CN1802350A - 氮杂环丁烷羧酰胺衍生物以及它们在治疗cb1受体介导的病症中的应用 - Google Patents
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Abstract
式(I)的化合物以及它们在治疗中的应用,尤其是用于治疗CB1受体介导的病症,如肥胖症,式中,R1和R2独立选自芳基;R3是氢或烷基;或其药学上可接受的盐或前药,其中,R1和R2中至少有一个在其与[-CH-O-]基团连接点的邻位上有一个非氢取代基。
Description
本发明主要涉及氮杂环丁烷-1-羧酰胺在治疗由大麻素CB1受体介导的病症中的应用,具体涉及肥胖症和其它与过量食物摄入有关的进食障碍疾患。
已知肥胖症是一种受环境因素影响的疾病过程,除了常规的节食和运动的减重法,它还需要药物治疗(S.Parker,″Obesity:Trends and Treatments″,ScripReports,PJB Publications Ltd,1996)。
某人是否过重或肥胖通常是根据他们的体重指数(BMI)来判断的,BMI是用体重(kg)除以身高的平方(m2)来计算的。因此,BMI的单位是kg/m2,并可计算出BMI范围与每十年最低死亡率之间的关系。过重被定义为BMI在25-30kg/m2,肥胖被定义为BMI大于30kg/m2。这种定义的问题在于,它未考虑肌肉重量与脂肪(脂肪组织)的比例。为解决这一问题,还可根据身体脂肪的含量来定义肥胖:男性大于25%、女性大于30%分别被定义为肥胖。
随着BMI的增加,各种独立于其它危险因素的病因造成死亡的风险都上升了。肥胖带来的最常见的疾病是心血管疾病(尤其是高血压)、糖尿病(肥胖加重了糖尿病的发展)、胆囊病(尤其是癌症)以及生殖疾病。研究显示,即便体重的轻微减少都会显著降低患冠心病的风险。
市售的作为抗肥胖药物的化合物包括奥利司他(Reductil)和西布曲明。奥利司他(一种脂肪酶抑制剂)直接抑制脂肪吸收,它有可能产生高发生率的令人不愉快的(尽管是相对无害的)副作用,例如腹泻。西布曲明(一种5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂的混合物)在一些患者中会升高血压和加快心率。据报道,5-羟色胺释放/再摄取抑制剂芬氟拉明(Pondimin)和右芬氟拉明(ReduxTM)可在较长时间(6个月以上)减少食物摄取并减轻体重。然而,在报道了使用这些药物与心血管异常有关的初步证据之后,这两种产品都被撤回了。因此,需要开发出比较安全的治疗肥胖的药物。
现在已有大量临床前数据和临床数据支持使用CB1受体拮抗剂/反激动剂来治疗肥胖。
5000多年以来,大麻(Cannabis sativa)制品被用于医疗和娱乐目的。大麻的主要精神活性成分是Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC),这是从这种植物中分离的60多种与大麻素有关的化合物中的一种。已经证实Δ9-THC通过促进与大麻素(CB)受体的相互作用发挥作用。迄今为止已经鉴定了两种大麻素受体亚型(CB1和CB2)。CB1受体亚型主要存在于中枢神经系统,并有少量存在于外周神经系统和各种外周器官中。CB2受体亚型主要存在于淋巴组织和细胞中。迄今已经鉴定了三种与CB1和CB2受体反应的内源激动剂(内大麻素(endocannabinoid))(anandamide、2-花生四烯酰甘油(2-arachidonyl glycerol)和noladin ether)。
遗传肥胖的大鼠和小鼠在与摄食行为有关的脑区域内有显著升高的内大麻素水平(Di Marzo等,2001 Nature 410:822-825)。此外,在对正常的瘦型动物禁食后观察到内大麻素水平升高(Kirkham等,Briti sh Journal of Pharmacology2002,136(4)550-557)。外部施用内大麻素导致与用Δ9-THC治疗相同的生理效果,包括刺激食欲(Jamshida 等,British Journal of Pharmacology2001,134:1151-1154)、痛觉缺失、运动减退(hypolocomotion)、低体温和发僵。
CB1(CB1 -/-)和CB2(CB2 -/-)受体敲除小鼠被用于阐述这两种大麻素受体亚型的具体作用。此外,对于Δ9-THC等作为这两种受体激动剂的配体,这些小鼠能够识别哪种受体亚型介导特定的生理反应。CB1 -/-(而不是CB2 -/-)小鼠可抵抗Δ9-THC之类激动剂的行为效应。CB1 -/-动物还显示可抵抗与长期高脂饮食有关的体重增加和急性食物缺乏造成的食欲刺激作用。
这些发现清楚说明了内源和外源大麻素受体激动剂在通过选择性活化CB1受体亚型来增加食物摄取和体重中的作用。
大麻素受体配体的治疗潜能已被广泛回顾(Exp.Opin.Ther.Pat.1998,8,301-313;Exp.Opin.Ther.Pat.2000,10,1529-1538;Trendsin Pharm.Sci.2000,21,218-224;Exp.Opin.Ther.Pat.2002,12(10),1475-1489)。
已知至少一种作为CB1受体拮抗剂/反激动剂的化合物(SR-141716A)在临床试验中被用于治疗肥胖症。
WO 00/15609、WO01/64632、WO 01/64633和WO 01/64634揭示了作为CB1受体拮抗剂的氮杂环丁烷衍生物。WO02/28346揭示了作为CB1受体拮抗剂的氮杂环丁烷衍生物和西布曲明与治疗肥胖症的关系。
医疗上还需要低分子量的具有适合作为药剂的药代动力学特性和药效特性的CB1受体拮抗剂/反激动剂。医疗上仍旧需要有新的治疗CB1受体介导的病症,尤其是进食障碍疾患,更具体是肥胖症的方法。本发明的目的是提供这种药剂和治疗方法。
已发现某些氮杂环丁烷-1-羧酰胺出乎意料地具有作为抗肥胖药的功效。WO-A-99/37612已经描述了用具有这种通式的化合物来治疗焦虑和癫痫。这些氮杂环丁烷-1-羧酰胺可以高亲和力选择性结合CB1受体亚型。这种化合物已在小鼠中显示可剂量依赖型地阻断外部施加的大麻素受体激动剂(例如,?9-THC)的效应。此外,这种化合物已显示可减少大鼠和小鼠摄食行为模型的食物摄入和体重增加。
根据本发明,提供了式(I)的化合物
式中:
R1和R2独立选自芳基;和
R3是氢或烷基;
或其药学上可接受的盐或前药,
其中,R1和R2中至少有一个在其与[-CH-O-]基团连接点的邻位上有一个非氢取代基。
式(I)的活性化合物是大麻素-1(CB1)受体的拮抗剂和/或反激动剂,并可被用于治疗、预防和抑制CB1受体介导的疾病。本发明涉及这些化合物在选择性拮抗CB1受体中的应用,以及在治疗肥胖症和其它病症中的应用。
本说明书中引用的“烷基”是指支链或直链、环状或非环状、饱和或不饱和(例如链烯基(包括烯丙基)或炔基(包括炔丙基))的烃基。环状或非环状时,优选烷基是C1-C12,更优选C1-C8(如甲基、以及、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基)。因此,本文所用术语“烷基”宜包括:烷基(直链或支链)、烯基(直链或支链)、炔基(直链或支链)、环烷基、环烯基和环炔基。环烷基也可是单桥键或多桥键的环烷基。在优选的实施例中,环烷基优选C3-C12,更优选C5-C8,非环烷基优选C1-C10,更优选C1-C6,更优选甲基、乙基、丙基(正-丙基或异丙基)、丁基(正-丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基)或戊基(包括正戊基和异戊基),更优选甲基。
如本文所用,术语“低级烷基”是指直链或支链、环状或非环状、饱和或不饱和(如烯基或炔基)的烃基,其中,所述环状低级烷基是C5、C6或C7,所述非环状低级烷基是C1、C2、C3或C4。因此,本文所用术语“低级烷基”宜包括:低级烷基(直链或支链)、低级烯基(直链或支链)、低级炔基(直链或支链)、环状低级烷基、环状低级烯基和环状低级炔基。优选地,低级烷基优选选自:甲基、乙基、丙基(正-丙基或异丙基)或丁基(正-丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基),优选甲基。
本说明书引用的“芳基”是指单或二环芳族基团,例如苯基或萘基,优选单环芳族基团。
本说明书引用的“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子的芳族基团,优选1、2或3个杂原子,优选1或2个杂原子。优选的杂原子选自O、S和N,优选选自O和N。优选的杂芳基包括5或6元环系统。杂芳基优选是单环或二环系统,优选单环。例子包括:噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基和异苯并呋喃基。
本说明书引用的非芳族杂环基团是指含有1、2或3个选自N、O和S杂原子的饱和或部分不饱和的4、5、6或7元环,优选1或2个杂原子,优选选自N和O。例子包括哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。
烷基和芳基可被取代或未取代。在一个实施例中,只有R1-R16所表示的烷基和芳基可被取代。当R7和R8一起形成5元或6元环时,该环可被取代或不被取代。取代时,通常存在1-3个取代基,优选1或2个取代基。取代基包括:
含碳基团如:烷基,芳基,芳烷基(如取代和未取代的苯基、取代和未取代的苄基);
卤原子和含卤素的基团如:卤烷基(如三氟甲基);
含氧基团溶如:醇(如羟基、羟烷基、(芳基)(羟基)烷基),醚(如烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基),醛(如甲醛基),酮(如烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳基羰基烷基),酸(如羧基、羧基烷基),酸衍生物如酯(如烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰氧基烷基)和酰胺(如氨基羰基、单或二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单或二烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基);
含氮基团如:胺(如氨基、单或二烷基氨基、氨基烷基、单或二烷基氨基烷基),叠氮化合物,腈(如氰基、氰基烷基),硝基;
含硫基团如:巯基、巯醚、亚砜和砜(如烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基);
以及含一个或多个,优选一个杂原子的杂环基团(如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、萘硫基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、吲哚氧基、异吲哚基、吲唑基、吲哚满基、7-氮杂吲哚基、异吲唑基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、1,4-二氮杂萘基(naphthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯丙噁嗪基、喹噁啉基(quinoxadinyl)、色原烯基、色满基、异色满基和咔啉基)。
当芳基是苯基时,苯基可被相邻的取代基取代,形成任选含有1或2个杂原子,优选选自N、O和S,更优选选自N和O的5或6元饱和环。当饱和环含有2个氮原子时,环优选是6元环。当饱和环含有2个氧原子时,环可是5或6元环。例子包括:2,3-二氢苯并[b]呋喃-7-基、2,3-二氢苯并[b]噻吩-6-基、1,2,3,4四氢萘-5-基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基和1,2,3,4四氢异喹啉-8-基。
优选的取代基包括烷基(包括卤烷基)、烷氧基(包括卤烷氧基)、芳基、氰基或卤素。优选的含卤素基团包括三氟甲基。
如本文所用,术语“烷氧基”是指烷基-O-,“烷烃基”是指烷基-CO-。
如本文所用,术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团,优选氟或氯基团。
通式(I)化合物可存在许多非对映异构体和/或对映异构体形式。除非另有说明,本说明书引用的“通式(I)化合物”是指所有该化合物的立体异构体形式,包括混合物中未分离的立体异构体、外消旋或非外消旋以及其纯的立体异构体。
在通式(I)化合物中,优选R1和R2独立选自取代或未取代的苯基或萘基(优选苯基),更优选R1是取代的苯基或萘基(优选苯基),更优选R1是含1-3个取代基的苯基或萘基(优选苯基),最优选R1是含1或2个取代基的苯基或萘基(优选苯基)。一实施方案中,取代基选自卤素和卤烷基(尤其是三氟甲基)。优选R1和R2选自单环芳香基团。
在优选的式(I)的化合物的实施方案中,R1和R2独立选自下式表示的基团:
式中,R4、R5和R6独立选自氢、卤素、烷基(包括卤烷基)、硫代烷基、烷氧基(包括卤代烷氧基)、烷基磺酰基、氨基、单-和二-烷基氨基、单-和二-芳基氨基、烷基芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、NR14C(O)R15、NR14SO2R16、COOR15、OC(O)R16、CONR7R8和SO2NR7R8,其中,R7和R8独立选自氢和烷基,或形成一5元或6元环,该环可任选含有1个或2个额外的选自选自N、O、S的杂原子;且其中R14选自H和低级烷基(优选H),R15选自H、烷基、芳基和杂芳基(优选烷基、优选低级烷基),R16选自烷基、芳基和杂芳基(优选烷基、优选低级烷基)。R1和R2可以相同或不同,在一实施方案中,它们是不同的。
当R4、R5和R6选自卤素时,该卤素优选为氟、氯、溴或碘,更优选氯或溴。当R4、R5和R6选自烷基、硫代烷基、烷氧基和烷基磺酰基时,该烷基优选自低级烷基,更优选自甲基和乙基,最优选甲基。当R4、R5和R6选自氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基时,该烷基优选自低级烷基,更优选自甲基和乙基,最优选甲基。当R4、R5和R6选自二烷基氨基烷基时,该二烷基氨基部分优选自环氨基,更优选自吗啉代基和哌嗪子基。当R4、R5和R6选自卤烷基时,该烷基优选为甲基,R4、R5或R6基团优选为三氟甲基。当R4、R5和R6选自卤代烷氧基时,该烷基优选为甲基,R4、R5或R6基团优选自三氟甲氧基或二氟甲氧基,更优选二氟甲氧基。优选R4、R5和R6中一个或两个是氢。至少R1和R2基团之一在邻位上有一个非氢取代基。R1或R2基团可在其与[-CH-O-]基团连接点的邻位上独立含有一个或两个非氢取代基。优选的邻位取代基包括卤素和卤烷基,如上所述。特别优选的邻位取代基是氯和三氟甲基,尤其是三氟甲基。
当R7和R8形成一5元或6元环时,该环优选为6元环,更优选饱和或部分饱和,最优选是饱和的。当该环含有其它杂原子时,这些杂原子优选自N和O。优选含有0个或1个额外的杂原子。
在式I的化合物中,R3选自氢或烷基,优选烷基。
当R3选自烷基时,优选R3是低级烷基,且优选是甲基、乙基、丙基和丁基,如上文所示。所述烷基可被取代或未被取代,在一个实施方案中是取代的。可存在一个或两个取代基,优选有一个取代基。优选的取代基是上述那些,尤其是羟基、烷氧基、硫代烷基、氨基、单-和二烷基氨基、烷氧基羰基、芳基(优选苯基)以及包括杂芳基和非芳香性杂环基团在内的杂环基团。当R3是非环烷基时,其可被环烷基取代;当R3是环烷基时,它可被非环烷基取代。当取代基是杂芳基时,优选杂芳基是含一个或多个N、O或S原子的5或6元环,优选基团包括噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噻唑基和苯并噻吩基。其它优选的取代基包括:二氢苯并呋喃基、二氢苯并-1,4-二氧杂环己烯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧代吡咯啉基和苯并-1,3-二氧杂环戊烯基。
一实施方案中,R3选自:
-(CHR9)n(CH2)mCR10R11R12
式中,n是0或1;
m是0、1、2或3;
R9、R10、R11和R12选自氢、烷基(优选低级烷基)、羟基、烷氧基(优选低级烷氧基)、硫代烷基(优选硫代低级烷基)、氨基、单-和二-烷基氨基(优选低级烷基氨基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)和R13;
其中,R13选自芳基、杂芳基和非芳香性杂环,任选被一个或多个(优选1个或2个,优选1个)基团取代,该基团优选自烷基(优选低级烷基、优选甲基)、卤素(优选氟、氯和溴)、烷氧基(优选低级烷氧基、优选甲氧基)、氧代、芳基、杂芳基和非芳香性杂环。
优选地,m是0或1或2,优选是0或1,优选是0。
优选地,n是0。
一实施方案中,R10、R11和R12中至少一个或更优选两个选自H。再一实施方案中,R10、R11和R12中至少一个或更优选至少两个选自甲基。
再一实施方案中,R3选自环烷基,包括环戊基、环己基、降冰片基和金刚烷基,优选环戊基和环己基,优选环戊基和环己基。优选的R3是叔丁基、仲丁基、异丁基、异丙基、正-丙基和乙基,尤其优选叔丁基、异丁基、仲丁基和异丙基,尤其是叔丁基。
优选的化合物如下:
3-(2,4,4’-三氯二苯甲氧基)-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(丙酸乙酯-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-噻吩-2-基乙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[4-(甲硫基)丁酸乙酯-2-基]氮杂环丁烷-1羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,5-二甲基呋喃-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁环己烯-2-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(5-甲基-异噁唑-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(R)-仲-丁基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-溴噻吩-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(S)-仲-丁基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(噻吩-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-呋喃基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(3-乙氧基丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-四氢呋喃基甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(外-2-降冰片基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(1-苯基丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N[(R)-α-甲基苄基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(苯并[b]噻吩-2-基-甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三溴甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三溴甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(正-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(正-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(丙酸乙酯-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(3-苯基丙酸乙酯-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(乙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N[(S)-α-甲基-苄基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(2,2,4-三甲基戊-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(环戊基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,2,4-三甲基戊-4-基)氮杂环丁烷-1羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-甲基丁-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-2’-氟-4-溴二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(异-丙基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(苄基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(环己基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(苄基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(环己基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(苄基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(苄基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(环己基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-戊基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯甲氧基]-N-(环己基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-甲氧基二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-甲氧基二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-(环己基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(烯丙基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(环己基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(环己基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’氟二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-[(S)-α-甲基苄基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-2’-氟-4(1-哌啶基氧代甲基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-2’-氟二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺,和
3-[(R*)-2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺。
特别优选的化合物如下:
3-(2,4,4’-三氯二苯甲氧基)-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-噻吩-2-基乙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,5-二甲基呋喃-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁环己烯-2-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(5-甲基-异噁唑-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(R)-仲-丁基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-溴噻吩-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(S)-仲-丁基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(噻吩-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-呋喃基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(3-乙氧基丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-四氢呋喃基甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(外-2-降冰片基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(1-苯基丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)N-[(R)-α-甲基苄基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(正-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(乙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N[(S)-α-甲基-苄基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(2,2,4-三甲基戊-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(环戊基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,2,4-三甲基戊-4-基)氮杂环丁烷-1羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-甲基丁-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-2’-氟-4’-溴二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(异-丙基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(苄基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(环己基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(苄基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(环己基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(苄基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(苄基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(环己基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-戊基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯甲氧基]-N-(环己基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-甲氧基二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-甲氧基二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-(环己基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(烯丙基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(环己基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胲
3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(环己基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-[(S)-α-甲基苄基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-2’-氟-4’-(1-哌啶基氧代甲基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-2’-氟二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺,和
3-[(R*)-2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺。
根据本发明再一个方面,提供了式(I)的化合物在治疗中的应用。
根据本发明再一个方面,提供了式(I)的化合物在制造用于治疗由CB1受体介导的病症的药物中的应用。
根据本发明再一个方面,提供了一种治疗由CB1受体介导的病症的方法,所述方法包括给予需要此治疗的个体有效量的式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐或前药。
由CB1受体介导的病症选自精神病、记忆缺失、认知障碍、注意力缺陷障碍、偏头痛、神经病、神经炎性疾病(包括多发性硬化和Guillain-Barre综合征,以及病毒性脑炎的炎性后遗症)、脑血管损伤、头部创伤、焦虑障碍、抑郁症、应激、癫痫、痴呆、distonia、阿耳茨海默病、亨廷顿病、图雷特综合征、缺血、疼痛、帕金森病、精神分裂症、药物滥用病症(尤其与尼古丁、酒精和鸦片剂有关)、戒烟、尼古丁依赖的治疗和/或尼古丁戒断的治疗、胃肠道病症(如肠胃蠕动功能障碍或腹泻)、肥胖症和其它与食物摄入过量有关的进食障碍疾患,以及包括非胰岛素依赖型糖尿病在内的与健康有关的并发症。
本发明具体涉及精神病、记忆缺失、认知障碍、注意力缺陷障碍、偏头痛、焦虑障碍、应激、癫痫、帕金森病、精神分裂症、药物滥用病症(尤其与尼古丁、酒精和鸦片剂有关)、戒烟、尼古丁依赖的治疗和/或尼古丁戒断的治疗、胃肠道病症(如肠胃蠕动功能障碍或腹泻)、肥胖症和其它与食物摄入过量有关的进食障碍疾患,以及包括非胰岛素依赖型糖尿病在内的与健康有关的并发症。
本发明更具体涉及以下疾病:精神病、精神分裂症、认知障碍、注意力缺陷障碍、戒烟、胃肠道病症(如肠胃蠕动功能障碍或腹泻)、肥胖症和其它与食物摄入过量有关的进食障碍疾患(包括食欲过盛和强迫性进食障碍疾患),以及包括非胰岛素依赖型糖尿病在内的与健康有关的并发症。本发明更具体涉及肥胖症和其它与食物摄入过量有关的进食障碍疾患以及包括非胰岛素依赖型糖尿病在内的与健康有关的并发症,更具体涉及肥胖症和其它与食物摄入过量有关的进食障碍疾患,最具体涉及肥胖症。
在另一个实施方案中,本发明涉及药物滥用病症(尤其与尼古丁、酒精和鸦片剂有关)、戒烟、尼古丁依赖的治疗和/或尼古丁戒断的治疗,更具体涉及戒烟和帮助戒烟。
在再一个实施方案中,本发明涉及胃肠道病症(如肠胃蠕动功能障碍或腹泻)。
在再一个实施方案中,本发明涉及帕金森病的治疗。
本发明可应用于人或动物受试对象,更优选哺乳动物,更优选人受试对象。
如本文所用,术语“治疗”包括预防性治疗。
如本文所用,术语“前药”是指通式(I)化合物任何药学上可接受的前药。例如,可以前药的形式制备通式(I)化合物,其中,用合适的基团(该基团可包括如烷基、芳基、磷酸酯、糖、胺、乙二醇、磺酸酯或酸官能团)衍生化(例如,通过酯键、酰胺键或磷酸酯键)游离-OH制备,衍生化后的基团不稳定,给药后某个时间或接触所需的生物环境后可被除去/断裂(例如水解),以暴露通式(I)化合物。
如本文所用,术语“药学上可接受的盐”是指任何通式(I)化合物的药学上可接受的盐。可由药学上可接受的无毒性的酸和碱包括无机和有机酸和碱来制备盐。酸包括:醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯醋酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、膦酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。尤其优选盐酸、氢溴酸、膦酸、硫酸和甲磺酸,最优选甲磺酸盐。可接受的碱盐包括碱金属(如钠、钾)、碱土金属(如钙、镁)和铝盐。
通式(I)化合物可结合对治疗上述疾病有用的一种或多种附加的药物使用,组分可在同一制剂中或不同制剂中,同时或相继给予。
可根据反应过程(其中P是氮保护基团)制备通式(I)化合物。R1、R2和R3如上文所定义。氮杂环丁醇(II)与二苯甲醇(III,X=OH)反应,除去水(例如,在标准Dean-Stark条件下共沸除去水),形成醚(IV)。也可通过氮杂环丁醇(II)与合适的离去基团取代的二苯甲基(III,X=Cl、Br、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯)和强碱如氢化钠反应,形成醚(IV)。(IV)与合适的氮脱保护剂反应,得到氮杂环丁烷(V)。例如,如果P是二苯甲基时,那么,可通过用氯甲酸1-氯乙酯处理,再用甲醇处理,进行脱保护反应。可以盐酸盐或碱化后以游离碱的形式,直接分离脱保护的氮杂环丁烷(V)。氮杂环丁烷(V)与N-烷基异氰酸酯或N-烷基氨基甲酰氯和碱如三乙胺或碳酸钾反应,形成脲(I)。可选地,不分离中间产物如氮杂环丁烷(V),直接从保护的氮杂环丁烷(IV)制备脲。例如,当P是二苯基甲基时,可通过用碳酰氯处理,再用胺R3NH2处理氮杂环丁醚(IV),直接得到脲(I)。用例如三碳酰氯处理,氮杂环丁烷(V)也可转化为相应的氨甲酰氯(VI)。该中间的氨甲酰氯(VI)可与胺R3NH2反应,得到脲(I)。
反应过程
本发明还提供了含有效量通式(I)化合物与药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物,以及制备该含有效量通式(I)化合物与药学上可接受的载体或赋形剂的组合物的方法。
为了进一步增加疗效,该组合物可含有组分如葡聚糖或环糊精或其醚衍生物,以增加稳定性和分散性,降低活性成分的代谢。
对于由环糊精或其醚衍生物构成药学上可接受的载体的组合物,活性成分与环糊精水溶液或其醚衍生物充分混合,在所述混合之前、同时或之后任选地再加入药学上可接受的成分。这样,所得到的溶液任选地冻干,冻干残留任选地用水重新溶解。
在本发明的一个实施例中,组合物还包含缓冲系统、去离子剂和水。
可以适用于口服,如片剂、胶囊、水或油溶液、混悬剂或乳剂;包括透过粘膜和透皮应用的局部应用,如乳膏、软膏、凝胶、水或油溶液或混悬液、油膏、胶布或硬膏剂;鼻腔应用,如鼻腔吸入剂、鼻腔喷雾剂或滴鼻剂;阴道或直肠应用,如栓剂;吸入给药,如细分粉末或液体气雾剂;舌下或含服应用,如片剂或胶囊;非胃肠道应用(包括静脉、皮下、肌内、血管内或滴注),如无菌水溶液或油溶液或混悬液的形式给予通式(I)化合物。通常,可使用药学领域技术人员公知的标准技术,用常规赋形剂,以常规方式制备上述组合物。
对于口服给药,通常以片剂或胶囊或水溶液或混悬液的形式提供通式(I)化合物。
口服片剂可包含与药学上可接受的赋形剂如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的活性成分。合适的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖,而玉米淀粉和海藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶,如果存在润滑剂,润滑剂通常是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。需要时,片剂可用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯包衣的物质包衣,在胃肠道中延迟吸收。
口服应用的胶囊包括活性成分与固体稀释剂混合的硬明胶胶囊,以及活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软胶囊。可选地,活性成分可与赋形剂、表面活性剂或增溶剂如Labrafil、Labrasol、或Miglyol,或它们合适的混合物混合。
对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内应用,通常以无菌水溶液或混悬液,缓冲调节至合适的pH和渗透压的形式提供通式(I)混合物。合适的水性载体包括:林格溶液和氯化钠等渗溶液。水性混悬液可包括混悬剂如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和西黄蓍胶,以及润湿剂如卵磷脂。水性混悬液合适的防腐剂包括乙基和正-丙基对羟苯甲酸。
希望可根据所用的混合物、患者所显示的症状的严重程度以及患者的体重,在较大的范围内改变所使用的剂量水平。
现在,将结合以下药理实施例具体描述本发明。实施例是示例性的,而不是限制本发明的范围。
实施例
分析过程
与CB1受体结合
参考Rinaldi-Carmona等描述的方法(Rinaldi-Carmona,M.,Pialot,F.,Congy,C.,Redon,E.,Barth,F.,Bachy,A.,Breliere,J.C.,Soubre,P.,LeFur,G.,Life Sci.1996,58(15),1239-1247),在体外通过标准方法测定了式I的化合物与重组人CB1受体的结合。从表达重组CB1受体的HEK293细胞制备膜。结合测定在总体积为250μL,含有[3H]-SR-141716A(最终浓度为1nM)的膜和试验化合物中进行。用CP55,940(10μM)来测定非特异性结合。从试验化合物开始进行连续稀释,方法是将10mM溶液溶于DMSO。被测化合物的浓度范围从10-10M到10-5M。用Cheng-Prusoff公式从IC50值来计算Ki值。
用这种方法测定的式(I)的化合物的活性如表1所示。
表1
实施例 | Ki(hCB1)nM |
1428308194139140 | 4.74.580192.31.30.627 |
小鼠中Δ9-THC诱导的运动减退阻断
测定了式(1)的化合物的体内活性,以了解其对抗通过给雄性C58B1/6小鼠急性全身施用Δ9-THC所诱导的运动行为减弱的能力。试验过程如下。
急性口服或腹膜内施用30mg/kg的剂量后评价试验化合物。每项研究采用个体间设计(between-subjects design)(通常n=8),并比较测试试剂的剂量和载体与阳性对照剂量的效果。
根据所用化合物确定试验化合物的给药途径、药物体积及注射-测试间隔。测试前10分钟,通过i.p.途径给予小鼠3mg/kgΔ9-THC(或载体)。用自动盒(Automatedboxes)(AM-1052活动监测器,Benwick Electronics,Linton Instrumentation)来记录光电池光束中断,以此作为运动活性的测量。光束在金属网格上排列成7×4的矩阵。16个网格依次连在一起,并将Perspex盒(宽20×长40×高20cm,有一板被打孔)和Persoex盖放在每个网格中。将小鼠逐一放入Perspex盒并同时开始记录所有16个盒内的活动。小鼠未受到干扰,以研究新的活动监测器盒15分钟,同时记录光束的中断。
对运动活性数据进行单向方差分析(ANOVA),以药物处理作为个体间因子。用邓奈特检验来显示显著的主要作用,以了解哪种处理方法明显不同于对照方法。纽曼-科伊尔斯检验评估了载体/Δ9-THC组和试验化合物/Δ9-THC组之间的显著性差异。所有统计分析用Statistica软件6.0版(Statsoft Inc.)和Mirosoft Excel7.0(Microsoft公司)进行。
用这种方法确定的式(I)的化合物显示在表2中。
表2
实施例 | 活性剂量(mg/kg),给药途径 |
148194 | 30,p.o.30,p.o.30,p.o.30,p.o. |
喂养行为的调节
通过测量缺乏食物的雄性Lister-hooded大鼠的食物消耗来测定式(1)的化合物的体内活性,以了解它调节喂养行为的能力,测定过程如下。
急性施用之后评估试验化合物。每项研究采用个体间设计(通常n=8),并比较测试试剂的剂量和载体与阳性对照剂量的效果。
食欲减退剂西布曲明,或所提及的CB1受体拮抗剂SR141716A通常被作为阳性对照。根据所用化合物确定试验化合物的给药途径、药物体积及注射-测试间隔。注射-测试间隔是给药和再给食之间的时间。通常在再给予食物之前动物已经被禁食了18小时。在预定的时间点(通常是给药1、2和4小时后)测量食物消耗。对食物摄入数据进行单向方差分析(ANOVA),以药物作为个体间因子。用邓奈特检验来显示显著的主要作用,以了解哪种处理方法明显不同于对照方法。所有统计分析用Statistica软件6.0版(Statsoft Inc.)和Mirosoft Excel 7.0(Microsoft公司)进行。
用这种方法确定的式(I)的化合物显示在表3中。
表3
实施例 | M.E.D(mg/kg),给药途径 |
148194139 | 30,p.o.30,p.o.3,p.o.10,p.o.1,p.o. |
分析化学过程
HPLC
LC(50/80)表示使样品通过XTERRA RP18(50mm×4.6mm)5μm柱在梯度条件下洗脱。最初的洗脱液中含有50%甲醇(泵-A)和50%含5%IPA的10mM的乙酸铵水溶液(泵-B),流速为2mL/min。1分钟后梯度运行5分钟直到最终80%泵-A和20%泵-B,将该组成再保持3分钟。UV峰检测通常在220nm波长处进行。
LC(80/20)表示使样品通过XTERRA RP18(50mm×4.6mm)5μm柱在无梯度条件下洗脱。最初的洗脱液中含有80%甲醇(泵-A)和20%含5%IPA的10mM的乙酸铵水溶液(泵-B),流速为2mL/min,洗脱时间为10分钟。UV峰检测通常在220nm波长处进行。
LC(手性AD)表示使样品通过CHIRALPAK AD柱(50mm×4.6mm)10μm柱在无梯度条件下洗脱。洗脱液通常含有90%正己烷和10%2-丙醇,流速为1mL/min,洗脱时间为40分钟。UV峰检测通常在220nm波长处进行。
1H NMR
质子nmr谱在400MHz Bruker光谱仪上记录。溶液通常用相对内标四甲基硅烷(TMS)有化学位移(用d表示)并具有偶合常数(用Hz表示)的氘氯仿(CDCl3)或氘化的二甲基亚砜(d6-DMSO)来制备。
MS
质谱是在装备有电雾化源的Waters ZQ Mass Detector的加样环注射获得的,该电雾化源在25V锥形电压下以阳离子/阴离子开关模式操作。
合成实施例
制备1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(1-benzhydryl-3-azetidinol)(1)
该物质是按照Anderson和Lok的方法(J.Org.Chem.,1972,37,3953-该内容被纳入本文作为参考)制备的,m.p.111-112℃(lit.m.p.113℃)。
制备2,4,4’-三氯二苯基甲醇(2)
0℃下,边搅拌边在2,4-二氯苯甲醛(286mmol)的二乙醚(500mL)溶液中逐滴加入4-氯苯基溴化镁(1.0M,溶于二乙醚,286mmol),历时1小时。使反应物回复室温,并搅拌3小时。反应混合物用饱和的氯化铵溶液(500mL)淬灭并用二乙醚萃取(2×500mL),提取物用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。残余物通过与异己烷(500mL)一起研磨纯化以得到白色固体状的产物(60.0g,73%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH5.95(1H,d,J 4.5Hz),6.23(1H,d,J 4.0Hz),7.31(2H,m),7.37(2H,m),7.47(1H,dd,J 2.5,8.5Hz),7.55(1H,d,J 2.0Hz),7.66(1H,d,J 8.5Hz)。
制备1-二苯甲基-3-(2,4,4’-三氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(3)
将2,4,4’-三氯二苯基甲醇(2)(174mmol)、对-甲苯磺酸(174mmol)和1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(1)(87mmol)的甲苯(700mL)溶液在Dean-Stark条件下加热回流30分钟。将溶液冷却,用碳酸氢钠(饱和的水溶液,700mL)洗涤,干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。残余物通过柱层析[SiO2;(10%乙酸乙酯∶异己烷)]纯化以得到黄色油状产物(22.0g,50%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH2.78(1H,t,J 6.5Hz),2.84(1H,t,J 6.5Hz),3.23(1H,t,J 6.5Hz),3.31(1H,t,J 6.5Hz),4.18(1H,m),4.39(1H,s),5.71(1H,s),7.15(2H,m),7.24(4H,m),7.32(2H,m),7.37(6H,m),7.47(1H,m),7.57(2H,m)。
制备3-(2,4,4’-三氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(4)
0℃下,边搅拌边在1-二苯甲基-3-(2,4,4’-三氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(3)(39mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中逐滴加入氯甲酸1-氯乙酯(98mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在真空下浓缩,然后溶于甲醇(400mL)并在室温下搅拌1小时。反应混合物在真空下浓缩,然后用乙酸乙酯(400mL)稀释并用氢氧化钠(5N,400mL)洗涤,干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到黄色油状物。残余物通过二氧化硅过滤纯化,用二氯甲烷和[乙酸乙酯∶甲醇∶氨水(90∶8∶2)]洗脱以得到黄色油状物(8.0g,60%)。
NMR(400MHz,DMSO)δH3.38(4H,bd),4.29(1H,m),5.68(1H,s),7.32(2H,m),7.40(2H,m),7.49(2H,m),7.50(1H,m),7.60(2H,m)。
实施例1.3-(2,4,4’-三氯二苯甲氧基)-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(5)
边搅拌边在3-(2,4,4’-三氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(4)(3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入异氰酸叔丁酯(3mmol)和三乙胺(催化量),反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物通过预湿的(CH2Cl2)SCX-2(2g)柱用二氯甲烷洗脱以得到白色泡沫状的所需产物(424mg,33%)。
NMR(400MHz,DMSO)δH1.20(9H,s),3.54(1H,dd,J 4.5,8.5Hz),3.80(1H,dd,J 6.5,8.5Hz),4.29(1H,m),5.62(1H,s),7.34(2H,m),7.42(2H,m),7.50(1H,m),7.61(1H,m),7.64(1H,s)
LC(50/80)97.5%,7.59min
实测值:C,57.19;H,5.30;N,6.26,C16H14Cl3NO理论值:C,57.09;H,5.25;N,6.34%
实施例2.3-(2,4,4’-三氯二苯甲氧基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(6)
0℃,边搅拌边在三光气(5.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入3-(2,4,4’-三氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(4)(14.6mmol)和吡啶(16.1mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液,历时1小时。使反应混合物回复室温并搅拌1小时。混合物通过二氧化硅过滤纯化,用二氯甲烷洗脱以得到暗橙色油状的氨甲酰氯中间体。将氨甲酰氯(2.47mmol)、三乙胺(2.47mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(4.94mmol)的二氯甲烷溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用水洗涤,干燥(MgSO4)并通过层析[SiO2:(1∶1乙酸乙酯∶异己烷)]纯化以得到无色油状产物(352mg,31%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.13(6H,s),3.56(1H,dd,J 4.5,8.5Hz),3.80(1H,dd,J 6.5,8.5Hz)4.30(1H,m),4.89(1H,t,J 6.0Hz),5.48(1H,s),5.73(1H,s),7.34(2H,m),7.42(2H,m),7.51(1H,m),7.61(2H,m)
MS 457[M+H]+
LC(50/80)99.4%,6.80min
制备2,4’-二氯二苯基甲醇(7)
0℃,边搅拌边在2,4’-二氯二苯酮(239mmol)的甲醇(400mL)溶液中分次加入硼氢化钠(119mmol)。使反应混合物回复室温并搅拌1小时,然后用水淬灭并减压除去甲醇。残余物用二氯甲烷(400mL)稀释并用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并在真空下浓缩以得到橙色油状产物(47.1g,78%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH5.99(1H,d,J 4.5Hz),6.16(1H,d,J 4.5Hz),7.35(7H,m),7.66(1H,m)。
制备1-二苯甲基-3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(8)
将2,4’-二氯二苯基甲醇(7)(178mmol)、对-甲苯磺酸(198mmol)和1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(1)(99mmol)的甲苯(500mL)溶液在Dean-Stark条件下加热回流约40分钟。将溶液冷却,用碳酸氢钠(饱和的水溶液,700mL)洗涤,干燥(MgSO4),并在真空下浓缩。残余物通过柱层析[SiO2;(10%乙酸乙酯∶异己烷)]纯化以得到黄色油状产物(17.8g,38%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH 2.78(1H,t,J 6.5Hz),2.82(1H,t,J 6.5Hz),3.24(1H,t,J 5.5Hz),3.28(1H,t,J 5.5Hz),4.17(1H,m),4.39(1H,s),5.74(1H,s),7.16(2H,m),7.25(4H,m),7.32(3H,m),7.37(8H,m),7.57(1H,m)。
制备3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(9)
0℃下,边搅拌边在1-二苯甲基-3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(8)(38mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中逐滴加入氯甲酸1-氯乙酯(94mmol),并将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在真空下浓缩,然后溶于甲醇(400mL)并在室温下搅拌2小时。反应混合物在真空下减少体积并用异己烷(20mL)、二异丙醚(200mL)和甲醇(30mL)稀释。搅拌后有沉淀形成。过滤得到所需白色固体状产物(10.1g,77%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.86(2H,br d),4.02(2H,br d),4.43(1H,五峰,J 6.0Hz)5.86(1H,s),7.37(3H,m),7.44(4H,m),7.61(1H,m),8.98(2H,br d)。
实施例3.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(丙酸乙酯-2-基)氮杂环丁烷-1羧酰胺(10)
将3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(9)(0.58mmol)、2-异氰酸基丙酸乙酯(0.58mmol)和MP-碳酸酯(3.10mmol/g,1.74mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液在室温下振荡过夜。反应混合物通过预湿的(CH2Cl2)SCX-2(2g)柱用二氯甲烷洗脱以得到无色胶状的所需产物(72mg,28%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH 1.16(3H,t,J 7.0Hz),1.22(3H,d,J 7.5Hz),3.60(1H,m),3.68(1H,m),3.87(1H,m),3.95(1H,m),4.05(3H,m),4.36(1H,m),5.78(1H,s),6.65(1H,d,J 7.5Hz),7.36(3H,m),7.41(4H,m),7.61(1H,m)。
LC(80/20)96.5%,0.80min
实施例4.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(11)
该物质是按照化合物(10)的方法,从相应的市售异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH 1.21(9H,s),3.56(1H,m),3.63(1H,m),3.82(1H,m),3.89(1H,m),4.27(1H,m),5.62(1H,s),5.76(1H,m),7.42(6H,m),7.61(1H,m)
LC(80/20)99.5%,6.84min
实施例5.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-噻吩-2-基乙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(12)
该物质是按照化合物(10)的方法,从相应的市售异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH2.87(2H,t,J 7.0Hz),3.18(2H,m),3.57(1H,m),3.65(1H,m),3.83(1H,m),3.91(1H,m),4.35(1H,m),5.77(1H,s),6.47(1H,t,J 5.5Hz),6.84(1H,m),6.94(1H,m),7.30(1H,m),7.36(3H,m),7.42(4H,m),7.60(1H,m)。
LC(80/20)98.5%,1.07min
实施例6.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(3-苯基丙酸乙酯-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(13)
该物质是按照化合物(10)的方法,从相应的市售异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH2.91(2H,m),3.58(2H,m),3.87(1H,m),4.20(1H,m),4.33(1H,m),5.76(1H,s),6.72(1H,d,J 8.0Hz),7.20(3H,m),7.26(2H,m),7.36(3H,m),7.42(4H,m),7.60(1H,m)。
LC(80/20)99.2%,1.14min
实施例7.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[4-(甲硫基)丁酸乙酯-2-基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺(14)
该物质是按照化合物(10)的方法,从相应的市售异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.16(3H,t,J 7.5Hz),1.87(2H,m),2.03(3H,s),2.46(2H,m),3.62(1H,m),3.70(1H,m),3.85-4.00(2H,m),4.06(2H,m),4.16(1H,m),4.37(1H,m),5.78(1H,s),6.64(1H,m),7.37(3H,m),7.47(4H,m),7.61(1H,m)。
LC(80/20)99.3%,0.99min
实施例8.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(15)
通过标准方法将3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(9)转化成相应的游离碱。
0℃下,边搅拌边在三光气(6.6mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入“游离碱”(17.4mmol)和吡啶(19.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液,历时1小时。使反应混合物回复室温并搅拌1小时。混合物通过二氧化硅过滤纯化,用二氯甲烷洗脱以得到暗橙色油状的氨甲酰氯(5.32g,83%),该物质立即使用。
将“氨甲酰氯“(0.54mmol),MP-碳酸酯(3.10mmol/g,1.62mmol)和(氨基甲基)环丙烷(0.81mmol)的二氯甲烷溶液在室温下振荡过夜。反应混合物通过预湿的(CH2Cl2)SCX-2(2g)柱用二氯甲烷洗脱以得到无色胶状物(51mg,22%)。
MS 406[M+H]+
LC(80/20)98.9%,0.91min
实施例9.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(16)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 484[M+H]+
LC(80/20)89.9%,1.06min
实施例10.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,5-二甲基呋喃-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(17)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 460[M+H]+
LC(80/20)91.6%,1.17min
实施例11.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁环己烯-2-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(18)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 500[M+H]+
LC(80/20)94.5%,1.34min
实施例12.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(5-甲基-异噁唑-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(19)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 447[M+H]+
LC(80/20)97.0%,0.75min
实施例13.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(R)-仲-丁基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺(20)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 408[M+H]+
LC(80/20)96.7%,0.96min
实施例14.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-溴噻吩-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(21)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 527[M+H]+
LC(80/20)90.0%,1.38min
实施例15.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(S)-仲-丁基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺(22)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 408[M+H]+
LC(80/20)97.5%,0.96min
实施例16.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(噻吩-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(23)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 448[M+H]+,446
LC(80/20)98.2%,1.002min
实施例17.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(24)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 472[M+H]+
LC(80/20)97.2%,1.11min
实施例18.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-呋喃基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(25)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 432[M+H]+
LC(80/20)97.0%,0.88min
实施例19.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(3-乙氧基丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(26)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 438[M+H]+
LC(80/20)99.5%,0.847min
实施例20.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-四氢呋喃基甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(27)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 436[M+H]+
LC(80/20)99.3%,0.78min
实施例21.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[3-(2-氧代吡咯烷基)丙基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺(28)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 477[M+H]+
LC(80/20)97.7%,0.68min
实施例22.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(外-2-降冰片基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(29)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 446[M+H]+
LC(80/20)97.9%,1.38min
实施例23.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(1-苯基丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(30)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 470[M+H]+
LC(80/20)89.7%,1.33min
实施例24.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N[(R)-α-甲基苄基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺(31)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 456[M+H]+
LC(80/20)92.5%,1.19min
实施例25.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(32)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 486[M+H]+
LC(80/20)93.6%,1.17min
实施例26.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(二甲基氨基乙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(33)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
MS 423[M+H]+
LC(80/20)96.8%,0.71min
实施例27.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(34)
该物质是按照化合物(15)的方法,从相应的市售的胺制备的。
LC(80/20)96.8%,1.18min
MS 486[M+H]+
制备1-二苯甲基-3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(35)
该物质是用化合物(3)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(1)(45.0mmol)和4,4’-二氯二苯基甲醇(90.0mmol)制备的(8.6g,40%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH2.80(2H,m),3.25(2H,m),4.13(1H,t,J 6.0Hz),4.39(1H,s),5.50(1H,s),7.15(2H,m),7.25(4H,m),7.31-7.40(12H,m)。
LC(50/80)99.7%,3.18min
制备3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)
0℃下,边搅拌边在1-二苯甲基-3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(35)(8.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中逐滴加入氯甲酸1-氯乙酯(16.9mmol),并将反应混合物回流搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温,在真空下浓缩,然后溶于甲醇(50mL)并在室温下搅拌过夜。使反应混合物在真空下减少体积并与二乙醚(100mL)一起研磨以得到所需白色固体状的产物(2.16g,74%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.84(2H,m),3.99(2H,m),4.39(1H,五峰,J 6.5Hz),5.65(1H,s),7.37(4H,m),7.44(4H,m)。
LC(50/80)98.8%,4.32min
实施例28.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(37)
该物质是用化合物(5)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的异氰酸酯制备的(53.0mg,45%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.20(9H,s),3.58(2H,m),3.83(2H,m),4.24(1H,m),5.61(1H,s),7.39(8H,m)。
LC(50/80)99.0%,6.84
实施例29.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(n-己基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(38)该物质是用化合物(5)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH0.847(3H,t,J 7.0Hz),1.20-1.37(8H,br m),2.932H,q,J 6.5Hz),3.56(2H,m),3.83(2H,m),4.28(1H,m),5.55(1H,s),6.28(1H,t,J 5.5Hz),7.39(8H,m)。
LC(50/80)97.6%,8.21分钟。
实施例30.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(1-金刚烷基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(39)
该物质是用化合物(5)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.58(6H,br m),1.86(6H,m),1.97(3H,br s),3.57(2H,m),3.83(2H,m),4.23(1H,m),5.53(1H,s),7.33-7.42(8H,m)
LC(50/80)98.0%,8.95min
实施例31.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(环己基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(40)该物质是用化合物(5)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH 0.97-1.26(5H,br m),1.49-1.72(5H,br m),3.57(2H,m),3.83(2H,m),4.27(1H s),6.05(1H,m),6.34-7.45(8H,m)
LC(50/80)97.2%,7.67min
实施例32.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(3一甲基苄基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(41)
该物质是用化合物(5)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,DMSO)δH2.26(2H,s),3.63(1H,m),3.89(1H,m),4.12(1H,m),4.30(1H,m),5.76(1H,s),7.01(2H,m),7.17(1H,m),7.38(5H,m)
LC(50/80)87.8%,7.73min
实施例33.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(4-甲基苄基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(42)
该物质是用化合物(5)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的异氰酸酯制备的
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH2.26(3H,s),3.63(2H,m),3.89(2H,m),4.11(2H,m),4.30(1H,m),5.76(1H,s),6.85(1H,m),7.10(4H,m),7.39(8H,m)
LC(50/80)94.4%,7.77min
实施例34.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,4-二氯苄基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(43)
该物质是用化合物(5)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.67(2H,m),3.94(2H,m),4.19(2H,m),4.33(1H,m),5.58(1H,s),6.97(1H,t,J,6.0Hz),7.30(1H,m),7.36-7.45(9H,m),7.57(1H,m)
LC(50/80)97.0%,8.83min
实施例35.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(苯乙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(44)
该物质是用化合物(5)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH 2.66(2H,t,J 7.5Hz),3.15(2H,m),3.58(2H,m),3.84(2H,m),4.29(1H,m),5.55(1H,s),6.42(1H,t,J 5.5Hz),7.18(3H,m),7.27(2H,m),7.35-7.44(8H,m)
LC(50/80)90.2%,7.56min
实施例36.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(45)
该物质是用化合物(5)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH 3.64(2H,m),3.89(2H,m),4.14(2H,m),4.31(1H,m),5.56(1H,s),6.91(1H,t,J 6.0Hz),7.11(2H,m),7.25(2H,m),7.35-7.44(8H,m)
LC(50/80)96.9%,7.48min
实施例37.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(S)-α-甲基苄基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺(46)
该物质是用化合物(5)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.30(3H,d,J 7.5Hz),3.63(2H,m),3.89(2H,m),4.30(1H,m),4.75(1H,m),5.55(1H,s),6.71(1H,d,J 8.0Hz),7.18(1H,m),7.27(4H,m),7.39(8H,m)
LC(50/80)95.3%,7.48min
实施例38.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(47)
该物质是用化合物(5)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.61(2H,m),3.71(3H,s),3.88(2H,m),4.08(2H,m),4.30(1H,m),5.56(1H,s),6.84(3H,m),7.14(2H,m),7.35-7.44(8H,m)
LC(50/80)94.9%,7.30min
实施例39.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(R)-α-甲基苄基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺(48)
该物质是用化合物(5)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.31(3H,d,J 7.0Hz),3.62(2H,m),3.89(2H,m),4.30(1H,m),4.73(1H,m),5.55(1H,s),6.66(1H,d,J 8.0Hz),7.18(1H,m),7.28(4H,m),7.39(8H,m)
LC(80/20)96.8%,1.25min
实施例40.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(49)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的胺制备的(11.0mg,10%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH0.10(2H,m),0.33(2H,m),0.85(1H,m),2.82(2H,d,J 6.0Hz),3.59(2H,m),3.85(2H,m),4.29(1H,m),5.55(1H,s),6.38(1H,t,J 6.0Hz),6.39(7H,m)
LC(50/80)99.5%,6.83min
实施例41.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(二苯甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(50)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的胺制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.67(2H,m),3.95(2H,m),4.31(1H,m),5.56(1H,m),5.95(1H,d,J 9.0Hz),7.19-7.43(20H,m)
LC(50/80)96.5%,8.61min
实施例42.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(呋喃基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(51)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的胺制备的。
MS 432[M+H]+
LC(50/80)96.6%,6.70min
实施例43.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-外-降冰片基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(52)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(4,4’二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的胺制备的。
MS 446[M+H]+
LC(50/80)98.2%,7.77min
实施例44.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(环己基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(53)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的胺制备的。
MS 448[M+H]+
LC(50/80)96.2%,8.02min
实施例45.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(噻吩-2-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(54)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的胺制备的。
MS 448[M+H]+
LC(50/80)95.9%,7.12min
实施例46.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(6-氟-4H-苯并[1,3]二噁环己烯-8-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(55)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的胺制备的。
MS 518[M+H]+
LC(50/80)98.4%,7.43min
实施例47.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(56)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的胺制备的。
MS 484[M+H]+
LC(50/80)95.2%,7.30min
实施例48.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(呋喃基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(57)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的胺制备的。
MS 432[M+H]+
LC(50/80)97.1%,6.70min
实施例49.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(58)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的胺制备的。
MS 486[M+H]+
LC(50/80)92.1%,7.41min
实施例50.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁环己烯-2-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(59)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的胺制备的。
MS 500[M+H]+
LC(50/80)95.8%,7.82min
实施例51.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(60)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的胺制备的。
MS 531[M+H]+
LC(50/80)92.8%,7.68min
实施例52.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(苯并[b]噻吩-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(61)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的胺制备的。
MS 498[M+H]+
LC(50/80)98.1%,8.26min
实施例53.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(噻吩-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(62)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的胺制备的。
MS 448[M+H]+
LC(50/80)97.9%,7.22min
实施例54.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(63)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的胺制备的。
MS 447[M+H]+
LC(50/80)89.7%,6.38min
实施例55.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(苯并[b]噻吩-2-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(64)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的胺制备的。
MS 498[M+H]+
LC(50/80)95.6%,8.23min
实施例56.3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-金刚烷基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(65)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(4,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(36)和相应的市售的胺制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH 1.43(2H,m),1.65-1.80(8H,m),1.94(2H,m),3.65(2H,m),3.92(2H,m),4.27(1H,m),5.77(1H,d,J 6.5Hz),7.35-7.43(6H,m)
LC(50/80)97.0%,8.99min
制备2,2’-二氯二苯基甲醇(66)
该物质是用化合物(7)中所述的方法,从2,2’-二氯二苯酮制备的(8.96g,89%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH 6.09(1H,d,J 5.5Hz),6.62(1H,d,J 5.0Hz),7.27-7.44(8H,m)
LC(50/80)99.0%,4.08min
制备1-二苯甲基-3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷(67)
该物质是用化合物(3)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(1)(13.5mmol)和4,4’二氯二苯基甲醇(27.0mmol)制备的。
制备3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(68)
该物质是用化合物(9)中所述的方法,从化合物(67)(12.7mmol)制备的(1.58g,48%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.84-3.94(2H,br m),4.05-4.15(2H,br m),4.49(1H,q,J 6.0Hz),6.10(1H,s),7.32-7.44(7H,m),7.50(2H,m),9.12(1H,br s)
实施例57.3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(69)
将3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(68)(0.29mmol)、异氰酸叔丁酯(0.29mmol)和三乙胺(0.58mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液在室温下振荡过夜,用水淬灭,通过PTFE相分离柱过滤,并在真空下减少体积以得到无色胶状物(52mg,44%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.20(9H,s),3.65(2H,m),3.92(2H,m),4.31(1H,m),5.43(1H,s),7.38(6H,m),7.48(2H,m)
LC(50/80)98.8%,6.53min
实施例58.3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(70)
该物质是用化合物(69)中所述的方法,从3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(68)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.00(2H,d,J 6.5Hz),3.65(3H,m),3.92(2H,m),4.34(1H,m),6.03(2H,m),7.38(6H,m),7.48(2H,m)
LC(50/80)98.9%,5.76min
实施例59.3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(71)
该物质是用化合物(69)中所述的方法,从3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(68)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.45(1H,q,J 7.0Hz),3.65(2H,m),3.93(2H,m),4.35(1H,m),5.98(2H,d,J 8.0Hz),6.06(1H,s),7.38(6H,m),7.47(2H,m)
LC(50/80)97.9%,6.24min
实施例60.3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)-N-(正-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(72)
该物质是用化合物(69)中所述的方法,从3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(68)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH0.79(2H,t,J 7.5Hz),1.38(2H,q,J 7.0Hz),2.90(2H,m),3.65(2H,m),3.93(2H,m),4.36(1H,m),6.06(1H,s),6.28(1H,m),7.38(6H,m),7.47(2H,m)
LC(50/80)99.4%,5.82min
实施例61.3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)-N-(烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(73)
该物质是用化合物(69)中所述的方法,从3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(68)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.58(2H,m),3.68(2H,m),3.96(2H,m),4.37(1H,m),5.02(2H,m),5.76(1H,m),6.07(1H,m),6.49(1H,t,J 5.5Hz),7.38(6H,m),7.49(2H,m)
LC(50/80)95.9%,5.59min
实施例62.3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)-N-(正-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(74)
该物质是用化合物(69)中所述的方法,从3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(68)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH0.85(3H,t,J 7.5Hz),1.23(2H,m),1.31(2H,m),2.93(1H,q,J 7.0Hz),3.66(2H,m),3.92(2H,m),4.35(1H,m),6.05(1H,s),6.24(1H,t,J 5.5Hz),7.38(6H,m),7.47(2H,m)
LC(50/80)98.6%,6.53min
实施例63.3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)-N-(环戊基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(75)
该物质是用化合物(69)中所述的方法,从3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(68)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH 1.31(2H,m),1.44(2H,m),1.61(2H,m),1.73(2H,m),3.65(2H,m),3.80(1H,m),3.93(2H,m),4.35(1H,m),6.06(1H,s),6.11(1H,m),7.38(6H,m),7.48(2H,m)
LC(50/80)99.7%,6.60min
实施例64.3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)-N-(环己基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(76)
该物质是用化合物(69)中所述的方法,从3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(68)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.12(5H,m),1.60(5H,m),3.64(2H,m),3.92(2H,m),4.32(1H,m),6.05(2H,m),7.37(6H,m),7.46(2H,m)
LC(50/80)98.7%,7.06
实施例65.3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)-N-(苯乙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(77)
该物质是用化合物(69)中所述的方法,从3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(68)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH2.70(2H,t,J 7.5Hz),3.15(2H,m),3.65(2H,m),3.93(2H,m),4.36(1H,m),6.06(1H,s),6.40(1H,t,J 5.5Hz),7.17(3H,m),7.26(2H,m),7.38(6H,m),7.48(2H,m)
LC(50/80)98.7%,7.00min
实施例66.3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)-N-(1-金刚烷基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(78)
该物质是用化合物(69)中所述的方法,从3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(68)和相应的市售的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.58(7H,br m),1.85(7H,br m),1.97(3H,br m),3.63(2H,m),3.91(2H,m),4.31(1H,m),5.51(1H,s),6.06(1H,s),7.38(6H,m),7.47(2H,m)
LC(50/80)97.6%,8.27min
实施例67.3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)-N-(6-氟-4H-苯并[1,3]二噁环己烯-8-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(79)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(68)和相应的市售的胺制备的(77.7mg,80%)。
MS 518[M+H]+
LC(50/80)88.3%,6.81min
实施例68.3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)-N-[2-(1-哌啶基)苄基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺(80)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(68)和相应的市售的胺制备的。
MS 525[M+H]+
LC(50/80)92.0%,8.26min
实施例69.3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)-N-(外-2-降冰片基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(81)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(68)和相应的市售的胺制备的。
MS 446[M+H]+
LC(50/80)95.5%,7.30min
实施例70.3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)-N-(环己基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(82)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(68)和相应的市售的胺制备的。
MS 448[M+H]+
LC(50/80)97.9%,7.53min
实施例71.3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)-N-(苯并[b]噻吩-3-基-甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(83)
该物质是用化合物(15)中所述的方法,从3-(2,2’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(68)和相应的市售的胺制备的。
MS 498[M+H]+
LC(50/80)93.2%,7.74min
制备4,4’-二溴二苯基甲醇(84)
该物质是用化合物(7)中所述的方法,从4,4’-二溴二苯酮制备的(9.67g,96%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH 5.68(1H,d,J 4.0Hz),6.06(1H,d,J 4.0Hz),7.31(4H,m),7.48(4H,m)
LC(50/80)99.7%,6.29min
制备1-二苯甲基-3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)氮杂环丁烷(85)
该物质是用化合物(8)中所述的方法,从4,4’-二溴二苯基甲醇(84)制备的(6.15g,66%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH2.80(2H,m),3.25(2H,m),4.14(1H,t,J 6.0Hz),4.41(1H,s),5.47(1H,s),7.16(2H,m),7.25(8H,m),7.38(4H,m),7.52(4H,m)
LC(50/80)97.7%,4.01min
制备3-(4,4-二溴二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(86)
该物质是用化合物(9)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)氮杂环丁烷(85)制备的(1.15mg,30%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH 3.85(2H,br s),4.02(2H,brs),4.38(1H,q,J 5.5Hz),5.61(1H,s),7.31(4H,m),7.56(4H,m),8.71(2H,br d)
实施例72.3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(87)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(86)制备的(92.0mg,80%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.20(9H,s),3.58(2H,m),3.85(2H,m),4.21(1H,m),5.51(1H,s),5.61(1H,s),7.30(4H,m),7.54(4H,m)
LC(50/80)93.6%,7.41min
实施例73.3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(88)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(86)制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.00(6H,d,J 6.5Hz),3.56(2H,m),3.64(1H,m),3.84(2H,m),4.27(1H,m),5.51(1H,s),6.00(1H,m),7.30(4H,m),7.55(4H,m)
LC(50/80)97.5%,7.15min
实施例74.3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)-N-(异-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(89)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(86)制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH0.78(3H,t,J 7.5Hz),0.97(3H,d,J 6.5Hz),1.33(2H,m),3.45(1H,m),3.58(2H,m),3.84(2H,m),4.28(1H,m),5.51(1H,s),5.96(1H,d,J 8.5Hz),7.30(4H,m),7.54(4H,m)
LC(50/80)98.6%,7.41min
实施例75.3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)-N-(正-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(90)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(86)制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH0.79(3H,t,J 7.0Hz),1.35(2H,m),2.89(2H,m),3.58(2H,m),3.84(2H,m),4.28(1H,m),5.51(1H,s),6.25(1H,t,J 6.0Hz)7.30(4H,m),7.54(4H,m)
LC(50/80)97.0%,7.12min
实施例76.3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)-N-(正-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(91)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(86)制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH0.84(3H,t,J 7.0Hz),1.23(2H,m),1.32(2H,m),2.93(2H,m),3.58(2H,m),3.84(2H,m),4.28(1H,m),5.51(1H,s),6.22(1H,t.J 6.0Hz),7.30(4H,m),7.55(4H,m)
LC(50/80)98.0%,7.42min
实施例77.3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)-N-(环戊基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(92)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(86)制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.32(2H,m),1.44(2H,m),1.59(2H,m),1.73(2H,m),3.60(2H,m),3.83(3H,m),4.27(1H,m),5.50(1H,s),6.09(1H,m),7.30(4H,m),7.55(4H,m)
LC(50/80)97.6%,7.69min
实施例78.3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)-N-(环己基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(93)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(86)制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.12(5H,m),1.55(1H,br m),1.67(4H,br m),3.56(2H,m),3.84(2H,m),4.28(1H,m),5.51(1H,s),6.00(1H,m),7.30(4H,m),7.54(4H,m)
LC(50/80)99.8%,7.93min
实施例79.3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)-N-(苯乙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(94)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(86)制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH2.66(2H,m),3.15(2H,m),3.58(2H,m),3.84(2H,m),4.29(1H,m),5.51(1H,s),6.37(1H,m),7.18(3H,m),7.29(6H,m),7.55(4H,m)
LC(50/80)98.9%,7.91min
实施例80.3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)-N-(1-金刚烷基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(95)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-(4,4’-二溴二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(86)制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH0.95(1H,m),1.58(6H,m),1.85(6H,m),1.97(3H,m),3.57(2H,m),3.81(2H,m),4.23(1H,m),5.50(2H,m),7.31(4H,m),7.55(4H,m)
LC(50/80)98.0%,9.44min
制备2-(三氟甲基)-4-氯二苯基甲醇(96)
将镁屑(4.21g,170mmol)在氮气下搅拌10分钟。停止搅拌并通过滴液漏斗加入2-溴三氟甲苯(36.37g,160mmol)的无水THF(160mL)溶液,直到镁屑恰被覆盖。用热气枪加热反应混合物直到局部出现混浊。此时开始搅拌,随后间歇使用冰水浴以及改变加入剩余2-溴苯并三氟化物溶液的速度来控制反应速度。完全加入后将混合物搅拌1小时,然后将其作为约0.9M的溶液使用。
边搅拌边在4-氯苯甲醛(2.17g,15mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入2-(三氟甲基)苯基溴化镁溶液(约0.9M;18mL,16mmol),历时2分钟。16小时后,所得混合物在二乙醚和1N HCl之间分配。水相用二乙醚萃取(2×30mL),用1N HCl、盐水洗涤合并的有机萃取物,并干燥(MgSO4)。减压蒸发得到琥珀色油状的所需产物(4.63g,100%)。
MS 269[M-OH]+
LC(50/80)97.6%,5.47min
制备1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷(97)
该物质是用化合物(3)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(1)(40.1mmol)和2-(三氟甲基)-4-氯二苯基甲醇(96)(80.2mmol)制备的(13.5g,66%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH2.74(1H,br t),2.86(1H,br t),3.20(1H,br t),3.29(1H,br t),4.15(1H,q,J 6.0Hz),4.39(1H,s),5.71(1H,s),7.16(2H,m),7.26(6H,m),7.38(6H,m),7.54(1H,m),7.70(3H,m)
制备3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基1氮杂环丁烷盐酸盐(98)
该物质是用化合物(9)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷(97)(25.6mmol)制备的(8.2g,85%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.78(1H,m),3.97(3H,m),4.89(1H,q,J 6.0Hz),5.85(1H,s),7.33(2H,m),7.44(2H,m),7.59(1H,m),7.76(3H,m),8.97(1H,bs)
实施例81.3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(99)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(98)(1.32mmol)和异氰酸叔丁酯(1.32mmol)制备的(474mg,81%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.20(9H,s),3.51(1H,m),3.65(1H,m),3.84(2H,m),4.25(1H,m),5.62(1H,s),5.73(1H,s),7.31(2H,m),7.39(2H,m),7.57(1H,m),7.75(3H,m)
LC(50/80)98.6%,6.93min
实施例82.3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(正-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(100)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(98)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH0.79(3H,t,J 7.5Hz),1.33(2H,m),3.52(1H,m),3.65(1H,m),3.85(2H,m),4.30(1H,m),5.74(1H,s),6.23(1H,s),7.30(2H,m),7.42(2H,m),7.57(1H,m),7.75(3H,m)
LC(50/80)96.7%6.46min
实施例83.3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(101)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(98)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.00(6H,d,J 6.5Hz),3.54(1H,m),3.64(2H,m),3.84(2H,m),4.28(1H,m),5.74(1H,s),6.02(1H,s),7.30(2H,m),7.41(2H,m),7.58(1H,m),7.79(3H,m)
LC(50/80)98.2%,6.22min
实施例84.3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(正-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(102)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(98)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH0.84(3H,t,J 7.5Hz),1.23(2H,m),1.32(2H,m),3.35(1H,m),3.65(1H,m),3.85(2H,m),4.29(1H,m),5.74(1H,s),6.23(1H,s),7.13(2H,m),7.42(2H,m),7.56(1H,m),7.74(3H,m)
LC(50/80)98.0%,7.02min
实施例85.3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(103)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(98)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH0.78(3H,m),0.97(3H,d,J 6.0Hz),1.33(2H,m),3.53(1H,m),3.65(1H,m),3.85(2H,m),4.28(1H,m),5.74(1H,s),5.97(1H,br d),7.31(2H,m),7.42(2H,m),7.57(1H,m),7.75(3H,in)
LC(50/80)98.0%,6.87min
实施例86.3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(丙酸乙酯-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(104)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(98)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.14(3H,t,J 7.0Hz),2.38(2H,t,J 7.0Hz),3.54(1H,m),3.66(1H,m),3.85(2H,m),4.04(2H,q,J 7.0Hz),4.30(1H,m),5.74(1H,s),6.37(1H,br s),7.31(2H,m),4.24(2H,m),5.57(1H,m),7.75(3H,m)
LC(50/80)95.0%,6.40min
实施例87.3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(3-苯基-丙酸甲酯-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(105)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(98)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH2.88(1H,m),2.97(1H,m),3.50(1H,m),3.62(1H,m),3.84(2H,m),4.26(2H,m),5.73(1H,s),6.75(1H,m),7.23(7H,m),7.44(2H,m),7.56(1H,m),7.75(3H,m)
LC(50/80)96.0%,7.40min
实施例88.3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(乙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(106)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(98)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH0.951(3H,t,J 7.0Hz),2.96(2H,m),3.53(1H,m),3.64(1H,m),3.86(2H,m),4.28(1H,m),5.74(1H,s),6.25(1H,m),7.30(2H,m),7.42(2H,m),7.56(1H,m),7.74(3H,m)
LC(80/20)90.6%,0.77min
实施例89.3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N[(S)-α-甲基-苄基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺(107)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(98)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.58(1H,m),3.70(1H,m),3.89(2H,m),4.32(1H,m),4.73(1H,m),6.67(1H,m),7.31(6H,m),7.42(2H,m),7.55(1H,m),7.79(3H,m)
LC(80/20)96.0%,1.09min
实施例90.3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(2,2,4-三甲基戊-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(108)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(98)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH0.92(9H,s),1.24(6H,s),1.64(2H,s),3.52(1H,m),3.65(1H,m),3.83(2H,m),4.25(1H,m),5.73(1H,s),7.30(2H,m),7.42(2H,m),7.57(1H,m),7.74(3H,m)
LC(80/20)97.2%,1.75min
实施例91.3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(环戊基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(109)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(98)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.31(2H,m),1.44(2H,m),1.58(2H,m),1.73(2H,m),3.54(1H,m),3.67(1H,m),3.83(3H,m),4.28(1H,m),5.73(1H,s),6.07(1H,m),7.30(2H,m),7.42(2H,m),7.57(1H,m),7.74(3H,m)
LC(80/20)99.5%,1.03min
实施例92.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,2,4-三甲基戊-4-基)氮杂环丁烷-1羧酰胺(110)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(9)和相应的异氰酸酯制备的。
MS 464[M+H]+
LC(80/20)97.9%,1.80min
实施例93.3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-甲基丁-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(111)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(9)和相应的异氰酸酯制备的。
MS 422[M+H]+
LC(50/80)99.6%,1.15min
制备2-(三氟甲基)-2’-氟-4’-溴二苯基甲醇(112)
该物质是用化合物(96)中所述的方法,从2-(三氟甲基)苯基溴化镁(60mmol)和4-溴-2-氟苯甲醛(54mmol)制备的(12.3g,74%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH5.99(1H,br d),6.33(in,d,J 4.5Hz),7.27(2H,m),7.38(2H,m),7.57(2H,m),7.71(1H,m)
制备1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-2’-氟-4’-溴-二苯甲氧基]氮杂环丁烷(113)
该物质是用化合物(3)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(1)(23.0mmol)和2-(三氟甲基)-2’-氟-4’-溴二苯基甲醇(112)(34.0mmol)制备的(8.84g,67%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH 2.76(1H,t,J 6.5Hz),2.87(1H,t,J 6.5Hz),3.23(1H,br t),3.29(1H,br t),4.15(1H,q),4.39(1H,s),5.70(1H,s),7.17(2H,m),7.25(6H,m),7.37(6H,m),7.59(2H,m),7.73(1H,m)
制备3-[2-(三氟甲基)-2’-氟-4’-溴二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(114)
该物质是用化合物(9)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-2’-氟-4’-溴二苯甲氧基]氮杂环丁烷(113)(15mmol)制备的(2.26g,51%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.78(1H,br s),3.96(3H,br d),4.42(1H,m),5.83(1H,s),7.33(2H,m),7.41(2H,m),7.70(3H,m)
LC(50/80)99.7%,4.67min
实施例94.3-[2-(三氟甲基)-2-氟-4’-溴二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(115)
该物质是用化合物(5)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-2’-氟-4’-溴二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(114)和异氰酸叔丁酯(4.54mmol)制备的(1.33g,58%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH 1.20(9H,s),3.58(1H,m),3.64(1H,m),3.88(2H,m),4.26(1H,m),5.98(1H,s),7.18(1H,m),7.44(1H,m),7.61(2H,m),7.78(3H,m)
LC(50/80)99.0%,7.15min
实测值:C,52.29;H,4.61;N,5.63,C22H23BrF4N2O2理论值:C,52.50;H,4.61;N,5.56%
制备2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯基甲醇(116)
该物质是用化合物(96)中所述的方法,从2-(三氟甲基)苯基溴化镁(32mmol)和4-(甲硫基)苯甲醛(30mmol)制备的(9.4g,100%)。
NMR(400MHz,CDCl3)δH6.26(1H,s),7.21(2H,m),7.28(2H,m),7.39(1H,m),7.55(1H,m),7.64(2H,m)
制备1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)-二苯甲氧基]氮杂环丁烷(117)
该物质是用化合物(3)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(1)(15mmol)和2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯基甲醇(116)(30mmol)制备的(4.68g,60%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH2.42(3H,s),2.75(1H,m),2.85(1H,m),3.21(1H,m),3.29(1H,m),4.14(1H,m),4.38(1H,s),5.66(1H,s),7.21(10H,m),7.37(4H,m),7.51(1H,m),7.70(3H,m)
制备3-[2-三氟甲基-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(118)
该物质是用化合物(9)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷(117)(8.7mmol)制备的(2.29g,68%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.89(4H,br m),4.41(1H,m),5.80(1H,s),7.24(4H,s),7.57(1H,m),7.75(3H,m),9.30(2H,br s)
LC(50/80)94.5%,3.55min
实施例95.3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(119)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-三氟甲基-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(118)(1.28mmol)、异氰酸叔丁酯(1.28mmol)和mp-碳酸酯(2.62mmol/g,3.85mmol)制备的(433mg,75%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.20(9H,s),2.44(3H,s),3.53(1H,m),3.64(1H,m),3.83(2H,m),4.22(1H,m),5.68(1H,s),7.22(4H,m),7.54(1H,m),7.74(3H,m)
LC(50/80)98.0%,7.00min
实施例96.3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(120)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-三氟甲基-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(118)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.00(6H,d,J 6.5Hz),2.44(3H,s),3.54(1H,m),3.64(2H,m),3.84(2H,m),4.27(1H,m),5.69(1H,s),6.02(1H,m),7.22(4H,m),7.55(1H,m),7.74(3H,m)
LC(50/80)99.0%,6.36min
实施例97.3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(121)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-三氟甲基-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(1108)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH0.78(3H,t,J 7.0Hz),0.97(3H,d,J 7.5Hz),1.32(2H,m),2.45(3H,s),3.45(1H,m),3.54(1H,m),3.65(1H,m),3.85(2H,m),4.27(1H,m),5.70(1H,s),5.96(1H,s),7.22(4H,m),7.55(1H,m),7.74(3H,m)
LC(50/80)98.0%,6.84min
实施例98.3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(苄基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(122)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-三氟甲基-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(118)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH2.44(3H,s),3.60(1H,m),3.69(1H,m),3.90(2H,m),4.15(2H,m),4.31(1H,m),5.70(1H,s),6.87(1H,m),7.24(8H,m),7.55(1H,m),7.75(3H,m)
LC(50/80)96.1%,7.17min
制备2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯基甲醇(123)
该物质是用化合物(2)中所述的方法,从4-氯苯基溴化镁(28.6mmol)和4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(26.0mmol)制备的(6.04g,76%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH6.00(1H,br d),6.33(1H,d,J 4.5Hz),7.26(2H,m),7.38(2H,m),7.57(2H,m),7.12(1H,m)
制备1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷(124)
该物质是用化合物(3)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(1)(9.8mmol)和2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯基甲醇(123)(19.7mmol)制备的(2.31g,45%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH2.76(1H,t,J 6.5Hz),2.86(1H,t,J 6.5Hz),3.23(1H,t,J 6.5Hz),3.300(1H,t,J 6.5Hz),4.16(1H,m),4.40(1H,s),5.70(1H,s),7.17(2H,m),7.26(6H,m),7.37(6H,m),7.60(2H,m),7.75(1H,m)
制备3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(125)
该物质是用化合物(9)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷(124)(3.8mmol)制备的(1.45g,97%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.31(1H,br s),3.78(1H,br s),3.96(3H,br d),4.40(1H,m),5.83(1H,s),7.32(2H,m),7.45(2H,m),7.70(3H,m),8.97(2H,br d)
LC(50/80)99.7%,4.67min
实施例99.3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(126)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(125)(0.25mmol)、异氰酸叔丁酯(0.25mmol)和MP-碳酸酯(2.62mmol/g,0.76mmol)制备的(72.4mg,63%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.21(9H,s),3.52(1H,m),3.64(1H,m),3.84(2H,m),4.25(1H,m),5.71(1H,s),7.30(2H,m),7.42(2H,m),7.62(2H,m),7.77(1H,m)
LC(50/80)95.0%,7.35min
实施例100.3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(127)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(125)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.00(6H,d,J 6.5Hz),3.51(1H,m),3.65(2H,m),3.83(2H,m),4.28(1H,m),5.72(1H,s),6.02(1H,m),7.32(2H,m),7.40(2H,m),7.64(2H,m),7.79(1H,m)
LC(50/80)99.0%,6.84min
实施例101.3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(128)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(125)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH0.78(3H,t,J 7.5Hz),0.97(3H,d,J 6.5Hz),1.33(2H,m),3.45(1H,m),3.53(1H,m),3.65(1H,m),3.85(2H,m),4.30(1H,m),5.73(1H,s),5.96(1H,m),7.30(2H,m),7.43(2H,m),7.62(2H,m),7.78(1H,m)
LC(50/80)99.0%,7.29min
实施例102.3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(环己基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(129)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(125)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.12(5H,m),1.53(1H,m),1.66(4H,m),3.52(1H,m),3.64(1H,m),3.83(2H,m),4.28(1H,m),5.71(1H,s),6.01(1H,m),7.31(2H,m),7.41(2H,m),7.62(2H,m),7.70(1H,m)
LC(50/80)99.9%,7.77min
实施例103.3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(苄基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(130)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(125)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.58(1H,m),3.70(1H,m),3.91(2H,m),4.16(2H,m),4.32(1H,m),5.74(1H,s),6.87(1H,m),6.12(3H,m),7.30(4H,m),7.43(2H,m),7.62(2H,m),7.85(1H,m)
LC(50/80)94.0%,7.49min
制备2-(三氟甲基)二苯基甲醇(131)
该物质是用化合物(96)中所述的方法,从2-(三氟甲基)苯基溴化镁(16mmol)和苯甲醛(15mmol)制备的(3.7g,98%)。
NMR(400MHz,CDCl3)δH6.31(1H,s),7.26(1H,m),7.36(5H,m),7.53(1H,m),7.65(2H,m)
制备1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷(132)
该物质是用化合物(3)中所述的方法,从1-二苯基甲醇-3-氮杂环丁醇(1)(7.5mmol)和2-(三氟甲基)二苯基甲醇(131)(15mmol)制备的(1.81g,51%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH2.75(1H,br t),2.85(1H,br t),3.21(1H,br t),3.27(1H,br t),4.15(1H,m),4.38(1H,s),5.71(1H,s),7.12-7.40(12H,m),7.49-7.72(7H,m),
制备3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(133)
该物质是用化合物(9)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-二苯甲氧基]氮杂环丁烷(132)(3.8mmol)制备的(0.70g,60%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.89(4H,br m),4.41(1H,m),5.80(1H,s),7.29(3H,m),7.35(2H,m),7.55(1H,m),7.74(3H,m),9.30(2H,br s)
LC(50/80)96.6%,1.60min
实施例104.3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(134)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(133)(0.33mmol)、异氰酸叔丁酯(0.33mmol)和MP-碳酸酯(2.62mmol/g,0.98mmol)制备的(99.5mg,75%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.20(9H,s),3.54(1H,m),3.66(1H,m),3.84(2H,m),4.23(1H,m),5.63(1H,s),7.29(3H,m),7.35(2H,m),7.55(1H,m),7.74(3H,m)
LC(50/80)93.0%,6.24min
实施例105.3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(135)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(133)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.00(6H,d,J 6.5Hz),3.55(1H,m),3.65(2H,m),3.84(2H,m),4.28(1H,m),5.74(1H,s),7.32(5H,m),7.55(1H,m),7.74(3H,m)
LC(50/80)91.0%,5.51min
实施例106.3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(136)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(133)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH0.782(3H,m),0.972(3H,d,J 6.0Hz),1.33(2H,m),3.45(1H,m),3.54(1H,m),3.65(1H,m),3,85(2H,m),4.28(1H,m),5.74(1H,s),7.32(5H,m),7.55(1H,m),7.74(3H,m)
LC(50/80)94.0%,6.04min
实施例107.3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(环己基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(137)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(133)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.12(5H,m),1.55(1H,m),1.67(4H,m),3.54(1H,m),3.65(1H,m),3.85(2H,m),4.22(1H,m),5.74(1H,s),7.32(5H,m),7.55(1H,m),7.74(3H,m)
LC(50/80)96.0%,6.79min
实施例108.3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(苄基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(138)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(133)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.59(1H,m),3.71(1H,m),3.91(2H,m),4.15(2H,m),4.31(in,m),5.75(1H,s),6.87(1H,m),7.21(3H,m),7.32(6H,m),7.55(1H,m),7.75(3H,m)
LC(50/80)95.5%,6.45min
制备2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)苯甲醛(139)
该物质是用化合物(96)中所述的方法,从2-(三氟甲基)苯基溴化镁(16mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(15mmol)制备的(5.24g,100%)。
NMR(400MHz,CDCl3)δH6.31(1H,s),7.17(2H,m),7.39(3H,m),7.57(2H,m),7.68(1H,m)
制备1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)-二苯甲氧基]氮杂环丁烷(140)
该物质是用化合物(3)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(1)(7.5mmol)和2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)苯甲醛(139)(15mmol)制备的(2.65g,63%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH2.75(1H,m),2.85(1H,m),3.21(1H,m),3.30(1H,m),4.15(1H,m),4.39(1H,s),5.76(1H,s),7.16(2H,m),7.25(3H,m),7.37(8H,m),7.52(1H,m),7.72(3H,m)
制备3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(141)
该物质是用化合物(9)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷(140)(4.8mmol)制备的(1.32g,65%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.89(4H,br m),4.41(1H,m),5.80(1H,s),7.24(4H,s),7.57(1H,m),7.75(3H,m),9.30(2H,br s)
LC(50/80)93.5%,4.63min
实施例109.3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(142)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟-甲氧基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(141)(0.234mmol)、异氰酸叔丁酯(0.234mmol)和MP-碳酸酯(2.62mmol/g,0.702mmol)制备的(78.7mg,69%)。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.20(9H,s),3.53(1H,m),3.69(1H,m),3.85(2H,m),4.25(1H,m),5.68(1H,s),7.35(2H,m),7.42(2H,m),7.58(1H,m),7.75(3H,m)
LC(50/80)98.0%,7.31min
实施例110.3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(143)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟-甲氧基)苄氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(141)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.00(6H,d,J 6.5Hz),3.53(1H,m),3.67(2H,m),3.86(2H,m),4.28(1H,m),5.78(1H,s),7.35(2H,m),7.42(2H,m),7.58(1H,m),7.75(3H,m)
LC(50/80)95.0%,6.85min
实施例111.3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(144)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟-甲氧基)苄氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(141)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH0.79(3H,m),0.97(3H,m),1.34(2H,m),3.45(1H,m),3.55(1H,m),3.70(1H,m),3.86(2H,m),4.30(1H,m),5.79(1H,s),7.35(2H,m),7.42(2H,m),7.58(1H,m),7.75(3H,m)
LC(50/80)99.0%,7.18min
实施例112.3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(苄基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(145)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟-甲氧基)苄氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(141)和相应的异氰酸酯制备的。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.61(1H,m),3.75(1H,m),3.92(2H,m),4.16(2H,m),4.30(1H,m),5.80(1H,s),6.87(1H,m),7.21(3H,m),7.28(2H,m),7.35(2H,m),7.43(2H,m),7.57(1H,m),7.76(3H,m)
LC(50/80)99.0%,7.76min
实施例113.3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(146)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(98)(0.55mmol)和1-金刚烷基异氰酸酯(0.55mmol)制备的(229mg,83%)。
MS 519[M+H]+
LC(50/80)99.6%,8.45min
实施例114.3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(环己基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(147)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(98)(0.55mmol)和异氰酸环己酯(0.55mmol)制备的(146mg,59%)。
MS 467[M+H]+
LC(50/80)99.8%,7.32min
实施例115.3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-戊基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(148)
通过在二氯甲烷和0.5N氢氧化钠之间分配将化合物(98)转化成相应的游离碱。
0℃下,边搅拌边在三光气(187mg,0.63mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中分次加入化合物(31)的游离碱的无水二氯甲烷(10mL)溶液,历时40分钟。20分钟后,将5mL反应混合物迅速加入三乙胺(230μL)和叔戊胺(66μL)并将所得混合物在室温下振荡72小时。反应混合物用0.2N盐酸洗涤并将有机物加载到SCX-2(2g)柱上,然后先用EtOAc再用MeOH洗脱。合并的有机物在真空下浓缩,然后通过通过快速柱层析[SiO2;乙酸乙酯∶异己烷(30∶70→50∶50)]纯化以得到橙色油状的所需产物(30mg,12%)
MS 455[M+H]+
LC(50/80)92.3%,7.22min
制备2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯基甲醇(149)
该物质是用化合物(96)中所述的方法,从2-(三氟甲基)苯基溴化镁(16mmol)和对-甲苯甲醛(1.82mL,15mmol)制备的(4.28g,100%)。
LC(50/80)97.1%,4.76min
制备1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯甲氧基]氮杂环丁烷(150)
该物质是用化合物(3)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(1)(7.5mmol)和2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯基甲醇(149)(15mmol)制备的。通过快速柱层析[SiO2;乙酸乙酯-异己烷(5∶95)]得到一种黄色胶状物(4.41g),该物质无需进一步纯化即可用于下面的步骤。
制备3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(151)
该物质是用化合物(9)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基苄氧基]氮杂环丁烷(150)(7.5mmol)。从DIPE-MeOH中结晶得到白色固体状的产物(1.39g,54%)。
实施例116.3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(152)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(151)(0.56mmol)和1-金刚烷基异氰酸酯(0.56mmol)制备的。得到白色泡沫状的所需产物(264mg,94%)。
NMR LC(50/80)98.1%,8.20min
实施例117.3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(153)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(151)(0.56mmol)和异氰酸叔丁酯(0.56mmol)制备的。获得无色玻璃状的所需产物,通过刮擦可得到白色固体(232mg,98%)。
MS 420[M+H]+
LC(50/80)98.7%,6.54min
实施例118.3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯甲氧基]-N-(环己基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(154)
该物质是用化合物(10)中所述的方法,从3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(151)(0.56mmol)和异氰酸环己酯(0.56mmol)制备的。得到白色泡沫状的所需产物(230mg,91%)。
MS 447[M+H]+
LC(50/80)99.9%,7.11min
制备2-(三氟甲基)-4’-甲氧基二苯基甲醇(155)
该物质是用化合物(96)中所述的方法,从2-(三氟甲基)苯基溴化镁(16mmol)和对-茴香醛(1.86mL,15mmol)制备的(4.34g,100%)。
LC(50/80)97.2%,3.62min
制备1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4’-甲氧基二苯甲氧基]氮杂环丁烷(156)
该物质是用化合物(3)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(1)(7.5mmol)和2-(三氟甲基)-4’-甲氧基二苯基甲醇(155)(15mmol)制备的。通过快速柱层析[SiO2;乙酸乙酯-异己烷(10∶90→20∶80)]得到淡黄色胶状物(2.73g),该物质无需进一步纯化即可用于下面的步骤。
制备3-[2-(三氟甲基)-4’-甲氧基二苯甲氧基]氮杂环丁烷(157)
相应的盐酸盐是用化合物(9)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4’-甲氧基苄氧基]氮杂环丁烷(156)制备的(7.5mmol)。由于存在杂质,将该盐在碱的水溶液和有机溶剂之间分配,将有机相干燥(MgSO4)并蒸发以得到无色油状的所需产物(730mg,29%)。
实施例119.3-[2-(三氟甲基)-4’-甲氧基二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(158)
在3-[2-(三氟甲基)-4’-甲氧基二苯甲氧基]氮杂环丁烷(157)(100mg,0.30mmol)的无水DCM(4mL)溶液中加入MP-碳酸酯(3.01mmol/g;100mg,0.30mmol)和1-金刚烷基异氰酸酯(55mg,0.30mmol)。所得混合物在室温下振荡5小时,之后将其倒入DCM湿润的SCX-2(1g)柱。用DCM(6mL)和DCM-MeOH(6mL)洗脱,然后在真空下除去溶剂得到白色泡沫状的所需产物(140mg,92%)。
MS 515[M+H]+
LC(50/80)97.9%,7.86min
实施例120.3-[2-(三氟甲基)-4’-甲氧基二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(159)
在3-[2-(三氟甲基)-4’-甲氧基二苯甲氧基]氮杂环丁烷(157)(100mg,0.30mmol)的无水DCM(4mL)溶液中加入MP-碳酸酯(3.01mmol/g;100mg,0.30mmol)和异氰酸叔丁酯(35μL,0.30mmol)。所得混合物在室温下振荡5小时,之后将其倒入DCM湿润的SCX-2(1g)柱。分别用DCM(6mL)和DCM-MeOH(6mL)洗脱样品,然后蒸发。通过快速柱层析[SiO2;乙酸乙酯-异己烷(35∶65→50∶50)]纯化得到无色玻璃状的所需产物(90mg,70%)。
MS 437[M+H]+
LC(50/80)99.5%,6.12min
制备2-(三氟甲基)-4’-氟二苯基甲醇(160)
该物质是用化合物(96)中所述的方法,从2-(三氟甲基)苯基溴化镁(16mmol)和4-氟苯甲醛(1.64mL,15mmol)制备的(4.27g,100%)。
LC(50/80)99.3%,4.37min
制备1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]氮杂环丁烷(161)
该物质是用化合物(3)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(1)(7.5mmol)和2-(三氟甲基)-4’-氟二苯基甲醇(160)(15mmol)制备的。碱性水溶性后处理之后,粗产物无需进一步纯化便可用于下面的步骤。
制备3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(162)
该物质是用化合物(9)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4’-氟苄氧基]氮杂环丁烷(161)(7.5mmol)制备的。从DIPE-MeOH结晶得到白色固体产物(1.49g,55%)。
LC(50/80)99.6%,2.30min
实施例121.3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(163)
在3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(162)(200mg,0.55mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入MP-碳酸酯(3.01mmol/g;550mg,1. 65mmol)和1-金刚烷基异氰酸酯(101mg,0.55mmol)。所得混合物在室温下振荡16小时,之后将其倒入DCM湿润的SCX-2(1g)柱。样品用DCM(16mL)洗脱,然后蒸发以得到白色泡沫状的所需产物(257mg,92%)。
MS 503[M+H]+
LC(50/80)99.3%,7.89min
实施例122.3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(164)
在3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(162)(200mg,0.55mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入MP-碳酸酯(3.01mmol/g;550mg,1.65mmol)和异氰酸叔丁酯(65μL,0.55mmol)。所得混合物在室温下振荡16小时,之后将其倒入DCM湿润的SCX-2(1g)柱。样品用DCM(16mL)洗脱,然后蒸发以得到无色玻璃状的所需产物(204mg,87%)。
MS 425[M+H]+
LC(50/80)98.0%,6.14min
实施例123.3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-(环己基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(165)
在3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(162)(200mg,0.55mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入MP-碳酸酯(3.01mmol/g;550mg,1.65mmol)和异氰酸环己酯(72μL,0.55mmol)。所得混合物在室温下振荡16小时,之后将其倒入DCM湿润的SCX-2(1g)柱。样品用DCM(16mL)洗脱,然后蒸发以得到无色玻璃状的所需产物(194mg,78%)。
MS 451[M+H]+
LC(50/80)99.8%,6.82min
实施例124.3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(166)
在3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(98)(100mg,0.28mmol)的无水DCM(3mL)溶液中加入MP-碳酸酯(3.01mmol/g;275mg,0.84mmol)和异氰酸烯丙酯(25μL,0.28mmol)。所得混合物在室温下振荡16小时,之后将其倒入DCM湿润的SCX-2(1g)柱。样品用DCM(18mL)洗脱,然后蒸发以得到所需产物(72mg,61%)。
MS 425[M+H]+
LC(50/80)98.1%,6.25min
实施例125.3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-1V-(1-金刚烷基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(167)
在3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(118)(100mg,0.26mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入MP-碳酸酯(3.10mmol/g;250mg,0.84mmol)和1-金刚烷基异氰酸酯(47mg,0.26mmol)。所得混合物在室温下振荡16小时,之后将其倒入DCM湿润的SCX-2(1g)柱。样品用DCM(18mL)洗脱,然后蒸发以得到所需产物,其为白色晶状固体(70mg,51%)
MS 531[M+H]+
LC(50/80)93.3%,8.56min
实施例126.3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(环-己基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(168)
在3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(118)(100mg,0.26mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入MP碳酸酯(3.10mmol/g;250mg,0.84mmol)和异氰酸环己酯(33uL,0.26mmol)。所得混合物在室温下振荡16小时,之后将其倒入DCM湿润的SCX-2(1g)柱。样品用DCM(18mL)洗脱,然后蒸发以得到所需产物,其为白色晶状固体(65mg,52%)。
MS 479[M+H]+
LC(50/80)96.8%,7.46min
制备2-(三氟甲基)-4’-(甲基磺酰基)二苯基甲醇(169)
该物质是用化合物(96)中所述的方法,从2-(三氟甲基)苯基溴化镁(14.5mmol)和4-(甲基磺酰基)苯甲醛(2.68g,13.8mmol)制备的。得到琥珀色胶状产物(4.95g,100%)。
LC(80/20)98.9%,0.46min
制备1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲基磺酰基)二苯甲氧基1氮杂环丁烷(170)
该物质是用化合物(3)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(1)(6.9mmol)和2-(三氟甲基)-4’-(甲基磺酰基)二苯基甲醇(169)(13.8mmol)制备的。碱性水溶性后处理之后,使部分粗产物通过快速柱层析[SiO2;乙酸乙酯-异己烷(30∶70→80∶20)]纯化以得到乳白色泡沫(1.69g),该物质无需进一步纯化便可直接用于下面的步骤。
制备3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲基磺酰基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷(171)
该物质是用化合物(4)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲基磺酰基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷(170)(6.9mmol)制备的。碱性水溶性后处理之后,通过快速柱层析(SiO2;乙酸乙酯-甲醇(90∶10)-乙酸乙酯-甲醇氨水(90∶10∶5))纯化得到淡黄色油状的所需产物(234mg,9%,2个步骤)。
MS 386[M+H]+
LC(50/80)89.8%,6.49min
实施例127.3-12-(三氟甲基)-4’-(甲基磺酰基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(172)
在3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲基磺酰基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷(171)(222mg,0.58mmol)的无水DCM(7mL)溶液中加入分子筛和异氰酸叔丁酯(68μL,0.58mmol)。在室温振荡16小时,混合物倒入DCM湿润的SCX-2柱(2g)。用DCM(24mL)洗脱并蒸发得到淡黄色油状的所需产物(188mg,67%)。
MS 485[M+H]+
LC(50/80)97.6%,4.16min
制备2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯基甲醇(173)
该物质是用化合物(96)中所述的方法,从2-(三氟甲基)苯基溴化镁(16mmol)和4-(二氟甲氧基)苯甲醛(2.09mL,15mmol)制备的。得到琥珀色胶状产物(3.05g,64%)。
LC(80/20)97.6%,0.59min
制备1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷(174)
该物质是用化合物(3)中所述的方法,从1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(1)(1.12g,4.7mmol)和2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯基甲醇(173)(3.0g,9.4mmol)制备的。碱性水溶性后处理之后,使部分粗产物通过快速柱层析[SiO2;乙酸乙酯-异己烷(10∶90--15∶85)]纯化以得到琥珀色胶状物(2.83g),该物质无需进一步纯化便可直接用于下面的步骤。
制备3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(175)
边搅拌边在用冰水浴冷却的1-二苯甲基-3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟-甲氧基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷(174)(2.73g,来自上述步骤,假定4.7mmol)的DCM(40mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1mL,9.4mmol)。1小时后使混合物回复室温。再5.5小时后减压浓缩混合物,加入甲醇(40mL)并将混合物搅拌16小时。将混合物减压浓缩,然后溶于异己烷(4mL)-DIPE(30mL)-MeOH(2mL)。搅拌后有沉淀形成。将混合物在冰水浴中冷却15分钟。过滤并用冰冷的DIPE-异己烷(1∶1)洗涤以得到所需白色固体状的产物(920mg,48%,2个步骤)。
MS 374[M+H]+
LC(50/80)98.5%,3.54min
实施例128.3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(176)
在3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(175)(100mg,0.24mmol)的无水DCM(4mL)溶液中加入MP-碳酸酯(2.62mmol/g;280mg,0.72mmol)、分子筛和异氰酸叔丁酯(29μL,0.24mmol)。在室温振荡2小时后将混合物倒入DCM湿润的SCX-2柱(2g)。用DCM(20mL)洗脱并蒸发以得到所需产物(90mg,78%)。
MS 473[M+H]+
LC(50/80)96.5%,6.34min
实施例129.3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(177)
在3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(175)(100mg,0.24mmol)的无水DCM(4mL)溶液中加入MP-碳酸酯(2.62mmol/g;280mg,0.72mmol)、分子筛和异氰酸仲丁酯(29μL,0.24mmol)。在室温振荡2小时后将混合物倒入DCM湿润的SCX-2柱(2g)。用DCM(20mL)洗脱并蒸发以得到所需产物(81mg,70%)。
MS 473[M+H]+
LC(50/80)99.8%,6.17min
实施例130.3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(178)
在3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(175)(100mg,0.24mmol)的无水DCM(4mL)溶液中加入MP-碳酸酯(2.62mmol/g;280mg,0.72mmol)、分子筛和异氰酸异丙酯(25μL,0.24mmol)。在室温振荡2小时后将混合物倒入DCM湿润的SCX-2柱(2g)。用DCM(20mL)洗脱并蒸发以得到所需产物(74mg,66%)。
MS 459[M+H]+
LC(50/80)99.8%,5.79min
实施例131.3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(环己基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(179)
在3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(175)(100mg,0.24mmol)的无水DCM(4mL)溶液中加入MP-碳酸酯(2.62mmol/g;280mg,0.72mmol)、分子筛和异氰酸环己酯(32μL,0.24mmol)。在室温振荡2小时后将混合物倒入DCM湿润的SCX-2柱(2g)。用DCM(20mL)洗脱并蒸发以得到所需产物(91mg,75%)。
MS 499[M+H]+
LC(50/80)97.0%,5.63min
实施例132.3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(180)
在3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(175)(100mg,0.24mmol)的无水DCM(4mL)溶液中加入MP-碳酸酯(2.62mmol/g;280mg,0.72mmol)、分子筛和异氰酸烯丙酯(22μL,0.24mmol)。在室温振荡2小时后将混合物倒入DCM湿润的SCX-2柱(2g)。用DCM(20mL)洗脱并蒸发以得到所需产物(68mg,61%)
MS 457[M+H]+
LC(50/80)100.0%,6.90min
实施例133.3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(181)
在3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(162)(150mg,0.42mmol)的无水DCM(4mL)溶液中加入MP-碳酸酯(2.62mmol/g;475mg,1.26mmol)、分子筛和异氰酸仲丁酯(49μL,0.42mmol)。所得混合物在室温下振荡16小时,之后将其倒入DCM湿润的SCX-2(1g)柱。样品用DCM(24mL)洗脱,然后蒸发以得到无色胶状的所需产物(135mg,77%)。
MS 425[M+H]+
LC(50/80)99.0%,6.21min
实施例134.3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-(异-丙基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(182)
在3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(162)(150mg,0.42mmol)的无水DCM(4mL)溶液中加入MP-碳酸酯(2.62mmol/g;475mg,1.26mmol)、分子筛和异氰酸异丙酯(42μL,0.42mmol)。所得混合物在室温下振荡16小时,之后将其倒入DCM湿润的SCX-2(1g)柱。样品用DCM(24mL)洗脱,然后蒸发以得到无色玻璃状的所需产物,通过刮擦可得到白色固体(126mg,74%)。
MS411[M+H]+
LC(50/80)98.9%,5.77min
实施例135.3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-[(S)-α-甲基-苄基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺(183)
在3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]氮杂环丁烷盐酸盐(162)(150mg,0.42mmol)的无水DCM(4mL)溶液中加入MP-碳酸酯(2.62mmol/g;475mg,1.26mmol)、分子筛和(S)-α-甲基苄基异氰酸酯(60μL,0.42mmol)。所得混合物在室温下振荡16小时,之后将其倒入DCM湿润的SCX-2(1g)柱。样品用DCM(24mL)洗脱,然后蒸发以得到无色玻璃状的所需产物,通过刮擦可得到白色固体(136mg,69%)。
MS 473[M+H]+
LC(50/80)99.0%,6.93min
实施例136.3-[2-(三氟甲基)-2’-氟-4’-(1-哌啶基氧代甲基)--二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(184)和
实施例137.3-[2-(三氟甲基)-2’-氟二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(185)
在微波反应器中边搅拌边照射3-[2-(三氟甲基)-2’-氟-4’-溴二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(115)(106mg,0.21mmol)、二甘醇二甲醚(1mL)、,4M K2CO3(0.2mL)、甲苯(1mL)、(R/S)-BINAP(12.1mg)、Herrmann催化剂[CAS:172418-32-5](7.0mg)、Mo(CO)6(26.0mg)和哌啶(27μL)的混合物。施加并改变功率以使反应在150℃下维持15分钟。之后使反应物冷却,然后过滤并蒸发。通过快速柱层析[SiO2;乙酸乙酯-异己烷(30∶70-70∶30)]纯化得到淡黄色固体状的3-[2-(三氟甲基)-2’-氟-4’-(1-哌啶基氧代甲基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(184)(13.2mg,12%)
MS 536[M+H]+
LC 69.3%,5.69min
和淡黄色胶状的3-[2-(三氟甲基)-2’-氟二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(185)(16.2mg,18%)
MS 425[M+H]+
LC 61.9%,6.08min
实施例138.3-[(S*)-2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(186)和
实施例139.3-[(R*)-2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(187)
将外消旋化合物3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(99)分离成每一种对映体形式含量显著富集的样品。将外消旋混合物样品(300mg)溶于6mL IPA-己烷(10∶90)的混合物。将该混合物反复注射(11×500μL)到装备有保护柱(50mm×21mm ID)的Daicel ChiralpakADTM手性HPLC柱(250mm×21mmID)[洗脱液:IPA-己烷(10∶90);流速:10mL/min;波长:235nm]。将合并的第一次流出的对映体(不知其绝对的立体化学结构,可任意指定为S*)流分蒸发以得到白色固体状的3-[(S*)-2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(186)(103.5mg,37.6%)。
MS 441[M+H]+
LC(50/80)98.8%,7.08min
LC[手性AD;IPA-己烷(10∶90)]97.3%,7.90min;100%ee
将混合组分蒸发得到白色固体(59.8mg,21.7%)。
将合并的第二次流出的对映体(不知其绝对的立体化学结构,可任意指定为R*)流分蒸发以得到白色固体状的3-[(S*)-2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(187)(70.0mg,25.5%)。
MS 441[M+H]+
LC(50/80)98.7%,7.06min
LC[手性AD;IPA-己烷(5∶95)]88.5%,16.46min;9.2%,14.27min;81%ee
实施例139a.3-[(R*)-2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(187)
实施例139的化合物187也可用实施例154和155的方法来制备。这些实施例描述了拆分与本实施例化合物的起始物质有关的起始物质的方法。使用这些方法可得到本实施例化合物的纯的对映体形式。
将3-[(4-氯)苯基-(2-三氟甲基)苯基]甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(98)(56.1g,148.3mmol)溶解在水(450mL)和冰(150g)中以使其转变为游离碱。将悬液搅拌5分钟并用砂芯漏斗过滤以除去少量污染的双[(4-氯)苯基-(2-三氟甲基)苯基]甲基醚。水相再用冰(140g)处理并用氢氧化钠水溶液(5N,30mL)碱化。混合物用二氯甲烷(500mL+250mL)萃取,合并的萃取物用水(500mL)洗涤并在真空下浓缩以得到橙色油状的游离碱3-[(4-氯)苯基-(2-三氟甲基)苯基]甲氧基氮杂环丁烷(98)(48.62g,142.26mmol,96%)。
将D-酒石酸(21.35g,142.25mmol)悬浮于2-丙醇(430mL)并将悬液加热至80℃。溶液冷却至60℃后相其中倒入3-[(4-氯)苯基-(2-三氟甲基)苯基]甲氧基氮杂环丁烷(48.62g,142.26mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液,滴液漏斗用二氯甲烷(30mL)洗涤。将溶液在真空下浓缩以得到橙色泡沫(112.6g)。2-丙醇(750mL)和乙酸乙酯(500mL)被分别加热至70℃并加入泡沫中。用热气枪将结晶的D-酒石酸盐从55℃加热至75℃,加热时间超过30分钟,并边搅拌边使其冷却2小时,然后在0℃搅拌1小时。收集晶体,用2-丙醇∶乙酸乙酯,1∶1(200mL)洗涤并在空气下干燥过夜得到(R)-3-[(4-氯)苯基-(2-三氟甲基)苯基]甲氧基氮杂环丁烷(210)(23.78g,34%(最大50%)),这是第一批D-酒石酸盐。
LC-(手性AD;己烷∶2-丙醇,90∶10)91.65%,8.20min;6.0%,7.36min(87.6%ee)。
从热的乙醇(320mL)重结晶第一批D-酒石酸盐(210)(16.01g,325.5mmol)并使其结晶一夜。收集无色针状结晶,用乙醇(50mL)洗涤并在空气中干燥3小时以得更加富含化合物(210)的第二批D-酒石酸盐(13.80g,86%)。再用乙醇(280mL)重结晶,收集晶体,洗涤并干燥以得到第三批D-酒石酸盐(210)12.49g(78%,两个以上步骤)。
LC(50/80)99.86%,3.43分钟。
将第三批D-酒石酸盐(210)(11.984g,24.365mmol)悬浮于水(100mL)和二氯甲烷(100mL)的混合物。悬液用5N氢氧化钠水溶液(15mL)碱化并分层。水相用二氯甲烷(25mL)重新萃取,合并的有机相用水(100mL)洗涤并在真空下浓缩以得到无色油状的游离碱(R)-3-[(4-氯)苯基-(2-三氟甲基)苯基]甲氧基氮杂环丁烷(210)(8.40g)。
可用实施例139中已经描述的方法用该物质来制造化合物(187),当有较高的对映体过量。
分析用这种拆分方法获得的化合物187:
MS 441[M+H]+
LC(80/20无梯度)99.6%,1.02min
LC(手性AD;己烷∶2-丙醇,90∶10)0.33%,7.42min;97.63%,8.28min(99.32%ee)。
实施例140.3-[(S*)-2-(三氟甲基)-4’-(甲基磺酰)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(188)和
实施例141.3-[(R*)-2-(三氟甲基)-4’-(甲基磺酰)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(189)
将外消旋化合物3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲基磺酰基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(172)分离成每一种对映体形式含量显著富集的样品。将外消旋混合物样品(87mg)溶于800μL IPA-己烷(25∶75)的混合物。将该混合物反复注射(5×50μL)到装备有保护柱(50mm×21mm ID)的Daicel ChiralpakADTM手性HPLC柱(250mm×21mm ID)[洗脱液:IPA-己烷(25∶75);流速:15mL/min;波长:235nm]。将合并的第一次流出的对映体(不知其绝对的立体化学结构,可任意指定为S*)流分蒸发以得到白色固体状的3-[(S*)-2-(三氟甲基)-4’-(甲基磺酰基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺。
MS 485[M+H]+
LC(50/80)99.9%,3.97min
LC[手性AD;IPA-己烷(30∶70)]97.1%,7.59min;100%ee
将合并的第二次流出的对映体(不知其绝对的立体化学结构,可任意指定为R*)流分蒸发以得到白色固体状的3-[(R*)-2-(三氟甲基)-4’-(甲基磺酰基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺。
MS 485[M+H]+
LC(50/80)99.6%,4.02min
LC[手性AD;IPA-己烷(30∶70)]81.8%,11.6min;11.1%,7.74min;76%ee
制备3-[(4-碘)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基氮杂环丁烷(190)
3-[(4-碘)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基氮杂环丁烷(190)是用与化合物4中所述类似的方法制备的。
?最大(漫反射系数,KBr)/cm-1;3451,2922,2464,1906,1579,1484,1451,1383,1356,1313,1167,1128,1059,1038,1006,950,892,876,822,795,770,662,635,626,599,486,469。
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH3.17(1H,s),3.77(1H,q,J 5.6Hz),4.00-3.90(3H,m),4.39(1H,五峰,J 6.3Hz),5.80(1H,s),7.11(2H,d,J 8.1Hz),7.58(1H,t,J 7.1Hz),7.78-.769(5H,m),9.12-8.98(2H,br s)。
实施例142.制备3-1(4-碘)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(191)
3-[(4-碘)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(191)是用与化合物5中所述类似的方法制备的。
MS 533[M+H]+
NMR(400MHz,d6-DMSO)δH1.20(9H,s),3.52(1H,dd,J 9.0,4.5Hz),3.64(1H,dd,J 8.8,4.3Hz),3.81(1H,dd,J 8.8,6.6Hz),3.87(1H,dd,J 8.8,6.5Hz),4.26-4.20(1H,m),5.65(1H,s),5.69(1H,s),7.09(2H,d,J 8.4Hz),7.56(1H,dt,J 8.2,2.1Hz),7.77-7.71(5H,m)。
实施例143.3-[4-(羧酰胺)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(192)
在芳基碘化物(191)(100mg,0.19mmol)、乙酸钯(4mg,0.019mmol)、三苯膦(10mg,0.38mmol),氯化四乙铵(31mg,0.19mmol)和碳酸钾(261mg,1.9mmol)的甲苯(6mL)溶液中通过一氧化碳20分钟。加入氯化铵(41mg,0.76mmol),将试管密封并在110℃加热17小时。使反应混合物冷却至室温,滤去固体,有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,并减压除去溶剂以得到粗产物。通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的标题化合物(192)(7.7mg,产率9%)。
MS 450[M+H]+
LC(50/80)99.3%,3.52min
实施例144.3-[4-(2-硫代苯基)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(193)
在芳基碘化物(191)(100mg,0.19mmol)、2-噻吩硼酸(48mg,0.38mmol)、乙酸钯(4mg,0.019mmol)和三苯膦(10mg,0.38mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入碳酸氢钠(10mL,饱和水溶液)。将反应混合物加热至回流(65℃)4小时,冷却,过滤并在水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。将有机相分离并用盐水(20mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,并减压除去溶剂以得到棕色油状的粗产物。通过硅胶层析纯化(20%乙酸乙酯/异己烷洗脱液)得到棕色固体状的标题化合物(193)(67.2mg,产率73%)。
MS 489[M+H]+
LC(50/80)94.1%,7.99分钟。
实施例145.3-[4-(3-吡啶基)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(194)
在芳基碘化物(191)(100mg,0.19mmol)、吡啶-3-硼酸1,3-丙二醇环酯(61mg,0.38mmol)、乙酸钯(4mg,0.019mmol)和三苯膦(10mg,0.38mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入碳酸氢钠(10mL,饱和水溶液)。将反应混合物加热至回流(65℃)4小时,冷却,过滤并在水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。将有机相分离并用盐水(20mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,并减压除去溶剂以得到黄色油状的粗产物。通过硅胶层析(50%乙酸乙酯/异己烷洗脱液)和制备型HPLC纯化得到无色胶状的标题化合物(194)(7.7mg,产率8.5%)。
MS 484[M+H]+
LC(50/80)99.2%,6.01分钟。
制备3-[4-(氯甲基)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(195)
3-[4-(氯甲基)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(195)是用与化合物5中所述类似的方法制备的。
MS 455/457[M+H]+
NMR(400MHz,CDCl3)δH1.31(9H,s),3.74(1H,dd,J 8.8,4.8Hz),3.90-3.82(3H,m),3.99(1H,dd,J 7.8,6.5Hz),4.32-4.26(1H,m),4.55(2H,s),5.78(IH,s),7.35-7.29(4H,m),7.42(1H,t,J 7.8Hz),7.56(1H,t,J 7.2Hz),7.68-7.63(2H,t,J 11.2,7.8Hz)。
实施例146.3-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(196)
将苄基氯化物(195)(40mg,0.088mmol)和吗啉(3mL,31mmol)在50℃加热18小时。冷却反应混合物,减压除去过量的胺,并将残余物在乙酸乙酯和氢氧化钠(1M)之间分配。有机相用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,并减压除去溶剂以得到粗产物。通过SCX-2柱纯化得到白色固体状的标题化合物(196)(31mg,产率70%)。
MS 506[M+H]+
LC(50/80)96.9%,6.24分钟。
实施例147.3-[4-(环丙基甲基氨基甲基)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(197)
将苄基氯化物(195)(34mg,0.075mmol)和环丙基甲胺(1mL,12mmol)在50℃加热18小时。冷却反应混合物,减压除去过量的胺,并将残余物在乙酸乙酯和氢氧化钠(1M)之间分配。有机相用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,并减压除去溶剂以得到粗产物。通过SCX-2柱纯化得到无色胶状的标题化合物(197)(36mg,产率98%)。
MS 490[M+H]+
LC(50/80)94.7%,4.24分钟。
制备3-[(4-溴)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基氮杂环丁烷(198)
用与化合物4中所述类似的方法制备3-[(4-溴)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基氮杂环丁烷(198)的盐酸盐。将化合物(198)(9.15g,21.65mmol)溶于水(100mL),溶液用5N氢氧化钠水溶液(6mL)碱化。悬液用二氯甲烷(100mL+50mL)萃取,萃取物用水(100mL)洗涤并在真空下浓缩以得到黄色油状的游离碱(198)(8.55g,102%)。
MS 386/388[M+H]+
?最大(漫反射系数,KBr)/cm-1;3450,2923,2630,2462,1904,1574,1487,1451,1384,1356,1312,1251,1166,1127,1072,1038,1024,1010,960,893,876,821,797,771,662,636,626,598,490,470。
实施例148.制备3-[(4-溴)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基-N-叔-丁基-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(199)
3-[(4-溴)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基-N-叔-丁基-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(199)是用与化合物5中所述类似的方法制备的。
MS 485/487[M+H]+
?最大(漫反射系数,KBr)/cm-1;3316,3066,2967,1643,1536,1311,1121,1036,1010,960,849,800,768,658,635,560,485。
实施例149.3-[(4-(4-吡啶基)苯基)-(2-三氟甲基)苯基]甲氧基-N-叔-丁基-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(200)
在溶于乙二醇二甲醚(1.17mL)、乙醇(0.33mL)和碳酸钠(2M水溶液,0.5mL)的化合物[3-[(4-溴)苯基-(2-三氟甲基)苯基]甲氧基-N-叔-丁基-氮杂环丁烷-1-羧酰胺](199)(0.12g,0.25mmol)和吡啶-4-基硼酸(0.039g,0.31mmol)的溶液中加入双(三苯膦)氯化钯(II)(0.009g)。所得混合物在微波反应器中于125℃加热5分钟。使反应混合物冷却至室温并倒入水中。混合物用EtOAc(2×10mL)萃取,合并的有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,并减压浓缩。通过硅胶层析(70%乙酸乙酯/异己烷至100%乙酸乙酯作为洗脱液)纯化得到白色固体状的标题化合物(200)(0.087g)。
MS484[M+H]+
LC(50/80)88.24%,6.91分钟。
实施例150.3-[(4-(2,4-二羟基嘧啶-5-基)苯基)-(2-三氟甲基)苯基]甲氧基-N-叔-丁基-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(201)
在溶于乙二醇二甲醚(1.17mL)、乙醇(0.33mL)和碳酸钠(2M水溶液,0.5mL)的化合物(199)(0.10g,0.20mmol)和2,4-二(叔-丁氧基)嘧啶-5-基硼酸(0.039g,0.31mmol)的溶液中加入双(三苯膦)氯化钯(II)(0.007g)。所得混合物在微波反应器中于125℃加热5分钟。使反应混合物冷却至室温并倒入水中。混合物用EtOAc萃取并用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,并减压浓缩。通过硅胶层析(70%乙酸乙酯/异己烷至100%乙酸乙酯作为洗脱液)纯化不纯的残余物,对残余物再进行两次柱层析(硅胶),第一次用2%甲醇/乙酸乙酯,第二次用乙酸乙酯,得到乳白色固体状的标题化合物(201)(0.031g)。
MS 517[M+H]+515[M-H]-
?最大(漫反射系数,KBr)/cm-1;2964,1670,1516,1312,1160,1122,769,662,545。
实施例151.3-[(4-(2-苯基-乙烯基)苯基)-(2-三氟甲基)苯基]甲氧基-N-叔-丁基-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(202)
在溶于乙二醇二甲醚(1.17mL)、乙醇(0.33mL)和碳酸钠(2M水溶液,0.5mL)的化合物(199)(0.10g,0.20mmol)和苯乙烯基硼酸(0.039g,0.31mmol)的溶液中加入双(三苯膦)氯化钯(II)(0.007g)。所得混合物在微波反应器中于125℃加热5分钟。使反应混合物冷却至室温并倒入水中。混合物用EtOAc萃取并用盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤,并减压浓缩。通过硅胶层析(70%乙酸乙酯/异己烷作为洗脱液)纯化不纯的残余物,在通过制备型HPLC纯化以得到乳白色固体状的标题化合物(202)(0.037g)。
MS 509[M+H]+507[M-H]-
LC(50/80)98.7%8.48min。
实施例152.制备3-[(2-(三氟甲基)苯基-4’-(甲氧基羰基)苯基)甲氧基-N-叔-丁基-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(203)
3-[(2-(三氟甲基)苯基-4’-(甲氧基羰基)苯基)甲氧基-N-叔-丁基-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(203)是按照化合物(5)中所述的方法制备的。
MS 465[M+H]+
?最大(漫反射系数,KBr)/cm-1;3320,2958,1724,1651,1537,1435,1393,1364,1314,1281,1218,1163,1123,1037,1020,910,770,734,660。
实施例153.制备3-[(2-(三氟甲基)苯基-4’-(羧基)苯基)甲氧基-N-叔-丁基-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(204)
室温下,边搅拌边在(203)(0.3g,0.64mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液中加入水知道混合物变得混浊。然后一次性加入一水合氢氧化锂(0.054g,1.28mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物减压浓缩。将粗制残余物溶于水并逐滴加入稀盐酸将其酸化至pH 4.0。溶液然后用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤并减压浓缩。残余物在真空炉中干燥过夜(40℃)以得到白色粉末状的标题化合物(204)(0.21g)。
MS 451[M+H]+
NMR(400MHz,CDCl3)δH1.31(9H,s),3.75(1H,dd,J 8.3,4.7Hz),3.92-3.86(3H,m),4.02(1H,dd,I 8.2,6.6Hz),4.34-4.28(1H,m),5.84(1H,s),7.43(2H,d,J 8.5Hz),7.60-7.51(2H,m),7.69(1H,d,J 7.9Hz),8.03(2H,d,J 8.5Hz)。
实施例154.3-[(2-(三氟甲基)苯基-4’-(N,N-二甲基羧酰胺)苯基)甲氧基-N-叔-丁基-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(205)
室温下,边搅拌边在(204)(0.2g,0.44mmol)的DMF(5mL)溶液中加入羰基二咪唑(carbonyl diimidazole)(0.144g,0.88mmol)并将反应物搅拌1小时。加入二甲胺盐酸盐(0.040g,0.49mmol)和三乙胺(0.068mL,0.049mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时,然后在50℃加热18小时。将混合物冷却至室温,倒入水中并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤,然后干燥(MgSO4),过滤并并减压浓缩。残余物在真空炉(40℃)中干燥过夜以得到白色泡沫状的标题化合物(205)(0.196g)。
MS 518[M+H]+和516[M-H]-
LC(50/80)99.0%,3.82分钟。
将3-[(4-溴)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基氮杂环丁烷(198)拆分成S-3-[(4-溴)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基氮杂环丁烷(206)和R-3-[(4-溴)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基氮杂环丁烷(208)
60℃下,将作为游离碱和油的化合物(198)(8.42g,21.80mmol)溶于2-丙醇(30mL),并将该溶液加入L-酒石酸(3.27g,21.79mmol)的2-丙醇(30mL)溶液,用2-丙醇(20mL)直线洗涤。使溶液冷却至30℃以下,所得油状悬液用乙酸乙酯(50mL)稀释,加热至75℃,使其冷却1小时,并最终冷却至0℃放置1小时。将晶体收集,用乙酸乙酯洗涤,并在空气中干燥1夜以得到(S)-对映体(206)(5.044g,43%),其为L-酒石酸盐。
LC(手性AD;己烷∶2-丙醇,98∶2)90.3%,35.5min;衍生成叔丁基脲(207)之后8.9%,41.11min。
将滤液在真空下浓缩以得到橙色胶状物(7.67g),用与第1段中所述类似的方法将其转化成游离碱,以得到黄色油状物(4.63g,11.99mmol,55%)。60℃下,将该油状物溶于2-丙醇(20mL)并将溶液加入D-酒石酸(1.80g,12.0mmol)的2-丙醇(20mL)悬液,用2-丙醇(6mL)直线洗涤。使结晶出的混合物冷却至30℃以下并加入乙酸乙酯(30mL)。将悬液加热至回流(未观察到溶解),冷却1小时,并冷却至0℃。滤出晶体,用乙酸乙酯洗涤,并在空气中干燥1夜以得到(R)-对映体(208)(4.815g,75%,来自D-酒石酸),其为第一批D-酒石酸盐。
LC(手性AD;己烷∶2-丙醇,90∶10)4.3%,8.31min;衍生成叔丁基脲(209)之后95.1%,8.99min(91.4%ee)。
用上述方法将(208)的第一批D-酒石酸盐转化成游离碱(手性检测步骤的必备部分)(得到3.49g),重复上述形成D-酒石酸盐的步骤以得到(208)的第二批盐,4.41g(92%,来自D-酒石酸)(手性LC:1.7%,8.34min;衍生成叔丁基脲(208)之后96.22%,8.98min=96.5%ee)。
再用上述步骤将(208)的第二批D-酒石酸盐转化成游离碱以得到无色油状的(208)(3.21g,总得率38%(最大50%))。
实施例155.R-3-[(4-溴)苯基-(2-三氟甲基)苯基]甲氧基-N-叔-丁基-氮杂环丁烷-1-羧酰胺(209)
将化合物(208)(3.172g,8.21mmol)溶于二氯甲烷(30mL),将溶液冷却至0℃并用刻度吸管逐滴加入异氰酸叔丁酯(1.04mL,0.90g,9.1mmol)进行处理。将溶液在0℃搅拌2.5小时并在真空下浓缩以得到膨胀泡沫状的标题化合物(209)。产物通过硅胶层析纯化,用二氯甲烷-乙酸乙酯(3.71g,93%)作为洗脱液。
MS 485/487[M+H]+
LC(手性AD,90/10)1.7%,8.25min;和95.8%,9.09min(96.55%ee)。
?最大(漫反射系数,KBr)/cm-1;3316,3066,2967,1643,1536,1311,1121,1036,1010,960,849,800,768,658,635,560,485。
LC(50/80)99.7%,7.2分钟。
实施例156.3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(211)
3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(211)是用实施例146中给出的制备化合物196的方法,从化合物195和N-甲基哌嗪开始制备的。通过SCX-2柱纯化以得到白色固体状的标题化合物(32mg,产率67%)。
从延胡索酸和化合物(异丙醇)中沉淀出二延胡索酸盐(24.3gm,产率28%)。
MS 519[M+H]+
LC(50/80)86.0%,4.34分钟。
Claims (30)
1.式(I)的化合物:
式中:
R1和R2独立选自芳基;和
R3是氢或烷基;
或其药学上可接受的盐或前药,
其中,R1和R2中至少有一个在其与[-CH-O-]基团连接点的邻位上有一个非氢取代基。
2.如权利要求1所述的化合物,其中,R1和R2独立选自单环芳族基团。
3.如权利要求1或2所述的化合物,其中,R1和R2独立选自苯基。
5.如权利要求1、2、3或4所述的化合物,其中,R1和R2是不同的。
6.如权利要求4或5所述的化合物,其中,R4、R5和R6独立选自氟、氯、溴、碘。
7.如权利要求4或5所述的化合物,其中,R4、R5和R6独立选自烷基、硫代烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基和烷基磺酰基,其中,所述烷基选自低级烷基。
8.如权利要求4或5所述的化合物,其中,R4、R5和R6独立选自三氟甲基和二氟甲氧基。
9.如权利要求4或5所述的化合物,其中,R4、R5和R6中的一个或两个是氢。
10.如权利要求4或5所述的化合物,其中,R14选自H。
11.如权利要求4或5所述的化合物,其中,R15和R16独立选自烷基。
12.如权利要求4或5所述的化合物,其中,R15和R16独立选自低级烷基。
13.如上述权利要求中任一项所述的化合物,其中,R3选自烷基。
14.如上述权利要求中任一项所述的化合物,其中,R3选自叔丁基、异丁基、仲-丁基和异丙基。
15.如上述权利要求中任一项所述的化合物,其中,R3选自:
-(CHR9)n(CH2)mCR10R11R12
式中,n是0或1;m是0,1,2或3;R9、R10、R11和R12选自氢、烷基、羟基、烷氧基、硫代烷基、氨基、单-和二-烷基氨基、烷氧基羰基和R13;
其中,R13选自芳基、杂芳基和非芳香性杂环,任选被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、氧代、芳基、杂芳基和非芳香性杂环的基团取代。
16.如权利要求15所述的化合物,其中,m是0或1。
17.如权利要求15所述的化合物,其中,n是0。
18.如权利要求13所述的化合物,其中,R3选自环戊基、环己基、降冰片基和金刚烷基。
19.如权利要求1所述的化合物,其中,所述化合物选自:
3-(2,4,4’-三氯二苯甲氧基)-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-噻吩-2-基乙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,5-二甲基呋喃-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁环己烯-2-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(5-甲基-异噁唑-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(R)-仲-丁基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-溴噻吩-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(S)-仲-丁基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(噻吩-3-基-甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-呋喃基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(3-乙氧基丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-四氢呋喃基甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(外-2-降冰片基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(1-苯基丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(R)-α-甲基苄基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(正-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(乙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N[(S)-α-甲基-苄基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(2,2,4-三甲基戊-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(环戊基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2,2,4-三甲基戊-4-基)氮杂环丁烷-1羧酰胺
3-(2,4’-二氯二苯甲氧基)-N-(2-甲基丁-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-2’-氟-4’-溴二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(异-丙基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(苄基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(环己基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4-氟-4’-氯二苯甲氧基]-N-(苄基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(环己基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)二苯甲氧基]-N-(苄基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(三氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(苄基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(环己基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-戊基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-甲基二苯甲氧基]-N-(环己基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-甲氧基二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-甲氧基二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-(环己基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(烯丙基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(1-金刚烷基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(甲硫基)二苯甲氧基]-N-(环己基)-氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(异-丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(环己基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-(二氟甲氧基)二苯甲氧基]-N-(烯丙基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-(仲-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-4’-氟二苯甲氧基]-N-[(S)-α-甲基苄基]氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-2’-氟-4’-(1-哌啶基氧代甲基)二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
3-[2-(三氟甲基)-2’-氟二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺,和
3-[(S*)-2-(三氟甲基)-4’-氯二苯甲氧基]-N-(叔-丁基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物在治疗中的应用。
21.如权利要求1-19中任一项所述的化合物在制造用于治疗由CB1受体介导的病症的药物中的应用。
22.一种治疗由CB1受体介导的病症的方法,所述方法包括给予需要此治疗的个体有效量的如权利要求1-19中任一项所定义的式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐或前药。
23.如权利要求22所述的应用或方法,其中,所述式(I)的化合物含在口服药物中。
24.如权利要求21或22所述的应用或方法,其中,所述疾病选自:精神病、记忆缺失、认知障碍、注意力缺陷障碍、偏头痛、神经病、神经炎性疾病、脑血管损伤、头部创伤、焦虑障碍、抑郁症、应激、癫痫、痴呆、distonia、阿耳茨海默病、亨廷顿病、图雷特综合征、缺血、疼痛、帕金森病、精神分裂症、药物滥用病症、戒烟、尼古丁依赖的治疗和/或尼古丁戒断的治疗、胃肠道病症、与食物摄入过量有关的进食障碍疾患以及非胰岛素依赖型糖尿病。
25.如权利要求24所述的应用或方法,其中,所述药物滥用病症是尼古丁,酒精和/或鸦片剂的滥用。
26.如权利要求24所述的应用或方法,其中,所述进食障碍疾患是肥胖症。
27.如权利要求24所述的应用或方法,其中,所述病症是帕金森病。
28.如权利要求24所述的应用或方法,其被用于戒烟。
29.如权利要求24所述的应用或方法,其被用于胃肠道病症。
30.如权利要求24所述的应用或方法其中,所述病症选自:精神病、精神分裂症、认知障碍、注意力缺陷障碍、戒烟、胃肠道病症、与食物摄入过量有关的进食障碍疾患以及非胰岛素依赖型糖尿病。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101945852B (zh) * | 2007-12-18 | 2014-05-07 | 赛诺菲-安万特 | 氮杂环丁烷衍生物、其制备和其在治疗中的应用 |
CN105218474A (zh) * | 2015-10-22 | 2016-01-06 | 山东国邦药业股份有限公司 | (4r,5r)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-恶唑甲醇的合成方法 |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0409959A (pt) * | 2003-05-01 | 2006-04-25 | Vernalis Res Ltd | uso de derivados de azetidinacarboxamida em terapia |
US7485732B2 (en) | 2003-06-11 | 2009-02-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivatives |
US20060025448A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Cadila Healthcare Limited | Hair growth stimulators |
US7923465B2 (en) | 2005-06-02 | 2011-04-12 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
CA2613678A1 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
US7906652B2 (en) | 2005-11-28 | 2011-03-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives |
AU2007222069A1 (en) * | 2006-02-21 | 2007-09-13 | Ampla Pharmaceuticals Inc. | CB1 antagonists and inverse agonists |
BRPI0715160A2 (pt) | 2006-08-08 | 2013-06-11 | Sanofi Aventis | imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
FR2925051B1 (fr) * | 2007-12-18 | 2010-05-21 | Sanofi Aventis | Derives d'azetidines,leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2009157006A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Micro Labs Limited | Process of preparing ebastine |
TW201014822A (en) | 2008-07-09 | 2010-04-16 | Sanofi Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
AU2009307884B2 (en) | 2008-10-22 | 2014-07-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
US8329914B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
CN102482312A (zh) | 2009-08-26 | 2012-05-30 | 赛诺菲 | 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途 |
WO2011106273A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8796258B2 (en) | 2011-02-25 | 2014-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
EP2683703B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-05-27 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
US20140045746A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
JP2016516004A (ja) | 2013-02-22 | 2016-06-02 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 抗糖尿病二環式化合物 |
EP2970119B1 (en) | 2013-03-14 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
EP3013958B1 (en) * | 2013-06-25 | 2019-12-25 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Glucan-encapsulated sirna for treating type 2 diabetes mellitus |
WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
JP7054691B2 (ja) | 2016-05-04 | 2022-04-14 | インメド ファーマシューティカルズ インコーポレイティド | 表皮水疱症及び関連する結合組織疾患の治療におけるカンナビノイドの局所製剤の使用 |
EP3551176A4 (en) | 2016-12-06 | 2020-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
WO2019134985A1 (en) | 2018-01-08 | 2019-07-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors |
EP3669876A1 (en) * | 2018-12-18 | 2020-06-24 | Aelis Farma | 3béta-(benzyloxy)-17alpha-methyl-pregn-5-en-20-one for use in the treatment of cognitive disorders |
PE20231372A1 (es) | 2020-09-03 | 2023-09-07 | Hoffmann La Roche | Compuestos heterociclicos |
US11141404B1 (en) | 2020-11-18 | 2021-10-12 | Anebulo Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods for treating acute cannabinoid overdose |
US11795146B2 (en) | 2021-10-11 | 2023-10-24 | Anebulo Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of a cannabinoid receptor type 1 (CB1) modulator and methods of use and preparation thereof |
WO2024073367A1 (en) * | 2022-09-26 | 2024-04-04 | Anebulo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of acute cannabinoid overdose |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4261990A (en) * | 1979-03-09 | 1981-04-14 | Ciba-Geigy Corporation | N-alkyleneiminoalkyl-dicarboximides as antiallergics and antiasthmatics |
JPH03264562A (ja) * | 1989-05-22 | 1991-11-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ピペリジン誘導体 |
JP3194355B2 (ja) * | 1996-10-24 | 2001-07-30 | 宇部興産株式会社 | ピペリジン化合物及びその製法 |
AU2287499A (en) * | 1998-01-23 | 1999-08-09 | Cerebrus Pharmaceuticals Limited | Azetidinecarboxamide derivatives for treating cns disorders |
GB9917386D0 (en) * | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds-II |
US6566356B2 (en) * | 2000-03-03 | 2003-05-20 | Aventis Pharma S.A. | Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation |
BRPI0409959A (pt) * | 2003-05-01 | 2006-04-25 | Vernalis Res Ltd | uso de derivados de azetidinacarboxamida em terapia |
-
2004
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101945852B (zh) * | 2007-12-18 | 2014-05-07 | 赛诺菲-安万特 | 氮杂环丁烷衍生物、其制备和其在治疗中的应用 |
CN105218474A (zh) * | 2015-10-22 | 2016-01-06 | 山东国邦药业股份有限公司 | (4r,5r)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-恶唑甲醇的合成方法 |
Also Published As
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