ES2637719T3 - Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor IP - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula Ia **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es -X-Y; o -W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halógenos, alquilo C1-C4, OH, u OR'; R2a es hidrógeno; o 10 R2 y R2a tomados juntos son oxo; R3 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halógenos; R4 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halógenos; R5 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halógenos, alquilo C1-C4, OH, OR', -NR19R21, CN o cicloalquilo C3-C7; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halógenos, arilo C6-C14; - (alquil C0-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros o -(alquil C0-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros en el que el heteroarilo y el heterociclilo contienen al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, en el que el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Z; R6 es arilo C6-C14; -(alquil C0-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros o -(alquil C0-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros en el que el heteroarilo y el heterociclilo contienen al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, en el que el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Z; W es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, halógenos o alquilo C1-C4; X es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, halógenos o alquilo C1-C4; Y es -C(O)OH, -C(O)ORx, tetrazolilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo o -CONH-S(O)q-Rx, en el que Rx es alquilo -C1-C4; Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halógenos, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con C1-C4 alcoxi, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, -NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halógeno un heterociclilo de 3 a 14 miembros, en el que el heterociclilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; q es 2; R' es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halógenos, R7 es un resto divalente representado por aril C6-C14-D-; heterociclil de 3 a 14 miembros-D-, en el que el heterociclilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, en el que D es O; R18 es independientemente H o alquilo C1-C6; y R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C8,

Description

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DESCRIPCION

Compuestos heterociclicos agonistas del receptor IP Antecedentes de la invencion

La prostaciclina (o PGI2) es un miembro de la familia de moleculas lipldicas conocidas como eicosanoides. Es un agente vasodilator, antiproliferativo, anti-trombotico potente que media sus efectos como un agonista del receptor IP. El receptor IP es un receptor acoplado a protelna G que, tras la activacion por prostaciclina, estimula la formacion de adenosln monofosfato clclico (AMPc). La prostaciclina contrarresta la actividad vasoconstrictora y pro-trombotica de la endotelina.

La hipertension arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad que amenaza a la vida caracterizada por una vasculopatla pulmonar progresiva que da lugar a hipertrofia del ventrlculo derecho. La administracion exogena de un agonista del receptor IP se ha vuelto una estrategia importante en el tratamiento de HAP. (Vease, por ejemplo, Tuder et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1999, 159: 1925-1932; Humbert et al, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S-24S; Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11:609-619; McLaughlin et al, Circulation, 2006, 114:1417-1431; Rosenkranz, Clin. Res. Cardiol., 2007, 96:527-541; Driscoll et al, Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81;

El analogo de prostaciclina epoprostenol (flolan) es al menos tan eficaz como el trasplante en terminos de supervivencia. A pesar de esto, no se usa como terapia de primera llnea debido a los problemas de tolerabilidad significativa, conveniencia y coste. En su lugar, los pacientes con HAP se tratan normalmente primero con antagonistas del receptor de endotelina (por ejemplo, bosentan) y/o bien inhibidores de PDE5 (por ejemplo, sildenafilo), que se toleran mejor pero pueden tener eficiencia limitada. Los analogos de prostaciclina se usan principalmente como tratamiento de adicion conforme la gravedad de la enfermedad avanza y la tolerabilidad y la conveniencia se vuelven menos que un problema.

Dos problemas clave previenen que los analogos de prostaciclina actuales se usen como terapia de primera llnea en HAP. En primer lugar, son muy inestables con una vida media extremadamente corta, lo que significa que se infusionan constantemente a traves de un cateter intravenoso (i.v.) en la vivienda que es tanto inconveniente para el paciente como asociado tambien a un riesgo significativo de infeccion y sepsis. En segundo lugar, se asocian a efectos secundarios significativos incluyendo nauseas, dolor de mandlbula, dolor de cabeza y otros efectos secundarios asociados a hipotension sistemica.

Una solucion a estos problemas es iloprost, que esta disponible como una formulacion nebulizada que tiene problemas de tolerabilidad reducidos, pero la corta vida media resulta en un regimen de dosificacion de 6-9 veces al dla. Mas recientemente, los investigadores han hecho esfuerzos para generar agonistas del receptor IP estables, disponibles oralmente. Estos ligandos mejorarlan la conveniencia y la conformidad del paciente, pero se requieren altos niveles de farmaco sistemico para lograr efectos farmacodinamicos en el pulmon; de esta manera, generando posiblemente efectos secundarios similares a aquellos observados con flolan i.v.

La presente invencion describe agonistas del receptor IP estables, altamente selectivos que son adecuados para la administracion oral e inhalada. La presente invencion ofrece una mejora significativa sobre los analogos de prostaciclina existentes y permite su uso en pacientes menos graves. Ademas, la activacion a largo plazo del receptor IP se ha mostrado revertir la remodelacion asociada a HAP; por lo tanto, la intervencion temprana con la presente invencion puede tener efectos significativos en el avance de la enfermedad y potencialmente puede mostrar reversion.

Ademas, la investigation farmaceutica tiene un interes considerable en el desarrollo de agonistas del receptor IP para el tratamiento de fibrosis pulmonar. Los ratones deficientes en IP han mostrado ser mas susceptibles a fibrosis pulmonar inducida por bleomicina que los animales de tipo silvestre (Lovgren AK et al. (2006) Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 291:L144-56) y el agonista del receptor IP iloprost aumenta la supervivencia en ratones tratados con bleomicina (Zhu et al (2010) Respir Res. 11(1 ):34).

Adicionalmente, la serialization del receptor IP se ha mostrado ejercer efectos beneficiosos en condiciones fibroticas de diversos organos en modelos animales y en pacientes. Se mostraron los beneficios del agonista del receptor IP para la fibrosis del corazon, los pulmones, la piel, el pancreas y el hlgado y en esclerosis sistemica. (Gayraud M (2007) Joint Bone Spine. 74(1):e1-8; Hirata Y et al (2009) Biomed Pharmacother. 63(10):781-6; Kaneshige T et al (2007) J Vet Med Sci. 69(12):1271-6; Sahsivar MO et al (2009) Shock 32(5):498-502; Sato N et al (2010) Diabetes 59(4):1092-100; Shouval DS et al (2008) Clin Exp Rheumatol. 26(3 Suppl 49):S105-7; Spargias K e t al (2009) Circulation. 120(18): 1793-9; Stratton R et al (2001) J Clin Invest. 108(2):241-50; Takenaka M et al (2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6):263-7; Watanabe M et al (2009) Am J Nephrol. 30(1):1-11; Yano T et al (2005) Am J Pathol. 166(5):1333-42; Zardi EM et al (2007) Expert Opin Biol Ther. 7(6):785-90; Zardi EM et al (2006) In Vivo 20(3):377-80; Rehberger P et al (2009) Acta Derm Venereol. 89(3):245-9; Las condiciones fibroticas

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pueden darse en la mayorla de los organos de forma secundaria a las indicaciones de inflamacion cronica a lo largo de todo el cuerpo y es probable que compartan causas comunes. Por lo tanto, los agentes antifibroticos tales como los agonistas del receptor IP de la presente invencion son de beneficio potencial en todas las indicaciones que se asocian a la remodelacion del tejido fibrotico.

Hay un interes considerable en el desarrollo de agonistas del receptor IP para su uso en el tratamiento de otras enfermedades, tales como aterotrombosis, preeclampsia. Es altamente deseable desarrollar un agonista estable, inhalado del receptor IP, que puede dar lugar a una gestion mejorada de HAP.

El documento WO2012/007539, el documento PCT/IB2013/050271, el documento PCT/IB2013/050273, el documento PCT/IB2013/050277, el documento PCT/IB2013/050280, el documento PCT/IB2013/050282 (todos de Novartis) describen compuestos heteroclclicos agonistas del receptor IP.

La invencion pertenece a los compuestos, a los metodos para usarlos y a los usos de los mismos como se describen en el presente documento.

Realization 1. Un compuesto representado por la Formula Ia

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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es -X-Y; o -W-R7-X-Y;

R2 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos, alquilo C1-C4, OH u OR'; R2a es hidrogeno;

R2 y R2a tomados juntos son oxo;

R3 es H, alcoxi C1C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos,;

R4 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos,;

R5 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos, alquilo C1-C4, OH, OR', - NR19R21, CN o cicloalquilo C3-C7; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos, arilo C6-C14; -(alquil C0-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros o -(alquil C0-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros en el que el heteroarilo y el heterociclilo contienen al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en el que el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo estan cada uno opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes Z;

R6 es arilo C6-C14; -(alquil C0-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros o -(alquil C0-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros en el que el heteroarilo y el heterociclilo contienen al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en el que el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo estan cada uno opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes Z;

W es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, halogenos o alquilo C1-C4;

X es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, halogenos o alquilo C1-C4;

Y es -C(O)OH, -C(O)ORx, tetrazolilo, carbamollo, monoalquilcarbamollo, dialquilcarbamollo o -CONH-S(O)q- Rx, en el que Rx es alquilo -C1-C4;

Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con C1-C4 alcoxi, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)R19, -NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halogeno un heterociclilo de 3 a 14 miembros, en el que el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S; q es 2;

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R' es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos,

R7 es un resto divalente representado por aril C6-C14-D-; heterociclil de 3 a 14 miembros-D-, en el que el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en el que D es O;

R18 es independientemente H o alquilo C1-C6; y

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C8.

Realization 2. El compuesto de acuerdo con la revindication anterior, en el que

R1 es -(CH2)m-C(O)OR", o -(CH2)m-R7-(CH2)n- C(O)OR";

R2 es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos,

R3 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos,;

R4 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos,; m is 1, 2, 3, 4, 5 o 6; n es 0, 1, 2 o 3;

R" es H o C1-C4 alquilo; y

R7 es un resto divalente representado por aril C6-C14-D-; heterociclil de 3 a 14 miembros-D-, en el que el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en el que D es O.

Realizacion 3. El compuesto de acuerdo con las realizaciones 1 a 2, en el que

R5 es fenilo opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos, y R6 es fenilo opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o grupos NH2.

Realizacion 4. El compuesto de acuerdo con la realizacion 1, que es acido 7-(6,7-Di-p-tolil-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1 (2H)-il)heptanoico de formula

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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Realizacion 5: Una composition farmaceutica, que comprende:

una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y

y uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables.

Realizacion 6: Una combination farmaceutica, que comprende:

una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y

un segundo agente activo.

Realizacion 7: Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente

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aceptable del mismo para su uso como un medicamento.

Realization 8: El compuesto de acuerdo con la realization 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de HAP, trastornos en necesidad de terapia antiplaquetaria, aterosclerosis, asma, EPOC, hiperglucemia, enfermedad inflamatoria o enfermedades fibroticas.

Realizacion 9: El compuesto de acuerdo con la realizacion 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de HAP, asma, EPOC o fibrosis qulstica.

Realizacion 10: Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de HAP, trastornos en necesidad de terapia antiplaquetaria, aterosclerosis, asma, EPOC, hiperglucemia, enfermedad inflamatoria o enfermedades fibroticas.

Realizacion 11: Uso de un compuesto de acuerdo con la realizacion 10 que es para el tratamiento de HAP, asma, EPOC o fibrosis qulstica.

Definiciones

Los terminos usados a lo largo de la memoria descriptiva tienen los siguientes significados:

"Opcionalmente sustituido" significa que el grupo al que se hace referencia puede estar sustituido en una o mas posiciones por uno cualquiera o cualquier combination de los radicales listados en lo sucesivo.

"Opcionalmente sustituido con uno o mas grupos Z" representa que el grupo pertinente puede incluir uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de los grupos incluidos dentro de la definition de Z. De esta manera, cuando hay dos o mas sustituyentes grupos Z, estos pueden ser iguales o diferentes.

"Halo" o "halogeno", como se usa en el presente documento, puede ser fluor, cloro, bromo o yodo.

"Alquilo C1-C8", como se usa en el presente documento, representa alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 18 atomos de carbono. Si se especifica un numero diferente de atomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definicion ha de modificarse en consecuencia, tal como "Alquilo C1-C4" representara metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.

"Alcoxi C1-C8", como se usa en el presente documento, representa alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene 1-8 atomos de carbono. Si se especifica un numero diferente de atomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definicion ha de modificarse en consecuencia, tal como "Alquilo C1-C4" representara metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

"Haloalquilo C1-C4”, como se usa en el presente documento, representa alquilo de cadena recta o ramificada que tiene1-4 atomos de carbono con al menos un hidrogeno sustituido con un halogeno. Si se especifica un numero diferente de atomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definicion ha de modificarse en consecuencia, tal como "Haloalquilo C1-C4” representara metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo que tienen al menos un hidrogeno sustituido con halogeno, tal como donde el halogeno es fluor: CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 o CF3CF2CF2CF2-.

El termino "alquileno" es un alquileno de cadena recta o ramificada (cadena alquilo divalente) que tiene 1 a 8 atomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno y octametileno.

"Cicloalquilo C3-C15”, como se usa en el presente documento, representa un grupo carboclclico que tiene 3 a 15 atomos de carbono en el anillo que esta saturado o parcialmente saturado, tal como un cicloalquilo C3-C8. Los ejemplos de grupos carboclclicos C3-C15 incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo o un grupo biclclico, tal como biciclooctilo, biciclononilo incluyendo indanilo e indenilo y biciclodecilo. Si se especifica un numero diferente de atomos de carbono, tal como Ca, entonces la definicion ha de modificarse en consecuencia,

"arilo” o "grupo carboclclico aromatico Ca-C15", como se usa en el presente documento, representa un grupo aromatico que tiene a a 15 atomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos carboclclicos aromaticos Ca-C15 incluyen, pero no se limitan a, fenilo, fenileno, bencenotriilo, naftilo, naftileno, naftalenotriilo o antrileno. Si se especifica un numero diferente de atomos de carbono, tal como C10, entonces la definicion ha de modificarse en consecuencia.

"Heterociclilo de 4 a 8 miembros", "heterociclilo de 5 a 6 miembros", "heterociclilo de 3 a 10 miembros", "heterociclilo de 3 a 14 miembros", "heterociclilo de 4 a 14 miembros" y "heterociclilo de 5 a 14 miembros", se refiere, respectivamente, anillos heteroclclicos de 4 a 8 miembros, 5 a 6 miembros, 3 a 10 miembros, 3 a 14 miembros, 4 a 14 miembros y 5 a 14 miembros que contienen al menos un heteroatomo del anillo seleccionado del grupo que 5 consiste en nitrogeno, oxlgeno y azufre, que puede estar saturado, parcialmente saturado o insaturado (aromatico). El heterociclilo incluye grupos de anillo unicos, grupos de anillos condensados y grupos puenteados. Los ejemplos de tal heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolina, triazina, oxazina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, 10 tetrahidrotiopirano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, indazol, quinolina, indazol, indol, 8-aza- biciclo[3.2.1]octano, 2,3-dihidrobenzofurano o tiazol.

"Heteroarilo” es un subconjunto de heterociclilo, en el que esta completamente insaturado (aromatico). Los ejemplos de tales grupos son piridina y pirazina.

El termino "hidroxi" o "hidroxilo” incluye grupos con un -OH.

15 El termino "heteroatomo" incluye atomos de cualquier elemento distinto de carbono o hidrogeno. Los heteroatomos preferidos son nitrogeno, oxlgeno, azufre y fosforo. En una realization, "heteroatomo" incluye nitrogeno, azufre y oxlgeno.

El termino "carboxi" se refiere a acido carboxllico.

El termino "alcoxicarboxi" se refiere a un ester.

20 El termino "carbamollo" es -C(O)NH2. Los terminos "monoalquilcarbamollo” y "dialquilcarbamollo” son carbamollo, en los que el hidrogeno o hidrogenos en el nitrogeno se sustituyen con alquilo C1-C8 como se ha descrito anteriormente.

Un segundo aspecto de la invention proporciona un compuesto de Formula la, o sales farmaceuticas del mismo como se definen en cualquier lugar en el presente documento para su uso como un producto farmaceutico.

Se ha demostrado que activar el receptor IP tiene un efecto beneficioso o trata las siguientes enfermedades o 25 trastornos:

HAP seleccionada de: HAP idiopatica; HAP familiar; HAP asociada a una enfermedad vascular del colageno seleccionada de: escleroderma, slndrome de CREST, lupus sistemico eritematoso (LSE), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis; HAP asociada a una enfermedad cardlaca congenita seleccionada de: defecto septico atrial (ASD), defecto septico ventricular (VSD) y ducto arterioso patente en un individuo; HAP 30 asociada a hipertension portal; HAP asociada a infection por VIH; HAP asociada a ingestion de un farmaco o toxina; HAP asociada a telangiectasia hemorragica hereditaria; HAP asociada a esplenectomla; HAP asociada a afectacion venosa o capilar significativa; HAP asociada a enfermedad pulmonar veno-oclusiva (EPVO); y HAP asociada a hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH); fenomeno de Raynaud, incluyendo enfermedad de Raynaud y slndrome de Raynaud; enfermedades fibroticas, incluyendo fibrosis pulmonar, esclerosis sistemica/escleroderma, fibrosis 35 hepatica/cirrosis, fibrosis renal; enfermedades tromboticas asociadas a agregacion excesiva de plaquetas, enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, ataque isquemico transitorio, angina, ictus, lesion por isquemia-reperfusion, restenosis, fibrilacion auricular, formation de coagulos sangulneos, aterosclerosis, aterotrombosis, asma, un slntoma del asma, un trastorno relacionado con la diabetes, neuropatla periferica diabetica, nefropatla diabetica, retinopatla diabetica, glaucoma u otra enfermedad del ojo con presion intraocular 40 normal, hipertension, preeclampsia, inflamacion, profilaxis contra los efectos indeseados de inhibidores de COX-1, COX-2 y COX no selectivos, psoriasis, artritis psoriatica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplantes, esclerosis multiple, lupus sistemico eritematoso (LSE), colitis ulcerosa, lesion por isquemia-reperfusion, restenosis, aterosclerosis, acne, diabetes Tipo 1, diabetes Tipo 2, sepsis y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).

45 Un aspecto adicional de la invencion proporciona un compuesto de Formula la, o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento de HAP como se ha descrito anteriormente.

Un aspecto adicional de la invencion proporciona un compuesto de Formula la o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de las enfermedades y trastornos anteriormente mencionados.

50 Un aspecto todavla adicional de la presente invencion proporciona el uso de un compuesto de formula la, como se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente mencionadas, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, para la fabrication de un medicamento para el tratamiento de hipertension arterial pulmonar.

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Otro aspecto de la presente invention proporciona el uso de un compuesto de formula la, como se define en cualquiera de las realizaciones anteriormente mencionadas, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, para la fabrication de un medicamento para el tratamiento de HAP seleccionada de: HAP idiopatica; HAP familiar; HAP asociada a una enfermedad vascular del colageno seleccionada de: escleroderma, slndrome de CREST, lupus sistemico eritematoso (LSE), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis; HAP asociada a una enfermedad cardlaca congenita seleccionada de: defecto septico atrial (ASD), defecto septico ventricular (VSD) y ducto arterioso patente en un individuo; HAP asociada a hipertension portal; HAP asociada a infection por VIH; hAp asociada a ingestion de un farmaco o toxina; HAP asociada a telangiectasia hemorragica hereditaria; HAP asociada a esplenectomla; HAP asociada a afectacion venosa o capilar significativa; HAP asociada a enfermedad pulmonar veno-oclusiva (EPVO); y HAP asociada a hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH);

Otras afecciones o enfermedades mediadas por receptor IP se seleccionan de agregacion de plaquetas, enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, ataque isquemico transitorio, angina, ictus, lesion por isquemia- reperfusion, restenosis, fibrilacion auricular, formation de coagulos sangulneos, aterosclerosis, aterotrombosis, asma, un slntoma del asma, un trastorno relacionado con la diabetes, neuropatla periferica diabetica, nefropatla diabetica, retinopatla diabetica, glaucoma u otra enfermedad del ojo con presion intraocular normal, hipertension, inflamacion, psoriasis, artritis psoriatica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplantes, esclerosis multiple, lupus sistemico eritematoso (LSE), colitis ulcerosa, lesion por isquemia-reperfusion, restenosis, aterosclerosis, acne, diabetes Tipo 1, diabetes Tipo 2, sepsis y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).

A traves de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprender", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", implica la inclusion de un numero entero o etapa o grupo de numeros enteros indicados o etapas pero no la exclusion de ningun otro numero entero o etapa o grupo de numeros enteros.

Como se usa en el presente documento, la frase "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a las sales que conservan la eficacia biologica y las propiedades de los compuestos de esta invencion y que tlpicamente no son biologicamente o de otro modo no deseables. En muchos casos, los compuestos de esta divulgation son capaces de formar sales de acido y/o base por virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.

Las sales de adicion de bases farmaceuticamente aceptables pueden formarse con acidos inorganicos y organicos, por ejemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, alcanforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, trifluoroacetato de tosilato y sales de xinafoato.

Los acidos organicos de los que pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico y similares.

Los acidos organicos de los que pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succlnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cltrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metansulfonico, acido etansulfonico, acido toluensulfonico, acido 1- hidroxi-2-naftoico y acido sulfosalicllico.

Las sales de adicion de bases farmaceuticamente aceptables pueden formarse con bases inorganicas y organicas.

Las bases organicas de las que pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periodica. En ciertas realizaciones, las sales derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.

Las bases organicas de las que pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas clclicas, resinas de intercambio ionico basicas y similares. Ciertas aminas organicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.

Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden sintetizarse a partir de un compuesto parental, un resto basico o acido, por metodos qulmicos convencionales. En general, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas acidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tales como hidroxido de Na, Ca, Mg o K, carbonato, bicarbonato o similares), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Tales reacciones

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se llevan a cabo tlpicamente en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos. En general, es deseable el uso de medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, acetona o acetonitrilo, donde sea practicable. Las listas de sales adecuadas adicionales pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences"', 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en forma de hidratos, o incluyen otros disolventes usados para su cristalizacion.

Los compuestos de la invencion, es decir los compuestos de formula I, la, II o Ila que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para enlaces de hidrogeno pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales pueden prepararse a partir de compuestos de formula I, Ia, II o I Ia por procedimientos conocidos de formacion de co-cristales. Tales procedimientos incluyen moler, calentar, co- sublimar, co-fundir o poner en contacto en solucion compuestos de formula I, Ia, II o IIa con el formador de co- cristales en condiciones de cristalizacion y aislar los co-cristales formados de esa manera. Los formadores de co- cristales adecuados incluyen aquellos descritos en el documento WO 2004/078163. Por tanto la invencion tambien proporciona co-cristales que comprenden un compuesto de formula I, Ia, II o IIa.

Como se usa en el presente documento, la frase "un isomero optico" o "un estereoisomero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisomericas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invencion e incluyen isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente puede estar fijado a un centro quiral de un atomo de carbono. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros o racematos del compuesto. Los "enantiomeros" son un par de estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre si. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla "racemica". El termino se usa para designar una mezcla racemica cuando es apropiado. Los “diastereoisomeros” son estereoisomeros que tienen al menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes especulares entre si. La estereoqulmica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn - Ingold - Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiomero puro la estereoqulmica en cada carbono quiral puede especificarse bien por R o bien S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta es desconocida se designan (+) o (-) dependiendo de la direccion (dextrogira o levogira) de que rotan el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la llnea D de sodio. Ciertos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o mas centros asimetricos o ejes y pueden de esta manera dar lugar a enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomericas que pueden definirse, en terminos de estequiometrla absoluta, como (R)- o (S)-. La presente invencion pretende incluir todos tales isomeros posibles, incluyendo mezclas racemicas, formas opticamente puras y mezclas intermedias. Los isomeros (R)- y (S)- opticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en configuracion E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuracion cis- o trans-. Tambien pretenden incluirse todas las formas tautomericas.

Cualquier atomo asimetrico (por ejemplo, carbono o similares) del compuesto o compuestos de la presente invencion pueden estar presentes racemicos o enantiomericamente enriquecidos, por ejemplo la configuracion (R)-, (S)- o (R,S)-. En ciertas realizaciones, cada atomo asimetrico tiene al menos un 50 % de exceso enantiomerico, al menos un 60 % de exceso enantiomerico, al menos un 70 % de exceso enantiomerico, al menos un 80 % de exceso enantiomerico, al menos un 90 % de exceso enantiomerico, al menos un 95 % de exceso enantiomerico, o al menos un 99 % de exceso enantiomerico en la configuracion (R)- o (S)-. Los sustituyentes en atomos con enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en forma cis- (Z)- o - (£)-.

En consecuencia, como se usa en el presente documento un compuesto de la presente invencion puede estar en forma de uno de los posibles isomeros, rotameros, atropisomeros, tautomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isomeros geometricos (cis o trans) sustancialmente puros, diastereomeros, isomeros opticos (antlpodas), racematos o mezclas de los mismos.

Cualquier mezcla de isomeros resultante puede separarse en base a las diferencias fisicoqulmicas de los constituyentes, en los isomeros opticos geometricos puros o sustancialmente puros, diastereomeros, racematos, por ejemplo, por cromatografla y/o cristalizacion fraccionada.

Cualquier racemato resultante de productos finales o intermedios puede resolverse en las antlpodas opticas por metodos conocidos, por ejemplo, por separacion de las sales diastereomericas de los mismos, obtenidos con un acido o base opticamente activos y liberando el compuesto acido o basico opticamente activo. En particular, un resto basico puede emplearse de esta manera para resolver los compuestos de la presente invencion en sus antlpodas opticas, por ejemplo, por cristalizacion fraccionada de una sal formada con un acido opticamente activo, por ejemplo, acido tartarico, acido dibenzoil tartarico, acido diacetil tartarico, acido di-0,0'-p-toluoil tartarico, acido mandelico, acido malico o acido alcanfor-10-sulfonico. Los productos racemicos tambien pueden resolverse por cromatografla quiral, por ejemplo, cromatografla llquida de alta presion (HPLC) usando un adsorbente quiral.

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Ya que los compuestos de la invencion se destinan a su uso en composiciones farmaceuticas se entendera facilmente que se proporcionan preferentemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos un 60 % pura, mas adecuadamente al menos un 75 % pura y preferentemente al menos un 85 %, especialmente al menos un 98 % pura (los % estan en un peso para una base en peso). Las preparaciones impuras de los compuestos pueden usarse para preparar las formas mas puras usadas en las composiciones farmaceuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener al menos un 1 %, mas adecuadamente al menos un 5 % y preferentemente del 10 al 59 % de un compuesto de la invencion.

Los compuestos de la presente invencion se obtienen bien en forma libre, como una sal de los mismos o bien como derivados de profarmacos de los mismos.

Cuando estan presentes un grupo basico y un grupo acido en la misma molecula, los compuestos de la presente invencion tambien pueden formar sales internas, por ejemplo, moleculas zwitterionicas.

Cualquier formula dada en el presente documento tambien pretende representar formas no marcadas as! como formas isotopicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotopicamente marcados tienen las estructuras representadas por las formulas dadas en el presente documento excepto porque uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico seleccionados. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fosforo, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. La invencion incluye diversos compuestos isotopicamente marcados como se define en el presente documento, por ejemplo aquellos en los que estan presentes isotopos radiactivos, tales como 3H, 13C y 14C. Tales compuestos isotopicamente marcados son utiles en estudios metabolicos (con 14C), en estudios de cinetica de reaccion (con, por ejemplo 2H o 3H), tecnicas de deteccion o formacion de imagenes, tales como tomografla de emision de positrones (PET) o tomografla computerizada de emision de un solo foton (SPECT) incluyendo ensayos de distribucion en tejido de farmaco o sustrato, o en tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un 18F o un compuesto marcado pueden ser particularmente deseables para estudios PET o SPECT. Generalmente pueden prepararse compuestos de la presente invencion y profarmacos de los mismos isotopicamente marcados, realizando los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritas a continuacion sustituyendo un reactivo no marcado isotopicamente por un reactivo marcado isotopicamente facilmente disponible.

Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificacion reducidos o una mejora en el Indice terapeutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de formula la. La concentracion de tal isotopo mas mesado, especlficamente deuterio, puede definirse mediante el factor de enriquecimiento isotopico. La frase "factor de enriquecimiento isotopico" como se usa en el presente documento significa la relacion entre la abundancia natural de un isotopo especificado. Es un sustituyente en un compuesto de esta invencion se denota deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5 % de incorporacion de deuterio), al menos 4000 (60 % de incorporacion de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de

incorporacion de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporacion de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de

incorporacion de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporacion de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de

incorporacion de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporacion de deuterio), al menos 6600 (99 % de

incorporacion de deuterio), o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporacion de deuterio).

Generalmente, pueden prepararse compuestos isotopicamente marcados de la presente invencion por tecnicas convencionales conocidas para los expertos en la materia o por procedimientos analogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando unos reactivos marcados isotopicamente adecuados en lugar del reactivo sin marcar empleado previamente.

Los solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalizacion puede estar isotopicamente sustituido, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

Sintesis

El intermedio

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puede prepararse de acuerdo con Tetrahedron Letters, Vol. 38, N.° 43, pags. 7499-7502, o en la seccion de Ejemplo. Adicionalmente, los compuestos de la invencion pueden prepararse de acuerdo con los siguientes Esquemas:

Esquema A

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5 El Esquema A comienza con una Etapa 1 de reaccion que toma el material de partida disponible en el mercado o el material de partida que un experto en la materia puede sintetizar y condensar el material como se muestra. La Etapa 2 es una hidrogenacion. La Etapa 3 es bien una alquilacion o una aminacion reductora dependiendo del producto deseado. La Etapa 4 del Esquema A es una hidrolisis para formar un acido libre, si esta presente un ester. R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.

10 Esquema B

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El Esquema B comienza con una Etapa 1 de reaccion que toma el material de partida disponible en el mercado o el material de partida que un experto en la materia puede sintetizar y condensar el material como se muestra. La Etapa 2 es una formacion regioselectiva de N-oxido. La Etapa 3 inserta selectivamente un cloro. Etapa 4 es un 15 acoplamiento cruzado de Negishi en el cloro en el anillo. La Etapa 5 es una hidrogenacion. La Etapa 6 es bien una alquilacion o bien una aminacion reductora dependiendo del producto deseado. La Etapa 7 es una separacion quiral de la mezcla de compuestos usando Cromatograffa de Fluidos Supercrfticos para proporcionar los enantiomeros individuales. La Etapa 8 del Esquema B es una hidrolisis para formar un acido libre si esta presente un ester. R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.

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El Esquema C comienza con una Etapa 1 de reaccion que toma el material de partida disponible en el mercado o el material de partida que un experto en la materia puede sintetizar y condensar el material como se muestra. La Etapa 5 2 es una formaciOn regioselectiva de N-Oxido. La Etapa 3 es una adiciOn quimioselectiva de reactivos de Grignard a

un derivado N-Oxido. La Etapa 4 es una hidrogenaciOn. La Etapa 5 es bien una alquilaciOn o bien una aminaciOn reductora dependiendo del producto deseado. La Etapa 6 es una separaciOn quiral de la mezcla de compuestos usando Cromatografla de Fluidos Supercrlticos para proporcionar los enantiOmeros individuales. La Etapa 7 del Esquema C es una hidrOlisis para formar un acido libre si esta presente un ester. R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se 10 definen en el presente documento.

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El Esquema D comienza con una Etapa 1 de reaccion que toma el material de partida disponible en el mercado o el material de partida que un experto en la materia puede sintetizar y condensar el material como se muestra. La Etapa 5 2 es una hidrogenacion. La Etapa 3 es la introduccion de un grupo protector (PG). La Etapa 4 es una bromacion. La

Etapa 5 es bien una reaccion organometalica o bien una sustitucion nucleofila de un derivado haluro dependiendo del producto deseado. La Etapa 6 es una retirada opcional de un grupo protector. La Etapa 7 es bien una alquilacion o una aminacion reductora dependiendo del producto deseado. La Etapa 8 del Esquema D es una etapa de desproteccion opcional y una hidrolisis para formar un acido libre, si esta presente un ester. La separacion quiral 10 puede realizarse como la Etapa 7a o la Etapa 8a. R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.

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El Esquema E comienza con una Etapa 1 de reaccion que toma el material de partida disponible en el mercado o el material de partida que un experto en la materia puede sintetizar y condensar el material como se muestra. La Etapa 5 2 es una reduccion. La Etapa 3 es la introduccion de un grupo protector (PG). La Etapa 4 es una hidroxilacion de

alqueno. La Etapa 5 es la introduccion de un grupo protector hidroxilo. La Etapa 6 es una retirada selectiva de un grupo protector. La Etapa 7 es bien una alquilacion o una aminacion reductora dependiendo del producto deseado. La Etapa 8 es una etapa de desproteccion y una hidrolisis para formar un acido libre, si esta presente un ester. La Etapa 9 del Esquema E es una separacion quiral de la mezcla de compuestos usando Cromatografla de Fluidos 10 Supercrlticos para proporcionar los enantiomeros individuales. R1, R2, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.

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El Esquema F comienza con una Etapa 1 de reaccion que toma el material de partida disponible en el mercado o el material de partida que un experto en la materia puede sintetizar y dibromar el material. La Etapa 2 es una reaccion 5 de acoplamiento cruzado de Negishi concomitante con una ciclacion intramolecular. Las Etapas 3 y 8 son alquilaciones. Las Etapas 4, 7, 11 y 12 son reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki. Las Etapas 5, 9 y 13 son una hidrolisis para formar un acido libre. Las Etapas 10 y 14 son una reduccion. La Etapa 6 del Esquema F es una hidroxilacion. R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.

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El Esquema G comienza con una Etapa 1 de reaccion que toma el material de partida disponible en el mercado o el material de partida que un experto en la materia puede sintetizar y condensar el material como se muestra. La Etapa 2 es una reduccion. La Etapa 3 es bien una alquilacion o una aminacion reductora dependiendo del producto deseado. La Etapa 4 es una hidroboracion de alqueno. La Etapa 5 es una separacion quiral de la mezcla de compuestos usando Cromatograffa de Fluidos Supercrfticos para proporcionar los enantiomeros individuales. La Etapa 6 del Esquema G es una hidrolisis para formar un acido libre si esta presente un ester. R1, R2, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.

Esquema H

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El Esquema H comienza con una Etapa 1 haciendo reaccionar materiales de partida (disponibles en el mercado o una preparacion conocida por un experto en la materia) y condensando dichos materiales como se muestra. La Etapa 2 es una adicion organometalica por ejemplo usando un reactivo adecuado tal como bromuro de metilmagnesio y proteccion in situ. La Etapa 3 es una hidrogenacion. La Etapa 4 es una desproteccion. La Etapa 5 es bien una alquilacion o una aminacion reductora dependiendo del producto deseado. La Etapa 6 es una hidrolisis de ester si se requiere. R1, R2, R3, R3a, R4, R4a, R5 y R6 son como se define en la realizacion 1 de las clausulas del consistorio.

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El Esquema I comienza con una Etapa 1 haciendo reaccionar materiales de partida (disponibles en el mercado o una preparacion conocida por un experto en la materia) y condensando el material como se muestra. La Etapa 2 es una 5 adicion organometalica y proteccion in situ. La Etapa 3 es una reaccion de metatesis de olefina. La Etapa 4 es una hidrogenacion. La Etapa 5 es una desproteccion. La Etapa 6, si se requiere, es bien una alquilacion o bien una aminacion reductora dependiendo del producto deseado. La Etapa 7 es una hidrolisis de ester si se requiere. R1, R2, R3, R3a, R4, R4a, R5 y R6 son como se define en la realizacion 1 de las clausulas del consistorio. J es H o alquilo Ci- C4 y m y n son como se define en la realizacion 5 de las clausulas del consistorio.

10 Esquema J

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El Esquema J comienza con una Etapa 1 de bromacion. La Etapa 2 es un acoplamiento de Sonogashira. La Etapa 3 es una ciclacion. La Etapa 4 es una alquilacion. Las Etapas 5 y 6 son reacciones de Suzuki consecutivas. La Etapa 7 es una hidrolisis de ester si se requiere. R1, R2, R5 y R6 son como se define en la realizacion 1 de las clausulas del 15 consistorio.

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El Esquema 2 comienza con una Etapa 1 de yodacion. La Etapa 2 es un acoplamiento de Suzuki. La Etapa 3 es una bromacion. La Etapa 4 es un acoplamiento de Sonogashira. La Etapa 5 es una ciclacion. La Etapa 6 es una alquilacion. La Etapa 7 es una hidrolisis de ester si se requiere. R1, R2, R5 y R6 son como se define en la realization 5 1 de las clausulas del consistorio.

Esquema L

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El Esquema 3 comienza con una Etapa 1 de yodacion. La Etapa 2 es un acoplamiento de Suzuki. La Etapa 3 es una bromacion. La Etapa 4 es un acoplamiento de Sonogashira. La Etapa 5 es una ciclacion. La Etapa 6 es una 10 alquilacion. La Etapa 7 es bien una formilacion de Vilsmeyer seguida de una aminacion reductora; o bien una oxidation y despues acoplamiento; o bien una reduction seguida de una alquilacion si se requiere; o bien una bromacion seguida de una alquilacion, o bien un acoplamiento de Suzuki o de Grignard. La Etapa 8 es una hidrolisis de ester si se requiere. R1, R2, R3, R5 y R6 son como se define en la realizacion 1 de las clausulas del consistorio.

Esquema M

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El Esquema M comienza con una Etapa 1 de yodacion. La Etapa 2 es un acoplamiento de Suzuki. La Etapa 3 es una bromacion. La Etapa 4 es un acoplamiento de Sonogashira. La Etapa 5 es una ciclacion. La Etapa 6 es una alquilacion. La Etapa 7 es una hidrogenacion. La Etapa 8 es una hidrolisis de ester si se requiere.

El experto en la materia apreciara que las rutas sinteticas generales detalladas anteriormente muestran reacciones 5 comunes para transformar los materiales de partida segun se requiera. Las condiciones especlficas de reaccion no se proporcionan, pero estas son bien conocidas por aquellos expertos en la materia y las condiciones apropiadas consideradas estar dentro del conocimiento general comun del experto en la materia.

Los materiales de partida bien estan disponibles en el mercado o son compuestos conocidos y pueden prepararse a partir de procedimientos descritos en la tecnica de la qulmica organica.

10 Los compuestos de formula la, en forma libre, pueden convertirse en forma de sal y viceversa, de una forma convencional entendida por aquellos expertos en la materia. Los compuestos en forma libre o de sal pueden obtenerse en forma de hidratos o solvatos que contienen un disolvente usado para la cristalizacion. Los compuestos de formula la, pueden recuperarse de las mezclas de reaccion y purificarse de manera convencional. Los isomeros, tales como los estereoisomeros, pueden obtenerse de manera convencional, por ejemplo, por cristalizacion 15 fraccionada o slntesis asimetrica a partir de los materiales de partida asimetricamente sustituidos de forma correspondiente, por ejemplo, opticamente activos.

Los compuestos de Formula la o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse, por ejemplo, usando las reacciones y tecnicas descritas a continuacion y en los Ejemplos. Las reacciones pueden realizarse en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las 20 transformaciones que se efectuan. Se entendera por aquellos expertos en la materia de la slntesis organica que la funcionalidad presente en la molecula debe ser coherente con las transformaciones propuestas. Esto a veces requerira un juicio para modificar el orden de las etapas sinteticas o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro para obtener un compuesto deseado de la invencion.

Los diversos sustituyentes en los intermedios sinteticos y los productos finales mostrados en los siguientes 25 esquemas de reaccion pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores adecuados donde se requiera como se entiende por un experto en la materia, o en formas precursoras que puedan elaborarse despues en sus formas finales por metodos familiares para un experto en la materia. Los sustituyentes tambien pueden anadirse en diversas fases a traves de toda la secuencia sintetica o despues de completarse la secuencia sintetica. En muchos casos, pueden usarse manipulaciones del grupo funcional comunmente usado para 30 transformar un intermedio en otro intermedio, o un compuesto de formula la, en otro compuesto de formula la. Los ejemplos de tales manipulaciones son la conversion de un ester o una cetona en un alcohol; conversion de un ester en una cetona; interconversiones de esteres, acidos y amidas; alquilacion, acilacion y sulfonilacion de alcoholes y aminas; y muchas otras. Tambien pueden anadirse sustituyentes usando reacciones comunes, tales como alquilacion, acilacion, halogenacion u oxidacion. Tales manipulaciones se conocen bien en la tecnica y muchas 35 palabras de referencia resumen procedimientos y metodos para tales manipulaciones. Algunas palabras de referencia que dan ejemplos y referencias a la bibliografla primaria de la slntesis organica para muchas manipulaciones de grupos funcionales, as! como otras transformaciones comunmente usadas en la tecnica de la slntesis organica son March's Organic Chemistry, 5a Edicion, Wiley y Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations,

40 Katritzky et al. (editores de series), Pergamon (1995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost y Fleming (editores

de series), Pergamon (1991); Tambien se reconocera que otra consideration principal en el plan de cualquier ruta sintetica en este campo es la election juiciosa del grupo protector usado para la protection de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invention. Pueden elegirse multiples grupos protectores dentro de la misma molecula de tal manera que cada uno de estos grupos protectores puedan bien retirarse sin la 45 retirada de otros grupos protectores en la misma molecula, o bien pueden retirarse varios grupos protectores usando

la misma etapa de reaccion, dependiendo del resultado deseado. Una cuenta autoritaria que describe muchas

alternativas al medico entrenado es Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley y Sons, 4a Edicion (2006).

Actividad Farmacologica

50 Los compuestos desvelados en el presente documento activan el receptor lP y son utiles en el tratamiento de varias enfermedades y trastornos y en el alivio de los slntomas de los mismos.

Sin limitation, estos incluyen los siguientes:

Hipertension de la arteria pulmonar (HAP)

HAP tiene una patobiologla multifactorial. La vasoconstriction, el remodelado de la pared de los vasos pulmonares y 55 la trombosis contribuyen a una resistencia vascular pulmonar aumentada en la HAP (Humbert et al, J. Am. Coll.

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Cardiol., 2004, 43:13S-24S.). Los compuestos de la presente invencion desvelados en el presente documento son utiles en el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar (HAP) y sintomas de la misma. La HAP debe entenderse que abarca las siguientes formas de hipertension arterial pulmonar descritas en la clasificacion clinica de 2003 de World Health Organization (WHO) de la hipertension arterial pulmonar: HAP idiopatica (BHAP); HAP familiar (HAPF); HAP asociada a otras afecciones (HAPA), tales como HAP asociada a enfermedad vascular del colageno, HAP asociada a derivaciones congenitas sistemicas a pulmonares, HAP asociada a hipertension portal; HAP asociada a infeccion por VIH, HAP asociada a farmacos o toxinas o HAP asociada a otros; y HAP asociada a afectacion venosa o capilar significativa. HAP idiopatica se refiere a HAP de causa indeterminada. HAP familiar se refiere a HAP para la que se sospecha o se documenta la transmision hereditaria. HAP asociada a enfermedad vascular del colageno debe entenderse que abarca HAP asociada a escleroderma, HAP asociada a sindrome de CREST (calcinosis cutanea, fenomeno de Raynaud, disfuncion esofagica, esclerodactilia y telangiectasias), HAP asociada a lupus sistemico eritematoso (LSE), HAP asociada a artritis reumatoide, HAP asociada a arteritis de Takayasu, HAP asociada a polimiositis y HAP asociada a dermatomiositis. HAP asociada a derivaciones congenitas sistemicas a pulmonares congenitas debe entenderse que abarca HAP asociada a defecto septico atrial (DSA), HAP asociada a defecto septico ventricular (VSD) y HAP asociada a ducto arterial patente.

HAP asociada a farmacos o toxinas debe entenderse que abarca HAP asociada a ingestion de aminorex, HAP asociada a ingestion de un compuesto de fenfluramina (por ejemplo, HAP asociada a ingestion de fenfluramina o HAP asociada a ingestion de dexfenfluramina), HAP asociada a ingestion de ciertos aceites toxicos (por ejemplo, HAP asociada a ingestion de aceite de colza), HAP asociada a ingestion de alcaloides de pirrolizidina (por ejemplo, HAP asociada a la ingestion de te de arbusto) y HAP asociada a ingestion de monocrotalina. HAP asociada a otros debe entenderse que abarca HAP asociada a trastorno tiroideo, HAP asociada a enfermedad de almacenamiento de glucogeno, HAP asociada a enfermedad de Gaucher, HAP asociada a telangiectasia hemorragica hereditaria; HAP asociada a hemoglobinopatia, HAP asociada a un trastorno mieloproliferativo y HAP asociada a esplenectomia. HAP asociada a afectacion venosa o capilar significativa debe entenderse que abarca HAP asociada a enfermedad pulmonar veno-oclusiva (EPVO) y hAp asociada a hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH). (Vease, por ejemplo, Simonneau et al, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:5S-12S; McGoon et al., Chest, 2004, 126:l4S-34S; Rabinovitch, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis., 2007, 2:369-399; McLaughlin et al, Circulation, 2006, 114:1417-1431; Strauss et al, Clin. Chest, Med., 2007, 28:127-142; Taichman et al., Clin. Chest, Med., 2007, 28:1-22.).

La evidencia para la asociacion de HAP con escleroderma y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en HAP se da por Badesch et al (Badesch et al, Ann. Intern. Med., 2000, 132:425-434). La evidencia para la asociacion de HAP con las enfermedades vasculares de colageno enfermedad del tejido conectivo mixto (ETCM), lupus sistemico eritematoso (LSE), sindrome de Sjogren y sindrome de CREST y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en HAP se da por Humbert et al. (Eur. Respir. J., 1999, 13:1351-1356). La evidencia para la asociacion de HAP con el sindrome de CREST y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en HAP se da por Miwa et al. (Int. Heart J., 2007, 48:417-422). La evidencia para la asociacion de HAP con LSE y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en HAP se da por Robbins et al (Chest, 2000, 117:14-18). La evidencia para la asociacion de HAP con el VIH y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en HAP se da por Aguilar et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 162:1846-1850). La evidencia para la asociacion de HAP con defectos cardiacos congenitos (incluyendo ASD, VSD y ducto arterial patente) y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en HAP se da por Rosenzweig et al. (Circulation, 1999, 99:1858-1865).

La evidencia para la asociacion de HAP con fenfluramina y con dexfenfluramina, anorexigenicos, se da por Archer et al. (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 158: 1061 -1067). La evidencia para la asociacion de HAP con telangiectasia hemorragica hereditaria se da por McGoon et al. (Chest, 2004, 126:14-34). La evidencia para la asociacion de HAP con esplenectomia se da por Hoeper et al. (Ann. Intern. Med., 1999, 130:506-509). La evidencia para la asociacion de HAP con hipertension portal y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en HAP se da por Hoeper et al. (Eur. Respir. J., 2005, 25:502-508).

Los sintomas de HAP incluyen dispnea, angina, sincope y edema (McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114:14171431). Los compuestos de la presente invencion desvelados en el presente documento son utiles en el tratamiento de sintomas de HAP.

Terapias antiplaquetarias (Afecciones relacionadas con la agregacion de plaquetas)

Los agentes antiplaquetarios (antiplaquetarios) se prescriben para una diversidad de afecciones. Por ejemplo, en la enfermedad de la arteria coronaria se usan para ayudar a prevenir el infarto de miocardio o el ictus en pacientes quienes estan en riesgo de desarrollar coagulos de sangre obstructivos (por ejemplo, trombosis coronaria).

En un infarto de miocardio, el musculo cardiaco no recibe suficiente sangre rica en oxigeno como resultado de un bloqueo en los vasos de sangre coronarios. Si se toma mientras un ataque esta en avance o inmediatamente despues (preferentemente en 30 min), los antiplaquetarios pueden reducir el dano al corazon.

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Un ataque isquemico transitorio ("AIT" o "mini -ictus") es una breve interrupcion del flujo de oxlgeno al cerebro debido a un flujo sangulneo disminuido a traves de las arterias, habitualmente debido a un coagulo de sangre obstructivo. Se ha descubierto que los farmacos antiplaquetarios son eficaces previniendo AIT. La angina es un dolor de pecho temporal y normalmente recurrente, una presion o dihidronaftilo provocados por un flujo de sangre rica en oxlgeno inadecuado (isquemia) a algunas partes del corazon. En pacientes con angina, la terapia antiplaquetaria puede reducir los efectos de la angina y el riesgo de infarto de miocardio.

El ictus es un evento en el que el cerebro no recibe suficiente sangre rica en oxlgeno, habitualmente debido a un bloqueo de un vaso sangulneo cerebral por un coagulo de sangre. En pacientes de alto riesgo, se ha descubierto que tomar antiplaquetarios regularmente previene la formacion de coagulos de sangre que provocan primeros o segundos ictus. La angioplastia es una tecnica basada en cateter usada para abrir arterias obstruidas por un coagulo de sangre. Se realice o no la colocacion de endoprotesis inmediatamente despues de este procedimiento para mantener la arteria abierta, los antiplaquetarios pueden reducir el riesgo de formar coagulos de sangre adicionales despues del procedimiento o procedimientos.

La cirugla de derivacion coronaria es un procedimiento quirurgico en el que una arteria o vena se toma de cualquier lugar en el cuerpo y se injerta en una arteria coronaria bloqueada, redirigiendo la sangre alrededor del bloqueo y a traves del vaso nuevamente fijado. Despues del procedimiento, los antiplaquetarios pueden reducir el riesgo de coagulos de sangre secundarios.

La fibrilacion auricular es el tipo mas comun de ritmo cardlaco irregular sostenido (arritmia). La fibrilacion auricular afecta aproximadamente a dos millones de americanos cada ano. En la fibrilacion auricular, los atrios (las camaras superiores del corazon) rapidamente disparan senales electricas que provocan que tiemblen en lugar de contraerse normalmente. El resultado es un latido cardlaco anormalmente rapido y altamente irregular. Cuando se dan despues de un episodio de fibrilacion auricular, los antiplaquetarios pueden reducir el riesgo de que se formen coagulos de sangre en el corazon y que viajen al cerebro (embolia).

Hay evidencia de que un agonista del receptor IP inhibira la agregacion de las plaquetas y de esta manera sera un tratamiento potencial como una terapia antiplaquetaria (vease, por ejemplo, Moncada et al., Lancet, 1977, 1: 18-20). Se ha mostrado que la deficiencia genetica del receptor IP en ratones da lugar a una propension aumentada hacia la trombosis (Murata et al, Nature, 1997, 388:678-682).

Los agonistas del receptor de IP receptor pueden usarse para tratar, por ejemplo, la claudicacion o la enfermedad de las arterias perifericas as! como complicaciones cardiovasculares, trombosis arterial, aterosclerosis, vasoconstriccion provocada por serotonina, lesion por isquemia-reperfusion y restenosis de las arterias despues de la angioplastia o la colocacion de la endoprotesis. (Vease, por ejemplo, Fetalvero et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:109-118; Arehart et al, Curr. Med., Chem., 2007, 14:2161-2169; Davi et al, N. Engl. J. Med., 2007, 357:24822494; Fetalvero et al, Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2006, 290:H1337-H1346; Murata et al, Nature, 1997, 388:678-682; Wang et al, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 2006, 103:14507-14512; Xiao et al, Circulation, 2001, 104:2210-2215; McCormick et al, Biochem. Soc. Trans., 2007, 35:910-911; Arehart et al, Circ. Res. 6 de Mar 2008).

Los agonistas del receptor IP tambien pueden usarse solos o en combination con terapia trombolltica, por ejemplo, activador del plasminogeno tipo tisular (t-PA), para proporcionar cardioproteccion despues de MI o disfuncion de miocardio postisquemica o protection de lesion isquemica durante la intervention coronaria percutanea y similares, incluyendo complicaciones que resulten de la misma. Los agonistas del receptor IP tambien pueden usarse en terapias antiplaquetarias en combinacion con, por ejemplo, alfa-tocoferol (vitamina E), equistatina (una desintegrina) o, en estados de hipercoagulabilidad, heparina. (Vease, por ejemplo, Chan., J. Nutr., 1998, 128:1593-1596; Mardla et al, Platelets, 2004, 15:319-324; Bernabei et al, Ann. Thorac. Surg., 1995, 59:149-153; Gainza et al, J. Nephrol., 2006, 19:648-655.).

Los agonistas del receptor IP descritos en el presente documento proporcionan mejora beneficiosa en la microcirculation a pacientes que necesitan una terapia antiplaquetaria antagonizando los productos vasoconstrictores de las plaquetas que se agregan en, por ejemplo y no limitado a las indicaciones descritas anteriormente.

Aterosclerosis

La ateroesclerosis es una enfermedad compleja caracterizada por inflamacion, acumulacion de llpidos, muerte celular y fibrosis. Es la causa principal de mortalidad en muchos palses, incluyendo los Estados Unidos. La aterosclerosis, como se usa el termino en el presente documento, debe entenderse que abarca trastornos de arterias de tamano grande y mediano que resultan en la acumulacion progresiva dentro de la Intima de celulas del musculo liso y llpidos.

Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede conferir proteccion de la aterosclerosis, tal como de la

aterotrombosis (Arehart et al, Curr. Med., Chem., 2007, 14:2161-2169; Stitham et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:95-108; Fries et al, Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, 445-451; Egan et al, Science, 2004, 306:1954-1957; Kobayashi et al, J. Clin. Invest, 2004, 114:784-794; Arehart et al, Circ. Res. 6 de Mar 2008). Se ha demostrado que la senalizacion defectuosa del receptor IP parece acelerar la aterotrombosis en 5 humanos, es decir que un agonista del receptor IP puede conferir proteccion de la aterotrombosis en humanos (Arehart et al, Circ. Res. 6 de Mar 2008).

Los compuestos de la presente invencion desvelados en el presente documento son utiles en el tratamiento de ateroesclerosis y el tratamiento de los slntomas de la misma.

Asma

10 El asma es un trastorno inflamatorio de las vlas aereas caracterizado por eosinofilia de las vlas aereas, produccion de moco aumentado por las celulas en caliz y remodelacion estructural de la pared de las vlas aereas. La prevalencia del asma ha aumentado drasticamente en todo el mundo en las decadas recientes. Se ha mostrado que la deficiencia genetica del receptor IP en ratones aumenta la inflamacion alergica de las vlas aereas (Takahashi et al, Br J Pharmacol, 2002, 137:315-322). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede suprimir no 15 solamente el desarrollo del asma cuando se da durante la fase de sensibilizacion, sino tambien las caracterlsticas cardinales del asma experimental cuando se dan durante la fase de desaflo (Idzko et al, J. Clin. Invest, 2007, 117:464-72; Nagao et al, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29:314-320), al menos en parte a traves de la interferencia marcada con la funcion de celulas dendrlticas presentadoras de antlgenos dentro de las vlas aereas (Idzko et al., J. Clin. Invest, 2007, 117:464-472; Zhou et al, J. Immunol., 2007, 178:702-710; Jaffar et al., J. Immunol., 20 2007, 179:6193-6203; Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol., 2003, 3:865-878). Estas celulas son cruciales tanto

para las fases de iniciacion como para las de mantenimiento del asma alergico, ya que el agotamiento de las celulas dendrlticas durante el desaflo secundario en ratones sensibilizados elimino todos los rasgos caracterlsticos del asma, un efecto que podrla restaurarse completamente por transferencia adoptiva de celulas dendrlticas de tipo silvestre (van Rijt et al., J. Exp. Med., 2005, 201:981-991). Tambien se ha demostrado que un agonista del receptor 25 IP puede inhibir la secrecion de citocinas proinflamatorias por los macrofagos alveolares humanos (Raychaudhuri et al. , J. Biol. Chem., 2002, 277:33344-33348). Los compuestos de la presente invencion desvelados en el presente documento son utiles en el tratamiento de asma y el tratamiento de los slntomas de la misma.

Enfermedad pulmonar obstructiva cronica

La activacion del receptor IP tambien puede ser beneficiosa en la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD). 30 El taprosteno, un agonista del receptor IP, suprimio la generacion de los quimioatrayentes CXCL9 y CXCL10 de celulas T CD8+ de celulas epiteliales de las vlas aereas humanas in vitro. (Ayer, L. M., S. M. Wilson, S. L. Traves, D. Proud, M. A. Giembycz. 2008, J. Pharmacol. Exp. Ther. 324: 815-826). El beraprost, un agonista del receptor IP, protegio a ratas contra el desarrollo de enfisema experimental inducido por humo de cigarrillos, posiblemente por medio de una accion inhibitoria concertada en la apoptosis de las celulas epiteliales alveolares, la carga oxidativa, la 35 expresion de la metaloproteinasa de matriz y la generacion de citocinas proinflamatorias (Chen, Y., M. Hanaoka, P. Chen, Y. Droma, N. F. Voelkel, K. Kubo. 2009, Am. J. Physiol. 296: L648-L656).

Hiperglucemia

Aunque la hiperglucemia es la causa principal para la patogenia de complicaciones diabeticas tales como neuropatla periferica diabetica (DPN), nefropatla diabetica (DN) y retinopatla diabetica (DR), la vasoconstriccion y la agregacion 40 plaquetaria potenciadas en pacientes diabeticos tambien se ha implicado jugar un papel en el avance de la enfermedad (Cameron et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2003, 367:607-614). Los agonistas del receptor IP promueven la vasodilatacion e inhiben la agregacion plaquetaria. Mejorar el flujo sangulneo microvascular es capaz de beneficiar complicaciones diabeticas (Cameron, Diabetologia, 2001,44:1973-1988).

Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede prevenir y revertir las anormalidades de conduccion de 45 nervios motores y perifericos sensoriales en ratas diabeticas por estreptozocina (Cotter et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1993, 347:534-540). La evidencia adicional para el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en el tratamiento de neuropatla periferica diabetica se da por Hotta et al. (Diabetes, 1996, 45:361-366), Ueno et al. (Jpn. J. Pharmacol. 1996, 70:177-182), Ueno et al. (Life Sci., 1996, 59:PL1O5-PL110), Hotta et al. (Prostaglandins, 1995, 49:339-349), Shindo et al. (Prostaglandins, 1991,41:85-96), Okuda et al. 50 (Prostaglandins, 1996, 52:375-384), y Koike et al. (FASEB J., 2003, 17:779-781).

La evidencia para el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en el tratamiento de nefropatla diabetica se da por Owada et al. (Nephron, 2002, 92:788-796) y Yamashita et al. (Diabetes Res. Clin. Pract., 2002, 57:149-161). La evidencia para el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en el tratamiento de retinopatla diabetica se da por Yamagishi et al. (Mol. Med., 2002, 8:546-550), Burnette et al. Exp. Eye Res., 2006, 83: 1359-1365). y Hotta et al. 55 (Diabetes, 1996, 45:361-366). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede reducir los niveles del factor

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de necrosis tumoral [alfa] (TNF-[alfa]) en pacientes diabeticos, implicando que un agonista del receptor IP puede contribuir a la prevencion del avance en complicaciones diabeticas (Fujiwara et al, Exp. Clin. Endocrinol. (Diabetes, 2004, 112:390-394).

La evidencia de que la administracion topica de un agonista del receptor IP puede resultar en una disminucion en la presion intraocular (IOP) en conejos y perros y por lo tanto tiene un efecto beneficioso en el tratamiento de glaucoma se da por Hoyng et al (Hoyng et al, Invest, Oftalmol. Vis. Sci., 1987, 28:470-476).

Los agonistas del receptor IP han demostrado tener actividad para la regulacion del tono vascular, para la vasodilatacion y para el alivio de la hipertension pulmonar (vease, por ejemplo, Strauss et al, Clin Chest Med, 2007, 28:127-142; Driscoll et al, Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81). La evidencia para el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en el tratamiento de hipertension se da por Yamada et al. (Peptides, 2008, 29:412-418). La evidencia de que un agonista del receptor IP puede proteger contra la isquemia cerebral se da por Dogan et al. (Gen. Pharmacol., 1996, 27:1163-1166) y Fang et al (J. Cereb. Blood Flow Metab., 2006, 26:491-501).

Anti-inflamacion

Los agentes antiinflamatorios se prescriben para una diversidad de afecciones. Por ejemplo, en una enfermedad inflamatoria se usan para interferir con y por lo tanto reducir un deletereo subyacente.

Hay evidencia de que un agonista del receptor IP puede inhibir la inflamacion y de esta manera ser un tratamiento potencial como una terapia anti-inflamacion. Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir la produccion de citocinas y quimiocinas pro-inflamatorias (interleucina-12 (IL-12), factor de necrosis tumoral-[alfa] (TNF-[alfa]), DL-I[alfa], eL-6, protelna inflamatoria de macrofagos-1 alfa (MIP-I[alfa]), protelna quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-I)) y la funcion estimuladora de linfocitos T de las celulas dendrlticas (Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou et al, J. Immunol., 2007, 178:702-710; Nagao et al, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29:314-320; Idzko et al, J. Clin. Invest, 2007, 117:464-472). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir la produccion de citocinas pro-inflamatorias (TNF-[alfa], IL-1/3, EL-6, el factor estimulante de granulocitos y macrofagos (GM-CSF)) por los macrofagos (Raychaudhuri et al, , J. Biol. Chem., 2002, 277:3334433348; Czeslick et al, (Eur. J. Clin. Invest, 2003, 33:1013-1017; Di Renzo et al, Prostaglandin Leukot. Essent. Fatty Acids, 2005, 73:405-410; Shinomiya et al, Biochem. Pharmacol., 2001, 61:1153-1160). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede estimular la produccion de citocinas antiinflammatorias (DL-IO) por las celulas dendrlticas (Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou et al, J. Immunol., 2007, 178:702-710). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede estimular la produccion de citocinas antiinflammatorias (DL-10) por los macrofagos (Shinomiya et al, Biochem. Pharmacol., 2001, 61: 1153-1160). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir una quimiotaxis de leucocitos (celulas CD4<+> Th2 T) inducida por quimiocinas (CCL 17) (Jaffar et al, J. Immunol., 2007, 179:6193-6203). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede conferir protection de la aterosclerosis, tal como de la aterotrombosis (Arehart et al, Curr. Med., Chem., 2007, 14:2161-2169; Stitham et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:95-108; Fries et al, Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, 445-451; Egan et al, Science, 2004, 306:1954-1957; Kobayashi et al, J. Clin. Invest, 2004, 114:784-794; Arehart et al, Circ. Res. 6 de Mar 2008). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede atenuar el asma (Idzko et al, J. Clin. Invest, 2007, 117:464-472; Jaffar et al., J. Immunol., 2007, 179:6193-6203; Nagao et al, Am. J. Respir. Cell. (Mol. Biol., 2003, 29:314-320). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede disminuir la produccion de TNF-[alfa] en pacientes de diabetes tipo 2 (Fujiwara et al, Exp. Clin. Endocrinol. (Diabetes, 2004, 112:390-394; Goya et al, Metabolism, 2003, 52: 192-198). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir la lesion por isquemia-reperfusion (Xiao et al, Circulation, 2001, 104:2210-2215). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir la restenosis (Cheng et al, Science, 2002, 296:539-541). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede atenuar la lesion y el choque vascular pulmonar en un modelo de rata de choque septico (Harada et al, Shock, 2008, Feb 21). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede reducir los niveles en suero de TNF-[alfa] in vivo en pacientes con artritis reumatoide y esto se asocia a la mejora del transcurso cllnico de la enfermedad (Gao et al, Rheumatol. Int., 2002, 22:45-51; Boehme et al, Rheumatol. Int., 2006, 26:340-347).

Los compuestos de la presente invention desvelados en el presente documento proporcionan una reduction beneficiosa de la inflamacion. Los compuestos de la presente invencion desvelados en el presente documento proporcionan una reduccion beneficiosa de una respuesta inflamatoria deleterea asociada a una enfermedad inflamatoria.

Fibrosis

Se ha demostrado que la serialization de PGI2 juega un papel beneficioso en las enfermedades fibroticas de diversos organos, incluyendo el rinon, el corazon, los pulmones, la piel, el pancreas y el hlgado, as! como en esclerosis sistemica y patologlas asociadas. Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede aliviar la fibrosis cardlaca (Chan EC et al (2010) J Mol Cell Cardiol. 18 de abril; Hirata Y et al (2009) Biomed Pharmacother.

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63(10):781-6; Kaneshige T et al (2007) J Vet Med Sci. 69(12):1271-6). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede atenuar la fibrosis renal (Takenaka M et al (2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5- 6):263-7). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede proteger contra la fibrosis pulmonar en un modelo de bleomicina (Zhu Y et al (2010) Respir Res. 20, 11(1 ):34). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede suprimir la produccion de factor de crecimiento de tejido conectivo, un mediador clave de la fibrosis, en pacientes de escleroderma (Stratton R et al (2001) J Clin Invest. 108(2):241-50). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede reducir la incidencia de ulceraciones digitales en pacientes con esclerosis sistemica M. Vayssairat (1999) J Rheumatol 26:2173-2178. Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede reducir la necrosis de las puntas de los dedos en ninos con fenomeno de Renaud refractario (Shouval DS et al (2008) Clin Exp Rheumatol. 26(3 Suppl 49):S105-7; Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede reducir los marcadores de la activacion endotelial en pacientes con esclerosis sistemica (Rehberger P et al (2009) Acta Derm Venereol. 89(3):245-9). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede reducir la gravedad, la frecuencia y la duracion de losa taques de Raynaud en pacientes con esclerosis sistemica (Torlay et al (1991) Ann Rheum Dis 50, 800-804). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede mejorar la hemodinamica portal en pacientes con esclerosis sistemica y fenomeno de Raynaud (Zardi et al (2006) In Vivo 20(3):377-80). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir el avance de la fibrosis pancreatica en ratas Zucker obesas (Sato et al (2010) Diabetes 59(4):1092-100).

Los agonistas del receptor IP desvelados en el presente documento proporcionan efectos anti-fibroticos beneficiosos a pacientes que padecen fibrosis del rinon, del corazon, de los pulmones, de la piel, del pancreas y del hlgado que puede ser idiopatica o secundaria a la inflamacion cronica y a la esclerosis sistemica, por ejemplo, y no limitado a las indicaciones descritas anteriormente.

Ademas, hay evidencia sustancial de que un agonista del receptor IP puede mejorar la funcion renal en fallo renal agudo y cronico. Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede restaurar la funcion renal en fallo renal agudo relacionado con la endotoxemia (Johannes T et al (2009) Crit Care Med. 37(4):1423-32). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede mejorar la funcion renal en un modelo de lesion por isquemia-reperfusion renal Sahsivar MO et al (2009) Shock 32(5):498-502). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede prevenir la nefropatla inducida por agente de contraste en pacientes con disfuncion renal que se someten a cirugla cardlaca (Spargias K et al (2009) Circulation 3;120(18):1793-9.) Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede mejorar la funcion renal, reducir la inflamacion y los cambios escleroticos del rinon en un modelo de nefropatla diabetica Watanabe M et al (2009) Am J Nephrol. 2009;30(1):1-11).

Los agonistas del receptor IP desvelados en el presente documento proporcionan mejoras beneficiosas de la funcion renal en pacientes con lesion de rinon cronica y nefropatlas secundarias a tintes-agentes de contraste, lesion por isquemia-reperfusion, inflamacion sistemica y diabetes por ejemplo y no limitado a las indicaciones descritas anteriormente.

Hay evidencia considerable para un papel causal de la deficiencia de Prostaciclina en el desarrollo de preeclampsia (Mills JL et al (1999) JAMA 282: 356-362; Walsh SW (2004) Prostaglandins Leukot Essent FattyAcids 70: 223-232). La administracion de un agonista del receptor IP ha demostrado disminuir la presion sangulnea en un modelo de rata de preeclampsia (Zlatnik MG et al (1999) Am J Obstet Gynecol. 180(5):1191-5).

Los agonistas del receptor IP desvelados en el presente documento proporcionan mejora beneficiosa de la hemodinamica en pacientes con preeclampsia.

Los agonistas del receptor IP desvelados en el presente documento pueden proporcionar tratamiento beneficioso de la fibrosis qulstica.

Los agonistas del receptor IP desvelados en el presente documento pueden proporcionar quimioprevencion. La quimioprevencion es la practica del uso de farmacos, vitaminas o suplementos nutricionales para reducir el riesgo de desarrollar o tener una recurrencia de un cancer. El iloprost oral (Ventavis), un analogo de prostaciclina, muestra prometer como un agente quimiopreventivo para el cancer de pulmon. Los datos que soportan la quimioprevencion del agonista del receptor de IP se presentaron por Paul Bunn Jr. MD, que es el Director Ejecutivo de la International Association for the Study of Lung Cancer en la American Association for Cancer Research 102° Annual Meeting mostro que mejoro significativamente la displasia endobronquial en ex fumadores.

El agonista de PGI2, incluyendo los compuestos de formula Ia son utiles tambien como agentes co-terapeuticos para su uso en combinacion con agentes secundarios, tales como nitratos organicos y donadores de NO, tales como nitroprusiato sodico, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1 y NO de inhalacion; compuestos que inhiben la degradacion de guanosln monofosfato clclico (GMPc) y/o adenosln monofosfato clclico (AMPc), tales como inhibidores de fosfodiesterasas (PDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, especialmente inhibidores de PDE 5 tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo; estimulantes independientes de NO, pero hemo- dependientes de la guanilato ciclasa, tales como en particular los compuestos descritos en el documento WO

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00/06568, el documento WO 00/06569, el documento WO 02/42301 y el documento WO 03/095451; activadores NO- y hemo-independientes de la guanilato ciclasa, tales como en particular los compuestos descritos en el documento WO 01/19355, el documento WO 01/19776, el documento wO 01/19778, el documento WO 01/19780, el documento WO 02/070462 y el documento WO 02/070510; compuestos que inhiben la elastasa neutrofila humana, tales como sivelestat o DX-890 (Reltran); compuestos que inhiben la cascada de transduccion de senales, tales como inhibidores de la tirosina quinasa y/o de la serina/treonina quinasa, en particular imatinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib y sunitinib; compuestos que influyen en el metabolismo energetico del corazon, por ejemplo y preferentemente etomoxir, dicloroacetato, ranolazina o trimetazidina; agentes antitromboticos, por ejemplo y preferentemente del grupo que comprende inhibidores de la agregacion plaquetaria, anticoagulantes o sustancias profibrinollticas, sustancias activas para disminuir la presion sangulnea, por ejemplo y preferentemente del grupo que comprende antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de ACE, antagonista de endotelina, inhibidores de renina, inhibidores de aldosterona sintasa, bloqueantes del receptor alfa, bloqueantes del receptor beta, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de la Rho-quinasa y diureticos; y/o sustancias activas que modifican el metabolismo lipldico, por ejemplo y preferentemente del grupo que comprende agonistas del receptor de tiroides, inhibidores de la slntesis de colesterol, por ejemplo y preferentemente inhibidores de la HMG-CoA reductasa o inhibidores de la slntesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPARPPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorcion de colesterol, inhibidores de lipasa, adsobrantes de acido biliar polimerico, antagonistas de inhibidores de la reabsorcion de acido biliar y lipoprotelna (a), particularmente en el tratamiento de HAP o enfermedades y trastornos tales como aquellos mencionados anteriormente en el presente documento, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapeutica de tales farmacos o como medios para reducir la dosificacion requerida o los efectos secundarios potenciales de tales farmacos.

En particular, otro aspecto de esta invention es una combination farmaceutica que comprende los compuestos de Formula la, o sales farmaceuticas de los mismos y un agente secundario en el que el agente secundario es un inhibidor de PDEV o un inhibidor de la endopeptidasa neutra.

Los compuestos de Formula la, o las sales farmaceuticas de los mismos pueden mezclarse con un segundo agente en una composition farmaceutica fija o puede administrarse separadamente, antes, simultaneamente con o despues de la otra sustancia farmaceutica.

En consecuencia, la invencion incluye como un aspecto adicional una combinacion de una actividad del receptor IP con agentes osmoticos (solution salina hipertonica, dextrano, manitol, xilitol), bloqueantes de ENaC, una sustancia farmaceutica antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamlnica, antitusiva, antibiotica y/o ADNasa, en la que el agonista del receptor IP y la sustancia farmaceutica adicional pueden estar en la misma o en diferentes composiciones farmaceuticas.

Los antibioticos adecuados incluyen antibioticos macrolidos, por ejemplo, tobramicina (TOBI™).

Las sustancias farmaceuticas de ADNasa adecuadas incluyen dornasa alfa (Pulmozyme™), una solucion altamente purificada de desoxiribonucleasa I recombinante humana (ADNasarh), que escinde ADN selectivamente. La dornasa alfa se usa para tratar la fibrosis qulstica.

Otras combinaciones utiles de agonistas del receptor IP con farmacos antiinflamatorios son aquellas con agonistas de los receptores de quimiocinas, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5, tales como antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D; antagonistas de Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H- piran-4-amin-io (TAK-770); y antagonistas de CCR-5 descritos en el documento USP 6.166.037 (particularmente las reivindicaciones 18 y 19), el documento WO 00/66558 (particularmente la reivindicacion 8), el documento WO 00/66559 (particularmente la reivindicacion 9), el documento WO 04/018425 y el documento wO 04/026873.

Los farmacos antiinflamatorios adecuados incluyen esteroides, por ejemplo corticosteroides. Los esteroides adecuados incluyen budesonida, beclametasona (por ejemplo, dipropionato), butixocort (por ejemplo, propionato), CHF5188, ciclesonida, dexametasona flunisolida, fluticasona (por ejemplo, propionato o furoato), GSK-685698, GSK- 870086, LAS40369, metil prednisolona, mometasona (por ejemplo, furoato), prednisolona, rofleponida y triamcinolona (por ejemplo, acetonida). En ciertas realizaciones preferidas el esteroide son corticosteroides de larga duration tales como budesonida, ciclesonida, fluticasona o mometasona.

Los ingredientes activos secundarios adecuados incluyen agonistas de p2. Los agonistas de p2 adecuados, incluyen arformoterol (por ejemplo, tartrato), albuterol/salbutamol (por ejemplo, racemato o enantiomero unico tal como el enantiomero R, o una sal de los mismos especialmente sulfato), AZD3199, bambuterol, BI-171800, bitolterol (por ejemplo, mesilato), carmoterol, clenbuterol, etanterol, fenoterol (por ejemplo, racemato o enantiomero unico tal como el enantiomero R, o una sal del mismo especialmente bromhidrato), flerbuterol, formoterol (por ejemplo, racemato o

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enantiomero unico tal como el diastereomero R,R, o una sal del mismo especialmente fumarato o fumarato dihidrato), GSK-159802, GSK-597901, GSK-678007, indacaterol (por ejemplo, racemato o enantiomero unico tal como el enantiomero R, o una sal del mismo especialmente maleato, acetato o xinafoato), LAS100977, metaproterenol, milveterol (por ejemplo, clorhidrato), naminterol, olodaterol (por ejemplo, racemato o enantiomero unico tal como el enantiomero R, o una sal del mismo especialmente clorhidrato), PF-610355, pirbuterol (por ejemplo, acetato), procaterol, reproterol, salmefamol, salmeterol (por ejemplo, racemato o enantiomero unico tal como el enantiomero R, o una sal del mismo especialmente xinafoato), terbutalina (por ejemplo, sulfato) y vilanterol (o una sal del mismo especialmente trifenatato). En ciertas realizaciones preferidas el agonista de p2 es un agonista de p2 de ultra larga duracion tal como indacaterol, o potencialmente carmoterol, LAS-100977, milveterol, olodaterol, PF-610355 o vilanterol. Una realizacion preferida uno de los segundos ingredientes activos es indacaterol (es decir (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona) o una sal del mismo. Este es un agonista del adrenoreceptor p2 que tiene una duracion de accion especialmente larga (es decir mas de 24 horas) y una aparicion de la accion corta (es decir aproximadamente 10 minutos). Este compuesto se prepara por los procesos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 2000/75114 y WO 2005/123684. Es capaz de formar sales de adicion de acidos, particularmente sales farmaceuticamente aceptables de adicion de acidos. Una sal preferida de (R)-5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona es la sal de maleato. Otra sal preferida es acetato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona. Otra sal preferida es xinafoato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona.

Los farmacos broncodilatadores adecuados incluyen agentes anticolinergicos o antimuscarlnicos, tales como aclidinio (por ejemplo, bromuro), BEA-2108 (por ejemplo, bromuro), BEA-2180 (por ejemplo, bromuro), CHF-5407, darifenacina (por ejemplo, bromuro), darotropio (por ejemplo, bromuro), glicopirrolato (por ejemplo, racemato o enantiomero unico, o una sal del mismo especialmente bromuro), dexpirronio (por ejemplo, bromuro), iGSK-202405, GSK-203423, GSK-573719, GSK-656398, ipratropio (por ejemplo, bromuro), LAS35201, LAS186368, otilonio (por ejemplo, bromuro), oxitropio (por ejemplo, bromuro), oxibutinina, PF-3715455, PF-3635659, pirenzepina, revatropato (por ejemplo, bromhidrato), solifenacina (por ejemplo, succinato), SVT-40776, TD-4208, terodilina, tiotropio (por ejemplo, bromuro), tolterodina (por ejemplo, tartrato) y trospio (por ejemplo, cloruro). En ciertas realizaciones preferidas los antagonistas muscarlnicos son antagonistas muscarlnicos de larga duracion tales como bromuro de darotropio, glicopirrolato o bromuro de tiotropio.

Los farmacos dobles antiinflamatorios y broncodilatadores adecuados incluyen agonistas del adrenoreceptor beta- 2/antagonistas muscarlnicos dobles tales como GSK-961081 (por ejemplo, succinato) y aquellos descritos en el documento USP 2004/0167167, el documento WO 04/74246 y el documento WO 04/74812.

Las sustancias farmaceuticas antihistamlnicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetiricina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, as! como aquellas desveladas en el documento JP 2004107299, el documento WO 03/099807 y el documento WO 04/026841.

En consecuencia, la invention incluye como un aspecto adicional una combination de agonista del receptor IP con agentes que inhiben la fosforilacion ALK5 y/o ALK4 de Smad2 y Smad3.

En consecuencia, la invencion incluye como un aspecto adicional una combinacion de agonista del receptor IP con segundos agentes que son inhibidores de la Rho-quinasa.

En consecuencia, la invencion incluye como un aspecto adicional una combinacion de agonista del receptor IP con segundos agentes que son inhibidores de la triptofano hidrolasa 1 (TPH1).

En consecuencia, la invencion incluye como un aspecto adicional una combinacion de agonista del receptor IP con segundos agentes que son inhibidores multi-quinasa. tales como misilato de imatinib, Gleevec. El imatinib funciona como un inhibidor especlfico de un numero de enzimas tirosina quinasa. Ocupa el sitio TK activo, dando lugar a una disminucion de la actividad. Las enzimas TK en el cuerpo incluyen el receptor de insulina. El imatinib es especlfico para el dominioTK en el protooncogen de Abelson, c-kit y PDGF-R (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas).

En otro aspecto de esta invencion, el agonista del receptor IP de esta invencion se dosifica junto con un segundo agente activo seleccionado de inhibidores de la fosfodiesterasa V, inhibidores de la endopeptidasa neutra 1, inhibidores de THP1, inhibidores multi-quinasa, antagonista de endotelina, diureticos, bloqueante del receptor de aldosterona y bloqueante del receptor de endotelina.

En otro aspecto de esta invencion, el agonista del receptor IP de esta invencion se dosifica junto con un segundo agente activo seleccionado de inhibidores de la fosfodiesterasa V, inhibidores de la endopeptidasa neutra 1, inhibidores de THP1 e inhibidores multi-quinasa, tales como PDGFR o c-Kit.

En otro aspecto la invention proporciona un compuesto de formula la en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, para su uso en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de una afeccion sensible a la actividad agonista del receptor IP, particularmente en HAP.

Los agentes de la invencion pueden administrarse por cualquier ruta apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo, 5 en forma de un comprimido o una capsula; parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente; por inhalation, por ejemplo, en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vlas aereas; intranasalmente, por ejemplo, en el tratamiento de rinitis alergica; topicamente a la piel; o rectalmente. En un aspecto adicional, la invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula la en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o un vehlculo farmaceuticamente 10 aceptables para los mismos. La composition puede contener un agente co-terapeutico, tal como un farmaco antiinflamatorio, bronco-dilatador, antihistamlnico o antitusivo como se ha descrito anteriormente en el presente documento. Tales composiciones pueden prepararse usando diluyentes o excipientes convencionales y tecnicas conocidas en la tecnica galenica. Estas formas de dosificacion oral pueden incluir comprimidos y capsulas. Las formulaciones para la administration topica pueden tomar la forma de cremas, pomadas, geles o sistemas de 15 administracion transdermicos, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalacion pueden comprender aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones de polvo seco.

Cuando la composicion comprende una formulation de aerosol, preferentemente contiene, por ejemplo, un propulsor de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de estos, y puede contener uno o mas co- disolventes conocidos en la tecnica, tales como etanol (hasta el 20 % en peso), y/o uno o mas tensioactivos, tales 20 como acido oleico o trioleato de sorbitan y/o uno o mas agentes de carga, tales como lactosa. Cuando la composicion comprende una formulacion en polvo seco, preferentemente contiene, por ejemplo, el compuesto de Formula la o sales farmaceuticamente aceptables del mismo que tienen un diametro de partlcula de hasta 10 micrometros, opcionalmente junto con un diluyente o un vehlculo, tales como lactosa, de la distribution de tamano de partlcula deseada y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro del rendimiento del producto debido a 25 la humedad, por ejemplo, estearato de magnesio. Cuando la composicion comprende una formulacion nebulizada, preferentemente contiene, por ejemplo, el compuesto de Formula la, o sales farmaceuticamente aceptables del mismo bien disueltas o bien suspendidas, en un vehlculo que contiene agua, un co-disolvente, tal como etanol o propilenglicol y un estabilizante, que puede ser un tensioactivo.

Los aspectos adicionales de la invencion incluyen:

30 (a) un compuesto de Formula la o sales farmaceuticamente aceptables del mismo en forma inhalable, por

ejemplo, en un aerosol u otra composicion atomizable o en particulado inhalable, por ejemplo, forma micronizada;

(b) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de Formula la o sales farmaceuticamente aceptables del mismo en forma inhalable;

35 (c) un producto farmaceutico que comprende un compuesto de formula (la) en forma inhalable en asociacion con

un dispositivo de inhalacion; y

(d) un dispositivo de inhalacion que contiene un compuesto de Formula la o sales farmaceuticamente aceptables del mismo en forma inhalable.

Las dosificaciones de compuestos de Formula la o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos 40 empleados en la practica de la presente invencion por supuesto variaran dependiendo, por ejemplo, de la afeccion concreta a tratarse, del efecto deseado y del modo de administracion. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administracion por inhalacion son del orden de 0,005-10 mg, mientras que para la administracion oral las dosis diarias adecuadas son del orden de 0,05-100 mg.

Uso y Ensayo Farmaceuticos

45 Los compuestos de y sus sales farmaceuticamente aceptables, en lo sucesivo en el presente documento denominados alternativamente "agentes de la invencion", son utiles como productos farmaceuticos. En particular, los compuestos son agonistas del receptor lP adecuados y pueden ensayarse en las siguientes pruebas.

La actividad de los compuestos en el receptor lP (receptor lP) se evalua midiendo la acumulacion de AMPc en celulas CHO que expresan de forma estable el receptor lP (CHO-lP) usando la prueba AlphaScreen de PerkinElmer. 50 Esta tecnologla mide la production endogena de AMPc, en una prueba homogenea de proximidad de luminiscencia no radiactiva. Ocurre una reaction biologica entre las perlas donadoras recubiertas de estreptavidina, el AMPc biotinilado y las perlas aceptoras anti-AMPc, poniendo las perlas donadoras y aceptoras lo suficientemente cerca para que se produzca tras la excitation una senal de fluorescencia. En la produccion de AMPc endogeno, la

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competicion entre el AMPc biotinilado y el AMPc derivado celular provoca una reduccion en la senal fluorescente. La reduccion en la senal es proporcional a la cantidad de AMPc que se esta produciendo, de esta manera es posible cuantificar la cantidad de AMPc que se produce en la estimulacion con agonista.

Los compuestos de ensayo y de referencia se preparan a 100x [final] en 100 % de DMSO y se diluyen 1:3 usando un Biomek Fx (Beckman Coulter). Esto se sigue de una dilucion intermedia para dar 5x [final] en tampon de ensayo (HBSS que contiene HEPES 5 mM, BSA al 0,1 % (p/v)). Se transfieren despues 5 pl de compuestos de ensayo 5x [final], compuestos de referencia y control tampon/DMSO a una OptiPlaca blanca de 384 pocillos, que contiene 20 pl de una suspension de celulas CHO-IP (15.000 celulas/pocillo, preparadas a partir de congelado) y la placa se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora. Se construye una curva patron de AMPc para cada experimento (intervalo de concentration de 10000 nM a 0,001 nM, en tampon de ensayo) y se anaden 25 pl de cada concentration a las dos ultimas columnas de la placa de prueba. La incubation se termina mediante la adicion de tampon de lisis (dH2O; Tween-20 al 0,3 % (v v-1)) que contiene 20 unidades ml-1 de perlas donadoras recubiertas de estreptavidina (pre- incubadas durante 30 minutos) y 20 unidades ml-1 de perlas aceptoras anti-AMPc, que se anaden al tampon de lisis justo antes de la adicion a la placa de prueba. La placa de prueba se incuba despues a temperatura ambiente en la oscuridad, durante 60 minutos con agitation suave y se lee en el lector de placas Envision (Perkin Elmer).

Los datos brutos de los compuestos de referencia, los compuestos de ensayo y los controles se convierten en concentraciones de AMPc, usando la curva patron de AMPc, en GraphPadPrism (GraphPad Software Inc). Se determinan CE50 as! como los valores maximos de las curvas agonistas usando una ecuacion loglstica de 4 parametros. Los valores de respuesta maximos en % de todos los compuestos de ensayo se determinan usando la parte de arriba de la curva de concentracion-respuesta de teprostinilo.

Los compuestos de los Ejemplos, a continuation en el presente documento, generalmente tienen valores EC50 en las mediciones de datos descritas anteriormente por debajo de 5 pM. La Tabla 1 proporciona una lista de compuestos representativos con su valor CE50.

Tabla 1.

Ejemplo

CE50/PM

1,

0,000455

Ejemplos

Condiciones Generales:

Los espectros de masas se adquirieron en sistemas CL-EM, SFC-EM o CG-EM usando metodos de electropulverizado, qulmicos y de ionization de impacto de electrones a partir de un abanico de instrumentos de las siguientes configuraciones: Sistemas Agilent 1100 HPLC con un Espectrometro de masas Agilent 6110, o Espectrometro de masas Micromass Platform o Especrometro de Masas Thermo LTQ; un sistema UPLC de Waters Acquity con Espectrometro de masas SQD, un sistema HPLC de Waters FractionLynx con Espectrometro de masas 3100, un sistema Waters UPC2 con Espectrometro de masas TQD o un sistema Waters Prep100 SFC-MS con Espectrometro de masas SQD2. [M+H]+ se refiere al ion molecular protonado de la especie qulmica. Los espectros de RMN se ejecutaron en espectrometros de RMN Bruker AVANCE 400 MHz o 500 MHz usando ICON-RMN, bajo el control del programa TopSpin. Los espectros se midieron a 298 K, a menos que se indique otra cosa, y se hizo referencia con respecto a la resonancia del disolvente.

Los siguientes ejemplos se destinan a ilustrar la invention y no han de construirse siendo limitaciones de la misma. Las temperaturas se dan en grados centlgrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se realizan a presion reducida, preferentemente entre aproximadamente 2 kPa y 13,33 kPa (15 mm de Hg y 100 mm de Hg (= 20-133 mbar)). La estructura de los productos finales, los intermedios y los materiales de partida se confirma por metodos anallticos convencionales, por ejemplo, microanalisis y caracterlsticas espectroscopicas, por ejemplo, EM, IR, RMN. Las abreviaturas usadas son aquellas convencionales en la tecnica. Si no se definen, los terminos tienen sus significados generalmente aceptados.

Abreviaturas:

a ancho

d doblete

dd doblete de dobletes

DCM

diclorometano

DMF

N,N-dimetilformamida

EtOAc

acetato de etilo

h

hora u horas

HPLC

cromatografla llquida de alta presion

CLEM

cromatografla llquida y espectrometrla de masas

MeOH

metanol

EM

espectrometrla de masas

m

multiplete

ml

millilitro o mililitros

m/z

proporcion masa a carga

RMN

resonancia magnetica nuclear

Tr

tiempo de retention

s

singlete

SCX-2

intercambio cationico fuerte (por ejemplo, columnas Isolute® SCX-2 de Biotage)

t

Triplete

THF

tetrahidrofurano

Con referenda a los ejemplos que siguen, los compuestos de las realizaciones preferidas se sintetizaron usando los

metodos descritos en el presente documento, u otros metodos, que se conocen en la tecnica.

Los diversos materiales de partida, intermedios y compuestos de las realizaciones preferidas pueden aislarse y

purificarse, cuando sea apropiado, usando tecnicas convencionales tales como precipitacion, filtracion, cristalizacion,

5 evaporation, destilacion y cromatografla. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se

obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron si purification adicional. Las sales pueden prepararse a partir de

compuestos mediante procedimientos conocidos de formation de sales.

Debe entenderse que los compuestos organicos de acuerdo con las realizaciones preferidas pueden exhibir el

fenomeno del tautomerismo. Ya que las estructuras qulmicas dentro de esta memoria descriptiva solamente pueden

10 representar una de las posibles formas tautomericas, debe entenderse que las realizaciones preferidas abarcan cualquier forma tautomerica de la estructura dibujada.

Si no se indica de otra manera, las condiciones de HPLC analltica son como sigue:

Metodo 2 minLowpHv01

Columna: Temperatura: Fase movil: Caudal:

Gradiente:

Waters Acquity CSH 1,7 pm, 2,1 x 50 mm 50 °C

A: Agua + Acido formico al 0,1 % B: Acetonitrilo + Acido formico al 0,1 %

1,0 ml/min

0,0 min al 5 % de B, 0,2-1,55 min al 5-98 % de B, 1,55-1,75 min al 98 % de B, 1,751,8 min al 98-5 % de B

5

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40

Ejemplo 1:

Acido 7-(6,7-di-p-tolil-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)heptanoico

imagen17

Etapa 1: 4-(2-Fenil-1H-imidazol-1-il)butanonitrilo

Una solucion enfriada (0 °C) de 2-fenil-1H-imidazol (disponible en el mercado) (2,88 g, 20 mmol) en DMF (100 ml) en una atmosfera de nitrogeno se trato porcion a porcion con hidruro sodico (0,880 g, 22,00 mmol) y se dejo calentar a temperatura ambiente. Despues de 30 minutos, la mezcla se enfrio de nuevo a 0 °C y se anadio 4- bromobutanonitrilo (2,58 ml, 26,0 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente en nitrogeno durante una noche, la reaccion se interrumpio con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos se lavaron con agua, NaHCO3 sat. ac., salmuera, se secaron pasando a traves de una columna de separacion de fases y se concentraron a presion reducida. El aceite naranja/marron resultante se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida sobre sllice eluyendo con 0 -100 % de EtOAc en iso-hexano y las fracciones de producto se concentraron a presion reducida para producir el compuesto del tltulo como un aceite incoloro.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,58 (2H, m), 7,47 (3H, m), 7,19 (1H), s a), 7,05 (1H), s a), 4,23 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,05 (2H, m),

Etapa 2: 4-(2-Fenil-1H-imidazol-1-il)butanimidhidrazida

Se enfrio hidrazina en THF (10,89 ml, 10,89 mmol) en un bano de hielo/agua y se anadio NaH (60 %) en aceite mineral (0,457 g, 11,43 mmol) en 3 porciones durante 10 minutos. Despues de unos 10 minutos adicionales a 0 °C, se anadio una solucion de 4-(2-fenil-1H-imidazol-1-il)butanonitrilo (etapa 1) (1,15 g, 5,44 mmol) en THF (10,89 ml). La mezcla de reaccion se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente y despues de agitar durante 2 horas, la reaccion se interrumpio con agua (5 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) and los extractos organicos combinados se secaron pasando a traves de una columna de separacion de fases y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo. El producto bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

Etapa 3: 3-(3-(2-Fenil-1 H-imidazol-1-il)propil)-5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazina

Una mezcla que comprende 4-(2-fenil-1H-imidazol-1-il)butanimidhidrazida (etapa 2)(1,324 g, 5,44 mmol) y 4,4- dimetilbencilo (1,296 g, 5,44 mmol) en EtOH (54 ml) en una atmosfera de nitrogeno se calento a reflujo durante una noche. La mezcla resultante se concentro a presion reducida. El residuo bruto se purifico por cromatografla sobre sllice eluyendo con 0-100 % de EtOAc en iso-hexano y las fracciones de producto se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite amarillo.

CLEM: Tr =1,97 min; MS m/z 446,6 [M+H]+; Metodo 2 minLowpH_v01

Etapa 4: 6,7-Di-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridina

Una solucion de 3-(3-(2-fenil-1 H-imidazol-1-il)propil)-5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazina (etapa 3) (136 mg, 0,305 mmol) y 2,6- di-terc-butil-4-metilfenol (67,3 mg, 0,305 mmol) en 1,3,5-triisopropilbenceno (0,75 ml) se calento a 250 °C en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 2 horas, la mezcla resultante se dejo enfriar a temperatura ambiente y se cargo sobre sllice. La purificacion se llevo a cabo por cromatografla en columna eluyendo con 0-100 % de EtOAc en iso- hexano. Las fracciones de producto se concentraron a presion reducida y se secaron en un horno de alto vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo;

ClEm: Tr 0,9 min; Ms m/z 315,5 [M+H]+; Metodo 2 minLowpH_v01 Etapa 5: 7-(6,7-Di-p-tolil-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)heptanoato de etilo

Una suspension que comprende 6,7-di-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-naftiridina (etapa 4) (43 mg, 0,100 mmol) y 7- oxoheptanoato de etilo (172 mg, 0,998 mmol) en DCM (998 |jl) se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos.

A esta mezcla se anadio triacetoxiborohidruro sodico (106 mg, 0,499 mmol) y la agitacion continuo durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se cargo sobre silice y se purifico por cromatografia en columna eluyendo con 0-100 % de EtOAc en iso-hexano. Las fracciones de producto se concentraron a presion reducida para producir un aceite naranja. Este aceite se cargo sobre un cartucho pre-humedecido (MeOH) Isolute® 5 SCX-2 y se eluyo con NH3 2 M en MeOH. Las fracciones de producto se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del titulo;

CLEM: Tr 1,19 min; MS m/z 471,8 [M+H]+; Metodo 2 minLowpH_v01 Etapa 6: Acido 7-(6,7-di-p-tolil-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)heptanoico

Una solucion que comprende 7-(6,7-di-p-tolil-3,4-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)heptanoato de etilo (etapa 5)(45 mg, 10 0,091 mmol) en EtOH (908 pl) se trato con NaOH (136 pl, 0,272 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 4

horas. La solucion resultante se acidifico a pH 2 y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos se secaron pasando a traves de una columna de separacion de fases y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del titulo;

CLEM: Tr 1,13 mins; MS m/z 444,7 [M+H]+; Metodo 2 minLowpH_v01 15 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,28 (1 H, s), 7,25 (2H, d), 7,11 (4H, m), 7,00 (2H, d), 3,49 (2H, t), 3,43 (2H, m), 3,37 (2H, t), 2,34 (3H, s), 2,32 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,09 (2H, m), 1,63 (4H, m), 1,39 (4H, m).

Claims (11)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto representado por la Formula la

   imagen1

   o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es -X-Y; o -W-R7-X-Y;

   R2 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos, alquilo C1-C4, OH, u OR';

   R2a es hidrogeno;

   o 10 R2 y R2a tomados juntos son oxo;

   R3 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos;

   R4 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos;

   R5 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos, alquilo C1-C4, OH, OR', -NR19R21, CN o cicloalquilo C3-C7; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos, arilo C6-C14; - (alquil C0-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros o -(alquil C0-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros en el que el heteroarilo y el heterociclilo contienen al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en el que el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo estan cada uno opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes Z;

   R6 es arilo C6-C14; -(alquil C0-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros o -(alquil C0-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros en el que el heteroarilo y el heterociclilo contienen al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en el que el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo estan cada uno opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes Z;

   W es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, halogenos o alquilo C1-C4;

   X es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, halogenos o alquilo C1-C4;

   Y es -C(O)OH, -C(O)Orx, tetrazolilo, carbamoflo, monoalquilcarbamoflo, dialquilcarbamoflo o -CONH-S(O)q-Rx, en el que Rx es alquilo -C1-C4;

   Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con C1-C4 alcoxi, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, -NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halogeno un heterociclilo de 3 a 14 miembros, en el que el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S; q es 2;

   R' es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos,

   R7 es un resto divalente representado por aril C6-C14-D-; heterociclil de 3 a 14 miembros-D-, en el que el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en el que D es O;

   R18 es independientemente H o alquilo C1-C6; y

   R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C8,
2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que

   R1 es -(CH2)m-C(O)OR", o -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR";

   R2 es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos,

   R3 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido

   con uno o mas atomos halogenos;

   R4 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos; m is 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   n es 0, 1, 2 o 3;

   R" es H o C1-C4 alquilo; y

   R7 es un resto divalente representado por aril C6-C14-D-; heterociclil de 3 a 14 miembros-D-, en el que el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en el que D es O.
3. 3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que

   R5 es fenilo opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halogenos, y

   R6 es fenilo opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o grupos NH2.
4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es acido 7-(6,7-Di-p-tolil-3,4-dihidro-1,5-nafti ridin-1 (2H)- il)heptanoico de formula

   imagen2

   o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
5. 5. Una composicion farmaceutica, que comprende:

   una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y

   uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables.
6. 6. Una combinacion farmaceutica, que comprende:

   una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente activo.
7. 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
8. 8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de HAP, trastornos en necesidad de terapia antiplaquetaria, aterosclerosis, asma, EPOC, hiperglucemia, enfermedad inflamatoria o enfermedades fibroticas.
9. 9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de HAP, asma, EPOC o fibrosis qulstica.
10. 10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de HAP, trastornos en necesidad de terapia antiplaquetaria, aterosclerosis, asma, EPOC hiperglucemia, enfermedad inflamatoria o enfermedades fibroticas.
11. 11. El uso de acuerdo con la reivindicacion 10, que es para el tratamiento de HAP, asma, EPOC o fibrosis qulstica.