JP2007513880A - 新規のサリチルアニリド - Google Patents

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Abstract

【課題】新規のサリチルアニリド
【解決手段】新規のサリチルアニリドは例えば肥満症の治療に有用な化学的アンカップラーである。
【選択図】 なし。

Description

本発明は、新規のサリチルアニリド誘導体に関する。該誘導体は、有効な化学的アンカップラーであり、それ故、例えば肥満症の治療に有用である。
肥満症は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、2型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病(NIDDM))、異脂肪血症、冠性心疾患、及び骨関節炎及び種々の悪性腫瘍のような、多くの広く共通する疾病の発達のための周知の危険因子である。それはまた、運動性の減少及びクオリティー・オブ・ライフの減少を経て重大な問題を引き起こす。肥満の人々及びそれ故のこれらの疾病の発生率は、産業化された世界の至る所で上昇している。
肥満症という用語は、脂肪組織の過剰を意味する。この状況において、肥満症は、健康的なリスクを与える脂肪過多の何れかの程度としていちばん見られる。正常な個人と肥満症の個人の間の区切り（cut off）は、おおよそでしかないが、しかし、肥満症によって与えられる健康リスクは、恐らく脂肪過多の上昇と連続である。本発明の状況において、２５以上の肥満度指数（BMI＝体重（キログラム）を伸長（メートル）の二乗で割ったもの）は、肥満とみなされる。
中程度の肥満であっても、若死に及び例えば糖尿病、異脂肪血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、胆嚢疾患及びある種の癌のような状態のリスクを上昇させる。産業化された西洋では、肥満症の罹患率は過去数十年間に著しく増加した。肥満症の高い罹患率及びその健康の結果のために、その予防と治療は公衆衛生で高く優先されるべきである。
莫大な数の患者には実行可能ではない運動、食餌及び食事制限の外には、有効且つ容認可能な体重の減少のための確かな治療は現在のところ存在しない。しかしながら、上記の肥満症に直接関連するかなりの問題の観点のみならず、重大で致命的でさえある生活習慣病における危険因子として肥満症の重大な効果のために、肥満症の予防及び/又は治療に有用な薬学的化合物を発見することが重要である。
エネルギー摂取が消費を超過する場合、超過カロリーは主に脂肪組織に貯蔵され、この純正バランスが長期であると肥満が起こる、即ち、体重バランスには２つの要素があり、何れかの側（摂取又は消費）での異常が肥満に導き得る。このプロセスは、エネルギー消費を増加させる(例えば運動による)か、又はエネルギー摂取を減少させる(例えば食事制限をすることによる)ことにより相殺し得る。利用可能な最新の薬理学的治療は、シブトラミン（Sibutramine）(セロトニンのメカニズムを介して作用する、アボット)及びオルリスタット（Orlistat）(腸での脂肪吸収を減少させる、ロッシュ・ファーム)から成るのみであり、体重減少に有効でなくまた容認されない。それ故、例えばエネルギー消費を増加させるかエネルギー摂取を減少させることによる、肥満症の予防及び/又は治療に有効である薬学的化合物が必要とされている。
エネルギー消費を増加させる1つの方法は、代謝率を上昇させることによる。ミトコンドリア中の酸化的リン酸化、グルコース代謝からのエネルギー及び遊離脂肪酸酸化は、ADPをATPにリン酸化させるために使用される。TCA回路の中で形成されたNADH及びFADH2が酸化されてそれぞれNAD+及びFADに戻る場合、プロトンは糸粒体基質から汲み出される。内部のミトコンドリア膜を横切るpH勾配(マトリックスpH〜8及び外側pH〜7)及びポテンシャル(〜-170mV、内部陰性)は、電気化学的プロトン勾配を構成する。1ユニットのpHの効果として、差異は61.5mVの電位に対応し、電気化学的プロトン勾配は、およそ-230mVのプロトン駆動力を発揮し、これは、ミトコンドリアのATP合成の原動力である。
ATP消費がこのように増加する場合、細胞はATP合成を増加させ、その結果として、ATP合成酵素を介したプロトンの内部流出を増加させることにより応答し、ATP合成の原因である酵素及びそれによる代謝速度が上昇される。化学的アンカップラーは、膜を横切ってプロトンを輸送することができる化合物であり、プロトンが内部ミトコンドリア膜を横切って輸送される場合、ATP合成酵素はバイパスされる。（アルカリ性の）マトリックス側で、プロトンが放出され、脱プロトン化されたアンカップラーは、他のプロトンをピックアップする内部膜スペースに戻る。アンカップラー（又はATP合成）のサイクル及び生じるプロトン輸送のサイクルは、呼吸鎖によるNADH及びFADH2の酸化の増加を通して外部のプロトン汲み出しの増加をもたらす。マトリックス中のNADH濃度は結果的に低下する。NADHフィードバックが、TCA回路における３つの工程を阻害するために（NADHはTCA回路の主要な制御因子である）、TCA回路を通した流動が増加する。
化学的アンカップラーのような化合物は、代謝速度を上昇させることによる作用が肥満症の治療に有用であり得るだけでなく、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、糖尿病、特に2型糖尿病（NIDDM（インスリン非依存性糖尿病））、異脂肪血症、冠性心疾患、胆嚢疾患、骨関節炎、及び、例えば子宮内膜癌、胸癌、前立腺癌及び結腸癌のような種々のタイプの癌、若死にのリスクのような他の状態の治療、並びに、例えばその状態が減少したミトコンドリアのポテンシャルによって改善されるような疾病及び障害のような他の状態の治療にも有用である。
さらに、化学的アンカップラーは、心臓組織並びにニューロン組織の損傷において、老化過程に関与すると想定される（De Grey et al, Eur J. Biochem 269, 1995 ff (2002)）活性酸素種（ROS）を還元し得る。それ故、ROSによって影響される状態は、化学的アンカップラーによる介入によって逆転されるか又は停止され得る。そのような状態の例には、網膜、腎糸球体及び末梢神経細胞における糖尿病性微小血管疾病が含まれる。
最もよく知られている化学的アンカップラーは、2,4-ジニトロフェノール (DNP)であり、ヒト及び動物でエネルギー消費を増加させることが示されている。高用量での副作用は、発汗、血管拡張、発疹、白内障、神経炎及び死！の増加を含む。DNPを処置された最初の100.000の人々のうちの２件の致死と、最低用量(それは致死になりえた)が、基礎代謝率に所望の５０％上昇を与える平均用量のわずか二倍で、他の要因と結合した非常に狭い安全ウィンドウを与えるという事実により、DNPは市場から排除された。以来、肥満症の治療のためのアンカップラーを開発するか販売することを試みたものはいない。
DNPは最もよく知られている化学的アンカップラーである；しかし、他の多くの化合物が脱共役を誘導することが知られている。4,6-ジニトロ-o-クレゾール(ビクトリア・イエロー)及び2,4-ジニトロ-1-ナフトール(マルチウスイエロー)のようなDNP誘導体、並びに、2,6-ジ-t-ブチル-4-(2',2'-ジシアノビニル)フェノール（SF6847）（2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンジリデン)-マロノニトリルとしても知られる）、カルボニルシアニドm-クロロフェニルヒドラゾン(CCCP)及びカルボニルシアニドpトリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾン(FCCP)( Miyoshi H et al. Quantitative releationship between protenophoric and uncoupling activities of analogs of SF6847 (2,6-di-t-ブチル-4-(2',2'-ジシアノビニル)フェノール)、Biochimica et Biophysica Acta 891, 293-299 (1987))のような構造的に関連のない化合物もアンカップラーである。
化学的アンカップラーの他の分類は、そのS-13が今までに発見された最も強力な化合物であるサリチルアニリド（Terada H et al. Structural Requirements of Salicylanilides for Uncoupling Activity in Mitochondria Quantitative Analysis of Structure- Uncoupling Relationships, Biochimica et Biophysica Acta 936, 504-512 (1988)）である。
WO 00/06143（Texas Pharmaceuticals Inc.）は、2,4-ジニトロフェノールのようなミトコンドリアの脱共役剤を投与する工程を含む細胞内高熱を引き起こす方法に関する。
米国特許第4,673,691号（Bachynsky）は、肥満症を治療するための2,4-ジニトロフェノールの使用に関する。
種々のサリチルアニリド誘導体が文献に開示されている。例として、米国特許第4,025,647号は下式の化合物を開示している：
Figure 2007513880
式中、R1は水素であってよく、Xは第二級又は第三級アルキルであり、R2はアルカノイル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルなどであり、また、Yは水素またはメチルである。該化合物は特に肝吸虫に対して、駆虫性活性を有する。
EP 322823は、次の式を有する電子写真の光受容体（electrophotographic photoreceptors）を開示している：
Figure 2007513880
式中Aは、ベンゼン環と他の環の縮合に必要な原子団である。
WO 01/44172は、次式の化合物を開示している：
Figure 2007513880
式中、すべてのXは炭素であってよく、R1はヒドロキシルであってよく、R2-R5は、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキル、エステル、アミドなどで任意に置換されてよい。該化合物は、セリンプロテアーゼ、ウロキナーゼ、Xa因子、VIIa因子の阻害剤であり、抗癌剤として及び抗凝血剤として有用性を有する。R7は、この出願で具体的に開示されたすべての化合物のためのアミジン又はグアジニル（guadinyl）である。
WO 01/96944は、次式の化合物を開示している：
Figure 2007513880
式中Rは、アルキル、アリール、アラルキルなどから選択された0-4の置換基を表す。該化合物は、カラー・フォトサーモグラフィックフィルム中の成分として有用である。残されたほとんどのフェニル環における置換として、分枝アルキル又はフェニルを有する化合物を特に開示しているものは全くない。
WO 01/82924は、次式の化合物を開示している：
Figure 2007513880
式中、R1-3は水素、アルキル、ハロ、アルコキシなどを表わす。該化合物はリン酸輸送阻害剤である。
発明の概要
本発明者らは、驚くべきことに式Ｉのサリチルアニリドが強力な化学的アンカップラーであることを発見した。従って、本発明は、式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物及びプロドラッグに関する：
Figure 2007513880
式中、X は
Figure 2007513880
を表し、m は 0, 1 又は 2であり；
R1 は分枝のC1-6アルキル又はフェニルを表し;
R2 及びR4は独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はC1-6アルコキシを表し;
R5、R6及びR7 は独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、-OR8、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-C(O)OR8、-COR8、-C(O)NR8R8、-SH、-S(O)2OR8、-S(O)2N(R8)2、-S(O)nR9、アリール、ヘテロアリールを表し、ここで前記アリール及びヘテロアリールは、一以上のC1-6アルキル、オキソ又はフェニルで任意に置換されてよく、ここで前記フェニルは一以上のハロゲン又はC1-6アルキルで置換され; n は 0,1,2であり、各R8は独立して、水素又はC1-6アルキルを表し、R9はC1-6アルキルを表す;
R3 はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、アリールC1-6アルキル、アリールC1-6アルケニル、アリールC1-6アルキニル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルケニル、ヘテロアリールC1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールを表し; ここでR3は、４つまでの置換基、R10、R11、R12、及びR13で任意に置換されてよく、ここで、R10、R11、R12、及びR13は独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキルアリール、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、-(CH2)rO R14、-SH、-S(O)pR15、-S(O)pN(R14)(R15)、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-C(O)R14、-C(O)N(R14)(R15)、-(CH2)rN(R14)C(O)R15-、-B(OR14)(OR15)、-(CH2)rN(R14)(R15)、又はフェニルを表し、ここで前記フェニルは、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-OR16-、-S(O)sR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-C(O)R16、-C(O)N(R16)(R17)、-N(R16)(R17)、-(CH2)sN(R16)C(O)R17、-B(OR16)(OR17)-、-(CH2) tOR16、又は-(CH2)tN(R16)(R17)からなる群から選択される一以上の置換基で任意に置換される;
各R14は独立して、水素、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、又は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル及びシアノから成る群から選択される一以上の置換基で任意に置換されたフェニルを表し；
R15は、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、又は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル及びシアノから成る群から選択される一以上の置換基で任意に置換されたフェニルを表し；
或いはここでR14及びR15は、窒素原子に結合した場合、該窒素原子と共に、一以上のC1-6アルキル置換基で任意に置換されたC3-8シクロアルキル又はヘテロアリール環を形成し;
各R16及びR17は独立して、水素、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はC3-8シクロアルキルを表し;又は R16及びR17は、窒素原子に結合した場合、該窒素原子と共に、一以上のアルキル置換基で任意に置換されたシクロアルキル又はヘテロアリール環を形成し；
p 及びsは、互いに独立して、０,１,又は２の整数であり;
r 及びtは、互いに独立して、０,１,２,又は３の整数であり;
q は０,１,２であり;
但し、前記化合物はN-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-tert-ブチル-6-メチルサリチルアニリド、3,5-ジ-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンズアミド又は3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミドではない。
また、本発明は、治療における式Ｉの化合物の使用に関し、特に、前記化合物を含有する薬学的組成物に関する。
他の側面において、本発明は、式Ｉの化合物の治療的有効量をそれらを必要とする患者に投与することを含む治療方法に関する。
さらに他の側面において、本発明は、医薬の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
定義
本発明の状況において、用語「アルキル」は、1〜12の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和した1価の炭化水素ラジカルを示すように意図され、C1-12-アルキルとしても表される。典型的なアルキル基は、１〜８又は１〜６の炭素原子を有するアルキル基であり、それぞれC1-8-アルキル及びC1-6-アルキルとしても表される。典型的なC1-6-アルキル基には、これらに限定されないが、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、4-メチルペンチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル(ネオペンチル)、1,2,2-トリメチルプロピル等が含まれ、一方、典型的なC1-8-アルキル基には、同じ基ならびに７又は８の炭素原子を有する基、例えば、ヘプチル、オクチル、2,2-ジメチルヘキシル等が含まれる。用語「C1-6-アルキル」はここで用いられるように、二級C3-6-アルキル及び三級C4-6-アルキルを含む。用語「C1-8-アルキル」はここで用いられるように、二級C3-8-アルキル及び三級C4-8-アルキルを含む。用語「C1-12-アルキル」はここで用いられるように、二級C3-12-アルキル及び三級C4-12-アルキルを含む。
本発明の状況において、用語「アルケニル」は、2〜6の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の1価の炭化水素ラジカルを示すように意図され、例えばC3-5-アルケニルである。典型的なC3-5-アルケニル基は、ビニル、アリル、1-プロペニル、1,3ブタジエン-1-イルなどを含む。ここで用いられるような用語「結合したアルケニル」は、単独であるいは組み合わせて、連続する二重結合を有するアルケニル、例えば1,3ブタジエン-1-イルのようなアルケニルを示す。
本発明の状況において、用語「アルキニル」は、2〜6の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合及び任意に1以上の炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の1価の炭化水素ラジカルを示すように意図される。例にはエチニル、プロピニル及び3,4-ペンタジエン-1-イニルが含まれる。
用語「ハロゲン」は、周期系の7番目の主要な群のメンバーを示すように意図される、即ち、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを示すように意図される。
本発明の状況において、用語「アリール」は、任意に他の環(これは芳香族あるいは非芳香族であってよい)、芳香族あるいは非芳香族に融合され得る炭素環式の芳香環ラジカルを示すように意図される。典型的なアリール基には、フェニル、ビフェニルイル、インデニル、フルオレン、ナフチル(1-ナフチル、2-ナフチル)、アントラセニル(1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル)、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルなどが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いられるように、単独であるいは組み合わされて、例えば5〜7員の原子の芳香環ラジカル、又は、7〜18員の原子と融合した芳香族環系ラジカルを指し、ここにおいて、少なくとも一つの環は、窒素、酸素あるいは硫黄のヘテロ原子から選択される1以上のヘテロ原子を含む芳香族であり、ここにおいて、N-オキシド及び硫黄一酸化物及び二酸化硫黄は許容可能な芳香族複素置換である。例には、フラニル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾニル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル及びインダゾリル、チエニル(2-チエニル、3-チエニル)、フラニル(2-フラニル、3-フラニル)、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル(1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、ピラゾリル(1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル)、イミダゾリル(1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、トリアゾニル(1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル1,2,3-トリアゾール-5-イル、 1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル)、オキサゾリル(2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソキサゾリル(イソキサゾ-3-イル、イソキサゾ-4-イル、イソキサゾ-5-イル)、イソチアゾリル(イソチアゾ-3-イル、イソチアゾ-4-イル、イソチアゾ-5-イル) チアゾリル(2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、ピリジニル(2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル)、ピリミジニル(2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル(3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル)、キノリニル(2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、5-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、8-キノリニル)、イソキノリニル(1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、4-イソキノリニル、5-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、8-イソキノリニル)、 ベンゾ[b]フラニル(2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル)、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル(2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル、 4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、 ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、 2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、インドリル(1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、インダゾリル(1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル)、ベンズイミダゾリル(1-ベンズイミダゾリル、2-ベンズイミダゾリル、4-ベンズイミダゾリル、5-ベンズイミダゾリル、6-ベンズイミダゾリル、7-ベンズイミダゾリル、8-ベンズイミダゾリル)、ベンゾキサゾリル(2-ベンゾキサゾリル、3-ベンゾキサゾリル、4-ベンゾキサゾリル、5-ベンゾキサゾリル、6-ベンゾキサゾリル、7-ベンゾキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベ
ンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル、カルバゾリル(1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル)、5H-ジベンズ[b,f]アゼピニル(5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、 5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル)、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピニル(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、 10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール、4-ベンゾ[1,3]ジオキソール、5-ベンゾ[1,3]ジオキソール、6-ベンゾ[1,3]ジオキソール、7-ベンゾ[1,3]ジオキソール)、及びテトラゾリル(5-テトラゾリル、N-テトラゾリル)が含まれる。
「融合した環構造」は、本明細書で用いられるように、単独であるいは組み合わせて、他の環状炭素又は複素環のラジカルに融合した環状炭素又は複素環のラジカルを指し、この2つの環は2つの原子を共有する。典型的な融合した芳香族環系は、これらに限定されないが、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、インドール及びイソインドールを含む。
本発明の状況において、用語「シクロアルキル」は、3、4、5、6、7又は8の環の炭素原子を有する、環状の飽和している1価の炭化水素ラジカルを示すように意図される。
本発明の状況において、用語「アルコキシ」は、式-OR'のラジカルを示すように意図され、式中Rは上記のようなアルキルを表わす。
用語「ハロアルコキシ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのような1以上のハロゲンで置換された、上記定義のようなアルコキシを示すように意図される。
本発明の状況において、用語「アルキルアミノ」は、式-NH-R'又は-N(R')2のラジカルを示すように意図され、式中の各R'は、上記のようなアルキルを表わす。
用語「ニトロ」はラジカル-NO2を意味する。
用語「シアノ」はラジカル-CNを意味する。
本発明の状況において、用語「ハロアルキル」は、上記定義のような一以上のハロゲンで置換された上記定義のようなアルキルを示すように意図される。例には、トリフルオロメチル及びトリクロロメチルのようなトリハロメチル、及び2,2,2-トリクロロ-1-エチルが含まれる。
本発明の状況において、用語「ヒドロキシアルキル」は、一以上の水酸基で置換された上記定義のようなアルキルを示すように意図される。例には、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシ-1-エチル及び2-ヒドロキシ-1-エチルが含まれる。
ここで使用されるように、用語「溶媒和化合物」は、溶質（この場合（in casu）、本発明による化合物)及び溶媒によって形成された、定義された化学量論の複合体である。溶媒は、例えば水、エタノール又は酢酸によるものであってもよい。
ここで使用されるように、用語「プロドラッグ」は、生物加水分解性の（biohydrolyzable）アミド及び生物加水分解性の（biohydrolyzable）エステルを含んでおり、また、a)そのようなプロドラッグ中の生物加水分解性の官能基（functionality）が本発明による化合物に包含される化合物、及びb)与えられた官能基で生物学的に酸化されるか又は還元されて、本発明の薬剤物質を与える化合物をさらに包含する。それらの官能基の例には、1,4-ジヒドロピリジン、N-アルキルカルボニル-1,4-ジヒドロピリジン、1,4-シクロヘキサジエン、tert-ブチルなどが含まれる。
本発明の状況において、用語「薬学的に許容される塩」は、患者に有害でない塩を示すように意図される。そのような塩は、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩を含む。酸付加塩は、有機酸並びに無機酸の塩を含む。適切な無機酸の代表的な例には、塩化水素、臭化水素酸、ヨウ化水素、リン酸、硫酸、硝酸等を含む。適切な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、スクシン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸（pamoic acid）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などが含まれる。薬学的に許容される有機又は無機の酸付加塩のさらなる例は、「J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2」（これは参照により本明細書中に援用される）中にリストされた薬学的に許容される塩を含む。金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等を含む。アンモニウム塩及びアルキル化されたアンモニウム塩の例は、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などを含む。
ここで用いられるように、化合物の「治療的有効量」とは、与えられた疾病及びその合併症の臨床的な症状を治療、緩和又は部分的に抑止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量を「治療的有効量」と定義する。それぞれの目的に有効な量は、疾病又は傷害の重篤度並びに被験者の体重及び一般的な状態に依存する。適切な用量の決定が、値のマトリックスを構築し、マトリックス中の異なる点で試験することにより日常的な実験を用いて達成され得ることができ、これらは全て訓練された内科医又は獣医の通常の技術の範囲であることが理解されよう。
本明細書で用いられるように、用語「治療（treatment）」及び「治療する」は、疾病又は障害のような状態と闘う目的のための患者の管理及び治療（care）を意味する。この用語は、該患者が被っている与えられた状態の治療の全範囲を含むように意図され、例えば、症状又は合併症の緩和、疾病、疾患又は状態の進行の遅延、症状及び合併症の緩和又は軽減、及び/又は疾病、疾患又は状態の治療（cure）又は排除、並びに、状態の予防のための前記活性化合物の投与等を含み、ここにおいて、予防とは、疾病、状態又は障害と闘う目的のための患者の管理及び治療（cure）として理解され、また、症状又は合併症の発症を予防するための活性化合物の投与を含む。治療されるべき患者は、好ましくは、動物、特にヒトであるが、例えばイヌ、ネコ、雌牛、ヒツジ、ブタのような動物をも含む。
発明の詳細な説明
一つの態様において、mは0である。他の態様において、mは1である。また、さらに他の態様において、mは2である。
一つの態様において、R1はフェニル、ネオペンチル、tert-ブチル、イソプロピル又は1,1-ジメチルプロピルを表わし、特にtert-ブチルである。
一つの態様において、R2及びR4は独立的に水素またはメチルを表わす。
一つの態様において、R3はC1-6アルケニル又はC1-6アルキニルを表わし、そのいずれも任意に置換される。R3の特定の例は、スチリルを含む。
一つの態様において、R3は任意に置換されたアリールを表わす。R3の特定の例は、フェニル、4-クロロフェニル、4-ニトロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-シアノフェニル又は以下の構造を有するラジカルを含む：
Figure 2007513880
式中、Rは水素、メチル、CF3、Cl、Br、F、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニル、ニトロ、シアノ及びフェニルからなるリストから選択され、ここで前記フェニルは、Cl、Br、F、CF3又はメトキシで任意に置換されてよい。R3の特定の例は、フェニル及び4-シアノフェニルを含む。
他の態様において、R3は任意に置換されたヘテロアリールを表わす。特に、R3は下記から選択され得る：
Figure 2007513880
Figure 2007513880
式中Rは水素、メチル、CF3、Cl、Br、F、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニル、ニトロ、シアノ及びフェニルからなるリストから選択され、ここにおいて前記フェニルは、Cl、Br、F、CF3又はメトキシで任意に置換されてよい。チオフェン-2-イル、5-シアノ-チオフェン-2-イル及びベンゾ[b]チオフェン-2-イルが特に言及される。
他の態様において、R5、R6及びR7の1以上は、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたヘテロアリールから選択される。特に、R5、R6及びR7は、次の置換パターンを共に構成し得る：2-クロロ-4-ニトロ; 2-トリフルオロメトキシ-4-ニトロ; 4-(1-イミダゾリル); 2-トリフルオロメチル-4-(1-イミダゾリル);及び2-メチル-4-(1-イミダゾリル)。2-クロロ-4-ニトロ及び2-トリフルオロメトキシ-4-ニトロが特に言及される。
一つの態様において、式Iの化合物は下記から成るリストから選択される：
5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-メチル-ビオフェニル-3-カルボン酸(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-アミド;
E) 3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-スチリル-ベンズアミド;
5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-メチル-ビオフェニル-3-カルボン酸(4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド;
5-tert-ブチル-4'-シアノ-4-ヒドロキシ-2-メチル-ビオフェニル-3-カルボン酸(4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド;
3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-5-(5-シアノ-チオフェン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ベンズアミド;
及び5-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンズアミド。
式Iの化合物は、立体異性体形態、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を生じさせ得る、キラル炭素又は炭素-炭素二重結合を含んでよい。本発明は、全てのそのような異性体の純粋な形態又はそれらの混合物のいずれにも関する。純粋な異性体形態は、合成後の異性体の混合物の精製によって、或いは、２つの方法の組合せによって、それ自体が純粋な異性体である中間体から調製されることもできる。異性体形態の生成は、当該分野で周知であり、例えば「Jaques in Enantiomers, Racemates and Resolution, Wiley, 1981」に開示されている。
本発明の化合物は、ミトコンドリアの呼吸の増加が有益である疾病又は状態の治療に有用である。
本発明の化合物は、体重増加の予防のような肥満症の治療、及び、肥満症が病因に関与している疾病又は障害の治療に特に優れて適していると考えられる。従って、一つの態様において本発明は、代謝症候群、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧症、肥満症、2型糖尿病、1型糖尿病、循環器病、心臓血管疾患、脂質代謝の異常、神経組織変成及び精神疾患を含む糖尿病後期合併症、緑内障を含む眼内圧の調節異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠性心疾患、胆嚢疾患、骨関節炎及び癌の治療方法を提供する。
より詳細には、そのような状態は、代謝症候群、2型糖尿病(特に肥満の患者での)、肥満症の結果としての糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、食事の高血糖、高インスリン血症、耐糖能異常(IGT)、障害性絶食時グルコース(IFG)、肝臓グルコース生産の上昇、1型糖尿病、LADA、小児の糖尿病、異脂肪血症(特に肥満の患者での)、糖尿病の異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポ蛋白血症、ミクロ/マクロのアルブミン尿、ネフロパシー、網膜症、ニューロパシー、糖尿病性潰瘍、循環器病、動脈硬化症、冠動脈疾患、心臓肥大、心菌虚血、心臓不足、うっ血性心不全、ストローク、心筋梗塞、不整脈、血流減少、勃起障害(男性または女性)、筋疾患、筋組織の損失、筋肉消耗、筋肉異化、骨粗鬆症、減少した線形の成長（decreased linear growth）、神経組織変成及び精神障害、アルツハイマー疾病、神経細胞死、障害性認知機能、うつ病、不安、摂食障害、食欲制御、片頭痛、てんかん、化学物質中毒、眼内圧の障害、細菌感染、マイコバクテリア感染を含む。本発明の状況において、癌は、血液学的な癌のような形態、例えば白血病、急性のミエロイド（myeloide）白血病、慢性のミエロイド（myeloide）白血病、慢性リンパ性白血病、脊髄形成異常、多発性骨髄腫、ホジキン病、或いは、固形腫瘍形態、例えば線維肉腫、小細胞又は非小細胞長癌腫、胃癌、腸癌、又は結腸直腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌又は卵巣癌、乳癌、脳、頭又は頚部の癌、尿路中の癌、例えば腎臓癌又は膀胱癌、悪性黒色腫、肝臓癌、子宮癌及び膵臓癌を含むよう意図される。
他の態様において、本発明は、体重減少を維持するための本発明の化学的アンカップラーの使用に関する。
肥満症の治療における本発明の化合物の使用は、皮膚の過敏、緑内障等のような副作用を減少させるか排除する可能性が極めて高く、DNP及び狭い安全ウィンドウを有する他の化学的アンカップラーによる肥満症の治療と区別される。
また、アンカップラーは、β-細胞からのインスリンの放出を減少することができ、従って、β-細胞の休止を提供するのに有用である。β-細胞の休止を誘導することは、β-細胞移植に関して有用であり、また、β-細胞の休止の誘導が糖尿病の予防に有用であることも開示されている。
治療に応答した身体が代謝率を低下するため、食欲を制御し食物摂取を減少する肥満症薬は、体重減少の点で長期間の有効性の欠如を受けることが多い。これに関して対照的に、本発明の化合物は代謝を上昇させ、それ故に体重減少の維持に特に適していると考えられる。
また、本発明の化合物は、活性酸素種が病因に関与し、また、活性酸素種の量の減少が有益である疾病又は障害の治療に特に優れて適していると考えられる。一つの態様において、本発明は治療方法を提供し、特に、老化の予防、及び、心臓、内皮細胞及びニューロンの組織への損傷の予防、網膜、腎糸球体及び末梢神経細胞における糖尿病性微小血管疾病の予防の方法を提供し、該方法は、それらを必要とする患者に、本発明の一以上の化合物の治療的有効量を投与することを含む。
被験者は、ミトコンドリアの呼吸の増大が有益である状態を被っている任意の哺乳類であってよい。そのような哺乳類は、例えば、馬、雌牛、羊、ブタ、ハツカネズミ、ネズミ、犬、猫、チンパンジー、ゴリラ、アカゲザルのような霊長動物、及び最も好ましくはヒトを含む。
昆虫及び寄生虫を駆除するために用いられる多くの化合物、即ち、殺虫剤及び駆虫剤が化学的アンカップラーであることは周知である。従って、本発明のアンカップラーが殺虫剤または駆虫剤として使用し得ることが考えられる。
本発明の方法では、本発明の化合物は単独であるいは他の治療的活性化合物と組み合わせて、同時に又は連続的に、任意の適切な割合で、投与されることができる。そのようなさらなる活性化合物は、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満症薬、抗高血圧薬、及び肥満の結果又は肥満に付随する合併症の治療のための薬剤から選択されてよい。
適切な抗糖尿病薬は、インスリン、WO 98/08871(ノボ・ノルディスクA/S)(参照によって本明細書中に援用される)に開示されたもののようなGLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)誘導体、並びに経口的に活性な血糖降下薬を含む。
適切な抗糖尿病薬には、インスリン、GLP-1 (グルカゴン様ペプチド-1)誘導体、例えばWO 98/08871 (Novo Nordisk A/S)（参照により本明細書に援用される）に開示されているようなもの、並びに経口的に活性の血糖降下薬が含まれる。
適切な経口的に活性の血糖効果薬は、好ましくは、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン（oxadiazolidinediones）、チアゾリジンジオン（thiazolidinediones）、インスリン感作物質、α-グルコシダーゼ阻害剤、膵臓β-細胞におけるATP-依存性カリウムチャネルにおいて作用する薬剤、例えばWO 97/26265、WO 99/03861 及び WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S)（参照により本明細書に援用される）に開示されたようなカリウムチャネルオープナー、オルミチグリニド（ormitiglinide）のようなカリウムチャネルオープナー、ナテグリニド（nateglinide）又は BTS-67582のようなカリウムチャネルブロッカー、WO 99/01423 及び WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals、Inc.)に開示されたような（すべて参照により本明細書に援用される）グルカゴンアンタゴニスト、WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals、Inc.) （参照により本明細書に援用される）に開示されたようなGLP-1アゴニスト、DPP-IV (ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤、PTPase (タンパク質チロシンホスファターゼ)阻害剤、WO 02/08209（Hoffmann La Roche）に開示されたようなグルコキナーゼ活性化剤、グルコネオゲネシス及び/又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取込みモジュレーター、GSK-3 (グリコーゲン合成キナーゼ-3)阻害剤、脂質代謝を改変する化合物、例えば抗高脂血症薬及び抗脂血症薬、食物摂取を低下させる化合物、及びPPAR (ペルオキシソーム増殖因子-活性化レセプター)及びRXR (レチノイドXレセプター)アゴニスト、例えばALRT-268、LG-1268又はLG-1069を含む。
本方法の一つの態様において、本発明の化合物はインスリン又はインスリン類縁体と組み合わせて投与される。
一つの態様において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド（glipizide）、グリメピリド（glimepiride）、グリカジド（glicazide）又はグリブリドと組み合わせて投与される。
一つの態様において、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
本発明の方法の一つの態様において、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド又はセナグリニド/ナテグリニドと組み合わせて投与される。
一つの態様において、本発明の化合物は、チアゾリジンジオン インスリン 感作物質、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン（ciglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、イサグリタゾン（isaglitazone）、ダルグリタゾン（darglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、CS-011/CI-1037 又はT 174 又はWO 97/41097 (例えば、5-[[4-[3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリニル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121 及び WO 98/45292に開示された化合物（参照により本明細書に援用される）と組み合わせて投与される。
一つの態様において、本発明の化合物は、インスリン感作物質、例えばGI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516 、或いは WO 99/19313 (NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193及びWO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190 及び WO 00/63189（参照により本明細書に援用される）に開示されている化合物と組み合わせて投与される。
一つの態様において、本発明の化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ボグリボース（voglibose）、エミグリテート（emiglitate）、ミグリトール（miglitol）又はアカルボースと組み合わせて投与される。
一つの態様において、本発明の化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、例えばWO 97/09040に開示されている化合物と組み合わせて投与される。
一つの態様において、本発明の化合物は、グリコキナーゼ活性化剤と組み合わせて投与される。
一つの態様において、本発明の化合物は、膵臓β-細胞のATP-依存性カリウムチャネルにおいて作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
一つの態様において、本発明の化合物は、ナテグリニドと組み合わせて投与される。
一つの態様において、本発明の化合物は、抗高脂血症剤又は抗脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール又はデキストロサイロキシンと組み合わせて投与される。
一つの態様において、本発明の化合物は、上記の化合物の二以上と組み合わされて投与されることができ、例えば、メトホルミン及びスルホニル尿素、例えばグリブリド;スルホニル尿素 及びアカルボース;ナテグリニド及びメトホルミン; アカルボース及びメトホルミン; スルホニル尿素、メトホルミン及びトログリタゾン; インスリン及びスルホニル尿素; インスリン 及びメトホルミン; インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素; インスリン 及びトログリタゾン; インスリン及びロバスタチン;等と組み合わせて投与される。
一つの態様において、本発明の化合物は、一以上の抗肥満症薬又は食欲制御剤と組み合わされて投与される。
そのような薬剤は、CART (コカインアンフェタミン制御転写物)アゴニスト、NPY (ニューロペプチドY) アンタゴニスト、MC3 (メラノコルチン3) アゴニスト、MC4 (メラノコルチン4) アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF (腫瘍壊死因子) アゴニスト、CRF (コルチコトロピン放出因子) アゴニスト、CRF BP (コルチコトロピン放出因子結合タンパク質) アンタゴニスト、ウロコルチン（urocortin）アゴニスト、β3アドレナリン作動性アゴニスト、例えばCL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267 又はAZ-40140、MSH (メラノサイト-刺激ホルモン)アゴニスト、MCH (メラノサイト-濃縮ホルモン) アンタゴニスト、CCK (コレシストキニン) アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチン、セロキサット又はシタロプラム)、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(例えば、シブトラミン（sibutramine）)、5HT (セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、例えばプロラクチン又は胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、TRH (チレオトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP 2又は3 (脱共役タンパク質 2又は3)モジュレーター、レプチンアゴニスト、DA (ドーパミン)アゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン（doprexin）)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーター、TR βアゴニスト、アドレナリン作動性CNS刺激剤、AGRP (アゴウチ（agouti）関連タンパク質)阻害剤、H3ヒスタミンアンタゴニスト、例えばWO 00/42023、WO 00/63208及びWO 00/64884（参照により本明細書に援用される）に開示されているようなもの、エクセンディン-4、GLP-1 アゴニスト及び毛様体の神経栄養性因子から成る群から選択される。さらなる抗肥満薬は、ブプロピオン（bupropion）(抗降下剤)、トピラメート（topiramate）(抗痙攣薬)、エコピパム（ecopipam）(ドーパミンD1/D5アンタゴニスト)、ナルトレキソン(オピオイドアンタゴニスト)、及びペプチドYY3-36 (
Batterham et al, Nature 418, 650-654 (2002))である。
一つの態様において、抗肥満症薬はレプチンである。
一つの態様において、抗肥満症薬はリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（orlistat）である。
一つの態様において、抗肥満症薬はアドレナリン作動性CNS刺激剤、例えばデキサンフェタミン（dexamphetamine）、アンフェタミン、フェンテルミン、マチンドール フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミン又はデキセフェンフルラミンである。
さらなる態様において、本発明の化合物は、一以上の血圧降下薬剤と組み合わされて投与される。血圧降下薬剤の例は、β-ブロッカー、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロール; ACE (アンジオテンシン転換酵素)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル及びラミプリル; カルシウムチャネルブロッカー、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミル; 及びα-ブロッカー、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシンである。
本発明の化合物と、ダイエット及び/又は運動、一以上の上記の化合物及び任意に一以上の他の活性物質が適切に組み合わされたものが、本発明の範囲内であるとみなされることは理解されよう。
また、本発明は、一以上の薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤と共に、活性成分として少なくとも一つの本発明の化合物を、好ましくは本発明のいずれかの方法に適した治療的に有効な量で含む薬学的組成物を提供する。また、前記薬学的組成物は、任意に上記に示したさらなる活性物質を含むこともできる。
薬学的組成物は、好ましくは単位剤形であり、約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約500 mg、及び特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mgの、上記任意の方法に適する化合物を含む。
＜薬学的組成物＞
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組合せて、単回投与量または多回投与量で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに何れか他の既知のアジュバント及び賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されたような慣用の技術に従って処方すればよい。
この薬学的組成物は、経口、直腸、鼻、肺、局部（頬及び舌下）、経皮、大槽内、腹腔内、膣、及び非経腸的（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内及び皮内を含む）経路のような何れか適切な経路による投与のために特別に処方すればよいが、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療すべき患者の一般状態及び年齢、治療すべき状態の性質、並びに選択される活性成分に依存することが理解されるであろう。
経口投与のための薬学的組成物には、硬質又は軟質カプセル、錠剤、トローチ、ドラジェー、ピル、ロゼンジ、粉末及び顆粒のような固体投与形態が含まれる。適切な場合には、それらはエンテリックコーティングのようなコーティングを伴って調製することができ、または当該技術において周知の方法に従って、持続放出または延長放出のような活性成分の制御された放出を提供するように処方することができる。
経口投与のための液体処方には、溶液、エマルジョン、水性又は油性懸濁液、シロップ及びエリキシールが含まれる。
非経腸的投与のための薬学的組成物には、滅菌済の水性及び非水性の注射溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、並びに使用前に滅菌注射溶液または分散液に再構成される滅菌粉末が含まれる。デポー注射処方もまた、本発明の範囲内にあるものと考えられる。
他の適切な投与形態には、座薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
典型的な経口投与量は、一日当たり約0.001〜約100 mg/体重kgで、好ましくは一日当たり約0.01〜約50 mg/体重kgで、より好ましくは一日当たり約0.05〜約10 mg/体重kgで、例えば１〜３投与量のような一以上の投与量で投与される。正確な投与量は、投与の頻度及び様式、治療される患者の性別、年齢、体重及び一般状態、治療される状態の性質及び重篤度、並びに何等かの同時に治療されるべき疾患、及び当業者に明らかな他の因子に依存する。
該処方は、当業者に既知の方法によって、単位投与量形態で便宜に提供されてよい。一日に１〜３回のような一日に一回以上の経口投与のための典型的な単位投与量形態は、約0.05〜約1000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、より好ましくは約0.5 mg〜約200 mgを含む。
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内、及び同様の投与のような非経口的経路のための典型的な投与量は、経口投与のために用いられる投与量の約半分程度である。
本発明の化合物は、一般には遊離物質として、またはその薬学的に許容可能な塩として利用される。一つの例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩であり、また、遊離酸の有用性を有する化合物の塩基付加塩である。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の使用のための化合物の非毒性の塩を指し、この塩は一般に、遊離塩基を適切な有機酸又無機酸と反応させることによって、又は、酸を適切な有機塩基又は無機塩基と反応させることによって調製される。本発明の使用のための化合物が遊離塩基を含むとき、このような塩は、該化合物の溶液または懸濁液を化学当量の薬学的に許容可能な酸で処理することにより、従来の方法で調製される。本発明の使用のための化合物が遊離酸を含むとき、このような塩は、該化合物の溶液または懸濁液を化学当量の薬学的に許容可能な塩基で処理することにより、従来の方法で調製される。ヒドロキシ基を備えた化合物の生理学的に許容可能な塩には、ナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組合された、前記化合物の陰イオンが含まれる。薬学的に許容されない他の塩も、本発明の化合物の調製において有用である可能性があり、それらは本発明のさらなる側面を形成する。
非経腸的投与のためには、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、または胡麻油またはピーナッツ油中の化合物の使用のための化合物の溶液が用いられる。このような水溶液は、必要であれば適切に緩衝されるべきであり、当該液体希釈剤は最初に充分な塩水またはグルコースで等張にされる。水溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、及び腹腔内投与に特に適している。用いられる滅菌水性媒質は、当業者に既知の標準技術によって容易に入手可能である。
適切な薬学的キャリアには、不活性な固体希釈剤もしくは充填剤、滅菌溶液及び種々の有機溶媒が含まれる。適切なキャリアの例は、ラクトース、石膏、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン及び水である。同様に、該キャリアまたは希釈剤は、当該技術において既知の何れかの持続放出材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックスと混合して含んでいてもよい。本発明の使用のための化合物及び薬学的に許容可能なキャリアを組合わせることにより形成された薬学的組成物は、次いで、開示された投与経路に適した種々の投与量形態で容易に投与される。該処方剤は、調剤の技術分野で既知の方法により、単位投与量形態で提供するのが便利である。
経口投与に適した本発明の処方剤は、各々が予め定められた量の活性成分を含み、且つ適切な賦形剤を含んでもよいカプセルまたは錠剤のような、分離された単位として提供すればよい。これらの処方剤は、粉末もしくは顆粒の形態、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水の液体エマルジョンとしての形態であってもよい。
経口の使用を意図された組成物は、任意の周知の方法に従って調製されることができ、そのような組成物は、薬学的にエレガントで味のよい製剤を提供するために、甘味剤、香料、着色剤、及び保存剤から選択される一以上の薬剤を含んでよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含んでよい。それらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、或いは、消化管内での分解及び吸収を遅らせるための従来方法によってコーティングされ、それによって長期間の持続的な作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセロール又はジステアリン酸グリセロールのような時間遅延物質を用いてもよい。またそれらは、米国特許第4,356,108号；同第4,166,452号；及び同第4,265,874号（参照によって本明細書中に援用される）に開示された技術によってコーティングされて、制御された放出のための浸透圧治療的錠剤を形成してもよい。
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が水又は油性媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
水性懸濁液は、本発明の使用のための化合物を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含んでもよい。
そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、レクチンのような自然に発生するリン脂質、又は、アルキレン酸化物と脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は、エチレン酸化物と長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチル-エネオキシセタノール、又は、エチレン酸化物と脂肪酸及びヘキシトールに由来した部分的なエステルの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又は、エチレン酸化物と脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来した部分的なエステルの縮合物、例えばポリエチレンソルビトールモノオレアートである。この水性懸濁液は、一以上の着色剤、一以上の香料、及び一以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含んでもよい。
油性懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、胡麻油、又はココナッツ油等の植物油、或いは、流動パラフィンのような鉱物油に活性成分を懸濁することによって処方されてよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば密蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含んでも良い。上記定義のような甘味剤及び香料は、味の良い経口製剤を提供するために加えられて良い。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存されてよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び一以上の保存剤と混合した活性化合物を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述された記載によって例証される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香料、及び着色剤が存在してもよい。
本発明の使用のための化合物を含む薬学的組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油層は、植物油、例えばオリーブ油又はピーナッツ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、或いはそれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然のゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然のリン脂質、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分的エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分的エステルとエチレン酸化物の縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルジョンはまた、甘味料及び香料を含んでもよい。
シロップ及びエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを配合されてもよい。そのような製剤は、粘滑薬、保存剤及び香料及び着色剤を含んでもよい。薬学的組成物は、滅菌の注射用の水溶液又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び上記の懸濁剤を用いて既知の方法に従って処方されることができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってよく、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液としてあってよい。使用できる許容される媒体及び溶媒には、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒質として従来用いられている。この目的のために、任意の無刺激不揮発性油が合成モノグリセリド又はジグリセリドを用いて使用され得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製における使用を見出されている。
組成物は、本発明の組成物の直腸投与のための坐薬の形態であってもよい。それらの組成物は、薬剤を、通常の温度で固体であるが直腸温度で液体であり、それ故、直腸内で融解して薬剤を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することで調製できる。そのような物質は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールを含む。
局所的な使用のためには、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液の溶液などが考えられる。本願の目的のために、局所的な適用は、洗口及び含嗽薬を含む。
本発明の化合物は、小単層小胞、大単層小胞、及び複層小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンのような、種々のリン脂質から形成され得る。
さらに、本発明の幾つかの化合物は、水又は通常の有機溶媒と溶媒和化合物を形成し得る。そのような溶媒和化合物もまた、本発明の範囲内に包含される。
このように、さらなる態様において、本発明の使用のための化合物、或いはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、又はプロドラック、及び、一以上の薬学的に許容されるキャリアー、賦形剤、又は希釈剤を含む薬学的組成物が提供される。
経口投与のために固体キャリアが用いられるのであれば、該製剤は錠剤化されてもよく、硬質ゼラチンカプセルの中に粉末もしくはペレットの形態で配置されてもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であることもできる。該固体キャリアの量は広範に変化するであろうが、通常は、約25 mg〜約1 gであろう。もし液体キャリアが用いられるのであれば、該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液の形態であってよい。
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記のものを含有することができる。
＜コア＞：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）； 5.0 mg
ラクトサム（Lactosum）Ph. Eur. 67.8 mg
微結晶セルロース（Avicel） 31.4 mg
Amberlite（登録商標）IRP88* 1.0 mg
ステアリン酸マグネシウムPh. Eur. q.s.
＜コーティング＞：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 略 9 mg
Mywacett 9-40 T**； 略 0.9 mg
* ポラクリリン（Polacrillin）カリウムNF、錠剤ディスインテグラント（disintegrant）、Rohm and Haas。
** フィルムコーティング用可塑剤として使用したアクリル化モノグリセリド。
必要であれば、本発明の使用のための化合物を含む薬学的組成物は、本発明の使用のための化合物を前述のようなさらなる活性物質と組み合わせて含んでよい。
また、本発明は、本発明の使用のための化合物の調製方法を提供する。該化合物は、容易に入手可能な開始物質、試薬及び従来の合成方法を用いて、以下の一般方法（特に指定しない限り、全ての変量は上記定義のとおりである）に従って容易に調製することができる。それらの反応において、当該分野の技術者には自明である変形を行うことも可能であるが、詳細には記載しない。
HPLC-MS (方法 A)
次の器械が使用される:
・ヒューレット・パッカード・シリーズ1100 G1312Aビン・ポンプ
・ヒューレット・パッカード・シリーズ1100カラム・コンパートメント
・ヒューレット・パッカード・シリーズ1100 G1315A DADダイオード・アレー検出器
・ヒューレット・パッカード・シリーズ1100 MSD
・Sedere 75、蒸発光散乱検出器
器機はHP ケムステーション（Chemstation）ソフトウェアによって制御される。
HPLCポンプは次のものを含んでいる2つの溶出剤貯蔵槽に接続される:
A: 水中0.01% TFA
B: アセトニトリル中0.01% TFA
分析は、アセトニトリルの勾配で溶出されるカラム上に適切な容量のサンプル(好ましくは1μl)を注入することにより、40℃で行なわれる。
使用されるHPLC条件、検出器の設定及び質量分析計の設定は、以下の表に示す：
カラム: ウォーターズ Xテラ MS C-18×3mm id、5μm
勾配: 5%〜100%のアセトニトリル直線的、1.5ml/minで7.5分間
検出: 210nm(DAD(ダイオード・アレー検出器)からのアナログ出力)
ELS(ELSからのアナログ出力)
MSイオン化モードAPI-ES
スキャン 100-1000 amu ステップ0.1 amu
DADの後、フローは分割されて、ELSに約1ml/分が、及びMSに約0.5ml/分が供される。
一般方法（Ａ）
Figure 2007513880
ジオキサン中のブロモ-置換されたサリチルアニリドI(1当量)の溶液に、適切な置換されたアリールホウ素酸を添加した。適切なパラジウム触媒を適切な塩基と共に加え、該反応混合物を還流温度で5-20時間熱した。該反応混合物を蒸発させた。その残渣に水を加え、水相を酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンのような有機溶媒で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。
工程Ａ： 水性物（Aquae’s）はその後の結晶化によって集成される。
工程Ｂ： 水性物（Aquae’s）はその後のカラムクロマトグラフィーによって集成される。
一般方法（Ｂ）
Figure 2007513880
アセトニトリル中のブロモ-置換されたサリチルアニリドI (１当量)の溶液に、適切な置換されたアリールスズ化合物を加えた。適切なパラジウム触媒を、適切な塩基と共に加え、該反応混合物を還流温度に5-20時間熱した。この反応混合物を蒸発した。水を残渣に加え、水相を酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。
工程Ａ：水性物（Aquae’s）はその後の結晶化によって集成される。
工程Ｂ：水性物（Aquae’s）はその後のカラムクロマトグラフィーによって集成される。
一般方法（Ｃ）
Figure 2007513880
ジオキサン、またはテトラヒドロフランのような有機溶媒中のブロモ化合物A (1 当量)の溶液に、Pd2(dba)3 (0.01 当量)及びPd(P(t-bu)3)2 (0.02 当量)を加えた。この溶液に、適切なビニル化合物 B (1 当量)を加え、続いてジシクロヘキシルメチルアミン (1.1 当量)を加えた。反応混合物を室温で1-3日間攪拌した。化合物を、水性物（aqua’s）の集成、続いてカラムクロマトグラフィーによって単離した。
一般方法（Ｄ）
Figure 2007513880
置換されたサリチル酸Iを、式 IIIの化合物を形成するためのトルエン中での還流の後に、ジ-アルキル-ジクロロ-シランIIで保護する。パラジウムが触媒するクロスカップリング反応条件下で、ブロモ誘導体IIIを式IVのホウ素酸と反応させ、式Vの化合物を得る。式 Vの化合物は、加水分解されて水性塩基（aqua's base）を有する遊離のサリチル酸又はテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)を与える。遊離酸は、標準的な条件下でアニリンViと反応されて、式 VIIの化合物を与える。
一般方法（Ｅ）
Figure 2007513880
置換されたサリチル酸Iを、式 IIIの化合物を形成するためのトルエン中での還流の後、ジ-アルキル-ジクロロシランIIで保護する。パラジウムが触媒するクロスカップリング反応条件下で、ブロモ誘導体IIIを適切な式 IVのアルケン又はアルキン化合物と反応させ、式 Vの化合物を得る。式 Vの化合物は、水性塩基（aqua's base）を有する遊離のサリチル酸又はテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)に加水分解される。遊離酸はアニリン VIを、標準的な条件下で反応されて、式 VIIの化合物を与える。
実施例１（一般方法（Ａ））
5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-メチル-ビオフェニル-3-カルボン酸(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-アミド
Figure 2007513880
工程Ｂ：ジオキサン (5 ml)中の3-ブロモ-5-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチル-ベンズアミド(0.18 g、0.4 mmole)の溶液に、窒素下で、フェニルホウ素酸 ( 50.0 mg、0.4 mmole )、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (10 mg、0.009 mmole)及び炭酸ナトリウム (1.41 ml、水中2 M 溶液)を添加した。反応混合物を100℃で6時間熱した。反応混合物を蒸発し、酢酸エチルで希釈し、有機相をクエン酸溶液 (10%)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
1H (400 MHz、クロロホルム-D): δ ppm 1.42 (s、9 H) 7.31 (s、1 H) 2.45 (s、3 H) 7.25-7.35 (m、4 H) 7.40-7.50 (m、2 H) 8.25 (dd、1 H) 8.32 (d、1 H) 8.50 (s、1 H) 8.90 (d、1H) 9.60 (s、1H); HPLC-MS (Method A): m/z = 439、441 (M+1); Rt = 5.99。
実施例２（一般方法（Ｂ））
(E) 3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-スチリル-ベンズアミド
Figure 2007513880
工程Ｂ：アセトニトリル (5 ml)中の3-ブロモ-5-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-6-ヒドロキシ (0.2 g、0.5 mmole)の溶液に、フェニルエテニルチン(0.25 g、0.63 mmole)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物 (Acros organics,35.0 mg、0.05 mmol)を、窒素雰囲気下で加えた。混合物をマイクロ波(Emry's Optimizer EXP、single mode instrument from Personal Chemistry, 130℃、300 sek)にかけた。反応を蒸発し、水及びジクロロメタンに溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸で酸性化した。有機層を蒸発させ、粗製化合物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
1H (400 MHz、クロロホルム-D): δ ppm 1.49 (s、9 H) 6.99 (d、1 H) 7.08 (d、1 H) 7.47 (s、1 H) 7.50 - 7.55 (m、5 H)、7.60 (s、1 H) 7.64 - 7.68 (m、1 H) 7.73 (s、1 H) 8.67 (d、J=8.59 Hz、1 H) 8.77 (s、1 H) 12.21 (s、1 H)HPLC-MS (Method A): m/z = 409 (M+1); Rt = 5.65。
実施例３（一般方法（Ａ））
5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-メチル-ビオフェニル-3-カルボン酸(4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド
Figure 2007513880
工程Ｂ：
ジオキサン (5 ml)中の3-ブロモ-5-tert-ブチル-N-(2-トリフルオロメトキシ-4-シアノ-フェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチル-ベンズアミド(0.141g、0.3 mmole)の溶液に、窒素下で、フェニルホウ素酸 ( 37.0 mg、0.3 mmole )、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (7 mg、0.006 mmole)及び炭酸ナトリウム(1.05 ml、水中2 M 溶液)を加えた。反応混合物を100℃で48時間熱した。反応混合物を蒸発し、酢酸エチルで希釈し、有機相をクエン酸溶液 (10%)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
1H (400 MHz、クロロホルム-D): δ ppm 1.43 (s、9 H) 2.39 (s、3 H) 7.27 - 7.41 (m、5 H) 7.45 (dd、1 H)、7.48 (s、1 H) 7.61 (s、1 H) 7.68 (d、J=8.59 Hz、1 H) 8.21 (s、1 H) 8.87 (d、J=8.59 Hz、1 H) 9.77 (s、1 H); HPLC-MS (Method A): m/z = 469 (M+1); Rt = 5.65。
実施例４（一般方法（Ａ））
5-tert-ブチル-4'-シアノ-4-ヒドロキシ-2-メチル-ビオフェニル-3-カルボン酸(4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド
Figure 2007513880
工程Ｂ：ジオキサン (5 ml)中の3-ブロモ-5-tert-ブチル-N-(2-トリフルオロメトキシ-4-シアノ-フェニル)-6-ヒドロキシ-2-メチル-ベンズアミド(0.141g、0.3 mmole)の溶液に、窒素下で、4-シアノ-フェニルホウ素酸 ( 44.0 mg、0.3 mmole )、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (7 mg、0.006 mmole)及び炭酸ナトリウム(1.05 ml、水中2 M 溶液 )を加えた。反応混合物を100℃で6時間熱した。反応混合物を蒸発し、酢酸エチルで希釈し、有機相をクエン酸溶液 (10%)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
1H (400 MHz、クロロホルム-D): δ ppm 1.43 (s、9 H) 2.37 (s、3 H) 7.24 (s、1 H) 7.41 (d、J=8.08 Hz、2 H) 7.62 (s、1 H) 7.66 - 7.72 (m、1 H) 7.74 (d、J=8.08 Hz、2 H) 8.16 (s、1 H) 8.85 (d、J=8.59 Hz、1 H) 9.75 (s、1 H); HPLC-MS (Method A): m/z = 494 (M+1); Rt = 5.27。
実施例５（一般方法（Ａ））
3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-5-(5-シアノ-チオフェン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ベンズアミド
Figure 2007513880
工程Ｂ：ジメトキシエタン (15 ml)中の3-ブロモ-5-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-6-ヒドロキシ-ベンズアミド(0.141g、0.34mmole)の溶液に、窒素下で、4-シアノ-フェニルホウ素酸 ( 44.0 mg、0.3 mmole )、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (63 mg、0.055 mmole)及び炭酸水素ナトリウム(5.5 ml、水中の飽和溶液)を加えた。反応混合物を80℃で23時間熱した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、有機相をクエン酸溶液 (10%)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
1H (400 MHz、クロロホルム-D): δ ppm 1.50 (s、9 H) 7.20 (d、J=4.04 Hz、1 H) 7.61 (m、2 H) 7.67 (dd、J=8.59、2.02 Hz、1 H) 7.70 (d、J=2.02 Hz、1 H) 7.78 (s、1 H) 8.65 (d、J=8.59 Hz、1 H) 8.74 (s、1 H) 12.35 (s、1 H); HPLC-MS (Method A): m/z = 436、438 (M+1); Rt = 5.65。
実施例６（一般方法（Ａ）） 5-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンズアミド
Figure 2007513880
工程Ｂ：表題化合物を、3-ブロモ-5-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-6-ヒドロキシ-ベンズアミド及びベンゾチオフェン-2-ホウ素酸から調製した。
HPLC-MS (方法A): m/z = 462 (M+1); Rt = 6.05。
上記の方法によって、以下の化合物を調製することができる。
薬学的方法
アッセイ（Ｉ）:ヒト上皮細胞株(FSK-4 細胞)における、グルコースの利用
アッセイの説明：
このアッセイは、D-(6-3H(N))-グルコースを用いてFSK-4細胞における呼吸鎖の活性を間接的に測定する。3H-プロトンは、TCA回路中で最初に放出され、それが水中に取り込まれる呼吸鎖に輸送される。水はその後、蒸発されてD-(6-3H(N))-グルコースから分離される。最後に、水中の放射能をトップカウンターを用いて測定する。
方法：
ATCC (Maryland、USA)から得たFSK-4細胞は、増殖培地(以下を添加したMcCoy´s 培地： 100 units/ml ペニシリン及びストレプトマイシン及び10 % FCS (ウシ胎児血清))中で37℃、5％ CO2で培養する。他に言及しない限り、全ての培地はギブコ（Gibco (Life Technologies、Mアリールand、USA)）から得られる。
０日目、細胞をトリプシン-EDTAを用いて集め、アッセイ培地中(以下を加えたMEM培地：1×非-必須アミノ酸(M7145、2 mMグルタミン、100 units/ml ペニシリン及びストレプトマイシン、0.0075% 重炭酸ナトリウム、1 mM ピルビン酸ナトリウム（sodium pyrovate）及び2 % ウマ血清)で、遠心分離を用いて洗浄した。細胞を単一のストリッププレート（StripPlates）ウェル(Corning B.V.Life Sciences、The Netherlands)中に置き、1,5x104 細胞/100 μlアッセイ培地/ウェルの濃度で24-ウェルプレート(Corning B.V.Life Sciences、The Netherlands)中に置く。次いで、細胞を37℃、5％ CO2 で一晩インキュベートする。
翌日、試験されるべき該化合物を、異なる濃度のDMSO (Sigma、Missouri、USA)に希釈し100倍最終濃度にする。次いで、10 μCi/ml D-(6-3H(N))-グルコース (PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston、USA)を含むアッセイ培地中で最終濃度に希釈する。細胞から培地を除去し、化合物の希釈液200 μlを二重に加える。次いで細胞をさらに24時間、37℃、５％ CO2でインキュベートする。最後に、細胞を、50 μl 10% TCA (トリクロロアセテート)を加えて溶解する。次いで、300μlの滅菌水をストリッププレート（StripPlate）ウェルを囲む24-ウェルに添加する。プレートをトップ-シール-テープ(Packard、PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston、USA)で密封し、このプレートを加熱乾燥器中で50℃でインキュベートし、蒸発によって、呼吸鎖中で形成された放射性水を24-ウェルプレート中の水と平衡させる。このプレートを加熱乾燥機をオフにして８時間インキュベートする。サンプルが室温に達したら、トップシールを除去する。１ mlシンチレーション液 (Packard Microscient、PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston、USA)を全てのサンプルに加え、放射活性をトップカウンター(Packard、PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston、USA)を用いて測定する。非-特異的活性は、300 μl滅菌水中にD-(6-3H(N))-グルコースを含む200 μlの希釈培地を蒸発させることによって測定され、総放射能活性は、10 μCi/ml D-(6-3H(N))-グルコースを有する5 μlアッセイ培地をカウントすることによって測定される。
算出
半最大濃度(EC50)及び最大効力(Emax)を、GraphPad Prism 3.0(GraphPad software、Inc.)におけるヒル方程式を用いて算出する。直線勾配が測定される研究において、化合物の以下の濃度が用いられる； 5x、3x、2x、1,5x、1,25x、1x、0.85x、0.7x、0.5x、0.3x、0.2x及び0x EC50。グルコースの利用における割合の上昇から、直線勾配がミカエリス-メンテン式を用いて算出される。
アッセイ（II）：単離したミトコンドリアを用いた、ミトコンドリアの呼吸に及ぼす化学的アンカップラーの影響
このアッセイは、グルコース利用アッセイにおいて観察された試験化合物によって起こされるグルコースの利用の上昇がミトコンドリアの呼吸の増加に起因するかどうかを調査するために用いられる。これは、単離されたラット肝ミトコンドリア中の酸素消費を測定することによって行われる。
クラーク酸素電極が、酸素消費を測定するために用いられる。単離されたミトコンドリアは、ロテノン(クロンプレックス（clomplex）1の阻害剤)及びオリゴミオシン(ATP-合成酵素の阻害剤)を含むアッセイ培地(D-マンニトール 220mM、塩化マグネシウム 5mM、HEPES 2 mM及びリン酸カリウム5mM、pH = 7,4)に加えられ、安定化栄養素(たとえば、コハク酸)が加えられた場合、酸素消費の速度が測定され、及び酸素消費の速度の上昇が測定される。酸素消費の速度が再び安定化したとき、試験化合物が添加され、酸素消費が測定される。試験化合物が酸素消費の速度を刺激する場合、化学的アンカップラーであるとみなされる。
アッセイ（III）：インビボでエネルギー消費を上昇させる化学的アンカップラーの同定
インビボでのエネルギー消費における化学的アンカップラーの影響が、間接的熱量測定法によって測定される。手短に言うと、動物を気密なチャンバー中に置く。空気を連続的にチャンバー中及びチャンバーから導く。チャンバーに導かれる空気及びチャンバーから導かれる空気中(入り口及び出口の空気)の酸素 (O2)及び二酸化炭素(CO2)のガス濃度を記録し、O2の消費及びCO2 の生成を算出する。O2 消費及びCO2 生成の量に基づいて、エネルギー消費を算出する。明らかに有害な影響なしで、全身のエネルギー消費の上昇を与える化合物は、エネルギー消費を上昇させる化学的アンカップラーであると思われる。

Claims (28)

  1. 式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物及びプロドラッグ：
    Figure 2007513880
     式中、X は
    Figure 2007513880
     を表し、m は 0, 1 又は 2であり；
    R1 は分枝のC1-6アルキル又はフェニルを表し;
    R2 及びR4は独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はC1-6アルコキシを表し;
    R5、R6及びR7 は独立して、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、-OR8、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-C(O)OR8、-COR8、-C(O)NR8R8、-SH、-S(O)2OR8、-S(O)2N(R8)2、-S(O)nR9、アリール、ヘテロアリールを表し、ここで前記アリール及びヘテロアリールは、一以上のC1-6アルキル、オキソ又はフェニルで任意に置換されてよく、ここで前記フェニルは一以上のハロゲン又はC1-6アルキルで置換され; n は 0,1,2であり、各R8は独立して、水素又はC1-6アルキルを表し、R9はC1-6アルキルを表す;
    R3 はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、アリールC1-6アルキル、アリールC1-6アルケニル、アリールC1-6アルキニル、ヘテロアリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルケニル、ヘテロアリールC1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールを表し; ここでR3は、４つまでの置換基、R10、R11、R12、及びR13で任意に置換されてよく、ここで、R10、R11、R12、及びR13は独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキルアリール、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、-(CH2)rO R14、-SH、-S(O)pR15、-S(O)pN(R14)(R15)、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-C(O)R14、-C(O)N(R14)(R15)、-(CH2)rN(R14)C(O)R15-、-B(OR14)(OR15)、-(CH2)rN(R14)(R15)、又はフェニルを表し、ここで前記フェニルは、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-OR16-、-S(O)sR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-C(O)R16、-C(O)N(R16)(R17)、-N(R16)(R17)、-(CH2)sN(R16)C(O)R17、-B(OR16)(OR17)-、-(CH2) tOR16、又は-(CH2)tN(R16)(R17)からなる群から選択される一以上の置換基で任意に置換され;
    各R14は独立して、水素、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、又は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル及びシアノから成る群から選択される一以上の置換基で任意に置換されたフェニルを表し；
    R15は、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、又は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル及びシアノから成る群から選択される一以上の置換基で任意に置換されたフェニルを表し；
    或いはここでR14及びR15は、窒素原子に結合した場合、該窒素原子と共に、一以上のC1-6アルキル置換基で任意に置換されたC3-8シクロアルキル又はヘテロアリール環を形成し;
    各R16及びR17は独立して、水素、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はC3-8シクロアルキルを表し;又は R16及びR17は、窒素原子に結合した場合、該窒素原子と共に、一以上のアルキル置換基で任意に置換されたシクロアルキル又はヘテロアリール環を形成し；
    p 及びsは、互いに独立して、０,１,又は２の整数であり;
    r 及びtは、互いに独立して、０,１,２,又は３の整数であり;
    q は０,１,２であり;
    但し、前記化合物はN-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-tert-ブチル-6-メチルサリチルアニリド、3,5-ジ-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンズアミド又は3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミドではない。
  2. 前記ｍは０である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記ｍは１である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記ｍは２である、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記R1はフェニル、ネオペンチル、tert-ブチル、イソプロピル又は1,1-ジメチルプロピルを表す、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
  6. 前記R1はtert-ブチルを表す、請求項５に記載の化合物。
  7. 前記R2 及び R4は独立して、水素又はメチルを表す、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
  8. 前記R3 はC1-6アルケニル又はC1-6アルキニルを表し、そのいずれも任意に置換されている、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
  9. 前記R3はスチリルを表す、請求項８に記載の化合物。
  10. 前記R3は任意に置換されたアリールを表す、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
  11. 前記R3はフェニル、4-シアノフェニル、4-クロロフェニル、4-ニトロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、又は下記構造を有するラジカルから選択される、請求項１０に記載の化合物：
    Figure 2007513880
     式中Rは、水素、メチル、CF3、Cl、Br、F、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニル、ニトロ、シアノ、及びフェニルから成るリストから選択され、ここで前記フェニルは、Cl、Br、F、CF3 又はメトキシで任意に置換されてよい。
  12. 前記R3は任意に置換されたヘテロアリールを表す、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
  13. 前記R3は下記から選択される、請求項１２に記載の化合物：
    Figure 2007513880
     式中、Rは水素、メチル、CF3、Cl、Br、F、メトキシ、エトキシ、メチルカルボニル、ニトロ、シアノ、及びフェニルから成るリストから選択され、ここで前記フェニルは、Cl、Br、F、CF3 又はメトキシで任意に置換されてよい。
  14. 前記R3は、チオフェン-2-イル、5-シアノ-チオフェン-2-イル及びベンゾ[b]チオフェン-2-イルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. 前記R5、R6及びR7の一以上が、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたヘテロアリールから選択される、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物。
  16. 前記R5、R6及びR7は一緒に、置換パターン2-クロロ-4-ニトロ又は2-トリフルオロメトキシ-4-ニトロを構成する、請求項１５に記載の化合物。
  17. 請求項１に記載の化合物であって、
    5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-メチル-ビオフェニル-3-カルボン酸(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-アミド；
    E) 3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-5-スチリル-ベンズアミド；
    5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-メチル-ビオフェニル-3-カルボン酸(4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
    5-tert-ブチル-4'-シアノ-4-ヒドロキシ-2-メチル-ビオフェニル-3-カルボン酸(4-シアノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
    3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-5-(5-シアノ-チオフェン-2-イル)-2-ヒドロキシ-ベンズアミド；及び
    5-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-tert-ブチル-N-(2-クロロ-4-シアノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ベンズアミド
    から成るリストから選択される化合物。
  18. 治療において使用するための、請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物。
  19. 請求項１〜１７の何れかに記載の一以上の化合物を含む、薬学的組成物。
  20. ミトコンドリアの呼吸の増加が有益である疾病を治療する方法であって、該方法は、請求項１〜１７の何れかに記載の化合物の有効量を、任意に他の治療的活性化合物と組み合わせて、それらを必要とする患者に投与することを含む方法。
  21. 肥満症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、2型糖尿病、異脂肪血症、冠性心疾患、骨関節炎、胆嚢疾患、子宮内膜癌、胸癌、前立腺癌又は結腸癌の治療、或いは体重増加の予防又は体重減少の維持、或いは網膜、腎糸球体又は末梢神経細胞アポトーシスにおける糖尿病性微小血管疾病の治療の方法であって、該方法は、請求項１〜１７の何れかに記載の化合物の治療的有効量を、任意に他の治療的活性化合物と組み合わせて、それらを必要とする患者に投与することを含み、ここで前記他の化合物は、同時又は連続的の何れかで投与される方法。
  22. 前記疾病が、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、2型糖尿病、異脂肪血症から選択され、ここで前記患者は肥満である、請求項２１に記載の方法。
  23. 体重増加の予防又は体重減少の維持のための、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記疾病が肥満症である、請求項２１に記載の方法。
  25. ミトコンドリアの呼吸の増加が有益である疾病の治療において使用するための、医薬の製造における、請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物の使用。
  26. 肥満症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、2型糖尿病、異脂肪血症、冠性心疾患、 骨関節炎、胆嚢疾患、子宮内膜癌、胸癌、前立腺癌又は結腸癌の治療、或いは体重増加の予防又は体重減少の維持、或いは網膜、腎糸球体又は末梢神経細胞アポトーシスにおける糖尿病性微小血管疾病の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１７の何れかに記載の化合物の使用。
  27. 被験者においてミトコンドリアの呼吸を増加させる方法であって、該方法は、請求項１〜１７の何れかに記載の化合物の有効量を、任意に一以上の他の治療的活性化合物と組み合わせて前記被験者に投与することを含み、ここで前記他の化合物は連続的又は同時に投与されうる方法。
  28. 被験者において活性酸素種の量を減少させる方法であって、該方法は、請求項１〜１７の何れかに記載の化合物の有効量を、任意に一以上の他の治療的活性化合物と組み合わせて前記被験者に投与することを含み、ここで前記他の化合物は連続的又は同時に投与されうる方法。
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