 본 발명의 화합물과 조합하여 유용한 특정 MCH1R 길항제 화합물은 다음을 포함한다: 1-{4-[(1-에틸아제티딘-3-일)옥시]페닐}-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온, 4-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-{4-[(1-이소프로필아제티딘-3-일)옥시]페닐}피리딘-2(1H)-온, 1-[4-(아제티딘-3-일옥시)페닐]-4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]피리딘-2(1H)-온, 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{4-[(1-에틸아제티딘-3-일)옥시]페닐}피리딘-2(1H)-온, 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{4-[(1-프로필아제티딘-3-일)옥시]페닐}피리딘-2(1H)-온, 및 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-(4-{[(2S)-1-에틸아제티딘-2-일]메톡시}페닐)피리딘-2(1H)-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 화합물과 조합하여 유용한 특정 DP-IV 억제제는 자누비아, 7-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피라진으로부터 선택된다. 특히, 화학식 I의 화합물은 유리하게 7-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피라진 및 그의 제약상 허용되는 염과 조합된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 유용한 특정 H3 (히스타민 H3) 길항제/역전 효능제는 다음을 포함한다: WO05/077905에 기재된 것들, 예컨대: 3-{4-[(1-시클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸피리도[2,3-d]-피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-시클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 2-에틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-시클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2,5-디메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-시클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-시클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-5-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-시클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-5-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-시클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-7-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-시클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-메톡시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-시클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-시클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-8-플루오로-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 3-{4-[(1-시클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-시클로부틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-6-플루오로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 3-{4-[(1-시클로부틸-4-피페리디닐)옥시]페닐}-2-에틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온, 2,5-디메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]페닐}-5-트리플루오로메틸-4(3H)-퀴나졸리논, 5-플루오로-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 6-메톡시-2-메틸-3-{4-[3-(1-피페리디닐)프로폭시]페닐}-4(3H)-퀴나졸리논, 5-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 7-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-(4-{3-[(3S)-3-메틸피페리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 5-플루오로-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온, 6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 6-메톡시-2-메틸-3-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4(3H)-퀴나졸리논, 및 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 화합물과 조합하여 유용한 특정 CCK1R 효능제는 다음을 포함한다: 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 3-(4-{[1-(3-에톡시페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 및 3-(4-{[1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}-1-피페라지닐)-1-나프토산; 및 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 화합물과 조합하여 유용한 특정 MC4R 효능제는 다음을 포함한다: 1) (5S)-1'-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]카르보닐}-3-클로로-2-메틸-5-[1-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸]-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]; 2) (5R)-1'-{[(3R,4R)-1-tert-부틸-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)-피페리딘-4-일]카르보닐}-3-클로로-2-메틸-5-[1-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸]-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]; 3) 2-(1'-{[(3S,4R)-1-tert-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-3-클로로-2-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판니트릴; 4) 1'-{[(3S,4R)-1-tert-부틸-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-3-클로로-2-메틸-5-[1-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸]-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]; 5) N-[(3R,4R)-3-({3-클로로-2-메틸-5-[1-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸]-1'H,5H-스피로[푸로-[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일}카르보닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-시클로펜틸]-N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민; 6) 2-[3-클로로-1'-({(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-시클로펜틸}-카르보닐)-2-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-일]-2-메틸-프로판-니트릴; 및 그의 제약상 허용되는 염.
적합한 뉴로키닌-1 (NK-1) 수용체 길항제는 유리하게 본 발명의 AMP-키나제 활성화제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명에서 유용한 NK-1 수용체 길항제는 당업계에 완전히 기재되어 있다. 본 발명에서 유용한 특정 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 다음을 포함한다: (±)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-시클로프로폭시-5-(트리플루오로메톡시)-페닐]메틸}-2-페닐피페리딘-3-아민; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린; 아페르피탄트; CJ17493; GW597599; GW679769; R673; RO67319; R1124; R1204; SSR146977; SSR240600; T-2328; 및 T2763; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
용어 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응 (이는 치료할 장애의 증상의 완화를 포함함)을 도출할 구조 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 신규 치료 방법은 당업자에게 공지된 장애에 대한 것이다. 용어 "포유동물"은 인간, 및 반려 동물, 예컨대 개 및 고양이를 포함한다.
화학식 I의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 각각의 성분의 유효 용량에 따라 다양할 수 있고 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 화학식 I의 화합물이 DPIV 억제제와 조합되는 경우에, 화학식 I의 화합물 대 DPIV 억제제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 화학식 I의 화합물과 다른 활성 성분의 조합은 또한 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있을 것이지만, 각 경우에, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
본 발명의 구조 화학식 I의 화합물은 적절한 물질을 사용하여 하기 반응식, 중간체 및 실시예의 절차에 따라 제조될 수 있으며, 이는 하기 구체적 실시예에 의해 추가로 예시된다. 추가로, 본원에 함유된 개시내용에 기재된 절차를 이용함으로써, 당업자는 본원에 청구된 본 발명의 추가의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 그러나, 실시예에 예시된 화합물이 본 발명으로서 간주되는 유일한 종류를 형성하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 상세사항을 추가로 예시한다. 당업자는 하기 제조 절차의 조건 및 과정의 공지된 변형법을 이용하여 이들 화합물을 제조할 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 본원에 앞서 기재된 것들의 형태로 단리된다. 원하는 반응을 용이하게 하고 원치 않는 반응을 최소화하기 위한, 아민 및 카르복실산 관능기에 대한 보호기의 사용은 널리 문서화되어 있다. 보호기를 제거하기 위해 요구되는 조건은 표준 교과서, 예컨대 문헌 [Greene, T, and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991]에서 찾을 수 있다. CBZ 및 BOC가 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 보호기이며, 이들의 제거 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨 온도이다. 질량 스펙트럼 (MS)은 전자-분무 이온-질량 분광분석법에 의해 측정하였다.
본 발명의 화합물의 제조의 설명에 사용된 약어: ACN은 아세토니트릴이고; AcOH는 아세트산이고; C는 탄소이고; CV는 칼럼 부피이고; DAST는 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드이고; DBU는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔이고; DIBAL-H는 디-이소부틸 알루미늄 히드라이드이고; DCM은 디클로로메탄이고; DIPEA는 디이소프로필에틸 아민이고; DMA는 디메틸 아세탈이고; DME는 1,2-디메톡시에탄이고; DMF는 디메틸 포름아미드이고; DMSO는 디메틸 술폭시드이고; dppf DCM 복합체는 1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센 디클로로메탄 복합체이고; Et2O는 디에틸 에테르이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; dppf는 1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센이고; EtOH는 에탄올이고; Et3N은 트리에틸 아민이고; h는 시간이고; HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이고; ISCO Rf는 텔레다인 이스코 레디셉(Teledyne ISCO RediSep)® 칼럼을 사용하는 중압 액체 크로마토그래피를 통해 결정된 Rf이고; 이소만니드는 1,4:3,6-디-안히드로-만니톨이고; KOAc는 아세트산칼륨이고; L은 리터이고; LC/MS 및 LC-MS는 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법이고; KOTMS는 칼륨 트리메틸실라놀레이트이고; LAH는 수소화알루미늄리튬이고; M은 몰이고; ml 및 mL는 밀리리터이고; Me는 메틸이고, MeCN은 아세토니트릴이고; MeI는 메틸 아이오다이드이고; MeMgBr은 메틸 마그네슘 브로마이드이고; MeOH는 메탄올이고; MgBr은 브로민화마그네슘이고; min은 분이고; mmol은 밀리몰이고; m-CPBA는 메타 클로로 퍼 벤조산이고; MTBE는 tert-부틸 메틸 에테르이고; N은 노르말이고; NaOAc는 아세트산나트륨이고; NBS는 N-브로모 숙신아미드이고; NIS는 N-아이오도 숙신아미드이고; PPh3은 트리페닐 포스핀이고; PhSiH는 페닐 실란이고; wt%는 중량%이고; psi는 제곱 인치당 파운드이고; RT 및 rt는 실온이고; Rt는 체류 시간이고; 로쉘 염은 칼륨 나트륨 타르트레이트이고; SEM은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸이고; SEMCl은 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸 클로라이드이고; TBAF는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드이고; TMS는 트리메틸실릴이고; TFA는 트리플루오로 아세트산이고; THF는 테트라히드로푸란이다.
마이크로웨이브 (MW) 반응을 단일 모드로 작동하는 바이오타지 엠리스 옵티마이저(Biotage Emrys Optimizer)를 사용하여, 지정된 반응 시간 동안 일정하게 지정된 고정 온도에서 일정하게 유지되는 밀봉된 반응 바이알에서 수행하였다. 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC) 정제를 35-60 마이크로미터 실리카 겔로 미리 패킹된 텔레다인 이스코 레디셉® 정상 칼럼을 사용하여 수행하였다. LC-MS 시스템은 0.1 mL/분 유량을 수신하는 시마즈(Shimadzu) UV 검출기가 구비된 0.1 mL/분 유량을 수신하는 양성 이온 모드로 작동하는 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API150EX MS를 함유하였다. 특정되지 않는 한, LC 조건은 용매 A = 아세토니트릴 중 0.03% TFA; 용매 B = 물 중 0.05% TFA; 유량 = 10 mL/분; 칼럼: 크로모리스 퍼포먼스(Chromolith Performance) RP-18e, 100x4.6 mm; 구배 프로그램: 분 (%B) 0 (95), 1.6 (5), 2.6 (5), 2.7 (95), 3.0 (95)이었다. 특정되지 않는 한, 1H NMR은 DMSO-d6 중에서 300 또는 500 MHz에서 수득하였고, 스펙트럼은 참조 라인 내부 표준으로서 CD2HS(O)CD3 (δ 2.504)을 이용하여 단위 δ로 기록하였다. C, H, N 미량분석은 로버트슨 마이크로리트 래보러토리즈, 인크.(Robertson Microlit Laboratories, Inc., 뉴저지주 매디슨)에 의해 수행하였다.
하기 반응식은 본 발명에 기재된 구조 화학식 I의 화합물의 합성을 위해 사용될 수 있는 방법을 예시한다. 모든 치환기는 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다. 유기 합성의 문헌에 공지된 합성 변환에 기반한 여러 전략이 화학식 I의 표제 화합물의 제조를 위해 사용될 수 있다.
<일반 반응식>
Figure 112013085254844-pct00013
중간체 1
Figure 112013085254844-pct00014
6-클로로-5-아이오도-2-(메틸술포닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
단계 A 5,6-디클로로-3-니트로피리딘-2-아민. AcOH (70 mL) 중 5-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (16 g, 92 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (14.8 g, 111 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, MeOH (30 mL)로 희석하고, 여과하였다. 고체 잔류물을 AcOH, 물로 세척한 다음, 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013085254844-pct00015
단계 B 5-클로로-6-아이오도-3-니트로피리딘-2-아민. AcOH (70 mL) 중 5,6-디클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (15 g, 72.1 mmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (43.2 g, 149.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (70 mL)로 희석하고, 여과하였다. 고체 잔류물을 물로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013085254844-pct00016
단계 C 5-클로로-6-아이오도피리딘-2,3-디아민. EtOH (100 mL) 중 5-클로로-6-아이오도-3-니트로피리딘-2-아민 (18.9 g, 63.1 mmol)의 현탁액에 염화주석 (II) 2수화물 (57 g, 252 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 150 mL 물 및 60 g KF의 슬러리로 처리하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)와 물 (300 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 100 g 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013085254844-pct00017
단계 D 6-클로로-5-아이오도-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-티온. DMAP (15.4 g, 126 mmol)를 5-클로로-6-아이오도피리딘-2,3-디아민 (17 g, 63.1 mmol)의 THF (200 mL) 용액에 첨가하였다. 이어서, 티오포스겐 (4.9 mL, 63.1 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 질소 하에 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)와 2N HCl (100 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물을 백색 분말로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013085254844-pct00018
단계 E 6-클로로-5-아이오도-2-(메틸술파닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘. 에탄올 (200 mL) 중 6-클로로-5-아이오도-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-티온 (11.0 g, 35.3 mmol) 및 KOH (2.38 g, 42.4 mmol)의 현탁액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (2.2 mL, 35.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 에탄올을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL)와 2N HCl (50 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 100 g 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00019
단계 F 6-클로로-5-아이오도-2-(메틸술포닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘. 옥손 (20.8 g, 33.8 mmol)을 6-클로로-5-아이오도-2-(메틸술파닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (5.0 g, 15.4 mmol)의 아세토니트릴 (100 mL)/물 (100 mL) 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 현탁액을 소결 유리 깔때기를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트와 포화 중황산나트륨 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 용해도가 정제를 불가능하게 하였고, 이것을 그대로 사용하였다.
Figure 112013085254844-pct00020
중간체 2
Figure 112013085254844-pct00021
6-클로로-5-아이오도-2-(메틸술포닐)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-이미다조[4,5-b]피리딘. SEM-Cl (2.48 mL, 14 mmol)을 중간체 1 (5.0 g, 14 mmol) 및 트리에틸아민 (2.92 mL, 21 mmol)의 THF (100 mL) 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 염화암모늄 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 바이오타지™ 100G SNAP 카트리지를 사용하고 선형 구배: 0-20% EtOAc/헥산에 이어서 20-100% EtOAc/헥산을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00022
중간체 3
Figure 112013085254844-pct00023
메틸 5-[(6-클로로-5-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]-2-메틸벤조에이트. 탄산세슘 (2.67 g, 8.2 mmol)을 중간체 2 (1.6 g, 3.28 mmol) 및 메틸 5-히드록시-2-메틸벤조에이트 (0.82 g, 4.92 mmol)의 DMA (10 mL) 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 10% 수성 시트르산 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 바이오타지™ 100G SNAP 카트리지를 사용하고 선형 구배: 0-100% EtOAc/헥산을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00024
중간체 4
Figure 112013085254844-pct00025
에틸 트랜스-4-[(6-클로로-5-아이오도-1-{프로프-2-엔-1-일}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시}시클로헥산카르복실레이트. 수소화나트륨 (475 mg, 19.8 mmol)을 실온에서 중간체 1 (5.9 g, 16.5 mmol) 및 알릴 브로마이드 (1.7 mL, 19.8 mmol)의 DMF 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 에틸-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (10.64 mL, 66 mmol) 및 DBU (9.95 mL, 66 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 반응물을 EtOAc와 10% 수성 시트르산 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 바이오타지™ 100g SNAP 카트리지를 사용하고 구배: 0-20% EtOAc/헥산을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 밤새 진공 건조시킨 후에 응고되었다.
Figure 112013085254844-pct00026
중간체 5
Figure 112013085254844-pct00027
에틸 트랜스-4-{[(5-(4-브로모페닐)-6-클로로-1-{프로프-2-엔-1-일}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시}시클로헥산카르복실레이트. 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (183 mg, 0.22 mmol)를 중간체 4 (550 mg, 1.12 mmol), 4-브로모페닐보론산 (271 mg, 1.35 mmol) 및 탄산세슘 (1.1 g, 3.37 mmol)의 DMSO (5 mL) 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 90℃로 3시간 동안 가열한 다음, EtOAc와 10% 수성 시트르산 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 바이오타지™ 50G SNAP 카트리지를 사용하고 선형 구배: 0-100% EtOAc/헥산을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00028
중간체 6
Figure 112013085254844-pct00029
5-(비페닐-4-일)-6-클로로-2-(메틸술포닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
중간체 1 (50 g, 140 mmol), 4-비페닐보론산 (33.2 g, 168 mmol) 및 제3 인산칼륨 (89 g, 212.3 mmol)을 THF (500 mL) 및 물 (50 mL) 중에 용해시킨 다음, N2로 20분 동안 폭기하였다. THF (30 mL) 중 아세트산팔라듐 (3.14g, 14.0 mmol) 및 n-부틸디아다만틸포스핀 (카탁시움 A(Catacxium A), 10g, 28 mmol)의 용액을 N2로 20분 동안 폭기한 다음, 중간체 1, 비페닐보론산 및 염기의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 45℃로 18시간 동안 가열하였다. 추가 분취량의 THF (30 mL) 중 아세트산팔라듐 (3.14g, 14.0 mmol) 및 n-부틸디아다만틸포스핀 (카탁시움 A, 10g, 28 mmol)을 N2로 20분 동안 폭기하고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 45℃에서 24시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기 층을 농축시키고, THF/MTBE로 연화처리하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00030
<반응식 1>
Figure 112013085254844-pct00031
실시예 1
Figure 112013085254844-pct00032
5-{[5-(비페닐-4-일)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시}-2-메틸벤조산.
단계 A. 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (142 mg, 0.17 mmol)를 중간체 3 (200 mg, 0.35 mmol), 4-비페닐보론산 (104 mg, 0.52 mmol) 및 수산화리튬 (20 mg, 0.87 mmol)의 디옥산 (1.8 mL)/ 물 (0.2 mL) 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 80℃로 20분 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트와 10% 수성 시트르산 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 바이오타지™ 10G SNAP 카트리지를 사용하고 선형 구배: 0-100% EtOAc/헥산을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 메틸 5-{[5-(비페닐-4-일)-6-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시}-2-메틸벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00033
단계 B. 메틸 5-{[5-(비페닐-4-일)-6-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시}-2-메틸벤조에이트 (140 mg, 0.23 mmol)의 포름산 (2.7 mL, 70.4 mmol) 용액 및 포화 중황산칼륨 (0.27 mL)을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜 메틸 5-{[5-(비페닐-4-일)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시}-2-메틸벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013085254844-pct00034
단계 C. 2N KOH (1.1 mL, 2.2 mmol)를 메틸 5-{[5-(비페닐-4-일)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시}-2-메틸벤조에이트 (104 mg, 0.22 mmol)의 메탄올 (10 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 10% 수성 시트르산 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 바이오타지™ 10G SNAP 카트리지를 사용하고 구배: 0-100% EtOAc/헥산을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00035
<표 1> 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
Figure 112013085254844-pct00036
Figure 112013085254844-pct00037
Figure 112013085254844-pct00038
Figure 112013085254844-pct00039
Figure 112013085254844-pct00040
<반응식 2>
Figure 112013085254844-pct00041
실시예 29
Figure 112013085254844-pct00042
트랜스-4-{[(5-(비페닐-4-일)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시}시클로헥산카르복실산
단계 A. 에틸 트랜스-4-{[(5-(비페닐-4-일)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시}시클로헥산카르복실레이트. 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (1.0 g, 1.22 mmol)를 중간체 4 (3.0 g, 6.13 mmol), 4-비페닐보론산 (1.46 g, 7.35 mmol) 및 탄산세슘 (1.99 g, 18.4 mmol)의 DMSO (50 mL) 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 질소 하에 유지시킨 다음, 페닐실란 (2.27 mL, 18.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 10% 수성 시트르산 (200 mL)에 부었다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 바이오타지™ 100G SNAP 카트리지를 사용하고 선형 구배: 0-100% 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 에틸 트랜스-4-{[(5-(비페닐-4-일)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시}시클로헥산카르복실레이트를 결정질 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00043
단계 B. 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (1.48 g, 11.5 mmol)를 에틸 트랜스-4-{[(5-(비페닐-4-일)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시}시클로헥산카르복실레이트 (2.5 g, 5.25 mmol)의 THF (10 mL) 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc와 10% 수성 시트르산 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, THF (40 mL)로 헹구면서 농축시켰다. 합한 유기 층을 농축시킨 다음, 아세토니트릴 (50 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00044
<표 2> 실시예 29에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
Figure 112013085254844-pct00045
Figure 112013085254844-pct00046
Figure 112013085254844-pct00047
Figure 112013085254844-pct00048
Figure 112013085254844-pct00049
Figure 112013085254844-pct00050
Figure 112013085254844-pct00051
Figure 112013085254844-pct00052
Figure 112013085254844-pct00053
Figure 112013085254844-pct00054
<반응식 3>
Figure 112013085254844-pct00055
실시예 74
Figure 112013085254844-pct00056
트랜스-4-[(6-클로로-5-{3-시아노-4-[(3-메틸아제티딘-3-일)옥시]페닐}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시]시클로헥산카르복실산
단계 A. 중간체 4를 DMSO (3.7 mL) 및 탄산세슘 (1996 mg, 6.13 mmol) 중에 용해시킨 다음, 3-시아노-4-플루오로페닐보론산 (674 mg, 4.08 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (149 mg, 0.204 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 시트르산 (3 mL, 10% w/v)으로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 진공 하에 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (40g 칼럼, 0-50% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 에틸 트랜스-4-{[6-클로로-5-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(프로프-2-엔-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시}시클로헥산카르복실레이트를 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 B. DMSO (4 mL) 중 에틸 트랜스-4-{[6-클로로-5-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1-(프로프-2-엔-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시}시클로헥산카르복실레이트 (980 mg, 2.029 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (148 mg, 0.203 mmol)에 이어서 페닐실란 (220 mg, 2.029 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 시트르산 (10% w/v, 5 mL)으로 켄칭한 다음, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (40g 칼럼, 40 mL/분 유량, 0-100% EtOAc / 헥산)를 통해 정제하여 에틸 트랜스-4-{[6-클로로-5-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시}-시클로헥산카르복실레이트를 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 C. DMSO (400 μL) 중 에틸 트랜스-4-{[6-클로로-5-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시}시클로헥산카르복실레이트 (30 mg, 0.075 mmol)의 용액에 탄산세슘 (48.9 mg, 0.150 mmol) 및 3-메틸아제티딘-3-올 (2.55 mg, 0.150 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃로 4시간에 걸쳐 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 시트르산으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. LiOH (100 μL, 0.200 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 시트르산 (2 mL, 10% w/v)으로 켄칭하고, EtOAc (2x5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00057
<표 3> 실시예 74에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
Figure 112013085254844-pct00058
<반응식 4>
Figure 112013085254844-pct00059
실시예 79
Figure 112013085254844-pct00060
트랜스-4-({6-클로로-5-[4'-(메틸술포닐)비페닐-4-일]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}옥시)시클로헥산카르복실산
단계 A. 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (260 mg, 0.32 mmol)를 중간체 5 (550 mg, 1.06 mmol), 4-(메틸술포닐)페닐보론산 (233 mg, 1.17 mmol) 및 2 M 제3 인산칼륨 (1.59 mL, 3.18 mmol)의 디옥산 (6 mL) 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 페닐실란 (688 mg, 6.36 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 10% 수성 시트르산 (200 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 바이오타지™ 50G SNAP 카트리지를 사용하고 0-100% EtOAc/헥산으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 에틸 트랜스-4-({6-클로로-5-[4'-(메틸술포닐)-비페닐-4-일]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}옥시)시클로헥산카르복실레이트를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00061
단계 B. 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (278 mg, 2.16 mmol)를 에틸 트랜스-4-({6-클로로-5-[4'-(메틸술포닐)비페닐-4-일]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}옥시)시클로헥산카르복실레이트 (240 mg, 0.43 mmol)의 테트라히드로푸란 (3 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 10% 수성 시트르산 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 아세토니트릴 (10 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00062
<표 4> 실시예 79에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물.
Figure 112013085254844-pct00063
Figure 112013085254844-pct00064
Figure 112013085254844-pct00065
Figure 112013085254844-pct00066
Figure 112013085254844-pct00067
Figure 112013085254844-pct00068
Figure 112013085254844-pct00069
Figure 112013085254844-pct00070
<반응식 5>
Figure 112013085254844-pct00071
실시예 111
Figure 112013085254844-pct00072
(3-{[5-(비페닐-4-일)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시}시클로부탄-1,1-디일)디메탄올. 주위 온도에서 질소 하에 무수 THF (13.0 mL) 중 디에틸 2,2'-(3-{[5-(비페닐-4-일)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시}시클로부탄-1,1-디일)디아세테이트 (실시예 73에 대한 에스테르 전구체, 590 mg, 1.14 mmol)의 교반 용액에 수소화알루미늄리튬 (215 mg, 5.67 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물은 발열을 나타내었고, 이를 주위 온도에서 45분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 무수 THF (20 mL)로 희석하고, 5℃로 냉각시켰다. 포화 수성 염화암모늄을 기체 발생이 멈출 때까지 적가하였다. 이어서, 혼합물을 로쉘 염의 포화 수용액 (50 mL)으로 희석하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 로쉘 염의 포화 수용액 (3 x 70 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 셀라이트(Celite)™의 얇은 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 고진공 하에 50℃에서 1시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00073
<표 5> 실시예 111에서의 방법에 따라 제조된 화합물.
Figure 112013085254844-pct00074
Figure 112013085254844-pct00075
<반응식 6>
Figure 112013085254844-pct00076
실시예 130
Figure 112013085254844-pct00077
2-[시스-3-({6-클로로-5-[4'-(메틸술포닐)비페닐-4-일]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}옥시)시클로부틸]프로판-2-올. 0℃에서 0.5 mL 무수 THF 중 에틸 시스-3-({6-클로로-5-[4'-(메틸술포닐)-비페닐-4-일]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}옥시)시클로부탄카르복실레이트 (실시예 110에 대한 전구체, 19 mg, 0.036 mmol)의 용액에 MeMgBr 용액 (THF 중 3.0 M, 0.3 mmol) 100 μL를 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 0℃에서 46분 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성부를 EtOAc로 1회 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 1회, 염수로 1회 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 바이오타지™ 10 g SNAP 카트리지 상에서 헥산 중 EtOAc 0-20%의 선형 구배로 크로마토그래피하였다. 목적 분획을 합하여 목적 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00078
<표 6> 실시예 130에서의 방법에 따라 제조된 화합물.
Figure 112013085254844-pct00079
<반응식 7>
Figure 112013085254844-pct00080
실시예 137
Figure 112013085254844-pct00081
단계 A: 트랜스-4-{[5-(비페닐-4-일)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-옥시}시클로헥산카르브알데히드. -78℃에서 N2 하에 THF (10mL) 중 실시예 29에 대한 에스테르 전구체 (200 mg, 0.420 mmol)의 용액에 톨루엔 중 DIBAL-H (0.364 ml, 0.546 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 추가의 DIBAL-H (0.840 ml, 1.261 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음 (-78℃ → -20℃), -78℃에서 몇 방울의 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 셀라이트™를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 바이오타지 25S 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 (구배 20% → 65%)으로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00082
단계 B: 1-(트랜스-4-{[5-(비페닐-4-일)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-옥시}시클로헥실에탄올. N2 하에 0℃에서 THF (10 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (70 mg, 0.162 mmol)의 용액에 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드 (0.108 ml, 0.324 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 몇 방울의 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 침전물이 형성되었고, 셀라이트™를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 EtOAc/이소헥산 (6:4)으로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물을 2종의 이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00083
<표 7> 실시예 137에서의 방법에 따라 제조된 화합물.
Figure 112013085254844-pct00084
<반응식 8>
Figure 112013085254844-pct00085
실시예 139
Figure 112013085254844-pct00086
단계 A: 5-(비페닐-4-일)-6-클로로-2-{[트랜스-4-(플루오로메틸)시클로헥실]옥시}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘. -78℃에서 CH2Cl2 (10 ml) 중 알콜 (55.6 mg, 0.128 mmol)의 교반 용액에 DAST (0.085 ml, 0.641 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 조 생성물이 용액으로부터 침전되었고, 이를 여과에 의해 단리하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAC/헥산 (1/1)으로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00087
<반응식 9>
Figure 112013085254844-pct00088
실시예 140
Figure 112013085254844-pct00089
(2R,3S,5R)-5-[[6-클로로-5-(4-페닐페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-올
단계 A: 2-[[6-클로로-2-메틸술포닐-5-(4-페닐페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란. THF (21 mL) 중 중간체 6 (4g, 10.42 mmol)의 0℃ 용액에 트리에틸아민 (1.89 mL, 13.5 mmol) 및 SEM-Cl (2.03 mL, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반한 다음, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (x 2)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 바이오타지™ 100g 칼럼을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% → 50% EtOAc/헥산 구배로 용리하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00090
단계 B: 2-[[2-[[(4aR,7R,8aS)-2-페닐-4,4a,6,7,8,8a-헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일]옥시]-6-클로로-5-(4-페닐페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란. 1,5-안히드로-4,6-O-벤질리덴-3-데옥시-D-글루시톨 (266 mg, 1.125 mmol, 카르보신트(Carbosynth), CAS 번호: 152613-20-2), 단계 A로부터의 2-[[6-클로로-2-메틸술포닐-5-(4-페닐페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (386 mg, 0.75 mmol) 및 탄산세슘 (489 mg, 1.5 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (x 1)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 바이오타지™ 25g 칼럼을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 20% → 80% EtOAc:헥산 구배로 용리하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00091
단계 C: (2R,3S,5R)-5-[[6-클로로-5-(4-페닐페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-올
단계 B로부터의 2-[[2-[[(4aR,7R,8aS)-2-페닐-4,4a,6,7,8,8a-헥사히드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-7-일]옥시]-6-클로로-5-(4-페닐페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (190mg, 0.283 mmol)을 디옥산 중 4M HCl (4 mL, 16 mmol) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 추가의 디옥산 중 4M HCl (2 mL, 8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 추가로 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 3 M NaOH 및 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (x 2)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 물질을 바이오타지™ 25g 칼럼을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% → 100% EtOAc/헥산에 이어서 0% → 5% MeOH/CH2Cl2로 용리하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 발포체를 MeCN/물로부터 냉동 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00092
<표 8> 실시예 140에서의 방법에 따라 제조된 화합물.
Figure 112013085254844-pct00093
Figure 112013085254844-pct00094
Figure 112013085254844-pct00095
Figure 112013085254844-pct00096
<반응식 10>
Figure 112013085254844-pct00097
실시예 159
Figure 112013085254844-pct00098
1, 4:3, 6-디안히드로-2-O-[5-(비페닐-4-일)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-D-만니톨
단계 A: 1, 4:3, 6-디안히드로-2-O-[5-(비페닐-4-일)-6-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-5-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-D-만니톨 및 1, 4:3, 6-디안히드로-2-O-[5-(비페닐-4-일)-6-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-D-만니톨의 혼합물
DMA (30 mL) 중 2-[[6-클로로-2-메틸술포닐-5-(4-페닐페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (실시예 147에서의 단계 A로부터임, 2023 mg, 3.93 mmol), 1, 4:3, 6-디안히드로-2-O-[tert-부틸(디메틸)실릴]-D-만니톨 (2049 mg, 7.87 mmol, WuXi 파르마테크 캄파니, 리미티드(WuXi PharmaTech Co., Ltd.)로부터임) 및 DBU (1.186 mL, 7.87 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 조 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 바이오타지™ 40M 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% → 100% EtOAc:헥산 구배로 용리하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00099
단계 B: 1, 4:3, 6-디안히드로-2-O-[5-(비페닐-4-일)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-D-만니톨. 단계 A로부터의 생성물 (2160mg, 1.695 mmol)을 포름산 (27 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 황산수소칼륨 (3 mL, 1.695 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, NaOH (50/50 중량%)를 사용하여 pH=12로 염기성화시켰다. 혼합물을 THF (10 mL)로 희석하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 2회, 염수로 1회 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 바이오타지™ 40M 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/EtOH/NH4=95/4/1 (구배 5% → 9%)로 용리하여 정제함으로써 조 생성물을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2/MeOH로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00100
<표 9> 반응식 10에서의 방법 및 실시예 159의 절차에 따라 제조된 화합물.
Figure 112013085254844-pct00101
중간체 7
Figure 112013085254844-pct00102
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-브로모페닐)-6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올
단계 A 5-(4-브로모페닐)-6-클로로-2-(메틸술포닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘. 팔라듐테트라키스 (1.63 g, 1.411 mmol)를 디옥산 (150 mL) 및 물 (30 mL) 중 중간체 1 (10.08 g, 28.2 mmol), 4-브로모페닐보론산 (6.23 g, 31.0 mmol) 및 인산칼륨 (18.44 g, 87 mmol)의 교반된 흐린 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 (3x), 질소 하에 위치시킨 후, 100℃로 가열하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 톨루엔 (2 x 60 mL)으로 스트리핑하여 생성물을 갈색 / 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013085254844-pct00103
단계 B 2-[[5-(4-브로모페닐)-6-클로로-2-메틸술포닐-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란. N,N-디이소프로필에틸아민 (15 mL, 86 mmol)을 THF (150 mL) 중 이전 단계로부터의 정제되지 않은 5-(4-브로모페닐)-6-클로로-2-(메틸술포닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시킨 후, SEM-Cl (10 mL, 56.4 mmol)을 9분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결되고 10분 후, 반응 혼합물을 빙조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 16시간 후, 물 (200 mL)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 황색 / 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 2개의 165 g 실리카 레디셉 Rf® 칼럼을 사용하고 0-30% EtOAc / 헥산 구배와 30% EtOAc / 헥산 유지를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00104
단계 C (3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-브로모페닐)-6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. DBU (4.2 mL, 27.9 mmol)를 DMF (60 mL) 중 이소만니드 (4.11 g, 28.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 황색 용액이었고, 이를 실온에서 교반하였다. DMF (34 mL) 중 2-[[5-(4-브로모페닐)-6-클로로-2-메틸술포닐-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (4.78 g, 9.25 mmol)의 현탁액을 반응 혼합물에 54분에 걸쳐 적가하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (500 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (4 x 100 mL) 및 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 황색 발포체를 수득하였다. 발포체를 120 g 실리카 레디셉 Rf® 칼럼을 사용하고 0-70% EtOAc / 헥산 구배와 70% EtOAc / 헥산 유지를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00105
중간체 8
Figure 112013085254844-pct00106
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-클로로-5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.5137 g, 0.629 mmol)를 디옥산 (50 mL) 중 중간체 7 (3.1823 g, 5.46 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (4.09 g, 16.11 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.79 g, 28.4 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 (3x), 질소 하에 위치시킨 후, 80℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc (200 mL), 물 (200 mL)과 충분한 염수 사이에 분배하여 에멀젼을 파괴하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 암갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 120 g 실리카 레디셉 Rf® 칼럼을 사용하고 0-70% EtOAc / 헥산 구배와 70% EtOAc / 헥산 유지를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00107
중간체 9
Figure 112013085254844-pct00108
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-브로모-2-피리딜)페닐]-6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올
팔라듐테트라키스 (189.5 mg, 0.164 mmol)를 1,4-디옥산 (80 mL) 및 물 (20 mL) 중 중간체 8 (0.98 g, 1.556 mmol), 2,5-디브로모피리딘 (375.5 mg, 1.585 mmol) 및 탄산나트륨 (669.9 mg, 6.32 mmol)의 흐린 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 (3x), 질소 하에 위치시킨 후, 80℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc (150 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 호박색 발포체를 수득하였다. 발포체를 80 g 실리카 레디셉 Rf® 칼럼을 사용하고 0-80% EtOAc / 헥산 구배와 80% EtOAc / 헥산 유지를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00109
중간체 10
Figure 112013085254844-pct00110
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(6-브로모-3-피리딜)페닐]-6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. 팔라듐테트라키스 (134.9 mg, 0.117 mmol)를 1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 중간체 8 (625.8 mg, 0.993 mmol), 2-브로모-5-아이오도피리딘 (313.1 mg, 1.103 mmol) 및 인산칼륨 (631.3 mg, 2.97 mmol)의 교반된 흐린 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 (3x), 질소 하에 위치시킨 후, 80℃로 가열하였다. 7.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc (150 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 호박색 발포체를 수득하였다. 발포체를 40 g 실리카 레디셉 Rf® 칼럼을 사용하고 0-80% EtOAc / 헥산 구배와 80% EtOAc / 헥산 유지를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피하고, 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시킨 후에 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00111
중간체 11
Figure 112013085254844-pct00112
4-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]벤조니트릴
단계 A 4-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]벤조니트릴. LiOH (0.22 mL, 0.660 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (24.1 mg, 0.030 mmol)를 1,4-디옥산 (2.1 mL) 및 물 (0.31 mL) 중 중간체 7 (153.1 mg, 0.263 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (126.4 mg, 0.552 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 (3x), 질소 하에 위치시킨 후, 80℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc (40 mL)와 물 (40 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 이 물질을 4 g 실리카 레디셉 Rf® 칼럼 및 하기 조건: 0-60% EtOAc / 헥산 구배, 60% EtOAc / 헥산 유지, 60%-70% EtOAc / 헥산 구배, 및 70% EtOAc / 헥산 유지를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 목적 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00113
단계 B 4-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]벤조니트릴. 4-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]벤조니트릴 (49.4 mg, 0.082 mmol), 포름산 (1.0 mL, 26.1 mmol) 및 포화 수성 KHSO4 (0.06 mL)의 혼합물을 교반하면서 40℃로 가열하였다. 6.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 냉장고 내에 위치시킨 다음, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. pH를 5 N NaOH (5.2 mL, 26 mmol)의 첨가를 통해 pH 14로 조정하였다. THF (2 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 빙조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, pH를 2 N HCl의 첨가를 통해 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 연황색 고체를 수득하였다. 30 x 150 mm 선파이어(Sunfire)™ 칼럼을 사용하는 HPLC 역상 (C-18)에 의해 20%-100% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 구배에 이어서 100% 아세토니트릴 + 0.05% TFA 플러쉬로 용리하여 정제하고, 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시킨 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00114
중간체 12
Figure 112013085254844-pct00115
1-(1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸프로판-2-올
단계 A 메틸 2-(1H-피라졸-4-일)아세테이트. 2-(1H-피라졸-4-일)아세트산 (970 mg, 7.69 mmol)을 무수 메탄올 (80 mL) 중에서 질소 하에 위치시켰다. 혼합물을 고체가 완전히 용해될 때까지 초음파처리하였다. 이 용액에 헥산 중 트리메틸실릴디아조메탄의 2.0M 용액 (3.85 mL, 7.69 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 약간 과량의 트리메틸실릴디아조메탄을 황색이 지속될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 바이오타지 25g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 10 칼럼 부피에 걸친 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올과 5% 메탄올에서의 10 칼럼 부피 유지로 용리함으로써 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 목적 화합물을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00116
단계 B 2-메틸-1-(1H-피라졸-4-일)프로판-2-올. 메틸 2-(1H-피라졸-4-일)아세테이트 (700 mg, 4.99 mmol)를 무수 THF (100 mL) 중에서 질소 하에 위치시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeMgBr의 3.0M 용액 (15.38 mL, 46.10 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 16시간 후, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 바이오타지 25g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 15 칼럼 부피에 걸친 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올과 10% 메탄올에서의 5 칼럼 부피 유지로 용리함으로써 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00117
단계 C 1-(1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸프로판-2-올. 2-메틸-1-(1H-피라졸-4-일)프로판-2-올 (21 mg, 0.15 mmol), 아세트산구리 (II) (27 mg, 0.15 mmol) 및 4-브로모페닐보론산 (30 mg, 0.15 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중에서 질소 하에 위치시켰다. 4A 분자체 (~20 mg) 및 피리딘 (36 uL, 36 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 대기에 개방시키면서 50℃에서 9시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트™를 통해 여과하고, 메탄올로 헹구고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 바이오타지 50g (연속적으로 2 x 25g) 실리카 겔 카트리지를 사용하여 30 칼럼 부피에 걸쳐 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올로 용리하였다. 목적 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 무색 오일 (25 mg, 54%)을 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00118
실시예 163
Figure 112013085254844-pct00119
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-(4-피라졸-1-일페닐)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올
단계 A (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-클로로-5-[4-(4-피라졸-1-일페닐)페닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. (4-피라졸-1-일페닐)보론산 (127 mg, 0.675 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (45.9 mg, 0.056 mmol) 및 LiOH (0.469 mL, 1.407 mmol)를 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 중간체 7 (328 mg, 0.563 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 위치시킨 후, 90℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc (50 mL)와 포화 수성 염화암모늄 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 바이오타지™ 25S 칼럼을 사용하고 0-80% EtOAc / 헥산 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 목적 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00120
단계 B (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-(4-피라졸-1-일페닐)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. 포름산 (3 mL, 78 mmol), 포화 수성 KHSO4 (0.33 mL, 0.289 mmol) 및 (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-클로로-5-[4-(4-피라졸-1-일페닐)페닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조-[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 (187 mg, 0.289 mmol)을 합하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 pH를 물 (5 mL) 중 NaOH (3120 mg, 78 mmol)를 첨가하여 >11로 조정하였다. THF (5 mL)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 반응물을 빙조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 30분 후, 반응 혼합물의 pH를 진한 HCl의 첨가를 통해 6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 19 x 100 mm 선파이어™ 칼럼을 사용하는 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 10%-90% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 구배에 이어서 90% 아세토니트릴 + 0.05% TFA 플러쉬로 용리하여 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 아세토니트릴 및 물로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00121
Figure 112013085254844-pct00122
이소만니드 알콜 출발 물질을 상기 도시된 바와 같이 실시예 163을 제조하기 위해 이용된 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)-디클로라이드 디클로로메탄 복합체 커플링 반응 동안 보호시키지 않거나 (R=H) 또는 TBS 보호시켰다 (R=OTBS). TBS 기는 보호되지 않은 알콜을 제공하는 반응 동안 실질적으로 탈블록화되는 것으로 관찰되었다.
실시예 164
Figure 112013085254844-pct00123
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-[4-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올
단계 A (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[5-(4-브로모페닐)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. 포름산 (4.5 mL, 117 mmol), 포화 수성 KHSO4 (0.5 mL, 0.940 mmol) 및 중간체 7 (548 mg, 0.940 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 pH를 물 (10 mL) 중 NaOH (4680 mg, 117 mmol)의 첨가를 통해 > pH 11로 조정하였다. THF (10 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 빙조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 30분 후, 반응 혼합물의 pH를 진한 HCl의 첨가를 통해 pH 6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 바이오타지™ 25M 칼럼을 사용하고 0-10% MeOH / DCM 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00124
단계 B (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-[4-(1-메틸이미다졸-2-일)페닐]페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. 1-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]이미다졸 (26.4 mg, 0.093 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (6.33 mg, 7.75 μmol) 및 LiOH (0.065 mL, 0.194 mmol)를 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[5-(4-브로모페닐)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 (35.1 mg, 0.078 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 위치시키고, 90℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc (30 mL)와 포화 NH4Cl (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (1 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 500 마이크로미터 20 cm x 20 cm 실리카 겔 플레이트를 사용하는 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 10% MeOH / DCM을 사용하여 전개함으로써 정제하였다. 플레이트로부터 단리된 물질을 19 x 100 mm 선파이어™ 칼럼을 사용하는 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 10%-90% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 구배에 이어서 90% 아세토니트릴 + 0.05% TFA 플러쉬로 용리하여 추가로 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 아세토니트릴 및 물로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00125
<표 10> 표 10의 화합물을 실시예 163 및 164에서의 방법에 따라 적절한 출발 물질로 출발하여 제조하였다.
Figure 112013085254844-pct00126
*이소만니드 알콜 출발 물질을 표 10의 실시예 164-170을 제조하기 위해 이용된 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 커플링 반응 동안 보호시키지 않거나 (-OH로서) 또는 TBS 보호시켰다 (-OTBS로서). TBS 기는 보호되지 않은 알콜 (-OH)을 제공하는 반응 동안 실질적으로 탈블록화되는 것으로 관찰되었다. TBS 보호의 사용은 표 10의 실시예 164-170의 질량 스펙트럼 항목에 기재되어 있다.
실시예 171-178의 커플링 반응에 사용된 치환된 디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 출발 물질은 WO 2011/028455에 기재된 절차를 이용하여 제조하였고, 절차의 변형은 당업자에게 공지되어 있다. 실시예 173은 출발 물질로서 위치이성질체 1-(시클로프로필메틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피라졸 및 2-(시클로프로필메틸)-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피라졸의 혼합물을 사용하였다. 실시예 177은 출발 물질 2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸로부터 유도하였다. 실시예 176은 출발 물질로서 N-에틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피라졸-2-술폰아미드를 사용하였고; N-에틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피라졸-2-술폰아미드의 술폰아미드는 실시예 176을 수득하기 위한 반응 조건 하에 가수분해되었다.
실시예 171
Figure 112013085254844-pct00127
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-[2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-일]페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올
단계 A (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-클로로-5-[4-[2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-일]페닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. 디옥산 (0.2 mL) 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (3.8 mg, 0.0041 mmol) 및 1-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)-1H-피롤 (3.0 mg, 0.010 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 디옥산 (1.2 mL) 중 1-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피라졸-2-일)-2-메틸-프로판-2-올; 2,2,2-트리플루오로아세트산 (68.7 mg, 0.233 mmol), 2 M 수성 K3PO4 (0.2 mL, 0.4 mmol) 및 중간체 7 (72.0 mg, 0.124 mmol)의 용액을 상기 촉매에 첨가하고, 혼합물을 질소로 블랭킷하고, 110℃ 오일조 내에 20시간 동안 위치시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (20 mL)에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 포화 수성 염화나트륨 (1 x 10 mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 정제용 실리카 플레이트 (1 x 1000u) 상에 위치시키고, 이를 전개하고, UV 활성 밴드를 에틸 아세테이트로 용리하고, 증발시킨 후에 오일을 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00128
단계 B (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-[2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-일]페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-클로로-5-[4-[2-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-일]페닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 (48.8 mg, 0.07 mmol), 포름산 (1.5 mL) 및 포화 수성 KHSO4 (0.2 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반한 다음, 냉장고 내에 위치시켰다. 18시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 7 방울의 3 N 수성 NaOH를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30 x 150 mm 선파이어™ 칼럼을 사용하는 HPLC 역상 (C-18)에 의해 20%-80% 아세토니트릴 / 물 구배로 용리하여 정제하고, 동결건조시킨 후에 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00129
<표 11> 표 11의 화합물을 실시예 171에서의 방법에 따라 적절한 출발 물질로부터 출발하여 제조하였다.
Figure 112013085254844-pct00130
Figure 112013085254844-pct00131
실시예 179
Figure 112013085254844-pct00132
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-(6-피라졸-1-일-3-피리딜)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올
단계 A (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-클로로-5-[4-(6-피라졸-1-일-3-피리딜)페닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. 5-브로모-2-피라졸-1-일-피리딘 (0.879 g, 3.92 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.267 g, 0.327 mmol) 및 LiOH (2.72 mL, 8.17 mmol)를 1,4-디옥산 (9 mL) 및 물 (2.4 mL) 중 중간체 8 (2.06 g, 3.27 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 위치시킨 다음, 90℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 염화암모늄 (200 mL)과 EtOAc (150 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 바이오타지™ 40M 칼럼을 사용하고 0-80% EtOAc / 헥산 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 목적 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00133
단계 B (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-(6-피라졸-1-일-3-피리딜)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. 포름산 (6 mL, 156 mmol), 포화 수성 KHSO4 (0.66 mL, 2.58 mmol) 및 (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-클로로-5-[4-(6-피라졸-1-일-3-피리딜)페닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로-푸로[3,2-b]푸란-3-올 (1.67 g, 2.58 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 pH를 물 (5 mL) 중 NaOH (6.24 g, 156 mmol)의 첨가를 통해 pH >11로 조정하였다. THF (10 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 빙조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 30분 후, 반응 혼합물의 pH를 진한 HCl의 첨가를 통해 pH 6으로 조정하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 유기 층 및 생성된 백색 침전물을 감압 하에 농축시키고, DMSO 중에 재용해시키고, 여과한 후, 19 x 100 mm 선파이어™ 칼럼을 사용하는 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 10%-90% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 구배에 이어서 90% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 플러쉬로 용리하여 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH로 세척하고, 아세토니트릴 및 물로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00134
Figure 112013085254844-pct00135
이소만니드 알콜을 상기 도시된 바와 같이 실시예 179를 제조하기 위해 이용된 커플링 반응 동안 보호시키지 않거나 (R=H) 또는 TBS 보호시켰다 (R=TBS). TBS 기는 보호되지 않은 알콜 (R=H)을 제공하는 반응 동안 실질적으로 탈블록화되는 것으로 관찰되었다.
실시예 180
Figure 112013085254844-pct00136
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올
단계 A (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-클로로-5-[4-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]페닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. 1-(4-브로모페닐)-1,2,4-트리아졸 (0.557 g, 2.486 mmol), 팔라듐테트라키스 (0.383 g, 0.331 mmol) 및 인산칼륨 (1.407 g, 6.63 mmol)을 디옥산 (9 mL) 및 물 (2.4 mL) 중 중간체 8 (1.044 g, 1.657 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 위치시킨 후, 90℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc (100 mL)와 포화 수성 염화암모늄 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 바이오타지™ 40M 칼럼을 사용하고 0-100% EtOAc / 헥산 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 목적 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00137
단계 B (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. 포름산 (3 mL, 68.8 mmol), 포화 수성 KHSO4 (0.33 mL, 1.777 mmol) 및 (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-클로로-5-[4-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]페닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 (1.15 g, 1.777 mmol)의 혼합물. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 pH를 물 (5 mL) 중 NaOH (2.75 g, 68.8 mmol)의 첨가를 통해 pH >11로 조정하였다. THF (5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 빙조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 30분 후, 반응 혼합물의 pH를 진한 HCl의 첨가를 통해 pH 6으로 조정하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 형성된 유기 층 및 생성된 백색 침전물을 감압 하에 농축시키고, DMSO 중에 재용해시키고, 여과한 후, 19 x 100 mm 선파이어™ 칼럼을 사용하는 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 10%-90% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 구배에 이어서 90% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 플러쉬로 용리하여 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH로 세척하고, 아세토니트릴 및 물로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00138
Figure 112013085254844-pct00139
이소만니드 알콜 출발 물질을 상기 도시된 바와 같이 실시예 180을 제조하기 위해 이용된 커플링 반응 동안 보호시키지 않거나 (R=H) 또는 TBS 보호시켰다 (R=TBS). TBS 기는 보호되지 않은 알콜 (R=H)을 제공하는 반응 동안 실질적으로 탈블록화되는 것으로 관찰되었다.
<표 12> 표 12의 화합물을 실시예 179 및 180에서의 방법에 따라 적절한 출발 물질로부터 출발하여 제조하였다.
Figure 112013085254844-pct00140
Figure 112013085254844-pct00141
Figure 112013085254844-pct00142
Figure 112013085254844-pct00143
*이소만니드 알콜 출발 물질을 표 12의 실시예 181-197을 제조하기 위해 이용된 커플링 반응 동안 보호시키지 않거나 (-OH로서) 또는 TBS 보호시켰다 (-OTBS로서). TBS 기는 보호되지 않은 알콜 (-OH)을 제공하는 반응 동안 실질적으로 탈블록화되는 것으로 관찰되었다. TBS 보호의 사용은 표 12의 실시예 181-197의 질량 스펙트럼 항목에 기재되어 있다.
실시예 198
Figure 112013085254844-pct00144
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-(5-피라졸-1-일-2-피리딜)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올
단계 A (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-클로로-5-[4-(5-피라졸-1-일-2-피리딜)페닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. 중간체 9 (81.0 mg, 0.123 mmol), 피라졸 (11.2 mg, 0.165 mmol), 인산칼륨 (76.1 mg, 0.359 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (5.0 mg, 0.026 mmol)의 혼합물을 배기시키고 질소로 재충전하였다 (3x). 트랜스-(1R,2R)-N,N'-비스메틸-1,2-시클로헥산디아민 (10 μl, 0.063 mmol) 및 DMF (0.25 mL)를 첨가하고, 현탁액을 교반하면서 110℃로 가열하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트™의 패드를 통해 여과하고, EtOAc (75 mL)로 헹구었다. 여과물을 물 (3 x 30 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 호박색 잔류물을 수득하였다. 2개의 500 마이크로미터 20 cm x 20 cm 실리카 겔 플레이트를 사용하여 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피하고, 이를 80% EtOAc / 헥산을 사용하여 전개함으로써 목적 생성물을 무색 잔류물로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00145
단계 B (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-(5-피라졸-1-일-2-피리딜)페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-클로로-5-[4-(5-피라졸-1-일-2-피리딜)페닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 (32.7 mg, 0.051 mmol), 포름산 (1.0 mL, 26.1 mmol) 및 포화 수성 KHSO4 (0.05 mL)의 혼합물을 교반하면서 40℃로 가열하였다. 16.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 pH를 5 N NaOH (5.8 mL, 29 mmol)의 첨가를 통해 pH 14로 조정하였다. THF (2 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 빙조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물의 pH를 2 N HCl의 첨가를 통해 pH 6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 백색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 30 x 150 mm 선파이어™ 칼럼을 사용하는 HPLC 역상 (C-18)에 의해 20%-70% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 구배에 이어서 70% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 플러쉬로 용리하여 정제한 후, 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 백색으로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00146
<표 13> 표 13의 화합물을 실시예 198에서의 방법에 따라 적절한 출발 물질로부터 출발하여 제조하였다.
Figure 112013085254844-pct00147
실시예 202
Figure 112013085254844-pct00148
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-[5-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)피라졸-1-일]-2-피리딜]페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올
단계 A 2-[1-[6-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]-3-피리딜]피라졸-4-일]아세트산. 8 mL 바이알에서 중간체 9 (196.6 mg, 0.298 mmol), 메틸 2-(1H-피라졸-4-일)아세테이트 (87.2 mg, 0.622 mmol), 인산칼륨 (191.9 mg, 0.904 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (11.9 mg, 0.062 mmol)의 혼합물에 트랜스-(1R,2R)-N,N'-비스메틸-1,2-시클로헥산디아민 (20.0 μl, 0.127 mmol) 및 DMF (0.6 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 110℃로 가열하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc (50 mL)와 2 N HCl (50 mL) 사이에 분배하였다. 2상 혼합물을 여과하고, 고체를 수집하였다. 2상 여과물을 고체를 EtOAc (2 x 30 mL)로 세척하면서 분배하였다. 각각의 이들 EtOAc 세척물을 사용하여 수성 층을 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 분배하고, 수성 층을 EtOAc (1 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 여과된 고체를 MeOH (30 mL)로 세척하고, 이를 후처리로부터의 잔류물과 합하고, 감압 하에 증발시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 30 x 150 mm 선파이어™ 칼럼을 사용하는 HPLC 역상 (C-18)에 의해 20%-100% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 구배에 이어서 100% 아세토니트릴 + 0.05% TFA 플러쉬로 용리하여 정제함으로써 목적 화합물을 황색 잔류물로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00149
단계 B 메틸 2-[1-[6-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]-3-피리딜]피라졸-4-일]아세테이트. TMS-디아조메탄 (헥산 중 2 M, 0.15 mL, 0.300 mmol)을 MeOH (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL) 중 2-[1-[6-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]-3-피리딜]피라졸-4-일]아세트산 (27.3 mg, 0.039 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3.5시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 목적 화합물을 황색 잔류물로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013085254844-pct00150
단계 C (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-클로로-5-[4-[5-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)피라졸-1-일]-2-피리딜]페닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. 메틸마그네슘 브로마이드 (0.2 mL, 0.600 mmol)를 THF (1 mL) 중 단계 B로부터의 메틸 2-[1-[6-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]-3-피리딜]피라졸-4-일]아세테이트의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)와 포화 수성 NH4Cl (40 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 30 x 150 mm 선파이어™ 칼럼을 사용하는 HPLC 역상 (C-18)에 의해 20%-100% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 구배에 이어서 100% 아세토니트릴 + 0.05% TFA 플러쉬로 용리하여 정제함으로써 목적 화합물을 황색 잔류물로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00151
단계 D (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-[5-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)피라졸-1-일]-2-피리딜]페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-클로로-5-[4-[5-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)피라졸-1-일]-2-피리딜]페닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시-메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 (10.1 mg, 0.014 mmol), 포름산 (1.0 mL, 26.1 mmol) 및 포화 수성 KHSO4 (0.05 mL)의 혼합물을 교반하면서 40℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 pH를 5 N NaOH (5.8 mL, 29.0 mmol)의 첨가를 통해 pH 14로 조정하였다. THF (2 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 빙조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 30분 후, 반응 혼합물의 pH를 2 N HCl의 첨가를 통해 pH 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 백색 잔류물을 수득하였다. 이 물질을 DMSO / MeOH 중에 용해시키고, 30 x 150 mm 선파이어™ 칼럼을 사용하는 HPLC 역상 (C-18)에 의해 20%-100% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 구배에 이어서 100% 아세토니트릴 + 0.05% TFA 플러쉬로 용리하여 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00152
실시예 203
Figure 112013085254844-pct00153
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-[6-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-피리딜]페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올
단계 A (3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-클로로-5-[4-[6-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-피리딜]페닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. 질소 하에 중간체 10 (89.7 mg, 0.136 mmol), 1,2,4-트리아졸 (11.5 mg, 0.167 mmol), 아이오딘화구리 (I) (5.4 mg, 0.028 mmol) 및 인산칼륨 (71.8 mg, 0.338 mmol)의 혼합물에 트랜스-(1R,2R)-N,N'-비스메틸-1,2-시클로헥산디아민 (10 μl, 0.063 mmol) 및 DMF (0.27 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 교반하면서 110℃로 가열하였다. 25시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트™의 패드를 통해 여과하고, EtOAc (75 mL)로 헹구었다. 여과물을 물 (3 x 20 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 연황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 500 마이크로미터 20 cm x 20 cm 실리카 겔 플레이트를 사용하는 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 85% EtOAc / 헥산을 사용하여 전개함으로써 정제하여 무색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 30 x 150 mm 선파이어™ 칼럼을 사용하는 HPLC 역상 (C-18)에 의해 20%-100% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 구배에 이어서 100% 아세토니트릴 + 0.05% TFA 플러쉬로 용리하여 추가로 정제함으로써 목적 화합물을 무색 잔류물로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00154
단계 B (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-[6-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-피리딜]페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-클로로-5-[4-[6-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-피리딜]페닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 (29.2 mg, 0.045 mmol), 포름산 (1.0 mL, 26.1 mmol) 및 포화 수성 KHSO4 (0.05 mL)의 혼합물을 40℃로 가열하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 pH를 5 N NaOH (5.8 mL, 29.0 mmol)의 첨가를 통해 pH 14로 조정하였다. THF (2 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 빙조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 30분 후, 반응 혼합물의 pH를 2 N HCl의 첨가를 통해 pH 6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 백색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 30 x 150 mm 선파이어™ 칼럼을 사용하는 HPLC 역상 (C-18)에 의해 20%-80% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 구배에 이어서 80% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 플러쉬로 용리하여 정제한 후, 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00155
<표 14> 표 14의 화합물을 실시예 203에서의 방법에 따라 적절한 출발 물질로부터 출발하여 제조하였다.
Figure 112013085254844-pct00156
실시예 206
Figure 112013085254844-pct00157
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-[6-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)피라졸-1-일]-3-피리딜]페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올
단계 A 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]-2-피리딜]피라졸-4-일]아세트산. 질소 하에 메틸 2-(1H-피라졸-4-일)아세테이트 (36.9 mg, 0.263 mmol), 중간체 10 (147.3 mg, 0.223 mmol), 인산칼륨 (152.9 mg, 0.720 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (8.8 mg, 0.046 mmol)의 혼합물에 트랜스-(1R,2R)-N,N'-비스메틸-1,2-시클로헥산디아민 (15 μl, 0.095 mmol) 및 DMF (0.45 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 교반하면서 110℃로 가열하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc (100 mL)와 2 N HCl (30 mL) 사이에 분배하였다. 2상 혼합물을 셀라이트™의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트™ 패드의 상부로부터의 고체를 DMA 중에 용해시키고, 2상 여과물과 합하였다. 생성된 고체를 수성 층의 여과에 의해 수집하였다. 유기 층을 물 (3 x 30 mL) 및 염수 (1 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 연황색 잔류물을 수득하였다. 고체를 수성 층의 여과로부터 수집하고, 유기 층으로부터의 잔류물을 DMSO 및 MeOH 중에 용해시키고, 30 x 150 mm 선파이어™ 칼럼을 사용하는 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 20%-100% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 구배에 이어서 100% 아세토니트릴 + 0.05% TFA 플러쉬로 용리하여 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 잔류물로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00158
단계 B 메틸 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]-2-피리딜]피라졸-4-일]아세테이트. TMS-디아조메탄 (헥산 중 2 M, 0.06 mL, 0.120 mmol)을 MeOH (1 mL) 중 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]-2-피리딜]피라졸-4-일]아세트산 (60.4 mg, 0.086 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. DCM (0.6 mL)을 반응 혼합물에 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. 추가의 TMS-디아조메탄 (헥산 중 2 M, 0.04 mL, 0.080 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 황색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 2개의 500 마이크로미터 20 cm x 20 cm 실리카 겔 플레이트를 사용하여 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이를 75% EtOAc / 헥산을 사용하여 전개함으로써 표제 화합물을 무색 잔류물로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00159
단계 C 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]-2-피리딜]피라졸-4-일]아세트산. 메틸 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]-2-피리딜]피라졸-4-일]아세테이트 (28.5 mg, 0.040 mmol), 포름산 (1.0 mL, 26.1 mmol) 및 포화 수성 KHSO4 (0.05 mL)의 혼합물을 교반하면서 40℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc (40 mL)와 포화 수성 NaHCO3 (40 mL) 사이에 분배하였다. 백색 침전물이 분배 동안 형성되었다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 2N HCl (20 mL)을 염수 층에 첨가하여 백색 침전물을 용해시켰다. 염수 / 2N HCl 층을 합한 유기 층과 재분배하였다. 수성 층을 합하고, pH를 2 N HCl의 첨가를 통해 ~ pH 3으로 조정하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수 (1 x 20 mL)로 세척한 다음, 원래 유기 층과 합하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]-2-피리딜]피라졸-4-일]아세트산 및 메틸 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]-2-피리딜]피라졸-4-일]아세테이트의 혼합물을 연황색 잔류물로서 수득하였다. 이 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013085254844-pct00160
단계 D 메틸 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]-2-피리딜]피라졸-4-일]아세테이트. TMS-디아조메탄 (헥산 중 2 M, 25 μl, 0.050 mmol)을 MeOH (0.7 mL) 및 DCM (0.7 mL) 중 단계 C로부터의 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]-2-피리딜]피라졸-4-일]아세트산 및 메틸 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]-2-피리딜]피라졸-4-일]아세테이트의 혼합물 (23.1 mg)의 교반된 흐린 용액에 첨가하였다. 추가의 MeOH (0.5 mL), DCM (0.7 mL) 및 TMS-디아조메탄 (20 μl, 0.040 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 50분 후, 추가의 TMS-디아조메탄 (20 μl, 0.040 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 35분 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013085254844-pct00161
단계 E (3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-[6-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로필)피라졸-1-일]-3-피리딜]페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. 메틸마그네슘 브로마이드 (0.13 mL, 0.390 mmol)를 THF (1 mL) 중 단계 D로부터의 메틸 2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-히드록시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시]-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]페닐]-2-피리딜]피라졸-4-일]아세테이트의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 추가의 메틸-마그네슘 브로마이드 (0.05 mL, 0.15 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)와 포화 수성 NH4Cl (40 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 연황색 잔류물을 수득하였다. 30 x 150 mm 선파이어™ 칼럼을 사용하는 HPLC 역상 (C-18)에 의해 20%-100% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 구배에 이어서 100% 아세토니트릴 + 0.05% TFA 플러쉬로 용리하여 정제한 후, 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00162
실시예 207
Figure 112013085254844-pct00163
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올
중간체 11 (27.9 mg, 0.059 mmol), 아지도트리메틸주석 (153.5 mg, 0.746 mmol) 및 톨루엔 (1 mL)의 혼합물을 교반하면서 110℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 2개의 1000 마이크로미터 20 cm x 20 cm 실리카 겔 플레이트를 사용하여 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이를 90: 9: 1 DCM / MeOH / 아세트산을 사용하여 전개함으로써 백색 고체를 수득하였다. 생성물을 다시 500 마이크로미터 20 cm x 20 cm 실리카 겔 플레이트를 사용하여 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이를 90 : 9 : 1 DCM / MeOH / 아세트산을 사용하여 2회 전개함으로써 백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 30 x 150 mm 선파이어™ 칼럼을 사용하는 HPLC 역상 (C-18)에 의해 20%-100% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 구배에 이어서 100% 아세토니트릴 + 0.05% TFA 플러쉬로 용리하여 추가로 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00164
실시예 208
Figure 112013085254844-pct00165
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-클로로-5-[4-[4-(2,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐]페닐]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시]-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올
중간체 11 (28.4 mg, 0.060 mmol), 에틸렌디아민 (0.5 mL, 7.46 mmol) 및 이황화탄소 (6 μl, 0.100 mmol)의 혼합물을 교반하면서 50℃로 가열하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 30 x 150 mm 선파이어™ 칼럼을 사용하는 HPLC 역상 (C-18)에 의해 20%-100% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 구배에 이어서 100% 아세토니트릴 + 0.05% TFA 플러쉬로 용리하여 정제한 후, 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00166
<표 15> 표 15의 화합물을 실시예 208에서의 방법에 따라 적절한 출발 물질로부터 출발하여 제조하였다.
Figure 112013085254844-pct00167
실시예 213
Figure 112013085254844-pct00168
2-[[(3R,3aR,6S,6aS)-6-플루오로-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-일]옥시]-6-클로로-5-(4-페닐페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
단계 A 2-[[2-[[(3R,3aR,6S,6aS)-6-플루오로-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-일]옥시]-6-클로로-5-(4-페닐페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란. DCM (1.5 mL) 중 실시예 159 단계 A로부터의 중간체 (85.8 mg, 0.148 mmol)의 교반 용액 (20 mL 플라스틱 바이알에서)을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. DAST (0.12 mL, 0.908 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 빙조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 21.5시간 후, 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시킨 후, 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)을 천천히 첨가하였다. 생성된 2상 현탁액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 호박색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 4 g 실리카 레디셉 Rf® 칼럼을 사용하고 0-50% EtOAc / 헥산 구배와 50% EtOAc / 헥산 유지를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 목적 화합물을 무색 잔류물로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00169
단계 B 2-[[(3R,3aR,6S,6aS)-6-플루오로-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-일]옥시]-6-클로로-5-(4-페닐페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘. 2-[[2-[[(3R,3aR,6S,6aS)-6-플루오로-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-일]옥시]-6-클로로-5-(4-페닐페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (23.2 mg, 0.040 mmol), 포름산 (1.0 mL, 26.1 mmol) 및 포화 수성 KHSO4 (0.05 mL)의 혼합물을 교반하면서 40℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 무색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 30 x 150 mm 선파이어™ 칼럼을 사용하는 HPLC 역상 (C-18)에 의해 20%-100% 아세토니트릴 / 물 + 0.05% TFA 구배에 이어서 100% 아세토니트릴 + 0.05% TFA 플러쉬로 용리하여 정제한 후, 에탄올 및 벤젠으로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00170
중간체 13
Figure 112013085254844-pct00171
5-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸. 카르보닐디이미다졸 (202 mg, 1.244 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 4-브로모벤조산 (208.4 mg, 1.037 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 2,2,2-트리플루오로-N'-히드록시-아세트아미딘 (173 mg, 1.348 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 생성된 잔류물을 톨루엔 (2 mL) 중에 용해시키고, 100도의 오일조에서 18시간 동안 가열하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 바이오타지 25S 상에서 EtOAc/이소헥산 (헥산 중 0-5% EtOAc)으로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00172
중간체 14
Figure 112013085254844-pct00173
3-(4-브로모페닐)-5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸. 트리에틸아민 (0.204 mL, 1.463 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.089 mL, 0.976 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 4-브로모-N'-히드록시-벤즈아미딘 (104.9 mg, 0.488 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 톨루엔 중에 용해시키고, 재증발시켰다. 생성된 잔류물을 톨루엔 (3 mL) 중에 용해시키고, 110℃ 오일조에서 18시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00174
중간체 15
Figure 112013085254844-pct00175
5-(4-브로모페닐)-2-(((3R,3aR,6R,6aS)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)헥사-히드로푸로[3,2-b]푸란-3-일)옥시)-6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘. 5-(4-브로모페닐)-6-클로로-2-(메틸술포닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (2.00 g, 3.87 mmol) 및 (3R,3aR,6R,6aS)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 (2.02 g, 7.74 mmol)을 무수 DMF (15 mL) 중에서 질소 하에 위치시켰다. 이어서, 탄산세슘 (3.78 g, 11.61 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 암색 오일을 수득하였다. 오일을 바이오타지 100 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 디클로로메탄/헥산의 1:1 혼합물 중 0-75% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 크로마토그래피하였다. 목적 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00176
중간체 16
Figure 112013085254844-pct00177
비스(피나콜레이토)디보론 (1.573 g, 6.20 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (0.337 g, 0.413 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.014 g, 10.33 mmol)을 DMF (15 mL) 중 [(3R,3aR,6R,6aS)-3-[5-(4-브로모페닐)-6-클로로-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]옥시-2,3,3a,5,6,6a-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-6-일]옥시-tert-부틸-디메틸-실란 (중간체 15, 1.44 g, 2.065 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 오일조에서 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 셀라이트™를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 바이오타지 40M 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 (헥산 중 0-30% EtOAc)으로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00178
중간체 17
Figure 112013085254844-pct00179
2-브로모-5-(테트라졸-1-일)피리딘. 나트륨 아지드 (241.6 mg, 3.72 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (1.0 mL, 6.01 mmol)를 아세트산 (3 mL, 52.4 mmol) 중 5-아미노-2-브로모피리딘 (511.8 mg, 2.96 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 7시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 적색 / 갈색 고체를 EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 1 N HCl (2 x 50 mL), 포화 수성 NaHCO3 (1 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 호박색 고체를 수득하였다. 고체를 40 g 실리카 레디셉 Rf® 칼럼을 사용하고 0-2% MeOH / DCM 구배와 2% MeOH / DCM 유지를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00180
중간체 18
Figure 112013085254844-pct00181
1-메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]이미다졸. DMSO (660 mL) 중 2-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-이미다졸 (71.1 g, 300 mmol, 1 당량)의 용액, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (83.8 g, 329.92 mmol, 1.1 당량), dppfPdCl2 (6.6 g, 9.03 mmol, 0.03 당량) 및 KOAc (88.2 g, 900 mmol, 3 당량)를 오일조 중에서 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 1200 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 2 x 500 mL로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5-1:2)로 용리하여 표제 화합물을 회색 분말로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00182
중간체 19
Figure 112013085254844-pct00183
중간체 19를 중간체 18에 기재된 절차에 따라 2-(4-브로모페닐)티아졸로부터 제조할 수 있었다.
중간체 20
Figure 112013085254844-pct00184
중간체 20을 [6-(1H-이미다졸-2-일)-3-피리딜]보론산을 SEMCl과 반응시킴으로써 제조할 수 있었다.
중간체 21
Figure 112013085254844-pct00185
중간체 21을 N,N'-비스(디메틸아미노메틸렌)-히드라진을 6-클로로피리딘-3-아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있었다.
중간체 22
Figure 112013085254844-pct00186
3-(4-브로모페닐)-1-시클로프로필-피라졸. 3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸 (302 g, 1.35 mol), 시클로프로필보론산 (233 g, 2.71 mol), 아세트산구리 (II) (246 g, 1.35 mol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (662 g, 5.42 mol), 탄산세슘 (1103 g, 3.39 mol) 및 1,4-디옥산 (8 L)의 용액을 90℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트™를 통해 여과하고, 이를 EtOAc (4 L)로 세척하였다. 여과물을 2 N HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc (12 L)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 1500g 칼럼 상에서 0-20% EtOAc/헵탄 구배로 용리하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00187
실시예 214
Figure 112013085254844-pct00188
(3R,3aR,6R,6aR)-6-((6-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일에티닐)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시)헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올
단계 A: tert-부틸 4-((4-(2-(((3R,3aR,6R,6aS)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)헥사-히드로푸로[3,2-b]푸란-3-일)옥시)-6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)페닐)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
5-(4-브로모페닐)-2-(((3R,3aR,6R,6aS)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)헥사-히드로-푸로[3,2-b]푸란-3-일)옥시)-6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조-[4,5-b]피리딘 (중간체 15, 63 mg, 0.090 mmol), tert-부틸 4-에티닐-피페리딘-1-카르복실레이트 (23 mg, 0.108 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 (10 mg, 0.014 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (1.4 mg, 0.007 mmol)를 무수 트리에틸아민 (0.5 mL) 중에서 질소 하에 위치시켰다. 혼합물을 드라이-아이스/아세톤 조에서 냉각시키면서, 고진공을 적용하고, 질소를 후속적으로 도입하였다 (3x). 혼합물을 빙조로부터 제거하고, 테플론 캡으로 밀봉하고, 50℃로 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트™를 통해 여과하고, 여과물이 무색이 될 때까지 에틸 아세테이트로 헹구었다. 이어서, 여과물을 감압 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013085254844-pct00189
단계 B: (3R,3aR,6R,6aR)-6-((6-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일에티닐)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시)헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올.
단계 A로부터의 정제되지 않은 tert-부틸 4-((4-(2-(((3R,3aR,6R,6aS)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-일)옥시)-6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)페닐)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.090 이론적 mol)를 포름산 (1.0 mL) 중에서 질소 하에 위치시켰다. 황산수소칼륨의 포화 수용액 (0.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 메탄올 (5 mL)로 희석하고, 빙조에서 5℃로 냉각시키고, 6N NaOH의 수용액을 사용하여 pH 14로 염기성화시켰다. 혼합물을 pH 14에서 10분 동안 교반한 다음, 진한 수성 HCl을 pH가 pH 7이 될 때까지 적가하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (40 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 DMSO 중에 용해시키고, 길슨(Gilson) 역상 정제용 HPLC를 사용하여 10분에 걸쳐 물 중 0-60% 아세토니트릴 (0.1% TFA)로 용리함으로써 크로마토그래피하였다. 목적 생성물 분획을 합하고, -78℃에서 동결시키고, 동결건조시켜 황색 고체를 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00190
대안적으로, (3R,3aR,6R,6aR)-6-((6-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일에티닐)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시)헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올을 하기 절차에 따라 제조할 수 있었다:
단계 A: (3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-(4-브로모페닐)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시)헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올.
(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-(4-브로모페닐)-6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시)헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 (중간체 7, 527 mg, 0.904 mmol)을 포름산 (2.5 mL) 중에서 질소 하에 위치시켰다. 황산수소칼륨의 포화 수용액 (0.4 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 9시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL)에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 3N 수성 수산화나트륨 (2 mL)으로 염기성화시켰다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 1N 수성 염산 (6 mL)으로 중화시켰다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (25 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 바이오타지 25 g 실리카 겔 카트리지를 사용하여 20분에 걸쳐 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올로 용리함으로써 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00191
단계 B: (3R,3aR,6R,6aR)-6-((6-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일에티닐)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시)헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올. 3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-(4-브로모페닐)-6-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)옥시)헥사히드로푸로[3,2-b]푸란-3-올 (25 mg, 0.055 mmol), 4-에티닐피페리딘 (10.5 mg, 0.072 mmol), 아이오딘화구리 (I) (2.1 mg, 0.011 mmol), 클로로(트리-tert-부틸)-2[-(2'아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐 (II) (5.7 mg, 0.011 mmol, 문헌 [J. AM. CHEM. SOC. 2010, 132, 14073-14075]에 기재된 절차와 유사한 절차에 의해 제조함) 및 탄산세슘 (54.0 mg, 0.166 mmol)을 건조, 탈기된 톨루엔 (138 μl) 및 디메틸아세트아미드 (138 μl) 중에서 질소 하에 위치시켰다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 잔류물을 디메틸포름아미드 (0.7 mL)로 희석한 다음, 필터 디스크 (0.45 마이크로미터)를 통해 여과하였다. 물질을 역상 HPLC 정제에 의해 10분에 걸쳐 물 중 0-100% 아세토니트릴을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013085254844-pct00192
<표 16> 표 16의 화합물을 실시예 214에 기재된 방법에 따라 적절한 출발 물질로부터 출발하여 제조하였다.
Figure 112013085254844-pct00193
Figure 112013085254844-pct00194
생물학적 실시예 1
AMPKSAMSF (시험관내 AMPK 활성화 검정)
재조합 인간 AMPK 복합체 1 (α1β1γ1 함유)을 바큘로바이러스 발현 시스템으로부터 수득하였다. 재조합 바이러스를 제조업체의 지시에 따라 스포도프테라 프루기페르다 21(spodoptera frugiperda 21) 세포에서 바큘로골드(Baculogold) 바큘로바이러스 DNA (파밍겐(Pharmingen))를 함유하는 AMPK/pBacPak9 클론의 공동형질감염에 의해 생성되었다. 각각의 바이러스 증폭 라운드를 10% 혈청을 함유하는 그레이스(Grace) 배지 중에서 5일 동안 수행하였다. 3회의 증폭 라운드를 적용한 바이러스를 모든 단백질 생산 절차에 사용하였다. AMPK 복합체를 발현시키기 위해, sf21 세포를 스톡을 함유하는 혈청으로부터 혈청 무함유 배지 (SF900 II, 인비트로젠(Invitrogen)) 중에 순차적으로 희석하여 SF900II 배지에 적응시키고, 27℃에서 90 rpm의 진탕기 플라스크에서 유지하였다. 혈청 무함유 조건 하의 sf21 세포에서, 각각의 서브유닛에 대해 1종의 재조합 바이러스의 3중 감염에 의해 재조합 AMPK 효소 복합체를 생산하였다. 세포를 대수기, 1 x 106개 세포/ml에서 ~5의 감염 다중도로 감염시켰다. 세포를 바이러스로의 감염 72시간 후에 10,000 x g에서 15분 동안 원심분리하여 수확하였다. 배양물 2 리터로부터의 곤충 세포 펠릿을 50 ml 용해 완충제 (20 mM 트리스-HCl, 50 mM NaCl, 50 mM NaF, 30 mM Na PPi, 0.25 M 수크로스, 10 mM ZnCl2, 2 mM DTT, 0.4 mg/ml 디기토닌) 중에 재현탁시키고, 드라이-아이스 에탄올 조에서 2 사이클의 동결-해동 용해를 적용하였다. 불용성 물질을 10,000 x g에서 원심분리하여 제거하고, 상청액을 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 사용하여 분획화시켰다. 2.5 내지 6% PEG에서 침전된 단백질 분획을 블루-세파로스(Blue-Sepharose) 단계를 이용하는 추가의 정제에 사용하였다 (문헌 [Zhou et al., J. Clin. Invest. 108, 1167-1174, 2001]).
시험관내 AMPK 활성화 검정을 384-웰 플레이트에서 30 μl의 부피로 수행하였다. 마이크로타이터 플레이트에서 DMSO 또는 화합물을 함유하는 웰에 검정 완충제 (20 mM HEPES, pH 7.3, 5 mM MgCl2, 3mM DTT, 0.01% 브리즈 35(Brij 35) 및 CamK 키나제, AMPK를 활성화시키기 위함) 중 2X 효소 15 μl를 첨가함으로써 효소 반응을 조립하였다. 검정 완충제 중 200 μM ATP 및 3.0 μM 형광 표지된 SAMS (5-FAM-HMRSAMSGLHLVKRR-COOH)를 함유하는 15 μl 2X 기질 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하였다. 25℃에서 45분 동안 인큐베이션한 후, 70 μl 정지 완충제 (100mM HEPES, pH 7.3, 40mM EDTA, 0.015% 브리즈 35)를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 인산화 5-FAM SAMS 생성물을 캘리퍼 EZ 리더 랩칩(Caliper EZ Reader LabChip) 마이크로유체 판독기를 사용하여 평가하였다. 생성물 전환을 기질 및 생성물의 피크 높이를 계산하고 생성물/(생성물 + 기질) 피크 비를 기록함으로써 결정하였다. 10-점 적정 데이터를 최대 AMP 활성화 %로 표시하였다. 결과를 4 파라미터 적합을 이용하여 플롯팅하고, 최대 활성화의 50%를 반영하는 변곡점을 EC50으로서 기록하였다. 선택된 화합물에 대한 최대 AMP 활성화 %가 하기 표에 제공되어 있다.
실시예 1-229의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물을 재조합 인간 AMPK 복합체 1 (α1β1γ1 함유)을 사용하는 시험관내 AMPK 활성화 검정으로 시험하였고, 50% 초과의 인간 AMPK 복합체 1 (α1β1γ1 함유)의 최대 AMP 활성화 및 10 마이크로몰 미만의 EC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 바람직한 화합물은 재조합 인간 AMPK 복합체 1을 사용하는 시험관내 AMPK 활성화 검정에서 0.1 마이크로몰 미만의 EC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
Figure 112013085254844-pct00195
생물학적 실시예 2
db/+ 마우스에서의 AMPK 활성화제에 의한 아세틸 CoA 카르복실라제의 인산화:
간 및 골격근에서 아세틸 CoA 카르복실라제 (ACC)의 인산화를 증가시키는 AMPK 활성화제의 잠재력을 평가하기 위해, db/+ 마우스에게 평가 2 또는 7시간 전에 AMPK 활성화제를 투여하고, 인산화 ACC (p-ACC)/ 총 ACC 수준을 비히클 및 화합물 처리된 마우스의 조직에서 비교하였다. 간략하게, 마우스를 노즈콘을 통해 작용하도록 투여된 1-4% 이소플루란을 사용하는 기체 마취를 이용하여 마취하였다. 마취되면, 간 및 골격근 (비복근)의 샘플을 제거하고, 액체 질소 중에서 스냅 동결시키고, 균질화시켰다. 균질물을 단백질 농도에 대해 분석하고, 동등한 양의 단백질을 메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery)의 멀티-어레이 검정 키트를 사용하여 총 및 인산화 ACC (p-ACC) 수준에 대해 검정하였다. MSD 검정 플레이트는 스트렙타비딘으로 코팅된 전극 표면을 함유하였다. 단백질 샘플을 스트렙타비딘에 결합시켰다. 1차 ACC 또는 p-ACC 특이적 항체를 단백질에 결합시킨 다음, MSD 술포-태그로 표지된 2차 항체를 1차 항체에 결합시켰다. MSD 플레이트의 전극 표면은 전기 자극에 응답하여 ACC 및 p-ACC에 결합된 술포-태그 표지가 존재하는 p-ACC 또는 총 ACC의 양에 비례하여 광 신호를 방출하게 한다. p-ACC/ 총 ACC 수준의 비를 각각의 샘플에 대해 결정하였고, AMPK 활성화제로 처리된 마우스에 대한 p-ACC/ 총 ACC 수준의 비는 비히클 대조군으로 처리된 것의 비와 비교하여 유의하게 상승하였다 (p< 0.05인 경우에 유의한 상승이 차이로서 기재됨).
생물학적 실시예 3
db/+ 마우스에서의 AMPK 활성화제에 의한 지방산 합성 (FAS)의 억제:
간에서의 지방산 합성 (FAS)에 대한 AMPK 활성화제의 효과를 결정하기 위해, 간 트리글리세리드 내로 혼입된 3H의 양에 대한 화합물의 경구 사전-투여의 효과를 문헌 [Sakurai T, Miyazawa S, Shindo Y, and T. Hashimoto (Biochim Biophys Acta. 1974 Sep 19; 360 (3):275-88)]에 의해 기재된 바와 같이 결정하였다. 간략하게, 마우스 (db/+, 잭슨 래보러토리(Jackson Laboratory, 메인주))에게 시점 = -8시간에 AMPK 활성화제를 경구로 투여하였다. 이어서 시점 = -1시간에, 마우스에게 체중 100 g당 0.2 mCi의 3H 물을 함유하는 0.15 M NaCl 0.5 ml를 주사하였다. 시간 0에서, 마우스를 경추 탈골을 통해 안락사시키고, 간을 FAS 분석을 위해 수확하였다. FAS에 대해 간을 분석하기 위해, 간의 샘플을 4 M KOH / 50% 에탄올 용액 중에서 5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이어서, 간의 알칼리성 가수분해물을 헥산으로 추출하고, 10 M H2SO4를 사용하여 pH <2로 산성화시켰다. 이어서, 간의 지방산을 산성화된 가수분해물로부터 추가의 헥산으로 추출하고, 따뜻한 공기의 스트림으로 건조시킨 다음, 섬광 유체 중에 재현탁시키고, 베타 계수기 상에서 계수하였다. 간 1 그램당 합성된 지방산의 양을 간 트리글리세리드 내로 혼입된 3H의 양에 기반하여 계산하였다. AMPK 활성화제로 처리된 마우스에서 합성된 3H 방사성표지된 지방산의 양은 대조군 마우스에서 합성된 3H 방사성표지된 지방산의 양보다 유의하게 적었다.
생물학적 실시예 4
마우스에서의 AMPK 활성화제를 사용하는 요법에 대한 생체내 연구 (글루코스 내성 검사):
DIO 마우스를 유효 용량의 AMPK-활성화 단백질 키나제 활성화제로 동시에 처리하였다.
물질 및 방법: 수컷 C57BL/6NT 마우스 (타코닉(Taconic), 약물 투여 시작시 16-18주령)를 사용하였다. 마우스에게 물 및 고지방 식이 D12492 (리서치 다이어트 인크.(Research Diet Inc.))를 자유 공급하였다. 이들을 1주의 격리 및 순응 기간 동안 23 ± 2℃의 온도, 55 ± 15%의 상대 습도 및 12시간의 명-암 주기 (7:00-19:00)로 유지되는 동물 방에서 유지하였다. 이어서, 동물에게 비히클 (증류수 중 0.5% 메틸셀룰로스 5ml/kg)을 경구 위관영양에 의해 1일 2회 오전 9시 및 오후 5시에 투여하였다. 9일 후, 안정적인 체중이 관찰되었다. 다음날 (제-1일), 마우스를 4시간 동안 단식시키고, 꼬리 채혈하여 글루코스 및 인슐린 수준을 결정하였다. 동물을 혈장 글루코스, 인슐린 수준 및 체중에 기반하여 군으로 분류하였다 (n=8). 화합물 투여를 개시하긴 전 제0일에 체중 및 호퍼 내의 식품을 기록하였다. 군 중 하나에 비히클을 경구 투여하고, 반면에 제2 군에 본 발명의 AMPK-활성화 단백질 키나제 활성화제를 30 mg/kg (5 ml/kg)의 용량으로 1일 2회 12일 동안 위관영양에 의해 투여하였다. 체중 및 식품 섭취를 격일로 측정하였다. 제5일에, 동물을 아침 투여 후에 혈장 글루코스 및 인슐린 수준을 측정하기 위해 4시간 동안 단식시켰다. 제12일에, 체중 및 식품 섭취를 측정하고, 동물에게 그의 최후 아침 용량을 제공하였다. 마우스를 다시 4시간 동안 단식시키고, 혈액을 세트 시점 (t = 0분)에 수집한 다음, 덱스트로스를 경구로 투여하고 (2 g/kg), 혈장 글루코스 및 인슐린 수준을 덱스트로스 투여 20 및 90분 후에 수행한 꼬리 채혈로부터 결정하였다. t = 0에서 t = 90분까지의 혈장 글루코스 및 인슐린 변화 프로파일을 이용하여 각각의 처리에 대해 곡선하 면적 (AUC)을 통합하였다. 각각의 처리에 대한 억제 퍼센트 값을 D7012를 공급한 C57BL/6NT 마우스에 대해 정규화된 AUC 데이터로부터 생성하였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 0.1 내지 100 mg/kg 범위 내의 경구 용량 후에 경구 글루코스 내성 검사 동안 제12일 글루코스 및/또는 인슐린 AUC를 유의하게 감소시켰다.
생물학적 실시예 5
식이 유발 비만인 (DIO) 마우스에서의 급성 식품 섭취 연구: 일반적 절차
성체 DIO 마우스를 이들 연구에 사용하였다. 동물사육장 조건 (제어된 습도 및 온도, 24시간 중 12시간 동안 조명이 켜진 상태)에 순응시킨지 적어도 2일 후에 식품 (D12492 (리서치 다이어트 인크.))을 설치류 케이지로부터 제거하였다. 알려진 양의 식품을 케이지로 돌려보내기 전에 본 발명의 AMPK 활성화제 또는 비히클을 경구로, 복강내로, 피하로 또는 정맥내로 투여하였다. 투여와 식품 제공 사이의 최적 간격은 언제 화합물의 뇌 농도가 가장 높은지에 기반하여 화합물의 반감기에 기반하였다. 식품 잔여량을 여러 간격으로 측정하였다. 식품 섭취를 각각의 시간 간격 내에 체중 1 그램당 먹은 식품의 그램으로서 계산하고, AMPK 활성화제의 식욕-억제 효과를 비히클의 효과와 비교하였다. AMPK 활성화제로 처리된 마우스의 식품 섭취는 대조군 마우스의 식품 섭취보다 유의하게 적었다.
생물학적 실시예 6
식이 유발 비만인 (DIO) 마우스에서의 만성 중량 감소 연구: 일반적 절차
성체 DIO 마우스를 이들 연구에 사용하였다. 이유시 또는 이유 직후에, 래트 또는 마우스를 대조군 식이에서보다 높은 비율로 지방 및 수크로스를 함유하는 식이에 대해 배타적으로 접근함으로써 비만이 되도록 만들었다. 비만을 유발하는데 사용된 식이는 리서치 다이어트 D12451 음식 (45% 지방)이었다. 설치류는 이들이 유의하게 보다 무거워지고, 대조군 식이 래트보다 높은 비율의 체지방을 가질 때까지, 종종 9주 동안 음식을 섭취하였다. 설치류에게 본 발명의 AMPK 활성화제 또는 비히클을 경구로, 복강내로, 피하로 또는 정맥내로 주사하거나 (하루에 1 내지 4회) 또는 연속 주입하였다. 식품 섭취 및 체중을 매일 또는 보다 빈번하게 측정하였다. 식품 섭취를 각각의 시간 간격 내에 체중 1 그램당 먹은 식품의 그램으로서 계산하고, 본 발명의 AMPK 활성화제의 식욕-억제 및 체중 감소 효과를 비히클의 효과와 비교하였다. AMPK 활성화제로 처리된 마우스의 체중 감소는 대조군 마우스의 체중 감소보다 유의하게 컸다.
본 발명이 그의 특정한 구체적인 실시양태에 대한 언급으로 기재 및 예시된 반면, 당업자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않는 한 본 발명을 다양하게 변화, 변형 및 치환시킬 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 상기 본원에 기재된 특정한 투여량 이외의 유효 투여량이, 임의의 적응증에 대해 상기 나타낸 본 발명의 화합물로 치료할 포유동물의 반응에서의 변화의 결과로서 적용가능할 수 있다. 마찬가지로, 관찰되는 특정 약리학적 반응은, 선택된 특정한 활성 화합물 또는 제약 담체의 존재 여부, 뿐만 아니라 사용되는 제제의 유형 및 투여 방식에 따라 이에 좌우되어 달라질 수 있으며, 본 발명의 목적 및 실시에 따라 결과에서의 이러한 예측된 변화 또는 차이가 고려된다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구범위의 범주에 의해 정의되며, 이러한 특허청구범위는 합리적인 한 광범위하게 해석되는 것으로 의도된다.

Claims (34)

  1. 하기 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112016017791129-pct00196

    상기 식에서,
    T는 N이고;
    U는 CR1이고;
    V는 CR2이고;
    W는 CR4이고;
    X는
    (1) -O-, 및
    (2) -O-CH2-
    로부터 선택되고;
    Y는
    (1) C3-10시클로알킬,
    (2) C3-10시클로알케닐,
    (3) C2-10시클로헤테로알킬, 및
    (4) C2-10시클로헤테로알케닐
    로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 및 시클로헤테로알케닐은 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    Z는
    (1) 옥소,
    (2) -CF3,
    (3) -C1-6알킬,
    (4) -(CH2)t-할로겐,
    (5) -(CH2)nCO2H,
    (6) -(CH2)nOH, 및
    (7) -(CH2)nSO2C1-6알킬
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 C1-6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R1이 독립적으로
    (1) -C4-10시클로알케닐,
    (2) -페닐,
    (3) -페닐-C2알키닐C1-5알킬,
    (4) -페닐-C2-3알키닐-C3-7시클로알킬,
    (5) -페닐-C2-3알키닐-C2-10시클로헤테로알킬,
    (6) -페닐-C3-7시클로알킬,
    (7) -페닐-C2-7시클로헤테로알킬,
    (8) -페닐-C2-10시클로헤테로알케닐,
    (9) -페닐-페닐,
    (10) -페닐-헤테로아릴,
    (11) -헤테로아릴, 및
    (12) -C2-6알키닐-페닐
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 페닐 및 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R2가 할로겐으로부터 선택되고;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소이고;
    각각의 Ra는 독립적으로
    (1) -(CH2)m-할로겐,
    (2) 옥소,
    (3) -(CH2)mOH,
    (4) -(CH2)mN(Rj)2,
    (5) -(CH2)mNO2,
    (6) -(CH2)mCN,
    (7) -C1-6알킬,
    (8) -(CH2)mCF3,
    (9) -(CH2)mOCF3,
    (10) -O-(CH2)m-OC1-6알킬,
    (11) -(CH2)mC(O)N(Rj)2,
    (12) -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2,
    (13) -(CH2)mOC1-6알킬,
    (14) -(CH2)mO-(CH2)m-C3-7시클로알킬,
    (15) -(CH2)mO-(CH2)m-C2-7시클로헤테로알킬,
    (16) -(CH2)mO-(CH2)m-C5-14아릴,
    (17) -(CH2)mO-(CH2)m-헤테로아릴,
    (18) -(CH2)mSC1-6알킬,
    (19) -(CH2)mS(O)C1-6알킬,
    (20) -(CH2)mSO2C1-6알킬,
    (21) -(CH2)mSO2C3-7시클로알킬,
    (22) -(CH2)mSO2C2-7시클로헤테로알킬,
    (23) -(CH2)mSO2-C5-14아릴,
    (24) -(CH2)mSO2-헤테로아릴,
    (25) -(CH2)mSO2NHC1-6알킬,
    (26) -(CH2)mSO2NHC3-7시클로알킬,
    (27) -(CH2)mSO2NHC2-7시클로헤테로알킬,
    (28) -(CH2)mSO2NH-C5-14아릴,
    (29) -(CH2)mSO2NH-헤테로아릴,
    (30) -(CH2)mNHSO2-C1-6알킬,
    (31) -(CH2)mNHSO2-C3-7시클로알킬,
    (32) -(CH2)mNHSO2-C2-7시클로헤테로알킬,
    (33) -(CH2)mNHSO2-C5-14아릴,
    (34) -(CH2)mNHSO2NH-헤테로아릴,
    (35) -(CH2)mN(Rj)-C1-6알킬,
    (36) -(CH2)mN(Rj)-C3-7시클로알킬,
    (37) -(CH2)mN(Rj)-C2-7시클로헤테로알킬,
    (38) -(CH2)mN(Rj)-C2-7시클로헤테로알케닐,
    (39) -(CH2)mN(Rj)-C5-14아릴,
    (40) -(CH2)mN(Rj)-헤테로아릴,
    (41) -(CH2)mC(O)Rf,
    (42) -(CH2)mC(O)N(Rj)2,
    (43) -(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2,
    (44) -(CH2)mCO2H,
    (45) -(CH2)mOCOH,
    (46) -(CH2)mCO2Rf,
    (47) -(CH2)mOCORf,
    (48) -(CH2)mC3-7시클로알킬,
    (49) -(CH2)mC3-7시클로알케닐,
    (50) -(CH2)mC2-6시클로헤테로알킬,
    (51) -(CH2)mC2-6시클로헤테로알케닐,
    (52) -(CH2)mC5-14아릴, 및
    (53) -(CH2)m헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1-6알킬(CH3), -OC1-6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, C5-14아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -(CH2)t-할로겐,
    (4) -(CH2)s-OH,
    (5) -CO2H, 및
    (6) -CO2C1-6알킬
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환되고;
    각각의 Rc는 독립적으로
    (1) 할로겐,
    (2) 옥소,
    (3) -(CH2)rOH,
    (4) -(CH2)rN(Re)2,
    (5) -(CH2)rCN,
    (6) -C1-6알킬,
    (7) -CF3,
    (8) -C1-6알킬-OH,
    (9) -OCH2OC1-6알킬,
    (10) -(CH2)rOC1-6알킬,
    (11) -OCH2C5-14아릴,
    (12) -(CH2)rSC1-6알킬,
    (13) -(CH2)rC(O)Rf,
    (14) -(CH2)rC(O)N(Re)2,
    (15) -(CH2)rCO2H,
    (16) -(CH2)rCO2Rf,
    (17) -(CH2)rC3-7시클로알킬,
    (18) -(CH2)rC2-6시클로헤테로알킬,
    (19) -(CH2)rC5-14아릴, 및
    (20) -(CH2)r헤테로아릴
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -C3-7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, C5-14아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -C3-7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Re 및 Rh는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -O-C1-6알킬
    로부터 선택되고, 여기서 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, -OC1-6알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rj는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) C1-6알킬,
    (3) C3-6시클로알킬,
    (4) -C(O)Ri, 및
    (5) -SO2Ri
    로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, -OC1-6알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rf 및 Ri는 독립적으로
    (1) C1-6알킬,
    (2) C4-7시클로알킬,
    (3) C4-7시클로알케닐,
    (4) C3-7시클로헤테로알킬,
    (5) C3-7시클로헤테로알케닐,
    (6) C5-14아릴, 및
    (7) 헤테로아릴
    로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, C5-14아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -C3-7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    여기서, "헤테로-"를 함유하는 기는 N, NH, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 갖고; "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 이 중 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자는 N, NH, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    T가 N이고;
    U가 CR1이고;
    V가 CR2이고;
    W가 CR4이고;
    X가
    (1) -O-, 및
    (2) -O-CH2-
    로부터 선택되고;
    Y가
    (1) C3-10시클로알킬,
    (2) C3-10시클로알케닐,
    (3) C2-10시클로헤테로알킬, 및
    (4) C2-10시클로헤테로알케닐
    로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 및 시클로헤테로알케닐이 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    Z가
    (1) 옥소,
    (2) -CF3,
    (3) -C1-6알킬,
    (4) -(CH2)t-할로겐,
    (5) -(CH2)nCO2H,
    (6) -(CH2)nOH, 및
    (7) -(CH2)nSO2C1-6알킬
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2가 비치환되거나 또는 C1-6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬이 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R1이 독립적으로
    (1) -C4-10시클로알케닐,
    (2) -페닐,
    (3) -페닐-C3-7시클로알킬,
    (4) -페닐-C2-7시클로헤테로알킬,
    (5) -페닐-페닐,
    (6) -페닐-헤테로아릴,
    (7) -헤테로아릴, 및
    (8) -C2-6알키닐-페닐
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 알키닐이 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -NHC1-6알킬 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 페닐 및 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R2가 할로겐으로부터 선택되고;
    R4는 수소이고;
    R5는 수소이고;
    각각의 Ra가 독립적으로
    (1) 할로겐,
    (2) 옥소,
    (3) -(CH2)mOH,
    (4) -(CH2)mN(Rj)2,
    (5) -(CH2)mNO2,
    (6) -(CH2)mCN,
    (7) -C1-6알킬,
    (8) -(CH2)mCF3,
    (9) -(CH2)mOCF3,
    (10) -OCH2OC1-6알킬,
    (11) -(CH2)mC(O)N(Rj)2,
    (12) -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2,
    (13) -(CH2)mOC1-6알킬,
    (14) -(CH2)mO-(CH2)m-C3-7시클로알킬,
    (15) -(CH2)mO-(CH2)m-C2-7시클로헤테로알킬,
    (16) -(CH2)mO-(CH2)m-C5-14아릴,
    (17) -(CH2)mO-(CH2)m-헤테로아릴,
    (18) -(CH2)mSC1-6알킬,
    (19) -(CH2)mS(O)C1-6알킬,
    (20) -(CH2)mSO2C1-6알킬,
    (21) -(CH2)mSO2C3-7시클로알킬,
    (22) -(CH2)mSO2C2-7시클로헤테로알킬,
    (23) -(CH2)mSO2-C5-14아릴,
    (24) -(CH2)mSO2-헤테로아릴,
    (25) -(CH2)mSO2NHC1-6알킬,
    (26) -(CH2)mSO2NHC3-7시클로알킬,
    (27) -(CH2)mSO2NHC2-7시클로헤테로알킬,
    (28) -(CH2)mSO2NH-C5-14아릴,
    (29) -(CH2)mSO2NH-헤테로아릴,
    (30) -(CH2)mNHSO2-C1-6알킬,
    (31) -(CH2)mNHSO2-C3-7시클로알킬,
    (32) -(CH2)mNHSO2-C2-7시클로헤테로알킬,
    (33) -(CH2)mNHSO2-C5-14아릴,
    (34) -(CH2)mNHSO2NH-헤테로아릴,
    (35) -(CH2)mC(O)Rf,
    (36) -(CH2)mC(O)N(Rj)2,
    (37) -(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2,
    (38) -(CH2)mCO2H,
    (39) -(CH2)mOCOH,
    (40) -(CH2)mCO2Rf,
    (41) -(CH2)mOCORf,
    (42) -(CH2)mC3-7시클로알킬,
    (43) -(CH2)mC3-7시클로알케닐,
    (44) -(CH2)mC2-6시클로헤테로알킬,
    (45) -(CH2)mC2-6시클로헤테로알케닐,
    (46) -(CH2)mC5-14아릴, 및
    (47) -(CH2)m헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2가 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, C5-14아릴 및 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -(CH2)t-할로겐,
    (4) -(CH2)s-OH,
    (5) -CO2H, 및
    (6) -CO2C1-6알킬
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환되고;
    각각의 Rc가 독립적으로
    (1) 할로겐,
    (2) 옥소,
    (3) -(CH2)rOH,
    (4) -(CH2)rN(Re)2,
    (5) -(CH2)rCN,
    (6) -C1-6알킬,
    (7) -CF3,
    (8) -C1-6알킬-OH,
    (9) -OCH2OC1-6알킬,
    (10) -(CH2)rOC1-6알킬,
    (11) -OCH2C5-14아릴,
    (12) -(CH2)rSC1-6알킬,
    (13) -(CH2)rC(O)Rf,
    (14) -(CH2)rC(O)N(Re)2,
    (15) -(CH2)rCO2H,
    (16) -(CH2)rCO2Rf,
    (17) -(CH2)rC3-7시클로알킬,
    (18) -(CH2)rC2-6시클로헤테로알킬,
    (19) -(CH2)rC5-14아릴, 및
    (20) -(CH2)r헤테로아릴
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2가 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -C3-7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, C5-14아릴 및 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -C3-7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Re 및 Rh가 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬, 및
    (3) -O-C1-6알킬
    로부터 선택되고, 여기서 알킬이 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, -OC1-6알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rj가 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) C1-6알킬,
    (3) C3-6시클로알킬,
    (4) -C(O)Ri, 및
    (5) -SO2Ri
    로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 시클로알킬이 비치환되거나 또는 -OH, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, -OC1-6알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬) 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rf 및 Ri가 독립적으로
    (1) C1-6알킬,
    (2) C4-7시클로알킬,
    (3) C4-7시클로알케닐,
    (4) C3-7시클로헤테로알킬,
    (5) C3-7시클로헤테로알케닐,
    (6) C5-14아릴, 및
    (7) 헤테로아릴
    로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, C5-14아릴 및 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -C3-7시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p가 0, 1, 2 또는 3이고;
    q가 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    r이 0, 1 또는 2이고;
    s가 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    t가 0, 1, 2, 3 또는 4인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제2항에 있어서, X가 -O-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제2항에 있어서, Y가
    (1) C3-10시클로알킬, 및
    (2) C2-10시클로헤테로알킬
    로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬이 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, Y가
    (1) C3-7시클로알킬, 및
    (2) C2-10시클로헤테로알킬
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬이 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 삭제
  9. 제2항에 있어서, Z가
    (1) -(CH2)nCO2H, 및
    (2) -(CH2)nOH
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2가 비치환되거나 또는 C1-6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로
    (1) -페닐-C2-7시클로헤테로알킬,
    (2) -페닐-C2-10시클로헤테로알케닐,
    (3) -페닐-페닐, 및
    (4) -페닐-헤테로아릴
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 헤테로아릴 및 페닐이 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R2가 할로겐인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제2항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로
    (1) -페닐-C2-7시클로헤테로알킬, 및
    (2) -페닐-페닐
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헤테로알킬 및 페닐이 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고,
    R2가 할로겐으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제2항에 있어서, R4가 수소이고; R5가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서,
    T가 N이고;
    U가 -CR1-이고;
    V가 -CR2-이고;
    W가 -CR4-이고;
    X가
    (1) -O-, 및
    (2) -O-CH2-
    로부터 선택되고;
    Y가
    (1) -C3-10시클로알킬, 및
    (2) -C2-10시클로헤테로알킬
    로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬이 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    Z가
    (1) 옥소,
    (2) -CF3,
    (3) -C1-6알킬,
    (4) -(CH2)t-할로겐,
    (5) -(CH2)nCO2H,
    (6) -(CH2)nOH, 및
    (7) -(CH2)nSO2C1-6알킬
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2가 비치환되거나 또는 C1-6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬이 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R1이 독립적으로
    (1) -C4-10시클로알케닐,
    (2) -페닐,
    (3) -페닐-C2알키닐C1-5알킬,
    (4) -페닐-C2-3알키닐-C3-7시클로알킬,
    (5) -페닐-C2-3알키닐-C2-10시클로헤테로알킬,
    (6) -페닐-C3-7시클로알킬,
    (7) -페닐-C2-7시클로헤테로알킬,
    (8) -페닐-C2-10시클로헤테로알케닐,
    (9) -페닐-페닐,
    (10) -페닐-헤테로아릴,
    (11) -헤테로아릴, 및
    (12) -C2-6알키닐-페닐
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 페닐 및 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R2가 할로겐으로부터 선택되고;
    R4가 수소이고;
    R5가 수소인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제2항에 있어서,
    T가 N이고;
    U가 -CR1-이고;
    V가 -CR2-이고;
    W가 -CR4-이고;
    X가
    (1) -O-, 및
    (2) -O-CH2-
    로부터 선택되고;
    Y가
    (1) C3-10시클로알킬, 및
    (2) C2-10시클로헤테로알킬
    로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬이 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    Z가
    (1) 옥소,
    (2) -CF3,
    (3) -C1-6알킬,
    (4) -(CH2)t-할로겐,
    (5) -(CH2)nCO2H,
    (6) -(CH2)nOH, 및
    (7) -(CH2)nSO2C1-6알킬
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2가 비치환되거나 또는 C1-6알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬이 비치환되거나 또는 Rc로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R1이 독립적으로
    (1) -C4-10시클로알케닐,
    (2) -페닐,
    (3) -페닐-C3-7시클로알킬,
    (4) -페닐-C2-7시클로헤테로알킬,
    (5) -페닐-헤테로아릴,
    (6) -페닐-페닐,
    (7) -헤테로아릴, 및
    (8) -C2-6알키닐-페닐
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 알키닐이 비치환되거나 또는 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, -NHC1-6알킬 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로헤테로알킬, 페닐 및 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R2가 할로겐으로부터 선택되고;
    R4가 수소이고;
    R5가 수소인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제2항에 있어서,
    T가 N이고;
    U가 -CR1-이고;
    V가 -CR2-이고;
    W가 -CR4-이고;
    X가 -O-이고;
    Y가
    (1) C3-7시클로알킬, 및
    (2) C2-10시클로헤테로알킬
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬이 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    Z가
    (1) -(CH2)nCO2H, 및
    (2) -(CH2)nOH
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2가 비치환되거나 또는 C1-6알킬 및 -OH로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
    R1이
    (1) -페닐-C2-7시클로헤테로알킬, 및
    (2) -페닐-페닐
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헤테로알킬 및 페닐이 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R2가 할로겐으로부터 선택되고;
    R4가 수소이고;
    R5가 수소인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서,
    Figure 112015058220614-pct00201

    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항에 있어서,
    T가 N이고;
    U가 -CR1-이고;
    V가 -CR2-이고;
    W가 -CR4-이고;
    X가 -O-이고;
    Y가 C2 - 10시클로헤테로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헤테로알킬이 비치환되거나 또는 Rb로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    Z가 -(CH2)nOH로부터 선택되고;
    R1이 독립적으로
    (1) -페닐-C2 - 10시클로헤테로알케닐,
    (2) -비페닐, 및
    (3) -페닐-헤테로아릴
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로헤테로알케닐, 페닐, 비페닐 및 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R2가 할로겐으로부터 선택되고;
    R4가 수소이고;
    R5가 수소인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제21항에 있어서,
    Figure 112013085254844-pct00199

    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 아래 화합물에서 선택되는 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 당뇨병 치료용 조성물.
    Figure 112016017791129-pct00202

    Figure 112016017791129-pct00203

    Figure 112016017791129-pct00204

    Figure 112016017791129-pct00205

    Figure 112016017791129-pct00206

    Figure 112016017791129-pct00207

    Figure 112016017791129-pct00208


    Figure 112016017791129-pct00210

    Figure 112016017791129-pct00211

    Figure 112016017791129-pct00212

    Figure 112016017791129-pct00213

    Figure 112016017791129-pct00214

    Figure 112016017791129-pct00215

    Figure 112016017791129-pct00216

    Figure 112016017791129-pct00217

    Figure 112016017791129-pct00218

    Figure 112016017791129-pct00219
    또는
    Figure 112016017791129-pct00220
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 제1항에 있어서, 각각의 Ra이 독립적으로
    (1) -(CH2)m-할로겐,
    (2) -(CH2)mOH,
    (3) -(CH2)m-N(Rj)2,
    (4) -(CH2)m-CN,
    (5) --(CH2)m-C1-6알킬,
    (6)--(CH2)m-OCF3,
    (7) -(CH2)mC(O)N(Rj)2,
    (8) -(CH2)mO-(CH2)m-C3-7시클로알킬,
    (9) -(CH2)mO-(CH2)m-C2-7시클로헤테로알킬,
    (10) --(CH2)m SO2C1-6알킬,
    (11) -(CH2)m SO2C2-7시클로헤테로알킬,
    (12) -(CH2)m SO2NHC1-6알킬,
    (13) -(CH2)m NHSO2-C1-6알킬,
    (14) -(CH2)m C(O)Rf,
    (15) -(CH2)m CO2H,
    (16) -(CH2)m CO2Rf,
    (17) -(CH2)mCF3, -O-(CH2)m-OC1-6알킬,
    (18) -(CH2)mSO2NHC3-7시클로알킬,
    (19) -(CH2)mN(Rj)-헤테로아릴,
    (20) -(CH2)mC3-7시클로알킬,
    (21) -(CH2)mC2-6시클로헤테로알케닐, 및
    (22) -(CH2)m헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-3OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, -(CH2)0-5OH, -CN, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)2, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2C1-6알킬, -SO2C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, 페닐, CH2페닐, 헤테로아릴 및 CH2헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제1항에 있어서, 각각의 Ra은 독립적으로
    (1) 할로겐,
    (2) -(CH2)mOH,
    (3) -N(Rj)2,
    (4) -CN,
    (5) -C1-6알킬,
    (6) -(CH2)mCF3,
    (7) -OCF3,
    (8) -(CH2)mC(O)N(Rj)2,
    (9) -(CH2)mOC1-6알킬,
    (10) -(CH2)mO-(CH2)m-C3-7시클로알킬,
    (11) -(CH2)mO-(CH2)m-C2-7시클로헤테로알킬,
    (12) -SO2C1-6알킬,
    (13) -SO2C2-7시클로헤테로알킬,
    (14) -SO2NHC1-6알킬,
    (15) -SO2NHC3-7시클로알킬,
    (16) -NHSO2-C1-6알킬,
    (17) -C(O)Rf,
    (18) -CO2H,
    (19) -CO2Rf, 및
    (20) -C3-7시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -OH, -C1-6알킬, -OC1-6알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 -C1-6알킬, 할로겐, -SO2C1-6알킬 및 -C3-7시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항에 있어서, 각각의 Ra은 독립적으로
    (1) -(CH2)m-할로겐,
    (2) -(CH2)mOH,
    (3) -(CH2)mCF3,
    (4) -O-(CH2)m-OC1-6알킬,
    (5) -(CH2)mSO2NHC3-7시클로알킬,
    (6) -(CH2)mN(Rj)-헤테로아릴,
    (7) -(CH2)mC3-7시클로알킬,
    (8) -(CH2)mC2-6시클로헤테로알케닐, 및
    (9) -(CH2)m헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 -C1-6알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알케닐 및 헤테로아릴은 옥소, -(CH2)0-5OH, -C1-6알킬, -CF3, 및 -C3-7시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제1항에 있어서, 각각의 Rb는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) -C1-6알킬,
    (3) -(CH2)t-할로겐,
    (4) -(CH2)s-OH,
    (5) -CO2H, 및
    (6) -CO2C1-6알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 CH2는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제1항에 있어서, 각각의 Rc는 독립적으로
    (1) 할로겐,
    (2) 옥소,
    (3) -OH,
    (4) -N(Re)2,
    (5) -CN,
    (6) -C1-6알킬,
    (7) -CF3,
    (8) -C1-6알킬-OH,
    (9) -OC1-6알킬,
    (10) -SC1-6알킬,
    (11) -C(O)Rf,
    (12) -C(O)N(Re)2,
    (13) -CO2H, 및
    (14) -CO2Rf,
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -N(Rh)2, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제1항에 있어서, 각각의 Rf 및 Ri는 독립적으로
    (1) C1-6알킬, 및
    (2) C3-7시클로헤테로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 시클로헤테로알킬은 비치환되거나 또는 옥소, -OH, -CN, -NH2, -C1-6알킬, -OC1-6알킬, 할로겐, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H 및 -CO2C1-6알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, C3-7시클로헤테로알킬은 모르폴린, 피롤리딘, 및 피페라진에서 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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