JP2020527588A - アデノシンアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物 - Google Patents

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Abstract

アデノシン受容体のモジュレーターとしてのアミノピラジン化合物が提供される。化合物は、Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達経路により介在される疾患の処置のための治療剤としての使用が発見され得て、かつ特定の腫瘍学における使用が発見され得る。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１７年７月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／５３４,１７６号の優先権を主張するものであり、その内容は全体を参照することにより包含される。
本発明の分野
本発明は一般に、Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)シグナル伝達経路を媒介した処置のための治療剤に関し、より具体的には、アデノシン受容体を阻害する化合物(例えば、Ａ２Ａアンタゴニスト)に関する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的に許容される組成物およびＧＰＣＲシグナル伝達経路に関連する疾患の処置における化合物または組成物の使用方法を提供する。
アデノシン受容体(ＡＲ)は全身に分布し、多くの生物学的機能を担うものである。７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)は、４つの異なるサブタイプＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３に分けられる。Ａ２ＡおよびＡ２ＢＡＲは、ｃＡＭＰレベルの増加を含むアデニリルシクラーゼの活性を刺激する。Ａ２ＡＡＲは、別個の組織局在化、異なる生化学経路および特定の薬理学的プロファイルを有する。
アデノシンはヒト身体の中枢神経系および末梢神経系の両方における最も重要な神経モジュレーターの一つである。アデノシンは腫瘍細胞から放出され、腫瘍の細胞外液中のその濃度は免疫抑制レベルに達し得る(Blay et al. (1997), Cancer Res., 57(13), pp. 2602-5)。固形癌の細胞外液は、免疫抑制濃度のアデノシンを含む。同上。このアデノシン濃度の増大は、ＡＴＰのアデノシンへの直接的な分解を担うＣＤ７３(エクト−５’−ヌクレオチダーゼ)およびＣＤ３９(ヌクレオシドトリホスフェートデホスホリラーゼ)酵素における増大の結果である。これらの上方調節は低酸素症およびＨＩＦ−１αの発生により引き起こされる。腫瘍細胞周辺の高レベルのアデノシンは、複数のアデノシン受容体サブタイプ、特にＡ２Ａ受容体の活性化により複数の免疫細胞(例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞および細胞毒性ＣＤ８＋Ｔ細胞)を調節するように作用し、炎症誘発活性ならびに抗炎症性分子および免疫調節細胞の上方調節の抑制をもたらす(Kumar et al. (2013), Adenosine as an endogenous immunoregulator in cancer pathogenesis: where to go? Purinergic Signal., 9(2), pp 145-65 and Sitkowsky et al., Hostile, hypoxia-A2-adenosinergic tumor biology as the next barrier to overcome for tumor immunologists. Cancer Immunol. Res. 2(7), pp 598-605; Ohta (2016), A Metabolic Immune Checkpoint: Adenosine in Tumor Microenvironment. Frontiers in Immunology., 7 article# 109, pp 1-11)。キメラ抗原受容体(ＣＡＲ)Ｔ細胞は、インビトロおよびインビボで抗原特異的刺激によりＡ２ＡＲを上方調節することが示された(Beavls (2017), Targeting the Adenosine 2A Receptor Enhances Chimeric Antigen Receptor T Cell Efficacy. J of Clin Invest. 127 (3): pp 929-941)。
癌細胞の生存は、免疫系による攻撃を回避するそれらの能力に依存する。さらに、腫瘍細胞は免疫系を上回り、腫瘍生存および転移を促進し得る。固形腫瘍の低酸素領域内で濃度が増加するアデノシンは、免疫系の細胞溶解性エフェクター細胞による腫瘍細胞の認識を妨げることができるとして認識されている(Tuite and Riss (2013). Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs, 12(8) pp 1335-52, Popoli et al. (2002). Blockade of striatal adenosine A2A receptor reduces, through a presynaptic mechanism, quinolinic acid-induced excitotoxicity: possible relevance to neuroprotective interventions in neurodegenerative diseases of the striatum, J. Neurosci, 22(5) pp. 1967-75, Gessi et al. (2011). Adenosine receptors and cancer. Biochim Biophys Acta, 1808(5), pp. 1400-12)。
全てのアデノシン受容体は、腫瘍において認識される生物学的役割が現在増え続けているが、Ａ２ＡおよびＡ３サブタイプは、治療開発のための有望な標的であると考えられる。特に、Ａ２Ａ受容体の活性化は抗腫瘍免疫を低下させ、それにより腫瘍増殖を促進させる免疫抑制性効果をもたらす。
Ａ２Ｂ受容体は、治療開発のためのもう一つの可能性のある標的である。腫瘍細胞において発現したＡ２Ｂの自己分泌／傍分泌刺激は転移可能性を増加させると考えられ、Ａ２Ｂ遮断は免疫非依存的方法で腫瘍転移を減少させ得る(Beavis et al. (2013). Blockade of A2A receptors potently suppresses the metabolism of CD73+ Tumors. Proc. Natl. Acad. Sci., 110(36) pp. 14711-6)。Ａ２Ｂ発現はまた、この経路が臨床的に関連し得ることを示すトリプルネガティブ乳癌における無再発生存期間(ＲＦＳ)と相関する。Ａ２Ｂ遮断はまた、樹状細胞および骨髄由来サプレッサー細胞(ＭＤＳＣ)を含む腫瘍関連免疫細胞の免疫抑制特性を調節する可能性を有する(Cekic et al. (2011). Adenosine A2B receptor blockade slows growth of bladder and breast tumors. J. Immunol. 188(1), pp. 198-205; Sorrentino et al. (2015). Myeloid-derived suppressor cells contribute to A2B adenosine receptor-induced VEGF production and angiogenesis in a mouse melanoma model. Oncotarget 6(29), pp. 27478-89; Iannone et al. (2013). Blockade of A2B adenosine receptor reduces tumor growth and immune suppression mediated by myeloid-derived suppressor cells in a mouse model of melanoma. Neoplasia, 15(12), pp. 1400-9)。
アデノシンシグナル伝達経路に関連する疾患および障害の処置のための新たな治療剤についての継続的な需要が存在する。
ある態様において、式(Ｉ)：
〔式中、
Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は本明細書に記載されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の式(II)、(III)または(IV)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、本明細書に記載の式(II)、(III)または(IV)の化合物または前記いずれかの塩である。
別の態様において、(ａ)処置を必要とする個体における増殖性疾患のような疾患の処置；(ｂ)処置を必要とする個体における免疫応答の強化；(ｃ)処置を必要とする個体における腫瘍転移の阻害；(ｄ)処置を必要とする個体におけるＧタンパク質共役受容体シグナル伝達経路の調節；(ｅ)処置を必要とする個体におけるＡ２Ａ受容体のようなアデノシン受容体の活性の調節；および(ｆ)処置を必要とする個体におけるナチュラルキラー細胞の活性の増大のいずれか１以上のための方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩を前記個体に投与することを含む方法が、提供される。いくつかの実施態様において、(ａ)処置を必要とする個体における増殖性疾患のような疾患の処置；(ｂ)処置を必要とする個体における免疫応答の強化；(ｃ)処置を必要とする個体における腫瘍転移の阻害；(ｄ)処置を必要とする個体におけるＧタンパク質共役受容体シグナル伝達経路の調節；(ｅ)処置を必要とする個体におけるＡ２Ａ受容体のようなアデノシン受容体の活性の調節；および(ｆ)処置を必要とする個体におけるナチュラルキラー細胞の活性の増大のいずれか１以上のための方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその塩を前記個体に投与することを含む方法が、提供される。ある態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、別の治療剤と組み合わせて個体に投与される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩は、別の治療剤と組み合わせて個体に投与される。本方法のさらなる態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、式(II)、(III)または(IV)の化合物または前記いずれかの塩である。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩は、式(II)、(III)または(IV)の化合物またはその互変異性体または異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩である。
(Ａ)式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩、または式(II)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩、または式(III)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩、または式(IV)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩のような本明細書に記載の化合物および(Ｂ)薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物もまた、提供される。いくつかの実施態様において、(Ａ)式(Ｉ)の化合物またはその塩、または式(II)の化合物またはその塩、または式(III)の化合物またはその塩、または式(IV)の化合物またはその塩のような本明細書に記載の化合物および(Ｂ)薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。本明細書に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩および使用のための指示書を含むキットもまた、提供される。本明細書に記載の化合物またはその塩および使用のための指示書を含むキットもまた、提供される。本明細書に記載の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩はまた、癌の処置のための薬剤の製造のために提供される。本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、癌の処置のための薬剤の製造のために提供される。
活性化ヒトＰＢＭＣにおけるＴＮＦ−α産生に対する特定の化合物の効果を示す。 活性化ヒトＰＢＭＣにおけるＩＦＮ−γ産生に対する特定の化合物の効果を示す。
本発明の詳細な説明
定義
本明細書における使用について、明確に示されない限り、用語「ある」などの使用は、１以上をいう。
本明細書で使用される「アルケニル」は、少なくとも１つのオレフィン不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃ部分を有し)、かつ指定された数の炭素原子(すなわち、Ｃ２−Ｃ１０は２〜１０個の炭素原子を意味する)を有する不飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素鎖またはそれらの組合せをいう。アルケニル基は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」配置、または代替的に、「Ｅ」または「Ｚ」配置であり得る。特定のアルケニル基は、２〜２０個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ２０アルケニル」)、２〜８個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」)、２〜６個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」)または２〜４個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」)を有するアルケニル基である。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル(またはビニル)、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル(またはアリル)、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１,３−ジエニル、２−メチルブタ−１,３−ジエニル、そのホモログおよび異性体などのような基を含む。
用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子(すなわち、Ｃ２−Ｃ１０は２〜１０個の炭素原子を意味する)を有する飽和直鎖および分枝鎖の一価炭化水素構造ならびにそれらの組合せをいい、かつそれらを含む。特定のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ２０アルキル」)を有する、２〜８個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」)を有する、２〜６炭素原子(「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」)を有するまたは２〜４個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」)を有するアルキル基である。より具体的なアルキル基は、１〜８個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ８アルキル」)を有する、３〜８個の炭素原子(「Ｃ３−Ｃ８アルキル」)を有する、１〜６個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ６アルキル」)を有する、１〜５個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ５アルキル」)を有するまたは１〜４個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ４アルキル」)を有するアルキル基である。アルキルの例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、そのホモログおよび異性体、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどのような基を含む。
本明細書で使用される「アルキレン」は、二価である以外、アルキルと同一の残基をいう。特定のアルキレン基は、１〜６個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」)を有する、１〜５個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ５個のアルキレン」)を有する、１〜４個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」)を有するまたは１〜３個の炭素原子(「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」)を有するアルキレン基である。アルキレンの例は、限定されないが、メチレン(−ＣＨ２−)、エチレン(−ＣＨ２ＣＨ２−)、プロピレン(−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)、ブチレン(−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)などのような基を含む。
本明細書で使用される「アルキニル」は、少なくとも１つのアセチレン不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃ部分を有し)、指定された数の炭素原子(すなわち、Ｃ２−Ｃ１０は２〜１０個の炭素原子を意味する)を有する不飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素鎖またはそれらの組合せをいう。特定のアルキニル基は、２〜２０個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ２０アルキニル」)を有する、２〜８個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」)を有する、２〜６個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」)を有するまたは２〜４個の炭素原子(「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」)を有するアルキニル基である。アルキニルの例は、限定されないが、エチニル(またはアセチレニル)、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル(またはプロパルギル)、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、そのホモログおよび異性体などのような基を含む。
用語「アリール」は多不飽和芳香族炭化水素基をいい、かつこれらを含む。アリールはさらに縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル環を含むさらなる縮合環(例えば、１〜３個の環)を含み得る。一例において、アリール基は６〜１４個の環炭素原子を含む。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどを含む。
用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子(例えば、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する)を有する、全飽和、単または多不飽和であり得るが、非芳香族である環状の一価炭化水素をいい、かつこれらを含む。シクロアルキルはシクロヘキシルのような１つの環またはアダマンチルのような複数の環から構成され得るが、アリール基を含まない。１を超える環を含むシクロアルキルは縮合していても、スピロでももしくは架橋していてもまたはそれらの組合せであってもよい。好ましいシクロアルキルは３〜１３個の環炭素原子を有する環状炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子を有する環状炭化水素(「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」)である。シクロアルキルの例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボロニルなどを含む。
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９〜８５を有する１７族の元素をいう。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。残基が１個を超えるハロゲンで置換されている場合、それは結合したハロゲン部分の数に対応する接頭語を用いることにより称され得る。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは同一であり得るが必ずしも同一ではない２個(「ジ」)または３個(「トリ」)のハロ基で置換されたアリールおよびアルキルを示し；従って、４−クロロ−３−フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基で置換されたアルキル基は「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基はトリフルオロアルキル(−ＣＦ３)である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各水素原子がハロゲンに置き換わったアルコキシ基をいう。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ(−ＯＣＦ３)である。
用語「ヘテロアリール」は、１〜１０個の環炭素原子および、限定されないが、少なくとも１個の窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子を含む環ヘテロ原子を有する不飽和芳香族環式基であって、窒素および硫黄原子が場合により酸化されていてよく、窒素原子が場合により四級化されていてよいものをいい、かつこれらを含む。ヘテロアリール基は環炭素または環ヘテロ原子で分子の残りに結合し得る。ヘテロアリールは、さらなる縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル環を含むさらなる縮合環(例えば、１〜３個の環)を含み得る。ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、フラニル、チアゾリルなどを含む。ヘテロアリール基の例はまた、限定されないが、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾイミダゾリルなどを含む。
一例において、非芳香族(例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクリル)である少なくとも１個のさらなる縮合環を含むヘテロアリールは、さらなる環の環原子で親構造に結合する。別の一例において、非芳香族(例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクリル)である少なくとも１個のさらなる縮合環を含むヘテロアリールは、芳香環の環原子で親構造に結合する。
用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、１〜１０個の環炭素原子および、１〜４個の窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子を含む環ヘテロ原子を有する不飽和非芳香族基であって、窒素および硫黄原子が場合により酸化されていてよく、窒素原子が場合により四級化されていてよいものをいい、かつこれらを含む。ヘテロシクリル基は単環または複数の縮合環を有し得るが、ヘテロアリール基を含まない。１を超える環を含むヘテロ環は縮合していても、スピロであってももしくは架橋していてもまたはそれらの任意の組合せであってもよい。縮合環系において、１以上の縮合環はアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、４−アミノ−２−オキソピリミジン−１(２Ｈ)−イルなど。
一例において、少なくとも１つのヘテロ原子を含まないさらなる環を含むヘテロシクリル(例えば、縮合したさらなる環)は、さらなる環の環原子で親構造と結合する。別の一例において、少なくとも１つのヘテロ原子を含まないさらなる環を含むヘテロシクリル(例えば、縮合したさらなる環)は、ヘテロ原子を含む環の環原子で親構造と結合する。
「オキソ」は部分＝Ｏをいう。
「場合により置換されていてよい」は、特に断らない限り、基が非置換であり得るまたはその基について挙げられる同一でも異なってもよい１以上(例えば、１、２、３、４または５)の置換基で置換され得ることを意味する。ある実施態様において、場合により置換されていてよい基は１個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は２個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は３個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されていてよい基は４個の置換基を有する。いくつかの実施態様において、場合により置換されていてよい基は１〜２個、２〜５個、３〜５個、２〜３個、２〜４個、３〜４個、１〜３個、１〜４個または１〜５個の置換基を有する。
「薬学的に許容される担体」は、対象に対して非毒性である、有効成分以外の医薬製剤中の成分をいう。薬学的に許容される担体は、限定されないが、緩衝液、賦形剤、安定化剤または防腐剤を含む。
本明細書で使用される「処置」または「処置する」は、臨床的結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。例えば、有益なまたは所望の結果は、限定されないが、次のもの：疾患に由来する症状の低減、疾患に苦しむ患者のクオリティ・オブ・ライフの向上、疾患を処置するために必要な他の薬の用量の低減、疾患の進行の遅延および／または個体の生存の延長の１以上を含む。癌または他の望ましくない細胞増殖について、有益なまたは所望の結果は、腫瘍の縮小(腫瘍サイズの減少)；腫瘍の増殖速度の低下(例えば腫瘍増殖の抑制まで)；癌細胞の数の減少；末梢器官への癌細胞浸潤のある程度までの阻害、阻止または遅延および好ましくは停止；腫瘍転移の阻害(ある程度までの遅延および好ましくは停止)；腫瘍増殖の阻害；腫瘍の発生および／または再発の予防または遅延；および／または１以上の癌に関連する症状のある程度までの回復を含む。いくつかの実施態様において、有益なまたは所望の結果は、例えば望ましくない腫瘍の発生および／または再発の予防または遅延を含む。
本明細書で使用される「疾患の進行の遅延」は、疾患(例えば、癌)の進行を遅らせる、妨害する、減速させる、遅延させる、安定化するおよび／または遅くすることを意味する。この遅延は、病歴および／または処置される個体により、種々の長さであり得る。当業者に明らかなように、十分なまたは顕著な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点において、予防を包含し得る。例えば、転移発症のような進行期癌が、遅延され得る。
本明細書で使用される化合物またはその塩または医薬組成物の「有効投与量」または「有効量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。予防使用について、有益なまたは所望の結果は、リスクの排除または低減、疾患、その合併症および疾患の進行中に表れる中間病理学的表現型の生化学的、組織学的および／または行動学的症状を含む疾患の重篤度の低減または疾患の開始の遅延を含む。治療的使用について、有益なまたは所望の結果は、疾患に由来する１以上の症状の改善、緩和、低下、遅延または低減、疾患に苦しむ患者のクオリティ・オブ・ライフの向上、疾患を処置するために必要な他の薬の用量の低減、標的化によるなどの別の薬の効果の増強、疾患の進行の遅延ならびに／または生存の延長を含む。癌または他の望ましくない細胞増殖について、有効量は腫瘍を縮小させるおよび／または腫瘍の増殖速度を低下させる(腫瘍増殖を抑制できるように)または望ましくない細胞増殖を予防もしくは遅延させるのに十分な量を含む。いくつかの実施態様において、有効量は、進行を遅延させるのに十分な量である。いくつかの実施態様において、有効量は、発症および／または再発を予防するまたは遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で投与され得て、癌の場合、有効量の薬物または組成物は、(ｉ)癌細胞の数を減少させる；(ｉｉ)腫瘍サイズを減少させる；(ｉｉｉ)末梢器官への癌細胞浸潤を阻害、阻止またはある程度まで遅延させるおよび好ましくは停止させる；(ｉｖ)腫瘍転移を阻害しる(ある程度までの遅延および好ましくは停止)；(ｖ)腫瘍増殖を阻害しる；(ｖｉ)腫瘍の発生および／または再発を予防または遅延させる；および／または(ｖｉｉ)１以上の癌に関連する症状をある程度まで回復させることができる。有効用量は、１回以上の投与で投与される。本発明の目的のために、化合物もしくはその塩または医薬組成物の有効用量は、予防または治療的処置を直接的もしくは間接的に達成するのに十分な量である。化合物もしくはその塩または医薬組成物の有効用量は、他の薬物、化合物または医薬組成物と組み合わせて達成されてもされなくてもよいことが意図され、かつ理解される。従って、「有効用量」は１以上の治療剤を投与するという状況で考慮されることがあり、１以上の他の薬剤と組み合わせて、所望の結果が達成され得るまたは達成されるならば、単一の薬剤が有効量で与えられると見なされ得る。
本明細書で使用される用語「個体」は、ヒトを含む哺乳動物である。個体は、限定されないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類または霊長類を含む。いくつかの実施態様において、個体はヒトである。個体(例えば、ヒト)は進行疾患または低腫瘍負荷のようなより程度の軽い疾患を有するかもしれない。いくつかの実施態様において、個体は増殖性疾患(例えば、癌)の初期段階である。いくつかの実施態様において、個体は増殖性疾患の進行期(例えば、進行期癌)である。
「約」について、本明細書に記載の値またはパラメーターは、その値またはパラメーター自体に関する実施態様を含む(または記載する)。例えば、「約Ｘ」についての記載は、「Ｘ」という記載を含む。
本明細書に記載の態様および例はまた、「から成る(consisting of)」および／または「本質的にから成る(consisting essentially of)」態様および例を含むと理解される。
化合物
ある態様において、式(Ｉ)
〔式中、
Ａは場合によりＲ３でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシフェニル、場合によりＲ４でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシ−２−ピリジル、Ｒ４で置換されているナフチル、場合によりＲ４でさらに置換されていてよい９もしくは１０員二環式ヘテロシクリルまたは場合によりＲ４で置換されていてよい９もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり；
Ｂは場合によりＲ３で置換されていてよいフェニル、場合によりＲ４で置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルまたは場合によりＲ４で置換されていてよい５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１ａ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａまたは−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)は、独立して、場合によりＲ４で置換されていてよく；
各Ｒ１ａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)であり、ここでこれらの各々は、場合により、メチル、エチル、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３で置換されていてよく；
各Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)であり、ここでこれらの各々は、場合により、メチル、エチル、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３で置換されていてよく；
またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合する窒素原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ５−Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、−ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、−ＮＲ２ａＣ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ２ｂＲ２ｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、ここでＲ２のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、独立して、場合によりＲ４で置換されていてよく；
各Ｒ２ａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ６−アリール、５〜６員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)であり、ここでこれらの各々は、場合により、メチル、エチル、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３で置換されていてよく；
各Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ６−アリール、５〜６員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)であり、ここでこれらの各々は、場合により、メチル、エチル、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３で置換されていてよく；
またはＲ２ｂおよびＲ２ｃは、それらが結合する窒素原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ５)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ６)(ＯＲ７)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＳＲ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ５)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ６)(ＯＲ７)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜１０員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)であり、ここで、各Ｒ３は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ８)(ＯＲ９)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ８)(ＯＲ９)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合によりオキソ、−ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
各Ｒ４は独立して、オキソまたはＲ３であり；
Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでＲ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜６員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、場合によりハロゲンで置換されていてよいフェニルまたは場合によりハロゲン、−ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)または３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでＲ６およびＲ７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)および３〜６員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０または場合によりハロゲン、−ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０または場合によりハロゲン、オキソもしくは−ＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３のＲ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
またはＲ３のＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のＲ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
またはＲ５、Ｒ６およびＲ７中のＲ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりオキソもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)：
〔式中、
Ａは場合によりＲ３でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシフェニル、場合によりＲ４でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシ−２−ピリジルまたは場合によりＲ４で置換されていてよい９もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり；
Ｂは場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルまたは場合によりＲ４で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ｂＲ１ｃまたは−ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは場合により、Ｒ４で置換されていてよく；
各Ｒ１ａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合する窒素原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ２ａ、−ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、ここでＲ２のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ６−Ｃ１４アリールは独立して、場合によりＲ４で置換されていてよく；
各Ｒ２ａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ２ｂおよびＲ２ｃは、それらが結合する窒素原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ３は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ５)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ６)(ＯＲ７)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＳＲ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ５)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ６)(ＯＲ７)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜１０員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)であり、ここで各Ｒ３は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ８)(ＯＲ９)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ８)(ＯＲ９)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または場合によりオキソ、−ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
各Ｒ４は独立して、オキソまたはＲ３であり；
Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでＲ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜６員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、場合によりハロゲンで置換されていてよいフェニルまたは場合によりハロゲン、−ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでＲ６およびＲ７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜６員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０または場合によりハロゲン、−ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０または場合によりハロゲン、オキソもしくは−ＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、場合によりハロゲンまたはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
またはＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりオキソもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい〕
の化合物またはその塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、表１から選択される化合物またはその塩以外のものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩は、表１から選択される化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩以外のものである。

いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ｂＲ１ｃまたは−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１ａであり、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリルおよび５〜１０員ヘテロアリールは場合により、Ｒ４で置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａである。特定の実施態様において、Ｒ１は水素である。特定の実施態様において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。Ｒ１とＲ２、Ａおよび／またはＢの各々かつ全ての組合せが具体的にかつ個別に列挙されるかのように、各Ｒ１は各Ｒ２、Ａおよび／またはＢと組み合わせられ得ると理解される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロペニル、−ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロペニル、−ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロペニル、−ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロペニル、−ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロペニル、−ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロペニル、−ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロペニル、−ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロペニル、−ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロペニル、−ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
Ｒ２とＲ１、Ａおよび／またはＢの各々および全ての組合せが具体的にかつ個別に列挙されるかのように、各Ｒ２は各Ｒ１、Ａおよび／またはＢと組み合わせられ得ると理解される。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ２ａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、−ＮＲ２ａＣ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−ＳＲ２ａまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル)である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は−ＣＮである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はハロゲン(例えば、ブロモ)である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は−ＯＲ２ａであり、特定の態様において、Ｒ２ａはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル)である。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ(Ｏ)Ｒ２ａであり、特定の態様において、Ｒ２ａはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ(Ｏ)ＯＲ２ａであり、特定の態様において、Ｒ２ａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル)である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、特定の態様において、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は−ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃであり、特定の態様において、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は−ＮＲ２ａＣ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、特定の態様において、Ｒ２ａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル)であり、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は−ＳＲ２ａであり、特定の態様において、Ｒ２ａはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ２ａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル)である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は−ＣＮまたはハロゲン(例えば、ブロモ)である。いくつかの実施態様において、Ｒ２は−ＯＲ２ａであり、特定の態様において、Ｒ２ａはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル)である。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ(Ｏ)Ｒ２ａであり、特定の態様において、Ｒ２ａはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ(Ｏ)ＯＲ２ａであり、特定の態様において、Ｒ２ａは水素またはＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、メチル)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素である。このようなある一例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素であり、Ａは場合により、Ｒ３でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシフェニルまたは場合により、Ｒ４でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシ−２−ピリジルである。別の一例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素であり、Ｂは非置換フェニルである。別の一例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素であり、Ｂは１〜３個のＲ４で置換された５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで各Ｒ４は独立して、オキソまたはＲ３である。さらなる一例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素であり、Ａは少なくとも１個の環窒素原子を含む非置換９または１０員二環式ヘテロアリールである。さらなる一例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素であり、Ａは、場合によりＲ４で置換されていてよい少なくとも１個の環窒素原子を含む９または１０員二環式ヘテロアリールであり、Ｂは非置換フェニルまたは１〜３個のＲ４で置換された５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで各Ｒ４は独立して、オキソまたはＲ３である。別の実施態様において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲ２ａである。ある態様において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はブロモ、メチル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはメトキシである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ２は水素である。このようなある一例において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ａは場合によりＲ３で置換されていてよい４−ヒドロキシフェニルまたは場合によりＲ４で置換されていてよい４−ヒドロキシ−２−ピリジルである。別の一例において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｂは非置換フェニルである。別の一例において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｂは１〜３個のＲ４で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで各Ｒ４は独立して、Ｒ３である。さらなる一例において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ａは少なくとも１個の環窒素原子を含む非置換９または１０員二環式ヘテロアリールである。さらなる一例において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ａは、少なくとも１個の環窒素原子を含み、場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールであり、Ｂは、非置換フェニルまたは１〜３個のＲ４で置換された５〜６員ヘテロアリールであり、ここで各Ｒ４は独立して、Ｒ３である。別の実施態様において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲ２ａである。ある態様において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はブロモ、メチル、−ＣＮまたはメトキシである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−ＣＮである。このようなある一例において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は−ＣＮであり、Ａは、少なくとも１個の環窒素原子を含み、場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリール(例えば、キノリニルまたはインダゾリル)であり、Ｂは、非置換フェニルまたは１〜３個のＲ４で置換された５〜６員ヘテロアリール(例えば、ピラゾリル、ピリジルまたはピリドン)であり、ここで各Ｒ４は独立して、オキソまたはＲ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＢｒであり、Ａは、少なくとも１個の環窒素原子を含み、場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリール(例えば、キノリニルまたはインダゾリル)であり、Ｂは、非置換フェニルまたは１〜３個のＲ４で置換された５〜６員ヘテロアリール(例えば、ピラゾリル、ピリジルまたはピリドン)であり、ここで各Ｒ４は独立して、オキソまたはＲ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ２の両方は水素であり、Ａは、少なくとも１個の環窒素原子を含み、場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリール(例えば、キノリニルまたはインダゾリル)であり、Ｂは、非置換フェニルまたは１〜３個のＲ４で置換された５〜６員ヘテロアリール(例えば、ピラゾリル、ピリジルまたはピリドン)であり、ここで各Ｒ４は独立して、オキソまたはＲ３である。これらの一例において、Ｒ４は独立して、オキソ、メチル、メトキシ、クロロまたは−ＣＮである。
いくつかの実施態様において、Ａは、場合によりＲ３でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシフェニル、場合によりＲ４によりさらに置換されていてよい４−ヒドロキシ−２−ピリジルまたは場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ａは、場合によりＲ３でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシフェニルまたは場合によりＲ４でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシ−２−ピリジルである。いくつかの実施態様において、Ａは、場合によりＲ３でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシフェニルである。いくつかの実施態様において、Ａは、場合によりＲ４でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシ−２−ピリジルである。いくつかの実施態様において、Ａは、場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ａは、場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで１個の環は飽和である。いくつかの実施態様において、Ａは、場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで両方の環は不飽和である。いくつかの実施態様において、Ａは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニルおよびナフチルから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Ａは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニルおよびナフチルから成る群から選択され、これらの各々は場合により、Ｒ４で置換されていてよい。さらなる実施態様において、Ａは第一環および第二環を含む、場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで第一環は第二環より大きな環原子数を有する。特定の実施態様において、Ａの親分子への結合位置は、より大きな環原子を有する第一環上である。他の実施態様において、Ａの親分子への結合位置は、より小さな環原子を有する第二環上である。いくつかの実施態様において、Ａは、場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここで２個の環は、５員環と６員環または２個の６員環から成る群から選択される。
ある態様において、Ａが場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールであるとき、Ａは少なくとも１個の環窒素原子を含む非置換９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、少なくとも２個の環窒素原子を含み、場合により、炭素原子を介して親構造と結合するＲ４で置換されていてよい９もしくは１０員二環式ヘテロアリールまたは場合によりＲ４で置換されていてよい１０員二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ａは、場合によりＲ３でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシフェニルであり、ここでＲ３はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Ａは、１〜３個のＲ３でさらに置換された４−ヒドロキシフェニルであり、ここで各Ｒ３は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Ａは、場合によりＲ３でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシフェニルであり、ここでＲ３はハロゲン、−ＯＲ５および場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Ａは、１〜３個のＲ３でさらに置換された４−ヒドロキシフェニルであり、ここで各Ｒ３は独立して、ハロゲン、−ＯＲ５および場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Ａは、１〜３個のＲ３でさらに置換された４−ヒドロキシフェニルであり、ここで各Ｒ３は独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ａは場合によりＲ４でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシ−２−ピリジルであり、ここでＲ４はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Ａは、場合により１〜３個のＲ４でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシ−２−ピリジルであり、ここで各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Ａは、１〜３個のＲ４でさらに置換された４−ヒドロキシ−２−ピリジルであり、ここで各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＯＲ５および場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、Ａは、１〜３個のＲ４でさらに置換された４−ヒドロキシフェニルであり、ここで各Ｒ４は独立して、フルオロ、クロロ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ａは、同一でも異なってもよい１〜３個のＲ３基で置換された４−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシ−２−ピリジルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ａは
〔式中、波線は親分子への結合点を表す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ａは、同一でも異なってもよく、かつ一方の環または両方の環に存在し得る０〜３個のＲ４基で置換された９または１０員二環式ヘテロアリールである。あるこのような態様において、Ａは、同一でも異なってもよく、かつ一方の環または両方の環に存在し得る０〜３個のＲ３基で置換された９または１０員二環式ヘテロアリールである。あるこのような態様において、Ａは、１個のＲ３で置換された９または１０員二環式ヘテロアリールである。別のこのような態様において、Ａは、同一でも異なってもよい２個のＲ３で置換された９または１０員二環式ヘテロアリールである。別のこのような態様において、Ａは、同一でも異なってもよい３個のＲ３で置換された９または１０員二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ａは
〔式中、Ｒ３は、存在するならば、二環式環系の任意の利用可能な位置に結合する〕
から成る群から選択される。ある態様において、少なくとも１個のＲ３が存在し、波線を有する環上の(親分子への二環式環の結合点である環上の)位置で結合する。ある態様において、少なくとも１個のＲ３が存在し、波線を有さない環上の(親分子への結合点である二環式環の環と縮合した環上の)位置で結合する。
いくつかの実施態様において、Ａは、同一でも異なってもよく、かつ一方の環または両方の環に存在し得る０〜３個のＲ３基で置換された９または１０員二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ａは
〔式中、Ｒ３は、存在するならば、二環式環系の任意の利用可能な位置に結合する〕
から成る群から選択される。ある態様において、少なくとも１個のＲ３が存在し、波線を有する環上の(親分子への二環式環の結合点である環上の)位置で結合する。ある態様において、少なくとも１個のＲ３が存在し、波線を有さない環上の(親分子への結合点である二環式環の環と縮合した環上の)位置で結合する。
いくつかの実施態様において、Ａは
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ａは
から成る群から選択される。
特定の実施態様において、Ａは
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
特定の実施態様において、Ａは
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ａは
である。いくつかの実施態様において、Ａは
である。いくつかの実施態様において、Ａは
である。いくつかの実施態様において、Ａは
である。いくつかの実施態様において、Ａは
である。いくつかの実施態様において、Ａは、ハロゲン、−ＣＮまたはヒドロキシで置換されたナフチルである。
各々および全ての組合せが具体的にかつ個別に列挙されるかのように、各Ａの記載は各Ｒ１および／またはＲ２の記載と組み合わせられ得ると理解される。例えば、ある実施態様において、Ａは本明細書における実施態様、態様または例のいずれかに記載されるとおりであり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨである。各々のおよび全ての組合せが具体的にかつ個別に列挙されるかのように、各Ａの記載は各Ｂの記載と(および各Ｒ１およびＲ２の記載とさらに)組み合わせられ得ると、同様に理解される。例えば、ある態様において、ある態様における各Ａの記載は、Ｒ１およびＲ２が水素である一例と組み合わせられ得ると理解される。ある態様において、ある態様における各Ａの記載は、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｂが場合によりＲ４で置換されていてよい５〜１０員ヘテロアリールである一例と組み合わせられ得ると理解される。
いくつかの実施態様において、Ｂは非置換フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｂは、場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１〜３個のＲ３で置換されたフェニルである。他の実施態様において、Ｂは場合によりＲ４で置換されていてよい５〜１０員ヘテロアリールである。他の実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１〜３個のＲ４で置換された５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｂの５〜１０員ヘテロアリールは、同一でも異なってもよい１〜３個のＲ４で場合により置換されていてよいフラニル、オキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよびテトラゾリルから選択される５員ヘテロアリールである。他の実施態様において、Ｂの５〜１０員ヘテロアリールは、同一でも異なってもよい１〜３個のＲ４で場合により置換されていてよいピリジル、ピリダジニルおよびピリミジニルから成る群から選択される６員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｂの５〜１０員ヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾイミダゾリルから成る群から選択される二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールの各々は、場合により、同一でも異なってもよい１〜３個のＲ４で置換されていてよい。
いくつかの実施態様において、Ｂは非置換フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｂは、場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１〜３個のＲ３で置換されたフェニルである。他の実施態様において、Ｂは場合によりＲ４で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである。他の実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１〜３個のＲ４で置換された５〜６員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｂの５〜６員ヘテロアリールは、同一でも異なってもよい１〜３個のＲ４で場合により置換されていてよいフラニル、オキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよびテトラゾリルから成る群から選択される５員ヘテロアリールである。他の実施態様において、Ｂの５〜６員ヘテロアリールは同一でも異なってもよい１〜３個のＲ４で場合により置換されていてよいピリジルおよびピリミジニルから選択される６員ヘテロアリールである。
Ｒ３で置換されたフェニルであるＢのいくつかの実施態様において、例えば、Ｂが、同一でも異なってもよい１〜３個のＲ３で置換されたフェニルであるとき、Ｂの各Ｒ３は、ある実施態様において、独立して、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。他の実施態様において、Ｂの各Ｒ３は、独立して、ハロゲンおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、ＣＦ３)から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１〜３個のハロ基で置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｂはフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロ−フェニル、ジクロロフェニルまたは(フルオロ)(クロロ)フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｂは
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１〜３個のハロ基で置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｂはフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニルまたは(フルオロ)(クロロ)−フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｂは
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい０〜３個のＲ４基で置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい０〜３個のＲ３基で置換された５員ヘテロアリールである。あるこのような態様において、Ｂは、１個のＲ３基で置換された５員ヘテロアリールである。別のこのような態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい２個のＲ３基で置換された５員ヘテロアリールである。別のこのような態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい３個のＲ３基で置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｂは
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい０〜３個のＲ３基で置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｂは
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｂは
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｂは
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１〜３個のＲ４で場合により置換されていてよいピリジルまたはピリミジルである。いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１〜３個のハロ基で場合により置換されていてよいピリジルまたはピリミジルである。いくつかの実施態様において、Ｂは
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１〜３個のＲ４で場合により置換されていてよいピリジルまたはピリミジルである。いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１〜３個のＲ３で場合により置換されていてよい。いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよい１〜３個のハロ基で場合により置換されていてよいピリジルまたはピリミジルである。いくつかの実施態様において、Ｂは
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｂは
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｂは、同一でも異なってもよく、かつ一方の環または両方の環に存在し得る１〜３個のＲ４で場合により置換されていてよい二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｂは
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｂは
〔式中、波線は親分子への結合点を示す〕
から成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｂは
である。いくつかの実施態様において、Ｂは
である。いくつかの実施態様において、Ｂは
である。いくつかの実施態様において、Ｂは
である。
各々および全ての組合せが具体的にかつ個別に列挙されるかのように、Ｂの各記載はＲ１および／またはＲ２の各記載と組み合わせられ得ると理解される。同様に、各々および全ての組合せが具体的にかつ個別に列挙されるかのように、Ｂの各記載はＡの各記載(およびさらにＲ１およびＲ２の各記載)と組み合わせられ得ると理解される。例えば、ある態様において、ある態様におけるＢの各記載は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である一例と組み合わせられ得ると理解される。このようなある一例において、Ｂは本明細書における任意の一例において定義されるとおりであり、Ｒ１およびＲ２は、各々水素であり、Ａは、場合によりＲ３で置換されていてよい４−ヒドロキシフェニルまたは場合によりＲ４で置換されていてよい４−ヒドロキシ−２−ピリジルである。別の一例において、Ｂは本明細書における任意の一例において定義されるとおりであり、Ｒ１およびＲ２は本明細書における任意の一例において定義されるとおりであり、Ａは、場合によりＲ３で置換されていてよい４−ヒドロキシフェニルまたは場合によりＲ４で置換されていてよい４−ヒドロキシ−２−ピリジルである。別の一例において、Ｂは本明細書における任意の一例において定義されるとおりであり、Ｒ１およびＲ２は各々水素であり、Ａは、場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリール(例えば、キノリニルまたはインダゾリル)である。別の一例において、Ｂは本明細書における任意の一例において定義されるとおりであり、Ｒ１およびＲ２は本明細書における任意の一例において定義されるとおりであり、Ａは、場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリール(例えば、キノリニルまたはインダゾリル)である。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＢは、式(Ｉ)またはそのいずれかの実施態様もしくは態様または例について定義されるとおりであり、
ＸはＣＨまたはＣＲ３であり；
各Ｒ３は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
ｎは０、１、２または３である〕
のものまたはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
式(II)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＲ５および場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(IIIa)の化合物またはその塩である：
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＢは、式(Ｉ)またはそのいずれかの実施態様もしくは態様または例について定義されるとおりであり；
各Ｘ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４ａ、ＣＨ２、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４ｂであり；
各Ｘ２は独立して、ＮＨ、ＮＲ４ａ、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、ＣＨ、ＣＲ４ｂまたはＮであり；
各
は単結合または二重結合であるが、但し
が二重結合であるとき、
は単結合であり、
が二重結合であるとき、
は単結合であり；
Ｒ４ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４ｂはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩であるが、
但し、提供される化合物は表１から選択される化合物以外の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(IIIa)の化合物またはその互変異性体または異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(IIIb)：
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＢは、式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４ａ、ＣＨ２、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４ｂであり；
各Ｘ２は独立して、ＮＨ、ＮＲ４ａ、ＣＨ２、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、ＣＨ、ＣＲ４ｂまたはＮであり；
各
は単結合または二重結合であり；
Ｒ４ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物であるが、
但し、提供される化合物は表１から選択される化合物以外の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(IIIb)の化合物またはその互変異性体または異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(IIIc)：
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＢは、式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４ａ、ＣＨ２、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４ｂであり；
各Ｘ２は独立して、ＣＨ、ＣＲ４ｂまたはＮであり；
Ｒ４ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩であるが、
但し、提供される化合物は表１から選択される化合物以外の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(IIIc)の化合物またはその互変異性体または異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(IIIc-1)：
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ１およびＸ２は、式(IIIc)について定義されるとおりであり；
Ｘ４はＣまたはＮである〕
の化合物またはその塩であるが；
但し、提供される化合物は表１から選択される化合物以外の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(IIIc-1)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(IIIc-2)：
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ１およびＸ２は、式(IIIc)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその塩であるが；
但し、提供される化合物は表１から選択される化合物以外の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(IIIc-2)の化合物またはその互変異性体または異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(IIId)：
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＢは、式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４ｂ；
各Ｘ２は独立して、ＣＨ、ＣＲ４ｂまたはＮ；
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(IIId)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(IIIe)：
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＢは、式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４ａ、ＣＨ２、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４ｂであり；
各Ｘ２は独立して、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、ＣＨ、ＣＲ４ｂまたはＮであり；
各
は単結合または二重結合であり；
Ｒ４ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩であるが、
但し、提供される化合物は表１から選択される化合物以外の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(IIIe)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(IIIf)：
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＢは、式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４ａ、ＣＨ２、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４ｂであり；
各Ｘ２は独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ４ｂまたはＮであり；
各
は単結合または二重結合であるが、但し
が二重結合であるとき、
は単結合であり、
が二重結合であるとき、
は単結合であり；
Ｒ４ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩であるが、
但し、提供される化合物は表１から選択される化合物以外の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(IIIf)の化合物またはその互変異性体または異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(IIIg)：
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＢは、式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４ａ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４ｂであり；
各Ｘ２は独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ４ｂまたはＮであり；
Ｒ４ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩であるが、
但し、提供される化合物は表１から選択される化合物以外の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(IIIg)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ４ｂは、ハロゲン、−ＯＲ５および場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。
式(III)の化合物のいくつかの実施態様において、Ｘ１の一方はＮであり、Ｘ１の他方はＮＲ４ａであり、各Ｘ２はＣＨまたはＣＲ４ｂである。式(III)の化合物の他の実施態様において、Ｘ１の一方はＮであり、Ｘ１の他方はＯまたはＳであり、各Ｘ２はＣＨまたはＣＲ４ｂである。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(IVa)：
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＢは、式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ３は独立して、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＨ２、ＣＨＲ４、ＣＲ４Ｒ４、ＣＲ４、ＣＨ、Ｃ＝Ｏ、ＯまたはＮであり；
各
は単結合または二重結合であり；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよい−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(６員アリール)または場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(IVa)：
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＢは、式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ３は独立して、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＨ２、ＣＨＲ４、ＣＲ４Ｒ４、ＣＲ４、ＣＨまたはＮであり；
各
は単結合または二重結合であり；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；および
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(IVa)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(IVb)：
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＢは、式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ３は独立して、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＨ２、ＣＨＲ４、ＣＲ４Ｒ４、ＣＲ４、ＣＨまたはＮであり；
各
は単結合または二重結合であり；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(IVb)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(IVc)：
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＢは、式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ３は独立して、ＣＲ４、ＣＨまたはＮであり；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(IVc)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
式(IV)のいくつかの実施態様において、Ｒ４はハロゲン、−ＯＲ５および場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。
いくつかの実施態様において、１個のＸ３はＮであり、残りのＸ３は、それぞれＣＲ４である。いくつかの実施態様において、Ｘ３の２個はＮであり、残りのＸ３は、それぞれＣＲ４である。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(IVc-1)：
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４ａ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４ｂであり；
Ｘ４はＣまたはＮであり；
各Ｘ３は、式(IVc)について定義されるとおりであり；
Ｒ４ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(IVc-1)の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(IVc-2)：
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
各Ｘ３は、式(IVc)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその塩である。
いくつかの実施態様において、式(IVc-2)の化合物またはその互変異性体または異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
式(Ｉ)、式(IVa)、式(IVb)または式(IVc)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、Ｒ４である〕
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５、およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
式(Ｉ)、式(IVa)、式(IVb)または式(IVc)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである〕
であり、Ｂは、場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルである。
式(Ｉ)、式(IVa)、式(IVb)または式(IVc)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである〕
であり、Ｂは、場合によりＲ４で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである。
式(Ｉ)の化合物、式(IVa)、式(IVb)または式(IVc)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである〕
であり、Ｂは、場合により、フラニル、オキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよびテトラゾリルのような５員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合によりＲ４で置換されていてよい。
式(Ｉ)、式(IVa)、式(IVb)または式(IVc)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである〕
であり、Ｂは
から成る群から選択される。
式(Ｉ)、式(IVa)、式(IVb)または式(IVc)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
〔式中、Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、Ｒ４である〕
である。いくつかの実施態様において、Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
式(Ｉ)、式(IVa)、式(IVb)または式(IVc)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである〕
であり、Ｂは、場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルである。
式(Ｉ)、式(IVa)、式(IVb)または式(IVc)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである〕
であり、Ｂは場合によりＲ４で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである。
式(Ｉ)、式(IVa)、式(IVb)または式(IVc)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである〕
であり、Ｂはフラニル、オキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよびテトラゾリルのような５員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合により、Ｒ４で置換されていてよい。
式(Ｉ)、式(IVa)、式(IVb)または式(IVc)の化合物のいくつかの実施態様において、Ａは
〔式中、
Ｒ４０１、Ｒ４０２、Ｒ４０３、Ｒ４０４、Ｒ４０５およびＲ４０６はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルである〕
であり、Ｂは
から成る群から選択される。
本明細書で言及される化合物の塩、例えば薬学的に許容される塩もまた、提供される。本発明はまた、記載される化合物のあらゆるエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態およびあらゆる互変異性体または他の形態を含む、任意のまたは全ての立体化学形態を含む。
ある態様において、本明細書に記載の化合物は精製された形態であり得て、精製された形態の化合物を含む組成物が、本明細書に記載される。実質的に純粋な化合物の組成物のような本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物が、提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。特に断らない限り、「実質的に純粋」とは、３５％以下の不純物を含む組成物を意図し、ここで不純物とは、組成物の大部分を構成する化合物以外の化合物またはその塩を示す。いくつかの実施態様において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで前記組成物は２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下または５％以下の不純物を含む。いくつかの実施態様において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで前記組成物は組成物中に３％以下、２％以下、１％以下または０.５％以下の不純物を含む。
代表的な化合物を表２に列挙する。示されていなければ、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの対応する構造は、そこから容易に決定され得ると理解される。化合物１.１８０〜１.１８５は参照化合物として提供される。
いくつかの実施態様において、表２に記載の化合物(その薬学的に許容される塩を含む)が、ここに提供される。ラセミ混合物を含む化合物またはその任意の異性体を任意の割合で含む組成物のような、表２の化合物の異性体もまた提供される。化合物の同位体変型体もまた、提供される。
本明細書に記載の実施態様および例は、利用可能な場合、本明細書で説明されるあらゆる式の化合物について適切である。
本発明による中間体および最終化合物を含む本明細書に記載の化合物の代表的な例が、ここに示される。いずれかの化合物は、利用可能な場合、単離され、かつ個体に投与され得る中間体化合物を含む、本明細書で説明される方法において使用され得ると理解される。
本明細書に示される化合物は、示されていないとしても、塩として提示してよく、本発明は、当業者により十分に理解されるように、本明細書に示される化合物の全ての塩および溶媒和物ならびに化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含すると理解される。いくつかの実施態様において、ここに提供される化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。化合物中に１以上の三級アミン部分が存在する場合、Ｎ−オキシドもまた提供され、記載される。
本明細書に記載のいずれかの化合物について互変異性形態が存在し得る場合、１個またはいくつかの互変異性形態のみが明確に示されていても、各々および全ての変異性形態が意図される。具体的に示された互変異性形態は、溶液中でまたは本明細書に記載の方法により使用されるとき、優占形態であってもよく、優占形態でなくてもよい。
本発明はまた、記載される化合物のいずれかのエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含む、任意のまたは全ての立体化学形態を含む。構造または名称は、示された化合物の全ての可能性のある立体異性体を包含することを意図し、各固有の立体異性体は接尾語「ａ」、「ｂ」などを有する化合物番号を有する。化合物の結晶または非結晶形態のような化合物の全ての形態もまた、本発明により包含される。特定の立体化学形態を含む実質的に純粋な化合物の組成物、またはラセミまたは非ラセミ混合物のような２以上の立体化学形態を含む本発明の化合物の混合物を任意の割合で含む組成物のような、本発明の化合物を含む組成物もまた、意図される。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の同位体標識形態および／または同位体富化形態を意図する。本明細書の化合物は、このような化合物を構築する原子の１以上に非天然割合の原子同位体を含み得る。いくつかの実施態様において、化合物は、１以上の原子の一部が同一原子の同位体により置換されている、同位体標識した本明細書に記載の式(Ｉ)の化合物またはその変型体のように同位体標識される。本発明の化合物に包含され得る典型的な同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体を含む。特定の同位体標識化合物(例えば３Ｈおよび１４Ｃ)は、化合物または基質組織分布試験に有用である。重水素(２Ｈ)のようなより重い同位体の取り込みは、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または必要用量の低減に由来する特定の治療的利点を提供でき、従って、いくつかの場合において好ましいことがある。
同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる方法および技術または対応する標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬に置き換えた添付の実施例に記載されるものと類似の手順により製造され得る。
本発明は、記載の化合物のいずれかの何らかのまたは全ての代謝物を含む。代謝物は、ヒトへの投与後にインビボで生じ得るような、化合物の中間体および代謝産生物のような、記載の化合物のいずれかの生体内変化により生じる任意の化学種を含み得る。
本明細書に記載の化合物またはその塩または溶媒和物を適切な容器に含む製品が提供される。容器はバイアル、広口瓶、アンプル、プレロードシリンジ、i.v.バッグなどであり得る。
好ましくは、本明細書で説明される化合物は、経口的に生体利用可能である。しかしながら、化合物はまた、非経腸(例えば、静脈内)投与のために製剤され得る。
本明細書に記載される１個またはいくつかの化合物は、化合物または有効成分としての化合物を当分野において既知の薬理学的に許容される担体と組み合わせることによる医薬の製造に使用され得る。薬物療法の治療形態により、担体は異なる形態で存在し得る。ある一例において、医薬の製造は、本明細書に記載の方法のいずれかに使用するため、例えば、癌の処置のためのものである。
一般的合成法
本発明の化合物は、以下に一般的に記載され、下記の実施例(例えば、以下の実施例で提供されるスキーム)により具体的に記載されるように、多くの工程により製造され得る。以下の工程の記載において、示された式中で使用される記号は本明細書の式に関する上記のそれらの基を表すと理解されるべきである。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが必要な場合、これはエナンチオマーを分離又は分割するための任意の適切な従来法を用いて対応するエナンチオマーの混合物から達成され得る。従って、例えばジアステレオマー誘導体はエナンチオマー混合物、例えばラセミ体と適切なキラル化合物の反応により製造され得る。ジアステレオマーは、その後任意の適した手法、例えば結晶化により分離され得て、所望のエナンチオマーが回収され得る。別の分割プロセスにおいて、ラセミ体はキラル高速液体クロマトグラフィーを用いて分割され得る。あるいは、所望ならば、特定のエナンチオマーは、記載されるプロセスの１つにおいて、適切なキラル中間体を用いて得られ得る。
化合物の特定の異性体を得ることまたは別の方法で反応生成物を精製することを望む場合、クロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分離法はまた、中間体または最終生成物とともに使用され得る。
ここに提供される化合物の溶媒和物および／もしくは多形またはその薬学的に許容される塩もまた、企図される。溶媒和物は化学量論または非化学量論量の溶媒を含み、結晶化のプロセス中にしばしば形成される。溶媒が水であるとき、水和物が形成される、または溶媒がアルコールであるとき、アルコラートが形成される。多形は、化合物の同一の元素組成物の異なる結晶充填配置を含む。多形は通常、種々のＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的性質、安定性ならびに／または溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および保存温度のような多様な因子が、単結晶形態を支配し得る。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、スキーム１に従って合成され得る。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、スキーム１、２、３、４、５または６に従って合成され得る。
〔式中、
ＡおよびＢは式(Ｉ)または本明細書で説明されるその任意の例について定義されるとおりであり；
Ｘは脱離基(例えば、アルコキシまたはハロゲン)である〕
〔式中、
Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)または本明細書で説明されるその任意の例について定義されるとおりであり；
Ｘは脱離基(例えば、アルコキシまたはハロゲン)であり、
ＺはＯ、ＳまたはＮＨから選択されるヘテロ原子である。
Ｒ３基は同一であっても異なってもよく、一方の環または両方の環に存在し得る〕
一般合成スキーム１〜６および本合成経路は当業者に明確に知られている工程を含み、本明細書の式(Ｉ)の化合物に記載の置換基は示される工程で使用される適切な出発物質および試薬により変化し得ると理解される。
医薬組成物および製剤
本明細書で説明されるいずれかの化合物の医薬組成物は、本発明により包含される。従って、本発明は、本明細書で説明される化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を含む。ある態様において、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸と形成される塩のような酸付加塩である。医薬組成物は、経口、舌下、非経腸、経鼻、局所または直腸投与に適切な形態または吸入による投与に適切な形態をとり得る。
本明細書で説明される化合物は、ある態様において、精製された形態で存在し得て、精製された形態の化合物を含む組成物が、本明細書で説明される。実質的に純粋な化合物の組成物のような、本明細書で説明される化合物またはその塩を含む組成物が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書で説明される化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。
ある一例において、本明細書に記載の化合物は、個体への投与のために製造された合成化合物である。別の一例において、実質的に純粋な形態の化合物を組成物が提供される。別の一例において、本発明は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。別の一例において、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物および化合物を投与する方法は、本明細書に記載のあらゆる化合物またはその形態に適切である。
本明細書に記載の化合物またはその塩は、経口、粘膜(例えば、経鼻、舌下、膣、舌下または直腸)、非経腸(例えば、筋肉内、皮下または静脈内)、局所または経皮送達形態を含む任意の利用可能な送達経路のために製剤され得る。化合物またはその塩は、限定されないが、錠剤、カプレット剤、カプセル剤(硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤)、カシェー剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム剤、分散剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤(湿布剤)、ペースト剤、粉末剤、包帯剤、クリーム剤、溶液剤、パッチ剤、エアロゾル剤(例えば、経鼻スプレーまたは吸入器)、ゲル、懸濁剤(例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型エマルジョン剤または油中水型液体エマルジョン剤)、溶液剤およびエリキシル剤を含む送達形態を提供する。
本明細書に記載の１個もしくは数個の化合物またはその塩は、有効成分としての化合物または複数の化合物またはその塩を上記の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより、医薬製剤のような製剤の製造に使用され得る。系の治療形態(例えば、経皮パッチと経口錠剤)により、担体は多様な形態であり得る。さらに、医薬製剤は防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、染色剤、調整剤および浸透圧調整のための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。化合物を含む製剤はまた、貴重な治療的特性を有する他の物質を含み得る。医薬製剤は既知の医薬的手法により製造され得る。適切な製剤は、例えば、参照により本明細書に包含させるRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20th ed. (2000)において見ることができる。
本明細書に記載の化合物は、錠剤、コーティング錠剤および硬殻または軟殻ゲルカプセル剤、エマルジョン剤または懸濁剤のような一般的に許容される経口組成物の形態で個体に投与され得る。このような組成物の製造に使用され得る担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。軟殻ゲルカプセルについて許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂質、半固体および液体ポリオールなどである。さらに、医薬製剤はまた、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味剤、染色剤、調整剤および浸透圧調整のための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。
本明細書に記載の化合物の何れも、記載される任意の用量形態で錠剤に製剤され得る。例えば、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇ錠剤として製剤され得る。
本明細書に記載の化合物を含む組成物もまた、記載される。ある一例において、組成物は化合物またはその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。別の一例において、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。
使用方法
ここに提供される任意の式の化合物またはその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物のような本明細書で説明される化合物および組成物が、ここに提供される、投与方法および処置方法で使用され得る。化合物および組成物はまた、スクリーニング目的のためにおよび／または品質制御アッセイを行うために化合物または組成物を細胞に投与するインビトロの方法のような、インビトロの方法で使用される。
有効量の式(Ｉ)の化合物またはその任意の実施態様、例もしくは態様(まとめて、式(Ｉ)の化合物または本発明の化合物または本明細書で説明または記載される化合物)またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体における疾患の処置方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達経路により介在される疾患の処置方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、疾患はクラスＡ Ｇタンパク質共役受容体により介在される。いくつかの実施態様において、疾患はクラスＢ Ｇタンパク質共役受容体により介在される。いくつかの実施態様において、疾患はクラスＣ Ｇタンパク質共役受容体により介在される。いくつかの実施態様において、Ｇタンパク質共役受容体はプリン作動性タンパク質受容体である。いくつかの実施態様において、Ｇタンパク質共役受容体は、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体のようなアデノシン受容体である。
本発明の化合物またはその塩は、多様な疾患および障害の処置に有効であると考えられる。例えば、いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、癌のような増殖性疾患を処置するために使用され得る。いくつかの実施態様において、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施態様において、癌は、成人および小児腫瘍、粘液型円形細胞癌、局所進行腫瘍、転移癌、ユーイング肉腫を含むヒト軟組織肉腫、リンパ性転移を含む癌転移、扁平上皮細胞癌、特に頭頸癌、食道扁平上皮細胞癌、口腔癌、多発性骨髄腫を含む赤血球悪性腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病を含む白血病、滲出性リンパ腫(体腔性リンパ腫)、小細胞癌を含む胸腺リンパ腫肺癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、副腎皮質含、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞癌、小細胞癌および腺管癌を含む乳癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸腫瘍に関連するポリープ、膵臓癌、肝臓癌を含む消化器癌、原発性表在性膀胱腫瘍を含む膀胱癌を含む尿路癌、膀胱の侵襲性移行細胞癌、および筋層浸潤性膀胱癌、前立腺癌、卵巣癌を含む女性生殖管悪性腫瘍、原発性腹膜上皮性腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、子宮癌および卵胞内固形腫瘍、精巣癌および陰茎癌を含む男性生殖管悪性腫瘍、腎細胞癌を含む腎臓癌、内因性脳腫瘍を含む脳癌、神経芽腫、星状脳腫瘍、神経膠腫、中枢神経系における転移腫瘍細胞侵襲、骨腫および骨肉腫を含む骨癌、黒色腫を含む皮膚癌、ヒト皮膚ケラチン生成細胞の腫瘍悪化、扁平上皮細胞癌、甲状腺癌、網膜芽細胞腫、神経芽腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、絨毛性腫瘍、血管外皮腫ならびにカポジ肉腫のいずれかである。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物またはその塩は、高レベルのＡＴＰおよび／またはアデノシンを産生する腫瘍の処置において使用される。例えば、いくつかの実施態様において、アデノシンの細胞外濃度は隣接組織と比較して、腫瘍中で１０〜２０倍高い。いくつかの実施態様において、本発明の化合物またはその塩は、高レベルのエクトヌクレオチダーゼを発現する腫瘍の処置に使用される。いくつかの実施態様において、エクトヌクレオチダーゼはＣＤ３９である。いくつかの実施態様において、エクトヌクレオチダーゼはＣＤ７３である。
処置を必要とする個体に有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体における免疫応答を強化する方法もまた、ここに提供される。アデノシン受容体は、免疫抑制の役割を果たすことが癌生物学において知られている。腫瘍微小環境中に存在する高レベルのアデノシンは、免疫細胞上のアデノシン受容体に結合して免疫抑制性微小環境を提供する。具体的に、Ａ２Ａ受容体へのアデノシンの結合は、Ｔ細胞増殖、サイトカイン産生および細胞毒性を阻害する免疫抑制シグナルを提供する。Ａ２Ａ受容体シグナル伝達は、ＮＫ細胞毒性、ＮＫＴ細胞サイトカイン産生およびＣＤ４０Ｌ上方調節のアデノシン介在性阻害と関連付けられた。従って、ここに提供されるようなＡ２Ａ受容体アンタゴニストの使用は、アデノシンの免疫細胞に対する効果を逆転させ得る。いくつかの実施態様において、免疫応答は、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞の活性を強化する式(Ｉ)の化合物またはその塩により強化される。いくつかの実施態様において、本発明の化合物またはその塩は、ＮＫ細胞介在細胞毒性を増加させる。いくつかの実施態様において、免疫応答はＣＤ８＋Ｔ細胞の活性を強化することにより、強化される。いくつかの実施態様において、本発明の化合物またはその塩は、腫瘍微小環境おいて炎症性応答を引き起こす。
本発明はさらに、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体におけるナチュラルキラー細胞の活性を増加させる方法を提供する。これらの実施態様のいくつかにおいて、本発明の化合物またはその塩はＮＫ細胞介在細胞毒性を増加させる。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩はＮＫ細胞数を増加させる。
式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ｇタンパク質受容体結合性シグナル伝達経路タンパク質の活性を調節する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ｇタンパク質受容体結合性シグナル伝達経路タンパク質を活性化させる(すなわち、Ｇタンパク質受容体のアゴニストである)。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ｇタンパク質受容体結合性シグナル伝達経路タンパク質を阻害する(すなわち、Ｇタンパク質受容体アンタゴニストである)。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩はアデノシン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体のいずれかのアンタゴニストである。
従って、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体におけるＡ２Ａ受容体の活性化を調節する方法もまた、ここに提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ２Ａ受容体シグナル伝達を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％低減する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩はＡ２Ａ受容体シグナル伝達を４０〜９９％、５０〜９９％、６０〜９９％、７０〜９９％、８０〜９９％、９０〜９９％または９５〜９９％低減する。これらの実施態様のいくつかにおいて、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ、１ｎＭ未満または１００ｐＭ未満のＩＣ５０でＡ２Ａ受容体と結合する。いくつかの実施態様において、[化合物ｘ]は５００ｎＭ〜１００ｐＭ、４００ｎＭ〜１００ｐＭ、３００ｎＭ〜１００ｐＭ、２００ｎＭ〜１００ｐＭまたは１００ｎＭ〜１００ｐＭのＩＣ５０でＡ２Ａ受容体と結合する。
有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体におけるＡ２Ｂ受容体の活性化を調節する方法もまた、ここに提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ２Ｂ受容体シグナル伝達を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％低減する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ２Ｂ受容体シグナル伝達受容体シグナル伝達を、４０〜９９％、５０〜９９％、６０〜９９％、７０〜９９％、８０〜９９％、９０〜９９％または９５〜９９％低減する。これらの実施態様のいくつかにおいて、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ、１ｎＭ未満または１００ｐＭ未満のＩＣ５０でＡ２Ｂ受容体と結合する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、５００ｎＭ〜１００ｐＭ、４００ｎＭ〜１００ｐＭ、３００ｎＭ〜１００ｐＭ、２００ｎＭ〜１００ｐＭまたは１００ｎＭ〜１００ｐＭのＩＣ５０でＡ２Ｂ受容体と結合する。
有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体におけるＡ３受容体の活性化を調節する方法もまた、ここに提供される。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ３受容体アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ３受容体シグナル伝達を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％低減する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、Ａ３受容体シグナル伝達を、４０〜９９％、５０〜９９％、６０〜９９％、７０〜９９％、８０〜９９％、９０〜９９％または９５〜９９％低減する。これらの実施態様のいくつかにおいて、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、１μＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ、１ｎＭ未満または１００ｐＭ未満のＩＣ５０でＡ３受容体と結合する。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、５００ｎＭ〜１００ｐＭ、４００ｎＭ〜１００ｐＭ、３００ｎＭ〜１００ｐＭ、２００ｎＭ〜１００ｐＭまたは１００ｎＭ〜１００ｐＭのＩＣ５０でＡ３受容体と結合する。
いくつかの実施態様において、本発明は、処置を必要とする個体に式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む個体における腫瘍転移を阻害する方法を含む。いくつかの実施態様において、転移は、肺、肝臓、リンパ節、骨、副腎、脳、腹膜、筋肉または膣へのものである。いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、黒色腫細胞の転移を阻害する。いくつかの実施態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与することを含む腫瘍転移を遅延させる方法を含む。これらの実施態様のいくつかにおいて、本発明の化合物を用いた処置により、転移までの期間は１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、１２か月またはそれ以上遅延される。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、本明細書に記載の癌のような増殖性疾患を有する個体を処置するために使用される。いくつかの実施態様において、個体は癌のような増殖性疾患を発症するリスクを有する。これらの実施態様のいくつかにおいて、個体は１以上のリスク因子に基づく癌を発症するリスクを有すると決定される。これらの実施態様のいくつかにおいて、リスク因子は、癌に関連する家族の病歴および／または遺伝子である。いくつかの実施態様において、個体は高レベルのヌクレオチド代謝酵素を発現する癌を有する。いくつかの実施態様において、ヌクレオチド代謝酵素は、ＣＤ７３(エクト−５’−ヌクレオチダーゼ、エクト５’ＮＴアーゼ)のようなヌクレオチダーゼである。これらの実施態様のいくつかにおいて、個体は高レベルのヌクレオチダーゼ、例えばＣＤ７３を発現する癌を有する。いずれかのこれらの実施態様において、ヌクレオチド代謝酵素はエクト−ヌクレオチダーゼである。いくつかの実施態様において、エクト−ヌクレオチダーゼはアデノシンモノホスフェートを分解する。いくつかの実施態様において、ヌクレオチド代謝酵素はＣＤ３９(エクト−ヌクレオシドトリホスフェートジホスホヒドロラーゼ１、Ｅ−ＮＴＰＤアーゼ１)である。これらの実施態様のいくつかにおいて、個体は高レベルのＣＤ３９を発現する癌を有する。いくつかの実施態様において、個体は、高レベルのアデノシン受容体、例えばＡ２Ａ受容体を発現する癌を有する。
併用療法
ここに記載されるように、本発明の化合物またはその塩はＧタンパク質共役受容体シグナル伝達経路の活性を調節することにより、例えば、顕著な抗腫瘍効果をもたらすＡ２Ａ受容体アンタゴニストを作動させることにより、免疫系を活性化し得る。従って、本発明の化合物またはその塩は、腫瘍免疫療法を強化するために、他の抗癌剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施態様において、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩およびさらなる治療剤を個体に投与することを含む、個体における疾患介在性Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達経路を処置する方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、疾患介在性Ｇタンパク質共役受容体シグナル伝達経路は、癌のような増殖性疾患である。
いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は癌免疫療法である。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は免疫賦活剤である。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤はチェックポイントタンパク質を標的化する。いくつかの実施態様において、さらなる治療剤は腫瘍に対する免疫応答を刺激、強化または改善するために有効である。
別の態様において、化合物が免疫応答を刺激し、それにより対象における免疫応答を強化、刺激または上方調節するのに効果的な１以上のさらなる薬剤とともに共投与(別々にまたは同時であり得る)される組合せ療法が、ここに提供される。例えば、式(Ｉ)の化合物またはその塩および１以上の免疫賦活抗体、例えば抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体を、例えば腫瘍増殖を阻害するために、免疫応答が対象において刺激されるように対象に投与することを含む、対象における免疫応答を刺激する方法が提供される。ある実施態様において、対象は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および抗ＰＤ−１抗体を投与される。別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩およびキメラ抗原受容体(ＣＡＲ)Ｔ細胞療法；抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体のような免疫賦活抗体のような１以上の免疫賦活抗体または免疫療法を、例えば腫瘍増殖を阻害するために、免疫応答が対象において刺激されるように対象に投与することを含む、対象における免疫応答を刺激する方法が提供される。別の実施態様において、対象は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与される。さらに別の実施態様において、対象は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与される。別の実施態様において、免疫賦活抗体(例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体)は、ヒト抗体である。あるいは、免疫賦活抗体は、例えば、キメラまたはヒト化抗体(例えば、マウス抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体から製造される)であり得る。別の実施態様において、対象は、式(Ｉ)の化合物またはその塩およびＣＡＲＴ細胞(遺伝子的に修飾されたＴ細胞)を投与される。
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および抗ＰＤ−１抗体を対象に投与することを含む、増殖性疾患(例えば、癌)の処置方法を提供する。さらなる実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は治療量以下の用量で投与される、抗ＰＤ−１抗体は治療量以下の用量で投与される、または両者は治療量以下の用量で投与される。別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および治療量以下の用量の抗ＰＤ−１抗体を対象に投与することを含む、免疫賦活剤を用いた過増殖性疾患の処置に関連する有害事象を変化させる方法を提供する。特定の実施態様において、対象はヒトである。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はヒト配列モノクローナル抗体である。
ある実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および抗ＰＤ−Ｌ１抗体を対象に投与することを含む、増殖性疾患(例えば、癌)の処置方法を提供する。さらなる実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は治療量以下の用量で投与される、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は治療量以下の用量で投与される、または両者は治療量以下の用量で投与される。別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその塩および治療量以下の用量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を対象に投与することを含む、免疫賦活剤を用いた過増殖性疾患の処置に関連する有害事象を変化させる方法を提供する。特定の実施態様において、対象はヒトである。特定の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はヒト配列モノクローナル抗体である。
特定の実施態様において、本明細書において検討される治療剤の組合せは、薬学的に許容される担体中の単一の組成物として同時に、または各々薬学的に許容される担体中の別個の組成物として同時に投与され得る。別の実施態様において、治療剤の組合せは、逐次的に投与され得る。例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体および式(Ｉ)の化合物またはその塩は、初めに抗ＣＴＬＡ−４抗体が投与され、次に式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与される、または初めに式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与され、次に抗ＣＴＬＡ−４抗体が投与されるように、逐次的に投与され得る。さらにまたはあるいは、抗ＰＤ−１抗体および式(Ｉ)の化合物またはその塩は、初めに抗ＰＤ−１抗体が投与され、次に式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与される、または初めに式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与され、次に抗ＰＤ−１抗体が投与されるように、逐次的に投与され得る。さらにまたはあるいは、抗ＰＤ−１抗体および式(Ｉ)の化合物またはその塩は、初めに抗ＰＤ−Ｌ１抗体が投与され、次に式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与される、または初めに式(Ｉ)の化合物またはその塩が投与され、次に抗ＰＤ−Ｌ１抗体が投与されるように、逐次的に投与され得る。
さらに、一用量を超える組合せ療法が逐次的に投与されるならば、逐次投与の順は各投与の時点で逆になっても、同じ順序を維持してもよく、逐次投与を同時投与またはその任意の組合せと組み合わせてよい。
場合により、式(Ｉ)の化合物またはその塩の組合せはさらに、癌細胞、精製された腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチドおよび炭水化物分子を含む)、細胞および免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子を形質導入された細胞のような免疫原と組み合わせられ得る。
式(Ｉ)の化合物またはその塩はまた、標準的な癌処置とさらに組み合わせられ得る。例えば、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、化学療法レジメンと効果的に組み合わせられ得る。これらの例において、本開示の組合せ剤と共に投与される他の化学療法薬の用量を低減できる(Mokyr et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304)。式(Ｉ)の化合物またはその塩との他の組合せ療法は、放射線、外科手術またはホルモン遮断を含む。血管形成阻害剤もまた、式(Ｉ)の化合物またはその塩と組み合わせられ得る。血管形成阻害は、宿主抗原提示経路に供給される腫瘍抗原の供給源であり得る、腫瘍細胞の死滅をもたらす。
別の例において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、抗新生物抗体と組み合わせて使用され得る。例として、理論に縛られることを望まないが、抗癌抗体または毒素にコンジュゲートした抗癌抗体を用いた処置は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１または式(Ｉ)の化合物もしくはその塩が介在する免疫応答を強化し得る癌細胞(例えば、腫瘍細胞)の死滅を導き得る。典型的な実施態様において、過増殖性疾患(例えば、癌腫瘍)の処置は、抗癌抗体と、式(Ｉ)の化合物もしくはその塩および抗ＣＴＬＡ−４および／または抗ＰＤ−１および／または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を同時に、または逐次的に、またはその任意の組合せで組み合わせることを含み得て、これは宿主による抗腫瘍免疫応答を増強し得る。宿主免疫応答性を活性化するために使用され得る他の抗体は、式(Ｉ)の化合物またはその塩と組み合わせてさらに使用され得る。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、抗ＣＤ７３抗体のような抗ＣＤ７３療法と組み合わせられ得る。
いくつかの実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、抗ＣＤ３９抗体のような抗ＣＤ３９療法と組み合わせられ得る。
さらなる実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、別のＧタンパク質受容体アンタゴニスト、例えばアデノシンＡ１および／またはＡ３アンタゴニストと組み合わせて投与される。
投与および投与方法
個体(例えば、ヒト)に投与される化合物の用量は、特定の化合物もしくはその塩、投与方法および処置される特定の疾患、例えば癌のタイプおよびステージとともに変化し得る。いくつかの実施態様において、化合物またはその塩の量は治療有効量である。
化合物の有効量は、ある態様において、約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量であり得る。本発明の化合物の有効量または用量は、通常の因子、例えば、投与または薬物送達の方法もしくは経路、薬剤の薬物動態、処置される疾患の重篤度および経過、対象の健康状態、状態および体重を考慮して、モデリング、用量漸増または臨床治験のような通常の方法により確認され得る。典型的な用量は、１日に約０.７ｍｇ〜７ｇ、または１日に約７ｍｇ〜３５０ｍｇ、または１日に約３５０ｍｇ〜１.７５ｇ、または１日に約１.７５〜７ｇの範囲である。
ここに提供される方法の何れも、ある態様において、ここに提供される有効量の化合物またはその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を個体に投与することを含み得る。
本発明の化合物または組成物は、所望の期間または継続期間、例えば、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月または少なくとも約１２か月またはそれ以上の間、有効な投与レジメンにより個体に投与され、これはある例では個体の余命の期間であり得る。一例において、化合物は連日または間欠的スケジュールで投与される。化合物は、期間中継続的に(例えば、少なくとも１日１回)個体に投与される。投与頻度はまた、１日１回未満、例えば、約週１回投与であり得る。投与頻度は、１日１回を超える、例えば、１日２回または３回であり得る。投与頻度はまた、「休薬」を含む間欠的(例えば、７日間の１日１回投与の後、７日間投与がなく、ある１４日の期間を、例えば約２か月、約４か月、約６か月またはそれ以上の間反復する)であり得る。投与頻度の何れも、本明細書に記載の任意の投与量と共に本明細書に記載の任意の化合物を使用し得る。
ここに提供される化合物またはその塩は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口および経皮を含む多様な経路により個体に投与され得る。ここに提供される化合物は、「メトロノミック療法」として知られる低用量を高頻度でまたは該化合物を単独でもしくは１以上のさらなる薬物と組み合わせて用いる維持療法の一部として投与し得る。メトロノミック療法または維持療法は、ここに記載の化合物の周期的な投与を含み得る。メトロノミック療法または維持療法は、ここに提供される化合物の腫瘍内投与を含み得る。
ある態様において、本発明は、有効量の化合物またはその塩を非経腸的に個体(例えば、ヒト)に投与することにより、個体における癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様において、投与経路は静脈内、動脈内、筋肉内または皮下である。いくつかの実施態様において、投与経路は経口である。さらに他の実施態様において、投与経路は経皮である。
本発明はまた、癌の処置、発症および／または進展の予防および／または遅延に使用するための本明細書に記載の組成物(医薬組成物を含む)、ならびに本明細書に記載の他の方法を提供する。特定の実施態様において、組成物は、単位投与形態で存在する医薬製剤を含む。
本発明の化合物またはその塩、組成物を含む製品および本明細書に記載の方法における使用に適切な包装の単位投与量もまた、提供される。適切な包装は当分野において既知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、瓶、柔軟包装などを含む。製品は滅菌および／または密封され得る。
キット
本発明はさらに、本発明の方法を実施するためのキットを提供し、これは１以上の本明細書に記載の化合物または１以上の本明細書に記載の化合物を含む組成物を含む。キットは本明細書に開示される化合物をいずれも使用し得る。一例において、キットは本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する。キットは、本明細書に記載の任意の１以上の使用のために使用され得て、従って、癌の処置のための指示を含み得る。
キットは一般に、適切な包装を含む。キットは、任意の本明細書に記載の化合物を含む１以上の容器を含む。各成分は(２以上の成分があるならば)、別個の容器に包装されてよく、またはいくつかの成分は、交差反応性および貯蔵寿命から可能であるならば、１つの容器で組み合わせられ得る。
キットは、単位剤型、大量包装(例えば、複数回用量容器)または単位未満の用量であり得る。例えば、キットは、十分な投与量の本明細書に記載の化合物および／または本明細書で説明される疾患(例えば、高血圧)に有用な第二の薬学的に活性な化合物を含み、例えば１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３か月、４か月、５か月、７か月、８か月、９か月またはそれ以上の長期間、個体の有効な処置を提供するキットが提供され得る。キットはまた、キットは複数回用量の化合物および使用のための指示を含んでよく、薬局(例えば、病院薬局および調剤薬局)での保存および使用に十分な量で包装され得る。
キットは場合により、本発明の方法における成分の使用に関する、一組の指示、指示を含む電子保存媒体(例えば、磁気ディスクまたは光学ディスク)もまた許容されるが、一般には指示書を含んでよい。キットに含まれる指示は、一般に、成分およびそれらの個体への投与についての情報を含む。
本発明は、次の実施例を参照することによりさらに理解することができ、これらは説明として提供されるものであり、限定することを意味するものではない。
合成例
実施例１．４−(５−アミノ−３−フェニルピラジン−２−イル)−２−クロロフェノール(化合物番号１.１)の合成
工程−１：６−フェニルピラジン−２−アミンの合成：６−クロロピラジン−２−アミン(１.００ｇ、７.７５ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン(３０ｍＬ)溶液に、フェニルボロン酸(１.４２ｇ、１１.６２ｍｍｏｌ、１.５当量)、Ｋ３ＰＯ４(３.２８６ｇ、１５.５０ｍｍｏｌ、２当量)、Ｐｄ(ＯＡＣ)２(０.０８６ｇ、０.３８ｍｍｏｌ、０.０５当量)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.２１４ｇ、０.３８ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素し、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニタリングし、１８時間後に完了したことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、セライトベッドを通過させ、酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で洗浄した。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２系を溶離剤として用いて、シリカゲルのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより粗生成物を精製して１.１０ｇ(６３％)の６−フェニルピラジン−２−アミンを得た。ＬＣ／ＭＳ：１７２ [Ｍ＋１]＋。
工程−２：５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミンの合成：６−フェニルピラジン−２−アミン(０.１５０ｇ、０.８７７ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液にＮ−ブロモスクシンイミド(０.１５６ｇ、０.８７７ｍｍｏｌ、１当量)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＮＭＲでモニタリングした。完了後、反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×２０ｍＬ)により抽出した。合わせた有機層を水(５×２０ｍＬ)、その後塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を溶離剤として用いて、シリカゲルのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによりこれを精製して１００ｍｇ(４６％)の５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミンを得た。ＬＣ／ＭＳ：２５１ [Ｍ＋１]＋。
工程−３：４−(５−アミノ−３−フェニルピラジン−２−イル)−２−クロロフェノールの合成：５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(１００ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン−水(６ｍＬ、５：１)溶液に、２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール１(１２１ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(８４ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ、２ｅｑ.)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２３ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニタリングし、１８時間後に完了したことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去することにより粗生成物を得て、これをＳＦＣにより精製して２０ｍｇ(１７％)の４−(５−アミノ−３−フェニルピラジン−２−イル)−２−クロロフェノールを得た。ＬＣ／ＭＳ：２９８ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)δ ７.９０(ｓ、１Ｈ)、７.４５(ｓ、４Ｈ)、７.２０(ｓ、１Ｈ)、６.９０(ｄ、１Ｈ)、７.７８(ｄ、１Ｈ)、６.５８(ｓ、２Ｈ)。
引用文献：国際公開第２０１４／２０９０３４Ａ１号。
実施例Ｓ２．４−(５−アミノ−３−フェニルピラジン−２−イル)−２,６−ジクロロフェノール(化合物番号１.２)の合成
５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(１００ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン−水(１０ｍＬ、４：１)溶液に、２,６−ジクロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール(１７４ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(３９１ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ、３.０当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２錯体(３２ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニタリングし、１８時間後に完了したことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去することにより粗生成物を得て、これをＳＦＣにより精製して１５ｍｇの(１１％)４−(５−アミノ−３−フェニルピラジン−２−イル)−２,６−ジクロロフェノールを得た。
ＬＣＭＳ：３３２ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ６.２８(ｓ、２Ｈ)、６.６４(ｓ、１Ｈ)、７.１０(ｓ、２Ｈ)、７.３８(ｓ、４Ｈ)、７.９０(ｓ、１Ｈ)。
実施例Ｓ３．Ｎ−(５−(３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)−６−フェニルピラジン−２−イル)アセトアミド(化合物番号１.３)の合成
４−(５−アミノ−３−フェニルピラジン−２−イル)−２−クロロフェノール(２００ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ、１.０当量)のＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)溶液に、ピリジン(７９ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ、１.５当量)および塩化アセチル(７８ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニタリングし、１８時間後に完了したことが分かった。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去することにより粗生成物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して１０ｍｇ(４％)のＮ−(５−(３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)−６−フェニルピラジン−２−イル)アセトアミドを得た。
ＬＣＭＳ：３４０ [Ｍ＋１]＋。
実施例Ｓ４．５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミン(化合物番号１.４)の合成
５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(１００ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン(５ｍＬ)：水(１ｍＬ)溶液に、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−インドール(７７ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(８４ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ、２当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２３ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応をＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して５−(６−アミノ−３−ピリジル)−６−フェニル−ピラジン−２−アミン(２０ｍｇ、１７.８％)を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２８７.１ (Ｍ＋１)＋。
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)１１.００ ｓ(１Ｈ)、７.９８ ｓ(１Ｈ)、７.６２ ｓ(１Ｈ)、７.５９−７.１８ ｍ(７Ｈ)、６.９５ｄ(１Ｈ)、６.４０ ｄ(２Ｈ)、６.３５ ｓ(１Ｈ)。
実施例Ｓ５．４−(５−アミノ−３−フェニルピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール(化合物番号１.６)の合成
５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(１００ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン−水(６ｍＬ、５：１)溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール(１３２ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(８４ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ、２当量)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１４ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応をＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニタリングし、１８時間後に完了したことがわかった。反応混合物を室温まで冷却し、水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去することにより粗生成物を得て、これをＳＦＣにより精製して４−(５−アミノ−３−フェニル−ピラジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール(２０ｍｇ、１５.７％)を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３２０.２ [Ｍ＋１]＋。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)９.３６(ｓ、１Ｈ)、７.９５(ｓ、１Ｈ)、７.４０−７.２３(ｍ、５Ｈ)、７.１５(ｄ、１Ｈ)、６.８０(ｓ、１Ｈ)、６.６３(ｄ、１Ｈ)、６.４０(ｓ、２Ｈ)、１.０３(ｓ、９Ｈ)。
実施例Ｓ６．４−(５−アミノ−３−フェニルピラジン−２−イル)フェノール(化合物番号１.７)の合成
５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(１００ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン−水(６ｍＬ、５：１)溶液に、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール(１０５.６ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(８４ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ、２当量)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１５ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応をＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニタリングし、１８時間後に完了したことがわかった。反応混合物を室温まで冷却し、水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去することにより粗生成物を得て、これをＳＦＣにより精製して４−(５−アミノ−３−フェニル−ピラジン−２−イル)フェノール(３５ｍｇ、３３.３３％)を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２６４.１ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：９.４０(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.９８(ｓ、１Ｈ)、７.４０−７.２０(ｍ、５Ｈ)、７.００(ｄ、２Ｈ)、６.６０(ｄ、２Ｈ)、６.２０(ｓ、１Ｈ)。
実施例Ｓ７．４−(５−アミノ−３−(フラン−２−イル)ピラジン−２−イル)−２−クロロフェノール(化合物番号１.８)の合成
工程−１ ６−(フラン−２−イル)ピラジン−２−アミンの合成：６−クロロピラジン−２−アミン(１.００ｇ、７.７５ｍｍｏｌ、１当量)のトルエンおよびエタノール(２０ｍＬ、１：１)溶液に、フラン−２−イルボロン酸(０.９５５ｇ、８.５２ｍｍｏｌ、１.１当量)、Ｎａ２ＣＯ３(１.４７９ｇ、１３.９５ｍｍｏｌ、１.８当量)のＨ２Ｏ(１０ｍＬ)溶液、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.２２３ｇ、０.１９３ｍｍｏｌ、０.０２５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素し、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応をＮＭＲによりモニタリングした。反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で洗浄した。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して１.００ｇ(８０％)の６−(フラン−２−イル)ピラジン−２−アミンを得た。
工程−２ ５−ブロモ−６−(フラン−２−イル)ピラジン−２−アミンの合成：６−(フラン−２−イル)ピラジン−２−アミン(０.２００ｇ、１.２４ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(４ｍＬ)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.２２２ｇ、１.２４ｍｍｏｌ、１当量)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニタリングした。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し酢酸エチル(２×２０ｍＬ)により抽出した。有機層を分離し、水(５×２０ｍＬ)で洗浄し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して７０ｍｇ(３０％)の５−ブロモ−６−(フラン−２−イル)ピラジン−２−アミンを得た。
工程−３ ４−(５−アミノ−３−(フラン−２−イル)ピラジン−２−イル)−２−クロロフェノールの合成：５−ブロモ−６−(フラン−２−イル)ピラジン−２−アミン(７０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサンおよび水(７ｍＬ、６：１)溶液に、２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール(８９ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(６２ｍｇ、０.５８５ｍｍｏｌ、２当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(８ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ、０.０２５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素し、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応をＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳＦＣにより精製して３０ｍｇ(３６％)の４−(５−アミノ−３−(フラン−２−イル)ピラジン−２−イル)−２−クロロフェノールを得た。
ＬＣＭＳ：２８８ [Ｍ＋１]＋１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ) δ ６.４２(ｄ、１Ｈ)、６.５０(ｄ、１Ｈ)、６.６０−６.６４(ｍ、２Ｈ)、６.９０(ｄ、１Ｈ)、７.００−７.０２(ｄ、１Ｈ)、７.２０(ｄ、１Ｈ)、６.６０−６.６２(ｓ、１Ｈ)、７.８５(ｓ、１Ｈ)、１０.２０(ｂｓ、１Ｈ)。
実施例Ｓ８．５−(２−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミン(化合物１.９)の合成
５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(１００ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン−水(６ｍＬ、５：１)溶液に、２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１２４ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(８４ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ、２当量)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１４ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素し、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応をＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニタリングし、１８時間後に完了したことがわかった。反応混合物を室温まで冷却し、水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去することにより粗生成物を得て、これをＳＦＣにより精製して所望の生成物(２０ｍｇ、１６.６％)を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３０２.０ [Ｍ＋１]＋
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６) ｄ １２.０８(ｄ、Ｊ＝１８.４２Ｈｚ、１Ｈ)、７.９４(ｓ、１Ｈ)、７.３０−７.２５(ｍ、６Ｈ)、６.９６−７.１０(ｍ、１Ｈ)、６.４９(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、２Ｈ)、２.４３(ｓ、３Ｈ)
実施例Ｓ９．５−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−６−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミン(化合物番号１.１０)の合成
５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(１００ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン−水(６ｍＬ、５：１)溶液に、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１２４ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(８４ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ、２当量)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１４ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応をＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニタリングし、１８時間後に完了したことがわかった。反応混合物を室温まで冷却し、水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去することにより粗生成物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して５−(３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル)−６−フェニル−ピラジン−２−アミン(２０ｍｇ、１８.１８％)を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２８８.１ [Ｍ＋１]＋。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６) １２.４０(ｓ、１Ｈ)、８.１８(ｓ、１Ｈ)、８.００(ｓ、１Ｈ)、７.６５(ｓ、１Ｈ)、７.４０−７.２０(ｍ、５Ｈ)、７.００(ｓ、１Ｈ)、６.５０(ｓ、２Ｈ)。
実施例Ｓ１０．５−(５−アミノ−３−フェニルピラジン−２−イル)−２−ヒドロキシベンゾニトリル(化合物番号１.１１)の合成
４−ベンジル−５−ブロモピリミジン−２−アミン(１００ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン−水(１０ｍＬ、５：１)溶液に、２−ヒドロキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリル(１０７ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(８４ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ、２.０当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１１ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ、０.０２５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素し、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応をＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して１０ｍｇ(１１％)の５−(５−アミノ−３−フェニルピラジン−２−イル)−２−ヒドロキシベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ：２８９ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ) δ ６.８０(ｄ、１Ｈ)、７.３２−７.５０(ｍ、７Ｈ)、
８.２０(ｓ、１Ｈ)。
実施例Ｓ１１．６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.１２)の合成
キノリン−６−イルボロン酸(０.１００ｇ、０.５７ｍｍｏｌ、１.２当量)および５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(０.１２０ｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.０当量)の撹拌したジオキサン(３ｍＬ)溶液に、２Ｍ 水性Ｎａ２ＣＯ３(０.１０１ｇ、０.９６ｍｍｏｌ、２.０当量、０.５ｍＬ)を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(０.０２０ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、再びＮ２をさらに５分間パージした。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固形残渣を得て、これを順相シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０３０ｇ、２１％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２９９ (Ｍ＋１)＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.８４(ｄ、Ｊ＝２.９３Ｈｚ、１Ｈ)、８.２２(ｄ、Ｊ＝８.３１Ｈｚ、１Ｈ)、８.０１(ｓ、１Ｈ)、７.９２(ｓ、１Ｈ)、７.８０(ｄ、Ｊ＝８.８０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２−７.６０(ｍ、２Ｈ)、７.２０−７.４１(ｍ、４Ｈ)、６.７３(ｓ、２Ｈ)。
実施例Ｓ１２．５−(７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミン(化合物番号１.１３)の合成
５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(１２０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン(８ｍＬ)：水(２ｍＬ)溶液に、７−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール(１４６ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(１０１ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ、２当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ錯体(１９ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ、０.０５当量)。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素し、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応をＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して１５ｍｇ(８％)の５−(７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミンを得た。
ＬＣＭＳ：３２２ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ) δ ６.６０−６.８０(ｂｓ、２Ｈ) ７.２２−７.３８(ｍ、６Ｈ)、７.４０(ｓ、１Ｈ)、７.９８(ｓ、１Ｈ)、８.６８(ｂｓ、１Ｈ)。
実施例Ｓ１３．３−ブロモ−６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.１４)の合成
室温で、６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(２０ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ、１当量)のアセトニトリル(１２ｍＬ)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１２ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ、１当量)を分割して添加し、反応混合物を室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングし、１３分後に完了したことがわかった。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(３×２０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(３×２０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して１０ｍｇ(４０％)の３−ブロモ−６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミンを得た。
ＬＣＭＳ：３７７ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７.０５(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.２５−７.４０(ｍ、５Ｈ)、７.４５−７.５５(ｍ、２Ｈ)、７.６２(ｄ、１Ｈ)、７.９７(ｓ、１Ｈ)、８.３０(ｄ、１Ｈ)、８.８７(ｓ、１Ｈ)。
実施例Ｓ１４．６−(４−フルオロフェニル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.１５)の合成
工程１：６−(４−フルオロフェニル)ピラジン−２−アミンの合成：６−ブロモピラジン−２−アミン(１.００ｇ、５.７８０ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン(２０ｍＬ)溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸(１.２１３ｇ、８.６７ｍｍｏｌ、１.５当量)、Ｎａ２ＣＯ３(１.２２５ｇ、１１.５６ｍｍｏｌ、２当量)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ錯体(０.２３５ｇ、０.２８９ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素し、反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。反応をＮＭＲによりモニタリングした。反応混合物をセライトろ過して酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で洗浄した。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーにより精製して５５０ｍｇ(５０％)の６−(４−フルオロフェニル)ピラジン−２−アミンを得た。
工程２：５−ブロモ−６−(４−フルオロフェニル)ピラジン−２−アミンの合成：６−(４−フルオロフェニル)ピラジン−２−アミン(０.５３０ｇ、２.８０ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(５ｍＬ)混合溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.５４９ｇ、３.０８ｍｍｏｌ、１当量)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニタリングした。反応物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。有機層を分離し、水(５×５０ｍＬ)および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーにより精製して２５０ｍｇ(３２％)の５−ブロモ−６−(４−フルオロフェニル)ピラジン−２−アミンを得た。
工程３：６−(４−フルオロフェニル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミンの合成：５−ブロモ−６−(４−フルオロフェニル)ピラジン−２−アミン(１００ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン(８ｍＬ)：水(２ｍＬ)溶液に、キノリン−６−イルボロン酸(７７ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(７９ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ、２当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２１ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素し、反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して４５ｍｇ(３８％)の６−(４−フルオロフェニル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミンを得た。
ＬＣＭＳ：３１７ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ６.５８ (ｂｓ、２Ｈ)、７.３０(ｔ、２Ｈ)、７.６０(ｑ、１Ｈ)、８.０２−８.２０(ｍ、４Ｈ)、８.４０−８.５０(ｍ、２Ｈ)、８.６０(ｓ、１Ｈ)、８.９８(ｂｓ、１Ｈ)。
実施例Ｓ１５．６−フェニル−５−キノキサリン−６−イル−ピラジン−２−アミン(化合物番号１.１６)の合成
工程１：キノキサリン−６−イルボロン酸の合成：６−ブロモキノキサリン(５００ｍｇ、２.３９ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン(１０ｍＬ)溶液に、５−(４,４,５,５−ビス(ピナコラト)ジボロン(７２９ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ、１.２当量)、ＫＯＡｃ(４６９ｍｇ、４.７８ｍｍｏｌ、２当量)およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＤＣＭ錯体(１９５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素し、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去することにより粗生成物を得て、これを順相Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー(０〜１００％ ＥｔＯＡＣ−ヘキサン)により精製してキノキサリン−６−イルボロン酸(３５０ｍｇ、８５％)を褐色油状物として得た。
ＬＣＭＳ：１７５ [Ｍ＋１]＋
工程２：６−フェニル−５−キノキサリン−６−イル−ピラジン−２−アミンの合成：５−ブロモ−６−フェニル−ピラジン−２−アミン(１００ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＥ−水(２ｍＬ)溶液に、キノキサリン−６−イルボロン酸(６９.６ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１当量)、Ｎａ２ＣＯ３(１０６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、２.５当量)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１３.８６ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ、０.０３当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素し、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングし、３０分後に完了したことがわかった。反応混合物を室温まで冷却し、水(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去することにより粗生成物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して６−フェニル−５−キノキサリン−６−イル−ピラジン−２−アミン(１０ｍｇ、８％)を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３００ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)：８.５６(ｓ、２Ｈ)、８.００(ｓ、１Ｈ)、７.９８−７.８０(ｍ、２Ｈ)、７.６５(ｍ、１Ｈ)、７.４０−７.２０(ｍ、５Ｈ)、６.８０(ｓ、２Ｈ)。
実施例Ｓ１６．５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミン(化合物番号１.１７)の合成
５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(１００ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン(５ｍＬ)：水(１ｍＬ)溶液に、８−クロロキノリン−６−イルボロン酸(９９ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(８４ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ、２当量)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ(１６ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素し、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応をＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して１０ｍｇの５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミンを得た。
ＬＣＭＳ：３３３ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７.３０−７.４０(ｍ、５Ｈ)、７.６０(ｍ、１Ｈ)、７.７０(ｓ、１Ｈ)、７.８８(ｓ、１Ｈ)、８.００(ｓ、１Ｈ)、８.３０(ｄ、１Ｈ)、８.９８(ｄ、１Ｈ)。
実施例Ｓ１７．５−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミン(化合物番号１.１８)の合成
工程１：４−ブロモ−２−ニトロフェノールの合成：６−ブロモフェノール(５ｇ、２８.９０ｍｍｏｌ、１当量)の酢酸(１０ｍＬ)溶液に、硝酸(１ｍＬ)を滴下添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳおよびＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を氷に注ぎ、固体沈殿を得て、これをろ過し、真空下で乾燥させて４−ブロモ−２−ニトロフェノール(６ｇ、９５.２３％)を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：１７５[Ｍ＋１]＋
工程２：２−アミノ−４−ブロモフェノールの合成：４−ブロモ−２−ニトロフェノール(３ｇ、１３.７６ｍｍｏｌ、１当量)のエタノール：水(５０ｍＬ、９：１)溶液に、塩化アンモニウム(２.１ｇ、４１.２８ｍｍｏｌ、３当量)および鉄粉(２.３ｇ、４１.２８ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を９０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、水(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去することにより粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２−アミノ−４−ブロモフェノール(２ｇ、８０％)を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ：１８８、１９０ [Ｍ＋１]＋
工程３：５−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾールの合成：２−アミノ−４−ブロモフェノール(１.５、７.９０ｍｍｏｌ、１当量)のオルトギ酸メチル(１０ｍＬ)溶液を１５０℃で６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し；水(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去することにより粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して５−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール(１.２ｇ、８０.０％)を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６) ８.８０(ｓ、１Ｈ)、８.００(ｓ、１Ｈ)、７.８０(ｄ、１Ｈ)、７.６０(ｄ、１Ｈ)。
工程４：５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールの合成：５−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール(１.２ｇ、６.０６ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液に、５−(４,４,５,５−ビス(ピナコラト)ジボロン(１.６８ｇ、１.６６ｍｍｏｌ、１.１当量)、ＫＯＡｃ(１.７ｇ、１８.０９ｍｍｏｌ、３当量)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ錯体(２４７ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去することにより粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)により精製して５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール(０.９００ｇ、６０％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ： ２４５、２４７ [Ｍ＋１]＋
工程５：５−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミンの合成：５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(１００ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ、１当量)のジオキサン−水(５：１ｍＬ)溶液に、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール(１２２ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(８４.８ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ、２.０当量)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ錯体(１６.３２ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素し、１００℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、水(２０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去することにより粗生成物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して５−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミン(１０ｍｇ、９.００％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２８９.１ (Ｍ＋１)。１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６) ８.７０(ｓ、１Ｈ)、８.５０(ｓ、１Ｈ)、７.７２−７.５６(ｍ、２Ｈ)、７.４０−７.２０(ｍ、６Ｈ)、６.６０(ｓ、２Ｈ)。
実施例Ｓ１８Ａ．３−アミノ−５−フェニル−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(化合物番号１.１９)の合成
６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.２２０ｇ、０.５８ｍｍｏｌ、１.０当量)のＮＭＰ(１.５ｍＬ)溶液に、シアン化銅(０.１５５ｇ、１.７４ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。反応混合物を１７０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０２０ｇ、１０％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３２４(Ｍ＋１)＋ 。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４)８.８３(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、８.２５(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.９５(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、７.８８(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５(ｄｄ、Ｊ＝２.１９、８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５２(ｄｄ、Ｊ＝４.３８、８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.４０−７.４７(ｍ、２Ｈ)、７.３６(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２２−７.３２(ｍ、２Ｈ)。
実施例Ｓ１８Ｂ．３−アミノ−５−フェニル−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(化合物番号１.１９)の別の合成
工程１：６−フェニルピラジン−２−アミンの合成：撹拌中の６−クロロピラジン−２−アミン(５０ｇ、０.３８６１ｍｏｌ)のジオキサン：水(４００ｍＬ；１００ｍＬ)溶液に、ベンゼンボロン酸(５６.４ｇ、０.４６ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を窒素で２０分間パージし、その後Ｎａ２ＣＯ３(７０.６ｇ、０.５７ｍｏｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)Ｃｌ２(１３.５ｇ、０.０１９３０ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を再び窒素でパージした。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後９０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物をセライトろ過し、蒸留した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これをシリカゲル(１００〜２００メッシュ)のカラムクロマトグラフィー[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(３：７)]により精製して所望の生成物(５５ｇ、８３％)を得た。
ＬＣＭＳ：１７２ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ)８.３８(ｓ、１Ｈ)、７.８３−７.９９(ｍ、３Ｈ)、７.４０−７.４９(ｍ、３Ｈ)、４.８２(ｂｒｓ、２Ｈ)
工程２：５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミンの合成：窒素雰囲気下、０℃で、撹拌中の６−フェニルピラジン−２−アミン(４８ｇ、０.２８０３ｍｏｌ)のＤＭＦ溶液にＮＢＳ(４９.９ｇ、０.２８ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これをシリカゲル(１００〜２００メッシュ)のカラムクロマトグラフィー[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(１：４)]により精製して所望の生成物(３８ｇ、５５％)を得た。
ＬＣＭＳ：２５２ [Ｍ＋２]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)７.６８(ｓ、１Ｈ)、７.５５−７.６４(ｍ、２Ｈ)、７.４０−７.５１(ｍ、３Ｈ)、６.７５(ｂｒｓ、２Ｈ)
工程３：６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミンの合成：撹拌中の５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(３８ｇ、０.１５１９ｍｏｌ)のジオキサン：水(３２０ｍＬ；８０ｍＬ)溶液に、キノリン−６−イルボロン酸(４６.４ｇ、０.１８ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を窒素で２０分間パージし、その後Ｎａ２ＣＯ３(３２.２ｇ、０.３０３８ｍｏｌ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(６.１９ｇ、０.００７ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を窒素でパージした。反応混合物を室温で１０分間撹拌した、その後９０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物をセライトろ過し、蒸留した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを塩基性アルミナのカラムクロマトグラフィー[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(３：７)]により精製して所望の生成物(３１ｇ、６８％)を得た。
ＬＣＭＳ：２９９ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.８３(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、８.２１(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、８.０２(ｓ、１Ｈ)、７.９３(ｓ、１Ｈ)、７.８０(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１−７.６４(ｍ、２Ｈ)、７.１６−７.４０(ｍ、５Ｈ)、６.７３(ｓ、２Ｈ)
工程４：３−ブロモ−６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミンの合成：窒素雰囲気下、０℃で、撹拌中の６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(２１ｇ、０.０７ｍｏｌ)のＤＭＦ溶液にＮＢＳ(１２.５ｇ、０.０７ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを塩基性アルミナのカラムクロマトグラフィー[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(３：７)]により精製して所望の生成物(１８ｇ、６９％)を得た。
ＬＣＭＳ：３７７ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ)８.８８(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.１１−７.９６(ｍ、３Ｈ)、７.６０−７.２６(ｍ、７Ｈ)、５.２３(ｂｒｓ、２Ｈ)。
工程５：３−アミノ−５−フェニル−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボニトリルの合成：１２０℃で、撹拌中のＮａＣＮ(１.５６ｇ、０.０３ｍｏｌ)とＣｕＣＮ(５.７ｇ、０.０６ｍｏｌ)の乾燥ＤＭＦ(１５０ｍＬ)溶液に３−ブロモ−６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(１２.０ｇ、０.０３ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１４５℃で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を蒸留した。粗生成物を氷水に注いで固体を沈殿させた。反応混合物のｐＨを水性アンモニアで調整し、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを塩基性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィー[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(１：１)]により精製して所望の生成物(３.８ｇ、３４％)を得た。
ＬＣＭＳ：３５４ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.８８(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.２９(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.９９(ｓ、１Ｈ)、７.８４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５８(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.４７−７.５４(ｍ、２Ｈ)、７.３５−７.４２(ｍ、３Ｈ)、７.２７−７.３４(ｍ、２Ｈ)
実施例Ｓ１９．６−(５−メチルフラン−２−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２０)の合成
工程１：６−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−アミンの合成：６−クロロピラジン−２−アミン(１.００ｇ、７.７５ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン(２０ｍＬ)溶液に、５−メチルフラン−２−イルボロン酸(１.０７４ｇ、８.５２ｍｍｏｌ、１.１当量)、Ｎａ２ＣＯ３(１.２３ｇ、１１.６２ｍｍｏｌ、１.５当量)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ錯体(０.３１６ｇ、０.３８ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素し、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチル(２×２０ｍＬ)で抽出した。ろ液を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して６−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−アミン(０.６００ｇ、４３％)を得た。
ＬＣＭＳ：１７６ [Ｍ＋１]＋
工程２：５−ブロモ−６−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−アミンの合成：０℃で、６−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−アミン(３００ｍｇ、１.６９ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液に、ＮＢＳ(３０１ｍｇ、１.６９ｍｍｏｌ、１当量)を分割して添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニタリングした。反応物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×２０ｍＬ)により抽出した。有機層を分離し、水(５×２０ｍＬ)および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して５−ブロモ−６−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−アミン(０.１００ｇ、２２％)を得た。
ＬＣＭＳ：２５４ [Ｍ＋１]＋
工程３：６−(５−メチルフラン−２−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミンの合成：５−ブロモ−６−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−アミン(１００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン(８ｍＬ)：水(１ｍＬ)溶液に、キノリン−６−イルボロン酸(７４ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｋ２ＣＯ３(８１ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ、１.５当量)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ錯体(１６ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素し、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応をＮＭＲおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して６−(５−メチルフラン−２−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.０２０ｇ、１６.８０％)を得た。
ＬＣＭＳ：３０３ [Ｍ＋１]＋ 。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ２.０３(ｓ、３Ｈ)、６.１２(ｓ、１Ｈ)、６.２０(ｓ、１Ｈ)、６.７０(ｂｓ、２Ｈ)、７.５０(ｄ、１Ｈ)、７.６４(ｄ、１Ｈ)、７.９０(ｓ、１Ｈ)、７.９９(ｄ、１Ｈ)、８.００(ｓ、１Ｈ)、８.３８(ｄ、１Ｈ)、８.９０(ｄ、１Ｈ)。
実施例Ｓ２０．５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２１)の合成
工程−１：６−クロロ−５−ヨードピラジン−２−アミンの合成：０℃で、撹拌中の２−アミノ−６−クロロピラジン(２.０ｇ、１.０当量、１５.５０ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(２０ｍＬ)溶液に、ＮＩＳ(３.４６ｇ、１.０当量、１５.５０ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、溶媒を真空下で蒸発させ、固体を酢酸エチル(３×１００ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１.７ｇ、４２％)を得た。
ＬＣＭＳ：２５６ [Ｍ＋１]＋
工程−２：６−クロロ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)ピラジン−２−アミンの合成：撹拌中の６−クロロ−５−ヨードピラジン−２−アミン(０.５００ｇ、１.９５ｍｍｏｌ、１.０当量)と(８−クロロキノリン−６−イル)ボロン酸(０.４８７ｇ、２.３ｍｍｏｌ、１.２当量)の１,４−ジオキサン(４.０ｍＬ)溶液に、炭酸ナトリウム(０.３０７ｇ、２.９ｍｍｏｌ、１.５当量)および１ｍＬの水を添加した。反応混合物を窒素でパージし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０８４ｇ、０.０５当量)を添加した。反応混合物を再び窒素でパージし、８５℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.１４０ｇ、２５％)を得た。
ＬＣＭＳ：２９１ [Ｍ＋１]＋
工程−３：５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−アミンの合成：撹拌中の６−クロロ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.１００ｇ、０.３４ｍｍｏｌ、１.０当量)と(５−メチルフラン−２−イル)ボロン酸(０.０５１ｇ、０.４１ｍｍｏｌ、１.２当量)の１,４−ジオキサン(３.０ｍＬ)溶液に、炭酸ナトリウム(０.０５４ｇ、０.５４ｍｍｏｌ、１.５当量)および１ｍＬの水を添加した。反応混合物を窒素でパージし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１４ｇ、０.０５当量)を添加した。反応混合物を再び窒素でパージし、８５℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×２５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０２５ｇ、１４％)を得た。
ＬＣＭＳ：３３７ [Ｍ＋１]＋ 。 １Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６) ｄ ９.００(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.４５(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、８.０１(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.９０(ｓ、１Ｈ)、７.８３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６５(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.８０(ｂｒｓ、２Ｈ)、６.３８(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.１４(ｂｒｓ、１Ｈ)、２.０８(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ２１．６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２２)の合成
工程１：５−ヨード−６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミンの合成：６−クロロ−５−ヨードピラジン−２−アミン(３００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(８ｍＬ)溶液に、ピラゾール(１５９ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ、２.０当量)およびＣｓ２ＣＯ３(１.１４８ｇ、３.５ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(１２０ｍｇ、３５％)を得た。
ＬＣＭＳ：２８８ [Ｍ＋１]＋
工程２：６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミンの合成：５−ヨード−６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(０.１００ｇ、０.３４ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＥ(４.０ｍＬ)溶液に、ボロン酸(０.０７１ｇ、０.４１ｍｍｏｌ、１.２当量)、Ｎａ２ＣＯ３(０.０４７ｇ、０.４５ｍｍｏｌ、１.３当量)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ錯体(０.０１４ｇ、０.０１７ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素し、マイクロ波照射下、反応混合物を１２０℃で１.５時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物をセライトろ過した。ろ液を酢酸エチル(２×２５ｍＬ)で抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１３ｍｇ、１３％)を得た。
ＬＣＭＳ ２８９ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.８４(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.２３(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、８.１２(ｓ、１Ｈ)、８.０７(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、７.７４−７.８４(ｍ、２Ｈ)、７.５６(ｓ、１Ｈ)、７.４９(ｄｄ、Ｊ＝４.１７、８.１１Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７(ｓ、１Ｈ)、６.４７(ｂｒｓ、１Ｈ)。
実施例Ｓ２２．３−アミノ−５−フェニル−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−オール(化合物番号１.２４１)の合成
撹拌中の３−ブロモ−６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.０５０ｇ、０.１３ｍｍｏｌ、１.０当量)のジオキサン(１ｍＬ)溶液に１０％ 水性ＮａＯＨ溶液(１ｍＬ)を添加した。マイクロ波照射下、得られた反応混合物を１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を真空下で蒸発させて固体を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０１８ｇ、４５％)を黄緑色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３１５ (Ｍ＋１)＋ 。 １Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)１１.９６(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.８８(ｓ、１Ｈ)、８.２８(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.９３(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.８２(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５２(ｄ、Ｊ＝３.９５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４０(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、６.９９−７.２８(ｍ、５Ｈ)、６.８４(ｂｒｓ、２Ｈ)。
実施例Ｓ２３．５−(７−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル)−６−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.４５)の合成
工程−１：６−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−アミンの合成：６−クロロピラジン−２−アミン(１.０ｇ、７.７ｍｍｏｌ、１.０当量)および(５−メチルフラン−２−イル)ボロン酸(１.２ｇ、９.３ｍｍｏｌ、１.２当量)をＤＭＥ：水(１０.０ｍＬ、８：２)に溶解した。窒素を用いて反応混合物を脱酸素し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４錯体(０.０４５ｇ、０.０４ｍｍｏｌ、０.０５当量)および炭酸ナトリウム(１.６ｇ、１５.４ｍｍｏｌ、２.５当量)を添加した。反応混合物を再び窒素でパージし、マイクロ波照射下、１５０℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加してクエンチし、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.３５０ｇ、２４％)を得た。
ＬＣＭＳ：１７６ [Ｍ＋１]＋
工程−２：５−ブロモ−６−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−アミンの合成：０℃で、撹拌中の６−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−アミン(０.７ｇ、３.９ｍｍｏｌ、１.０当量)のＡＣＮ(３.０ｍＬ)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.７ｇ、３.９ｍｍｏｌ、１.０当量)を分割して添加した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を氷水の添加によりクエンチし、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.１４０ｇ、１４％)を得た。
ＬＣＭＳ：２５４ [Ｍ＋１]＋
工程−３：５−(７−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル)−６−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−アミンの合成：５−ブロモ−６−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−アミン(０.１４０ｇ、０.２７ｍｍｏｌ、１.０当量)および(７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)ボロン酸(０.１４０ｇ、０.３５ｍｍｏｌ、１.３当量)をＤＭＥ：水(１０.０ｍＬ、８：２)に溶解した。窒素を用いて反応混合物を脱酸素し、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０２２ｇ、５ｍｏｌ％)および炭酸ナトリウム(０.０８８ｇ、０.４１ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。反応混合物を再び窒素でパージし、マイクロ波照射を用いて、１２０℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加してクエンチし、酢酸エチル(３×３０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(４.９ｍｇ、６％)を得た。
ＬＣＭＳ：３２６ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)１２.７８ (ｓ,１Ｈ)、８.３１(ｓ、１Ｈ)、７.８４(ｓ、１Ｈ)、７.４５(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.１９(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.６４(ｂｒｓ、２Ｈ)、６.０７(ｂｒｓ、２Ｈ)、１.９１−２.２０(ｍ、３ Ｈ)。
実施例Ｓ２４．５−(ナフタレン−２−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミン(化合物番号１.１８５)の合成
撹拌中の５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(０.１００ｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＥ：水(５.０ｍＬ、４：１)溶液に、ナフタレン−２−イルボロン酸(０.０８９ｇ、０.５１ｍｍｏｌ、１.３当量)を添加した。窒素ガスを用いて反応混合物を脱酸素し、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１６ｇ、０.０５当量、０.０１９ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を再び窒素でパージし、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加してクエンチし、酢酸エチル(３×３０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０５ｇ、４３.１０％)を得た。
ＬＣＭＳ：２９８ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)６.６６(ｓ、２Ｈ) ７.１７−７.３３(ｍ、４Ｈ) ７.３５(ｂｒｓ、２Ｈ) ７.４０−７.５０(ｍ、２Ｈ) ７.６４−７.７９(ｍ、２Ｈ) ７.８２(ｂｒｓ、１Ｈ) ７.８７(ｓ、１Ｈ) ８.００(ｓ、１Ｈ)。
実施例Ｓ２５．５−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミン(化合物番号１.２７０)の合成
撹拌中の５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(０.１ｇ、０.４ｍｍｏｌ、１.０当量)と(１Ｈ−インダゾール−５−イル)ボロン酸(０.１２７ｇ、０.４４ｍｍｏｌ、１.１当量)のジオキサン(４ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０８５ｇ、０.８ｍｍｏｌ、２.０当量)および１ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５時間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１６ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、Ｎ２を再び、さらに５分間パージした。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０２ｇ、１７％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２８８ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)１３.０１(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.９６(ｄ、Ｊ＝５.２６Ｈｚ、２Ｈ)、７.６４(ｓ、１Ｈ)、７.２８−７.４３(ｍ、３Ｈ)、７.１０−７.２８(ｍ、４Ｈ)、６.５４(ｂｒｓ、２Ｈ)。
実施例Ｓ２６．５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２７１)の合成
撹拌中の５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(１２０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液に、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール(１６９ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ、５当量)およびＣｓ２ＣＯ３(６７１ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ、５当量)を添加した。得られた混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(１００ｍＬ×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(１６ｍｇ、１１％)を得た。
ＬＣＭＳ：３３７ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)２.０８(ｓ、３Ｈ) ６.３１(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ) ７.２０(ｓ、２Ｈ) ７.６１(ｓ、１Ｈ) ７.８１ (ｄｄ、Ｊ＝８.１１、４.１７Ｈｚ、１Ｈ) ７.９３(ｓ、１Ｈ) ８.１０(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ) ８.１８(ｓ、１Ｈ) ８.９０(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ) ９.０１(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)
実施例Ｓ２７．６−(５−メチルチオフェン−２−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２１０)の合成
撹拌中の５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(１２０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ、１.０当量)および５−メチル−２−チオフェンボロン酸(７９ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(６ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(１７３ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ、１.５当量)を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(１８ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)を添加し、Ｎ２を再び、さらに５分間パージした。反応混合物を１２０℃で４５分間マイクロ波を用いて照射した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライト層を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水(５０ｍＬ×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物６−(５−メチルチオフェン−２−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(１４ｍｇ、９％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３１９ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.９１(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.３７(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.０７(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.９９(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.８６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.７２(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５４(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.６７(ｂｒｓ、２Ｈ)、６.５２(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.４０(ｂｒｓ、１Ｈ)、２.４０(ｂｒｓ、３Ｈ)
実施例Ｓ２８．３−アミノ−５−フェニル−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボン酸(化合物番号１.２３８)の合成
撹拌中の３−アミノ−５−フェニル−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(１００ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン(５ｍＬ)および水性ＮａＯＨ(６１ｍｇの５ｍＬ水溶液)の溶液を、１００℃で１２時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを水(１５ｍＬ)で希釈し、３Ｎ ＨＣｌ溶液(１０ｍＬ)で酸性化し、酢酸エチル(５０ｍＬ×２)で抽出した。有機層を水(１００ｍＬ×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(８ｍｇ、７.５％)を得た。
ＬＣＭＳ：３４３ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)７.１８−７.３１(ｍ、４Ｈ) ７.３１−７.３９(ｍ、２Ｈ) ７.４３−７.５０(ｍ、２Ｈ) ７.５３(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ) ７.７８(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ) ７.９６(ｂｒｓ、１Ｈ) ８.２２(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ) ８.８３(ｂｒｓ、１Ｈ)。
実施例Ｓ２９．３−アミノ−５−フェニル−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボキサミド(化合物番号１.２７２)の合成
撹拌中の３−アミノ−５−フェニル−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(１００ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ、１当量)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に、ＮａＯＨ水溶液(５ｍＬ、１０％)を添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを水(１５ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(５０ｍＬ×２)で抽出した。有機層を水(５０ｍＬ×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の３−アミノ−５−フェニル−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボキサミド(１９ｍｇ、１８％)を得た。
ＬＣＭＳ：３４２ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)７.２２−７.４６(ｍ、５Ｈ) ７.５０(ｄｄ、Ｊ＝８.１１、４.１７Ｈｚ、１Ｈ) ７.６３(ｄｄ、Ｊ＝８.７７、１.７５Ｈｚ、１Ｈ) ７.７４(ｂｒｓ、１Ｈ) ７.８１(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ) ８.１３(ｓ、１Ｈ) ８.１６−８.２６(ｍ、２Ｈ) ８.８６(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)。
実施例Ｓ３０．３−アミノ−Ｎ−((６−メチルピリジン−２−イル)メチル)−５−フェニル−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボキサミド(化合物番号１.２７３)の合成
撹拌中の３−アミノ−５−フェニル−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボン酸(０.１１０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ、１当量)と(６−メチルピリジン−２−イル)メタンアミンのＤＭＦ(２ｍＬ)溶液に、ＨＡＴＵ(０.１８２ｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.５当量)およびＤＩＰＥＡ(０.１２４ｇ、０.９６ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水(１５ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の３−アミノ−Ｎ−((６−メチルピリジン−２−イル)メチル)−５−フェニル−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボキサミド(１０ｍｇ、７％)を得た。
ＬＣＭＳ：４４７ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)９.４５(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.８６(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.２１(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、８.０６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.８６(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、２Ｈ)、７.５９−７.７９(ｍ、４Ｈ)、７.５１(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.２４−７.４７(ｍ、６Ｈ)、７.０８−７.２０(ｍ、２Ｈ)、４.６０(ｄ、Ｊ＝５.７０Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ３１．３−アミノ−６−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−５−フェニルピラジン−２−カルボニトリル(化合物番号１.２７４)の合成
撹拌中の３−ブロモ−５−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミン(０.０８０ｇ、０.２１ｍｍｏｌ、１.０当量)のＡＣＮ(５ｍＬ)溶液に、シアン化銅(０.０５８ｇ、０.６５ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。マイクロ波照射下、反応混合物を１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水性アンモニア(５ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３×２５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０１０ｇ、１５％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３１３ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)１３.０７(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.００(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６７(ｓ、１Ｈ)、７.２４−７.４５(ｍ、８Ｈ)、７.１７(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)。
実施例Ｓ３２．３−モルホリノ−６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２７５)の合成
マイクロ波照射を用いて、３−ブロモ−６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.１００ｇ、０.２６ｍｍｏｌ、１.０当量)とモルホリン(０.２２６ｇ、２.６ｍｍｏｌ、１０.０当量)の混合物を１８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を真空下で蒸発させて固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０５５ｇ、５６％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３８４ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.８３(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、８.１９(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.９２(ｓ、１Ｈ)、７.８０(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５９(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６(ｄｄ、Ｊ＝４.１７、８.１１Ｈｚ、１Ｈ)、７.２９−７.３８(ｍ、２Ｈ)、７.１８−７.２９(ｍ、３Ｈ)、６.３５(ｂｒｓ、２Ｈ)、３.８２(ｂｒｓ、４Ｈ)、３.１２−３.２５(ｍ、４Ｈ)。
実施例Ｓ３３．３−モルホリノ−６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２７６)の合成
マイクロ波照射を用いて、３−ブロモ−６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.１５０ｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１.０当量)と１−メチルピペラジン(０.３９０ｇ、３.９ｍｍｏｌ、１０.０当量)の混合物を１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を真空下で蒸発させて固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０６０ｇ、３９％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３９７ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.８３(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、８.１９(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、８.１４(ｓ、１Ｈ)、７.９０(ｓ、１Ｈ)、７.８１(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.５９(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６(ｄｄ、Ｊ＝３.９５、７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.２９−７.３７(ｍ、２Ｈ)、７.２６(ｂｒｓ、３Ｈ)、６.２３(ｂｒｓ、２Ｈ)、３.２４(ｂｒｓ、３Ｈ)、２.５７−２.６９(ｍ、４Ｈ)、２.３１(ｂｒｓ、４Ｈ)。
実施例Ｓ３４．６−[３−(ピリジン−２−イル)ピラジン−２−イル]キノロン (化合物番号１.２５)の合成
工程−１：６−(ピリジン−２−イル)ピラジン−２−アミンの合成：撹拌中の６−クロロピラジン−２−アミン(０.５００ｇ、３.８５ｍｍｏｌ、１.０当量)のキシレン(２０.０ｍＬ)溶液に、２−(トリブチルスズ)ピリジン試薬(１.４２ｇ、３.８５ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加した。Ｎ２ガスを用いて反応混合物を脱酸素し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.２２３ｇ、０.０５当量０.１９２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を再びＮ２でパージし、封管内で、１５０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、水性ＮａＯＨを添加してクエンチし、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.４００ｇ、６０％)を得た。
ＬＣＭＳ：１７３ [Ｍ＋１]＋
工程−２：５−ブロモ−６−(ピリジン−２−イル)ピラジン−２−アミンの合成：０℃で、撹拌中の６−(ピリジン−２−イル)ピラジン−２−アミン(０.４００ｇ、２.３２ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(５.０ｍＬ)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.４１３ｇ、２.３２ｍｍｏｌ、１.０当量)を分割して添加した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。冷水を添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.１００ｇ、１７％)を得た。
ＬＣＭＳ：２５０ [Ｍ＋１]＋
工程−３：６−(ピリジン−２−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミンの合成：撹拌中の５−ブロモ−６−(ピリジン−２−イル)ピラジン−２−アミン(０.１００ｇ、０.３９８ｍｍｏｌ、１.０当量)とキノリン−６−イルボロン酸(０.１０３ｇ、０.５９ｍｍｏｌ、１.５当量)の１,４−ジオキサン(４.０ｍＬ)溶液に、炭酸ナトリウム(０.１０５ｇ、０.９５ｍｍｏｌ、２.５当量)および１ｍＬの水を添加した。窒素ガスを用いて反応混合物を脱酸素し、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１６ｇ、０.０１９ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物を再び窒素でパージし、マイクロ波照射下、１２０℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加してクエンチし、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０１０ｇ、９％)を得た。
ＬＣＭＳ：３００ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.８２(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.３４(ｄ、Ｊ＝４.３８Ｈｚ、１Ｈ)、８.０８(ｓ、１Ｈ) ８.２０(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.８１−７.８８(ｍ、２Ｈ)、７.７６(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６−７.５０(ｍ、２Ｈ)、７.２２−７.３６(ｍ、１Ｈ)、６.７７(ｂｒｓ、２Ｈ)。
実施例Ｓ３５．３−アミノ−６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−５−フェニルピラジン−２−カルボニトリル(化合物番号１.１９２)の合成
工程−１：５−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミンの合成：撹拌中の５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(０.５００ｇ、２.０ｍｍｏｌ、１.０当量)とベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルボロン酸(０.４６７ｇ、２.６ｍｍｏｌ、１.３当量)のＤＭＥ(８.０ｍＬ)溶液に、炭酸ナトリウム(０.５３２ｇ、４.９９ｍｍｏｌ、２.５当量)および２ｍＬの水を添加した。窒素ガスを用いて反応混合物を脱酸素した。その後、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２・Ｃｌ２錯体(０.０８１ｇ、０.０５当量０.１ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を再び窒素でパージし、マイクロ波照射下、１２０℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加してクエンチし、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.１４０ｇ、２３.０２％)を得た。
ＬＣＭＳ：３０５ [Ｍ＋１]＋
工程−２：５−(１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)−３−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミンの合成：０℃で、撹拌中の５−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミン(０.１４０ｇ、０.３６ｍｍｏｌ、１.０当量)のＡＣＮ(２.０ｍＬ)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.０６５ｇ、０.３６ｍｍｏｌ、１.０当量)を分割して添加した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。冷水を添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.１４０ｇ、７９.５４％)を得た。
ＬＣＭＳ：３８３ [Ｍ＋１]＋
工程−３：３−アミノ−６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−５−フェニルピラジン−２−カルボニトリルの合成：撹拌中の５−(１,３−ベンゾチアゾール−６−イル)−３−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(０.１４０ｇ、０.３６ｍｍｏｌ、１.０当量)のＡＣＮ(２ｍＬ)溶液に、ＣｕＣＮ(０.１００ｇ、１.０９ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。マイクロ波照射下、反応を１５０℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。その後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを逆相分取クロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０１５ｇ、１２％)を得た。
ＬＣＭＳ：３３０[Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)９.３９(ｓ、１Ｈ)、８.０９−８.１９(ｍ、１Ｈ)、７.９２(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４(ｓ、２Ｈ)、７.３５−７.４３(ｍ、３Ｈ)、７.１１−７.３５(ｍ、３Ｈ)。
実施例Ｓ３６．３−アミノ−６−(７−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル)−５−フェニルピラジン−２−カルボニトリル(化合物番号１.２７７)の合成
工程−１：５−(７−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミンの合成：撹拌中の５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(０.５００ｇ、１.９９ｍｍｏｌ、１.０当量)と７−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール(０.７２ｇ、２.５９ｍｍｏｌ、１.３当量)の１,４−ジオキサン(６.０ｍＬ)溶液に、炭酸ナトリウム(０.５２９ｇ、４.９９ｍｍｏｌ、２.５当量)および１.５ｍＬの水を添加した。反応混合物をＮ２で脱酸素し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０８１ｇ、０.０９９ｍｍｏｌ、０.０５当量)を添加した。反応混合物を再びＮ２でパージし、マイクロ波照射を用いて、１５０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加してクエンチし、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.１６０ｇ、２４.８８％)を得た。
ＬＣＭＳ：３２２ [Ｍ＋１]＋
工程−２：３−ブロモ−５−(７−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミンの合成：０℃で、撹拌中の５−(７−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミン(０.１６０ｇ、０.４９７ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(３.０ｍＬ)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.０８８ｇ、０.４９ｍｍｏｌ、１.０当量)を分割して添加した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を同一温度で１時間撹拌し、冷水でクエンチした。酢酸エチル(３×５０ｍＬ)を用いて混合物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体生成物(０.１５０ｇ、７５％)を得た。
ＬＣＭＳ：４００ [Ｍ＋１]＋
工程−３：３−アミノ−６−(７−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル)−５−フェニルピラジン−２−カルボニトリルの合成：撹拌中の３−ブロモ−５−(７−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミン(０.１５０ｇ、０.３７４ｍｍｏｌ、１.０当量)のＡＣＮ(３.０ｍＬ)溶液に、ＣｕＣＮ(０.１００ｇ、１.１２ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物をろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.００３ｇ、２％)を得た。
ＬＣＭＳ：３４７ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.２８(ｓ、１Ｈ)、７.４９(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.２９−７.４３(ｍ、５Ｈ)、７.１６−７.２０(ｓ、１Ｈ)、６.６６(ｂｒｓ、２Ｈ)。
実施例Ｓ３７．６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２７８)の合成
撹拌中の６−クロロ−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(１５０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ、１.０当量)とベンゾフラン−３−イルボロン酸(１２５ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ、１.１当量)のジオキサン(４ｍＬ)および水(１ｍＬ)の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(１０９ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(２１ｍｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、Ｎ２を再び、さらに５分間パージした。マイクロ波照射下、反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル(３５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(２５ｍｇ、１３％)を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：３７３ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.９３(ｄｄ、Ｊ＝１.５３、４.１７Ｈｚ、１Ｈ)、８.２６(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、１Ｈ)、７.９６−８.０５(ｍ、１Ｈ)、７.８７(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.７２(ｄｄ、Ｊ＝１.５３、４.６０Ｈｚ、２Ｈ)、７.４６−７.６０(ｍ、２Ｈ)、７.２６(ｄｄ、Ｊ＝１.５３、８.５５Ｈｚ、１Ｈ)、６.９３(ｄ、Ｊ＝１.３２Ｈｚ、１Ｈ)、６.８０(ｓ、２Ｈ)
実施例Ｓ３８．３−アミノ−６−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−イル)−５−フェニルピラジン−２−カルボニトリル(化合物番号１.１９３)の合成
工程１．５−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−イル)−３−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミンの合成：０℃で、６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(２００ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ、１当量)のＡＣＮ(２ｍＬ)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１２３ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ、１当量)を分割して添加し、反応混合物を同一温度で１時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水に注いで固体沈殿を得て、これを真空下でろ過して過剰の水で洗浄した。固体を真空乾燥させて所望の生成物(０.２００ｇ、７９％)を灰白色固体として得た。
工程２．３−アミノ−６−(８−クロロキノリン−６−イル)−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−カルボニトリルの合成：撹拌中の５−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−イル)−３−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(０.１００ｇ、０.２７ｍｍｏｌ、１.０当量)のＡＣＮ(３ｍＬ)溶液に、シアン化銅(０.０７３ｇ、０.８８ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。マイクロ波照射下、反応混合物を１５０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０１０ｇ、１２％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３１４ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.７４(ｓ、１Ｈ)、７.６１−７.７０(ｍ、２Ｈ)、７.５４(ｓ、２Ｈ)、７.２２−７.４１(ｍ、６Ｈ)。
実施例Ｓ３９．５−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミン(化合物番号１.３５)の合成
撹拌中の５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(０.５００ｇ、２.０ｍｍｏｌ、１.０当量)とベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−イルボロン酸(０.４２９ｇ、２.５ｍｍｏｌ、１.３当量)のジオキサン(８ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.３１７ｇ、３ｍｍｏｌ、１.５当量)および２ｍＬの水を添加した。反応物を５分間Ｎ２でパージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０８ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、Ｎ２を再び、さらに５分間パージした。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを順相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.２５０ｇ、４３％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２８９ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)９.３４(ｓ、１Ｈ)、８.０８(ｓ、１Ｈ)、７.９８(ｓ、１Ｈ)、７.８８(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.２３−７.３８(ｍ、６Ｈ)、６.６８(ｓ、２Ｈ)。
実施例Ｓ４０．５−(キノリン−６−イル)−６−(１,３−チアゾール−２−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２７９)の合成
撹拌中の６−クロロ−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(１５０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ、１当量)のＴＨＦ(５ｍＬ)溶液に、２−(トリブチルスズ)チアゾール(４３６ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ)を添加した。Ｎ２で反応物を５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(３.５ｍｇ、５ｍｏｌ％)およびＰ(ｔ−Ｂｕ)３(２３ｍｇ、０.２当量)を添加した。反応物をさらに５分間、Ｎ２でパージした。得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をＮａＯＨ溶液(１０ｍＬ)でクエンチし、水(１５ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(８ｍｇ、４％)を得た。
ＬＣＭＳ：３０５ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.８８(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、８.５０(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.３３(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、１Ｈ)、８.０８(ｓ、１Ｈ)、８.０３(ｓ、１Ｈ)、７.８９(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.６２−７.７０(ｍ,１Ｈ)、７.５１(ｄｄ、Ｊ＝８.３３、４.３８Ｈｚ、１Ｈ)、６.９５(ｓ、２Ｈ)。
実施例Ｓ４１．６−フェニル−５−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.１８６)の合成
撹拌中の６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)のメタノール(１０ｍＬ)溶液に、ＮｉＣｌ２(２２ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ、０.５当量)を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後ＮａＢＨ４(９０ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ)を分割して添加した。得られた反応混合物を６０℃で６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライトろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(５０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１８ｍｇ、１８％)を得た。
ＬＣＭＳ：３０２ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)７.８６(ｓ、１Ｈ)、７.２０−７.４０(ｍ、４Ｈ)、６.８６(ｓ、１Ｈ)、６.６０(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、６.３２(ｓ、２Ｈ)、６.１８(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、５.６６(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.１４(ｂｒｍ、２Ｈ)、２.５８(ｂｒｍ、２Ｈ)、１.７４(ｂｒｍ、２Ｈ)
実施例Ｓ４２．５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２８０)の合成
撹拌中の６−クロロ−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(３００ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液に、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール(４７８ｍｇ、５.８３ｍｍｏｌ、５当量)およびＣｓ２ＣＯ３(１.９ｇ、５.８３ｍｍｏｌ、５当量)を添加した。得られた混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(５０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を水(１００ｍＬ×３)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１００ｍｇ、３３％)を得た。
ＬＣＭＳ：３０３ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.９２(ｄ、Ｊ＝３.９５Ｈｚ、１Ｈ)、８.４１(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、８.０９(ｓ、１Ｈ)、７.８２−７.９３(ｍ、３Ｈ)、７.６０(ｄｄ、Ｊ＝４.３８、８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０６(ｂｒｓ、２Ｈ)、６.２６(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、２.０６(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ４３．５−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミン(化合物番号１.３６)の合成
撹拌中の５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(０.１２５ｇ、０.５ｍｍｏｌ、１.０当量)と８−クロロ−６−ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルボロン酸(０.１１６ｇ、０.６５ｍｍｏｌ、１.３当量)のジオキサン(４ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.１０６ｇ、１ｍｍｏｌ、２.０当量)および１ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０２ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、Ｎ２を再び、さらに５分間パージした。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを順相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０２ｇ、１３％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３０５ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)９.３４(ｓ、１Ｈ)、８.０８(ｓ、１Ｈ)、７.９８(ｓ、１Ｈ)、７.８８(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.２３−７.３８(ｍ、６Ｈ)、６.６８(ｓ、２Ｈ)。
実施例Ｓ４４．３−アミノ−５−(５−メチルフラン−２−イル)−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(化合物番号１.２８１)の合成
工程−１：３−ブロモ−６−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−アミンの合成：０℃で、撹拌中の６−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−アミン(０.７ｇ、３.９ｍｍｏｌ、１.０当量)のＡＣＮ(３.０ｍＬ)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.７ｇ、３.９ｍｍｏｌ、１.０当量)を分割して添加した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。冷水を添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.１４０ｇ、１４％)を得た。
ＬＣＭＳ：２５４ [Ｍ＋１]＋
工程−２：３−アミノ−５−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−カルボニトリルの合成：撹拌中の３−ブロモ−６−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−アミン(０.５０８ｇ、２.０ｍｍｏｌ、１.０当量)のＡＣＮ(１０.０ｍＬ)溶液に、ＣｕＣＮ(０.５２８ｇ、５.９ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。マイクロ波照射下、反応物を１５０℃で１.５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物をろ過し減圧下で濃縮して所望の生成物(０.４００ｇ、９９％)を得た。
ＬＣＭＳ：２０１[Ｍ＋１]＋
工程−３：３−アミノ−６−ブロモ−５−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−カルボニトリルの合成：０℃で、撹拌中の３−アミノ−５−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(０.４０ｇ、２.００ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(５.０ｍＬ)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.３７３ｇ、２.０９ｍｍｏｌ、１.０当量)をゆっくりと添加した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。冷水を添加することにより反応をクエンチし、得られた沈殿をろ過し、真空乾燥させて所望の生成物(０.３８ｇ、６８％)を得た。
ＬＣＭＳ：２７９ [Ｍ＋１]＋
工程４：３−アミノ−５−(５−メチルフラン−２−イル)−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボニトリルの合成：撹拌中の３−アミノ−６−ブロモ−５−(５−メチルフラン−２−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(０.１００ｇ、０.３５ｍｍｏｌ、１.０当量)とキノリン−６−イルボロン酸(０.０８０ｇ、０.４６ｍｍｏｌ、１.３当量)のジオキサン(４ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０５６ｇ、０.５３ｍｍｏｌ、１.５当量)および１ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０２ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、Ｎ２を再び、さらに５分間パージした。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを順相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０４２ｇ、３７％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３２８[Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.９５(ｄ、Ｊ＝３.８１Ｈｚ、１Ｈ)、８.４２(ｄ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.００−８.１３(ｍ、２Ｈ)、７.７２(ｄ、Ｊ＝８.９０Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５−７.６０(ｍ、１Ｈ)、７.５０(ｓ、２Ｈ)、６.２１(ｄ、Ｊ＝２.５４Ｈｚ、１Ｈ)、６.１４(ｂｒｓ、１Ｈ)、２.１５(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ４５．３−アミノ−６−(８−クロロキノリン−６−イル)−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(化合物番号１.２９２)
工程１．３−ブロモ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミンの合成：室温で、６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(２２０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１２３ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ、１当量)を分割して添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を氷水へ注いで固体沈殿を得て、これを真空下でろ過し、過剰の水で洗浄した。固体を真空乾燥させて所望の生成物(０.２００ｇ、６７％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：４１５ [Ｍ＋１]＋。
工程２．３−アミノ−６−(８−クロロキノリン−６−イル)−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−カルボニトリルの合成：撹拌中の６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.２２０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液に、シアン化銅(０.１５５ｇ、０.７８ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。マイクロ波照射下、反応混合物を１５０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０２０ｇ、２３％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３６２ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)９.００(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.４７(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、８.１１(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、７.９７(ｓ、１Ｈ)、７.８４(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.６５(ｄｄ、Ｊ＝３.９５、７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.５３(ｓ、１Ｈ)、６.３９(ｓ、１Ｈ)、１.９９(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ４６．３−アミノ−５−(５−メチルチオフェン−２−イル)−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(化合物番号１.２８２)の合成
工程−１ ６−(５−メチルチオフェン−２−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミンの合成：６−クロロ−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(１.０ｇ、３.８ｍｍｏｌ、１.０当量)と(５−メチルチオフェン−２−イル)ボロン酸(０.８４２ｇ、５.７ｍｍｏｌ、１.５当量)をジオキサン：水(８.０ｍＬ、３：１)に溶解した。窒素を用いて反応混合物を脱酸素し、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０２ｇ、５ｍｏｌ％)および炭酸ナトリウム(０.８１６ｇ、７.７ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加した。反応混合物を再び窒素でパージし、１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加してクエンチし、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.４８０ｇ、４０％)を得た。
ＬＣＭＳ：３１９ [Ｍ＋１]＋。
工程−２：３−ブロモ−６−(５−メチルチオフェン−２−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミンの合成：０℃で、撹拌中の６−(５−メチルチオフェン−２−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.１８０ｇ、０.５６ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(３.０ｍＬ)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.１００ｇ、０.５６ｍｍｏｌ、１.０当量)を分割して添加した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。その後冷水を添加することによりクエンチし、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して望の生成物(０.１４０ｇ、６３％)を得た。
ＬＣＭＳ：３９７ [Ｍ＋１]＋。
工程−３：３−アミノ−５−(５−メチルチオフェン−２−イル)−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボニトリルの合成：撹拌中の３−ブロモ−６−(５−メチルチオフェン−２−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.１４０ｇ、０.３５ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(３.０ｍＬ)溶液に、ＣｕＣＮ(０.０９５ｇ、１.１ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。マイクロ波照射下、反応物を１５０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を室温まで冷却し、水性アンモニアを添加してｐＨを７〜８に調整した。酢酸エチル(３×５０ｍＬ)を用いて混合物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０１２ｇ、１０％)を得た。
ＬＣＭＳ：３４４ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.９６(ｄ、Ｊ＝２.５４Ｈｚ、１Ｈ)、８.４３(ｄ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.１４(ｓ、１Ｈ)、８.０５(ｄ、Ｊ＝８.９０Ｈｚ、１Ｈ)、７.７５(ｄ、Ｊ＝８.９０Ｈｚ、１Ｈ)、７.５９(ｄｄ、Ｊ＝４.４５、８.２７Ｈｚ、１Ｈ)、７.４４(ｓ、２Ｈ)、６.６０(ｄ、Ｊ＝３.８１Ｈｚ、１Ｈ)、６.５０(ｄ、Ｊ＝３.８１Ｈｚ、１Ｈ)、２.４０(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ４７．３−アミノ−５−フェニル−６−(キナゾリン−６−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(化合物番号１.２８３)の合成
工程−１：６−フェニル−５−(キナゾリン−６−イル)ピラジン−２−アミンの合成：撹拌中の５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(０.４００ｇ、１.５９ｍｍｏｌ、１.０当量)と６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キナゾリン(０.４９１ｇ、１.９１ｍｍｏｌ、１.２当量)の１,４−ジオキサン(４.０ｍＬ)溶液に、炭酸ナトリウム(０.４２３ｇ、３.９ｍｍｏｌ、２.５当量)および１ｍＬの水を添加した。窒素ガスを用いて反応混合物を脱酸素し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０６５ｇ、５ｍｏｌ％)を添加した。反応混合物を再び窒素でパージし、１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加してクエンチし、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.２０５ｇ、４１％)を得た。
ＬＣＭＳ：３００ [Ｍ＋１]＋。
工程−２：３−ブロモ−６−フェニル−５−(キナゾリン−６−イル)ピラジン−２−アミンの合成：０℃で、撹拌中の６−フェニル−５−(キナゾリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.２００ｇ、０.６７ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(３.０ｍＬ)溶液にＮ−ブロモスクシンイミド(０.１１８ｇ、０.６７ｍｍｏｌ、１.０当量)を分割して添加した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を冷水で希釈し、得られた沈殿を真空下でろ過し、過剰の水で洗浄し、真空乾燥して所望の生成物(０.２００ｇ、７９％)を得た。
ＬＣＭＳ：３７８ [Ｍ＋１]＋。
工程−３：３−アミノ−５−フェニル−６−(キナゾリン−６−イル)ピラジン−２−カルボニトリルの合成：撹拌中の３−ブロモ−６−フェニル−５−(キナゾリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.２００ｇ、０.５２ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(３.０ｍＬ)溶液に、ＣｕＣＮ(０.１４２ｇ、１.５８ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。マイクロ波照射下、反応物を１５０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を室温まで冷却し、水性アンモニアを添加してｐＨを７〜８まで調整した。酢酸エチル(３×３５ｍＬ)を用いて混合物を抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０１４ｇ、９％)を得た。
ＬＣＭＳ：３２５ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)９.５６(ｓ、１Ｈ)、９.２８(ｓ、１Ｈ)、８.２０(ｓ、１Ｈ)、７.８４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.７０−７.７８(ｍ、１Ｈ)、７.６５(ｓ、２Ｈ)、７.２７−７.４４(ｍ、５Ｈ)。
実施例Ｓ４８．Ｎ−(３−シアノ−６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−イル)アセトアミド(化合物番号１.２８４)の合成
Ｎ２雰囲気下、０℃で、撹拌中の３−アミノ−５−フェニル−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(１００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)のピリジン(４ｍＬ)溶液に、塩化アセチル(０.０６ｍＬ、０.９３ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後８０℃で１２時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを分取薄層クロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１８ｍｇ、１６％)を得た。
ＬＣＭＳ：３６６ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)１１.３６(ｓ、１Ｈ)、８.９４(ｄ、Ｊ＝３.８１Ｈｚ、１Ｈ)、８.３８(ｄ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.２２(ｓ、１Ｈ)、７.９２(ｄ、Ｊ＝８.９０Ｈｚ、１Ｈ)、７.６５(ｄ、Ｊ＝７.６３Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｄｄ、Ｊ＝４.４５、８.２７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５０(ｄ、Ｊ＝６.３６Ｈｚ、２Ｈ)、７.３１−７.４７(ｍ、３Ｈ)、２.２３(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ４９．６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２８５)の合成
撹拌中の６−クロロ−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(１５０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ、１.０当量)と(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ボロン酸(８１ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ、１.１当量)のジオキサン(５ｍＬ)および水(１ｍＬ)の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(１２２ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(２４ｍｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、Ｎ２を再び、さらに５分間パージした。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル(３５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(１４ｍｇ、９％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３０３ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.８５(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.３０(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.９２−８.０３(ｍ、２Ｈ)、７.８４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５−７.６４(ｍ、２Ｈ)、７.４９(ｄｄ、Ｊ＝４.３９、８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、６.６５(ｓ、２Ｈ)、６.１２(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、３.７１(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ５０．５−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２８６)の合成
工程１：５−ヨード−６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミンの合成：５−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン(０.６００ｇ、２.８ｍｍｏｌ、１当量)とベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルボロン酸(０.４１２ｇ、２.３ｍｍｏｌ、０.８当量)のジオキサン(８ｍＬ)および水(２ｍＬ)の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.５４９ｇ、５.１８ｍｍｏｌ、２当量)を添加した。反応物をＮ２でパージし、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ錯体(０.１１７ｇ、５ｍｏｌ％)を添加した。Ｎ２雰囲気を用いて反応混合物を脱酸素し、マイクロ波照射下、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.２１０ｇ、２８％)を得た。
ＬＣＭＳ：２６３ [Ｍ＋１]＋。
工程２：５−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミンの合成：５−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン(２００ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液に、３−メチルピラゾール(３１２ｍｇ、３.８ｍｍｏｌ、５.０当量)およびＣｓ２ＣＯ３(１.２４ｇ、３.８ｍｍｏｌ、５.０当量)を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)を用いて抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１６ｍｇ、５４％)を得た。
ＬＣＭＳ：３０９ [Ｍ＋１]＋.１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)９.３５(ｓ、１Ｈ)、８.０６(ｓ、１Ｈ)、７.９６(ｄ、Ｊ＝１.３２Ｈｚ、１Ｈ)、７.９０(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.８１(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、７.１３(ｄｄ、Ｊ＝１.７５、８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、６.９８(ｓ、２Ｈ)、６.２３(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、２.０８(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ５１．５−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２８７)の合成
撹拌中の６−クロロ−５−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)ピラジン−２−アミン(８５ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液に、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール(１４３ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ、５当量)およびＣｓ２ＣＯ３(５７０ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ、５当量)を添加した。得られた反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物水(３０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ×３)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(５ｍｇ、３５％)を得た。
ＬＣＭＳ：２９２ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)１３.０１(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.０４(ｓ、１Ｈ)、８.００(ｓ、１Ｈ)、７.６９(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５(ｓ、１Ｈ)、７.３６(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.０５(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、６.８３(ｓ、２Ｈ)、６.１８(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、２.１１(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ５２．６−(２−メチルチアゾール−５−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２８８)
工程１：２−メチル−５−(トリブチルスズ)チアゾールの合成：Ｎ２下、−７８℃で、撹拌中の２−メチルチアゾール(１ｇ、０.０１ｍｏｌ、１当量)のＴＨＦ(２５ｍＬ)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(１.６Ｍ、６.９ｍｌ、０.０１１ｍｏｌ、１.１当量)を添加した。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌し、その後塩化トリブチルスズ(３.２ｍＬ、０.０１２ｍｏｌ、１.２当量)を添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジエチルエーテル(３×２５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(２.１ｇ、５４％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３９０ [Ｍ＋１]＋。
工程２：６−(２−メチルチアゾール−５−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミンの合成：Ｎ２下、撹拌中の６−クロロ−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.２００ｇ、０.７８ｍｏｌ、１.０当量)と２−メチル−５−(トリブチルスズ)チアゾール(０.９１１ｇ、２.３４ｍｏｌ、３当量)のキシレン(５ｍＬ)およびＤＭＦ(１ｍＬ)の溶液に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０９０ｇ、１０ｍｏｌ％)を添加した。反応混合物を１５０℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加し、酢酸エチル(２×３５ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(２０ｍｇ、８％)を得た。
ＬＣＭＳ：３２０ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.９３(ｄ、Ｊ＝３.５１Ｈｚ、１Ｈ)、８.３９(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、８.０８(ｓ、１Ｈ)、８.０２(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.９３(ｓ、１Ｈ)、７.７３(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｄｄ、Ｊ＝４.１７、８.５５Ｈｚ、１Ｈ)、７.１１(ｓ、１Ｈ)、６.７９(ｓ、２Ｈ)、２.５６(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ５３．５−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６−フェニルピラジン−２−アミン(化合物番号１.２８９)の合成
撹拌中の５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(０.１２０ｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.０当量)と(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)ボロン酸(０.１０４ｇ、０.５３ｍｍｏｌ、１.１当量)のジオキサン(４ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.１０２ｇ、０.９６ｍｍｏｌ、２.０当量)および１ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０２０ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、Ｎ２を再び、さらに５分間パージした。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×３５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.００８ｇ、５％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３２２ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)１３.５４(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.０７(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.９５(ｓ、１Ｈ)、７.５４(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.３０(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、６Ｈ)、６.６３(ｂｒｓ、２Ｈ)。
実施例Ｓ５４．３−アミノ−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(化合物番号１.２９０)
工程１．３−ブロモ−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミンの合成：室温で、６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(２２０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１２３ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ、１当量)を分割して添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を氷水に注いで固体沈殿を得て、これを真空下でろ過し、過剰の水で洗浄した。固体を真空乾燥させて所望の生成物(０.２００ｇ、７３％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３８１ [Ｍ＋１]＋。
工程２．３−アミノ−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボニトリルの合成：撹拌中の６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.２２０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＭＦ(３ｍＬ)溶液に、シアン化銅(０.１５５ｇ、０.７８ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。マイクロ波照射下、反応混合物を１５０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０２０ｇ、２３％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３２８ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.８９(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、８.３６(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、８.０１(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、７.９６(ｓ、１Ｈ)、７.８６(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.７９(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.５３(ｄｄ、Ｊ＝３.９５、８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３８(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、６.３３(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、１.９９(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ５５．６−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２９１)
６−ヒドラジニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.１２０ｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１.０当量)、アセチルアセトン(０.０７１ｇ、０.７１ｍｍｏｌ、１.５当量)、エタノール(４ｍＬ)および濃硫酸(０.０２ｍＬ)の混合物を、１８時間加熱還流した。混合物を環境温度に冷却した後、飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加することにより反応物をクエンチした。有機層を酢酸エチル(３×３０ｍＬ)で抽出し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(３５ｍｇ、２３％)を得た。
ＬＣＭＳ：３１７ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.８４(ｄｄ、Ｊ＝１.５３、４.１７Ｈｚ、１Ｈ)、８.１２−８.２６(ｍ、２Ｈ)、７.８４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.６６(ｄ、Ｊ＝１.３２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９(ｄｄ、Ｊ＝４.３８、８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６(ｄｄ、Ｊ＝１.９７、８.９９Ｈｚ、１Ｈ)、７.０５(ｓ、２Ｈ)、５.９８(ｓ、１Ｈ)、２.１２(ｓ、３Ｈ)、１.８９(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ５６．６−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２９３)の合成
撹拌中の６−クロロ−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(１００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１.０当量)と(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ボロン酸(８１ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(３ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(８３ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(１６ｍｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、Ｎ２を再び、さらに５分間パージした。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル(３５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を水(２０ｍＬ×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１０ｍｇ、９％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２８９ [Ｍ＋１]＋、１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６) １２.５９(ｓ、１Ｈ)、８.８６(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.２９(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.９５(ｓ、２Ｈ)、７.８６(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、２Ｈ)、７.５８(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、２Ｈ)、７.５０(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.６４(ｂｒｓ、２Ｈ)。
実施例Ｓ５７．６−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２９４)の合成
撹拌中の６−クロロ−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(１００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１.０当量)と(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ボロン酸(１０４ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(３ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(８３ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ、２.０当量)を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(１６ｍｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、Ｎ２を再び、さらに５分間パージした。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル(３５ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を水(２０ｍＬ×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(２０ｍｇ、１６％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３１７ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６) ８.８９(ｄ、Ｊ＝３.９５Ｈｚ、１Ｈ)、８.３８(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、８.０２(ｓ、１Ｈ)、７.９６(ｓ、１Ｈ)、７.８５(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.６３(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５(ｄｄ、Ｊ＝４.３８、７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、６.６３(ｂｒｓ、２Ｈ)、１.８０(ｓ、６Ｈ)。
実施例Ｓ５８．５−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２９５)の合成
撹拌中の５−ブロモ−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(０.１５０ｇ、０.６０ｍｍｏｌ、１.０当量)と７−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール(０.１９８ｇ、０.７１ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(４ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.１２７ｇ、１.２ｍｍｏｌ、２.０当量)および１ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０２４ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、Ｎ２を再び、さらに５分間パージした。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×３５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０３５ｇ、８％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３２６ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)１３.５４(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.１３(ｓ、１Ｈ)、８.０４(ｓ、１Ｈ)、７.８１(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５０(ｓ、１Ｈ)、７.０４(ｓ、１Ｈ)、６.９３(ｂｒｓ、２Ｈ)、６.２４(ｂｒｓ、１Ｈ)、２.１０(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ５９．６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−５−(８−メチルキノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２９６)の合成
撹拌中の５−ブロモ−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(０.１５０ｇ、０.６０ｍｍｏｌ、１.０当量)と８−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(０.１７５ｇ、０.６５ｍｍｏｌ、１.１当量)のジオキサン(４ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.１２７ｇ、１.２ｍｍｏｌ、２.０当量)および１ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０２４ｇ、５ｍｏｌ％)およびＮ２を再び、さらに５分間パージした。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×３５ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０３５ｇ、１９％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３６１ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.８６(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.１８(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、８.０９(ｓ、１Ｈ)、７.８１(ｓ、１Ｈ)、７.５６(ｓ、１Ｈ)、７.４８(ｄｄ、Ｊ＝４.１７、８.１１Ｈｚ、１Ｈ)、７.２１(ｓ、１Ｈ)、７.０１(ｂｒｓ、２Ｈ)、６.２５(ｓ、１Ｈ)、２.５９(ｓ、３Ｈ)、２.１０(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ６０．５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２９７)の合成
撹拌中の６−クロロ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.４６０ｇ、１.５７ｍｍｏｌ、１.０当量)と１−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(０.３９４ｇ、１.８９ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(１０ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.３３４ｇ、３.１５ｍｍｏｌ、２.０当量)および２ｍＬの水を添加した。その後、反応物を５分間Ｎ２でパージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.１２９ｇ、１０ｍｏｌ％)を添加し、Ｎ２を再び、さらに５分間パージした。その後、反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.００５ｇ、１％)を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３３７[Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.９７(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.３９(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.９７(ｓ、２Ｈ)、７.７６(ｓ、１Ｈ)、７.６６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６１(ｄｄ、Ｊ＝４.１７、８.１１Ｈｚ、１Ｈ)、６.７２(ｓ、２Ｈ)、６.２６(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.７１(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ６１．６−(ピロリジン−１−イル)−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２９８)の合成
撹拌中の６−クロロ−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(１２８ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液に、ピロリジン(１７７ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ、５当量)およびＣｓ２ＣＯ３(０.８１５ｇ、２.５ｍｍｏｌ、５当量)を添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(５０ｍＬ×３)で抽出した。有機層を水(１００ｍＬ×３)で洗浄し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１００ｍｇ、３３％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２９２ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.８６(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.４２(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.８３−８.０４(ｍ、３Ｈ)、７.４８−７.５９(ｍ、１Ｈ)、７.４０(ｓ、１Ｈ)、６.１８(ｂｒｓ、２Ｈ)、３.０９(ｂｒｓ、４Ｈ)、１.７２(ｂｒｓ、４Ｈ)。
実施例Ｓ６２．５−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.２９９)の合成
撹拌中の６−クロロ−５−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)ピラジン−２−アミン(０.１５０ｇ、０.６１ｍｍｏｌ、１.０当量)と１−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(０.１５２ｇ、０.７３ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(１０ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.１２９ｇ、１.２２ｍｍｏｌ、２.０当量)および２ｍＬの水を添加した。その後、反応物をＮ２で約５分間パージした。この反応混合物にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０２５ｇ、５ｍｏｌ％)を添加し、Ｎ２を再び、さらに５分間パージした。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０１０ｇ、６％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２９２.２ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)１３.０１(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.０１(ｓ、１Ｈ)、７.９０(ｓ、１Ｈ)、７.６９(ｓ、１Ｈ)、７.５３(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４０(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.２５(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、６.４８(ｓ、２Ｈ)、５.８９(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、３.７４(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ６３．５−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.３００)の合成
撹拌中の５−ブロモ−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(０.１００ｇ、０.３９ｍｍｏｌ、１.０当量)と７−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール(０.１２１ｇ、０.４７ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(１０ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.０８３ｇ、０.７８ｍｍｏｌ、２.０当量)および２ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で約５分間パージし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１６ｇ、５ｍｏｌ％)を添加した。反応物をＮ２でさらに５分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０１２ｇ、１０％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３０６.２ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)１３.０４(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.０４(ｓ、１Ｈ)、７.９６(ｓ、１Ｈ)、７.６６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.２８(ｓ、１Ｈ)、６.８７(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.８３(ｂｒｓ、２Ｈ)、６.１７(ｂｒｓ、１Ｈ)、２.４１(ｓ、３Ｈ)、２.１２(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ６４．１−(６−アミノ−３−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−イル)ピロリジン−２−オン(化合物番号１.３０１)の合成
撹拌中の６−クロロ−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(１２８ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(２ｍＬ)溶液に、ピロリジン−２−オン(６４ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ、１.５当量)、ＣｕＩ(１９ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ、０.２当量)およびＤＭＥＤＡ(１７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ、０.４当量)を添加した。Ｎ２を用いて反応混合物を脱酸素し、マイクロ波照射下、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(５０ｍＬ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２０ｍＬ×３)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１５ｍｇ、１０％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３０６ [Ｍ＋１]＋.１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.８６(ｓ、１Ｈ)、８.３９(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、８.０９(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.９３−８.０１(ｍ、２Ｈ)、７.９０(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、１Ｈ)、７.５２(ｄｄ、Ｊ＝４.１７、８.１１Ｈｚ、１Ｈ)、６.７９(ｂｒｓ、２Ｈ)、３.９２(ｄ、Ｊ＝６.５８Ｈｚ、２Ｈ)、２.１８(ｄ、Ｊ＝６.５８Ｈｚ、２Ｈ)、２.０４−２.１４(ｍ、２Ｈ)。
実施例Ｓ６５．５−(７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.３０２)の合成
撹拌中の５−ブロモ−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(０.５ｇ、１.９６ｍｍｏｌ、１.０当量)と７−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール(０.６５７ｇ、２.３６ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(２０ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.４１５ｇ、３.９２ｍｍｏｌ、２.０当量)および４ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で約５分間パージし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０８０ｇ、５ｍｏｌ％)を添加した。反応物をＮ２でさらに５分間パージし、封管内で、１５０℃で２４時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０２６ｇ、４.０５％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３２６.２[Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)１２.７２(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.２６(ｓ、１Ｈ)、８.０５(ｓ、１Ｈ)、７.７６(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.２２(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.９３(ｂｒｓ、３Ｈ)、６.２３(ｓ、１Ｈ)、２.１２(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ６６．５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.３０３)の合成
撹拌中の６−クロロ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(１２０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液に、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール(８４ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ、２.５当量)およびＣｓ２ＣＯ３(３３５ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ、２.５当量)を添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水(３０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(１００ｍＬ×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(６０ｍｇ、４３％)を淡い黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３３７.２ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.９６(ｄ、Ｊ＝３.５１Ｈｚ、１Ｈ)、８.３６(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、８.０７(ｓ、１Ｈ)、７.９４(ｓ、１Ｈ)、７.８０(ｓ、１Ｈ)、７.６１(ｄｄ、Ｊ＝４.１７、８.１１Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、２Ｈ)、７.０９(ｓ、２Ｈ)、２.０８(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ６７．５−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.３０４)の合成
工程１：６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミンの合成：６−クロロピラジン−２−アミン(１ｇ、７.７２ｍｍｏｌ、１.０当量)および１−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１.７６ｇ、８.４９ｍｍｏｌ、１.１当量)のジオキサン(４０ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(１.６３ｇ、１５.４ｍｍｏｌ、２.０当量)および８ｍＬの水を添加した。反応混合物をＮ２で約５分間パージし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.３１５ｇ、５ｍｏｌ％)を添加した。反応混合物を再びＮ２でパージし、１００℃で１６時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×１５０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.３８０ｇ、２８％)を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ：１７６ [Ｍ＋１]＋。
工程２：５−クロロ−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミンの合成：６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(０.３８０ｇ、２.１６ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(１０ｍＬ)溶液にＮ−クロロスクシンイミド(０.２８９ｇ、２.１６ｍｍｏｌ、１当量)を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(５×３０ｍＬ)、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１６５ｍｇ、３６％)を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２１０ [Ｍ＋１]＋。
工程３：５−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミンの合成：５−クロロ−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(０.１２５ｇ、０.５９ｍｍｏｌ、１.０当量)と７−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール(０.１８２ｇ、０.６５ｍｍｏｌ、１.１当量)のジオキサン(１０ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.１２６ｇ、１.１９２ｍｍｏｌ、２.０当量)および２ｍＬの水を添加した。反応混合物をＮ２で約５分間パージし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０２４ｇ、５ｍｏｌ％)を添加した。反応混合物を再びＮ２で約５分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０３９ｇ、２０％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３２６ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)１３.５３(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.１４(ｓ、１Ｈ)、７.９０(ｓ、１Ｈ)、７.６５(ｓ、１Ｈ)、７.５９(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３(ｓ、１Ｈ)、６.５７(ｓ、２Ｈ)、６.０６(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、３.７３(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ６８．５−(４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.３０５)の合成
工程１：６−ブロモ−４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミンの合成：室温で、４−ブロモ−２−クロロアニリン(２.５ｇ、１２.１１ｍｍｏｌ、１当量)の酢酸(２５ｍｌ)溶液にチオシアン酸カリウム(４.７ｇ、４８.４ｍｍｏｌ、４.０当量)を添加した。この混合物に臭素(１.２５ｍＬ、２４.２２ｍｍｏｌ、２当量)の酢酸(５ｍＬ)溶液を１５分間滴下添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水性水酸化ナトリウム溶液で中和し、生成物を固体として沈殿させ、ろ過して残渣を得た。残渣をペンタンおよびジエチルエーテル洗浄によりさらに精製し、所望の化合物(２ｇ、６２.６％)を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２６３ [Ｍ＋１]＋。
工程２：２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロベンゼンチオールの合成：撹拌中の６−ブロモ−４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(０.５ｇ、１.８９ｍｍｏｌ、１当量)のエチレングリコール(３ｍＬ)溶液に１０Ｎ ＫＯＨ溶液(３.７７ｍＬ、３７.９ｍｍｏｌ、２０.０当量)を添加し、反応混合物を１８０℃で１時間マイクロ波照射した。１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて反応混合物を中和し、生成物を固体として沈殿させ、ろ過して残渣を得た。得られた残渣をメタノールにさらに溶解し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望の生成物(３５０ｍｇ、７７.４％)を黄色粘性化合物として得た。
ＬＣＭＳ：２３８ [Ｍ＋１]＋
工程３：６−ブロモ−４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾールの合成：撹拌中の２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロベンゼンチオール(０.２５０ｇ、１.０４８ｍｍｏｌ、１当量)のギ酸(５ｍＬ)溶液にオルトギ酸トリメチル(０.３４６ｍＬ、３.１４ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％ 水酸化ナトリウム溶液を用いて中和し、酢酸エチル(３×１５０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.１１０ｇ、４２.３％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：２４７ [Ｍ＋１]＋
工程４：４−クロロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾールの合成：撹拌中の６−ブロモ−４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール(０.１３０ｇ、０.５２３ｍｍｏｌ、１当量)と４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(０.１９９ｇ、０.７８４ｍｍｏｌ、１.５当量)の１０ｍＬのジオキサン溶液に酢酸カリウム(０.１５４ｇ、１.５６ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。反応混合物をＮ２で約５分間パージし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０２１ｇ、５ｍｏｌ％)を添加した。反応混合物を再びＮ２で約５分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過し、酢酸エチル(２００ｍＬ)で洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮して所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ：２９６ [Ｍ＋１]＋
工程５ ５−(４−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミンの合成：撹拌中の５−クロロ−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(０.１２０ｇ、０.５７２ｍｍｏｌ、１.０当量)および４−クロロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(０.１８６ｇ、０.６２９ｍｍｏｌ、１.１当量)のジオキサン(１０ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.１２１ｇ、１.１４ｍｍｏｌ、２.０当量)および２ｍＬの水を添加した。その後反応物をＮ２で約５分間パージし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０２３３ｇ、５ｍｏｌ％)を添加した。反応物をさらに約５分間再びパージし、１００℃で１６時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０２０ｇ、１０％)を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３４３ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)９.４３(ｓ、１Ｈ)、８.０８(ｓ、１Ｈ)、７.９３(ｓ、１Ｈ)、７.６４(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.４７(ｓ、１Ｈ)、６.７０(ｂｒｓ、２Ｈ)、６.２１(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.７１(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ６９．５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.３０６)の合成
撹拌中の３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール(０.１５４ｇ、１.１３ｍｍｏｌ、２.２当量)のＤＭＦ(１ｍＬ)溶液にＣｓ２ＣＯ３(０.５０４ｇ、１.５５ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に６−クロロ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.１５０、０.５２ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加し、得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、混合物を水(４０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(４０ｍＬ)、塩水(４０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の残渣を得て、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１００ｍｇ、５０％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３９１ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.９１(ｄｄ、Ｊ＝１.５３、４.１７Ｈｚ、１Ｈ)、８.２７(ｄｄ、Ｊ＝１.７５、８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、８.１５−８.２１(ｍ、２Ｈ)、７.６８(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６−７.６４(ｍ、２Ｈ)、６.８０(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)。
実施例Ｓ７０．５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.３０７)の合成
室温で、撹拌中の６−クロロ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.０２５ｇ、０.０８６ｍｍｏｌ、１.０当量)の１,４−ジオキサン：水(２：１、１.５ｍＬ)溶液に、１−シクロプロピル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(０.０３０ｇ、０.１２９ｍｍｏｌ、１.５当量)、炭酸ナトリウム(０.０２７ｇ、０.２５８ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、得られた混合物を窒素下で２０分間脱気した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.００６ｇ、０.００８６ｍｍｏｌ、０.１当量)をその後混合物に添加し、混合物を窒素下で１０分間さらに脱気した。得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の残渣を得て、これをＳＦＣにより精製して所望の生成物(５ｍｇ、１６％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３６３ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)８.９２(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.３６(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、１Ｈ)、８.０２(ｓ、１Ｈ)、７.９２(ｓ、１Ｈ)、７.７６(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６−７.６８(ｍ、２Ｈ)、６.３２(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、３.５６(ｂｒｓ、１Ｈ)、０.７８−０.９３(ｍ、４Ｈ)。
実施例Ｓ７１．１−(６−アミノ−３−(８−クロロキノリン−６−イル)ピラジン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(化合物番号１.３０８)の合成
撹拌中のピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１２２ｇ、１.３ｍｍｏｌ、２.２当量)のＤＭＦ(１ｍＬ)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(０.６７２ｇ、２.０６ｍｍｏｌ、４当量)を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物に６−クロロ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.１５０、０.５１７ｍｍｏｌ、１.０当量)を添加し、得られた混合物をＭＷ照射下、１２０℃で３時間照射した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、混合物を水(４０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(４０ｍＬ)、塩水(４０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の残渣を得て、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(１７ｍｇ、９％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３５０ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.９０(ｄｄ、Ｊ＝１.５３、４.１７Ｈｚ、１Ｈ)、８.５５(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、８.４８(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、８.４１(ｄｄ、Ｊ＝１.７５、８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、８.２５(ｄ、Ｊ＝３.５１Ｈｚ、１Ｈ)、７.８８−７.９２(ｍ、２Ｈ)、７.６０(ｄｄ、Ｊ＝４.３９、８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.１９−７.２８(ｍ、２Ｈ)。
実施例Ｓ７２．３−アミノ−６−(８−クロロキノリン−６−イル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(化合物番号１.３０９)の合成
工程−１：３−ブロモ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミンの合成：０℃で、撹拌中の５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(０.３５０ｇ、１.０４ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＣＭ(２０ｍＬ)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.１９４ｇ、１.０９ｍｍｏｌ、１.０５当量)を分割して添加し、混合物を同一温度で１０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水(１５ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(１５ｍＬ)、塩水(１５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して所望の生成物(０.４００ｇ、８３％)をオフブラウン色固体として得た。
ＬＣＭＳ：４１５ [Ｍ＋１]＋。
工程−２：３−アミノ−６−(８−クロロキノリン−６−イル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−カルボニトリルの合成：室温で、エチル ４−(２−(２−メトキシエチル)ヒドラジニル)−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボキシレート(０.２００ｇ、０.４８ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(４ｍＬ)溶液にシアン化銅(０.１２９ｇ、１.４４ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、得られた混合物をＭＷ照射下、１５０℃で９０分間照射した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、氷冷水(１５ｍＬ)を混合物に添加して沈殿物を得て、これをブフナー漏斗でろ過して粗製の残渣を得た。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(０.００５ｇ、２.８％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３６２ [Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.９５(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.３９(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.９９(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.８７(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６３(ｄ、Ｊ＝４.３８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.３７(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.７８(ｂｒｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ７３．３−アミノ−６−(８−クロロキノリン−６−イル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−オール(化合物番号１.３１０)の合成
エチル ４−(２−(２−メトキシエチル)ヒドラジニル)−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボキシレート(０.０７０ｇ、０.１７ｍｍｏｌ、１当量)の１,４−ジオキサン(１.２ｍＬ)溶液に１０％ 水性ＮａＯＨ溶液(１.２ｍＬ)を添加し、混合物をＭＷ照射下、１８０℃で４０分間照射した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣に氷冷水(１５ｍＬ)を添加して沈殿物を得て、これをブフナー漏斗でろ過して粗生成物を得て、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０１０ｇ、１７％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３５３ [Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.９６(ｄ、Ｊ＝３.５１Ｈｚ、１Ｈ)、８.４０(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.９２(ｓ、１Ｈ)、７.７４(ｓ、１Ｈ)、７.６４(ｄｄ、Ｊ＝４.３８、８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１(ｓ、１Ｈ)、５.９１(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、３.７８(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ７４．３−アミノ−６−(８−クロロキノリン−６−イル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−カルボキサミド(化合物番号１.３１１)の合成
撹拌中の３−アミノ−６−(８−クロロキノリン−６−イル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(０.１２０ｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１当量)のｔ−ＢｕＯＨ(６ｍＬ)溶液に、水酸化カリウム(０.０５５ｇ、０.９９ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣に氷冷水(１５ｍＬ)を添加して沈殿物を得て、これをブフナー漏斗でろ過して粗生成物を得て、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して３−アミノ−６−(８−クロロキノリン−６−イル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−カルボキサミド(０.００４ｇ、３％)を灰黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３８０ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.９４(ｄ、Ｊ＝３.９５Ｈｚ、１Ｈ)、８.４０(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、８.０６(ｓ、１Ｈ)、７.９４(ｓ、１Ｈ)、７.６３(ｄ、Ｊ＝３.９５Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.３２(ｂｒｓ、１Ｈ)、３.８１(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ７５．５−(８−クロロキノリン−６−イル)−３−メトキシ−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.３１２)の合成
室温で、エチル ４−(２−(２−メトキシエチル)ヒドラジニル)−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボキシレート(０.１５ｇ、０.３６１ｍｍｏｌ、１当量)のメタノール(４ｍＬ)溶液にナトリウムメトキシド(０.０９７ｇ、１.８０ｍｍｏｌ、５当量)およびＣｕＩ(０.０３４ｇ、０.１８ｍｍｏｌ、０.５当量)を続けて添加し、混合物をＭＷ照射下、１５０℃で６０分間照射した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣に氷冷水(１５ｍＬ)を添加して沈殿物を得て、これをブフナー漏斗でろ過して粗生成物を得て、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して５−(８−クロロキノリン−６−イル)−３−メトキシ−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(０.００９ｇ、６.８１％)を得た。
ＬＣＭＳ：３６７ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.９０(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.３２(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、１Ｈ)、７.９５(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.９０(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.５２−７.６２(ｍ、２Ｈ)、６.１０(ｂｒｓ、１Ｈ)、４.１３(ｓ、３Ｈ)、３.８４(ｂｒｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ７６．３−アミノ−６−(８−クロロキノリン−６−イル)−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−オール(化合物番号１.３１３)の合成
撹拌中の３−ブロモ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(０.０５ｇ、０.１２ｍｍｏｌ、１.０当量)のジオキサン(１ｍＬ)溶液に、水性ＮａＯＨ溶液(１ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ、２０.０当量)を添加した。その後、この反応混合物を１８０℃で３０分間マイクロ波照射した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して所望の生成物を固体残渣として得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.００５ｇ、１２％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３５３ [Ｍ＋１]＋、１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)１２.２２(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.９７(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.３１(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、７.７７(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６２(ｄｄ、Ｊ＝４.１７、８.１１Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５(ｓ、１Ｈ)、７.３３(ｓ、１Ｈ)、７.１０(ｂｒｓ、２Ｈ)、６.０９(ｓ、１Ｈ)、２.１２(ｓ、３Ｈ)
実施例Ｓ７７．５−(８−フルオロキノリン−６−イル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.３１４)の合成
工程１：８−フルオロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリンの合成：撹拌中の６−ブロモ−８−フルオロキノリン(０.２ｇ、０.８８ｍｍｏｌ、１当量)と４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(０.３３６ｇ、１.３２７ｍｍｏｌ、１.５当量)の１０ｍＬのジオキサン溶液に、酢酸カリウム(０.２６０ｇ、２.６５ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。反応混合物をＮ２で約５分間パージし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０３６ｇ、５ｍｏｌ％)を添加した。反応混合物をＮ２で再びパージし、１００℃で１６時間加熱した。その後、この反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過し、酢酸エチル(２００ｍＬ)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ：２７４ [Ｍ＋１]＋
工程２：５−(８−フルオロキノリン−６−イル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミンの合成：撹拌中の５−クロロ−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(０.１２０ｇ、０.５７２ｍｍｏｌ、１.０当量)と８−フルオロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン(０.１８７ｇ、０.６８６ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(１０ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.１２１ｇ、１.１４４ｍｍｏｌ、２.０当量)および２ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で約５分間パージし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０２３ｇ、５ｍｏｌ％)を添加した。反応物をＮ２でさらに約５分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.００３ｇ、１％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３２１ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.９０(ｄｄ、Ｊ＝１.５３、４.１７Ｈｚ、１Ｈ)、８.３８(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.９７(ｓ、１Ｈ)、７.８４(ｓ、１Ｈ)、７.６５(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.６０(ｄｄ、Ｊ＝４.１７、８.５５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３６(ｄｄ、Ｊ＝１.５３、１２.５０Ｈｚ、１Ｈ)、６.７６(ｂｒｓ、２Ｈ)、６.２２(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、３.７２(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ７８．６−(５−アミノ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−イル)イソキノリン−１−オール(化合物番号１.３１５)の合成
工程１：６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)イソキノリン−１−オールの合成：撹拌中の６−ブロモイソキノリン−１−オール(０.２ｇ、０.８９ｍｍｏｌ、１当量)と４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(０.３３９ｇ、１.３３ｍｍｏｌ、１.５当量)の１０ｍＬのジオキサン溶液に、酢酸カリウム(０.２６ｇ、２.６７ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加した。反応混合物をＮ２で約５分間パージし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０３６ｇ、５ｍｏｌ％)を添加した。反応混合物をＮ２で再びパージし、１００℃で１６時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過し、酢酸エチル(２００ｍＬ)で洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮して所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ：２７２ [Ｍ＋１]＋、
工程２：６−(５−アミノ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−イル)イソキノリン−１−オールの合成：撹拌中の５−クロロ−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(０.１２０ｇ、０.５７２ｍｍｏｌ、１.０当量)と６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)イソキノリン−１−オール(０.１８６ｇ、０.６８６ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(１０ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.１２１ｇ、１.１４４ｍｍｏｌ、２.０当量)および２ｍＬの水を添加した。反応物をＮ２で約５分間パージし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０２３ｇ、５ｍｏｌ％)を添加した。反応物をＮ２で約５分間さらにパージし、１００℃で１６時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.００２ｇ、１％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３１９ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)１１.１６(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.９９(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.９３(ｓ、１Ｈ)、７.６４(ｓ、１Ｈ)、７.６０(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、７.２９(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、１Ｈ)、７.１１(ｂｒｓ、１Ｈ)、６.６８(ｂｒｓ、２Ｈ)、６.４８(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)、６.１１(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、３.７２(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ７９．３−ブロモ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.３１６)の合成
５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(０.３８ｇ、１.１３ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(１５ｍＬ)溶液にＮ−ブロモスクシンイミド(０.２０ｇ、１.１３ｍｍｏｌ、１当量)を添加し、反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応完了後、反応混合物に氷を注いで沈殿物を得て、これをろ過し、水(１００ｍＬ)で洗浄した。順相カラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製して生成物(０.００６ｇ、１％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：４１５ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.９８(ｄｄ、Ｊ＝１.５３、４.１７Ｈｚ、１Ｈ)、８.４２(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、１Ｈ)、７.９５(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、７.８５(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.６３(ｄｄ、Ｊ＝４.３９、８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.３９(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.３４(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、６.３３(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、２.０８(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ８０．３−アミノ−６−(８−クロロキノリン−６−イル)−５−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−カルボキサミド(化合物番号１.３１７)の合成
３−ブロモ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピラジン−２−アミン(０.４２ｇ、１.０１ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(７ｍＬ)溶液に、シアン化銅(０.２７ｇ、３.０３ｍｍｏｌ、３当量)を添加した。この後、反応混合物に１５０℃で７５分間、マイクロ波照射した。この後、反応物を室温まで冷却し、水(５ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３×３０ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを順相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.００３ｇ、１％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３８０ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.９８(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.３０−８.３５(ｍ、２Ｈ)、８.０７(ｄｄ、Ｊ＝２.１９、６.５８Ｈｚ、２Ｈ)、７.８０(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.６１−７.６５(ｍ、２Ｈ)、６.３７(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、２.０５(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ８１．５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(２−メチルチアゾール−５−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.３１８)の合成
室温で、撹拌中の６−クロロ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.４５０ｇ、１.５５ｍｍｏｌ、１.０当量)のトルエン(５ｍＬ)溶液に２−メチル−５−(トリブチルスズ)チアゾール(１.３２ｇ、３.４１ｍｍｏｌ、２.２当量)を添加し、得られた混合物を窒素下で２０分間脱気した。その後、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１７９ｇ、０.５５ｍｍｏｌ、０.１当量)を混合物に添加し、混合物を窒素下で１０分間さらに脱気した。得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水(２００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(２００ｍＬ)、塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０％ ＫＦ／シリカ混合物)により化合物を３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、０.３５０ｇの所望の生成物(純度約９０％)を得た。得られた生成物の７０ｍｇをＳＦＣによりさらに精製して所望の生成物(０.０２１ｇ、２５％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３５４ [Ｍ＋Ｈ]＋ １Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)８.９９(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.４２(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、８.０３(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.９７(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.９４(ｓ、１Ｈ)、７.６６(ｄｄ、Ｊ＝３.９５、８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.２６(ｓ、１Ｈ)、２.６１(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ８２．５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.３１９)の合成
室温で、撹拌中の６−クロロ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.０５ｇ、０.１７２ｍｍｏｌ、１.０当量)の１,４−ジオキサン：水(４：１、５ｍＬ)溶液に、１−エチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(０.０５７ｇ、０.２５８ｍｍｏｌ、１.５当量)、炭酸ナトリウム(０.０５５ｇ、０.５１７ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、得られた混合物を窒素下で２０分間脱気した。その後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１３ｇ、１.１０２ｍｍｏｌ、０.０１７当量)を混合物に添加し、混合物を窒素下で２０分間さらに脱気した。得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の残渣を得て、これをＳＦＣにより精製して所望の生成物(０.００５ｇ、８％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３５１ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)８.９１(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.３４(ｓ、１Ｈ)、８.０３(ｓ、１Ｈ)、７.９３(ｓ、１Ｈ)、７.８０(ｓ、１Ｈ)、７.５４−７.６５(ｍ、２Ｈ)、６.３０(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、４.０７(ｄ、Ｊ＝７.０２Ｈｚ、２Ｈ)、１.２６(ｔ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、３Ｈ)。
実施例Ｓ８３．５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(５−メチルチアゾール−２−イル)ピラジン−２−アミン(化合物１.３９５)の合成
工程−１：５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(５−メチルチアゾール−２−イル)ピラジン−２−アミンの合成：−７８℃で、撹拌中の５−メチルチアゾール(１.０ｇ、１０.０ｍｍｏｌ、１.０当量)のＴＨＦ(１０ｍＬ)溶液にｎ−ＢｕＬｉ(７.０ｍＬ、１１.０ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。その後、−７８℃で、塩化トリブチルスズ(４.０ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ、１.２当量)を混合物に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を１Ｈ ＮＭＲによりモニタリングした。完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(１００ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(２００ｍＬ)、塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して５−メチル−２−(トリブチルスズ)チアゾール(１.５ｇ、３８％)を粘性液体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)７.７３(ｓ、１Ｈ)、２.４９(ｓ、３Ｈ)、１.４８−１.６４(ｍ、９Ｈ)、１.２５−１.３７(ｍ、１２Ｈ)、１.１０−１.２１(ｍ、６Ｈ)。
工程−２：５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(５−メチルチアゾール−２−イル)ピラジン−２−アミンの合成：室温で、撹拌中の６−クロロ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.１００ｇ、０.３４ｍｍｏｌ、１.０当量)のトルエン(５ｍＬ)溶液に５−メチル−２−(トリブチルスズ)チアゾール(０.３００ｇ、０.７５ｍｍｏｌ、２.２当量)を添加し、得られた混合物を窒素下で２０分間脱気した。この反応混合物にＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.０４０ｇ、０.０３４ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加し、混合物を窒素下で２０分間さらに脱気した。得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水(６０ｍＬ)で洗浄し、ＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)で洗浄し、塩水(５０ｍＬ)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製の残渣を得て、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(５−メチルチアゾール−２−イル)ピラジン−２−アミン(８.５ｍｇ、７％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３５４ [Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)８.９３(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、８.３８(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、８.０４(ｓ、１Ｈ)、７.９６(ｓ、１Ｈ)、７.９１(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.６２(ｄｄ、Ｊ＝４.１７、８.５５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０(ｓ、１Ｈ)、２.４９(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ８４．３−(６−アミノ−３−(８−クロロキノリン−６−イル)ピラジン−２−イル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン(化合物番号１.３２９)の合成
工程−１：３−ブロモピリジン−２(１Ｈ)−オンの合成：０℃で、撹拌中のピリジン−２(１Ｈ)−オン(１.０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１.０当量)の１Ｍ 水性ＫＢｒ溶液(１０ｍＬ)溶液に、臭素(０.８４０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量)、１Ｍ 水性ＫＢｒ(２０ｍＬ)を滴下添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水(１００ｍＬ)で洗浄し、ＥｔＯＡｃ(３００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製して３−ブロモピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.７００ｇ、３８％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：１７４ [Ｍ＋Ｈ]＋
工程−２：３−ブロモ−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オンの合成：室温で、撹拌中の３−ブロモピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.７００ｇ、７.３６ｍｍｏｌ、１.０当量)のトルエン(１０ｍＬ)溶液に、炭酸カリウム(２.５ｇ、３６.８ｍｍｏｌ、２.５当量)およびＴＢＡＩ(０.２７２ｇ、０.７３６ｍｍｏｌ、０.０５当量)を連続して添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、ヨウ化メチル(２.５０ｍＬ、７３.６０ｍｍｏｌ、５.５当量)を混合物に添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、混合物を水(８０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー溶離剤−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製して(３−ブロモ−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.３００ｇ、３９.６８％)を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ １８８ [Ｍ＋Ｈ]＋
工程−３：１−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンの合成：室温で、撹拌中の３−ブロモ−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.３００ｇ、１.５９ｍｍｏｌ、１.０当量)の１,４−ジオキサン(１５０ｍＬ)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(０.６７０ｇ、２.３９ｍｍｏｌ、１.５当量)、酢酸カリウム(０.４７０ｇ、４.７８ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、得られた混合物を窒素で３０分間脱気し、その後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０６５ｇ、０.０７９ｍｍｏｌｅ、０.０５当量)を混合物に添加し、混合物を窒素で１５分間さらに脱気した。その後、得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水(５０ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(４０ｍＬ)、塩水(４０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製して１−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.２５０ｇ、６６％)を明褐色粘性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)７.８５(ｓ、１Ｈ)、７.３７(ｄｄ、Ｊ＝２.４１、６.８０Ｈｚ、１Ｈ)、６.１３(ｔ、Ｊ＝６.５８Ｈｚ、１Ｈ)、３.５１(ｓ、３Ｈ)、１.２８−１.３５(ｍ、１２Ｈ)。
工程−４：３−(６−アミノ−３−(８−クロロキノリン−６−イル)ピラジン−２−イル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オンの合成：室温で、撹拌中の６−クロロ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.０５０ｇ、０.１７ｍｍｏｌ、１.０当量)の１,４−ジオキサン−水(４：１、６ｍＬ)溶液に、１−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.０６０ｇ、０.２５ｍｍｏｌ、１.１当量)、炭酸ナトリウム(０.０５４ｇ、０.５１ｍｍｏｌ、３.０当量)を添加し、得られた混合物を窒素で３０分間脱気した。その後、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(０.０１２ｇ、０.０１７ｍｍｏｌｅ、０.１当量)を混合物に添加し、混合物を窒素で１５分間さらに脱気した。得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水(２５ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(２５ｍＬ)、塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して３−(６−アミノ−３−(８−クロロキノリン−６−イル)ピラジン−２−イル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン(６.６ｍｇ、１０.６％)を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３６４ [Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ) ８.８９(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、８.２７(ｄ、Ｊ＝６.５８Ｈｚ、１Ｈ)、８.０７(ｓ、１Ｈ)、８.００(ｓ、１Ｈ)、７.８５(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.７０(ｄ、Ｊ＝６.５８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５１−７.６１(ｍ、２Ｈ)、６.４４(ｔ、Ｊ＝６.８０Ｈｚ、１Ｈ)、３.３９(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ８５．３−ブロモ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(化合物番号１.３２４)の合成
０℃で、撹拌中のエチル ４−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−(２−メトキシエチル)ヒドラジニル)−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボキシレート(０.３５０ｇ、１.０４１ｍｍｏｌ、１.０当量)の２０ｍＬのＤＣＭ溶液にＮ−ブロモスクシンイミド(０.１９４ｇ、１.０９３ｍｍｏｌｅ、１.０５当量)を分割して続けて添加し、同一温度で１０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水(１５ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(２×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を水(１５ｍＬ)、塩水(１５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製の残渣を得て、エチル ４−(２−(２−メトキシエチル)ヒドラジニル)−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボキシレート(０.４００ｇ、８２.９９％)をオフブラウン色固体として得た。
ＬＣＭＳ ４１５ [Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)８.９２(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.３５(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.９５(ｓ、１Ｈ)、７.８４(ｓ、１Ｈ)、７.６１(ｄ、Ｊ＝４.３８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４(ｓ、１Ｈ)、６.２４(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、３.８２(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ８６．３−アミノ−６−(８−クロロキノリン−６−イル)−５−(２−メチルチアゾール−５−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(化合物番号１.４０２)の合成
工程−１：５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(２−メチルチアゾール−５−イル)ピラジン−２−アミンの合成：室温で、撹拌中の６−クロロ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(０.４５０ｇ、１.５５ｍｍｏｌ、１.０当量)のトルエン(５ｍＬ)溶液に、５−メチル−２−(トリブチルスズ)チアゾール(１.３２ｇ、３.４１ｍｍｏｌ、２.２当量)を添加し、窒素下で２０分間脱気した。この混合物にＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.１７９ｇ、０.５５ｍｍｏｌ、０.１当量)を添加し、混合物を窒素下で２０分間さらに脱気した。得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水(２００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(２００ｍＬ)、塩水(１００ｍＬ)で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０％ ＫＦ／シリカ混合物)(溶離剤−３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製して５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(２−メチルチアゾール−５−イル)ピラジン−２−アミン(０.３５０ｇ、明褐色固体、純度約９０％)を得た。
ＬＣＭＳ ３５４ [Ｍ＋Ｈ]＋
工程−２：３−ブロモ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(５−メチルチアゾール−２−イル)ピラジン−２−アミンの合成：０℃で、撹拌中の５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(２−メチルチアゾール−５−イル)ピラジン−２−アミン(０.４５０ｇ、１.２７４ｍｍｏｌ、１.０当量)のＤＣＭ(２０ｍＬ)溶液にＮ−ブロモスクシンイミド(０.２３９ｇ、１.３３８ｍｍｏｌｅ、１.０５当量)を分割して添加し、混合物を同一温度で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水(１５ｍＬ)で希釈し、ＤＣＭ(５０ｍＬ×２)で抽出した。合わせた有機層を水(１５ｍＬ)、塩水(１５ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して３−ブロモ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(５−メチルチアゾール−２−イル)ピラジン−２−アミン(０.４３０ｇ、７８.１８％)を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ：４３２ [Ｍ＋Ｈ]＋
工程−３：３−アミノ−６−(８−クロロキノリン−６−イル)−５−(２−メチルチアゾール−５−イル)ピラジン−２−カルボニトリルの合成：室温で、撹拌中の３−ブロモ−５−(８−クロロキノリン−６−イル)−６−(５−メチルチアゾール−２−イル)ピラジン−２−アミン(０.１５０ｇ、０.３４４ｍｍｏｌ、１当量)のＤＭＦ(４ｍＬ)溶液にシアン化銅(０.０９３ｇ、１.０４０ｍｍｏｌ、３当量)を添加し、マイクロ波照射下、１５０℃で９０分間照射した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、氷冷水(１５ｍＬ)を混合物に添加して沈殿物を得て、これをブフナー漏斗でろ過して粗製の残渣を得た。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して３−アミノ−６−(８−クロロキノリン−６−イル)−５−(２−メチルチアゾール−５−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(１１.５ｍｇ、８％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３７９ [Ｍ＋Ｈ]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ)８.５２(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、８.１５(ｓ、１Ｈ)、８.０２(ｓ、１Ｈ)、７.６５(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.２８(ｓ、１Ｈ)、２.６０(ｓ、２Ｈ)。
実施例Ｓ８７．６−(５−アミノ−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−イル)キノリン−２(１Ｈ)−オン(化合物番号１.３５３)の合成
撹拌中の５−クロロ−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(０.１２０ｇ、０.５７２ｍｍｏｌ、１.０当量)と６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)イソキノリン−１−オール(０.１８６ｇ、０.６８６ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(１０ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.１２１ｇ、１.１４ｍｍｏｌ、２.０当量)および２ｍＬの水を添加した。その後反応物をＮ２で約５分間パージし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０２３ｇ、５ｍｏｌ％)を添加した。その後反応物を再びＮ２でさらに約５分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.０１５ｇ、８.２４％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３１９.２ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)１１.７４(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.９０(ｓ、１Ｈ)、７.８５(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、１Ｈ)、７.６６(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.５９(ｄ、Ｊ＝１.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.１４(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、６.５５(ｓ、２Ｈ)、６.４６(ｄ、Ｊ＝９.６５Ｈｚ、１Ｈ)、６.０４(ｄ、Ｊ＝２.１９Ｈｚ、１Ｈ)、３.７４(ｓ、３Ｈ)。
実施例Ｓ８８．６−(５−アミノ−３−フェニルピラジン−２−イル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(化合物番号１.３２７)の合成
撹拌中の５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(０.１２０ｇ、０.４７９ｍｍｏｌ、１.０当量)および６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)イソキノリン−１−オール(０.１５６ｇ、０.５７５ｍｍｏｌ、１.２当量)のジオキサン(１０ｍＬ)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(０.１０１ｇ、０.９５８ｍｍｏｌ、２.０当量)および２ｍＬの水を添加した。その後、反応物をＮ２で約５分間パージし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体(０.０１９ｇ、５ｍｏｌ％)を添加した。反応物をＮ２でさらに約５分間再パージし、１００℃で１６時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体残渣を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(０.００２ｇ、１.３３％)を灰白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３１５.３ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)１１.１８(ｂｒｓ、１Ｈ)、７.９９(ｓ、１Ｈ)、７.９３(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.５９(ｓ、１Ｈ)、７.２５−７.３５(ｍ、５Ｈ)、７.２１(ｄ、Ｊ＝９.２１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０８−７.１２(ｍ、１Ｈ)、６.７６(ｓ、２Ｈ)、６.４０(ｄ、Ｊ＝７.４５Ｈｚ、１Ｈ)。
実施例Ｓ８９．３−アミノ−５−フェニル−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボニトリル(化合物番号１.１９)の合成
工程１：６−フェニルピラジン−２−アミンの合成：撹拌中の６−クロロピラジン−２−アミン(５０ｇ、０.３８６１ｍｏｌ)のジオキサン：水(４００ｍＬ；１００ｍＬ)溶液に、ベンゼンボロン酸(５６.４ｇ、０.４６ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を窒素で２０分間パージし、その後Ｎａ２ＣＯ３(７０.６ｇ、０.５７ｍｏｌ)を添加し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)Ｃｌ２(１３.５ｇ、０.０１９３０ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を再び窒素でパージした。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後９０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物をセライトろ過し、蒸留した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これをシリカゲル(１００〜２００メッシュ)のカラムクロマトグラフィー[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(３：７)]により精製して所望の生成物(５５ｇ、８３％)を得た。
ＬＣＭＳ：１７２ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ)８.３８(ｓ、１Ｈ)、７.８３−７.９９(ｍ、３Ｈ)、７.４０−７.４９(ｍ、３Ｈ)、４.８２(ｂｒｓ、２Ｈ)
工程２：５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミンの合成：窒素雰囲気下、０℃で、撹拌中の６−フェニルピラジン−２−アミン(４８ｇ、０.２８０３ｍｏｌ)ＤＭＦの溶液にＮＢＳ(４９.９ｇ、０.２８ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これをシリカゲル(１００〜２００メッシュ)のカラムクロマトグラフィー[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(１：４)]により精製して所望の生成物(３８ｇ、５５％)を得た。
ＬＣＭＳ：２５２ [Ｍ＋２]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)７.６８(ｓ、１Ｈ)、７.５５−７.６４(ｍ、２Ｈ)、７.４０−７.５１(ｍ、３Ｈ)、６.７５(ｂｒｓ、２Ｈ)
工程３：６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミンの合成：撹拌中の５−ブロモ−６−フェニルピラジン−２−アミン(３８ｇ、０.１５１９ｍｏｌ)のジオキサン：水(３２０ｍＬ；８０ｍＬ)溶液にキノリン−６−イルボロン酸(４６.４ｇ、０.１８ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を窒素で２０分間パージし、その後Ｎａ２ＣＯ３(３２.２ｇ、０.３０３８ｍｏｌ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(６.１９ｇ、０.００７ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を再び窒素でパージした。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、９０℃で１６時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物をセライトろ過し、蒸留した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを塩基性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製して[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(３：７)]所望の生成物(３１ｇ、６８％)を得た。
ＬＣＭＳ：２９９ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.８３(ｄ、Ｊ＝３.０７Ｈｚ、１Ｈ)、８.２１(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、８.０２(ｓ、１Ｈ)、７.９３(ｓ、１Ｈ)、７.８０(ｄ、Ｊ＝８.３３Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１−７.６４(ｍ、２Ｈ)、７.１６−７.４０(ｍ、５Ｈ)、６.７３(ｓ、２Ｈ)
工程４：３−ブロモ−６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミンの合成：窒素雰囲気下、０℃で、撹拌中の６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(２１ｇ、０.０７ｍｏｌ)のＤＭＦ溶液にＮＢＳ(１２.５ｇ、０.０７ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを塩基性アルミナのカラムクロマトグラフィー[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(３：７)]により精製して所望の生成物(１８ｇ、６９％)を得た。
ＬＣＭＳ：３７７ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ)８.８８(ｂｒｓ、１Ｈ)、８.１１−７.９６(ｍ、３Ｈ)、７.６０−７.２６(ｍ、７Ｈ)、５.２３(ｂｒｓ、２Ｈ)。
工程５：３−アミノ−５−フェニル−６−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−カルボニトリルの合成：１２０℃で、撹拌中のＮａＣＮ(１.５６ｇ、０.０３ｍｏｌ)とＣｕＣＮ(５.７ｇ、０.０６ｍｏｌ)の乾燥ＤＭＦ(１５０ｍＬ)溶液に、３−ブロモ−６−フェニル−５−(キノリン−６−イル)ピラジン−２−アミン(１２.０ｇ、０.０３ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を１４５℃で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を蒸留した。粗生成物を氷水に注ぎ、固体を沈殿させた。水性アンモニアを用いて反応混合物のｐＨを調整し、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(無水Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空下で濃縮して固体を得て、これを塩基性アルミナを用いたカラムクロマトグラフィー[溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン(１：１)]により精製して所望の生成物(３.８ｇ、３４％)を得た。
ＬＣＭＳ：３５４ [Ｍ＋１]＋。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.８８(ｄ、Ｊ＝２.６３Ｈｚ、１Ｈ)、８.２９(ｄ、Ｊ＝７.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.９９(ｓ、１Ｈ)、７.８４(ｄ、Ｊ＝８.７７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５８(ｂｒｓ、２Ｈ)、７.４７−７.５４(ｍ、２Ｈ)、７.３５−７.４２(ｍ、３Ｈ)、７.２７−７.３４(ｍ、２Ｈ)
生物学実施例
実施例Ｂ１．放射性リガンド結合競合アッセイ
結合競合アッセイを用いて、アデノシンＡ２Ａ、Ａ１、Ａ２ＢおよびＡ３受容体への選択化合物の結合を試験した。
放射性リガンド結合競合アッセイの一般的プロトコルは、次のとおりであった。結合緩衝液(各受容体について最適化した)、膜抽出物(各受容体について最適化したタンパク質量／ウェル)、放射性トレーサー(各受容体について最適化した最終濃度)および試験化合物を含む９６ウェルプレート(Master Block、Greiner、786201)で、競合結合を二連で実施した。２００倍過剰量の非標識競合剤とのインキュベートにより、非特異的結合を決定した。サンプルを０.１ｍＬの最終体積で、２５℃で６０分間インキュベートし、その後フィルタープレートでろ過した。フィルターを０.５ｍＬの氷冷した緩衝液(各受容体について最適化した)で６回洗浄し、５０μＬのMicroscint 20 (Packard)を各フィルターに添加した。フィルタープレートを密封し、オービタルシェーカーで１５分間インキュベートし、３０秒／フィルターで、TopCountでシンチレーションをカウントした。
Ａ２Ａアデノシン受容体放射性リガンド結合アッセイについて、一般的プロトコルに次の変更を実施した。０.０１％ Ｂｒｉｊに室温で２時間予浸したＧＦ／Ｃフィルター(Perkin Elmer、6005174)を使用した。フィルターを０.５ｍＬの氷冷した緩衝液(50 mM Tris pH 7.4)で６回洗浄し、５０μＬのMicroscint 20 (Packard)を各フィルターに添加した。その後、プレートをオービタルシェーカーで１５分間インキュベートし、TopCountTMで１分／ウェルでカウントした。アデノシンＡ２Ａ受容体に対する結合親和性を評価するために別の放射性リガンド結合アッセイを実施し、アッセイは、３８４プレートのウェルで、二連で実施した。アッセイ緩衝液は、DPBS 500 mM、MgCl2 0.1 mMおよび1% DMSOを含むものであった。膜−ビーズ懸濁液を２５.９８μＬのヒトアデノシンＡ２Ａ膜調製物(Perkin Elmer、RBHA2AM400UA)を３３.４μｇ／ｍＬで、２８μＬのＡＤＡを２０μｇ／ｍＬで、９３２μＬのＳＰＡビーズを３.３３ｍｇ／ｍＬで混合することにより調製し、混合物を室温で２０分間インキュベートした。試験物を種々の濃度で含む各々のウェルに、２０μＬの放射性トレーサー(3H-SCH 58261)を１５ｎＭで混合し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。３０μＬの膜−ビーズ懸濁液を各ウェルに添加した。プレートを密封し、プレートミキサーで激しく混合しながら室温で１時間インキュベートした。プレートをMicrobeta2(Perkin Elmer、2450-0010)で読み取った。
アデノシンＡ１放射性リガンド結合競合アッセイについて、次の試薬を使用した以外、同様の方法を使用した：CHO-K1-A1細胞膜；HEPES 25mM pH 7.4、MgCl2 5 mM、CaCl2 1 mM、NaCl 100 mM、サポニン 10μg/mLを含む結合緩衝液；HEPES 25 mM pH 7.4、MgCl2 5 mM、CaCl2 1 mM、NaCl 100 mMを含む洗浄緩衝液；フィルターが0.5% PEIで２時間処理したユニフィルターＧＦ／Ｂ；および１.６ｎＭの3H-DPCPXがトレーサー。
同様に、次の試薬をアデノシンＡ２Ｂ放射性リガンド結合競合アッセイに用いた：HEK-293-A2B細胞膜、20μg/ウェル、25μg/mLアデノシンデアミナーゼを用いて室温で３０分間前培養；HEPES 10mM pH 7.4、EDTA 1 mM、0.5% BSAを含む結合緩衝液；HEPES 10mM pH 7.4、EDTA 1 mM結合緩衝液；0.5% PEIで２時間処理したユニフィルターGF/B；およびトレーサーとして10nM 3H-DPCPX。
アデノシンＡ３放射性リガンド結合競合アッセイについて、次の試薬を使用した。CHO-K1-A3細胞膜、1.5μg/ウェル；HEPES 25 mM pH 7.4、MgCl2 5 mM、CaCl2 1 mM、0.5% BSAを含む結合緩衝液；HEPES 25mM pH 7.4、MgCl2 5 mM、CaCl2 1 mMを含む洗浄緩衝液；0.5% BSで２時間処理したユニフィルターＧＦ／Ｂ；およびトレーサーとして0.4 nMの125I-AB-MECA。
結合アッセイの結果を表Ｂ１−１およびＢ１−２に示し、所定の濃度でのパーセント残結合として示す。残結合のパーセントは、競合剤非存在下での結合量に対して標準化された競合剤存在下の化合物の結合を意味する。試験された化合物は試験されたアデノシン受容体への結合範囲を示した。例えば、化合物１はアデノシンＡ２Ａ受容体(１００ｎＭの濃度で３０％残結合)、Ａ１受容体(３００ｎＭの濃度で−３％残結合)およびＡ２Ｂ(３００ｎＭの濃度で−９％残結合)と強固に結合するが、Ａ３受容体(３００ｎＭの濃度で９６％残結合)との結合は弱い。





実施例Ｂ２．ｃＡＭＰアッセイ
２つのアッセイのうち１つを用いて化合物の機能的活性を試験してｃＡＭＰの存在を検出した。Ｇタンパク質共役受容体(例えば、Ａ２Ａ)の活性化は、ＡＴＰを下流シグナル伝達分子として使用されるｃＡＭＰに変換するアデニルシクラーゼの活性化をもたらす。したがって、ＧＰＣＲ(または特に、Ａ２Ａ受容体)アンタゴニストとして作用する分子は、細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下をもたらす。
両アッセイでは、抗生物質を含まない培地で試験前に増殖させたヒト組み換えアデノシンＡ２Ａ受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞を使用した。アッセイ１(表Ｂ２−１)：細胞をPBS-EDTA(5mM EDTA)で穏やかに洗い流すことにより剥離し、遠心分離により回収し、アッセイ緩衝液(KRH:5mM KCl、1.25mM MgSO4、124mM NaCl、25mM HEPES、13.3mM グルコース、1.25mM KH2PO4、1.45mM CaCl2、0.5g/L BSA、ロリプラム添加)中で懸濁した。
１２μＬの細胞を６μＬの試験化合物と濃度を上昇させて混合し、その後１０分間インキュベートした。その後、６μＬの参照アゴニストを背景のＥＣ８０に対応する最終濃度で添加した。その後プレートを室温で３０分間インキュベートした。溶解緩衝液の添加および１時間のインキュベート後、ＨＴＲＦ(登録商標)キットを用いて、製造者の仕様書によりｃＡＭＰ濃度を測定した。
アッセイ２(表Ｂ２−２)：１００ｎＬの試験物を１００×の最終濃度でＥｃｈｏによりアッセイに移した。細胞を５ｍＬのＰＢＳで２回洗浄し、１０μＬの細胞を５ｍＬのＰＢＳと混合した。ＰＢＳを吸引して１.５ｍＬのベルシンを添加した後、細胞を３７℃で２〜５分間インキュベートした。遠心分離後、４ｍＬの培地を添加し、刺激緩衝液を用いて細胞密度を５,０００細胞／ウェルに調整した。１０μＬの細胞をアッセイプレートに分注し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で６０分間インキュベートした。５μＬの４×Ｅｕ−ｃＡＭＰトレーサー溶液および５μＬの４×ＵｌｉｇｈｔＴＭ−抗ｃＡＭＰ溶液をアッセイプレートに添加し、遠心分離し、室温で６０分間インキュベートした。プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取った。
表Ｂ２−１およびＢ２−２に示すように、本明細書に記載の化合物の多くはｃＡＭＰ細胞内レベルを強力に低減した。例えば、化合物１.１は、未処理細胞と比較してｃＡＭＰレベルを９７％低減した。





実施例Ｂ３ Ａ２Ａ受容体についてのＧＴＰγ３５Ｓシンチレーション近接アッセイ
候補分子化合物１.１のＡ２Ａ受容体への結合の速度論的プロファイルを決定するために、シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)を使用した。
アンタゴニスト試験について、膜抽出物を組み換えヒトＡ２Ａ受容体を発現するHEK-293細胞から調製し、ＧＤＰ(体積：体積)と混合し、20mM HEPES pH 7.4；100mM NaCl、10μg/mL サポニン、5mM MgCl2を含むアッセイ緩衝液中で、氷上で少なくとも１５分間インキュベートした。並行して、反応直前にＧＴＰ[３５Ｓ]をビーズ(体積：体積)と混合した。次の試薬をOptiplate(Perkin Elmer)のウェルに続けて添加した：２５μＬの試験化合物または参照リガンド、２５μＬの膜：ＧＤＰミックス、背景ＥＣ８０での２５μＬの参照アゴニストおよび２５μＬのＧＴＰ[３５Ｓ](PerkinElmer NEG030X)、アッセイ緩衝液で希釈して０.１ｎＭとした。プレートを室温で１時間インキュベートした。その後、室温で２０μＬのＩＧＥＰＡＬを３０分間添加した。このインキュベートの後、２０μＬのビーズ(PVT-抗ウサギ(PerkinElmer、RPNQ0016))(アッセイ緩衝液で希釈して５０ｍｇ／ｍＬ(０.５ｍｇ／１０μＬ)とした)および２０μＬの抗ＧαＳ／ｏｌｆ抗体を室温で３時間の最終培養物に添加した。その後、プレートを２０００ｒｐｍで１０分間インキュベートし、PerkinElmer TopCount readerを用いて１分／ウェルでカウントした。

実施例Ｂ４ Ｔ細胞アッセイ
ヒトＴ細胞活性化アッセイ：新鮮なヒト血液を同体積のＰＢＳで希釈し、末梢血液単核細胞(ＰＢＭＣ)を含むバフィーコートを調製し、２×１０６／ｍＬの密度で培養培地に再懸濁した。２×１０５ ＰＢＭＣ(１００μＬ中)を９６ウェル平底プレートの各ウェルに蒔いた。２５μＬの８×最終濃度の１０倍の段階希釈した化合物を指定のウェルに添加し、３７℃／５％ ＣＯ２で３０分間インキュベートした。５０μＬ中のビーズと細胞が１：６の比であるＴ細胞活性化／増殖キット(Miltenyi biotec カタログ番号130-091-441)に含まれるビーズを最終濃度０.１％および最終体積２００μＬのＤＭＳＯと共に全てのウェルに添加した。TNF-α ELISA ready-set-goキット(eBioscience、カタログ番号88-7346-77)およびIFN-γ ELISA ready-set-goキット(eBioscience、カタログ番号88-7316-77)をそれぞれ用いたTNF-αおよびIFN-γ濃度評価のために、インキュベート２４時間後および４８時間後の上清６０μＬを回収した。図１および図２は、本発明の化合物がインビトロで、活性化ヒトＴ細胞におけるＮＥＣＡ介在性TNF-αおよびIFN-γ抑制を逆転させたことを示す。
実施例Ｂ５ ｃＡＭＰアッセイ
抗ＣＤ３抗体でコーティングした９６ウェルプレートで、ＣＤ８＋Ｔ細胞(１×１０５)を単独で、３μＭのＮＥＣＡと共に、または３μＭのＮＥＣＡを含むもしくは含まない１μＭの目的化合物の存在下で培養した。細胞を３７℃および５％ ＣＯ２で３０分間インキュベートし、２００μＬの０.１Ｍ 塩酸を添加することで反応を停止させた。ＥＬＩＳＡキットによりｃＡＭＰレベルを決定した。
実施例Ｂ６ 免疫腫瘍マウスモデルにおける抗腫瘍活性
試験物の抗腫瘍活性を、選択的マウスモデル(例えば、同系モデル、異種移植モデルまたはＰＤＸ)で単剤療法、併用療法として評価する。例としてＭＣ−３８同系モデルを使用する：腫瘍形成のために雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右脇腹にＣ−３８細胞を皮下接種した。腫瘍接種５日後、４０〜８５ｍｍ３の範囲の腫瘍サイズを有するマウスを選択し、腫瘍体積に基づいてグループごとに１０匹のマウスを用いた層別ランダム化を使用して、サブグループに割り当てる。マウスは、ビークル、種々の用量の試験物のみ、種々の用量の試験物と他の抗癌治療剤、および他の抗癌治療剤対照を含む、事前に決定された処置を受ける。処置の間、週に１回体重および腫瘍サイズを測定する。腫瘍体積は、式：Ｖ＝０.５ａ×ｂ２(式中、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径である)を用いてｍｍ３で表される。腫瘍サイズを腫瘍増殖阻害(ＴＧＩ)およびＴ／Ｃ値の計算に使用する。個々の動物が終了エンドポイント(例えば、ＴＶ＞１０００ｍｍ３を有する)に到達したとき、マウスを屠殺する。接種から終了までの時間を、その生存時間とみなす。生存曲線はカプランマイヤー法によりプロットする。試験の最後に、血漿および腫瘍サンプルを回収してバイオマーカーを探索する。
前記発明は理解を明確化する目的で説明および例示の方法によりある程度詳細に記載されているが、上の教示についてある一定の小さな変更および修飾が実施されることは当業者に明らかである。したがって、本明細書および実施例は、本発明の範囲を限定するものであると理解されるべきではない。

Claims (46)

  1. 式(Ｉ)：
    〔式中、
    Ａは場合によりＲ３でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシフェニル、場合によりＲ４でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシ−２−ピリジル、Ｒ４で置換されているナフチル、場合によりＲ４で置換されていてよい９もしくは１０員二環式ヘテロシクリルまたは場合によりＲ４で置換されていてよい９もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり；
    Ｂは場合によりＲ３で置換されていてよいフェニル、場合によりＲ４で置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルまたは場合によりＲ４で置換されていてよい５〜１０員ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１ａ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ｂＲ１ｃ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａまたは−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)および−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)は独立して、場合によりＲ４で置換されていてよく；
    各Ｒ１ａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)であり、ここでこれらの各々は、場合により、メチル、エチル、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３で置換されていてよく；
    各Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)であり、ここでこれらの各々は、場合により、メチル、エチル、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３で置換されていてよく；
    またはＲ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合する窒素原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ５−Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、−ＮＲ２ｂＣ(Ｏ)Ｒ２ｃ、−ＮＲ２ａＣ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ２ｂＲ２ｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、ここでＲ２のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、独立して、場合によりＲ４で置換されていてよく；
    各Ｒ２ａは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ６−アリール、５〜６員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３で置換されていてよく；
    各Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ６−アリール、５〜６員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜６員ヘテロアリール)であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３で置換されていてよく；
    またはＲ２ｂおよびＲ２ｃは、それらが結合する窒素原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ３は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ５)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ６)(ＯＲ７)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＳＲ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ５)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ６)(ＯＲ７)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜１０員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)であり、ここで各Ｒ３は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ８)(ＯＲ９)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ８)(ＯＲ９)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合によりオキソ、−ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
    各Ｒ４は独立して、オキソまたはＲ３であり；
    Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでＲ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜６員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、場合によりハロゲンで置換されていてよいフェニルまたは場合によりハロゲン、−ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)または３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでＲ６およびＲ７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６アリール)および３〜６員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０または場合によりハロゲン、−ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
    またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０または場合によりハロゲン、オキソもしくは−ＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ３中のＲ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
    またはＲ３中のＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７中のＲ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
    またはＲ５、Ｒ６およびＲ７中のＲ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりオキソもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
    の化合物またはその互変異性体または異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩。
  2. Ａが場合によりＲ３でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシフェニル、場合によりＲ４でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシ−２−ピリジル、少なくとも１個の環窒素原子を含む非置換９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、炭素原子により親構造と結合したＲ４で場合により置換されていてよい少なくとも２個の環窒素原子を含む９もしくは１０員二環式ヘテロアリールまたは場合によりＲ４で置換されていてよい１０員二環式ヘテロアリールであり；
    Ｂが場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルまたは場合によりＲ４で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１ａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ｂＲ１ｃまたは−ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、独立して、場合によりＲ４で置換されていてよく；
    各Ｒ１ａが独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
    各Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
    またはＲ１ｂおよびＲ１ｃが、それらが結合する窒素原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ２ａ、−ＮＲ２ｂＲ２ｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２ａまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、ここでＲ２のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ６−Ｃ１４アリールは、独立して、場合によりＲ４で置換されていてよく；
    各Ｒ２ａが独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
    各Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
    またはＲ２ｂおよびＲ２ｃが、それらが結合する窒素原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    各Ｒ３が独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ５)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ６)(ＯＲ７)、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＳＲ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ(ＯＲ５)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)Ｒ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６Ｒ７、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ６)(ＯＲ７)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(３〜１２員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(５〜１０員ヘテロアリール)または−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)(Ｃ６−Ｃ１４アリール)であり、ここで各Ｒ３は独立して、場合によりハロゲン、オキソ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ８)(ＯＲ９)、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＯＲ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)ＮＲ８Ｒ９、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−(Ｃ１−Ｃ３アルキレン)Ｐ(Ｏ)(ＯＲ８)(ＯＲ９)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合によりオキソ、−ＯＨもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
    各Ｒ４が独立して、オキソまたはＲ３であり；
    Ｒ５が独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでＲ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜６員ヘテロシクリルは、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)(ＯＲ１０)、場合によりハロゲンで置換されていてよいフェニルまたは場合によりハロゲン、−ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
    Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでＲ６およびＲ７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜６員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０または場合によりハロゲン、−ＯＨもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよく；
    またはＲ６およびＲ７が、それらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０または場合によりハロゲン、オキソもしくは−ＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
    またはＲ８およびＲ９が、それらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
    Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
    またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソまたは場合によりオキソもしくはハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ１が水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａである、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ１が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａであり、Ｒ１ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ２ａである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ２が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  9. Ｒ２が−ＣＮまたはハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｒ２が−ＯＲ２ａであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  11. Ａが場合によりＲ３でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシフェニルまたは場合によりＲ４でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシ−２−ピリジルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  12. Ａが場合によりＲ３でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  13. Ａが場合によりＲ４でさらに置換されていてよい４−ヒドロキシ−２−ピリジルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  14. Ａが場合によりＲ４で置換されていてよい９または１０員二環式ヘテロアリールである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  15. Ａがベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから成る群から選択され、これらの各々は、場合により、Ｒ４で置換されていてよいものである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  16. Ｒ４がＲ３であり、各Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される、請求項１５に記載の化合物またはその塩。
  17. 各Ｒ３が独立して、ハロゲン、−ＯＲ５および場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される、請求項１６に記載の化合物またはその塩。
  18. Ａが
    から成る群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  19. Ａが
    から成る群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  20. Ｂが場合によりＲ３で置換されていてよいフェニルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  21. Ｂが場合によりＲ４で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  22. Ｂがフラニル、オキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよびテトラゾリルから成る群から選択される５員ヘテロアリールであり、これらは場合によりＲ４で置換されていてよいものである、請求項１〜１９および２１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  23. Ｂがピリジルおよびピリミジニルから成る群から選択される６員ヘテロアリールであり、これらは場合によりＲ４で置換されていてよいものである、請求項１〜１９および２１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  24. Ｒ４がＲ３であり、Ｒ３がハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  25. Ｒ３がハロゲンおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル(例えば、ＣＦ３)から成る群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｂが
    から成る群から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  27. 化合物が式(II)：
    〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＢは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
    ＸはＮまたはＣＨであり；
    各Ｒ３は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
    またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
    ｎは０、１、２または３である〕
    のものである、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  28. Ｒ３がハロゲン、−ＯＲ５および場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される、請求項２７に記載の化合物またはその塩。
  29. 化合物が式(IIIc)：
    〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＢは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
    各Ｘ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４ａ、ＣＨ２、ＣＨＲ４ｂ、ＣＲ４ｂＲ４ｂ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４ｂであり；
    各Ｘ２は独立して、ＣＨ、ＣＲ４ｂまたはＮであり；
    Ｒ４ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ４ｂは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    ここで各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである；
    またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって、３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
    のものである、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  30. Ｒ４ｂがハロゲン、−ＯＲ５および場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項２９に記載の化合物またはその塩。
  31. Ｘ１の一方がＮであり、Ｘ１の他方がＮＲ４ａであり、各Ｘ２がＣＲ４ｂである、請求項２９または３０に記載の化合物またはその塩。
  32. Ｘ１の一方がＮであり、Ｘ１の他方がＯまたはＳであり、各Ｘ２がＣＲ４ｂである、請求項２９または３０に記載の化合物またはその塩。
  33. 化合物が式(IVc)：
    〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＢは式(Ｉ)について定義されるとおりであり；
    各Ｘ３は独立して、ＣＲ４、ＣＨまたはＮであり；
    各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    ここで、各Ｒ５は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである；
    またはＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一体となって３〜６員ヘテロシクリルを形成する〕
    のものである、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  34. Ｒ４がハロゲン、−ＯＲ５および場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される、請求項３３に記載の化合物またはその塩。
  35. Ｘ３の１つがＮであり、残りのＸ３がそれぞれＣＲ４である、請求項３３または３４に記載の化合物またはその塩。
  36. Ｘ３の２つがＮであり、残りのＸ３がそれぞれＣＲ４である、請求項３３または３４に記載の化合物またはその塩。
  37. 表２の化合物番号１.１〜１.１７９、１.１８６〜１.９９９および２.０００〜２.８９９から選択される化合物またはその塩。
  38. 表２の化合物番号１.１〜１.２６９から選択される、請求項３７に記載の化合物またはその塩。
  39. 表２の化合物番号１.１〜１.２２、１.４５、１.２１０および１.２４１から選択される、請求項３７に記載の化合物またはその塩。
  40. 治療有効量の請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  41. 治療有効量の請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体におけるアデノシンシグナル伝達経路により介在される疾患の処置方法。
  42. 治療有効量の請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体における癌の処置方法。
  43. 請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を細胞に投与することを含む、細胞中のサブタイプＡ２Ａ、Ａ２ＢまたはＡ３のアデノシン受容体を阻害する方法。
  44. アデノシン受容体がサブタイプＡ２Ａのものである、請求項４３に記載の方法。
  45. アデノシンシグナル伝達経路により介在される疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  46. 請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、キット。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11202000431PA (en) 2017-07-18 2020-02-27 Nuvation Bio Inc 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
US20210269418A1 (en) * 2018-05-30 2021-09-02 University Of Notre Dame Du Lac Hsp90 beta selective inhibitors
CN110655509B (zh) * 2018-06-29 2023-01-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-胺基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020011220A1 (zh) * 2018-07-12 2020-01-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112279837B (zh) * 2018-08-17 2022-08-09 迪哲(江苏)医药股份有限公司 吡嗪化合物和其用途
JP2021533179A (ja) * 2018-08-17 2021-12-02 ディザル（ジァンスー）ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド ピラジン化合物およびその使用
CN111377906B (zh) * 2018-12-28 2022-09-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代的吡嗪化合物及其制备方法和用途
WO2020135210A1 (zh) * 2018-12-28 2020-07-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代芳基化合物及其制备方法和用途
EP3911324A4 (en) 2019-01-18 2022-08-17 Nuvation Bio Inc. 1,8-NAPHTHYRIDINONE COMPOUNDS AND THEIR USES
AU2020208644A1 (en) * 2019-01-18 2021-08-26 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
AU2020207952A1 (en) * 2019-01-18 2021-08-26 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
BR112022001341A2 (pt) * 2019-08-21 2022-03-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Inibidores de enzima
US11926632B2 (en) 2020-06-22 2024-03-12 Pmv Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for restoring mutant p53 function
KR102646627B1 (ko) * 2021-03-24 2024-03-13 주식회사 스탠다임 아데노신 a2a 수용체 및 아데노신 a2b 수용체의 이중 길항제, 및 이의 용도
WO2022268520A1 (de) * 2021-06-21 2022-12-29 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten pyrrolidinonen oder deren salzen zur steigerung der stresstoleranz in pflanzen.
WO2023064585A1 (en) * 2021-10-14 2023-04-20 Vanderbilt University 7,8-dihydro-5h-1,6-naphthyridine derivatives as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4 for treating neurological and psychiatric disorders
CN113968824B (zh) * 2021-11-29 2024-01-19 郑州大学 一种2,3,5-三取代吡嗪类化合物及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007510620A (ja) * 2003-10-27 2007-04-26 アステラス製薬株式会社 ピラジン誘導体およびその医薬的使用
JP2009502837A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 ラボラトリオス・アルミラル・ソシエダッド・アノニマ アデノシン受容体アンタゴニストとして有用なピラジン誘導体
JP2013518864A (ja) * 2010-02-05 2013-05-23 ヘプタレス セラピューティックス リミテッド １，２，４−トリアジン−４−アミン含有誘導体
CN104341386A (zh) * 2013-07-23 2015-02-11 中国科学院上海药物研究所 一类芳基杂环小分子化合物、其衍生物及其制备方法和用途
WO2016081290A1 (en) * 2014-11-18 2016-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrazine compounds with a2a antagonist properties

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE47351E1 (en) 1999-06-22 2019-04-16 Gilead Sciences, Inc. 2-(N-pyrazolo)adenosines with application as adenosine A2A receptor agonists
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
ES2401330T3 (es) 2003-02-26 2013-04-18 Sugen, Inc. Compuesto de heteroarilamino inhibidores de proteín quinasas
CN101468965A (zh) * 2003-03-24 2009-07-01 默克公司 联芳基取代的6元杂环钠通道阻滞剂
JP2007510649A (ja) 2003-11-04 2007-04-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ナフチリジノン誘導体
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
JP5562256B2 (ja) 2008-02-01 2014-07-30 アチニオン・ファーマスーティカルズ・アクチエボラーグ 新規化合物、その使用及び製造
TWI443102B (zh) 2008-03-31 2014-07-01 Genentech Inc 苯并哌喃及苯并氧呯ｐｉ３ｋ抑制劑化合物及其使用方法
US20110288090A1 (en) 2009-02-02 2011-11-24 Armstrong Donna J Inhibitors of AKT Activity
ES2622519T3 (es) 2010-07-14 2017-07-06 Novartis Ag Componentes heterocíclicos agonistas del receptor IP
US9142781B2 (en) * 2011-06-09 2015-09-22 Novaled Ag Compound for organic electronic device
ES2565826T3 (es) 2012-01-13 2016-04-07 Novartis Ag Pirroles fusionados como agonistas del receptor IP para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) y trastornos relacionados
US9266891B2 (en) 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
AU2014249192B2 (en) 2013-03-11 2017-12-21 The Regents Of The University Of Michigan BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
EP2968322B1 (en) 2013-03-15 2018-12-26 The Trustees of Columbia University in the City of New York Map kinase modulators and uses thereof
AU2014284616B2 (en) 2013-06-21 2019-02-28 Zenith Epigenetics Ltd. Novel bicyclic bromodomain inhibitors
US9745297B2 (en) 2013-07-30 2017-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds as modulators of RORC
WO2015074064A2 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
CN107074861A (zh) 2014-02-28 2017-08-18 密执安大学评议会 作为bet溴结构域抑制剂的9h嘧啶并[4，5‑b]吲哚和相关类似物
NZ763740A (en) 2014-04-23 2023-06-30 Incyte Holdings Corp 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins
CA2966449A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
US10307407B2 (en) 2015-02-27 2019-06-04 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido [4,5-B] indoles as BET bromodomain inhibitors
KR20180012861A (ko) 2015-06-16 2018-02-06 오리온 코포레이션 브로모도메인 억제제로서의 스피로[사이클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-온 유도체
RS59688B1 (sr) 2015-08-11 2020-01-31 Novartis Ag 5-bromo-2,6-di-(1h-pirazol-1-il)pirimidin-4-amin za upotrebu pri lečenju raka
KR20180052757A (ko) 2015-09-21 2018-05-18 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
JP6795588B2 (ja) 2015-09-22 2020-12-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ ブロモドメイン阻害薬としての使用のためのピリジノンジカルボキサミド
CN108883107A (zh) 2015-12-24 2018-11-23 科尔沃斯制药股份有限公司 治疗癌症的方法
JP2019520379A (ja) 2016-07-01 2019-07-18 ジー１ セラピューティクス， インコーポレイテッド ピリミジン系の抗増殖剤
WO2018005865A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Synthesis of n-(heteroaryl)-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-amines
WO2018005533A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Antiproliferative pyrimidine-based compounds
GB201612092D0 (en) 2016-07-12 2016-08-24 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
WO2018081863A1 (en) 2016-11-04 2018-05-11 University Of Wollongong 6-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF HEXAMETHYLENE AMILORIDE AS INHIBITORS OF uPA AND USES THEREOF
KR102611446B1 (ko) 2017-01-20 2023-12-06 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 암-관련 장애의 치료를 위한 아졸로피리미딘
SI3601296T1 (sl) 2017-03-30 2022-10-28 iTeos Belgium SA 2-okso-tiazolni derivati kot zaviralci A2A in spojine za uporabo pri zdravljenju raka
WO2018178338A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Iteos Therapeutics 2-oxo-thiazole derivatives as a2a inhibitors and compounds for use in the treatment of cancers
CN107221611B (zh) 2017-06-15 2019-02-05 江西冠能光电材料有限公司 一种稳定易加工有机半导体材料及其有机发光器件应用
CA3067765A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Bobowska (Nee Witkowska), Aneta Imidazo[1,2-a]pyrazine modulators of the adenosine a2a receptor
SG11202000431PA (en) 2017-07-18 2020-02-27 Nuvation Bio Inc 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
AU2018359894A1 (en) 2017-11-06 2020-05-21 Corvus Pharmaceuticals, Inc. Adenosine pathway inhibitors for cancer treatment
CN109810111B (zh) 2017-11-20 2023-10-27 上海医药集团股份有限公司 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用
EP3723754A4 (en) 2017-12-13 2021-05-19 Merck Sharp & Dohme Corp. IMIDAZO [1,2-C] QUINAZOLIN-5-AMINE COMPOUNDS WITH A2A ANTAGONIST PROPERTIES
JP2021506903A (ja) 2017-12-20 2021-02-22 貝達薬業股▲ふん▼有限公司Ｂｅｔｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ ブロモドメインタンパク質阻害剤である化合物、および組成物
CN111315747B (zh) 2018-01-05 2023-05-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 二氢吡唑酮并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
EP3741758A4 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences BROMODOMAIN INHIBITOR COMPOUND AND ITS USE
BR112020015405A2 (pt) 2018-01-29 2020-12-08 Beta Pharma, Inc. Compostos de 2h-indazóis como inibidores cdk4 e cdk6, composições farmacêuticas que os compreendem, seus usos terapêuticos e métodos de preparação
US20210032253A1 (en) 2018-02-06 2021-02-04 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-2-amine derivative, preparation method therefor and medical use thereof
US20210137930A1 (en) 2018-02-13 2021-05-13 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (tils) with adenosine a2a receptor antagonists and therapeutic combinations of tils and adenosine a2a receptor antagonists
WO2019158070A1 (zh) 2018-02-15 2019-08-22 杭州阿诺生物医药科技有限公司 A2a和/或a2b受体拮抗剂
US11479555B2 (en) 2018-02-23 2022-10-25 Newave Pharmaceutical Inc. Substituted 1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-D]pyrimidin-3-ones as inhibitors of WEE-1 kinase
CN112384515A (zh) 2018-02-27 2021-02-19 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和三唑并嘧啶
WO2019169065A2 (en) 2018-02-28 2019-09-06 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Wee1 kinase inhibitors and methods of treating cancer using the same
IL276802B2 (en) 2018-03-09 2023-09-01 Recurium Ip Holdings Llc Transduced 2,1-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-ones
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
JP2021533179A (ja) 2018-08-17 2021-12-02 ディザル（ジァンスー）ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド ピラジン化合物およびその使用
TWI820209B (zh) 2018-09-12 2023-11-01 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 三唑并－嘧啶化合物及其用途
EP3911324A4 (en) 2019-01-18 2022-08-17 Nuvation Bio Inc. 1,8-NAPHTHYRIDINONE COMPOUNDS AND THEIR USES
AU2020208644A1 (en) 2019-01-18 2021-08-26 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007510620A (ja) * 2003-10-27 2007-04-26 アステラス製薬株式会社 ピラジン誘導体およびその医薬的使用
JP2009502837A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 ラボラトリオス・アルミラル・ソシエダッド・アノニマ アデノシン受容体アンタゴニストとして有用なピラジン誘導体
JP2013518864A (ja) * 2010-02-05 2013-05-23 ヘプタレス セラピューティックス リミテッド １，２，４−トリアジン−４−アミン含有誘導体
CN104341386A (zh) * 2013-07-23 2015-02-11 中国科学院上海药物研究所 一类芳基杂环小分子化合物、其衍生物及其制备方法和用途
WO2016081290A1 (en) * 2014-11-18 2016-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrazine compounds with a2a antagonist properties

Also Published As

Publication number Publication date
CA3070273A1 (en) 2019-01-24
US11028058B2 (en) 2021-06-08
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AU2018302179A1 (en) 2020-02-13
WO2019018584A1 (en) 2019-01-24
KR20200041315A (ko) 2020-04-21
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CN111163780A (zh) 2020-05-15
US20190023666A1 (en) 2019-01-24
MX2020000690A (es) 2020-07-29
US20210292285A1 (en) 2021-09-23
IL272056A (en) 2020-03-31
SG11202000418XA (en) 2020-02-27

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