KR20060101500A - 신규한 살리실산 아닐리드 - Google Patents

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KR20060101500A
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프레벤 홀베르그 올레센
토마스 크루세 한센
리스 브라운 크리스티안센
홀거 클라우스 한센
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노보 노르디스크 에이/에스
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Abstract

본 발명의 신규한 살리실산 아닐리드는, 예를 들면 비만 치료에 유용한 화학 언커플러이다.
살리실산 아닐리드, 비만, 치료, 언커플러

Description

신규한 살리실산 아닐리드{NOVEL SALICYLIC ANILIDES}
본 발명은 신규한 살리실산 아닐리드 유도체에 관한 것이다. 이 유도체는 효과적인 화학 언커플러이고, 따라서 예를 들면, 비만 치료에 유용하다.
비만은 많은 매우 통상적인 질환, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 2형 당뇨병(비인슐린 의존형 진성 당뇨병(NIDDM)), 이상지질혈증, 관상동맥성 심장 질환 및 골관절염 및 다양한 악성 종양의 발달에 대한 널리 알려져 있는 위험 인자이다. 비만인 및 이에 따른 질환의 발병률은 전체 산업화된 세계를 통하여 증가하고 있다.
용어 비만은 과다한 지방 조직을 의미한다. 이 문맥에서, 비만은 건강 위험을 부과하는 과다한 지방 정도로서 가장 잘 평가된다. 정상 개체와 비만 개체 간의 범위는 단지 어림잡을 수 있을 뿐이지만, 비만에 의해 부과되는 건강 위험은 증가하는 지방으로 계속되고 있는 것으로 추정된다. 본 발명의 문맥에서, 체중 지수(BMI = 체중(kg) 나누기 신장(m)의 제곱)가 25 이상인 개체를 비만이라 하기로 한다.
심지어 가벼운 비만도 조기 사망 및 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 담낭 질환 및 특정 유형의 암과 같은 상태의 위험을 증가시킨다. 산업화된 서구에서, 비만의 유행은 과거 수 십년 내에 상당히 증가되었다. 비만 및 그 건강 귀결의 고 유병률때문에, 그 예방 및 치료가 대중 건강의 매우 우선적인 일이 되어야 한다.
굉장히 많은 환자에게 적합하지 않은, 운동, 다이어트 및 식이 제한을 제외하고는, 체중을 효과적이고, 허용 가능하게 감소시키는 설득력있는 치료는 현재 존재하지 않는다. 그러나, 전술한 바와 같은 비만에 직접 관련된 심각한 문제의 관점에서뿐만 아니라, 심각하고 심지어 치명적이며 통상적인 질환에서의 위험 인자로서 비만의 중요한 효과에 기인하여, 비만의 예방 및/또는 치료에 유용한 약학적 화합물을 찾는 것이 중요하다.
에너지 흡수가 소비를 초과할 때, 과잉의 칼로리가 지방 조직에 현저하게 저장되고, 이러한 순전한 양의 균형이 지속된다면, 비만이 초래되는, 즉 체중 균형에는 두 가지 요소가 있는데, 그 한쪽(흡수 또는 소비)의 비정상은 비만을 초래할 수 있다. 이 과정은 에너지 소비를 증가시키거나(예를 들면, 운동에 의하여), 또는 에너지 흡수를 감소시킴으로써(예를 들면, 다이어트에 의하여) 중화될 수 있다. 오늘날까지 이용 가능한 약리학적 요법은 단지 시부트라민(세로토닌 작용성 기전에 의해 작용함, Abbott) 및 올리스타트(소화관으로부터의 지방 흡수를 감소시킴, Roche Pharm)로 구성되어 있는데, 어느 것도 체중을 효과적이거나 허용 가능하게 감소시키지 못한다. 그러므로, 예를 들면 에너지 소비를 증가시키거나, 또는 에너지 흡수를 감소시킴으로써 비만의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있는 약학적 화합물에 대한 필요성이 있다.
에너지 소비를 증가시키는 한 가지 방법은 대사율을 증가시키는 것이다. 미토콘드리아 내 산화성 인산화에서, 글루코스 대사 및 유리 지방산 산화로부터의 에너지가 사용되어 ADP를 ATP로 인산화한다. TCA 사이클에서 형성된 NADH 및 FADH2가 각각 NAD+ 및 FAD로 다시 산화될 때, 양성자가 미토콘드리아 기질 밖으로 펌핑된다. 내부 미토콘드리아 멤브레인을 가로지른 생성된 pH 구배(기질 pH ∼8 및 외부 pH ∼7) 및 전위(∼-170 mV, 내부 음의 값)은 전기화학적 양성자 구배를 구성한다. 1 유닛 pH 차의 효과가 61.5 mV의 전위에 해당하기 때문에, 전기화학적 양성자 구배는 대략 -230 mV의 양성자 기동력을 발휘하는데, 이는 미토콘드리아 ATP 합성을 위한 구동력이다.
이와 같이, ATP 소비가 증가할 때, 세포는 ATP 합성 및 따라서 ATP 합성을 담당하는 효소인 ATP 신세타제를 통한 양성자의 내향 유동을 증가시킴으로써 반응하고, 이에 의하여 대사율이 증가한다. 화학 언커플러는 멤브레인을 가로질러 양성자를 이송할 수 있는 화합물이며, 양성자가 내부 미토콘드리아 멤브레인을 가로질러 이송될 때, ATP 합성은 우회한다. (알칼리성) 매트릭스측에서 양성자는 방출되고, 탈양성자화된 언커플러는 멤브레인간 공간으로 복귀하는데, 이는 다른 양성자를 골라낸다. 언커플러(또는 ATP 합성) 및 생성된 양성자 이송의 사이클링은 호흡 연쇄에 의해 NADH 및 FADH2의 증가된 산화를 통하여 양성자를 밖으로 펌핑하는 것을 증가시킨다. 그 결과, 매트릭스 내 NADH 농도는 강하될 것이다. NADH 피드백이 TCA 사이클에서 3 단계를 억제하기 때문에(NADH는 TCA 사이클의 주 조절인자이다), TCA 사이클을 통한 유동을 증가시킬 것이다. 따라서, 대사율이 증가할 것이다.
따라서, 대사율을 증가시킴으로써 작용하는, 화학 언커플러와 같은 화합물은 비만의 치료에 유용할 뿐만 아니라, 또한 다른 상태, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 당뇨병, 특히 2형 당뇨병(NIDDM(비인슐린 의존형 진성 당뇨병)), 이상지질혈증, 관상동맥성 심장 질환, 담낭 질환, 골관절염 및 다양한 유형의 암, 예컨대 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암 및 조기 사망의 위험, 뿐만 아니라 상태가 감소된 미토콘드리아 전위에 의해 개선되는 질환 및 장해와 같은 다른 상태의 치료에 유용할 수 있다.
더욱이, 화학 언커플러는 심장 조직, 뿐만 아니라 신경 조직의 손상에서 노화 과정에 수반되는 것으로 가정되는(De Grey et al, Eur J. Biochem 269, 1995 ff (2002)) 반응성 산소 화학종(ROS)을 감소시킬 수 있다. 그러므로, 또한 ROS에 의해 영향을 받는 상태는 화학 언커플러에 의한 본 발명에 의하여 반전 또는 중지될 수 있는 가능성이 있다. 그러한 상태의 예로는 망막, 신장 사구체 및 말초 신경 세포에서의 당뇨병성 미세혈관 질환이 있다.
가장 잘 알려진 화학 언커플러는 동물뿐만 아니라 사람에게서 에너지 소비를 증가시키는 것으로 나타난 2,4-디니트로페놀(DNP)이다. 고 투여량에서의 부작용으로는 발한, 혈관 확장, 피부 발진, 백내장, 신경염 및 사망이 있다. DNP로 치료된 첫번째 100,000 명 중 2 명의 사망자와, 치명적일 수 있는 최저 투여량이 기본 대사율의 소정의 50% 증가를 제공하는 평균 투여량의 단지 2 배일 뿐이어서 다른 인자와 조합된 매우 좁은 안전창을 제공한다는 사실은 DNP를 시장에서 제거하게 되었 다. 그 이후로는 어느 누구도 비만 치료용 언커플러를 개발하거나 시판하려는 시도를 하지 않았다.
DNP는 가장 잘 알려진 언커플러이지만, 많은 다른 화합물도 언커플링을 유도하는 것으로 알려져 있다. DNP 유도체, 예컨대 4,6-디니트로-o-크레솔(Victoria Yellow) 및 2,4-디니트로-1-나프톨(Martius Yellow), 뿐만 아니라 구조적으로 관련없는 화합물, 예컨대 2,6-디-t-부틸-4-(2',2'-디시아노비닐)페놀)(SF6847)(또한, 2-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤질리덴)말로노니트릴), 카르보닐시아나이드 m-클로로페닐히드라존(CCCP) 및 카르보닐시아나이드 p-트리플루오로메톡시페닐히드라존(FCCP)(Miyoshi H et al., Quantitative relationship between protenophoric and uncoupling activities of analogs of SF6847 (2,6-di-t-butyl-4-(2',2'-dicyanovinyl)phenol), Biochimica et Biophysica Acta 891, 293-299 (1987))도 언커플러이다.
다른 부류의 화학 언커플러는 살리실아닐리드인데, 그 중에서도 S-13이 지금까지 발견된 가장 강력한 화합물이다(Terada H et al., Structural Requirements of Salicylanilides for Uncoupling Activity in Mitochondria Quantitative Analysis of Structure-Uncoupling Relationships, Biochimica et Biophysica Acta 936, 504-512 (1988)).
WO 00/06143호(Texas Pharmaceuticals Inc.)는 2,4-디니트로페놀과 같은 미토콘드리아 언커플링제를 투여하는 단계를 포함하는 세포간 고열을 유도하는 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제4,673,691호(Bachynsky)는 비만 치료를 위한 2,4-디니트로페놀의 용도에 관한 것이다.
여러 가지 실리실산 아닐리드 유도체가 문헌에 개시되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제4,025,647호는 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
Figure 112006036192012-PCT00001
상기 식에서, R1은 수소일 수 있고, X는 2차 또는 3차 알킬이며, R2는 알칸오일, 페닐술피닐, 페닐술포닐 등이고, Y는 수소 또는 메틸이다. 상기 화합물은 특히 간 흡충에 대하여 구충 효과를 가진다.
EP 322823호는 하기 화학식을 가진 전기 진단 광수용체를 개시한다:
Figure 112006036192012-PCT00002
상기 식에서, A는 벤젠 고리를 다른 고리와 축합시키는 데 필요한 원자단이다.
WO 01/44172호는 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
Figure 112006036192012-PCT00003
상기 식에서, 모든 X는 탄소일 수 있고, R1은 히드록실일 수 있으며, R2-R5는 임의 치환 아릴 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬, 에스테르, 아미드 등일 수 있다. 상기 화합물은 세린 프로테아제, 우로키나제, 인자 Xa, 인자 Vlla의 억제제이며, 항암제 및 항응고제로서의 용도를 가진다. R7은 이 출원에 상세하게 개시된 모든 화합물에 대한 아미딘 또는 구아딘일이다.
WO 01/96944호는 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
Figure 112006036192012-PCT00004
상기 식에서, R은 알킬, 아릴, 아랄킬 등 중에서 선택되는 0 내지 4 개의치환기를 나타낸다. 상기 화합물은 칼라 광열 필름의 성분으로서 유용하다. 구체적으로 개시된 화합물 중 어느 것도 최좌측 페닐 고리 내 치환기로서 분지쇄 알킬 또는 페닐을 갖지 않는다.
WO 01/82924호는 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
Figure 112006036192012-PCT00005
상기 식에서, R1-3은 수소, 알킬, 할로, 알콕시 등을 나타낸다. 상기 화합물은 포스페이트 전달 억제제이다.
발명의 개요
놀랍게도, 본 발명자들은 하기 화학식 I의 살리실산 아닐리드가 강력한 화학 언커플러라는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 프로드러그에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006036192012-PCT00006
상기 식에서,
X는
Figure 112006036192012-PCT00007
또는
Figure 112006036192012-PCT00008
를 나타내고; m은 0, 1 또는 2이며;
R1은 분지쇄 C1-6알킬 또는 페닐이고;
R2 및 R4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알켄일, C1-6알킨일 또는 C1-6알콕시를 나타내며;
R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -OR8, C1-6할로알콕시, C1-6할로알킬, C1-6알킬, -C(O)OR8, -COR8, -C(O)NR8R8, -SH, -S(O)20R8, -S(O)2N(R8)2, -S(O)nR9, 아릴, 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬, 옥소 또는 페닐로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 상기 페닐은 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알킬로 치환되고; n은 0, 1, 2이며, 각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고, R9는 C1-6알킬을 나타내며;
R3은 C1-6알킬, C1-6알켄일, C1-6알킨일, C1-6할로알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알켄일, 아릴C1-6알킨일, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알켄일, 헤테로아릴C1-6알킨일, C3-8시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며; 여기서, R3은 4 개 이하의 치환기 R10, R11, R12 및 R13으로 임의 치환될 수 있고, 여기서 R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬아릴, 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, -(CH2)rOR14, -SH, -S(O)pR15, -S(O)pN(R14)(R15), -C(O)OR14, -OC(O)R14, -C(O)R14, -C(O)N(R14)(R15), -(CH2)rN(R14)C(O)R15-, -B(OR14)(OR15), -(CH2)rN(R14)(R15) 또는 페닐을 나타내며, 여기서 상기 페닐은 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, 시아노, 니트로, -OR16-, -S(O)sR16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -C(O)R16, -C(O)N(R16)(R17), -N(R16)(R17), -(CH2)sN(R16)C(O)R17, -B(OR16)(OR17)-, -(CH2)tOR16 또는 -(CH2)tN(R16)(R17)로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 R14는 독립적으로 수소, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알킬, C1-6알켄일, C1-6알킨일, C3-8시클로알킬, 또는 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬 및 시아노로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐을 나타내며;
R15는 C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알킬, C1-6알켄일, C1-6알킨일, C3-8시클로알킬, 또는 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬 및 시아노로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐을 나타내거나; 또는 R14와 R15는, 질소 원자에 부착된 경우, 상기 질소 원자와 함께, 하나 이상의 C1-6알킬 치환기로 임의 치환된, C3-8시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 R16 및 R17은 독립적으로 수소, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, Cl-6알킬, Cl-6알켄일, Cl-6알킨일 또는 C3-8시클로알킬을 나타내거나; 또는 R16과 R17은, 질소 원자에 부착된 경우, 상기 질소 원자와 함께, 하나 이상의 알킬 치환기로 임의 치환된 시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며;
p 및 s는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2의정수이고;
r 및 t는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이며;
q는 0, 1, 2이고;
단, 상기 화합물은 N-(2-클로로-4-니트로페닐)-3-tert-부틸-6-메틸살리실아닐리드, 3,5-디-tert-부틸-N-(2-클로로-4-니트로페닐)-2-히드록시벤즈아미드 또는 3-tert-부틸-N-(2-클로로-4-니트로페닐)-2-히드록시-5-메틸벤즈아미드가 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 용도 및, 특히 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다.
정의
본 발명의 문맥에서, 용어 "알킬"은 1 내지 12 개의 탄소 원자를 가진, 또한 C1-12-알킬로도 표시되는 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 통상적인 알킬기는 1 내지 8 개 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가진, 또한 각각 C1-8-알킬 및 C1-6-알킬로도 표시되는 알킬기이다. 통상적인 C1-6-알킬기로는, 한정하는 것은 아니지만, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 4-메틸펜틸, n-펜틸, n-헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필(네오펜틸), 1,2,2-트리메틸프로필 등이 있으며, 한편 통상적인 C1-8-알킬기로는 동일한 기뿐만 아니라, 7 또는 8 개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 예컨대 헵틸, 옥틸, 2,2-디메틸헥실 등이 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "C1-6-알킬"은 2차 C3-6-알킬 및 4차 C4-6-알킬도 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "C1-8-알킬"도 2차 C3-8-알킬 및 4차 C4-8-알킬을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "C1-12-알킬"도 2차 C3-12-알킬 및 4차 C4-12-알킬을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "알켄일"은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소를 의미하는 것으로 하며, 예를 들면 C3-5-알켄일이 있다. 통상적인 C3-5-알켄일기로는 비닐, 알릴, 1-프로펜일, 1,3-부타디엔-1-일 등이 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "공액 알켄일"은, 단독으로 또는 조합하여, 연속적인 이중 결합을 가진 알켄일, 예를 들면 1,3-부타디엔-1-일을 의미한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "알킨일"은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 임의로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소를 의미하는 것으로 한다. 그 예로는 에틴일, 프로핀일 및 3,4-펜타디엔-1-인일이 있다.
용어 "할로겐"은 주기율표의 제7 주요군의 구성원, 즉 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하는 것으로 한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "아릴"은 방향족 또는 비방향족일 수 있는 다른 고리에 임의로 융합될 수 있는 탄소환 방향족 고리 라디칼을 의미하는 것으로 한다. 통상적인 아릴기로는 페닐, 비페닐일, 인덴일, 플루오렌, 나프틸(1-나프틸, 2-나프틸), 안트라센일(1-안트라센일, 2-안트라센일, 3-안트라센일), 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀일, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등이 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 예를 들면 5 내지 7원 원자를 가진 방향족 고리 라디칼, 또는 예를 들면 7 내지 18원 원자를 가진 융합 방향족 고리계 라디칼을 의미하며, 여기서 하나 이상의 고리는 질소, 산소 또는 황 이종 원자 중에서 선택되는 하나 이상의 이종 원자를 함유하는 방향족이며, 여기서 N-옥시드와 일산화황 및 이산화황은 허용될 수 있는 헤테로방향족 치환기이다. 그 예로는 푸란일, 티에닐, 티오펜일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 이소티아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피라진일, 피리미딘일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸란일, 벤조티오펜일, 인돌일 및 인다졸일, 티에닐(2-티에닐, 3-티에닐), 푸란일(2-푸란일, 3-푸란일), 인돌일, 옥사디아졸일, 이속사졸일, 티아디아졸일, 옥사트리아졸일, 티아트리아졸일, 퀴나졸린일, 플루오렌일, 크산텐일, 이소인단일, 벤즈히드릴, 아크리딘일, 티아졸일, 피롤일(1-피롤일, 2-피롤일, 3-피롤일), 피라졸일(1-피라졸일, 3-피라졸일, 4-피라졸일, 5-피라졸일), 이미다졸일(1-이미다졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 5-이미다졸일), 트리아졸일(1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일), 옥사졸일(2-옥사졸일, 4-옥사졸일, 5-옥사졸일), 이속사졸일(이속사조-3-일, 이속사조-4-일, 이속사조-5-일), 이소티아졸일(이소티아조-3-일, 이소티아조-4-일, 이소티아조-5-일), 티아졸일(2-티아졸일, 4-티아졸일, 5-티아졸일), 피리딘일(2-피리딘일, 3-피리딘일, 4-피리딘일), 피리미딘일(2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일, 6-피리미딘일), 피라진일, 피리다진일(3-피리다진일, 4-피리다진일, 5-피리다진일), 퀴놀린일(2-퀴놀린일, 3-퀴놀린일, 4-퀴놀린일, 5-퀴놀린일, 6-퀴놀린일, 7-퀴놀린일, 8-퀴놀린일), 이소퀴놀린일(1-이소퀴놀린일, 3-이소퀴놀린일, 4-이소퀴놀린일, 5-이소퀴놀린일, 6-이소퀴놀린일, 7-이소퀴놀린일, 8-이소퀴놀린일), 벤조[b]푸란일(2-벤조[b]푸란일, 3-벤조[b]푸란일, 4-벤조[b]푸란일, 5-벤조[b]푸란일, 6-벤조[b]푸란일, 7-벤조[b]푸란일), 2,3-디히드로벤조[b]푸란일(2-(2,3-디히드로벤조[b]푸란일), 3-(2,3-디히드로벤조[b]푸란일), 4-(2,3-디히드로벤조[b]푸란일), 5-(2,3-디히드로벤조[b]푸란일), 6-(2,3-디히드로벤조[b]푸란일), 7-(2,3-디히드로벤조[b]푸란일)), 벤조[b]티오펜일(2,3-디히드로벤조[b]티오펜-2-일, 2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일, 2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-4-일, 2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-5-일, 2,3-디히드로벤조[b]티오펜-6-일, 2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-7-일), 2,3-디히드로벤조[b]티오펜일(2,3-디히드로벤조[b]티오펜-2-일, 2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일, 2,3-디히드로벤조[b]티오펜-4-일, 2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-일, 2,3-디히드로벤조[b]티오펜-6-일, 2,3-디히드로벤조[b]티오펜-7-일), 인돌일(1-인돌일, 2-인돌일, 3-인돌일, 4-인돌일, 5-인돌일, 6-인돌일, 7-인돌일), 인다졸일(1-인다졸일, 3-인다졸일, 4-인다졸일, 5-인다졸일, 6-인다졸일, 7-인다졸일), 벤즈이미다졸일(1-벤즈이미다졸일, 2-벤즈이미다졸일, 4-벤즈이미다졸일, 5-벤즈이미다졸일, 6-벤즈이미다졸일, 7-벤즈이미다졸일, 8-벤즈이미다졸일), 벤즈옥사졸일(2-벤즈옥사졸일, 3-벤즈옥사졸일, 4-벤즈옥사졸일, 5-벤즈옥사졸일, 6-벤즈옥사졸일, 7-벤즈옥사졸일), 벤조티아졸일(2-벤조티아졸일, 4-벤조티아졸일, 5-벤조티아졸일, 6-벤조티아졸일, 7-벤조티아졸일), 카르바졸일(1-카르바졸일, 2-카르바졸일, 3-카르바졸일, 4-카르바졸일), 5H-디벤즈[b,f]아제핀일(5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일), 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀일(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일), 벤조[1,3]디옥솔(2-벤조[1,3]옥솔, 4-벤조[1,3]디옥솔, 5-벤조[1,3]디옥솔, 6-벤조[1,3]디옥솔, 7-벤조[1,3]디옥솔) 및 테트라졸일(5-테트라졸일, N-테트라졸일)이 있다.
본 명세서에서 사용되는 "융합 고리계"는, 단독으로 또는 조합하여, 다른 탄소환 또는 복소환 고리 라디칼에 융합된 탄소환 또는 복소환 고리 라디칼을 의미하며, 상기 두 고리는 두 개의 원자를 공유한다. 통상적인 융합 방향족 고리계로는, 한정하는 것은 아니지만, 나프탈렌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌 및 이소인돌이 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 고리 탄소 원자를 가진 고리 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로 한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "알콕시"는 화학식 -OR'의 라디칼을 의미하는 것으로 하며, 여기서 R'은 전술한 바와 같은 알킬이다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알콕시를 의미하는 것으로 한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "알킬아미노"는 화학식 -NH-R' 또는 -N(R')2의 라디칼을 의미하는 것으로 하며, 여기서 각각의 R'은 전술한 바와 같은 알킬을 나타낸다.
용어 "니트로"는 라디칼 -NO2를 의미한다.
용어 "시아노"는 라디칼 -CN을 의미한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 하나 이상의 알킬을 의미하는 것으로 한다. 예로는 트리할로메틸, 예컨대 트리플루오로메틸 및 트리클로로메틸 및 2,2,2-트리클로로-1-에틸이 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록실기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미하는 것으로 한다. 예로는 히드록시메틸, 1-히드록시-1-에틸 및 2-히드록시-1-에틸이 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용질(본 발명에 따른 화합물의 경우) 및 용매에 의해 형성된 규정된 화학양론의 착체이다. 용매는, 예를 들면, 물, 에탄올 또는 아세트산일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "프로드러그"는 생가수분해성 아미드 및 생가수분해성 에스테르를 포함하고, a) 이러한 프로드러그 내 생가수분해성 작용기가 본 발명에 따른 화합물에 포함되는 화합물 및 b) 소정의 작용기에서 생물학적으로 산화 또는 환원되어 본 발명에 따른 약물 물질을 제공하는 화합물을 포함한다. 이러한 작용기의 예로는 1,4-디히드로피리딘, N-알킬카르보닐-1,4-디히드로피리딘, 1,4-시클로헥사디엔, tert-부틸 등이 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 환자에게 유해하지 않은 염을 의미하는 것으로 한다. 그러한 염은 약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 약학적으로 허용 가능한 금속염, 암모늄 및 알킬화 암모늄염을 포함한다. 산 부가염은 무기산뿐만 아니라 유기산의 염을 포함한다. 적당한 무기산의 대표적인 예로는 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 황산, 질산 등이 있다. 적당한 유기산의 대표적인 예로는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등이 있다. 약학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산 부가염의 다른 예로는 본 명세서에서 참고 인용하는 문헌(J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2)에 열거된 약학적으로 허용 가능한 염이 있다. 금속염의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 염 등이 있다. 암모늄 및 알킬화 암모늄염의 예로는 암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 에틸암모늄, 히드록시에틸암모늄, 디에틸암모늄, 부틸암모늄, 테트라메틸암모늄염 등이 있다.
본 명세서에서 사용되는 화합물의 "치료학적 유효량"은 소정의 질환 및 그 합병증의 임상 징후를 치료, 완화 또는 부분 중지시키기에 충분한 양을 의미한다. 이를 달성하기에 적당한 양은 "치료학적 유효량"으로 정의한다. 각각의 목적에 효과적인 양은 질환 또는 상해의 중증도 및 환자의 일반 상태에 의존한다. 적당한 투약을 결정하는 것은 값의 행렬을 구축하고, 행렬 내 상이한 지점을 테스트함으로써 일상 실험을 사용하여 결정할 수 있다는 것은 이해될 것이며, 이는 모두 숙련된 의사 또는 수의사의 통상의 기술 내에 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료" 및 "치료하는"는 질환 또는 장해와 같은 상태와 항쟁하는 목적을 위한 환자의 관리 및 보호를 의미한다. 이 용어는 환자가 고통을 받는 소정의 상태에 대한 모든 범위의 치료, 예컨대 징후 또는 합병증을 경감시키고, 질환, 장해 또는 상태의 진행을 지연시키며, 징후 및 합병증을 완화 또는 경감시키고/시키거나, 질환, 장해 또는 상태를 치료 또는 제거할 뿐만 아니라, 상태를 예방하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함하는 것으로 하며, 상기 예방은 질환, 상태 또는 장해와 항쟁하기 위한 환자의 관리 및 보호로서 이해해야 하며, 징후 또는 합병증의 개시를 예방하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다. 치료하고자 하는 환자는 바람직하게는 포유류, 특히 사람이지만, 개, 고양이, 소, 양 및 돼지와 같은 동물도 포함할 수 있다.
발명의 상세한 설명
한 구체예에서, m은 0이다. 다른 구체예에서, m은 1이고, 또 다른 구체예에서, m은 2이다.
한 구체예에서, R1은 페닐, 네오펜틸, tert-부틸, 이소프로필 또는 1,1-디메틸프로필, 특히 tert-부틸을 나타낸다.
한 구체예에서, R2 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
한 구체예에서, R3은 C1-6알켄일 또는 C1-6알킨일을 나타내며, 이들 둘 다 임의 치환될 수 있다. R3의 특정예로는 스티릴이 있다.
한 구체예에서, R3은 임의 치환 아릴을 나타낸다. R3의 특정예로는 페닐, 4-클로로페닐, 4-니트로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-시아노페닐 또는 하기 구조를 가진 라디칼이 있다:
Figure 112006036192012-PCT00009
상기 식들에서, R은 수소, 메틸, CF3, Cl, Br, F, 메톡시, 에톡시, 메틸카르보닐, 니트로, 시아노 및 페닐로 구성된 군 중에서 선택되고, 여기서 상기 페닐은 Cl, Br, F, CF3 또는 메톡시로 임의 치환될 수 있다. R3의 특정예로는 페닐 및 4-시아노페닐이 있다.
다른 구체예에서, R3은 임의 치환 헤테로아릴을 나타낸다. 특히, R3은 하기 중에서 선택될 수 있다:
Figure 112006036192012-PCT00010
Figure 112006036192012-PCT00011
상기 식에서, R은 수소, 메틸, CF3, Cl, Br, F, 메톡시, 에톡시, 메틸카르보닐, 니트로, 시아노 및 페닐로 구성된 군 중에서 선택되고, 여기서 상기 페닐은 Cl, Br, F, CF3 또는 메톡시로 임의 치환될 수 있다. 특히, 티오펜-2-일, 5-시아노티오펜-2-일 및 벤조[b]티오펜-2-일을 언급할 수 있다.
다른 구체예에서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 니트로, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 임의 치환 알킬 또는 임의 치환 헤테로아릴 중에서 선택된다. 특히, R5, R6 및 R7은 함께 다음 치환 패턴 2-클로로-4-니트로; 2-트리플루오로메톡시-4-니트로; 4-(1-이미다졸일); 2-트리플루오로메틸-4-(1-이미다졸일); 및 2-메틸-4-(1-이미다졸일)을 구성할 수 있다. 특히, 2-클로로-4-니트로 및 2-트리플루오로메톡시-4-니트로를 언급할 수 있다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은
5-tert-부틸-4-히드록시-2-메틸-비페닐-3-카르복실산(2-클로로-4-니트로페닐)아미드;
E) 3-tert-부틸-N-(2-클로로-4-시아노페닐)-2-히드록시-5-스티릴벤즈아미드;
5-tert-부틸-4-히드록시-2-메틸-비페닐-3-카르복실산(4-시아노-2-트리플루오로메톡시페닐)아미드;
5-tert-부틸-4'-시아노-4-히드록시-2-메틸-비페닐-3-카르복실산(4-시아노-2-트리플루오로메톡시페닐)아미드;
3-tert-부틸-N-(2-클로로-4-시아노페닐)-5-(5-시아노티오펜-2-일)-2-히드록시벤즈아미드; 및
5-벤조[b]티오펜-2-일-3-tert-부틸-N-(2-클로로-4-시아노페닐)-2-히드록시벤즈아미드
로 구성된 군 중에서 선택된다.
화학식 I에 따른 화합물은 입체 이성질체 형태, 예컨대 거울상 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하 이성질체를 생성할 수 있는 키랄 탄소 또는 탄소-탄소 이중 결합을 포함할 수 있다. 본 발명은 순수 형태 또는 이들의 혼합물로서 모든 그러한 이성질체에 관한 것이다. 순수 이성질체형은 순수 이성질체 자체인 중간체로부터, 합성 후 이성질체 혼합물의 정제에 의하여, 또는 두 가지 방법의 조합에 의하여 제조할 수 있다. 이성질체형의 정제는, 예를 들면 문헌(Jaques, Enantiomers, Racemates and Resolution, Wiley, 1981)에 기재되어 있는 바와 같이, 당업계에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 미토콘드리아 호흡 증가로부터 이득을 얻는 질환 또는 상태의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 비만 자체의 치료 또는 체중 증가 방지 및 비만이 병인에 수반되는 질환 또는 장해의 치료에 특히 적합한 것으로 믿어진다. 한 구체예에서, 이와 같이 본 발명은 대사 증후군, 인슐린 내성, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 당뇨병 말기 합병증, 예컨대 심혈관 질환, 심혈관 장해, 지질 대사의 장해, 신경변성 및 정신 장해, 녹내장을 비롯한 안압의 조절장애, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 담낭 질환, 골관절염 및 암의 치료 방법을 제공한다.
보다 구체적으로는, 이러한 상태는 대사 증후군, 2형 당뇨병(특히, 비만 환자에게서), 비만의 결과로서 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증, 식후 고혈당증, 고인슐린혈증, 글루코스 내성 부전(IGT), 공복 글루코스 부전(IFG), 간 글루코스 생성 증가, 1형 당뇨병, LADA, 소아 당뇨병, 이상지질혈증(특히, 비만 환자게에게서), 당뇨병성 이상지질혈증, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지방단백혈증, 미세/거대 알부민뇨증, 신장병증, 망막병증, 신경병증, 당뇨병성 궤양, 심혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥성 질환, 심장 비대, 심근 허혈, 심장 기능부족, 울혈성 심부전, 졸중, 심근 경색, 부정맥, 혈류 감소, 발기 기능장애(남성 또는 여성), 근육병증, 근육 조직의 손실, 근육 소모, 근육 이화작용, 골다공증, 선형 성장 감소, 신경변성 및 정신 장해, 알츠하이머 질환, 신경세포 사망, 인지 기능 부전, 울증, 불안, 식이 장해, 식욕 조절, 편두통, 간질, 화학 물질의 중독, 안압의 장해, 박테리아 감염, 항산균 감염을 포함한다. 본 발명의 문맥에서, 암은 혈액암 형태, 예컨대 백혈병, 급성 골수양 백혈병, 만성 골수양 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 척수형성이상, 다발성 골수종, 호지킨 질환 또는 고형 종양 형태, 예컨대 피부섬유육종, 소세포 또는 비소세포 길이 암종, 위암, 장암 또는 결장직장암, 전립선암, 자궁내막암, 난소암 또는 유방암, 뇌, 두부 또는 경부암, 요도관 내 암, 예컨대 신장암 또는 방광암, 악성 흑색종, 간암, 자궁암 및 췌장암을 포함하는 것으로 한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 체중 감량을 유지하기 위한 본 발명에 따른 화학 언커플러의 사용에 관한 것이다.
비만 치료에서의 본 발명에 따른 화합물의 사용은 좁은 안전창을 가진 DNP 및 다른 화학 언커플러를 이용한 비만 치료로부터 알려진, 피부 자극, 녹내장 등과 같은 부작용을 감소 또는 제거할 수 있는 것으로 추정된다.
또한, 언커플러는 β 세포로부터의 인슐린 방출을 감소시킬 수 있고, 따라서 β 세포 이식과 관련하여 유용할 수 있으며, 또한 β 세포를 도입하는 것이 당뇨병 예방에 유용할 수 있는 것으로 기술되어 있다.
식욕을 조절하고, 음식물 섭취를 감소시키는 비만 약물은 종종 체중 감량에 관하여 장기간 효율의 부족을 겪게 되는데, 그 이유는 치료에 반응하는 신체가 대사율을 저하시키기 때문이다. 이와는 대조적으로, 본 발명의 화합물은 대사를 증가시키고, 따라서 이들은 체중 감량을 유지시키는 데 특히 적당한 것으로 믿어진다.
또한, 본 발명의 화합물은 반응성 산소 화학종이 병인에 수반되고, 반응성 산소 화학종의 양 감소가 유리한 질환 또는 장해의 치료에 특히 적합한 것으로 믿어진다. 따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 노화 및 심장, 내피 세포 및 신경세포 조직의 손상, 망막, 신장 사구체 및 말초 신경 세포 내 당뇨병성 미세혈관 질환의 치료, 특히 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
피험자는 미토콘드리아 호흡 증가로부터 이득을 얻는 상태를 가진 임의의 포유류일 수 있다. 그러한 포유류의 예로는 말, 소, 양, 돼지, 마우스, 래트, 개, 고양이, 영장류, 예컨대 침팬지, 고릴라, 붉은 털 원숭이 및, 가장 바람직하게는 사람이 있다.
곤충 및 기생충과 항쟁하는 데 사용되는 많은 화합물, 즉 살충제 및 구충제가 화학 언커플러라는 것은 널리 알려져 있다. 따라서, 본 발명에 따른 언커플러는 살충제 또는 구충제로 사용할 수 있는 것으로 믿어진다.
본 발명의 방법에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료학적 활성 화합물과 조합하여, 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 그러한 다른 활성 화합물은 항당뇨병제, 항고지질혈증제, 항비만제, 항고혈압제 및 당뇨병으로부터 유래하거나 이와 연관된 합병증의 치료를 위한 제제 중에서 선택될 수 있다.
적당한 항당뇨병제로는 인슐린, GLP-1(글루카곤 유사 펩티드-1) 유도체, 예컨대 본 명세서에서 참고 인용하는 WO 98/08871호(Novo Nordisk A/S)에 개시된 것, 뿐만 아니라 경구 활성 저혈당제가 있다.
적당한 경구 활성 저혈당제로는, 바람직하게는 이미다졸린, 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 인슐린 증감제, α-글루코시다제 억제제, 췌장 β 세포의 ATP 의존성 칼륨 채널에 작용하는 제제, 예를 들면 칼륨 채널 개방제, 예컨대 본 명세서에서 참고 인용하는 WO 97/26265호, WO 99/03861호 및 WO 00/37474호(Novo Nordisk A/S)에 개시된 것, 칼륨 채널 개방제, 예컨대 아르미티글리니드, 칼륨 채널 차단제, 예컨대 나테글리니드 또는 BTS-67582, 글루카곤 길항물질, 예컨대 본 명세서에서 참고 인용하는 WO 99/01423호 및 WO 00/39088호(Novo Nordisk A/S 및 Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에 개시된 것, GLP-1 작동물질, 예컨대 본 명세서에서 참고 인용하는 WO 00/42026호(Novo Nordisk A/S 및 Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에 개시된 것, DPP-IV(디펩티딜 펩티다제-IV) 억제제, PTPase(단백질 티로신 포스파타제) 억제제, 글루코키나제 활성화제, 예컨대 WO 02/08209호(Hoffmann La Roche)에 기재된 것, 글루코스 신합성의 자극에 수반되는 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수 조절제, GSK-3(글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 지질 대사를 변성하는 화합물, 예컨대 항고지질혈증제 및 항지질혈증제, 음식물 섭취를 저하시키는 화합물 및 PPAR(과산화소체 증식인자 활성화 수용체) 및 RXR(레티노이드 X 수용체) 길항물질, 예컨대 ALRT-268, LG-1268 또는 LG-1069가 있다.
본 발명의 방법의 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인슐린 또는 인슐린 유사체와 조합하여 투여할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 술포닐우레아, 예컨대 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드, 글리카지드 또는 글리부리드와 조합하여 투여할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 비구아니드, 예컨대 메트포르민과 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 방법의 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 메글리티니드, 예컨대 레파글리니드 또는 세나글리니드/나테글리니드와 조합하여 투여할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 티아졸리딘디온 인슐린 증감제, 예컨대 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 다르글리타존, 엥글리타존, CS-011/CI-1037 또는 T 174 또는 본 명세서에서 참고 인용하는 WO 97/41097호(예컨대, 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸린일]메톡시]페닐메틸]티아졸리딘-2,4-디온), WO 97/41119호, WO 97/41120호, WO 00/41121호 및 WO 98/45292호에 개시된 화합물과 조합하여 투여할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인슐린 증감제, 예를 들면 GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 또는 본 명세서에서 참고 인용하는 WO 99/19313호(NN622/DRF-2725), WO 00/50414호, WO 00/63191호, WO 00/63192호, WO 00/63193호 및 WO 00/23425호, WO 00/23415호, WO 00/23451호, WO 00/23445호, WO 00/23417호, WO 00/23416호, WO 00/63153호, WO 00/63196호, WO 00/63209호, WO 00/63190호 및 WO 00/63189호에 개시된 화합물과 조합하여 투여할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 α-글루코시다제 억제제, 예컨대 보글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨 또는 아카보스와 조합하여 투여할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 글리코겐 포스포릴라제, 예컨대 WO 97/09040호에 기재된 화합물과 조합하여 투여할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 글루코키나제 활성화제와 조합하여 투여할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 췌장 β 세포의 ATP 의존성 칼륨 채널에 작용하는 제제, 예컨대 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리카지드, BTS-67582 또는 레파글리니드와 조합하여 투여할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 나테글리니드와 조합하여 투여할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 항고혈압제 또는 항지질제, 예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜 또는 덱스트로티록신과 조합하여 투여할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 전술한 화합물 중 하나 이상과 조합하여, 예를 들면 메트포르민과 술포닐우레아, 예컨대 글리부리드; 술포닐우레아와 아카보스; 나테글리니드와 메트포르민; 아카보스와 메트포르민; 술포닐우레아, 메트포르민과 트로글리타존; 인슐린과 술포닐우레아; 인슐린과 메트포르민; 인슐린, 메트포르민과 술포닐우레아; 인슐린과 트로글리타존; 인슐린과 로바스타틴 등과 조합하여 투여할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항비만제 또는 식욕 조절제와 조합하여 투여할 수 있다.
그러한 제제는 CART(코카인 암페타민 조절된 사본) 작동물질, NPY(신경펩티드 Y) 길항물질, MC3(멜라노코르틴 3) 작동물질, MC4(멜라노코르틴 4) 작동물질, 오렉신 길항물질, TNF(종양 괴사 인자) 작동물질, CRF(코르티코트리핀 방출 인자) 작동물질, CRF BP(코르티코트로핀 방출 인자 결합 단백질) 길항물질, 우로코르틴 작동물질, β3 아드레날린 작용성 작동물질, 예컨대 CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 또는 AZ-40140, MSH(멜라닌 세포 자극 호르몬) 작동물질, MCH(멜라닌 세포 농축 호르몬) 길항물질, CCK(콜레시스토키닌) 작동물질, 세로토닌 재흡수 억제제(플루옥세틴, 세록사트 또는 시탈로프람), 노르에피네프린 재흡수 억제제(예컨대, 시부트라민), 5HT(세로토닌) 작동물질, 봄베신 작동물질, 갈라닌 길항물질, 성장 호르몬, 성장 인자, 예컨대 프롤락틴 또는 플라센타 락토겐, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH(티레오트로핀 방출 호르몬) 작동물질, UCP 2 또는 3(비커플링 단백질 2 또는 3) 조절인자, 렙틴 작동물질, DA(도파민) 작동물질(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, PPAR 조절인자, RXR 조절인자, TR β 작동물질, 아드레날린 작용성 CNS 자극제, AGRP(아구티 관련 단백질) 억제제, H3 히스타민 길항물질, 예컨대 본 명세서에서 참고 인용하는 WO 00/42023호, WO00/63208호 및 WO 00/64884호에 개시된 것들, 엑센딘-4, GLP-1 작동물질 및 섬모체 향신경 인자로 구성된 군 중에서 선택될 수 있다. 또 다른 항비만제는 부프로피온(항울제), 토피라메이트(항경련제), 에코피팜(도파민 D1/D5 길항물질), 날트렉손(아편양 길항물질) 및 펩티드 YY3-36(Batterham et al, Nature 418, 650-654 (2002))이다.
한 구체예에서, 항비만제는 렙틴이다.
한 구체예에서, 항비만제는 리파제 억제제, 예를 들면 올리스타트이다.
한 구체예에서, 항비만제는 아드레날린 작용성 CNS 자극 인자, 예컨대 덱삼페타민, 암페타민, 펜테르민, 마진돌 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항고혈압제와 조합하여 투여될 수 있다. 항고혈압제의 예로는 β-차단제, 예컨대 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤 및 메토프롤롤; ACE(안지오텐신 조절 효소) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 예컨대 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀; 및 α-차단제, 예컨대 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신이 있다.
본 발명에 따른 화합물과 다이어트 및/또는 운동, 전술한 화합물 중 하나 이상과 임의의 하나 이상의 다른 활성 물질의 임의의 적절한 조합이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다는 것을 이해해야 한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 방법 중 임의의 것에 적합한, 활성 성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화합물을, 바람직하게는 치료학적 유효량으로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 상기 약학 조성물은 전술한 바와 같은 추가 활성 화합물 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
약학 조성물은 전술한 방법 중 임의의 것에 적당한 화합물 약 0.05 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 특히 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg을 포함하는 단위 제형인 것이 바람직하다.
약학 조성물
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 조합하여, 단일 또는 다중 투약으로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제, 뿐만 아니라 임의의 다른 공지된 보조제 및 부형제를 문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2000)에 개시된 것과 같은 통상의 기술에 따라서 조제할 수 있다.
약학 조성물은 임의의 경로, 예컨대 경구, 장내, 비내, 폐내, 국소(예컨대, 구강 및 설하), 경피, 수조내, 복강내, 질내 및 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 정맥내 및 피부내) 경로에 의하여 투여하도록 특별히 조제할 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료하고자 하는 피험자의 일반 상태 및 연령, 치료하고자 하는 상태의 성질 및 선택된 활성 성분에 의존한다.
경구 투여를 위한 약학 조성물로는 고형 제형, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 트로키, 당의정, 알약, 로젠지, 분말 및 과립이 있다. 필요에 따라서, 이들은 코팅, 예컨대 장용 코팅으로 제조될 수 있거나, 또는 이들은 당업계에 널리 알려진 방법에 따라서 활성 성분의 제어된 방출, 예컨대 서방형 또는 지연 방출형을 제공하도록 조제될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형으로는 용액, 에멀션, 수성 또는 유성 현탁액, 시럽 및 엘릭서가 있다.
비경구 투여를 위한 약학 조성물로는 멸균 수성 및 비수성 주사용 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 뿐만 아니라 사용 전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액에 재구성하고자 하는 멸균 분말이 있다. 또한, 데포 주사용 제제도 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주한다.
다른 적당한 투여 형태로는 좌제, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 통기제, 피부 패치, 임플란트 등이 있다.
통상의 경구 투여량은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중/일 범위로 1회 이상의 투여량, 예컨대 1 내지 3회 투여량으로 투여된다. 정확한 투여량은 투여 빈도 및 방식, 치료되는 피험자의 성별, 연령, 체중 및 일반 상태, 치료되는 상태 및 치료하고자 하는 임의의 수반되는 질환의 성질 및 중증도 및 당업자에게 명백한 다른 인자에 의존한다.
제제는 당업자에게 공지된 방법에 의하여 단위 제형으로 용이하게 제공될 수 있다. 1일 1회 이상, 예컨대 1일 1 내지 3회의 경구 투여를 위한 통상의 단위 제형은 약 0.05 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg을 함유할 수 있다.
정맥내, 경막내, 근육내 및 유사한 투여와 같은 비경구 경로에 대하여, 통상적으로 투여량은 경구 투여에 사용되는 투여량의 약 절반 정도이다.
일반적으로, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 유리 물질 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 사용된다. 그 예로는 유리 염기의 용도를 가진 화합물의 산 부가염 및 유리 산의 용도를 가진 화합물의 염기 부가염이 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물의 비독성염을 의미하는 것이며, 일반적으로 염은 유리 산을 적당한 유기 또는 무기산과 반응시키거나, 또는 산을 적당한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조한다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물이 유리 염기를 함유하는 경우, 그러한 염은 화합물의 용액 또는 현탁액을 약학적으로 허용 가능한 산의 화학 당량으로 처리함으로써 통상의 방식으로 제조한다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물이 유리 산을 함유하는 경우, 그러한 염은 화합물의 용액 또는 현탁액을 약학적으로 허용 가능한 염기의 화학 당량으로 처리함으로써 통상의 방식으로 제조한다. 히드록시기를 가진 화합물의 생리학적으로 허용 가능한 염은 나트륨 또는 암모늄 이온과 같은 적당한 양이온과 조합한 상기 화합물의 음이온을 포함한다. 약학적으로 허용 가능하지 않은 다른 염은 본 발명의 화합물 및 본 발명의 다른 양태로부터의 것의 제조에 유용할 수도 있다.
비경구 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물의 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참깨유 또는 낙화생유 중의 용액을 사용할 수 있다. 그러한 수용액은 필요에 따라서 적당하게 완충될 수 있으며, 액체 희석제를 먼저 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성이 되게 한다. 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적당하다. 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용할 수 있다.
적당한 약학적 담체로는 비활성 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매가 있다. 고체 담체의 예로는 락토스, 백토, 수크로스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르가 있다. 액체 담체의 예로는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리에틸렌 및 물이 있다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 공지된 임의의 서방형 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다. 그 다음, 본 발명에 따라서 사용하기 위한 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 조합함으로써 형성된 약학 조성물은 개시된 투여 경로에 적합한 여러 가지 제형으로 용이하게 투여된다. 제제는 약학 분야에 공지된 방법에 의한 단위 제형으로 용이하게 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐 또는 정제와 같은 별개의 단위로 제공될 수 있으며, 적당한 부형제를 함유할 수 있다. 더욱이, 경구 이용 가능한 제제는 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 에멀션 형태일 수 있다.
경구용 조성물은 약학적으로 보기에 좋고 맛이 있는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들면 비활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 위장관에서 붕괴 및 흡수를 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐서 지연된 작용을 제공하도록 공지 기술에 의하여 코팅될 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다. 또한, 이들은 본 명세서에서 참고 인용하는 미국 특허 제4,356,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 코팅되어 제어 방출형 삼투 치료 정제를 형성할 수 있다.
또한, 경구용 제제는 활성 성분이 비활성 고형 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 유성 매질, 예를 들면 낙화생유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴으로서 제공할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물을 함유할 수 있다. 그러한 부형제로는 현탁제, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 천연 포스파티드일 수 있는 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 있다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물유, 예를 들면 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 광물유, 예컨대 유동 파라핀에 현탁시킴으로써 조제할 수 있다. 유성 현탁액은 농후제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 전술한 것과 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛이 나는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의하여 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의하여 수성 현탁액의 제조에 적당한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합한 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제로는 이미 전술한 것들로 예를 들 수 있다. 추가의 부형제, 예를 들면 감미제, 향미제 및 착색제도 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 따라서 사용하기 위한 화합물을 포함하는 약학 조성물은 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유상은 식물유, 예를 들면 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광물유, 예컨대 유동 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 천연 검, 예를 들면 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 포스파티드, 예를 들면 대두유, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 에멀션은 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 또는 엘릭서는 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스로 조제할 수 있다. 또한, 그러한 제제는 완화제, 보존제 및 향미제와 착색제도 함유할 수 있다. 약학 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 전술한 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 방법에 따라서 조제할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 허용 가능한 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액을 사용할 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통용된다. 이 목적을 위하여, 임의의 온화한 고정 오일을 합성 모노 또는 디글리세리드를 사용하여 이용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에서 용도를 찾아볼 수 있다.
또한, 조성물은 본 발명의 화합물의 장내 투여를 위하여 좌제 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 상온에서는 고체이지만, 장내 온도에서 액체인 적당한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있으며, 따라서 장 내에서 용해되어 약물을 방출할 것이다. 그러한 재료의 예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
국소용의 경우, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 현탁액의 용액 등이 고려된다. 이 용도의 목적을 위하여, 국소 제제는 구강 세정제 및 가글을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 리포솜 전달 시스템의 형태, 예컨대 소형의 단일 박층 소포 또는 대형의 단일 박층 소포 및 다중 박층 소포로 투여될 수 있다. 리포솜은 여러 가지 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물 또는 통상의 유기 용매로 용매화물을 형성할 수 있다. 그러한 용매화물도 발명의 범주 내에 포함된다.
따라서, 다른 구체에에서, 본 발명에 따라 사용되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
고체 담체가 경구 투여에 사용되는 경우, 제제를 정제화하고, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 놓을 수 있거나, 또는 트로키 또는 로젠지 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 매우 광범위하지만, 통상 약 25 mg 내지 약 1 g이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀션, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사용 액체, 예컨대 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액 형태일 수 있다.
통상의 정제화 기술에 의해 제조될 수 있는 통상의 정제는 하기를 함유한다:
코어:
활성 화합물(유리 화합물 또는 그것의 염으로서) 5.0 mg
락토섬, 유럽 약전 67.8 mg
셀룰로스, 미정질(Avicel) 31.4 mg
Amberlite® IRP88* 1.0 mg
Magnesii stearas 유럽 약전 적당량
코팅:
히드록시프로필 메틸셀룰로스 대략 9 mg
Mywacett 9-40 T** 대략 0.9 mg
* 폴라크릴린 칼륨 NF, 정제 붕괴제, Rohm and Haas.
** 필름 코팅용 가소제로 사용되는 아크릴화 모노글리세리드
필요에 따라서, 본 발명에 따라서 사용되는 화합물을 포함하는 약학 조성물은 본 발명에 따라서 사용되는 화합물을 상기에 기재된 것과 같은 추가 활성 물질과 조합하여 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따라서 사용하기 위한 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화합물은 용이하게 입수 가능한 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 절차를 사용하여 하기 일반 절차에 따라서(모든 변수는 달리 특정하지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다) 용이하게 제조할 수 있다. 이들 반응에서, 당업자에게 그 자체로 공지된 변수를 사용할 수도 있지만, 상세하게 설명하지는 않는다.
HPLC-MS(방법 A)
하기 기구를 사용한다:
· 휴렛 팩커드 시리즈 1100 G1312A 빈 펌프
· 휴렛 팩커드 시리즈 1100 컬럼 구획
· 휴렛 팩커드 시리즈 1100 G1315A DAD 다이오드 어레이 검출기
· 휴렛 팩커드 시리즈 1100 MSD
· 세데레 75 증발형 광 산란 검출기
기구는 HP 켐스테이션 소프트웨어에 의해 제어한다.
HPLC 펌프는 하기를 함유하는 두 개의 용출액 저장소에 연결되어 있다:
A: 물 중의 0.01 % TFA
B: 아세토니트릴 중의 0.01% TFA
분석은 40℃에서 적당한 부피의 샘플(바람직하게는 1 ㎕)을 아세토니트릴의 구배로 용출되는 컬럼에 분사함으로써 수행한다.
사용된 HPLC 조건, 검출기 세팅 및 질량 분석기 세팅은 하기 표에 제공한다.
컬럼: Waters Xterra MSC-18 X 3 mm 내경 5 ㎛
구배: 7.5 분 동안 1.5 ㎖/분의 5%-100% 아세토니트릴 선형
검출: 210 nm(DAD(다이오드 어레이 검출기)로부터의 아날로그 출력)
ELS(ELS로부터의 아날로그 출력)
MS 이온화 모드 API-ES
스캔 100-1000 amu 스텝 0.1 amu
DAD 후, 플로를 나누어 대략 1 ㎖/분을 ELS에 제공하고, 0.5 ㎖/분을 MS에 제공한다.
일반 절차(A)
Figure 112006036192012-PCT00012
디옥산 중의 브로모 치환 살리실아닐리드 I(1 당량)의 용액에 적당히 치환된 아릴 보론산을 가하였다. 적당한 팔라듐 촉매를 적당한 베이스와 함께 가하고, 반응 혼합물을 5 내지 20 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 물을 잔류물에 가하고, 수상을 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 디클로로메탄과 같은 유기 용매로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다.
단계 A: 아쿠아(Aquae) 워크업 후, 결정화
단계 B: 아쿠아 워크업 후, 컬럼 크로마토그래피
일반 절차(B)
Figure 112006036192012-PCT00013
아세토니트릴 중의 브로모 치환 살리실아닐리드 I(1 당량)의 용액에 적당히 치환된 아릴 주석 화합물을 가하였다. 적당한 팔라듐 촉매를 적당한 베이스와 함께 가하고, 반응 혼합물을 5 내지 20 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 물을 잔류물에 가하고, 수상을 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다.
단계 A: 아쿠아 워크업 후, 결정화
단계 B: 아쿠아 워크업 후, 컬럼 크로마토그래피
일반 절차(C)
Figure 112006036192012-PCT00014
디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중의 브로모 화합물 A(1 당량)의 용액에 Pd2(dba)3(0.01 당량) 및 Pd(P(t-bu)3)2(0.02 당량)을 가하였다. 이 용액에, 적당한 비닐 화합물 B(1 당량)을 가한 후, 디시클로헥실메틸아민(1.1 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 아쿠아 워크업, 이어서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 단리하였다.
일반 절차(D)
Figure 112006036192012-PCT00015
치환 살리실산 I을 톨루엔 중에서 환류시킨 후, 디알킬디클로로실란 II으로 보호하여 화학식 III의 화합물을 형성하였다. 브로모 유도체 III를 팔라듐 촉매화 가교 결합 반응 조건 하에서 화학식 IV의 보론산과 반응시켜서 화학식 V의 화합물 을 제공하였다. 화학식 V의 화합물을 아쿠아 염기 또는 불화테트라부틸암모늄(TBAF)으로 유리 살리실산으로 가수분해하였다. 유리 산을 표준 조건 하에 아닐린 VI과 반응시켜서 화학식 VII의 화합물을 얻었다.
일반 절차(E)
Figure 112006036192012-PCT00016
치환 살리실산 I을 톨루엔 중에서 환류시킨 후 디알킬디클로로실란 II으로 보호하여 화학식 III의 화합물을 형성하였다. 브로모유도체 III를 팔라듐 촉매화 가교 결합 반응 조건 하에서 화학식 IV의 적당한 알켄 또는 알킨과 반응시켜서 화학식 V의 화합물을 얻었다. 화학식 V의 화합물을 아쿠아 염기 또는 불화테트라부틸암모늄(TBAF)으로 유리 살리실산으로 가수분해하였다. 유리 산을 표준 조건 하에서 아닐린 VI과 반응시켜서 화학식 VII의 화합물을 얻었다.
실시예 1(일반 절차(A))
5-tert-부틸-4-히드록시-2-메틸-비페닐-3-카르복실산(2-클로로-4-니트로페닐)아미드
Figure 112006036192012-PCT00017
단계 B: 질소 페닐보론산(50.0 mg, 0.4 mmol) 하에 디옥산(5 ㎖) 중의 3-브로모-5-tert-부틸-N-(2-클로로-4-니트로페닐)-6-히드록시-2-메틸벤즈아미드(0.18 g, 0.4 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(10 mg, 0.009 mmol) 및 탄산나트륨(1.41 ㎖, 물 중의 2 M 용액)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였으며, 유기상을 시트르산 용액(10%)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1H(400 MHz, 클로로포름-D): δ ppm 1.42(s, 9H) 7.31(s, 1H) 2.45(s, 3H) 7.25-7.35(m, 4H) 7.40-7. 50(m, 2H) 8.25(dd, 1H) 8.32(d, 1H) 8.50(s, 1H) 8.90(d, 1H) 9.60(s, 1H); HPLC-MS(방법 A): m/z = 439, 441(M+1); Rt = 5.99.
실시예 2(일반 절차(B))
(E)3-tert-부틸-N-(2-클로로-4-시아노페닐)-2-히드록시-5-스티릴벤즈아미드
Figure 112006036192012-PCT00018
단계 B: 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 3-브로모-5-tert-부틸-N-(2-클로로-4-니트로페닐)-6-히드록시(0.2 g, 0.5 mmol)의 용액에 페닐에텐일주석(0.25 g, 0.63 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(Acros organics, 35.0 mg, 0.05 mmol)를 질소 분위기 하에 가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브(엠리 옵티마이저 EXP, 단일 모드 기구, Personal Chemistry, 130℃, 300 sek)에 넣었다. 반응물을 증발시키고, 물 및 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산으로 산성화하였다. 유기층을 증발시키고, 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1H(400 MHz, 클로로포름-D): δ ppm 1.49(s, 9H) 6.99(d, 1H) 7.08(d, 1H) 7.47(s, 1H) 7.50-7.55(m, 5H), 7.60(s, 1H) 7.64-7. 68(m, 1H) 7.73(s, 1H) 8.67(d, J = 8.59 Hz, 1H) 8.77(s, 1H) 12.21(s, 1H) HPLC-MS(방법 A): m/z = 409(M+1); Rt = 5.65.
실시예 3(일반 절차(A))
5-tert-부틸-4-히드록시-2-메틸-비페닐-3-카르복실산(4-시아노-2-트리플루오로메톡시페닐)아미드
Figure 112006036192012-PCT00019
단계 B: 디옥산(5 ㎖) 중의 3-브로모-5-tert-부틸-N-(2-트리플루오로메톡시-4-시아노페닐)-6-히드록시-2-메틸벤즈아미드(0.141 g, 0.3 mmol)의 용액에 질소 하에서 페닐보론산(37.0 mg, 0.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(7 mg, 0.006 mmol) 및 탄산나트륨(1.05 ㎖, 물 중의 2 M 용액)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였으며, 유기상을 시트르산 용액(10%)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1H(400 MHz, 클로로포름-D): δ ppm 1.43(s, 9H) 2.39(s, 3H) 7.27-7.41(m, 5H) 7.45(dd, 1H), 7.48(s, 1H) 7.61(s, 1H) 7.68(d, J = 8.59 Hz, 1H) 8.21(s, 1H) 8.87(d, J = 8.59 Hz, 1H) 9.77(s, 1H); HPLC-MS(방법 A): m/z = 469(M+1); Rt = 5.65,
실시예 4(일반 절차(A))
5-tert-부틸-4'-시아노-4-히드록시-2-메틸-비페닐-3-카르복실산 (4-시아노-2-트리플루오로메톡시페닐)아미드
Figure 112006036192012-PCT00020
단계 B: 디옥산(5 ㎖) 중의 3-브로모-5-tert-부틸-N-(2-트리플루오로메톡시-4-시아노페닐)-6-히드록시-2-메틸벤즈아미드(0.141 g, 0.3 mmol)의 용액에 질소 하에 4-시아노페닐보론산(44.0 mg, 0.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(7 mg, 0.006 mmol) 및 탄산나트륨(1.05 ㎖, 물 중의 2 M 용액)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였으며, 유기상을 시트르산 용액(10%)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1H(400 MHz, 클로로포름-D): δ ppm 1.43(s, 9H) 2.37(s, 3H) 7.24(s, 1H) 7.41(d, J = 8.08 Hz, 2H) 7.62(s, 1H) 7.66-7.72(m, 1H) 7.74(d, J = 8.08 Hz, 2H) 8.16(s, 1H) 8.85(d, J = 8.59 Hz, 1H) 9.75(s, 1H); HPLC-MS(방법 A): m/z = 494(M+1); Rt = 5.27.
실시예 5(일반 절차(A))
3-tert-부틸-N-(2-클로로-4-시아노페닐)-5-(5-시아노티오펜-2-일)-2-히드록시벤즈아미드
Figure 112006036192012-PCT00021
단계 B: 디메톡시에탄(15 ㎖) 중의 3-브로모-5-tert-부틸-N-(2-클로로-4-시아노페닐)-6-히드록시벤즈아미드(0.141 g, 0.34 mmol)의 용액에 질소 하에 4-시아노페닐보론산(44.0 mg, 0.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(63 mg, 0.055 mmol) 및 탄산수소나트륨(5.5 ㎖, 포화 수용액)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 23 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였으며, 유기상을 시트르산 용액(10%)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1H(400 MHz, 클로로포름-D): δ ppm 1.50(s, 9H) 7.20(d, J = 4.04 Hz, 1H) 7.61(m, 2H) 7.67(dd, J = 8.59, 2.02 Hz, 1H) 7.70(d, J = 2.02 Hz, 1H) 7.78(s, 1H) 8.65(d, J = 8.59 Hz, 1H) 8.74(s, 1H) 12.35(s, 1H); HPLC-MS(방법 A): m/z = 436, 438(M+1); Rt = 5.65.
실시예 6(일반 절차(A))
5-벤조[b]티오펜-2-일-3-tert-부틸-N-(2-클로로-4-시아노페닐)-2-히드록시벤즈아미드.
Figure 112006036192012-PCT00022
단계 B: 표제 화합물을 3-브로모-5-tert-부틸-N-(2-클로로-4-시아노페닐)-6-히드록시-벤즈아미드 및 벤조티오펜-2-보론산으로부터 제조하였다.
HPLC-MS(방법 A): m/z = 462(M+1); Rt = 6.05.
전술한 절차에 의하여 하기 화합물을 제조하였다.
약리학적 방법
분석(I): 사람 상피 세포주(FSK-4 세포) 내 글루코스 이용
분석 설명:
분석은 D-(6-3H(N))-글루코스에 의해 FSK-4 내 호흡 연쇄의 활성을 간접적으로 측정한다. 3H-양성자는 우선 TCA 사이클에서 방출되고, 호흡 연쇄로 이송되어 여기서 물에 도입될 것이다. 그 후, 물은 증발에 의하여 D-(6-3H(N))-글루코스로부터 분리된다. 최종적으로, 물 내 방사능을 탑카운터를 사용하여 결정한다.
방법:
ATCC(미국 메릴랜드 소재)로부터 입수한 FSK-4 세포를 성장 배지(다음 첨가물 100 유닛/㎖ 페니실린 및 스트렙토마이신 및 10% FCS(태아 소 혈청)을 가진 맥 코이 배지) 중에 37℃ 및 5% CO2에서 배양한다. 모든 배지는 달리 언급하지 않는 한, Gibco(Life Technologies, 미국 메릴랜드 소재)에서 입수한 것이다.
제0 일에 세포는 트립신-EDTA를 사용하여 수거하고, 분석 배지(다음 첨가물 1x 비필수 아미노산(M7145, 2 mM 글루타민, 100 유닛/㎖ 페니실린 및 스트렙토마이신, 0.0075% 중탄산나트륨, 1 mM 피루브산나트륨 및 2% 말 혈청을 가진 MEM 배지) 중에서 원심분리를 사용하여 세척한다. 세포를 단일 스트립플레이트 웰(Corning B.V. Life Sciences, 네덜란드 소재)에 평판 배양하고, 24 웰 플레이트(Corning B.V. Life Sciences, 네덜란드 소재)에 1.5 x 104 세포/100 ㎕ 분석 배지/웰의 농도로 넣는다. 그다음, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 밤새도록 인큐베이션한다.
다음 날, 테스트하고자 하는 화합물을 DMSO(Sigma, 미국 미주리 소재) 중의 상이한 농도로 100 배 최종 농도로 희석한다. 그 다음, 이것들을 10 μCi/㎖ D-(6-3H(N))-글루코스(Perkin Elmer Life SciencesInc., 미국 보스턴 소재)를 함유하는 분석 배지에서 최종 농도로 희석한다. 배지에서 세포를 제거하고, 200 ㎕의 화합물 희석액을 두 벌로 가한다. 그 다음, 세포를 24 시간 더 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션한다. 최종적으로, 50 ㎕ 10% TCA(트리클로로아세테이트)를 가함으로써 세포를 용해시킨다. 그 다음, 멸균수 300 ㎕를 스트립플레이트 웰을 감싸는 24 웰에 가한다. 플레이트를 탑-실-테이프(Packard, PerkinElmer Life Sciences Inc., 미국 보스턴 소재)로 밀봉하고, 플레이트를 가열 컵보드 내에서 50℃에서 인큐베이션하여 증발에 의하여 호흡 연쇄에서 형성된 방사능 물을 24 웰 플레이트 내 물로 평형화시킨다. 플레이트를 8 시간 인큐베이션하는데, 여기서 가열 컵보드의 전원은 끈다. 샘플이 실온에 도달할 때 탑 실을 제거한다. 1 ㎖ 신틸레이션액(Packard Microscient, PerkinElmer Life SciencesInc., 미국 보스턴 소재)을 모든 샘플에 가하고, 방사능은 탑카운터(Packard, PerkinElmer Life Sciences Inc., 미국 보스턴 소재)를 사용하여 결정한다. 비특이적 활성은 D-(6-3H(N))-글루코스를 함유하는 희석 배지 200 ㎕를 300 ㎕ 멸균수로 증발시킴으로써 결정하고, 총 방사능은 5 ㎕ 분석 배지를 10 μCi/㎖ D-(6-3H(N))-글루코스로 계수함으로써 결정한다.
절반 최대 농도(EC50) 및 최대 효율(Emax)는 GraphPad Prism 3.0(GraphPad software, Inc.)으로 힐 등식을 사용하여 산출한다. 선형 기울기를 결정하는 연구에서, 화합물의 다음 농도를 사용한다: 5x, 3x, 2x, 1.5x, 1.25x, 1x, 0.85x, 0.7x, 0.5x, 0.3x, 0.2x 및 0x EC50. 글루코스 이용 증가 백분율로부터, 선형 기울기를 미카엘리스-멘텐 등식을 사용하여 산출한다.
분석(lI): 분리된 미토콘드리아를 사용하는 미토콘드리아 호흡에 대한 화학 언커플러의 효과
이 분석을 사용하여 글루코스 이용 분석에서 관찰된 테스트 화합물에 의해 야기된 글루코스 이용 증가가 미토콘드리아의 호흡 증가에 기인하는 지를 조사한다. 이는 분리된 래트 간 미토콘드리아 내 산소 소비를 측정함으로써 수행한다.
클라크 산소 전극을 사용하여 산소 소비를 측정한다. 분리된 미토콘드리아를, 로테논(복합체 1의 억제제) 및 올리고미오신(ATP 신타제의 억제제)를 함유하는 분석 배지(D-만니톨 220 mM, 염화마그네슘 5 mM, HEPES 2 mM 및 인산칼륨 5 mM, pH = 7,4)에 가하고, 산소 소비의 속도를 측정하고, 안정화된 영양분(예컨대, 숙시네이트)을 가할 때, 산소 소비 속도 증가를 측정한다. 산소 소비 속도가 다시 안정화될 때, 테스트 화합물을 가하고, 산소 소비를 측정한다. 테스트 화합물이 산소 소비를 자극하면, 이것을 화학 언커플러로서 간주한다.
분석(III): 생체내 에너지 소비를 증가시키는 화학 언커플러의 확인
생체내 에너지 소비(산소 소비)에 대한 화학 언커플러의 효과는 간접 열량계에 의해 결정한다. 간단히 말하면, 동물을 기밀 챔버에 넣는다. 공기를 연속적으로 챔버로 및 챔버로부터 흐르게 한다. 챔버로 및 챔버로부터 흐르는 공기(입력 및 출력 공기) 내 산소(O2) 및 이산화탄소(CO2)의 가스 농도를 기록하고, O2의 소비와 CO2의 생성을 산출한다. 소비된 O2 및 생성된 CO2의 양에 기초하여, 에너지 소비를 산출한다. 소정의 투여량에서 명백한 유해 효과없이 전신 에너지 소비를 증가시키는 화합물을 에너지 소비를 증가시키는 화학 언커플러인 것으로 간주한다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 프로드러그:
    화학식 I
    Figure 112006036192012-PCT00023
    상기 식에서,
    X는
    Figure 112006036192012-PCT00024
    또는
    Figure 112006036192012-PCT00025
    를 나타내고; m은 0, 1 또는 2이며;
    R1은 분지쇄 C1-6알킬 또는 페닐이고;
    R2 및 R4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알켄일, C1-6알킨일 또는 C1-6알콕시를 나타내며;
    R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, -OR8, C1-6할로알콕시, C1-6할로알킬, C1-6알킬, -C(O)OR8, -COR8, -C(O)NR8R8, -SH, -S(O)20R8, -S(O)2N(R8)2, -S(O)nR9, 아릴, 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 아릴 및 헤테 로아릴은 하나 이상의 C1-6알킬, 옥소 또는 페닐로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 상기 페닐은 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알킬로 치환되고; n은 0, 1, 2이며, 각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고, R9는 C1-6알킬을 나타내며;
    R3은 C1-6알킬, C1-6알켄일, C1-6알킨일, C1-6할로알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알켄일, 아릴C1-6알킨일, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알켄일, 헤테로아릴C1-6알킨일, C3-8시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며; 여기서, R3은 4 개 이하의 치환기 R10, R11, R12 및 R13으로 임의 치환될 수 있고, 여기서 R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬아릴, 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, -(CH2)rOR14, -SH, -S(O)pR15, -S(O)pN(R14)(R15), -C(O)OR14, -OC(O)R14, -C(O)R14, -C(O)N(R14)(R15), -(CH2)rN(R14)C(O)R15-, -B(OR14)(OR15), -(CH2)rN(R14)(R15) 또는 페닐을 나타내며, 여기서 상기 페닐은 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, 시아노, 니트로, -OR16-, -S(O)sR16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -C(O)R16, -C(O)N(R16)(R17), -N(R16)(R17), -(CH2)sN(R16)C(O)R17, -B(OR16)(OR17)-, -(CH2)tOR16 또는 -(CH2)tN(R16)(R17)로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    각각의 R14는 독립적으로 수소, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알킬, C1-6알켄일, C1-6알킨일, C3-8시클로알킬, 또는 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬 및 시아노로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐을 나타내며;
    R15는 C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알킬, C1-6알켄일, C1-6알킨일, C3-8시클로알킬, 또는 C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬 및 시아노로 구성된 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐을 나타내거나; 또는 R14와 R15는, 질소 원자에 부착된 경우, 상기 질소 원자와 함께, 하나 이상의 C1-6알킬 치환기로 임의 치환된, C3-8시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    각각의 R16 및 R17은 독립적으로 수소, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, Cl-6알킬, Cl-6알켄일, Cl-6알킨일 또는 C3-8시클로알킬을 나타내거나; 또는 R16과 R17은, 질소 원자에 부착된 경우, 상기 질소 원자와 함께, 하나 이상의 알킬 치환기로 임의 치환된 시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며;
    p 및 s는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2의정수이고;
    r 및 t는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이며;
    q는 0, 1, 2이고;
    단, 상기 화합물은 N-(2-클로로-4-니트로페닐)-3-tert-부틸-6-메틸살리실아닐리드, 3,5-디-tert-부틸-N-(2-클로로-4-니트로페닐)-2-히드록시벤즈아미드 또는 3-tert-부틸-N-(2-클로로-4-니트로페닐)-2-히드록시-5-메틸벤즈아미드가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, m은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, m은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, m은 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 페닐, 네오펜틸, tert-부틸, 이소프로필 또는 1,1-디메틸프로필을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1은 tert-부틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-6알켄일 또는 C1-6알킨일을 나타내고, 이들 둘 다는 임의 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3은 스티릴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 임의 치환 아릴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R3은 페닐, 4-시아노페닐, 4-클로로페닐, 4-니트로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐 또는 하기 구조식을 갖는 라디칼 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112006036192012-PCT00026
    상기 식들에서, R은 수소, 메틸, CF3, Cl, Br, F, 메톡시, 에톡시, 메틸카르보닐, 니트로, 시아노 및 페닐로 구성된 군 중에서 선택되고, 상기 페닐은 Cl, Br, F, CF3 또는 메톡시로 임의 치환될 수 있다.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 임의 치환 헤테로아릴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R3은 하기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112006036192012-PCT00027
    Figure 112006036192012-PCT00028
    상기 식들에서, R은 수소, 메틸, CF3, Cl, Br, F, 메톡시, 에톡시, 메틸카르보닐, 니트로, 시아노 및 페닐로 구성된 군 중에서 선택되고, 상기 페닐은 Cl, Br, F, CF3 또는 메톡시로 임의 치환될 수 있다.
  14. 제13항에 있어서, R3은 티오펜-2-일, 5-시아노티오펜-2-일 및 벤조[b]티오펜-2-일 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 니트로, 할로겐, 할로알킬, 임의 치환 알킬 또는 임의 치환 헤테로아릴 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R5, R6 및 R7은 함께 치환 패턴 2-클로로-4-니트로 또는 2-트리플루오로메톡시-4-니트로를 구성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    5-tert-부틸-4-히드록시-2-메틸-비페닐-3-카르복실산(2-클로로-4-니트로페닐)아미드;
    E) 3-tert-부틸-N-(2-클로로-4-시아노페닐)-2-히드록시-5-스티릴벤즈아미드;
    5-tert-부틸-4-히드록시-2-메틸-비페닐-3-카르복실산(4-시아노-2-트리플루오로메톡시페닐)아미드;
    5-tert-부틸-4'-시아노-4-히드록시-2-메틸-비페닐-3-카르복실산(4-시아노-2-트리플루오로메톡시페닐)아미드;
    3-tert-부틸-N-(2-클로로-4-시아노페닐)-5-(5-시아노티오펜-2-일)-2-히드록시벤즈아미드; 및
    5-벤조[b]티오펜-2-일-3-tert-부틸-N-(2-클로로-4-시아노페닐)-2-히드록시벤즈아미드
    로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  20. 미토콘드리아 호흡 증가로부터 이득을 얻는 질환의 치료 방법으로서, 치료가 필요한 환자에게 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 임의로 다른 치료학적 활성 화합물과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 비만, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 2형 당뇨병, 이상지질혈증, 관상동맥성 심장 질환, 골관절염, 담낭 질환, 자궁내막암, 유방암, 전립선암 또는 결장암의 치료, 또는 체중 증가 방지 또는 체중 감량 유지, 또는 망막, 신장 사구체의 당뇨병성 미세혈관 질환 또는 말초 신경 세포 아폽토시스의 치료 방법으로서, 치료가 필요한 환자에게 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량을, 임의로 다른 치료학적 활성 화합물과 조합하여 투여하는 단계를 포함하고, 상기 다른 화합물은 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 질환은 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 2형 당뇨병, 이상지질혈증 중에서 선택되고, 환자는 비만인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 체중 증가의 방지 또는 체중 감량의 유지를 위한 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제21항에 있어서, 질환은 비만인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 미토콘드리아 호흡 증가로부터 이득을 얻는 질환 치료용 약물이 제조에서의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  26. 비만, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 2형 당뇨병, 이상지질혈증, 관상동맥성 심장 질환, 골관절염, 담낭 질환, 자궁내막암, 유방암, 전립선암 또는 결장암의 치료, 또는 체중 증가 방지 또는 체중 감량 유지, 또는 망막, 신장 사구체의 당뇨병성 미세혈관 질환 또는 말초 신경 세포 아폽토시스의 치료용 약물의 제조에서의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  27. 피험자에게서 미토콘드리아 호흡을 증가시키는 방법으로서, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을, 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 활성 화합물과 조합하여 상기 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 다른 화합물은 연속적으로 또는 동시에 투여할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 피험자에게서 반응성 산화 화학종의 양을 감소시키는 방법으로서, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을, 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 활성 화합물과 조합하여 상기 피험자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 다른 화합물은 연속적으로 또는 동시에 투여할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
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