JP2021506903A - ブロモドメインタンパク質阻害剤である化合物、および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
Mol. Cell 2005 19:523−534)。BRD4のキナーゼ活性により、RNAポリメラーゼIIが直接にリン酸化および活性化させる場合がある(Devaiah et al.,PNAS 2012 109:6927−6932)。BRD4を欠く細胞は、細胞周期の進行障害を示す。BRD2とBRD3がヒストンと遺伝子の活発な転写に関連し、転写伸長の促進に参加できることが報告されている(Leroy et al.,Mol.Cell.2008 30:51−60)。BETタンパク質は、アセチル化ヒストンに加えて、NF−kBおよびGATA1のRelAサブユニット等の、アセチル化転写因子に選択的に結合ることで、これらのタンパク質の転写活性を直接調節することにより、炎症および造血分化に関与する遺伝子の発現を制御することが実証されている(Huang et al., Mol. Cell Biol. 2009
29:1375−1387;Lamonica Proc. Nat. Acad. Sci. 2011 108:E159−168)。
Expert Rev. Mol. Med., 13:e29 (2011);Zhou, M., et al., J. Virol., 83:1036−1044 (2009);Chung, C. W., et al., J. Med. Chem., 54:3827−3838 (2011)を参照する。例えば、Mycはほとんどのヒトの癌に関与しており、かつBETタンパク質はc−Mycのレギュレーターとして同定されており、BETタンパク質(BRD4を含む)の阻害によりMyc転写が低下することが示されている。
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C6−10アリール又はC5−10ヘテロアリールから選択され、前記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C6−10アリールまたはC5−10ヘテロアリールは、任意にC1−6アルキル、−NH2、−OH、C6−10アリールまたはC5−10ヘテロアリールで置換され、前記C5−10ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する;
であり、ここで、、環Aが、N、O、又はSからそれぞれ独立して選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含む5または6員環であり、環Bがフェニル、または、N、O又はSからそれぞれ独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含むC5−
6ヘテロアリールである;
である。
である。
−NH−又は−SO2−から選択される。
である。
から選択される。
式中、
は二重結合または単結合を示し、U、V、W、GまたはZはそれぞれ独立して、C又はNから選択される。GがNである場合、R4は存在しない。GがCである場合、R4はHまたは−N(R5)−SO2−R6である。ここで、R5およびR6はそれぞれ独立して、H、C1−6アルキルまたはハロゲンで置換されるC1−6アルキル選択される。
から選択される。
式中、
は二重結合または単結合を示し、U、WまたはZはそれぞれ独立して、C又はNから選択される。R3はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ又はオキソから選択される。R4はH、または−N(R5)−SO2−R6である。ここで、R5およびR6はそれぞれ独立して、H、C1−6アルキルまたはハロゲンで置換されるC1−6アルキルから選択される。
である。
である。本発明におけるYが
である場合、良好な活性を維持するだけではなく、優れたPK特性を有する。
1) 4−(1−(4−クロロベンジル)−2−メチル−1Hイミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
2) 4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
3) 6−メチル−4−(2−メチル−1−(4−(メチルチオ)ベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
4) 6−メチル−4−(2−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
5) 4−(1−(3−クロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
6) 4−(1−ベンジル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
7) 4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
8) 6−メチル−4−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
9) 4−((2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メチル)安息香酸メチルエステル;
10) 6−ベンジル−4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−
c]ピリジン−7−オン;
11) 6−イソブチル−4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
12) 6−エチル−4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
13) 4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
14) 4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−(チアゾール−2−メチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
15) 4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−(ピラゾール−2−メチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
16) 4−(1−(3−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
17) 4−(1−(4−クロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−(ピリジン−3−メチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
18) 4−(1−(4−クロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
19) 6−メチル−4−(2−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
20) 4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
21) 4−(1−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
22) 4−(1−ベンジル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
23) 4−(1−(3−トリフルオロメチルベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
24) 4−(1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
25) 4−(1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
26) 4−(1−(2−フルオロ−4−クロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
27) 4−(1−(3−トリフルオロメチル−4−クロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,
3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
28) 4−(1−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
29) 4−(1−(3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
30) 4−(1−(3−クロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
31) 4−(1−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
32) 4−(1−(4−ブロモベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
33) 6−メチル−4−(2−メチル−1−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
34) 1−(4−クロロベンジル)−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
35) 4−(3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エチル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
36) 4−(1−(2,6−ジクロロベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
37) 4−(4−((4−クロロフェニル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
38) 4−(1−(2,6−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
39) 4−(1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
40) 4−(1−((4−クロロフェニル)スルフリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
41) N−(1−(4−クロロベンジル−2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
42) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
43) N−(1−(4−メトキシベンジル−2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
44) N−(1−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−メチル−6−(6−メ
チル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
45) N−(1−ベンジル−2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
46) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
47) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
48) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
49) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(2−フルオロ−4−クロロベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
50) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(3−(トリフルオロメチル)−4−クロロベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
51) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
52) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
53) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(3−クロロベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
54) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
55) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(4−ブロモベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
56) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
57) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
58) N−(5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
59) N−(3−(2,4−ジフルオロメチルベンジル)−5−(6−メチル−7−オ
キシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
60) N−(3−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
61) N−(3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
62) N−(3−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
63) N−(5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
64) N−(3−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
65) N−(2−メチル−5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
66) N−(2−メチル−5−(6−メチル−7オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
67) N−(3−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−メチル−5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;または
68) N−(3−(2,6−ジメチルベンジル)−2−メチル−5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミドである。
一部の実施態様において、前記結晶形Iは、粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θが13.8±0.2°、18.9±0.2°、26.0±0.2°である特徴ピークを有する。
前記疾患または障害はバーキットリンパ腫である。ある態様では、前記疾患または障害はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。ある態様では、前記疾患または障害は多発性骨髄腫である。ある態様では、前記疾患または障害は慢性リンパ性白血病である。ある態様では、前記疾患または障害はNUT正中がん(midline cardinoma)である。ある態様では、前記受試者はヒトである。
原子を含む基を指す。
rd、Elsevier、1985)などの本に記載されている。
態である場合、本発明は任意の可能な溶媒和物および多形を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、溶媒が薬理学的に許容される限り、特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等の類似の溶媒を使用することができる。
約±0.2°の誤差が含まれる。しかし、ピークの相対強度値はピークの位置よりも、サンプル内の結晶のサイズ、結晶の配向作用、分析される材料の純度などの測定されるサンプルの特性に依存するところが大きいため、約±20%以上のピーク強度偏差が示される可能性がある。しかしながら、実験誤差、機器誤差、および配向優先度などがあるものの、当業者は、本願により提供されるXRDデータから結晶形を同定するのに十分な情報を得ることができる。
、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、または1000mgの活性成分を含む。
AcOH:酢酸;
(BPin)2:ビス(ピナコラート)ジボロン;
BRD4(D1):ブロモドメインタンパク質4(ドメイン1);
BRD4(D2):ブロモドメインタンパク質4(ドメイン2);
CDI:N,N’−カルボニルジイミダゾール;
DCM:ジクロロメタン;
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
EA:酢酸エチル;
EtOH:エタノール;
h:時間;
1HNMR:核磁気共鳴;
KAcO:酢酸カリウム;
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析法;
LDA:リチウムジイソプロピルアミド;
Mel:ヨードメタン;
MeOH:メタノール;
min:分;
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム;
NaH:水素化ナトリウム;
n−Hex:n−ヘキサン;
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム;
Pd(dppf)Cl2.DCM:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体;
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム;
Pd(PPh3)2Cl2:ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロリドパラジウム;
PE:石油エーテル;
POCl3:オキシ塩化リン;
s:秒;
TEA:トリエチルアミン;
TfOH:トリフルオロメタンスルホン酸;
THF:テトラヒドロフラン;
TLC:薄層クロマトグラフィー;
TsCl:p−トルエンスルホニルクロリド;
XPhos:2−ジシクロヘキシルホスホニウム−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル。
5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチル−3−ニトロピリジン(3.90g)をDMF(250mL)に溶解し、80℃まで加温して、そこにN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(18mL)をゆっくりと加えた後、95℃に加温して4h反応させた。反応の終了をTLCによりモニターし、濃縮し、水(1L)を加え、EAで3回抽出し、有機相を合わせて、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物1M−11の粗品3.50gを得た。
化合物1M−11(3.50g)、鉄粉(3.50g)、および塩化アンモニウム(3.50g)をメタノール(133mL)および水(17.5mL)に加え、7h還流反応させ、反応の終了をTLCによりモニターした。熱時濾過し、フィルターケーキをメタノールで2回洗浄し、濾液を合わせて濃縮した。カラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製し、化合物1M−12の粗品2.26gを得た。
化合物1M−12(2.26g)をTHF(47mL)に溶解し、窒素で保護し、温度を0℃まで下げて、NaH(1.28g)を加え、室温まで加温して1h反応させて、温度を0℃まで下げ、TsCl溶液(2.50gのTsClを47mLのTHFに溶解したもの)を加えて、2h反応させ、反応の終了をTLCにより確認し、氷水を加えてクエンチした。EAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物1M−13の粗品3.80gを得た。
化合物1M−13(3.80g)をエタノール(10mL)に溶解し、臭化水素溶液(40mL、40%)を滴下、90℃で2h反応させた。反応の終了をTLCによりモニターし、0℃に冷却した後、白色固体が析出し、固体をろ取して回収し、フィルターケーキを水で2回洗浄し、乾燥させて化合物1M−14の粗品3.60gを得た。
化合物1M−14(3.60g)をジオキサン(50mL)に溶解し、炭酸セシウム(3.94g)とヨードメタン(5.40g)を加え、室温で攪拌した。反応の終了をTLCによりモニターし、反応液をDCM(200mL)で希釈し、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をn−Hex:EA=4:1(V/V)の混合溶媒(20mL)でスラリー化し、固体をろ取して回収し、淡黄色固体である生成物 3.20gを得た。
2,3−ジアミノ−5−ブロモピリジン(4.03g)とp−クロロベンズアルデヒド(3.00g)をDCM(350mL)に溶解し、酢酸(10mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応の終了をTLCによりモニターし、Na2CO3溶液(100mL)を加え、DCMで2回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:15)により精製して、黄色固体である化合物1−1 3.75gを得た。
化合物1−1(3.75g)をメタノールに溶解し、氷浴で温度を下げ、NaBH4(2.30g)を加え、室温で一晩攪拌した。反応の終了をTLCによりモニターし、濃縮し、250mLの水を加え、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物1−2 3.65gを得た。
化合物1−2(3.65g)を酢酸(150mL)に溶解し、オルト酢酸トリエチル(7.52g)を加え、100℃に加温して2h反応させ、反応の終了をTLCでモニターし、濃縮した。Na2CO3溶液(300mL)を加え、EAで2回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1(V/V))により精製して、黄色固体である化合物1−3 2.73gを得た。
化合物1−3(1.00g)、ヘキサメチルジチン(1.17g)およびテトラトリフェニルホスフィンパラジウム(0.69g)をトルエン(25mL)に溶解し、窒素ガスで置換し、115℃に加温して2.5h反応させ、冷却し、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:2−100:3)により精製して、黄色固体である化合物1−4 0.79gを得た。
化合物1−4(0.33g)、1M−15(0.30g)およびPd(PPh3)2Cl2(0.06mg)をDMF(5mL)に溶解し、窒素ガスで保護し、120℃に加温して2h反応させ、冷却し、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:3)により精製して、黄色固体である化合物1−5 0.31gを得た。
化合物1−5(0.31g)をMeOH(10mL)およびDCM(5mL)に溶解し、NaOH(0.30g)を加え、室温で一晩撹拌し、反応の終了をTLCでモニターし、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:2)により精製した。白色固体である化合物1 0.13gを得た。
(p−クロロベンズアルデヒド)の代わりに、対応するp−クロロベンズアルデヒド誘導体を使用して、以下の表4における実施例を調製した。前記対応するp−クロロベンズアルデヒド誘導体、例えば、
などは、いずれも市販品として入手することができる。前記対応するヨードメタン誘導体、例えば、
なども、いずれも市販品として入手することができる。
化合物1M−15(6.00g)、(BPin)2(8.00g)、XPhos(0.90g)、 Pd2(dba)3(0.43g)およびKAcO(3.40g)をジオキサン(90mL)に溶解し、窒素ガスで保護し、80℃で4h撹拌反応させた。冷却し、EA(200mL)と飽和Na2CO3(200mL)の混合溶媒に注ぎ、分液し、水相をEAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:30)により精製して、白色固体である化合物2M−1 3.45gを得た。
2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン(10.00g)、4−クロロベンジルアミン(16.90g)およびDIEA(25.54g)をDMSO(40mL)に溶解し、120℃に加温して4h攪拌し、反応の終了をLCMSにより確認した後、冷却し、冷水(200mL)を加え、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:15−100:30)により精製して、黄色固体である化合物18−1 13.91gを得た。
化合物18−1(13.90g)、オルト酢酸トリエチル(35.96g)、氷酢酸(200mL)を混合し、100℃で一晩反応させた。冷却し、濃縮し、EAを添加して粗品を希釈し、飽和Na2CO3溶液で3回洗浄し、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:20−100:50)により精製して、淡黄色固体である化合物18−2 12.05gを得た。
化合物18−2(1.00g)、2M−1(1.27g)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.25g)をジオキサン(20mL)に溶解し、K2CO3(0.61g)と水(4mL)を加え、窒素ガスで保護し、100℃で一晩加熱撹拌した。冷却し、EA(50mL)と飽和Na2CO3(50mL)の混合溶媒に注ぎ、分液し、水相をEAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:2)により精製して、黄色固体である化合物18−4 0.95gを得た。
化合物18−4(0.95g)をMeOH(10mL)およびDCM(20mL)に溶解し、NaOH(0.40g)を加え、室温で一晩撹拌し、濃縮し、粗品を10mLのDMFに溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)に滴下した。固体をろ取して回収し、粗品をEA(10mL)でスラリー化し、固体をろ取して回収し、減圧乾燥して、淡褐色固体である化合物18 0.51gを得た。
(p−クロロベンジルアミン)の代わりに、対応するp−クロロベンジルアミン誘導体を使用して、以下の表5の実施例を調製した。前記対応するp−クロロベンジルアミン誘導体、例えば、
などは、いずれも市販品として入手することができる。
化合物1−1(4.43g)をCH3CN(25mL)に溶解し、CDI(11.51g)を加え、室温で一晩攪拌した。固体を吸引濾過により収集し、フィルターケーキをn−ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、白色固体である化合物34−1 4.24gを得た。
化合物34−1(1.00g)、ヘキサメチルジスズ(1.16g)およびテトラトリフェニルホスフィンパラジウム(0.68g)を1,4−ジオキサン(25mL)に溶解し、窒素ガスで保護し、100℃で一晩攪拌した。冷却し、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:25)により精製して、オフホワイトの固体である化合物34−2 1.23gを得た。
化合物34−2(0.35g)、化合物34−5(0.31g)およびPd(PPh3)2Cl2(0.06g)をDMF(5mL)およびジオキサン(2.5mL)に加え、窒素ガスで保護し、100℃で一晩反応させた。冷却し、水(50mL)を加え、DCMで3回抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:3)により精製して、オフホワイトの固体である化合物34−3 0.13gを得た。
化合物34−3(0.21g)をMeOH(50mL)に溶解し、NaOH(0.20g)を加え、室温で一晩撹拌し、そして反応系に水(500mL)とDCM(500mL)を加え、固体をろ取して回収し、フィルターケーキをMeOH:DCM=1:1で澄清まで溶解し、有機相を合わせ、濃縮して、生成物である化合物34 0.06gを得た。
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5.00g)をDMF(100mL)に溶解し、0℃で水素化ナトリウム(1.82g)を加え、室温まで加温して20min反応させ、温度を0℃まで下げ、ベンゼンスルホニルクロリド(6.69g)を加え、室温まで加温して1h反応させた。そこに100mLの飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチし、DCMで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗品8.37gを得た。
2−イソプロピルアミン(4.20g)をTHF(100mL)に溶解し、窒素で保護し、温度を−78℃に下げ、ここにn−ブチルリチウム(16mL)を加え、低温で60min反応させ、化合物35−1(5.00g)のTHF(30mL)溶液を加えた。−78℃で60min反応させ、ヨードメタン(6.31g)を加え、室温まで自然に昇温して2hで反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)を加えてクエンチし、濃縮し、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:40)により精製して、白色固体である生成物4.52gを得た。
化合物35−2(4.52g)をメタノール(100mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(4.52g)を加え、室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)を加え、濃縮し、EAで2回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗品2.80gを得た。
化合物35−3(2.80g)をDCM(65mL)に溶解し、窒素で保護し、トリフルオロメタンスルホン酸(7.96g)を加え、1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)−エタノール(11.09g)のDCM(20mL)溶液を加え、室温で一晩反応させた。35℃で4h反応し、飽和炭酸ナトリウム溶液(200mL)を加え、DCM(500mL)で3回抽出し、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をEA(50mL)でスラリー化し、生成物は白色固体2.40gであった。
化合物35−4(0.10g)、2M−1(0.11g)およびPd(dppf)Cl2(0.02g)をDMF(2mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.07g)を加え、窒素で保護し、115℃で一晩反応させた。冷却、濾過し、濾液に水(10mL)を加え、DCM(10mL)で3回抽出し、飽和食塩水(10mL)で3回洗浄し、直接に濃縮して褐色油0.21gを得て、そのまま次の反応に使用した。
化合物35−5(0.21g)をメタノール(10mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.10g)を加え、40℃で4h攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を加え、DCM(50mL)で2回抽出し、飽和食塩水で2回洗浄し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:5)により精製して、生成物0.07gを得た。
1H),8.24(d,J=1.9Hz,1H),7.83(d,J=1.7Hz,1H),7.50(dd,J=8.9,5.1Hz,1H),7.44−7.13(m,3H),6.22−5.96(m,1H),5.22(q,J=7.2Hz,1H),3.58(s,3H),2.30(s,3H),1.87(d,J=7.5Hz,3H)。
5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロピリミジン(1.00g)をDMF(10mL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5mL)を加え、100℃で1h反応させ、冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(25mL)を加えてクエンチし、EA(25mL)で2回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品1.45gを得て、そのまま次の反応に使用した。
化合物36−1(1.45g)と鉄粉(2.38g)を氷酢酸(50mL)に加え、80℃に加温して5h反応させ、熱時濾過し、フィルターケーキをEAで洗浄し、濾液を合わせて濃縮し、飽和Na2CO3溶液を加え、再度濾過し、フィルターケーキをEAで洗浄し、濾液を分離し、有機相を取り、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:50)により精製して、生成物0.73gを得た。
化合物36−2(0.70g)をDMF(25mL)に溶解し、窒素で保護し、水素化ナトリウム(0.19g)を0℃で加え、室温まで自然に昇温して、1h撹拌した。2,6−ジクロロベンジルブロミド(0.85g)を0℃で加え、室温まで自然に昇温して、3h反応させた。ここに氷水混合物50mLを加えて反応をクエンチし、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、生成物は黄色固体1.30gであった。
化合物36−3(0.40g)、化合物2M−1(0.48g)およびPd(dppf)Cl2.DCM(0.10g)をジオキサン(8mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.23g)の水(1.5mL)溶液を加えて、窒素で保護し、100℃で一晩攪拌した。冷
却し、EA(50mL)と飽和Na2CO3(50mL)の混合溶液を加え、有機相を収集し、水相をEAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:2)により精製して、生成物は褐色固体0.50gであった。
化合物36−4(0.50g)をMeOH/DCM=10mL:10mLの混合溶液に溶解し、水酸化ナトリウム(0.30g)を加え、室温で一晩攪拌した。濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:5)により精製して、淡褐色固体0.21gを得た。
2−アミノ−5−ブロモニコチン酸(3.00g)をホルムアミド(15mL)に溶解し、160℃で4h撹拌反応させて、ホルムアミド(20mL)を加え、更に160℃で6h反応させ続け、冷却し、150mLの水に注ぎ、固体をろ取して収集し、黄色固体2.20gを得た。
化合物37−1(0.40g)をオキシ塩化リン(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.5mL)を加え、120℃で3h反応させ、濃縮し、粗品にトルエン(20mL)を加え、濃縮し、3回繰り返して、黒褐色固体である粗品0.60gを得て、そのまま次の反応に使用した。
化合物37−2(0.60g)をDCM(10mL)に溶解し、p−クロロアニリン(0.30g)、トリエチルアミン(1mL)を加え、室温で5h攪拌し、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:5−100:10)により精製して、生成物は赤褐色固体0.70gであった。
化合物37−3(0.30g)、化合物2M−1(0.38g)およびPd(dppf)Cl2.DCM(0.07g)をジオキサンに溶解し、炭酸カリウム(0.19g)および水(1.5mL)を加え、窒素ガスで保護し、100℃で一晩攪拌した。冷却し、EA(30mL)と飽和Na2CO3溶液(30mL)を加え、分液し、水相をEAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:3)により精製して、生成物は黄色固体0.29gであった。
化合物37−4(0.29g)をメタノール(15mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.21g)を加え、室温で一晩攪拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:5)により精製して、生成物は黄色固体としての化合物37 0.07gであった。
5−ブロモ−2−メチル−3−ニトロピリジン(1.00g)とN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(1.22g)をDMF(5mL)に溶解し、100℃で1h加熱した。冷却し、EA(300mL)を加えて希釈し、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、生成物は赤褐色固体1.30gであった。
化合物38−1(1.30g)と鉄粉(3.00g)を氷酢酸(30mL)に溶解し、80℃で90min撹拌し、冷却し、飽和Na2CO3溶液(200mL)に注ぎ、セライトで濾過し、フィルターケーキをEAで洗浄し、濾液をEAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:30−100:50)により精製して、生成物は黄土色固体0.63gであった。
化合物38−2(0.53g)をDMF(25mL)に溶解し、窒素ガスで保護し、温度を0℃に下げ、水素化ナトリウム(0.13g)を加え、室温まで自然に昇温して、1h撹拌し、温度を0℃に下げ、2,6−ジクロロベンジルブロミド(0.60g)、室温まで自然に昇温して、2.5h反応させ、氷水に注いでクエンチし、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:10〜100:30)により精製して、生成物は黄色固体0.84gであった。
化合物38−3(0.20g)、化合物2M−1(0.23g)およびPd(dppf)Cl2.DCM(0.04g)をジオキサン(5mL)に溶解し、K2CO3(0.11g)、水(1mL)を加え、窒素ガスで保護し、100℃で一晩加熱反応させた。冷却し、EA(50mL)と飽和Na2CO3溶液(50mL)を加え、溶液を混合し、分液し、水相をEAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:3)により精製して、褐色油として粗品0.30gを得た。
化合物38−4(0.30g)をメタノール(15mL)に加え、水酸化ナトリウム(0.20g)を加え、室温で3h撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(乾式法)(DCM:MeOH=100:2〜100:3)により精製して、生成物は黄色固体0.08gであった。
6−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(1.00g)をDMF(30mL)に溶解し、窒素で保護し、水素化ナトリウム(0.24g)を0℃で加え、室温まで昇温して1h反応させ、p−クロロベンジルクロリド(0.90g)を0℃で加え、室温で一晩反応させた。それを氷水(100mL)に注いでクエンチし、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:4〜100:20)により精製して、生成物は白色固体0.80gであった。
化合物39−1(0.30g)、2M−1(0.40g)およびPd(dppf)Cl
2.DCM(0.08g)をジオキサン(8mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.19g)および水(1.5mL)を加え、窒素ガスで保護し、100℃で一晩加熱撹拌した。冷却し、EA(100mL)/飽和Na2CO3溶液(100mL)に注ぎ、分液し、水相をEAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:2.5)により精製して、生成物は黄色半固体0.52gであった。
化合物39−2(0.52g)をメタノール(10mL)とDCM(10mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.12g)を加え、室温で攪拌し、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:2.5〜100:3)により精製した.黄色固体として化合物39 0.10gを得た。
6−ブロモ−7−アザインドール(1.00g)をDMF(15mL)に溶解し、窒素で保護し、水素化ナトリウム(0.31g)を0℃で加え、室温で1h撹拌し、p−クロロベンゼンスルホニルクロライド(1.30g)を0℃で加え、室温で2h撹拌し、氷水(50mL)を加えてクエンチし、EAで3回抽出、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、生成物は黄色固体1.30gであった。
化合物40−1(0.35g)、化合物2M−1(0.49g)およびPd(PPh3)4(0.06g)をジオキサン(7mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.20g)および水(7mL)を加え、窒素ガスで保護し、100℃で一晩反応させた。冷却し、EA(50mL)/飽和Na2CO3溶液(50mL)に注ぎ、分液し、水相をEAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:3)により精製して、生成物は淡黄色固体0.35gであった。
化合物40−2(0.28g)をメタノール(10mL)およびジクロロメタン(10mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.07g)を加え、室温で一晩撹拌した。濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:3)により精製して、粗品にEA(10mL)を加えてスラリー化し、固体をろ取して収集し、生成物0.04
gを得た。
5−ブロモ−3−ニトロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(1.00g)とアセチルアセトン(0.86g)をエタノール(20mL)に溶解し、5N塩酸(6mL)を加え、100℃で4h撹拌し、冷却し、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:30)により精製して、生成物である黄色固体0.90gを得た。
化合物41−1(0.85g)と炭酸カリウム(0.92g)をアセトニトリル(20mL)およびDMF(4mL)に溶解し、p−クロロベンジルクロリド(0.98g)を加え、60℃で一晩撹拌した。冷却し、100mLの水に注ぎ、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:30)により精製して、黄色固体1.04gを得た。
化合物41−2(0.50g)、化合物2M−1(0.56g)およびPd(dppf)Cl2.DCM(0.11g)をジオキサン(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.27g)および水(2mL)を加え、窒素ガスで保護し、90℃で一晩攪拌した。冷却し、50mLの水に注ぎ、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:3)により精製して、黄色固体0.83gを得た。
化合物41−3(0.80g)をTHF(15mL)およびエタノール(15mL)に溶解し、鉄粉(0.37g)、塩化アンモニウム(0.14g)、および水(10mL)を加え、90℃で一晩撹拌した。熱時濾過し、フィルターケーキをメタノールで3回リンスして、濾液を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)を加え、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:4)により精製して、暗黄色固体0.43gを得た。
化合物41−4(0.43g)をDCM(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.31g)および塩化エタンスルホニル(0.19g)を加え、室温で2h攪拌し、濃縮し、ジオキサン(7.5mL)および水酸化ナトリウム溶液(10%、V/V、2.5mL)を加え、70℃で3h撹拌加熱し、冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)に注ぎ、分液し、水相をEAで3回抽出、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:3)により精製して、生成物である黄色固体0.08gを得た。
(p−クロロベンジルクロリド)の代わりに、対応するp−クロロベンジルクロリド誘導体を使用して、以下の表6の実施例を調製した。前記対応するp−クロロベンジルクロリド誘導体、例えば、
などは、いずれも市販品として入手することができる。
1M−15(7.60g)とNaOH(1.60g)をジオキサンおよび水に溶解し、80℃で4h反応させた。冷却し、H2Oに注ぎ、DCMで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=90:10)により精製して、灰色固体3.20gを得た。
化合物58−1(6.00g)、(Bpin)2(8.00g)、SPhos(1.29g)、PdCl2(CH3CN)2(0.68g)、およびKOAc(3.40g)をジオキサンに溶解し、窒素ガスで保護し、80℃で4h反応させた。冷却し、水に注ぎ、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:50)により精製、灰色固体3.20gを得た。
5,7−ジクロロ−1H−イミダゾ[4,5−B]ピリジン(1.88g)、p−トリフルオロメチルベンジルクロライド(1.94g)およびDIEA(1.56g)をDMFに溶解し、室温で一晩反応させた。水に注ぎ、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:50)により精製して、灰色固体1.50gを得た。
58−3(1.50g)をアンモニア水に入れて、150℃で一晩反応させた。冷却し、吸引濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、固形物を真空乾燥し、白色固体1.10gを得た。
58−4(1.10g)とTEA(1.70g)をDCMに溶解し、塩化エタンスルホニル(0.86g)を滴下して、室温で2h反応させた。水に注ぎ、DCMで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=30:70)により精製して、灰色固体0.80gを得た。
58−2(0.42g)、58−5(0.27g)、K2CO3(0.41g)、Xphos−Pd−G2(0.08g)をジオキサンおよび水に入れて、80℃で4h反応させた。冷却し、水に注ぎ、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=10:90)により精製して、灰色固体0.10gを得た。
5,7−ジクロロ−1H−イミダゾ[4,5−B]ピリジン(5.00g)、K2CO3(11.00g)、および2,4−ジフルオロベンジルクロリド(6.50g)をDMF(50mL)に溶解し、室温で8h攪拌した。反応物を氷水に注ぎ、吸引濾過し、フィルターケーキを水で3回洗浄し、粗品をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=70:30)により精製して、白色固体6.0gを得た。
59−1(0.60g)、アンモニア(25mL)を封管に入れて、150℃で一晩攪拌した。100mLの水に注ぎ、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体0.30gを得た。
59−2(0.15g)とTEA(0.16g)をDCM(5mL)に溶解し、エチルスルホニルクロライド(0.19g)を0℃でゆっくりと滴下し、滴下後に室温に戻し、更に5h攪拌し続けた。反応液に水を加え、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をFlash−Prep−HPLC(H2O/CH3CN=40%〜45%)により精製して、淡黄色固体0.10gを得た。
59−3(0.10g)、58−2(0.07g)、Xphos−Pd−G2(0.02g)およびK3PO4(0.11g)を5mLのジオキサンに溶解し、1mLの水を加えて窒素ガス雰囲気下で80℃まで加温した8h反応させた。冷却し、水で希釈し、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=98:2)により精製して、褐色固体0.06gを得た。
2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(1.08g)を15mLのEAに溶解し、m−CPBA(1.86g)を加え、室温で一晩攪拌し、吸引濾過し、固体をEAで洗浄し、乾燥して、白色固体1.05gを得た。
64−1(1.05g)を10mlのPOCl3に溶解し、80℃で15min反応させ、120℃に加温して3h反応させ、氷水に注ぎ、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:50)を行い、白色固体0.80gを得た。
64−2(0.80g)を10mLのEAに溶解し、(1.25g)m−CPBAを加え、室温で一晩攪拌し、吸引濾過し、フィルターケーキをEAで洗浄し、乾燥させて、白色固体0.70gを得た。
64−3(0.70g)を10mLのDMFに溶解し、0.38mLの塩化メタンスルホニルを滴下し、80℃で3h反応させ、氷水に注ぎ、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:50)を行い、白色固体0.60gを得た。
64−4(0.70g)、2,4−ジフルオロベンジルクロリド(0.70g)およびK2CO3(0.95g)をDMFに溶解し、室温で一晩反応させた。水に注ぎ、EAで3回抽出し、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=30:70)により精製して、黄色固体0.65gを得た。
64−5(0.65g)を10mLのアンモニア水に入れて、150℃で一晩反応させた。冷却し、吸引濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、固体を真空乾燥して、白色固体0.50gを得た。
化合物64−6(0.50g)とTEA(0.49g)を10mLのDCMに溶解し、
塩化エタンスルホニル(0.42g)を滴下して、室温で2h反応させた。水に注ぎ、DCMで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=30:70)により精製して、白色固体0.40gを得た。
化合物64−7(0.40g)、58−2(0.27g)、K2CO3(0.41g)、およびXphos−Pd−G2(0.08g)をジオキサンと水に入れて、80℃で4h反応させた。冷却し、水に注ぎ、EAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗品をカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=10:90)により精製して、灰色固体0.1gを得た。
の代わりに
を使用して、下記の表7の化合物を調製した。
本発明のX線粉末回折スペクトル検出装置および方法を表2に示す。
本発明の動的水分吸着検出装置および方法を表3に示す。
5−ブロモ−1,3−ジメチル−2−ピリドン(0.50g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.27g)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.20g)、酢酸カリウム(0.73g)、および1,4−ジオキサン8mLを混合し、窒素ガスで保護し、90℃で3h反応させた。酢酸エチル50mLと飽和塩化アンモニウム溶液50mLの混合溶液に注ぎ、分層して有機相を集め、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:20)により精製して、オフホワイトの固体として化合物1−M1 0.67gを得た。
5−ブロモ−3−ニトロフェニル−1,2−ジアミン(1.00g)、アセチルアセトン(0.86g)、エタノール20mL、および塩酸(6mL、5mol/L)を混合し、100℃で4h攪拌し反応させた。室温まで冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:30〜100:45)により精製して、黄色固体として比較例1−1 0.90gを得た。
化合物1−1(0.85g)、p−クロロベンジルクロリド(0.70g)、炭酸カリウム(0.92g)、アセトニトリル20mL、およびDMF 4mLを混合し、60℃で一晩反応させた。冷却し、100mLの飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、分液し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:30〜100:50)により精製して、黄色固体として比較例1−2 1.04gを得た。
化合物1−2(0.45g)、化合物1−M1(0.29g)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.10g)、無水炭酸カリウム(0.24g)、1,4−ジオキサン10mL、水2mLを混合し、窒素ガスで保護し、90℃で一晩攪拌した。冷却し、酢酸エチル50mLと飽和塩化アンモニウム溶液50mLの混合溶液に注ぎ、分層して有機相を集め、水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:3)により精製して、褐色固体として比較例1−3(0.49g)を得た。
化合物1−3(0.49g)、鉄粉(0.33g)、塩化アンモニウム(0.13g)、テトラヒドロフラン10mL、エタノール10mL、および水3mLを混合し、90℃で一晩反応させた。セライトで濾過し、フィルターケーキをメタノールで3回洗浄し、ろ液を濃縮し、酢酸エチル50mLと炭酸ナトリウムの飽和溶液50mLを加え、分液し、有機相を収集し、EAで水相を3回抽出し、有機相を合わせ、飽和NaCl溶液で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黒褐色固体粗品として比較例1−4(0.30g)を得た。
化合物1−4(0.30g)を10mLのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン(0.31g)を加え、塩化エタンスルホニル(0.30g)を加え、室温で2h撹拌し、濃縮した。1,4−ジオキサン7.5mLと水酸化ナトリウム水溶液(10%、2.5mL)を加え、70℃で3h攪拌し、冷却し、100mLの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:3)により精製して、黄色固体として比較例1 0.08gを得た。LCMS:[M+1]+=485.1。
比較例1−1(1.00g)をDMF 15mLに溶解し、炭酸カリウム(2.00g)、および4−フルオロクロロベンジル(0.67g)を加え、室温で一晩撹拌し、水50mLを加え、EA 50mLで3回抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:50)を行い、黄色固体として比較例2−1 0.80gを得た。
比較例2−1(0.80g)を10mLの酢酸に溶解し、鉄粉(0.60g)を加え、60℃で2h反応させ、濃縮し、100mLの飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:80)を行い、黄色固体として比較例2−2 0.60gを得た。
比較例2−2(0.60g)、トリエチルアミン(0.55g)を10mLのDCMに溶解し、塩化メチルスルホニル(0.31g)を滴下して、室温で2h反応させた。水(
50mL)を注ぎ、20mLのジクロロメタンで3回抽出し、20mLの飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(PE:EA=30:70)により精製して、黄色固体として比較例2−3 0.50gを得た。
比較例2−3(0.41g)、1−M1(0.25g)、K2CO3(0.41g)、およびPd(dppf)Cl2(0.08g)を10mLのジオキサンと2mLの水に入れ、80℃で4h反応させた。冷却し、30mLの水に注ぎ、30mLのEAで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=10:90)により精製して、灰色固体として比較例2 40mgを得た。
実験例1 BRD4(D1)およびBRD4(D2)に対する本発明の化合物の阻害活性試験(IC50)
(+)−JQ1を対照化合物として、BRD4(D1)およびBRD4(D2)に対する本発明の化合物の阻害活性をIn vitroで評価した。
GraphPad Prism 5.0ソフトウェアを使用して、数学式(2)によってデータをフィッティングすることにより、IC50の測定を行った。
(数学式(2)において、Yは阻害の割合(%)を表し、Xはテスト化合物の濃度を表す。)
雄のSDラットは、Beijing Vital Lihua Experimental Animal Technology Co.,Ltd.に由来します。ラットを群に分け、各群は三匹であり、それぞれテストサンプルの懸濁液(5mg/kg〜20mg/kg)を單次強制経口投与した。動物は実験前に一晩絶食させ、絶食時間は投与前10時間〜投与後4時間であった。投与後から、0.25、0.5、1、2、4、7、24時間に至る時点で、採血を行った。眼底静脈叢により採血し、EDTA−K2抗凝固チューブに入れた。サンプルを4℃で4000rpmで10分間遠心分離し、血漿を遠心チューブに移し、タンパク質沈殿法によりテスト化合物を抽出し、抽出液をLC−MS/MSで分析した。表9は、ラットにおける化合物のPKデータである。
Claims (36)
- 式(I)で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C6−10アリール又はC5−10ヘテロアリールから選択され、前記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C6−10アリールまたはC5−10ヘテロアリールは、任意にC1−6アルキル、−NH2、−OH、C6−10アリールまたはC5−10ヘテロアリールで置換され、前記C5−10ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を有し;
Qは存在しないか、または、C1−6アルキレン、−SO2−又は−NH−から選択され、前記C1−6アルキレン又は−NH−は、任意に、ハロゲン、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシで置換され;
XはH、C1−6アルキル、C6−10アリール又はC5−10ヘテロアリールから選択され、前記C1−6アルキル、C6−10アリールまたはC5−10ヘテロアリールは、任意に、ハロゲン、ハロゲン化C1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アルキル−SO2−で置換され;
Yは、
であり、ここで、環Aが、N、O、又はSからそれぞれ独立して選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含む5または6員環であり、環Bがフェニル、または、N、O又はSからそれぞれ独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含むC5−6ヘテロアリールであり;
R3およびR4は存在しないか、またはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、オキソまたは−N(R5)−SO2−R6から選択され、
R5およびR6はそれぞれ独立して、H、C1−6アルキル又はハロゲンで置換されるC1−6アルキルから選択される、化合物。 - R1は、H、C1−4アルキル、フェニル又はC5−6ヘテロアリールから選択され、前記C1−4アルキル、フェニルまたはC5−6ヘテロアリールは、任意に、C1−6アルキル、−NH2、フェニルまたはC5−6ヘテロアリールで置換されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリールは、窒素又は硫黄からそれぞれ独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1はH、−CH3、
であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。 - R1は、H、−CH3、
であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。 - R2は、H、またはC1−3アルキルであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R2は、H、または−CH3であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- Qは存在しないか、または、−CH2−、
−NH−又は−SO2−から選択されることを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。 - Xは、H、C1−3アルキル、又はフェニルから選択され、前記フェニルは、無置換であるか、または、任意に、ハロゲン、ハロゲン化C1−3アルキル、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ、C1−3アルコキシカルボニルまたはC1−3アルキル−SO2−で置換されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- Xは、H、C1−3アルキル、又はフェニルから選択され、前記フェニルは、無置換であるか、または、任意に、F、Cl、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルチオ、メトキシカルボニルまたはメチル−SO2−で置換されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- Xは、−CH3、H、
であることを特徴とする、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。 - Yは、
から選択され、
式中、
は二重結合または単結合を示し、U、V、W、GまたはZはそれぞれ独立して、C又はNから選択され;GがNである場合、R4は存在しなく;GがCである場合、R4はHまたは−N(R5)−SO2−R6であり;ここで、R5およびR6はそれぞれ独立して、H、C1−6アルキルまたはハロゲンで置換されるC1−6アルキルから選択される、ことを特徴とする、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。 - Yは、
から選択され、
式中、
は二重結合または単結合を示し、U、WまたはZはそれぞれ独立して、C又はNから選択され;R3はH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ又はオキソから選択され;R4はH、または−N(R5)−SO2−R6であり;ここで、R5およびR6はそれぞれ独立して、H、C1−6アルキルまたはハロゲンで置換されるC1−6アルキルから選択される、ことを特徴とする、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。 - R3はH、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノまたはオキソであることを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R3はH、メチルまたはオキソであることを特徴とする、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- R4は−N(R5)−SO2−R6であることを特徴とする、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- R5およびR6は、それぞれ独立して、H、又はC1−6アルキルから選択されることを特徴とする、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
- R5およびR6はそれぞれ独立して、H、メチル又はエチルから選択されることを特徴とする、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- Yは
であることを特徴とする、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。 - Yは
であることを特徴とする、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物は、
1) 4−(1−(4−クロロベンジル)−2−メチル−1Hイミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
2) 4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
3) 6−メチル−4−(2−メチル−1−(4−(メチルチオ)ベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
4) 6−メチル−4−(2−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
5) 4−(1−(3−クロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
6) 4−(1−ベンジル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
7) 4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
8) 6−メチル−4−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
9) 4−((2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メチル)安息香酸メチルエステル;
10) 6−ベンジル−4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
11) 6−イソブチル−4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
12) 6−エチル−4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
13) 4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
14) 4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−(チアゾール−2−メチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
15) 4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−(ピラゾール−2−メチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
16) 4−(1−(3−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
17) 4−(1−(4−クロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−(ピリジン−3−メチル)−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
18) 4−(1−(4−クロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
19) 6−メチル−4−(2−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
20) 4−(1−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
21) 4−(1−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
22) 4−(1−ベンジル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
23) 4−(1−(3−トリフルオロメチルベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
24) 4−(1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
25) 4−(1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
26) 4−(1−(2−フルオロ−4−クロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
27) 4−(1−(3−トリフルオロメチル−4−クロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
28) 4−(1−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
29) 4−(1−(3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
30) 4−(1−(3−クロロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
31) 4−(1−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
32) 4−(1−(4−ブロモベンジル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピペラジン−6−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
33) 6−メチル−4−(2−メチル−1−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン;
34) 1−(4−クロロベンジル)−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン;
35) 4−(3−(1−(2,6−ジクロロ−3−フルオロフェニル)エチル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
36) 4−(1−(2,6−ジクロロベンジル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
37) 4−(4−((4−クロロフェニル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
38) 4−(1−(2,6−ジクロロベンジル)−2−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
39) 4−(1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
40) 4−(1−((4−クロロフェニル)スルフリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−6−メチル−1,6−ジヒドロ−7H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−オン;
41) N−(1−(4−クロロベンジル−2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
42) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
43) N−(1−(4−メトキシベンジル−2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
44) N−(1−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
45) N−(1−ベンジル−2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
46) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
47) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
48) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−
ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
49) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(2−フルオロ−4−クロロベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
50) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(3−(トリフルオロメチル)−4−クロロベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
51) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
52) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
53) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(3−クロロベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
54) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(2,4−ジフルオロベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
55) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(4−ブロモベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
56) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
57) N−(2−メチル−6−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−1−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンスルホンアミド;
58) N−(5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
59) N−(3−(2,4−ジフルオロメチルベンジル)−5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
60) N−(3−(1−(4−クロロフェニル)エチル)−5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
61) N−(3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
62) N−(3−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
63) N−(5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
64) N−(3−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
65) N−(2−メチル−5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
66) N−(2−メチル−5−(6−メチル−7オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
67) N−(3−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−メチル−5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
または
68) N−(3−(2,6−ジメチルベンジル)−2−メチル−5−(6−メチル−7−オキシ−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド
であることを特徴とする、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 6−メチル−4−(2−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オンの結晶形であって、
前記結晶形は、粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θが13.8±0.2°、18.9±0.2°、26.0±0.2°である特徴ピークを有することを特徴とする、結晶形。 - 前記結晶形は、粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角2θが6.2±0.2°、13.8±0.2°、18.9±0.2°、19.5±0.2°、26.0±0.2°、26.8±0.2°である特徴ピークを有することを特徴とする、請求項22に記載の結晶形。
- 前記結晶形は無水物であることを特徴とする、請求項22又は23に記載の結晶形。
- 治療有効量の、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物および/または請求項22〜24のいずれかに記載の結晶形、並びに薬学的に許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 前記化合物と前記賦形剤との重量比は約0.001〜約10の範囲にあることを特徴とする、請求項25に記載の医薬組成物。
- 医薬品の製造における請求項25あるいは26に記載の医薬組成物、又は、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物および/または請求項22〜24のいずれかに記載の結晶形の使用。
- 前記医薬品は、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、腎臓疾患、ウイルス感染症および/または肥満を治療または予防するためのものであることを特徴とする、請求項27に記載の使用。
- 前記癌は、B細胞急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性形質細胞白
血病、大細胞神経内分泌がん、結腸がん、直腸がん、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳がん、前立腺がん、神経膠芽腫、扁平上皮食道がん、脂肪肉腫、黒色腫、膵臓がん、脳腫瘍または肺がんから選択されることを特徴とする、請求項28に記載の使用。 - 前記医薬品は、BET阻害剤として使用されることを特徴とする、請求項27に記載の使用。
- 前記医薬品は、BRD4阻害剤として使用されることを特徴とする、請求項30に記載の使用。
- BET媒介疾患を治療する方法であって、
治療対象に、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物、および/または請求項22〜24のいずれかに記載の結晶形、および/または請求項25あるいは26に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、方法。 - 前記BETはBRD4を含むことを特徴とする、請求項32に記載の方法。
- 前記BET媒介疾患は癌であることを特徴とする、請求項32または33に記載の方法。
- 前記癌は、B細胞急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性形質細胞白血病、大細胞神経内分泌がん、結腸がん、直腸がん、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳がん、前立腺がん、神経膠芽腫、扁平上皮食道がん、脂肪肉腫、黒色腫、膵臓がん、脳腫瘍または肺がんから選択されることを特徴とする、請求項34に記載の方法。
- 前記治療対象はヒトであることを特徴とする、請求項32〜35のいずれかに記載の方法。
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