CN104053659B - 用于治疗肺动脉高压(pah)及相关病症的作为ip 受体激动剂的稠合的吡咯类 - Google Patents

用于治疗肺动脉高压(pah)及相关病症的作为ip 受体激动剂的稠合的吡咯类 Download PDF

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Abstract

本发明提供了活化IP受体的杂环衍生物及其制备方法、包含所述衍生物的药物组合物及其用途。激活IP受体信号通路可以用于治疗许多类型的PAH、肺纤维化，并在动物模型和患者的多种器官的纤维化病症中发挥有益作用。式(Ia)(Ib)

Description

用于治疗肺动脉高压(PAH)及相关病症的作为IP受体激动剂 的稠合的吡咯类
发明背景
前列环素(或PGI2)是称作类花生酸的脂质分子家族的成员。它是有效的血管扩张剂、抗增殖剂、抗血栓形成剂，其作为IP受体激动剂介导其作用。IP受体是G-蛋白偶联受体，它被前列环素活化而刺激环腺苷酸(cAMP)的形成。前列环素抵抗内皮素的血管收缩和促血栓形成活性。
肺动脉高压(PAH)是威胁生命的疾病，其特征是导致右心室肥大的进行性肺血管病。外源性施用IP受体激动剂已经成为治疗PAH的重要策略。(例如参见Tuder等人,Am.J.Respir.Crit.Care.Med.,1999,159:1925-1932；Humbert等人,J.Am.Coll.Cardiol.,2004,43:13S-24S；Rosenzweig,Expert Opin.Emerging Drugs,2006,11:609-619；McLaughlin等人,Circulation,2006,114:1417-1431；Rosenkranz,Clin.Res.Cardiol.,2007,96:527-541；Driscoll等人,Expert Opin.Pharmacother.,2008,9:65-81.)。
前列环素类似物依前列醇(佛罗兰)在存活方面至少与移植一样有效。尽管如此，其由于显著的耐受性、便利性和成本问题而仍然未用作前沿治疗。作为替代，PAH患者通常首先用内皮素受体拮抗剂(例如波生坦)和/或PDE5抑制剂(例如西地那非)进行治疗，它们被良好地耐受，但是可具有有限的功效。前列环素类似物主要用作附加的治疗，因为疾病的严重性发展并且耐受性和便利性的问题变得较轻。
两个关键问题阻止了现有的前列环素类似物在PAH中被用作前沿治疗。首先，它们极不稳定，具有极短的半衰期，这意味着它们必须持续地通过静脉内(i.v.)留置导管进行输注，这对于患者而言是不方便的，并且还伴有感染和脓毒病的显著风险。其次，它们伴有显著的副作用，包括恶心、颌痛、头痛和其它与全身性低血压相关的副作用。
这些问题的一种解决方案是伊洛前列素，其可以作为减轻耐受性问题的喷雾制剂获得，但是半衰期短导致每日给药方案是6-9次。最近，研究人员致力于产生稳定的口服可利用的IP受体激动剂。这些配体可改善患者的便利性和顺应性，但是需要高水平的全身药物以在肺中达到药效学作用；因此，可能产生与静脉内施用佛罗兰所观察到的类似的副作用。
本发明描述了适于口服和吸入递送的稳定的高选择性IP受体激动剂。本发明提供了超过现有前列环素类似物的显著改善并且能够应用于较不严重的患者。此外，已经证实长期激活IP受体可逆转与PAH相关的重塑；因此，用本发明进行早期干预可以对疾病进展具有显著作用，并且可能显示出逆转。
此外，药物研究的相当大的兴趣是研发用于治疗肺纤维化的IP受体激动剂。已经证实IP缺陷型小鼠比野生型动物更易感博来霉素诱导的肺纤维化(Lovgren AK等人,(2006)Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.291:L144-56)，并且IP受体激动剂伊洛前列素增加用博来霉素处置的小鼠的存活率(Zhu等人,(2010)Respir Res.11(1):34)。
而且，已经证实IP受体信号传导在动物模型和患者的各种器官的纤维化病症中发挥有益作用。已经证实了IP受体激动剂对心脏、肺、皮肤、胰脏和肝的纤维化以及系统性硬化的益处。(Gayraud M(2007)Joint Bone Spine.74(1):e1-8；Hirata Y等人,(2009)Biomed Pharmacother.63(10):781-6；Kaneshige T等人,(2007)J Vet Med Sci.69(12):1271-6；Sahsivar MO等人,(2009)Shock32(5):498-502；Sato N等人,(2010)Diabetes59(4):1092-100；Shouval DS等人,(2008)Clin Exp Rheumatol.26(3Suppl49):S105-7；Spargias K等人,(2009)Circulation.120(18):1793-9；Stratton R等人,(2001)J ClinInvest.108(2):241-50；Takenaka M等人,(2009)Prostaglandins Leukot Essent FattyAcids.80(5-6):263-7；Watanabe M等人,(2009)Am J Nephrol.30(1):1-11；Yano T等人,(2005)Am J Pathol.166(5):1333-42；Zardi EM等人,(2007)Expert Opin Biol Ther.7(6):785-90；Zardi EM等人,(2006)In Vivo20(3):377-80；Rehberger P等人,(2009)ActaDerm Venereol.89(3):245-9)。纤维化病症可以在整个体内在大部分器官中继发于慢性炎症适应征而发生，可能具有共同的病因。因此，抗纤维化药如本发明的IP受体激动剂在所有涉及纤维化组织重塑的适应征中具有潜在的益处。
对于研发用于治疗其它疾病如动脉粥样硬化血栓形成、先兆子痫的IP受体激动剂有相当大的兴趣。高度期望研发稳定的吸入性IP受体激动剂，其可以改善PAH管理。
本发明涉及如本文所述的化合物、其使用方法及其用途。本发明的化合物的实例包括任意式I化合物或其可药用盐和实施例的化合物。
第一方面，提供了由下式代表的化合物或其可药用盐，
其中，
A是N或CR'；
R'是H、C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；
R1选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基氧基取代；-(C2-C4烷基)-NR19R21和C3-C7环烷基；或
R1是-X-Y；或
R1是-W-R7-X-Y；或
R1是–S(O)2-X-Y；或
R1是–S(O)2-W-R7-X-Y；
R2选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基氧基取代；C1-C4烷氧基；-(C0-C4烷基)-NR19R21和C3-C7环烷基；或
R2是-X-Y；或
R2是-W-R7-X-Y；或
R2是–S(O)2-X-Y；或
R2是–S(O)2-W-R7-X-Y；
R2a选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基氧基取代；和C3-C7环烷基；或
R2和R2a一起形成氧代；
其中R1和R2中之一是-X-Y、-W-R7-X-Y、–S(O)2-X-Y；或–S(O)2-W-R7-X-Y；
R3独立地选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基氧基取代；-OH；OR'；-(C0-C4烷基)-NR19R21；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14元杂芳基；-C(＝O)H；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR19R21和C3-C7环烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和C1-C4卤代烷基；
R3a选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基氧基取代；和C3-C7环烷基；或
R3和R3a一起形成氧代；
R5和R6独立地选自-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-4至14元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
W是C1-C8亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
X是C1-C8亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
Y是羧基、C1-C4-烷氧基羰基、四唑基、-C(＝O)NR19R21或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx是苯基、苄基或-NR19R21；
q是0、1或2；
R7是二价基团，其由-O-、-S-、-NHC(O)-、-CH2＝CH2-、-C6-C14芳基-D-、-3至14元杂环基-D-代表，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中D是O、S、NH或不存在；
Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基、任选地被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2、卤素或3至14元杂环基，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；
R18独立地是H或C1-C6烷基；
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；-(C1-C4烷基)-羧基；(C0-C4烷基)-芳基，其任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代；(C0-C4烷基)-3-至14-元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代；(C0-C4烷基)-O-芳基，任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代；和(C0-C4烷基)-O-3-至14-元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基的基团取代；其中所述烷基基团任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与它们所连接的氮原子一起形成5-至10-元杂环基，该杂环基包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，该杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-至10-元杂环基；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选被一个或多个OH或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中所述芳基和杂环基取代基自身任选被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
本文描述了本发明的各种实施方案。可以理解，各实施方案中具体描述的特征可以与其它具体描述的特征组合，从而得到另外的实施方案。
定义
本说明书中使用的术语具有以下含义：
“任选取代”指所涉及的基团可以在一个或多个位置被随后所列的任意一个基团或其组合取代。
“任选被一个或多个Z基团取代”表示相关基团可以包括一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自Z定义内所包括的基团。因此，当存在两个或更多个Z基团取代基时，它们可以相同或不同。
如本文所用的“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。
如本文所用的“C1-C8-烷基”表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。如果指定不同的碳原子数，例如C6或C3，则相应地修改该定义，例如“C1-C4-烷基”将表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
如本文所用的“C1-C8-烷氧基”表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷氧基。如果指定不同的碳原子数，例如C6或C3，则相应地修改该定义，例如“C1-C4-烷氧基”将表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
如本文所用的“C1-C4-卤代烷基”表示至少一个氢被卤素取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。如果指定不同的碳原子数，例如C6或C3，则相应地修改该定义，例如“C1-C4-卤代烷基”将表示其中至少一个氢被卤素取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，例如其中卤素是氟：CF3CF2-、(CF3)2CH-、CH3-CF2-、CF3CF2-、CF3、CF2H-、CF3CF2CHCF3或CF3CF2CF2CF2-。
术语“亚烷基”是具有1-8个碳原子的直链或支链亚烷基(二价烷基链)，例如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基和八亚甲基。
如本文所用的“C3-C15环烷基”表示饱和或部分饱和的具有3-至15-个环碳原子的碳环基团，例如C3-C8-环烷基。C3-C15-碳环基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，或双环基团如双环辛基、双环壬基(包括茚满基和茚基)和双环癸基。如果指定不同的碳原子数，例如C6，则相应地修改该定义。
如本文所用的“芳基”或“C6-C15-芳香碳环基团”表示具有6-至15-个环碳原子的芳香基团。C6-C15-芳香碳环基团的实例包括但不限于苯基、亚苯基、次苯基、萘基、亚萘基、次萘基或亚蒽基。如果指定不同的碳原子数，例如C10，则相应地修改该定义。
“4-至8-元杂环基”、“5-至6-元杂环基”、“3-至10-元杂环基”、“3-至14-元杂环基”、“4-至14-元杂环基”和“5-至14-元杂环基”分别指含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至8-元、5-至6-元、3-至10-元、3-至14-元、4-至14-元和5-至14-元杂环，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的(芳香的)。杂环基包括单环基团、稠环基团和桥连基团。该杂环基的实例包括但不限于呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、唑、异唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吗啉、三嗪、嗪、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1,4-二烷、1,4-氧杂硫杂环己烷、吲唑、喹啉、吲唑、吲哚、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2,3-二氢苯并呋喃或噻唑。
“杂芳基”是杂环基的亚组，其中杂环基是完全不饱和的(芳香的)。该基团的实例有吡啶和吡嗪。
术语“羟基”包括具有-OH的基团。
术语“杂原子”包括不是碳或氢的任意元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。在一项实施方案中，“杂原子”包括氮、硫和氧。
术语“羧基”指羧酸。
术语“烷氧基羰基”指酯。
术语“氨甲酰基”是-C(O)NH2。术语“单烷基氨甲酰基”和“二烷基氨甲酰基”是其中氮上的一个或两个氢被如上所述的C1-C8烷基取代的氨甲酰基。
在第一方面的实施方案(i)中，
其中R1和R2中之一是-X-Y、-W-R7-X-Y、–S(O)2-X-Y；或–S(O)2-W-R7-X-Y；
W是C1-C6亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
X是C1-C6亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
Y是羧基、C1-C4-烷氧基羰基、四唑基、-C(＝O)NR19R21或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx是苯基、苄基或-NR19R21；
q是2；
R7是二价基团，其由-C6-C14芳基-D-、-3至14元杂环基-D-代表，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中D是O；且
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基。
在第一方面的实施方案(ii)中，
其中R1和R2中之一是-X-Y或-W-R7-X-Y；
W是C1-C6亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
X是C1-C6亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
Y是羧基、C1-C4-烷氧基羰基、四唑基、-C(＝O)NR19R21或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx是苯基、苄基或-NR19R21；
q是2；
R7是二价基团，其由-C6-C14芳基-D-、-3至14元杂环基-D-代表，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中D是O；且
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基。
在第一方面的实施方案(iii)中，
R1和R2中之一是-X-Y或-W-R7-X-Y；
W是C1-C6亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
X是C1-C6亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
Y是-C(O)OH；且
R7是二价基团，其由-C6-C14芳基-D-、-3至14元杂环基-D-代表，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中D是O。
在第一方面的实施方案(iv)中，
R1和R2中之一是-(CH2)m-C(O)OR"或-(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"；
m是1、2、3、4、5、6、7或8；
n是0、1、2或3；
R"是H或C1-C4烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；且
R7是二价基团，其由-C6-C14芳基-D-、-3至14元杂环基-D-代表，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中D是O。
在第一方面的实施方案(v)中，
R1和R2中之一是-(CH2)m-C(O)OR"；
m是3、4、5、6、7或8；且
R"是H或C1-C4烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
在第一方面的实施方案(vi)中，
R1和R2中之一是-(CH2)m-C(O)OR"；
R"是H；且
m是4、5或6。
在第一方面的实施方案(vii)中，
R1和R2中之一是
在第一方面的实施方案(viii)中，
R2是H、C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、OH或OR'取代；
R2a是H；或
R2和R2a一起形成氧代；
R’是H、C1-C4烷基。
在第一方面的实施方案(ix)中，
R2是H、C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、OH或OR'取代。
在第一方面的实施方案(x)中，
R2是H、C1-C4烷基，其任选地被一个或多个卤素原子或C3-C7环烷基取代。
在第一方面的实施方案(xi)中，
R2是H。
在第一方面的实施方案(xii)中，
R3和R3a独立地选自H；C1-C4烷基，其任选地被一个或多个卤素原子或OH取代；-C(＝O)H和OH；或R3和R3a一起形成氧代。
在第一方面的实施方案(xiii)中，
R5和R6独立地选自C6-C14芳基和5至6元杂芳基，其中所述杂芳基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个Z取代基取代。
在第一方面的实施方案(xiv)中，
R5和R6独立地选自苯基；2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中所述苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基各自任选地被一个或多个Z取代基取代。
在第一方面的实施方案(xv)中，
R5和R6独立地选自苯基，其任选被下述基团取代：OH、任选被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C4烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基；NR19R21；C(O)OR19；C(O)R19；SR19；OR19；CN；NO2；和卤素。
在第一方面的实施方案(xvi)中，
R5和R6独立地选自苯基，其任选被下述基团取代：任选被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C4烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基；和卤素。
在第一方面的实施方案(xvii)中，
R5和R6独立地选自苯基，其任选地被下述基团取代：C1-C4烷氧基或卤素，以及任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基。
在第一方面的实施方案(xviii)中，
R5和R6独立地选自苯基，其任选地被甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或卤素取代。
在第一方面的实施方案(ixx)中，
R5是
且
R6是
在第一方面的实施方案(xx)中，A是N。
在第一方面的实施方案(xxi)中，A是CR'。
在第一方面的实施方案(xxii)中，R'是H。
在第一方面的实施方案(xxiii)中，式Ib具有以下立体化学结构：
在第一方面的实施方案(xxiv)中，所述化合物选自：
7-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
7-(6-异丙基-2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；
7-(6-异丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
7-(2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙酯；
7-(2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；3
7-(7-甲酰基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(7-(羟基甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(7-(羟基甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
7-(7-((异丙基氨基)甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
7-(7-((异丙基氨基)甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-甲氧基-2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；
7-(2,3-二对甲苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
5-(2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)-戊酸；
2-(5-(2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊酰氨基)乙酸；
7-(6-甲基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2,3-二苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；
7-(6-环丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(2,3-二(4-氯苯基)-6-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2,3-二-间-甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-3-(4-乙基苯基)-2-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-3-(4-甲氧基苯基)-2-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-3-(间-甲苯基)-2-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2-(间-甲苯基)-3-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-(2-羟基乙基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
5-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)戊酸；
6-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)己酸；
7-(7-(甲氧基甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-氧代-2,3-二对甲苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(2,3-二对甲苯基-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；和
7-(6,7-二乙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
或其可药用盐。
在第二方面，本发明提供了如第一方面所定义的化合物或其可药用盐，如本文任意地方所定义的用作药物。
已经证实活化IP受体具有有益作用或治疗如下疾病或障碍：
PAH，选自：特发性PAH；家族性PAH；与胶原血管病相关的PAH，所述胶原血管病选自硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、高安动脉炎、多肌炎和皮肌炎；与先天性心脏病相关的PAH，所述先天性心脏病选自房间隔缺损(ASD)、室间隔缺损(VSD)和个体动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张症相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管牵涉相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；与肺毛细血管瘤病(PCH)相关的PAH；雷诺现象，包括雷诺病和雷诺综合征；纤维变性疾病，包括肺纤维化、系统性硬化病/硬皮病、肝纤维化/硬化、肾纤维化；与过度血小板聚集相关的血栓形成疾病、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、绞痛、中风、缺血再灌注损伤、再狭窄、心房纤维性颤动、血块形成、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化血栓形成、哮喘、哮喘症状、糖尿病相关性障碍、糖尿病性周围神经病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、青光眼或其它具有异常眼内压的眼疾病、高血压、先兆子痫、炎症、预防COX-1、COX-2和非选择性COX抑制剂的不希望的副作用、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、节段性回肠炎、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、缺血再灌注损伤、再狭窄、动脉粥样硬化、痤疮、1型糖尿病、2型糖尿病、脓毒症和慢性阻塞性肺病(COPD)。
因此，在本发明的第三方面，提供了用于治疗选自上文所述疾病和病症的如在第一方面中所定义的化合物或其可药用盐。
在本发明的第三方面的实施方案中，提供了用于治疗如上文所述PAH的如在第一方面中所定义的化合物或其可药用盐。
在本发明的第四方面中，提供了如第一方面和任何上述实施方案中所定义的化合物或其可药用盐在制备治疗肺动脉高压的药物中的用途。
本发明第四方面的一项实施方案提供了如第一方面所定义的和上述任意实施方案中所定义的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自如下的PAH：特发性PAH；家族性PAH；与胶原血管病相关的PAH，所述胶原血管病选自硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、高安动脉炎、多肌炎和皮肌炎；与先天性心脏病相关的PAH，所述先天性心脏病选自房间隔缺损(ASD)、室间隔缺损(VSD)和个体动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张症相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管牵涉相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤病(PCH)相关的PAH。
第五方面，本发明提供了预防或治疗IP受体介导的病症或疾病(特别是PAH)的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用有效量的至少一种如本文所述的化合物。这类IP受体介导的病症或疾病选自：特发性PAH；家族性PAH；与胶原血管病相关的PAH，所述胶原血管病选自硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、高安动脉炎、多肌炎和皮肌炎；与先天性心脏病相关的PAH，所述先天性心脏病选自房间隔缺损(ASD)、室间隔缺损(VSD)和个体动脉导管未闭；与门静脉高压相关的PAH；与HIV感染相关的PAH；与摄入药物或毒素相关的PAH；与遗传性出血性毛细血管扩张症相关的PAH；与脾切除术相关的PAH；与显著的静脉或毛细血管牵涉相关的PAH；与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH；和与肺毛细血管瘤病(PCH)相关的PAH。
其它的IP受体介导的病症或疾病选自血小板聚集、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、绞痛、中风、缺血再灌注损伤、再狭窄、心房纤维性颤动、血块形成、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化血栓形成、哮喘、哮喘症状、糖尿病相关性障碍、糖尿病性周围神经病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、青光眼或其它具有异常眼内压的眼疾病、高血压、炎症、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、节段性回肠炎、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、缺血再灌注损伤、再狭窄、动脉粥样硬化、痤疮、1型糖尿病、2型糖尿病、脓毒症和慢性阻塞性肺病(COPD)。
在说明书通篇和随后的权利要求书中，措词“包含”或“包括”应理解为隐含包括所述的整数或步骤或者整数或步骤的集合，但是不排除任意其它整数或步骤或者整数或步骤的集合，上下文另有要求除外。
如本文所用的术语“可药用盐”指保留了本发明的化合物的生物功效和性质并且通常不是生物学或其它方面所不期望的盐。在许多情况中，如第一方面所定义的化合物由于存在氨基和/或羧基或与之类似的基团而能够形成酸和/或碱盐。
可药用酸加成盐可以使用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。
可以由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、1-羟基-2-萘甲酸和磺基水杨酸。
可药用碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表I-XII族的金属。在一些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。一些有机胺包括异丙基胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以由母体化合物的碱性或酸性部分、通过常规的化学方法合成。通常，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应来制备这类盐。该反应通常在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，如果切实可行，则非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈的使用是所期望的。另外的适宜的盐的名单可以在例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack Publishing Company,伊斯顿,Pa.,(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
而且，第一方面所定义的化合物、包括其盐，还可以以其水合物的形式得到或包含用于其结晶的其它溶剂。
含有能够用作氢键供体和/或受体的基团的第一方面所定义的化合物能够与适宜的共结晶形成剂形成共结晶。可以由第一方面所定义的化合物通过已知的共结晶形成方法制备这些共结晶。这类方法包括研磨、加热、共升华、共熔、或在结晶条件下在溶液中使第一方面所定义的化合物与共结晶形成剂接触并分离由此形成的共结晶。适宜的共结晶形成剂包括WO2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含第一方面所定义的化合物的共结晶。
如本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指对于给定的本发明的化合物而言可以存在的各种立体异构构型的任一种，并且包括几何异构体。可以理解，取代基可以在碳原子的手性中心处连接。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是相互为不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。适宜时，该术语用于标明外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但相互不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-PrelogR-S系统来说明。当化合物是纯对映异构体时，各手性碳处的立体化学可以通过R或S来说明。被拆分的绝对构型未知的化合物可以被标明为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，这些形式的绝对立体化学可以定义为(R)-或(S)-。本发明意欲包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间混合物。具有旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备或者使用常规技术来拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还意欲包括所有互变异构形式。
本发明的化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型而存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能的话，在具有不饱和键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物的形式。
可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分步结晶将任意的所得的异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过已知方法、例如通过分离用旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐以及释放旋光活性的酸性或碱性化合物，而将任意的所得的终产物或中间体的外消旋物拆分成旋光对映体。特别地，因此可以采用碱性部分来将第一方面所定义的化合物拆分为它们的旋光对映体，例如通过将用旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶来进行拆分，所述的旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。
由于第一方面所定义的化合物意欲用于药物组合物，所以将容易理解：它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯、更适宜地至少75％纯和优选至少85％、尤其是至少98％纯(％是基于重量/重量的)。化合物的不纯制备物可以用于制备用于药物组合物的更纯的形式；化合物的这些较不纯的制备物应含有至少1％、更适宜地至少5％和优选10-59％的本发明的化合物。
第一方面所定义的化合物可以以游离形式、作为其盐的形式或作为其前药衍生物得到。
当在同一分子中既存在碱性基团又存在酸性基团时，第一方面所定义的化合物还可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明还提供了第一方面所定义的化合物的前药，所述的前药在体内转化为第一方面所定义的化合物。前药是在将前药施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等而被化学修饰为本发明化合物的活性或无活性的化合物。在制备和使用前药中所涉及的适宜性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药在概念上可以被分成非专有的两类：生物前体前药和载体前药。参见The Practice of Medicinal Chemistry,第31-32章(Wermuth编辑,Academic Press,圣地亚哥,加州,2001)。通常，生物前体前药是无活性或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基团，通过代谢或溶剂解被转化为活性形式。活性药物形式和任意的被释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。
载体前药是含有转运部分、例如提高摄取和/或向作用部位的定位传递的转运部分的药物化合物。对于这类载体前药，期望药物部分和转运部分之间的连接是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物的活性低，并且任意被释放的转运部分就可接受性而言是无毒的。对于其中转运部分用于促进摄取的前药而言，转运部分的释放通常应该是迅速的。在其它情况中，可希望利用提供缓慢释放的部分如某些聚合物或者其它部分如环糊精。载体前药可以例如用于改善一种或多种以下性质：增加亲脂性、延长药理作用的持续时间、提高部位特异性、降低毒性和不良反应和/或改善药物配制性(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化学性质)。例如，可以通过(a)用亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂性部分的羧酸)使羟基酯化或者(b)用亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性部分的醇，如脂肪族醇)使羧酸基团酯化来增加亲脂性。
示例性前药例如有游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。适宜的前药通常是在生理条件下可通过溶剂解转化为母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰氧基甲基酯以及本领域中常规使用的那些。此外，胺也已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，这些衍生物在体内被酯酶裂解而释放游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基团如咪唑、亚酰胺、吲哚等的药物也已经被N-酰氧基甲基基团所掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier,(1985))。羟基已经被掩蔽为酯和醚。EP039,051(Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
本文所给的任意式还意欲代表化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子所代替外，同位素标记的化合物具有本文所给的式所描述的结构。可以掺入到第一方面所定义的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别有2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括如本文定义的不同的同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H、13C和14C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或显像技术、例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、包括药物或底物组织分布测定，或者可用于患者的放射治疗。特别地，18F或标记的化合物可以特别希望用于PET或SPECT研究。通常可以通过进行在下文描述的流程或者实施例和制备中公开的方法、通过用容易得到的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明化合物及其前药。
而且，被较重同位素、特别是氘(即2H或D)所取代还可以获得由更高的代谢稳定性引起的某些治疗益处，例如延长体内半衰期或降低剂量要求或改善治疗指数。可以理解，上下文中的氘可被看作第一方面所定义的化合物的取代基。这类较重同位素、特别是氘的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比值。如果第一方面所定义的化合物中的取代基标有氘，则该化合物具有的对每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定氘原子处具有52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过进行与所附实施例和制备例中所述方法类似的方法，采用适当的同位素标记的试剂取代之前使用的未标记的试剂来制备同位素标记的如第一方面所定义的化合物。
本发明的可药用溶剂合物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的结晶溶剂如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。
合成
一般而言，式I化合物或其可药用盐可以通过如流程1-5和实施例中所述路径合成。
流程1:
流程1从步骤1溴化反应开始。步骤2是Sonogashira偶联反应。步骤3是环化反应。步骤4是烷化反应。步骤5和6是随后的Suzuki反应。步骤7是酯水解(如果需要)。A、R1、R2、R5和R6如法院条款的实施方案1中所定义。
流程2:
流程2从步骤1碘化反应开始。步骤2是Suzuki偶联反应。步骤3是溴化反应。步骤4是Sonogashira偶联反应。步骤5是环化反应。步骤6是烷化反应。步骤7是酯水解(如果需要)。A、R1、R2、R5和R6如法院条款的实施方案1中所定义。
流程3:
流程3从步骤1碘化反应开始。步骤2是Suzuki偶联反应。步骤3是溴化反应。步骤4是Sonogashira偶联反应。步骤5是环化反应。步骤6是烷化反应。步骤7是Vilsmeyer甲酰基化，随后还原胺化；或者氧化并随后偶联；或者还原并随后烷化(如果需要)；或者溴化并随后烷化，或suzuki偶联或格氏反应，步骤8是酯水解(如果需要)。A、R1、R2、R3、R5和R6如法院条款的实施方案1中所定义。
流程4:
流程4从步骤1碘化反应开始。步骤2是Suzuki偶联反应。步骤3是溴化反应。步骤4是Sonogashira偶联反应。步骤5是环化反应。步骤6是烷化反应。步骤7是氢化反应，步骤8是酯水解(如果需要)。
流程5:
流程5从步骤1碘化反应开始。步骤2是Suzuki偶联反应。步骤3是溴化反应。步骤4是Sonogashira偶联反应。步骤5是环化反应。步骤6是烷化反应。步骤7是酯水解(如果需要)。步骤8是溴化反应(NBS)，随后氢化。
本领域技术人员将理解，上文详细描述的通用合成路径显示了酌情转化原料的常规反应。未提供具体的反应条件，但是它们是本领域技术人员熟知的并且适当的条件被视为属于本领域技术人员的常规普通知识。
原料是可购买得到的化合物或是已知化合物，可以由有机化学领域所述的方法制得。
游离形式的第一方面所定义的化合物可以按照本领域技术人员所理解的常规方式转化为盐形式，反之亦然。可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂合物形式获得游离或盐形式的化合物。可以从反应混合物中回收第一方面所定义的化合物和以常规方式纯化。可以以常规方式、例如通过分步结晶或由相应的不对称取代的、例如具有旋光活性的原料进行不对称合成而获得异构体如立体异构体。
例如，可以采用下文和实施例中所述的反应和技术来制备第一方面所定义的化合物或其可药用盐。反应可以在对所用试剂和原料而言适当并且对所进行的转化而言适宜的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员可以理解，分子上存在的官能团应当符合所建议的转化。这有时需要判断来改变合成步骤的次序或相对于其它方法流程而选择一种特定的方法流程以得到预期的本发明的化合物。
在以下反应流程中所示的合成中间体和终产物上的各种取代基可以如本领域技术人员所理解的那样以其完全精制的形式存在，在适当时具有适宜的保护基，或者可以以后来可以通过本领域技术人员熟知的方法制成其最终形式的前体形式存在。取代基也可以在整个合成顺序的各个阶段或在完成合成顺序之后添加。在许多情况中，常用的官能团操作可以用于将一种中间体转化成另一种中间体或者将一种第一方面所定义的化合物转化成另一种第一方面所定义的化合物。这种操作的实例有将酯或酮转化成醇；将酯转化成酮；酯、酸和酰胺的相互转化；醇和胺的烷基化、酰化和磺酰化；等等。取代基还可以采用常规反应如烷基化、酰化、卤化或氧化而加入。这种操作是本领域熟知的，很多参考书概述了这种操作的程序和方法。一些参考书给出了用于多种官能团操作的有机合成以及其它在有机合成领域常用的转化的实例和原始文献参考，它们是March’s Organic Chemistry,第5版,Wiley和Chichester编辑(2001)；Comprehensive Organic Transformations,Larock编辑,VCH(1989)；Comprehensive Organic Functional Group Transformations,Katritzky等人,(系列编者),Pergamon(1995)；和Comprehensive Organic Synthesis,Trost和Fleming(系列编者),Pergamon(1991)。还将认可：在设计本领域的任意合成路径中的另一个重要考虑是谨慎选择用于保护在本发明所述的化合物中存在的反应性官能团的保护基。可以对在同一分子内存在的多个保护基进行选择，以便可以各自除去这些保护基而不除去同一分子内的其它保护基，或者可以采用同一反应步骤除去数个保护基，这取决于预期的结果。描述了对专业人士而言的许多可选方案的权威说明是Greene和Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis,Wiley and Sons,第4版(2006)。
药理学活性
本文公开的化合物激活IP受体，可用于治疗多种疾病和障碍和改善其症状。它们包括但不限于下述：
肺动脉高压(PAH)
PAH具有多因素的病理生物学。血管收缩、肺血管壁重塑和血栓形成促成PAH中肺血管阻力增加(Humbert等人,J.Am.Coll.Cardiol.,2004,43:13S-24S.)。本文公开的第一方面所定义的化合物可用于治疗肺动脉高压(PAH)及其症状。PAH应理解为囊括在2003年世界卫生组织(WHO)肺动脉高压临床分类中所述的如下形式的肺动脉高压：特发性PAH(BPAH)；家族性PAH(FPAH)；与其它病症相关的PAH(APAH)，例如与胶原血管病相关的PAH、与先天性体肺分流相关的PAH、与门静脉高压相关的PAH、与HTV感染相关的PAH、与药物或毒素相关的PAH或与其它相关的PAH；和与显著的静脉或毛细血管牵涉相关的PAH。特发性PAH指未明确原因的PAH。家族性PAH指疑似或记录有遗传性传递的PAH。与胶原血管病相关的PAH应理解为囊括与硬皮病相关的PAH、与CREST(皮内钙质沉着、雷诺现象、食管功能障碍、指端硬化和毛细血管扩张)综合征相关的PAH、与系统性红斑狼疮(SLE)相关的PAH、与类风湿性关节炎相关的PAH、与高安动脉炎相关的PAH、与多肌炎相关的PAH和与皮肌炎相关的PAH。与先天性体肺分流相关的PAH应理解为囊括与房间隔缺损(ASD)相关的PAH、与室间隔缺损(VSD)相关的PAH和与动脉导管未闭相关的PAH。
与药物或毒素相关的PAH应理解为囊括与摄入阿米雷司相关的PAH、与摄入芬氟拉明化合物相关的PAH(例如与摄入芬氟拉明相关的PAH或与摄入右芬氟拉明相关的PAH)、与摄入某些毒性油相关的PAH(例如与摄入菜子油相关的PAH)、与摄入吡咯双烷生物碱相关的PAH(例如与摄入灌木茶相关的PAH)和与摄入野百合碱相关的PAH。与其它相关的PAH应理解为囊括与甲状腺疾病相关的PAH、与糖原贮积病相关的PAH、与戈谢病相关的PAH、与遗传性出血性毛细血管扩张症相关的PAH、与血红蛋白病相关的PAH、与骨髓增生性疾病相关的PAH和与脾切除术相关的PAH。与显著的静脉或毛细血管牵涉相关的PAH应理解为囊括与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH和与肺毛细血管瘤病(PCH)相关的PAH。(例如参见Simonneau等人,J.Am.Coll.Cardiol.,2004,43:5S-12S；McGoon等人,Chest,2004,126:14S-34S；Rabinovitch,Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.,2007,2:369-399；McLaughlin等人,Circulation,2006,114:1417-1431；Strauss等人,Clin.Chest.Med.,2007,28:127-142；Taichman等人,Clin.Chest.Med.,2007,28:1-22.)。
Badesch等人给出了PAH与硬皮病相关和IP受体激动剂对PAH具有有益作用的证据(Badesch等人,Ann.Intern.Med.,2000,132:425-434)。Humbert等人给出了PAH与胶原血管病混合性结缔组织病(MCTD)、系统性红斑狼疮(SLE)、舍格伦综合征和CREST综合征相关和IP受体激动剂对PAH具有有益作用的证据(Eur.Respir.J.,1999,13:1351-1356)。Miwa等人给出了PAH与CREST综合征相关和IP受体激动剂对PAH具有有益作用的证据(Int.Heart J.,2007,48:417-422)。Robbins等人给出了PAH与SLE相关和IP受体激动剂对PAH具有有益作用的证据(Chest,2000,117:14-18)。Aguilar等人给出了PAH与HIV感染相关和IP受体激动剂对PAH具有有益作用的证据(Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2000,162:1846-1850)。Rosenzweig等人给出了PAH与先天性心脏缺陷(包括ASD、VSD和动脉导管未闭)相关和IP受体激动剂对PAH具有有益作用的证据(Circulation,1999,99:1858-1865)。
Archer等人给出了PAH与芬氟拉明和与右芬氟拉明、Anorexigens相关的证据(Am.J.Respir.Crit.Care Med.,1998,158:1061-1067)。McGoon等人给出了PAH与遗传性出血性毛细血管扩张症相关的证据(Chest,2004,126:14-34)。Hoeper等人给出了PAH与脾切除术相关的证据(Ann.Intern.Med.,1999,130:506-509)。Hoeper等人给出了PAH与门静脉高压相关和IP受体激动剂对PAH具有有益作用的证据(Eur.Respir.J.,2005,25:502-508)。
PAH的症状包括呼吸困难、绞痛、晕厥和水肿(McLaughlin等人,Circulation,2006,114:1417-1431)。本文公开的第一方面所定义的化合物可用于治疗PAH的症状。
抗血小板疗法(与血小板聚集相关的病症)
抗血小板剂(抗血小板药)被用于多种病症。例如，在冠状动脉疾病中，它们被用于帮助在处于发生阻塞性血块(例如冠状动脉血栓形成)风险的患者中预防心肌梗塞或中风。
在心肌梗塞中，心肌由于冠状动脉血管阻塞而不能接受足够的富氧血液。如果在正在发作时或在发作后立即(优选在30分钟内)使用，则抗血小板剂可以减轻对心脏的损害。
短暂性缺血发作(“TIA”或“小中风”)是由于通过动脉的血流减少(通常归因于阻塞性血块)而导致到达脑的氧流短暂中断。已经发现抗血小板药可有效地预防TIA。绞痛是由于到达一些心脏部位的富氧血流不足(缺血)引起的暂时的和通常是复发性的胸痛、压迫或不适。在绞痛患者中，抗血小板疗法可以减轻绞痛的影响和心肌梗塞的风险。
中风是这样一种事件：其中脑未接受足够的富氧血液，通常由于血块阻塞脑血管而引起。在高危患者中，已经发现：规律地使用抗血小板剂可预防导致首次或二次中风的血块形成。血管成形术是用于开放被血块阻塞的动脉的基于导管的技术。无论是否在这种操作后立即进行支架放置以保持动脉开放，抗血小板剂都可以降低在该操作后形成另外的血块的风险。
冠状动脉搭桥手术是这样一种外科操作：其中，从体内别处取动脉或静脉并移植到阻塞的冠状动脉，从而使阻塞周围和通过新连接的血管的血液变更路径。在该操作后，抗血小板剂可以降低继发血块的风险。
心房纤维性颤动是最常见类型的心律持续不规律(心律失常)。心房纤维性颤动每年侵害约两百万美国人。在心房纤维性颤动中，前房(心脏较上的室)快速发射电信号，这些信号使它们颤动而非正常收缩。结果是异常快的和高度不规律的心搏。当在心房纤维性颤动发作后给予抗血小板剂时，其可以降低在心脏中形成血块并转移至脑的风险(栓塞)。
存在这样的证据：IP受体激动剂将抑制血小板聚集，因而是抗血小板疗法的潜在治疗手段(例如参见Moncada等人,Lancet,1977,1:18-20)。已经证实：小鼠中IP受体的遗传缺陷导致血栓形成的倾向增加(Murata等人,Nature,1997,388:678-682)。
IP受体激动剂可用于治疗例如跛行或周围动脉疾病以及心血管并发症、动脉血栓形成、动脉粥样硬化、血清素导致的血管收缩、缺血再灌注损伤和血管成形术或支架放置后的动脉再狭窄(例如参见Fetalvero等人,Prostaglandins Other Lipid Mediat.,2007,82:109-118；Arehart等人,Curr.Med.Chem.,2007,14:2161-2169；Davi等人,N.Engl.J.Med.,2007,357:2482-2494；Fetalvero等人,Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol.,2006,290:H1337-H1346；Murata等人,Nature,1997,388:678-682；Wang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006,103:14507-14512；Xiao等人,Circulation,2001,104:2210-2215；McCormick等人,Biochem.Soc.Trans.,2007,35:910-911；Arehart等人,Circ.Res.,2008年3月6日)。
IP受体激动剂还可以单独使用或与血栓溶解疗法如组织型纤维蛋白溶酶原激活物(t-PA)组合使用以在MI或缺血后心肌功能障碍后提供心脏保护或在经皮冠状动脉干预过程中防止缺血性损伤等、包括由此导致的并发症。IP受体激动剂还可以与例如α-生育酚(维生素E)、锯鳞血抑肽(解聚素)或在高凝固状态下与肝素组合用于抗血小板疗法(例如参见Chan.,J.Nutr.,1998,128:1593-1596；Mardla等人,Platelets,2004,15:319-324；Bernabei等人,Ann.Thorac.Surg.,1995,59:149-153；Gainza等人,J.Nephrol.,2006,19:648-655.)。
本文公开的IP受体激动剂可以通过拮抗例如但不限于上文所述的适应症中聚集血小板的血管收缩产物给需要抗血小板疗法的患者提供了微循环的有益改善。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了在需要其的患者中减少血小板聚集的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。在其它实施方案中，本发明提供了在需要该治疗的患者中提供治疗冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、绞痛、中风、心房纤维性颤动或任意上述疾病的症状的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。
在其它实施方案中，本发明提供了在血管成形术或冠状动脉搭桥手术患者或患有心房纤维性颤动的患者中减轻血块形成风险的方法，该方法包括在存在这种风险时给患者施用包含本文公开的IP受体的激动剂的组合物。
动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是以炎症、脂质蓄积、细胞死亡和纤维化为特征的复杂疾病。它是许多国家、包括美国的死亡率的主要原因。作为本文所用的术语，动脉粥样硬化应理解为囊括导致在平滑肌细胞内膜和脂质内进行性蓄积的大动脉和中等动脉的疾病。
已经证实：IP受体激动剂可以提供对抗动脉粥样硬化、例如动脉粥样硬化血栓形成的保护(Arehart等人,Curr.Med.Chem.,2007,14:2161-2169；Stitham等人,Prostaglandins Other Lipid Mediat.,2007,82:95-108；Fries等人,HematologyAm.Soc.Hematol.Educ.Program,2005,:445-451；Egan等人,Science,2004,306:1954-1957；Kobayashi等人,J.Clin.Invest,2004,114:784-794；Arehart等人,Circ.Res.,2008年3月6日)。已经证实：有缺陷的IP受体信号传导显示加速人的动脉粥样硬化血栓形成，即，IP受体激动剂可以提供对抗人的动脉粥样硬化血栓形成的保护(Arehart等人,Circ.Res.,2008年3月6日)。
本文公开的第一方面所定义的化合物可用于治疗动脉粥样硬化和治疗其症状。因此，在一些实施方案中，本发明提供了在需要该治疗的患者中治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。在其它实施方案中，提供了用于在需要该治疗的患者中治疗动脉粥样硬化的症状的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。
哮喘
哮喘是淋巴细胞介导的炎性气道障碍，其特征是气道嗜酸粒细胞增多、杯状细胞的粘液产生增加和气道壁的结构重塑。在近数十年，哮喘的发生率在全世界已经显著增加。已经证实：小鼠中IP受体的遗传缺陷增加了过敏性气道炎症(Takahashi等人,Br JPharmacol,2002,137:315-322)。已经证实：IP受体激动剂不仅在致敏期过程中给予时可以抑制哮喘发生，而且在激发期过程中给予时也可抑制实验性哮喘的主要特征(Idzko等人,J.Clin.Invest.,2007,117:464-72,Nagao等人,Am.J.Respir.Cell MoI.Biol.,2003,29:314-320)，至少部分地通过显著干扰气道内的抗原呈递树突细胞的功能来进行(Idzko等人,J.Clin.Invest.,2007,117:464-472；Zhou等人,J.Immunol.,2007,178:702-710；Jaffar等人,J.Immunol.,2007,179:6193-6203；Jozefowski等人,Int.Immunopharmacol.,2003,3:865-878)。这些细胞对于过敏性哮喘的引发和维持期而言是关键的，因为在致敏小鼠的二次激发期间气道树突细胞的耗竭消除了哮喘的所有特征，这种作用可以通过过继转移野生型树突细胞而完全恢复(van Rijt等人,J.Exp.Med.,2005,201:981-991)。还已经证实：IP受体激动剂可以抑制通过人肺泡巨噬细胞进行的促炎细胞因子分泌(Raychaudhuri等人,J.Biol.Chem.,2002,277:33344-33348)。本文公开的第一方面所定义的化合物可用于治疗哮喘和治疗其症状。因此，在一些实施方案中，本发明提供了在需要该治疗的患者中治疗哮喘的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。
在另外的实施方案中，提供了在需要该治疗的患者中治疗哮喘症状的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。
慢性阻塞性肺病
IP-受体的激活还可以有益于慢性阻塞性肺病(COPD)。IP-受体激动剂他前列烯在体外抑制人气道上皮细胞产生CD8+T细胞化学引诱物CXCL9和CXCL10(Ayer,L.M.,S.M.Wilson,S.L.Traves,D.Proud,M.A.Giembycz.2008.J.Pharmacol.Exp.Ther.324:815-826.)。IP-受体激动剂贝前列素保护大鼠免于发生实验性香烟烟雾所致的肺气肿，这可能是通过对肺泡上皮细胞凋亡、氧化负荷、基质金属蛋白酶表达和促炎细胞因子产生的协调的抑制作用而产生的(Chen,Y.,M.Hanaoka,P.Chen,Y.Droma,N.F.Voelkel,K.Kubo.2009.Am.J.Physiol.296:L648-L656)。
在其它实施方案中，提供了在需要该治疗的患者中治疗COPD的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。
高血糖
尽管高血糖是糖尿病并发症如糖尿病性周围神经病(DPN)、糖尿病肾病(DN)和糖尿病视网膜病(DR)的发病机制的主要原因，但是糖尿病患者中的血管收缩和血小板聚集增强也已经被牵涉，在疾病进展中有作用(Cameron等人,Naunyn SchmiedebergsArch.Pharmacol.,2003,367:607-614)。IP受体激动剂促进血管舒张和抑制血小板聚集。改善微血管血流能够有益于糖尿病并发症(Cameron,Diabetologia,2001,44:1973-1988)。
已经证实：IP受体激动剂可以预防和逆转链脲霉素糖尿病大鼠中的运动和感觉周围神经传导异常(Cotter等人,Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.,1993,347:534-540)。Hotta等人(Diabetes,1996,45:361-366)、Ueno等人(Jpn.J.Pharmacol.,1996,70:177-182)、Ueno等人(Life Sci.,1996,59:PL1O5-PL110)、Hotta等人(Prostaglandins,1995,49:339-349)、Shindo等人(Prostaglandins,1991,41:85-96)、Okuda等人(Prostaglandins,1996,52:375-384)和Koike等人(FASEB J.,2003,17:779-781)给出了IP受体激动剂在治疗糖尿病性周围神经病中具有有益作用的另外的证据。
Owada等人(Nephron,2002,92:788-796)和Yamashita等人(DiabetesRes.Clin.Pract.,2002,57:149-161)给出了IP受体激动剂在治疗糖尿病肾病中具有有益作用的证据。Yamagishi等人(MoI.Med.,2002,8:546-550)、Burnette等人(Exp.Eye Res.,2006,83:1359-1365)和Hotta等人(Diabetes,1996,45:361-366)给出了IP受体激动剂在治疗糖尿病视网膜病中具有有益作用的证据。已经证实IP受体激动剂可以降低糖尿病患者的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平的增加，这意味着IP受体激动剂可以有助于预防糖尿病并发症的发生(Fujiwara等人,Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes,2004,112:390-394)。
Hoyng等人(Hoyng等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,1987,28:470-476)给出了局部施用IP受体激动剂可以导致兔和狗的眼内压(IOP)降低、由此在治疗青光眼中具有有益作用的证据。
已经证实IP受体激动剂具有调节血管紧张度、血管舒张和改善肺动脉高压的活性(例如参见Strauss等人,Clin Chest Med,2007,28:127-142；Driscoll等人,ExpertOpin.Pharmacother.,2008,9:65-81)。Yamada等人(Peptides,2008,29:412-418)给出了IP受体激动剂在治疗高血压中具有有益作用的证据。Dogan等人(Gen.Pharmacol.,1996,27:1163-1166)和Fang等人(J.Cereb.Blood Flow Metab.,2006,26:491-501)给出了IP受体激动剂可以防止脑缺血的证据。
抗炎
抗炎剂被用于多种病症。例如，在炎性疾病中，它们用于干扰和由此减轻潜在的害处。
存在IP受体激动剂可抑制炎症和由此是抗炎疗法的潜在治疗的证据。已经证实：IP受体激动剂可抑制树突细胞的促炎细胞因子和趋化因子(白细胞介素-12(IL-12)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、DL-lα、EL-6、巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-I))产生和T细胞刺激功能(Jozefowski等人,Int.Immunopharmacol.,2003,865-878；Zhou等人,J.Immunol.,2007,178:702-710；Nagao等人,Am.J.Respir.Cell MoI.Biol.,2003,29:314-320；Idzko等人,J.Clin.Invest.,2007,117:464-472)。已经证实IP受体激动剂可抑制巨噬细胞的促炎细胞因子(TNF-α、IL-1/3、EL-6、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF))产生(Raychaudhuri等人,J.Biol.Chem.,2002,277:33344-33348；Czeslick等人,Eur.J.Clin.Invest.,2003,33:1013-1017；Di Renzo等人,ProstaglandinLeukot.Essent.Fatty Acids,2005,73:405-410；Shinomiya等人,Biochem.Pharmacol.,2001,61:1153-1160)。已经证实IP受体激动剂可刺激树突细胞的抗炎细胞因子(DL-IO)产生(Jozefowski等人,Int.Immunopharmacol.,2003,865-878；Zhou等人,J.Immunol.,2007,178:702-710)。已经证实IP受体激动剂可刺激巨噬细胞的抗炎细胞因子(DL-10)产生(Shinomiya等人,Biochem.Pharmacol.,2001,61:1153-1160)。已经证实IP受体激动剂可抑制趋化因子(CCL17)-诱导的白细胞(CD4<+>Th2T细胞)趋化(Jaffar等人,J.Immunol.,2007,179:6193-6203)。已经证实IP受体激动剂可提供对抗动脉粥样硬化如动脉粥样硬化血栓形成的保护(Arehart等人,Curr.Med.Chem.,2007,14:2161-2169；Stitham等人,Prostaglandins Other Lipid Mediat.,2007,82:95-108；Fries等人,HematologyAm.Soc.Hematol.Educ.Program,2005,:445-451；Egan等人,Science,2004,306:1954-1957；Kobayashi等人,J.Clin.Invest.,2004,114:784-794；Arehart等人,Circ.Res.,2008年3月6日)。已经证实IP受体激动剂可减轻哮喘(Idzko等人,J.Clin.Invest.,2007,117:464-472；Jaffar等人,J.Immunol.,2007,179:6193-6203；Nagao等人,Am.J.Respir.Cell.MoI.Biol.,2003,29:314-320)。已经证实IP受体激动剂可减少2型糖尿病患者的TNF-α产生(Fujiwara等人,Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes,2004,112:390-394；Goya等人,Metabolism,2003,52：192-198)。已经证实IP受体激动剂可以抑制缺血-再灌注损伤(Xiao等人,Circulation,2001,104:2210-2215)。已经证实IP受体激动剂可以抑制再狭窄(Cheng等人,Science,2002,296:539-541)。已经证实IP受体激动剂可以减轻败血症性休克大鼠模型的肺血管损伤和休克(Harada等人,Shock,2008年2月21日)。已经证实IP受体激动剂可以降低类风湿性关节炎患者的体内TNF-α血清水平，这与该疾病的临床过程改善相关(Gao等人,Rheumatol.Int.,2002,22:45-51；Boehme等人,Rheumatol.Int.,2006,26:340-347)。
本文公开的第一方面所定义的化合物提供了有益的炎症减轻。本文公开的第一方面所定义的化合物有益地减轻了与炎性疾病相关的有害的炎性响应。因此，在一些实施方案中，本发明提供了在需要其的患者中减轻炎症的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了在需要其的患者中减少IL-12、TNF-α、IL-lα、IL-IjS、BL-6、MIP-Ia或MCP-I产生的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了在需要其的患者中减少TNF-α产生的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了在需要其的患者中减少EL-IO产生的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了在需要其的患者中减少与炎性疾病相关的有害的炎性响应的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了在需要该治疗的患者中治疗炎性疾病或其症状的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了在需要该治疗的患者中治疗炎性疾病或其症状的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了在需要该治疗的患者中治疗炎性疾病或其症状的方法，该方法包括给患者施用包含本文公开的IP受体激动剂的组合物，其中炎性疾病选自银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、节段性回肠炎、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、缺血-再灌注损伤、再狭窄、动脉粥样硬化、痤疮、糖尿病(包括1型糖尿病和2型糖尿病)、脓毒症、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
纤维化
已经证实PGI2信号传导在各种器官、包括肾、心脏、肺、皮肤、胰脏和肝的纤维化疾病以及在系统性硬化病和相关病状中起有益作用。已经证实IP受体激动剂可以改善心脏纤维化(Chan EC等人,(2010)J Mol Cell Cardiol.4月18日；Hirata Y等人(2009)BiomedPharmacother.63(10):781-6；Kaneshige T等人(2007)J Vet Med Sci.69(12):1271-6)。已经证实IP受体激动剂可以减轻肾纤维化(Takenaka M等人(2009)ProstaglandinsLeukot Essent Fatty Acids.80(5-6):263-7)。已经证实IP受体激动剂可以防止博来霉素模型中的肺纤维化(Zhu Y等人(2010)Respir Res.20；11(1):34)。已经证实IP受体激动剂可以抑制硬皮病患者的结缔组织生长因子(纤维化的关键介体)产生(Stratton R等人(2001)J Clin Invest.108(2):241-50)。已经证实IP受体激动剂可以减少系统性硬化病患者的指溃疡发生率(M.Vayssairat(1999)J Rheumatol26:2173-2178)。已经证实IP受体激动剂可以减轻具有顽固性雷诺现象的婴儿的指端坏死(Shouval DS等人(2008)Clin ExpRheumatol.26(3Suppl49):S105-7)。已经证实IP受体激动剂可以减少系统性硬化病患者的内皮活化标记物(Rehberger P等人(2009)Acta Derm Venereol.89(3):245-9.)。已经证实IP受体激动剂可以减轻/减少系统性硬化病患者的雷诺发作的严重性、频率和持续时间(Torlay等人(1991)Ann Rheum Dis50,800-804)。已经证实IP受体激动剂可以改善具有系统性硬化病和雷诺现象的患者的门静脉血液动力学(Zardi等人(2006)In Vivo20(3):377-80)。已经证实IP受体激动剂可以抑制肥胖型Zucker大鼠的胰纤维化的进展(Sato等人(2010)Diabetes59(4):1092-100)。
本文公开的IP受体激动剂可以给患有肾、心脏、肺、皮肤、胰脏和肝纤维化的患者提供了有益的抗纤维化作用，所述纤维化可以是特发性的或继发于例如慢性炎症和系统性硬化病，并且不限于上文所述的适应症。
此外，有重要证据表明：IP受体激动剂可以改善急性和慢性肾衰竭中的肾功能。已经证实IP受体激动剂可以恢复内毒素血症相关性急性肾衰竭中的肾功能(Johannes T等人(2009)Crit Care Med.37(4):1423-32)。已经证实IP受体激动剂可以改善肾缺血/再灌注损伤模型中的肾功能(SahsivarMO等人(2009)Shock32(5):498-502)。已经证实IP受体激动剂可以在进行心脏手术的肾功能不全患者中预防造影剂诱导的肾病(Spargias K等人(2009)Circulation3；120(18):1793-9.)。已经证实IP受体激动剂可以改善糖尿病肾病模型中的肾功能、减轻肾脏炎症和硬化改变(Watanabe M等人(2009)Am J Nephrol.2009；30(1):1-11)。
本文公开的IP受体激动剂可以在具有例如急性和慢性肾损伤和继发于染料-造影剂、缺血-再灌注损伤、全身炎症和糖尿病的肾病的患者中有益地改善肾功能，并且不限于上文所述的适应症。
对于前列环素缺乏是发生先兆子痫的原因存在大量证据(Mills JL等人(1999)JAMA282：356-362；Walsh SW(2004)Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids70：223-232)。已经证实施用IP受体激动剂可以降低先兆子痫大鼠模型的血压(Zlatnik MG等人(1999)Am J Obstet Gynecol.180(5):1191-5)。
本文公开的IP受体激动剂可以有益地改善先兆子痫患者的血液动力学。
本文公开的IP受体激动剂可以有益地治疗囊性纤维化。
本文公开的IP受体激动剂可以提供化学预防。化学预防是使用药物、维生素或营养增补剂来降低癌症发生或复发风险的措施。口服伊洛前列素(Ventavis)(前列环素类似物)显示有希望作为肺癌的化学预防剂。Paul Bunn Jr.MD给出了支持IP受体激动剂化学预防的数据，Paul Bunn Jr.MD是美国癌症研究协会(American Association for CancerResearch)第102届年会上肺癌国际研究协会(International Association for theStudy of Lung Cancer)的执行董事，数据显示曾吸烟者的支气管内发育不良得到显著改善。
PGI2和其它IP受体激动剂、包括如第一方面所定义的化合物还可用作共治疗剂与第二种活性剂组合使用，所述的第二种活性剂例如是有机硝酸盐和NO-供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、吗西多明或SIN-1和吸入性NO；抑制环鸟苷酸(cGMP)和/或环腺苷酸(cAMP)的降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5抑制剂，尤其是PDE5抑制剂，例如西地那非、伐地那非和他达拉非；鸟苷酸环化酶的NO-非依赖性但是是血-依赖性的刺激剂，例如特别是WO00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301和WO 03/095451中所述的化合物；鸟苷酸环化酶的NO-和血-非依赖性激活剂，例如特别是WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO02/070510中所述的化合物；抑制人嗜中性弹性酶的化合物，例如西维来司他或DX-890(Reltran)；抑制信号传导级联的化合物，例如酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，特别是伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼和舒尼替尼；影响心脏能量代谢的化合物，例如并优选乙莫克舍、二氯乙酸盐、雷诺嗪或曲美他嗪；抗血栓药，例如并优选自血小板聚集抑制剂、抗凝血药或促纤溶物质；用于降血压的活性物质，例如并优选自钙拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、醛固酮合酶抑制剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、Rho-激酶抑制剂和利尿药；和/或改变脂质代谢的活性物质，例如并优选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂、例如并优选HMG-CoA-还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸收剂、胆汁酸重吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂，特别是治疗PAH或诸如上文提到的那些的疾病和障碍，例如作为这类药物的治疗活性的增强剂或作为减少这类药物的所需剂量或减轻其潜在副作用的手段。
特别地，本发明的实施方案是包含如第一方面所定义的化合物或其可药用盐和第二种物质的药物组合产品，其中第二种物质是PDEV抑制剂或中性内肽酶抑制剂。
如第一方面所定义的化合物或其可药用盐可以与第二种物质在固定药物组合物中混合，或者可以在其它药物物质之前、与之同时或在其之后分别进行施用。
因此，作为另一方面，本发明包括IP受体活性(激活剂)与渗透剂(高张生理盐水、葡聚糖、甘露醇、木糖醇)、ENaC阻滞剂、抗炎剂、支气管扩张剂、抗组胺药、镇咳药、抗生素和/或DNase药物物质的组合，其中IP受体激动剂和其它药物物质可以处于相同或不同的药物组合物中。
适宜的抗生素包括大环内酯抗生素，例如妥布霉素(TOBITM)。
适宜的DNase药物物质包括阿法链道酶(PulmozymeTM)，即重组人脱氧核糖核酸酶I(rhDNase)的高度纯化溶液，其选择性地裂解DNA。阿法链道酶用于治疗囊性纤维化。
IP受体激动剂与抗炎药物的其它有用的组合是与趋化因子受体拮抗剂组合的那些，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特别是CCR-5拮抗剂，例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D；Takeda拮抗剂，例如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基-苯基)-5H-苯并环庚三烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-铵氯化物(TAK-770)；和USP 6,166,037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO04/018425和WO 04/026873中所述的CCR-5拮抗剂。
适宜的抗炎药物包括类固醇，例如皮质类固醇。适宜的类固醇包括布地奈德、倍氯米松(例如丙酸倍氯米松)、布替可特(例如丙酸盐)、CHF5188、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、氟替卡松(例如丙酸盐或糠酸盐)、GSK-685698、GSK-870086、LAS40369、甲泼尼龙、莫米松(例如糠酸盐)、泼尼松龙、罗氟奈德和曲安西龙(例如曲安奈德)。在一些优选的实施方案中，类固醇是长效皮质类固醇，例如布地奈德、环索奈德、氟替卡松或莫米松。
适宜的第二种活性成分包括β2-激动剂。适宜的β2-激动剂包括阿福特罗(例如酒石酸盐)、沙丁胺醇/舒喘灵(例如外消旋物或单一对映异构体如R-对映异构体或其盐、尤其是硫酸盐)、AZD3199、班布特罗、BI-171800、比托特罗(例如甲磺酸盐)、卡莫特罗(carmoterol)、克仑特罗、依坦特罗、非诺特罗(例如外消旋物或单一对映异构体如R-对映异构体或其盐、尤其是氢溴酸盐)、氟丁特罗(flerbuterol)、福莫特罗(例如外消旋物或单一非对映异构体如R,R-非对映异构体或其盐、尤其是富马酸盐或富马酸盐二水合物)、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、茚达特罗(indacaterol)(例如外消旋物或单一对映异构体如R-对映异构体或其盐、尤其是马来酸盐、乙酸盐或昔萘酸盐)、LAS100977、奥西那林、milveterol(例如盐酸盐)、那明特罗、olodaterol(例如外消旋物或单一对映异构体如R-对映异构体或其盐、尤其是盐酸盐)、PF-610355、吡布特罗(例如乙酸盐)、丙卡特罗、瑞普特罗、沙甲胺醇、沙美特罗(例如外消旋物或单一对映异构体如R-对映异构体或其盐、尤其是昔萘酸盐)、特布他林(例如硫酸盐)和维兰特罗(vilanterol)(或其盐、尤其是三氟甲磺酸盐)。在一些优选的实施方案中，β2-激动剂是超长效β2-激动剂，例如茚达特罗(indacaterol)或可能是卡莫特罗(carmoterol)、LAS-100977、milveterol、olodaterol、PF-610355或维兰特罗(vilanterol)。第二种活性成分的优选实施方案是茚达特罗(indacaterol)(即(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮)或其盐。它是具有特别长的作用持续时间(即超过24小时)和短的起效时间(即约10分钟)的β2-肾上腺素受体激动剂。这种化合物通过国际专利申请WO 2000/75114和WO2005/123684中所述的方法制备。它能够形成酸加成盐，特别是可药用酸加成盐。(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的优选的盐是马来酸盐。另一种优选的盐是(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐。另一种优选的盐是(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐。
适宜的支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，例如阿地铵(aclidinium)(例如阿地溴铵)、BEA-2108(例如溴化物)、BEA-2180(例如溴化物)、CHF-5407、达非那新(例如溴化物)、darotropium(例如溴化物)、格隆铵(例如外消旋物或单一对映异构体或其盐、尤其是溴化物)、dexpirronium(例如溴化物)、iGSK-202405、GSK-203423、GSK-573719、GSK-656398、异丙托铵(ipratropium)(例如异丙托溴铵)、LAS35201、LAS186368、奥替铵(otilonium)(例如奥替溴铵)、氧托铵(oxitropium)(例如氧托溴铵)、奥昔布宁、PF-3715455、PF-3635659、哌仑西平、瑞伐托酯(例如氢溴酸盐)、索利那新(例如琥珀酸盐)、SVT-40776、TD-4208、特罗地林、噻托铵(例如噻托溴铵)、托特罗定(例如酒石酸盐)和曲司铵(trospium)(例如曲司氯铵)。在一些优选的实施方案中，毒蕈碱拮抗剂是长效毒蕈碱拮抗剂，例如darotropium bromide、格隆溴铵或噻托溴铵。
适宜的双重抗炎和支气管扩张药包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂如GSK-961081(例如琥珀酸盐)和USP 2004/0167167、WO04/74246和WO 04/74812中公开的那些。
适宜的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定以及JP2004107299、WO 03/099807和WO04/026841中公开的那些。
因此，作为另一方面，本发明包括IP受体激动剂与抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4磷酸化的物质的组合。
因此，作为另一方面，本发明包括IP受体激动剂与作为Rho-激酶抑制剂的第二种物质的组合。
因此，作为另一方面，本发明包括IP受体激动剂与作为色氨酸水解酶1(TPH1)抑制剂的第二种物质的组合。
因此，作为另一方面，本发明包括IP受体激动剂与作为多激酶抑制剂的第二种物质的组合，所述第二种物质例如是甲磺酸伊马替尼(格列卫)。伊马替尼作为多种酪氨酸激酶的特异性抑制剂起作用。它占据TK活性位点，导致活性下降。体内TK酶包括胰岛素受体。伊马替尼对Abelson原癌基因、c-kit和PDGF-R(血小板衍生生长因子受体)的TK结构域具有特异性。
在本发明的一项实施方案中，将本发明的IP受体激动剂与第二种活性剂组合进行给药，所述的第二种活性剂选自磷酸二酯酶V抑制剂、中性内肽酶1抑制剂、THP1抑制剂、多激酶抑制剂、内皮素拮抗剂、利尿剂、醛固酮受体阻滞剂和内皮素受体阻滞剂。
在本发明的一项实施方案中，将本发明的IP受体激动剂与第二种活性剂组合进行给药，所述的第二种活性剂选自磷酸二酯酶V抑制剂、中性内肽酶1抑制剂、THP1抑制剂和多激酶抑制剂，例如PDGFR或c-Kit。
在另一方面，本发明提供了第一方面所定义的化合物或其可药用盐，其用于制备治疗对IP受体激动剂活性有响应的病症、特别是PAH的药物。
本发明的物质可以通过任意适当的途径进行施用，例如通过口服，例如以片剂或胶囊剂的形式；胃肠道外，例如静脉内；通过吸入，例如用于治疗阻塞性气道疾病；鼻内，例如用于治疗变应性鼻炎；局部施用于皮肤；或通过直肠。在另一方面，本发明还提供了药物组合物，其包含任选与可药用稀释剂或载体一起的游离形式或可药用盐形式的第一方面所定义的化合物。组合物可以含有共同治疗剂，例如如上文所述的抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药。可以采用盖仑制剂领域已知的常规稀释剂或赋形剂和技术制备这类组合物。因而，口服剂量形式可以包括片剂和胶囊剂。用于局部施用的制剂可以采取霜剂、软膏剂、凝胶剂或透皮递送系统如贴剂的形式。用于吸入的组合物可以包含气雾剂或其它可雾化制剂或干粉制剂。
当组合物包含气雾剂时，它优选含有例如氢氟烷(HFA)抛射剂，例如HFA134a或HFA227或它们的混合物，并且可以含有一种或多种本领域已知的共溶剂如乙醇(至多20％重量)和/或一种或多种表面活性剂如油酸或三油酸山梨坦和/或一种或多种填充剂如乳糖。当组合物包含干粉制剂时，它优选含有粒径直至10微米的第一方面所定义的化合物或其可药用盐和任选含有具有期望粒度分布的稀释剂或载体如乳糖以及有助于防止产品性能因潮湿而劣化的化合物如硬脂酸镁。当组合物包含雾化配制物时，它优选含有例如溶于或混悬于含有水、共溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂(其可以是表面活性剂)的溶媒中的第一方面所定义的化合物或其可药用盐。
本发明的其它方面包括：
(a)可吸入形式、例如气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入颗粒、例如微粉化形式的第一方面所定义的化合物或其可药用盐；
(b)包含可吸入形式的第一方面所定义的化合物或其可药用盐的可吸入药物；
(c)包含可吸入形式的第一方面所定义的化合物和吸入装置的药物产品；和
(d)含有可吸入形式的第一方面所定义的化合物或其可药用盐的吸入装置。
用于实施本发明的第一方面所定义的化合物或其可药用盐的剂量当然将根据例如待治疗的具体病症、预期作用和施用方式而改变。通常，适于通过吸入施用的日剂量为0.005-10mg的级别，而对于口服施用而言，适宜的日剂量为0.05-100mg的级别。
药物用途和测定
下文中替换地称为“本发明的物质”的化合物及其可药用盐可用作药物。特别地，所述化合物是适宜的IP受体激动剂，可以在如下测定中进行测试。
通过采用PerkinElmer AlphaScreen实验测定在稳定表达IP受体的CHO细胞(CHO-IP)中的cAMP蓄积评价了化合物对IP受体的活性。这项技术在非放射性发光逼近同源测定中测定了cAMP的内源性产生。在链霉抗生物素包被的供体珠、生物素化cAMP和抗-cAMP受体珠之间发生生物反应，使供体珠和受体珠彼此足够接近，从而使得激发时产生荧光信号。在产生内源性cAMP时，生物素化cAMP与细胞衍生的cAMP之间的竞争导致荧光信号减弱。这种信号减弱与产生的cAMP的量成正比，由此能够对用激动剂刺激时产生的cAMP的量进行定量。
在100％DMSO中以100x[最终]制备受试化合物和参比化合物，用Biomek Fx(Beckman Coulter)以1:3进行稀释。然后用测定缓冲液(含有5mm HEPES、0.1％(w/v)BSA的HBSS)进行中间稀释，得到5x[最终]。然后将5μL5x[最终]受试化合物、参比化合物和缓冲液/DMSO对照品转入含有20μL CHO-IP细胞混悬液(15,000个细胞/孔，由冷冻制备)的384-孔白色光学板(OptiPlate)，将板于室温温育1小时。对每一实验建立cAMP标准曲线(浓度范围为10000nM-0.001nM，在测定缓冲液中)，向测定板的最后两栏加入25μL各浓度。通过添加含有(在临加入到测定板之前加入到裂解缓冲液中)20个单位/mL链霉抗生物素包被的供体珠和生物素化cAMP(预温育30分钟)和20个单位/mL抗-cAMP受体珠的裂解缓冲液(dH2O；0.3％(v v-1)Tween-20)终止温育。然后将测定板于室温在暗处温育60分钟，同时轻微振摇，在Envision板读数器(Perkin Elmer)上读取。
在GraphPadPrism(GraphPad Software公司)中，采用cAMP标准曲线将参比化合物、受试化合物和对照品的原始数据转化成cAMP浓度。采用4-参数逻辑方程测定了激动剂曲线的EC50和最大值。采用曲前列尼浓度-响应曲线的顶值测定所有受试化合物的％最大响应值。
下文实施例的化合物在上述数据测定中的EC50值通常低于5μM。表1提供了代表性化合物及其EC50值的列表。
表1.
实施例 EC50(μM)
1 0.0017
1.1 0.0575
1.2 0.0018
1.3 0.283
1.4 0.0183
1.5 0.0069
2.1 0.0071
2.2 0.0174
3 0.325
4.1 0.415
4.2 0.0797
5 0.0007
6 0.0018
7 0.32
8 1.25
9 0.0003
10 0.0005
10.1 0.0024
10.2 0.0056
10.3 0.0068
10.4 0.0606
10.5 0.0044
10.6 0.0061
10.7 0.0371
10.8 0.0025
11 0.0016
12 0.66
13 0.0024
14 0.0042
15 0.0036
16 0.0030
17 0.0005
最终化合物的制备
通用条件：
使用电喷雾电离在LCMS系统上运行质谱法。它们是Agilent1100HPLC/MicromassPlatform质谱仪联合或Waters Acquity UPLC与SQD质谱仪。[M+H]+指单同位素分子量。
采用ICON-NMR在开放通道Bruker AVANCE400NMR光谱仪上运行NMR光谱。在298K处测定光谱，使用溶剂峰进行参比。
如下实施例意欲用于解释说明本发明，但不构成对本发明的限定。温度以摄氏度给出。若无另外提及，则所有蒸发都在减压下、优选在约15mmHg-100mmHg(＝20-133mbar)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法如微量分析和光谱特征如MS、IR、NMR证实。所用缩写是本领域的常规缩写。若未进行定义，则术语具有其通常接受的含义。
缩写：
AcOH 乙酸
br 宽峰
BuOH 丁醇
conc. 浓
d 双重峰
DCM 二氯甲烷
DCE 1,2-二氯乙烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟
磷酸盐
HPLC 高压液相色谱法
KOtBu 叔丁醇钾
LCMS 液相色谱法和质谱法联用
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
MS 质谱法
m 多重峰
min 分钟
ml 毫升
m/z 质荷比
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
PdCl2(dppf)-CH2Cl2-adduct [1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
二氯甲烷加合物
Pd(PPh3)2Cl2 二(三苯基膦)钯(II)二氯化物
ppm 百万分之一
PS 聚合物支持的
Rt 保留时间
RT 室温
s 单峰
sat. 饱和的
SCX-2 强阳离子交换(如来自Biotage的SCX-2柱)
t 三重峰
tBuOH 叔丁醇
TBME 甲基-叔丁基醚
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
参考随后的实施例，使用本文所述的方法或本领域已知的其它方法合成了优选实施方案的化合物。各种原料、中间体和优选实施方案的化合物可以酌情使用常规技术如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法进行分离和纯化。除非另有说明，否则所有原料获自商业供应商且未经进一步纯化进行使用。可以由化合物通过已知的成盐方法制备盐。
可以理解，优选实施方案的有机化合物可以展示出互变异构现象。因为本说明书范围内的化学结构仅可以代表可能的互变异构形式之一，所以可以理解，优选实施方案包括所绘制结构的任意互变异构形式。
若无另外指示，则分析型LCMS条件如下：
方法：2minLC_v003
柱：Waters BEH C1850x2.1mm,1.7μm
柱温：50℃
洗脱液：A：H2O，B：乙腈，均含0.1％TFA
流速：0.8ml/min
梯度：0.20min5％B；1.30min5％-95％B；0.25min95％B
2minLowpH
柱：Waters Acquity CSH1.7μm,2.1x50mm
温度：50℃
流动相：A：水+0.1％甲酸B：乙腈+0.1％甲酸
流速：1.0mL/min
梯度：0.0min5％B,0.2-1.3min5-98％B,1.3-1.55min98％B,1.55-1.6min98-5％B
2minLowpHv01
柱：Waters Acquity CSH1.7μm,2.1x50mm
温度：50℃
流动相：A：水+0.1％甲酸B：乙腈+0.1％甲酸
流速：1.0mL/min
梯度：0.0min5％B,0.2-1.55min5-98％B,1.55-1.75min98％B,1.75-1.8min98-5％B
2minLowpH50v01
柱：Waters Acquity CSH1.7μm,2.1x50mm
温度：50℃
流动相：A：水+0.1％甲酸B：乙腈+0.1％甲酸
流速：1.0mL/min
梯度：0.0min50％B,0.2-1.55min50-98％B,1.55-1.75min98％B,1.75-1.8min98-50％B
10minLowpH
柱：Waters Acquity CSH1.7μm,2.1x100mm
温度：50℃
流动相：A：水+0.1％甲酸B：乙腈+0.1％甲酸
流速：0.7mL/min
梯度：0.0min2％B,0.5-8.0min2-98％B,8.0-9.0min98％B,9.0-9.1min98-2％B
本发明的实施例化合物包括：
最终化合物的制备
实施例1:
7-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
步骤1:6-氯-5-碘吡嗪-2-胺
将6-氯吡嗪-2-胺(10.0g,77mmol)在DMSO(100ml)中的溶液用1-碘吡咯烷-2,5-二酮(20.84g,93mmol)处理。将反应混合物在RT下搅拌2天，并随后加入水(800ml)中。用饱和NaHCO3溶液将pH调整至pH8-9，并将所得混悬液过滤，用水洗涤(x3)，并真空干燥，得到标题化合物，为橙色固体；
LC-MS Rt＝0.83分钟；[MeCN+H]+296.0，方法2minLowpH。
步骤2:5,6-二-对甲苯基吡嗪-2-胺
将6-氯-5-碘吡嗪-2-胺(步骤1)(13.74g,53.8mmol)在二噁烷(300ml)中的溶液用N2脱气，并用对甲苯基硼酸(17.55g,129mmol)、K2CO3(22.30g,161mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.39g,5.38mmol)处理。将该橙色混悬液在110℃搅拌2天。冷却至室温后，将该反应混合物减压浓缩。将该粗的混合物吸附在硅胶上，并经色谱用0-60％的EtOAc在异己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体；
LC-MS Rt＝1.09分钟；[M+H]+277.3，方法2minLowpH。
步骤3:3-溴-5,6-二-对甲苯基吡嗪-2-胺
将5,6-二-对甲苯基吡嗪-2-胺(步骤2)(4.94g,17.94mmol)在DMSO(40ml)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(3.19g,17.94mmol)处理。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，得到浅褐色混悬液。将该混悬液用水(700ml)稀释，并用饱和NaHCO3溶液将pH调至pH8-9。将该混悬液过滤，用水洗涤(x3)，并真空干燥，得到标题化合物，为浅褐色固体；
LC-MS Rt＝1.39分钟；[M+H]+356.3，方法2minLowpH。
步骤4:3-(环丙基乙炔基)-5,6-二-对甲苯基吡嗪-2-胺
将3-溴-5,6-二-对甲苯基吡嗪-2-胺(步骤3)(440mg,1.24mmol)在二噁烷(5ml)中的溶液用N2脱气，并用三乙胺(1.558ml,11.18mmol)、乙炔基环丙烷(0.210ml,2.484mmol)、碘化亚铜(I)(71.0mg,0.373mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(101mg,0.124mmol)处理。在室温下搅拌16小时后，将该反应混合物减压浓缩，并用DCM(10ml)干装到硅胶上。将粗产物经硅胶色谱用0-20％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体；
LC-MS Rt＝1.28分钟；[M+H]+340.5，方法2minLowpH。
步骤5:6-环丙基-2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
将3-(环丙基乙炔基)-5,6-二-对甲苯基吡嗪-2-胺(步骤4)(279mg,0.822mmol)在叔丁醇(10ml)中的溶液用叔丁醇钾(184mg,1.644mmol)处理，并回流加热6小时。将该混合物用水稀释，并用DCM萃取(x3)。将合并的有机萃取物减压浓缩，并将粗产物经硅胶色谱用0-20％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体；
LC-MS Rt＝1.20分钟；[M+H]+340.5，方法2minLowpH。
步骤6:7-(6-环丙基-2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
将用N2脱气的6-环丙基-2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(步骤5)(189mg,0.557mmol)在无水DMF(3ml)中的溶液用NaH(60％在矿物油中的溶液)(24.50mg,0.612mmol)处理。在RT下搅拌30分钟后，加入7-溴庚酸乙酯(0.119ml,0.612mmol)，并继续搅拌2小时。将该混合物用水(50ml)稀释，并用2M HCl将pH调至pH1。将所得混合物用DCM(x3)萃取，并将合并的有机萃取物减压浓缩。将粗产物经硅胶色谱用0-10％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色油状物；
Rt1.47分钟MS m/z496.5[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ7.27–7.19(4H,m),7.12–7.06(4H,m),6.31(1H,s),4.39(2H,t),4.02(2H,m),2.30(3H,s),2.30(3H,s),2.21(3H,m),1.84(2H,m),1.49(2H,m),1.38–1.27(4H,br m),1.17–1.09(5H,br m),0.91-0.85(2H,m)。
步骤7:7-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
将7-(6-环丙基-2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(步骤6)(230mg,0.464mmol)在EtOH(4ml)中的溶液用2M NaOH(0.696ml,1.392mmol)处理，并在室温下搅拌16小时。将该反应混合物加入水(50ml)中，并通过加入2M HCl将pH调至pH1。将所得混悬液过滤，用水洗涤(x3)，并真空干燥。将所得残余物溶于EtOH(最少量)中，并加入过量的水。随后将所得水溶液用DCM萃取(x3)，并减压除去有机溶剂。将所得残余物随后溶于乙醚中，超声处理并减压除去溶剂。再加入乙醚，超声处理并减压除去溶剂。将所得残余物溶于EtOAc(最少量)中，并加入过量的异己烷。将所得混悬液过滤，滤饼用异己烷洗涤(x4)，并干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体。
LC-MS Rt＝1.32分钟；[M+H]+468.6，方法2minLowpH。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(1H,br s),7.27–7.19(4H,m),7.14–7.06(4H,m),6.32(1H,s),4.40(2H,t),2.30(3H,s),2.30(3H,s),2.20(1H,m),2.16(2H,t),1.85(2H,m),1.48(2H,m),1.38–1.29(4H,br m),1.14(2H,m),0.89(2H,m)
下表列出的实施例(表1)中的化合物是通过与实施例1类似的方法制备，其中用合适的市场可获得的炔类代替乙炔基环丙烷(步骤4)。所述酸是按照与实施例1中步骤1-7类似的方法制备，且所述酯类是按照与步骤1-6类似的方法制备。
表1
实施例1.4:
7-(2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙酯
标题化合物是从2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(中间体A)开始，按照与7-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(实施例1步骤6)类似的方法制备；
LC-MS Rt＝1.44分钟；[M+H]+456.4，方法2minLC_v003。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ7.99(1H,m),7.26(4H,m),7.12(4H,m),6.69(1H,d),4.29(2H,t),4.01(2H,q),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.22(2H,t),1.85(2H,br m),1.49(2H,br m),1.36-1.22(4H,br m),1.15(3H,t)。
实施例1.5
7-(2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸
标题化合物是从7-(2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙酯(中间体B)开始，按照与7-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸(实施例1步骤7)类似的方法制备；
LC-MS Rt＝1.28分钟；[M+H]+429.4，方法2minLC_v003。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ11.97(1H,br s),7.99(1H,d),7.30–7.22(4H,m),7.15–7.08(4H,m),6.69(1H,d),4.30(2H,t),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.16(2H,t),1.86(2H,m),1.47(2H,m),1.36–1.22(4H,br m)
实施例2.1:
7-(7-甲酰基-2,3二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
标题化合物是从7-(7-甲酰基-2,3二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(中间体C)开始，按照与7-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸(实施例1步骤7)类似的方法制备；
LC-MS Rt＝1.22分钟；[M+H]+456.5，方法2minLowpH。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(1H,s),10.12(1H,s),8.84(1H,s),7.32-7.27(4H,m),7.17-7.13(4H,m),4.39(2H,t),2.32(3H,s),2.31(3H,s),2.17(2H,t),1.92(2H,m),1.48(2H,m),1.40-1.23(4H,br m)
实施例2.2:
7-(7-(羟基甲基)-2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
将7-(7-甲酰基-2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸(实施例2.1)(42mg,0.092mmol)在EtOH(1ml)中的溶液用N2脱气，并用硼氢化钠(5.23mg,0.138mmol)处理。在RT下搅拌16小时，将该混合物加入水(30ml)中，并用2M HCl将pH调至pH1。将水部分用DCM萃取(x3)，并将合并的萃取物减压浓缩。将粗产物用EtOAc/异己烷研磨，得到标题化合物，为橙色固体；
LC-MS Rt＝1.18分钟；[M+H]+458.6，方法2minLowpH。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(1H,br s),7.89(1H,s),7.29-7.21(4H,br m),7.15-7.09(4H,m),4.97(1H,br m),4.73(2H,m),4.27(2H,m),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.14(2H,m),1.84(2H,m),1.47(2H,m),1.37-1.22(4H,br m)
实施例3:
7-(7-(羟基甲基)-2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
将用N2脱气的7-(7-甲酰基-2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(中间体C)(47mg,0.097mmol)在EtOH(2ml)中的溶液用硼氢化钠(5.52mg,0.146mmol)处理。在RT下搅拌3小时后，将该混合物用水(30ml)稀释，并用2M HCl将pH调至pH1。将水部分用DCM萃取(x3)，并将合并的萃取物减压浓缩。将粗产物经硅胶色谱用0-40％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为橙色油状物；
LC-MS Rt＝1.32分钟；[M+H]+486.6，方法2minLowpH。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(1H,s),7.29-7.23(4H,m),7.14-7.09(4H,m),4.95(1H,t),4.72(2H,d),4.27(2H,t),4.02(2H,m),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.23(2H,t),1.84(2H,m),1.49(2H,m),1.37-1.22(4H,brm),1.51(3H,t)。
实施例4.1:
7-(7-((异丙基氨基)甲基)-2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
将7-(7-甲酰基-2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(中间体C)(50mg,0.103mmol)在DCE(1ml)中的溶液用异丙胺(0.027ml,0.310mmol)处理，并在RT下搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(65.7mg,0.310mmol)，并在RT下继续搅拌16小时。将该混合物用DCM(30ml)萃取，并将该有机萃取物用水洗涤(x2)，减压浓缩，得到标题化合物，为橙色油状物；
LC-MS Rt＝1.06分钟；[M+H]+527.7，方法2minLowpH。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(1H,br m),8.12(1H,s),7.30-7.25(4H,m),7.16-7.11(4H,m),4.35-4.28(4H,m),4.02(2H,m),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.26-2.20(3H,m),1.86(2H,m),1.49(2H,m),1.36-1.23(10H,br m),1.15(3H,t)。
实施例4.2:
7-(7-((异丙基氨基)甲基)-2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
将7-(7-((异丙基氨基)甲基)-2,3-二对甲苯基二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(实施例4.1)(53mg,0.101mmol)在EtOH(1ml)中的溶液用2M NaOH(0.151ml,0.302mmol)处理，并在RT下搅拌16小时。减压除去溶剂，并将粗产物溶于水中，用2M HCl将pH调至pH1。将该混合物用DCM萃取(x3)，并将合并的有机萃取物减压浓缩，得到橙色固体。将该固体悬浮于乙醚中，超声处理并随后过滤，用乙醚冲洗滤饼(x3)。将所得固体在大气中干燥，得到标题化合物，为橙色固体。
LC-MS Rt＝0.95分钟；[M+H]+499.7，方法2minLowpH。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(1H,br s),8.77(1H,br m),8.16(1H,s),7.31-7.26(4H,m),7.17-7.12(4H,m),4.39-4.31(4H,m),3.39(1H,m),2.32(3H,s),2.32(3H,s),2.17(2H,t),1.87(2H,m),1.47(2H,m),1.37-1.25(10H,br m)
实施例5:
7-(6-甲氧基-2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸
步骤1:7-(7-溴-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
将7-(2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙酯(中间体B)(135mg,0.296mmol)在DCM(5ml)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(52.7mg,0.296mmol)处理，并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物用DCM(50ml)稀释，并用水(x2)、盐水(x1)洗涤，减压除去有机溶剂。将粗产物经硅胶色谱用0-10％EtOAc在异己烷中的溶液梯度洗脱纯化，得到标题化合物，为橙色油状物；
LC-MS Rt＝1.62分钟；[M+H]+536.4，方法2minLowpH。
步骤2:7-(6-甲氧基-2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸
将包含7-(7-溴-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(步骤1)(50mg,0.094mmol)在无水MeOH(1ml)中的混合物用N2脱气，并用钠(10.75mg,0.468mmol)处理。在室温下搅拌30分钟后，将该混合物用微波辐射加热至120℃持续1小时。将该混合物用水(20ml)稀释，并用2MHCl将pH调至pH1。将该水溶液用DCM萃取(x3)，并将合并的有机萃取物减压浓缩。将粗产物经硅胶色谱用0-100％EtOAc在异己烷中的溶液、随后用10％MeOH在EtOAc中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为橙色固体；
LC-MS Rt＝1.29分钟；[M+H]+458.4，方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(1H,br s),7.22(4H,m),7.09(4H,m),5.95(1H,s),4.12(2H,m),4.10(3H,s),2.29(3H,s),2.29(3H,s),2.15(2H,t),1.75(2H,br m),1.46(2H,br m),1.35-1.23(4H,br m)
实施例6:
7-(2,3-二-对甲苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
在氮气中将7-(2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙酯(中间体B)(35mg,0.077mmol)在无水EtOH(1ml)中的溶液在RT下用甲酸铵(24.22mg,0.384mmol)处理，随后用Pd/碳(8.18mg,7.68μmol)处理。将所得黑色混悬液回流加热16小时、过夜。将反应混合物冷却至RT，并随后装入(滤材)柱中。将该柱子用1:1MeOH/DCM洗脱，并将滤液减压浓缩。将所得残余物溶于DCM(50ml)，用水洗涤(x2)，并减压除去有机溶剂。经硅胶色谱用0-30％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物；
LC-MS Rt1.36分钟MS m/z458.4[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15(2H,d),7.1-7.05(4H,m),7.0(2H,d),4.05(2H,m),3.65(2H,m),3.35(2H,m),3.1(2H,m),2.3(3H,s),2.25(3H,s),1.6(2H,m),1.5(2H,m),1.35-1.2(6H,m),1.15(3H,t)。
实施例7:
5-(2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)-戊酸
步骤1:7-(3-氨基-5,6-二-对甲苯基吡嗪-2-基)庚-6-炔酸
将用N2脱气的3-溴-5,6-二-对甲苯基吡嗪-2-胺(实施例1,步骤3)(200mg,0.565mmol)在无水二噁烷(10ml)中的溶液用三乙胺(0.708ml,5.08mmol)、庚-6-炔酸(0.179ml,1.129mmol)、碘化亚铜(I)(32.3mg,0.169mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(46.1mg,0.056mmol)处理。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物用DCM(10ml)稀释，并干装到硅胶上。经硅胶色谱用0-100％EtOAc在异己烷中的溶液、随后用20％MeOH在EtOAc中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物；
LC-MS:Rt1.25分钟MS m/z401.3[M+H]+；方法2minLC_v003
步骤2:5-(2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊酸
将7-(3-氨基-5,6-二-对甲苯基吡嗪-2-基)庚-6-炔酸(步骤1)(137mg,0.343mmol)在叔丁醇(3ml)中的溶液用叔丁醇钾(154mg,1.372mmol)处理，并回流搅拌3小时。将该混合物加入水(50ml)中，并用DCM萃取(x3)。将有机溶剂减压除去，并将该粗物质溶于EtOH(最少量)中，加入过量的水。将所得混悬液超声处理并过滤，用水(x3)冲洗滤饼。将粗产物经硅胶色谱用0-1％MeOH在DCM中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物；
LC-MS Rt1.10分钟MS m/z400.2[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ12.03(1H,br s),11.92(1H,br s),7.23(4H,m),7.10(4H,m),6.41(1H,m),2.84(2H,t),2.30(3H,s),2.30(3H,s),2.28(2H,m),1.77(2H,br m),1.59(2H,br m)
实施例8:
2-(5-(2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊酰氨基)乙酸
步骤1:2-(5-(2,3-二对甲苯基二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊酰氨基)乙酸甲酯
将5-(2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊酸(实施例7)(25mg,0.063mmol)在DMF(1ml)中的溶液用DIPEA(0.055ml,0.313mmol)和HATU(57.1mg,0.150mmol)处理。在RT下搅拌15分钟，将该混合物用甘氨酸甲基酯盐酸化物(9.43mg,0.075mmol)处理，并在RT下搅拌2小时。将所得混合物用水稀释，将所得混悬液超声处理，并过滤，用水(x3)冲洗滤饼。将粗产物经硅胶色谱用0-50％EtOAc在异己烷中的溶液，随后用10％MeOH在EtOAc中的溶液，得到标题化合物；
LC-MS Rt1.10分钟MS m/z471[M+H]+；方法2minLC_v003
步骤2:2-(5-(2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊酰氨基)乙酸
将2-(5-(2,3-二对甲苯基二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊酰氨基)乙酸甲酯(步骤1)(17mg,0.036mmol)在THF(1ml)和水(0.5ml)中的溶液用LiOH单水合物(8.12mg,0.108mmol)处理。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物用水(20ml)处理，并用2MHCl将pH调至pH2。将水部分用DCM萃取(x3)，并将合并的有机萃取物减压浓缩。经反相(C18)色谱用0-30％MeCN的水溶液(0.1％TFA)洗脱纯化，得到标题化合物；
LC-MS Rt1.05分钟MS m/z457.4[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ12.51(1H,br s),11.92(1H,s),8.16(1H,m),7.24(4H,m),7.1(4H,m),6.41(1H,m),3.73(2H,d),2.84(2H,t),2.30(3H,s),2.30(3H,s),2.20(2H,t),1.76(2H,br m),1.59(2H,br m)。
实施例9
7-(6-甲基-2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
步骤1:3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-胺
将用水浴冷却的6-氯吡嗪-2-胺(100g,772mmol)在MeOH(2000ml)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(151.2g,170mmol)分批历经30分钟进行处理，保持反应温度在15-20℃之间。搅拌1.5小时后，将该混合物小心倒入搅拌过的冰冷却的水的容器(4升)中。将所得混悬液在冰浴中搅拌2小时，经过滤收集，用水(800ml)冲洗滤饼，并在真空炉中干燥，得到标题化合物；
LC-MS Rt0.99分钟；方法2minLowpH
步骤2:5-溴-6-氯-3-(3-(三甲基硅烷基)丙-1-炔基)吡嗪-2-胺
将3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-胺(步骤1)(400mg,1.392mmol)在无水THF(10ml)中的溶液用氮气脱气，并用三甲基(丙-2-炔基)硅烷(0.218ml,1.462mmol)、TEA(0.582ml,4.18mmol)、CuI(26.5mg,0.139mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(98mg,0.139mmol)处理。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用水(100ml)和盐水稀释，并用DCM萃取(x3)。将合并的有机萃取物减压浓缩。将粗产物经硅胶色谱用0-20％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物；
LC-MS Rt＝1.25分钟；[M+H]+318/320方法2minLowpH。
步骤3:2-溴-3-氯-6-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
在RT下将5-溴-6-氯-3-(3-(三甲基硅烷基)丙-1-炔基)吡嗪-2-胺(步骤2)(280mg,0.879mmol)在叔丁醇(4ml)中的溶液用KOtBu(217mg,1.933mmol)处理，并在60℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用2M HCl将pH调至pH1。将水相用DCM萃取(x3)，并减压除去有机溶剂，得到标题化合物:
LC-MS Rt＝0.97分钟；[M+H]+246/248:方法2minLowpH。
步骤4:6-甲基-2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
将2-溴-3-氯-6-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(步骤3)(183mg,0.742mmol)在二噁烷(5ml)中的溶液用N2脱气，并用对甲苯基硼酸(242mg,1.782mmol)、K2CO3(308mg,2.227mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(60.6mg,0.074mmol)处理。将反应混合物回流加热3小时。冷却至RT后，加入其它部分的对甲苯基硼酸(242mg,1.782mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(60.6mg,0.074mmol)，并继续回流加热2小时。冷却至RT后，将该混合物用水(50ml)稀释。将所得混悬液超声处理并过滤，用水(x3)冲洗滤饼。将粗产物经硅胶色谱用0-30％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物；
LC-MS Rt＝1.15分钟；[M+H]+314/315方法2minLowpH。
步骤5：7-(6-甲基-2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
标题化合物是从6-甲基-2,3-二对甲苯基二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(实施例9；步骤4)按照与7-(6-环丙基-2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸(实施例1步骤6和步骤7)类似的方法制备；
LC-MS:Rt1.28分钟MS m/z442.7/443.4[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.94(1H,br s),7.28-7.21(4H,m),7.13-7.07(4H,m),6.47(1H,s),4.25(2H,t),2.57(3H,s),2.30(3H,s),2.30(3H,s),2.15(2H,t),1.76(2H,m),1.46(2H,m),1.36-1.25(4H,br m)。
实施例10:
7-(6-环丙基-2,3-二苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸
步骤1:7-(6-环丙基-2,3-二苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙酯
将用N2脱气的包含7-(2-溴-3-氯-6-环丙基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙酯(中间体D)(400mg,0.933mmol)的在1,4-二噁烷(8ml)中的混合物用苯基硼酸(120mg,0.980mmol)、碳酸钾(284mg,2.052mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(76mg,0.093mmol)处理。将反应混合物在60℃搅拌12小时。冷却至RT并用N2脱气后，加入苯基硼酸(171mg,1.399mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(76mg,0.093mmol)，并在110℃继续搅拌24小时。将该混合物用冰冷却的水处理，并将水相用乙醚萃取。将有机部分干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。将粗产物经硅胶用5％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物:
HPLC Rt5.74分钟:MS m/z428.1。
步骤2：7-(6-环丙基-2,3-二苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸
将7-(6-环丙基-2,3-二苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙酯(步骤1)(250mg,0.535mmol)在THF(6ml)和水(2ml)中的溶液用LiOH单水合物(45mg,1.069mmol)处理，并在室温下搅拌12小时，随后在60℃加热10小时。将该混合物减压浓缩。将残余物溶于水中，并用乙醚(x1)洗涤。将水相用柠檬酸酸化，并用EtOAc萃取。将该有机溶剂干燥(Na2SO4)，并减压除去溶剂。将产物经硅胶色谱用1％MeOH在DCM中的溶液洗脱纯化，随后进一步使用制备型HPLC按照以下条件进行纯化，得到标题化合物；
柱:ZORBAX-150*21.2MM
流动相：A：10mmol乙酸铵水溶液；B：1:1MeOH:乙腈
流速:30ml/min
LCMS:Rt1.27分钟MS m/z440.0[M+H]+:方法2minLowpH
下表列出的实施例(表2)中的化合物是通过与实施例10类似的方法制备，其中用合适的市场可获得的硼酸类代替苯基硼酸(步骤1和2)。
表2
实施例11:
7-(6-(2-羟基乙基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
步骤1:4-(3-氨基-5,6-二对甲苯基吡嗪-2-基)丁-3-炔-1-醇
标题化合物是按照与7-(3-氨基-5,6-二-对甲苯基吡嗪-2-基)庚-6-炔酸(实施例7步骤1)类似的方法制备，用丁-3-炔-1-醇代替庚-6-炔酸；
LCMS:Rt1.11分钟MS m/z344[M+H]+方法2minLowpH
步骤2:2-(2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)乙醇
标题化合物是从4-(3-氨基-5,6-二对甲苯基吡嗪-2-基)丁-3-炔-1-醇(步骤1)开始，按照与5-(2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊酸(实施例7,步骤2)类似的方法制备；
LCMS:Rt1.04分钟MS m/z344[M+H]+:方法2minLowpH
步骤3:乙酸2-(2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)乙基酯
在RT下将2-(2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)乙醇(步骤2)(73mg,0.213mmol)在无水THF(2ml)中的溶液用DIPEA(0.082ml,0.468mmol)和乙酰氯(0.018ml,0.255mmol)处理。在RT下搅拌16小时后，将该混合物加入水(30ml)中，并用DCM(x3)萃取。将合并的有机萃取物经过相分离柱，并减压浓缩。将粗产物经硅胶色谱用0-40％EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到标题化合物乙酸2-(2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)乙基酯；
LCMS:Rt1.15分钟MS m/z386.6[M+H]+方法2minLowpH
还分离得到乙酸2-(5-乙酰基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)乙基酯，作为副产物。
步骤4:7-(6-(2-乙酰氧基乙基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
在RT下将乙酸2-(2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)乙基酯(步骤3)(12mg,0.031mmol)溶于无水DMF(1ml)中，并用K2CO3(12.91mg,0.093mmol)和7-溴庚酸乙酯(0.012ml,0.062mmol)处理。将所得褐色混悬液在RT下搅拌16小时。随后将该混合物在60℃加热5小时，并在冷却至RT后搅拌过夜。将该混合物加入水(30ml)中，并用DCM萃取(x3)。将合并的有机萃取物经过相分离柱，并减压浓缩，得到标题化合物；
LCMS:Rt1.40分钟MS m/z542.7[M+H]+；方法2minLowpH
步骤5:7-(6-(2-羟基乙基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
在RT下将7-(6-(2-乙酰氧基乙基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(步骤4)(17mg,0.031mmol)在EtOH(1ml)中的溶液用2M NaOH(0.047ml,0.094mmol)处理，并在RT下搅拌4小时。加入另外的2M NaOH(0.047ml,0.094mmol)，并将该混合物在RT下搅拌16小时过夜。加入另外的2M NaOH(0.047ml,0.094mmol)，并将该橙色RM在RT下搅拌过夜。将所得混合物加入水(30ml)中，并通过加入2M HCl将pH调至pH1。将水相用DCM(x4)萃取，并将合并的萃取物经过相分离柱，减压浓缩，得到橙色油状物。将该油状物溶于EtOAc，并加入过量的异己烷。将所得混悬液超声处理，并经过滤除去。将滤液减压浓缩，并将粗产物溶于DCM(最少量)中，装载到Si20mm x20mm制备型TLC板上。使用10％MeOH在DCM中的溶液(200ml)溶剂系统，将该TLC板洗脱，并将板上Si的合适条带从板上刮下。将该Si悬浮于10％MeOH/DCM中，并超声处理。将该混悬液过滤，用10％MeOH/DCM冲洗固体。将滤液减压浓缩，得到标题化合物；
LCMS:Rt1.16分钟MS m/z472.1/473.4[M+H]+方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ11.96(1H,br s),7.28-7.20(4H,br m),7.14-7.08(4H,br m),6.52(1H,s),4.91(1H,br m),4.29(2H,m),3.83(2H,m),3.05(2H,m),2.30(3H,s),2.30(3H,s),2.16(2H,m),1.81-1.73(2H,brm),1.52-1.43(2H,br m),1.37-1.27(4H,br m)
实施例12:
5-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)戊酸
标题化合物是按照与实施例1类似的方法制备，用5-溴戊酸乙酯代替7-溴庚酸乙酯(步骤6)；
LCMS:Rt1.42分钟MS m/z441.5[M+H]+；方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ12.01(1H,br s),7.28-7.19(4H,br m),7.13-7.07(4H,br m),6.32(1H,s),4.41(2H,m),2.34-2.27(2H,br m),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.23-2.16(1H,br m),1.92-1.83(2H,br m),1.58-1.49(2H,br m),1.16-1.10(2H,br m),0.91-0.87(2H,br m)
实施例13:
6-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)己酸
将标题化合物按照与实施例1类似的方法制备，用6-溴己酸乙酯代替7-溴庚酸乙酯(步骤6)；
LCMS:Rt1.43分钟MS m/z454.2/455.5[M+H]+:方法2minLowpHv01。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ11.98(1H,br s),7.28-7.19(4H,br m),7.13-7.07(4H,br m),6.32(1H,s),4.40(2H,m),2.30(3H,s),2.30(3H,s),2.23-2.17(3H,br m),1.90-1.82(2H,br m),1.62-1.54(2H,br m),1.38-1.29(2H,br m),1.16-1.11(2H,br m),0.91-0.87(2H,br m)。
实施例14:
7-(7-(甲氧基甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
在氮气中将7-(7-(羟基甲基)-2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(实施例3)(50mg,0.103mmol)在无水DMF(1ml)中的溶液用NaH(60％在矿物油中的溶液)(4.53mg,0.113mmol)处理，并将所得混合物在RT下搅拌15分钟。加入碘甲烷(7.08μl,0.113mmol)，并在RT下继续搅拌过夜。将该混合物加入水(30ml)中，并通过加入2M HCl将pH调至pH1。将水相用DCM(x3)萃取，并将合并的有机部分经过相分离柱，并减压浓缩。将粗产物经硅胶色谱用0-50％EtOAc/异己烷洗脱纯化。进一步的纯化是通过将该产物溶于DCM(最少量)中，并装载在20cm x20cm制备型TLC板上。将该板用67％EtOAc在异己烷中的溶液(300ml)溶剂系统洗脱，并将硅胶的合适条带从板上刮下。将该Si悬浮于10％MeOH/DCM中，并超声处理。将混悬液过滤，用10％MeOH/DCM冲洗该固体。将滤液减压浓缩，得到标题化合物；
LCMS:Rt1.43分钟MS m/z473.8[M+H]+:方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ12.03(1H,br s),8.01(1H,s),7.29-7.22(4H,br m),7.14-7.10(4H,br m),4.62(2H,s),4.28(2H,m),3.31(3H,s),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.14(2H,m),1.88-1.82(2H,br m),1.49(2H,br m),1.36-1.21(4H,br m)
实施例15:
7-(6-氧代-2,3-二对甲苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
步骤1:7-(7,7-二溴-6-氧代-2,3-二对甲苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
将7-(2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸(实施例1.5)(90mg,0.211mmol)在叔丁醇(3ml)和水(0.5ml)中的溶液用NBS(112mg,0.632mmol)处理，并将所得褐色混合物在RT下搅拌18小时。将该混合物用水(50ml)稀释，并用2M HCl将pH调至pH1。将水相用DCM(x3)萃取，将有机相经过相分离柱。将有机溶剂减压除去，得到标题化合物，为单溴代和未溴代的化合物的混合物；
LCMS:Rt1.54分钟MS m/z602.1[M+H]+；方法2minLowpHv01
步骤2:7-(6-氧代-2,3-二对甲苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
在氮气中将7-(7,7-二溴-6-氧代-2,3-二对甲苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸(步骤1中的混合物)(127mg,0.211mmol)在无水THF(5ml)中的溶液用10％Pd(C)(22.48mg,0.021mmol)处理，并将该混合物在RT下在氢气中搅拌16小时。将所得混合物经过滤，并用DCM洗涤。将滤液减压浓缩，并经硅胶色谱用0-100％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱纯化。进一步纯化是通过将该产物溶于DCM(最少量)中，并装入20cm x20cm制备型TLC板上来完成。将该板使用75％EtOAc在异己烷中的溶液(300ml)的溶剂系统洗脱，并将合适的Si条带从板上刮下。将该硅胶悬浮于10％MeOH/DCM中，超声处理。将该混悬液过滤，用10％MeOH/DCM清洗。将滤液减压浓缩，得到标题化合物；
LCMS:Rt1.34分钟MS m/z444.5[M+H]+方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ11.96(1H,br s),7.25(2H,m),7.20(2H,m),7.16-7.09(4H,br m),3.83(2H,m),3.74(2H,m),2.30(3H,s),2.29(3H,s),2.18(2H,m),1.73-1.64(2H,br m),1.52-1.44(2H,br m),1.36-1.28(4H,br m)
实施例16:
7-(2,3-二对甲苯基-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
步骤1:5,6-二对甲苯基-3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)吡嗪-2-胺
将鼓入氮气的3-溴-5,6-二-对甲苯基吡嗪-2-胺(实施例1,步骤3)(200mg,0.565mmol)在二噁烷(4ml)中的溶液用三丁基(3,3,3-三氟丙-1-炔基)锡烷(238mg,0.621mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(46.1mg,0.056mmol)处理。将所得混合物在140℃使用微波辐射加热1小时。冷却至RT后，将该混合物减压浓缩。将粗的残余物溶于DCM中，并装入25g硅胶柱上。经硅胶色谱用0-5％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物；
LCMS:Rt1.51分钟MS m/z368.5[M+H]+；方法2minLowpHv01
步骤2:2,3-二对甲苯基-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
标题化合物是从5,6-二对甲苯基-3-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)吡嗪-2-胺(步骤1)开始，按照与实施例1步骤5类似的方法制备；
LCMS:Rt1.45分钟MS m/z368.3[M+H]+方法2minLowpHv01
步骤3:7-(2,3-二对甲苯基-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
标题化合物是从2,3-二对甲苯基-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(步骤2)开始，按照与实施例1步骤6类似的方法制备；
LCMS:Rt1.73min MS m/z524.4[M+H]+:方法2minLowpHv01
步骤4:7-(2,3-二对甲苯基-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
标题化合物是从7-(2,3-二对甲苯基-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(步骤3)开始，按照与实施例1步骤7类似的方法制备；
LCMS:Rt1.57分钟MS m/z496.6[M+H]+；方法2minLowpHv01
实施例17:
7-(6,7-二乙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
步骤1:6,7-二乙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
参考文献：J Org Chem.,Vol.63,No.22,1998,7652
将鼓入氮气的3-溴-5,6-二-对甲苯基吡嗪-2-胺(实施例1,步骤3)(20mg,0.056mmol)在DMF(1ml)中的溶液用己-3-炔(0.013ml,0.113mmol)、乙酸钯(0.634mg,2.82μmol)、氯化锂(2.393mg,0.056mmol)和K2CO3(39.0mg,0.282mmol)处理。将所得混合物在120℃用微波辐射加热30分钟。在平行条件下，制备单独同样的反应混合物，并在120℃加热1小时。冷却至RT后，将两份反应混合物在水(50ml)中混合。将水相用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物依次用水(x1)和盐水(x1)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将粗产物经硅胶色谱用0-10％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物；
LCMS:Rt1.50分钟MS m/z356.3[M+H]+方法2minLowpHv01
步骤2:7-(6,7-二乙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
在氮气中将6,7-二乙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(步骤1)(14mg,0.039mmol)在无水DMF(1ml)中的溶液用NaH(1.733mg,0.043mmol)处理。将所得混合物在RT下搅拌20分钟，并用7-溴庚酸乙酯(8.44μl,0.043mmol)处理。在RT下搅拌3小时后，将该混合物加入水中，并用2M HCl将pH调至pH1。将水相用EtOAc(x3)萃取，并将合并的有机萃取物依次用水(x1)和盐水(x1)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(有痕量水解酸产物存在)；
LCMS:Rt1.57分钟MS m/z514.6[M+H]+方法2minLowpH50v01
步骤3:7-(6,7-二乙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸
标题化合物是从7-(6,7-二乙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(步骤2)开始，按照与实施例1步骤7类似的方法制备；
LCMS:Rt1.63分钟MS m/z484.6[M+H]+方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ11.98(1H,br s),7.27-7.21(4H,br m),7.14-7.08(4H,br m),4.26-4.20(2H,br m),2.95-2.87(2H,br m),2.81-2.74(2H,br m),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.17-2.12(2H,br m),1.81-1.73(2H,brm),1.52-1.43(2H,br m),1.35-1.21(10H,br m)。
中间体的制备：
中间体A:
2,3-二-对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
步骤1：6-氯-5-碘吡嗪-2-胺
将6-氯吡嗪-2-胺(10.0g,77mmol)在DMSO(100ml)中的溶液用1-碘吡咯烷-2,5-二酮(20.84g,93mmol)处理。将反应混合物在RT下搅拌2天，并随后加入水(800ml)中。用饱和NaHCO3溶液将pH调至pH8-9，并将所得混悬液过滤，用水(x3)洗涤，并真空干燥，得到标题化合物，为橙色固体；
LC-MS Rt＝0.83分钟；[MeCN+H]+296.0，方法2minLowpH。
步骤2：5,6-二对甲苯基吡嗪-2-胺
将6-氯-5-碘吡嗪-2-胺(步骤1)(13.74g,53.8mmol)在二噁烷(300ml)中的溶液用N2脱气，并用对甲苯基硼酸(17.55g,129mmol)、K2CO3(22.30g,161mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.39g,5.38mmol)处理。将该橙色混悬液在110℃搅拌2天。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。将粗的混合物吸附在硅胶上，并经色谱用0-60％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体；
LC-MS Rt＝1.09分钟；[M+H]+277.3，方法2minLowpH。
步骤3：3-溴-5,6-二对甲苯基吡嗪-2-胺
将5,6-二对甲苯基吡嗪-2-胺(步骤2)(4.94g,17.94mmol)在DMSO(40ml)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(3.19g,17.94mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时，得到浅褐色混悬液。将该混悬液用水(700ml)稀释，并用饱和NaHCO3溶液将pH调至pH8-9。将该混悬液过滤，用水(x3)洗涤，并真空干燥，得到标题化合物，为浅褐色固体；
LC-MS Rt＝1.39分钟；[M+H]+356.3，方法2minLowpH。
步骤4：5,6-二对甲苯基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺
将3-溴-5,6-二对甲苯基吡嗪-2-胺(步骤3)在无水二噁烷(10ml)中的溶液用N2脱气，并用三乙胺(1.062ml,7.62mmol)、乙炔基三甲基硅烷(0.239ml,1.694mmol)、碘化亚铜(I)(48.4mg,0.254mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(69.2mg,0.085mmol)处理。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物加入水(50ml)中，并用DCM(x3)萃取。将有机萃取物经过相分离柱，并加入盐水辅助分离。减压除去溶剂，并将粗产物经硅胶色谱用0-5％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物；
LC-MS Rt＝1.50分钟；[M+H]+372，方法2minLC_v003。
步骤5：2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
在RT下将5,6-二对甲苯基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺(步骤4)(170mg,0.458mmol)在叔丁醇(5ml)中的溶液用叔丁醇钾(205mg,1.830mmol)处理，并回流加热3小时。冷却至RT后，加入浓HCl(0.5ml,16.46mmol)，并将该混合物回流加热3小时，并在RT下搅拌过夜。将该混合物加入水(100ml)中，并用2M NaOH将pH调至pH10。将水部分用DCM(x3)萃取，并将合并的有机萃取物经过相分离柱。减压除去溶剂，并将粗产物经硅胶色谱用0-20％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物；
LC-MS Rt＝1.17分钟；[M+H]+300，方法2minLC_v003。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ12.06(1H,br s),7.91(1H,m),7.25(4H,m),7.11(4H,m),6.67(1H,d),2.30(3H,s),2.30(3H,s)
中间体B：
7-(2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙酯
标题化合物是从2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(中间体A)开始，按照与7-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯(实施例1步骤6)类似的方法制备；
LC-MS Rt＝1.44分钟；[M+H]+456，方法2minLC_v003。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ7.99(1H,m),7.26(4H,m),7.12(4H,m),6.69(1H,d),4.29(2H,t),4.01(2H,q),2.31(3H,s),2.31(3H,s),2.22(2H,t),1.85(2H,br m),1.49(2H,br m),1.36-1.22(4H,br m),1.15(3H,t)。
中间体C
7-(7-甲酰基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
步骤1：7-(7-甲酰基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯
将包含7-(2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙酯(中间体B)(479mg,1.051mmol)在无水DMF(1ml)中的混合物用N2脱气，并用POCl3(0.147ml,1.577mmol)逐滴进行处理。将该混合物在室温下搅拌3小时，并用另一部分的POCl3(0.147ml,1.577mmol)处理。在RT下搅拌16小时后，将该混合物在水(100ml)和EtOAc(20ml)之间分配，用饱和NaHCO3溶液将该两相溶液的pH调至pH8-9。将水部分用EtOAc(x3)萃取，并将合并的有机萃取物用水(x1)、盐水(x1)洗涤，用MgSO4干燥并过滤，减压浓缩，得到标题化合物，为褐色油状物；
LC-MS Rt＝1.37分钟；[M+H]+484.6，方法2minLowpH。
中间体D：
7-(2-溴-3-氯-6-环丙基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙酯
步骤1：2-溴-3-氯-6-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
标题化合物是从6-氯吡嗪-2-胺(市售)开始，按照与2-溴-3-氯-6-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(实施例9步骤1到步骤3)类似的方法制备，用乙炔基环丙烷代替三甲基(丙-2-炔基)硅烷(步骤2)。
步骤2：7-(2-溴-3-氯-6-环丙基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙酯
将2-溴-3-氯-6-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(步骤1)(1.0g,3.696mmol)在DMF(10ml)中的溶液冷却至0℃，并用氩气脱气，用碳酸钾(1.53g,10.88mmol)处理，并搅拌5分钟。随后将反应混合物用7-溴庚酸乙酯(960mg,4.066mmol)处理，并在室温下搅拌16小时。在0℃下缓慢加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙醚萃取。将有机部分干燥(Na2SO4)，并减压除去溶剂。将粗产物经中性氧化铝色谱用0-2％EtOAc在异己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物；
MS:m/z[M+H]+428
HPLC:Rt5.77分钟
预示的化合物
以下化合物可以按照与本文公开的类似的方法制备。
法院条款(Consistory Clauses)
实施方案1:下式代表的化合物或其可药用盐，
其中，
A是N或CR'；
R'是H、C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；
R1选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基氧基取代；-(C2-C4烷基)-NR19R21和C3-C7环烷基；或
R1是-X-Y；或
R1是-W-R7-X-Y；或
R1是–S(O)2-X-Y；或
R1是–S(O)2-W-R7-X-Y；
R2选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基氧基取代；C1-C4烷氧基；-(C0-C4烷基)-NR19R21和C3-C7环烷基；或
R2是-X-Y；或
R2是-W-R7-X-Y；或
R2是–S(O)2-X-Y；或
R2是–S(O)2-W-R7-X-Y；
R2a选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基氧基取代；和C3-C7环烷基；或
R2和R2a一起形成氧代；
其中R1和R2中之一是-X-Y、-W-R7-X-Y、–S(O)2-X-Y；或–S(O)2-W-R7-X-Y；
R3独立地选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基氧基取代；-OH；OR'；-(C0-C4烷基)-NR19R21；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14元杂芳基；-C(＝O)H；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR19R21和C3-C7环烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和C1-C4卤代烷基；
R3a选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基氧基取代；和C3-C7环烷基；或
R3和R3a一起形成氧代；
R5和R6独立地选自-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-4至14元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
W是C1-C8亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
X是C1-C8亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
Y是羧基、C1-C4-烷氧基羰基、四唑基、-C(＝O)NR19R21或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx是苯基、苄基或-NR19R21；
q是0、1或2；
R7是二价基团，其由-O-、-S-、-NHC(O)-、-CH2＝CH2-、-C6-C14芳基-D-、-3至14元杂环基-D-代表，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中D是O、S、NH或不存在；
Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基、任选地被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2、卤素或3至14元杂环基，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；
R18独立地是H或C1-C6烷基；
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；-(C1-C4烷基)-羧基；(C0-C4烷基)-芳基，其任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代；(C0-C4烷基)-3-至14-元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代；(C0-C4烷基)-O-芳基，任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代；和(C0-C4烷基)-O-3-至14-元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基的基团取代；其中所述烷基基团任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与它们所连接的氮原子一起形成5-至10-元杂环基，该杂环基包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，该杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-至10-元杂环基；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选被一个或多个OH或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中所述芳基和杂环基取代基自身任选被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
实施方案2:如实施方案1中所述的化合物，其中
其中R1和R2中之一是-X-Y、-W-R7-X-Y、–S(O)2-X-Y；或–S(O)2-W-R7-X-Y；
W是C1-C6亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
X是C1-C6亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
Y是羧基、C1-C4-烷氧基羰基、四唑基、-C(＝O)NR19R21或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx是苯基、苄基或-NR19R21；
q是2；
R7是二价基团，其由-C6-C14芳基-D-、-3至14元杂环基-D-代表，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中D是O；且
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基。
实施方案3:如实施方案1或2中所述的化合物，其中
其中R1和R2中之一是-X-Y或-W-R7-X-Y；
W是C1-C6亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
X是C1-C6亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
Y是羧基、C1-C4-烷氧基羰基、四唑基、-C(＝O)NR19R21或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx是苯基、苄基或-NR19R21；
q是2；
R7是二价基团，其由-C6-C14芳基-D-、-3至14元杂环基-D-代表，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中D是O；且
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基。
实施方案4:如实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中
R1和R2中之一是-X-Y或-W-R7-X-Y；
W是C1-C6亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
X是C1-C6亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
Y是-C(O)OH；且
R7是二价基团，其由-C6-C14芳基-D-、-3至14元杂环基-D-代表，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中D是O。
实施方案5:如实施方案1中所述的化合物，其中
R1和R2中之一是-(CH2)m-C(O)OR"或-(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"；
m是1、2、3、4、5、6、7或8；
n是0、1、2或3；
R"是H或C1-C4烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；且
R7是二价基团，其由-C6-C14芳基-D-、-3至14元杂环基-D-代表，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中D是O。
实施方案6:如实施方案5中所述的化合物，其中
R1和R2中之一是-(CH2)m-C(O)OR"；
m是3、4、5、6、7或8；且
R"是H或C1-C4烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代。
实施方案7:如实施方案5或6中任一项所述的化合物，其中
R1和R2中之一是-(CH2)m-C(O)OR"；
R"是H；且
m是4、5或6。
实施方案8:如实施方案1中所述的化合物，其中
R1和R2中之一是
实施方案9:如实施方案1-8中任一项所述的化合物，其中
R2是H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；C1-C4烷氧基；C3-C7环烷基；
如果存在，R2a是H；或
R2和R2a一起形成氧代；
R’是H、C1-C4烷基。
实施方案10:如实施方案9中所述的化合物，其中
R2是H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；C1-C4烷氧基；C3-C7环烷基。
实施方案11:如实施方案10中所述的化合物，其中
R2是H、环丙基、异丙基、甲氧基或甲基。
实施方案12:如上述实施方案中任一项所述的化合物，其中
R3和R3a独立地选自H；C1-C4烷基，其任选地被一个或多个卤素原子或OH取代；-C(＝O)H；-(C0-C4烷基)-NR19R21和OH；或R3和R3a一起形成氧代。
实施方案13:如上述实施方案中任一项所述的化合物，其中
R3和R3a独立地选自H；C1-C4烷基，其任选地被一个或多个卤素原子或OH取代；-C(＝O)H和OH；或R3和R3a一起形成氧代。
实施方案14:如上述实施方案中任一项所述的化合物，其中
R5和R6独立地选自C6-C14芳基和5至6元杂芳基，其中所述杂芳基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个Z取代基取代。
实施方案15:如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中
R5和R6独立地选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中所述苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基各自任选地被一个或多个Z取代基取代。
实施方案16:如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中
R5和R6独立地选自苯基，其任选被下述基团取代：OH、任选被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C4烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基；NR19R21；C(O)OR19；C(O)R19；SR19；OR19；CN；NO2；和卤素。
实施方案17:如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中
R5和R6独立地选自苯基，其任选被下述基团取代：任选被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C4烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基；任选被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基；和卤素。
实施方案18:如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中
R5和R6独立地选自苯基，其任选地被下述基团取代：C1-C4烷氧基或卤素，以及任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基。
实施方案19:如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中
R5和R6独立地选自苯基，其任选地被甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或卤素取代。
实施方案20:如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中
R5是 且
R6是
实施方案21:如任何上述实施方案中所述的化合物，其中A是N。
实施方案22:如实施方案1-21中任一项所述的化合物，其中A是CR'。
实施方案23:如实施方案22中所述的化合物，其中R'是H。
实施方案24:如实施方案1-23中任一项所述的化合物，其中式Ib具有以下立体化学结构：
实施方案25:如实施方案1-23中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物由式(Ia)代表。
实施方案26:如实施方案1中所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物由式(Ia)代表，
其中
A是N或CR'；
R'是H、C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；
R1是-X-Y；或
R1是-W-R7-X-Y；或
R1是–S(O)2-X-Y；或
R1是–S(O)2-W-R7-X-Y；
R2选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基氧基取代；C1-C4烷氧基；-(C0-C4烷基)-NR19R21和C3-C7环烷基；
R3独立地选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基氧基取代；-OH；OR'；-(C0-C4烷基)-NR19R21；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14元杂芳基；-C(＝O)H；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR19R21和C3-C7环烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和C1-C4卤代烷基；
R5和R6独立地选自-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-4至14元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
W是C1-C8亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
X是C1-C8亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
Y是羧基、C1-C4-烷氧基羰基、四唑基、-C(＝O)NR19R21或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx是苯基、苄基或-NR19R21；
q是0、1或2；
R7是二价基团，其由-O-、-S-、-NHC(O)-、-CH2＝CH2-、-C6-C14芳基-D-、-3至14元杂环基-D-代表，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中D是O、S、NH或不存在；
Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基、任选地被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2、卤素或3至14元杂环基，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；
R18独立地是H或C1-C6烷基；
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；-(C1-C4烷基)-羧基；(C0-C4烷基)-芳基，其任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代；(C0-C4烷基)-3-至14-元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代；(C0-C4烷基)-O-芳基，任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代；和(C0-C4烷基)-O-3-至14-元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基的基团取代；其中所述烷基基团任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与它们所连接的氮原子一起形成5-至10-元杂环基，该杂环基包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，该杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-至10-元杂环基；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选被一个或多个OH或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中所述芳基和杂环基取代基自身任选被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
实施方案27:如实施方案1中所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物由式(Ia)代表，
其中
A是N；
R1是-X-Y；或
R1是–S(O)2-X-Y；
R2选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH或C1-C4烷氧基取代；C1-C4烷氧基；和C3-C7环烷基；
R3独立地选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基氧基取代；-OH；-(C0-C4烷基)-NR19R21；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14元杂芳基；-C(＝O)H；-C(＝O)OH；-C(＝O)NR19R21和C3-C7环烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和C1-C4卤代烷基；
R5和R6独立地选自-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-4至14元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；
X是C1-C8亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
Y是羧基或C1-C4-烷氧基羰基；
Z独立地是OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基、任选地被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2、卤素或3至14元杂环基，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；
R18独立地是H或C1-C6烷基；
R19和R21各自独立地是H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；-(C1-C4烷基)-羧基；(C0-C4烷基)-芳基，其任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代；(C0-C4烷基)-3-至14-元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代；(C0-C4烷基)-O-芳基，任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代；和(C0-C4烷基)-O-3-至14-元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基的基团取代；其中所述烷基基团任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R19和R21与它们所连接的氮原子一起形成5-至10-元杂环基，该杂环基包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，该杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-至10-元杂环基；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基；任选被一个或多个OH或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基，其中所述芳基和杂环基取代基自身任选被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
实施方案28:如实施方案1中所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物由式(Ia)代表，
其中
A是N；
R1是-X-Y；或者
R2选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基取代；C1-C4烷氧基；和C3-C7环烷基；
R3独立地选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基氧基取代；-OH；-(C0-C4烷基)-NR19R21；CN；卤素；
R5和R6独立地选自-(C0-C4烷基)-C6-C14苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个Z取代基取代；
X是C1-C8亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
Y是羧基或C1-C4-烷氧基羰基；
Z独立地是OH、任选地被一个或多个OH基团或NH2基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基、任选地被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基。
实施方案29:如实施方案1中所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物由式(Ia)代表，
其中
A是N；
R1是-X-Y；或者
R2选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基取代；C1-C4烷氧基；和C3-C7环烷基；
R3独立地选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基氧基取代；-OH；-(C0-C4烷基)-NR19R21；CN；卤素；
X是C4-C7亚烷基；
Y是羧基或C1-C4-烷氧基羰基。
实施方案30:如实施方案1中所述的化合物，所述化合物是选自
7-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
7-(6-异丙基-2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；
7-(6-异丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
7-(2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙酯；
7-(2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；3
7-(7-甲酰基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(7-(羟基甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(7-(羟基甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
7-(7-((异丙基氨基)甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
7-(7-((异丙基氨基)甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-甲氧基-2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；
7-(2,3-二对甲苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
5-(2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)-戊酸；
2-(5-(2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊酰氨基)乙酸；
7-(6-甲基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2,3-二苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；
7-(6-环丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(2,3-二(4-氯苯基)-6-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2,3-二-间-甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-3-(4-乙基苯基)-2-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-3-(4-甲氧基苯基)-2-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-3-(间-甲苯基)-2-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2-(间-甲苯基)-3-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-(2-羟基乙基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
5-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)戊酸；
6-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)己酸；
7-(7-(甲氧基甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-氧代-2,3-二对甲苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(2,3-二对甲苯基-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；和
7-(6,7-二乙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
或其可药用盐。
实施方案31:如实施方案1中所述的化合物，所述化合物是
7-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
7-(6-异丙基-2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；
7-(6-异丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
7-(2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙酯；
7-(2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；3
7-(7-甲酰基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(7-(羟基甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(7-(羟基甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
7-(7-((异丙基氨基)甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
7-(7-((异丙基氨基)甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-甲氧基-2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；
7-(2,3-二对甲苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
5-(2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)-戊酸；
2-(5-(2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊酰氨基)乙酸；
7-(6-甲基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2,3-二苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；
7-(6-环丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(2,3-二(4-氯苯基)-6-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2,3-二-间-甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-3-(4-乙基苯基)-2-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-3-(4-甲氧基苯基)-2-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-3-(间-甲苯基)-2-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2-(间-甲苯基)-3-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
或其可药用盐。
实施方案32:如实施方案1-31中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用作药物。
实施方案33:如实施方案1-31中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗由IP受体介导的病症或疾病。
实施方案34:如实施方案1-31中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗选自PAH、需要抗血小板疗法的病症、动脉粥样硬化、哮喘、COPD、高血糖症、炎性疾病和纤维变性疾病的病症或疾病。
实施方案35:如实施方案1-31中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗选自PAH、动脉粥样硬化、哮喘、COPD、高血糖症和纤维变性疾病的病症或疾病。
实施方案36:如实施方案1-31中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗选自PAH、哮喘、COPD和囊性纤维化的病症或疾病。
实施方案37:如实施方案1-31中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗选自PAH或COPD的病症或疾病。
实施方案38:如实施方案1-31中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗PAH。
实施方案39:药物组合物，包含：
治疗有效量的如权利要求1-31中任一项所述的化合物或其可药用盐，以及一种或多种可药用载体。
实施方案40:药用组合，包含：
治疗有效量的如权利要求1-31中任一项所述的化合物或其可药用盐，以及第二种活性药物。
实施方案41:如权利要求1-26中任一项所述化合物或其可药用盐在制备用于治疗由IP介导的病症或疾病的药物中的用途。
实施方案42:如权利要求1-31中任一项所述化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自PAH、动脉粥样硬化、哮喘、COPD、高血糖症和纤维变性疾病的病症或疾病的药物中的用途。
实施方案43:如权利要求1-31中任一项所述化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自PAH、哮喘、COPD和囊性纤维化的病症或疾病的药物中的用途。
实施方案44:如权利要求1-31中任一项所述化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自PAH或COPD的病症或疾病的药物中的用途。
实施方案45:如权利要求1-31中任一项所述化合物或其可药用盐在制备用于治疗PAH的药物中的用途。
实施方案46:如权利要求1-31中任一项所述化合物或其可药用盐用于治疗肺动脉高压中的用途。
实施方案47:预防或治疗由IP受体活化引发的病症的方法，包括：
向需要此种治疗的个体施用有效活化IP受体的量的至少一种如权利要求1-31中任一项所述的化合物。
实施方案48:在有需要的患者中治疗选自PAH、需要抗血小板疗法的病症、动脉粥样硬化、哮喘、COPD、高血糖症、炎性疾病和纤维变性疾病的病症或疾病的方法，包括：
向有需要的个体施用治疗有效量的如权利要求1-31中任一项所述的化合物或其可药用盐。

Claims (13)

1.由下式代表的化合物或其可药用盐，其中：
A是N；
R1选自H；或
R1是-X-Y；
R2选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子或OH取代；C1-C4烷氧基；C3-C7环烷基；或
R2是-X-Y；
R2a选自H；或
R2和R2a一起形成氧代；
其中R1和R2中之一是-X-Y；
R3独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-(C0-C4烷基)-NR19R21或-C(＝O)H；
R3a选自H；
R5和R6独立地选自-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个Z取代基取代；
X是C1-C8亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C1-C4烷基取代；
Y是羧基、C1-C4-烷氧基羰基或-C(＝O)NR19R21；
Z独立地是OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
R19和R21各自独立地是H、C1-C8烷基或-(C1-C4烷基)-羧基。
2.如权利要求1中所述的化合物或其可药用盐，其中
R1和R2中之一是-X-Y；
X是C1-C6亚烷基；
Y是羧基。
3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
R1是-(CH2)m-C(O)OR"；
m是3、4、5或6；
R"是H；
R2选自H；C1-C8烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；C1-C4烷氧基；或C3-C7环烷基。
4.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
R5和R6独立地选自C6-C14芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个Z取代基取代。
5.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
R5和R6独立地选自苯基，其任选被下述基团取代：OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素。
6.化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
7-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
7-(6-异丙基-2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；
7-(6-异丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
7-(2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸乙酯；
7-(2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；
7-(7-甲酰基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(7-((异丙基氨基)甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
7-(7-((异丙基氨基)甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-甲氧基-2,3-二对甲苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；
7-(2,3-二对甲苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
5-(2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)-戊酸；
2-(5-(2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)戊酰氨基)乙酸；
7-(6-甲基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2,3-二苯基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-庚酸；
7-(6-环丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(2,3-二(4-氯苯基)-6-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2-(4-乙基苯基)-3-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2,3-二-间-甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-3-(4-乙基苯基)-2-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-3-(4-甲氧基苯基)-2-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-3-(间-甲苯基)-2-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-环丙基-2-(间-甲苯基)-3-(对甲苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
5-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)戊酸；
6-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)己酸；
7-(7-(甲氧基甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(6-氧代-2,3-二对甲苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(2,3-二对甲苯基-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；和
7-(6,7-二乙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸。
7.化合物，其为7-(6-环丙基-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸或其可药用盐。
8.化合物，其选自：
7-(6-(2-羟基乙基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(7-(羟基甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸；
7-(7-(羟基甲基)-2,3-二对甲苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)庚酸乙酯；
或其可药用盐。
9.药物组合物，包含：
治疗有效量的如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其可药用盐，以及一种或多种可药用载体。
10.药物组合产品，包含：
治疗有效量的如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其可药用盐，以及第二种活性药物。
11.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述药物用于治疗选自PAH、需要抗血小板疗法的病症、动脉粥样硬化、哮喘、COPD、高血糖症、炎性疾病和纤维变性疾病的病症或疾病。
13.如权利要求11所述的用途，其中所述药物用于治疗PAH、哮喘、COPD或囊性纤维化。
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