JP2006525298A - アゼチジンカルボキサミド誘導体及びcb1レセプター媒介障害の治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1及びR2は独立して、アリールから選択され、
R3は水素又はアルキルであり、
R1及びR2の少なくとも一方は、[-CH-O-]基への結合点に対してオルト位に非水素置換基を有する)。
炭素含有基、例えば
アルキル
アリール、アリールアルキル (例えば、置換及び非置換のフェニル、置換及び非置換のベンジル)
ハロアルキル (例えば、トリフルオロメチル)
アルコール (例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、(アリール)(ヒドロキシ)アルキル)
エーテル (例えば、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル)
アルデヒド (例えば、カルボキシアルデヒド(carboxaldehyde))
ケトン (例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル)
酸 (例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル)
酸誘導体、例えばエステル (例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル)
及びアミド (例えば、アミノカルボニル、モノ-又はジ-アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ-又はジ-アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル)
アミン (例えば、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-又はジ-アルキルアミノアルキル)
アジド
ニトリル (例えば、シアノ、シアノアルキル)
ニトロ
チオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホン
(例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル)
(例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、7-アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イソキノリル、ナフトリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル及びカルボリニル)
が挙げられ得る。
本明細書中で使用するように、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基を意味し、好ましくはフッ素基又は塩素基を意味する。
-(CHR9)n(CH2)mCR10R11R12
[式中、nは0又は1であり;
mは0、1、2又は3であり;
R9、R10、R11及びR12は、水素、アルキル(好ましくは低級アルキル)、ヒドロキシ、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ)、チオアルキル(好ましくはチオ低級アルキル)、アミノ、モノ-及びジ-アルキルアミノ(好ましくは低級アルキルアミノ)、アルコキシカルボニル(好ましくは低級アルコキシカルボニル)及びR13から選択され;
ここで、R13は、アルキル(好ましくは低級アルキル、好ましくはメチル)、ハロゲン(好ましくはフルオロ、クロロ及びブロモ)、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ、好ましくはメトキシ)、オキソ、アリール、へテロアリール及び非芳香族複素環から好ましくは選択される1又はそれ以上(好ましくは1又は2、好ましくは1)の基により任意に置換されていてもよい、アリール、へテロアリール及び非芳香族複素環から選択される]から選択される。
好ましくは、nは0である。
3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(エチル プロピオネート-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-チオフェン-2-イル エチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[エチル 4-(メチルチオ)ブチレート-2-イル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(シクロプロピルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,5-ジメチルフラン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(5-メチル-イソオキサゾル-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-ブロモチオフェン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(S)-sec-ブチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(チオフェン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-メトキシフェニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-フラニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(3-エトキシプロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-テトラヒドロフラニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(エキソ-2-ノルボルナニル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(1-フェニルプロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(S)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(n-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(n-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(エチル プロピオネート-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(エチル 3-フェニルプロピオネート-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(エチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-[(S)-α-メチル-ベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(2,2,4-トリメチルペント-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロペンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,2,4-トリメチルペント-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-アミル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(アリル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(アリル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-[(S)-α-メチルベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-(1-ピペリジニルオキソメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド、及び
3-[(R*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド。
3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-チオフェン-2-イル エチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(シクロプロピルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,5-ジメチルフラン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(5-メチル-イソオキサゾル-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-sec-ブチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-ブロモチオフェン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(チオフェン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-メトキシフェニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-フラニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(3-エトキシプロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-テトラヒドロフラニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(エキソ-2-ノルボルナニル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(1-フェニルプロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-α-メチルベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(n-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(エチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-[(S)-α-メチル-ベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(2,2,4-トリメチルペント-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロペンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,2,4-トリメチルペント-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-メチルブチ-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(アリル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(アリル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-[(S)-α-メチルベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-(1-ピペリジニルオキソメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[(R*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド。
本発明の更なる観点によれば、CB1レセプターによって媒介される障害の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用が提供される。
アッセイ手順
CB1レセプターへの結合
式Iの化合物の組換えヒトCB1レセプターへの結合は、インビトロで、Rinaldi-Carmonaら(Rinaldi-Carmona, M., Pialot, F., Congy, C., Redon, E., Barth, F., Bachy, A., Breliere, J. C., Soubre, P., LeFur, G., Life Sci. 1996, 58(15), 1239-1247)により記載された手順を参照して標準的な方法により決定した。組換えhCB1レセプターを発現するHEK293細胞から膜を調製した。結合アッセイは、[3H]-SR-141716A(1nM最終濃度)、膜及び試験化合物を含有する総量250μLで実施する。非特異的結合は、CP55,940(10μM)を使用して決定する。系列希釈は、DMSO中の10mM溶液としての試験化合物から出発して実施する。化合物は、10-10M〜10-5Mの濃度範囲にわたって試験する。Ki値は、Cheng-Prusoff式を使用してIC50値から算出する。
式(I)の化合物のインビボ活性を、雄性C57B1/6マウスにおいてΔ9-THC急性全身投与により誘導した歩行運動挙動の減少に拮抗する能力についてアッセイした。手順は以下のとおりであった。
食餌制限をしたListerフードを被せた雄性ラット(male food-deprived Lister-hooded rat)における食餌消費量を測定することによって摂食行動を調節する能力について式(I)の化合物のインビボ活性を以下のとおりアッセイした。
HPLC
LC(50/80)は、勾配条件下でXTERRA RP18(50mm×4.6mm)5μmカラムに通してサンプルを溶離することをいう。最初の溶離剤は、2mL/分の流速で、50%メタノール(ポンプA)及び50%の10mM酢酸アンモニウム水溶液(5%IPAを含有)(ポンプB)から構成される。1分後、勾配を、80%ポンプA及び20%ポンプBの終点まで5分間にわたってかける。80%ポンプA及び20%ポンプBを更に3分間アイソクラチックに(isocratically)維持する。UVピーク検出は、一般に、220nmの波長にて実行する。
プロトンnmrスペクトルを400MHz Bruker分光計で記録した。溶液を、代表的には、ジュウテロクロロホルム(CDCl3)中又はジュウテロ化ジメチルスルホキシド(d6-DMSO)中のいずれかで調製し、化学シフトは、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を参照して「d」で報告し、カップリング定数はHzで報告した。
陽イオン/陰イオン切替(Positive/Negative Ion switching)モード及び25Vのコーン電圧(cone voltage)で操作するElectroapray sourceを装備したWaters ZQ Mass Detecterでループ注入を介して質量スペクトルを獲得した。
1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)の製造
この物質は、Anderson及びLok(J. Org. Chem., 1972, 37, 3953;この開示は本明細書中に参考として援用する)の方法に従って製造した(m.p. 111〜112℃(lit. m.p. 113℃))。
ジエチルエーテル(500mL)中の2,4-ジクロロベンズアルデヒド(286ミリモル)の撹拌溶液に、0℃にて1時間にわたって、4-クロロフェニルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中1.0M、286ミリモル)を滴下して加えた。反応物が周囲温度まで温まるのを許し、これを3時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(500mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(2×500mL)で抽出し、抽出物を水及び塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮し。イソ-ヘキサン(500mL)を用いるすり砕くこと(trituration)により残留物を精製して、白色の固体として生成物を得た(60.0g、73%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 5.95 (1H, d, J 4.5Hz), 6.23 (1H, d, J 4.0Hz), 7.31 (2H, m), 7.37 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J 2.5, 8.5Hz), 7.55 (1H, d, J 2.0Hz), 7.66 (1H, d, J 8.5Hz)。
トルエン(700mL)中の2,4,4'-トリクロロベンズヒドロール(2)(174ミリモル)、p-トルエンスルホン酸(174ミリモル)及び1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(87ミリモル)の溶液を、ディーン-スターク条件下での還流にて30分間加熱した。溶液を冷却し、炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液、700mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、真空下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィー[SiO2;(10%酢酸エチル:イソヘキサン)]により残留物を精製して、黄色の油として生成物を得た(22.0g、50%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.78 (1H, t, J 6.5Hz), 2.84 (1H, t, J 6.5Hz), 3.23 (1H, t, J 6.5Hz), 3.31 (1H, t, J 6.5Hz), 4.18 (1H, m), 4.39 (1H, s), 5.71 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.24 (4H, m), 7.32 (2H, m), 7.37 (6H, m), 7.47 (1H, m), 7.57 (2H, m)。
ジクロロメタン(400mL)中の1-ベンズヒドリル-3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(3)(39ミリモル)の撹拌溶液に、0℃にて1-クロロエチルクロロホルメート(98ミリモル)を滴下して加え、反応混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、次いでメタノール(400mL)中に溶解し、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでメタノール(400mL)中に溶解し、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで酢酸エチル(400mL)で希釈し、水酸化ナトリウム(5N、400mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して、黄色の油を得た。残留物をシリカに通して濾過し、ジクロロメタンで、次いで[酢酸エチル:メタノール:水酸化アンモニウム(90:8:2)]で溶離して黄色の油を得た(8.0g、60%)。
NMR (400MHz, DMSO) δH 3.38 (4H, bd), 4.29 (1H, m), 5.68 (1H, s), 7.32 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.49 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.60 (2H, m)。
ジクロロメタン(10mL)中の3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(4)(3ミリモル)の撹拌溶液に、tert-ブチルイソシアネート(3ミリモル)及びトリエチルアミン(触媒量)を加え、反応混合物を3時間室温にて撹拌した。反応混合物を、事前に湿潤させた(CH2Cl2)SCX-2(2g)カートリッジに通してジクロロメタンで溶離して、白色の泡として所望の生成物を得た(424mg、33%)。
NMR (400MHz, DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.54 (1H, dd, J 4.5, 8.5Hz), 3.80 (1H, dd, J 6.5, 8.5Hz), 4.29 (1H, m), 5.62 (1H, s), 7.34 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.64 (1H, s)
LC(50/80) 97.5%, 7.59分
以下を見出した:C, 57.19; H, 5.30; N, 6.26, C16H14Cl3NOは以下を必要とする:C, 57.09; H, 5.25; N, 6.34%。
0℃のジクロロメタン(50mL)中のトリホスゲン(5.5ミリモル)の撹拌溶液に、ジクロロメタン(50ml)中の3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(4)(14.6ミリモル)及びピリジン(16.1ミリモル)の溶液を、1時間にわたって加えた。反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を、シリカに通して濾過することにより精製し、ジクロロメタンで溶離して暗橙色の油としてカルバモイルクロリド中間体を得た。ジクロロメタン中の「カルバモイルクロリド」(2.47ミリモル)、トリエチルアミン(2.47ミリモル)及び2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(4.94ミリモル)の溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、クロマトグラフィー[SiO2;(1:1酢酸エチル:イソヘキサン)]により精製して無色の油として生成物を得た(352mg、31%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.13 (6H, s), 3.56(1H, dd, J 4.5, 8.5Hz), 3.80 (1H, dd, J 6.5, 8.5Hz) 4.30 (1H, m), 4.89 (1H, t, J 6.0Hz), 5.48 (1H, s), 5.73 (1H, s), 7.34 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.61 (2H, m)
MS 457 [M+H]+
LC(50/80) 99.4%, 6.80分。
メタノール(400mL)中の2,4'-ジクロロベンゾフェノン(239ミリモル)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(119ミリモル)を、0℃にて、一部ずつ(portionwise)加えた。反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌し、次いで水でクエンチし、メタノールを減圧下で除去した。残留物を、ジクロロメタン(400mL)で希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して橙色の油として生成物を得た(47.1g、78%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 5.99 (1H, d, J 4.5Hz), 6.16 (1H, d, J 4.5Hz), 7.35 (7H, m), 7.66 (1H, m)。
トルエン(500mL)中の2,4'-ジクロロベンズヒドロール(7)(178ミリモル)、p-トルエンスルホン酸(198ミリモル)及び1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(99ミリモル)の溶液を、ディーン-スターク装置中での還流にて40分間加熱した。溶液を冷却し、炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液、700mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、真空下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィー[SiO2;(10%酢酸エチル:イソヘキサン)]により残留物を精製して、黄色の油として生成物を得た(17.8g、38%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.78 (1H, t, J 6.5Hz), 2.82 (1H, t, J 6.5Hz), 3.24 (1H, t, J 5.5Hz), 3.28 (1H, t, J 5.5Hz), 4.17 (1H, m), 4.39 (1H, s), 5.74 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.25 (4H, m), 7.32 (3H, m), 7.37 (8H, m), 7.57 (1H, m)。
ジクロロメタン(400mL)中の1-ベンズヒドリル-3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(8)(38ミリモル)の撹拌溶液に、1-クロロエチルクロロホルメート(94ミリモル)を0℃にて滴下して加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、次いでメタノール(400mL)中に溶解し、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を真空下にて減少させ、イソヘキサン(20mL)、ジイソプロピルエーテル(200mL)及びメタノール(30mL)で希釈した。撹拌の際、沈降物を生じた。濾過により、白色の固体として所望の生成物が得られた(10.1g、77%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.86 (2H, br d), 4.02 (2H, br d), 4.43 (1H, quintet, J 6.0Hz) 5.86 (1H, s), 7.37 (3H, m), 7.44 (4H, m), 7.61 (1H, m), 8.98 (2H, br d)。
ジクロロメタン(3mL)中の3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(9)(0.58ミリモル)、エチル2-イソシアナトプロピオネート(0.58ミリモル)及びMP-カーボネート(3.10ミリモル/g、1.74ミリモル)の溶液を、室温で一晩振盪した。反応混合物を、事前に湿潤させた(CH2Cl2)SCX-2(2g)カートリッジに通してジクロロメタンで溶離して、無色の粘性物質として所望の生成物を得た(72mg、28%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.16 (3H, t, J 7.0Hz), 1.22 (3H, d, J 7.5Hz), 3.60 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.87 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.05 (3H, m), 4.36 (1H, m), 5.78 (1H, s), 6.65 (1H, d, J 7.5Hz), 7.36 (3H, m), 7.41 (4H, m), 7.61 (1H, m)。
LC(80/20) 96.5%, 0.80分。
この物質は、化合物(10)のための方法に従って、対応する市販のイソシアネートから製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.21 (9H, s), 3.56 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.89 (1H, m), 4.27 (1H, m), 5.62 (1H, s), 5.76 (1H, m), 7.42 (6H, m), 7.61 (1H, m)
LC(80/20) 99.5%, 6.84分。
この物質は、化合物(10)のための方法に従って、対応する市販のイソシアネートから製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.87 (2H, t, J 7.0Hz), 3.18 (2H, m), 3.57 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.83 (1H, m), 3.91 (1H, m), 4.35 (1H, m), 5.77 (1H, s), 6.47 (1H, t, J 5.5Hz), 6.84 (1H, m), 6.94 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.36 (3H, m), 7.42 (4H, m), 7.60 (1H, m)。
LC(80/20) 98.5%, 1.07分。
この物質は、化合物(10)のための方法に従って、対応する市販のイソシアネートから製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.91 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.87 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.33 (1H, m), 5.76 (1H, s), 6.72 (1H, d, J 8.0Hz), 7.20 (3H, m), 7.26 (2H, m), 7.36 (3H, m), 7.42 (4H, m), 7.60 (1H, m)。
LC(80/20) 99.2%, 1.14分。
この物質は、化合物(10)のための方法に従って、対応する市販のイソシアネートから製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.16 (3H, t, J 7.5Hz), 1.87 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.46 (2H, m), 3.62 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.85-4.00 (2H, m), 4.06 (2H, m), 4.16 (1H, m), 4.37 (1H, m), 5.78 (1H, s), 6.64 (1H, m), 7.37 (3H, m), 7.47 (4H, m), 7.61 (1H, m)。
LC(80/20) 99.3%, 0.99分。
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(9)を標準的な方法により対応する遊離塩基に変換した。
0℃のジクロロメタン(50mL)中のトリホスゲン(6.6ミリモル)の撹拌溶液に、ジクロロメタン(50ml)中の「遊離塩基」(17.4ミリモル)及びピリジン(19.2ミリモル)の溶液を、1時間にわたって加えた。反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。混合物を、シリカに通して濾過することにより精製し、ジクロロメタンで溶離して暗橙色の油としてカルバモイルクロリドを得た(5.32g、83%)。これを直後に使用した。
ジクロロメタン中の「カルバモイルクロリド」(0.54ミリモル)、MP-カーボネート(3.10ミリモル/g、1.92ミリモル)及び(アミノメチル)シクロプロパン(0.81ミリモル)の溶液を室温にて一晩振盪した。反応混合物を、事前に湿潤させた(CH2Cl2)SCX-2(2g)カートリッジに通してジクロロメタンで溶離して、無色の粘性物質を得た(51mg、22%)。
MS 406 [M+H]+
LC(80/20) 98.9%, 0.91分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 484 [M+H]+
LC(80/20) 89.9%, 1.06分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 460 [M+H]+
LC(80/20) 91.6%, 1.17分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 500 [M+H]+
LC(80/20) 94.5%, 1.34分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 447 [M+H]+
LC(80/20) 97.0%, 0.75分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 408 [M+H]+
LC(80/20) 96.7%, 0.96分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 527 [M+H]+
LC(80/20) 90.0%, 1.38分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 408 [M+H]+
LC(80/20) 97.5%, 0.96分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 448 [M+H]+, 446
LC(80/20) 98.2%, 1.002分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 472 [M+H]+
LC(80/20) 97.2%, 1.11分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 432 [M+H]+
LC(80/20) 97.0%, 0.88分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 438 [M+H]+
LC(80/20) 99.5%, 0.847分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 436 [M+H]+
LC(80/20) 99.3%, 0.78分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 477 [M+H]+
LC(80/20) 97.7%, 0.68分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 446 [M+H]+
LC(80/20) 97.9%, 1.38分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 470 [M+H]+
LC(80/20) 89.7%, 1.33分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 456 [M+H]+
LC(80/20) 92.5%, 1.19分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 486 [M+H]+
LC(80/20) 93.6%, 1.17分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 423 [M+H]+
LC(80/20) 96.8%, 0.71分。
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
LC(80/20) 96.8%, 1.18分
MS 486 [M+H]+。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(45.0ミリモル)及び4,4'-ジクロロベンズヒドロール(90.0ミリモル)から、化合物(3)のために記載された手順を使用して製造した(8.6g、40%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.80 (2H, m), 3.25 (2H, m), 4.13 (1H, t, J 6.0Hz), 4.39 (1H, s), 5.50 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.25 (4H, m), 7.31-7.40 (12H, m)
LC(50/80) 99.7%, 3.18分。
ジクロロメタン(50mL)中の1-ベンズヒドリル-3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(35)(8.4ミリモル)の撹拌溶液に、0℃にて、1-クロロエチルクロロホルメート(16.9ミリモル)を滴下して加え、反応混合物を6時間還流にて撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、次いでメタノール(50mL)中に溶解し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空下で減少させ、ジエチルエーテル(100mL)を用いてすり砕いて(triturate)、所望の生成物を白色の固体として得た(2.16g、74%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.84 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.39(1H, quintet, J 6.5Hz), 5.65 (1H, s), 7.37 (4H, m), 7.44 (4H, m)。
LC(50/80) 98.8%, 4.32分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(5)について記載された手順を用いて製造した((53.0mg, 45%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.58 (2H, m), 3.83 (2H, m), 4.24 (1H, m), 5.61 (1H, s), 7.39 (8H, m)
LC(50/80) 99.0%, 6.84。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(5)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.847 (3H, t, J 7.0Hz), 1.20-1.37 (8H, br m), 2.93 (2H, q, J 6.5Hz), 3.56 (2H, m), 3.83 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.55 (1H, s), 6.28 (1H, t, J 5.5Hz), 7.39 (8H, m)。
LC(50/80) 97.6%, 8.21分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(5)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.58 (6H, br m), 1.86 (6H, m), 1.97 (3H, br s), 3.57 (2H, m), 3.83 (2H, m), 4.23 (1H, m), 5.53 (1H, s), 7.33-7.42 (8H, m)
LC(50/80) 98.0%, 8.95分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(5)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.97-1.26 (5H, br m), 1.49-1.72 (5H, br m), 3.57 (2H, m), 3.83 (2H, m), 4.27 (1H s), 6.05 (1H, m), 6.34-7.45 (8H, m)
LC(50/80) 97.2%, 7.67分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(5)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, DMSO) δH 2.26 (2H, s), 3.63 (1H, m), 3.89 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.30 (1H, m), 5.76 (1H, s), 7.01 (2H, m), 7.17 (1H, m), 7.38 (5H, m)
LC(50/80) 87.8%, 7.73分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(5)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.26 (3H, s), 3.63 (2H, m), 3.89 (2H, m), 4.11 (2H, m), 4.30 (1H, m), 5.76 (1H, s), 6.85 (1H, m), 7.10 (4H, m), 7.39 (8H, m)
LC(50/80) 94.4%, 7.77分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(5)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.67 (2H, m), 3.94 (2H, m), 4.19 (2H, m), 4.33 (1H, m), 5.58 (1H, s), 6.97 (1H, t, J, 6.0Hz), 7.30 (1H, m), 7.36-7.45 (9H, m), 7.57 (1H, m)
LC(50/80) 97.0%, 8.83分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(5)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.66 (2H, t, J 7.5Hz), 3.15 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.29 (1H, m), 5.55 (1H, s), 6.42 (1H, t, J 5.5Hz), 7.18 (3H, m), 7.27 (2H, m), 7.35-7.44 (8H, m)
LC(50/80) 90.2%, 7.56分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(5)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.64 (2H, m), 3.89 (2H, m), 4.14 (2H, m), 4.31 (1H, m), 5.56 (1H, s), 6.91 (1H, t, J 6.0Hz), 7.11 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.35-7.44 (8H, m)
LC(50/80) 96.9%, 7.48分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(5)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.30 (3H, d, J 7.5Hz), 3.63 (2H, m), 3.89 (2H, m), 4.30 (1H, m), 4.75 (1H, m ), 5.55 (1H, s), 6.71 (1H, d, J 8.0Hz), 7.18 (1H, m), 7.27 (4H, m), 7.39 (8H, m)
LC(50/80) 95.3%, 7.48分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(5)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.61 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.88 (2H, m), 4.08 (2H, m), 4.30 (1H, m), 5.56 (1H, s), 6.84 (3H, m), 7.14 (2H, m), 7.35-7.44 (8H, m)
LC(50/80) 94.9%, 7.30分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(5)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.31 (3H, d, J 7.0Hz), 3.62 (2H, m), 3.89 (2H, m), 4.30 (1H, m), 4.73 (1H, m), 5.55 (1H, s), 6.66 (1H, d, J 8.0Hz), 7.18 (1H, m), 7.28 (4H, m), 7.39 (8H, m)
LC(80/20) 96.8%, 1.25分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した(11.0mg, 10%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.10 (2H, m), 0.33 (2H, m), 0.85 (1H, m), 2.82 (2H, d, J 6.0Hz), 3.59 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.29 (1H, m), 5.55 (1H, s), 6.38 (1H, t, J 6.0Hz), 6.39 (7H, m)
LC(50/80) 99.5%, 6.83分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.67 (2H, m), 3.95 (2H, m), 4.31 (1H, m), 5.56 (1H, m), 5.95 (1H, d, J 9.0Hz), 7.19-7.43 (20H, m)
LC(50/80) 96.5%, 8.61分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 432 [M+H]+
LC(50/80) 96.6%, 6.70分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 446 [M+H]+
LC(50/80) 98.2%, 7.77分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 448 [M+H]+
LC(50/80) 96.2%, 8.02分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 448 [M+H]+
LC(50/80) 95.9%, 7.12分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 518 [M+H]+
LC(50/80) 98.4%, 7.43分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 484 [M+H]+
LC(50/80) 95.2%, 7.30分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 432 [M+H]+
LC(50/80) 97.1%, 6.70分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 486 [M+H]+
LC(50/80) 92.1%, 7.41分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 500 [M+H]+
LC(50/80) 95.8%, 7.82分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 531 [M+H]+
LC(50/80) 92.8%, 7.68分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 498 [M+H]+
LC(50/80) 98.1%, 8.26分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 448 [M+H]+
LC(50/80) 97.9%, 7.22分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 447 [M+H]+
LC(50/80) 89.7%, 6.38分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 498 [M+H]+
LC(50/80) 95.6%, 8.23分。
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.43 (2H, m), 1.65-1.80 (8H, m), 1.94 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.27 (1H, m), 5.77 (1H, d, J 6.5Hz), 7.35-7.43 (6H, m)
LC(50/80) 97.0%, 8.99分。
この物質は、2.2'-ジクロロベンゾフェノンから、化合物(7)について記載した手順を用いて製造した(8.96g, 89%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 6.09 (1H, d, J 5.5Hz), 6.62 (1H, d, J 5.0Hz), 7.27-7.44 (8H, m)
LC(50/80) 99.0%, 4.08分。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(13.5ミリモル)及び4,4'-ジクロロベンズヒドロール(27.0ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を使用して製造した。
この物質は、化合物(67)(12.7ミリモル)から、化合物(9)について記載した手順を用いて製造した(1.58g, 48%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.84-3.94 (2H, br m), 4.05-4.15 (2H, br m), 4.49 (1H, q, J 6.0Hz), 6.10 (1H, s), 7.32-7.44 (7H, m), 7.50 (2H, m), 9.12 (1H, br s)。
ジクロロメタン(3mL)中の3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)(0.29ミリモル)、tert-ブチルイソシアネート(0.29ミリモル)及びトリエチルアミン(0.58ミリモル)の溶液を、室温にて一晩振盪し、水でクエンチし、PTFE相分離機カートリッジに通して濾過し、真空下で減少させて、無色の粘性物質を得た(52mg, 44%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.65 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.31 (1H, m), 5.43 (1H, s), 7.38 (6H, m), 7.48 (2H, m)
LC(50/80) 98.8%, 6.53分。
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.00 (2H, d, J 6.5Hz), 3.65 (3H, m), 3.92 (2H, m), 4.34 (1H, m), 6.03 (2H, m), 7.38 (6H, m), 7.48 (2H, m)
LC(50/80) 98.9%, 5.76分。
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載の手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.45 (1H, q, J 7.0Hz), 3.65 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.35 (1H, m), 5.98 (2H, d, J 8.0Hz), 6.06 (1H, s), 7.38 (6H, m), 7.47 (2H, m)
LC(50/80) 97.9%, 6.24分。
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.79 (2H, t, J 7.5Hz), 1.38 (2H, q, J 7.0Hz), 2.90 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.36 (1H, m), 6.06 (1H, s), 6.28 (1H, m), 7.38 (6H, m), 7.47 (2H, m)
LC(50/80) 99.4%, 5.82分。
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.58 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.37 (1H, m), 5.02 (2H, m), 5.76 (1H, m), 6.07 (1H, m), 6.49 (1H, t, J 5.5Hz), 7.38 (6H, m), 7.49 (2H, m)
LC(50/80) 95.9%, 5.59分。
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.85 (3H, t, J 7.5Hz), 1.23 (2H, m), 1.31 (2H, m), 2.93 (1H, q, J 7.0Hz), 3.66 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.35 (1H, m), 6.05 (1H, s), 6.24 (1H, t, J 5.5Hz), 7.38 (6H, m), 7.47 (2H, m)
LC(50/80) 98.6%, 6.53分。
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.31 (2H, m), 1.44 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.73 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.80 (1H, m), 3.93 (2H, m), 4.35 (1H, m), 6.06 (1H, s), 6.11 (1H, m), 7.38 (6H, m), 7.48 (2H, m)
LC(50/80) 99.7%, 6.60分。
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.12 (5H, m), 1.60 (5H, m), 3.64 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.32 (1H, m), 6.05 (2H, m), 7.37 (6H, m), 7.46 (2H, m)
LC(50/80) 98.7%, 7.06
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.70 (2H, t, J 7.5Hz), 3.15 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.36 (1H, m), 6.06 (1H, s), 6.40 (1H, t, J 5.5Hz), 7.17 (3H, m), 7.26 (2H, m), 7.38 (6H, m), 7.48 (2H, m)
LC(50/80) 98.7%, 7.00分。
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載の手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.58 (7H, br m), 1.85 (7H, br m), 1.97 (3H, br m), 3.63 (2H, m), 3.91 (2H, m), 4.31 (1H, m), 5.51 (1H, s), 6.06 (1H, s), 7.38 (6H, m), 7.47 (2H, m)
LC(50/80) 97.6%, 8.27分。
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載した手順を用いて製造した(77.7mg, 80%)。
MS 518 [M+H]+
LC(50/80) 88.3%, 6.81分。
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載した手順を用いて製造した。
MS 525 [M+H]+
LC(50/80) 92.0%, 8.26分。
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載した手順を用いて製造した。
MS 446 [M+H]+
LC(50/80) 95.5%, 7.30分。
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載した手順を用いて製造した。
MS 448 [M+H]+
LC(50/80) 97.9%, 7.53分。
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載した手順を用いて製造した。
MS 498 [M+H]+
LC(50/80) 93.2%, 7.74分。
この物質は、4,4'-ジブロモベンゾフェノンから、化合物(7)について記載した手順を用いて製造した(9.67g, 96%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 5.68 (1H, d, J 4.0Hz), 6.06 (1H, d, J 4.0Hz), 7.31 (4H, m), 7.48 (4H, m)
LC(50/80) 99.7%, 6.29分。
この物質は、4,4'-ジブロモベンズヒドロール(84)から、化合物(8)について記載した手順を用いて製造した(6.15g, 66%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.80 (2H, m), 3.25 (2H, m), 4.14 (1H, t, J 6.0Hz), 4.41 (1H, s), 5.47 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.25 (8H, m), 7.38 (4H, m), 7.52 (4H, m)
LC(50/80) 97.7%, 4.01分。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(85)から、化合物(9)について記載した手順を用いて製造した(1.15mg, 30%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.85 (2H, br s), 4.02 (2H, br s), 4.38 (1H, q, J 5.5Hz), 5.61 (1H, s), 7.31 (4H, m), 7.56 (4H, m), 8.71 (2H, br d)。
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した(92.0mg, 80%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.58 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.21 (1H, m), 5.51 (1H, s), 5.61 (1H, s), 7.30 (4H, m), 7.54 (4H, m)
LC(50/80) 93.6%, 7.41分。
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.00 (6H, d, J 6.5Hz), 3.56 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.84 (2H, m), 4.27 (1H, m), 5.51 (1H, s), 6.00 (1H, m), 7.30 (4H, m), 7.55 (4H, m)
LC(50/80) 97.5%, 7.15分。
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.78 (3H, t, J 7.5Hz), 0.97 (3H, d, J 6.5Hz), 1.33 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.51 (1H, s), 5.96 (1H, d, J 8.5Hz), 7.30 (4H, m), 7.54 (4H, m)
LC(50/80) 98.6%, 7.41分。
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.79 (3H, t, J 7.0Hz), 1.35 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.51 (1H, s), 6.25 (1H, t, J 6.0Hz) 7.30 (4H, m), 7.54 (4H, m)
LC(50/80) 97.0%, 7.12分。
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.84 (3H, t, J 7.0Hz), 1.23 (2H, m), 1.32 (2H, m), 2.93 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.51 (1H, s), 6.22 (1H, t. J 6.0Hz), 7.30 (4H, m), 7.55 (4H, m)
LC(50/80) 98.0%, 7.42分。
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.32 (2H, m), 1.44 (2H, m), 1.59(2H, m), 1.73(2H, m), 3.60 (2H, m), 3.83 (3H, m), 4.27 (1H, m), 5.50 (1H, s), 6.09 (1H, m), 7.30 (4H, m), 7.55 (4H, m)
LC(50/80) 97.6%, 7.69分。
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.12 (5H, m), 1.55 (1H, br m), 1.67 (4H, br m), 3.56 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.51 (1H, s), 6.00 (1H, m), 7.30 (4H, m), 7.54 (4H, m)
LC(50/80) 99.8%, 7.93分。
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.66 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.29 (1H, m), 5.51 (1H, s), 6.37 (1H, m), 7.18 (3H, m), 7.29 (6H, m), 7.55 (4H, m)
LC(50/80) 98.9%, 7.91分。
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.95 (1H, m), 1.58 (6H, m), 1.85 (6H, m), 1.97 (3H, m), 3.57 (2H, m), 3.81 (2H, m), 4.23 (1H, m), 5.50 (2H, m), 7.31 (4H, m), 7.55 (4H, m)
LC(50/80) 98.0%, 9.44分。
マグネシウムの削り屑(turnings)(4.21g, 170ミリモル)を窒素下で10分間撹拌した。撹拌を中止し、乾燥THF(160mL)中の2-ブロモベンゾトリフルオリド(36.37g, 160ミリモル)の溶液を、マグネシウムの削り屑がちょうど覆われるまで、滴下漏斗により加えた。局所的な濁りが観察されるまで反応混合物を温風ガンで加熱した。この時点で撹拌を開始し、その後、氷水浴の断続的使用、及び残りの2-ブロモベンゾトリフルオリド溶液の添加速度を変えることにより反応速度を制御した。完全な添加の後、混合物を1時間撹拌し、次いで〜0.9M溶液として使用した。
MS 269 [M-OH]+
LC(50/80) 97.6%, 5.47分。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(40.1ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4-クロロベンズヒドロール(96)(80.2ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した(13.5g, 66%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.74 (1H, br t), 2.86 (1H, br t), 3.20 (1H, br t), 3.29(1H, br t), 4.15 (1H, q, J 6.0Hz), 4.39 (1H, s), 5.71 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.26 (6H, m), 7.38 (6H, m), 7.54 (1H, m), 7.70 (3H, m)。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(97)(25.6ミリモル)から、化合物(9)について記載した手順を用いて製造した(8.2g, 85%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.78 (1H, m), 3.97 (3H, m), 4.89 (1H, q, J6.0Hz), 5.85 (1H, s), 7.33 (2H, m), 7.44 (2H, m), 7.59 (1H, m), 7.76 (3H, m), 8.97 (1H, bs)。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)(1.32ミリモル)及びtert-ブチルイソシアネート(1.32ミリモル)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した(474mg, 81%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.51 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.84 (2H, m), 4.25 (1H, m), 5.62 (1H, s), 5.73 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 98.6%, 6.93分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.79 (3H, t, J 7.5Hz), 1.33 (2H, m), 3.52 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.30 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 96.7% 6.46分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.00 (6H, d, J 6.5Hz), 3.54 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.02 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.79 (3H, m)
LC(50/80) 98.2%, 6.22分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.84 (3H, t, J 7.5Hz), 1.23 (2H, m), 1.32 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.29 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.13 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(50/80) 98.0%, 7.02分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.78 (3H, m), 0.97 (3H, d, J 6.0Hz), 1.33(2H, m), 3.53 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.74 (1H, s), 5.97 (1H, br d), 7.31 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 98.0%, 6.87分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.14 (3H, t, J 7.0Hz), 2.38 (2H, t, J 7.0Hz), 3.54 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.04 (2H, q, J 7.0Hz), 4.30 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.37 (1H, br s), 7.31 (2H, m), 4.24 (2H, m), 5.57 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 95.0%, 6.40分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.88 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.84 (2H, m), 4.26 (2H, m), 5.73 (1H, s), 6.75 (1H, m), 7.23 (7H, m), 7.44 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 96.0%, 7.40分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.951 (3H, t, J 7.0Hz), 2.96 (2H, m), 3.53 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.86 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.25 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(80/20) 90.6%, 0.77分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.58 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.89 (2H, m), 4.32 (1H, m), 4.73 (1H, m), 6.67 (1H, m), 7.31 (6H, m), 7.42 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.79 (3H, m)
LC(80/20) 96.0%, 1.09分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.92 (9H, s), 1.24 (6H, s), 1.64 (2H, s), 3.52 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.83 (2H, m), 4.25 (1H, m), 5.73 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(80/20) 97.2%, 1.75分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.31 (2H, m), 1.44 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.73 (2H, m), 3.54 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.83 (3H, m), 4.28(1H, m), 5.73 (1H, s), 6.07 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(80/20) 99.5%, 1.03分。
この物質は、3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(9)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
MS 464 [M+H]+
LC(80/20) 97.9%, 1.80分。
この物質は、3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(9)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
MS 422 [M+H]+
LC(50/80) 99.6%, 1.15分。
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(60ミリモル)及び4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(54ミリモル)から、化合物(96)について記載した手順を用いて製造した(12.3g, 74%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 5.99 (1H, br d), 6.33 (1H, d, J 4.5Hz), 7.27 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.57 (2H, m), 7.71 (1H, m)。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(23.0ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモベンズヒドロール(112)(34.0ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した(8.84g, 67%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.76 (1H, t, J 6.5Hz), 2.87 (1H, t, J 6.5Hz), 3.23 (1H, br t), 3.29 (1H, br t), 4.15 (1H, q), 4.39 (1H, s), 5.70 (1H, s), 7.17 (2H, m), 7.25 (6H, m), 7.37 (6H, m), 7.59 (2H, m), 7.73 (1H, m)。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(113)(15ミリモル)から、化合物(9)について記載した手順を用いて製造した(2.26g, 51%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.78 (1H, br s), 3.96 (3H, br d), 4.42 (1H, m), 5.83 (1H, s), 7.33 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.70 (3H, m)
LC(50/80) 99.7%, 4.67分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(114)及びtert-ブチルイソシアネート(4.54ミリモル)から、化合物(5)について記載した手順を用いて製造した(1.33g, 58%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.58 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.88 (2H, m), 4.26 (1H, m), 5.98 (1H, s), 7.18 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.61 (2H, m), 7.78 (3H, m)
LC(50/80) 99.0%, 7.15分。
以下を見出した: C, 52.29; H, 4.61; N, 5.63, C22H23BrF4N2O2は以下を必要とする: C, 52.50; H, 4.61; N, 5.56%。
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(32ミリモル)及び4-(メチルチオ)ベンズアルデヒド(30ミリモル)から、化合物(96)について記載した手順を用いて製造した(9.4g, 100%)。
NMR (400MHz, CDCl3) δH 6.26 (1H, s), 7.21 (2H, m), 7.28 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.64 (2H, m)。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(15ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドロール(116)(30ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した(4.68g, 60%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.42 (3H, s), 2.75 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.29 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.38 (1H, s), 5.66 (1H, s), 7.21 (10H, m), 7.37 (4H, m), 7.51 (1H, m), 7.70 (3H, m)。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(117)(8.7ミリモル)から、化合物(9)について記載した手順を用いて製造した(2.29g, 68%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.89 (4H, br m), 4.41 (1H, m), 5.80 (1H, s), 7.24 (4H, s), 7.57 (1H, m), 7.75 (3H, m), 9.30 (2H, br s)
LC(50/80) 94.5%, 3.55分。
この物質は、3-[2-トリフルオロメチル-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(118)(1.28ミリモル)、tert-ブチルイソシアネート(1.28ミリモル)及びmp-カーボネート(2.62ミリモル/g, 3.85ミリモル)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した(433mg, 75%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 2.44 (3H, s), 3.53 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.83 (2H, m), 4.22(1H, m), 5.68(1H, s), 7.22 (4H, m), 7.54 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(50/80) 98.0%, 7.00分。
この物質は、3-[2-トリフルオロメチル-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(118)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.00 (6H, d, J 6.5Hz), 2.44 (3H, s), 3.54 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.27 (1H, m), 5.69 (1H, s), 6.02 (1H, m), 7.22 (4H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(50/80) 99.0%, 6.36分。
この物質は、3-[2-トリフルオロメチル-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(118)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.78 (3H, t, J 7.0Hz), 0.97 (3H, d, J 7.5Hz), 1.32 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.45 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.27(1H, m), 5.70 (1H, s), 5.96 (1H, s), 7.22 (4H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(50/80) 98.0%, 6.84分。
この物質は、3-[2-トリフルオロメチル-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(118)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.44 (3H, s), 3.60 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.90 (2H, m), 4.15 (2H, m), 4.31(1H, m), 5.70 (1H, s), 6.87 (1H, m), 7.24 (8H, m), 7.55 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 96.1%, 7.17分。
この物質は、4-クロロフェニルマグネシウムブロミド(28.6ミリモル)及び4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(26.0ミリモル)から、化合物(2)について記載した手順を用いて製造した(6.04g, 76%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 6.00 (1H, br d), 6.33 (1H, d, J 4.5Hz), 7.26 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.57 (2H, m), 7.12 (1H, m)。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(9.8ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドロール(123)(19.7ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した(2.31g, 45%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.76 (1H, t, J 6.5Hz), 2.86 (1H, t, J 6.5Hz), 3.23 (1H, t, J 6.5Hz), 3.30 (1H, t, J 6.5Hz), 4.16 (1H, m), 4.40 (1H, s), 5.70 (1H, s), 7.17 (2H, m), 7.26 (6H, m), 7.37 (6H, m), 7.60 (2H, m), 7.75(1H, m) 。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(124)(3.8ミリモル)から、化合物(9)について記載した手順を用いて製造した(1.45g, 97%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.31 (1H, br s), 3.78 (1H, br s), 3.96 (3H, br d), 4.40 (1H, m), 5.83 (1H, s), 7.32 (2H, m), 7.45 (2H, m), 7.70 (3H, m), 8.97 (2H, br d)
LC(50/80) 99.7%, 4.67分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(125)(0.25ミリモル)、tert-ブチルイソシアネート(0.25ミリモル)及びMP-カーボネート(2.62ミリモル/g, 0.76ミリモル)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した(72.4mg, 63%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.21 (9H, s), 3.52 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.84 (2H, m), 4.25 (1H, m), 5.71 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.62 (2H, m), 7.77(1H, m)
LC(50/80) 95.0%, 7.35分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズ-ヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(125)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.00 (6H, d, J 6.5Hz), 3.51 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.83(2H, m), 4.28 (1H, m), 5.72 (1H, s), 6.02 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.64 (2H, m), 7.79 (1H, m)
LC(50/80) 99.0%, 6.84分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(125)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.78 (3H, t, J 7.5Hz), 0.97 (3H, d, J 6.5Hz), 1.33 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.53 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.30 (1H, m), 5.73 (1H, s), 5.96 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.43 (2H, m), 7.62 (2H, m), 7.78 (1H, m)
LC(50/80) 99.0%, 7.29分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズ-ヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(125)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.12 (5H, m), 1.53 (1H, m), 1.66 (4H, m), 3.52 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.83 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.71 (1H, s), 6.01 (1H, m), 7.31 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.62 (2H, m), 7.70 (1H, m)
LC(50/80) 99.9%, 7.77分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズ-ヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(125)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.58 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.91 (2H, m), 4.16 (2H, m), 4.32 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.87 (1H, m), 6.12 (3H, m), 7.30 (4H, m), 7.43 (2H, m), 7.62 (2H, m), 7.85 (1H, m)
LC(50/80) 94.0%, 7.49分。
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(16ミリモル)及びベンズアルデヒド(15ミリモル)から、化合物(96)について記載した手順を用いて製造した(3.7g, 98%)。
NMR (400MHz, CDCl3) δH 6.31 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.36 (5H, m), 7.53 (1H, m), 7.65 (2H, m)。
この物質は、1-ベンズヒドロール-3-アゼチジノール(1)(7.5ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドロール(131)(15ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した(1.81g, 51%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.75 (1H, br t), 2.85 (1H, br t), 3.21 (1H, br t), 3.27 (1H, br t), 4.15 (1H, m), 4.38 (1H, s), 5.71 (1H, s), 7.12-7.40 (12H, m), 7.49-7.72 (7H, m)。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(132)(3.8ミリモル)から、化合物(9)について記載した手順を用いて製造した(0.70g, 60%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.89 (4H, br m), 4.41 (1H, m), 5.80 (1H, s), 7.29 (3H, m), 7.35 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (3H, m), 9.30 (2H, br s)
LC(50/80) 96.6%, 1.60分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(133)(0.33ミリモル)、tert-ブチルイソシアネート(0.33ミリモル)及びMP-カーボネート(2.62ミリモル/g, 0.98ミリモル)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した(99.5mg, 75%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.54 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.84 (2H, m), 4.23 (1H, m), 5.63 (1H, s), 7.29 (3H, m), 7.35 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(50/80) 93.0%, 6.24分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(133)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.00 (6H, d, J 6.5Hz), 3.55 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.74 (1H, s), 7.32 (5H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(50/80) 91.0%, 5.51分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(133)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.782 (3H, m), 0.972 (3H, d, J 6.0Hz), 1.33 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.74 (1H, s), 7.32 (5H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(50/80) 94.0%, 6.04分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(133)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.12 (5H, m), 1.55 (1H, m), 1.67 (4H, m), 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.22 (1H, m), 5.74 (1H, s), 7.32 (5H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(50/80) 96.0%, 6.79分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(133)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.59 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.91 (2H, m), 4.15 (2H, m), 4.31 (1H, m), 5.75 (1H, s), 6.87 (1H, m), 7.21 (3H, m), 7.32 (6H, m), 7.55 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 95.5%, 6.45分。
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(16ミリモル)及び4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(15ミリモル)から、化合物(96)について記載した手順を用いて製造した(5.24g, 100%)。
NMR (400MHz, CDCl3) δH 6.31 (1H, s), 7.17 (2H, m), 7.39 (3H, m), 7.57 (2H, m), 7.68 (1H, m)
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(7.5ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(139)(15ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した(2.65g, 63%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.75 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.30 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.39 (1H, s), 5.76 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.25 (3H, m), 7.37 (8H, m), 7.52 (1H, m), 7.72 (3H, m)
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(140)(4.8ミリモル)から、化合物(9)について記載した手順を用いて製造した(1.32g, 65%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.89 (4H, br m), 4.41 (1H, m), 5.80 (1H, s), 7.24 (4H, s), 7.57 (1H, m), 7.75 (3H, m), 9.30 (2H, br s)
LC(50/80) 93.5%, 4.63分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロ-メトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(141)(0.234ミリモル)、tert-ブチルイソシアネート(0.234ミリモル)及びMP-カーボネート(2.62ミリモル/g, 0.702ミリモル)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した(78.7mg, 69%)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.53 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.25 (1H, m), 5.68 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 98.0%, 7.31分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロ-メトキシ)ベンジルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(141)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.00 (6H, d, J 6.5Hz), 3.53 (1H, m), 3.67 (2H, m), 3.86 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.78 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 95.0%, 6.85分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロ-メトキシ)ベンジルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(141)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.79 (3H, m), 0.97 (3H, m), 1.34 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.86 (2H, m), 4.30 (1H, m), 5.79 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 99.0%, 7.18分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロ-メトキシ)ベンジルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(141)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.92 (2H, m), 4.16 (2H, m), 4.30 (1H, m), 5.80 (1H, s), 6.87 (1H, m), 7.21 (3H, m), 7.28 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.43 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.76 (3H, m)
LC(50/80) 99.0%, 7.76分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)(0.55ミリモル)及び1-アダマンチルイソシアネート(0.55ミリモル)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した(229mg, 83%)。
MS 519 [M+H]+
LC(50/80) 99.6%, 8.45分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)(0.55ミリモル)及びシクロヘキシルイソシアネート(0.55ミリモル)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した(146mg, 59%)。
MS 467 [M+H]+
LC(50/80) 99.8%, 7.32分。
化合物(98)を、ジクロロメタンと0.5N水酸化ナトリウムとの間で分配することにより対応する遊離塩基に変換した。
0℃の乾燥ジクロロメタン(5mL)中のトリホスゲン(187mg, 0.63ミリモル)の撹拌溶液に、乾燥ジクロロメタン(10mL)中の化合物(31)(1.66ミリモル)の遊離塩基の溶液を、40分にわたって一部ずつ加えた。20分後、反応混合物の5mLアリコートをトリエチルアミン(230μL)及びtert-アミルアミン(66μL)に素早く加え、得られた混合物を周囲温度にて72時間振盪した。反応混合物を0.2N塩酸で洗浄し、有機物をSCX-2(2g)カートリッジに充填し、次いでEtOAcに続いてMeOHで溶離した。合わせた有機物を真空下で濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2;酢酸エチル:イソ-ヘキサン(30:70→50:50)]により精製して所望の生成物を橙色の油として得た(30mg, 12%)。
MS 455 [M+H]+
LC(50/80) 92.3%, 7.22分。
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(16ミリモル)及びp-トルアルデヒド(1.82mL, 15ミリモル)から、化合物(96)について記載された手順を用いて製造した(4.28g, 100%)。
LC(50/80) 97.1%, 4.76分。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(7.5ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドロール(149)(15ミリモル)から、化合物(3)について記載された手順を用いて製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2;酢酸エチル−イソ-ヘキサン(5:95)]により黄色の粘性物質が得られた(4.41g)。これを更に精製することなく次工程で使用した。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンジルオキシ]アゼチジン(150)(7.5ミリモル)から、化合物(9)について記載された手順を用いて製造した。DIPE-MeOHからの結晶化により白色の固体として生成物を得た(1.39g, 54%)。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(151)(0.56ミリモル)及び1-アダマンチルイソシアネート(0.56ミリモル)から、化合物(10)について記載された手順を用いて製造した。所望の生成物を白色の泡として得た(264mg, 94%)。
NMR
LC(50/80) 98.1%, 8.20分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(151)(0.56ミリモル)及びtert-ブチルイソシアネート(0.56ミリモル)から、化合物(10)について記載された手順を用いて製造した。所望の生成物を無色のガラス体(引掻きにより白色の固体が得られる)として得た(232mg, 98%)。
MS 420 [M+H]+
LC(50/80) 98.7%, 6.54分。
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(151)(0.56ミリモル)及びシクロヘキシルイソシアネート(0.56ミリモル)から、化合物(10)について記載された手順を用いて製造した。所望の生成物を白色の泡として得た(230mg, 91%)。
MS 447 [M+H]+
LC(50/80) 99.9%, 7.11分。
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(16ミリモル)及びp-アニスアルデヒド(1.86mL, 15ミリモル)から、化合物(96)について記載された手順を用いて製造した(4.34g, 100%)。
LC(50/80) 97.2%, 3.62分。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(7.5ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドロール(155)(15ミリモル)から、化合物(3)について記載された手順を用いて製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2;酢酸エチル−イソ-ヘキサン(10:90→20:80)]により淡い黄色の粘性物質が得られた(2.73g)。これを、更に精製することなく次工程で使用した。
対応するヒドロクロリド塩は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンジルオキシ]アゼチジン(156)(7.5ミリモル)から、化合物(9)について記載された手順を用いて製造した。不純物の存在のため、塩を水性塩基と有機溶媒との間で分配し、有機相を乾燥し(MgSO4)、蒸発させて所望の生成物を無色の油として得た(730mg, 29%)。
無水DCM(4mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(157)(100mg, 0.30ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(3.01ミリモル/g;100mg, 0.30ミリモル)及び1-アダマンチルイソシアネート(55mg, 0.30ミリモル)を加えた。得られた混合物を、周囲温度にて5時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(1g)カートリッジに注いだ。DCM(6mL)に続いてDCM-MeOH(6mL)で溶離し、次いで真空下で溶媒を除去して所望の生成物を白色の泡として得た(140mg, 92%)。
MS 515 [M+H]+
LC(50/80) 97.9%, 7.86分。
無水DCM(4mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(157)(100mg, 0.30ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(3.01ミリモル/g;100mg, 0.30ミリモル)及びtert-ブチルイソシアネート(35μL, 0.30ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて5時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(1g)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(6mL)に続いてDCM-MeOH(6mL)で溶離し、次いで蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2;酢酸エチル−イソ-ヘキサン(35:65→50:50)]による精製によって、無色のガラス体として所望の生成物を得た(90mg, 70%)。
MS 437 [M+H]+
LC(50/80) 99.5%, 6.12分。
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(16ミリモル)及び4-フルオロベンズアルデヒド(1.64mL, 15ミリモル)から、化合物(96)について記載した手順を用いて製造した(4.27g, 100%)。
LC(50/80) 99.3%, 4.37分。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(7.5ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドロール(160)(15ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した。塩基性の水性仕上げ(basic aqueous workup)の後、粗製生成物を更に精製することなく次工程で使用した。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンジルオキシ]アゼチジン(161)(7.5ミリモル)から、化合物(9)について記載した手順を用いて製造した。DIPE-MeOHからの結晶化により、白色の固体として生成物を得た(1.49g, 55%)。
LC(50/80) 99.6%, 2.30分。
無水DCM(5mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(162)(200mg, 0.55ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(3.01ミリモル/g;550mg, 1.65ミリモル)及び1-アダマンチルイソシアネート(101mg, 0.55ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(1g)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(16mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を白色の泡として得た(257mg, 92%)。
MS 503 [M+H]+
LC(50/80) 99.3%, 7.89分。
無水DCM(5mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(162)(200mg, 0.55ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(3.01ミリモル/g; 550mg, 1.65ミリモル)及びtert-ブチルイソシアネート(65μL, 0.55ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(1g)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(16mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を無色のガラス体として得た(204mg, 87%)。
MS 425 [M+H]+
LC(50/80) 98.0%, 6.14分。
無水DCM(5mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(162)(200mg, 0.55ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(3.01ミリモル/g; 550mg, 1.65ミリモル)及びシクロヘキシルイソシアネート(72μL, 0.55ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(1g)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(16mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を無色のガラス体として得た(194mg, 78%)。
MS 451 [M+H]+
LC(50/80) 99.8%, 6.82分。
無水DCM(3mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)(100mg, 0.28ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(3.01ミリモル/g; 275mg, 0.84ミリモル)及びアリルイソシアネート(25μL, 0.28ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(1g)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(18mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を得た(72mg, 61%)。
MS 425 [M+H]+
LC(50/80) 98.1%, 6.25分。
無水DCM(5mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(118)(100mg, 0.26ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(3.10ミリモル/g; 250mg, 0.84ミリモル)及び1-アダマンチルイソシアネート(47mg, 0.26ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(1g)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(18mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を白色の結晶固体として得た(70mg, 51%)。
MS 531 [M+H]+
LC(50/80) 93.3%, 8.56分。
無水DCM(5mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(118)(100mg, 0.26ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(3.10ミリモル/g; 250mg, 0.84ミリモル)及びシクロヘキシルイソシアネート(33μL, 0.26ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(1g)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(18mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を白色の結晶固体として得た(65mg, 52%)。
MS 479 [M+H]+
LC(50/80) 96.8%, 7.46分。
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(14.5ミリモル)及び4-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド(2.68g, 13.8ミリモル)から、化合物(96)について記載した手順を用いて製造した。生成物を琥珀色の粘性物質として得た(4.95g, 100%)。
LC(80/20) 98.9%, 0.46分。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(6.9ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズヒドロール(169)(13.8ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した。塩基性の水性仕上げの後、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2;酢酸エチル−イソ-ヘキサン(30:70→80:20)]により部分精製してオフホワイトの泡を得た(1.69g)。これを更に精製することなく次工程において直接使用した。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(170)(6.9ミリモル)から、化合物(4)について記載した手順を用いて製造した。塩基性の水性仕上げの後、フラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2;酢酸エチル−メタノール(90:10)→酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム(90:10:5)]による精製によって淡い黄色の油として所望の生成物を得た(234mg, 2工程にわたって9%)。
MS 386 [M+H]+
LC(50/80) 89.8%, 6.49分。
無水DCM(7mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(171)(222mg, 0.58ミリモル)の溶液に、モレキュラーシーブ及びtert-ブチルイソシアネート(68μL, 0.58ミリモル)を加えた。周囲温度にて16時間の振盪後、混合物をDCM湿潤SCX-2カートリッジ(2g)に注いだ。DCM(24mL)での溶離及び蒸発により所望の生成物を淡い黄色の固体として得た(188mg, 67%)。
MS 485 [M+H]+
LC(50/80) 97.6%, 4.16分。
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(16ミリモル)及び4-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(2.09mL, 15ミリモル)から、化合物(96)について記載した手順を用いて製造した。生成物を琥珀色の粘性物質として得た(3.05g, 64%)。
LC(80/20) 97.6%, 0.59分。
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(1.12g, 4.7ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドロール(173)(3.0g, 9.4ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した。塩基性の水性仕上げの後、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2;酢酸エチル−イソ-ヘキサン(10:90→15:85)]により部分精製して琥珀色の粘性物質を得た(2.83g)。これを更に精製することなく次工程で直接使用した。
氷水浴中で冷却したDCM(40mL)中の1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロ-メトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(174)(前工程から2.73g−推定4.7ミリモル)の撹拌溶液に、1-クロロエチルクロロホルメート(1mL, 9.4ミリモル)を加えた。1時間後、混合物が周囲温度にまで温まるのを許した。更に5.5時間後、混合物を減圧下で濃縮し、メタノール(40mL)を加え、この混合物を16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでイソ-ヘキサン(4mL)−DIPE(30mL)−MeOH(2mL)に溶解した。撹拌の際、沈降物を生成した。混合物を氷水浴中で15分間冷却した。濾過及び氷冷DIPE−イソ-ヘキサン(1:1)での洗浄により白色の固体として所望の生成物を得た(920mg, 2工程にわたって48%)。
MS 374 [M+H]+
LC(50/80) 98.5%, 3.54分。
無水DCM(4mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(175)(100mg, 0.24ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(2.62ミリモル/g; 280mg, 0.72ミリモル)、モレキュラーシーブ及びtert-ブチルイソシアネート(29μL, 0.24ミリモル)を加えた。周囲温度にて2時間の振盪後、混合物をDCM湿潤SCX-2カートリッジ(2g)に注いだ。DCM(20mL)での溶離及び蒸発により所望の生成物を得た(90mg, 78%)。
MS 473 [M+H]+
LC(50/80) 96.5%, 6.34分。
無水DCM(4mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(175)(100mg, 0.24ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(2.62ミリモル/g; 280mg, 0.72ミリモル)、モレキュラーシーブ及びsec-ブチルイソシアネート(29μL, 0.24ミリモル)を加えた。周囲温度にて2時間の振盪後、混合物をDCM湿潤SCX-2カートリッジ(2g)に注いだ。DCM(20mL)での溶離及び蒸発により所望の生成物を得た(81mg, 70%)。
MS 473 [M+H]+
LC(50/80) 99.8%, 6.17分。
無水DCM(4mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(175)(100mg, 0.24ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(2.62ミリモル/g; 280mg, 0.72ミリモル)、モレキュラーシーブ及びイソ-プロピルイソシアネート(25μL, 0.24ミリモル)を加えた。周囲温度にて2時間の振盪後、混合物をDCM湿潤SCX-2カートリッジ(2g)に注いだ。DCM(20mL)での溶離及び蒸発により所望の生成物を得た(74mg, 66%)。
MS 459 [M+H]+
LC(50/80) 99.8%, 5.79分。
無水DCM(4mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(175)(100mg, 0.24ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(2.62ミリモル/g; 280mg, 0.72ミリモル)、モレキュラーシーブ及びシクロヘキシルイソシアネート(32μL, 0.24ミリモル)を加えた。周囲温度にて2時間の振盪後、混合物をDCM湿潤SCX-2カートリッジ(2g)に注いだ。DCM(20mL)での溶離及び蒸発により所望の生成物を得た(91mg, 75%)。
MS 499 [M+H]+
LC(50/80) 97.0%, 5.63分。
無水DCM(4mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(175)(100mg, 0.24ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(2.62ミリモル/g; 280mg, 0.72ミリモル)、モレキュラーシーブ及びアリルイソシアネート(22μL, 0.24ミリモル)を加えた。周囲温度にて2時間の振盪後、混合物をDCM湿潤SCX-2カートリッジ(2g)に注いだ。DCM(20mL)での溶離及び蒸発により所望の生成物を得た(68mg, 61%)。
MS 457 [M+H]+
LC(50/80) 100.0%, 6.90分。
無水DCM(4mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(162)(150mg, 0.42ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(2.62ミリモル/g; 475mg, 1.26ミリモル)、モレキュラーシーブ及びsec-ブチルイソシアネート(49μL, 0.42ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(1g)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(24mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を無色の粘性物質として得た(135mg, 77%)。
MS 425 [M+H]+
LC(50/80) 99.0%, 6.21分。
無水DCM(4mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(162)(150mg, 0.42ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(2.62ミリモル/g; 475mg, 1.26ミリモル)、モレキュラーシーブ及びイソ-プロピルイソシアネート(42μL, 0.42ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(1g)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(24mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を無色のガラス体(引掻きにより白色の固体が得られる)として得た(126mg, 74%)。
MS 411 [M+H]+
LC(50/80) 98.9%, 5.77分。
無水DCM(4mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(162)(150mg, 0.42ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(2.62ミリモル/g; 475mg, 1.26ミリモル)、モレキュラーシーブ及び(S)-α-メチルベンジルイソシアネート(60μL, 0.42ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(1g)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(24mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を無色のガラス体(引掻きにより白色の固体が得られる)として得た(136mg, 69%)。
MS 473 [M+H]+
LC(50/80) 99.0%, 6.93分。
及び
実施例137.3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(185)
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(115)(106mg, 0.21ミリモル)、ジグリム(1mL)、4M K2CO3(0.2mL)、トルエン(1mL)、(R/S)-BINAP(12.1mg)、ヘルマン触媒[CAS: 172418-32-5](7.0mg)、Mo(CO)6(26.0mg)及びピペリジン(27μL)の混合物を、マイクロウェーブ反応器中で撹拌しながら照射した。15分間150℃の温度での反応を維持するように出力を適用し、変化させた。この後、反応物が冷めるのを許し、次いでこれを濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2;酢酸エチル−イソ-ヘキサン(30:70→70:30)]による精製によって、3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-(1-ピペリジニルオキソメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(184)を淡い黄色の固体として得(13.2mg, 12%)
MS 536 [M+H]+
LC 69.3%, 5.69分、
そして3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(185)を淡い黄色の粘性物質として得た(16.2mg, 18%)。
MS 425 [M+H]+
LC 61.9%, 6.08分。
及び
実施例139.3-[(R*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(187)
ラセミ化合物3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(99)を、各単一エナンチオマー形態が顕著に富化されたサンプルに分離した。このように、ラセミ混合物のサンプル(300mg)を6mLのIPA−ヘキサン(10:90)ミックス中に溶解した。この混合物を、ガードカラム(50mm×21mm ID)[溶離剤:IPA−ヘキサン(10:90);流量:10mL/分;波長:235nm]を取り付けたDaicel Chiralpak(登録商標) AD(商標)キラルHPLCカラム(250mm×21mm ID)に繰り返し注入した(11×500μL)。合わせた第1溶離エナンチオマー(任意にS*未知の絶対立体化学とする)画分を蒸発させて、3-[(S*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(186)を白色の固体として得た(103.5mg, 37.6%)。
MS 441 [M+H]+
LC(50/80) 98.8%, 7.08分。
LC [CHIRAL AD;IPA−ヘキサン(10:90)] 97.3%, 7.90分; 100% ee。
MS 441 [M+H]+
LC(50/80) 98.7%, 7.06分。
LC [CHIRAL AD;IPA−ヘキサン(5:95)] 88.5%, 16.46分; 9.2%, 14.27分; 81% ee。
実施例139の化合物187はまた、実施例154及び155に記載したプロトコルを用いて製造することができる。これらの実施例は、本実施例の化合物の出発物質に関連する出発物質の分割(resolution)のためのプロトコルを記載する。これらのプロトコルの使用により、本実施例の化合物の純粋エナンチオマー形態が生じ得る。
LC-(CHIRAL AD;ヘキサン:2-プロパノール, 90:10) 8.20分で91.65%、7.36分で6.0% (87.6% ee)。
LC(50/80) 3.43分で99.86%。
MS 441 [M+H]+
LC(80/20 アイソクラチック) 99.6%, 1.02分。
LC(CHIRAL AD;ヘキサン:2-プロパノール, 90:10) 7.42分で0.33%、8.28分で97.63% (99.32% ee)。
及び
実施例141.3-[(R*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(189)
ラセミ化合物3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(172)を各単一エナンチオマー形態が顕著に富化されたサンプルに分離した。このように、ラセミ混合物のサンプル(87mg)を800μLのIPA−ヘキサン(25:75)ミックス中に溶解した。この混合物を、ガードカラム(50mm×21mm ID)[溶離剤:IPA−ヘキサン(25:75);流量:15mL/分;波長:235nm]を取り付けたDaicel Chiralpak(登録商標) AD(商標)キラルHPLCカラム(250mm×21mm ID)に繰り返し注入した(5×50μL)。合わせた第1溶離エナンチオマー(任意にS*未知の絶対立体化学とする)画分を蒸発させて、3-[(S*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)-アゼチジン-1-カルボキサミドを白色の固体として得た。
MS 485 [M+H]+
LC(50/80) 99.9%, 3.97分。
LC [CHIRAL AD;IPA−ヘキサン(30:70)] 97.1%, 7.59分; 100% ee。
MS 485 [M+H]+
LC(50/80) 99.6%, 4.02分。
LC [CHIRAL AD;IPA−ヘキサン(30:70)] 81.8%, 11.6分; 11.1%, 7.74分; 76% ee。
3-[(4-ヨード)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシアゼチジン(190)は、化合物4について記載したものと同様な手順を用いて製造した。
νmax(拡散反射率、KBr)/cm-1;3451, 2922, 2464, 1906, 1579, 1484, 1451, 1383, 1356, 1313, 1167, 1128, 1059, 1038, 1006, 950, 892, 876, 822, 795, 770, 662, 635, 626, 599, 486, 469。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.17 (1H, s), 3.77 (1H, q, J 5.6Hz), 4.00-3.90 (3H, m), 4.39 (1H, pent, J 6.3Hz), 5.80 (1H, s), 7.11 (2H, d, J 8.1Hz), 7.58 (1H, t, J 7.1Hz), 7.78-.769 (5H, m), 9.12-8.98 (2H, br s)。
3-[(4-ヨード)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(191)は、化合物5について記載したものと同様な手順を用いて製造した。
MS 533 [M+H]+
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.52 (1H, dd, J 9.0, 4.5Hz), 3.64 (1H, dd, J 8.8, 4.3Hz), 3.81 (1H, dd, J 8.8, 6.6Hz), 3.87 (1H, dd, J 8.8, 6.5Hz), 4.26-4.20 (1H, m), 5.65 (1H, s), 5.69 (1H, s), 7.09 (2H, d, J 8.4Hz), 7.56 (1H, dt, J 8.2, 2.1Hz), 7.77-7.71 (5H, m)。
一酸化炭素を、トルエン(6mL)中のヨウ化アリール(191)(100mg, 0.19ミリモル)、酢酸パラジウム(4mg, 0.019ミリモル)、トリフェニルホスフィン(10mg, 0.38ミリモル)、テトラエチルアンモニウムクロリド(31mg, 0.19ミリモル)及び炭酸カリウム(261mg, 1.9ミリモル)の溶液に20分間通過させた。アンモニウムクロリド(41mg, 0.76ミリモル)を加え、管を密閉し、110℃に17時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固形物を濾過し、有機相を水(20mL)及び塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、粗製生成物を得た。分取HPLCによる精製によって標記化合物(192)を白色の固体として得た(7.7mg, 9%収率)。
MS 450 [M+H]+
LC(50/80) 99.3%, 3.52分。
テトラヒドロフラン(10mL)中のヨウ化アリール(191)(100mg, 0.19ミリモル)、2-チオフェンボロン酸(48mg, 0.38ミリモル)、酢酸パラジウム(4mg, 0.019ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(10mg, 0.38ミリモル)の溶液に、重炭酸ナトリウム(10mL, 飽和水溶液)を加えた。反応混合物を還流(65℃)に4時間加熱し、冷却し、濾過し、水(20mL)と酢酸エチル(20mL)との間で分配させた。有機相を分離し、塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、粗製生成物を褐色の油として得た。シリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/イソ-ヘキサン溶離剤)による精製によって、標記化合物(193)を褐色の固体として得た(67.2mg, 73%収率)。
MS 489 [M+H]+
LC(50/80) 94.1%, 7.99分。
テトラヒドロフラン(10mL)中のヨウ化アリール(191)(100mg, 0.19ミリモル)、ピリジン-3-ボロン酸1,3-プロパンジオールサイクリックエステル(61mg, 0.38ミリモル)、酢酸パラジウム(4mg, 0.019ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(10mg, 0.38ミリモル)の溶液に、重炭酸ナトリウム(10mL、飽和水溶液)を加えた。反応混合物を還流(65℃)に4時間加熱し、冷却し、濾過し、水(20mL)と酢酸エチル(20mL)との間で分配させた。有機相を分離し、塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、粗製生成物を黄色の油として得た。シリカゲルクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/イソ-ヘキサン溶離剤)に続く分取HPLCによる精製によって、標記化合物(194)を無色の粘性物質として得た(7.7mg, 8.5%収率)。
MS 484 [M+H]+
LC(50/80) 99.2%, 6.01分。
3-[4-(クロロメチル)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(195)は、化合物5について記載したものと同様の手順を用いて製造した。
MS 455/457 [M+H]+
NMR (400MHz, CDCL3) δH 1.31 (9H, s), 3.74 (1H, dd, J 8.8, 4.8Hz), 3.90-3.82 (3H, m), 3.99 (1H, dd, J 7.8, 6.5Hz), 4.32-4.26 (1H, m), 4.55 (2H, s), 5.78 (1H, s), 7.35-7.29 (4H, m), 7.42 (1H, t, J 7.8Hz), 7.56 (1H, t, J 7.2Hz), 7.68-7.63 (2H, t, J 11.2, 7.8Hz)。
ベンジルクロリド(195)(40mg, 0.088ミリモル)及びモルホリン(3mL, 31ミリモル)を50℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却し、過剰のアミンを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水酸化ナトリウム(1M)との間で分配させた。有機相を水(2×20mL)及び塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗製生成物を得た。SCX-2カートリッジによる精製によって標記化合物(196)を白色の固体として得た(31mg, 70%収率)。
MS 506 [M+H]+
LC(50/80) 96.9%, 6.24分。
ベンジルクロリド(195)(34mg, 0.075ミリモル)及びシクロプロピルメチルアミン(1mL, 12ミリモル)を50℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却し、過剰のアミンを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水酸化ナトリウム(1M)との間で分配させた。有機相を水(2×20mL)及び塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物を得た。SCX-2カートリッジによる精製によって標記化合物(197)を無色の粘性物質として得た(36mg, 98%収率)。
MS 490 [M+H]+
LC(50/80) 94.7%, 4.24分。
3-[(4-ブロモ)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシアゼチジン(198)のヒドロクロリド塩は、化合物4について記載したものと同様の手順を用いて製造した。
化合物(198)(9.15g, 21.65ミリモル)を水(100mL)に溶解し、溶液を5Nの水酸化ナトリウム水溶液(6mL)で塩基性化した。懸濁液をジクロロメタン(100mL+50mL)で抽出し、抽出物を水(100mL)で洗浄し、真空下で濃縮して遊離塩基(198)を黄色の油として得た(8.55g, 102%)。
MS 386/388 [M+H]+
νmax(拡散反射率、KBr)/cm-1;3450, 2923, 2630, 2462, 1904, 1574, 1487, 1451, 1384, 1356, 1312, 1251, 1166, 1127, 1072, 1038, 1024, 1010, 960, 893, 876, 821, 797, 771, 662, 636, 626, 598, 490, 470。
3-[(4-ブロモ)フェニル-(2-トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-tert-ブチル-アゼチジン-1-カルボキサミド(199)は、化合物5について記載したものと同様の手順を用いて製造した。
MS 485/487 [M+H]+
νmax(拡散反射率、KBr)/cm-1;3316, 3066, 2967, 1643, 1536, 1311, 1121, 1036, 1010, 960, 849, 800, 768, 658, 635, 560, 485。
エチレングリコールジメチルエーテル(1.17mL)、エタノール(0.33mL)及び炭酸ナトリウム(2M水溶液、0.5mL)中の化合物[3-[(4-ブロモ)フェニル-(2-トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-tert-ブチル-アゼチジン-1-カルボキサミド](199)(0.12g, 0.25ミリモル)及びピリジン-4-イルボロン酸(0.039g, 0.31ミリモル)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.009g)を加えた。得られた混合物を125℃にて5分間、マイクロウェーブ反応器中で加熱した。反応混合物が室温まで冷めるのを許し、これを水中に注いだ。混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤として70%酢酸エチル/イソ-ヘキサン〜100%酢酸エチル)による精製によって、標記化合物(200)を白色の固体として得た(0.087g)。
MS 484 [M+H]+
LC(50/80) 88.24%, 6.91分。
エチレングリコールジメチルエーテル(1.17mL)、エタノール(0.33mL)及び炭酸ナトリウム(2M水溶液、0.5mL)中の化合物(199)(0.10g, 0.20ミリモル)及び2,4-ジ(tert-ブトキシ)ピリミド-5-イルボロン酸(0.039g, 0.31ミリモル)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.007g)を加えた。得られた混合物を125℃にて5分間、マイクロウェーブ反応器中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水中に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤として70%酢酸エチル/イソ-ヘキサン〜100%酢酸エチル)による精製によって、純粋でない残留物を得た。この残留物を更に2回、1回目は2%メタノール/酢酸エチル中で、2回目は酢酸エチル中でカラム(シリカゲル)に付し、標記化合物(201)をオフホワイトの固体として得た(0.031g)。
MS 517 [M+H]+ 515 [M-H]-
νmax(拡散反射率、KBr)/cm-1;2964, 1670, 1516, 1312, 1160, 1122, 769, 662, 545。
エチレングリコールジメチルエーテル(1.17mL)、エタノール(0.33mL)及び炭酸ナトリウム(2M水溶液、0.5mL)中の化合物(199)(0.10g, 0.20ミリモル)及びスチリルボロン酸(0.039g, 0.31ミリモル)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.007g)を加えた。得られた混合物を125℃にて5分間、マイクロウェーブ反応器中で加熱した。反応混合物が室温まで冷めるのを許し、これを水中に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤として70%酢酸エチル/イソ-ヘキサン)による精製によって純粋でない残留物を得た。この残留物を、分取HPLCを用いて更に精製して、標記化合物(202)をオフホワイトの固体として得た(0.037g)。
MS 509 [M+H]+ 507 [M-H]-
LC(50/80) 98.7% 8.48分。
3-[(2-(トリフルオロメチル)フェニル-4'-(メトキシカルボニル)フェニル]メトキシ-N-tert-ブチル-アゼチジン-1-カルボキサミド(203)は、化合物(5)についての方法に従って製造した。
MS 465 [M+H]+
νmax(拡散反射率、KBr)/cm-1;3320, 2958, 1724, 1651, 1537, 1435, 1393, 1364, 1314, 1281, 1218, 1163, 1123, 1037, 1020, 910, 770, 734, 660。
室温の1,4-ジオキサン(5mL)中の(203)(0.3g, 0.64ミリモル)の撹拌溶液に水を、混合物が濁るまで加えた。次いで、水酸化リチウム一水和物(0.054g, 1.28ミリモル)を一度に加え、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製残留物を水に溶解し、希塩酸を滴下して加えることによりpH4.0に酸性化した。次いで、溶液をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を真空オーブン(40℃)中で一晩乾燥して、標記化合物(204)を白色の粉体として得た(0.21g)。
MS 451 [M+H]+
NMR (400MHz, CDCL3) δH 1.31 (9H, s), 3.75 (1H, dd, J 8.3, 4.7Hz), 3.92-3.86 (3H, m), 4.02 (1H, dd, J 8.2, 6.6Hz), 4.34-4.28 (1H, m), 5.84 (1H, s), 7.43 (2H, d, J 8.5Hz), 7.60-7.51 (2H, m), 7.69 (1H, d, J 7.9Hz), 8.03 (2H, d, J 8.5Hz)。
室温のDMF(5mL)中の(204)(0.2g, 0.44ミリモル)の撹拌溶液にカルボニルジイミダゾール(0.144g, 0.88ミリモル)を加え、反応物を1時間撹拌した。ジメチルアミンヒドロクロリド(0.040g, 0.49ミリモル)及びトリエチルアミン(0.068mL, 0.049ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて3時間撹拌し、次いで50℃に18時間温めた。混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を真空オーブン(40℃)中で一晩乾燥して、標記化合物(205)を白色の泡として得た(0.196g)。
MS 518 [M+H]+及び516 [M-H]-
LC(50/80) 99.0%, 3.82分。
遊離塩基として及び油としての化合物(198)(8.42g, 21.80ミリモル)を2-プロパノール(30mL)に溶解し、この溶液を、60℃の2-プロパノール(30mL)中のL-酒石酸(3.27g, 21.79ミリモル)の溶液に加え、2-プロパノール(20mL)でライン洗浄をした。溶液が<30℃に冷まるのを許し、得られた油状懸濁液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、75℃に加熱し、1時間にわたって冷めるのを許し、最終的に0℃に1時間冷却した。結晶を集め、酢酸エチルで洗浄し、一晩風乾して、(S)-エナンチオマー(206)(5.044g, 43%)をL-タルトレートとして得た。
LC(CHIRAL AD;ヘキサン:2-プロパノール, 98:2) 35.5分で90.3%及び41.11分で8.9%(tert-ブチル尿素(207)としての分取誘導体化後)。
LC(CHIRAL AD;ヘキサン:2-プロパノール, 90:10) 8.31分で4.3%及び8.99分で95.1%(91.4% ee)(tert-ブチル尿素(209)としての分取誘導体化後)。
化合物(208)(3.172g, 8.21ミリモル)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却し、目盛り付きピペットから滴下したtert-ブチルイソシアネート(1.04mL, 0.90g, 9.1ミリモル)で処理した。溶液を0℃にて2.5時間撹拌し、真空下で濃縮して、標記化合物(209)を膨張性の泡として得た。溶離剤ジクロロメタン〜酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより生成物を精製した(3.71g, 93%)。
MS 485/487 [M+H]+
LC(CHIRAL AD, 90/10) 8.25分で1.7%及び9.09分で95.8% (96.55% ee)。
νmax(拡散反射率、KBr)/cm-1;3316, 3066, 2967, 1643, 1536, 1311, 1121, 1036, 1010, 960, 849, 800, 768, 658, 635, 560, 485。
LC(50/80) 99.7%, 7.2分。
3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(211)は、実施例146で化合物196について記載した手順を用い、化合物195及びN-メチルピペラジンから出発して製造した。SCX-2カートリッジに通して精製することにより、標記化合物を白色の固体として得た(32mg, 67%収率)。
ビスフマレート塩がフマル酸及び化合物(イソ-プロピルアルコールから沈殿した(24.3g, 28%収率)。
MS 519 [M+H]+
LC(50/80) 86.0%, 4.34分。
Claims (30)
- R1及びR2が独立して単環式芳香族基から選択される請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が独立してフェニルから選択される請求項1又は2に記載の化合物。
- R1及びR2が独立して式:
の基から選択される請求項1、2又は3に記載の化合物。 - R1とR2が異なる請求項1、2、3又は4に記載の化合物。
- R4、R5及びR6が独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択される請求項4又は5に記載の化合物。
- R4、R5及びR6が独立して、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル及びアルキルスルホニル(ここで、アルキル基は低級アルキルから選択される)から選択される請求項4又は5に記載の化合物。
- R4、R5及びR6が独立して、トリフルオロメチル及びジフルオロメトキシから選択される請求項4又は5に記載の化合物。
- R4、R5及びR6の1つ又は2つが水素である請求項4又は5に記載の化合物。
- R14がHから選択される請求項4又は5に記載の化合物。
- R15及びR16が独立してアルキルから選択される請求項4又は5に記載の化合物。
- R15及びR16が独立して低級アルキルから選択される請求項4又は5に記載の化合物。
- R3がアルキルから選択される請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が第三ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びイソプロピルから選択される請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が
-(CHR9)n(CH2)mCR10R11R12
[式中、nは0又は1であり;
mは0、1、2又は3であり;
R9、R10、R11及びR12は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、アミノ、モノ-及びジ-アルキルアミノ、アルコキシカルボニル及びR13から選択され;
ここで、R13は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、オキソ、アリール、へテロアリール及び非芳香族複素環から選択される1又はそれ以上の基により任意に置換されていてもよい、アリール、へテロアリール及び非芳香族複素環から選択される]
から選択される請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。 - mが0又は1である請求項15に記載の化合物。
- nが0である請求項15に記載の化合物。
- R3がシクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル及びアダマンチルから選択される請求項13に記載の化合物。
- 化合物が
3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-チオフェン-2-イル エチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(シクロプロピルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,5-ジメチルフラン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(5-メチル-イソオキサゾル-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-sec-ブチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-ブロモチオフェン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(S)-sec-ブチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(チオフェン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-メトキシフェニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-フラニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(3-エトキシプロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-テトラヒドロフラニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(エキソ-2-ノルボルナニル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(1-フェニルプロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-α-メチルベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(S)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(n-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(エチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-[(S)-α-メチル-ベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(2,2,4-トリメチルペント-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロペンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,2,4-トリメチルペント-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-メチルブト-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-アミル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(アリル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(アリル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-[(S)-α-メチルベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-(1-ピペリジニルオキソメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド、及び
3-[(S*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド。
から選択される請求項1に記載の化合物。 - 治療に使用するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- CB1レセプターにより媒介される障害の治療のための医薬の製造における請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 治療を必要とする被検体に、請求項1〜19のいずれか1項に規定される式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効用量を投与することを含むCB1レセプターによって媒介される障害の治療方法。
- 式(I)の化合物が経口医薬中にある請求項22に記載の使用又は方法。
- 障害が、精神病、記憶欠損、認知障害、注意欠陥障害、偏頭痛、ニューロパシー、神経炎症性障害、脳血管傷害、頭部外傷、不安障害、鬱、ストレス、癲癇、痴呆、失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ツレット症候群、虚血、疼痛、パーキンソン病、精神分裂病、物質乱用障害、禁煙、ニコチン依存症の治療及び/又はニコチン禁断症状の治療、胃腸障害、過剰の食物摂取に伴う摂食障害及びインスリン非依存性真性糖尿病から選択される請求項21又は22に記載の使用又は方法。
- 物質乱用障害がニコチン、アルコール及び/又はオピエートの乱用である請求項24に記載の使用又は方法。
- 摂食障害が肥満である請求項24に記載の使用又は方法。
- 障害がパーキンソン病である請求項24に記載の使用又は方法。
- 禁煙のための請求項24に記載の使用又は方法。
- 胃腸障害のための請求項24に記載の使用又は方法。
- 障害が、精神病、精神分裂病、認知障害、注意欠陥障害、禁煙、胃腸障害、過剰の食物摂取に伴う摂食障害及びインスリン非依存性真性糖尿病から選択される請求項24に記載の使用又は方法。
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