JP2007512263A - 化学的脱共役剤として使用するためのインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
式（I）の新規な3-ビニルスルホニルインドール誘導体は、例えば肥満症の治療に有用な化学的脱共役剤である。
【化１】
【選択図】 なし
【化１】
【選択図】 なし
Description
本発明は、ミトコンドリア呼吸を増大させる上で効果的であり、従って肥満症、並びに関連疾患および状態の治療に有用であり得る新規なインドールビニル誘導体を提供する。
肥満症は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、2型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（NIDDM））、異脂肪血症、冠動脈性心疾患、および骨関節炎、並びに種々の悪性腫瘍等のような、多くの非常に普通の疾患の発症についての周知の危険因子である。また、それは減少した運動性および低下したクオリティー・オブ・ライフによって、顕著な問題を引き起こす。肥満した人々の発生、またそれによるこれら疾患の発生は、産業化された世界全体の至る所で増加している。
肥満症の用語は、脂肪組織の過剰を意味する。この点において、肥満症は、健康に危険を与える何等かの程度の脂肪過多とみなすのが最良である。正常な固体と肥満固体との間のカットオフは近似できるに過ぎず、肥満症により与えられる健康の危険は、おそらく脂肪過多と共に増大する連続系である。本発明に関しては、25以上の肥満度指数（BMI＝キログラムでの体重をメートルでの身長で除算したもの）を持った固体は肥満とみなされるべきである。
穏やかな肥満症でさえも、若年死、並びに糖尿病、異脂肪血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、胆嚢疾患およびある種の癌のような症状の危険を増加させる。産業化された西側世界では、肥満症の蔓延が過去数十年の間に著しく増加した。肥満症およびその健康上の結果の高度の蔓延のため、その予防および治療は高度の公衆衛生的優先事項であるべきである。
膨大な人数の患者にとっては実行できそうにない運動、食事および食事制限を除いて、体重を有効に且つ許容可能に低下させるための説得力のある治療は、現在存在していない。しかしながら、上記で述べた肥満症と直接関係する顕著な問題の観点だけでなく、重篤かつ致死的な疾患および普通の疾患における危険因子としての肥満症の重要な影響に起因して、肥満症の予防および／または治療に有用な医薬化合物を見出すことが重要である。
エネルギー摂取が消費を超える場合、超過カロリーは脂肪組織に優先的に蓄積され、また、この正味のプラスのバランスが長期に亘れば肥満が生じる。即ち、体重バランスには二つの要素が存在し、その何れの側（摂取または消費）での異常も肥満症に結びつくことがあり得る。このプロセスは、エネルギー消費（例えば運動による）を増加させるか、またはエネルギー摂取（例えば食べ物を規定することによる）を減少させることにより打ち消される可能性がある。シブトラミン（セロトニン作動性の機構を介しての作用、アボット社）およびオルリスタット（腸からの脂肪摂取の低下、ロシュファーマ社）のみからなる利用可能な最新の医薬的治療は、効果的にも容認可能にも体重を減少させない。従って、例えばエネルギー消費を増加させるか、またはエネルギー摂取を減少させることにより、肥満症の予防および/または治療に有用な医薬化合物が必要とされている。
エネルギー消費を増加させる1つの方法は、代謝速度を増加させることによるものである。ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化、グルコース代謝からのエネルギーおよび遊離脂肪酸の酸化は、ADPのATPへの燐酸化を駆動するために使用される。TCA回路で形成されたNADHおよびFADH2が酸化されて、それぞれがNAD+およびFADへと戻されるときに、プロトンがミトコンドリアマトリックスから汲み出される。その結果として生じる内部のミトコンドリア膜を横切るpH勾配（マトリックスpH≒8、外部pH≒7）および電位（≒-170mV、内部が負）は、電気化学的プロトン勾配を構成する。1単位のpH差の影響が61.5mVの電位に対応するので、前記電気化学的プロトン勾配は概ね-230mVのプロトン駆動力を働かせ、これがミトコンドリアATP合成のための原動力になる。
ATP消費がこのように増加すると、細胞はATP合成を増加させることによって応答し、その結果としてATP合成によるプロトンの内部流入、ATP合成の原因である酵素、従って代謝速度が増大される。化学的脱共役剤は、膜を横切ってプロトンを輸送することができる化合物であり、プロトンが内部のミトコンドリア膜を横切って輸送されると、ATP合成が回避される。（アルカリ性の）マトリックス側において、プロトンが放出され、また脱プロトン化された脱共役剤は、それが別のプロトンを拾い上げる膜間スペースへと戻る。脱共役剤の循環（またはATP合成）およびその結果生じるプロトン輸送は、呼吸連鎖によるNADHおよびFADH2の増加した酸化を通じて、外部へのプロトン汲出しの増加を導く。従って、マトリックス中のNADH濃度は降下するであろう。NADHフィードバックがTCA回路の３工程を阻害するので（NADHはTCA回路の主な調節因子である）、TCA回路を介した流れは増加するであろう。従って、代謝速度は増加するであろう。
従って、代謝速度を増加させることにより作用する化学的脱共役剤のような化合物は、肥満症を治療するのに有用であるだけでなく、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、糖尿病、特に2型糖尿病（NIDDM（インスリン非依存性糖尿病））、異脂肪血症、冠動脈心疾患、胆嚢疾患、骨関節炎および種々のタイプの癌、例えば子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌のような他の状態の治療、並びに若年死およびミトコンドリア能力の低下によって改善される疾患または障害等の他の症状を治療するためにも有用である可能性がある。
更に、化学的脱共役剤は、老化プロセス、ニューロン組織並びに心臓組織の損傷に関係すると仮定される（De Grey et al, Eur J. Biochem 269, 1995 ff （2002））活性酸素種（ROS）を低下させる可能性がある。従って、化学的脱共役剤による介入によって、ROSにより影響を受ける条件が反転または停止されることも可能である。そのような症状の例には網膜、腎糸球体および末梢神経細胞における糖尿病性微小血管疾患が含まれる。
最もよく知られている化学的脱共役剤は、2,4-ジニトロフェノール（DNP）であり、これは動物と同様にヒトにおいてもエネルギー消費を増加させることが示されている。より高用量での副作用には、増加した発汗、血管拡張、発疹、白内障、神経炎および死が含まれる。DNPで治療された最初の100,000人のうちの2人の死亡例、および致死的であり得る最低用量が基礎代謝率の望ましい50％増加を与える平均薬用量の2倍に過ぎず、これは他の要因と組み合わされて非常に狭い安全ウィンドウを与えるという事実が、DNPの市場からの撤退を導いた。それ以来、肥満症治療のための脱共役剤の開発または販売を試みる者は誰もいなかった。
DNPは最もよく知られている化学的脱共役剤であるが、他の多くの化合物が脱共役を誘導することが知られている。4,6-ジニトロ-o-クレゾール（ビクトリア・イエロー）および2,4-ジニトロ-1-ナフトール（マルチウスイエロー）のようなDNP誘導体、並びに2,6-ジ-t-ブチル-4-（2',2'-ジシアノビニル）フェノール（SF6847）（2-(3,5-di-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンジリデン)-マロノニトリルとしても知られる）、カルボニルシアニド・m-クロロフェニルヒドラゾン（CCCP）、およびカルボニルシアニド・p-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾン（FCCP）のような構造上無関係な化合物もまた、脱共役剤である［Miyoshi H et al. Quantitative releationship between protenophoric and uncoupling activities of analogs of SF6847（2,6-di-t-butyl-4-(2',2'-diシアノビニル) phenol）, Biochimica et Biophysica Acta 891, 293-299 （1987）］。
別のクラスの化学的脱共役剤はサリチルアニリド類であり、そのなかではS-13が、これまで開発された最も強力な化合物である（Terada H et al. Structural Requirements of Salicylanilides for Uncoupling Activity in Mitochondria Quantitative Analysis of Structure- Uncoupling Relationships, Biochimica et Biophysica Acta 936, 504-512 (1988)）。
テキサス・ファーマシューティカルズ社のWO00/06143は、2,4-ジニトロフェノールのようなミトコンドリア脱共役剤を投与するステップを含む、細胞内の異常高熱を誘導する方法に関するものである。
Bachynskyの米国特許第4,673,691号は、肥満症を治療するための2,4-ジニトロフェノールの使用に関する。
種々のインドールビニル誘導体が文献中で報告されている。例えば、WO 95/26341 は、ある範囲の3-[2-シアノ-2-アミド ビニル]インドール誘導体、例えばN-置換3-インドリル-α-シアノアクリルアミドを開示している。この化合物はチロシンキナーゼを阻害し、一定の癌形態の治療に有用であると言われている。
WO 95/19169は、種々のインドールビニル誘導体を開示しており、ここでのインドール環は2-位において置換アルキルで置換されており、またビニル基はシアノおよびヘテロアリール、ケトまたはアミドで置換されている。この化合物は、血小板由来の成長因子の有効な阻害剤である。
Matsuokaは、Molecular Crystals and Liquid Crystals, (1990), 182A, 71-9において、 3-[2-シアノ-2-エトキシカルボニルエテニル]インドールが良好な二次高調波発生効率を示すことを教示している。
WO 91/16305は、式 (R3)(W)C=C(R1)(R2)の化合物を開示しており、ここでのWはインドリニルを表し、R1およびR3はアルキル、シアノ、アミド、チオアミド等を表し、R2はシアノ、エステル、カルボキシ、アミド、チオアミド等を表す。この化合物は、EGF受容体チロシンキナーゼの阻害剤であり、例えば乾癬、およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用である。
米国特許第5,981,569号、WO 95/24190、およびWO 96/40629は全て、フェニルビニル誘導体を開示しており、ここでのビニルは、シアノおよびスルホニル誘導体で置換される。この化合物は、増殖性障害の治療に有用なチロシンキナーゼ阻害剤である。
本願の発明者は、驚くべきことに、式Ｉの化合物が強力な化学的脱共役剤であることを見出した。従って、本発明は、次式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容可能な塩，溶媒和物およびプロドラッグに関する：
ここで、
R6およびR7への楔形の結合は、R6およびR7がR5に対してcisであってもtransであってもよいことを示しており；
R1、R2、R3、R4は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、-S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9、または-N(C(O)R9)2を表し；
R5は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノを表し；
R6は、-S(O)2OR9、-S(O)rR9、-S(O)2N(R9R10)、-P(O)(OR9)2 、または-B(OR9)2を表し；
R7は、シアノを表し；
R8は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、-S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9もしくは-N(C(O)R9)2 またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、オキソ、ハロアルキル、-O-R9、-S(O)nR9、-S(O)2OR9、-O-C(O)R9、-C(O)-O-R9、-C(O)-R9、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-(CH2)p-N(R10)-C(O)-R9、-(CH2)p-O-R9、
-N(R9)-C(O)R10、NR9-S(O)nR10、-(CH2)p-N(R9)(R10) and アリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換され、ここでのアリールは任意に、ハロゲン、ハロアルキルまたは-O-R9で置換されてもよく；
R9およびR10は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、置換可能な水素の合計数未満の置換基で置換され、これら置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロアルキル、-O-R11、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R12)-C(O)-R11、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-N(R11)-C(O)R12、-N(R11)-S(O)nR12、-(CH2)p-N(R11)(R12)およびフェニルからなる群から選択され、該フェニルは任意に、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR13、-O-C(O)R13、-C(O)-O-R13、-C(O)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-(CH2)p-N(R13)-C(O)-R14、-B(OR13)(OR14)、-(CH2)p-O-R13、-(CH2)p-N(R13)(R14)からなる群から選択される１以上の置換基で置換されるか；
またはR9およびR10は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を構成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から選択される１以上の置換基で置換され；
R11およびR12は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表すか、
またはR11およびR12は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を形成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から１以上の置換基で置換されてよく；
R13およびR14は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表し；
pは、0、1または2を表し；
rは、1または2であり；
nは、0、1または2である。
R6およびR7への楔形の結合は、R6およびR7がR5に対してcisであってもtransであってもよいことを示しており；
R1、R2、R3、R4は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、-S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9、または-N(C(O)R9)2を表し；
R5は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノを表し；
R6は、-S(O)2OR9、-S(O)rR9、-S(O)2N(R9R10)、-P(O)(OR9)2 、または-B(OR9)2を表し；
R7は、シアノを表し；
R8は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、-S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9もしくは-N(C(O)R9)2 またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、オキソ、ハロアルキル、-O-R9、-S(O)nR9、-S(O)2OR9、-O-C(O)R9、-C(O)-O-R9、-C(O)-R9、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-(CH2)p-N(R10)-C(O)-R9、-(CH2)p-O-R9、
-N(R9)-C(O)R10、NR9-S(O)nR10、-(CH2)p-N(R9)(R10) and アリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換され、ここでのアリールは任意に、ハロゲン、ハロアルキルまたは-O-R9で置換されてもよく；
R9およびR10は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、置換可能な水素の合計数未満の置換基で置換され、これら置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロアルキル、-O-R11、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R12)-C(O)-R11、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-N(R11)-C(O)R12、-N(R11)-S(O)nR12、-(CH2)p-N(R11)(R12)およびフェニルからなる群から選択され、該フェニルは任意に、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR13、-O-C(O)R13、-C(O)-O-R13、-C(O)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-(CH2)p-N(R13)-C(O)-R14、-B(OR13)(OR14)、-(CH2)p-O-R13、-(CH2)p-N(R13)(R14)からなる群から選択される１以上の置換基で置換されるか；
またはR9およびR10は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を構成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から選択される１以上の置換基で置換され；
R11およびR12は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表すか、
またはR11およびR12は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を形成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から１以上の置換基で置換されてよく；
R13およびR14は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表し；
pは、0、1または2を表し；
rは、1または2であり；
nは、0、1または2である。
本発明はまた、治療に置ける式Ｉの化合物の使用、特に、前記化合物を含有する医薬組成物に関する。
もう一つの側面において、本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要としている患者に投与することを含んでなる治療方法に関する。
更なる側面において、本発明は、医薬の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の内容において、「アルキル」の用語は、1〜12の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の１価の飽和炭化水素基を意味するものであり、C1-12アルキルとしても表示される。典型的なアルキル基は、1〜8または1〜6の炭素原子を備えたアルキル基であり、それぞれC1-8-アルキルおよびC1-6-アルキルとしても表示される。典型的なC1-6-アルキルには、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、4-メチルペンチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル（ネオペンチル）、1,2,2-トリメチルプロピル等が含まれるが、これらに限定されず、他方、典型的なC1-8-アルキル基には、これらと同じアルキル基、並びにヘプチル、オクチル、2,2-ジメチルヘキシル等のような7または8の炭素原子を有するアルキル基が含まれる。ここに使用される「C1-6-アルキル」の用語には、更に、二級C3-6アルキルおよび三級C4 6アルキルも含まれる。ここに使用される「C1-8-アルキル」の用語には、更に、二級C3-8アルキルおよび三級C4-8アルキルも含まれる。ここに使用される「C1-12-アルキル」の用語には、更に、二級C3-12アルキルおよび三級C4-12アルキルも含まれる。
本発明の内容において、「アルケニル」の用語は、2〜6の炭素原子および少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素基、例えばC3-5-アルケニルを示すものである。典型的なC3-5-アルケニル基には、ビニル、アリル、1-プロペニル、1,3-ブタジエン-1-イル等が含まれる。ここに単独または組合せにおいて使用される「共役アルケニル」の用語は、連続する二重結合を有するアルケニル、例えば1,3-ブタジエン-1-イルを意味する。
本発明の内容において、「アルキニル」の用語は、2〜6の炭素原子、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合、および任意に1以上の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素基を示すものである。その例には、エチニル、プロピニルおよび3,4-ペンタジエン-1-イニルが含まれる。
「ハロゲン」の用語は、周期律表第７族のメンバー、即ち、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示すものである。
本発明の内容において、「アリール」の用語は、炭素環芳香族基を示すものであり、これは任意にもう一つの環（芳香族または非芳香族でよい）に融合されてよい。典型的なアリール基には、フェニル、ビフェニル、インデニル、フルオレン、ナフチル（1-ナフチル、2-ナフチル）、アントラセニル（1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル）、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル等が含まれる。
ここで用いる「ヘテロアリール」の用語は、単独または組合せにおいて、例えば5〜7員原子を有する芳香族環基、または例えば7〜18の員原子を有する縮合芳香族環系を示すものであり、ここでの少なくとも一つの環は芳香族性であり、且つ該環は窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子から選択される１以上のヘテロ原子を含み、またN-オキシド、一酸化硫黄および二酸化硫黄は許容可能なヘテロ原子置換である。その例には、フラニル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾニル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルおよびインダゾリル、チエニル（2-チエニル、3-チエニル）、フラニル（2-フラニル、3-フラニル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル）、ピラゾリル（1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル）、イミダゾリル（1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル）、トリアゾリル（1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル）、オキサゾリル（2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル）、イソオキサゾリル（イソオキサゾ-3-イル、イソオキサゾ-4-イル、イソオキサゾ-5-イル）、イソチアゾリル（イソチアゾ-3-イル、イソチアゾ-4-イル、イソチアゾ-5-イル）、チアゾリル（2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、ピリジニル（2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル）、ピリミジニル（2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル）、キノリニル（2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、5-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、8-キノリニル）、イソキノリニル（1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、4-イソキノリニル、5-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、8-イソキノリニル）、ベンゾ[b]フラニル（2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル）、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル（2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)）、ベンゾ[b]チオフェニル（ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル）、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル）、インドリル（-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、インダゾリル（1-インダゾリル、3-インダゾリル、4つのインダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（1-ベンズイミダゾリル、2-ベンズイミダゾリル、4-ベンズイミダゾリル、5-ベンズイミダゾリル、6-ベンズイミダゾリル、7-ベンズイミダゾリル、8-ベンズイミダゾリル）、ベンゾキサゾリル（2-ベンゾキサゾリル、3-ベンゾキサゾリル、4-ベンゾキサゾリル、5-ベンゾキサゾリル、6-ベンゾキサゾリル、7-ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル（2-ベンゾチアゾリル、 4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル、カルバゾリル（1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル）、5H-ジベンズ[b,f]アゼピニル（5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル）、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピニル（10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル）、ベンゾ[1,3]ジオキソール（2-ベンゾ[1,3]ジオキソール、4-ベンゾ[1,3]ジオキソール、5-ベンゾ[1,3]ジオキソール、6-ベンゾ[1,3]ジオキソール、7-ベンゾ[1,3]ジオキソール）、およびテトラゾリル（5-テトラゾリル、Nテトラゾリル）が含まれる。
ここに使用する「融合した環系」は、単独または組合せにおいて、もう一つの炭素環または複素環基に融合された炭素環またはヘテロ環であって、二つの環が二つの共通な原子を有する環を意味する。典型的な融合された芳香族環系には、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、インドールおよびイソインドールが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の内容において、「シクロアルキル」の用語は、3、4、5、6、7または8個の環炭素原子を有する１価の環式飽和炭化水素基を示すものである。
本発明の内容において、「アルコキシ」の用語は、式-OR’の基を示すものであり、ここでのR’は上記で述べたアルキルを表わす。
「ハロアルコキシ」の用語は、１以上のフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロゲンで置換された、上記で定義したアルコキシを示すものである。
本発明の内容において、「アルキルアミノ」の用語は、式-NH-R'または-N(R')2の基を意味するものであり、ここでの各R’は上記で示したアルキルを表わす。
「ニトロ」の用語は、基NO2を意味するものとする。
「シアノ」の用語は、基CNを意味するものとする。
本発明の内容において、「ハロアルキル」の用語は、上記で定義した１以上のハロゲンで置換された、上記で定義したアルキルを示示すものである。その例には、トリフルオロメチルおよびトリクロロメチルのようなトリハロメチルおよび2,2,2-トリクロロ-1-エチルが含まれる。
本発明の内容において、「ヒドロキシアルキル」の用語は、１以上の水酸基で置換された、上に定義したアルキルを示すように意図される。その例には、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシ-1-エチル、および2-ヒドロキシ-1-エチルが含まれる。
ここに使用される「溶媒和物」の用語は、溶質（個の場合は本発明による化合物）および溶媒によって形成された、定義された化学量論的複合体である。溶媒は、例えば水、エタノールまたは酢酸であってよい。
ここに使用される「プロドラッグ」の用語には、生分解性のアミドおよび生分解性のエステルが含まれ、また、ａ）該プロドラッグの生分解性機能が本発明による化合物に含まれる化合物、およびｂ）所定の官能基において酸化または還元されて本発明による薬剤物質を生じる化合物を包含する。これらの官能基の例には、1,4-ジヒドロピリジン、N-アルキルカルボニル-1,4-ジヒドロピリジン、1,4-シクロヘキサジエン、tert-ブチル等が含まれる。
本発明の内容において、「薬学的に許容可能な塩」の用語は、患者に有害でない塩を示すものである。そのような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、燐酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレン、サリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が含まれる。薬学的に許容可能な無機または有機の酸付加塩の更なる例には、本明細書の一部として援用するJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列挙された薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。
ここに使用される化合物の「治療的に有効な量」は、所定の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒、緩和、または部分的に阻止するために充分な量を意味する。これを達成するのに適切な量が、「治療的に有効な量」として定義される。各目的のための有効な量は、疾患または創傷の重篤度、並びに患者の体重および全身状態に依存するであろう。適切な投与量の決定は、値のマトリックスを構築し、該マトリックスの異なる点において試験することによりルーチンの実験を使用して達成することができ、これらは全て熟練した医師または獣医師の通常の知識の範囲内であることが理解されるであろう。
ここに使用される「治療」および「治療する」の用語は、疾患または病気のような症状と闘う目的での患者の管理および看護を意味する。この用語は、患者が患っている所定の症状についての全スペクトルの治療、例えば、疾患、障害または症状の進行を遅らせ、症候群および合併症を緩和または除去し、および／または当該疾患、障害または症状を治癒または排除するために、症候群および合併症を緩和するための活性化合物の投与を含むものである。ここで予防とは、疾患、症状、または障害と闘う目的での、患者の管理および看護として理解されるべきものであり、当該症状または合併症の発症を防止する活性化合物の投与を含むものである。治療される患者は、好ましくは哺乳動物、特に人間であるが、更に、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジおよびブタのような動物を含んでもよい。
一つの実施形態において、本発明は次式Iaの式Ｉに従う化合物に関する：
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義した通りである。
一つの実施形態において、R1、R2、R3およびR4は水素を表す。
一つの実施形態において、R1、R2、R3またはR4の何れかがニトロを表し、特に、R3がニトロを表してよい。
もう一つの実施形態において、R1は、メチルのようなC1-6アルキルを表してよい。
一つの実施形態において、R5は水素を表す。
一つの実施形態において、R6は、-S(O)2OR9、-S(O)rR9もしくは-S(O)2N(R9R10)を表し、特に、R6が-S(O)2R9を表す場合が言及され、ここでのR9は、C1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールヲ表し、これらの全ては任意に置換されてよい。R9の例には、メチル、フェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、1-メチル-2-イミダゾリル、および2-チエニルが含まれる。
一つの実施形態において、R8は、水素もしくはハロゲン、またはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルを表し、これらは全て任意に置換される。R8の例には、水素、クロロ、メチル、2-フェニル-エテニル、および2-フェニル-エチニルが含まれる。
一つの実施形態において、R8は任意に置換されたアリールを表し、特別な例にはフェニルおよびビフェニリルが含まれ、その両者共、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびC1-4ハロアルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されるか；或いは、R8は下記の構造を持った基を表す。
ここでのRは、水素、メチル、CF3、Cl、Br、F、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニル、ニトロ、シアノ、およびフェニルからなる群から選択され、ここでのフェニルは任意に、Cl、Br、F、CF3またはメトキシで置換されてよい。R8の特定の例には、フェニル、ビフェニル、4-クロロ-フェニル、4-ニトロ-フェニル、4-シアノフェニル、4-CF3-フェニル、2-CF3-フェニル、3-フルオロ-4-ブロモ-フェニルおよび2-フルオロ-ビフェニル4-イルが含まれる。
一つの実施形態において、R8は、任意に置換されたヘテロアリールを表し、特に下記のものが挙げられる。
ここで、Rは、水素、メチル、CF3、Cl、Br、F、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニル、ニトロ、シアノ、およびフェニルからなる群から選択され、ここでのフェニルはCl、Br、F、CF3、またはメトキシで任意に置換されてよい。特別な例には、5-クロロ-チエニルが含まれる。
一つの実施形態において、本発明は、下記からなる群から選択される式Ｉの化合物に関する：
・2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(2-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、
・2-メタンスルホニル-3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、
・2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、
・2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-スルホニル)-3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、
・3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-2-(チオフェン-2-スルホニル)-アクリロニトリル、
・2-(4-クロロ-フェニルメタンスルホニル)-3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、
・2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、
・2-メタンスルホニル-3-(2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、
・3-(2-フェニル-インドール-3-イル)-4-クロロフェニルスルホニルアクリロニトリル、
・2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-[2-(4-クロロ-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-アクリロニトリル、
・3-[2-(4-クロロ-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-2-シアノ-アクリル酸 エチルエステル、
・2-(4-クロロフェニルスルホニル)-3-[7-メチル-2-(4-クロロフェニル)インドール-3yl)]-プロペンニトリル、
・3-(2-ビフェニル3-イル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-クロロベンゼンスルホニル)アクリロニトリル、
・2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール-3-イル]アクリロニトリル、
・2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-(2-フェニルエチニル-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル、
・2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-(2-(E)-スチリル-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル、
・2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-[2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]アクリロニトリル、
・3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-2-(4-クロロベンゼンスルホニル)アクリロニトリル、
・2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-[2-(2-フルオロビフェニル4-イル)-1H-インドール-3-イル]アクリロニトリル、
・2-ベンゼンスルホニル-3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]アクリロニトリル、
・4-[3-(2-ベンゼンスルホニル-2-シアノビニル)-1H-インドール-2-イル]ベンゾニトリル、および
・4-{3-[2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-2-シアノビニル]-1H-インドール-2-イル}ベンゾニトリル。
・2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(2-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、
・2-メタンスルホニル-3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、
・2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、
・2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-スルホニル)-3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、
・3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-2-(チオフェン-2-スルホニル)-アクリロニトリル、
・2-(4-クロロ-フェニルメタンスルホニル)-3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、
・2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、
・2-メタンスルホニル-3-(2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、
・3-(2-フェニル-インドール-3-イル)-4-クロロフェニルスルホニルアクリロニトリル、
・2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-[2-(4-クロロ-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-アクリロニトリル、
・3-[2-(4-クロロ-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-2-シアノ-アクリル酸 エチルエステル、
・2-(4-クロロフェニルスルホニル)-3-[7-メチル-2-(4-クロロフェニル)インドール-3yl)]-プロペンニトリル、
・3-(2-ビフェニル3-イル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-クロロベンゼンスルホニル)アクリロニトリル、
・2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール-3-イル]アクリロニトリル、
・2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-(2-フェニルエチニル-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル、
・2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-(2-(E)-スチリル-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル、
・2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-[2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]アクリロニトリル、
・3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-2-(4-クロロベンゼンスルホニル)アクリロニトリル、
・2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-[2-(2-フルオロビフェニル4-イル)-1H-インドール-3-イル]アクリロニトリル、
・2-ベンゼンスルホニル-3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]アクリロニトリル、
・4-[3-(2-ベンゼンスルホニル-2-シアノビニル)-1H-インドール-2-イル]ベンゾニトリル、および
・4-{3-[2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-2-シアノビニル]-1H-インドール-2-イル}ベンゾニトリル。
式Ｉによる化合物は、不斉炭素原子または炭素炭素二重結合を含んでよく、これらは立体異性体の形態、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を生じさせる可能性がある。本発明は、純粋な形態または混合物としての、これら全ての異性体に関する。純粋な異性体は、それ自身純粋な異性体である中間体から、合成後の異性体混合物の精製により、またはこれら二つの方法の組合せによって調製されてよい。異性体の精製は当該技術において周知であり、例えば、ジェイクスによってEnantiomers, Racemates and Resolution, Wiley, 1981に記載されている。
本発明の化合物は、ミトコンドリア呼吸の増大が有益であるような疾患または状態の治療に有用である。
本発明の化合物は、肥満自体の治療もしくは体重増加の防止のために、または肥満が病因に関与している疾患または障害の治療のために、特に適していると思われる。従って、一つの実施形態において、本発明は代謝性症候群、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧症、肥満症、２型糖尿病、１型糖尿病、並びに糖尿病の後期合併症、例えば心臓血管系疾患、心臓血管系障害、脂質代謝の異常、神経組織変成および精神疾患、緑内障を含む眼内圧調節異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠動脈心疾患、胆嚢疾患、骨関節炎および癌を治療するための方法を提供する。
更に詳細には、そのような状態には、代謝性症候群、２型糖尿病（特に肥満症の患者で）、肥満症の結果としての糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、食事性高血糖症、高インスリン血症、耐糖能異常（IGT）、空腹時グルコース障害（IFG）、肝臓グルコース産生増大、１型糖尿病、LADA、小児性糖尿病、異脂肪血症（特に肥満症の患者で）、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポ蛋白血症、ミクロ／マクロ・アルブミン血症、腎障害、網膜症、神経障害、糖尿病性潰瘍、循環器病、動脈硬化症、冠動脈疾患、心臓肥大、心筋虚血、心不全、鬱血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、不整脈、血流減少、勃起障害（男性または女性）、筋疾患、筋組織喪失、筋肉消耗、筋肉異化、骨粗鬆症、線形成長低下、神経組織変成および精神障害、アルツハイマー病、ニューロン死、認知機能障害、鬱病、不安症、摂食障害、食欲調節、片頭痛、癲癇、化学物質依存症、眼内圧障害、細菌感染、マイコバクテリア感染が含まれる。本発明の内容において、癌には、血液学的癌［例えば白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、脊髄形成異常、多発性骨髄腫、ホジキン病］、または固形腫瘍［例えば線維肉腫、小細胞もしくは非小細胞長癌、胃癌、腸もしくは結腸直腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、脳癌、頭部もしくは頚部癌、尿路中の癌（例えば腎癌または膀胱癌）、悪性黒色腫、肝臓癌、子宮癌および膵臓癌］が含まれる。
もう一つの実施形態において、本発明は、減量を維持するための、本発明による化学的脱共役剤の使用に関する。
肥満症の治療における本発明の化合物の使用は、安全窓の狭いDNPまたは他の化学的脱強薬剤を用いた肥満症の治療で知られている、皮膚の刺激、緑内障のような副作用を低減または排除できる可能性が非常に高い。
脱共役剤は更に、β細胞からのインスリン放出を低減する可能性があり、従って、β細胞の休止を提供する上で有用であるかもしれない。β細胞の休止を誘導することは、β細胞移植に関連して有用である可能性があり、またベータ細胞の休止を誘導することは糖尿病を予防する上で有用であり得ることも記載されている。
食欲を規制して食物摂取を低減する抗肥満剤は、当該治療に応答して身体が代謝速度を低下させるので、体重減少に関する長期間的な効率が失われる。これに対して、本発明の化合物は代謝を増大させ、従って、体重減少を維持するのに特に適していると思われる。
本発明の化合物は、活性酸素種が病因に関与しており、従って活性酸素種の量の減少が有益であるような疾患または障害を治療するために、特に適していると思われる。一つの実施形態において、本発明は、老化、並びに心臓、内皮細胞および神経組織に対する損傷、網膜、腎糸球体および末梢神経細胞における糖尿病性微小血管疾患を治療および予防する方法であって、それを必要としている患者に対して、治療的に有効な量の本発明の１以上の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
患者は、増加したミトコンドリア呼吸が有益であるような症状に罹患している如何なる哺乳動物であってもよい。そのような哺乳動物には、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ハツカネズミ、ネズミ、イヌ、ネコ、霊長動物（例えばチンパンジー、ゴリラ、アカゲザル等）、および最も好ましくはヒトが含まれる。
昆虫および規制動物を駆除するために使用された多くの化合物（即ち、殺虫剤、寄生虫駆除剤）は、化学的脱共役剤であったことが周知である。従って、本発明による脱共役剤は、殺虫剤または寄生虫駆除剤として使用できるであろうと思われる。
本発明の方法において、本発明の化合物は単独でまたは他の治療的に活性な化合物と組合せて、同時にまたは逐次的に、何れか適切な比率で投与されてよい。そのような更なる活性な化合物は、糖尿病治療薬、抗高脂血症薬、抗肥満剤、血圧降下薬、および糖尿病に起因した、またはこれに付随した合併症の治療のための薬剤から選択されてよい。
適切な糖尿病治療剤には、インスリン、本明細書の一部として援用するWO 98/08871（ノボ・ノルディスクA/S）に開示されたようなGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）誘導体、並びに経口的に活性な血糖降下剤が含まれる。
適切な経口的に活性な血糖降下剤には、好ましくは、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド（meglitinides）、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン抵抗性改善剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、膵臓β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えば、本明細書の一部として援用するWO 97/26265、WO 99/03861およびWO 00/37474（ノボ・ノルディスクA/S）に開示されたカリウムチャンネル開放剤、オルミチグリニド（ormitiglinide）のようなカリウムチャンネル開放剤、ナテグリニドまたはBTS-67582のようなカリウムチャンネル阻止剤、全て本明細書の一部として援用するWO 99/01423およびWO 00/39088（ノボノルディスクA/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.）に開示されたようなグルカゴンアンタゴニスト、本明細書の一部として援用するWO 00/42026（ノボノルディスクA/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.）に開示されたGLP-1アゴニスト、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼIV）阻害剤、PTPase（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害剤、ホフマン・ラ・ロシュ社のWO 02/08209に記載されたもの等のグルコキナーゼ活性剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素、グルコース取り込み調節剤、GSK-3（グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3）阻害剤、抗超高脂血症剤および抗高脂血薬のような脂質代謝を修飾する化合物、食物摂取を低下させる化合物、およびPPAR（ペルオキシゾーム増殖因子に活性化される受容体）およびRXR（レチノイドXの受容体）アゴニスト、例えばALRT-268、LG-1268またはLG-1069が含まれる。
当該方法の一つの実施形態において、本発明の化合物は、インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせて投与されてよい。
一つの実施形態において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド（tolazamide）、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド（glimepiride）、グリカジドまたはグリブリドと組み合わせて投与されてよい。
一つの実施形態において、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与されてよい。
本発明の方法の一つの実施形態において、本発明の化合物は、メグリチニド（meglitinide）、例えばレパグリニドまたはセナグリニド／ナテグリニドと組み合わせて投与されてよい。
一つの実施形態において、本発明の化合物は、チアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善剤、例えばトログリタゾン、シグリタゾン（ciglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、イサグリタゾン（isaglitazone）、ダルグリタゾン（darglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、CS-011/CI-1037もしくはT 174、または本明細書の一部として援用するWO 97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292に開示された化合物（例えば、5-[[4-[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン）と組み合わせて投与されてよい。
一つの実施形態において、本発明の化合物は、GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516、または本明細書の一部として援用するWO 99/19313（NN622/DRF-2725）WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193およびWO 00/23425 WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO 00/63189に開示された化合物のような、インスリン抵抗性改善剤と組み合わせて投与されてよい。
一つの実施形態において、本発明の化合物は、αグルコシダーゼ阻害剤、例えばフォグリボース（voglibose）、エミグリテート（emiglitate）、ミグリトール（miglitol）またはアカルボースと組み合わせて投与されてよい。
一つの実施形態において、本発明の化合物は、グリコーゲンフォスフォリラーゼ阻害剤、例えばWO 97/09040に開示された化合物と組み合わせて投与されてよい。
一つの実施形態において、本発明の化合物はグルコキナーゼ活性剤と組み合わせて投与されてよい。
一つの実施形態において、本発明の化合物は、膵臓β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582またはレパグリニドと組み合わせて投与されてよい。
一つの実施形態において、本発明の化合物はナテグリニド（nateglinide）と組み合わせて投与されてよい。
一つの実施形態において、本発明の化合物は、抗超高脂血症剤または抗高脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール（colestipol）、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン（pravastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、プロブコール（probucol）、またはデキストロザイロキシンと組み合わせて投与されてよい。
一つの実施形態において、本発明の化合物は、前述の化合物の１以上と組み合わせて、例えばメトホルミンとグリブリドのようなスルホニル尿素；スルホニル尿素とアカルボース；ナテグリニドとメトホルミン；アカルボースとメトホルミン；スルホニル尿素とメトホルミンとトログリタゾン；インスリンとスルホニル尿素；インスリンとメトホルミン；インスリンとメトホルミンとスルホニル尿素；インスリンとトログリタゾン；インスリンとロバスタチン等と組み合わせて投与されてよい。
一つの実施形態において、本発明の化合物は、１以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組み合わせて投与されてよい。
このような薬剤は、CART（コカイン・アンフェタミンに調節された転写）アゴニスト、NPY（ニューロペプチドY）アンタゴニスト、MC3（メラノコルチン3）アゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、オーレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）アゴニスト、CRF BP（副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合蛋白質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267もしくはAZ-40140のようなβ3アドレナリン作動性アゴニスト、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再吸収阻害剤［フルオキセチン（fluoxetine）、セロキサット（seroxat）またはシタロプラム（citalopram）］、ノルエピネフリン再吸収阻害剤（例えば、シブトラミン）、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、プロラクチンまたは胎盤ラクトゲンのような成長因子、成長ホルモン放出化合物、TRH（チレオトロピン放出ホルモン）アゴニスト、UCP 2または3（脱共役タンパク質2または3）調節剤、レプチンアゴニスト、DA（ドーパミン）アゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR調節剤、RXR調節剤、TRβアゴニスト、アドレナリン作動性CNS刺激剤、AGRP（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、本明細書の一部として援用するWO 00/42023、WO 00/63208およびWO 00/64884に開示されたようなH3ヒスタミンアンタゴニスト、エキセンジン-4、GLP-1アゴニストおよび神経栄養因子からなる群から選択されてよい。更なる抗肥満剤は、ブプロピオン（抗うつ薬）、トピラメート（topiramate；抗痙攣薬）、エコピパム（ecopipam；ドーパミンD1/D5アンタゴニスト）、ナルトレキソン（オピオイドのアンタゴニスト）、およびペプチドYY336（Batterham et al, Nature 418, 650-654 (2002)）である。
一つの実施形態において、抗肥満剤はレプチンである。
一つの実施形態において、抗肥満剤はリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットである。
一つの実施形態において、抗肥満剤は、アドレナリン作動性CNS刺激剤、例えばデキストロアンフェタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、マチンドール、フェンジメトラジン（phendimetrazine）、ジエチルプロピオン、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
更なる実施形態において、本発明の化合物は１以上の血圧降下薬と組み合わせて投与されてよい。血圧降下薬の例は、β遮断剤、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロル、プロプラノロールおよびメトプロロール；ACE（アンギオテンシン転換酵素）阻害剤、例えばベナゼプリル（benazepril）、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル（fosinopril）、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル（ramipril）；カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピン、フェロジピン（felodipine）、ニカルジピン（nicardipine）、イスラジピン（isradipine）、ニモジピン（nimodipine）、ジルチアゼムおよびベラパミル；α遮断剤、例えばドキサゾシン（doxazosin）、ウラピジル（urapidil）、プラゾシンおよびテトラゾシン（terazosin）である。
本発明による化合物と、食事および／または運動、上記で述べた化合物の１以上、および任意に１以上の他の活性物質との何れか適切な組合せも、本発明の範囲内にあると考えられることが理解されるべきである。
本発明はまた、１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、有効成分として、好ましくは本発明による方法の何れかに適した治療的に有効な量の少なくとも一つの本発明の化合物を含有してなる医薬組成物を提供する。この医薬組成物はまた、上記で指摘した更なる有効成分の何れかを含有してもよい。
当該医薬組成物は、約0.05mg〜約1000mg、好ましくは約0.1mg〜約500mg、特に好ましくは約0.5mg〜約200mgの、上記で述べた方法の何れかに適した化合物を含有する、単位投与量形態である。
本発明はまた、ミトコンドリア代謝の増大または反応性酸素種の量の減少が有益であるような疾患の治療のための医薬を製造するための、式Ｉによる化合物の使用に関する。
もう一つの実施形態において、本発明は、肥満症、高血圧症、２型糖尿病、骨関節炎、胆嚢疾患、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌または結腸癌を治療する方法、または体重増加を防止し、もしくは体重減少を維持する方法、または網膜もしくは腎糸球体における糖尿病性微小血管疾患または末梢神経細胞アポトーシスを治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、治療的に有効な量の次式IIに従う化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物およびプロドラッグを、任意に、逐次的または同時に投与されてよい他の治療的に有効な化合物と組合せて投与することを含んでなる方法に関する：
ここで、
R16およびR17への楔形の結合は、R16およびR17がR5に対してcisであってもtransであってもよいことを示しており；
R1、R2、R3、R4は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、 -C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、 -S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9または-N(C(O)R9)2を表し；
R5は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノを表し；
R16は、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R9、 -C(O)OR9、-C(O)N(R9R10)、-S(O)2OR9、-S(O)rR9、-S(O)2N(R9R10)、-P(O)(OR9)2 、または-B(OR6)2を表し；
R17は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R9、 -C(O)OR9、-C(O)N(R9R10)、-S(O)2OR9、-S(O)rR9、-S(O)2N(R9R10)、-P(O)(OR9)2 、または-B(OR6)2を表し；
R8は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、-S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9もしくは-N(C(O)R9)2、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、オキソ、ハロアルキル、-O-R9、-S(O)nR9、-S(O)2OR9、-O-C(O)R9、-C(O)-O-R9、-C(O)-R9、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-(CH2)p-N(R10)-C(O)-R9、-(CH2)p-O-R9、-N(R9)-C(O)R10、NR9-S(O)nR10、-(CH2)p-N(R9)(R10)およびアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換され、ここでの前記アリールは任意にハロゲン、ハロアルキルまたは-O-R9で置換されてよく；
R9およびR10は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、置換可能な水素の合計数未満の置換基で置換され、これら置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロアルキル、-O-R11、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R12)-C(O)-R11、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-N(R11)-C(O)R12、-N(R11)-S(O)nR12、-(CH2)p-N(R11)(R12)およびフェニルからなる群から選択され、該フェニルは任意に、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR13、-O-C(O)R13、-C(O)-O-R13、-C(O)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-(CH2)p-N(R13)-C(O)-R14、-B(OR13)(OR14)、-(CH2)p-O-R13、-(CH2)p-N(R13)(R14)からなる群から選択される１以上の置換基で置換されるか；
またはR9およびR10は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を構成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から選択される１以上の置換基で置換され；
R11およびR12は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表すか、
またはR11およびR12は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を形成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から１以上の置換基で置換されてよく；
R13およびR14は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表し；
pは、0、1または2を表し；
rは、1または2であり；
nは、0、1または2である。
R16およびR17への楔形の結合は、R16およびR17がR5に対してcisであってもtransであってもよいことを示しており；
R1、R2、R3、R4は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、 -C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、 -S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9または-N(C(O)R9)2を表し；
R5は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノを表し；
R16は、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R9、 -C(O)OR9、-C(O)N(R9R10)、-S(O)2OR9、-S(O)rR9、-S(O)2N(R9R10)、-P(O)(OR9)2 、または-B(OR6)2を表し；
R17は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R9、 -C(O)OR9、-C(O)N(R9R10)、-S(O)2OR9、-S(O)rR9、-S(O)2N(R9R10)、-P(O)(OR9)2 、または-B(OR6)2を表し；
R8は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、-S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9もしくは-N(C(O)R9)2、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、オキソ、ハロアルキル、-O-R9、-S(O)nR9、-S(O)2OR9、-O-C(O)R9、-C(O)-O-R9、-C(O)-R9、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-(CH2)p-N(R10)-C(O)-R9、-(CH2)p-O-R9、-N(R9)-C(O)R10、NR9-S(O)nR10、-(CH2)p-N(R9)(R10)およびアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換され、ここでの前記アリールは任意にハロゲン、ハロアルキルまたは-O-R9で置換されてよく；
R9およびR10は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、置換可能な水素の合計数未満の置換基で置換され、これら置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロアルキル、-O-R11、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R12)-C(O)-R11、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-N(R11)-C(O)R12、-N(R11)-S(O)nR12、-(CH2)p-N(R11)(R12)およびフェニルからなる群から選択され、該フェニルは任意に、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR13、-O-C(O)R13、-C(O)-O-R13、-C(O)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-(CH2)p-N(R13)-C(O)-R14、-B(OR13)(OR14)、-(CH2)p-O-R13、-(CH2)p-N(R13)(R14)からなる群から選択される１以上の置換基で置換されるか；
またはR9およびR10は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を構成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から選択される１以上の置換基で置換され；
R11およびR12は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表すか、
またはR11およびR12は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を形成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から１以上の置換基で置換されてよく；
R13およびR14は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表し；
pは、0、1または2を表し；
rは、1または2であり；
nは、0、1または2である。
もう一つの実施形態において、本発明は、肥満症、高血圧症、２型糖尿病、骨関節炎、胆嚢疾患を治療する方法、または体重増加を防止し、もしくは体重減少を維持する方法、または網膜もしくは腎糸球体における糖尿病性微小血管疾患または末梢神経細胞アポトーシスを治療するための医薬の製造における、治療的に有効な量の式IIの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物およびプロドラッグの使用であって、必要に応じて、同時または逐次的に投与されてよい他の治療的に有効な化合物と組合せた使用：
ここで、
R16およびR17への楔形の結合は、R16およびR17がR5に対してcisであってもtransであってもよいことを示しており；
R1、R2、R3、R4は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、 -C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、 -S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9または-N(C(O)R9)2を表し；
R5は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノを表し；
R16は、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R9、 -C(O)OR9、-C(O)N(R9R10)、-S(O)2OR9、-S(O)rR9、-S(O)2N(R9R10)、-P(O)(OR9)2 、または-B(OR6)2を表し；
R17は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R9、 -C(O)OR9、-C(O)N(R9R10)、-S(O)2OR9、-S(O)rR9、-S(O)2N(R9R10)、-P(O)(OR9)2 、または-B(OR6)2を表し；
R8は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、-S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9もしくは-N(C(O)R9)2、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、オキソ、ハロアルキル、-O-R9、-S(O)nR9、-S(O)2OR9、-O-C(O)R9、-C(O)-O-R9、-C(O)-R9、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-(CH2)p-N(R10)-C(O)-R9、-(CH2)p-O-R9、-N(R9)-C(O)R10、NR9-S(O)nR10、-(CH2)p-N(R9)(R10)およびアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換され、ここでの前記アリールは任意にハロゲン、ハロアルキルまたは-O-R9で置換されてよく；
R9およびR10は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、置換可能な水素の合計数未満の置換基で置換され、これら置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロアルキル、-O-R11、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R12)-C(O)-R11、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-N(R11)-C(O)R12、-N(R11)-S(O)nR12、-(CH2)p-N(R11)(R12)およびフェニルからなる群から選択され、該フェニルは任意に、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR13、-O-C(O)R13、-C(O)-O-R13、-C(O)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-(CH2)p-N(R13)-C(O)-R14、-B(OR13)(OR14)、-(CH2)p-O-R13、-(CH2)p-N(R13)(R14)からなる群から選択される１以上の置換基で置換されるか；
またはR9およびR10は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を構成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から選択される１以上の置換基で置換され；
R11およびR12は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表すか、
またはR11およびR12は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を形成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から１以上の置換基で置換されてよく；
R13およびR14は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表し；
pは、0、1または2を表し；
rは、1または2であり；
nは、0、1または2である。
R16およびR17への楔形の結合は、R16およびR17がR5に対してcisであってもtransであってもよいことを示しており；
R1、R2、R3、R4は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、 -C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、 -S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9または-N(C(O)R9)2を表し；
R5は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノを表し；
R16は、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R9、 -C(O)OR9、-C(O)N(R9R10)、-S(O)2OR9、-S(O)rR9、-S(O)2N(R9R10)、-P(O)(OR9)2 、または-B(OR6)2を表し；
R17は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R9、 -C(O)OR9、-C(O)N(R9R10)、-S(O)2OR9、-S(O)rR9、-S(O)2N(R9R10)、-P(O)(OR9)2 、または-B(OR6)2を表し；
R8は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、-S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9もしくは-N(C(O)R9)2、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、オキソ、ハロアルキル、-O-R9、-S(O)nR9、-S(O)2OR9、-O-C(O)R9、-C(O)-O-R9、-C(O)-R9、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-(CH2)p-N(R10)-C(O)-R9、-(CH2)p-O-R9、-N(R9)-C(O)R10、NR9-S(O)nR10、-(CH2)p-N(R9)(R10)およびアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換され、ここでの前記アリールは任意にハロゲン、ハロアルキルまたは-O-R9で置換されてよく；
R9およびR10は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、置換可能な水素の合計数未満の置換基で置換され、これら置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロアルキル、-O-R11、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R12)-C(O)-R11、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-N(R11)-C(O)R12、-N(R11)-S(O)nR12、-(CH2)p-N(R11)(R12)およびフェニルからなる群から選択され、該フェニルは任意に、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR13、-O-C(O)R13、-C(O)-O-R13、-C(O)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-(CH2)p-N(R13)-C(O)-R14、-B(OR13)(OR14)、-(CH2)p-O-R13、-(CH2)p-N(R13)(R14)からなる群から選択される１以上の置換基で置換されるか；
またはR9およびR10は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を構成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から選択される１以上の置換基で置換され；
R11およびR12は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表すか、
またはR11およびR12は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を形成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から１以上の置換基で置換されてよく；
R13およびR14は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表し；
pは、0、1または2を表し；
rは、1または2であり；
nは、0、1または2である。
式IIの化合物に属する方法および使用に関する一つの実施形態において、R1、R2、R3およびR4は水素を表す。もう一つの実施形態において、R5は水素を表す。もう一つの実施形態において、R17はシアノを表す。もう一つの実施形態において、R16は -C(O)-O-R9または-C(O)-R9を表し、ここでのR9は任意に置換されたアルキルまたはフェニルを表す。R9の特別な例には、エチル、tert-ブチル、または3,4-ジクロロフェニルが含まれる。
＜医薬組成物＞
本発明の化合物は、単回または複数回投与の何れかにおいて、単独でまたは薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて投与されてよい。本発明によ医薬組成物は、レミングトン（The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2000）に開示されたような従来の技術に従う他の既知のアジュバントおよび賦形剤と共に、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に処方されてよい。
本発明の化合物は、単回または複数回投与の何れかにおいて、単独でまたは薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて投与されてよい。本発明によ医薬組成物は、レミングトン（The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2000）に開示されたような従来の技術に従う他の既知のアジュバントおよび賦形剤と共に、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に処方されてよい。
医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経肺、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経皮、大槽内、腹腔内、膣内、非腸管的（皮下、筋肉内、蜘蛛膜下腔内、静脈内、皮内を含む）経路、、好ましい経口経路のような何れか適切な経路で投与するために特別に処方されてよい。好ましい経路は、治療すべき患者の一般条件および年齢、治療すべき状態の性質並びに選択された活性成分に依存することが理解されるであろう。
経口投与用の医薬組成物には、固形の投与量形態、例えば硬質もしくは軟質カプセル、錠剤、トローチ、ドラジェー、丸薬、ロゼンジ、粉末および顆粒が含まれる。適切な場合、これらは腸溶性コーティングのようなコーティングを備えるように調製することができ、或いは、それらは当技術で周知の方法による持続放出または遅延放出のような活性成分の制御された放出を与えるように処方することができる。
経口投与のための液体投薬形態には、溶液、乳剤、水性または油性懸濁液、シロップおよびエリキシールが含まれる。
非経腸的投与のための医薬組成物には滅菌の水性および非水性注射溶液、分散液、懸濁液または乳液、並びに使用に先立って無菌注射剤溶液または分散液の中で再構成される無菌粉末が含まれる。デポジット注射可能な製剤もまた、本発明の範囲内にあることが想定される。
他の適切な形態はには、坐薬、スプレー、軟膏、クレーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、インプラント等が含まれる。
典型的な経口投与量は、１日当たり約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは１日当たり約0.01から約50mg/kg体重、更に好ましくは、１日当たり約0.05〜約10mg/kg体重の範囲であり、これらは１回以上、例えば１〜３回の投与回数で投与される。正確な投与量は、投与の頻度およびモード、治療される患者の性別、年齢、体重および一般状態、治療される状態の性質および重篤度、並びに当業者に明らかな他の要因に依存するであろう。
当該製剤は、当業者に既知の方法によって、単位投与量形態で便利に提供されてよい。1日当たり１回以上（例えば１日当たり１〜３回）投与される経口投与のための典型的な単位投与量形態は、0.05〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500mg、更に好ましくは約0.5mg〜約200mgである。
静脈内、蜘蛛膜下腔内、筋肉内、および類似の投与のような非経腸的経路については、典型的には、投与量は経口投与について用いる投与量の約半分程度である。
本発明による使用のための化合物は、一般には、遊離物質またはその薬学的に許容可能な塩として利用される。その例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩、および遊離酸の有用性を有する化合物の塩基付加塩である。「薬学的に許容される塩」の用語は、本発明に従って使用するための化合物の非毒性の塩を意味し、該塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって、或いは酸を適切な有機塩基または無機塩基と反応させることによって調製される。本発明に従って使用するための化合物が遊離塩基を含んでいる場合、そのような塩は、該化合物の溶液または懸濁液を、化学当量の薬学的に許容可能な酸で処理することにより、従来方法で調製される。本発明に従って使用するための化合物が遊離酸を含むとき、そのような塩は、該化合物の溶液または懸濁液を薬学的に許容可能な塩基で処理することにより、従来の方法で調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容可能な塩は、ナトリウムまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組み合わされた前記化合物の陰イオンを含んでいる。薬学的に許容可能でない他の塩も本発明の化合物の調製において有用である可能性があり、これらもまた本発明の更なる側面を形成する。
非経腸的投与については、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、またはゴマ油、またはピーナッツ油中の本発明による使用のための化合物の溶液が用いられてよい。必要であれば、そのような水溶液は適切にバッファーされるべきであり、また液状希釈剤は、最初に十分な食塩水またはグルコースで等張にされるべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内の投与のために特に適している。使用される滅菌水性溶媒はすべて、当業者に知られてた標準技術によって容易に入手可能である。
適切な薬学的キャリアには、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が含まれる。固体キャリアの例は、ラクトース、白土、蔗糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水である。同様に、前記キャリアまたは希釈剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような当該技術において周知の何れかの徐放性材料を、単独で、またはワックスと組合せて含んでよい。次いで、本発明による使用のための化合物および薬学的に許容可能なキャリアを組み合わせることにより形成された医薬組成物は、開示された投与ルートに適した種々の投与量形態で容易に投与される。該製剤は、薬学の技術分野において既知の方法によって、単位投与量形態で便利に提供されてよい。
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が予め定義された量の活性成分を含有し、且つ適切な賦形剤を含有したカプセルまたは錠剤のような、不連続の単位として提供されてよい。更に、経口的に利用可能な製剤は、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油エマルジョンもしくは油中水エマルジョンの形態であってよい。
経口使用を目的とした組成物は、何れか既知の方法に従って調製してよく、また斯かる組成物は、薬学的に洗練された且つ味覚のよい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択された１以上の薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物として、有効成分を含有してよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチもしくはアルギン酸；結合剤、例えば糊、ゼラチン、アカシア；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされなくてもよく、または腸管内での崩壊および吸収を遅延させることにより長期に亘る持続作用を提供するために、既知の技術によりコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルおよびジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料が使用されてよい。更に、制御放出用の浸透圧治療用錠剤を形成するために、それらは、本明細書の一部として援用する米国の特許第4,356,108号；同第4,166,452号；および同第4,265,874号に記載された技術によってコーティングされてもよい。
経口的に使用するための製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合される硬質ゼラチンカプセル、または活性成分が水または油性媒質（例えばピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油)と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供されてよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された、本発明により使用するための化合物を含有してよい。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカンスゴム、アカシアゴムであってよく；分散剤または湿潤剤は、レシチンのような天然に存在する燐脂質、脂肪酸アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチル−エノキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分的エステルとの縮合生成物（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分的エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であってよい。水性懸濁液はまた、１以上の着色剤、１以上の風味剤、および１以上の甘味剤（例えば蔗糖、またはサッカリン）を含有してよい。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（例えば落花生油、オリーブ油、胡麻油、やし油）、または流動パラフィンのような鉱油中に、有効成分を懸濁させることによって処方されてよい。油性懸濁液は、増粘剤（例えば密蝋、固形パラフィン、セチルアルコール）を含有してよい。上記のような甘味剤および調味料薬剤は、味のよい経口の調製を提供するために添加されてよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存されてよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末および顆粒は、前記活性化合物を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合物において提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記で既に述べたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、風味剤および着色剤が更に存在してもよい。本発明により使用するための化合物を含む医薬組成物は、更に、水中油エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油（例えばオリーブ油、落花生油）、鉱油（例えば流動パラフィン）、またはそれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアラビアゴムもしくはトラガカントゴム、天然に存在する燐脂質、例えば大豆レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルもしくは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。エマルションはまた、更に甘味剤および風味剤を含有してよい。
シロップおよびエリキシールは、甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、蔗糖）と共に処方されてよい。そのような処方は、更に粘滑剤、防腐剤および風味剤、並びに着色剤を含有してよい。当該医薬組成物は、滅菌された注射可能な水性懸濁液もしくは油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上記で述べた適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の方法により製剤化されてよい。滅菌された注射可能な製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容可能な希釈剤もしくは溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液であってよい。使用されてよい許容可能な担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩水が含まれる。更に、滅菌された不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質として便利に使用される。この目的のためには、合成のモノもしくはジグリセリドを使用した如何なるブランドの不揮発性油が使用されてもよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸にも、注射剤の調製における用途が存在する。
当該組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与のための坐薬の形態であってもよい。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えばカカオバター、およびポリエチレングリコールが含まれている。
局所的使用については、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁溶液等が想定される。この適用の目的について、局所適用には口腔洗浄薬およびうがい薬が含まれるべきである。
本発明の化合物はまた、小さな単層小胞、大きな単層小胞、および多重層小胞のようなリポソーム送達システムの形態で投与されてよい。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成されてよい。
加えて、本発明の化合物のうちの幾つかは、水または普通の有機溶媒と共に溶媒和物を形成する可能性がある。そのような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含されるものである。
従って、更なる側面では、本発明に従って使用するための化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグと、１以上の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物が提供される。
従って、更なる側面では、本発明に従って使用するための化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグと、１以上の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物が提供される。
経口投与のために固形キャリアが使用される場合、当該製剤は錠剤であってよく、粉末またはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルの中に配置されてよく、またはトローチまたはロゼンジの形態であることができる。固形キャリアの量は広範に変化するであろうが、通常は約25mg〜約1gであろう。液体キャリアが使用されるとき、当外製剤は、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射液（例えば水性もしくは非水性液体の懸濁液もしくは溶液）であってよい。
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記を含有してよい。
＜コア＞:
活性化合物（遊離化合物またはその塩として） 5.0 mg
ラクトーサム（Ph. Eur.） 67.8 mg
微結晶セルロース（Avicel） 31.4 mg
アンバーライト（登録商標：IRP88）＊ 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム q.s.
＜コーティング＞:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約9 mg
Mywacett 9-40 T＊＊ 約0.9 mg
＊ポラクリリン・カリウムNF、錠剤崩壊剤、Rohm and Haas社
＊＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用されたアシル化モノ
グリセリド
所望であれば、本発明に従って使用される化合物を含有する薬学的組成物は、上記で述べたような更なる薬理学的活性物質と共に、本発明に従って使用される化合物を含有してもよい。
活性化合物（遊離化合物またはその塩として） 5.0 mg
ラクトーサム（Ph. Eur.） 67.8 mg
微結晶セルロース（Avicel） 31.4 mg
アンバーライト（登録商標：IRP88）＊ 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウム q.s.
＜コーティング＞:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約9 mg
Mywacett 9-40 T＊＊ 約0.9 mg
＊ポラクリリン・カリウムNF、錠剤崩壊剤、Rohm and Haas社
＊＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用されたアシル化モノ
グリセリド
所望であれば、本発明に従って使用される化合物を含有する薬学的組成物は、上記で述べたような更なる薬理学的活性物質と共に、本発明に従って使用される化合物を含有してもよい。
本発明は、更に、本発明に従って使用する化合物を調製するための方法を提供する。該化合物は、容易に利用可能な出発原料、試薬および従来の合成手順を使用して、以下で述べる一般的手順（ここでの可変要素は、特に指定しない限り全て上記で定義した通りである）に従って容易に調製することができる。これらの反応では、それ自体は当業者に知られているが、詳細には述べられていない変形例を使用することも可能である。
HPLC-MS(方法A)
次の機器が用いられる：
Hewlett Packard シリーズ1100 G1312A ビンポンプ
Hewlett Packard シリーズ1100 カラムコンパートメント
Hewlett Packard シリーズ1100 G1315A DAD ダイオードアレイ検出器
Hewlett Packard シリーズ1100 MSD
Sedere 75 蒸発光散乱式検出器
機器はHP Chemstationsソフトウェアにより制御される。
HPLCポンプは以下をそれぞれ含む２つの溶出剤貯留器に接続される：
Ａ：水中の0.01％TFA
Ｂ：アセトニトリル中の0.01％TFA
分析はアセトニトリルの勾配を用いて溶出されるカラム上に、適切な体積の試料（好ましくは１μL）を注入することにより40℃で行われる。
次の機器が用いられる：
Hewlett Packard シリーズ1100 G1312A ビンポンプ
Hewlett Packard シリーズ1100 カラムコンパートメント
Hewlett Packard シリーズ1100 G1315A DAD ダイオードアレイ検出器
Hewlett Packard シリーズ1100 MSD
Sedere 75 蒸発光散乱式検出器
機器はHP Chemstationsソフトウェアにより制御される。
HPLCポンプは以下をそれぞれ含む２つの溶出剤貯留器に接続される：
Ａ：水中の0.01％TFA
Ｂ：アセトニトリル中の0.01％TFA
分析はアセトニトリルの勾配を用いて溶出されるカラム上に、適切な体積の試料（好ましくは１μL）を注入することにより40℃で行われる。
用いたHPLC条件、検出器の設定、及びマススペクトルの設定を次の表に示す：
カラム：Waters Xterra MS C-18 X 3 mm id 5□m
勾配：5％〜100％ アセトニトリル リニア 1.5mL/分で7.5分間
検出：210nm（DAD(ダイオードアレイ検出器)からのアナログ出力）
ELS（ELSからのアナログ出力）
MSイオン化モードAPI-ES
走査100-1000amu ステップ0.1amu
DADの後、フローは約1mL/分でELSへ、0.5mL/分でMSへ分流される。
カラム：Waters Xterra MS C-18 X 3 mm id 5□m
勾配：5％〜100％ アセトニトリル リニア 1.5mL/分で7.5分間
検出：210nm（DAD(ダイオードアレイ検出器)からのアナログ出力）
ELS（ELSからのアナログ出力）
MSイオン化モードAPI-ES
走査100-1000amu ステップ0.1amu
DADの後、フローは約1mL/分でELSへ、0.5mL/分でMSへ分流される。
出発物質
例Ａ．2-(4-クロロフェニル)-3-ホルミル-インドール
乾燥DMF(3.84mL, 49.4mmol)に、０℃で、ホスホロキシクロライドを滴下添加した。得られた混合物を室温にまで温めた。乾燥DMF中の2-(4-クロロ-フェニル)-1H-インドール(Maybridge, cat. no：RDR01154)(2.50g, 11.0mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を35℃で1h添加した。氷を添加し、該混合物を、水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にした後、30分還流させた。冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出した(3x80mL)。合体した有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中で結晶化させて、標題化合物をオフホワイト色の粉末として93％収率(2.62g)で得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ ppm 7.27(m, 2H) 7.52(d, 1H) 7.66(d, 2H) 7.80(d, 2H) 8.22(d, 1H) 9.97(m, 1H) 12.47(m, 1H)。
例Ａ．2-(4-クロロフェニル)-3-ホルミル-インドール
例Ｂ．2-(4-ニトロフェニル)-3-ホルミル-インドール
ａ）N-ブチルオキシカルボニルインドール
インドール(5.0g, 42.7mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(150mL)中に溶解させた。4-ジメチルアミノピリジン(0.52g, 4.3mmol)及びテトラヒドロフラン(51.2mL)中のジカルボン酸ジ-tert-ブチルの1M 溶液を添加した。得られた混合物を室温において一晩窒素雰囲気下で添加した。減圧下での濃縮により油状物を得、これを、酢酸エチルを溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製して黄色の油状物(9.00g, 97％)を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ ppm 1.64(s, 9H) 6.72(d, J=3.03Hz, 1H) 7.24(t, J=6.82Hz, 1H) 7.33(t, J=7.07Hz, 1H) 7.63(d, J=7.58Hz, 1H) 7.67(d, J=3.54Hz, 1H) 8.08(d, J=8.59Hz, 1H)。
インドール(5.0g, 42.7mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(150mL)中に溶解させた。4-ジメチルアミノピリジン(0.52g, 4.3mmol)及びテトラヒドロフラン(51.2mL)中のジカルボン酸ジ-tert-ブチルの1M 溶液を添加した。得られた混合物を室温において一晩窒素雰囲気下で添加した。減圧下での濃縮により油状物を得、これを、酢酸エチルを溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製して黄色の油状物(9.00g, 97％)を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ ppm 1.64(s, 9H) 6.72(d, J=3.03Hz, 1H) 7.24(t, J=6.82Hz, 1H) 7.33(t, J=7.07Hz, 1H) 7.63(d, J=7.58Hz, 1H) 7.67(d, J=3.54Hz, 1H) 8.08(d, J=8.59Hz, 1H)。
ｂ）2-(4-ニトロ-フェニル)-インドール-1-カルボン酸TERT-ブチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン中の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(0.567mL, 3.36mmol)の溶液をSchlenk チューブ内で−20℃にまで冷却した。ヘキサン中のN-ブチルリチウム(1.6M, 2.0mL)を添加した。得られた橙色の溶液を10分間−20℃で添加し、次いで−78℃にまで冷却した。少量の乾燥テトラヒドロフラン中のN-ブチルオキシカルボニルインドール(0.652g, 3mmol)の溶液を添加した。撹拌を90分間−78℃で続けた後、テトラヒドロフラン(3.3mL)中の、新たに調製したばかりの1.5M 塩化亜鉛の溶液を添加した。この反応混合物をゆっくりと室温にまで昇温させた。この黄色い混合物を、bis(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(50mg)及び4-ブロモ-ニトベンゼン((0,509g, 2.25mmol)を含んだフラスコに添加した。1h室温で撹拌した後、一晩温度を60℃にまで上げた。この反応混合物をジクロロメタン(20mL)を用いて希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液を用いて洗浄した(2x30mL)。この有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、減圧下で濃縮した。残渣を高温のヘプタン中で濾過し、次いで結晶化させ、標題化合物を63％収率(0.480g)で得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-D)δppm 1.33(m, 9H) 6.61(s, 1H) 7.27(m, 1H) 7.36(t, J=7.83Hz, 1H) 7.56(m, 3H) 7.67(d, J=8.08Hz, 2H) 8.21(d, J=8.59Hz, 1H)。
乾燥テトラヒドロフラン中の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(0.567mL, 3.36mmol)の溶液をSchlenk チューブ内で−20℃にまで冷却した。ヘキサン中のN-ブチルリチウム(1.6M, 2.0mL)を添加した。得られた橙色の溶液を10分間−20℃で添加し、次いで−78℃にまで冷却した。少量の乾燥テトラヒドロフラン中のN-ブチルオキシカルボニルインドール(0.652g, 3mmol)の溶液を添加した。撹拌を90分間−78℃で続けた後、テトラヒドロフラン(3.3mL)中の、新たに調製したばかりの1.5M 塩化亜鉛の溶液を添加した。この反応混合物をゆっくりと室温にまで昇温させた。この黄色い混合物を、bis(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(50mg)及び4-ブロモ-ニトベンゼン((0,509g, 2.25mmol)を含んだフラスコに添加した。1h室温で撹拌した後、一晩温度を60℃にまで上げた。この反応混合物をジクロロメタン(20mL)を用いて希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液を用いて洗浄した(2x30mL)。この有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、減圧下で濃縮した。残渣を高温のヘプタン中で濾過し、次いで結晶化させ、標題化合物を63％収率(0.480g)で得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-D)δppm 1.33(m, 9H) 6.61(s, 1H) 7.27(m, 1H) 7.36(t, J=7.83Hz, 1H) 7.56(m, 3H) 7.67(d, J=8.08Hz, 2H) 8.21(d, J=8.59Hz, 1H)。
2-(4-ニトロ-フェニル)-1H-インドール
2-(4-ニトロ-フェニル)-インドール-1-カルボン酸TERT-ブチルエステル(480mg, 1.4mmol)をジクロロメタン(1mL)中に溶解させ、０℃にまで冷却した。ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸の1:1混合物(5mL)を添加し、該混合物を30分間０℃で撹拌し、さらに別量のジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸混合物(5mL)を添加した。２ｈ後、ガス発生が止まるまで固体の重炭酸ナトリウムをゆっくりと添加した。固体の重炭酸ナトリウム飽和物(80mL)を添加し、ジクロロメタンで抽出した(3x40mL)。合体した有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を98％収率(332mg)で得、これをさらに精製せずに用いた。
2-(4-ニトロ-フェニル)-インドール-1-カルボン酸TERT-ブチルエステル(480mg, 1.4mmol)をジクロロメタン(1mL)中に溶解させ、０℃にまで冷却した。ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸の1:1混合物(5mL)を添加し、該混合物を30分間０℃で撹拌し、さらに別量のジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸混合物(5mL)を添加した。２ｈ後、ガス発生が止まるまで固体の重炭酸ナトリウムをゆっくりと添加した。固体の重炭酸ナトリウム飽和物(80mL)を添加し、ジクロロメタンで抽出した(3x40mL)。合体した有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を98％収率(332mg)で得、これをさらに精製せずに用いた。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-D)δppm 7.02(none, 4H) 7.28(m, 1H) 7.45(d, J=8.08Hz, 1H) 7.68(d, J=7.07Hz, 1H) 7.80(d, J=9.09Hz, 2H) 8.31(d, J=9.09Hz, 2H) 8.43(m, 1H)。
2-(4-ニトロフェニル)-3-ホルミル-インドール
2-(4-ニトロ-フェニル)-1H-インドールを、例Ａに記載のとおりに調製し、標題化合物を97％収率で得た。
2-(4-ニトロ-フェニル)-1H-インドールを、例Ａに記載のとおりに調製し、標題化合物を97％収率で得た。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-D)δppm 7.40(m, 1H) 7.50(m, 1H) 7.79(d, J=8.59Hz, 1H) 7.86(d, J=8.59Hz, 2H) 8.37(d, J=8.59Hz, 1H) 8.43(d, J=9.09Hz, 2H) 10.15(s, 1H)。
例Ｃ．2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3-ホルミル-インドール
標題化合物を、N-ブチルオキシカルボニルインドール及び4-トリフルオロメチル-ブロモベンゼンから、例Ｂに記載のとおりに調製した。1H NMR(400MHz, クロロホルム-D)δppm 7.35(m, 2H) 7.72(m, 4H) 7.81(s, 2H) 10.11(s, 1H)。
例Ｄ．2-(4-クロロフェニル)-3-ホルミル-7-メチルインドール
標題化合物を、N-ブチルオキシカルボニル-7-メチル-インドール(G. Bartoli, G. Palmieri, M. Bosco, R. Dalpozzo tetrahedron Lett. 30, 2129-2132,(1989)による記載のとおりに調製)及び例Ｂに記載された4-クロロブロモベンゼンから調製した。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-D)δppm 7.16(d, J=7.58Hz, 1H) 7.41(d, J=8.59Hz, 1H) 7.48(d, 1H) 7.54(d, J=8.59Hz, 2H) 7.61(d, 2H) 8.26(d, J=7.58Hz, 1H) 8.50(s, 1H) 10.06(s, 1H)。
例Ｅ．2-ビフェニル-3-イル-1H-インドール-3-カルバルデヒド
2-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド
乾燥DMF(100mL)に、０℃でホスホロオキシブロミドを滴下添加した。得られた混合物を室温にまで昇温させた。乾燥ジクロロメタン(300mL)中の2-インドリノン(Aldrich, cat. no：O 980-8)の溶液(20g, 150mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で18h撹拌した。氷を添加し、混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和物を用いて中性にした。混合物をジエチルエーテルで抽出した。この有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和物を用いて洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中で結晶化させて2-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒドを、橙色の粉末で32％収率で得た(10.7g)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ ppm 7.25(m, 2H) 7.44(d, 1H) 8.09(d, 1H) 9.90(s, 1H) 13.1(br.s, 1H)。
乾燥DMF(100mL)に、０℃でホスホロオキシブロミドを滴下添加した。得られた混合物を室温にまで昇温させた。乾燥ジクロロメタン(300mL)中の2-インドリノン(Aldrich, cat. no：O 980-8)の溶液(20g, 150mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で18h撹拌した。氷を添加し、混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和物を用いて中性にした。混合物をジエチルエーテルで抽出した。この有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和物を用いて洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中で結晶化させて2-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒドを、橙色の粉末で32％収率で得た(10.7g)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ ppm 7.25(m, 2H) 7.44(d, 1H) 8.09(d, 1H) 9.90(s, 1H) 13.1(br.s, 1H)。
2-ビフェニル-3-イル-1H-インドール-3-カルバルデヒド
2-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド(0.5g, 2.23mmol)をDMF(20mL)中に溶解させ、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(Acros organics, 0.23g, 0.33mmol)、2M 炭酸ナトリウム(0.47mL, 0.94mmol)、及び3-ビフェニルボロン酸(Lancaster, CAS：5122-95-2, 0,44g, 2.23mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この混合物をマイクロ波に供した(Emry's Optimizer EXP, Personal Chemistryからのシングルモード機器, 150℃, 420秒)。この反応物を蒸発させ、水及びジクロロメタン中に溶解させ、トリフルオロ酢酸を用いて酸性にした。有機層を蒸発させ、アセトニトリル／水から結晶化させて、標題化合物を黄色の粉末で40％収率(263mg)で得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 7.24-7.35(m, 2H) 7.41-7.56(m, 4H) 7.63(m, 1H) 7.70(dd, 1H) 7.81(dd, 2H) 7.88(d, 1H) 8.05(s, 1H) 8.24(d, 1H) 10.08(s, 1H) 12.50(br.s, 1H)。
2-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド(0.5g, 2.23mmol)をDMF(20mL)中に溶解させ、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(Acros organics, 0.23g, 0.33mmol)、2M 炭酸ナトリウム(0.47mL, 0.94mmol)、及び3-ビフェニルボロン酸(Lancaster, CAS：5122-95-2, 0,44g, 2.23mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この混合物をマイクロ波に供した(Emry's Optimizer EXP, Personal Chemistryからのシングルモード機器, 150℃, 420秒)。この反応物を蒸発させ、水及びジクロロメタン中に溶解させ、トリフルオロ酢酸を用いて酸性にした。有機層を蒸発させ、アセトニトリル／水から結晶化させて、標題化合物を黄色の粉末で40％収率(263mg)で得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 7.24-7.35(m, 2H) 7.41-7.56(m, 4H) 7.63(m, 1H) 7.70(dd, 1H) 7.81(dd, 2H) 7.88(d, 1H) 8.05(s, 1H) 8.24(d, 1H) 10.08(s, 1H) 12.50(br.s, 1H)。
例Ｆ．2-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド
標題化合物を、2-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び2-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸から例Ｅに記載されたように調製した。1H NMR(300MHz, クロロホルム-D)δppm 7.19-7.72(m, 6H) 7.89(m, 1H) 8.42(m, 1H) 8.64(br s, 1H) 9.75(s, 1H)。
例Ｇ．2-フェニルエチニル-1H-インドール-3-カルバルデヒド
2-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド(0.5g, 2.23mmol)をアセトニトリル 15mL中に窒素雰囲気下で溶解させ、フェニルエチニルトリ-N-ブチルチン(1.02mL, 2.9mmol)及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.16g, 0.22mmol)を添加した。この混合物をマイクロ波に供した(Emry's Optimizer EXP, Personal Chemistryからのシングルモード機器, 150℃, 300秒)。この反応混合物を蒸発させ、次いで酢酸エチル：ヘプタン(1:3)中に懸濁させ、黒色の懸濁物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した。純粋な生成物を含んだ画分を合体させ、溶媒を蒸発させた。残った茶色の油状物を酢酸エチル／ヘプタンから結晶化させて、標題化合物を黄色の粉末で9％収率(50mg)で得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.32-7.45(m, 6H) 7.60(dd, 2H) 8.34(d, 1H) 8.68(br s, 1H) 10.33(s, 1H)。
例Ｈ．(E)2-スチリル-1H-インドール-3-カルバルデヒド
標題化合物を、2-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド及びトリブチル(フェニルエテニル)チンから、例Ｇに記載のとおりに調製した。1H NMR(400MHz, クロロホルム-D)δppm 7.20(d, J=16.67Hz, 1H) 7.30-7.45(m, 6H) 7.59(d, 2H) 7.69(d, J=16.67Hz, 1H) 8.28(d, 1H) 8.73(br s, 1H) 10.44(s, 1H)。
例Ｉ．2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド
2-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド(0.5g, 2.23mmol)をアセトニトリル 20mL中に窒素雰囲気下で溶解させ、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.24g, 0.34mmol)、炭酸ナトリウム2 M(2.23mL, 4.46mmol)、及び5-クロロチオフェン-2-ボロン酸(0.36g, 2.23mmol)を添加した。この混合物をマイクロ波に供した(Emry's Optimizer EXP, Personal Chemistryからのシングルモード機器, 150℃, 300秒)。水及びジクロロメタンを該反応混合物に添加し、有機層を分離した。この水層を3 x ジクロロメタンで抽出し、合体した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を、トルエン：酢酸エチル(50:1)を溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。純粋な生成物を含んだ画分を回収し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を黄色の粉末で16％収率(91mg)で得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.06(d, 1H) 7.28(d, 1H) 7.34(m, 2H) 7.42(m, 1H) 8.38(m, 1H) 8.52(br s, 1H) 10.28(s, 1H)。
例Ｊ．2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド
標題化合物を、2-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び4-ブロモ-3-フルオロベンゼンボロン酸から、例Ｉに記載のとおりに調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.32-7.48(m, 5H) 7.75(dd, 1H) 8.42(m, 1H) 8.65(br s, 1H) 10.11(s, 1H)。
例Ｋ．2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド
標題化合物を2-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び例Ｉに記載された2-フルオロビフェニル-4-ボロン酸 から調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 6.69(dd, 1H) 7.29-7.67(m, 10H) 8.45(m, 1H) 8.61(br s, 1H) 10.20(s, 1H)。
例Ｌ．4-(3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)ベンゾニトリル
標題化合物を2-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び例Ｉに記載された4-シアノフェニルボロン酸から調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 7.26-7.35(m, 3H) 8.00(d, 2H), 8.08(d, 2H) 8.23(d, 1H) 9.99(s, 1H)。
一般手順(A)
エタノール4mL中の適切なカルボニル化合物(1mmole)の溶液に、適切な活性化されたメチレン化合物(1mmole)及び触媒量のピペリジン(0.1mmole)を添加した。この反応混合物を還流で12時間加熱した。生成物を次のいずれかにより分離した：
ステップＡ：冷却濾過及び結晶化 または
ステップＢ：溶媒の蒸発につづくカラムクロマトグラフィ。
ステップＡ：冷却濾過及び結晶化 または
ステップＢ：溶媒の蒸発につづくカラムクロマトグラフィ。
例１(一般手順(A)) 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(2-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を2-クロロ-3-ホルミル-インドール 4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから35％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-クロロ-3-ホルミル-インドール 4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから35％収率で調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 7.31(m, 2H) 7.49(d, J=7.16Hz, 1H) 7.81(d, 2H) 8.02(d, J=4.90Hz, 2H) 8.15(d, J=7.54Hz, 1H) 8.32(s, 1H) 13.89(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝378(M+1)；Rt＝4.37分。
例２(一般手順(A)) 3-(2-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノ-アクリル酸エチルエステル
ステップＡ：標題化合物を2-クロロ-3-ホルミル-インドール及びシアノ酢酸エチルから11％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-クロロ-3-ホルミル-インドール及びシアノ酢酸エチルから11％収率で調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 1.32(t, 3H) 4.30(q, 2H) 7.32(m, 2H) 7.47(d, J=7.54Hz, 1H) 8.22(d, J=7.54Hz, 1H) 8.33(s, 1H) 13.65(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝275(M+1)；Rt＝3.8分。
例３(一般手順(A)) 2-メタンスルホニル-3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を5-ニトロ-3-ホルミル-インドール及びメタンスルホニルアセトニトリルから87％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を5-ニトロ-3-ホルミル-インドール及びメタンスルホニルアセトニトリルから87％収率で調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 7.77(d, J=9.04Hz, 1H) 8.17(dd, J=9.04, 2.26Hz, 1H) 8.66(s, 1H) 8.74(s, 1H) 9.10(d, J=2.26Hz, 1H) 13.07(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝292(M+1)；Rt＝3.1分。
例４(一般手順(A)) 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を5-ニトロ-3-ホルミル-インドール及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから72％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を5-ニトロ-3-ホルミル-インドール及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから72％収率で調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 7.76(d, J=9.04Hz, 1H) 7.81(d, J=8.67Hz, 2H) 8.09(d, J=8.67Hz, 2H) 8.17(dd, J=9.04, 1.88Hz, 1H) 8.73(s, 1H) 8.87(s, 1H) 9.18(d, J=1.88Hz, 1H) 13.14(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝389(M+1)；Rt＝4.4分。
例５(一般手順(A)) 2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-スルホニル)-3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を5-ニトロ-3-ホルミル-インドール及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-スルホニルアセトニトリルから93％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を5-ニトロ-3-ホルミル-インドール及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-スルホニルアセトニトリルから93％収率で調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 3.99(m, 3H) 7.21(s, 1H) 7.60(s, 1H) 7.78(d, J=9.04Hz, 1H) 8.18(dd, J=9.04, 2.26Hz, 1H) 8.80(s, 1H) 8.81(d, 1H) 9.19(d, J=1.88Hz, 1H) 13.20(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝358(M+1)；Rt＝3.9分。
例６(一般手順(A)) 3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-2-(チオフェン-2-スルホニル)-アクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を5-ニトロ-3-ホルミル-インドール及びチオフェン-2-スルホニルアセトニトリルから90％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を5-ニトロ-3-ホルミル-インドール及びチオフェン-2-スルホニルアセトニトリルから90％収率で調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：δppm7.34(m, 1H) 7.76(d, J=9.04Hz, 1H) 7.97(dd, J=3.77, 1.51Hz, 1H) 8.18(m, 2H) 8.74(s, 1H) 8.84(s, 1H) 9.18(d, J=2.26Hz, 1H) 13.04(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝360(M+1)；Rt＝4,7分。
例７(一般手順(A)) 2-(4-クロロ-フェニルメタンスルホニル)-3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を5-ニトロ-3-ホルミル-インドール及び4-クロロ-フェニルメタンスルホニルアセトニトリルから83％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を5-ニトロ-3-ホルミル-インドール及び4-クロロ-フェニルメタンスルホニルアセトニトリルから83％収率で調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 4.90(m, 2H) 7.45(m, 4H) 7.78(d, J=9.04Hz, 1H) 8.18(dd, J=8.85, 2.07Hz, 1H) 8.45(s, 1H) 8.70(s, 1H) 8.97(d, J=2.26Hz, 1H) 13.13(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝403(M+1)；Rt＝4,2分。
例８(一般手順(A)) 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を2-メチル-5-ニトロ-3-ホルミル-インドール及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから50％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-メチル-5-ニトロ-3-ホルミル-インドール及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから50％収率で調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 2.71(m, 3H) 7.64(d, J=9.04Hz, 1H) 7.81(d, J=8.67Hz, 2H) 8.07(d, J=8.67Hz, 2H) 8.13(dd, J=8.85, 2.07Hz, 1H) 8.42(s, 1H) 9.07(d, J=2.26Hz, 1H) 13.29(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝403(M+1)；Rt＝4.2分。
例９(一般手順(A)) 2-メタンスルホニル-3-(2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を2-メチル-5-ニトロ-3-ホルミル-インドール及びメタンスルホニルアセトニトリルから85％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-メチル-5-ニトロ-3-ホルミル-インドール及びメタンスルホニルアセトニトリルから85％収率で調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 2.66(s, 3H) 7.65(d, J=9.09Hz, 1H) 8.15(dd, J=8.84, 2.27Hz, 1H) 8.25(s, 1H) 9.13(d, J=2.53Hz, 1H) 13.18(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝306(M+1)；Rt＝3.0分。
例10(一般手順(A)) 3-(2-フェニル-インドール-3-イル)-4-クロロフェニルスルホニルアクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を2-フェニル-3-ホルミル-インドール及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから92％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-フェニル-3-ホルミル-インドール及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから92％収率で調製した。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-D)：δppm 7.34(m, 2H) 7.47(m, 3H) 7.57(m, 5H) 7.92(d, J=8.59Hz, 2H) 8.24(m, 1H) 8.33(s, 1H) 9.24(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝419, 421(M+1)；Rt＝4.80分。
例11(一般手順(A)) 3-(2-フェニル-インドール-3-イル)-2-tert-ブチルカルボニルアクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を2-フェニル-3-ホルミル-インドール及び2-tert-ブチルカルボニルアセトニトリルから18％収率調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-フェニル-3-ホルミル-インドール及び2-tert-ブチルカルボニルアセトニトリルから18％収率調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 1.36(m, 9H) 7.33(m, 2H) 7.61(m, 6H) 8.11(d, J=7.58Hz, 1H) 8.40(s, 1H) 12.85(s, 1H))；HPLC-MS(方法A)：m/z＝270(M+1)；Rt＝4.05分。
例12(一般手順(A)) 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-[2-(4-クロロ-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-アクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を2-(4-クロロフェニル)-3-ホルミル-インドール及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから40％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-(4-クロロフェニル)-3-ホルミル-インドール及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから40％収率で調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 7.27(t, J=7.58Hz, 1H) 7.34(t, J=7.07Hz, 1H) 7.56(d, J=8.08Hz, 1H) 7.65(d, J=8.59Hz, 2H) 7.76(d, J=8.08Hz, 2H) 7.80(d, J=8.59Hz, 2H) 7.95(d, J=8.59Hz, 2H) 8.14(m, 3H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝453, 455(M+1)；Rt＝4.81分。
例13(一般手順(A)) 3-[2-(4-クロロ-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-2-シアノ-アクリル酸エチルエステル
ステップＡ：標題化合物を2-(4-クロロフェニル)-3-ホルミル-インドール及びシアノ酢酸エチルから72％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-(4-クロロフェニル)-3-ホルミル-インドール及びシアノ酢酸エチルから72％収率で調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 1.28(t, 3H) 4.27(q, 2H) 7.33(m, 2H) 7.57(d, J=7.58Hz, 1H) 7.65(d, J=8.59Hz, 2H) 7.72(d, 2H) 8.17(d, J=7.58Hz, 1H) 8.25(s, 1H) 12.92(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝351, 353(M+1)；Rt＝3.8分。
例14(一般手順(A)) 3-[2-(4-クロロ-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-2-(3,4-ジクロロ-ベンゾイル)-アクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を2-(4-クロロフェニル)-3-ホルミル-インドール及び3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-オキソ-プロピオニトリルから11％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-(4-クロロフェニル)-3-ホルミル-インドール及び3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-オキソ-プロピオニトリルから11％収率で調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 7.36(m, 2H) 7.58(d, J=7.58Hz, 1H) 7.65(s, 4H) 7.73(m, 1H) 7.81(m, 1H) 8.00(s, 1H) 8.02(d, J=2.02Hz, 1H) 8.31(d, J=7.58Hz, 1H) 13.07(s, 1H)。
例15(一般手順(A)) 2-シアノ-3-[2-(4-ニトロ-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-アクリル酸エチルエステル
ステップＡ：標題化合物を2-(4-ニトロフェニル)-3-ホルミル-インドール及びシアノ酢酸エチルから52％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-(4-ニトロフェニル)-3-ホルミル-インドール及びシアノ酢酸エチルから52％収率で調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 1.29(t, 3H) 4.28(q, 2H) 7.31(t, J=7.07Hz, 1H) 7.37(t, J=7.58Hz, 1H) 7.60(d, J=8.08Hz, 1H) 7.91(d, J=8.59Hz, 2H) 8.13(d, J=7.58Hz, 1H) 8.31(s, 1H) 8.45(d, J=8.59Hz, 2H) 12.99(s, 1H)。
例16(一般手順(A)) 2-シアノ-3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-アクリル酸エチルエステル
ステップＡ：標題化合物を2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3-ホルミル-インドール及びシアノ酢酸エチルから52％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3-ホルミル-インドール及びシアノ酢酸エチルから52％収率で調製した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 1.28(t, 3H) 4.27(q, 2H) 7.34(m, 2H) 7.60(d, J=8.08Hz, 1H) 7.86(d, J=8.08Hz, 2H) 8.01(d, J=8.08Hz, 2H) 8.17(d, J=8.08Hz, 1H) 8.28(s, 1H) 12.89(s, 1H)。
例17(一般手順(A)) 2-(4-クロロフェニルスルホニル)-3-[7-メチル-2-(4-クロロフェニル)インドール-3イル)]-プロペニトリル
ステップＡ：標題化合物を2-(4-クロロフェニル)-3-ホルミル-7-メチルインドール及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから82％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-(4-クロロフェニル)-3-ホルミル-7-メチルインドール及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから82％収率で調製した。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-D)δ ppm 2.55(m, 3H) 7.18(d, J=7.07Hz, 1H) 7.26(m, 1H) 7.45(d, J=8.59Hz, 2H) 7.58(m, J=8.34, 8.34Hz, 4H) 7.93(d, J=8.59Hz, 2H) 8.07(d, J=8.08Hz, 1H) 8.29(s, 1H) 8.76(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝467,469,471(M+1)；Rt＝5.1分。
例18(一般手順(A)) 2-シアノ-3-(7-メチル-2-(4-クロロフェニル)-インドール-3-イル)-プロペン酸エチルエステル
ステップＡ：標題化合物を2-(4-クロロフェニル)-3-ホルミル-7-メチルインドール及びシアノ酢酸エチルから44％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-(4-クロロフェニル)-3-ホルミル-7-メチルインドール及びシアノ酢酸エチルから44％収率で調製した。
1H NMR(400MHz, クロロホルム-D)δppm 1.39(t, 3H) 4.35(q, 2H) 7.16(d, J=7.07Hz, 1H) 7.28(dd, 1H) 7.45(d, J=8.08Hz, 2H) 7.53(d, 2H) 8.08(d, J=8.08Hz, 1H) 8.38(s, 1H) 8.74(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝365, 367(M+1)；Rt＝4.88分。
例19(一般手順(A)) 3-(2-ビフェニル-3-イル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-クロロベンゼンスルホニル)アクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を2-ビフェニル-3-イル-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから28％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-ビフェニル-3-イル-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから28％収率で調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 7.32(dd, 1H) 7.39(dd, 1H) 7.46(dd, 1H) 7.54(dd, 2H) 7.61(d, 1H) 7.64(d, 1H) 7.72(d, 2H) 7.79(dd, 1H) 7.83(d, 2H) 7.90-7.97(m, 4H) 8.18(d, 1H) 8.33(s, 1H) 13.22(br.s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝495(M+)；Rt＝5.414分。
例20(一般手順(A)) 2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール-3-イル]アクリロニトリル
ステップＢ：標題化合物を2-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから56％収率で調製した。
ステップＢ：標題化合物を2-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから56％収率で調製した。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.39(m, 2H) 7.46(m, 2H) 7.54(d, 2H) 7.75(m, 2H) 7.85(d, 2H) 7.94(m, 1H) 8.02(s, 1H) 8.33(m, 1H) 8.94(br s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝487(M+)；Rt＝4.85分。
例21(一般手順(A)) 2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-(2-フェニルエチニル-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
ステップＢ：標題化合物を2-フェニルエチニル-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから39％収率で調製した。
ステップＢ：標題化合物を2-フェニルエチニル-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから39％収率で調製した。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.32-7.57(m, 8H) 7.65(dd, 2H) 7.99(d, 2H) 8.32(d, 1H) 8.66(s, 1H) 8.97(br s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝443(M+)；Rt＝5.257分。
例22(一般手順(A)) 2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-(2-(E)-スチリル-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を(E) 2-スチリル-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから32％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を(E) 2-スチリル-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから32％収率で調製した。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.16(d, J=16,68Hz, 1H) 7.29-7.62(m, 11H) 7.99(d, 2H) 8.19(d, 1H) 8.56(s, 1H) 8.99(br s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝445(M+)；Rt＝4.908分。
例23(一般手順(A)) 2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-[2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]アクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから46％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから46％収率で調製した。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.12(m, 2H) 7.34(m, 2H) 7.43(d, 1H) 7.59(d, 2H) 7.97(d, 2H) 8.17(d, 1H) 8.48(s, 1H) 8.89(br s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝459(M+)；Rt＝5.209分。
例24(一般手順(A)) 3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-2-(4-クロロベンゼンスルホニル)アクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから25％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから25％収率で調製した。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.17-7.24(m, 2H) 7.33-7.42(m, 2H) 7.47(d, 1H) 7.59(d, 2H) 7.80(dd, 1H) 7.95(d, 2H) 8.20(d, 1H) 8.30(s, 1H) 8.95(br s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝517(M+2)；Rt＝5.225分。
例25(一般手順(A)) 2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-[2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1H-インドール-3-イル]アクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから36％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから36％収率で調製した。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.36-7.71(m, 13H) 7.97(d, 2H) 8.23(d, 1H) 8.40(s, 1H) 8.96(br s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝513(M+)；Rt＝5.462分。
例26(一般手順(A)) 2-ベンゼンスルホニル-3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]アクリロニトリル
ステップＡ：標題化合物を2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド及びベンゼンスルホニルアセトニトリルから52％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド及びベンゼンスルホニルアセトニトリルから52％収率で調製した。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm 7.15-7.23(m, 2H) 7.33-7.39(m, 2H) 7.46(d, 1H) 7.62(dd, 2H) 7.71(dd, 1H) 7.78(dd, 1H) 8.02(d, 2H) 8.19(d, 1H) 8.32(s, 1H) 8.92(br s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝481(M+)；Rt＝4.529分。
例27(一般手順(A)) 4-[3-(2-ベンゼンスルホニル-2-シアノビニル)-1H-インドール-2-イル]ベンゾニトリル
ステップＡ：標題化合物を4-(3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)ベンゾニトリル and ベンゼンスルホニルアセトニトリルから50％収率で調製した。
ステップＡ：標題化合物を4-(3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)ベンゾニトリル and ベンゼンスルホニルアセトニトリルから50％収率で調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 7.31(dd, 1H) 7.38(dd, 1H) 7.60(d, 1H) 7.73-7.83(m, 5H) 7.97(d, 2H) 8.09(d, 1H) 8.16(d, 2H) 8.24(s, 1H) 13.22(br s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝410(M+1)；Rt＝4.026分。
例28(一般手順(A)) 4-{3-[2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-2-シアノビニル]-1H-インドール-2-イル}ベンゾニトリル
ステップＢ：標題化合物を4-(3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)ベンゾニトリル及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから37％収率で調製した。
ステップＢ：標題化合物を4-(3-ホルミル-1H-インドール-2-イル)ベンゾニトリル及び4-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから37％収率で調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 7.32(dd, 1H) 7.39(dd, 1H) 7.60(d, 1H) 7.83(d, 4H) 7.98(d, 2H) 8.11(d, 1H) 8.16(d, 2H) 8.22(s, 1H) 13.26(br s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝444(M+1)；Rt＝4.4分。
＜薬理学的方法＞
アッセイ（Ｉ）：ヒト上皮細胞株(FSK-4セル)におけるグルコースの利用
アッセイの説明：
このアッセイは、D-(6-3H(N))-グルコースを使用することにより、FSK-4細胞における呼吸連鎖の活性を間接的に測定する。3Hプロトンは、TCAサイクルにおいて最初に放出され、呼吸鎖に輸送されて、そこで水に取り込まれるであろう。その後、水は蒸発によってD-(6-3H(N))-グルコースから分離される。最後に、トップカウンタ（Topcounter）を使用して水中の放射能が決定される。
アッセイ（Ｉ）：ヒト上皮細胞株(FSK-4セル)におけるグルコースの利用
アッセイの説明：
このアッセイは、D-(6-3H(N))-グルコースを使用することにより、FSK-4細胞における呼吸連鎖の活性を間接的に測定する。3Hプロトンは、TCAサイクルにおいて最初に放出され、呼吸鎖に輸送されて、そこで水に取り込まれるであろう。その後、水は蒸発によってD-(6-3H(N))-グルコースから分離される。最後に、トップカウンタ（Topcounter）を使用して水中の放射能が決定される。
方法：
ATCC（Mアリールand, USA）から得たFSK-4細胞を、37℃および5％CO2において、増殖培地（100単位/mLのペニシリンおよびストレプトマイシン、並びに10％FCS(ウシ胎児血清)を添加したMcCoyの培地）中で培養する。特に言及しない場合、培地は全てGibco社（Life Technologies, Mアリールand, USA）によって得られる。
ATCC（Mアリールand, USA）から得たFSK-4細胞を、37℃および5％CO2において、増殖培地（100単位/mLのペニシリンおよびストレプトマイシン、並びに10％FCS(ウシ胎児血清)を添加したMcCoyの培地）中で培養する。特に言及しない場合、培地は全てGibco社（Life Technologies, Mアリールand, USA）によって得られる。
０日において、トリプシン-EDTAを使用して細胞を回収し、遠心分離を使用して、アッセイ培地（1×非必須アミノ酸を添加したMEM培地［M7145、2mM グルタミン、100単位/mlのペニシリンおよびストレプトマイシン、0.0075％の重炭酸ナトリウム、1mM ナトリウムパイロベート（pyrovate）および2％ウマ血清］）中で洗浄する。細胞は、1.5×104 細胞／100μLアッセイ培地／ウエルの濃度で、24ウエルのプレート（Corning B.V.Life Sciences, The Netherlands）に配置された単一のStripPlatesウエル（Corning B.V.Life Sciences, The Netherlands）にプレーティングする。その後、細胞は、37℃および5％CO2で一晩培養する。翌日、試験化合物を100培の最終濃度までの異なる濃度でDMSO（Sigma, Missouri, USA）中に希釈する。その後、それらを、10 μCi/mLのD-(6-3H(N))-グルコース（PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston, USA）を含有するアッセイ培地中で最終濃度に希釈される。培地を細胞から除去し、化合物希釈液200μLを2回加える。次いで、細胞を37℃および5％CO2で更に24時間インキュベートする。最後に、50μLの10％TCA(トリクロロ酢酸)を加えることにより、細胞を溶解させる。次いで、300μLの滅菌水を、StripPlateウエルを取り囲む24-ウエルに加える。このプレートをトップシールテープ（Top-seal-tape ；Packard, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, USA）でシールし、これを加熱カップボード（heating cupboard）中において50℃でインキュベートして、呼吸鎖で形成された放射性の水を蒸発により24-ウエルプレート中の水の中に平衡化させる。このプレートを8時間インキュベートし、加熱カップボードを停止させる。サンプルが室温に達した時点でトップシールを除去する。1 mLのシンチレーション液（Packard Microscient, PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston, USA）を全てのサンプルに添加し、トップカウンタ（Topcounter；Packard, PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston, USA）を使用して放射活性を測定する。D-(6-3H(N))-グルコースを含む200μLの希釈培地を300μLの滅菌水中に蒸発させることにより非特異的活性を測定し、10 μCi/mLのD-(6-3H(N))-グルコースを含む5μLのアッセイ培地をカウントすることによって全放射能を測定する。
計算：
GraphPadプリズム3.0（GraphPad software, Inc.）においてHillの式を使用することにより、半最大濃度（half maximal concentration；EC50）および最大効率（Emax）を計算する。直線の勾配を決定する研究では下記の化合物濃度を用いる；5×EC50、3×EC50、2×EC50、1.5×EC50、1.25×EC50、1×EC50、0.85×EC50、0.7×EC50、0.5×EC50、0.3×EC50、0.2×EC50、および0×EC50。ミカエリス−メンテンの式を使用することにより、グルコース利用の増大パーセントから直線勾配を計算する。
GraphPadプリズム3.0（GraphPad software, Inc.）においてHillの式を使用することにより、半最大濃度（half maximal concentration；EC50）および最大効率（Emax）を計算する。直線の勾配を決定する研究では下記の化合物濃度を用いる；5×EC50、3×EC50、2×EC50、1.5×EC50、1.25×EC50、1×EC50、0.85×EC50、0.7×EC50、0.5×EC50、0.3×EC50、0.2×EC50、および0×EC50。ミカエリス−メンテンの式を使用することにより、グルコース利用の増大パーセントから直線勾配を計算する。
アッセイ（II）：単離されたミトコンドリアを使用した、ミトコンドリア呼吸に
対する化学的脱共役剤の影響
グルコース利用アッセイで観察された試験化合物よるグルコース利用の増大が、ミトコンドリアの呼吸増大に起因するものであるかどうかを調べるために、このアッセイを用いる。これは、単離されたラット肝臓ミトコンドリアにおける酸素消費を測定することによって行う。
対する化学的脱共役剤の影響
グルコース利用アッセイで観察された試験化合物よるグルコース利用の増大が、ミトコンドリアの呼吸増大に起因するものであるかどうかを調べるために、このアッセイを用いる。これは、単離されたラット肝臓ミトコンドリアにおける酸素消費を測定することによって行う。
クラーク酸素電極（Clark oxygen electrode）を使用して酸素消費を測定する。ロテノン（錯体1の阻害剤）およびオリゴミオシン（oligomyocin；ATP合成酵素の阻害剤）を含有するアッセイ培地（Dマンニトール 220 mM、塩化マグネシウム5 mM、HEPES 2 mMおよびリン酸カリウム 5mM、pH=7および4）に単離されたミトコンドリアを加え、酸素消費速度を測定し、安定化したときに栄養素（例えばコハク酸塩）を添加して、酸素消費速度の増大を測定する。酸素消費速度が再び安定化したときに、試験化合物を添加し、酸素消費を測定する。試験化合物が酸素消費速度を刺激すれば、その化合物は化学的脱共役剤と看做される。
アッセイ（III）：インビボでのエネルギー消費を増大させる化学的脱共役剤の同定
生体内のエネルギー消費(酸素消費量)に対する化学的脱共役剤の影響を、間接的熱量測定法によって決定する。簡単に言えば、動物を気密室に配置する。空気を連続的に部屋に導き、且つ部屋から排気する。部屋に導入される空気および部屋から排気される空気中の酸素（O2）濃度および二酸化炭素（CO2）のガス濃度を記録し、O2の消費およびCO2の産生を計算する。消費されたO2および産生されたCO2の量に基づいてエネルギー消費を計算する。与えられた投与量において、明らかに有害な影響を伴うことなく合計の身体エネルギー消費を増大させる化合物は、エネルギー消費を増大させる化学的脱共役剤と考えられる。
生体内のエネルギー消費(酸素消費量)に対する化学的脱共役剤の影響を、間接的熱量測定法によって決定する。簡単に言えば、動物を気密室に配置する。空気を連続的に部屋に導き、且つ部屋から排気する。部屋に導入される空気および部屋から排気される空気中の酸素（O2）濃度および二酸化炭素（CO2）のガス濃度を記録し、O2の消費およびCO2の産生を計算する。消費されたO2および産生されたCO2の量に基づいてエネルギー消費を計算する。与えられた投与量において、明らかに有害な影響を伴うことなく合計の身体エネルギー消費を増大させる化合物は、エネルギー消費を増大させる化学的脱共役剤と考えられる。
Claims (42)
- 次式Ｉに従う化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩，溶媒和物およびプロドラッグ：
R6およびR7への楔形の結合は、R6およびR7がR5に対してcisであってもtransであってもよいことを示しており；
R1、R2、R3、R4は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、-S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9、または-N(C(O)R9)2を表し；
R5は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノを表し；
R6は、-S(O)2OR9、-S(O)rR9、-S(O)2N(R9R10)、-P(O)(OR9)2 、または-B(OR9)2を表し；
R7は、シアノを表し；
R8は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、-S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9もしくは-N(C(O)R9)2 またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、オキソ、ハロアルキル、-O-R9、-S(O)nR9、-S(O)2OR9、-O-C(O)R9、-C(O)-O-R9、-C(O)-R9、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-(CH2)p-N(R10)-C(O)-R9、-(CH2)p-O-R9、
-N(R9)-C(O)R10、NR9-S(O)nR10、-(CH2)p-N(R9)(R10) and アリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換され、ここでのアリールは任意に、ハロゲン、ハロアルキルまたは-O-R9で置換されてもよく；
R9およびR10は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、置換可能な水素の合計数未満の置換基で置換され、これら置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロアルキル、-O-R11、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R12)-C(O)-R11、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-N(R11)-C(O)R12、-N(R11)-S(O)nR12、-(CH2)p-N(R11)(R12)およびフェニルからなる群から選択され、該フェニルは任意に、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR13、-O-C(O)R13、-C(O)-O-R13、-C(O)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-(CH2)p-N(R13)-C(O)-R14、-B(OR13)(OR14)、-(CH2)p-O-R13、-(CH2)p-N(R13)(R14)からなる群から選択される１以上の置換基で置換されるか；
またはR9およびR10は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を構成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から選択される１以上の置換基で置換され；
R11およびR12は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表すか、
またはR11およびR12は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を形成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から１以上の置換基で置換されてよく；
R13およびR14は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表し；
pは、0、1または2を表し；
rは、1または2であり；
nは、0、1または2である。 - 請求項１に記載の化合物であって、次式Iaに従う化合物：
- 請求項２に記載の化合物であって、R1、R2、R3およびR4が全て水素を表す化合物。
- 請求項２に記載の化合物であって、R1、R2、R3、またはR4の何れかがニトロを表す化合物。
- 請求項４に記載の化合物であって、R3がニトロを表す化合物。
- 請求項２項に記載の化合物であって、R1がC1-6アルキルを表す化合物。
- 請求項２〜６の何れか１項に記載の化合物であって、R5が水素である化合物。
- 請求項２〜７の何れか１項に記載の化合物であって、R6が、-S(O)2OR9、-S(O)rR9、または-S(O)2N(R9R10)を表す化合物。
- 請求項８に記載の化合物であって、R6が-S(O)2R9を表し、R9がC1-6アルキル、アリール またはヘテロアリールを表し、これらの全てが任意に置換されてよい化合物。
- 請求項９に記載の化合物であって、R9がメチル、フェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、1-メチル-2-イミダゾリルまたは2-チエニルを表す化合物。
- 請求項２〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、R8が水素 もしくはハロゲン、またはC1-6アルキル、C2-6アルケニルもしくは C2-6アルキニルであり、これらの全てが任意に置換される化合物。
- 請求項１１に記載の化合物であって、R8 が水素、クロロ、メチル、2-フェニル-エテニル、または2-フェニル-エチニルである化合物。
- 請求項２〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、R8がフェニルまたはビフェニリルを表し、これらの両者が任意にハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-4ハロアルキルで置換されるか；またはR8が下記の構造を持った基をあらわす化合物：
- 請求項１３に記載の化合物であって、R8は、フェニル、ビフェニル、4-クロロ-フェニル、4-ニトロ-フェニル、4-シアノフェニル、4-CF3-フェニル、2-CF3-フェニル、3-フルオロ-4-ブロモ-フェニル、または2-フルオロ-ビフェニル-4-イルを表す化合物。
- 請求項２〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、R8が、任意に置換されたヘテロアリールを表す化合物。
- 請求項１５に記載の化合物であって、R8が下記から選択される化合物：
- 下記の中から選択される、請求項１に記載の化合物：
・2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(2-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル；
・2-メタンスルホニル-3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル；
・2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル；
・2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-スルホニル)-3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル；
・3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-2-(チオフェン-2-スルホニル)-アクリロニトリル；
・2-(4-クロロ-フェニルメタンスルホニル)-3-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル；
・2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-(2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル；
・2-メタンスルホニル-3-(2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル；
・3-(2-フェニル-インドール-3-イル)-4-クロロフェニルスルホニルアクリロニトリル；
・2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-[2-(4-クロロ-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-アクリロニトリル；
・3-[2-(4-クロロ-フェニル)-1H-インドール-3-イル]-2-シアノ-アクリル酸エチルエステル；
・2-(4-クロロフェニルスルホニル)-3-[7-メチル-2-(4-クロロフェニル)インドール-3-イル)]-プロペンニトリル；
・3-(2-ビフェニル3-イル-1H-インドール-3-イル)-2-(4-クロロベンゼンスルホニル)アクリロニトリル；
・2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インドール-3-イル]アクリロニトリル；
・2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-(2-フェニルエチニル-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
・2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-(2-(E)-スチリル-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル；
・2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-[2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-インドール-3-イル]アクリロニトリル；
・3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-2-(4-クロロベンゼンスルホニル)アクリロニトリル；
・2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-3-[2-(2-フルオロビフェニル4-イル)-1H-インドール-3-イル]アクリロニトリル；
・2-ベンゼンスルホニル-3-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]アクリロニトリル；
・4-[3-(2-ベンゼンスルホニル-2-シアノビニル)-1H-インドール-2-イル]ベンゾニトリル；および
・4-{3-[2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-2-シアノビニル]-1H-インドール-2-イル}ベンゾニトリル。 - 治療において使用するための、請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物。
- 請求項１〜１７の何れか１項に記載の１以上の化合物を含有する医薬組成物。
- 増加したミトコンドリア呼吸が有益である疾患を治療するための方法であって、該方法は、それを必要としている患者に対して、有効量の請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物を、任意に他の治療的活性化合物と組合せて投与することを含んでなる方法。
- 肥満症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、２型糖尿病、異脂肪血症、冠動脈性心疾患、骨関節炎、胆嚢疾患、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌または結腸癌を治療し、または体重増加を防止し、もしくは体重減少を維持し、または網膜もしくは腎糸球体における糖尿病性微小血管疾患または末梢神経細胞アポトーシスを治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、治療的に有効な量の請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物を、任意に、同時または逐次的に投与されてよい他の治療的に有効な化合物と組合せて投与することを含んでなる方法。
- 請求項２１に記載の方法であって、前記疾患が、アテローム性動脈硬化症、高血圧、２型糖尿病、異脂肪血症であり、前記患者は肥満症である方法。
- 請求項２１に記載の方法であって、体重増加を防止しもしくは体重減少を維持するための方法。
- 請求項２１に記載の方法であって、前記疾患が肥満症である方法。
- 増加したミトコンドリア呼吸が有益である疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物の使用。
- 肥満症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、２型糖尿病、異脂肪血症、冠動脈性心疾患、骨関節炎、胆嚢疾患、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌または結腸癌を治療し、または体重増加を防止し、もしくは体重減少を維持し、または網膜、腎糸球体における糖尿病性微小血管疾患または末梢神経細胞アポトーシスを治療するための医薬を製造するための、請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物の使用。
- 対象においてミトコンドリア呼吸を増大させる方法であって、該方法は、前記対象に対して、有効量の請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物を、任意に、逐次的または同時に投与されてよい他の治療的に有効な化合物と組合せて投与することを含んでなる方法。
- 対象において活性酸素種の量を低減させる方法であって、該方法は、前記対象に対して、有効量の請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物を、任意に、逐次的または同時に投与されてよい他の治療的に有効な化合物と組合せて投与することを含んでなる方法。
- 肥満症、高血圧症、２型糖尿病、骨関節炎、胆嚢疾患、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌または結腸癌を治療する方法、または体重増加を防止し、もしくは体重減少を維持する方法、または網膜もしくは腎糸球体における糖尿病性微小血管疾患または末梢神経細胞アポトーシスを治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、治療的に有効な量の次式IIに従う化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物およびプロドラッグを、任意に、逐次的または同時に投与されてよい他の治療的に有効な化合物と組合せて投与することを含んでなる方法：
R16およびR17への楔形の結合は、R16およびR17がR5に対してcisであってもtransであってもよいことを示しており；
R1、R2、R3、R4は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、 -C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、 -S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9または-N(C(O)R9)2を表し；
R5は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノを表し；
R16は、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R9、 -C(O)OR9、-C(O)N(R9R10)、-S(O)2OR9、-S(O)rR9、-S(O)2N(R9R10)、-P(O)(OR9)2 、または-B(OR6)2を表し；
R17は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R9、 -C(O)OR9、-C(O)N(R9R10)、-S(O)2OR9、-S(O)rR9、-S(O)2N(R9R10)、-P(O)(OR9)2 、または-B(OR6)2を表し；
R8は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、-S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9もしくは-N(C(O)R9)2、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、オキソ、ハロアルキル、-O-R9、-S(O)nR9、-S(O)2OR9、-O-C(O)R9、-C(O)-O-R9、-C(O)-R9、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-(CH2)p-N(R10)-C(O)-R9、-(CH2)p-O-R9、-N(R9)-C(O)R10、NR9-S(O)nR10、-(CH2)p-N(R9)(R10)およびアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換され、ここでの前記アリールは任意にハロゲン、ハロアルキルまたは-O-R9で置換されてよく；
R9およびR10は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、置換可能な水素の合計数未満の置換基で置換され、これら置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロアルキル、-O-R11、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R12)-C(O)-R11、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-N(R11)-C(O)R12、-N(R11)-S(O)nR12、-(CH2)p-N(R11)(R12)およびフェニルからなる群から選択され、該フェニルは任意に、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR13、-O-C(O)R13、-C(O)-O-R13、-C(O)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-(CH2)p-N(R13)-C(O)-R14、-B(OR13)(OR14)、-(CH2)p-O-R13、-(CH2)p-N(R13)(R14)からなる群から選択される１以上の置換基で置換されるか；
またはR9およびR10は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を構成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から選択される１以上の置換基で置換され；
R11およびR12は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表すか、
またはR11およびR12は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を形成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から１以上の置換基で置換されてよく；
R13およびR14は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表し；
pは、0、1または2を表し；
rは、1または2であり；
nは、0、1または2である。 - 請求項２９に記載の方法であって、R1、R2、R3、およびR4が水素である方法。
- 請求項２９または３０に記載の方法であって、R5が水素である方法。
- 請求項２９〜３１の何れか１項に記載の方法であって、R17がシアノである方法。
- 請求項２９〜３２の何れか１項に記載の方法であって、R16が-C(O)-O-R9、または-C(O) -R9を表す方法。
- 請求項３３に記載の方法であって、R9が任意に置換されたアルキルまたはフェニルである方法。
- 請求項３４に記載の方法であって、R9がエチル、tert-ブチル、または3,4-ジクロロフェニルである方法。
- 肥満症、高血圧症、２型糖尿病、骨関節炎、胆嚢疾患を治療する方法、または体重増加を防止し、もしくは体重減少を維持する方法、または網膜もしくは腎糸球体における糖尿病性微小血管疾患または末梢神経細胞アポトーシスを治療するための医薬の製造における、治療的に有効な量の式IIの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物およびプロドラッグの使用であって、必要に応じて、同時または逐次的に投与されてよい他の治療的に有効な化合物と組合せた使用：
R16およびR17への楔形の結合は、R16およびR17がR5に対してcisであってもtransであってもよいことを示しており；
R1、R2、R3、R4は、独立に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、 -C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、 -S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9または-N(C(O)R9)2を表し；
R5は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノを表し；
R16は、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R9、 -C(O)OR9、-C(O)N(R9R10)、-S(O)2OR9、-S(O)rR9、-S(O)2N(R9R10)、-P(O)(OR9)2 、または-B(OR6)2を表し；
R17は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、-C(O)R9、 -C(O)OR9、-C(O)N(R9R10)、-S(O)2OR9、-S(O)rR9、-S(O)2N(R9R10)、-P(O)(OR9)2 、または-B(OR6)2を表し；
R8は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)2OR9、-S(O)nR9、-OC(O)R9、-NHC(O)R9もしくは-N(C(O)R9)2、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、オキソ、ハロアルキル、-O-R9、-S(O)nR9、-S(O)2OR9、-O-C(O)R9、-C(O)-O-R9、-C(O)-R9、-C(O)-N(R9)(R10)、-N(R9)(R10)、-(CH2)p-N(R10)-C(O)-R9、-(CH2)p-O-R9、-N(R9)-C(O)R10、NR9-S(O)nR10、-(CH2)p-N(R9)(R10)およびアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換され、ここでの前記アリールは任意にハロゲン、ハロアルキルまたは-O-R9で置換されてよく；
R9およびR10は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表し、これらの全ては任意に、置換可能な水素の合計数未満の置換基で置換され、これら置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ハロアルキル、-O-R11、-S(O)nR11、-O-C(O)R11、-C(O)-O-R11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-(CH2)p-N(R12)-C(O)-R11、-B(OR11)(OR12)、-(CH2)p-O-R11、-N(R11)-C(O)R12、-N(R11)-S(O)nR12、-(CH2)p-N(R11)(R12)およびフェニルからなる群から選択され、該フェニルは任意に、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、O-R13、-S(O)nR13、-O-C(O)R13、-C(O)-O-R13、-C(O)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-(CH2)p-N(R13)-C(O)-R14、-B(OR13)(OR14)、-(CH2)p-O-R13、-(CH2)p-N(R13)(R14)からなる群から選択される１以上の置換基で置換されるか；
またはR9およびR10は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を構成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から選択される１以上の置換基で置換され；
R11およびR12は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表すか、
またはR11およびR12は、窒素に結合するときは、該窒素と一緒になって、飽和または部分的もしくは完全に不飽和であってよい5、6、7もしくは8員環を形成し、この環は任意に、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびニトロからなる群から１以上の置換基で置換されてよく；
R13およびR14は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルを表し；
pは、0、1または2を表し；
rは、1または2であり；
nは、0、1または2である。 - 請求項３６に記載の使用であって、R1、R2、R3、およびR4が水素である使用。
- 請求項３６または３７に記載の使用であって、R5が水素である使用。
- 請求項３６〜３８の何れか１項に記載の使用であって、R17がシアノである使用。
- 請求項３６〜３９の何れか１項に記載の使用であって、R16が-C(O)-O-R9、または-C(O) -R9を表す使用。
- 請求項４０に記載の使用であって、R9が任意に置換されたアルキルまたはフェニルであるしよう。
- 請求項４１に記載の使用であって、R9がエチル、tert-ブチル、または3,4-ジクロロフェニルである使用。
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