ES2565826T3

ES2565826T3 - Pirroles fusionados como agonistas del receptor IP para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) y trastornos relacionados

Info

Publication number: ES2565826T3
Application number: ES13705578.6T
Authority: ES
Inventors: Catherine Leblanc; Claire Adcock
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2012-01-13
Filing date: 2013-01-11
Publication date: 2016-04-07
Anticipated expiration: 2033-01-11
Also published as: US20130184282A1; US9073932B2; JP6073923B2; UY34572A; US8937069B2; CN104053659B; AR089698A1; JP2015503609A; US20150094312A1; EP2802589A1; WO2013105057A1; CN104053659A; EP2802589B1; TW201335160A

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A es N o CR'; R' es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R1 se selecciona de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; -(alquilo C2-C4)-NR19R21 y cicloalquilo C3-C7; o R1 es -X-Y; o R1 es -W-R7-X-Y; o R1 es -S(O)2-X-Y; o R1 es -S(O)2-W-R7-X-Y; R2 se selecciona de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; alcoxi C1-C4; -(alquilo C0-C4)-NR19R21 y cicloalquilo C3-C7; o R2 es -X-Y; o R2 es -W-R7-X-Y; o R2 es -S(O)2-X-Y; o R2 es -S(O)2-W-R7-X-Y; R2a se selecciona de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, OH, alcoxi C1- C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; y cicloalquilo C3-C7; o R2 y R2a tomados juntos son oxo; en donde uno de R1 y R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-X-Y; o -S(O)2-W-R7-X-Y; R3 se selecciona independientemente de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; -OH; OR'; -(alquilo C0-C4)-NR19R21; CN; halógeno; -(alquilo C0-C4)-arilo C6-C14; -(alquilo C0-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros; -C(>=O)H; -C(>=O)OH; - C(>=O)NR19R21 y cicloalquilo C3-C7, en donde el arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógenos y haloalquilo C1-C4; R3a se selecciona de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, OH, alcoxi C1- C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; y cicloalquilo C3-C7; o R3 y R3a tomados juntos son oxo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de -(alquilo C0-C4)-arilo C6-C14 y -(alquilo C0-C4)- heteroarilo de 4 a 14 miembros, en donde el arilo y heteroarilo cada uno se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes Z; W es alquileno C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi, halógenos o alquilo C1-C4; X es alquileno C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi, halógenos o alquilo C1-C4; Y es carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, tetrazolilo, -C(>=O)NR19R21 o -CONH-S(O)q-Rx, en donde Rx es fenilo, bencilo o - NR19R21; q es 0, 1 o 2; R7 es una unidad estructural divalente representada por -O-, -S-, -NHC(O)-, -CH2>=CH2-, -arilo C6-C14-D-; - heterociclilo de 3 a 14 miembros- D-, en donde el heterociclilo contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, en donde D es O, S, NH o no está presente; Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C4, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halógeno o un heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heterociclilo contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S; R18 es independientemente H o alquilo C1-C6; R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C8; cicloalquilo C3-C8; alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4; -(alquilo C1-C4)-carboxi; (alquilo C0-C4)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; (alquilo C0-C4)- heterociclilo de 3 a 14 miembros, el heterociclilo incluye uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, alquilo C1-C6 y C(O)alquilo C1-C6; (alquilo C0-C4)-O-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; y (alquilo C0-C4)- O-heterociclilo de 3 a 14 miembros, el heterociclilo incluye uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 o C(O)alquilo C1-C6; en donde los grupos alquilo se sustituyen opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, OH, alcoxi C1-C4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-C6 o C(O)N(alquilo C1-C6)2; o R19 y R21 juntos con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclilo de 5 a 10 miembros, el heterociclilo incluye uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de OH; halógeno; arilo; heterociclilo de 5 a 10 miembros que incluye uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; S(O)2-arilo; S(O)2-alquilo C1-C6; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxi C1-C4; y C(O)Oalquilo C1-C6, en donde los grupos sustituyentes arilo y heterociclilo por sí mismos se sustituyen opcionalmente por alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.

Description

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DESCRIPCION

Pirroles fusionados como agonistas del receptor IP para el tratamiento de hipertension arterial pulmonar (PAH) y trastornos relacionados.

Antecedentes de la invencion

La prostaciclina (o PGI2) es un elemento de la familia de moleculas de llpidos conocidas como eicosanoides. Es un vasodilador potente, agente antiproliferativo, anti-trombotico que media sus efectos como un agonista del receptor IP. El receptor IP es un receptor acoplado a la protelna G que, luego de activacion mediante prostaciclina, estimula la formacion de monofosfato de adenosina clclico (cAMP). La prostaciclina contrareacciona con la actividad vasoconstrictora y protrombotica de endotelina.

La hipertension arterial pulmonar (PAH) es una enfermedad que amenaza la vida caracterizada por una vasculopatla pulmonar progresiva que conduce a hipertrofia ventricular derecha. La administracion exogena de un agonista del receptor IP se ha vuelto una estrategia importante en el tratamiento de PAH. (Vease, por ejemplo, Tuder et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1999, 159: 1925-1932; Humbert et al, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S-24S; Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11: 609-619; McLaughlin et al, Circulation, 2006, 114:1417-1431; Rosenkranz, Clin. Res. Cardiol., 2007, 96:527-541; Driscoll et al, Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81.).

El analogo de prostaciclina epoprostenol (flolan) es por lo menos tan efectivo como trasplante en terminos de supervivencia. A pesar de esto, no se utiliza como terapia de primera llnea debido a problemas de tolerabilidad significativa, conveniencia y costes. En lugar, los pacientes con PAH frecuentemente se tratan primero con antagonistas del receptor endotelina (por ejemplo bosentan) y/o inhibidores PDE5 (por ejemplo sildenafilo), que son mejor tolerados pero tienen eficacia limitada. Se utilizan analogos de prostaciclina principalmente como tratamiento complementario cuando la severidad de la enfermedad avanza y la tolerabilidad y conveniencia se convierte en un problema menor.

Los dos problemas clave evitan que los analogos de prostaciclina actuales se utilicen como terapia de primera llnea en PAH. En primer lugar, son muy inestables con una vida util extremadamente corta, que significa que se pueden infundir constantemente por medio de un cateter intravenoso permanente (i.v.) que es inconveniente para el paciente y tambien asociado con un riesgo significativo de infeccion y sepsia. En segundo lugar, se asocian con efectos colaterales significativos que incluyen nausea, dolor de mandlbula, cefalea y otros efectos colaterales asociados con hipotension sistemica.

Una solucion para estos problemas es el iloprost, que esta disponible como formulacion nebulizada que tiene problemas reducidos de tolerabilidad, pero la vida util corta resulta en un regimen de dosificacion diario de 6-9 veces. Mas recientemente, los investigadores hacen esfuerzos para generar agonistas del receptor IP oralmente disponibles, estables. Estos ligandos mejorarlan la conveniencia y cumplimiento del paciente, pero se requieren altos niveles de farmaco sistemico para lograr efectos farmacodinamicos en el pulmon; de esta forma, generando posiblemente efectos colaterales similares a aquellos observados con flolan i.v.

La presente invencion describe agonistas del receptor IP altamente selectivos, estables, que son adecuados para suministro oral e inhalado. La presente invencion ofrece una mejora significativa sobre los analogos prostaciclina existentes y permite su uso en pacientes menos severos. En la adicion, se ha mostrado la activacion a largo plazo del receptor IP para reversar el remodelamiento asociado con PAH; por lo tanto, la intervencion mas temprana con la presente invencion puede tener efectos significativos sobre evolucion de la enfermedad y potencialmente pueden mostrar reversion.

Adicionalmente, la investigacion farmaceutica tiene interes considerable en desarrollar agonistas del receptor IP para el tratamiento de fibrosis pulmonar. Se ha mostrado que ratones deficientes de IP son mas susceptibles a fibrosis de pulmon inducida por bleomicina que los animales tipo natural (Lovgren AK et al. (2006) Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 291:L144-56), y el agonista del receptor IP iloprost aumenta la supervivencia en ratones tratados con bleomicina (Zhu et al (2010) Respir Res. 11(1 ):34).

Adicionalmente, se ha mostrado que la senalizacion del IP receptor ejerce efectos beneficiosos en condiciones fibroticas de diversos organos en modelos de animal y en pacientes. Se muestran los beneficios del agonista de receptor IP para fibrosis del corazon, pulmon, piel, pancreas e hlgado, y en esclerosis sistemica. (Gayraud M (2007) Joint Bone Spine. 74(1):e1-8; Hirata Y et al (2009) Biomed Pharmacother. 63(10):781-6; Kaneshige T et al (2007) J Vet Med Sci. 69(12):1271-6; Sahsivar MO et al (2009) Shock 32(5):498-502; Sato N et al (2010) Diabetes 59(4):1092-100; Shouval DS et al (2008) Clin Exp Rheumatol. 26 (Suppl 49):S105-7; Spargias K et al (2009) Circulation. 120(18):1793-9; Stratton R et al (2001) J Clin Invest. 108(2):241-50; Takenaka M et al (2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6):263-7; Watanabe M et al (2009) Am J Nephrol. 30(1 ):1-11; Yano T et al (2005) Am J Pathol. 166(5): 1333-42; Zardi EM et al (2007) Expert Opin Biol Ther. 7(6):785-90; Zardi EM et al

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(2006) In Vivo 20(3):377-80; Rehberger P et al (2009) Acta Derm Venereol. 89(3):245-9). Pueden ocurrir condiciones fibroticas en la mayorla de organos secundarios para indicaciones de inflamacion cronica a traves del cuerpo y probablemente comparten causas comunes. Por lo tanto, los agentes antifibroticos tales como agonistas del receptor de la presente invencion son de beneficio potencial en todas las indicaciones que se asocian con remodelamiento de tejido fibrotico.

Se presenta interes considerable en desarrollar agonistas del receptor IP para uso en el tratamiento de otras enfermedades, tales como aterotrombosis, preeclampsia. Es altamente desarrollar agonistas inhalados, estables del receptor IP, que mejora la administracion de PAH.

La invencion pertenece a compuestos, metodos para utilizarlos, y el uso de los mismos como se describe aqul. Ejemplos de los compuestos de la invencion incluyen los compuestos de acuerdo con cualquiera de la formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y los compuestos de los ejemplos.

En un primer aspecto, se proporciona un compuesto representado por la formula

imagen1

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde

A es N o CR';

R' es H, alquilo Ci-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno;

R1 se selecciona de H; alquilo Ci-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi Ci-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; -(alquilo C2-C4)-NR19R21 y cicloalquilo C3-C7; o

R1 es -X-Y; o

R1 es -W-R7-X-Y; o

R1 es -S(O)2-X-Y; o

R1 es -S(O)2-W-R7-X-Y;

R2 se selecciona de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; alcoxi C1-C4; -(alquilo Co-C4)-NR19R21 y cicloalquilo C3-C7; o

R2 es -X-Y; o

R2 es -W-R7-X-Y; o

R2 es -S(O)2-X-Y; o

R2 es -S(O)2-W-R7-X-Y;

R2a se selecciona de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; y cicloalquilo C3-C7; o

R2 y R2a tomados juntos son oxo;

en donde uno de R1 y R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-X-Y; o -S(O)2-W-R7-X-Y;

R3 se selecciona independientemente de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; -OH; OR'; -(alquilo Co-C4)-NR19R21; CN; halogeno; -(alquilo C0-C4)-arilo C6-C14; -(alquilo C0-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros; -C(=O)H; -C(=O)OH; - 5 C(=O)NR19R21 y cicloalquilo C3-C7, en donde el arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o mas

sustituyentes seleccionados independientemente de OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogenos y haloalquilo C1-C4;

R3a se selecciona de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; y cicloalquilo C3-C7; o

R3 y R3a tomados juntos son oxo;

10 R5 y R6 se seleccionan independientemente de -(alquilo Co-C4)-arilo C6-C14 y -(alquilo Co-C4)-heteroarilo de 4 a 14

miembros, en donde el arilo y heteroarilo cada uno se sustituyen opcionalmente por uno o mas sustituyentes Z;

W es alquileno C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi, halogenos o alquilo C1-C4;

X es alquileno C1-C8 opcionalmente sustituido por hidroxi, halogenos o alquilo C1-C4;

Y es carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, tetrazolilo, -C(=O)NR19R21 o -CONH-S(O)q-Rx, en donde Rx es fenilo, bencilo o - 15 NR19R21;

q es o, 1 o 2;

R7 es una unidad estructural divalente representada por -O-, -S-, -NHC(O)-, -CH2=CH2-, -arilo C6-C14-D-; - heterociclilo de 3 a 14 miembros- D-, en donde el heterociclilo contiene por lo menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde D es O, S, NH o no esta presente;

20 Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas halogeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C4, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halogeno 25 o a heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heterociclilo contiene por lo menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S;

R es independientemente H o alquilo C1-C6;

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C8; cicloalquilo C3-C8; alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4; -(alquilo C1-C4)-carboxi; (alquilo C0-C4)-arilo opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de alquilo C1-C6, 30 alcoxi C1-C6 y halogeno; (alquilo C0-C4)- heterociclilo de 3 a 14 miembros, el heterociclilo incluye uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halogeno, oxo, alquilo C1-C6 y C(O)alquilo C1-C6; (alquilo C0-C4)-O-arilo opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; y (alquilo C0-C4)- O-heterociclilo de 3 a 14 miembros, el heterociclilo incluye uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido por 35 uno o mas grupos seleccionados de halogeno, alquilo C1-C6 o C(O)alquilo C1-C6; en donde los grupos alquilo se sustituyen opcionalmente por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-C6 o C(O)N(alquilo C1-C6)2; o

R19 y R21 juntos con el atomo de nitrogeno al que se unen forman un heterociclilo de 5 a 10 miembros, el heterociclilo incluye uno o mas heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclilo se sustituye opcionalmente 40 por uno o mas sustituyentes seleccionados de OH; halogeno; arilo; heterociclilo de 5 a 10 miembros que incluye uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O y S; S(O)2-arilo; S(O)2-alquilo C1-C6; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4; y C(O)Oalquilo C1-C6, en donde los grupos sustituyentes arilo y heterociclilo por si mismos se sustituyen opcionalmente por alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.

45 Diversas realizaciones de la invencion se describen aqul. Se reconocera que las caracterlsticas especlficas en cada realizacion se pueden combinar con otras caracterlsticas especlficas para proporcionar realizaciones adicionales.

Definiciones

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Los terminos utilizados en la especificacion tienen los siguientes significados:

“Opcionalmente sustituidos” significa que el grupo mencionado se puede sustituir en una o mas posiciones mediante uno cualquiera o cualquiera combinacion de los radicales listados adelante.

“Opcionalmente sustituido por uno o mas grupos Z” denota que el grupo relevante puede incluir uno o mas sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de los grupos incluidos dentro de la definicion de Z. Sin embargo, en donde se presentan dos o mas sustituyentes del grupo Z, estos pueden ser iguales o diferentes.

“Halo” o “halogeno”, como se utiliza aqul, puede ser fluor, cloro, bromo o yodo.

“Alquilo C1-C8-”, como se utiliza aqul, denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1-8 atomos de carbono. Si se especifica un numero diferente de atomos de carbono, tal como C6 o C3, luego la definicion se tiene que modificar de acuerdo con lo anterior, tal como “Alquilo C1-C4-” representara metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo.

“Alcoxi C1-C8 “, como se utiliza aqul, denotes alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene 1-8 atomos de carbono. Si se especifica un numero diferente de atomos de carbono, tal como C6 o C3, luego la definicion se tiene que modificar de acuerdo con lo anterior, tal como “ Alcoxi C1-C4- “ representara metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi.

“Haloalquilo C1-C4”, como se utiliza aqul, denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1-4 atomos de carbono con por lo menos un hidrogeno sustituido con un halogeno. Si se especifica un numero diferente de atomos de carbono, tal como Ca o C3, luego la definicion se tiene que modificar de acuerdo con lo anterior, tal como “Haloalquilo C1-C4” representara metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butil y tert-butil que tiene por lo menos un hidrogeno sustituido con halogeno, tal como en donde el halogeno es fluor: CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2- , CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 o CF3CF2CF2CF2-.

El termino “alquileno” es un alquileno recto o ramificado (cadena alquilo divalente) que tiene 1 a 8 atomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, y octametileno.

“Cicloalquilo C3-C15 “, como se utiliza aqul, denota un grupo carboxlclico que tiene 3- a 15-atomos de carbono del anillo que se satura o parcialmente se satura, tal como cicloalquilo C3-C8-. Ejemplos de grupos carboxllicos C3-C15 incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptil o ciclooctil o un grupo biclclico, tal como biciclooctilo, biciclononilo que incluye indanilo y indenilo y biciclodecilo. Si se especifica un numero diferente de atomos de carbono, tal como Ca, luego la definicion se tiene que modificar de acuerdo con lo anterior.

“Arilo” o “grupo carboclclico aromatico Ca-C15”, como se utiliza aqul, denota un grupo aromatico que tiene 6- a 15- atomos de carbono del anillo. Ejemplos de grupos carboxllicos aromaticos Ca-C15 incluyen, pero no se limitan a, fenilo, fenileno, bencenotriilo, naftilo, naftileno, naftalenitriilo o antileno. Si un numero diferente de atomos de carbono se especifica, tal como C10, luego la definicion se tiene que modificar de acuerdo con lo anterior.

“Heterociclilo de 4 a 8 miembros”, “heterociclilo de 5 a a miembros”, “heterociclilo de 3 a 10 miembros”, “heterociclilo de 3 a 14 miembros”, “heterociclilo de 4 a 14 miembros” y “heterociclilo de 5 a 14 miembros”, se refiere, respectivamente, anillos heteroclclicos de 4 a 8 miembros, 5 a 6 miembros, 3 a 10 miembros, 3 a 14 miembros, 4 a 14 miembros y 5 a 14 miembros que contiene por lo menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrogeno, oxlgeno y azufre, que puede ser saturado, parcialmente saturado o insaturado (aromatico). El heterociclilo incluye grupos de unico anillo, grupos de anillo fusionado y grupos puenteados. Ejemplos de dicho heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, thiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolino, triazina, oxazina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopiran, tetrahidropiran, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, indazol, quinolina, indazol, indol, 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, 2,3- dihidrobenzofurano o tiazol.

“Heteroarilo” es un subgrupo de heterociclilo, en donde es completamente insaturado (aromatico). Ejemplos de dichos grupos son piridina y pirazina.

El termino “hidroxi” o “hidroxil” incluye grupos con un -OH.

El termino “heteroatomo” incluye atomos de cualquier elemento diferente a carbono o hidrogeno. Los heteroatomos preferidos son nitrogeno, oxlgeno, azufre y fosforo. En una realizacion, “heteroatomo” incluye nitrogeno, azufre y oxlgeno.

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El termino “carboxi” se refiere a acido carboxllico.

El termino “alcoxicarboxi” se refiere a un ester.

El termino “carbamoilo” es -C(O)NH2. Los terminos “monoalquilocarbamoilo” y “dialquilocarbamoilo” son carbamoilo, en donde el hidrogeno o hidrogenos en el nitrogeno se sustituyen con alquilo C-i-Ca como se describio anteriormente.

En una realizacion (i) del primer aspecto,

en donde uno de R1 y R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-X-Y; o -S(O)2-W-R7-X-Y;

W es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido por hidroxi, halogenos o alquilo C1-C4;

X es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido por hidroxi, halogenos o alquilo C1-C4;

Y es carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, tetrazolilo, -C(=O)NR19R21 o -CONH-S(O)q-Rx, en donde Rx es fenilo, bencilo o -

NR19R21;

q es 2;

R7 es una unidad estructural divalente representada por -arilo C6-C14-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene por lo menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde D es O; y

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo Ci-Ca.

En una realizacion (ii) del primer aspecto,

en donde uno de R1 y R2 es -X-Y o -W-R7-X-Y;

X es alquileno C1-C@ opcionalmente sustituido por hidroxi, halogenos o alquilo C1-C4;

NR19R21;

q es 2;

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C8.

En una realizacion (iii) del primer aspecto,

uno de R1 y R2 es -X-Y o -W-R7-X-Y;

W es alquileno C1-C@ opcionalmente sustituido por hidroxi, halogenos o alquilo C1-C4;

Y es -C(O)OH; y

R7 es una unidad estructural divalente representada por -arilo C6-C14-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene por lo menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde D es O.

En una realizacion (iv) del primer aspecto,

uno de R1 y R2 es -(CH2)m-C(O)OR”, o -(CH2)m-R7-(CH2)n- C(O)OR”; m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8;

10

n es 0, 1, 2 o 3;

R” es H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno; y

En una realizacion (v) del primer aspecto,

uno de R1 y R2 es -(CH2)m-C(O)OR”;

m es 3, 4, 5, 6, 7 o 8; y

R” es H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno.

En una realizacion (vi) del primer aspecto, uno de R1 y R2 es -(CH2)m-C(O)OR”;

R” es H; y m es 4, 5 o 6.

En una realizacion (vii) del primer aspecto, uno de R1 y R2 es

imagen2

R2 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, OH, o OR'; R2a es H; o

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30

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R2 y R2a juntos son oxo;

R' es H, alquilo C1-C4.

En una realizacion (ix) del primer aspecto,

R2 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, OH, o OR'.

En una realizacion (x) del primer aspecto,

R2 es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, o cicloalquilo C3-C7.

En una realizacion (xi) del primer aspecto,

R2 es H.

En una realizacion (xii) del primer aspecto,

R3 y R3a se seleccionan independientemente de H; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno o OH; -C(=O)H y OH; o

R3 y R3a tomados juntos son oxo.

En una realizacion (xiii) del primer aspecto,

R5 y R6 se seleccionan independientemente de arilo C6-C14 y heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el heteroarilo contiene por lo menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde el arilo y heteroarilo cada uno se sustituyen opcionalmente por uno o mas sustituyentes Z.

En una realizacion (xiv) del primer aspecto,

R5 y R6 se seleccionan independientemente de fenil; 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo,

en donde el fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-pi ridilo cada uno se sustituyen opcionalmente por uno o mas sustituyentes Z.

En una realizacion (xv) del primer aspecto,

R5 y R6 se seleccionan independientemente de fenilo opcionalmente sustituido por OH, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o grupos NH2; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno; alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4; NR19R21; C(O)OR19; C(O)R19; SR19; o19; CN; NO2; y halogeno.

En una realizacion (xvi) del primer aspecto,

R5 y R6 se seleccionan independientemente de fenil opcionalmente sustituido por alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o grupos NH2; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno; alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4; y halogeno.

En una realizacion (xvii) del primer aspecto,

R5 y R6 se seleccionan independientemente de fenil opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C4 o halogeno, y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno.

En una realizacion (xviii) del primer aspecto,

R5 y R6 se seleccionan independientemente de fenillo opcionalmente sustituido por metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi o halogeno.

En una realizacion (ixx) del primer aspecto,

R5 es

imagen3

R6 es

imagen4

En una realizacion (xxi) del primer aspecto, A es CR'.

En una realizacion (xxii) del primer aspecto, R' es H.

5 En una realizacion (xxiii) del primer aspecto, formula Ib tiene la siguiente estereoqulmica:

imagen5

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30

En una realizacion (xxiv) del primer aspecto, el compuesto se selecciona de acido 7-(6-ciclopropil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico; 7-(6-ciclopropil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo; acido 7-(6-isopropil-2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

7-(6-iso propil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pira zin-5-il) heptanoato de etilo;

etil ester de acido 7-(2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

acido 7-(2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

acido 7-(7-formil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(7-(hidroximetil)-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

7-(7-(hidroximetil)-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo;

7-(7-((isopropilamino)metil)-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo;

acido 7-(7-((isopropilamino)metil)-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-metoxi-2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

7-(2,3-di-p-tolil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo;

acido 5-(2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-pentanoico;

acido 2-(5-(2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)pentanamido)acetico;

acido 7-(6-metil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-2,3-difenil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil)-3-(p-tolil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(2,3-bis(4-clorofenil)-6-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-2-(4-etilfenil)-3-(p-tolil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-2,3-di-m-tolil-5H-pirrolo [2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-3-(4-etilfenil)-2-(p-tolil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-3-(4-metoxifenil)-2-(p-tolil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-3-(m-tolil)-2-(p-tolil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-2-(m-tolil)-3-(p-tolil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-(2-Hidroxietil)-2,3-dip-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico; acido 5-(6-Ciclopropil-2,3-dip-tolil-5H- pirrolo[2,3-b]pi razin-5-il)pentanoico;

acido 6-(6-Ciclopropil-2,3-dip-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)hexanoico;

acido 7-(7-(Metoximetil)-2,3-dip-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico; acido 7-(6-oxo-2,3-dip-tolil-6,7-dihidro- 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(2,3-Dip-tolil-6-(trifluorometil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico; y

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acido 7-(6,7-Dietil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

En un segundo aspecto, la invencion proporciona un compuesto como se define en el primer aspecto, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, como se define en cualquier parte aqul para uso como un medicamento.

Se ha mostrado que la activacion del receptor IP tiene un efecto beneficioso o trata las siguientes enfermedades o trastornos:

PAH seleccionados de: PAH idiopatico; PAH familiar; PAH asociada con enfermedad vascular por colageno seleccionada de: escleroderma, slndrome de CREST, lupus eritematoso sistemico (SLE), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis, y dermatomiositis; PAH asociada con enfermedad cardiaca congenita seleccionada de: defecto septico auricular (ASD), defecto septico ventricular (VSD) y conducto arterial persistente en un individuo; PAH asociado con hipertension portal; PAH asociado con infeccion por VIH; PAH asociado con ingesta de un farmaco o toxina; PAH asociado con telangiectasia hemorragica hereditaria; PAH asociado con esplenectomla; PAH asociado con afectacion capilar o venosa significativa; PAH asociado con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD); y PAH asociado con hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH); fenomeno de Raynaud, que incluye enfermedad de Raynaud y slndrome de Raynaud; enfermedades fibroticas, que incluyen fibrosis pulmonar, esclerosis sistemica/escleroderma, fibrosis hepatica/cirrosis, fibrosis renal; enfermedades tromboticas asociadas con agregacion de plaqueta excesiva, enfermedad de arteria coronaria, infarto del miocardio, ataque isquemico transitorio, angina, apoplejla, isquemia-lesion por reperfusion, reestenosis, fibrilacion auricular, formacion de coagulos sangulneos, aterosclerosis, aterotrombosis, asma, un slntoma de asma, un trastorno relacionado con diabetes, neuropatla periferica diabetica, nefropatla diabetica, retinopatla diabetica, glaucoma u otra enfermedad ocular con presion intraocular anormal, hipertension, preeclampsia, inflamacion, profilaxis contra efectos colaterales indeseados de COX-1, COX-2 e inhibidores COX no selectivo, soriasis, artritis soriatica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico (SLE), colitis ulcerativa, isquemia-lesion por reperfusion, reestenosis, aterosclerosis, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsia y trastorno pulmonar obstructivo cronico (COPD).

Por lo tanto, en un tercer aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto como se define en el primer aspecto, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de las enfermedades y trastornos mencionados anteriormente.

En una realizacion del tercer aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto como se define en el primer aspecto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de PAH como se describio anteriormente.

En un cuarto aspecto de la presente invencion, se proporciona el uso de un compuesto como se define en el primer aspecto y en cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de hipertension arterial pulmonar.

Una realizacion del cuarto aspecto de la presente invencion proporciona el uso de un compuesto como se define en el primer aspecto y en cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de PAH seleccionado de: PAH idiopatico; PAH familiar; PAH asociado con enfermedad vascular por colageno seleccionados de: escleroderma, slndrome de CREST, lupus eritematoso sistemico (SLE), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis, y dermatomiositis; PAH asociado con enfermedad cardiaca congenita seleccionada de: defecto septico auricular (ASD), defecto septico ventricular (VSD) y conducto arterial persistente en un individuo; PAH asociado con hipertension portal; PAH asociado con infeccion por VIH; PAH asociado con ingesta de un farmaco o toxina; PAH asociado con telangiectasia hemorragica hereditaria; PAH asociado con esplenectomla; PAH asociado con afectacion capilar o venosa significativa; PAH asociado con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD); y PAH asociado con hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH).

Otras afecciones o enfermedades mediadas por el receptor IP se seleccionan de agregacion de plaquetas, enfermedad de arteria coronaria, infarto del miocardio, ataque isquemico transitorio, angina, apoplejla, isquemia- lesion por reperfusion, reestenosis, fibrilacion auricular, formacion de coagulos sangulneos, aterosclerosis, aterotrombosis, asma, un slntoma de asma, un trastorno relacionado con diabetes, neuropatla periferica diabetica, nefropatla diabetica, retinopatla diabetica, glaucoma u otra enfermedad ocular con presion intraocular anormal, hipertension, inflamacion, soriasis, artritis soriatica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico (SLE), colitis ulcerativa, isquemia-lesion por reperfusion, reestenosis, aterosclerosis, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsia y trastorno pulmonar obstructivo cronico (COPD).

A traves de esta especificacion y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra “comprenden”, o variaciones tales como “comprende” o “que comprende”, cabe que entender que implica la inclusion de un entero o etapa indicada o grupo de enteros o etapas pero no la exclusion de cualquier otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.

5 Como se utiliza aqul, el termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales que retienen la actividad biologica y propiedades de los compuestos de esta invencion y, que son normalmente no biologicamente o de otra forma indeseables. En muchos casos, los compuestos como se definen en el primer aspecto son capaces de formar sales acidas y/o base por virtud de la presencia de los grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a estos.

Se pueden formar sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables con acidos inorganicos y acidos organicos, 10 por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, chorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hippurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogen fosfato/dihidrogen fosfato, poligalacturonato, propionato, stearato, succinato, 15 sulfosalicilato, tartrato, tosilato trifluoroacetato y xinafoato.

Los acidos inorganicos de los que se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico, y similares.

Los acidos organicos de los que se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succlnico, acido fumarico, acido tartarico, acido 20 cltrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido 1-hidroxi-2-naftoico y sulfosalicllico.

Las sales de adicion bases farmaceuticamente aceptables se pueden formar con bases organicas o inorganicas.

Las bases inorganicas de las que se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periodica. En determinadas realizaciones, las sales se derivan de sales de sodio, 25 potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; particularmente las sales adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.

Las bases organicas de los que se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se presentan en forma natural, aminas clclicas, resinas de intercambio ionico basicas, y similares. Determinadas aminas organicas incluyen isopropilamina, 30 benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.

Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar del compuesto progenitor, una unidad estructural basica o acida, mediante metodos qulmicos convencionales. De manera general, dichas sales se pueden preparar al hacer reaccionar las formas acidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tal como Na, Ca, Mg, o K hidroxido, carbonato, bicarbonato o similares), o al 35 hacer reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Dichas reacciones se llevan a cabo normalmente en agua o en un solvente organico, o en una mezcla de los dos. De manera general, el uso del medio no acuoso como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, acetona o acetonitrilo es deseable, en donde es practicable. Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y 40 in “Handbook de Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” por Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Adicionalmente, los compuestos como se definen en el primer aspecto, que incluye sus sales, tambien se puede obtener en la forma de sus hidratos, o incluyen otros solventes utilizados para su cristalizacion.

Los compuestos como se define en el primer aspecto que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o 45 receptores para enlaces de hidrogeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristal adecuados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de los compuestos como se define en el primer aspecto mediante procedimientos de formation de cocristal conocidos. Dichos procedimientos incluyen molido, calentamiento, cosublimacion, cofusion, o poner en contacto los compuestos de la solucion como se define en el primer aspecto con el formador de cocristal bajo condiciones de cristalizacion y aislar los cocristales formados de 50 esta manera. Los formadores de cocristal adecuados incluyen aquellos descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto la invencion proporciona adicionalmente cocristales que comprenden un compuesto de como se define en el primer aspecto.

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Como se utiliza aqul, el termino “un isomero optico” o “un estereoisomero” se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereo isomericas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invencion e incluyen isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir a un centro quiral de un atomo de carbono. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros o racematos del compuesto. Los “enantiomeros” son un par de estereoisomeros que imagenes de espejo no superponibles entre si. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla “racemica”. El termino se utiliza para designar una mezcla racemica cuando sea apropiado. Los “diastereoisomeros” son estereoisomeros que tienen por lo menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes de espejo entre si. La estereoqulmica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn- Ingold- Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiomero puro la estereoqulmica de cada carbono quiral se puede especificar por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta se desconoce se pueden designar (+) o (-) dependiendo de la direccion (dextro- o levorrotatorio) que puede hacer girar la luz polarizad plana en longitud de onda de la llnea D de sodio. Determinados compuestos descritos aqul contienen uno o mas ejes o centros asimetricos y de esta forma pueden surgir enantiomeros, diastereomeros, y otras formas estereoisomericas que se pueden definir, en terminos de estereoqulmica absoluta, como (R)- o (S)-. La presente invencion significa que incluye todos dichos isomeros posibles, que incluyen mezclas racemicas, formas opticamente puras y mezclas intermedias. Los isomeros (R)- y (S)- opticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se resuelven utilizando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un enlace doble, el sustituyente puede ser la configuracion E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuracion cis- o trans. Todas las formas tautomericas pretenden ser incluidas.

Cualquier atomo asimetrico (por ejemplo, carbono o similares) del compuesto de la presente invencion puede estar presente racemico o enantiomericamente enriquecido, por ejemplo la configuracion (R)-, (S)- o (R, S). En determinadas realizaciones, cada atomo asimetrico tiene por lo menos 50 % de exceso enantiomerico, por lo menos 60 % de exceso enantiomerico, por lo menos 70 % de exceso enantiomerico, por lo menos 80 % de exceso enantiomerico, por lo menos 90 % de exceso enantiomerico, por lo menos 95 % de exceso enantiomerico, o por lo menos 99 % de exceso enantiomerico en la configuracion (R) o (S). Los sustituyentes de atomos con enlaces insaturados, si son posibles, pueden estar presentes en forma cis- (Z)- o trans- (E).

De acuerdo con lo anterior, como se utiliza aqul un compuesto de la presente invencion puede estar en la forma de uno de los isomeros posibles, rotameros, atropisomeros, tautomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isomeros geometricos sustancialmente puros (cis o trans), diastereomeros, isomero opticos (antlpodos), racematos o mezclas de los mismos.

Cualesquiera mezclas resultantes de isomeros se pueden separar sobre la base de las diferencias fisiologicas de los constituyentes, en los isomeros geometricos puros o sustancialmente puros o isomeros opticos, diastereomeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografla y/o cristalizacion fraccional.

Cualesquiera racematos resultantes de productos finales o intermedios se pueden resolver en antlpodos opticos mediante metodos conocidos, por ejemplo, mediante separacion de las sales diastereomericas de los mismos, obtenidos con una base o acido opticamente activo, y que libera el compuesto basico o acido opticamente activo. En particular, una unidad estructural basica de esta forma se puede emplear para resolver los compuestos como se define en el primer aspecto en sus anflpodos opticos, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccional de una sal formada con un acido opticamente activo, por ejemplo, acido tartarico, acido dibenzoil tartarico, acido diacetil tartarico, acido di-O, O’-p-toluoil tartarico, acido mandelico, acido malico o acido canfor-10-sulfonico. Los productos racemicos tambien se pueden resolver mediante cromatografla quiral, por ejemplo, cromatografla llquida de alta presion (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.

Debido a que los compuestos como se define en el primer aspecto se pretenden utilizar en composiciones farmaceuticas se entendera facilmente que cada uno se proporcionan preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo por lo menos 60% puro, mas adecuadamente por lo menos 75% puro y preferiblemente por lo menos 85%, especialmente por lo menos 98% puro (% son en peso por base de peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas mas puras utilizadas en las composiciones farmaceuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener por lo menos 1 %, mas adecuadamente por lo menos 5% y preferiblemente de 10 a 59% de un compuesto de la invencion.

Los compuestos como se define en el primer aspecto se obtienen en forma libre o como una sal de los mismos.

Cuando un grupo basico y un grupo acido estan presentes en la misma molecula, los compuestos como se define en el primer aspecto tambien pueden formar sales internas, por ejemplo, moleculas dipolares.

Cualquier formula dada aqul pretende representar formas no marcadas as! como tambien formas isotopicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotopicamente marcados tienen estructuras descritas por las formulas dadas aqul excepto que uno o mas atomos se reemplazan por un atomo que tiene una masa atomica o numero de masa seleccionado. Ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en los compuestos como se define en el primer aspecto incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fosforo, fluor, y cloro, tal como 2H,

10

3h, 11c, 13c

14

c, I5n, '°f 31p, 32p, 35s,

isotopicamente marcados como se define aqul, por ejemplo aquellos en los cuales estan presentes isotopos radioactivos, tal como 3H, 13C, y 14C. Dichos compuestos isotopicamente marcados son utiles en estudios metabolicos (con 14C), estudios cineticos de reaccion (con, por ejemplo 2H o 3H), tecnicas de formation de imagenes o detection, tales como tomografla de emision de positrones (PET) o tomografla computarizada de emision de un unico foton (SPECT) que incluye ensayos de distribution de tejido de sustrato o farmaco, o en tratamiento radioactivo de pacientes. En particular, un compuesto 18F o marcado puede ser particularmente deseable para los estudios PET o SPECT. Los compuestos isotopicamente marcados de esta invention y profarmacos de los mismos de manera general se pueden preparar al llevar a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritas adelante al sustituir un reactivo isotopicamente marcada facilmente disponible para un reactivo no isotopicamente marcado.

32 35

36Cl, 125I respectivamente. La invencion incluye diversos compuestos

Adicionalmente, la sustitucion con isotopos mas pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas que resultan de mayor estabilidad metabolica, por ejemplo aumenta los requerimientos de dosificacion reducida o vida util in vivo o una mejora en el Indice terapeutico. Se 15 entiende que deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto como se define en el primer aspecto. La concentration de dicho isotopo mas pesado, especlficamente deuterio, se pueden definir por el factor de enriquecimiento isotopico. El termino “factor de enriquecimiento isotopico” como se utiliza aqul significa la relation entre la abundancia isotropica y la abundancia natural de un isotopo especlfico. Si un sustituyente en un compuesto de esta invencion se denota deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotopico para 20 cada atomo de deuterio designado de por lo menos 3500 (52.5% de incorporation de deuterio en cada atomo de deuterio designado), por lo menos 4000 (60% de incorporacion de deuterio), por lo menos 4500 (67.5% de incorporacion de deuterio), por lo menos 5000 (75% de incorporacion de deuterio), por lo menos 5500 (82.5% de incorporacion de deuterio), por lo menos 6000 (90% de incorporacion de deuterio), por lo menos 6333.3 (95% de incorporacion de deuterio), por lo menos 6466.7 (97% de incorporacion de deuterio), por lo menos 6600 (99% de 25 incorporacion de deuterio), o por lo menos 6633.3 (99.5% de incorporacion de deuterio).

Los compuestos isotopicamente marcados como se define en el primer aspecto de manera general se pueden preparar mediante tecnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la tecnica o mediante procesos analogos a aquellos descritos en los Ejemplos que acompanan y Preparaciones utilizando reactivos isotopicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.

30 Los solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en donde el solvente de cristalizacion se puede sustituir isotopicamente, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

Slntesis

De manera general, los compuestos de acuerdo con Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, se pueden sintetizar mediante las rutas descritas en los Esquemas 1-5 y los Ejemplos.

35 Esquema 1

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El esquema empieza con una Etapa 1 bromacion. La etapa 2 es un acoplamiento Sonogashira. La Etapa 3 es una ciclizacion. La etapa 4 es una alquilacion. Las etapas 5 y 6 son reacciones Suzuki posteriores. La Etapa 7 es una hidrolisis de ester si se requiere. A, R1, R2, R5 y R6 son como se define en la realization 1 de las clausulas 40 consistorias.

Esquema 2:

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El esquema 2 empieza con una Etapa 1 yodacion. La etapa 2 es un acoplamiento Suzuki. La etapa 3 es una bromacion. La etapa 4 es un acoplamiento Sonogashira. La Etapa 5 es una ciclizacion. La etapa 6 es un alquilacion. La etapa 7 es una hidrolisis de ester si se requiere. A, R1, R2, R5 y R6 son como se define en realization 1 de las 5 clausulas consistorias.

Esquema 3:

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El esquema 3 empieza con una Etapa 1 yodacion. La Etapa 2 es un acoplamiento Suzuki. La Etapa 3 es una bromacion. La Etapa 4 es un acoplamiento Sonogashira. La Etapa 5 es una ciclizacion. La Etapa 6 es una 10 alquilacion. La Etapa 7 es una formilacion Vilsmeyer seguido por aminacion reductiva; o oxidation y luego acoplamiento; o reduction seguido por una alquilacion si se requiere; o bromacion seguido por una alquilacion, o acoplamiento suzuki o Grignard, la Etapa 8 es un ester de hidrolisis si se requiere. A, R1, R2, R3, R5 y R6 son como se definio en realizacion 1 de las clausulas consistorias.

Esquema 4:

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El esquema 4 empieza con una Etapa 1 yodacion. La Etapa 2 es un acoplamiento Suzuki. La Etapa 3 es una bromacion. La Etapa 4 es un acoplamiento Sonogashira. La Etapa 5 es una ciclizacion. La Etapa 6 es una alquilacion. La Etapa 7 es una hidrogenacion, la Etapa 8 es un ester de hidrolisis si se requiere.

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El Esquema 5 empieza con una Etapa 1 yodacion. La Etapa 2 es un acoplamiento Suzuki. La Etapa 3 es una bromacion. La Etapa 4 es un acoplamiento Sonogashira. La Etapa 5 es una ciclizacion. La Etapa 6 es una alquilacion. La Etapa 7 es un ester de hidrolisis si se requiere. La Etapa 8 es una bromacion (NBS) seguido por hidrogenacion.

El experto apreciara que las rutas sinteticas generales detalladas anteriormente muestran reacciones comunes para transformar los materiales de partida segun se requiera. Las condiciones de reaccion especlficas no se proporcionan, pero estas se conocen bien por aquellos expertos en la tecnica y condiciones apropiadas consideradas por estar dentro del conocimiento general comun del experto.

Los materiales de partida son los compuestos comercialmente disponibles o los compuestos conocidos y se pueden preparar a partir de los procedimientos descritos en la tecnica de qulmica organica.

Los compuestos como se definen en el primer aspecto, en forma libre, se pueden convertir en forma de sal, y viceversa, en una forma convencional comprendida por aquellos expertos en la tecnica. Los compuestos en forma de sal o libre se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos que contienen un solvente utilizado para cristalizacion. Los compuestos como se define en el primer aspecto se pueden recuperar de las mezclas de reaccion y se purifican en una forma convencional. Los isomeros, tal como estereoisomeros, se pueden obtener en una forma convencional, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccional o slntesis asimetrica de materiales de partida asimetricamente sustituidos de forma correspondiente, por ejemplo, opticamente activos.

Los compuestos como se define en el primer aspecto o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos se pueden preparar, por ejemplo, utilizando las reacciones y tecnicas descritas adelante y en los Ejemplos. Las reacciones se pueden realizar en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se afectan. Se entendera por aquellos expertos en la tecnica que la slntesis organica de la funcionalidad presente en la molecula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requerira un juicio para modificar el orden de etapas sinteticas o seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro con el proposito de obtener el compuesto de la invencion deseado.

Los diversos sustituyentes en los intermedios sinteticos y productos finales mostrados en los siguientes esquemas de reaccion pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores adecuados donde se requiere como lo entiende el experto en la tecnica, o en formas precursoras que se pueden elaborar finalmente en sus formas finales mediante metodos familiares para un experto en la tecnica. Los sustituyentes tambien se pueden agregar a diversas etapas a traves de la secuencia sintetica o despues de terminacion de la secuencia sintetica. En muchos casos, se pueden utilizar manipulaciones de grupo funcional utilizadas comunmente para transformar un intermedio en otro intermedio, o un compuesto como se define en el primer aspecto en otro compuesto como se define en el primer aspecto. Ejemplos de dichas manipulaciones son conversion de un ester o una cetona a un alcohol; conversion de un ester a una cetona; interconversiones de esteres, acidos y amidas; alquilacion, acilacion y sulfonilacion de alcoholes y aminas; y muchos otros. Los sustituyentes tambien se pueden agregar utilizando reacciones comunes, tales como alquilacion, acilacion, halogenacion u oxidacion. Dichas manipulaciones se conocen bien en la tecnica, y muchos trabajos de referencia resumen los procedimientos y metodos para dichas manipulaciones. Algunos trabajos de referencia que dan ejemplos y referencias a la literatura primaria de slntesis organica para muchas manipulaciones del grupo funcional, as! como tambien otras transformaciones comunmente utilizadas en la tecnica de la slntesis organica son March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991). Tambien se reconocera que otra consideration principal en la planeacion de cualquier ruta sintetica en este campo es la election razonable del grupo protector utilizado para protection de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invencion. Se pueden seleccionar multiples grupos protectores dentro de la misma molecula de tal

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manera que cada uno de estos grupos protectores se pueden retirar sin el retiro de otros grupos protectores en la misma molecula, o diversos grupos protectores se pueden retirar utilizando la misma etapa de reaccion, dependiendo del resultado deseado. Una resena autorizada que describe muchas alternativas para el practicante capacitado es Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 4ta Edicion (2006).

Actividad Farmacologica

Los compuestos descritos aqul activan el receptor IP y son utiles en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos, y en el alivio de los slntomas de los mismos. Sin limitacion, estos incluyen los siguientes:

Hipertension arterial pulmonar (PAH)

El PAH tiene una patobiologla multifactorial. La vasoconstriccion, remodelamiento de la pared del vaso pulmonar, y trombosis contribuyen a aumento de las resistencia vascular pulmonar en PAH (Humbert et al, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S- 24S.). Los compuestos como se definen en el primer aspecto descrito aqul son utiles en el tratamiento de hipertension arterial pulmonar (PAH) y slntomas de los mismos. Se entendera que el PAH abarca las siguientes formas de hipertension arterial pulmonar descritas en la clasificacion cllnica de la Organizacion Mundial de la Salud en 2003 (Who) de hipertension arterial pulmonar: PAH idiopatico (BPAH); PAH familiar (FPAH); PAH asociado con otras afecciones (APAH), tal como PAH asociado con enfermedad vascular por colageno, PAH asociado con derivaciones sistemicas congenitas a pulmonares, PAH asociado con hipertension portal, PAH asociado con infeccion HTV, PAH asociado con farmacos o toxinas, o PAH asociado con otros; y PAH asociado con afectacion capilar o venosa significativa. PAH idiopatico se refiere a PAH de causa indeterminada. PAH familiar se refiere a PAH para el que se sospecha o documenta transmision hereditaria. PAH asociado con enfermedad vascular por colageno se debera entender que abarca el PAH asociado con escleroderma, PAH asociado con slndrome de CREST (calcinosis cutis, fenomeno de Raynaud, disfuncion esofagea, esclerodactilidad, y telangiectasias), PAH asociado con lupus eritematoso sistemico (SLE), PAH asociado con artritis reumatoide, PAH asociado con arteritis de Takayasu, pAh asociado con polimiositis, y PAH asociado con dermatomiositis. Se debera entender que el PAH asociado con derivaciones sistemicas congenitas a pulmonares abarca el PAH asociado con defecto septico auricular (ASD), PAH asociado con defecto septico ventricular (VSD) y PAH asociado con conducto arterial persistente.

El PAH asociado con farmacos o toxinas se debera entender que abarca el PAH asociado con ingesta de aminorex, PAH asociado con ingesta de un compuesto fenfluramina (por ejemplo, PAH asociado con ingesta de fenfluramina o PAH asociado con ingesta de dexfenfluramina), PAH asociado con ingesta de determinados aceites toxicos (por ejemplo, PAH asociado con ingesta de aceite de semilla de colza), PAH asociado con ingesta de alcaloides pirrolizidina (por ejemplo, PAH asociado con ingesta de te de arbusto) y PAH asociado con ingesta de monocrotalina. PAH asociado con otros entendera que abarca el PAH asociado con un trastorno de tiroides, PAH asociado con enfermedad de almacenamiento de glucogeno, PAH asociado con enfermedad de Gaucher, PAH asociado con telangiectasia hemorragica hereditaria, PAH asociado con una hemoglobinopatla, PAH asociado con un trastorno mieloproliferativo, y PAH asociado con esplenectomla. PAH asociado con afectacion capilar o venosa significativa se entendera que abarca el PAH asociado con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD) y PAH asociado con hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH). (Vease, por ejemplo, Simonneau et al, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:5S-12S; McGoon et al., Chest, 2004, 126:14S-34S; Rabinovitch, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis., 2007, 2:369-399; McLaughlin et al, Circulation, 2006, 114:1417-1431; Strauss et al, Clin. Chest. Med., 2007, 28:127-142; Taichman et al., Clin. Chest. Med., 2007, 28:1-22.).

La evidencia para la asociacion de PAH con escleroderma y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en PAH se da por Badesch et al (Badesch et al, Ann. Intern. Med., 2000, 132:425-434). La evidencia para la asociacion de PAH con las enfermedades vasculares por colageno mezclada con enfermedad de tejido conector (MCTD), lupus eritematoso sistemico (SLE), slndrome de Sjogren y slndrome de CREST y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en PAH se da por Humbert et al. (Eur. Respir. J., 1999, 13:1351-1356). La evidencia para la asociacion de PAH con slndrome de CREST y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en PAH se da por Miwa et al. (Int. Heart J., 2007, 48:417-422). La evidencia para la asociacion de PAH con SLE y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en PAH se da por Robbins et al (Chest, 2000, 117:14-18). La evidencia para la asociacion de PAH con infeccion por VIH y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en PAH se da por Aguilar et al. (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 162:1846-1850). La evidencia para la asociacion de PAH con defectos cardiacos congenitos (que incluye ASD, VSD y conducto arterial persistente) y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en PaH se da por Rosenzweig et al. (Circulation, 1999, 99:1858-1865).

La evidencia para la asociacion de PAH con fenfluramina y con dexfenfluramina, anorexlgenos, se da por Archer et al. (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 158: 1061-1067). La evidencia para la asociacion de PAH con telangiectasia hemorragica hereditaria se da por McGoon et al. (Chest, 2004, 126:14-34). La evidencia para la asociacion de PAH con esplenectomla se da por Hoeper et al. (Ann. Intern. Med., 1999, 130:506-509). La evidencia para la asociacion de PAH con hipertension portal y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en PAH se da por Hoeper et al. (Eur. Respir. J., 2005, 25:502-508).

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Los slntomas de PAH incluyen disnea, angina, sincope y edema (McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114:14171431). Los compuestos como se definen en el primer aspecto descrito aqul son utiles en el tratamiento de slntomas de PAH.

Terapias Antiplaqueta (Afecciones relacionadas con agregacion de plaquetas)

Los agentes antiplaqueta (antiplaquetas) se prescriben para una variedad de afecciones. Por ejemplo, en enfermedad de arteria coronaria se utilizan para ayudar a evitar infarto del miocardio o apoplejla en pacientes que estan en riesgo de desarrollar coagulos sangulneos obstructivos (por ejemplo, trombosis coronaria).

En un infarto del miocardio, el musculo cardiaco no recibe suficiente sangre enriquecida con oxlgeno como resultado de un bloqueo en los vasos sangulneos coronarios. Si se toma mientras que un ataque esta en progreso o inmediatamente despues de esto (preferiblemente dentro de 30 min), las antiplaquetas pueden reducir el dano al corazon.

Un ataque isquemico transitorio (“TIA” o “mini -apoplejla”) es una breve interruption de flujo de oxlgeno al cerebro debido al flujo sangulneo reducido a traves de las arterias, usualmente debido a un coagulo sangulneo que obstruye. Se ha encontrado que los farmacos antiplaqueta son efectivos en evitar los TIA. La angina es un dolor de pecho temporal y frecuentemente recurrente, presion o incomodidad provocada por flujo sangulneo rico en oxlgeno inadecuado (isquemia) a algunas partes del corazon. En pacientes con angina, la terapia antiplaquetaria puede reducir los efectos de angina y el riesgo de infarto del miocardio.

La apoplejla es un evento en el que el cerebro no recibe suficiente sangre rica en oxlgeno, usualmente debido al bloqueo de un vaso sangulneo cerebral por un coagulo de sangre. En pacientes en alto riesgo, tomando antiplaquetas regularmente se ha encontrado que evita la formation de coagulos sangulneos que provocan la primera o segunda apoplejlas. La angioplastia es una tecnica con base en cateter utilizada para abrir las arterias obstruidas por un coagulo de sangre. Si se realiza o no la colocation de endoprotesis inmediatamente despues que este procedimiento mantiene la arteria abierta, las antiplaquetas pueden reducir el riesgo de formar coagulos sangulneos adicionales siguiendo el procedimiento.

La cirugla de derivation coronaria es un procedimiento quirurgico en el que una arteria o vena se toma en cualquier parte en el cuerpo y se injerta a una arteria coronaria bloqueada, redirigiendo la sangre alrededor del bloqueo y a traves del vaso nuevamente adherido. Despues del procedimiento, las antiplaquetas pueden reducir el riesgo de coagulos sangulneos secundarios.

La fibrilacion auricular es el tipo mas comun de ritmo cardiaco irregular sostenido (arritmia). La fibrilacion auricular afecta aproximadamente dos millones de americanos cada ano. En fibrilacion auricular, las auriculas (las camaras superiores del corazon) rapidamente encienden senales electricas que provocan temblores a diferencia de contraccion normal. El resultado es un ritmo cardiaco altamente irregular y anormalmente rapido. Cuando se da despues de un episodio de fibrilacion auricular, las antiplaquetas pueden reducir el riesgo de coagulos sangulneos formados en el corazon y viajan el cerebro (embolismo).

Se presenta evidencia que un agonista del receptor IP inhibira agregacion de plaquetas y de esta forma es un tratamiento potencial como una terapia antiplaqueta (vease, por ejemplo, Moncada et al., Lancet, 1977, 1: 18-20). Se ha mostrado que la deficiencia genetica del receptor IP en ratones conduce a un aumento en la propension hacia trombosis (Murata et al, Nature, 1997, 388:678-682).

Se pueden utilizar agonistas del receptor IP para tratar, por ejemplo, claudication o enfermedad de arteria periferica as! como tambien complicaciones cardiovasculares, trombosis arterial, aterosclerosis, vasoconstriction provocada por serotonina, isquemia-lesion por reperfusion, y reestenosis de arterias luego de angioplastia o colocacion de endoprotesis. (Vease, por ejemplo, Fetalvero et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:109-118; Arehart et al, Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Davi et al, N. Engl. J. Med., 2007, 357:2482-2494; Fetalvero et al, Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2006, 290:H1337-H1346; Murata et al, Nature, 1997, 388:678-682; Wang et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103:14507-14512; Xiao et al, Circulation, 2001, 104:2210-2215; McCormick et al, Biochem. Soc. Trans., 2007, 35:910-911; Arehart et al, Circ. Res., 2008, Mar 6.).

Los agonistas del receptor IP tambien se pueden utilizar solos o en combination con terapia trombolltico, por ejemplo, activador de plasminogeno tipo tejido (t-PA), para proporcionar cardioproteccion siguiendo MI o disfuncion del miocardio postisquemica o protection de lesion isquemica durante intervention coronaria percutenae, y similares, que incluye complicaciones que resultan de este. Los agonistas del receptor IP tambien se pueden utilizar en terapias de antiplaqueta en combinacion con, por ejemplo, alfatocoferol (vitamina E), equistatina (una desintegrina) o, en estados de hipercoagulabilidad, heparina. (Vease, por ejemplo, Chan., J. Nutr., 1998, 128:15931596; Mardla et al, Platelets, 2004, 15:319-324; Bernabei et al, Ann. Thorac. Surg., 1995, 59:149-153; Gainza et al, J. Nephrol., 2006, 19:648-655).

Los agonistas del receptor IP descritos aqul pueden proporcionar la mejora beneficiosa en microcirculacion a pacientes en necesidad de terapia antiplaquetas al antagonizar los productos vasoconstrictores de agregacion de plaquetas en, por ejemplo y no se limita a las indicaciones descritas anteriormente.

De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para reducir la 5 agregacion de plaquetas en un paciente en necesidad de la misma, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito aqul. En realizaciones adicionales, la presente invencion proporciona metodos para tratar enfermedad de arteria coronaria, infarto del miocardio, ataque isquemico transitorio, angina, apoplejla, fibrilacion auricular, o un slntoma de cualquiera de los anteriores en un paciente en necesidad de tratamiento, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del 10 receptor IP descrito aqul.

En realizaciones adicionales, la presente invencion proporciona metodos para reducir el riesgo de formacion de coagulos sangulneos en una angioplastia o paciente con cirugla de derivation coronaria, o un paciente que sufre de fibrilacion auricular, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito aqul a un tiempo en donde existe dicho riesgo.

15 Aterosclerosis

La aterosclerosis es una enfermedad compleja caracterizada por inflamacion, acumulacion de llpidos, muerte celular y fibrosis. Es la principal causa de mortalidad en muchos palses, que incluye los Estados Unidos. La aterosclerosis, cuando el termino se utiliza aqul, se entendera que abarca trastornos de arterias de tamano grande y medio que resulta en acumulacion progresiva dentro de la Intima de celulas de musculo liso y llpidos.

20 Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede conferir protection de aterosclerosis, tal como de aterotrombosis (Arehart et al, Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Stitham et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:95-108; Fries et al, Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, :445-451; Egan et al, Science, 2004, 306:1954-1957; Kobayashi et al, J. Clin. Invest, 2004, 114:784-794; Arehart et al, Circ. Res., 2008, Mar 6). Se ha mostrado que la serialization defectuosa del receptor IP parece acelerar la aterotrombosis en 25 humanos, es decir que un agonista del receptor IP puede conferir resistencia de aterotrombosis en humanos (Arehart et al, Circ. Res., 2008, Mar 6).

Los compuestos como se define en el primer aspecto descrito aqul son utiles en el tratamiento de aterosclerosis, y el tratamiento de los slntomas de los mismos. De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para tratar aterosclerosis en un paciente en necesidad del tratamiento, que 30 comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito aqul. En realizaciones adicionales, se proporcionan metodos para tratar un slntoma de aterosclerosis en un paciente en necesidad del tratamiento, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito aqul.

Asma

35 El asma es un trastorno de las vlas respiratorias inflamatorias mediadas por linfocitos caracterizado por eosinofilia de las vlas respiratorias, aumento de la production de moco mediante celulas calciformes, y remodelamiento estructural de la pared de las vlas respiratorias. La prevalencia de asma ha aumentado dramaticamente alrededor del mundo en decadas recientes. Se ha mostrado que la deficiencia genetica del receptor IP en ratones aumenta la inflamacion alergica de las vlas respiratorias (Takahashi et al, Br J Pharmacol, 2002, 137:315-322). Se ha mostrado que un 40 agonista del receptor IP puede suprimir no solo el desarrollo de asma cuando se da durante la fase de sensibilization, pero tambien las caracterlsticas cardinales de asma experimental cuando se da durante la fase de exposition (Idzko et al, J. Clin. Invest., 2007, 117:464-72, Nagao et al, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29:314320), por lo menos en parte a traves de la interferencia marcada con la funcion de celulas “dendnuc” que presentan antlgeno dentro de las vlas respiratorias (Idzko et al., J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472; Zhou et al, J. Immunol., 45 2007, 178:702-710; Jaffar et al., J. Immunol., 2007, 179:6193-6203; Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol., 2003,

3:865-878). Estas celulas son cruciales para el inicio y mantenimiento de fases de asma alergica, como agotamiento de las celulas dendrlticas de las vlas respiratorias durante exposicion secundaria en ratones sensibilizados que suprimen todas las caracterlsticas de asma, un efecto que se puede restaurar completamente mediante transferencia adoptiva de celulas dendrlticas tipo natural (van Rijt et al., J. Exp. Med., 2005, 201:981-991). Tambien 50 se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir la secretion de citoquina proinflamatoria mediante macrofagos alveolares humanos (Raychaudhuri et al., J. Biol. Chem., 2002, 277:33344-33348). Los compuestos como se define en el primer aspecto descrito aqul son utiles en el tratamiento de asma, y el tratamiento de slntomas del miso. De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para tratar asma en un paciente en necesidad del tratamiento, que comprende administrar al paciente una composicion 55 que comprende agonista del receptor IP descrito aqul.

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En realizaciones adicionales, se proporcionan metodos para tratar un slntoma de asma en un paciente en necesidad del tratamiento, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende agonista del receptor IP descrito aqul.

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Cronica

La activacion del receptor IP tambien puede ser beneficioso en enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD). Taprosteno, un agonista del receptor IP, suprime la generacion de los quimioatrayentes de celulas T CD8+ CXCL9 y CXCL10 de celulas epiteliales humanas de las vlas respiratorias in vitro. (Ayer, L. M., S. M. Wilson, S. L. Traves, D. Proud, M. A. Giembycz. 2008. J. Pharmacol. Exp. Ther. 324: 815-826). Beraprost, un agonista del receptor IP, protege las ratas contra el desarrollo de enfisema inducido por humo de cigarrillo experimental, posiblemente por medio de una accion inhibidora concertada en la apoptosis celular epitelial alveolar, carga oxidativa, expresion de la matriz metaloproteinasa, y generacion de citoquina proinflamatoria. (Chen, Y., M. Hanaoka, P. Chen, Y. Droma, N. F. Voelkel, K. Kubo. 2009. Am. J. Physiol. 296: L648-L656).

En realizaciones adicionales, se proporcionan metodos para tratar COPD en un paciente en necesidad del tratamiento, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende el agonista del receptor IP descrito aqul.

Hiperglucemia

Aunque la hiperglucemia es la causa principal para la patogenia de complicaciones diabeticas tales como neuropatla periferica diabetica (DPN), nefropatla diabetica (DN) y retinopatla diabetica (DR), vasoconstriccion mejorada y la agregacion de plaquetas en pacientes diabeticos tambien ha estado implicada en cumplir una funcion en la evolucion de la enfermedad (Cameron et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2003, 367:607-614). Los agonistas del receptor IP promueven la vasodilatacion e inhiben la agregacion de plaquetas. La mejora del flujo sangulneo microvascular es capaz de beneficiar las complicaciones diabeticas (Cameron, Diabetologla, 2001, 44:1973-1988).

Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede evitar y reversar el motor y las anormalidades de conduccion del nervio periferico sensorial en ratas diabeticas por estreptozotocina (Cotter et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1993, 347:534-540). La evidencia adicional para el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en el tratamiento de neuropatla periferica diabetica se da por Hotta et al. (Diabetes, 1996, 45:361-366), Ueno et al. (Jpn. J. Pharmacol., 1996, 70:177-182), Ueno et al. (Life Sci., 1996, 59:PL1O5-PL110), Hotta et al. (Prostaglandins, 1995, 49:339-349), Shindo et al. (Prostaglandins, 1991, 41:85-96), Okuda et al. (Prostaglandins, 1996, 52:375-384), y Koike et al. (FASEB J., 2003, 17:779-781).

La evidencia para el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en el tratamiento de nefropatla diabetica se da por Owada et al. (Nephron, 2002, 92:788-796) y Yamashita et al. (Diabetes Res. Clin. Pract., 2002, 57:149-161). La evidencia para el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en el tratamiento de retinopatla diabetica se da por Yamagishi et al. (Mol. Med., 2002, 8:546-550), Burnette et al. (Exp. Eye Res., 2006, 83: 1359-1365), y Hotta et al. (Diabetes, 1996, 45:361-366). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede reducir el aumento de los niveles del factor de necrosis de tumor-[alfa] (TNF-[alfa]) en pacientes diabeticos, que implica que un agonista del receptor IP puede contribuir a la prevencion de la evolucion en complicaciones diabeticas (Fujiwara et al, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394).

La evidencia que la administracion topica de un agonista del receptor IP puede resultar en una reduction en la presion intraocular (IOP) en conejos y perros y por lo tanto tienen efecto beneficioso en el tratamiento de glaucoma se da por Hoyng et al (Hoyng et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1987, 28:470-476).

Se ha mostrado que los agonistas del receptor IP tienen actividad para la regulation del tono vascular, par vasodilation, y para alivio de hipertension pulmonar (vease, por ejemplo, Strauss et al, Clin Chest Med, 2007, 28:127-142; Driscoll et al, Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81). La evidencia para un efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en el tratamiento de hipertension se da por Yamada et al. (Peptides, 2008, 29:412-418). La evidencia que un agonista del receptor IP puede proteger contra isquemia cerebral se da por Dogan et al. (Gen. Pharmacol., 1996, 27:1163-1166) y Fang et al (J. Cereb. Blood Flow Metab., 2006, 26:491-501).

Anti-inflamacion

Los agentes de anti-inflamacion se prescriben para una variedad de afecciones. Por ejemplo, en una enfermedad inflamatoria se utilizan para interferir con y por lo tanto reducir un efecto nocivo subyacente.

Se presenta evidencia que un agonista del receptor IP puede inhibir la inflamacion y de esta forma ser un tratamiento potencial como una terapia anti-inflamacion. Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede

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inhibir la quimioquina y citoquina proinflamatoria (interleuquina-12 (IL-12), factor de necrosis de tumor -[alfa] (TNF- [alfa]), DL- I[alfa], EL-6, proteina inflamatoria de macrofago - 1 alfa (MIP- I [alfa]), produccion de proteina 1 de quimioatrayente de monocito (MCP-I)) y funcion estimuladora de celulas T de celulas dendnticas (Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou et al, J. Immunol., 2007, 178:702-710; Nagao et al, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29:314-320; Idzko et al, J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir la citoquina proinflamatoria (TNF-[alfa], IL- 1/3, EL-6, produccion del factor de estimulacion de macrofago de granulocito (GM-CSF)) por macrofagos (Raychaudhuri et al, J. Biol. Chem., 2002, 277:3334433348; Czeslick et al, Eur. J. Clin. Invest., 2003, 33:1013-1017; Di Renzo et al, Prostaglandin Leukot. Essent. Fatty Acids, 2005, 73:405-410; Shinomiya et al, Biochem. Pharmacol., 2001, 61:1153-1160). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede estimular la produccion de citoquina anti-inflamatoria (DL-IO) mediante celulas dendriticas (Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou et al, J. Immunol., 2007, 178:702-710). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede estimular la produccion de la citoquina anti-inflamaoria (DL- 10) mediante macrofagos (Shinomiya et al, Biochem. Pharmacol., 2001, 61: 1153-1160). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir una quimiotaxis inducida por quimioquina (CCL 17) de leucocitos (celulas T CD4<+> Th2) (Jaffar et al, J. Immunol., 2007, 179:6193-6203). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede conferir proteccion de aterosclerosis, tal como de aterotrombosis (Arehart et al, Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Stitham et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:95-108; Fries et al, Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, :445-451; Egan et al, Science, 2004, 306:1954-1957; Kobayashi et al, J. Clin. Invest., 2004, 114:784-794; Arehart et al, Circ. Res., 2008, Mar 6). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede atenuar asma (Idzko et al, J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472; Jaffar et al, J. Immunol., 2007, 179:6193-6203; Nagao et al, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2003, 29:314-320). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede reducir la produccion de TNF-[alfa] en pacientes con diabetes tipo 2 (Fujiwara et al, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394; Goya et al, Metabolism, 2003, 52: 192-198). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir isquemia-lesion por reperfusion (Xiao et al, Circulation, 2001, 104:2210-2215). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir reestenosis (Cheng et al, Science, 2002, 296:539-541). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede atenuar lesion vascular pulmonar y choque en un modelo de rata de choque septico (Harada et al, Shock, 2008, Feb 21). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede reducir los niveles de suero de TNF-[alfa] in vivo en pacientes con artritis reumatoide, y esto se asocia con mejora en el curso clinico de la enfermedad (Gao et al, Rheumatol. Int., 2002, 22:45-51; Boehme et al, Rheumatol. Int., 2006, 26:340-347).

Los compuestos como se define en el primer aspecto descrito aqui proporcionan reduccion beneficiosa de la inflamacion. Los compuestos como se define en el primer aspecto descrito aqui proporcionan reduccion beneficiosa de una respuesta inflamatoria perjudicial asociada con una enfermedad inflamatoria. De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para reducir inflamacion en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito aqui. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para reducir la produccion de IL-12, TNF-[alfa], IL-I[alfa], IL-IjS, BL-6, MIP-Ia o MCP-I en un paciente en necesidad de los mismos, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende una agonista del receptor IP descrito aqui. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para reducir la produccion de TNF-[alfa] en un paciente en necesidad de la misma, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito aqui. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para aumentar la produccion de EL-IO en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito aqui. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para reducir una respuesta inflamatoria perjudicial asociada con una enfermedad inflamatoria en un paciente en necesidad de los mismos, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito aqui. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para tratar una enfermedad inflamatoria o un sintoma de los mismos en un paciente en necesidad del tratamiento que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito aqui. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para tratar una enfermedad inflamatoria o un sintoma de la misma en un paciente en necesidad del tratamiento que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito aqui. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para tratar una enfermedad inflamatoria o un sintoma de la misma en un paciente en necesidad del tratamiento que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito aqui, en donde la enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo que consiste de soriasis, artritis soriatica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico (SLE), colitis ulcerativa, isquemia-lesion por reperfusion, reestenosis, aterosclerosis, acne, diabetes (que incluye diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2), sepsia, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), y asma.

Fibrosis

Se ha mostrado que la senalizacion PGI2 cumple una funcion beneficiosa en enfermedades fibroticas de diversos organos, que incluyen rinon, corazon, pulmon, piel, pancreas y higado, asi como tambien en esclerosis sistemica y patologias asociadas. Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede aliviar la fibrosis cardiaca (Chan EC et

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al (2010) J Mol Cell Cardiol. Apr 18; Hirata Y et al (2009) Biomed Pharmacother. 63(10):781-6; Kaneshige T et al (2007) J Vet Med Sci. 69( 12):1271-6). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede atenuar la fibrosis renal (Takenaka M et al (2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6):263-7). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede proteger contra fibrosis pulmonar en un modelo de bleomicina (Zhu Y et al (2010) Respir Res. 20; 11(1 ):34). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede suprimir la produccion del factor de crecimiento de tejido conector, un mediador clave de fibrosis, en pacientes con escleroderma (Stratton R et al (2001) J Clin Invest. 108(2):241-50). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede reducir la incidencia de ulceraciones digitales en pacientes con esclerosis sistemica M. Vayssairat (1999) J Rheumatol 26:2173-2178. Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede reducir necrosis en la punta de los dedos en ninos con fenomeno refractario de Renaud (Shouval DS et al (2008) Clin Exp Rheumatol. 26(3 Suppl 49):S105-7). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede reducir los marcadores de activacion endotelial en pacientes con esclerosis sistemica (Rehberger P et al (2009) Acta Derm Venereol. 89(3):245-9.). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede reducir la severidad, frecuencia, y duracion de ataques de Raynaud en pacientes con esclerosis sistemica (Torlay et al (1991) Ann Rheum Dis 50, 800-804). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede mejorar las hemodinamicas portales en pacientes con esclerosis sistemica y fenomeno de Raynaud (Zardi et al (2006) In Vivo 20(3):377-80). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir la evolucion de fibrosis pancreatica en ratas obesas Zucker (Sato et al (2010) Diabetes 59(4):1092-100).

Los agonistas del receptor IP descrito aqul puede proporcionar efectos antifibroticos beneficiosos a pacientes que sufren de fibrosis del rinon, corazon, pulmon, piel, pancreas e hlgado que pueden ser idiopaticos o secundarios a inflamacion cronica y esclerosis sistemica, por ejemplo, y no se limitan a las indicaciones descritas anteriormente.

Adicionalmente, se presenta evidencia sustancial que un agonista del receptor IP puede mejorar la funcion renal en falla renal aguda y cronica. Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede restaurar la funcion renal en falla renal aguda relacionada con endotoxemia (Johannes T et al (2009) Crit Care Med. 37(4):1423-32). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede mejorar la funcion renal en un modelo renal isquemia/lesion por reperfusion Sahsivar MO et al (2009) Shock 32(5):498-502). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede evitar nefropatla inducida por el agente de contraste en pacientes con disfuncion renal que experimentan cirugla cardiaca (Spargias K et al (2009) Circulation 3;120(18):1793-9). Se ha mostrado que un agonista del receptor IP puede mejorar la funcion renal, reducir la inflamacion y cambios escleroticos del rinon en un modelo de nefropatla diabetica Watanabe M et al (2009) Am J Nephrol. 2009;30(1):1-11).

Los agonistas del receptor IP descritos aqul pueden proporcionar mejora beneficiosa de la funcion renal en pacientes con lesion renal aguda y cronica y nefropatlas secundarias para agentes de contraste de tinte, isquemia- lesion por reperfusion, inflamacion sistemica y diabetes por ejemplo, y no se limitan a las indicaciones descritas anteriormente.

Se presenta evidencia considerable para una funcion causal de deficiencia de Prostaciclina en el desarrollo de preeclampsia (Mills JL et al (1999) JAMA 282: 356-362; Walsh SW (2004) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 70: 223-232). Se ha mostrado que la administracion de un agonista del receptor IP reduce la presion arterial en un modelo de rata de preeclampsia (Zlatnik MG et al (1999) Am J Obstet Gynecol. 180(5): 1191-5).

Los agonistas del receptor IP descritos aqul pueden proporcionar mejora beneficiosa de las hemodinamicas en pacientes con preeclampsia.

El agonista del receptor IP descrito aqul puede proporcionar el tratamiento beneficioso de fibrosis qulstica.

Los agonistas del receptor IP descritos aqul pueden proporcionar quimioprevencion. La quimioprevencion es la practica de utilizar farmacos, vitaminas, o complementos nutricionales para reducir el riesgo de desarrollar, o tener una recurrencia de cancer. Iloprost oral (Ventavis), un analogo de prostaciclina, muestra promesa como un agente quimiopreventivo para cancer de pulmon. Los datos que soportan la quimioprevencion del agonista del receptor IP se presentan por Paul Bunn Jr. MD, quien es el Director ejecutivo de la Asociacion Internacional para el Estudio de Cancer de Pulmon de la Asociacion Americana para Investigacion del Cancer, 102 Encuentro Anual que mejora significativamente la displasia endobronquial en exfumadores.

Los agonistas del receptor IP y otros agonistas PGI2, que incluye los compuestos como se define en el primer aspecto, tambien son utiles como agentes coterapeuticos para uso en combinacion con segundos agentes, tales como nitratos organicos y donantes NO, tal como nitroprussida de sodio, nitroglicerina, mononitrato isosorbida, dinitrato isosorbida, molsidomina o SIN-1, y NO de inhalacion; los compuestos que inhiben la degradacion de monofosfato de guanosina clclica (cGMP) y/o monofosfato de adenosina clclica (cAMP), tal como inhibidores de fosfodiesterasas (PDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, especialmente inhibidores PDE 5 tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo; independiente de NO, pero estimuladores dependientes de haem de ciclasa guanilato, tal como en particular los compuestos descritos en los documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 y WO 03/095451; activadores independientes de NO y haem de ciclasa guanilato, tal como en particular los compuestos descritos en el documento WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO

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02/070510; los compuestos que inhiben elastasa neutrofila humana, tal como sivelestat o DX-890 (Reltran); los compuestos que inhiben la cascada de transduccion de senal, tal como inhibidores de tirosina quinasa y/o serina/treonina quinasa, en particular imatinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib y sunitinib; los compuestos que influencian el metabolismo de energla del corazon, por ejemplo y preferiblemente etomoxir, dicloroacetato, ranolazina o trimetazidina; agentes antitromboticos, por ejemplo y preferiblemente del grupo que comprende inhibidores de agregacion de plaquetas, anticoagulantes o sustancias profibrinollticas; sustancias activas para reducir la presion arterial, por ejemplo y preferiblemente del grupo que comprende antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina II, inhibidores ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores renina, inhibidores de sintasa aldosterona, bloqueadores del receptor alfa, bloqueadores del receptor beta, antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de quinasa Rho y diureticos; y/o sustancias activas que modifican el metabolismo de los llpidos, por ejemplo y preferiblemente del grupo que comprende agonistas del receptor de tiroides, inhibidores de slntesis de colesterol, por ejemplo y preferiblemente inhibidores de HMG-CoA-reductasa o inhibidores de slntesis de escualeno, inhibidores ACAt, inhibidores CETP, inhibidores MTP, PPAR-alfa, agonistas PPAR-gamma y/o PPAR- delta, inhibidores de absorcion de colesterol, inhibidores de lipasa, adsorbentes de acido biliar polimerico, inhibidores de reabsorcion de acido biliar y antagonistas de lipoprotelna, particularmente en el tratamiento de PAH o enfermedades y trastornos tales como aquellos mencionados aqul anteriormente, por ejemplo, como potenciadores de actividad terapeutica de dichos farmacos o como medios para reducir la dosificacion requerida o efectos colaterales potenciales de dichos farmacos.

En particular, una realizacion de esta invention es una combination farmaceutica que comprende los compuestos como se define en el primer aspecto, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y un segundo agente en donde el segundo agente es un inhibidor PDEV o inhibidor de endopeptidasa neutra.

Los compuestos como se define en el primer aspecto, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, se pueden mezclar con un segundo agente en una composition farmaceutica fija o se puede administrar en forma separada, antes, simultaneamente con o despues de la otra sustancia de farmaco.

De acuerdo con lo anterior, la invencion incluye como un aspecto adicional una combinacion de la actividad de un receptor IP con agentes osmoticos (solution salina hipertonica, dextrano, mannitol, Xilitol), bloqueadores ENaC, una sustancia de farmaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, antihistamlnica, anti-tusivaa, antibiotica y/o DNasa, en donde el agonista del receptor IP y la sustancia de farmaco adicional puede ser una composicion farmaceutica igual o diferente.

Los antibioticos adecuados incluyen antibioticos macrolida, por ejemplo, tobramicina (TOBI™).

Las sustancias de farmaco DNasa adecuadas incluyen dornasa alfa (Pulmozyme™), una solucion altamente purificada de deoxiribonucleasa I humana recombinante (rhDNasa), que divide selectivamente el ADN. Se utiliza dornasa alfa para tratar fibrosis qulstica.

Otras combinaciones utiles del agonista del receptor IP con farmacos anti-inflamatorios son aquellos con antagonistas de receptores de quimioquina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCRl0, CXCrI, CXCR2, CXCr3, cXcR4, CXCR5, particularmente antagonistas CCR-5, tal como antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D; antagonistas Takeda, tal como cloruro de N-[[4- [[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten- 8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4- amin-io (TAK-770); y antagonistas CCR-5 descritos en el documento USP 6,166,037 (particularmente reivindicaciones 18 y 19), documento WO 00/66558 (particularmente la reivindicacion 8), documento WO 00/66559 (particularmente la reivindicacion 9), documentos WO 04/018425 y WO 04/026873.

Los farmacos antiinflamatorios adecuados incluyen esteroides, por ejemplo corticosteroides. Los esteroides adecuados incluyen budesonida, beclametasona (por ejemplo dipropionato), butixocort (por ejemplo propionato), CHF5188, ciclesonida, dexametasona, flunisolida, fluticasona (por ejemplo propionato o furoato), GSK-685698, GSK-870086, LAS40369, metil prednisolona, mometasona (por ejemplo furoato), prednisolona, rofleponida, y triamcinolona (por ejemplo acetonida). En determinadas realizaciones preferidas el esteroide es corticosteroides de larga duration tal como budesonida, ciclesonida, fluticasona o mometasona.

Los segundos ingredientes activos adecuados incluyen agonistas p2. Los agonistas p2 adecuados, incluyen arformoterol (por ejemplo tartrato), albuterol/salbutamol (por ejemplo racemato o enantiomero unico tal como el enantiomero R, o al del mismo especialmente sulfato), AZD3199, bambuterol, BI-171800, bitolterol (por ejemplo mesilato), carmoterol, clenbuterol, etanterol, fenoterol (por ejemplo racemato o enantiomero unico tal como el enantiomero R, o sal del mismo especialmente bromhidrato), flerbuterol, formoterol (por ejemplo racemato o diastereomero unico tal como el diastereomero R,R, o sal del mismo especialmente fumarate o fumarate dihidrato), GSK-159802, GSK-597901, GSK-678007, indacaterol (por ejemplo racemato o enantiomero unico tal como el enantiomero R, o sal del mismo especialmente maleato, acetato o xinafoato), LAS100977, metaproterenol, milveterol (por ejemplo clorhidrato), naminterol, olodaterol (por ejemplo racemato o enantiomero unico tal como el enantiomero R, o sal del mismo especialmente clorhidrato de), PF-610355, pirbuterol (por ejemplo acetato), procaterol, reproterol,

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salmefamol, salmeterol (por ejemplo racemato o enantiomero unico tal como el enantiomero R, o sal del mismo especialmente xinafoato), terbutalina (por ejemplo sulfato) y vilanterol (o una sal del mismo especialmente trifenatato. En determinadas realizaciones preferidas los agonistas p2 es agonistas p2 de ultra larga duracion tal como indacaterol, o potencialmente carmoterol, LAS-100977, milveterol, olodaterol, PF-610355 o vilanterol. Una realizacion preferida de uno de los segundos ingredientes activos es indacaterol (es decir (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2- ilamino)-1 -hidroxietil]- 8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona) o una sal del mismo. Este es un agonista adrenoceptor (32 que tiene especialmente larga duracion de accion (es decir durante 24 horas) y un corto inicio de accion (es decir aproximadamente 10 minutos). Este compuesto se prepara mediante los procesos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 2000/75114 y WO 2005/123684. Es capaz de formar sales de adicion acida, particularmente sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables. Una sal preferida de (R)-5-[2-(5,6-dietilindan- 2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona como la sal de maleato. Otra sal preferida es (R)- 5-[2-(5,6-dietil- indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona acetato. Otra sal preferida es (R)- 5-[2-(5,6-dietil-indan-2- ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona xinafoato.

Los farmacos broncodilatadores adecuados incluyen agentes anticolinergicos o antimuscarlnicos, tales como aclidinio (por ejemplo bromuro), BEA-2108 (por ejemplo bromuro), BEA-2180 (por ejemplo bromuro), CHF-5407, darifenacina (por ejemplo bromuro), darotropio (por ejemplo bromuro), glicopirrolato (por ejemplo racemato o enantiomero unico, o sal del mismo especialmente bromuro), dexpirronio (por ejemplo bromuro), iGSK-202405, GSK-203423, GSK-573719, GSK-656398, ipratropio (por ejemplo bromuro), LAS35201, LAS186368, otilonio (por ejemplo bromuro), oxitropio (por ejemplo bromuro), oxibutinin, PF-3715455, PF-3635659, pirenzepina, revatropato (por ejemplo bromhidrato), solifenacin (por ejemplo succinato), SVT-40776, TD-4208, terodilina, tiotropio (por ejemplo bromuro), tolterodina (por ejemplo tartrato), y trospio (por ejemplo cloruro). En determinadas realizaciones preferidas los antagonistas muscarlnicos es el antagonista muscarlnico de larga accion tal como bromuro darotropio, glicopirrolato o bromuro tiotropio.

Los farmacos antiinflamatorios y broncodilatadores duales adecuados incluyen agonista dual del adrenoceptor beta- 2/ antagonistas muscarlnicos tales como GSK-961081 (por ejemplo succinato), y aquellos descritos en los documentos USP 2004/0167167, WO 04/74246 y WO 04/74812.

Las sustancias de farmaco antihistamina adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizine, acetaminofen, fumarato clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, as! como tambien aquellos descritos en los documentos JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841.

De acuerdo con lo anterior, la invencion incluye como un aspecto adicional una combinacion del agonista del receptor IP con agentes que inhiben la fosforilacion de ALK5 y/o ALK4 de Smad2 y Smad3.

De acuerdo con lo anterior, la invencion incluye como un aspecto adicional una combinacion del agonista del receptor IP con segundos agentes que son inhibidores de quinasa Rho.

De acuerdo con lo anterior, la invencion incluye como un aspecto adicional una combinacion de agonista del receptor IP con segundos agentes que son inhibidores de hidrolasa triptofano 1 (TPH1).

De acuerdo con lo anterior, la invencion incluye como un aspecto adicional una combinacion del agonista del receptor IP con segundo agentes que son inhibidores multiquinasa, tal como misilato imatinib, Gleevec. Imatinib funciona como un inhibidor especlfico de un numero de enzimas de tirosina quinasa. Ocupa el sitio activo TK, que conduce a una reduccion de la actividad. Las enzimas TK en el cuerpo incluyen el receptor de insulina. Imatinib es especlfico para el dominio TK en el protooncogen Abelson, equipo c y PDGF-R (receptor del factor de crecimiento derivado de plaqueta).

En una realizacion de esta invencion, los agonistas del receptor IP de esta invencion se dosifican en combinacion con un segundo agente activo seleccionado de inhibidores fosfodiesterasa V, inhibidores de endopeptidasa 1 neutra, inhibidores THP1, inhibidores multiquinasa, antagonista de endotelina, diuretico, bloqueador del receptor de aldosterona, y bloqueador del receptor de endotelina.

En una realizacion de esta invencion, los agonistas del receptor IP de esta invencion se dosificacion en combinacion con un segundo agente activo seleccionado de inhibidores de fosfodiesterasa V, inhibidores de endopeptidasa 1 neutra, inhibidores THP1, e inhibidores quinasa, tal como PDGFR o equipo c.

En otro aspecto la invencion proporciona un compuesto como se define en el primer aspecto, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una afeccion responsable de la actividad del agonista del receptor IP, particularmente en PAH.

Los agentes de la invention se pueden administrar mediante cualquier ruta apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo, en la forma de un comprimido o capsula; parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente; mediante inhalation, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedad obstructiva de las vlas respiratorias; intranasalmente, por ejemplo, en el tratamiento de rinitis alergica; topicamente a la piel; o rectalmente. En un aspecto adicional, la 5 invencion tambien proporciona una composition farmaceutica que comprende un compuesto como se define en el primer aspecto, en forma libre o en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, opcionalmente junto con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable de la misma. La composicion puede contener un agente coterapeutico, tal como un farmaco anti-inflamatorio, bronco-dilatador, antihistamlnico o antitusivo como se describio aqul anteriormente. Dichas composiciones se pueden preparar utilizando excipientes y diluyentes convencionales y 10 las tecnicas conocidas en la tecnica galenica. De esta manera las formas de dosificacion oral pueden incluir comprimidos y capsulas. Las formulaciones para administration topica pueden tomar la forma de cremas, unguentos, geles o sistemas de suministro transdermico, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalacion pueden comprender aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones de polvo seco.

Cuando la composicion comprende una formulation en aerosol, preferiblemente contiene, por ejemplo, un propulsor 15 de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de estos, y puede contener uno o mas cosolventes conocidos en la tecnica, tal como etanol (hasta 20% en peso), y/o uno o mas surfactantes, tales como acido oleico o trioleato de sorbitan, y/o uno o mas agentes volumetricos, tal como lactosa. Cuando la composicion comprende una formulacion de polvo seco, preferiblemente contiene, por ejemplo, el compuesto como se define en el primer aspecto o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos que tiene un diametro de partlcula de hasta 20 10 micras, opcionalmente junto con un diluyente o portador, tal como lactosa, de la distribution de tamano de

partlcula deseado y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro del desempeno del producto debido a humedad, por ejemplo, estearato de magnesio. Cuando la composicion comprende una formulacion nebulizada, preferiblemente contiene, por ejemplo, el compuesto como se define en el primer aspecto o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos ya sea disuelta, o suspendida, en un vehlculo que contiene agua, un 25 co-solvente, tal como etanol o propilenglicol y un estabilizador, que puede ser un surfactante.

Los aspectos adicionales de la invencion incluyen:

(a) un compuesto como se define en el primer aspecto o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos en forma inhalable, por ejemplo, en un aerosol u otra composicion atomizable o en particulado inhalable, por ejemplo, forma micronizada;

30 (b) un medicamento inhalable que comprende un compuesto como se define en el primer aspecto o una sal

farmaceuticamente aceptable de los mismos en forma inhalable;

(c) un producto farmaceutico que comprende un compuesto como se define en el primer aspecto en forma inhalable en asociacion con un dispositivo de inhalacion; y

(d) un dispositivo de inhalacion que contiene un compuesto como se define en el primer aspecto o una sal 35 farmaceuticamente aceptable de los mismos en forma inhalable.

Las dosificaciones de los compuestos como se define en el primer aspecto o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos empleados en la practica de la presente invencion por supuesto variaran dependiendo de, por ejemplo, la afeccion particular que se va a tratar, el efecto deseado y el modo de administracion. En general, las formas de dosificacion diaria adecuadas para administracion mediante inhalacion son del orden de 0.005-10 mg, 40 mientras que las dosis diarias adecuadas para administracion oral son del orden de 0.05-100 mg.

Ensayo y Uso Farmaceutico

Los compuestos y sus sales farmaceuticamente aceptables, denominadas en lo sucesivo alternativamente como “agentes de la invencion”, son utiles como compuestos farmaceuticos. En particular, los compuestos son agonistas adecuados del receptor IP y se pueden probar en los siguientes ensayos.

45 Se evalua la actividad de los compuestos en el receptor IP (receptor IP) al medir la acumulacion cAMP en celulas CHO que expresan establemente el receptor IP (CHO-IP) utilizando el ensayo PerkinElmer AlfaScreen. Esta tecnologla mide la production endogena de cAMP, en un ensayo homogeneo de proximidad de luminiscencia no radioactivo. Ocurre una reaction biologica entre globulos donantes recubiertos con estreptavidina, cAMP biotinilado y globulos receptores anti-cAMP, que ponen los globulos donante y receptor suficientemente cerca de tal manera 50 que luego de excitation se produce una senal de fluorescencia. En la produccion del cAMP endogeno, la competition entre el cAMP biotinilado y el cAMP derivado celular provoca una reduction en la senal fluorescente. La reduction en la senal es proporcional a la cantidad de cAMP que se produce, de esta forma es posible cuantificar la cantidad de cAMP que se produce en el estlmulo con el agonista.

Los compuestos de referenda y prueba se preparan a 100x [final] en 100 % de DMSO, y se diluyen 1:3 utilizando un Biomek Fx (Beckman Coulter). Esto es seguido por una dilucion de intermedio para dar 5x [final] en regulador de ensayo (HBSS que contiene 5 mM HEPES, 0.1 % (p/v) de BSA). 5 pL de los compuestos de prueba 5x [final], los compuestos de referencia y el control de regulador/DMSO luego se transfieren a un OptiPlato blanco de 384 pozos, 5 que contiene 20 pL de suspension celular CHO-IP (15,000 celulas/pozo, preparada de congelamiento), y la placa se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora. Se construye una curva estandar cAMP para cada experimento (rango de concentracion de 10000 nM a 0.001 nM, en regulador de ensayo) y 25 pL de cada concentracion se agrega a las dos ultimas columnas de la placa de ensayo. La incubacion se termina por la adicion de regulador de lisis (dH2O; 0.3 % (v v-1) Tween-20) que contiene 20 unidades mL-1 de globulos donantes recubiertos con 10 estreptavidina y cAMP biotinilado (preincubado durante 30 minutos) y 20 unidades mL-1 de globulos receptores anti

cAMP, que se agregan al regulador de lisis justo antes de la adicion a la placa de ensayo. La placa de ensayo luego se incuba a temperatura ambiente en la oscuridad, durante 60 minutos con agitacion gentil, y se lee en el lector de placa Envision (Perkin Elmer).

Los datos brutos de los compuestos de referencia, los compuestos de prueba y controles se convierten en 15 concentraciones cAMP, utilizando la curva estandar cAMP, en GraphPadPrism (GraphPad Software Inc). Se

determinan el EC50 as! como tambien los valores maximos de las curvas agonistas utilizando una ecuacion loglstica de 4 parametros. El % de valores de respuesta maxima de todos los compuestos de prueba se determina utilizando la parte superior de la curva de respuesta-concentracion de treprostinilo.

Los compuestos de los Ejemplos, aqul adelante, generalmente tienen valores EC50 en los datos medidos descritos 20 anteriormente adelante 5 pM. La Tabla 1 proporciona una lista de los compuestos representativos con su valor EC50.

Tabla 1.

Ejemplo: EC50 (pM)

1: 0.0017

1.1: 0.0575

1.2: 0.0018

1.3: 0.283

1.4: 0.0183

1.5: 0.0069

2.1: 0.0071

2.2: 0.0174

3: 0.325

4.1: 0.415

4.2: 0.0797

5: 0.0007

6: 0.0018

7: 0.32

8: 1.25

9: 0.0003

10: 0.0005

Ejemplo: EC50 (pM)

10.1: 0.0024

10.2: 0.0056

10.3: 0.0068

10.4: 0.0606

10.5: 0.0044

10.6: 0.0061

10.7: 0.0371

10.8: 0.0025

11: 0.0016

12: 0.66

13: 0.0024

14: 0.0042

15: 0.0036

16: 0.0030

17: 0.0005

Preparacion de los Compuestos Finales Condiciones Generales:

Los espectros de masa se hacen correr en sistemas LCMS utilizando ionizacion de electrorociado. Estos son 5 combinaciones de Agilent 1100 HPLC/Espectrometro de Masa de Plataforma de Micromasa o Waters Acquity UPLC con Espectrometro de Masa SQD. [M+H]+ se refiere a peso moleculares monoisotopicos.

Los espectros de RMN corren en espectrometros de RMN Bruker AVANCE 400 de acceso abierto utilizando ICON- RMN. Los espectros se miden a 298K y se referencian utilizando un pico de solvente. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invencion y no se constituyen como limitantes de estos. Las temperaturas se dan en grados 10 centlgrados. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan bajo presion reducida, preferiblemente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de productos finales, intermedios y materiales de partida se confirma mediante metodos anallticos estandar, por ejemplo, microanalisis y caracterlsticas espectroscopicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son aquellas convencionales en la tecnica. Si no se define, los terminos tienen sus significados generalmente aceptados.

15 Abreviaturas:

AcOH acido acetico

br amplio

BuOH butanol

conc. concentrado

5

10

15

20

25

30

d: doblete

DCM: diclorometano

DCE: 1,2-dicloroetano

DEAD: dietil azodicarboxilato

DIPEA: diisopropiletilamina

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfoxido

Et2O: eter de dietilo

EtOAc: acetato de etilo

EtOH: etanol

h: horas

HATU hexafluorofosfato O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio

HPLC cromatografia liquida de alta presion

KOtBu tert-butoxido de potasio

LCMS cromatografia liquida y espectrometria de masa

MeOH metanol

MeCN acetonitrilo

MS espectrometria de masa

m multiplete

min minutos

ml mililitros

m/z relacion de masa a carga

NBS V-bromosuccinimida

RMN resonancia magnetica nuclear

PdCl2(dppf)-CH2Cl2-aducto [1, 1 -bis(difenilfosfino) ferrocenejdicloropaladio (II) diclorometano

Pd(PPh3)2Cl2 dicloruro bis(trifenilfosfino)paladio(II)

ppm partes por millon

PS polimero soportad

Rt tiempo de retencion

RT temperatura ambiente

s singulete

5

10

15

20

25

30

35

sat. saturado

SCX-2 intercambio de cationes fuertes (por ejemplo columnas Isolute® SCX-2 de Biotage) t triplete

tBuOH tert-butanol TBME metil-tert-butil eter TEA trietilamina THF tetrahidrofurano

Con referencia a los ejemplos que siguen, los compuestos de las realizaciones preferidas se sintetizan utilizando los metodos descritos aqul, u otros metodos, que se conocen en la tecnica.

Los diversos materiales de partida, intermedios, y los compuestos de las realizaciones preferidas se pueden aislar y purificar, segun sea apropiado, utilizando tecnicas convencionales tales como precipitacion, filtracion, cristalizacion, evaporation, destilacion, y cromatografla. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtienen de proveedores comerciales y se utilizan sin purification adicional. Las sales se pueden preparar a partir de los compuestos mediante procedimientos formadores de sal conocidos.

Cabe entender que los compuestos organicos de acuerdo con las realizaciones preferidas pueden exhibir el fenomeno de tautomerismo. Como las estructuras qulmicas dentro de esta especificacion solo pueden representar una de las formas tautomericas posibles, cabe entender que las realizaciones preferidas abarcan cualquier forma tautomerica de la estructura dibujada.

Si no se indica de otra forma, las condiciones LCMS anallticas son como sigue:

Metodo 2minLC_v003

Columna Waters BEH C18 50 x 2.1 mm, 1.7 Temperatura de Columna 50°C

Eluyentes A: H2O, B: acetonitrilo, ambos contienen 0.1 % de TFA

Indice de Flujo 0.8 ml/min

Gradiente 0.20 min 5% de B; 5% a 95% de B en 1.30 min, 0.25 min 95% de B 2minLowpH

Columna: Waters Acquity CSH 1.7pm, 2.1 x 50mm

Temperatura: 50°C

Fase movil: A: agua +0.1 % de Acido Formico B: Acetonitrilo +0.1 % de Acido Formico

Indice de flujo: 1.0mL/min

Gradiente: 0.0min 5% de B, 0.2-1.3min 5-98% de B, 1.3-1.55min 98% de B, 1.55-1.6min 98-5% de B

2minLowpHv01

Columna: Waters Acquity CSH 1.7pm, 2.1 x 50mm

Temperatura: 50°C

indice de flujo: 1.0mL/min

Gradiente: 0.0min 5% de B, 0.2-1.55min 5-98% de B, 1.55-1.75min 98% de B, 1.75-1.8min 98-5% de B

2minLowpH50v01

Columna

5 Temperatura 50°C

Fase movil A: agua +0.1 % de Acido formico B: Acetonitrilo +0.1 % de Acido formico Indice de flujo 1.0mL/min

Gradiente 0.0min 50%B, 0.2-1.55min 50-98%B, 1.55-1.75min 98%B, 1.75-1.8min 98-50%B 10minLowpH

10 Columna: Waters Acquity CSH 1.7pm, 2.1 x 100mm

Temperatura: 50°C

Fase movil: A: agua +0.1 % de Acido Formico B: Acetonitrilo +0.1 % de Acido Formico Indice de flujo: 0.7mL/min

Gradiente: 0.0min 2% de B, 0.5-8.0min 2-98% de B, 8.0-9.0min 98% de B, 9.0-9.1 min 98-2% de B 15 Los compuestos de ejemplo de la presente invencion incluyen:

Preparacion de Compuestos Finales Ejemplo 1:

acido 7-(6-ciclopropil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

imagen11

20 Etapa 1: 6-Cloro-5-yodopirazin-2-amina

Una solucion de 6-cloropirazin-2-amina (10.0 g, 77 mmol) en DMSO (100 ml) se trata con 1-yodopirrolidina- 2,5- diona (20.84 g, 93 mmol). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 2 dlas y luego se agrega a agua (800 ml). El pH se ajusta a pH 8-9 utilizando una solucion de NaHCO3 sat. y la suspension resultante se filtra, se lava con agua (x3) y se seca bajo vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido naranja;

25 LC-MS temperatura ambiente = 0.83mins; [MeCN+H]+ 296.0, Metodo 2minLowpH.

Etapa 2: 5,6-Di-p -p-tolilpirazin-2-amina

Una solucion de 6-cloro-5-yodopirazin-2-amina (etapa 1) (13.74 g, 53.8 mmol) en dioxano (300 ml) se desgasifica con N2 y se tratan con acido p-tolilboronico (17.55 g, 129 mmol), K2CO3 (22.30 g, 161 mmol) y aducto PdCh(dppf)- CH2O2 (4.39 g, 5.38 mmol). La suspension naranja se agita a 110°C durante 2 dlas. Despues de enfriamiento a 30 temperatura ambiente la mezcla de reaccion se concentra bajo presion reducida. La mezcla cruda se absorbe en sllice y la purificacion mediante cromatografla que eluye con 0 - 60% de EtOAc en iso-hexano proporciona el compuesto del tltulo como un solido color beige;

Etapa 3: 3-Bromo-5,6-di -p-tolilpirazin-2-amina

Una solucion de 5,6-di -p-tolilpirazin-2-amina (etapa 2) (4.94 g, 17.94 mmol) en DMSO (40 ml) se trata con N- bromosuccinimida (3.19 g, 17.94 mmol). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 2 horas 5 para dar una suspension color beige. La suspension se diluye con agua (700 ml) y el pH se ajusta a pH 8-9 utilizando una solucion de NaHCO3 sat. La suspension se filtra, se lava con agua (x3) y se seca bajo vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido color beige;

LC-MS temperatura ambiente = 1.39mins; [M+H]+ 356.3, Metodo 2minLowpH.

Etapa 4: 3-(Ciclopropiletinil)-5,6-di -p-tolilpirazin-2-amina

10 Una solucion de 3-bromo-5,6-di -p-tolilpirazin-2-amina (etapa 3) (440 mg, 1.24 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasifica con N2 y se trata con trietilamina (1.558 ml, 11.18 mmol), etinilciclopropano (0.210 ml, 2.484 mmol), yoduro de cobre (I) (71.0 mg, 0.373 mmol) y aducto PdCh(dppf)-CH2Cl2 (101 mg, 0.124 mmol). Despues de agitacion a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reaccion se concentra bajo presion reducida y se carga seca en sllice utilizando DCM (10 ml). La purificacion del producto crudo mediante cromatografla sobre sllice que eluye 15 con 0 - 20% de EtOAc en isohexano proporciona el compuesto del tltulo como un solido color beige;

LC-MS temperatura ambiente = 1.28 mins; [M+H]+ 340.5, Metodo 2minLowpH.

Etapa 5: 6-Ciclopropil-2,3-di -p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina

Se trata 3-(Ciclopropiletinil)-5,6-di -p-tolilpirazin-2-amina (etapa 4)(279 mg, 0.822 mmol) en tert-BuOH (10 ml) con tert-butoxido de potasio (184 mg, 1.644 mmol) y se calienta hasta reflujo durante 6 horas. La mezcla se diluye con 20 agua y se extrae con DCM (x3). Los extractos organicos combinados se concentran bajo presion reducida y la purificacion del producto crudo mediante cromatografla sobre sllice que eluye con 0 - 20% de EtOAc en iso-hexano proporciona el compuesto del tltulo como un solido color beige;

LC-MS temperatura ambiente = 1.20mins; [M+H]+ 340.5, Metodo 2minLowpH.

Etapa 6: 7-(6-ciclopropil-2,3-di -p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo

25 Se desgasifica 6-Ciclopropil-2,3-di-p -p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (etapa 5) (189 mg, 0.557 mmol) en DMF anhidro (3 ml) con N2 que se trata con NaH (60% en aceite mineral) (24.50 mg, 0.612 mmol). Despues de agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agrega 7-bromoheptanoato de etilo (0.119 ml, 0.612 mmol) y se continua la agitacion durante 2 horas. La mezcla se diluye con agua (50 ml) y el pH se ajusta a pH 1 utilizando 2M HCl. La mezcla resultante se extrae con DCM (x3) y los extractos organicos combinados se concentran bajo presion 30 reducida. La purificacion del producto crudo mediante cromatografla sobre sllice que eluye con 0 - 10% de EtOAc en iso-hexano proporciona el compuesto del tltulo como un aceite amarillo; temperatura ambiente 1.47mins MS m/z 496.5 [M+H]+; Metodo 2minLC_v003

1H RMN (400 MHz, d-DMSO) 5 7.27 - 7.19 (4H, m), 7.12 - 7.06 (4H, m), 6.31 (1 H, s), 4.39 (2H, t), 4.02 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.21 (3H, m), 1.84 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.38 - 1.27 (4H, br m), 1.17 - 1.09 (5H, br m), 0.91 - 35 0.85 (2H, m).

Etapa 7: acido 7-(6-ciclopropil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

Se trata 7-(6-ciclopropil-2,3-di -p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo (Etapa 6) (230 mg, 0.464 mmol) en EtOH (4 ml) con 2M NaOH (0.696 ml, 1.392 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se agrega al agua (50 ml) y el pH se ajusta a pH 1 mediante la adicion de 2M HCl. La 40 suspension resultante se filtra, se lava con agua (x3) y se seca bajo vaclo. El residuo resultante se disuelve en EtOH

(mlnimo) y se agrega exceso de agua. El producto acuoso luego se extrae con DCM (x3), y el solvente organico se

retira bajo presion reducida. El residuo resultante luego se toma en eter de dietilo, se somete a sonicacion y el solvente se retira bajo presion reducida. Adicionalmente se agrega eter de dietilo, se somete a sonicacion y el solvente se retira bajo presion reducida. El residuo resultante se disuelve en EtOAc (mlnimo) y se agrega exceso de

45 iso-hexano. La suspension resultante se filtra, la torta de filtro se lava con iso-hexano (x4) y se seca para

proporcionar el compuesto del tltulo como un solido amarillo palido.

LC-MS temperatura ambiente = 1.32 mins; [M+H]+ 468.6, Metodo 2minLowpH.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.97 (1 H, br s), 7.27 - 7.19 (4H, m), 7.14 - 7.06 (4H, m), 6.32 (1 H, s), 4.40 (2H, t), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.20 (1 H, m), 2.16 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.38 - 1.29 (4H, br m), 1.14 (2H, m), 0.89 (2H, m)

Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 1) se preparan mediante un metodo similar a aquel del 5 Ejemplo 1 al reemplazar etinilciclopropano (etapa 4) con los alquinos comercialmente disponibles apropiados. Los acidos se preparan analogamente al Ejemplo 1 etapas 1-7 y los esteres se preparan analogamente a las etapas 1-6

Tabla 1

Ej.: Estructura Nombre [M+H]+/RMN

1.1: '5jx"XV< 7-(6- ciclopropil-2,3- di-p-tolil-5Hpirrolo[ 2,3- b]pirazin-5- il)heptanoato de etilo LCMS: temperatura ambiente 1.47 mins MS m/z 496.5 [M+H]+: Metodo 2minLowpH1H 1H RMN (400 MHz, d- DMSO) 5 7.27 - 7.19 (4H, m), 7.12 - 7.06 (4H, m), 6.31 (1H, s), 4.39 (2H, t), 4.02 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.21 (3H, m), 1.84 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.38 - 1.27 (4H, br m), 1.17 - 1.09 (5H, br m), 0.91 - 0.85 (2H, m).

1.2: N \ O Acido 7-(6-Isopropil- 2.3- di-p-tolilpirrolo[ 2.3- b]pirazin-5- il)- heptanoico LC-MS temperatura ambiente 1.28mins MS m/z 470.5 [M+H]+; Metodo 2minLC v003 1H RMN (400MHz, d- DMSO) 5 11.94 (1H, br s), 7.24 (4H, m), 7.11 (4H, m), 6.51 (1H, s), 4.28 (2H, t), 3.27 (1H, br m), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.16 (2H, t), 1.79 (2H, br m), 1.47 (2H, br m), 1.37 (3H, d), 1.35 (3H, d),1.32 (4H, br m)

1.3: 7-(6-iso propil-2,3-di- ptolil- 5Hpirrolo[ 2,3- b]pirazin-5-il) heptanoato de etilo LC-MS temperatura ambiente 1.46mins MS m/z 497.8/499.3 [M+H]+; Metodo 2minLC v003 1H RMN (400 MHz, d- DMSO) 5 7.24 (4H, m), 7.11 (4H, m), 6.51 (1H, s), 4.28 (2H, t), 4.02 (2H, q), 3.28 (1H, br m), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.22 (2H, t), 1.79 (2H, br m), 1.49 (2H, br m), 1.37 (3H, d), 1.36 (3H, s), 1.34-1.28 (4H, br m), 1.15 (3H, t).

Ejemplo 1.4:

etil ester de acido 7-(2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico

imagen12

El compuesto del titulo se prepara a partir de 2,3- di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (Intermedio A) analogamente a 5 7-(6-ciclopropil-2,3-di-p-tolildi-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo (Ejemplo 1 etapa 6);

LC-MS temperatura ambiente = 1.44 mins; [M+H]+ 456.4, Metodo 2minLC_v003.

1H RMN (400 MHz, d-DMSO) 5 7.99 (1 H, m), 7.26 (4H, m), 7.12 (4H, m), 6.69 (1 H, d), 4.29 (2H, t), 4.01 (2H, q), 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.22 (2H, t), 1.85 (2H, br m), 1.49 (2H, br m), 1.36-1.22 (4H, br m), 1.15 (3H, t).

Ejemplo 1.5

10 acido 7-(2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico

imagen13

El compuesto del titulo se prepara a partir de etil ester de acido 7-(2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico (Intermedio B) analogamente a acido 7-(6-ciclopropil-2,3-di-p-tolildi-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico (Ejemplo 1 etapa 7);

15 LC-MS temperatura ambiente = 1.28 mins; [M+H]+ 429.4, Metodo 2minLC_v003.

1H RMN (400 MHz, d-DMSO) 5 11.97 (1H, br s), 7.99 (1H, d), 7.30 - 7.22 (4H, m), 7.15 - 7.08 (4H, m), 6.69 (1H, d), 4.30 (2H, t), 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.16 (2H, t), 1.86 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.36 - 1.22 (4H, br m)

Ejemplo 2.1:

Acido 7-(7-Formil-2,3di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

20

imagen14

El compuesto del titulo se prepara a partir de 7-(7-formil-2,3di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo (Intermedio C) analogamente a acido 7-(6-ciclopropil-2,3- di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico (Ejemplo 1 etapa 7);

LC-MS temperatura ambiente = 1.22mins; [M+H]+ 456.5, Metodo 2minLowpH.

25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.96 (1 H, s), 10.12 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 7.32 - 7.27 (4H, m), 7.17 - 7.13 (4H, m),

4.39 (2H, t), 2.32 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.17 (2H, t), 1.92 (2H,m), 1.48 (2H, m), 1.40 - 1.23 (4H, br m)

Ejemplo 2.2:

Acido 7-(7-(Hidroximetil)-2,3-di- p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

imagen15

Se desgasifica acido 7-(7-Formil-2,3-di- p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico (Ejemplo 2.1) (42 mg, 0.092 mmol) en EtOH (1 ml) con N2 y se trata con borohidruro de sodio (5.23 mg, 0.138 mmol). Despues de agitacion a 5 temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se agrega a agua (30 ml) y el pH se ajusta a pH 1 utilizando 2M HCl. La porcion acuosa se extrae con DCM (x3) y los extractos combinados se concentran bajo presion reducida. El producto crudo se tritura con EtOAc/iso-hexano para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido naranja; LC-MS temperatura ambiente = 1.18mins; [M+H]+ 458.6, Metodo 2minLowpH.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.83 (1 H, br s), 7.89 (1 H, s), 7.29 - 7.21 (4H, br m), 7.15 - 7.09 (4H, m), 4.97 (1H, 10 br m), 4.73 (2H, m), 4.27 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.37 - 1.22 (4H, br m)

Ejemplo 3:

7-(7-(hidroximetil)-2,3-di -p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo

imagen16

15 Se desgasifica 7-(7-Formil-2,3-di--p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo (Intermedio C)(47 mg, 0.097

mmol) en EtOH (2 ml) se agrega con N2 que se trata con borohidruro de sodio (5.52 mg, 0.146 mmol). Despues de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se diluye con agua (30 ml) y el pH se ajusta a pH 1 utilizando 2M HCl. La porcion acuosa se extrae con DCM (x3) y los extractos combinados se concentran bajo presion reducida. La purificacion del producto crudo mediante cromatografla sobre sllice que eluye con 0 - 40% de 20 EtOAc en iso-hexano proporciona el compuesto del tltulo como un aceite naranja;

LC-MS temperatura ambiente = 1.32mins; [M+H]+ 486.6, Metodo 2minLowpH.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.89 (1 H, s), 7.29 - 7.23 (4H, m), 7.14 - 7.09 (4H, m), 4.95 (1 H, t), 4.72 (2H, d), 4.27 (2H, t), 4.02 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.23 (2H, t), 1.84 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.37 - 1.22 (4H, br m), 1.51 (3H, t).

25 Ejemplo 4.1:

7-(7-((isopropilamino)metil)-2,3-di -p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo

imagen17

Se trata 7-(7-formil-2,3-di -p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo (Intermedio C) (50 mg, 0.103 mmol) en DCE (1 ml) con iso-propilamina (0.027 ml, 0.310 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se 30 agrega triacetoxiborohidruro de sodio (65.7 mg, 0.310 mmol) y se continua la agitacion a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se extrae con DCM (30 ml) y el extracto organico se lava con agua (x2) y se concentra bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite naranja;

5

10

15

20

25

30

35

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 8.61 (1H, br m), 8.12 (1H, s), 7.30 - 7.25 (4H, m), 7.16 - 7.11 (4H, m), 4.35 - 4.28 (4H, m), 4.02 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.26 - 2.20 (3H, m), 1.86 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.36 - 1.23 (10H, br m), 1.15 (3H, t).

Ejemplo 4.2:

Acido 7-(7-((Isopropilamino)metil)-2,3-di- p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

imagen18

Se trata 7-(7-((isopropilamino)metil)-2,3-di-p-tolildi-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo (Ejemplo 4.1) (53 mg, 0.101 mmol) en EtOH (1 ml) con 2M NaOH (0.151 ml, 0.302 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se retira bajo presion reducida y el producto crudo se disuelve en agua y el pH se ajusta a pH 1 utilizando 2M HCl. La mezcla se extrae con DCM (x3) y los extractos organicos combinados se concentran bajo presion reducida para proporcionar un solido naranja. El solido se suspende en eter de dietilo, se somete a sonicacion y luego se filtra, se enjuaga la torta de filtro con eter de dietilo (x3). El solido resultante se seca bajo atmosfera para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido naranja.

LC-MS temperatura ambiente = 0.95mins; [M+H]+ 499.7, Metodo 2minLowpH.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.95 (1 H, br s), 8.77 (1H, br m), 8.16 (1H, s), 7.31 - 7.26 (4H, m), 7.17 - 7.12 (4H, m), 4.39 - 4.31 (4H, m), 3.39 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.17 (2H, t), 1.87 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.37 - 1.25 (10H, br m)

Ejemplo 5:

acido 7-(6-metoxi-2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico

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Etapa 1: 7-(2,3-Di-p-tolil-pirrolo[2,3- b]pirazin-5-il)-heptanoic etil ester de acido 7-(7-bromo-2,3-di-p-tolil-5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo (Intermedio B) (135 mg, 0.296 mmol) en DCM (5 ml) se trata con N- bromosuccinimida (52.7 mg, 0.296 mmol) y la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluye con DCM (50 ml) y se lava con agua (x2), solucion salina (x1) y el solvente organico se retira bajo presion reducida. La purificacion del producto crudo mediante cromatografla sobre sllice utilizando un gradiente de 0 - 10% de EtOAc en iso-hexano proporciona el compuesto del tltulo como un aceite naranja;

LC-MS temperatura ambiente = 1.62mins; [M+H]+ 536.4, Metodo 2minLowpH.

Etapa 2: acido 7-(6-metoxi-2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico

Una mezcla que comprende 7-(7-bromo-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo (etapa 1)(50 mg, 0.094 mmol) en MeOH anhidro (1 ml) se desgasifica con N2 y se trata con sodio (10.75 mg, 0.468 mmol). Despues de agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se calienta a 120° C utilizando radiacion de microondas durante 1 hora. La mezcla se diluye con agua (20 ml) y el pH se ajusta a pH 1 utilizando 2M HCl. La capa acuosa se extrae con DCM (x3) y los extractos organicos combinados se concentran bajo presion reducida. La purificacion del producto crudo mediante cromatografla sobre sllice que eluye con 0 - 100% de EtOAc en iso-hexano seguido por 10% MeOH en EtOAc proporciona el compuesto del tltulo como un solido naranja;

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.96 (1 H, br s), 7.22 (4H, m), 7.09 (4H, m), 5.95 (1 H, s), 4.12 (2H, m), 4.10 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.15 (2H, t), 1.75 (2H, br m), 1.46 (2H, br m), 1.35 - 1.23 (4H, br m).

Ejemplo 6:

5 7-(2,3-di -p-tolil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo

imagen20

Se trata etil ester de acido 7-(2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico (Intermedio B) (35 mg, 0.077 mmol) en EtOH seco (1ml) bajo nitrogeno a temperatura ambiente con formiato de amonio (24.22 mg, 0.384 mmol) seguido por Pd sobre carbono (8.18 mg, 7.68 mmol). La suspension negra resultante se calienta hasta reflujo durante 16 10 horas, durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrla a temperatura ambiente y luego se carga en una columna de Celite® (material de filtro). La columna se eluye con 1:1 MeOH/DCM y el filtrado se concentra bajo presion reducida. El residuo resultante se disuelve en DCM (50 ml), se lava con agua (x2) y el solvente organico se retira bajo presion reducida. La purificacion mediante cromatografla sobre sllice que eluye con 0 - 30% de EtOAc en iso- hexano proporciona el compuesto del tltulo;

15 LC-MS temperatura ambiente 1.36mins MS m/z 458.4 [M+H]+; Metodo 2minLC_v003

1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 7.15 (2H, d), 7.1 - 7.05 (4H, m), 7.0 (2H, d), 4.05 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.1 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.6 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.35 - 1.2 (6H, m), 1.15 (3H, t).

Ejemplo 7:

acido 5-(2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-pentanoico

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imagen21

Etapa 1: acido 7-(3-Amino-5,6-di -p-tolilpirazin-2-il)hept-6-inoico

Se desgasifica 3-Bromo-5,6-di- p-tolilpirazin-2-amina (Ejemplo 1, etapa 3)(200 mg, 0.565 mmol) en dioxano anhidro (10 ml), con N2 se trata con trietilamina (0.708 ml, 5.08 mmol), acido hept-6-inoico (0.179 ml, 1.129 mmol), yoduro de cobre (I) (32.3 mg, 0.169 mmol) y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (46.1 mg, 0.056 mmol). La mezcla de reaccion se agita 25 a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se diluye con DCM (10 ml) y se carga seca en sllice. La purificacion mediante cromatografla sobre sllice que eluye con 0 - 100% de EtOAc en iso-hexano seguido por 20% de MeOH en EtOAc proporciona el compuesto del tltulo;

LC-MS: temperatura ambiente 1. 25mins MS m/z 401.3 [M+H]+; Metodo 2minLC_v003

Etapa 2: acido 5-(2,3-Di -p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)pentanoico

30 Se trata acido 7-(3-Amino-5,6-di -p-tolilpirazin-2-il) hept-6-inoico (etapa 1) (137 mg, 0.343 mmol) en tert-BuOH (3 ml) con tert-butoxido de potasio (154 mg, 1.372 mmol) y se agita hasta reflujo durante 3 horas. La mezcla se agrega a agua (50 ml) y se extrae con DCM (x3). El solvente organico se retira bajo presion reducida y el material crudo se disuelve en EtOH (mlnimo) y se agrega exceso de agua. La suspension resultante se somete a sonicacion y se filtra,

se enjuaga la torta de filtro con agua (x3). La purificacion del producto crudo mediante cromatografla sobre sllice que eluye con 0 - 1% de MeOH en DCM proporciona el compuesto del tltulo;

LC-MS temperatura ambiente 1.10mins MS m/z 400.2 [M+H]+; Metodo 2minLC_v003

1H RMN (400 MHz, d-DMSO) 5 12.03 (1 H, br s), 11.92 (1 H, br s), 7.23 (4H, m), 7.10 (4H, m), 6.41 (1 H, m), 2.84 5 (2H, t), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.28 (2H, m), 1.77 (2H, br m), 1.59 (2H, br m)

Ejemplo 8:

acido 2-(5-(2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)pentanamido)acetico

imagen22

Etapa 1: 2-(5-(2,3-di-p-tolildi-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)pentanamido)acetato de metilo

10 Se trata acido 5-(2,3-Di- p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)pentanoico (Ejemplo 7) (25 mg, 0.063 mmol) en DMF (1 ml) con DIPEA (0.055 ml, 0.313 mmol) y HATU (57.1 mg, 0.150 mmol). Despues de agitacion a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla se trata con clorhidrato de metil ester de glicina (9.43 mg, 0.075 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se diluye con agua y la suspension resultante se somete a sonicacion y se filtra, se enjuaga la torta de filtro con agua (x3). La purificacion del producto crudo 15 mediante cromatografla sobre sllice que eluye con 0 - 50% de EtOAc en iso-hexano seguido por 10% de MeOH en EtOAc proporciona el compuesto del tltulo;

LC-MS temperatura ambiente 1.10mins MS m/z 471 [M+H]+; Metodo 2minLC_v003 Etapa 2: acido 2-(5-(2,3-Di- p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)pentanamido) acetico

Se trata 2-(5-(2,3-di-p-tolildi-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)pentanamido)acetato de metilo (etapa 1) (17 mg, 0.036 20 mmol) en THF (1 ml) y agua (0.5 ml) con monohidrato LiOH (8.12 mg, 0.108 mmol). Despues de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reaccion se trata con agua (20 ml) y el pH se ajusta a pH 2 utilizando 2M HCl. La porcion acuosa se extrae con DCM (x3) y los extractos organicos combinados se concentran bajo presion reducida. La purificacion mediante cromatografla de fase inversa (C18) que eluye con 0 - 30% de MeCN en agua (0.1 % TFA) proporciona el compuesto del tltulo;

25 LC-MS temperatura ambiente 1.05mins MS m/z 457.4 [M+H]+; Metodo 2minLC_v003

1H RMN (400 MHz, d-DMSO) 5 12.51 (1 H, br s), 11.92 (1 H, s), 8.16 (1 H, m), 7.24 (4H, m), 7.1 (4H, m), 6.41 (1 H, m), 3.73 (2H, d), 2.84 (2H, t), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.20 (2H, t), 1.76 (2H, br m), 1.59 (2H, br m)

Ejemplo 9

Acido 7-(6-Metil-2,3-di -p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

imagen23

Etapa 1: 3,5-Dibromo-6-cloropirazin-2-amina

Se enfrla 6-Cloropirazin-2-amina (100 g, 772 mmol) en MeOH (2000 ml) utilizando un bano de agua se trata con N- bromosuccinimida (151.2g, 170mmol) en forma de porciones durante 30 mins, manteniendo la temperatura de reaccion entre 15 - 20°C. Despues de agitacion durante 1.5 horas, la mezcla se vierte cuidadosamente en un recipiente agitado de agua enfriada con hielo (4 litros). La suspension resultante se agita durante 2 horas en el bano 5 de hielo, se recolecta mediante filtracion, se enjuaga la torta de filtro con agua (800 ml) y se seca en un horno de vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo;

LC-MS temperatura ambiente 0.99mins; Metodo 2minLowpH

Etapa 2: 5-Bromo-6-cloro-3-(3-(trimetilsilil)prop-1-inil)pirazin-2-amina

Se desgasifica 3,5-Dibromo-6-cloropirazin-2-amina (etapa 1) (400 mg, 1.392 mmol) en THF seco (10 ml) con 10 nitrogeno y se trata con trimetil(prop-2-inil)silano (0.218 ml, 1.462 mmol), TEA (0.582 ml, 4.18 mmol), Cul (26.5 mg, 0.139 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (98 mg, 0.139 mmol). Despues de agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reaccion se diluye con agua (100 ml) y solucion salina y se extrae con DCM (x3). Los extractos organicos combinados se concentran bajo presion reducida. La purificacion del producto crudo mediante cromatografla sobre sllice que eluye con 0 - 20% de EtOAc en iso-hexano proporciona el compuesto del tltulo;

15 LC-MS temperatura ambiente = 1.25 mins; [M+H]+ 318/320 Metodo 2minLowpH.

Etapa 3: 2-Bromo-3-cloro-6-metil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina

Se trata 5-Bromo-6-cloro-3-(3-(trimetilsilil)prop-1-inil)pirazin-2-amina (etapa 2)(280 mg, 0.879 mmol) en tert-butanol (4 ml) a temperatura ambiente con KOtBu (217 mg, 1.933 mmol) y se calienta a 60° C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrla a temperatura ambiente, se diluye con agua y el pH se ajusta a pH 1 utilizando 2M HCl. La capa 20 acuosa se extrae con DCM (x3) y el solvente organico se retira bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo:

LC-MS temperatura ambiente = 0.97 mins; [M+H]+ 246/248: Metodo 2minLowpH.

Etapa 4: 6-Metil-2,3-di -p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina

Se desgasifica 2-Bromo-3-cloro-6-metil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (etapa 3)(183 mg, 0.742 mmol) en dioxano (5 ml) 25 con N2 y se trata con acido p-tolilboronico (242 mg, 1.782 mmol), K2CO3 (308 mg, 2.227 mmol) y aducto PdCh(dppf)- CH2Cl2 (60.6 mg, 0.074 mmol). La mezcla de reaccion se calienta hasta reflujo durante 3 horas. Despues de enfriamiento a temperatura ambiente, adicionalmente se agregan porciones de acido p-tolil boronico (242 mg, 1.782 mmol) y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (60.6 mg, 0.074 mmol) y se continua el calentamiento hasta reflujo durante 2 horas. Despues de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con agua (50 ml). La suspension 30 resultante se somete a sonicacion y se filtra, se enjuaga la torta de filtro con agua (x3). La purificacion del producto crudo mediante cromatografla sobre sllice que eluye con 0 - 30% de EtOAc en iso-hexano proporciona el compuesto del tltulo;

LC-MS temperatura ambiente = 1.15 mins; [M+H]+ 314/315 Metodo 2minLowpH.

Etapa 5: acido 7-(6-Metil-2,3-di -p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

35 El compuesto del tltulo se prepara a partir de 6-metil-2,3-di-p-tolildi-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (Ejemplo 9; Etapa 4) analogamente a acido 7-(6-ciclopropil-2,3-di- p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico (Ejemplo 1 etapa 6 y etapa 7);

LC-MS: temperatura ambiente 1.28mins MS m/z 442.7/443.4 [M+H]+; Metodo 2minLC_v003

1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 11.94 (1 H, br s), 7.28 - 7.21 (4H, m), 7.13 - 7.07 (4H, m), 6.47 (1 H, s), 4.25 (2H, t), 40 2.57 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.15 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.36 - 1.25 (4H, br m).

Ejemplo 10:

acido 7-(6-ciclopropil-2,3-difenil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico

imagen24

Etapa 1: etil ester de acido 7-(6-Ciclopropil-2,3-difenil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico

Una mezcla que comprende etil ester de acido 7-(2-bromo-3-cloro-6-ciclopropil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico (Intermedio D) (400 mg, 0.933 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se desgasifica con N2 se trata con acido fenilboronico 5 (l20 mg, 0.980 mmol), carbonato de potasio (284 mg, 2.052mmol) y aducto PdCl2(dppf)- CH2O2 (76 mg, 0.093

mmol). La mezcla de reaccion se agita a 60°C durante 12 horas. Despues de enfriamiento a temperatura ambiente y se desgasifica con N2, se agregan acido fenilboronico (171 mg, 1.399 mmol) y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (76 mg, 0.093 mmol) y se continua la agitacion a 110°C durante 24 horas. La mezcla se trata con agua enfriada con hielo y la capa acuosa se extrae con eter de dietilo. La parte organica se seca (Na2SO4) y se concentra bajo presion reducida. 10 La purification del producto crudo en sllice que eluye con 5% de EtOAc en iso-hexano proporciona el compuesto del tltulo:

HPLC temperatura ambiente 5.74mins: MS m/z 428.1

Etapa 2: acido 7-(6-ciclopropil-2,3-difenil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico :

Se trata etil ester de acido 7 -(6-Ciclopropil-2,3-difenil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico (etapa 1) (250 mg, 0.535 15 mmol) en THF (6 ml) y agua (2 ml) con monohidrato LiOH (45 mg, 1.069 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 12 horas seguido por calentamiento a 60°C durante 10 horas. La mezcla se concentra bajo presion reducida. El residuo se disuelve en agua y se lava con eter de dietilo (x1). La capa acuosa se acidifica utilizando acido cltrico, y se extrae con EtOAc. El solvente organico se seca (Na2SO4) y el solvente se retira bajo presion reducida. La purificacion del producto mediante cromatografla sobre sllice que eluye con 1% de MeOH en DCM, 20 seguido por purificacion adicional utilizando HPLC preparativo de acuerdo con los siguientes condiciones para proporcionar el compuesto del tltulo;

Columna: ZORBAX-150*21.2 MM

Fase movil: A: 10 mmol acetato de amonio en agua; B:1:1 MeOH:acetonitrilo

Indice de flujo:: 30 ml/min.

TIEMPO: % de B Flujo (ml/min)

0.0: 60.0 20.0

2.0: 60.0 20.0

10.0: 90.0 20.0

LCMS: temperatura ambiente 1.27mins MS m/z 440.0 [M+H]+: Metodo 2minLowpH

Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 2) se preparan mediante un metodo similar a aquel de 25 Ejemplo 10 al reemplazar acido fenilboronico (etapas 1 y 2) con los acidos boronicos comercialmente disponibles apropiados.

Tabla 2

Ej.: Estructura Nombre [M+H]+/RMN

10.1: 0 li^l N^l u Acido de 7-(6- ciclopropil-2-(4- metoxi fenil)-3-(p- tolil)- 5H-pirrolo[2,3- b]pirazin-5- il)heptanoico LCMS: temperatura ambiente 1.28mins MS m/z 485.4 [M+H]+: Metodo 2minLowpH

10.2: '5xxv< fPl N L J cikk Acido 7-(2,3-bis(4- clorofenil)- 6-ciclo propil-5Hpirrolo[ 2,3- b]pirazin-5- il)heptanoico LCMS: temperatura ambiente 1.42mins MS m/z 508.3 [M+H]+: Metodo 2minLowpH

10.3: XI"XV<! Ci'H\ t acido 7-(6-ciclo propil- 2-(4-etil fenil )-3-(p- tolil)-5Hpirrolo [2,3- b]pirazin-5- il)heptanoico LCMS: temperatura ambiente 1.39mins MS m/z 483.4 [M+H]+: Metodo 2minLowpH

10.4: rA\ 7J"XA Acido 7-(6-ciclo propil- 2,3-di-mtolil- 5H- pirrolo [2,3- b]pirazin- 5-il)heptanoico LCMS: temperatura ambiente 1.35mins MS m/z 469.3 [M+H]+: Metodo 2minLowpH

10.5: k"X 33—^ |3| N L 1 Acido 7-(6-ciclopropil- 3-(4- etilfenil)-2-(p- tolil)-5Hpirrolo[ 2,3- b]pirazin-5- il)heptanoico LCMS: temperatura ambiente 1.36 mins; MS m/z 482.6 [M+H]+; 2minLowpH

10.6: '$3(^CV< r^r n i t 0Aa k^X^AoH I acido 7-(6-ciclopropil- 3-(4- metoxifenil)-2-(p- tolil)- 5H-pirrolo[2,3- b]pirazin-5- il)heptanoico LCMS: temperatura ambiente 1.25 mins; MS m/z 484.6[M+H]+; 2minLowpH

Ej.: Estructura Nombre [M+H]+/RMN

10.7: 3^n2><! acido 7-(6-ciclopropil- 3-(mtolil)- 2-(p-tolil)- 5Hpirrolo[ 2,3- b]pirazin-5- il)heptanoico LCMS: temperatura ambiente 1.31 mins; MS m/z 468.6 [M+H]+; 2minLowpH

10.8: l acido 7-(6-ciclopropil- 2-(mtolil)- 3-(p-tolil)- 5Hpirrolo[ 2,3- b]pirazin-5- il)heptanoico LCMS: temperatura ambiente 1.32 mins; MS m/z 468.6 [M+H]+; 2minLowpH

Ejemplo 11:

acido 7-(6-(2-Hidroxietil)-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

imagen25

5 Etapa 1: 4-(3-Amino-5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)but-3-in-1-ol

El compuesto del tltulo se prepara analogamente a acido 7-(3-amino-5,6-di -p-tolilpirazin-2-il) hept-6-inoico (Ej 7 etapa 1) al reemplazar acido hept-6-inoico con but-3-i n-1 -ol;

LCMS: temperatura ambiente 1.11 mins MS m/z 344 [M+H]+ Metodo 2minLowpH

Etapa 2: 2-(2,3-Di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)etanol

10 El compuesto del tltulo se prepara a partir de 4-(3-amino-5,6-di-p-tolilpirazin-2-il)but-3-in-1-ol (etapa 1) analogamente a acido 5-(2,3-di -p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)pentanoico (Ej 7, etapa 2);

LCMS : temperatura ambiente 1.04mins MS m/z 344 [M+H]+: Metodo 2minLowpH

Etapa 3: 2-(2,3-Dip-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)acetato de etilo

Se trata 2-(2,3-Di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)etanol (etapa 2) (73 mg, 0.213 mmol) en THF seco (2 ml) a 15 temperatura ambiente con DIPEA (0.082 ml, 0.468 mmol) y cloruro de acetilo (0.018 ml, 0.255 mmol). Despues de agitacion durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se agrega a agua (30 ml) y se extrae con dCm (x3). Los extractos organicos combinados se pasan a traves de una columna de separation de fase y se concentran bajo presion reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografla sobre sllice que eluye con 0-40% de EtOAc/iso-hexano para proporcionar el compuesto del tltulo, 2-(2,3-dip-tolil-5H-pirrolo[ 2,3-b]pirazin-6-il)acetato de 20 etilo;

LCMS: temperatura ambiente 1.15 mins MS m/z 386.6 [M+H]+ Metodo 2minLowpH 2-(5-Acetil-2,3-d-ip-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)acetato de etilo tambien se alsla como un subproducto.

Etapa 4: 7-(6-(2-acetoxietil)-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo

Se disuelve 2-(2,3-Dip-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)acetato de etilo (etapa 3)(12 mg, 0.031 mmol) en DMF seco (1 ml) a temperatura ambiente y se trata con K2CO3 (12.91 mg, 0.093 mmol) y 7-bromoheptanoato de etilo (0.012 ml, 0.062 mmol). La suspension marron resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla luego se calienta a 60° C durante 5 horas y despues de enfriamiento a temperatura ambiente, se agita durante la noche. 5 La mezcla se agrega a agua (30 ml) y se extrae con DCM (x3). Los extractos organicos combinados se pasan a traves de una columna de separacion de fase y se concentra bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo;

LCMS: temperatura ambiente 1.40mins MS m/z 542.7 [M+H]+; Metodo 2minLowpH

Etapa 5: acido 7-(6-(2-Hidroxietil)-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

10 Se trata 7-(6-(2-acetoxietil)-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo (etapa 4) (17 mg, 0.031 mmol) en EtOH (1 ml) a temperatura ambiente con 2M NaOH (0.047 ml, 0.094 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionalmente se agrega 2M NaOH (0.047 ml, 0.094 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas durante la noche. Adicionalmente se agrega 2M NaOH (0.047 ml, 0.094 mmol) y el RM naranja se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se agrega a agua 15 (30 ml) y el pH se ajusta a pH1 mediante la adicion de 2M HCl. La capa acuosa se extrae con DCM (x4) y los

extractos combinados se pasan a traves de una columna de separacion de fase y se concentra bajo presion reducida para proporcionar un aceite naranja. El aceite se disuelve en EtOAc y se agrega un exceso de iso-hexano. La suspension resultante se somete a sonicacion y se retira mediante filtracion. El filtrado se concentra bajo presion reducida y el producto crudo se disuelve en DCM (mlnimo) y se carga en una placa de TLC preparativa Si 20mm x 20 20mm. utilizando un sistema de solvente de 10% de MeOH en DCM (200ml) la placa TLC se eluye y la banda

apropiada de Si en la placa se raspa de la placa. El Si se suspende en 10% de MeOH/DCM y se somete a sonicacion. La suspension se filtra, se enjuaga el solido con 10% de MeOH/DCM. El filtrado se concentra bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo;

LCMS: temperatura ambiente 1.16mins MS m/z 472.1/473.4 [M+H]+ Metodo 2minLowpH

25 1H RMN (400MHz, d-DMSO) 5 11.96 (1 H, br s), 7.28-7.20 (4H, br m), 7.14-7.08 (4H, br m), 6.52 (1H, s), 4.91 (1H, br

m), 4.29 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.16 (2H, m), 1.81-1.73 (2H, br m), 1.52-1.43 (2H, br m), 1.37-1.27 (4H, br m)

Ejemplo 12:

acido 5-(6-Ciclopropil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)pentanoico

30

El compuesto del tltulo se prepara analogamente al Ejemplo 1 al reemplazar 7-bromoheptanoato de etilo (etapa 6) con 5-bromopentanoato de etilo;

LCMS: temperatura ambiente 1.42mins MS m/z 441.5 [M+H]+;Metodo 2minLowpHv01

1H RMN (400MHz, d-DMSO) 5 12.01 (1 H, br s), 7.28-7.19 (4H, br m), 7.13-7.07 (4H, br m), 6.32 (1 H, s), 4.41 (2H, 35 m), 2.34-2.27 (2H, br m), 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.23-2.16 (1 H, br m), 1.92-1.83 (2H, br m), 1.58-1.49 (2H, br m),

1.16-1.10 (2H, br m), 0.91-0.87 (2H, br m)

Ejemplo 13:

acido 6-(6-Ciclopropil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)hexanoico

imagen26

imagen27

El compuesto del tltulo se prepara analogamente al Ejemplo 1 al reemplazar 7-bromoheptanoato de etilo (etapa 6) con 6-bromohexanoato de etilo;

LCMS: temperatura ambiente 1.43mins MS m/z 454.2/455.5 [M+H]+: Metodo 2minLowpHv01.

5 1H RMN (400MHz, d-DMSO) 5 11.98 (1 H, br s), 7.28-7.19 (4H, br m), 7.13-7.07 (4H, br m), 6.32 (1 H, s), 4.40 (2H,

m), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.23-2.17 (3H, br m), 1.90-1.82 (2H, br m), 1.62-1.54 (2H, br m), 1.38-1.29 (2H, br m), 1.16-1.11 (2H, br m), 0.91-0.87 (2H, br m).

Ejemplo 14:

acido 7-(7-(Metoximetil)-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

10

imagen28

Se trata 7-(7-(hidroximetil)-2,3-di -p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo (Ejemplo 3)(50 mg, 0.103 mmol) en DMF seco (1ml) bajo nitrogeno con NaH (60% en aceite mineral) (4.53 mg, 0.113 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agrega yoduro de metilo (7.08 ml, 0.113 mmol) y 15 se continua la agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se agrega a agua (30 ml) y el pH se ajusta a pH1 mediante la adicion de 2M HCl. La capa acuosa se extrae con DCM (x3) y las porciones organicas combinadas se pasan a traves de una columna de separacion de fase y se concentran bajo presion reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografla sobre sllice que eluye con 0-50% de EtOAc/iso-hexano. La purificacion adicional se lleva a cabo al disolver el producto en DCM (mlnimo) y se carga en una placa TLC 20 preparativa de 20cm x 20cm. La placa se hace funcionar utilizando un sistema de solvente de 67% de EtOAc en iso- hexano (300 ml) y la banda apropiada de sllice raspa la placa. El Si se suspende en 10% de MeOH/DCM y se somete a sonicacion. La suspension se filtra, se enjuaga el solido con 10% de MeOH/DCM. El filtrado se concentra bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo;

LCMS: temperatura ambiente 1.43mins MS m/z 473.8 [M+H]+: Metodo 2minLowpHv01

25 1H RMN (400MHz, d-DMSO) 5 12.03 (1 H, br s), 8.01 (1 H, s), 7.29-7.22 (4H, br m), 7.14-7.10 (4H, br m), 4.62 (2H,

s), 4.28 (2H, m), 3.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.88-1.82 (2H, br m), 1.49 (2H, br m), 1.361.21 (4H, br m)

Ejemplo 15:

Acido 7-(6-oxo-2,3-dip-tolil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

imagen29

Etapa 1:

Acido 7-(7,7-Dibromo-6-oxo-2,3-di-p-tolil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

Se trata acido 7-(2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico (Ejemplo 1.5)(90 mg, 0.211 mmol) en tert-butanol 5 (3ml) y agua (0.5ml) con NBS (112 mg, 0.632 mmol) y la mezcla marron resultante se agita a temperatura ambiente

durante 18 horas. La mezcla se diluye con agua (50 ml) y el pH se ajusta a pH 1 utilizando 2M HCl. La capa acuosa se extrae con DCM (x3), pasa los productos organicos a traves de una columna de separacion de fase. El solvente organico se retira bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo as una mezcla con mono-bromo y compuestos bromados;

10 LCMS: temperatura ambiente 1.54mins MS m/z 602.1 [M+H]+; Metodo 2minLowpHv01

Etapa 2: acido 7-(6-oxo-2,3-di-p-tolil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico 7-(7,7-Dibromo-6-oxo

Se trata acido 2,3-di-p-tolil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico (mezcla de la etapa 1) (127 mg, 0.211 mmol) en THF seco (5ml) bajo nitrogeno con 10% de Pd(C) (22.48 mg, 0.021 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo una atmosfera de hidrogeno durante 16 horas. La mezcla resultante se filtra a traves de 15 Celita® y se lava a traves con DCM. El filtrado se concentra bajo presion reducida y la purificacion se lleva a cabo mediante cromatografla sobre sllice que eluye con 0-100% de EtOAc en iso-hexano. La purificacion adicional se lleva a cabo al disolver el producto en DCM (mlnimo) y se carga en una placa TLC preparativa de 20cm x 20cm. La placa se hace funcionar utilizando un sistema de solvente de 75% de EtOAc en iso-hexano (300 ml) y la banda apropiada de Si se raspa la placa. El sllice se suspende en 10% de MeOH/DCM y se somete a sonicacion. La 20 suspension se filtra, se enjuaga el solido con 10% de MeOH/DCM. El filtrado se concentra bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo;

LCMS: temperatura ambiente 1.34mins MS m/z 444.5 [M+H]+ Metodo 2minLowpHv01

1H RMN (400MHz, d-DMSO) 5 11.96 (1 H, br s), 7.25 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.16-7.09 (4H, br m), 3.83 (2H, m), 3.74 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.18 (2H, m), 1.73-1.64 (2H, br m), 1.52-1.44 (2H, br m), 1.36-1.28 (4H, br m)

25 Ejemplo 16:

acido 7-(2,3-Dip-tolil-6-(trifluorometil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

imagen30

Etapa 1: 5,6-Dip-tolil-3-(3,3,3-trifluoroprop-1-inil)pirazin-2-amina

Una solucion de 3-bromo-5,6-di -p-tolilpirazin-2-amina (Ej 1, etapa 3) (200 mg, 0.565 mmol) en dioxano (4ml) se 30 burbujea con nitrogeno se trata con tributil(3,3,3-trifluoroprop-1-inil)estanano (238 mg, 0.621 mmol) y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (46.1 mg, 0.056 mmol). La mezcla resultante se calienta a 140°C durante 1 hora utilizando radiacion de microondas. Despues de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se concentra bajo presion reducida. El residuo crudo se disuelve en DCM y se carga en una columna de sllice de 25g. La purificacion mediante cromatografla sobre sllice que eluye con 0-5% de EtOAc en iso-hexano proporciona el compuesto del tltulo;

35 LCMS: temperatura ambiente 1.51 mins MS m/z 368.5 [M+H]+; Metodo 2minLowpHv01

Etapa 2: 2,3-Di-p-tolil-6-(trifluorometil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina

El compuesto del titulo se prepara a partir de 5,6-di-p-tolil-3-(3,3,3-trifluoroprop-1-inil)pirazin-2-amina (etapa 1) analogamente al Ej 1 etapa 5;

LCMS: temperatura ambiente 1.45 mins MS m/z 368.3 [M+H]+ Metodo 2minLowpHv01

5 Etapa 3: 7-(2,3-dip-tolil-6-(trifluorometil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo

El compuesto del titulo se prepara a partir de 2,3-di-p-tolil-6-(trifluorometil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (etapa 2) analogamente al Ej. 1 etapa 6;

LCMS: temperatura ambiente 1.73min MS m/z 524.4 [M+H]+: Metodo 2minLowpHv01

Etapa 4: acido 7-(2,3-Di-p-tolil-6-(trifluorometil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

10 El compuesto del titulo se prepara a partir de 7-(2,3-di-p-tolil-6-(trifluorometil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5- il)heptanoato de etilo (etapa 3) analogamente al Ej 1 etapa 7;

LCMS: temperatura ambiente 1.57mins MS m/z 496.6 [M+H]+; Metodo 2minLowpHv01 Ejemplo 17:

acido 7-(6,7-Dietil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico 15

imagen31

Etapa 1: 6,7-Dietil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina Referencia: J Org Chem., Vol. 63, No. 22, 1998, 7652

Una solucion de 3-bromo-5,6-di -p-tolilpirazin-2-amina (Ej. 1, etapa 3) (20 mg, 0.056 mmol) en DMF (1 ml) se 20 burbujea con nitrogeno se trata con hex-3-ina (0.013 ml, 0.113 mmol), paladio acetato (0.634 mg, 2.82 pmol), cloruro de litio (2.393 mg, 0.056 mmol) y K2CO3 (39.0 mg, 0.282 mmol). La mezcla resultante se calienta a 120° C durante 30 min utilizando radiacion de microondas. En paralelo, una mezcla de reaccion identica separada se prepara y se calienta termicamente a 120°C durante 1 hora. Despues de enfriamiento a temperatura ambiente, las dos mezclas de reaccion se combinan en agua (50 ml). La capa acuosa se extrae con EtOAc (x3). Los extractos organicos 25 combinados se lavan secuencialmente con agua (x1) y solucion salina (x1), se seca (MgSO4), se filtra y se concentra bajo presion reducida. La purification del producto crudo mediante cromatografia sobre silice que eluye con 0-10% de EtOAc en iso-hexano proporciona el compuesto del titulo;

LCMS: temperatura ambiente 1.50mins MS m/z 356.3 [M+H]+ Metodo 2minLowpHv01

Etapa 2: 7-(6,7-dietil-2,3-dip-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo

30 Una solucion de 6,7-dietil-2,3-dip-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (etapa 1) (14 mg, 0.039 mmol) en DMF seco (1 ml) bajo nitrogeno se trata con NaH (1.733 mg, 0.043 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y se trata con 7-bromoheptanoato de etilo (8.44 ml, 0.043 mmol). Despues de agitation a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se agrega a agua y el pH se ajusta a pH1 utilizando 2M HCl. La capa acuosa se extrae con EtOAc (x3) y los extractos organicos combinados se lavan secuencialmente con agua 35 (x1) y solucion salina (x1), se secan (MgSO4), se filtran y se concentran bajo presion reducida para proporcionar el

compuesto del titulo (con producto de acido de hidrolisis traza);

LCMS: temperatura ambiente 1.57mins MS m/z 514.6 [M+H]+ Metodo 2minLowpH50v01

10

15

20

25

30

Etapa 3: acido 7-(6,7-Dietil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

El compuesto del tltulo se prepara a partir de 7-(6,7-dietil-2,3-dip-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo (etapa 2) analogamente al Ej 1 etapa 7;

LCMS: temperatura ambiente 1.63mins MS m/z 484.6 [M+H]+ Metodo 2minLowpHv01

1H RMN (400MHz, d-DMSO) 5 11.98 (1 H, br s), 7.27-7.21 (4H, br m), 7.14-7.08 (4H, br m), 4.26-4.20 (2H, br m), 2.95-2.87 (2H, br m), 2.81-2.74 (2H, br m), 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.17-2.12 (2H, brm), 1.81-1.73 (2H, br m), 1.521.43 (2H, br m), 1.35-1.21 (10H, br m).

Preparacion de Intermedios:

Intermedio A:

2,3-Di-p-tolil5H-pirrolo[2,3-b]pirazina

imagen32

Etapa 1: 6-Cloro-5-yodopirazin-2-amina

LC-MS temperatura ambiente = 0.83mins; [MeCN+H]+ 296.0, Metodo 2minLowpH.

Etapa 2: 5,6-Di-p-tolilpirazin-2-amina

Una solucion de 6-cloro-5-yodopirazin-2-amina (etapa 1) (13.74 g, 53.8 mmol) en dioxano (300 ml) se desgasifica con N2 y se trata con acido p-tolilboronico (17.55 g, 129 mmol), K2CO3 (22.30 g, 161 mmol) y aducto PdCh(dppf)- CH2O2 (4.39 g, 5.38 mmol). La suspension naranja se agita a 110°C durante 2 dlas. Despues de enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla de reaccion se concentra bajo presion reducida. La mezcla cruda se absorbe en sllice y la purificacion mediante cromatografla que eluye con 0 - 60% de EtOAc en iso-hexano proporciona el compuesto del tltulo como un solido color beige;

LC-MS temperatura ambiente = 1.09mins; [M+H]+ 277.3, Metodo 2minLowpH.

Etapa 3: 3-Bromo-5,6-di-p-tolilpirazin-2-amina

Una solucion de 5,6-di-p-tolilpirazin-2-amina (etapa 2) (4.94 g, 17.94 mmol) en DMSO (40 ml), se trata con N- bromosuccinimida (3.19 g, 17.94 mmol). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 2 horas para dar una suspension color beige. La suspension se diluye con agua (700 ml) y el pH se ajusta a pH 8-9 utilizando una solucion de NaHCO3 sat. La suspension se filtra, se lava con agua (x3) y se seca bajo vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido color beige;

LC-MS temperatura ambiente = 1.39mins; [M+H]+ 356.3, Metodo 2minLowpH.

Etapa 4: 5,6-Di-p-tolil-3-((trimetilsilil)etinil)pirazin-2-amina

Una solucion de 3-bromo-5,6-di-p-tolilpirazin-2-amina (etapa 3) en dioxano seco (10 ml) se desgasifica con N2 y se trata con trietilamina (1.062 ml, 7.62 mmol), etiniltrimetilsilano (0.239 ml, 1.694 mmol), yoduro de cobre (I) (48.4 mg, 0.254 mmol) y aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (69.2 mg, 0.085 mmol). Despues de agitacion a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla de reaccion se agrega a agua (50 ml) y se extrae con DCM (x3). Los extractos organicos

5

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30

se pasan a traves de una columna de separacion de fase y se agrega solucion salina para ayudar a la separacion. El solvente se retira bajo presion reducida y la purificacion del producto crudo mediante cromatografla sobre sllice que eluye con 0 - 5 % de EtOAc en iso-hexano proporciona el compuesto del tltulo;

LC-MS temperatura ambiente = 1.50 mins; [M+H]+ 372, Metodo 2minLC_v003.

Etapa 5: 2,3-Di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina

Se trata 5,6-Di-p-tolil-3-((trimetilsilil)etinil)pirazin-2-amina (etapa 4)(170 mg, 0.458 mmol) en tert-BuOH (5 ml) a temperatura ambiente con tert-butoxido de potasio (205 mg, 1.830 mmol) y se calienta hasta reflujo durante 3 horas. Despues de enfriamiento a temperatura ambiente, se agrega HCl conc. (0.5 ml, 16.46 mmol) y la mezcla se calienta hasta reflujo durante 3 horas y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se agrega a agua (100 ml) y el pH se ajusta a pH 10 utilizando 2M NaOH. La porcion acuosa se extrae con DCM (x3) y los extractos organicos combinados se pasan a traves de una columna de separacion de fase. El solvente se retira bajo presion reducida y la purificacion del producto crudo mediante cromatografla sobre sllice que eluye con 0 - 20% de EtOAc en iso-hexano proporciona el compuesto del tltulo;

LC-MS temperatura ambiente = 1.17 mins; [M+H]+ 300, Metodo 2minLC_v003.

1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 1H RMN (400 MHz, d-DMSO) 5 12.06 (1 H, br s), 7.91 (1 H, m), 7.25 (4H, m), 7.11 (4H, m), 6.67 (1 H, d), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s)

Intermedio B:

etil ester de acido 7-(2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico

imagen33

El compuesto del tltulo se prepara a partir de 2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (Intermedio A) analogamente a 7- (6-ciclopropil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo (Ejemplo 1 etapa 6);

LC-MS temperatura ambiente = 1.44 mins; [M+H]+ 456, Metodo 2minLC_v003.

Intermedio C

7-(7-Formil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo

imagen34

Etapa 1: 7-(7-formil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo

Una mezcla que comprende etil ester de acido 7-(2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico (Intermedio B) (479 mg, 1.051 mmol) en DMF anhidro (1 ml) se desgasifica con N2 y se trata en forma de gotas con POCl3 (0.147

ml, 1.577 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se trata con una parte adicional de POCI3 (0.147 ml, 1.577 mmol). Despues de agitacion a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se somete a particion entre agua (100 ml) y EtOAc (20 ml) y el pH de la solucion bifasica se ajusta a pH 8-9 utilizando solucion de NaHCO3 sat. La porcion acuosa se extrae con EtOAc (x3) y el extracto organico combinado se lava con agua 5 (x1), solucion salina (x1), se seca sobre MgSO4 y se filtra y se concentra bajo presion reducida para proporcionar el

compuesto del tltulo como un aceite marron;

LC-MS temperatura ambiente = 1.37mins; [M+H]+ 484.6, Metodo 2minLowpH.

Intermedio D:

etil ester de acido 7-(2-Bromo-3-cloro-6-ciclopropil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico

10

Etapa 1: 2-Bromo-3-cloro-6-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina

El compuesto del tltulo se prepara a partir de 6-cloropirazin-2-amina (comercial) analogamente a 2-bromo-3- cloro-6- metil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (Ejemplo 9 etapa 1 a etapa 3) al reemplazar trimetil(prop-2-inil)silano (etapa 2) con etinilciclopropano.

15 Etapa 2: etil ester de acido 7-(2-Bromo-3-cloro-6-ciclopropil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico

Se enfrla 2-Bromo-3-cloro-6-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (etapa 1) (1.0 g, 3.696 mmol) en DMF (10 ml), a 0° C y se desgasifica con argon, se trata con carbonato de potasio (1.53 g, 10.88 mmol) y se agita durante 5 minutos. La mezcla de reaccion luego se trata con 7-bromoheptanoato de etilo (960 mg, 4.066 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrega lentamente Solucion acuosa saturada de cloruro de amonio a 0° C y la 20 mezcla se extrae con eter de dietilo. La parte organica se seca (Na2SO4), y el solvente se retira bajo presion reducida. La purificacion del producto crudo mediante cromatografla en alumina neutra que eluye con 0 - 2% de EtOAc en isohexano proporciona el compuesto del tltulo;

MS: m/z [M+H]+ 428

HPLC: temperatura ambiente 5.77mins

25 Compuestos Profeticos

Los siguientes compuestos se pueden preparar de acuerdo con metodos similares como se describe aqul.

imagen35

Estructura: Nombre

r$Vo-< ^ OH: acido 7-(6-ciclopropil-2,3-di-m-tolil-5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

Estructura

imagen36

Nombre

acido 7-(6-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-3-(p-

tolil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-

il)heptanoico

imagen37

acido 7-(7-metil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3- b]pirazin-5-il)heptanoico

imagen38

acido 7-(7-(3-hidroxifenil)-2,3-di-p-tolil-5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

imagen39

acido 7-(7-(metilcarbamoil)-2,3-di-p-tolil- 5H-pirrolo[2,3-b]pi razin-5-il)heptanoico

imagen40

imagen41

acido 7-(7-((2-hidroxietil)carbamoil)-2,3-di-

p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-

il)heptanoico

Estructura

Nombre

imagen42

acido 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-2,3-di-p- tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico

imagen43

6-Ciclopropil-5-[6-(1H-tetrazol-5-il)-hexil]-

2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina

imagen44

6-Metil-5-[6-(1H-tetrazol-5-il)-hexil]-2,3-di-p-

tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina

imagen45

6-Metoxi-5-[6-(1H-tetrazol-5-il)-hexil]-2,3-di-

p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina

imagen46

6-Isopropil-5-[6-(1H-tetrazol-5-il)-hexil]-2,3-

di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina

Estructura: Nombre

: 6-Ciclopropil-5-[5-(1H-tetrazol-5-il)-pentil]- 2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina

Ls. IL . n _ Y(XH / V " 'N

: 6-Metil-5-[5-(1H-tetrazol-5-il)-pentil]-2,3-di- p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina

^S. j-L rjxv fl N L / ^y:> n~-n

xw /—° ^ ^V): 6-Metoxi-5-[5-(1H-tetrazol-5-il)-pentil]-2,3- di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina

^f\ NVvy ^ --------------------------------------6 " N: 6-Isopropil-5-[6-(1H-tetrazol-5-il)-pentil]-2,3- di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pi razina

5

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30

Apartados Consistorios

Realization 1: Un compuesto representado por la formula

imagen47

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde

A es N o CR';

R' es H, alquilo Ci-Cs opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno;

R1 se selecciona de H; alquilo Ci-Cs opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; -(alquilo C2-C4)-NR19R21 y cicloalquilo C3-C7; o

R1 es -X-Y; o

R1 es -W-R7-X-Y; o

R1 es -S(O)2-X-Y; o

R1 es -S(O)2-W-R7-X-Y;

R2 se selecciona de H; alquilo C1-Cs opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; alcoxi C1-C4; -(alquilo Co-C4)-NR19R21 y cicloalquilo C3-C7; o

R2 es -X-Y; o

R2 es -W-R7-X-Y; o

R2 es -S(O)2-X-Y; o

R2 es -S(O)2-W-R7-X-Y;

R2a se selecciona de H; alquilo C1-Cs opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1- C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; y cicloalquilo C3-C7; o

R2 y R2a tomados juntos son oxo;

en donde uno de R1 y R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-X-Y; o -S(O)2-W-R7-X-Y;

R3 se selecciona independientemente de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; -OH; OR'; -(alquilo Co-C4)-NR19R21; CN; halogeno; -(alquilo Co-C4)-arilo C6-C14; -(alquilo Co-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros; -C(=O)H; -C(=O)OH; - C(=O)NR19R21 y cicloalquilo C3-C7, en donde el arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogenos y haloalquilo C1-C4;

R3a se selecciona de H; alquilo C1-Cs opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1- C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; y cicloalquilo C3-C7; o

R3 y R3a tomados juntos son oxo;

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25

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40

45

R5 y R6 se seleccionan independientemente de -(alquilo Co-C4)-arilo C6-C14 y -(alquilo Co-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, en donde el arilo y heteroarilo cada uno se sustituyen opcionalmente por uno o mas sustituyentes Z;

W es alquileno Ci-Cs opcionalmente sustituido por hidroxi, halogenos o alquilo C1-C4;

X es alquileno Ci-Cs opcionalmente sustituido por hidroxi, halogenos o alquilo C1-C4;

NR19R21;

q es o, 1 o 2;

Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas halogeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C4, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR1SC(O)R21, C(O)NR19R21, NR1SC(O)NR19R21, NR1SC(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halogeno o a heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heterociclilo contiene por lo menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S;

R es independientemente H o alquilo C1-C6;

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo CrCs; cicloalquilo C3-C8; alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4; -(alquilo C1-C4)-carboxi; (alquilo Co-C4)-arilo opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; (alquilo C0-C4)- heterociclilo de 3 a 14 miembros, el heterociclilo incluye uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halogeno, oxo, alquilo C1-C6 y C(O)alquilo C1-C6; (alquilo Co-C4)-O-arilo opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; y (alquilo C0-C4)- O-heterociclilo de 3 a 14 miembros, el heterociclilo incluye uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halogeno, alquilo C1-C6 o C(O)alquilo C1-C6; en donde los grupos alquilo se sustituyen opcionalmente por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-C6 o C(O)N(alquilo C1-C6)2; o

R19 y R21 juntos con el atomo de nitrogeno al que se unen forman un heterociclilo de 5 a 10 miembros, el heterociclilo incluye uno o mas heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclilo se sustituye opcionalmente por uno o mas sustituyentes seleccionados de OH; halogeno; arilo; heterociclilo de 5 a 10 miembros que incluye uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O y S; S(O)2-arilo; S(O)2-alquilo C1-C6; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4; y C(O)Oalquilo C1-C6, en donde los grupos sustituyentes arilo y heterociclilo por si mismos se sustituyen opcionalmente por alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.

Realization 2: El compuesto de acuerdo con realization 1, en donde en donde uno de R1 y R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-X-Y; o -S(O)2-W-R7-X-Y;

NR19R21;

q es 2;

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C8.

5

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Realization 3: El compuesto de acuerdo con realization 1 o 2, en donde uno de R1 y R2 es -X-Y; o -W-R7-X-Y;

NR19R21;

q es 2;

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C8.

Realization 4: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 3, en donde uno de R1 y R2 es -X-Y; o -W-R7-X-Y;

X es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido por hidroxi, halogenos o alquilo C1-C4; Y es -C(O)OH; y

Realization 5: El compuesto de acuerdo con realization 1, en donde

uno de R1 y R2 es -(CH2)m-C(O)OR”, o -(CH2)m-R7-(CH2)n- C(O)OR”;

m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8;

n es 0, 1,2 o 3;

Realization 6: El compuesto de acuerdo con las realizaciones 5, en donde

uno de R1 y R2 es -(CH2)m-C(O)OR”;

m es 3, 4, 5, 6, 7 o 8; y

Realization 7: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 5 o 6, en donde uno de R1 y R2 es -(CH2)m-C(O)OR”;

R” es H; y m es 4, 5 o 6.

Realization 8: El compuesto de acuerdo con realization 1, en donde uno de R1 y R2 es

imagen48

R2 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7; si esta presente R2a es H; o 5 R2 y R2a juntos son oxo;

R' es H, alquilo C1-C4.

Realizacion 10: El compuesto de acuerdo con realizacion 9, en donde

R2 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7.

Realizacion 11: El compuesto de acuerdo con realizacion 10, en donde

10 R2 es H, ciclopropilo, isopropilo, metoxi o metilo.

Realizacion 12: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones precedentes, en donde

R3 y R3a se seleccionan independientemente de H; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno o OH; -C(=O)H; -(alquilo Co-C4)-NR19R21 y OH; o

R3 y R3a tomados juntos son oxo.

Realization 13: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones precedentes, en donde

R3 y R3a se seleccionan independientemente de H; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno o OH;

-C(=O)H y OH; o

5 R3 y R3a tomados juntos son oxo.

Realization 14: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones precedentes, en donde

10 Realization 15: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 13, en donde

R5 y R6 se seleccionan independientemente de fenil; 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo, en donde el fenilo, 2-piridilo, 3- piridilo, y 4-pi ridilo cada uno se sustituyen opcionalmente por uno o mas sustituyentes Z.

Realization 16: El compuesto de acuerdo con any one de the realizations 1 a 13, en donde

R5 y R6 se seleccionan independientemente de fenilo opcionalmente sustituido por OH, alquilo C1-C4 opcionalmente 15 sustituido por uno o mas grupos OH o grupos NH2; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno; alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4; NR19R21; C(O)OR19; C(O)R19; SR19; o19; CN; NO2; y halogeno.

Realization 17: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 13, en donde

R5 y R6 se seleccionan independientemente de fenil opcionalmente sustituido por alquilo C1-C4 opcionalmente 20 sustituido por uno o mas grupos OH o grupos NH2; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno; alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4; y halogeno.

Realization 18: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 13, en donde

25 Realization 19: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 13, en donde

R5 y R6 se seleccionan independientemente de fenilo opcionalmente sustituido por metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi o halogeno.

Realization 20: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 13, en donde R5 es

imagen49

imagen50

R6 es

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Realizacion 21: El compuesto de acuerdo con cualquier realizacion precedente, en donde A es N.

Realizacion 22: El compuesto de acuerdo con realizacion 1 a 21, en donde A es CR'.

Realizacion 23: El compuesto de acuerdo con realizacion 22, en donde R' es H.

5 Realizacion 24: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 23, en donde la formula Ib tiene la siguiente estereoqulmica:

imagen52

Realization 25: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 23, en donde el compuesto es representado por la formula (la)

imagen53

5 o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Realization 26: El compuesto de acuerdo con realization 1, en donde el compuesto es representado por la formula (la)

imagen54

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde 10 A es N o CR';

R' es H, alquilo C1-Cs opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno; R1 es -X-Y; o

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R1 es -W-R7-X-Y; o

R1 es -S(O)2-X-Y; o R1 es -S(O)2-W-R7-X-Y;

R2 se selecciona de H; alquilo Ci-Cs opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; alcoxi C1-C4; -(alquilo Co-C4)-NR19R21 y cicloalquilo C3-C7;

R3 se selecciona independientemente de H; alquilo C1-Cs opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; -OH; OR'; -(alquilo Co-C4)-NR19R21; CN; halogeno; -(alquilo C0-C4)-arilo C6-C14; -(alquilo C0-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros; -C(=O)H; -C(=O)OH; - C(=O)NR19R21 y cicloalquilo C3-C7, en donde el arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogenos y haloalquilo C1-C4;

NR19R21;

q es o, 1 o 2;

Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas halogeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C4, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21 NR1SC(O)R21, C(O)NR19R21, NR1SC(O)NR19R21, NR1SC(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halogeno o a heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heterociclilo contiene por lo menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S;

R1s es independientemente H o alquilo C1-C6;

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo CrCs; cicloalquilo C3-C8; alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4; -(alquilo C1-C4)-carboxi; (alquilo Co-C4)-arilo opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; (alquilo C0-C4)- heterociclilo de 3 a 14 miembros, el heterociclilo incluye uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halogeno, oxo, alquilo C1-C6 y C(O)alquilo C1-C6; (alquilo C0-C4)-O-arilo opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; y (alquilo C0-C4)- O-heterociclilo de 3 a 14 miembros, el heterociclilo incluye uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halogeno, alquilo C1-C6 o C(O)alquilo C1-C6; en donde los grupos alquilo se sustituyen opcionalmente por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-C6 o C(O)N(alquilo C1-C6)2; o

Realization 27: El compuesto de acuerdo con realization 1, en donde el compuesto es representado por la formula (la)

5

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imagen55

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde A es N;

R1 es -X-Y; o

R1 es -S(O)2-X-Y;

R2 se selecciona de H; alquilo Ci-Cs opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH o alcoxi Ci- C4; alcoxi C1-C4; y cicloalquilo C3-C7;

R3 se selecciona independientemente de H; alquilo Ci-Cs opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; -OH; -(alquilo Co-C4)-NR19R21; CN; halogeno; - (alquilo Co-C4)-arilo C6-C14; -(alquilo Co-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros; -C(=O)H; -C(=O)OH; -C(=O)NR19R21 y cicloalquilo C3-C7, en donde el arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogenos y haloalquilo C1-C4;

Y es carboxi o alcoxicarbonilo C1-C4;

Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas halogeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C4, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21 NR1S(O)R21, C(O)NR19R21, NR1S(O)NR19R21, NR1S(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halogeno o a heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heterociclilo contiene por lo menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S;

R es independientemente H o alquilo C1-C6;

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo CrCs; cicloalquilo C3-C8; alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4; -(alquilo C1-C4)-carboxi; (alquilo Co-C4)-arilo opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; (alquilo Co-C4)- heterociclilo de 3 a 14 miembros, el heterociclilo incluye uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halogeno, oxo, alquilo C1-C6 y C(O)alquilo C1-C6; (alquilo Co-C4)-O-arilo opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; y (alquilo Co-C4)- O-heterociclilo de 3 a 14 miembros, el heterociclilo incluye uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halogeno, alquilo C1-C6 o C(O)alquilo C1-C6; en donde los grupos alquilo se sustituyen opcionalmente por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-C6 o C(O)N(alquilo C1-C6)2; o

R19 y R21 juntos con el atomo de nitrogeno al que se unen forman un heterociclilo de 5 a 1o miembros, el heterociclilo incluye uno o mas heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclilo se sustituye opcionalmente por uno o mas sustituyentes seleccionados de OH; halogeno; arilo; heterociclilo de 5 a 1o miembros que incluye uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O y S; S(O)2-arilo; S(O)2-alquilo C1-C6; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4; y C(O)Oalquilo C1-C6, en donde los grupos sustituyentes arilo y heterociclilo por si mismos se sustituyen opcionalmente por alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.

Realization 28: El compuesto de acuerdo con realization 1, en donde el compuesto es representado por la formula (la)

imagen56

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde 5 A es N;

R1 es -X-Y; o

R2 se selecciona de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH o alcoxi Ci- C4; alcoxi C1-C4; y cicloalquilo C3-C7;

R3 se selecciona independientemente de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de 10 halogeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; -OH; -(alquilo Co-C4)-NR19R21; CN; halogeno;

R5 y R6 se seleccionan independientemente de -(alquilo C0-C4)-fenilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente por uno o mas sustituyentes Z;

Y es carboxi o alcoxicarbonilo C1-C4;

15 Z es independientemente OH, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas halogeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C4.

Realization 29: El compuesto de acuerdo con realization 1, en donde el compuesto es representado por la formula 20 (la)

imagen57

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde A es N;

R1 es -X-Y; o

25 R2 se selecciona de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH o alcoxi C1- C4; alcoxi C1-C4; y cicloalquilo C3-C7; R3 se selecciona independientemente de H; alquilo C1-C8 opcionalmente

5

10

15

20

25

30

sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; -OH; - (alquilo C0-C4)-NR19R21; CN; halogeno;

X es alquileno C4-C7;

Y es carboxi o alcoxicarbonilo C1-C4.

Realizacion 30: El compuesto de acuerdo con realizacion 1, el compuesto se selecciona de acido 7-(6-ciclopropil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico; 7-(6-ciclopropil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo; acido 7-(6-isopropil-2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

7-(6-iso propil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il) heptanoato de etilo;

etil ester de acido 7-(2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

acido 7-(2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

acido 7-(7-formil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-metoxi-2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

acido 5-(2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-pentanoico;

acido 2-(5-(2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)pentanamido)acetico;

acido 7-(6-metil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-2,3-difenil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-2-(4-etilfenil )-3-(p-tolil)-5H-pirrolo[2,3-b]pi razi n-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-(2-Hidroxietil)-2,3-dip-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

5

10

15

20

25

30

acido 5-(6-Ciclopropil-2,3-dip-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)pentanoico; acido 6-(6-Ciclopropil-2,3-dip-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)hexanoico; acido 7-(7-(Metoximetil)-2,3-dip-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico; acido 7-(6-oxo-2,3-dip-tolil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico; acido 7-(2,3-Dip-tolil-6-(trifluorometil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico; y acido 7-(6,7-Dietil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Realizacion 31: El compuesto de acuerdo con realizacion 1, el compuesto es acido 7-(6-ciclopropil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico; 7-(6-ciclopropil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo; acido 7-(6-isopropil-2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

etil ester de acido 7-(2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

acido 7-(2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

acido 7-(7-formil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-metoxi-2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

acido 5-(2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-pentanoico;

acido 2-(5-(2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)pentanamido)acetico;

acido 7-(6-metil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-2,3-difenil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-2-(4-etilfenil )-3-(p-tolil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-2-(m-tolil)-3-(p-tolil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Realizacion 32: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 31, o una sal 5 farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso como un medicamento.

Realizacion 33: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 31, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por el receptor IP.

Realizacion 34: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 31, o una sal

10 farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionados de PAH, trastornos en necesidad de terapia antiplaquetas, aterosclerosis, asma, COPD, hiperglucemia, enfermedad inflamatoria y enfermedades fibroticas.

Realizacion 35: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 31, o una sal

farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de a trastorno o enfermedad seleccionados 15 de PAH, aterosclerosis, asma, COPD, hiperglucemia y enfermedades fibroticas.

Realizacion 36: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 31, o una sal

farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionada de PAH, asma, COPD y fibrosis qulstica.

Realizacion 37: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 31, o una sal

20 farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionada de PAH o COPD.

Realizacion 38: El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 31, o una sal

farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de PAH.

Realizacion 39: Una composition farmaceutica, que comprende:

25 una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31,

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y

uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables.

Realizacion 40: Una combination farmaceutica, que comprende:

una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, 30 o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y un segundo agente activo.

Realizacion 41: Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por el receptor IP.

35 Realizacion 42: Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de a trastorno o enfermedad seleccionados de PAH, aterosclerosis, asma, COPD, hiperglucemia y enfermedades fibroticas.

Realizacion 43: Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un 40 trastorno o enfermedad seleccionada de PAH, asma, COPD y fibrosis qulstica.

Realization 44: Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionada de PAH o COPD.

Realization 45: Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o una sal 5 farmaceuticamente aceptable de los mismos, en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de PAH.

Realization 46: Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de hipertension arterial pulmonar.

Claims

5

10

15

20

25

30

1. Un compuesto representado por la formula

imagen1

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde

A es N o CR';

R' es H, alquilo C1-Cs opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno;

R1 se selecciona de H; alquilo Ci-Cs opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; -(alquilo C2-C4)-NR19R21 y cicloalquilo C3-C7; o

R1 es -X-Y; o

R1 es -W-R7-X-Y; o

R1 es -S(O)2-X-Y; o

R1 es -S(O)2-W-R7-X-Y;

R se selecciona de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; alcoxi C1-C4; -(alquilo C0-C4)-NR19R21 y cicloalquilo C3-C7; o

R2 es -X-Y; o

R2 es -W-R7-X-Y; o

R2 es -S(O)2-X-Y; o

R2 es -S(O)2-W-R7-X-Y;

R2a se selecciona de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1- C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; y cicloalquilo C3-C7; o

R2 y R2a tomados juntos son oxo;

en donde uno de R1 y R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-X-Y; o -S(O)2-W-R7-X-Y;

R3 se selecciona independientemente de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; -OH; OR'; -(alquilo Co-C4)-NR19R21; CN; halogeno; -(alquilo Co-C4)-arilo C6-C14; -(alquilo Co-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros; -C(=O)H; -C(=O)OH; - C(=O)NR19R21 y cicloalquilo C3-C7, en donde el arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogenos y haloalquilo C1-C4;

R3a se selecciona de H; alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1- C4, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquiloxi C3-C7; y cicloalquilo C3-C7; o

R3 y R3a tomados juntos son oxo;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

R5 y R6 se seleccionan independientemente de -(alquilo Co-C4)-arilo C6-C14 y -(alquilo C0-C4)- heteroarilo de 4 a 14 miembros, en donde el arilo y heteroarilo cada uno se sustituyen opcionalmente por uno o mas sustituyentes Z;

W es alquileno Ci-Cs opcionalmente sustituido por hidroxi, halogenos o alquilo C1-C4;

X es alquileno Ci-Cs opcionalmente sustituido por hidroxi, halogenos o alquilo C1-C4;

Y es carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, tetrazolilo, -C(=O)NR19R21 o -CONH-S(O)q-Rx, en donde Rx es fenilo, bencilo o -

NR19R21;

q es 0, 1 o 2;

R7 es una unidad estructural divalente representada por -O-, -S-, -NHC(O)-, -CH2=CH2-, -arilo C6-C14-D-; - heterociclilo de 3 a 14 miembros- D-, en donde el heterociclilo contiene por lo menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde D es O, S, NH o no esta presente;

Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas halogeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-C4, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR1SC(O)R21, C(O)NR19R21, NR1SC(O)NR19R21, NR1SC(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halogeno o un heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heterociclilo contiene por lo menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S;

R es independientemente H o alquilo C1-C6;

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo CrCs; cicloalquilo C3-C8; alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4; -(alquilo C1-C4)-carboxi; (alquilo Co-C4)-arilo opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; (alquilo C0-C4)- heterociclilo de 3 a 14 miembros, el heterociclilo incluye uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halogeno, oxo, alquilo C1-C6 y C(O)alquilo C1-C6; (alquilo C0-C4)-O-arilo opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; y (alquilo C0-C4)- O-heterociclilo de 3 a 14 miembros, el heterociclilo incluye uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de halogeno, alquilo C1-C6 o C(O)alquilo C1-C6; en donde los grupos alquilo se sustituyen opcionalmente por uno o mas atomos de halogeno, OH, alcoxi C1-C4, C(O)NH2, C(O)NHalquilo C1-C6 o C(O)N(alquilo C1-C6)2; o

R19 y R21 juntos con el atomo de nitrogeno al que se unen forman un heterociclilo de 5 a 10 miembros, el heterociclilo incluye uno o mas heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S, el heterociclilo se sustituye opcionalmente por uno o mas sustituyentes seleccionados de OH; halogeno; arilo; heterociclilo de 5 a 10 miembros que incluye uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O y S; S(O)2-arilo; S(O)2-alquilo C1-C6; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4; y C(O)Oalquilo C1-C6, en donde los grupos sustituyentes arilo y heterociclilo por si mismos se sustituyen opcionalmente por alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde

en donde uno de R1 y R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-X-Y; o -S(O)2-W-R7-X-Y;

W es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido por hidroxi, halogenos o alquilo C1-C4;

X es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido por hidroxi, halogenos o alquilo C1-C4;

Y es carboxi, alcoxicarbonilo C1-C4, tetrazolilo, -C(=O)NR19R21 o -CONH-S(O)q-Rx, en donde Rx es fenilo, bencilo o -

NR19R21;

q es 2;

R7 es una unidad estructural divalente representada por -arilo C6-C14-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene por lo menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde D es O; y

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C8.

5

10

15

20

25

30

35
3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde uno de R1 y R2 es -(CH2)m-C(O)OR”;

m es 3, 4, 5, 6, 7 u 8; y

R” es H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde

R2 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4, OH, o OR'; si esta presente R2a es H; o R2 y R2a juntos son oxo;

R' es H, alquilo C1-C8.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde

R5 y R6 se seleccionan independientemente de arilo C6-C14 y heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el heteroarilo contiene por lo menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde el arilo y heteroarilo cada uno se sustituyen opcionalmente por uno o mas sustituyentes Z.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde

R5 y R6 se seleccionan independientemente de fenilo opcionalmente sustituido por OH, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o grupos NH2; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno; alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido por uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4; NR19R21; C(O)OR19; C(O)R19; SR19; OR19; CN; NO2; y halogeno.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde A es N.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, que se selecciona de:

acido 7-(6-ciclopropil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico; 7-(6-ciclopropil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo; acido 7-(6-isopropil-2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

7-(6-iso propil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il) heptanoato de etilo; etil ester de acido 7-(2,3-di-p-tolil- pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

acido 7-(2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

acido 7-(7-formil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(7-(hidroximetil)-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

7-(7-(hidroximetil)-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo;

7-(7-((isopropilamino)metil)-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo;

acido 7-(7-((isopropilamino)metil)-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-metoxi-2,3-di-p-tolil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

7-(2,3-di-p-tolil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoato de etilo;

acido 5-(2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)-pentanoico;

5

10

15

20

25

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acido 2-(5-(2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-il)pentanamido)acetico;

acido 7-(6-metil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-2,3-difenil-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)-heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-2-(4-metoxi-fenil)-3-(p-tolil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(2,3-bis(4-clorofenil)-6-ciclopropil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-2-(4-etilfenil )-3-(p-tolil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-2,3-di-m-tolil-5H-pirrolo [2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-3-(4-etilfenil)-2-(p-tolil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-3-(4-metoxifenil)-2-(p-tolil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-3-(m-tolil)-2-(p-tolil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-ciclopropil-2-(m-tolil)-3-(p-tolil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-(2-Hidroxietil)-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 5-(6-Ciclopropil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)pentanoico;

acido 6-(6-Ciclopropil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)hexanoico;

acido 7-(7-(Metoximetil)-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(6-oxo-2,3-di-p-tolil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico;

acido 7-(2,3-Di p-tolil-6-(trifluorometil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico; y

acido 7-(6,7-Dietil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, que es acido 7-(6-ciclopropil-2,3-di-p-tolil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-5-il)heptanoico.
10. Una composicion farmaceutica, que comprende:

una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y

uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables.
11. Una combinacion farmaceutica, que comprende:

una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y

un segundo agente activo.
12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso como un medicamento.
13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionada de PAH, trastornos en necesidad de terapia antiplaquetas, aterosclerosis, asma, COPD, hiperglucemia, enfermedad inflamatoria y enfermedades fibroticas.