CN1301973C - 杂环衍生物及医药品 - Google Patents

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Abstract

作为PGI2受体激动剂有用的化合物及医药组合物。本发明为以通式(1)表示的化合物或其药学上允许的盐为有效成分的医药组合物，式(1)中，R1、R2可相同或不同，表示可取代的芳基，Y表示N、CH等，Z表示N或CH等，A表示NH、NR5、O、S或亚乙基等，R5表示烷基等，D表示亚烷基或亚烯基，E表示亚苯基或单键，G表示O、S或CH2等，R3和R4可相同或不同，表示氢原子或烷基，Q表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、N-(烷基磺酰基)氨基甲酰基等。

Description

杂环衍生物及医药品
技术领域
本发明涉及作为医药品有用的新颖的杂环衍生物或其盐及以此为有效成分的PGI2受体激动剂。
背景技术
前列腺素I2(PGI2)是生物体内由花生四烯酸经前列腺素H2(PGH2)而产生的物质，具有很强的血小板凝集抑制作用、血管扩张作用、脂质沉积抑制作用及白细胞活化抑制作用等多种药理效果。因此，PGI2对末梢循环障碍(例如，慢性动脉闭塞症、间歇性跛行、末梢动脉栓塞症、秋千病、雷诺病)、全身性红斑狼疮、经皮冠状动脉成形术(PTCA)后的再闭塞·再狭窄、动脉硬化症、血栓症、糖尿病性神经障碍、糖尿病性肾病、高血压、缺血性疾病(例如，脑梗塞、心肌梗塞等)、一过性脑缺血发作、肾小球肾炎等的治疗或末梢血管再建术或血管新生疗法中的血管形成促进有效。
但是，PGI2作为医药品使用时化学性不稳定，生物半衰期非常短，且目的作用与其他作用很难分离，所以存在容易产生副作用的问题。以药效的持续、副作用的减轻及顺应性的改善等为目的，进行了前列腺素类的持续性制剂的研发，但未取得令人满意的成果。
在上述情况下，希望不具有PGI2骨架、对PGI2受体具有良好的亲和性、且化学稳定性良好的PGI2受体激动剂作为医药品显现出比现有的PGI2制剂更好的治疗效果，这类研发正在积极的进行中。
例如，已知咪唑衍生物(Br.J.Pharmcol.，102，251(1991))、唑衍生物(J.Med.Chem.，35，3498(1992)、J.Med.Chem.，36，3884(1993))、吡唑衍生物(Folia Phermacol.Jp.，106，181(1995)、Bioorg.Med.Chem.Lett.，5，1071(1995)、Bioog.Med.Chem.Lett.，5，1083(1995))、吡嗪酮(pyrazinone)衍生物(Bioog.Med.Chem.Lett.，10，2787(2000))、肟衍生物(Folia Phermacol.Jp.，106，181(1995)、Bioog.Med.Chem.Lett.，5，1071(1995)、Bioog.Med.Chem.Lett.，5，1083(1995))具有PGI2受体激动作用。
已知2，3-二苯基吡嗪衍生物(日本专利特开平7-33752)具有除草作用，2，3-二苯基吡啶衍生物及5，6-二苯基嘧啶衍生物(WO 92/01675)具有白三烯B4拮抗作用，2，3-二苯基吡啶衍生物(WO 96/18616)具有一氧化氮合成抑制作用。但是，并不知道这些化合物具有PGI2受体激动作用。
发明的揭示
本发明的目的是提供新颖的PGI2受体激动剂以及新颖的杂环衍生物。
本发明者为了达到上述目的合成了各种化合物，在研究的过程中，发现以下通式(1)表示的杂环衍生物(以下称为杂环衍生物(1))具有良好的PGI2受体激动作用，从而完成了本发明。
R1、R2可相同或不同，表示可取代的芳基。该取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团。
Y表示N、N→O或CR5，Z表示N或CR6，R5、R6可相同或不同，表示氢原子、烷基或卤原子。
A表示NR7、O、S、SO、SO2或亚乙基，R7表示氢原子、烷基、链烯基或环烷基。
D表示可被羟基取代的亚烷基或亚烯基，或A和D一起表示以下式(2)表示的二价基团。
Figure C0280897700112
r表示0～2的整数，q表示2～3的整数，t表示0～4的整数。
E表示亚苯基或单键，或D和E一起表示以下式(3)表示的二价基团。
Figure C0280897700121
(
Figure C0280897700122
表示单键或双键)
u表示0～2的整数，v表示0或1。
G表示O、S、SO、SO2或C(R8)(R9)，R8、R9可相同或不同，表示氢原子或烷基。
R3、R4可相同或不同，表示氢原子或烷基。
Q表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或以下式(22)表示的基团。
                    -CONH-SO2-R10
                        (22)
R10表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基。所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团。
式(1)表示的杂环衍生物中，较好的化合物如下所述。
R1和R2可相同或不同，表示可取代的苯基，该取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基及烷氧基的1～3个基团，Y和Z为以下(1)或(2)的任一种情况，(1)Y为N或CH、Z为N或CH，(2)Y为N→O、Z为CH，A为NR7，R7为氢原子、烷基或环烷基，D为亚烷基或亚烯基，E为单键，G为O、S、SO、SO2或C(R8)(R9)，R8、R9为氢原子，R3和R4可相同或不同，为氢原子或烷基，Q为羧基、烷氧基羰基、四唑基或式(22)表示的基团，R10为氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基，所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团的化合物。
式(1)表示的杂环衍生物中，更好的化合物如下所述。
R1和R2可相同或不同，表示可取代的苯基，该取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基及烷氧基的1～3个基团，Y和Z为以下(1)或(2)的任一种情况，(1)Y为N、Z为CH，(2)Y为CH，Z为N或CH，A为NR7，R7为氢原子或烷基，D为亚烷基，E为单键，G为O，R3和R4可相同或不同，为氢原子或烷基，Q为羧基、四唑基或式(22)表示的基团，R10为氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基，所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团的化合物。
式(1)表示的杂环衍生物中，特别好的化合物如下所述。
R1和R2可相同或不同，表示可取代的苯基，该取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基及烷氧基的1～3个基团，Y为N，Z为CH，A为NR7，R7为烷基，D为亚烷基，E为单键，G为O，R3和R4可相同或不同，为氢原子或烷基，Q为羧基或式(22)表示的基团，R10为氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基，所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团的化合物。
式(1)表示的杂环衍生物中较好的化合物具体包括以下(1)～(32)的化合物。
(1)2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，
(2)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，
(3)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，
(4)2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，
(5)2，3-二苯基-5-{N-[4-(羧基甲氧基)丁基]-N-甲基氨基}吡嗪1-氧化物，
(6)2-{4-[N-(4，5-二对甲苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，
(7)7-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]庚酸，
(8)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁硫基}乙酸，
(9)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(Z)-2-丁烯-1-基氧}乙酸，
(10)2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，
(11)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-乙基氨基]丁氧基}乙酸，
(12)2-{4-[N-(2，3-二苯基吡啶-6-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，
(13)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁基亚磺酰基}乙酸，
(14)2-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，
(15)2-{4-[N-(4，5-二苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，
(16)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(对甲苯磺酰基)乙酰胺，
(17)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(异丙基磺酰基)乙酰胺，
(18)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(三氟甲烷磺酰基)乙酰胺，
(19)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(邻甲苯磺酰基)乙酰胺，
(20)N-(苯磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，
(21)N-(4-氯苯磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，
(22)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(4-甲氧基苯磺酰基)乙酰胺，
(23)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(4-氟苯磺酰基)乙酰胺，
(24)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(2-噻吩磺酰基)乙酰胺，
(25)N-(氨基磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，
(26)N-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，
(27)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(吗啉-4-基磺酰基)乙酰胺，
(28)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(吡咯烷-1-基磺酰基)乙酰胺，
(29)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸苯酯，
(30)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸，
(31)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸钠盐，
(32)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺。
以下通式(1z)表示的杂环衍生物，(I)～(V)中的任一种杂环衍生物(以下称为杂环衍生物(1z))为文献未记载的新颖的化合物。
(I)R91和R92可相同或不同，表示可取代的芳基。该取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团。
Y9表示N或N→O，Z9表示N或CR96，R96表示氢原子、烷基或卤原子。
A9表示NR97、O、S、SO、SO2或亚乙基，R97表示氢原子、烷基、链烯基或环烷基。
D9表示可被羟基取代的亚烷基或亚烯基，或A9和D9一起表示以下式(2z)表示的二价基团。
m表示0～2的整数，k表示2～3的整数，n表示0～4的整数。
E9表示亚苯基或单键，或D9和E9一起表示以下式(3z)表示的二价基团。
(
Figure C0280897700162
表示单键或双键)
w表示0～2的整数，x表示0或1。
G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99可相同或不同，表示氢原子或烷基。
R93、R94可相同或不同，表示氢原子或烷基。
Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或以下式(22z)表示的基团。
                    -CONH-SO2-R910
                        (22z)
R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基。所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团。
(II)R91和R92可相同或不同，表示可取代的芳基。该取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团。
Y9表示CR95，Z9表示N或CR96，R95、R96可相同或不同，表示氢原子、烷基或卤原子。
A9表示SO或SO2。
D9表示可被羟基取代的亚烷基或亚烯基，或A9和D9一起表示以下式(2z)表示的二价基团。
Figure C0280897700171
m表示0～2的整数，k表示2～3的整数，n表示0～4的整数。
E9表示亚苯基或单键，或D9和E9一起表示以下式(3z)表示的二价基团。
Figure C0280897700172
(
Figure C0280897700173
表示单键或双键)
w表示0～2的整数，x表示0或1。
G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99可相同或不同，表示氢原子或烷基。
R93、R94可相同或不同，表示氢原子或烷基。
Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或以下式(22z)表示的基团。
                    -CONH-SO2-R910
                        (22z)
R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基。所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团。
(III)R91和R92可相同或不同，表示可取代的芳基。该取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团。
Y9表示CR95，Z9表示N或CR96，R95、R96可相同或不同，表示氢原子、烷基或卤原子。
A9表示NR97、O、S或亚乙基，R97表示氢原子、烷基、链烯基或环烷基。
D9表示亚烯基，或A9和D9一起表示以下式(2z)表示的二价基团。
Figure C0280897700181
m表示0～2的整数，k表示2～3的整数，n表示0～4的整数。
E9表示亚苯基或单键，或D9和E9一起表示以下式(3z)表示的二价基团。
Figure C0280897700182
(
Figure C0280897700183
表示单键或双键)
w表示0～2的整数，x表示0或1。
G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99可相同或不同，表示氢原子或烷基。
R93、R94可相同或不同，表示氢原子或烷基。
Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或以下式(22z)表示的基团。
                       -CONH-SO2-R910
                           (22z)
R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基。所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团。
(IV)R91和R92可相同或不同，表示可取代的芳基。该取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团。
Y9表示CR95，Z9表示N或CR96，R95、R96可相同或不同，表示氢原子、烷基或卤原子。
A9表示NR97、O、S或亚乙基，R97表示氢原子、烷基、链烯基或环烷基。
D9表示可被羟基取代的亚烷基。
E9表示亚苯基。
G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99可相同或不同，表示氢原子或烷基。
R93、R94可相同或不同，表示氢原子或烷基。
Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或以下式(22z)表示的基团。
                       -CONH-SO2-R910
                           (22z)
R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基。所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团。
(V)R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基。该取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团。
Y9表示CR95，Z9表示N或CR96，R95、R96表示氢原子。
A9表示NR97，R97表示氢原子、烷基、链烯基或环烷基。
D9表示可被羟基取代的亚烷基。
E9表示单键。
G9表示O。
R93、R94可相同或不同，表示氢原子或烷基。
Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或以下式(22z)表示的基团。
                        -CONH-SO2-R910
                            (22z)
R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基。所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团。
上述新颖的杂环衍生物(1z)中的较好的化合物为以下(i)～(iii)所示的任一化合物。
(i)R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基，该取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基及烷氧基的1～3个基团，
Y9及Z9为以下(1)或(2)中的任一种情况，(1)Y9为N、Z9为N或CH，(2)Y9为N→O、Z9为CH，
A9表示NR97，R97表示氢原子、烷基或环烷基，
D9表示亚烷基，
E9表示单键，
G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99表示氢原子，
R93、R94可相同或不同，表示氢原子或烷基，
Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基或式(22z)表示的基团，R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基，所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团的化合物。
(ii)R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基，该取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基及烷氧基的1～3个基团，
Y9为CH、Z9为N或CH，
A9表示NR97，R97表示氢原子、烷基或环烷基，
D9表示亚烷基，
E9表示单键，
G9表示O，
R93、R94可相同或不同，表示氢原子或烷基，
Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基或式(22z)表示的基团，R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基，所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团的化合物。
(iii)R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基，该取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基及烷氧基的1～3个基团，
Y9及Z9为以下(1)或(2)中的任一种情况，(1)Y9为N或CH、Z9为N或CH，(2)Y9为N→O、Z9为CH，
A9表示NR97，R97表示氢原子、烷基或环烷基，
D9表示亚烯基，
E9表示单键，
G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99表示氢原子，
R93、R94可相同或不同，表示氢原子或烷基，
Q9表示羧基、烷氧基羰基、四唑基或式(22z)表示的基团，R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基，所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团的化合物。
上述新颖的杂环衍生物(1z)中的较好的化合物如下所述。
R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基，该取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基及烷氧基的1～3个基团，
Y9及Z9为以下(1)或(2)中的任一种情况，(1)Y9为N、Z9为CH，(2)Y9为CH、Z9为N或CH，
A9表示NR97，R97表示氢原子或烷基，
D9表示亚烷基，
E9表示单键，
G9表示O，
R93、R94可相同或不同，表示氢原子或烷基，
Q9表示羧基、四唑基或式(22z)表示的基团，R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基，所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团的化合物。
上述新颖的杂环衍生物(1z)中的特别好的化合物如下所述。
R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基，该取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基及烷氧基的1～3个基团，
Y9为N、Z9为CH，
A9表示NR97，R97表示烷基，
D9表示亚烷基，
E9表示单键，
G9表示O，
R93、R94可相同或不同，表示氢原子或烷基，
Q9表示羧基或式(22z)表示的基团，R910表示氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羟基、可取代的烷基、可取代的芳基、可取代的芳氧基或可取代的杂环基，所述烷基、芳基、芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同，为选自卤原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团的化合物。
上述新颖的杂环衍生物(1z)中的较好化合物的具体例子为以下(1)～(32)的化合物。
(1)2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，
(2)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，
(3)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，
(4)2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，
(5)2，3-二苯基-5-{N-[4-(羧基甲氧基)丁基]-N-甲基氨基}吡嗪1-氧化物，
(6)2-{4-[N-(4，5-二对甲苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，
(7)7-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]庚酸，
(8)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁硫基}乙酸，
(9)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(Z)-2-丁烯-1-基氧}乙酸，
(10)2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，
(11)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-乙基氨基]丁氧基}乙酸，
(12)2-{4-[N-(2，3-二苯基吡啶-6-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，
(13)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁基亚磺酰基}乙酸，
(14)2-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，
(15)2-{4-[N-(4，5-二苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，
(16)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(对甲苯磺酰基)乙酰胺，
(17)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(异丙基磺酰基)乙酰胺，
(18)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(三氟甲烷磺酰基)乙酰胺，
(19)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(邻甲苯磺酰基)乙酰胺，
(20)N-(苯磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，
(21)N-(4-氯苯磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，
(22)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(4-甲氧基苯磺酰基)乙酰胺，
(23)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(4-氟苯磺酰基)乙酰胺，
(24)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(2-噻吩磺酰基)乙酰胺，
(25)N-(氨基磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，
(26)N-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，
(27)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(吗啉-4-基磺酰基)乙酰胺，
(28)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(吡咯烷-1-基磺酰基)乙酰胺，
(29)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸苯酯，
(30)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸，
(31)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸钠盐，
(32)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺。
以下对本发明进行详细说明。
本发明中的烷基是指直链或支链状的碳原子数1～6的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基。特别好的是碳原子数1～4的烷基。
卤代烷基、芳烷基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、一烷基氨基、二烷基氨基、一烷基氨基甲酰基及二烷基氨基甲酰基中的烷基部分如前所述。
烷氧基是指直链或支链状的碳原子数1～6的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基。特别好的是碳原子数1～4的烷氧基。
烷氧基羰基、烷氧基烷基中的烷氧基部分如前所述。
链烯基是指直链或支链状的碳原子数2～6的链烯基，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基。特别好的是碳原子数3～4的链烯基。
环烷基是指碳原子数3～8的环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。特别好的是碳原子数5～7的环烷基。
卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
芳基是指碳原子数6～10的芳基，例如，苯基、1-萘基、2-萘基。特别好的是苯基。
芳烷基及芳氧基中的芳基部分如前所述。
亚烷基是指直链或支链状的碳原子数1～8的亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基。特别好的是碳原子数3～6的亚烷基，尤其好的是碳原子数为4的亚烷基。
亚烯基是指直链或支链状的碳原子数2～8的亚烯基，例如，亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、1-亚戊烯基、2-亚戊烯基、3-亚戊烯基、4-亚戊烯基、4-甲基-3-亚戊烯基、1-亚己烯基、2-亚己烯基、3-亚己烯基、4-亚己烯基、5-亚己烯基、1-亚庚烯基、2-亚庚烯基、3-亚庚烯基、4-亚庚烯基、5-亚庚烯基、6-亚庚烯基、1-亚辛烯基、2-亚辛烯基、3-亚辛烯基、4-亚辛烯基、5-亚辛烯基、6-亚辛烯基、7-亚辛烯基。特别好的是碳原子数3～6的亚烯基，尤其好的是碳原子数为4的亚烯基。
杂环基包括以下1)～2)所示的基团。
1)具有1～4个选自氮、氧及硫的杂原子的5～6元芳香环或它们的苯稠合环，所述成环原子为氮原子或硫原子时，所述氮原子和硫原子可形成氧化物。例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-苯并噻吩基、1，3-唑-2-基、4-异唑基、2-噻唑基、5-噻唑基、2-苯并噻唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-苯并咪唑基、1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基。
2)包含1～4个可相同或不同的作为成环原子的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和环基或它们的苯稠合环基，成环原子为氮原子或硫原子时，所述氮原子和硫原子可形成氧化物。例如，1-哌啶基、哌嗪基、3-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2-四氢呋喃基。
本发明的化合物可采用以下制备方法制得。
下述制备方法中，在原料中含有不想使其反应的取代基(例如，羟基、氨基、羧基)时，一般预先采用公知的方法用保护基(例如，甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄基、4-甲氧基苄基、三苯基甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、邻苯二甲酰基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基)将原料保护起来后再用于反应。反应后，再通过接触还原、碱处理、酸处理等公知的方法脱去保护基。
制法1(杂环衍生物(1)中，A为NR7、O或S的杂环衍生物(1a)的制备)
Figure C0280897700261
式中，A1表示NR7、O或S，L表示卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等离去基团，Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、G、Q与通式(1)中的定义相同。
使化合物(4)和化合物(5)反应，能够制得杂环衍生物(1a)。本反应通常在无溶剂或适当的溶剂中，在使用过量的化合物(5)或有碱存在下进行。化合物(5)的用量为化合物(4)的1～20倍的摩尔量，较好的是1～10倍的摩尔量。所用的碱包括有机胺(例如，吡啶、三乙胺、三乙醇胺、N-甲基二乙醇胺、N，N-二异丙基乙醇胺、三异丙醇胺)、金属氢化物(例如，氢化钠)、无机碱(例如，碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾)等。所用溶剂只要不影响反应即可，对其无特别限定，可使用四氢呋喃和乙醚等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈和丙腈等腈类，苯和甲苯等烃类或它们的混合溶剂。反应温度因所用原料及碱的种类的不同而有所不同，通常为0℃～300℃。反应时间因所用原料的种类和反应温度的不同而有所不同，通常为30分钟～100小时。
制法2(杂环衍生物(1a)的另一制法)
式中，A1和L如前所述，Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、G、Q与通式(1)中的定义相同。
使化合物(6)(包含互变异构体)与化合物(7)反应，能够制得杂环衍生物(1a)。本反应在碱存在下、在有机溶剂(例如，四氢呋喃、乙醚等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈和丙腈等腈类，苯和甲苯等烃类或它们的混合溶剂)中进行。所用碱与制法1中的碱相同。化合物(7)的用量为化合物(6)的1～10倍摩尔量，较好的是1～2倍摩尔量。反应温度因所用原料和碱的种类的不同而不同，通常为0℃～150℃。反应时间因所用原料及碱的种类和反应温度的不同而不同，通常为30分钟～24小时。
制法3(杂环衍生物(1)中，A为NR7、O或S，G为O的杂环衍生物(1b)的制备)
Figure C0280897700271
式中，A1和L如前所述，Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、Q与通式(1)中的定义相同。
步骤1
使化合物(4)与化合物(8)反应能够制得化合物(9)。本反应与制法1同样进行。
步骤2
使化合物(9)与化合物(10)反应能够制得杂环衍生物(1b)。本反应可采用公知的方法进行，例如，B.P.Czech等的方法(Tetrahedron，41，5439(1985))、A.Takahashi等的方法(J.Org.Chem.，53，1227(1988))、N.A.Meanwell等的方法(J.Med.Chem.，35，3498(1992))。
制法4(杂环衍生物(1)中，A为NR7、O或S，G为O的杂环衍生物(1b)的另一制法)
Figure C0280897700281
式中，A1和L如前所述，Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、Q与通式(1)中的定义相同。
步骤1
使化合物(6)(包含互变异构体)与化合物(11)反应能够制得化合物(9)。本反应与制法2同样进行。
步骤2
使化合物(9)和化合物(10)与制法3的步骤2同样反应，能够制得杂环衍生物(1b)。
制法5(杂环衍生物(1)中，E为单键、G为O或S的杂环衍生物(1c)的制备)
式中，G1表示O或S，A和L如前所述，Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、Q与通式(1)中的定义相同。
使化合物(12)与化合物(13)反应能够制得杂环衍生物(1c)。本反应可在无溶剂时或在适当的溶剂中、在碱存在下进行。所用碱与制法1中记载的碱相同。所用溶剂只要不影响到反应即可，对其无特别限定，包括四氢呋喃、乙醚等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈和丙腈等腈类，苯和甲苯等烃类，水或它们的混合溶剂。此外，如果使用作为添加物的溴化十六烷基三丁基等相转移催化剂和碘化钠等碘化物，有时反应易于进行。反应温度因所用原料的种类的不同而有所不同，通常为0℃～100℃。反应时间因所用原料的种类、反应温度的不同而有所不同，通常为30分钟～24小时。
制法6(杂环衍生物(1)中，G为SO的杂环衍生物(1e)或G为SO2的杂环衍生物(1f)的制备)
式中，A、Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、Q与通式(1)中的定义相同。
通过氧化以上或下述任一制法制得的杂环衍生物(1d)[杂环衍生物(1)中的G为S的化合物]，能够制得杂环衍生物(1e)。本反应通常在适当的溶剂(只要对反应无影响即可，对其无特别限定，包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，苯和甲苯等烃类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，甲醇和乙醇等醇类，乙酸和三氟乙酸等有机酸类，水或它们的混合溶剂)中，在氧化剂(例如，过氧化氢、过乙酸、偏高碘酸盐、间氯过苯酸、卤素、N-氯琥珀酰亚胺)存在下于-20～100℃下进行。反应时间因所用原料、氧化剂的种类和反应温度的不同而有所不同，通常为30分钟～24小时。氧化剂的用量为杂环衍生物(1d)的1～10倍摩尔量。
通过氧化杂环衍生物(1d)或杂环衍生物(1e)，能够制得杂环衍生物(1f)。本反应在与上述相同的溶剂中、在氧化剂存在下进行。作为氧化剂可使用过氧化氢、过乙酸、过硫酸钾、高锰酸盐、过硼酸钠。反应温度及反应时间如上所述。
作为生成物获得杂环衍生物(1e)和杂环衍生物(1f)的混合物时，通过常用的分离精制手段，例如，萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱色谱法和薄层色谱法等方法，能够将杂环衍生物(1e)和杂环衍生物(1f)分别从混合物中分离出来并精制。
制法7(杂环衍生物(1)中，A为SO的杂环衍生物(1h)或A为SO2的杂环衍生物(1i)的制备)
Figure C0280897700301
式中，Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、G、Q与通式(1)中的定义相同。
通过氧化上述任一方法制得的杂环衍生物(1g)[杂环衍生物(1)中A为S的化合物]，能够制得杂环衍生物(1h)。本反应与制法6的由杂环衍生物(1d)制备杂环衍生物(1e)的制备反应同样进行。
通过氧化杂环衍生物(1g)或杂环衍生物(1h)，能够制得杂环衍生物(1i)。本反应与制法6的由杂环衍生物(1d)或杂环衍生物(1e)制备杂环衍生物(1f)的制备反应同样进行。
作为生成物获得杂环衍生物(1h)和杂环衍生物(1i)的混合物时，通过常用的分离精制手段，例如，萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱色谱法和薄层色谱法等方法，能够将杂环衍生物(1h)和杂环衍生物(1i)分别从混合物中分离出来并精制。
制法8(杂环衍生物(1)中，A为亚乙基的杂环衍生物(1j)的制备)
Figure C0280897700302
式中，L1表示卤原子，M表示-CH＝CH-或-C≡C-，Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、G、Q与通式(1)中的定义相同。
步骤1
使化合物(14)和化合物(15)反应能够制得化合物(16)。本反应通常在适当的溶剂中、在催化剂存在下于20～150℃进行。所用溶剂包括乙腈和N，N-二甲基甲酰胺等极性溶剂，乙醚、四氢呋喃、二烷等醚类溶剂，苯和甲苯等烃类溶剂，三乙胺和哌啶等碱性溶剂或它们的混合溶剂。催化剂可使用二氯(三苯基膦)钯、四(三苯基膦)钯等钯催化剂，碘化铜和溴化铜等金属卤化物。反应时间因所用原料、催化剂和反应温度等的不同而有所不同，通常为30分钟～48小时。化合物(15)的用量为化合物(14)的1～10倍摩尔量，更好为1～3倍摩尔量。
此外，采用公知方法，使用化合物(14)和炔基锡、烯基锡、炔基锌或烯基锌化合物，能够制得化合物(16)。例如，Y.Akita等的方法(Chem.Pharm.Bull.，34，1447(1986)，Heterocycles，23，2327(1985))。
步骤2
通过化合物(16)的接触还原，能够制得杂环衍生物(1j)。通常在适当溶剂中、在催化剂存在下、于20～50℃与常压或加压下的氢反应，能够制得化合物(1j)。所用的适当的催化剂包括铂催化剂和钯催化剂等。催化剂对应于化合物(16)的重量比为10～50％左右。所用溶剂只要不影响到反应即可，对其无特别限定，可使用水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸或它们的混合溶剂。
其他方法有利用T.Watanabe等的方法(Heterocycles，29，123(1989))，能够由化合物(14)直接获得杂环衍生物(1j)。
制法9(杂环衍生物(1)中，A为亚乙基、G为O的杂环衍生物(1k)的制备)
Figure C0280897700321
式中，L1表示卤原子，M表示-CH＝CH-或-C≡C-，Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、G、Q与通式(1)中的定义相同。
步骤1
使化合物(14)和化合物(17)反应能够制得化合物(18)。本反应与制法8的步骤1同样进行。
步骤2
通过化合物(18)的接触还原，能够制得化合物(19)。本反应与制法8的步骤2同样进行。
步骤3
使化合物(19)和化合物(10)反应能够制得杂环衍生物(1k)。反应与制法3的步骤2同样进行。
制法10(杂环衍生物(1)中，Q为羧基的杂环衍生物(1n)的制备)
Figure C0280897700322
式中，R13表示烷基，A、Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、G与通式(1)中的定义相同。
对以上任一制法制得的杂环衍生物(1m)进行水解能够制得杂环衍生物(1n)。本反应通常在酸或碱存在下、在适当的溶剂中进行。所用酸包括盐酸和硫酸等无机酸，碱包括氢氧化钠和氢氧化钾等无机碱。所用溶剂包括甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、二烷等醚类，水或它们的混合溶剂。反应温度因所用原料和催化剂的不同而有所不同，一般为-10～100℃。反应时间因所用原料、催化剂和反应温度的不同而有所不同，通常为30分钟～5小时。
制法11(杂环衍生物(1)中，Q为氨基甲酰基、一烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或式(22)表示的基团的杂环衍生物(1p)的制备)
式中，R11、R12可相同或不同，表示氢原子、烷基、氨基磺酰基、一烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、可取代的烷基磺酰基、可取代的芳基磺酰基、可取代的芳氧基磺酰基或可取代的杂环磺酰基，A、Y、Z、R1、R2、R3、R4、D、E、G与通式(1)中的定义相同。
使杂环衍生物(1n)或其反应性衍生物与化合物(20)反应，能够制得杂环衍生物(1p)。作为杂环衍生物(1n)的反应性衍生物，包括酰卤(酰氯和酰溴等)、混合酸酐、酰咪唑啉(imidazolide)、活性酰胺等通常用于酰胺化的物质。使用杂环衍生物(1n)的羧酸时，采用缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺、氰基膦酸二乙酯、二苯基磷酰叠氮等)，在碱(例如，三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂-双环-[5.4.0]-十一烯-7等有机碱)存在下或无碱存在下，于-20～100℃进行反应。所用溶剂只要不影响到反应即可，对其无特别限定，包括四氢呋喃和乙醚等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈和丙腈等腈类，苯和甲苯等烃类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类或它们的混合溶剂。此时，可加入添加剂(1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等)。反应时间因缩合剂的种类和反应温度的不同而有所不同，通常为30分钟～24小时。化合物(20)及缩合剂的用量较好是杂环衍生物(1n)的1～3倍摩尔量。作为杂环衍生物(1n)的反应性衍生物采用酰卤时，使用与前述相同的碱和溶剂，于-20℃～100℃进行反应。反应时间因所用酰卤的种类和反应温度的不同而有所不同，通常为30分钟～24小时。化合物(20)的用量较好为酰卤的1～3倍摩尔量。
制法12(杂环衍生物(1)中，Q为-CONHSO3H的杂环衍生物(1r)的制备)
Figure C0280897700341
步骤1
使化合物(1n)或其反应性衍生物与氨反应，能够制得化合物(1q)。本反应与制法11同样进行。
步骤2
采用步骤1得到的化合物(1q)，按照公知的方法(Tetrahedron，39，2577(1983)、Tetrahedron，56，5667(2000)、J.Org.Chem.，50，3462(1985)、J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，649(1988))，例如，将2-甲基吡啶溶于含卤素的溶剂中，加入氯磺酸后，通过加入化合物(1q)能够制得化合物(1r)。反应温度和反应时间因所用原料的不同而有所不同，通常在-50～100℃、30分钟～5小时的反应温度·时间下进行反应。
在这些反应中作为原料使用的化合物(4)～(20)为公知的化合物或按照公知的方法或参考例所示的方法能够制得。
本发明中的化合物能够通过常用的分离精制手段，例如，萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱色谱法和薄层色谱法等方法从上述反应混合物中分离出来并精制。
本发明的化合物可作为游离的碱或酸直接作为医药品使用，也可采用公知的方法形成药学上允许的盐再使用。本发明的化合物显碱性时的盐包括与盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸形成的盐或与乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等有机酸形成的盐。
本发明的化合物显酸性时的盐包括钠盐和钾盐等碱金属盐及钙盐等碱土金属盐等。
本发明的化合物中存在几何异构体(Z体及E体)，各异构体及它们的混合物也包括在本发明中。
本发明化合物中存在具有手性碳的化合物，各旋光异构体及它们的外消旋体中的任一种也包括在本发明中。旋光异构体由以上所得的外消旋体利用其碱性，采用具有光学活性的酸(酒石酸、二苯甲酰酒石酸、苦杏仁酸、10-樟脑磺酸等)通过公知的方法进行光学离析而获得，或者将预先调制的具有光学活性的化合物用作原料而制得。
本发明的化合物具有后述的试验例所示的良好的PGI2受体激动作用，显现出血小板凝集抑制作用、血管扩张作用、支气管扩张作用、脂质沉积抑制作用、白细胞活化抑制作用等。此外，其毒性较低。因此，本发明的化合物作为一过性脑缺血发作(TIA)、糖尿病性神经障碍、糖尿病性坏疽、末梢循环障碍(例如，慢性动脉闭塞症、间歇性跛行、末梢动脉栓塞症、秋千病、雷诺病等)、全身性红斑狼疮、经皮冠状动脉成形术(PTCA)后的再闭塞·再狭窄、动脉硬化症、血栓症(例如，急性脑血栓症等)、糖尿病性肾病、高血压、肺高血压症、缺血性疾病(例如，脑梗塞、心肌梗塞等)、心绞痛(例如，稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛等)、肾小球肾炎、糖尿病性肾病、过敏症、支气管哮喘、溃疡、蓐疮、动脉粥样硬化斑切除手术及支架留置等冠状动脉手术后的再狭窄、透析而导致的血小板减少等的预防或治疗剂有用。此外，本发明的化合物作为基因治疗或自身骨髓细胞移植等血管新生疗法的促进剂有用。
本发明的化合物作为医药品给药时，可直接给包括人在内的动物服用，也可作为在医药上允许的无毒性却无活性的载体中含有0.1～99.5％、更好是0.5～90％的量的医药组合物给药。
载体可使用固体、半固体或溶液状的稀释剂、填充剂及其他处方用助剂中的1种以上。医药组合物最好以给药单位的形式给药。本发明的医药组合物可通过静脉内给药、口服、组织内给药、局部给药(经皮给药等)或经直肠给药。这些给药方法当然需采用合适的剂型。特别理想的是口服。
给药量最好根据年龄和体重等患者的状态、给药方式、疾病的性质和程度等而设定。通常成人1天使用本发明化合物的有效成分量为0.01～1000mg/人，较好为0.1～100mg/人。
根据不同情况，也可以低于上述范围下限的量或高于上述范围上限的量给药。此外，也可1天内分2～3次给药。
实施发明的最佳方式
以下，通过参考例、实施例和试验例对本发明进行更为详细的说明，但本发明并不限于此。
参考例1
4-(异丙基氨基)-1-丁醇
将4-氨基-1-丁醇100.40g溶于108ml的丙酮和160m1的乙醇的混合溶剂中，加入氧化铂(IV)2.1g，在2～3atm下加氢，历时48小时。过滤反应液除去催化剂，浓缩滤液，获得147.64g作为目的化合物的无色油状物。
参考例2
4-(环戊基氨基)-1-丁醇
用环戊酮代替参考例1的丙酮，采用同样的方法制得。为淡黄色油状物。
参考例3
4-(环己基氨基)-1-丁醇
用环己酮代替参考例1的丙酮，采用同样的方法制得。为无色结晶，熔点为48～50℃。
参考例4
4-(氨基甲基)-1-丁醇
步骤1
4-(甲酰基氨基)-1-丁醇
将10g的4-氨基-1-丁醇溶于100ml的乙醇，再加入13.6ml的甲酸乙酯。18小时加热回流后，在减压下蒸去溶剂，获得13.29g作为目的化合物的淡黄色油状物。
步骤2
4-(氨基甲基)-1-丁醇
使6.36g的氢化铝钾混悬于100ml的四氢呋喃中，以缓慢的回流速度滴加13.29g的4-(甲酰基氨基)-1-丁醇的四氢呋喃溶液50ml。1.5小时回流后，对反应液实施冰冷却，再依次滴加6.3ml的水、6.3ml的15％氢氧化钠水溶液和18.9ml的水，搅拌30分钟。过滤不溶物，在减压下蒸去滤液中的溶剂。然后，减压蒸馏残留物，获得6.73g的呈无色油状物的目的化合物。其沸点为84～85℃/16mmHg。
参考例5
(±)-3-(2-吡咯烷基)-1-丙醇
步骤1
(±)-N-苄氧基羰基吡咯烷-2-羧酸甲酯
在28.83g的(±)-N-苄氧基羰基吡咯烷-2-羧酸的N，N-二甲基甲酰胺180ml的溶液中加入碳酸氢钾23.23g和碘甲烷10.8ml。室温搅拌15小时后，反应液用水稀释，再用乙醚萃取2次。然后，用5％的亚硫酸氢钠水溶液和水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，获得26.52g呈微黄色油状物的目的化合物。
步骤2
(±)-N-苄氧基羰基-2-甲酰基吡咯烷
在氩氛围气中，于-70℃以下的温度下，在12.00g(±)-N-苄氧基羰基吡咯烷-2-羧酸甲酯的干燥二氯甲烷50ml的溶液中滴下氢化二异丁基铝(1M的甲苯溶液)50ml，搅拌2小时。在反应液中滴下1N的盐酸230ml后，升温至室温，用乙醚萃取。水洗后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得4.72g呈无色油状物的目的化合物。
步骤3
(±)-3-(N-苄氧基羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯
用己烷洗涤60％氢化钠376mg使其脱油后，将其悬浮于10ml的无水四氢呋喃中，室温下在其中滴入乙氧基羰基甲烷膦酸二乙酯2.11g的无水四氢呋喃2ml溶液。搅拌10分钟后，滴下2.00g的(±)-N-苄氧基羰基-2-甲酰基吡咯烷的无水四氢呋喃5ml的溶液，历时约10分钟，再搅拌30分钟。然后，将反应液注入水中，用乙醚萃取后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得1.86g呈无色油状物的目的化合物。
步骤4
(±)-3-(N-苄氧基羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯-1-醇
在氩氛围气中，于-70℃以下的温度下，在1.86g的(±)-3-(N-苄氧基羰基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯的干燥二氯甲烷15ml的溶液中滴入氢化二异丁基铝(1M的甲苯溶液)12.9ml，搅拌1小时。在反应液中滴下1N的盐酸60ml后，升温至室温，用乙醚萃取。水洗后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得0.75g呈无色油状物的目的化合物。
步骤5
(±)-3-(2-吡咯烷基)-1-丙醇
将0.73g的(±)-3-(N-苄氧基羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯-1-醇溶于7ml乙醇中，再加入200mg的5％钯碳，常压下加温至35℃，再加氢8小时。过滤反应液除去催化剂，减压下浓缩滤液，获得0.34g呈淡黄色油状物的目的化合物。
参考例6
6-氯-2，3-二苯基吡啶
步骤1
2，3-二苯基吡啶-1-氧化物
将2，3-二苯基吡啶1g溶于氯仿中，再加入70％的间氯过苯甲酸1.4g，于室温搅拌15小时。用5％的碳酸钾水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，获得1.3g的粗结晶。用异丙醚洗涤后，获得922mg的目的化合物。无色结晶，熔点为167～170℃。
步骤2
6-氯-2，3-二苯基吡啶
在922mg的2，3-二苯基吡啶-1-氧化物中加入氧氯化磷3ml，于100℃搅拌15分钟。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取，再用5％的碳酸钾水溶液和饱和食盐水洗涤。然后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得428mg呈油状物的目的化合物。
参考例7
(±)-1-(2-吡咯烷基)-4-(2-四氢吡喃基氧基)丁烷
步骤1
(±)-1-(N-苄氧基羰基吡咯烷-2-基)-4-(2-四氢吡喃基氧基)-1-丁烯
在氩氛围气中，用冰冷却6.76g溴化3-(2-四氢吡喃基氧基)丙基三苯基的干燥四氢呋喃30ml悬浮液，然后滴下正丁基锂(1.6M的己烷溶液)8.7ml。搅拌15分钟后，撤去冰浴，搅拌1小时。然后，在室温下滴下参考例5的步骤2获得的(±)-N-苄氧基羰基-2-甲酰基吡咯烷2.70g的干燥四氢呋喃15ml溶液，搅拌2小时。反应液用冰冷却后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚萃取后，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得3.40g呈无色油状物的目的化合物。
步骤2
(±)-1-(2-吡咯烷基)-4-(2-四氢吡喃基氧基)丁烷
将3.40g的(±)-1-(N-苄氧基羰基吡咯烷-2-基)-4-(2-四氢吡喃基氧基)-1-丁烯溶于30ml的乙醇中，然后加入60mg的5％钯碳，常压下加温至35～40℃，再加氢24小时。过滤反应液除去催化剂后，减压下浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得1.42g呈淡黄色油状物的目的化合物和(±)-1-(2-吡咯烷基)-4-(2-四氢吡喃基氧基)-1-丁烯的混合物。在所得混合物的甲醇14ml的溶液中加入200mg的5％钯碳，于2atm、30～40℃下加氢，历时2小时。然后，进行与上述同样的后处理和精制，获得1.43g呈淡黄色油状物的目的化合物。
参考例8
3-(甲氧基甲氧基)-N-甲基苯甲胺
步骤1
3-(甲氧基甲氧基)苯甲醛
用冰冷却100g的3-羟基苯甲醛和214ml的N-乙基异丙胺的二氯甲烷800ml溶液，然后滴下68.4ml的氯甲基甲基醚的二氯甲烷200ml溶液。搅拌1小时后，撤去冰浴，于室温彻夜搅拌。反应液用10％的氢氧化钠水溶液和10％的柠檬酸依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物减压蒸馏后，获得81.3g的呈无色油状物的目的化合物。沸点为125～127℃/10mmHg。
步骤2
3-(甲氧基甲氧基)-N-甲基苯甲胺
将5％的铂碳悬浮于10ml甲醇中，在其中加入3.00g的3-(甲氧基甲氧基)苯甲醛的甲醇10ml溶液和40％的甲胺(甲醇溶液)2.1ml。于2atm加温至30℃，加氢，历时22小时。过滤反应液除去催化剂后，浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得2.51g呈微黄色油状物的目的化合物。
参考例9
1-[3-(苄氧基)苯基]-2-(甲基氨基)乙烷
步骤1
1-[3-(苄氧基)苯基]-2-(甲酰基氨基)乙烷
在8.60g的2-[3-(苄氧基)苯基]乙胺的乙醇50ml溶液中加入4.6ml的甲酸乙酯，加热回流18小时。减压下蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法精制，获得4.81g呈淡橙色油状物的目的化合物。
步骤2
1-[3-(苄氧基)苯基]-2-(甲基氨基)乙烷
1.07g氢化铝锂悬浮于20ml的四氢呋喃中，室温下滴入4.78g的1-[3-(苄氧基)苯基]-2-(甲酰基氨基)乙烷的四氢呋喃10ml溶液。室温搅拌30分钟后，加热回流2小时。反应液用冰冷却后，依次滴下1ml的水、1ml的15％氢氧化钠水溶液和3ml的水，搅拌30分钟。过滤不溶物，减压下蒸去滤液中的溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得3.46g呈淡黄色油状物的目的化合物。
参考例10
1-甲基氨基-4-(甲氧基甲氧基)茚满
步骤1
4-(甲氧基甲氧基)-1-茚满酮
在冰冷却并搅拌下，在4.12g的4-羟基-1-茚满酮和7.3ml的N-乙基二异丙胺的二氯甲烷30ml溶液中滴下2.3ml的氯甲基甲基醚。撤去冰浴后，彻夜搅拌。反应液用乙醚稀释后，用水、10％柠檬酸水溶液和5％氢氧化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，获得4.23g的目的化合物。淡橙色结晶，熔点为51～54℃。
步骤2
1-甲基氨基-4-(甲氧基甲氧基)茚满
在1.00g的4-(甲氧基甲氧基)-1-茚满酮的乙醇10ml溶液中加入2.8ml的40％甲胺(甲醇溶液)和氰基硼氢化钠367mg。室温搅拌下，滴下0.55ml的乙酸后，加热回流4小时。反应液自然冷却后，加水用乙酸乙酯萃取，再用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得0.61g呈深绿色油状物的目的化合物。
参考例11
2-(4-溴丁氧基)乙酸叔丁酯
步骤1
4-(2-四氢吡喃基氧基)-1-丁醇
将100.0g的1，4-丁二醇和20ml的3，4-二氢-2H-吡喃溶于80ml的二氯甲烷和140ml的四氢呋喃中，再加入1.8g的对甲苯磺酸吡啶。室温下搅拌18小时后，减压蒸去溶剂。在残留物中加入饱和食盐水，用乙醚萃取3次。用少量水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，获得35.98g呈无色油状物的粗生成物。
步骤2
2-[4-(2-四氢吡喃基氧基)丁氧基]乙酸叔丁酯
将35.98g的4-(2-四氢吡喃基氧基)-1-丁醇溶于300ml的苯中，再加入33.95g的硫酸氢四正丁基铵和300ml的40％氢氧化钾水溶液。用冰冷却后一边剧烈搅拌一边滴下10.5ml的溴乙酸叔丁酯，使内温保持在5～10℃以下。搅拌45分钟后，撤去冰浴，于室温搅拌1小时。反应液用水稀释后，用乙醚萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得36.21g呈无色油状物的目的化合物。
步骤3
2-(4-羟基丁氧基)乙酸叔丁酯
在36.21g的2-[4-(2-四氢吡喃基氧基)丁氧基]乙酸叔丁酯的甲醇360ml溶液中加入47.77g的对甲苯磺酸1水合物。室温搅拌30分钟后，反应液用碳酸氢钠水溶液中和，减压下蒸去溶剂。残留物用水稀释后，用乙醚萃取，水洗后用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得17.02g呈无色油状物的目的化合物。
步骤4
2-(4-溴丁氧基)乙酸叔丁酯
在17.02g的2-(4-羟基丁氧基)乙酸叔丁酯的二氯甲烷400ml溶液中加入24.04g的三苯膦和31.78g的四溴化碳。室温搅拌1小时后，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得16.95g呈无色油状物的目的化合物。
参考例12
5，6-二苯基-2-(乙基氨基)吡嗪
将1.00g的2-氯-5，6-二苯基吡嗪加入18.7ml的2M乙胺的甲醇溶液中，在封管中于80℃反应16小时。冷却后，再追加2M乙胺的甲醇溶液12ml，在封管中于90℃继续搅拌17.5小时后，于室温再搅拌46小时。减压下蒸去溶剂后，残留物用硅胶柱色谱法精制，获得531mg的目的化合物。淡黄色结晶，熔点为121～123℃。
参考例13
2-烯丙基氨基-5，6-二苯基吡嗪
在1.00g的2-氯-5，6-二苯基吡嗪的甲醇溶液10ml中加入烯丙胺2.14g，在封管中于80℃反应41小时后，于室温再搅拌54小时。减压下蒸去溶剂后，加水用氯仿萃取，再用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得330mg的目的化合物。淡黄色结晶，熔点为97～100℃。
参考例14
2-[4-氯-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸叔丁酯
步骤1
(Z)-4-(2-四氢吡喃基氧基)-2-丁烯-1-醇
将50g的1，4-丁烯二醇溶于200ml的四氢呋喃中，加入280mg的对甲苯磺酸吡啶，然后在冰冷却下滴下10.27g的3，4-二氢-2H-吡喃溶于50ml四氢呋喃而形成的溶液。温度返回到室温后搅拌21小时。减压下蒸去溶剂，在残渣中加水，用乙醚萃取后，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，获得7.05g呈无色油状物的粗生成物。
步骤2
2-[4-(2-四氢吡喃基氧基)-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸叔丁酯
将6.00g的(Z)-4-(2-四氢吡喃基氧基)-2-丁烯-1-醇溶于10ml的苯中，在冰冷却下加入硫酸氢四正丁基铵1.18g和50％氢氧化钠水溶液10ml，再滴下6.75ml的溴乙酸叔丁酯。10分钟后温度返回到室温搅拌1小时。再加入冰水，用乙醚萃取。用饱和食盐水洗涤后，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得1.00g呈无色油状物的目的化合物。
步骤3
2-[4-羟基-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸叔丁酯
在1.00g的2-[4-(2-四氢吡喃基氧基)-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸叔丁酯的甲醇溶液30ml中加入88mg的对甲苯磺酸吡啶，加热回流3小时。减压下蒸去溶剂后，加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂，获得420mg呈油状物的目的化合物。
步骤4
2-[4-氯-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸叔丁酯
在420mg的2-[4-羟基-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸叔丁酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液10ml中加入1.00g的2，4，6-三甲基吡啶及350mg的氯化锂。在冰冷却下，滴下0.64ml的甲磺酰氯，撤去冰浴后室温下搅拌2小时。在反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，再用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得350mg的呈无色油状物的目的化合物。
参考例15
2-[4-氯-(E)-2-丁烯-1-基氧]乙酸甲酯
步骤1
2-[3-甲酰基-(E)-2-丙烯-1-基氧]乙酸甲酯
在1.57g的2-[4-羟基-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸甲酯的苯溶液157ml中加入7.90g的硅藻土及4.87g的氯铬酸吡啶，室温下搅拌23小时。滤去不溶物，减压下蒸去滤液中的溶剂。在残留物中加入乙酸乙酯，溶解后不溶物用硅藻土滤去，获得311mg呈茶褐色油状物的目的粗生成物。
步骤2
2-[4-羟基-(E)-2-丁烯-1-基氧]乙酸甲酯
在311mg的2-[3-甲酰基-(E)-2-丙烯-1-基氧]乙酸甲酯的甲醇溶液10ml中加入149mg的硼氢化钠，室温搅拌4.5小时后，减压下蒸去溶剂，在残留物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，获得187mg的呈油状物的目的粗生成物。
步骤3
2-[4-氯-(E)-2-丁烯-1-基氧]乙酸甲酯
用2-[4-羟基-(E)-2-丁烯-1-基氧]乙酸甲酯代替2-[4-羟基-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸叔丁酯，采用与参考例14的步骤4同样的方法制备。无色油状物。
参考例16
2，3-二苯基-5-(甲基氨基)吡嗪1-氧化物
在1.00g的5-氯-2，3-二苯基吡嗪1-氧化物中加入40％甲胺的甲醇溶液20ml，在封管中于室温反应15小时。加水后用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂。所得粗结晶用二异丙醚洗涤，获得536mg的目的化合物。淡黄色结晶，熔点为145～147℃。
参考例17
4，5-二苯基-2-(甲基氨基)嘧啶
步骤1
3-(二甲基氨基)-1，2-二苯基-2-丙烯-1-酮
混合25.00g苄基苯基酮和92ml的N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，加热回流1小时。减压下几乎完全蒸去N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，析出的结晶用乙醚洗涤。干燥后获得31.40g的目的化合物。淡黄色结晶，熔点为128～130℃。
步骤2
4，5-二苯基-2-(甲基氨基)嘧啶
在20ml的二甲苯中加入10.00g的3-(二甲基氨基)-1，2-二苯基-2-丙烯-1-酮、6.90g的1-甲基胍盐酸盐和8.70g的碳酸钾，用装有Dean-Stark分水器的回流冷却管加热回流13小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。用二异丙醚洗涤粗结晶后干燥，获得6.51g的目的化合物。淡黄色结晶，熔点为136～138℃。
参考例18
4，5-二对甲苯基-2-(甲基氨基)嘧啶
步骤1
N-甲氧基-N-甲基-对甲苯酰胺
在10.00g的对甲苯酰氯的二氯甲烷300ml溶液中加入6.94g的N，O-二甲基羟胺盐酸盐。反应液用冰冷却后，滴下11.5ml的吡啶。滴下结束后，室温下搅拌1小时，减压下蒸去溶剂。在残留物中加水，用乙醚萃取，再依次用10％盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂，获得10.40g的呈无色油状物的目的化合物。
步骤2
1，2-二对甲苯基乙-1-酮
在氩氛围气中，用冰冷却10.40g的N-甲氧基-N-甲基-对甲苯酰胺的四氢呋喃100ml溶液，滴下氯化4-甲基苄基镁(α-氯-对二甲苯10.60g、镁1.94g调制的四氢呋喃85ml溶液)。搅拌1小时后，慢慢加入100ml的10％盐酸。用水稀释反应液，用乙醚萃取后水洗，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，粗结晶用二异丙醚洗涤后，减压干燥，获得8.43g的目的化合物。无色结晶，熔点为93～100℃。
步骤3
4，5-二对甲苯基-2-(甲基氨基)嘧啶
用1，2-二对甲苯基乙-1-酮代替苄基苯基酮，采用与参考例17的步骤1和步骤2同样的方法获得目的化合物。淡黄色结晶，熔点为160～162℃。
参考例19
5-(苄氧基)-2-(氯甲基)-3，4-二氢萘
步骤1
5-(苄氧基)-1-萘满酮
在4.86g的5-羟基-1-萘满酮的乙腈50ml溶液中加入苄基溴5.13g和碳酸钾6.22g，加热回流4小时。过滤除去不溶物，浓缩滤液。残留物以硅胶柱色谱法精制，获得6.62g的呈淡黄色油状物的目的化合物。
步骤2
5-(苄氧基)-2-(甲氧基羰基)-1-萘满酮
在氩氛围气中，将2.09g的60％氢化钠悬浮于30ml的无水二烷中，再加入11.51g的碳酸二甲酯。在80～85℃的油浴中加热搅拌下，滴下6.58g的5-(苄氧基)-1-萘满酮的二烷15ml溶液，历时约1小时。搅拌1小时后，用冰冷却反应液，再滴下1N的乙酸水溶液52ml。反应液用水稀释后，用乙醚萃取，用水洗涤后，再用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得7.95g的呈淡黄色油状物的目的化合物。
步骤3
5-(苄氧基)-1-羟基-2-(甲氧基羰基)-1，2，3，4-四氢萘
用冰冷却7.95g的5-(苄氧基)-2-(甲氧基羰基)-1-萘满酮的甲醇80ml溶液，在其中分5次加入硼氢化钠0.97g。搅拌30分钟后，撤去冰浴，再搅拌30分钟。反应液用冰水稀释后，用乙醚萃取，用水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得5.96g呈无色油状物的目的化合物。
步骤4
5-(苄氧基)-2-(甲氧基羰基)-3，4-二氢萘
在5.96g的5-(苄氧基)-1-羟基-2-(甲氧基羰基)-1，2，3，4-四氢萘的无水吡啶23ml溶液中加入4.37g的对甲苯磺酰氯。于70℃加热搅拌3小时后，追加0.72g的对甲苯磺酰氯，再搅拌1.5小时。在反应液中加入冰水，用乙醚萃取。萃取液依次用水、10％盐酸、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得2.79g的目的化合物。无色结晶，熔点为64～67℃。
步骤5
5-(苄氧基)-2-(羟基甲基)-3，4-二氢萘
在氩氛围气中，于-70℃以下的温度下在2.79g的5-(苄氧基)-2-(甲氧基羰基)-3，4-二氢萘的干燥二氯甲烷30ml溶液中滴加24ml的氢化二异丁基铝(1M的甲苯溶液)，搅拌20分钟。在反应液中滴入26ml的10％氢氧化钠水溶液后，升温至室温，用乙醚萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得2.25g的目的化合物。无色结晶，熔点为59～61℃。
步骤6
5-(苄氧基)-2-(氯甲基)-3，4-二氢萘
在氩氛围气中，在1.82g的5-(苄氧基)-2-(羟基甲基)-3，4-二氢萘和0.55g的4-(二甲基氨基)吡啶的二氯甲烷30ml溶液中加入1.43g的对甲苯磺酰氯。然后，滴下1.2ml的三乙胺，室温下搅拌1.5小时后，将反应液注入水中，用乙醚萃取。用5％盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得1.06g呈无色油状物的目的化合物。
参考例20
1-溴-4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁烷
用冰冷却1.50g的4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇和1.18g的三苯膦的二氯甲烷20ml溶液，在其中加入1.49g的四溴化碳。搅拌1小时后，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得1.18g呈黄色油状物的目的化合物。
参考例21
5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-氯吡嗪
与文献(J.Am.Chem.Soc.，74，1580(1952))记载的2-氯-5，6-二苯基吡嗪的制法同样进行制备。熔点为126～127℃。
与参考例21同样制备以下的化合物。
5，6-二(4-氟苯基)-2-氯吡嗪(熔点为91～92℃)，
2-氯-5，6-二对甲苯基吡嗪(熔点为112～117℃)。
参考例22
异丙基磺酰胺
冰冷却和搅拌下，在40ml氨饱和的无水四氢呋喃溶液中慢慢滴下1.126ml的异丙基磺酰氯。在冰冷却下搅拌3小时后，滤除不溶物，减压下蒸去溶剂。在所得油状物中加入乙醚，滤取析出的结晶，减压干燥，获得0.71g的目的化合物。微黄色结晶，熔点为56～59℃。
参考例23
4-甲氧基苯磺酰胺
按照与参考例22同样的方法，用4-甲氧基苯磺酰氯代替异丙基磺酰氯而制得。无色结晶，熔点为110～112℃。
参考例24
4-氟苯磺酰胺
按照与参考例22同样的方法，用4-氟苯磺酰氯代替异丙基磺酰氯而制得。无色结晶，熔点为123～125℃。
参考例25
2-噻吩磺酰胺
按照与参考例22同样的方法，用2-噻吩磺酰氯代替异丙基磺酰氯而制得。无色结晶，熔点为144～145.5℃。
参考例26
吗啉-4-基磺酰胺
混合5.00g的硫酰胺、4.09g的吗啉和5ml的1，2-二乙氧基乙烷，在120℃的油浴中加热搅拌11小时。反应液自然冷却至室温后，用乙醚和甲醇依次洗涤结晶，然后减压干燥，获得5.98g的目的化合物。微褐色结晶，熔点为158～161℃。
参考例27
吡咯烷-1-基磺酰胺
按照与参考例26同样的方法，用吡咯烷代替吗啉而制得，微褐色结晶，熔点为94～97℃。
参考例28
氨基磺酸苯酯
在内温45℃以下的温度下，在4.98g的苯酚的甲苯9ml溶液中滴下7.49g的异氰酸磺酰氯的甲苯5ml溶液。滴加结束后，于110℃的油浴中加热，继续搅拌12小时。用冰冷却反应液，滤去不溶物后，于40℃的油浴中加热滤液。在剧烈搅拌的同时慢慢滴加1.2ml的水。反应液用冰冷却后，滤取析出的结晶，用甲苯洗涤后减压干燥，获得6.46g的目的化合物。无色结晶，熔点为78～80℃。
实施例1
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯
步骤1
4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇
混合30g的2-氯-5，6-二苯基吡嗪和131.22g的4-(异丙基氨基)-1-丁醇，于190℃加热搅拌10小时。反应液自然冷却后，注入水中，用乙醚萃取，再用无水硫酸镁干燥后浓缩。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得22.96g的目的化合物。无色结晶，熔点为102～103℃。
步骤2
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯
将22.84g的4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇溶于160ml的苯中，再加入10.73g的硫酸氢四正丁基铵和160ml的40％氢氧化钾水溶液。在冰冷却下，一边剧烈地搅拌一边滴下溴乙酸叔丁酯10.73g使内温保持在5～10℃。搅拌45分钟后，撤去冰浴，室温搅拌1小时。用水稀释反应液后用乙醚萃取。萃取液水洗后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得21.70g呈淡黄色油状物的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(6H，d)，1.48(9H，s)，1.55～1.90(4H，m)，3.45(2H，t)，3.58(2H，t)，3.95(2H，s)，4.82(1H，qn)，7.17～7.50(10H，m)，8.00(1H，s)
实施例2
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-环戊基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例1同样的方法，用4-(环戊基氨基)-1-丁醇代替4-(异丙基氨基)-1-丁醇而制得。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，1.63～1.79(10H，m)，1.98～2.00(2H，m)，3.48(2H，t)，3.57(2H，t)，3.95(2H，s)，4.66～4.76(1H，m)，7.20～7.48(10H，m)，8.02(1H，s)
实施例3
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-环己基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例1同样的方法，用4-(环己基氨基)-1-丁醇代替4-(异丙基氨基)-1-丁醇而制得。黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16～1.90(14H，m)，1.48(9H，s)，3.48(2H，t)，3.57(2H，t)，3.95(2H，s)，4.25～4.35(1H，m)，7.21～7.49(10H，m)，7.99(1H，s)
实施例4
2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例1同样的方法，用2-氯-5，6-二对甲苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二苯基吡嗪而制得。黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24～1.29(6H，m)，1.48(9H，s)，1.68～1.75(4H，m)，2.32(3H，s)，2.33(3H，s)，3.42(2H，t)，3.57(2H，t)，3.95(2H，s)，4.79(1H，qn)，7.03～7.09(4H，m)，7.24～7.29(2H，m)，7.34～7.38(2H，m)，7.96(1H，s)
实施例5
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例1同样的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡啶代替2-氯-5，6-二苯基吡嗪，用4-(甲基氨基)-1-丁醇代替4-(异丙基氨基)-1-丁醇而制得。但步骤1中的反应温度为100～150℃。淡褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.60～1.80(4H，m)，3.12(3H，s)，3.56(2H，t)，3.66(2H，t)，3.92(2H，s)，6.52(1H，dd)，7.10～7.53(11H，m)
实施例6
2-{4-[N-(3-氯-5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例1同样的方法，用2，3-二氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二苯基吡嗪而制得。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20～1.30(6H，m)，1.40～1.50(9H，m)，1.50～1.80(4H，m)，3.41～3.51(4H，m)，3.89(2H，s)，4.37(1H，qn)，7.20～7.50(10H，m)
实施例7
2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例1同样的方法，用3-氯-5，6-二对甲苯基-1，2，4-三嗪代替2-氯-5，6-二苯基吡嗪而制得。但步骤1的反应温度为80℃，反应时间为40分钟。黄褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(6H，d)，1.48(9H，s)，1.60～1.90(4H，m)，2.35(6H，s)，3.50～3.70(4H，m)，3.95(2H，s)，5.10(1H，m)，7.11(4H，d)，7.40(4H，ddd)
实施例8
2-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例1同样的方法，用3-氯-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪代替2-氯-5，6-二苯基吡嗪而制得。但步骤1的反应温度为80℃，反应时间为30分钟。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(6H，d)，1.47(9H，s)，1.60～1.90(4H，m)，3.50～3.70(4H，m)，3.95(2H，s)，5.11(1H，m)，7.25～7.55(10H，m)
实施例9
2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯
步骤1
4-[N-(5，6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-1-丁醇
在3.00g的2-氯-5，6-二对甲苯基吡嗪和1.57g的4-(甲基氨基)-1-丁醇的N，N-二甲基甲酰胺的15ml溶液中加入2.26g的碳酸钾。于100℃加热搅拌26小时后，在反应液中加入冰水，用乙醚萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，所得结晶用二异丙醚洗涤，获得2.76g的目的化合物。无色结晶，熔点为94～96℃。
步骤2
2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例1的步骤2同样的方法，用步骤1所得的4-[N-(5，6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-1-丁醇制得，淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.59～1.90(4H，m)，2.32(3H，s)，2.33(3H，s)，3.16(3H，s)，3.55(2H，t)，3.66(2H，t)，3.93(2H，s)，7.00～7.10(4H，m)，7.20～7.40(4H，m)，7.99(1H，s)
实施例10
2-[4-{N-[5，6-二(4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]-N-甲基氨基}丁氧基]乙酸叔丁酯
按照与实施例9同样的方法，用5，6-二(4-甲氧基苯基)-2-氯吡嗪代替2-氯-5，6-二对甲苯基吡嗪而制得。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.60～1.85(4H，m)，3.16(3H，s)，3.56(2H，t)，3.66(2H，t)，3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，3.94(2H，s)，6.75～6.85(4H，m)，7.26～7.46(4H，m)，7.96(1H，s)
实施例11
2-[4-{N-[5，6-二(4-氟苯基)吡嗪-2-基]-N-甲基氨基}丁氧基]乙酸叔丁酯
按照与实施例9同样的方法，用5，6-二(4-氟苯基)-2-氯吡嗪代替2-氯-5，6-二对甲苯基吡嗪而制得。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.61～1.90(4H，m)，3.17(3H，s)，3.56(2H，t)，3.67(2H，t)，3.93(2H，s)，6.91～7.03(4H，m)，7.26～7.45(4H，m)，8.01(1H，s)
实施例12
2-{4-[N-(5，6-二苯基-3-甲基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例9同样的方法，用2-氯-5，6-二苯基-3-甲基吡嗪代替2-氯-5，6-二对甲苯基吡嗪而制得。淡黄色结晶，熔点为48～51℃。
实施例13
2-{2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]乙氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例9同样的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二对甲苯基吡嗪，用2-(哌啶-4-基)乙醇代替4-(甲基氨基)-1-丁醇而制得。淡黄色结晶，熔点为104～106℃。
实施例14
(±)-2-{3-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]丙氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例9同样的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二对甲苯基吡嗪，用(±)-3-(2-吡咯烷基)-1-丙醇代替4-(甲基氨基)-1-丁醇而制得。微黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.50～2.20(8H，m)，3.40～3.75(4H，m)，3.93(2H，s)，4.15～4.30(1H，m)，7.20～7.50(10H，m)，7.90(1H，s)
实施例15
2-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例9同样的方法，用3-氯-5，6-二苯基-1，2，4-三嗪代替2-氯-5，6-二对甲苯基吡嗪而制得。但步骤1中的反应温度为室温，反应时间为3小时。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.60～1.90(4H，m)，3.34(3H，s)，3.57(2H，t)，3.86(2H，t)，3.94(2H，s)，7.25～7.55(10H，m)
实施例16
(±)-2-{4-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]丁氧基}乙酸叔丁酯
步骤1
(±)-1-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]-4-(2-四氢吡喃基氧基)丁烷
按照与实施例9同样的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二对甲苯基吡嗪，用(±)-1-(2-吡咯烷基)-4-(2-四氢吡喃基氧基)丁烷代替4-(甲基氨基)-1-丁醇而制得。微黄色结晶，熔点为94～96℃。
步骤2
(±)-4-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]-1-丁醇
在1.25g的(±)-1-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]-4-(2-四氢吡喃基氧基)丁烷的甲醇13ml溶液中加入0.52g的对甲苯磺酸1水合物，室温搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液呈碱性后，用乙酸乙酯萃取。然后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，获得1.10g呈淡黄色油状物的目的化合物。
步骤3
(±)-2-{4-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]丁氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例1的步骤2同样的方法，用(±)-4-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]-1-丁醇制得。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30～2.20(10H，m)，1.47(9H，s)，3.42～3.75(4H，m)，3.92(2H，s)，4.08～4.20(1H，m)，7.20～7.50(10H，m)，7.89(1H，s)
实施例17
(±)-2-{2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-3-基]乙氧基}乙酸叔丁酯
步骤1
(±)-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶
按照与实施例9的步骤1同样的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二对甲苯基吡嗪，用(±)-3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]哌啶代替4-(甲基氨基)-1-丁醇而制得。
步骤2
(±)-2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-3-基]乙醇
在1.20g的3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶的四氢呋喃6ml溶液中加入5.0ml的1M氟化四正丁基铵的四氢呋喃溶液，室温搅拌2小时后，减压下蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法精制，获得0.77g呈淡黄色无定形物的目的化合物。
步骤3
(±)-2-{2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-3-基]乙氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例1的步骤2同样的方法，用(±)-2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-3-基]乙醇制得。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，1.53～1.99(7H，m)，2.80(1H，dd)，3.05(1H，td)，3.63(2H，t)，3.96(2H，s)，4.28～4.38(2H，m)，7.21～7.48(10H，m)，8.17(1H，s)
实施例18
(R)-2-[3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-1-羟基乙基}苯氧基]乙酸甲酯
步骤1
(R)-3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-1-羟基乙基}苯酚
按照与实施例9的步骤1同样的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二对甲苯基吡嗪，用L-脱羟肾上腺素代替4-(甲基氨基)-1-丁醇而制得。淡褐色无定形物。
步骤2
(R)-2-[3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-1-羟基乙基}苯氧基]乙酸甲酯
在0.66g的(R)-3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-1-羟基乙基}苯酚和0.28g的溴乙酸甲酯的乙腈10ml溶液中加入碘化钾2mg和碳酸钾0.28g，加热回流4小时。过滤除去不溶物后，减压下浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得0.55g呈淡橙色无定形物的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.04(3H，s)，3.75～4.01(2H，m)，3.78(3H，s)，4.63(2H，s)，5.02～5.17(2H，m)，6.79～6.85(1H，m)，7.00～7.05(2H，m)，7.20～7.50(11H，m)，8.10(1H，s)
实施例19
2-[3-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}苯氧基]乙酸甲酯
步骤1
1-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)苯
按照与实施例9的步骤1同样的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二对甲苯基吡嗪，用3-(甲氧基甲氧基)-N-甲基苯甲胺代替4-(甲基氨基)-1-丁醇而制得。无色结晶，熔点为109～111℃。
步骤2
3-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}苯酚
在0.91g的1-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)苯的甲醇10ml的悬浮液中加入2ml的18％氯化氢-甲醇溶液，室温搅拌2小时后，追加1ml的18％氯化氢-甲醇溶液，再继续搅拌1小时。减压下蒸去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。粗结晶用乙醚洗涤后干燥，获得0.66g的目的化合物。无色结晶，熔点为156～157℃。
步骤3
2-[3-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}苯氧基]乙酸甲酯
按照与实施例18的步骤2同样的方法，用3-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}苯酚制得。无色结晶，熔点为132～134℃。
实施例20
2-[3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]乙基}苯氧基]乙酸乙酯
步骤1
1-(苄氧基)-3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]乙基}苯
按照与实施例9的步骤1同样的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二对甲苯基吡嗪，用1-[3-(苄氧基)苯基]-2-(甲基氨基)乙烷代替4-(甲基氨基)-1-丁醇而制得。淡黄色结晶，熔点为78～78.5℃。
步骤2
3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]乙基}苯酚
在1.17g的1-(苄氧基)-3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]乙基}苯中加入乙醇12ml和浓盐酸6ml，于80℃加热搅拌17小时。反应液自然冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，再用乙酸乙酯萃取。水洗后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，粗结晶用二异丙醚洗涤后干燥，获得0.87g的目的化合物。淡黄色结晶，熔点为158～161℃。
步骤3
2-[3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]乙基}苯氧基]乙酸甲酯
按照与实施例18的步骤2同样的方法，用3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]乙基}苯酚制得。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.94(2H，t)，3.12(3H，s)，3.79(3H，s)，3.85(2H，t)，4.59(2H，s)，6.70～6.91(3H，m)，7.18～7.50(11H，m)，8.02(1H，s)
实施例21
1-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-4-(甲氧基羰基甲氧基)茚满
步骤1
1-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-4-(甲氧基甲氧基)茚满
按照与实施例9的步骤1同样的方法，用2-氯-5，6-二苯基吡嗪代替2-氯-5，6-二对甲苯基吡嗪，用1-甲基氨基-4-(甲氧基甲氧基)茚满代替4-(甲基氨基)-1-丁醇而制得。淡黄色油状物。
步骤2
1-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-4-羟基茚满
将220mg的1-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-4-(甲氧基甲氧基)茚满溶于2ml的25％氯化氢-乙酸乙酯溶液中，室温搅拌3小时。在反应液中加水，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，再用乙酸乙酯萃取。然后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法精制，获得167mg的呈淡黄色油状物的目的化合物。
步骤3
1-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-4-(甲氧基羰基甲氧基)茚满
按照与实施例18的步骤2同样的方法，用1-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-4-羟基茚满制得。淡黄色油状物。
实施例22
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸甲酯
在氩氛围气中，在763mg的5，6-二苯基-2-(甲基氨基)吡嗪的N，N-二甲基甲酰胺溶液4ml中加入140mg的60％氢化钠，于80℃搅拌30分钟。用冰冷却反应液后，慢慢滴下657mg的2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液2ml，然后撤去冰浴，于室温搅拌14小时。在反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得240mg呈淡黄色油状物的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65～1.85(4H，m)，3.18(3H，s)，3.58(2H，t)，3.68(2H，t)，3.75(3H，s)，4.06(2H，s)，7.20～7.50(10H，m)，8.03(1H，s)
实施例23
7-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]庚酸乙酯
按照与实施例22同样的方法，用7-溴庚酸乙酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t)，1.30～1.80(8H，m)，2.28(2H，t)，3.17(3H，s)，3.61(2H，t)，4.12(2H，q)，7.20～7.50(10H，m)，8.02(1H，s)
实施例24
8-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]辛酸甲酯
按照与实施例22同样的方法，用8-溴辛酸甲酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20～1.40(5H，m)，1.50～1.75(5H，m)，2.29(2H，t)，3.17(3H，s)，3.60(2H，t)，3.66(3H，s)，7.20～7.50(10H，m)，8.01(1H，s)
实施例25
9-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]壬酸甲酯
按照与实施例22同样的方法，用9-溴壬酸甲酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20～1.40(8H，m)，1.50～1.75(4H，m)，2.29(2H，t)，3.17(3H，s)，3.60(2H，t)，3.66(3H，s)，7.20～7.50(10H，m)，8.01(1H，s)
实施例26
6-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]己酸乙酯
按照与实施例22同样的方法，用6-溴己酸乙酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t)，1.30～1.50(2H，m)，1.60～1.80(4H，m)，2.30(2H，t)，3.16(3H，s)，3.62(2H，t)，4.12(2H，q)，7.20～7.50(10H，m)，8.01(1H，s)
实施例27
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-乙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例22同样的方法，用5，6-二苯基-2-(乙基氨基)吡嗪代替5，6-二苯基-2-(甲基氨基)吡嗪，用2-(4-溴丁氧基)乙酸叔丁酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t)，1.47(9H，s)，1.60～1.85(4H，m)，3.55～3.70(6H，m)，3.93(2H，s)，7.20～7.50(10H，m)，8.00(1H，s)
实施例28
2-{4-[N-烯丙基-N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例22同样的方法，用2-烯丙基氨基-5，6-二苯基吡嗪代替5，6-二苯基-2-(甲基氨基)吡嗪，用2-(4-溴丁氧基)乙酸叔丁酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.60～1.85(4H，m)，3.55～3.70(4H，m)，3.93(2H，s)，4.05～4.25(2H，m)，5.15～5.30(2H，m)，5.80～6.15(1H，m)，7.2～7.50(10H，m)，7.99(1H，s)
实施例29
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(Z)-2-丁烯-1-基氧}乙酸叔丁酯
按照与实施例22同样的方法，用2-[4-氯-(Z)-2-丁烯-1-基氧]乙酸叔丁酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，3.16(3H，s)，3.92(2H，s)，4.24(2H，d)，4.37(2H，d)，5.60～5.90(2H，m)，7.20～7.50(10H，m)，8.05(1H，s)
实施例30
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(E)-2-丁烯-1-基氧}乙酸甲酯
按照与实施例22同样的方法，用2-[4-氯-(E)-2-丁烯-1-基氧]乙酸甲酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黄色油状物。
实施例31
2，3-二苯基-5-{N-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)丁基]-N-甲基氨基}吡嗪1-氧化物
按照与实施例22同样的方法，用2，3-二苯基-5-(甲基氨基)吡嗪1-氧化物代替5，6-二苯基-2-(甲基氨基)吡嗪，用2-(4-溴丁氧基)乙酸叔丁酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，1.60～1.80(4H，m)，3.11(3H，s)，3.50～3.65(4H，m)，3.94(2H，s)，7.15～7.40(10H，m)，7.75(1H，s)
实施例32
2-{4-[N-(4，5-二苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例22同样的方法，用4，5-二苯基-2-(甲基氨基)嘧啶代替5，6-二苯基-2-(甲基氨基)吡嗪，用2-(4-溴丁氧基)乙酸叔丁酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。微黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.60～1.90(4H，m)，3.24(3H，s)，3.57(2H，t)，3.77(2H，t)，3.93(2H，s)，7.10～7.45(10H，m)，8.33(1H，s)
实施例33
2-{4-[N-(4，5-二对甲苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯
按照与实施例22同样的方法，用4，5-二对甲苯基-2-(甲基氨基)嘧啶代替5，6-二苯基-2-(甲基氨基)吡嗪，用2-(4-溴丁氧基)乙酸叔丁酯代替2-(4-溴丁氧基)乙酸甲酯而制得。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.60～1.90(4H，m)，2.32(3H，s)，2.34(3H，s)，3.23(3H，s)，3.56(2H，t)，3.72(2H，t)，3.93(2H，s)，6.99～7.11(6H，m)，7.34(2H，d)，8.28(1H，s)
实施例34
2-{4-[(5，6-二苯基吡嗪-2-基)硫]丁氧基}乙酸叔丁酯
在500mg的5，6-二苯基-2-吡嗪硫醇的丙酮溶液20ml中加入321mg的碳酸钠，在冰冷却并搅拌下，滴下556mg的2-(4-溴丁氧基)乙酸叔丁酯的丙酮溶液2ml后，撤去冰浴，室温搅拌24小时。减压下蒸去溶剂后，在残留物中加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得701mg呈微黄色油状物的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.70～2.00(4H，m)，3.31(2H，t)，3.55(2H，t)，3.92(2H，s)，7.20～7.50(10H，m)，8.44(1H，s)
实施例35
5-(叔丁氧基羰基甲氧基)-2-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢萘
步骤1
5-(苄氧基)-2-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}-3，4-二氢萘
在氩氛围气中，将0.97g的60％氢化钠悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺中，分3次在其中加入0.97g的5，6-二苯基-2-(甲基氨基)-吡嗪。于80℃搅拌30分钟后，用冰冷却反应液，滴入0.97g的5-(苄氧基)-2-(氯甲基)-3，4-二氢萘的无水N，N-二甲基甲酰胺5ml溶液。搅拌30分钟后，用冰水稀释反应液，再用乙醚萃取。水洗后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得1.81g呈淡黄色无定形物的目的化合物。
步骤2
2-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}-5-羟基-1，2，3，4-四氢萘
在800mg的5-(苄氧基)-2-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}-3，4-二氢萘中加入18ml的乙醇、15ml的乙酸乙酯和80mg的10％钯碳，在3atm的室温下加氢，历时31小时，然后在30℃使反应继续进行23小时。过滤除去催化剂，减压下蒸去滤液。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得443mg呈淡黄色油状物的目的化合物。
步骤3
5-(叔丁氧基羰基甲氧基)-2-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢萘
在413mg的2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基(氨基甲基)]-5-羟基-1，2，3，4-四氢萘和210mg的溴乙酸叔丁酯的乙腈10ml溶液中加入催化量的碘化钾和163mg的碳酸钾，加热回流4小时。过滤除去不溶物后，减压下浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得423mg呈淡橙色油状物的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40～1.60(1H，m)，1.48(9H，s)，1.95～3.15(6H，m)，3.24(3H，s)，3.53～3.80(2H，m)，4.51(2H，s)，6.52(1H，d)，6.72(1H，d)，7.04(1H，t)，7.10～7.50(10H，m)，8.06(1H，s)
实施例36
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁硫基}乙酸甲酯
混合1.17g的1-溴-4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁烷、0.29g的巯基乙酸甲酯、0.46g的碳酸钾、催化量的碘化钾和乙腈27ml，加热回流4小时。过滤除去不溶物后，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得1.19g的目的化合物。淡黄色结晶，熔点为64～67℃。
实施例37
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁基亚磺酰基}乙酸甲酯
用冰冷却600mg的实施例36所得的2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁硫基}乙酸甲酯的二氯甲烷10ml溶液，加入329mg的70％间氯过苯甲酸。在冰冷却下搅拌2小时，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，用乙酸乙酯萃取。水洗后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得385mg的目的化合物。微黄色结晶，熔点为128～130℃。
实施例38
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁基磺酰基}乙酸甲酯
通过实施例37中的硅胶柱色谱法，获得163mg的目的化合物。淡黄色结晶，熔点为123～125℃。
实施例39
2-[4-(5，6-二苯基吡嗪-2-亚磺酰基)丁氧基]乙酸叔丁酯
在冰冷却和搅拌下，在350mg实施例34所得的2-{4-[(5，6-二苯基吡嗪-2-基)硫]丁氧基}乙酸叔丁酯的氯仿5ml溶液中加入191mg的70％间氯过苯甲酸，搅拌2小时。然后，在反应液中加入20ml的0.2N氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得145mg呈微黄色油状物的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.70～2.20(4H，m)，3.05～3.40(2H，m)，3.55(2H，dd)，3.92(2H，s)，7.20～7.55(10H，m)，9.16(1H，s)
实施例40
2-[4-(5，6-二苯基吡嗪-2-磺酰基)丁氧基]乙酸叔丁酯
在350mg实施例34所得的2-{4-[(5，6-二苯基吡嗪-2-基)硫]丁氧基}乙酸叔丁酯的氯仿溶液5ml中加入421mg的70％间氯过苯甲酸，室温下搅拌19小时。然后，在反应液中加入20ml的0.2N氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法精制，获得380mg的目的化合物。无色结晶，熔点为88～90℃。
实施例41
2-[5-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)戊氧基]乙酸叔丁酯
步骤1
5，6-二苯基-2-[5-(2-四氢吡喃基氧基)-1-戊炔-1-基]吡嗪
在1.58g的2-氯-5，6-二苯基吡嗪的三乙胺溶液10ml中加入1.20g的5-(2-四氢吡喃基氧基)-1-戊炔、208mg的二氯二(三苯基膦)钯(II)及56mg碘化亚铜，在氩氛围气中于80℃搅拌8小时。减压下蒸去溶剂，在残留物中加入乙醚溶解后，用硅藻土滤去不溶物。减压下蒸去溶剂后，残留物用硅胶柱色谱法精制，获得1.79g呈褐色油状物的目的化合物。
步骤2
5，6-二苯基-2-(5-羟基-1-戊炔-1-基)吡嗪
在1.79g的5，6-二苯基-2-[5-(2-四氢吡喃基氧基)-1-戊炔-1-基]吡嗪的甲醇溶液中加入1.13g的对甲苯磺酸吡啶，加热回流30分钟。搅拌下在反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，再用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂后，用二异丙醚对所得结晶进行重结晶，获得1.00g的目的化合物。黄色结晶，熔点为88～90℃。
步骤3
5，6-二苯基-2-(5-羟基戊-1-基)吡嗪
在400mg的5，6-二苯基-2-(5-羟基-1-戊炔-1-基)吡嗪的乙醇溶液20ml中加入80mg的5％钯碳，于30℃加氢，历时5小时。然后，追加40mg的5％钯碳，再加氢，历时1小时。用硅藻土过滤反应液除去催化剂后，滤液用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，获得398mg呈黄色油状物的目的化合物。
步骤4
2-[5-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)戊氧基]乙酸叔丁酯
按照与实施例1的步骤2同样的方法，用5，6-二苯基-2-(5-羟基戊-1-基)吡嗪代替4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇而制得。淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40～2.00(6H，m)，1.48(9H，s)，2.92(2H，t)，3.54(2H，t)，3.95(2H，s)，7.20～7.50(10H，m)，8.46(1H，s)
实施例42
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸
将21.07g的2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯溶于200ml的甲醇中，加入60ml的1N氢氧化钠水溶液。加热回流2小时后，减压下蒸去溶剂，在残留物中加水使其溶解。用乙醚洗涤后，水层用60ml的1N盐酸中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂后，残留物用二异丙醚洗涤，获得15.82g的目的化合物。
元素分析值(C25H29N3O3)
计算值(％)C：71.58 H：6.97 N：10.02
实测值(％)C：71.66 H：7.03 N：9.92
实施例43
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-环戊基氨基]丁氧基}乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-环戊基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黄色结晶，熔点为101～103℃。
元素分析值(C27H31N3O3)
计算值(％)C：72.78 H：7.01 N：9.43
实测值(％)C：72.20 H：7.26 N：9.17
实施例44
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-环己基氨基]丁氧基}乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-环己基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黄色结晶，熔点为130～131℃。
元素分析值(C28H33N3O3)
计算值(％)C：73.18 H：7.24 N：9.14
实测值(％)C：73.03 H：7.34 N：8.97
实施例45
2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黄色结晶，熔点为155～156℃。
元素分析值(C27H33N3O3)
计算值(％)C：72.62 H：7.22 N：9.41
实测值(％)C：72.61 H：7.55 N：9.12
实施例46
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸钠盐
按照与实施例42同样的方法，将2-{4-[N-(5，6-二苯基吡啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯水解后，用等量的1N氢氧化钠水溶液对所得的2-{4-[N-(5，6-二苯基吡啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸进行处理，获得目的化合物。淡褐色无定形物。
元素分析值(C24H25N2O3Na·0.4H2O)
计算值(％)C：68.69 H：6.20 N：6.68
实测值(％)C：68.69 H：6.36 N：6.36
实施例47
2-{4-[N-(3-氯-5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸
将218mg的2-{4-[N-(3-氯-5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯溶于2ml的1，4-二烷，加入2ml的1N盐酸，于80℃搅拌1小时。然后，在110℃搅拌4小时。加入1N的氢氧化钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，所得粗结晶用己烷-乙酸乙酯(4∶1)的溶剂洗涤，获得120mg的目的物。灰色结晶，熔点为136～138℃。
元素分析值(C25H28ClN3O3)
计算值(％)C：66.14 H：6.22 N：9.26
实测值(％)C：66.10 H：6.32 N：9.05
实施例48
2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。黄色结晶，熔点为119～121℃。
元素分析值(C26H32N4O3)
计算值(％)C：69.62 H：7.19 N：12.49
实测值(％)C：69.44 H：7.15 N：12.45
实施例49
2-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸
按照与实施例47同样的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。黄色结晶，熔点为128～130℃。
元素分析值(C24H28N4O3)
计算值(％)C：68.55 H：6.71 N：13.32
实测值(％)C：68.44 H：6.64 N：13.21
实施例50
2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黄色结晶，熔点为161～162℃。
元素分析值(C25H29N3O3)
计算值(％)C：71.58 H：6.97 N：10.02
实测值(％)C：71.46 H：6.97 N：9.91
实施例51
2-[4-{N-[5，6-二(4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]-N-甲基氨基}丁氧基]乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-{4-[N-[5，6-二(4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黄色结晶，熔点为128～130℃。
元素分析值(C25H29N3O5)
计算值(％)C：66.50 H：6.47 N：9.31
实测值(％)C：66.42 H：6.36 N：9.18
实施例52
2-[4-{N-[5，6-二(4-氟苯基)吡嗪-2-基]-N-甲基氨基}丁氧基]乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-[4-{N-[5，6-二(4-氟苯基)吡嗪-2-基]-N-甲基氨基}丁氧基]乙酸叔丁酯制得。淡黄色结晶，熔点为116～118℃。
元素分析值(C23H23F2N3O3)
计算值(％)C：64.63 H：5.42 N：9.83
实测值(％)C：64.76 H：5.45 N：9.61
实施例53
2-{4-[N-(5，6-二苯基-3-甲基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸钠盐
按照与实施例42同样的方法，将2-{4-[N-(5，6-二苯基-3-甲基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯水解后，用等量的1N氢氧化钠水溶液对所得的2-{4-[N-(5，6-二苯基-3-甲基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸进行处理，获得目的化合物。微褐色无定形物。
元素分析值(C24H26N3O3Na·0.4H2O)
计算值(％)C：66.32 H：6.21 N：9.67
实测值(％)C：66.59 H：6.67 N：9.63
实施例54
2-{2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]乙氧基}乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-{2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]乙氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黄色结晶，熔点为173～174℃。
元素分析值(C25H27N3O3)
计算值(％)C：71.92 H：6.52 N：10.06
实测值(％)C：71.62 H：6.53 N：9.79
实施例55
(±)-2-{3-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]丙氧基}乙酸
按照与实施例42同样的方法，用(±)-2-{3-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]丙氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黄色结晶，熔点为137～139℃。
元素分析值(C25H27N3O3)
计算值(％)C：71.92 H：6.52 N：10.06
实测值(％)C：72.01 H：6.56 N：9.80
实施例56
2-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸
按照与实施例47同样的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基-1，2，4-三嗪-3-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。黄色结晶，熔点为108～110℃。
元素分析值(C22H24N4O3)
计算值(％)C：67.33 H：6.16 N：14.28
实测值(％)C：67.38 H：6.22 N：14.22
实施例57
(±)-2-{4-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]丁氧基}乙酸
按照与实施例42同样的方法，用(±)-2-{4-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黄色结晶，熔点为138～140℃。
元素分析值(C26H29N3O3)
计算值(％)C：72.37 H：6.77 N：9.74
实测值(％)C：72.35 H：6.85 N：9.50
实施例58
(±)-2-{2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-3-基]乙氧基}乙酸
按照与实施例42同样的方法，用(±)-2-{2-[1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)哌啶-3-基]乙氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黄色结晶，熔点为139～140℃。
元素分析值(C25H27N3O3)
计算值(％)C：71.92 H：6.52 N：10.06
实测值(％)C：71.99 H：6.60 N：10.00
实施例59
(R)-(+)-2-[3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-1-羟基乙基}苯氧基]乙酸
按照与实施例42同样的方法，用(R)-2-[3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-1-羟基乙基}苯氧基]乙酸甲酯制得。淡黄色结晶，熔点为158～159℃。
[α]D 20：+40.86(c＝0.465，甲醇)
元素分析值(C27H25N3O4)
计算值(％)C：71.19 H：5.53 N：9.22
实测值(％)C：71.21 H：5.58 N：9.17
实施例60
2-[3-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}苯氧基]乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-[3-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}苯氧基]乙酸甲酯制得。微黄色结晶，熔点为182～187℃。
元素分析值(C26H23N3O3)
计算值(％)C：73.39 H：5.45 N：9.88
实测值(％)C：73.26 H：5.47 N：9.83
实施例61
2-[3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]乙基}苯氧基]乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-[3-{2-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]乙基}苯氧基]乙酸甲酯制得。微黄色结晶，熔点为174～176℃。
元素分析值(C27H25N3O3)
计算值(％)C：73.79 H：5.73 N：9.56
实测值(％)C：73.43 H：5.79 N：9.32
实施例62
4-(羧基甲氧基)-1-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]茚满
按照与实施例42同样的方法，用1-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-4-(甲氧基羰基甲氧基)茚满制得。淡黄色结晶，熔点为182～184℃。
元素分析值(C28H25N3O3)
计算值(％)C：74.48 H：5.58 N：9.31
实测值(％)C：74.06 H：5.70 N：9.09
实施例63
2-[4-(5，6-二苯基吡嗪-2-基氧)丁氧基]乙酸钠盐
步骤1
1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基氧)-4-(2-四氢吡喃基氧基)丁烷
将1.57g的4-(2-四氢吡喃基氧基)-1-丁醇溶于20ml的四氢呋喃中，在冰冷却下加入360mg的60％氢化钠，室温搅拌1.5小时。回流30分钟后，再次用冰冷却，加入5-氯-2，3-二苯基吡嗪2.00g，40分钟后温度升至80℃，搅拌4.5小时，然后在室温下再搅拌88小时。接着，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，获得2.39g呈油状物的目的化合物。
步骤2
4-(5，6-二苯基吡嗪-2-基氧)-1-丁醇
将2.39g的1-(5，6-二苯基吡嗪-2-基氧)-4-(2-四氢吡喃基氧基)丁烷溶于甲醇，加入1.53g的对甲苯磺酸吡啶，回流30分钟。反应液冷却后，在搅拌下倒至冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂，获得1.74g的目的化合物。无色结晶，熔点为93～95℃。
步骤3
2-[4-(5，6-二苯基吡嗪-3-基氧)丁氧基]乙酸钠盐
将500mg的4-(5，6-二苯基吡嗪-2-基氧)-1-丁醇溶于3ml的叔丁醇中，加入420mg的叔丁醇钾，回流下加入222mg氯乙酸溶于1ml的叔丁醇而形成的溶液。加入3ml叔丁醇后回流15小时。然后加冰水，用1N的盐酸将pH值调整为4，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。所得油状物溶于苯∶甲醇＝4∶1的溶剂中，加入过量的2M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(己烷溶液)使其甲酯化。减压下蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法精制，获得88mg的呈油状物的酯。将该酯溶于1ml的甲醇中，加入1ml的1N氢氧化钠水溶液，回流1小时。减压下蒸去溶剂，加水，用乙酸乙酯洗涤后，用1ml的1N盐酸中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。将所得油状物溶于甲醇，加入等量的1N氢氧化钠水溶液，减压下蒸去溶剂，获得60mg的目的化合物。无色无定形物。
元素分析值(C28H25N3O3·1.1H2O)
计算值(％)C：62.88 H：5.56 N：6.67
实测值(％)C：63.07 H：5.51 N：6.28
实施例64
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基]乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基]乙酸甲酯制得。
元素分析值(C23H25N3O3)
计算值(％)C：70.57 H：6.44 N：10.73
实测值(％)C：70.44 H：6.42 N：10.64
实施例65
7-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]庚酸
按照与实施例42同样的方法，用7-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]庚酸甲酯制得。无色结晶，熔点为114～118℃。
元素分析值(C24H27N3O2·0.2H2O)
计算值(％)C：73.33 H：7.03 N：10.69
实测值(％)C：73.32 H：7.06 N：10.41
实施例66
8-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]辛酸
按照与实施例42同样的方法，用8-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]辛酸甲酯制得。无色结晶，熔点为116～117℃。
元素分析值(C25H29N3O2)
计算值(％)C：74.41 H：7.24 N：10.41
实测值(％)C：74.16 H：7.25 N：10.29
实施例67
9-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]壬酸
按照与实施例42同样的方法，用9-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]壬酸甲酯制得。无色结晶，熔点为103～105℃。
元素分析值(C26H31N3O2·0.3H2O)
计算值(％)C：73.83 H：7.53 N：9.93
实测值(％)C：73.80 H：7.55 N：9.65
实施例68
6-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]己酸
按照与实施例42同样的方法，用6-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]己酸乙酯制得。无色结晶，熔点为159～160℃。
元素分析值(C23H25N3O2)
计算值(％)C：73.58 H：6.71 N：11.20
实测值(％)C：73.16 H：6.82 N：11.01
实施例69
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-乙基氨基]丁氧基}乙酸钠盐
按照与实施例42同样的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-乙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯形成羧酸后，用等量的1N氢氧化钠水溶液进行处理，获得目的化合物。淡黄色无定形物。
元素分析值(C24H26N3O3Na·1H2O)
计算值(％)C：64.71 H：6.34 N：9.43
实测值(％)C：64.88 H：6.25 N：9.16
实施例70
2-{4-[N-烯丙基-N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)氨基]丁氧基}乙酸钠盐
按照与实施例42同样的方法，用2-{4-[N-烯丙基-N-(5，-二苯基吡嗪-2-基)氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯形成羧酸后，用等量的1N氢氧化钠水溶液进行处理，获得目的化合物。无色无定形物。
元素分析值(C25H26N3O3Na·0.7H2O)
计算值(％)C：66.42 H：6.11 N：9.29
实测值(％)C：66.31 H：5.97 N：8.98
实施例71
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(Z)-2-丁烯-1-基氧}乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(Z)-2-丁烯-1-基氧}乙酸叔丁酯制得。淡黄色结晶，熔点为148～150℃。
元素分析值(C23H23N3O3)
计算值(％)C：70.93 H：5.95 N：10.79
实测值(％)C：70.71 H：6.00 N：10.67
实施例72
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(E)-2-丁烯-1-基氧}乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(E)-2-丁烯-1-基氧}乙酸甲酯制得。淡黄色结晶，熔点为128～130℃。
元素分析值(C23H23N3O3·0.2H2O)
计算值(％)C：70.28 H：6.00 N：10.69
实测值(％)C：70.33 H：5.94 N：10.46
实施例73
2，3-二苯基-5-{N-[4-(羧基甲氧基)丁基]-N-甲基氨基}吡嗪1-氧化物
按照与实施例42同样的方法，用2，3-二苯基-5-{N-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)丁基]-N-甲基氨基}吡嗪1-氧化物制得。无色结晶，熔点为185～190℃。
元素分析值(C23H25N3O4)
计算值(％)C：67.80 H：6.18 N：10.31
实测值(％)C：67.54 H：6.18 N：10.15
实施例74
2-{4-[N-(4，5-二苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-{4-[N-(4，5-二苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。
元素分析值(C23H25N3O3)
计算值(％)C：70.57 H：6.44 N：10.73
实测值(％)C：70.59 H：6.42 N：10.80
实施例75
2-{4-[N-(4，5-二对甲苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-{4-[N-(4，5-二对甲苯基嘧啶-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。
元素分析值(C25H29N3O3)
计算值(％)C：71.58 H：6.97 N：10.02
实测值(％)C：71.72 H：6.96 N：10.13
实施例76
2-{4-[(5，6-二苯基吡嗪-2-基)硫]丁氧基}乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-{4-[(5，6-二苯基吡嗪-2-基)硫]丁氧基}乙酸叔丁酯代替2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯制得。淡黄色结晶，熔点为86～88℃。
元素分析值(C22H22N2O3S)
计算值(％)C：66.98 H：5.62 N：7.10
实测值(％)C：66.81 H：5.57 N：7.47
实施例77
5-(羧基甲氧基)-2-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢萘
按照与实施例42同样的方法，用5-(叔丁氧基羰基甲氧基)-2-{[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢萘制得。淡黄色结晶，熔点为212～213℃。
元素分析值(C30H29N3O3·0.2H2O)
计算值(％)C：74.57 H：6.13 N：8.70
实测值(％)C：74.26 H：6.19 N：8.41
实施例78
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁硫基}乙酸钠盐
按照与实施例42同样的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁硫基}乙酸甲酯形成羧酸后，用等量的1N氢氧化钠水溶液进行处理，获得目的化合物。微褐色无定形物。
元素分析值(C25H28N3O2SNa·0.5H2O)
计算值(％)C：64.36 H：6.26 N：9.01
实测值(％)C：64.14 H：6.05 N：8.90
实施例79
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁基亚磺酰基}乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁基亚磺酰基}乙酸甲酯制得。微黄色结晶，熔点为117～120℃(分解)。
元素分析值(C25H29N3O3S)
计算值(％)C：66.49 H：6.47 N：9.30
实测值(％)C：66.14 H：6.47 N：8.97
实施例80
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁基磺酰基}乙酸
按照与实施例42同样的方法，用2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁基磺酰基}乙酸甲酯制得。微黄色结晶，熔点为183～185℃。
元素分析值(C25H29N3O4S·0.2H2O)
计算值(％)C：63.73 H：6.29 N：8.92
实测值(％)C：63.64 H：6.23 N：8.66
实施例81
2-[4-(5，6-二苯基吡嗪-2-亚磺酰基)丁氧基]乙酸钠盐
按照与实施例47同样的方法，用2-[4-(5，6-二苯基吡嗪-2-亚磺酰基)丁氧基]乙酸叔丁酯制得呈微黄色油状物的2-[4-(5，6-二苯基吡嗪-2-亚磺酰基)丁氧基]乙酸。将125mg所得油状物溶于甲醇，加入0.30ml的1N氢氧化钠水溶液后，减压下蒸去溶剂。在残留物中加入异丙醇和乙醚使其固化，用乙醚洗涤后干燥，获得73mg的目的化合物。淡黄色无定形物。
元素分析值(C22H21N2O4SNa·1.5H2O·0.5C3H8O)
计算值(％)C：57.66 H：5.76 N：5.72
实测值(％)C：58.30 H：5.10 N：5.45
实施例82
2-[4-(5，6-二苯基吡嗪-2-磺酰基)丁氧基]乙酸
按照与实施例47同样的方法，用2-[4-(5，6-二苯基吡嗪-2-磺酰基)丁氧基]乙酸叔丁酯制得。淡黄色结晶，熔点为123～125℃。
元素分析值(C22H22N2O5S)
计算值(％)C：61.96 H：5.20 N：6.57
实测值(％)C：61.95 H：5.25 N：6.41
实施例83
2-[5-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)戊氧基]乙酸钠盐
按照与实施例42同样的方法，用2-[5-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)戊氧基]乙酸叔丁酯代替2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯，制得呈油状物的2-[5-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)戊氧基]乙酸。用等量的1N氢氧化钠水溶液对所得油状物进行处理，获得目的化合物。淡褐色无定形物。
元素分析值(C23H23N2O3Na·0.5H2O)
计算值(％)C：67.80 H：5.94 N：6.88
实测值(％)C：68.03 H：6.22 N：6.48
实施例84
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺
在氩氛围气中，在300mg的实施例42所得的2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸的无水四氢呋喃5ml的溶液中加入128mg的1，1’-羰基二咪唑，室温搅拌30分钟后，加热回流30分钟。自然冷却至室温后，加入69mg的甲磺酰胺，搅拌10分钟后，滴下0.11ml的1，8-二氮杂-双环-[5.4.0]-十一烯-7。室温彻夜搅拌后，用水稀释反应液，再用乙醚萃取。然后用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法精制，获得272mg的目的化合物。
元素分析值(C26H32N4O4S)
计算值(％)C：62.88 H：6.49 N：11.28
实测值(％)C：63.06 H：6.47 N：10.98
实施例85
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(对甲苯基磺酰基)乙酰胺
在500mg的实施例42所得的2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸的无水四氢呋喃5ml的溶液中加入214mg的1，1’-羰基二咪唑，室温搅拌30分钟后，加热回流30分钟。自然冷却至室温后，加入206mg的对甲苯磺酰胺，搅拌10分钟后，滴下0.18ml的1，8-二氮杂-双环-[5.4.0]-十一烯-7。室温彻夜搅拌后，减压下几乎蒸去全部溶剂，在残留物中加水，用1N的盐酸中和。用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法精制，获得460mg的目的化合物。
元素分析值(C32H36N4O4S)
计算值(％)C：67.11 H：6.34 N：9.78
实测值(％)C：67.04 H：6.37 N：9.65
实施例86
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(异丙基磺酰基)乙酰胺
按照与实施例85同样的方法，用异丙基磺酰胺代替对甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C28H36N4O4S)
计算值(％)C：64.10 H：6.92 N：10.68
实测值(％)C：64.19 H：6.97 N：10.62
实施例87
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(三氟甲磺酰基)乙酰胺
按照与实施例85同样的方法，用三氟甲磺酰胺代替对甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C26H29F3N4O4S·1.2H2O)
计算值(％)C：54.57 H：5.53 N：9.79
实测值(％)C：54.41 H：5.22 N：9.45
实施例88
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(邻甲苯磺酰基)乙酰胺
按照与实施例85同样的方法，用邻甲苯磺酰胺代替对甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C32H36N4O4S)
计算值(％)C：67.11 H：6.34 N：9.78
实测值(％)C：66.95 H：6.32 N：9.59
实施例89
N-(苯甲磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺
按照与实施例85同样的方法，用苯甲磺酰胺代替对甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C31H34N4O4S)
计算值(％)C：66.64 H：6.13 N：10.03
实测值(％)C：66.66 H：6.12 N：9.99
实施例90
N-(4-氯苯磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺
按照与实施例85同样的方法，用4-氯苯磺酰胺代替对甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C31H33ClN4O4S)
计算值(％)C：62.77 H：5.61 N：9.45
实测值(％)C：62.99 H：5.58 N：9.50
实施例91
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(4-甲氧基苯磺酰基)乙酰胺
按照与实施例85同样的方法，用4-甲氧基苯磺酰胺代替对甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C32H36N4O5S·0.6H2O)
计算值(％)C：64.11 H：6.25 N：9.35
实测值(％)C：63.86 H：5.95 N：9.39
实施例92
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(4-氟苯磺酰基)乙酰胺
按照与实施例85同样的方法，用4-氟苯磺酰胺代替对甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C31H33FN4O4S)
计算值(％)C：64.56 H：5.77 N：9.72
实测值(％)C：64.36 H：5.88 N：9.56
实施例93
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(2-噻吩磺酰基)乙酰胺
按照与实施例85同样的方法，用2-噻吩磺酰胺代替对甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C29H32N4O4S2)
计算值(％)C：61.68 H：5.71 N：9.92
实测值(％)C：61.70 H：5.78 N：9.76
实施例94
N-(氨基磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺
按照与实施例85同样的方法，用硫酰胺代替对甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C25H31N5O4S)
计算值(％)C：60.34 H：6.28 N：14.07
实测值(％)C：60.09 H：6.27 N：14.04
实施例95
N-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺
按照与实施例85同样的方法，用N，N-二甲基氨基磺酰胺代替对甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C27H35N5O4S)
计算值(％)C：61.69 H：6.71 N：13.32
实测值(％)C：61.60 H：6.64 N：13.24
实施例96
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(吗啉-4-基磺酰基)乙酰胺
按照与实施例85同样的方法，用吗啉-4-基磺酰胺代替对甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C29H37N5O5S)
计算值(％)C：61.36 H：6.57 N：12.34
实测值(％)C：61.11 H：6.59 N：12.03
实施例97
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(吡咯烷-1-基磺酰基)乙酰胺
按照与实施例85同样的方法，用吡咯烷-1-基磺酰胺代替对甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C29H37N5O4S)
计算值(％)C：63.13 H：6.76 N：12.69
实测值(％)C：63.11 H：6.78 N：12.49
实施例98
[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸苯酯
按照与实施例85同样的方法，用氨基磺酸苯酯代替对甲苯磺酰胺而制得。
元素分析值(C31H34N4O5S)
计算值(％)C：64.79 H：5.96 N：9.75
实测值(％)C：64.93 H：6.01 N：9.59
实施例99
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺
将1.50g的2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸溶于20ml无水四氢呋喃中，用冰冷却并搅拌下，先加入0.500ml的三乙胺，再加入0.376ml的氯甲酸乙酯。用冰冷却45分钟后，加入20ml氨饱和的四氢呋喃溶液，再搅拌1小时。撤去冰浴后，室温搅拌18小时，几乎蒸去全部溶剂后，在残留物中加水，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、1N氢氧化钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，用乙醚洗涤，减压干燥，获得1.19g的目的物。
元素分析值(C25H30N4O2)
计算值(％)C：71.74 H：7.22 N：13.39
实测值(％)C：71.79 H：7.30 N：13.34
实施例100
N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸钠盐
在氩氛围气中，使1.443g的2-甲基吡啶的1，2-二氯乙烷1.7ml溶液冷却至-10℃。然后，在0℃以下滴入氯磺酸的1，2-二氯乙烷3.5ml溶液，搅拌15分钟后，加入712mg的2-[4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基]乙酰胺。将反应液加温至75℃，搅拌2小时后，自然冷却至室温。用二氯甲烷稀释反应液后，先用0.6M的硫酸氢钠水溶液再用水洗涤。然后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得798mg的N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸。
元素分析值(C25H30N4O5SN·0.5CHCl3)
计算值(％)C：54.86 H：5.51 N：10.04
实测值(％)C：54.72 H：5.51 N：9.84
实施例101
将100mg实施例100所得的化合物溶于1ml的乙醇-水(1∶1)的混合液中，加入0.200ml的1N氢氧化钠水溶液。蒸去溶剂后，用乙醇和甲醇的混合液使其固化，滤取、减压干燥，获得49mg的标题化合物。无色固体。
元素分析值(C25H29N4O5SNa·1.5H2O)
计算值(％)C：54.83 H：5.89 N：10.23
实测值(％)C：54.39 H：5.48 N：10.07
试验例1
人血小板凝集抑制试验
采集健康常人的血液，在血液中加入柠檬酸，以200×g进行10分钟的离心分离，回收上层，获得富含血小板的血浆(PRP)。然后，以1500×g对剩余的加了柠檬酸的血液进行10分钟的离心分离，回收上清液，获得贫血小板血浆(PPP)。根据需要用PPP稀释PRP，使其中的血小板数达到约300,000个/μl，供以下试验使用。用血小板凝集测定装置对血小板凝集情况进行测定。将180μl的PRP装入测定用比色杯中，于37℃加温1分钟后，添加供试药物溶液10μl(供试药物用1.5倍当量的氢氧化钠水溶液溶解后用水稀释调制供试药物溶液)，再加温2分钟。然后，在其中添加10μl的二磷酸腺苷(ADP)水溶液使最终浓度达到1×10-5M，引发凝集，观察7分钟。由添加供试药物时的凝集率与用水代替供试药物溶液时的凝集率(对照)的比值算出凝集抑制率。添加供试药物使最终浓度达到10-8～10-4M，由各浓度的抑制值求得IC50值。其结果如表1所示。
试验表明本发明的化合物对人的血小板凝集具有很强的抑制作用。
表1  人血小板凝集抑制试验
  供试药物   IC50(μM)
  实施例42   0.2
  实施例43   0.8
  实施例46   0.5
  实施例48   0.4
  实施例64   0.2
  实施例65   0.3
  实施例73   0.2
  实施例74   0.8
  实施例75   0.2
  实施例78   0.3
试验例2
3H-Iloprost与人血小板膜结合的抑制试验
将100μg蛋白的人血小板膜悬浮于含有10mM的MgCl2、1mM的EGTA和5nM的3H-Iloprost的200μl的50mM的Tris-HCl(三羟甲基氨基甲烷-盐酸)缓冲液(pH7.4)中，在5μM的非标记Iloprost或1μM的实施例64的化合物共存下，于37℃进行10分钟的保温。使血小板膜吸附于玻璃纤维滤纸，用50mM的Tris-HCl缓冲液洗涤4次后，测定其放射活性。1μM的实施例64的化合物能够抑制85％的3H-Iloprost与血小板膜的结合。
试验例3
增加人血小板内cAMP的作用
于37℃，使含有各种浓度的实施例64的化合物的2×108个/ml的人经洗净的血小板悬浮液500μl保温10分钟后，加入1M的高氯酸水溶液，再进行超声波处理。将其离心分离，用1M的碳酸氢钾水溶液中和上清液后，再次离心分离，回收上清液。用ELISA法对该上清液中的cAMP量进行定量。如表2所示，细胞内的cAMP量随实施例64的化合物浓度增加。
表2  增加人血小板内cAMP的作用
  实施例64的化合物的浓度(nM)   cAMP(pmol/108个血小板)
  10   3.7
  30   6.4
  100   20.7
  300   28.5
  1000   39.4
  3000   35.3
从试验例1～3可看出，本发明的化合物具有PGI2受体激动作用，能够抑制血小板的凝集。
试验例4
小鼠简易急性毒性试验
分别以10、30和100mg/kg的量给每组3只的小鼠口服实施例42的化合物。任一用量下都未出现死亡例。
此外，以300mg/kg的量给1组5只的小鼠口服实施例64的化合物，也未出现死亡例。
试验例5
猴的体外血小板凝集抑制试验
试验方法
以0.3或1mg/kg的量，分别给2只猕猴(Macaca fascicularis，雄性，3～5岁)口服实施例84的化合物，在给药前及给药2、4、8小时后，用含有采血量的1/10体积的3.8％柠檬酸水溶液的注射器各采集4.5ml的血。在血液中加入柠檬酸，以200×g进行10分钟的离心分离，采集上层的富含血小板的血浆(PRP)，再以1500×g对剩余的血液进行10分钟的离心分离，回收上清液，获得贫血小板血浆(PPP)。将190μl的PRP注入测定用比色杯中，于37℃加温1分钟后，添加10μl的5～30μM的ADP溶液，引发凝集。以PPP作空白对照，用血小板凝集测定装置(PM8C，Mebanix，东京)测定血小板凝集率，由给药前的凝集率和给药后的凝集率的比较通过下式求得血小板凝集抑制率。其结果如表3所示。
血小板凝集抑制率＝100-(给药后的凝集率)/(给药前的凝集率)×100
表3  实施例84的化合物的血小板凝集抑制率(％)
  时间(h)   实施例84的化合物的给药量(mg/kg)
  0.3   1
  2   28   63
  4   34   40
  8   19   52
实施例84的化合物在给药2～8小时期间能够持续抑制血小板的凝集，且这种抑制还依赖于剂量，药效的持续时间较长。
制剂例1
片剂(内服片剂)
处方1片200mg中
实施例40的化合物                 20mg
玉米淀粉                         88mg
结晶纤维素                       80mg
羧甲基纤维素钙                   10mg
轻质二氧化硅                     1mg
硬脂酸镁                         1mg
按照上述比例将混合粉末压片成形，获得内服片剂。
制剂例2
片剂(内服片剂)
处方1片120mg中
实施例51的化合物                 1mg
乳糖                             60mg
玉米淀粉                          30mg
结晶纤维素                        20mg
羟丙基纤维素                      7mg
硬脂酸镁                          2mg
按照上述比例将混合粉末压片成形，获得内服片剂。
制剂例3
片剂(内服片剂)
处方1片180mg中
实施例63的化合物                  100mg
乳糖                              45mg
玉米淀粉                          20mg
低取代羟丙基纤维素                9mg
聚乙烯醇(部分皂化物)              5mg
硬脂酸镁                          1mg
按照上述比例将混合粉末压片成形，获得内服片剂。
产业上利用的可能性
本发明化合物具有PGI2受体激动作用，且毒性较低，所以作为血小板凝集抑制剂等治疗剂有用。

Claims (15)

1.一种PGI2受体激动剂组合物，其特征在于，以通式(1)
表示的杂环衍生物或其盐为有效成分，
R1、R2可相同或不同，表示可取代的C6-C10芳基，该取代基可相同或不同，为选自卤原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基-磺酰基、羟基、氨基、一C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团，
Y表示N或N→O 5，Z表示CR6，R6表示氢原子、C1-C6烷基或卤原子，
A表示NR7或SO，R7表示氢原子、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C3-C8环烷基，
D表示可被羟基取代的C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，或A和D一起表示以下式(2)表示的二价基团，
Figure C028089770002C2
r表示0～2的整数，q表示2～3的整数，t表示0～4的整数，
E表示亚苯基或单键，或D和E一起表示以下式(3)表示的二价基团，
Figure C028089770002C4
表示单键或双键
u表示0～2的整数，v表示0或1，
G表示O、S、SO、SO2或C(R8)(R9)，R8、R9可相同或不同，表示氢原子或C1-C6烷基，
R3、R4可相同或不同，表示氢原子或C1-C6烷基，
Q表示羧基、C1-C6烷氧基-羰基、四唑基、氨基甲酰基、一C1-C6烷基-氨基甲酰基、二C1-C6烷基-氨基甲酰基或以下式(22)表示的基团，
Figure C028089770003C1
R10表示氨基、一C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、可取代的C1-C6烷基、可取代的C6-C10芳基、可取代的C6-C10芳氧基或可取代的杂环基，所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同，为选自卤原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、羟基、氨基、一C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团；
所述杂环基为下列①或②所示基团，
①具有1～4个选自氮、氧及硫的杂原子的5～6元芳香环或它们的苯稠合环，所述成环原子为氮原子或硫原子时，所述氮原子和硫原子可形成氧化物；
②可包含1～4个可相同或不同的作为成环原子的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和环基或它们的苯稠合环基，成环原子为氮原子或硫原子时，所述氮原子和硫原子可形成氧化物。
2.如权利要求1所述的PGI2受体激动剂组合物，其特征还在于，式(1)中，
R1和R2可相同或不同，表示可取代的苯基，该取代基可相同或不同，为选自卤原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的1～3个基团，Y和Z为以下(1)或(2)的任一种情况，(1)Y为N、Z为CH，(2)Y为N→O、Z为CH，A为NR7，R7为氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，D为C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，E为单键，G为O、S、SO、SO2或C(R8)(R9)，R8、R9为氢原子，R3和R4可相同或不同，为氢原子或C1-C6烷基，Q为羧基、C1-C6烷氧基-羰基、四唑基或式(22)表示的基团。
3.如权利要求2所述的PGI2受体激动剂组合物，其特征还在于，式(1)中，Y为N、Z为CH。
4.如权利要求3所述的PGI2受体激动剂组合物，其特征还在于，式(1)中，R7为C1-C6烷基，D为C1-C8亚烷基，G为O，Q为羧基或式(22)表示的基团。
5.如权利要求1所述的PGI2受体激动剂组合物，其特征还在于，所述杂环衍生物为选自以下(1)～(27)的化合物或其盐，
(1)2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，
(2)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，
(3)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，
(4)2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，
(5)2，3-二苯基-5-{N-[4-(羧基甲氧基)丁基]-N-甲基氨基}吡嗪1-氧化物，
(6)7-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]庚酸，
(7)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁硫基}乙酸，
(8)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(Z)-2-丁烯-1-基氧}乙酸，
(9)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-乙基氨基]丁氧基}乙酸，
(10)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁基亚磺酰基}乙酸，
(11)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(对甲苯磺酰基)乙酰胺，
(12)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(异丙基磺酰基)乙酰胺，
(13)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(三氟甲烷磺酰基)乙酰胺，
(14)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(邻甲苯磺酰基)乙酰胺，
(15)N-(苯磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，
(16)N-(4-氯苯磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，
(17)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(4-甲氧基苯磺酰基)乙酰胺，
(18)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(4-氟苯磺酰基)乙酰胺，
(19)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(2-噻吩磺酰基)乙酰胺，
(20)N-(氨基磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，
(21)N-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，
(22)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(吗啉-4-基磺酰基)乙酰胺，
(23)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(吡咯烷-1-基磺酰基)乙酰胺，
(24)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸苯酯，
(25)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸，
(26)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸钠盐，
(27)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺。
6.如权利要求1-5中任一项所述的PGI2受体激动剂组合物，其特征在于，它是血小板凝集抑制剂。
7.如权利要求1-5中任一项所述的PGI2受体激动剂组合物，其特征在于，它是慢性动脉闭塞症治疗剂。
8.如权利要求1-5中任一项所述的PGI2受体激动剂组合物，其特征在于，它是间歇性跛行治疗剂。
9.如权利要求1-5中任一项所述的PGI2受体激动剂组合物，其特征在于，它是末梢动脉栓塞症治疗剂。
10.通式(1z)
Figure C028089770006C1
表示的杂环衍生物或其盐，
式中，R91和R92可相同或不同，表示可取代的C6-C10芳基，该取代基可相同或不同，为选自卤原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、羟基、氨基、一C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团，
Y9表示N或N→O，Z9表示CR96，R96表示氢原子、C1-C6烷基或卤原子，
A9表示NR97或SO，R97表示氢原子、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C3-C8环烷基，
D9表示可被羟基取代的C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，或A9和D9一起表示以下式(2z)表示的二价基团，
m表示0～2的整数，k表示2～3的整数，n表示0～4的整数，
E9表示亚苯基或单键，或D9和E9一起表示以下式(3z)表示的二价基团，
Figure C028089770006C3
表示单键或双键
w表示0～2的整数，x表示0或1，
G9表示O、S、SO、SO2或C(R98)(R99)，R98、R99可相同或不同，表示氢原子或烷基，
R93、R94可相同或不同，表示氢原子或C1-C6烷基，
Q9表示羧基、C1-C6烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、一C1-C6烷基-氨基甲酰基、二C1-C6烷基-氨基甲酰基或以下式(22z)表示的基团，
                -CONH-SO2-R910
                        (22z)
R910表示氨基、一C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羟基、可取代的C1-C6烷基、可取代的C6-C10芳基、可取代的C6-C10芳氧基或可取代的杂环基，所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基或杂环基的取代基可相同或不同，为选自卤原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、羟基、氨基、一C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、羧基、氰基及硝基的1～3个基团，
所述杂环基为下列①或②所示基团：
①具有1～4个选自氮、氧及硫的杂原子的5～6元芳香环或它们的苯稠合环，所述成环原子为氮原子或硫原子时，所述氮原子和硫原子可形成氧化物；
②可包含1～4个可相同或不同的作为成环原子的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和环基或它们的苯稠合环基，成环原子为氮原子或硫原子时，所述氮原子和硫原子可形成氧化物。
11.如权利要求10所述的杂环衍生物或其盐，以式(1z)表示的杂环衍生物为以下的化合物，
R91和R92可相同或不同，表示可取代的苯基，该取代基可相同或不同，为选自卤原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的1～3个基团，
Z9为CH，
A9表示NR97，R97表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，
D9表示C1-C8亚烷基，
E9表示单键，
R98、R99表示氢原子，
Q9表示羧基、C1-C6烷氧基羰基、四唑基或式(22z)表示的基团。
12.如权利要求11所述的杂环衍生物或其盐，式(1z)中，
Y9为N，
R97表示氢原子或C1-C6烷基，
G9表示O，
Q9表示羧基、四唑基或式(22z)表示的基团。
13.如权利要求12所述的杂环衍生物或其盐，式(1z)中，
R97表示C1-C6烷基，
Q9表示羧基或式(22z)表示的基团。
14.如权利要求10所述的杂环衍生物或其盐，所述杂环衍生物为选自以下(1)～(27)的化合物或其盐，
(1)2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，
(2)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]丁氧基}乙酸，
(3)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，
(4)2-{4-[N-(5，6-二对甲苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，
(5)2，3-二苯基-5-{N-[4-(羧基甲氧基)丁基]-N-甲基氨基}吡嗪1-氧化物，
(6)7-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]庚酸，
(7)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁硫基}乙酸，
(8)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-甲基氨基]-(Z)-2-丁烯-1-基氧}乙酸，
(9)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-乙基氨基]丁氧基}乙酸，
(10)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁基亚磺酰基}乙酸，
(11)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(对甲苯磺酰基)乙酰胺，
(12)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(异丙基磺酰基)乙酰胺，
(13)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(三氟甲烷磺酰基)乙酰胺，
(14)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(邻甲苯磺酰基)乙酰胺，
(15)N-(苯磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，
(16)N-(4-氯苯磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，
(17)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(4-甲氧基苯磺酰基)乙酰胺，
(18)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(4-氟苯磺酰基)乙酰胺，
(19)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(2-噻吩磺酰基)乙酰胺，
(20)N-(氨基磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，
(21)N-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰胺，
(22)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(吗啉-4-基磺酰基)乙酰胺，
(23)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(吡咯烷-1-基磺酰基)乙酰胺，
(24)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸苯酯，
(25)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸，
(26)N-[2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酰基]氨基磺酸钠盐，
(27)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺。
15.如权利要求1-5中任一项所述的PGI2受体激动剂组合物，其特征在于，它是肺高血压症治疗剂。
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