JP2015503609A - 肺動脈高血圧症(pah)および関連障害の治療のためのip受容体アゴニストとしての縮合ピロール - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
AはNまたはCR’であり;
R’は、H;1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C8アルキルであり;
R1は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;−(C2〜C4アルキル)−NR19R21およびC3〜C7シクロアルキルから選択される;または
R1は−X−Yである;または
R1は−W−R7−X−Yである;または
R1は−S(O)2−X−Yである;または
R1は−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R2は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;C1〜C4アルコキシ;−(C0〜C4アルキル)−NR19R21およびC3〜C7シクロアルキルから選択される;または
R2は−X−Yである;または
R2は−W−R7−X−Yである;または
R2は−S(O)2−X−Yである;または
R2は−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R2aは、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;およびC3〜C7シクロアルキルから選択される;または
R2とR2aは一緒になってオキソであり;
ここで、R1およびR2の1つは−X−Y、−W−R7−X−Y、−S(O)2−X−Y;または−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R3は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;−OH;OR’;−(C0〜C4アルキル)−NR19R21;CN;ハロゲン;−(C0〜C4アルキル)−C6〜C14アリール;−(C0〜C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリール;−C(=O)H;−C(=O)OH;−C(=O)NR19R21およびC3〜C7シクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲンおよびC1〜C4ハロアルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;
R3aは、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;およびC3〜C7シクロアルキルから選択される;または、
R3とR3aは一緒になってオキソであり;
R5およびR6は、−(C0〜C4アルキル)−C6〜C14アリールおよび−(C0〜C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1つ以上のZ置換基で任意に置換されており;
Wは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C8アルキレンであり;
Xは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C8アルキレンであり;
Yは、カルボキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−C(=O)NR19R21または−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、前記Rxはフェニル、ベンジルまたは−NR19R21であり;
qは0、1または2であり;
R7は、−O−、−S−、−NHC(O)−、−CH2=CH2−、−C6〜C14アリール−D−;−3〜14員ヘテロシクリル−D−で表される二価部分であり、ここで、前記ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、DはO、S、NHであるかまたは存在せず;
Zは独立に、OH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、1つ以上のOH基もしくはNH2基で任意に置換されているC1〜C6アルキル、1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C6アルキル、1つ以上のOH基で任意に置換されているC1〜C6アルコキシ、1つ以上のハロゲンで任意に置換されているC1〜C6アルコキシ、C1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C6アルコキシ、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み;
R18は独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;
R19およびR21はそれぞれ独立に、H;C1〜C8アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C1〜C4アルコキシ−C1〜C4アルキル;−(C1〜C4アルキル)−カルボキシ;C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されている(C0〜C4アルキル)−アリール;(C0〜C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル[該ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、ハロゲン、オキソ、C1〜C6アルキルおよびC(O)C1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されている];C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されている(C0〜C4アルキル)−O−アリール;ならびに、(C0〜C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロシクリル[該ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC(O)C1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されている]であり;ここで、前記アルキル基は、1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1〜C6アルキルまたはC(O)N(C1〜C6アルキル)2で任意に置換されているか;または、
R19とR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜10員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクリルは、OH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリル;S(O)2−アリール;S(O)2−C1〜C6アルキル;1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C6アルキル;1つ以上のOH基またはC1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C6アルコキシ;およびC(O)OC1〜C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル置換基はそれら自体がC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたはC1〜C6アルコキシで任意に置換されている。
本明細書で使用する用語は以下の意味を有する:
「任意に置換されている(optinally substituted)」とは、その参照された基が、以下にあげる基のいずれか1つまたはその任意の組合せによって、1つ以上の位置で置換されていてもよいことを意味する。
R1およびR2のうちの1つは−X−Y、−W−R7−X−Y、−S(O)2−X−Yまたは−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
Wはヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C6アルキレンであり;
Xはヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C6アルキレンであり;
Yはカルボキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−C(=O)NR19R21または−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxはフェニル、ベンジルまたは−NR19R21であり;
qは2であり;
R7は−C6〜C14アリール−D−;−3〜14員ヘテロシクリル−D−で表される二価部分であり、ここで、前記ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、DはOであり;
R19およびR21はそれぞれ独立にH;C1〜C8アルキルである。
R1およびR2のうちの1つは−X−Yまたは−W−R7−X−Yであり;
Wはヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C6アルキレンであり;
Xはヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C6アルキレンであり;
Yはカルボキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−C(=O)NR19R21または−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxはフェニル、ベンジルまたは−NR19R21であり;
qは2であり;
R7は−C6〜C14アリール−D−;−3〜14員ヘテロシクリル−D−で表される二価部分であり、ここで、前記ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、DはOであり;
R19およびR21はそれぞれ独立にH;C1〜C8アルキルである。
R1およびR2のうちの1つは−X−Yまたは−W−R7−X−Yであり;
Wはヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C6アルキレンであり;
Xはヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C6アルキレンであり;
Yは−C(O)OHであり;
R7は−C6〜C14アリール−D−;−3〜14員ヘテロシクリル−D−で表される二価部分であり、ここで、前記ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、DはOである。
R1およびR2の1つは−(CH2)m−C(O)OR”または−(CH2)m−R7−(CH2)n−C(O)OR”であり;
mは1、2、3、4、5、6、7または8であり;
nは0、1、2または3であり;
R”はH;または1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C4アルキルであり;
R7は、−C6〜C14アリール−D−;−3〜14員ヘテロシクリル−D−で表される二価部分であり、ここで、前記ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、DはOである。
R1およびR2の1つは−(CH2)m−C(O)OR”であり;
mは3、4、5、6、7または8であり;
R”はH;または1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C4アルキルである。
R1およびR2の1つは−(CH2)m−C(O)OR”であり;
R”はHであり;
mは4、5または6である。
R1およびR2の1つは、
R2は、H;1つ以上のハロゲン原子、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、OHまたはOR’で任意に置換されているC1〜C8アルキルであり;
R2aはHである;または
R2とR2aは一緒にオキソであり;
R’はH、C1〜C4アルキルである。
R2は、H;1つ以上のハロゲン原子、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、OHまたはOR’で任意に置換されているC1〜C8アルキルである。
R2は、H;1つ以上のハロゲン原子またはC3〜C7シクロアルキルで任意に置換されているC1〜C4アルキルである。
R2はHである。
R3およびR3aは、H;1つ以上のハロゲン原子またはOHで任意に置換されているC1〜C4アルキル;−C(=O)HおよびOHから独立に選択される;またはR3とR3aは一緒になってオキソである。
R5およびR6は、C6〜C14アリールおよび5〜6員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、前記ヘテロアリールはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上のZ置換基で任意に置換されている。
R5およびR6は、フェニル;2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジルから独立に選択され、ここで、前記フェニル、2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジルはそれぞれ1つ以上のZ置換基で任意に置換されている。
R5およびR6は、OH、1つ以上のOH基またはNH2基で任意に置換されているC1〜C4アルキル;1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C4アルキル;1つ以上のOH基またはC1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C4アルコキシ;NR19R21;C(O)OR19;C(O)R19;SR19;OR19;CN;NO2;およびハロゲンによって任意に置換されているフェニルから独立に選択される。
R5およびR6は、1つ以上のOH基またはNH2基で任意に置換されているC1〜C4アルキル;1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C4アルキル;1つ以上のOH基またはC1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C4アルコキシ;およびハロゲンによって任意に置換されているフェニルから独立に選択される。
R5およびR6は、C1〜C4アルコキシまたはハロゲンおよび1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C4アルキルで任意に置換されているフェニルから独立に選択される。
R5およびR6は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはハロゲンで任意に置換されているフェニルから独立に選択される。
R5は、
7−(6−シクロプロピル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
エチル7−(6−シクロプロピル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート;
7−(6−イソプロピル−2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸;
エチル7−(6−イソプロピル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート;
7−(2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸エチルエステル;
7−(2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸;3
7−(7−ホルミル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(7−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
エチル7−(7−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート;
エチル7−(7−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート;
7−(7−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−メトキシ−2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸;
エチル7−(2,3−ジ−p−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート;
5−(2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)−ペンタン酸;
2−(5−(2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)ペンタンアミド)酢酸;
7−(6−メチル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−2,3−ジフェニル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−2−(4−メトキシ−フェニル)−3−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−6−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−2,3−ジ−m−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−3−(4−エチルフェニル)−2−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−2−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−3−(m−トリル)−2−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−2−(m−トリル)−3−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−dip−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
5−(6−シクロプロピル−2,3−dip−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ペンタン酸;
6−(6−シクロプロピル−2,3−dip−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘキサン酸;
7−(7−(メトキシメチル)−2,3−dip−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−オキソ−2,3−dip−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−dip−トリル−6−(トリフルオロメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;および
7−(6,7−ジエチル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
または薬学的に許容されるその塩から選択される。
特発性PAH;家族性PAH;強皮症、CREST症候群、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、関節リウマチ、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎から選択される膠原血管病に付随するPAH;個体における心房中隔欠損症(ASD)、心室中隔欠損症(VSD)および動脈管開存症から選択される先天性心疾患に付随するPAH;門脈高血圧症に付随するPAH;HIV感染症に付随するPAH;薬物または毒素の摂取に付随するPAH;遺伝性出血性毛細血管拡張症に付随するPAH;脾臓摘出に付随するPAH;重大な静脈または毛細血管の関与に付随するPAH;肺静脈閉塞性疾患(PVOD)に付随するPAH;ならびに肺毛細管血管腫症(PCH)に付随するPAHから選択されるPAH;レイノー病およびレイノー症候群を含むレイノー現象;肺線維症、全身性硬化症/強皮症、肝臓線維症/肝硬変症、腎臓線維症を含む線維症;過剰な血小板凝集に付随する血栓性疾患、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、狭心症、脳梗塞、虚血再かん流傷害、再狭窄、心房性細動、血塊の形成、アテローム性動脈硬化症、アテローム血栓症、ぜんそく、ぜんそくの症状、糖尿病関連障害、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、緑内障または異常眼圧を有する目の他の疾患、高血圧症、子癇前症、炎症、COX−1、COX−2および非選択的COX阻害剤の望ましくない副作用の予防、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶反応、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、潰瘍性大腸炎、虚血再かん流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、座瘡、1型糖尿、2型糖尿、敗血症ならびに慢性閉塞性肺障害(COPD)を治療することが知られている。
一般的に、式Iによる化合物または薬学的に許容されるその塩は、スキーム1〜5および実施例に記載する経路で合成することができる。
本明細書で開示する化合物はIP受容体を活性化するものであり、いくつかの疾患または障害の治療およびその症状の改善において有用である。これらは以下のものを含むが、これらに限定されない:
PAHは多因子性の病理生物学を有する。血管収縮、肺血管壁のリモデリングおよび血栓症は、PAHにおける肺血管抵抗性の増進をもたらす(Humbertら、J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S-24S)。本明細書で開示される第1の態様で定義された化合物は、肺動脈高血圧症(PAH)およびその症状の治療に有用である。PAHは、2003年の世界保健機関(WHO)の肺動脈高血圧症の臨床的分類に記載されている以下の形態の肺動脈高血圧症:すなわち、特発性PAH(BPAH);家族性PAH(FPAH);他の状態に付随するPAH(APAH)、例えば膠原血管病に付随するPAH、先天性全身−肺シャント(congenital systemic-to-pulmonary shunt)に付随するPAH、門脈高血圧症に付随するPAH、HTV感染症に付随するPAH、薬物または毒素に付随するPAH、またはその他に付随するPAH;および重大な静脈または毛細血管の関与に付随するPAHを包含するものと理解すべきである。特発性PAHは原因が未確定なPAHを指す。家族性PAHはそのために遺伝的継承が疑われるまたは確認されているPAHを指す。膠原血管病に付随するPAHは、強皮症に付随するPAH、CREST(皮膚石灰沈着症、レイノー現象、食道機能不全、手指硬化症および毛細血管拡張症)症候群に付随するPAH、全身性紅斑性狼瘡(SLE)に付随するPAH、関節リウマチに付随するPAH、高安動脈炎に付随するPAH、多発性筋炎に付随するPAH、および皮膚筋炎に付随するPAHを包含するものと理解すべきである。先天性全身−肺シャント(congenital systerruc-to-pulmonary shunt)に付随するPAHは、心房中隔欠損症(ASD)に付随するPAH、心室中隔欠損症(VSD)に付随するPAHおよび動脈管開存症に付随するPAHを包含するものと理解すべきである。
抗血小板剤(抗血小板物質)は様々な状態に対して処方される。例えば、冠動脈疾患において、これらは、閉塞性血塊を増進させるリスクがある(例えば、冠状動脈血栓症)患者における心筋梗塞または脳梗塞を予防する助けとなるように使用される。
アテローム性動脈硬化症は、炎症、脂肪蓄積、細胞死および線維症を特徴とする複雑な疾患である。これは、米国を含む多くの国における死亡の主要原因である。この用語を本明細書で使用する場合、アテローム性動脈硬化症は、平滑筋の細胞および脂質の内膜内での漸進的蓄積をもたらす大動脈および中動脈の障害を包含するものと理解されるべきである。
ぜんそくは、気道好酸球増加、杯細胞による粘液産生の増加および気道壁の構造的リモデリングを特徴とするリンパ球媒介性炎症性気道障害である。ぜんそくの有病率は、世界的に最近数十年で劇的に増加している。マウスにおけるIP受容体の遺伝的欠損は、アレルギー性気道炎症を増大させることが示されている(Takahashiら、Br J Pharmacol, 2002, 137:315-322)。IP受容体のアゴニストは、感作相の間に与えられた場合のぜんそくの増悪の抑制だけでなく、惹起相の間に与えられた場合の実験的ぜんそくの主要な特性も、少なくとも一部において気道内の抗原提示樹状細胞(dendnuc cell)の機能を著しく妨害することによって(Idzkoら、J. Clin. Invest., 2007, 117:464-72, Nagaoら、Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29:314-320)抑制できることが示されている(Idzkoら、J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472;Zhouら、J. Immunol., 2007, 178:702-710;Jaffarら、J. Immunol., 2007, 179:6193-6203;Jozefowskiら、Int. Immunopharmacol., 2003, 3:865-878)。これらの細胞は、アレルギー性ぜんそくの開始相と維持相の両方に極めて重要である。その理由は、感作マウスにおいて、二次惹起の間の気道樹枝状細胞が枯渇するとぜんそくのすべての特徴的な特性が消失されており、これは、野生型樹枝状細胞の養子免疫伝達によって完全に回復できる可能性のある効果であるからである(van Rijtら、J. Exp. Med., 2005, 201:981-991)。IP受容体のアゴニストは、ヒト肺胞マクロファージによる炎症性サイトカイン分泌を阻害できることも示されている(Raychaudhuriら, J. Biol. Chem., 2002, 277:33344-33348)。本明細書で開示する第1の態様で定義された化合物は、ぜんそくの治療およびその症状の治療において有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者におけるぜんそくを治療する方法であって、その患者に本明細書で開示するIP受容体アゴニストを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
IP受容体の活性化は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)にも有益である可能性がある。IP受容体アゴニストであるタプロステンは、インビトロで、ヒト気道上皮細胞からのCD8+T細胞化学誘引物質CXCL9およびCXCL10の産生を抑制した(Ayer, L. M., S. M. Wilson, S. L. Traves, D. Proud, M. A. Giembycz. 2008. J. Pharmacol. Exp. Ther. 324:815-826)。IP受容体アゴニストであるベラプロストは、実験的なたばこ煙誘発気腫の発現に対してラットを保護しているが、これは多分、肺胞上皮細胞アポトーシス、酸化的負荷、マトリックスメタロプロテアーゼ発現および炎症性サイトカイン産生に対する協奏的阻害作用によるものである(Chen, Y., M. Hanaoka, P. Chen, Y. Droma, N. F. Voelkel, K. Kubo. 2009. Am. J. Physiol. 296:L648-L656)。
高血糖症は糖尿病性末梢神経障害(DPN)、糖尿病性ネフロパシー(DN)および糖尿病性網膜症(DR)などの糖尿病性合併症発症の主原因であるが、糖尿病患者における亢進した血管収縮および血小板凝集も、疾患の増悪において役割を果たすのに関与している(Cameronら、Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2003, 367:607-614)。IP受容体のアゴニストは血管拡張を促進し、血小板凝集を阻害する。微小血管の血流を改善すると、糖尿病性合併症に利益をもたらすことができる(Cameron, Diabetologia, 2001, 44:1973-1988)。
抗炎症剤は様々な状態のために処方される。例えば、炎症性疾患において、これらは内在する有害作用を妨害し、それによってその有害作用を低減させるのに用いられる。
PGI2シグナル伝達は、腎臓、心臓、肺、皮膚、膵臓および肝臓を含む様々な器官の線維症ならびに全身性硬化症および関連病理において有益な役割を果たすことが示されている。IP受容体のアゴニストは、心臓線維症を改善できることが示されている(Chan ECら(2010)J Mol Cell Cardiol. Apr 18;Hirata Yら(2009)Biomed Pharmacother. 63(10):781-6;Kaneshige Tら(2007)J Vet Med Sci. 69(12):1271-6)。IP受容体のアゴニストは、腎臓線維症を減弱させることができることが示されている(Takenaka Mら(2009)Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6):263-7)。IP受容体のアゴニストは、ブレオマイシンモデルにおいて肺線維症に対して保護できることが示されている(Zhu Yら(2010)Respir Res. 20;11(1):34)。IP受容体のアゴニストは、強皮症患者における線維症の主要メディエーターである結合組織成長因子の産生を抑制できることが示されている(Stratton Rら(2001)J Clin Invest. 108(2):241-50)。IP受容体のアゴニストは、全身性硬化症を有する患者における指潰瘍の発生率を低下させることができることが示されている。M. Vayssairat(1999)J Rheumatol 26:2173-2178。IP受容体のアゴニストは、難治性のレイノー症候群(Renaud’s phenomenon)を有する幼児における指先の壊死を低減できることが示されている(Shouval DSら(2008)Clin Exp Rheumatol. 26(3 Suppl 49):S105-7)。IP受容体のアゴニストは、全身性硬化症を有する患者における内皮活性化のマーカーを減少させることができることが示されている(Rehberger Pら(2009)Acta Derm Venereol. 89(3):245-9)。IP受容体のアゴニストは、全身性硬化症を有する患者におけるレイノー発作の重症度、頻度を低減し、期間を短縮させることができることが示されている(Torlayら(1991)Ann Rheum Dis 50, 800-804)。IP受容体のアゴニストは、全身性硬化症およびレイノー現象を有する患者における門脈血行動態を改善できることが示されている(Zardiら(2006) In Vivo 20(3):377-80)。IP受容体のアゴニストは、肥満したズッカーラットにおいて、膵臓線維症の進行を阻止できることが示されている(Satoら(2010) Diabetes 59(4):1092-100)。
(a)吸入可能な形態、例えばエアゾールもしくは他の噴霧可能な組成物または吸入可能な微粒子、例えば微粉化された形態の第1の態様で定義された化合物または薬学的に許容されるその塩;
(b)吸入可能な形態で第1の態様で定義された化合物または薬学的に許容されるその塩を含む吸入可能な医薬品;
(c)吸入可能な形態の第1の態様で定義された化合物を、吸入デバイスと一緒に含む医薬製品;および
(d)第1の態様で定義された化合物または薬学的に許容されるその塩を吸入可能な形態で含む吸入デバイス
を含む。
以下代替的に「本発明の薬剤」と称する化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は医薬品として有用である。特に、これらの化合物は適切なIP受容体アゴニストであり、以下のアッセイで試験することができる。
一般的条件:
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いてLCMSシステムで実行した。これらのシステムは、Agilent 1100HPLC/Micromass Platform質量分析計の組合せかまたはSQD質量分析計を備えたWaters Acquity UPLCであった。[M+H]+はモノアイソトピック分子量を指す。
略語:
AcOH 酢酸
br 幅広い
BuOH ブタノール
conc. 濃縮された
d 二重項
DCM ジクロロメタン
DCE 1,2−ジクロルエタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
KOtBu カリウムtert−ブトキシド
LCMS 液体クロマトグラフィーおよび質量分析
MeOH メタノール
MeCN アセトニトリル
MS 質量分析
m 多重項
min 分間
ml ミリリットル
m/z 質量対電荷比
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
PdCl2(dppf)−CH2Cl2−付加体 [1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
ppm パーツパーミリオン
PS ポリマー担持された
Rt 保持時間
RT 室温
s 一重項
sat. 飽和した
SCX−2 強カチオン交換(例えば、BiotageからのIsolute(登録商標)SCX−2カラム)
t 三重項
tBuOH tert−ブタノール
TBME メチル−tert−ブチルエーテル
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
方法 2minLC_v003
カラム Waters BEH C18 50×2.1mm、1.7。
カラム温度 50℃
溶離液 A:H2O、B:アセトニトリル、どちらも0.1%TFAを含む
流量 0.8ml/min
勾配 0.20min 5%B;1.30minで5%〜95%B、0.25min 95%B
2minLowpH
カラム: Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×50mm
温度: 50℃
移動相: A:水+0.1%ギ酸B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
流量: 1.0mL/min
勾配: 0.0min 5%B、0.2〜1.3min 5〜98%B、1.3〜1.55min 98%B、1.55〜1.6min 98〜5%B
2minLowpHv01
カラム: Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×50mm
温度: 50℃
移動相: A:水 +0.1%ギ酸B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
流量: 1.0mL/min
勾配: 0.0min 5%B、0.2〜1.55min 5〜98%B、1.55〜1.75min 98%B、1.75〜1.8min 98〜5%B
2minLowpH50v01
カラム: Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×50mm
温度: 50℃
移動相: A:水+0.1%ギ酸B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
流量: 1.0mL/min
勾配: 0.0min 50%B、0.2〜1.55min 50〜98%B、1.55〜1.75min 98%B、1.75〜1.8min 98〜50%B
10minLowpH
カラム: Waters Acquity CSH1.7μm、2.1×100mm
温度: 50℃
移動相: A:水+0.1%ギ酸B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
流量: 0.7mL/min
勾配: 0.0min 2%B、0.5〜8.0min 2〜98%B、8.0〜9.0min 98%B、9.0〜9.1min 98〜2%B
実施例1:
7−(6−シクロプロピル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸
DMSO(100ml)中の6−クロロピラジン−2−アミン(10.0g、77mmol)の溶液を1−ヨードピロリジン−2,5−ジオン(20.84g、93mmol)で処理した。反応混合物をRTで2日間撹拌し、次いで水(800ml)に加えた。pHをNaHCO3飽和溶液でpH8〜9に調節し、得られた懸濁液をろ過し、水(×3)で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物をオレンジ色固体として得た。
LC−MS Rt=0.83min;[MeCN+H]+296.0、方法 2minLowpH。
ジオキサン(300ml)中の6−クロロ−5−ヨードピラジン−2−アミン(ステップ1)(13.74g、53.8mmol)の溶液をN2で脱ガスし、p−トリルボロン酸(17.55g、129mmol)、K2CO3(22.30g、161mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(4.39g、5.38mmol)で処理した。オレンジ色の懸濁液を110℃で2日間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製混合物をシリカ上に吸収させ、イソヘキサン中の0〜60%EtOAcで溶出させて、クロマトグラフィーで精製して表題化合物をベージュ色固体として得た。
LC−MS Rt=1.09min;[M+H]+277.3、方法 2minLowpH。
DMSO(40ml)中の5,6−ジ−p−トリルピラジン−2−アミン(ステップ2)(4.94g、17.94mmol)の溶液をN−ブロモスクシンイミド(3.19g、17.94mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ベージュ色懸濁液を得た。懸濁液を水(700ml)で希釈し、pHをNaHCO3飽和溶液でpH8〜9に調節した。懸濁液をろ過し、水(×3)で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物をベージュ色固体として得た。
LC−MS Rt=1.39min;[M+H]+356.3、方法 2minLowpH。
ジオキサン(5ml)中の3−ブロモ−5,6−ジ−p−トリルピラジン−2−アミン(ステップ3)(440mg、1.24mmol)の溶液をN2で脱ガスし、トリエチルアミン(1.558ml、11.18mmol)、エチニルシクロプロパン(0.210ml、2.484mmol)、ヨウ化銅(I)(71.0mg、0.373mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(101mg、0.124mmol)で処理した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、DCM(10ml)を用いてシリカ上にドライロードした。粗生成物を、イソヘキサン中の0〜20%EtOAcで溶出させて、シリカを用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物をベージュ色固体として得た。
LC−MS Rt=1.28min;[M+H]+340.5、方法 2minLowpH。
tert−BuOH(10ml)中の3−(シクロプロピルエチニル)−5,6−ジ−p−トリルピラジン−2−アミン(ステップ4)(279mg、0.822mmol)をカリウムtert−ブトキシド(184mg、1.644mmol)で処理し、還流下で6時間加熱した。混合物を水で希釈し、DCM(×3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、イソヘキサン中の0〜20%EtOAcで溶出させて、シリカを用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物をベージュ色固体として得た。
LC−MS Rt=1.20min;[M+H]+340.5、方法 2minLowpH。
N2で脱ガスした無水DMF(3ml)中の6−シクロプロピル−2,3−ジ−p−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(ステップ5)(189mg、0.557mmol)を、NaH(鉱油中に60%)(24.50mg、0.612mmol)で処理した。RTで30分間撹拌した後、エチル7−ブロモヘプタノエート(0.119ml、0.612mmol)を加え、2時間撹拌を続行した。混合物を水(50ml)で希釈し、pHを2M HClでpH1に調節した。得られた混合物をDCM(×3)で抽出し、一緒にした有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、イソヘキサン中の0〜10%EtOAcで溶出させて、シリカを用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を黄色油状物として得た。
Rt 1.47min MS m/z 496.5 [M+H]+;方法 2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 7.27 - 7.19 (4H, m), 7.12 - 7.06 (4H, m), 6.31 (1H, s), 4.39 (2H, t), 4.02 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.21 (3H, m), 1.84 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.38 - 1.27 (4H, br m), 1.17 - 1.09 (5H, br m), 0.91 - 0.85 (2H, m).
EtOH(4ml)中のエチル7−(6−シクロプロピル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート(ステップ6)(230mg、0.464mmol)を2M NaOH(0.696ml、1.392mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(50ml)に加え、2M HClを加えてpHをpH1に調節した。得られた懸濁液をろ過し、水(×3)で洗浄し、真空下で乾燥した。得られた残留物をEtOH(最少量)に溶解し、過剰の水を加えた。次いで得られた水溶液をDCM(×3)で抽出し、有機溶媒を減圧下で除去した。次いで得られた残留物をジエチルエーテルに取り、超音波処理し、溶媒を減圧下で除去した。さらにジエチルエーテルを加え、超音波処理し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をEtOAc(最少量)に溶解し、過剰のイソヘキサンを加えた。得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをイソヘキサン(×4)で洗浄し、乾燥して表題化合物を淡黄色固体として得た。
LC−MS Rt=1.32min;[M+H]+468.6、方法 2minLowpH。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.97 (1H, br s), 7.27 - 7.19 (4H, m), 7.14 - 7.06 (4H, m), 6.32 (1H, s), 4.40 (2H, t), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.20 (1H, m), 2.16 (2H, t), 1.85 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.38 - 1.29 (4H, br m), 1.14 (2H, m), 0.89 (2H, m)
7−(2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸エチルエステル
LC−MS Rt=1.44min;[M+H]+456.4、方法 2minLC_v003。
1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ7.99 (1H, m), 7.26 (4H, m), 7.12 (4H, m), 6.69 (1H, d), 4.29 (2H, t), 4.01 (2H, q), 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.22 (2H, t), 1.85 (2H, br m), 1.49 (2H, br m), 1.36-1.22 (4H, br m), 1.15 (3H, t).
7−(2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸
LC−MS Rt=1.28min;[M+H]+429.4、方法 2minLC_v003。
1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ11.97 (1H, br s), 7.99 (1H, d), 7.30 - 7.22 (4H, m), 7.15 - 7.08 (4H, m), 6.69 (1H, d), 4.30 (2H, t), 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.16 (2H, t), 1.86 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.36 - 1.22 (4H, br m)
7−(7−ホルミル−2,3ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸
LC−MS Rt=1.22min;[M+H]+456.5、方法 2minLowpH。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (1H, s), 10.12 (1H, s), 8.84 (1H, s), 7.32 - 7.27 (4H, m), 7.17 - 7.13 (4H, m), 4.39 (2H, t), 2.32 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.17 (2H, t), 1.92 (2H,m), 1.48 (2H, m), 1.40 - 1.23 (4H, br m)
7−(7−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸
LC−MS Rt=1.18min;[M+H]+458.6、方法 2minLowpH。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.83 (1H, br s), 7.89 (1H, s), 7.29 - 7.21 (4H, br m), 7.15 - 7.09 (4H, m), 4.97 (1H, br m), 4.73 (2H, m), 4.27 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.37 - 1.22 (4H, br m)
エチル7−(7−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート
LC−MS Rt=1.32min;[M+H]+486.6、方法 2minLowpH。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.89 (1H, s), 7.29 - 7.23 (4H, m), 7.14 - 7.09 (4H, m), 4.95 (1H, t), 4.72 (2H, d), 4.27 (2H, t), 4.02 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.23 (2H, t), 1.84 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.37 - 1.22 (4H, br m), 1.51 (3H, t).
エチル7−(7−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート
LC−MS Rt=1.06min;[M+H]+ 527.7、方法 2minLowpH。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ8.61 (1H, br m), 8.12 (1H, s), 7.30 - 7.25 (4H, m), 7.16 - 7.11 (4H, m), 4.35 - 4.28 (4H, m), 4.02 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.26 - 2.20 (3H, m), 1.86 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.36 - 1.23 (10H, br m), 1.15 (3H, t).
7−(7−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸
LC−MS Rt=0.95min;[M+H]+ 499.7、方法 2minLowpH。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.95 (1H, br s), 8.77 (1H, br m), 8.16 (1H, s), 7.31 - 7.26 (4H, m), 7.17 - 7.12 (4H, m), 4.39 - 4.31 (4H, m), 3.39 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.17 (2H, t), 1.87 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.37 - 1.25 (10H, br m)
7−(6−メトキシ−2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸
DCM(5ml)中の7−(2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸エチルエステル(中間体B)(135mg、0.296mmol)をN−ブロモスクシンイミド(52.7mg、0.296mmol)で処理し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCM(50ml)で希釈し、水(×2)、ブライン(×1)で洗浄し、有機溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、イソヘキサン中の0〜10%EtOAcの勾配を用いて、シリカを用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物をオレンジ色油状物として得た。
LC−MS Rt=1.62min;[M+H]+536.4、方法 2minLowpH。
無水MeOH(1ml)中にエチル7−(7−ブロモ−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート(ステップ1)(50mg、0.094mmol)を含む混合物をN2で脱ガスし、ナトリウム(10.75mg、0.468mmol)で処理した。室温で30分間撹拌した後、混合物をマイクロ波放射線を用いて120℃で1時間加熱した。混合物を水(20ml)で希釈し、pHを2M HClでpH1に調節した。水性部分(the aqueous)をDCM(×3)で抽出し、一緒にした有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、イソヘキサン中の0〜100%EtOAc、続いてEtOAc中の10%MeOHで溶出させて、シリカを用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物をオレンジ色固体として得た。
LC−MS Rt=1.29min;[M+H]+458.4、方法 2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (1H, br s), 7.22 (4H, m), 7.09 (4H, m), 5.95 (1H, s), 4.12 (2H, m), 4.10 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.15 (2H, t), 1.75 (2H, br m), 1.46 (2H, br m), 1.35 - 1.23 (4H, br m)
エチル7−(2,3−ジ−p−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート
LC−MS Rt 1.36min MS m/z 458.4 [M+H]+;方法 2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.15 (2H, d), 7.1 - 7.05 (4H, m), 7.0 (2H, d), 4.05 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.1 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.6 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.35 - 1.2 (6H, m), 1.15 (3H, t).
5−(2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)−ペンタン酸
N2で脱ガスした無水ジオキサン(10ml)中の3−ブロモ−5,6−ジ−p−トリルピラジン−2−アミン(実施例1、ステップ3)(200mg、0.565mmol)をトリエチルアミン(0.708ml、5.08mmol)、ヘプタ−6−イン酸(0.179ml、1.129mmol)、ヨウ化銅(I)(32.3mg、0.169mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(46.1mg、0.056mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物をDCM(10ml)で希釈し、シリカ上にドライロードした。イソヘキサン中の0〜100%EtOAc、次いでEtOAc中の20%MeOHで溶出させて、シリカを用いてクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
LC−MS:Rt1.25min MS m/z 401.3 [M+H]+;方法 2minLC_v003
tert−BuOH(3ml)中の7−(3−アミノ−5,6−ジ−p−トリルピラジン−2−イル)ヘプタ−6−イン酸(ステップ1)(137mg、0.343mmol)をカリウムtert−ブトキシド(154mg、1.372mmol)で処理し、還流下で3時間撹拌した。混合物を水(50ml)に加え、DCM(×3)で抽出した。有機溶媒を減圧下で除去し、この粗製物質をEtOH(最少量)に溶解し、過剰の水を加えた。得られた懸濁液を超音波処理し、ろ過し、ろ過ケーキを水(×3)で濯いだ。粗生成物を、DCM中の0〜1%MeOHで溶出させて、シリカを用いてクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
LC−MS Rt 1.10min MS m/z 400.2 [M+H]+;方法 2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ12.03 (1H, br s), 11.92 (1H, br s), 7.23 (4H, m), 7.10 (4H, m), 6.41 (1H, m), 2.84 (2H, t), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.28 (2H, m), 1.77 (2H, br m), 1.59 (2H, br m)
2−(5−(2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)ペンタンアミド)酢酸
DMF(1ml)中の5−(2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)ペンタン酸(実施例7)(25mg、0.063mmol)をDIPEA(0.055ml、0.313mmol)およびHATU(57.1mg、0.150mmol)で処理した。RTで15分間撹拌した後、混合物をグリシンメチルエステル塩酸塩(9.43mg、0.075mmol)で処理し、RTで2時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、得られた懸濁液を超音波処理し、ろ過し、ろ過ケーキを水(×3)で濯いだ。粗生成物を、イソヘキサン中の0〜50%EtOAc、続いてEtOAc中の10%MeOHで溶出させ、シリカを用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
LC−MS Rt 1.10min MS m/z 471 [M+H]+;方法 2minLC_v003
THF(1ml)および水(0.5ml)の中のメチル2−(5−(2,3−ジ−p−トリルジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)ペンタンアミド)アセテート(ステップ1)(17mg、0.036mmol)をLiOH一水和物(8.12mg、0.108mmol)で処理した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を水(20ml)で処理し、pHを2M HClでpH2に調節した。水性部分をDCM(×3)で抽出し、一緒にした有機抽出物を減圧下で濃縮した。水(0.1%TFA)中の0〜30%MeCNで溶出させて、逆相(C18)クロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
LC−MS Rt 1.05min MS m/z 457.4 [M+H]+;方法 2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ12.51 (1H, br s), 11.92 (1H, s), 8.16 (1H, m), 7.24 (4H, m), 7.1 (4H, m), 6.41 (1H, m), 3.73 (2H, d), 2.84 (2H, t), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.20 (2H, t), 1.76 (2H, br m), 1.59 (2H, br m)
7−(6−メチル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸
水浴を用いて冷却したMeOH(2000ml)中の6−クロロピラジン−2−アミン(100g、772mmol)を、反応温度を15〜20℃に保持しながら、30minかけて分割してN−ブロモスクシンイミド(151.2g、170mmol)で処理した。1.5時間撹拌した後、混合物を、氷冷水(4リットル)が撹拌されている容器中に、注意深く注し込んだ。得られた懸濁液を氷浴中で2時間撹拌し、ろ取し、ろ過ケーキを水(800ml)で濯ぎ、真空オーブン中で乾燥して表題化合物を得た。
LC−MS Rt 0.99min;方法 2minLowpH
無水THF(10ml)中の3,5−ジブロモ−6−クロロピラジン−2−アミン(ステップ1)(400mg、1.392mmol)を窒素で脱ガスし、トリメチル(プロパ−2−イニル)シラン(0.218ml、1.462mmol)、TEA(0.582ml、4.18mmol)、CuI(26.5mg、0.139mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(98mg、0.139mmol)で処理した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水(100ml)およびブラインで希釈し、DCM(×3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、イソヘキサン中の0〜20%EtOAcで溶出させて、シリカを用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
LC−MS Rt=1.25min;[M+H]+318/320 方法 2minLowpH。
RTのtert−ブタノール(4ml)中の5−ブロモ−6−クロロ−3−(3−(トリメチルシリル)プロパ−1−イニル)ピラジン−2−アミン(ステップ2)(280mg、0.879mmol)をKOtBu(217mg、1.933mmol)で処理し、60℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、pHを2M HClでpH1に調節した。水性部分をDCM(×3)で抽出し、有機溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得た。
LC−MS Rt=0.97min;[M+H]+246/248:方法 2minLowpH。
ジオキサン(5ml)中の2−ブロモ−3−クロロ−6−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(ステップ3)(183mg、0.742mmol)をN2で脱ガスし、p−トリルボロン酸(242mg、1.782mmol)、K2CO3(308mg、2.227mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(60.6mg、0.074mmol)で処理した。反応混合物を還流下で3時間加熱した。RTに冷却した後、さらなる分量のp−トリルボロン酸(242mg、1.782mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(60.6mg、0.074mmol)を加え、加熱を還流下で2時間続行した。RTに冷却した後、混合物を水(50ml)で希釈した。得られた懸濁液を超音波処理し、ろ過し、ろ過ケーキを水(×3)で濯いだ。粗生成物を、イソヘキサン中の0〜30%EtOAcで溶出させて、シリカを用いたクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
LC−MS Rt=1.15min;[M+H]+314/315 方法 2minLowpH。
表題化合物を、6−メチル−2,3−ジ−p−トリルジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(実施例9;ステップ4)から、7−(6−シクロプロピル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸(実施例1のステップ6およびステップ7)と同様にして調製した。
LC−MS:Rt1.28min MS m/z 442.7/443.4 [M+H]+;方法 2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ11.94 (1H, br s), 7.28 - 7.21 (4H, m), 7.13 - 7.07 (4H, m), 6.47 (1H, s), 4.25 (2H, t), 2.57 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.15 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.36 - 1.25 (4H, br m).
7−(6−シクロプロピル−2,3−ジフェニル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸
N2で脱ガスした1,4−ジオキサン(8ml)中に7−(2−ブロモ−3−クロロ−6−シクロプロピル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸エチルエステル(中間体D)(400mg、0.933mmol)を含む混合物を、フェニルボロン酸(120mg、0.980mmol)、炭酸カリウム(284mg、2.052mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(76mg、0.093mmol)で処理した。反応混合物を60℃で12時間撹拌した。RTに冷却し、N2で脱ガスした後、フェニルボロン酸(171mg、1.399mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(76mg、0.093mmol)を加え、撹拌を110℃で24時間続行した。混合物を氷冷水で処理し、水性部分をジエチルエーテルで抽出した。有機部分を脱水し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、イソヘキサン中の5%EtOAcで溶出させて、シリカを用いて精製して表題化合物を得た。
HPLC Rt 5.74min:MS m/z 428.1
THF(6ml)および水(2ml)の中の7−(6−シクロプロピル−2,3−ジフェニル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸エチルエステル(ステップ1)(250mg、0.535mmol)をLiOH一水和物(45mg、1.069mmol)で処理し、室温で12時間撹拌し、続いて60℃で10時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテル(×1)で洗浄した。水性部分をクエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機溶媒を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、DCM中の1%MeOHで溶出させて、シリカを用いてクロマトグラフィーで精製し、続いて以下の条件による分取HPLCでさらに精製して表題化合物を得た。
カラム: ZORBAX−150*21.2MM
移動相: A:水中の10mmol 酢酸アンモニウム;B:1:1 MeOH:アセトニトリル
流量: 30ml/min.
時間 %B 流量(ml/min)
0.0 60.0 20.0
2.0 60.0 20.0
10.0 90.0 20.0
LCMS:Rt1.27min MS m/z 440.0 [M+H]+:方法 2minLowpH
7−(6−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸
表題化合物を、ヘプタ−6−イン酸をブタ−3−イン−1−オールで置き換えて、7−(3−アミノ−5,6−ジ−p−トリルピラジン−2−イル)ヘプタ−6−イン酸(Ex7ステップ1)と同様にして調製した。
LCMS:Rt1.11min MS m/z 344 [M+H]+方法 2minLowpH
表題化合物を、4−(3−アミノ−5,6−ジ−p−トリルピラジン−2−イル)ブタ−3−イン−1−オール(ステップ1)から、5−(2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)ペンタン酸(Ex7、ステップ2)と同様にして調製した。
LCMS:Rt1.04min MS m/z 344 [M+H]+:方法 2minLowpH
RTでの無水THF(2ml)中の2−(2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)エタノール(ステップ2)(73mg、0.213mmol)をDIPEA(0.082ml、0.468mmol)および塩化アセチル(0.018ml、0.255mmol)で処理した。RTで16時間撹拌した後、混合物を水(30ml)に加え、DCM(×3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を相分離カラムに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、0〜40%EtOAc/イソヘキサンで溶出させて、シリカを用いてクロマトグラフィーで精製して表題化合物、2−(2,3−dip−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)エチルアセテートを得た。
LCMS:Rt1.15min MS m/z 386.6 [M+H]+方法 2minLowpH
2−(5−アセチル−2,3−d−ip−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)エチルアセテートも副生成物として単離した。
2−(2,3−Dip−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)エチルアセテート(ステップ3)(12mg、0.031mmol)をRTで無水DMF(1ml)に溶解し、K2CO3(12.91mg、0.093mmol)およびエチル7−ブロモヘプタノエート(0.012ml、0.062mmol)で処理した。得られた褐色懸濁液をRTで16時間撹拌した。次いで混合物を60℃で5時間加熱し、RTに冷却した後、終夜撹拌した。混合物を水(30ml)に加え、DCM(×3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を相分離カラムに通し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
LCMS:Rt1.40min MS m/z 542.7 [M+H]+;方法 2minLowpH
RTでのEtOH(1ml)中のエチル7−(6−(2−アセトキシエチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート(ステップ4)(17mg、0.031mmol)を2M NaOH(0.047ml、0.094mmol)で処理し、RTで4時間撹拌した。さらなる2M NaOH(0.047ml、0.094mmol)を加え、混合物をRTで終夜にわたって16時間撹拌した。さらなる2M NaOH(0.047ml、0.094mmol)を加え、オレンジ色RMをRTで終夜撹拌した。得られた混合物を水(30ml)に加え、2M HClを加えてpHをpH1に調節した。水性部分をDCM(×4)で抽出し、一緒にした抽出物を相分離カラムに通し、減圧下で濃縮してオレンジ色油状物を得た。この油状物をEtOAcに溶解し、過剰のイソヘキサンを加えた。得られた懸濁液を超音波処理し、ろ別した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物をDCM(最少量)に溶解し、Si 20mm×20mm分取TLCプレートにロードした。DCM(200ml)中の10%MeOHの溶媒系を用いて、TLCプレートを溶出させ、プレート上のSiの適切な細長い断片をプレートから掻き取った(scrapped off)。このSiを10%MeOH/DCM中に懸濁させ、超音波処理した。懸濁液をろ過し、固体を10%MeOH/DCMで濯いだ。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
LCMS:Rt1.16min MS m/z 472.1/473.4 [M+H]+方法 2minLowpH
1H NMR (400MHz, d-DMSO) δ11.96 (1H, br s), 7.28-7.20 (4H, br m), 7.14-7.08 (4H, br m), 6.52 (1H, s), 4.91 (1H, br m), 4.29 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.16 (2H, m), 1.81-1.73 (2H, br m), 1.52-1.43 (2H, br m), 1.37-1.27 (4H, br m)
5−(6−シクロプロピル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ペンタン酸
LCMS:Rt1.42min MS m/z 441.5 [M+H]+;方法 2minLowpHv01
1H NMR (400MHz, d-DMSO) δ12.01 (1H, br s), 7.28-7.19 (4H, br m), 7.13-7.07 (4H, br m), 6.32 (1H, s), 4.41 (2H, m), 2.34-2.27 (2H, br m), 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.23-2.16 (1H, br m), 1.92-1.83 (2H, br m), 1.58-1.49 (2H, br m), 1.16-1.10 (2H, br m), 0.91-0.87 (2H, br m)
6−(6−シクロプロピル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘキサン酸
LCMS:Rt1.43min MS m/z 454.2/455.5 [M+H]+:方法 2minLowpHv01。
1H NMR (400MHz, d-DMSO) δ11.98 (1H, br s), 7.28-7.19 (4H, br m), 7.13-7.07 (4H, br m), 6.32 (1H, s), 4.40 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.23-2.17 (3H, br m), 1.90-1.82 (2H, br m), 1.62-1.54 (2H, br m), 1.38-1.29 (2H, br m), 1.16-1.11 (2H, br m), 0.91-0.87 (2H, br m).
7−(7−(メトキシメチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸
LCMS:Rt1.43min MS m/z 473.8 [M+H]+:方法 2minLowpHv01
1H NMR (400MHz, d-DMSO) δ12.03 (1H, br s), 8.01 (1H, s), 7.29-7.22 (4H, br m), 7.14-7.10 (4H, br m), 4.62 (2H, s), 4.28 (2H, m), 3.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.88-1.82 (2H, br m), 1.49 (2H, br m), 1.36-1.21 (4H, br m)
7−(6−オキソ−2,3−dip−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸
tert−ブタノール(3ml)および水(0.5ml)の中の7−(2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸(実施例1.5)(90mg、0.211mmol)をNBS(112mg、0.632mmol)で処理し、得られた褐色混合物をRTで18時間撹拌した。混合物を水(50ml)で希釈し、2M HClを用いてpHをpH1に調節した。水性部分をDCM(×3)で抽出し、有機部分を相分離カラムに通した。有機溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をモノブロモ化合物と非ブロム化化合物の混合物として得た。
LCMS:Rt1.54min MS m/z 602.1 [M+H]+;方法 2minLowpHv01
窒素下での無水THF(5ml)中の7−(7,7−ジブロモ−6−オキソ−2,3−ジ−p−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸(ステップ1からの混合物)(127mg、0.211mmol)を10%Pd(C)(22.48mg、0.021mmol)で処理し、混合物を水素雰囲気下、RTで16時間撹拌した。得られた混合物をCelite(登録商標)でろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、精製を、イソヘキサン中の0〜100%EtOAcで溶出させて、シリカを用いてクロマトグラフィーで実施した。生成物をDCM(最少量)に溶解し、20cm×20cmの分取TLCプレートにロードして、さらなる精製を実施した。イソヘキサン(300ml)中の75%EtOAcの溶媒系を用いてプレートを実働させ、Siの適切な細長い断片をプレートから掻き取った。シリカを10%MeOH/DCMに懸濁させ、超音波処理した。懸濁液をろ過し、固体を10%MeOH/DCMで濯いだ。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
LCMS:Rt1.34min MS m/z 444.5 [M+H]+ 方法 2minLowpHv01
1H NMR (400MHz, d-DMSO) δ11.96 (1H, br s), 7.25 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.16-7.09 (4H, br m), 3.83 (2H, m), 3.74 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.18 (2H, m), 1.73-1.64 (2H, br m), 1.52-1.44 (2H, br m), 1.36-1.28 (4H, br m)
7−(2,3−Dip−トリル−6−(トリフルオロメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸
窒素でバブリングされているジオキサン(4ml)中の3−ブロモ−5,6−ジ−p−トリルピラジン−2−アミン(Ex1、ステップ3)(200mg、0.565mmol)の溶液を、トリブチル(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イニル)スタンナン(238mg、0.621mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(46.1mg、0.056mmol)で処理した。得られた混合物を140℃で1時間マイクロ波放射線で加熱した。RTに冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗製残留物をDCMに溶解し、25gのシリカカラムにロードした。イソヘキサン中の0〜5%EtOAcで溶出させて、シリカを用いてクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
LCMS:Rt1.51min MS m/z 368.5 [M+H]+;方法 2minLowpHv01
表題化合物を、5,6−ジ−p−トリル−3−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イニル)ピラジン−2−アミン(ステップ1)から、Ex1ステップ5と同様にして調製した。
LCMS:Rt1.45min MS m/z 368.3 [M+H]+方法 2minLowpHv01
表題化合物を、2,3−ジ−p−トリル−6−(トリフルオロメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(ステップ2)から、Ex1ステップ6と同様にして調製した。
LCMS:Rt1.73min MS m/z 524.4 [M+H]+:方法 2minLowpHv01
表題化合物を、エチル7−(2,3−ジ−p−トリル−6−(トリフルオロメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート(ステップ3)から、Ex1ステップ7と同様にして調製した。
LCMS:Rt1.57min MS m/z 496.6 [M+H]+;方法 2minLowpHv01
7−(6,7−ジエチル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸
参照:J Org Chem., Vol. 63, No. 22, 1998, 7652
窒素でバブリングされているDMF(1ml)中の3−ブロモ−5,6−ジ−p−トリルピラジン−2−アミン(Ex1、ステップ3)(20mg、0.056mmol)の溶液を、ヘキサ−3−イン(0.013ml、0.113mmol)、酢酸パラジウム(0.634mg、2.82μmol)、塩化リチウム(2.393mg、0.056mmol)およびK2CO3(39.0mg、0.282mmol)で処理した。得られた混合物を120℃で30min、マイクロ波放射線で加熱した。並行して、別個の同じ反応混合物を調製し、120℃で1時間熱的に加熱した。RTに冷却した後、2つの反応混合物を水(50ml)中で一緒にした。水性部分をEtOAc(×3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(×1)およびブライン(×1)で逐次洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、イソヘキサン中の0〜10%EtOAcで溶出させて、シリカを用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
LCMS:Rt1.50min MS m/z 356.3 [M+H]+方法 2minLowpHv01
窒素下での無水DMF(1ml)中の6,7−ジエチル−2,3−dip−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(ステップ1)(14mg、0.039mmol)の溶液をNaH(1.733mg、0.043mmol)で処理した。得られた混合物をRTで20分間撹拌し、エチル7−ブロモヘプタノエート(8.44μl、0.043mmol)で処理した。RTで3時間撹拌した後、混合物を水に加え、2M HClを用いてpHをpH1に調節した。水性部分をEtOAc(×3)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(×1)およびブライン(×1)で逐次洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た(微量の加水分解酸生成物が存在した)。
LCMS:Rt1.57min MS m/z 514.6 [M+H]+方法 2minLowpH50v01
表題化合物を、エチル7−(6,7−ジエチル−2,3−dip−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート(ステップ2)から、Ex1ステップ7と同様にして調製した。
LCMS:Rt1.63min MS m/z 484.6 [M+H]+方法 2minLowpHv01
1H NMR (400MHz, d-DMSO) δ11.98 (1H, br s), 7.27-7.21 (4H, br m), 7.14-7.08 (4H, br m), 4.26-4.20 (2H, br m), 2.95-2.87 (2H, br m), 2.81-2.74 (2H, br m), 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.17-2.12 (2H, br m), 1.81-1.73 (2H, br m), 1.52-1.43 (2H, br m), 1.35-1.21 (10H, br m).
中間体A:
2,3−ジ−p−トリル5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン
DMSO(100ml)中の6−クロロピラジン−2−アミン(10.0g、77mmol)の溶液を1−ヨードピロリジン−2,5−ジオン(20.84g、93mmol)で処理した。反応混合物をRTで2日間撹拌し、次いで水(800ml)に加えた。NaHCO3飽和溶液を用いてpHをpH8〜9に調節し、得られた懸濁液をろ過し、水(×3)で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物をオレンジ色固体として得た。
LC−MS Rt=0.83min;[MeCN+H]+296.0、方法 2minLowpH。
ジオキサン(300ml)中の6−クロロ−5−ヨードピラジン−2−アミン(ステップ1)(13.74g、53.8mmol)の溶液をN2で脱ガスし、p−トリルボロン酸(17.55g、129mmol)、K2CO3(22.30g、161mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(4.39g、5.38mmol)で処理した。オレンジ色の懸濁液を110℃で2日間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製混合物をシリカ上に吸収させ、イソヘキサン中の0〜60%EtOAcで溶出させて、クロマトグラフィーで精製して表題化合物をベージュ色固体として得た。
LC−MS Rt=1.09min;[M+H]+277.3、方法 2minLowpH。
DMSO(40ml)中の5,6−ジ−p−トリルピラジン−2−アミン(ステップ2)(4.94g、17.94mmol)の溶液をN−ブロモスクシンイミド(3.19g、17.94mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌してベージュ色の懸濁液を得た。懸濁液を水(700ml)で希釈し、NaHCO3飽和溶液を用いてpHをpH8〜9に調節した。懸濁液をろ過し、水(×3)で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物をベージュ色固体として得た。
LC−MS Rt=1.39min;[M+H]+356.3、方法 2minLowpH。
無水ジオキサン(10ml)中の3−ブロモ−5,6−ジ−p−トリルピラジン−2−アミン(ステップ3)の溶液をN2で脱ガスし、トリエチルアミン(1.062ml、7.62mmol)、エチニルトリメチルシラン(0.239ml、1.694mmol)、ヨウ化銅(I)(48.4mg、0.254mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(69.2mg、0.085mmol)で処理した。室温で5時間撹拌した後、反応混合物を水(50ml)に加え、DCM(×3)で抽出した。有機抽出物を相分離カラムに通し、分離を支援するためにブラインを加えた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、イソヘキサン中の0〜5%EtOAcで溶出させて、シリカを用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
LC−MS Rt=1.50min;[M+H]+372、方法 2minLC_v003。
RTでのtert−BuOH(5ml)中の5,6−ジ−p−トリル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミン(ステップ4)(170mg、0.458mmol)をカリウムtert−ブトキシド(205mg、1.830mmol)で処理し、還流下で3時間加熱した。RTに冷却した後、濃HCl(0.5ml、16.46mmol)を加え、混合物を還流下で3時間加熱し、RTで終夜撹拌した。混合物を水(100ml)に加え、2M NaOHを用いてpHをpH10に調節した。水性部分をDCM(×3)で抽出し、一緒にした有機抽出物を相分離カラムに通した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、イソヘキサン中の0〜20%EtOAcで溶出させて、シリカを用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
LC−MS Rt=1.17min;[M+H]+300、方法 2minLC_v003。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ12.06 (1H, br s), 7.91 (1H, m), 7.25 (4H, m), 7.11 (4H, m), 6.67 (1H, d), 2.30 (3H, s), 2.30 (3H, s)
7−(2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸エチルエステル
LC−MS Rt=1.44min;[M+H]+456、方法 2minLC_v003。
1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ7.99 (1H, m), 7.26 (4H, m), 7.12 (4H, m), 6.69 (1H, d), 4.29 (2H, t), 4.01 (2H, q), 2.31 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.22 (2H, t), 1.85 (2H, br m), 1.49 (2H, br m), 1.36-1.22 (4H, br m), 1.15 (3H, t).
エチル7−(7−ホルミル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート
無水DMF(1ml)中に7−(2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸エチルエステル(中間体B)(479mg、1.051mmol)を含む混合物をN2で脱ガスし、POCl3(0.147ml、1.577mmol)を滴下添加して処理した。混合物を室温で3時間撹拌し、追加分量のPOCl3(0.147ml、1.577mmol)で処理した。RTで16時間撹拌した後、混合物を水(100ml)とEtOAc(20ml)に分配させ、NaHCO3飽和溶液を用いて2相溶液のpHをpH8〜9に調節した。水性部分をEtOAc(×3)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水(×1)、ブライン(×1)で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を褐色油状物として得た。
LC−MS Rt=1.37min;[M+H]+ 484.6、方法 2minLowpH。
7−(2−ブロモ−3−クロロ−6−シクロプロピル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸エチルエステル
表題化合物を、トリメチル(プロパ−2−イニル)シラン(ステップ2)をエチニルシクロプロパンで置き換えて、6−クロロピラジン−2−アミン(市販品)から、2−ブロモ−3−クロロ−6−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(実施例9ステップ1〜ステップ3)と同様にして調製した。
0℃に冷却され、アルゴンで脱ガスされたDMF(10ml)中の2−ブロモ−3−クロロ−6−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(ステップ1)(1.0g、3.696mmol)を炭酸カリウム(1.53g、10.88mmol)で処理し、5分間撹拌した。次いで反応混合物をエチル7−ブロモヘプタノエート(960mg、4.066mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を0℃で徐々に添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機部分を脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、イソヘキサン中の0〜2%EtOAcで溶出させて、中性アルミナを用いてクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
MS:m/z [M+H]+428
HPLC:Rt5.77min
以下の化合物を、本明細書で開示したのと同様の方法にしたがって調製することができる。
実施形態1:下記式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩:
式中、
AはNまたはCR’であり;
R’は、H;1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C8アルキルであり;
R1は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;−(C2〜C4アルキル)−NR19R21およびC3〜C7シクロアルキルから選択される;または
R1は−X−Yである;または
R1は−W−R7−X−Yである;または
R1は−S(O)2−X−Yである;または
R1は−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R2は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;C1〜C4アルコキシ;−(C0〜C4アルキル)−NR19R21およびC3〜C7シクロアルキルから選択される;または
R2は−X−Yである;または
R2は−W−R7−X−Yである;または
R2は−S(O)2−X−Yである;または
R2は−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R2aは、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;およびC3〜C7シクロアルキルから選択される;または
R2とR2aは一緒になってオキソであり;
ここで、R1およびR2の1つは−X−Y、−W−R7−X−Y、−S(O)2−X−Y;または−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R3は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;−OH;OR’;−(C0〜C4アルキル)−NR19R21;CN;ハロゲン;−(C0〜C4アルキル)−C6〜C14アリール;−(C0〜C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリール;−C(=O)H;−C(=O)OH;−C(=O)NR19R21およびC3〜C7シクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲンおよびC1〜C4ハロアルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;
R3aは、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;およびC3〜C7シクロアルキルから選択される;または、
R3とR3aは一緒になってオキソであり;
R5およびR6は、−(C0〜C4アルキル)−C6〜C14アリールおよび−(C0〜C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ1つ以上のZ置換基で任意に置換されており;
Wは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C8アルキレンであり;
Xは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C8アルキレンであり;
Yは、カルボキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−C(=O)NR19R21または−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxはフェニル、ベンジルまたは−NR19R21であり;
qは0、1または2であり;
R7は、−O−、−S−、−NHC(O)−、−CH2=CH2−、−C6〜C14アリール−D−;−3〜14員ヘテロシクリル−D−で表される二価部分であり、ここで、前記ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、DはO、S、NHであるかまたは存在せず;
Zは独立に、OH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、1つ以上のOH基もしくはNH2基で任意に置換されているC1〜C6アルキル、1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C6アルキル、1つ以上のOH基で任意に置換されているC1〜C6アルコキシ、1つ以上のハロゲンで任意に置換されているC1〜C6アルコキシ、C1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C6アルコキシ、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み;
R18は独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;
R19およびR21はそれぞれ独立に、H;C1〜C8アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C1〜C4アルコキシ−C1〜C4アルキル;−(C1〜C4アルキル)−カルボキシ;C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されている(C0〜C4アルキル)−アリール;(C0〜C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル[該ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、ハロゲン、オキソ、C1〜C6アルキルおよびC(O)C1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されている];C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されている(C0〜C4アルキル)−O−アリール;ならびに、(C0〜C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロシクリル[該ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC(O)C1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されている]であり;ここで、前記アルキル基は1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1〜C6アルキルまたはC(O)N(C1〜C6アルキル)2で任意に置換されているか;または、
R19とR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜10員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクリルは、OH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリル;S(O)2−アリール;S(O)2−C1〜C6アルキル;1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C6アルキル;1つ以上のOH基またはC1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C6アルコキシ;およびC(O)OC1〜C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、前記アリールおよびヘテロシクリル置換基は、それら自体がC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたはC1〜C6アルコキシで任意に置換されている。
R1およびR2の1つは、−X−Y、−W−R7−X−Y、−S(O)2−X−Y;または−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
Wは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C6アルキレンであり;
Xは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C6アルキレンであり;
Yは、カルボキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−C(=O)NR19R21または−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxはフェニル、ベンジルまたは−NR19R21であり;
qは2であり;
R7は、−C6〜C14アリール−D−;−3〜14員ヘテロシクリル−D−で表される二価部分であり、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、DはOであり;
R19およびR21は、それぞれ独立にH;C1〜C8アルキルである、実施形態1による化合物。
R1およびR2の1つは、−X−Y;または−W−R7−X−Yであり;
Wは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C6アルキレンであり;
Xは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C6アルキレンであり;
Yは、カルボキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−C(=O)NR19R21または−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxはフェニル、ベンジルまたは−NR19R21であり;
qは2であり;
R7は、−C6〜C14アリール−D−;−3〜14員ヘテロシクリル−D−で表される二価部分であり、ここで前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、DはOであり;
R19およびR21は、それぞれ独立にH;C1〜C8アルキルである、実施形態1または2による化合物。
R1およびR2の1つは、−X−Y;または−W−R7−X−Yであり;
Wは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C6アルキレンであり;
Xは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C6アルキレンであり;
Yは、−C(O)OHであり;
R7は、−C6〜C14アリール−D−;−3〜14員ヘテロシクリル−D−で表される二価部分であり、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、DはOである、実施形態1〜3のいずれか1つによる化合物。
R1およびR2の1つは、−(CH2)m−C(O)OR”または−(CH2)m−R7−(CH2)n−C(O)OR”であり;
mは1、2、3、4、5、6、7または8であり;
nは0、1、2または3であり;
R”は、H;または1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C4アルキルであり;
R7は、−C6〜C14アリール−D−;−3〜14員ヘテロシクリル−D−で表される二価部分であり、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、DはOである、実施形態1による化合物。
R1およびR2の1つは、−(CH2)m−C(O)OR”であり;
mは3、4、5、6、7または8であり;
R”は、H;または1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C4アルキルである、実施形態5による化合物。
R1およびR2の1つが−(CH2)m−C(O)OR”であり;
R”はHであり;
mは4、5または6である、実施形態5または6のいずれか1つによる化合物。
R1およびR2の1つが、
R2は、H;1つ以上のハロゲン原子、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルで任意に置換されているC1〜C8アルキルであり;
存在する場合、R2aはHである;または
R2とR2aが一緒になってオキソであり;
R’は、H、C1〜C4アルキルである、実施形態1〜8のいずれか1つによる化合物。
R2がH、1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C8アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルである、実施形態9による化合物。
R2がH、シクロプロピル、イソプロピル、メトキシまたはメチルである、実施形態10による化合物。
R3およびR3aが、H;1つ以上のハロゲン原子またはOHで任意に置換されているC1〜C4アルキル;−C(=O)H;−(C0〜C4アルキル)−NR19R21およびOHから独立に選択される;またはR3とR3aが一緒になってオキソである、上記実施形態のいずれか1つによる化合物。
R3およびR3aが、H;1つ以上のハロゲン原子またはOHで任意に置換されているC1〜C4アルキル;−C(=O)HおよびOHから独立に選択される;またはR3とR3aが一緒になってオキソである、上記実施形態のいずれか1つによる化合物。
R5およびR6が、C6〜C14アリールおよび5〜6員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、1つ以上のZ置換基で任意に置換されている、上記実施形態のいずれか1つによる化合物。
R5およびR6が、フェニル;2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジルから独立に選択され、前記フェニル、2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジルはそれぞれ1つ以上のZ置換基で任意に置換されている、実施形態1〜13のいずれか1つによる化合物。
R5およびR6が、OH、1つ以上のOH基またはNH2基で任意に置換されているC1〜C4アルキル;1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C4アルキル;1つ以上のOH基またはC1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C4アルコキシ;NR19R21;C(O)OR19;C(O)R19;SR19;OR19;CN;NO2;およびハロゲンで任意に置換されているフェニルから独立に選択される、実施形態1〜13のいずれか1つによる化合物。
R5およびR6が、1つ以上のOH基またはNH2基で任意に置換されているC1〜C4アルキル;1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C4アルキル;1つ以上のOH基またはC1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C4アルコキシ;およびハロゲンで任意に置換されているフェニルから独立に選択される、実施形態1〜13のいずれか1つによる化合物。
R5およびR6が、C1〜C4アルコキシまたはハロゲンおよび1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C4アルキルで任意に置換されているフェニルから独立に選択される、実施形態1〜13のいずれか1つによる化合物。
R5およびR6が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはハロゲンで任意に置換されているフェニルから独立に選択される、実施形態1〜13のいずれか1つによる化合物。
R5が、
式中、
Aは、NまたはCR’であり;
R’は、H;1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C8アルキルであり;
R1は−X−Yである;または
R1は−W−R7−X−Yである;または
R1は−S(O)2−X−Yである;または
R1は−S(O)2−W−R7−X−Yであり;
R2は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;C1〜C4アルコキシ;−(C0〜C4アルキル)−NR19R21およびC3〜C7シクロアルキルから選択され;
R3は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;−OH;OR’;−(C0〜C4アルキル)−NR19R21;CN;ハロゲン;−(C0〜C4アルキル)−C6〜C14アリール;−(C0〜C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリール;−C(=O)H;−C(=O)OH;−C(=O)NR19R21およびC3〜C7シクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲンおよびC1〜C4ハロアルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;
R5およびR6は、−(C0〜C4アルキル)−C6〜C14アリールおよび−(C0〜C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ1つ以上のZ置換基で任意に置換されており;
Wは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C8アルキレンであり;
Xは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C8アルキレンであり;
Yは、カルボキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−C(=O)NR19R21または−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxはフェニル、ベンジルまたは−NR19R21であり;
qは0、1または2であり;
R7は、−O−、−S−、−NHC(O)−、−CH2=CH2−、−C6〜C14アリール−D−;−3〜14員ヘテロシクリル−D−で表される二価部分であり、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、DはO、S、NHであるかまたは存在せず;
Zは独立に、OH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、1つ以上のOH基もしくはNH2基で任意に置換されているC1〜C6アルキル、1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C6アルキル、1つ以上のOH基で任意に置換されているC1〜C6アルコキシ、1つ以上のハロゲンで任意に置換されているC1〜C6アルコキシ、C1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C6アルコキシ、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み;
R18は独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;
R19およびR21はそれぞれ独立に、H;C1〜C8アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C1〜C4アルコキシ−C1〜C4アルキル;−(C1〜C4アルキル)−カルボキシ;C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されている(C0〜C4アルキル)−アリール;(C0〜C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル[ここで、該ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、ハロゲン、オキソ、C1〜C6アルキルおよびC(O)C1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されている];C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されている(C0〜C4アルキル)−O−アリール;ならびに、(C0〜C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロシクリル[ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC(O)C1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されている]であり;前記アルキル基は、1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1〜C6アルキルまたはC(O)N(C1〜C6アルキル)2で任意に置換されているか;または、
R19とR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜10員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクリルは、OH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリル;S(O)2−アリール;S(O)2−C1〜C6アルキル;1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C6アルキル;1つ以上のOH基またはC1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C6アルコキシ;およびC(O)OC1〜C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル置換基は、それら自体がC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたはC1〜C6アルコキシで任意に置換されている。
式中、
AはNであり;
R1は−X−Yである;または
R1は−S(O)2−X−Yであり;
R2は、H;1つ以上のハロゲン原子、OHまたはC1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;C1〜C4アルコキシ;およびC3〜C7シクロアルキルから選択され;
R3は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;−OH;−(C0〜C4アルキル)−NR19R21;CN;ハロゲン;−(C0〜C4アルキル)−C6〜C14アリール;−(C0〜C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリール;−C(=O)H;−C(=O)OH;−C(=O)NR19R21およびC3〜C7シクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲンおよびC1〜C4ハロアルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;
R5およびR6は、−(C0〜C4アルキル)−C6〜C14アリールおよび−(C0〜C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ1つ以上のZ置換基で任意に置換されており;
Xは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C8アルキレンであり;
Yは、カルボキシまたはC1〜C4−アルコキシカルボニルであり;
Zは独立に、OH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、1つ以上のOH基もしくはNH2基で任意に置換されているC1〜C6アルキル、1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C6アルキル、1つ以上のOH基で任意に置換されているC1〜C6アルコキシ、1つ以上のハロゲンで任意に置換されているC1〜C6アルコキシ、C1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C6アルコキシ、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み;
R18は独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;
R19およびR21はそれぞれ独立に、H;C1〜C8アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C1〜C4アルコキシ−C1〜C4アルキル;−(C1〜C4アルキル)−カルボキシ;C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1つも以上の基で任意に置換されている(C0〜C4アルキル)−アリール;C0〜C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル[ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、ハロゲン、オキソ、C1〜C6アルキルおよびC(O)C1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されている];C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されている(C0〜C4アルキル)−O−アリール;ならびに、(C0〜C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロシクリル[ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC(O)C1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されている]であり;前記アルキル基は、1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1〜C6アルキルまたはC(O)N(C1〜C6アルキル)2で任意に置換されているか;または、
R19とR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜10員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクリルは、OH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリル;S(O)2−アリール;S(O)2−C1〜C6アルキル;1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C6アルキル;1つ以上のOH基またはC1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C6アルコキシ;およびC(O)OC1〜C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、前記アリールおよびヘテロシクリル置換基は、それら自体がC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたはC1〜C6アルコキシで任意に置換されている。
式中、
AはNであり;
R1は−X−Yである;または
R2はH;1つ以上のハロゲン原子、OHまたはC1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;C1〜C4アルコキシ;およびC3〜C7シクロアルキルから選択され;
R3は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;−OH;−(C0〜C4アルキル)−NR19R21;CN;ハロゲンから独立に選択され;
R5およびR6は−(C0〜C4アルキル)−フェニルから独立に選択され、フェニルは1つ以上のZ置換基で任意に置換されており;
Xはヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C8アルキレンであり;
YはカルボキシまたはC1〜C4−アルコキシカルボニルであり;
Zは独立に、OH、1つ以上のOH基もしくはNH2基で任意に置換されているC1〜C6アルキル、1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C6アルキル、1つ以上のOH基で任意に置換されているC1〜C6アルコキシ、1つ以上のハロゲンで任意に置換されているC1〜C6アルコキシ、C1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C6アルコキシである。
式中、
AはNであり;
R1は−X−Yである;または
R2はH;1つ以上のハロゲン原子、OHまたはC1〜C4アルコキシで任意に置換されているたC1〜C8アルキル;C1〜C4アルコキシ;およびC3〜C7シクロアルキルから選択され;
R3は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;−OH;−(C0〜C4アルキル)−NR19R21;CN;ハロゲンから独立に選択され;
XはC4〜C7アルキレンであり;
YはカルボキシまたはC1〜C4−アルコキシカルボニルである。
7−(6−シクロプロピル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
エチル7−(6−シクロプロピル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート;
7−(6−イソプロピル−2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸;
エチル7−(6−イソプロピル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート;
7−(2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸エチルエステル;
7−(2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸;3
7−(7−ホルミル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(7−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
エチル7−(7−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート;
エチル7−(7−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート;
7−(7−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−メトキシ−2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸;
エチル7−(2,3−ジ−p−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート;
5−(2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)−ペンタン酸;
2−(5−(2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)ペンタンアミド)酢酸;
7−(6−メチル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−2,3−ジフェニル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−2−(4−メトキシ−フェニル)−3−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−6−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−2,3−ジ−m−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−3−(4−エチルフェニル)−2−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−2−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−3−(m−トリル)−2−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−2−(m−トリル)−3−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジp−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
5−(6−シクロプロピル−2,3−ジp−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ペンタン酸;
6−(6−シクロプロピル−2,3−ジp−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘキサン酸;
7−(7−(メトキシメチル)−2,3−ジp−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−オキソ−2,3−ジp−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ジp−トリル−6−(トリフルオロメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;および
7−(6,7−ジエチル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩である、実施形態1による化合物。
7−(6−シクロプロピル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
エチル7−(6−シクロプロピル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート;
7−(6−イソプロピル−2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸;
エチル7−(6−イソプロピル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート;
7−(2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸エチルエステル;
7−(2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸;3
7−(7−ホルミル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(7−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
エチル7−(7−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート;
エチル7−(7−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート;
7−(7−((イソプロピルアミノ)メチル)−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−メトキシ−2,3−ジ−p−トリル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸;
エチル7−(2,3−ジ−p−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタノエート;
5−(2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)−ペンタン酸;
2−(5−(2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)ペンタンアミド)酢酸;
7−(6−メチル−2,3−ジ−p−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−2,3−ジフェニル−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)−ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−2−(4−メトキシ−フェニル)−3−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(2,3−ビス(4−クロロフェニル)−6−シクロプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−2,3−ジ−m−トリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−3−(4−エチルフェニル)−2−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−2−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−3−(m−トリル)−2−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
7−(6−シクロプロピル−2−(m−トリル)−3−(p−トリル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−5−イル)ヘプタン酸;
または薬学的に許容されるその塩である、実施形態1による化合物。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 下記式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩:
式中、
Aは、NまたはCR’であり、
R’は、H;1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC 1 〜C 8 アルキルであり、
R 1 は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 3 〜C 7 シクロアルキルまたはC 3 〜C 7 シクロアルキルオキシで任意に置換されているC 1 〜C 8 アルキル;−(C 2 〜C 4 アルキル)−NR 19 R 21 およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択される、または
R 1 は−X−Yである、または
R 1 は−W−R 7 −X−Yである、または
R 1 は−S(O) 2 −X−Yである、または
R 1 は−S(O) 2 −W−R 7 −X−Yであり、
R 2 は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 3 〜C 7 シクロアルキルまたはC 3 〜C 7 シクロアルキルオキシで任意に置換されているC 1 〜C 8 アルキル;C 1 〜C 4 アルコキシ;−(C 0 〜C 4 アルキル)−NR 19 R 21 およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択される、または
R 2 は−X−Yである、または
R 2 は−W−R 7 −X−Yである、または
R 2 は−S(O) 2 −X−Yである、または
R 2 は−S(O) 2 −W−R 7 −X−Yであり、
R 2a は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 3 〜C 7 シクロアルキルまたはC 3 〜C 7 シクロアルキルオキシで任意に置換されているC 1 〜C 8 アルキル;およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択される、または
R 2 とR 2a は一緒になってオキソであり、
ここで、R 1 およびR 2 の1つは−X−Y、−W−R 7 −X−Y、−S(O) 2 −X−Y、または−S(O) 2 −W−R 7 −X−Yであり、
R 3 は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 3 〜C 7 シクロアルキルまたはC 3 〜C 7 シクロアルキルオキシで任意に置換されているC 1 〜C 8 アルキル;−OH;OR’;−(C 0 〜C 4 アルキル)−NR 19 R 21 ;CN;ハロゲン;−(C 0 〜C 4 アルキル)−C 6 〜C 14 アリール;−(C 0 〜C 4 アルキル)−4〜14員ヘテロアリール;−C(=O)H;−C(=O)OH;−C(=O)NR 19 R 21 およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、OH、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、ハロゲンおよびC 1 〜C 4 ハロアルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R 3a は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 3 〜C 7 シクロアルキルまたはC 3 〜C 7 シクロアルキルオキシで任意に置換されているC 1 〜C 8 アルキル;およびC 3 〜C 7 シクロアルキルから選択される、または、
R 3 とR 3a は一緒になってオキソであり、
R 5 およびR 6 は、−(C 0 〜C 4 アルキル)−C 6 〜C 14 アリールおよび−(C 0 〜C 4 アルキル)−4〜14員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1つ以上のZ置換基で任意に置換されており、
Wは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC 1 〜C 4 アルキルで任意に置換されているC 1 〜C 8 アルキレンであり、
Xは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC 1 〜C 4 アルキルで任意に置換されているC 1 〜C 8 アルキレンであり、
Yは、カルボキシ、C 1 〜C 4 −アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−C(=O)NR 19 R 21 または−CONH−S(O) q −R x であり、ここで、R x はフェニル、ベンジルまたは−NR 19 R 21 であり、
qは0、1または2であり、
R 7 は、−O−、−S−、−NHC(O)−、−CH 2 =CH 2 −、−C 6 〜C 14 アリール−D−;−3〜14員ヘテロシクリル−D−で表される二価部分であり、ここで、前記ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、DはO、S、NHであるかまたは存在せず、
Zは独立に、OH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、1つ以上のOH基もしくはNH 2 基で任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキル、1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキル、1つ以上のOH基で任意に置換されているC 1 〜C 6 アルコキシ、1つ以上のハロゲンで任意に置換されているC 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 4 アルコキシで任意に置換されているC 1 〜C 6 アルコキシ、NR 18 (SO 2 )R 21 、(SO 2 )NR 19 R 21 、(SO 2 )R 21 、NR 18 C(O)R 21 、C(O)NR 19 R 21 、NR 18 C(O)NR 19 R 21 、NR 18 C(O)OR 19 、NR 19 R 21 、C(O)OR 19 、C(O)R 19 、SR 19 、OR 19 、オキソ、CN、NO 2 、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、
R 18 は独立にHまたはC 1 〜C 6 アルキルであり、
R 19 およびR 21 はそれぞれ独立に、H;C 1 〜C 8 アルキル;C 3 〜C 8 シクロアルキル;C 1 〜C 4 アルコキシ−C 1 〜C 4 アルキル;−(C 1 〜C 4 アルキル)−カルボキシ;C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシおよびハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されている(C 0 〜C 4 アルキル)−アリール;(C 0 〜C 4 アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル[該ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、ハロゲン、オキソ、C 1 〜C 6 アルキルおよびC(O)C 1 〜C 6 アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されている];C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシおよびハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されている(C 0 〜C 4 アルキル)−O−アリール;ならびに(C 0 〜C 4 アルキル)−O−3〜14員ヘテロシクリル[該ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキルまたはC(O)C 1 〜C 6 アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されている]であり、ここで、前記アルキル基は1つ以上のハロゲン原子、OH、C 1 〜C 4 アルコキシ、C(O)NH 2 、C(O)NHC 1 〜C 6 アルキルまたはC(O)N(C 1 〜C 6 アルキル) 2 で任意に置換されているか;または、
R 19 とR 21 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜10員ヘテロシクリルを形成しており、前記ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクリルは、OH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリル;S(O) 2 −アリール;S(O) 2 −C 1 〜C 6 アルキル;1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキル;1つ以上のOH基またはC 1 〜C 4 アルコキシで任意に置換されているC 1 〜C 6 アルコキシ;およびC(O)OC 1 〜C 6 アルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル置換基はそれら自体がC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 ハロアルキルまたはC 1 〜C 6 アルコキシで任意に置換されている。
[2] R 1 およびR 2 の1つは、−X−Y、−W−R 7 −X−Y、−S(O) 2 −X−Y;または−S(O) 2 −W−R 7 −X−Yであり、
Wは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC 1 〜C 4 アルキルで任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキレンであり、
Xは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC 1 〜C 4 アルキルで任意に置換されているC 1 〜C 6 アルキレンであり、
Yは、カルボキシ、C 1 〜C 4 −アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−C(=O)NR 19 R 21 または−CONH−S(O) q −R x であり、ここで、R x はフェニル、ベンジルまたは−NR 19 R 21 であり、
qは2であり、
R 7 は、−C 6 〜C 14 アリール−D−;−3〜14員ヘテロシクリル−D−で表される二価部分であり、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、DはOであり、
R 19 およびR 21 は、それぞれ独立にH;C 1 〜C 8 アルキルである、
[1]に記載の化合物。
[3] R 1 およびR 2 の1つは−(CH 2 ) m −C(O)OR”であり、
mは3、4、5、6、7または8であり、
R”は、H;または1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC 1 〜C 4 アルキルである、
[1]または[2]に記載の化合物。
[4] R 2 は、H;1つ以上のハロゲン原子、C 1 〜C 4 アルコキシ、OHまたはOR’で任意に置換されているC 1 〜C 8 アルキルであり、
存在する場合、R 2a はHである;または
R 2 とR 2a が一緒になってオキソであり、
R’はH、C 1 〜C 8 アルキルである、
[1]から[3]のいずれかに記載の化合物。
[5] R 5 およびR 6 は、C 6 〜C 14 アリールおよび5〜6員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、前記ヘテロアリールはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上のZ置換基で任意に置換されている、
[1]から[4]のいずれかに記載の化合物。
[6] R 5 およびR 6 は、OH、1つ以上のOH基またはNH 2 基で任意に置換されているC 1 〜C 4 アルキル;1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC 1 〜C 4 アルキル;1つ以上のOH基またはC 1 〜C 4 アルコキシで任意に置換されているC 1 〜C 4 アルコキシ;NR 19 R 21 ;C(O)OR 19 ;C(O)R 19 ;SR 19 ;OR 19 ;CN;NO 2 ;およびハロゲンで任意に置換されているフェニルから独立に選択される、[1]から[5]のいずれかに記載の化合物。
[7] AがNである、[1]から[6]のいずれかに記載の化合物。
[8] 治療有効量の[1]から[7]のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および
1つ以上の薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
[9] 治療有効量の[1]から[7]のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および
第2の活性薬剤
を含む医薬的組合せ。
[10] 医薬品として使用するための、[1]から[7]のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[11] PAH、抗血小板療法を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、ぜんそく、COPD、高血糖症、炎症性疾患および線維症から選択される障害または疾患の治療において使用するための、[1]から[7]のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[12] PAH、抗血小板療法を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、ぜんそく、COPD、高血糖症、炎症性疾患および線維症から選択される障害または疾患の治療のための医薬品の製造における、[1]から[7]のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
[13] PAH、抗血小板療法を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、ぜんそく、COPD、高血糖症、炎症性疾患および線維症から選択される障害または疾患の治療のための、[1]から[7]のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
[14] PAH、抗血小板療法を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、ぜんそく、COPD、高血糖症、炎症性疾患および線維症から選択される障害および疾患の予防または治療のための方法であって、有効量の少なくとも1つの[1]から[7]のいずれかに記載の化合物をそうした治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
Claims (14)
- 下記式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩:
式中、
Aは、NまたはCR’であり、
R’は、H;1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C8アルキルであり、
R1は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;−(C2〜C4アルキル)−NR19R21およびC3〜C7シクロアルキルから選択される、または
R1は−X−Yである、または
R1は−W−R7−X−Yである、または
R1は−S(O)2−X−Yである、または
R1は−S(O)2−W−R7−X−Yであり、
R2は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;C1〜C4アルコキシ;−(C0〜C4アルキル)−NR19R21およびC3〜C7シクロアルキルから選択される、または
R2は−X−Yである、または
R2は−W−R7−X−Yである、または
R2は−S(O)2−X−Yである、または
R2は−S(O)2−W−R7−X−Yであり、
R2aは、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;およびC3〜C7シクロアルキルから選択される、または
R2とR2aは一緒になってオキソであり、
ここで、R1およびR2の1つは−X−Y、−W−R7−X−Y、−S(O)2−X−Y、または−S(O)2−W−R7−X−Yであり、
R3は、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;−OH;OR’;−(C0〜C4アルキル)−NR19R21;CN;ハロゲン;−(C0〜C4アルキル)−C6〜C14アリール;−(C0〜C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリール;−C(=O)H;−C(=O)OH;−C(=O)NR19R21およびC3〜C7シクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲンおよびC1〜C4ハロアルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、
R3aは、H;1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキルまたはC3〜C7シクロアルキルオキシで任意に置換されているC1〜C8アルキル;およびC3〜C7シクロアルキルから選択される、または、
R3とR3aは一緒になってオキソであり、
R5およびR6は、−(C0〜C4アルキル)−C6〜C14アリールおよび−(C0〜C4アルキル)−4〜14員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ1つ以上のZ置換基で任意に置換されており、
Wは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C8アルキレンであり、
Xは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C8アルキレンであり、
Yは、カルボキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−C(=O)NR19R21または−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxはフェニル、ベンジルまたは−NR19R21であり、
qは0、1または2であり、
R7は、−O−、−S−、−NHC(O)−、−CH2=CH2−、−C6〜C14アリール−D−;−3〜14員ヘテロシクリル−D−で表される二価部分であり、ここで、前記ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、DはO、S、NHであるかまたは存在せず、
Zは独立に、OH、アリール、O−アリール、ベンジル、O−ベンジル、1つ以上のOH基もしくはNH2基で任意に置換されているC1〜C6アルキル、1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C6アルキル、1つ以上のOH基で任意に置換されているC1〜C6アルコキシ、1つ以上のハロゲンで任意に置換されているC1〜C6アルコキシ、C1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C6アルコキシ、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、オキソ、CN、NO2、ハロゲンまたは3〜14員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、
R18は独立にHまたはC1〜C6アルキルであり、
R19およびR21はそれぞれ独立に、H;C1〜C8アルキル;C3〜C8シクロアルキル;C1〜C4アルコキシ−C1〜C4アルキル;−(C1〜C4アルキル)−カルボキシ;C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されている(C0〜C4アルキル)−アリール;(C0〜C4アルキル)−3〜14員ヘテロシクリル[該ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、ハロゲン、オキソ、C1〜C6アルキルおよびC(O)C1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されている];C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されている(C0〜C4アルキル)−O−アリール;ならびに(C0〜C4アルキル)−O−3〜14員ヘテロシクリル[該ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC(O)C1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されている]であり、ここで、前記アルキル基は1つ以上のハロゲン原子、OH、C1〜C4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NHC1〜C6アルキルまたはC(O)N(C1〜C6アルキル)2で任意に置換されているか;または、
R19とR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜10員ヘテロシクリルを形成しており、前記ヘテロシクリルはN、OおよびSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクリルは、OH;ハロゲン;アリール;N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロシクリル;S(O)2−アリール;S(O)2−C1〜C6アルキル;1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C6アルキル;1つ以上のOH基またはC1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C6アルコキシ;およびC(O)OC1〜C6アルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル置換基はそれら自体がC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルまたはC1〜C6アルコキシで任意に置換されている。 - R1およびR2の1つは、−X−Y、−W−R7−X−Y、−S(O)2−X−Y;または−S(O)2−W−R7−X−Yであり、
Wは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C6アルキレンであり、
Xは、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルで任意に置換されているC1〜C6アルキレンであり、
Yは、カルボキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、テトラゾリル、−C(=O)NR19R21または−CONH−S(O)q−Rxであり、ここで、Rxはフェニル、ベンジルまたは−NR19R21であり、
qは2であり、
R7は、−C6〜C14アリール−D−;−3〜14員ヘテロシクリル−D−で表される二価部分であり、ここで、前記ヘテロシクリルは、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、DはOであり、
R19およびR21は、それぞれ独立にH;C1〜C8アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - R1およびR2の1つは−(CH2)m−C(O)OR”であり、
mは3、4、5、6、7または8であり、
R”は、H;または1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C4アルキルである、
請求項1または2に記載の化合物。 - R2は、H;1つ以上のハロゲン原子、C1〜C4アルコキシ、OHまたはOR’で任意に置換されているC1〜C8アルキルであり、
存在する場合、R2aはHである;または
R2とR2aが一緒になってオキソであり、
R’はH、C1〜C8アルキルである、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R5およびR6は、C6〜C14アリールおよび5〜6員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、前記ヘテロアリールはN、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、前記アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上のZ置換基で任意に置換されている、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。 - R5およびR6は、OH、1つ以上のOH基またはNH2基で任意に置換されているC1〜C4アルキル;1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されているC1〜C4アルキル;1つ以上のOH基またはC1〜C4アルコキシで任意に置換されているC1〜C4アルコキシ;NR19R21;C(O)OR19;C(O)R19;SR19;OR19;CN;NO2;およびハロゲンで任意に置換されているフェニルから独立に選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- AがNである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および
1つ以上の薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。 - 治療有効量の請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および
第2の活性薬剤
を含む医薬的組合せ。 - 医薬品として使用するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- PAH、抗血小板療法を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、ぜんそく、COPD、高血糖症、炎症性疾患および線維症から選択される障害または疾患の治療において使用するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- PAH、抗血小板療法を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、ぜんそく、COPD、高血糖症、炎症性疾患および線維症から選択される障害または疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- PAH、抗血小板療法を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、ぜんそく、COPD、高血糖症、炎症性疾患および線維症から選択される障害または疾患の治療のための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- PAH、抗血小板療法を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、ぜんそく、COPD、高血糖症、炎症性疾患および線維症から選択される障害および疾患の予防または治療のための方法であって、有効量の少なくとも1つの請求項1から7のいずれかに記載の化合物をそうした治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
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