BR112020012527A2

BR112020012527A2 - composto que funciona como inibidor de proteína com bromodomínio, e composição

Info

Publication number: BR112020012527A2
Application number: BR112020012527-0A
Authority: BR
Inventors: Yan Xu; Xiaofeng Xu; Jiabing Wang; Lieming Ding
Original assignee: Betta Pharmaceuticals Co., Ltd
Priority date: 2017-12-20
Filing date: 2018-12-20
Publication date: 2020-11-24
Also published as: MX2020006612A; IL275478B2; US11466034B2; EP3719017A2; US11845762B2; AU2018391833A1; IL275478A; US20230022091A1; TW201927792A; US20200385408A1; CN111712496A; EP3719017A4; CA3086054A1; TWI713952B; JP2021506903A; CN111712496B; WO2019120234A2; KR20200101434A; WO2019120234A3; IL275478B1

Abstract

A invenção refere-se a um inibidor de bromodomínio. São também providas na presente invenção uma composição e uma formulação contendo tal composto e um método para uso e preparo do composto.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COM-

POSTO QUE FUNCIONA COMO INIBIDOR DE PROTEÍNA COM BROMODOMÍNIO, E COMPOSIÇÃO”. CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a compostos que inibem ou de outro modo modulam a atividade de proteínas contendo bromodomí- nio, composições e formulações compreendendo tais compostos e mé- todos de uso e preparo de tais compostos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Proteínas com bromodomínio (BRD) contendo família BET (bromodomínio e domínio extraterminal) incluem quatro tipos: BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT. Proteínas da família BET são leitores epigenéti- cos codificados que acetilam resíduos lisina em histonas para alterar a estrutura da cromatina e expressão de gene. BRD2, BRD3 e BRD4 são universalmente expressas, enquanto BRDT é restrita a células germina- tivas. A proteína BET desempenha um papel necessário, mas não so- breposto, na regulagem de transcrição de gene e controle de cresci- mento de célula. Proteínas BET estão associadas com complexos de proteína grandes que regulam a transcrição de muitos genes, incluindo polimerase II de RNA (Pol II) e fator de alongamento de transcrição avançado (P-TEFb). Foi confirmado que proteínas BRD2 e BRD4 man- têm ligação a cromossomos durante mitose e são requeridas para pro- mover transcrição de genes importantes (incluindo ciclina D e c-Myc) que iniciam o ciclo celular (Mochizuki, J. Biol. Chem. 2008 283: 9040- 9048). A proteína BRD4 é combinada com polimerase II de RNA (Pol II) e fator de alongamento de transcrição positivo (P-TEFb) para promover em conjunto a transcrição e expressão de muitos genes relacionados à proliferação e apoptose de células de câncer, tais como c-Myc, ciclina, proteína antiapoptose Bcl-2, e regulam o crescimento e proliferação de células de tumor (Jang e outros, Mol. Cell 2005 19:523-534). Em algu- mas situações, a atividade de cinase de BRD4 pode fosforilar direta- mente e ativar polimerase II de RNA (Devaiah e outros, PNAS 2012 109: 6927-6932). Células sem BRD4 mostram progressão de ciclo celular prejudicada. BRD2 e BRD3 foram reportadas como sendo genes asso- ciados com histonas e ativamente transcritos e podem estar envolvidas em promoção de alongamento de transcrição (Leroy e outros, Mol. Cell. 2008 30: 51-60). Em adição a histonas acetiladas, proteínas BET foram mostradas se ligar seletivamente a fatores de transcrição acetilados, in- cluindo a subunidade RelA de NF-kB e GATA1, desta maneira regu- lando diretamente a atividade transcripcional dessas proteínas para controlar a expressão de genes envolvidos em inflamação e diferencia- ção hematopoiética (Huang e outros, Mol. Cell Biol. 2009 29: 1375-1387; Lamonica Proc. Nat. Acad. Sci. 2011 108: E159-168).

[0003] Proteínas BET incluindo BRD4 foram identificadas como me- diadores importantes que alteram as características de expressão de gene encontradas em várias doenças incluindo câncer, diabetes, obesi- dade, aterosclerose, cardiovasculares, doença renal e infecções virais. Leia para referência Muller, S. e outros, Expert Rev. Mol. Med., 13: e29 (2011); Zhou, M. e outros, J. Virol., 83: 1036-1044 (2009); Chung, C.W. e outros, J. Med. Chem., 54: 3827-3838 (2011). Por exemplo, Myc está envolvida na maioria dos cânceres humanos, e proteína BET foi identi- ficada como um regulador de c-Myc; inibição de proteína BET (incluindo BRD4) foi mostrada subregular transcrição de Myc.

[0004] Portanto, existe uma grande necessidade de desenvolver compostos para uso como inibidores de bromodomínio. Em particular, o desenvolvimento de compostos para uso como inibidores de BET será bastante antecipado. Embora tenha sido reportado que alguns inibido- res de BET de molécula pequena tenham sido usados em pesquisa clí-

nica, atualmente não há quaisquer fármacos aprovados para comercia- lização. Portanto, há ainda a necessidade de desenvolver inibidores de BET de molécula pequena para o tratamento clínico de doenças ou en- fermidades mediadas por BET que ofereçam uma nova opção de medi- cação.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] A presente invenção refere-se a compostos como inibidores de bromodomínio, especialmente inibidores de BRD4, e seu uso no tra- tamento de doenças mediadas por BET. A presente invenção primeiro provê um composto mostrado na fórmula (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, Fórmula (I) em que, R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados de H, C1-6 al- quila, C1-6 alcóxi, C6-10 arila ou C5-10 heteroarila, a C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C6-10 arila ou C5-10 heteroarila é opcionalmente substituída por C1-6 al- quila, -NH2, -OH, C6-10 arila ou C5-10 heteroarila; a C5-10 heteroarila tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; Q está ausente ou selecionado de C1-6 alquileno, -SO2- ou -NH-, o C1-6 alquileno ou -NH- é opcionalmente substituído por halogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi; X é selecionado de H, C1-6 alquila, C6-10 arila ou C5-10 heteroarila, a C1-6 alquila, C6-10 arila ou C5-10 heteroarila é opcionalmente substituída por halogênio, halo C1-6 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alcoxicarbonila ou C1-6 alquil-SO2-；

Yé , em que o anel A é um anel de 5 ou 6 membros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S; o anel B é fenila ou C5-6 heteroarila contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroáto- mos cada um independentemente selecionado de N, O ou S. R3 e R4 estão ausentes ou são, cada um, independentemente selecio- nados de H, halogênio, hidroxila, amino, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, oxo ou -N(R5)-SO2-R6; R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados de H, C1-6 al- quila ou C1-6 halogenoalquila.

[0006] Como para os compostos mostrados na fórmula (I), a inven- ção provê ainda alguns esquemas técnicos preferidos.

[0007] Em algumas modalidades, R1 é selecionado de H, C1-4 al- quila, fenila ou C5-6 heteroarila, a C1-4 alquila, fenila ou C5-6 heteroarila é opcionalmente substituída por C1-6 alquila, -NH2, fenila ou C5-6 hetero- arila; preferivelmente, a heteroarila tem 1, 2, ou 3 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio ou enxofre.

[0008] Em algumas modalidades, R1 é H, -CH3, , , , , , , , ou .

[0009] Em algumas modalidades, R1 é H, -CH3, , , , , ou .

[0010] Em algumas modalidades, R2 é H ou C1-3 alquila.

[0011] Em algumas modalidades, R2 é H ou -CH3.

[0012] Em algumas modalidades, Q está ausente ou é selecionado de -CH2-, , -NH- ou -SO2-.

[0013] Em algumas modalidades, X é selecionado de H, C1-3 alquila ou fenila, a fenila é não substituída ou opcionalmente substituída por halogênio, halo C1-3 alquila, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, C1-3 alquiltio, C1-3 alcoxicarbonila ou C1-3 alquil-SO2-.

[0014] Em algumas modalidades, X é selecionado de H, C1-3 alquila ou fenila, a fenila é não substituída ou opcionalmente substituída por F, Cl, metila, trifluormetila, metóxi, metiltio, metoxicarbonila ou metil-SO2-.

[0015] Em algumas modalidades, X é -CH3, H, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .

[0016] Em algumas modalidades, Y é selecionado de ou ; em que, representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, o U, V, W, G ou Z é independentemente selecionado de C ou N; quando G é N, R4 está ausente; quando G é C, R4 é H ou -N(R5)-SO2- R6; em que, R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados de H, C1-6 alquila ou C1-6 halogenoalquila.

[0017] Em algumas modalidades, Y é selecionado de , , ou ; em que, representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, o U, W ou Z é independentemente sele- cionado de C ou N; R3 é selecionado de H, halogênio, hidroxila, amino,

C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano ou oxo; R4 é H ou -N(R5)-SO2-R6; em que R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados de H, C1-6 al- quila ou C1-6 halogenoalquila.

[0018] Em algumas modalidades, R3 é H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano ou oxo.

[0019] Em algumas modalidades, R3 é H, metila ou oxo.

[0020] Em algumas modalidades, R4 é -N(R5)-SO2-R6.

[0021] Em algumas modalidades, R5 e R6 são independentemente selecionados de H ou C1-6 alquila.

[0022] Em algumas modalidades, R5 e R6 são independentemente selecionados de H, metila ou etila.

[0023] Em algumas modalidades, Y é , , , , , , , , , , , ou .

[0024] Preferivelmente, Y é ou . Na presente in- venção, quando Y é ou , ele não só se mantém com potência melhor, mas também com propriedades de PK melhores.

[0025] A presente invenção provê ainda um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto se refere a: 1) 4-(1-(4-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-6-metil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona;

2) 4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-6- metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 3) 6-metil-4-(2-metil-1-(4-(metiltio)benzil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 4) 6-metil-4-(2-metil-1-(4-(trifluormetil)benzil)-1H-imidazo[4,5-b]pi- ridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 5) 4-(1-(3-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-6-metil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 6) 4-(1-benzil-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-6-metil-1H-pir- rol[2,3-c]piridin-7(6H)ona; 7) 4-(1,2-dimetil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-6-metil-1,6-di-hidro- 7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 8) 6-metil-4-(2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1,6-di-hidro-7H- pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 9) 4-((2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4- il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)benzoato de metila; 10) 6-benzil-4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piri- din-6-il)-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 11) 6-isobutil-4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pi- ridin-6-il)-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 12) 6-etil-4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 6-il)-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 13) 4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 2-metil-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 14) 4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 6-(tiazol-2-ilmetil)-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 15) 4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 6-(pirazol-2-metil)-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 16) 4-(1-(3-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 2-metil-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona;

17) 4-(1-(4-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-6- (piridin-3-ilmetil)-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 18) 4-(1-(4-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-6- metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 19) 6-metil-4-(2-metil-1-(4-(trifluormetil)benzil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 20) 4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)- 6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 21) 4-(1-(1-(4-clorofenil)etil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6- il)-6-metil-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 22) 4-(1-benzil-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-6-metil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 23) 4-(1-(3-trifluormetilbenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 24) 4-(1-(2-flúor-5-trifluormetilbenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 25) 4-(1-(3-flúor-5-trifluormetilbenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 26) 4-(1-(2-flúor-4-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pira- zin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 27) 4-(1-(3-trifluormetil-4-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 28) 4-(1-(3-flúor-4-trifluormetilbenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 29) 4-(1-(3-cloro-4-trifluormetilbenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 30) 4-(1-(3-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-6- metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 31) 4-(1-(2,4-difluorbenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6- il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona;

32) 4-(1-(4-bromobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)- 6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 33) 6-metil-4-(2-metil-1-(4-(metilsulfonil)benzil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 34) 1-(4-clorobenzil)-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-4-il)-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 35) 4-(3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etil)-2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-5-il)-6-metil-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 36) 4-(1-(2,6-diclorobenzil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-il)-6-metil- 1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 37) 4-(4-((4-clorofenil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-6-metil- 1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 38) 4-(1-(2,6-diclorobenzil)-2-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-il)-6- metil-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 39) 4-(1-(4-clorobenzil)-1H-pirazol[4,3-b]piridin-6-il)-6-metil-1,6- di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 40) 4-(1-((4-clorofenil)sulfonil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)-6-me- til-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 41) N-(1-(4-clorobenzil)-2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfonamida; 42) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(4-(trifluormetil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfo- namida; 43) N-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfonamida; 44) N-(1-(1-(4-clorofenil)etil)-2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hi- dro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfona- mida; 45) N-(1-benzil-2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pir- rol[2,3-c]piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfonamida;

46) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(3-(trifluormetil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfo- namida; 47) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(2-flúor-5-(trifluormetil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)eta- nossulfonamida; 48) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(3-flúor-5-(trifluormetil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)eta- nossulfonamida; 49) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(2-flúor-4-clorobenzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfo- namida; 50) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(3-(trifluormetil)-4clorobenzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)eta- nossulfonamida; 51) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(3-flúor-4-(trifluormetil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)eta- nossulfonamida; 52) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(3-cloro-4-( trifluormetil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)eta- nossulfonamida; 53) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(3-clorobenzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfonamida; 54) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(2,4-difluorbenzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfona- mida; 55) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(4-bromobenzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfonamida; 56) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri-

din-4-il)-1-(4-(metilsulfonil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfo- namida; 57) N-(1-(2-cloro-4-fluorbenzil)-2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfo- namida; 58) N-(5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)- 3-(4-(trifluormetil)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfona- mida; 59) N-(3-(2,4-difluorbenzil)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pir- rol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfonamida; 60) N-(3-(1-(4-clorofenil)etil)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfonamida; 61) N-(3-(2-flúor-5-(trifluormetil)benzil)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossul- fonamida; 62) N-(3-(3,5-difluorbenzil)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pir- rol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfonamida; 63) N-(5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)- 3-(2-(trifluormetil)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfona- mida; 64) N-(3-(2,4-difluorbenzil)-2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hi- dro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfo- namida; 65) N-(2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-3-(4-(trifluormetil)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanos- sulfonamida; 66) N-(2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-3-(2-(trifluormetil)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanos- sulfonamida;

67) N-(3-(3,5-difluorbenzil)-2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hi- dro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfo- namida; ou 68) N-(3-(2,6-dimetilbenzil)-2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hi- dro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfo- namida.

[0026] A invenção provê ainda forma cristalina I de 6-metil-4-(2-me- til-1-(4-(trifluormetil)benzil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-7(6H)-ona (Composto 19).

Composto 19

[0027] Em algumas modalidades, o padrão de difração de raio-X em pó da forma cristalina I acima tem picos característicos com ângulos de difração 2θ de 13,8±0,2°, 18,9±0,2°, 26,0±0,2°.

[0028] Em algumas modalidades, o padrão de difração de raio-X em pó da forma cristalina I acima tem picos característicos com ângulos de difração 2θ de 6,2±0,2°, 13,8±0,2°, 18,9±0,2°, 19,5±0,2°, 26,0±0,2°, 26,8±0,2°.

[0029] Em algumas modalidades, a forma cristalina I acima tem um padrão de difração de raio-X em pó como mostrado na FIG. 1.

[0030] A presente invenção sumarizou os picos característicos no padrão de difração de raio-X em pó da forma cristalina I acima, como mostrado na Tabela 1. Tabela 1 No. 2θ± 0,2 (°) Espaçamento do plano de Intensidade relativa cristal [Å] (%) 1 6,2 14,2 60,8 2 13,8 6,4 100,0 3 18,9 4,7 31,6 4 19,5 4,5 10,4 5 26,0 3,4 31,8

6 26,8 3,3 22,1

[0031] Em algumas modalidades, a forma cristalina I da presente invenção pode ser identificada através de calorimetria de varredura di- ferencial. Em algumas modalidades, a forma cristalina I tem uma curva de calorimetria de varredura diferencial como mostrado na FIG. 2. No padrão DSC, o pico endotérmico da forma cristalina I é cerca de 288,9º C. Análise de calorimetria de varredura diferencial foi realizada através de instrumentos TA Q200 DSC (gás de purga: nitrogênio; taxa de fluxo: 40 mL/min; taxa de aquecimento: 10ºC/min).

[0032] Em algumas modalidades, a forma cristalina I da presente invenção pode ser identificada através de 1H-RMN, e os dados de 1H- RMN são como segue: 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,17 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).

[0033] Preferivelmente, a pureza da forma cristalina I é ≥85%.

[0034] Preferivelmente, a pureza da forma cristalina I é ≥95%.

[0035] Preferivelmente, a pureza da forma cristalina I é ≥99%.

[0036] Preferivelmente, a pureza da forma cristalina I é ≥99,5%.

[0037] Preferivelmente, a forma cristalina I é anidra.

[0038] A forma cristalina I provida pela invenção tem a característica de boa cristalinidade, não higroscopicidade e boa estabilidade, e tem biodisponibilidade oral aceitável.

[0039] A presente invenção também provê uma composição farma- cêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente aceitável de pelo menos um dos compostos acima e um excipiente farmaceutica- mente aceitável, tal como hidroxipropil metil celulose. Na composição, o dito composto em uma razão em peso para o dito excipiente dentro da faixa de a partir de cerca de 0,0001 a cerca de 10.

[0040] Ainda, a presente invenção também provê um método para tratamento de um indivíduo sofrendo de uma doença ou distúrbio que responde a uma resposta inibidora a uma proteína contendo um bromo- domínio, que compreende administrar a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certos aspectos, a proteína contendo bromodomínio é BRD4.

[0041] Em certos aspectos, a doença ou distúrbio é selecionado de doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças neurodegenerati- vas, distúrbios cardiovasculares, distúrbios renais, infecções virais e obesidade. Em certos aspectos, a doença ou distúrbio é selecionado de artrite reumatoide, osteoartrite, aterosclerose, psoríase, lúpus eritema- toso sistêmico, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, asma, doença das vias aéreas obstrutiva crônica, pneumonia, derma- tite, perda de cabelo, nefrite, vasculite, aterosclerose, doença de Alzhei- mer, hepatite, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, diabetes (incluindo diabetes tipo 1), rejeição aguda de órgãos transplantados. Em certos aspectos, a doença ou distúrbio é câncer, incluindo câncer he- matológico, linfoma, mieloma múltiplo, leucemia, neoplasma, câncer ou tumor (por exemplo, tumor sólido). Em certos aspectos, a doença ou distúrbio é tumor ou câncer de cólon, reto, próstata (por exemplo, câncer da próstata resistente à castração), câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de não pequenas células e/ou câncer de pulmão de pequenas células), pâncreas, fígado, rim, cérvice, útero, estômago, ová- rio, mama (por exemplo, câncer de mama basal ou do tipo basal e/ou câncer de mama triplo negativo), pele (por exemplo, melanoma), sis- tema nervoso (incluindo cérebro, meninges e sistema nervoso central, incluindo neuroblastoma, glioblastoma, meningioma e meduloblas- toma). Em certos aspectos, a doença ou distúrbio é câncer. Em certos aspectos, a doença ou distúrbio é carcinoma hepatocelular. Em certos aspectos, a doença ou distúrbio é linfoma. Em certos aspectos, a do- ença ou distúrbio é linfoma de célula B. Em certos aspectos, a doença ou distúrbio é linfoma de Burkitt. Em certos aspectos, a doença ou dis- túrbio é linfoma de célula B grande difusa. Em certos aspectos, a doença ou distúrbio é mieloma múltiplo. Em certos aspectos, a doença ou dis- túrbio é leucemia linfocítica crônica. Em certos aspectos, a doença ou distúrbio é carcinoma NUT da linha média. Em certos aspectos, o indi- víduo é um ser humano.

[0042] Em certos aspectos, o composto é administrado intraveno- samente, intramuscularmente, parenteralmente, nasalmente ou oral- mente. Em um aspecto, o composto é administrado oralmente.

[0043] A presente invenção também provê um método para inibição de proteínas com bromodomínio, que compreende contato das proteí- nas com bromodomínio com um composto de fórmula (I) ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.

[0044] A presente invenção também provê o uso do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na prepa- ração de um medicamento para tratamento de uma doença ou condição que responde à inibição de proteínas com bromodomínio.

[0045] A presente invenção também provê um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para tratamento. É ainda provido o composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para tratamento de um indivíduo sofrendo de uma doença ou distúrbio que responde a uma resposta inibidora a uma pro- teína contendo bromodomínio. É também provido o composto de fór- mula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para os méto- dos de tratamento acima.

[0046] Na presente invenção, a menos que de outro modo decla- rado, o termo “halogênio” se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo. Prefe- rivelmente, halogênio se refere a flúor, cloro e bromo.

[0047] Na presente invenção, a menos que de outro modo decla- rado, o termo “alquila” inclui um hidrocarboneto monovalente saturado reto, ramificado ou cíclico. Por exemplo, alquila inclui metila, etila, pro- pila, isopropila, ciclopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, ci- clobutila, n-pentila, 3-(2-metil)butila, 2-pentila, 2-metilbutila, neopentila, ciclopentila, n-hexila, 2-hexila, 2-metilpentila e ciclo-hexila. Similar- mente, “C1-6” em C1-6 alquila se refere a um grupo contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono dispostos em uma cadeia linear ou ramificada.

[0048] O alcóxi refere-se a um oxiéter formado a partir da alquila de cadeia reta, cadeia ramificada ou cíclica mencionada acima.

[0049] Na presente invenção, a menos que de outro modo decla- rado, o termo “heteroarila” se refere a um grupo monocíclico ou bicíclico estável substituído ou não substituído contendo pelo menos um anel aromático de 5 a 10 átomos no anel, o anel aromático contendo um, dois ou três heteroátomos no anel selecionados de N, O e S, os átomos no anel restantes são átomos de C. Exemplos de tais grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, piridila, pirimidinila, pirrolila, imi- dazolila, tiazolila, tienila, benzimidazol.

[0050] O termo “composição”, como aqui usado, pretende compre- ender um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, di- retamente ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especifi- cados nas quantidades especificadas. Portanto, as composições farma- cêuticas contendo os compostos da presente invenção como o ingredi- ente ativo bem como métodos de preparo dos presentes compostos são também parte da presente invenção. Ainda, algumas das formas crista- linas para os compostos podem existir como polimorfos e como tal pre- tendem ser incluídas na presente invenção. Ainda, alguns dos compos- tos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes or- gânicos comuns e tais solvatos também pretendem ser abrangidos pelo escopo da presente invenção.

[0051] A presente invenção abrange em seu escopo os profárma- cos dos compostos da presente invenção. Em geral, tais profármacos serão derivados funcionais dos compostos que são prontamente con- vertidos in vivo no composto requerido. Portanto, nos métodos de trata- mento da presente invenção, o termo “administrar” deve compreender o tratamento dos vários distúrbios descritos com o composto especifica- mente revelado ou com um composto que pode não ser especificamente revelado, mas que converte no composto especificado in vivo após ad- ministração ao indivíduo. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de profármaco adequados foram descritos em livros tal como “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier,

1985.

[0052] Obviamente, a definição de qualquer substituinte ou variável em uma posição específica em uma molécula é dependente de outras posições na molécula. É fácil compreender que uma pessoa de habili- dade comum na técnica pode selecionar um substituinte ou uma forma substituída do composto da presente invenção através dos meios da técnica anterior e do método descrito na presente invenção para prover um composto quimicamente estável e facilmente sintetizado.

[0053] A presente invenção inclui compostos descritos aqui que po- dem conter um ou mais centros assimétricos e podem então dar origem a diastereômeros e isômeros ópticos. A presente invenção inclui todos tais diastereômeros possíveis bem como suas misturas racêmicas, seus enantiômeros resolvidos substancialmente puros, todos os isômeros ge- ométricos possíveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0054] A Fórmula I acima é mostrada sem uma estereoquímica de- finitiva em certas posições. A presente invenção inclui todos os estere- oisômeros de Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos. Ainda, misturas de estereoisômeros, bem como estereoisômeros isolados específicos, são também incluídos. Durante o curso de proce- dimentos sintéticos usados para preparar tais compostos, ou em uso de procedimentos de racemização ou epimerização conhecidos daqueles versados na técnica, os produtos de tais procedimentos podem ser uma mistura de estereoisômeros.

[0055] Quando um tautômero do Composto de Fórmula I existe, a presente invenção inclui quaisquer tautômeros possíveis e sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, e misturas dos mesmos, exceto onde especificamente de outro modo declarado.

[0056] Quando o composto de Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo existem na forma de solvatos ou formas polimór- ficas, a presente invenção inclui quaisquer solvatos e formas polimórfi- cas possíveis. Um tipo de um solvente que forma o solvato não é parti- cularmente limitado contanto que o solvente seja farmacologicamente aceitável. Por exemplo, água, etanol, propanol, acetona e solventes si- milares podem ser usados.

[0057] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Quando o composto da presente invenção é ácido, seu sal correspondente pode ser convenientemente preparado a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre (ico e oso), férrico, ferroso, lítio, mag- nésio, manganês (ico e oso), potássio, sódio, zinco e similares. Particu- larmente preferidos são sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceutica- mente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciá- ria, bem como aminas cíclicas e aminas substituídas tais como aminas substituídas de ocorrência natural e sintetizadas. Outras bases não tó-

xicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis a partir das quais sais po- dem ser formados incluem resinas de troca iônica tais como, por exem- plo, arginina, betaína, cafeína, colina, N’,N’-dibenziletilenodiamina, die- tilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etile- nodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobro- mina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similar.

[0058] Quando o composto da presente invenção é básico, seu sal correspondente pode ser convencionalmente preparado a partir de áci- dos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgâ- nicos e orgânicos. Tais ácidos incluem, por exemplo, ácido acético, ben- zenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fór- mico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamoico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-tolue- nossulfônico e similar. Preferidos são ácidos cítrico, bromídrico, fórmico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico e tartárico, particularmente prefe- ridos são ácido fórmico e clorídrico. Uma vez que os compostos de Fór- mula I são pretendidos para uso farmacêutico, eles são preferivelmente providos em forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% puros, mais adequadamente pelo menos 75 % puros, especial- mente pelo menos 98% puros (% estão em uma base peso em peso).

[0059] As composições farmacêuticas da presente invenção com- preendem um composto representado pela Fórmula I (ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo) como um ingrediente ativo, um veí- culo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos ou adjuvantes. Embora a via mais adequada em qualquer dado caso vá depender do hospedeiro particular a ser administrado, da natureza do hospedeiro e da severidade das condições, o agente far- macêutico da presente invenção inclui composições adequadas para administrações oral, retal, tópica e parenteral (incluindo subcutânea, in- tramuscular e intravenosa). As composições farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e pre- paradas através de qualquer um dos métodos bem conhecidos no campo de farmácia.

[0060] Como descrito aqui, as formas cristalinas novas podem ser identificadas através de espectro de difração de raio-X em pó. No en- tanto, versados na técnica sabem que a intensidade de pico e/ou condi- ção de pico de difração de raio-X em pó podem ser diferentes devido a condições experimentais diferentes, tais como condições de teste de di- fração e/ou prioridade de orientação diferentes. E devido à precisão di- ferente de instrumentos diferentes, o valor 2θ medido terá um erro de cerca de ±0,2°. No entanto, é conhecido que o valor de resistência rela- tivo do pico é mais dependente de algumas propriedades da amostra medida do que da posição do pico, tal como o tamanho do cristal na amostra, a orientação do cristal e a pureza do material a ser analisado, de maneira que desvio de resistência de pico mostrado pode ocorrer na faixa de cerca de ±20% ou mais. No entanto, apesar do erro experimen- tal, erro de instrumento e prioridade de orientação, pessoas versadas na técnica podem também obter informação suficiente para identificar a forma cristalina a partir dos dados de XRD providos na patente.

[0061] Na prática, os compostos representados pela Fórmula I, ou um profármaco ou um metabolito ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, da presente invenção podem ser combinados como o ingre- diente ativo em mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. O veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parente- ral (incluindo intravenosa). Portanto, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser apresentadas como unidades distintas adequadas para administração oral tais como cápsulas, pílulas ou com- primidos cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingre- diente ativo. Ainda, as composições podem ser apresentadas como um pó, como grânulos, como uma solução, como uma suspensão em um líquido aquoso, como um líquido não aquoso, como emulsão óleo-em- água ou como emulsão água-em-óleo. Em adição às formas de dosa- gem comuns mostradas acima, o composto representado pela Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode também ser administrado através de meios de liberação controlada e/ou dispositivos de administração. As composições podem ser preparadas através de qualquer um dos métodos de farmácia. Em geral, tais métodos incluem uma etapa de trazer em associação o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as com- posições são preparadas misturando uniformemente e intimamente o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos. O produto pode então ser convenientemente mol- dado na apresentação desejada.

[0062] Desta maneira, as composições farmacêuticas da presente invenção podem incluir um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, de Fórmula I. Os compostos de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem também ser incluídos em composições farmacêuticas em combinação com um ou mais outros compostos terapeuticamente ativos.

[0063] O veículo farmacêutico empregado pode ser, por exemplo, um sólido, líquido ou gás. Exemplos de veículos sólidos incluem lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Exemplos de veículos líquidos incluem xa- rope de açúcar, óleo de amendoim, óleo de oliva e água. Exemplos de veículos gasosos incluem dióxido de carbono e nitrogênio. Na prepara- ção das composições para forma de dosagem oral, qualquer meio far- macêutico conveniente pode ser empregado. Por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes saborizantes, conservantes, agentes de colora- ção e similar podem ser usados para formar preparações líquidas orais tais como suspensões, elixires e soluções; enquanto veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agente de granu- lação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e similar podem ser usados para formar preparações sólidas orais tais como pós, cáp- sulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, compri- midos e cápsulas são as unidades de dosagem orais preferidas, de ma- neira que veículos farmacêuticos sólidos são empregados. Opcional- mente, comprimidos podem ser revestidos através de técnicas aquosas ou não aquosas padrão.

[0064] Um comprimido contendo a composição da presente inven- ção pode ser preparado através de compressão ou moldagem, opcio- nalmente com um ou mais ingredientes ou adjuvantes acessórios. Com- primidos prensados podem ser preparados através de compressão, em uma máquina adequada, do ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte, tensoativo ou agente de dispersão. Compri- midos moldados podem ser feitos através de moldagem em uma má- quina adequada, uma mistura de composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Cada comprimido contém preferivelmente de a partir de cerca de 0,05 mg a cerca de 5 g do ingrediente ativo e cada pílula ou cápsula contendo preferivelmente de a partir de cerca de 0,05 mg a cerca de 5 g do ingrediente ativo. Por exemplo, uma formulação pretendida para a administração oral a humanos pode conter de a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de agente ativo, composta com uma quantidade apropriada e conveniente de material veículo que pode va- riar de a partir de cerca de 5 g a cerca de 95 por cento da composição total. Formas de dosagem unitárias conterão geralmente de a partir de cerca de 1 mg a cerca de 2 g do ingrediente ativo, tipicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg.

[0065] As composições farmacêuticas da presente invenção ade- quadas para administração parenteral podem ser preparadas como so- luções ou suspensões dos compostos ativos em água. Um tensoativo adequado pode ser incluído tal como, por exemplo, hidroxipropilcelu- lose. Dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e misturas dos mesmos em óleos. Ainda, um conser- vante pode ser incluído para evitar o crescimento prejudicial de micro- organismos.

[0066] As composições farmacêuticas da presente invenção ade- quadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas es- téreis. Ainda, as composições podem estar na forma de pós estéreis para a preparação extemporânea de tais soluções ou dispersões injetá- veis estéreis. Em todos os casos, a forma injetável final deve ser estéril e deve ser efetivamente fluida para seringabilidade fácil. As composi- ções farmacêuticas devem ser estáveis sob as condições de fabricação e armazenamento; portanto, preferivelmente devem ser preservadas contra a ação contaminante de micro-organismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um meio solvente ou de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), óleos vegetais e misturas adequadas dos mesmos.

[0067] As composições farmacêuticas da presente invenção podem estar em uma forma adequada para uso tópico tal como, por exemplo,

um aerossol, creme, unguento, loção, talco ou similar. Ainda, as com- posições podem estar em uma forma adequada para uso em dispositi- vos transdermais. Essas formulações podem ser preparadas utilizado um composto representado pela Fórmula I da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, através de métodos de pro- cessamento convencionais. Como um exemplo, um creme ou unguento é preparado misturando material hidrofílico e água, junto com cerca de 5% em peso a cerca de 10% em peso do composto, para produzir um creme ou unguento tendo uma consistência desejada.

[0068] As composições farmacêuticas da presente invenção podem estar em uma forma adequada para administração retal com sólido como um veículo. É preferível que a mistura forme supositórios de dose unitária. Veículos adequados incluem manteiga de cacau e outros ma- teriais comumente usados na técnica. Os supositórios podem ser con- venientemente formados primeiro misturando a composição com o(s) veículo(s) amolecidos ou derretidos seguido por resfriamento e molda- gem em moldes.

[0069] Em adição aos ingredientes-veículos mencionados acima, as formulações farmacêuticas descritas acima podem incluir, conforme apropriado, um ou mais ingredientes-veículos adicionais tais como dilu- entes, tampões, agentes saborizantes, ligantes, agentes tensoativos, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes) e si- milar. Ainda, outros adjuvantes podem ser incluídos para tornar a for- mulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido. Composi- ções contendo um composto descrito pela Fórmula I, ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser também preparadas em forma de concentrado em pó ou líquido.

[0070] Em geral, os níveis de dosagem na ordem de a partir de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 150 mg/kg de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condições indicadas acima ou alternativamente cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia. Por exemplo, câncer de cólon, câncer retal, linfoma de célula do manto, mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de próstata, glioblastoma, câncer esofageal de célula escamosa, lipossarcoma, melanoma de linfoma de célula T, cân- cer pancreático, glioblastoma ou câncer de pulmão, pode ser tratado efetivamente através da administração de a partir de cerca de 0,01 a 0 mg do composto por quilograma de peso corporal por dia ou alternati- vamente cerca de 0,5 mg a cerca de 3,5 g por paciente por dia.

[0071] No entanto, é compreendido que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de vários fatores, incluindo idade, peso, saúde geral, gênero, dieta, momento de administração, via de administração, taxa de excreção, estado de medicações de combi- nação e a severidade da doença específica sendo tratada.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0072] FIG. 1: padrão de XRD para forma cristalina I de composto

19.

[0073] FIG. 2: padrão de DSC para forma cristalina I de composto

19.

[0074] FIG. 3: padrão de comparação de XRD para forma cristalina I de composto 19 sob condições de estabilidade diferentes. Na figura, A é o padrão de XRD da forma cristalina I no dia 0; B é o padrão de XRD de forma cristalina I seca a 80ºC por 24 horas; C é o padrão de XRD de forma cristalina I posta a 25℃-60% UR por 10 dias; D é o padrão de XRD de forma cristalina I posta a 40 ℃-75%UR por 14 dias. Exemplos

[0075] A fim de tornar a presente invenção mais fácil de ser com- preendida, a presente invenção será descrita em detalhes abaixo em conjunto com exemplos, que são apenas ilustrativos e não limitados ao escopo de aplicação da presente invenção. Métodos experimentais es-

pecíficos não mencionados nas modalidades que seguem são geral- mente realizados de acordo com métodos experimentais convencionais.

[0076] A menos que de outro modo declarado, todas as partes e porcentagens são calculadas em peso, e todas as temperatura estão em graus Celsius.

[0077] As abreviações que seguem são usadas nos exemplos: AcOH: ácido acético; (BPin)2: bis(pinacolato)diboro; BRD4(D1): proteína com bromodomínio 4 (domínio 1); BRD4(D2): proteína com bromodomínio 4 (domínio 2); CDI: N,N'-carbonildiimidazol; DCM: diclorometano; DIEA: N,N-di-isopropiletilamina; DMA: N, N-dimetilacetamida; DMF: N, N-dimetilformamida; DMSO: sulfóxido de dimetila; EA: acetato de etila; EtOH: etanol; h: hora; 1 HRMN: ressonância magnética nuclear de prótons; KAcO: acetato de potássio; LCMS: cromatografia líquida espectrômetro de massa; LDA: di-isopropilamida de lítio; Mel: iodeto de metila; MeOH: metanol; min: minuto; NaBH4: boroidreto de sódio; NaH: hidreto de sódio; n-Hex: n-hexano; Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio;

Pd(dppf)Cl2.DCM: complexo de dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)fer- roceno]paládio(II) diclorometano; Pd(PPh3)4: tetracis(trifenilfosfino)paládio; Pd(PPh3)2Cl2: cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II); PE: éter de petróleo; POCl3: oxicloreto de fósforo; s: segundo; TEA: trietilamina; TfOH: ácido trifluormetanossulfônico; THF: tetraidrofurano; TLC: cromatografia de camada fina; TsCl: cloreto de p-toluenossulfonila; XPhos: 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila Tabela 2 Nome do Dispositivo Difractômetro de raio X em pó (XRD) & XRD de estágio de aquecimento

Equipamento Difractômetro Bruker D8 Advance

Radiação Kα (40 Kv, 40 Ma) com um comprimento de onda-alvo de cobre Especificações Técnicas de 1,54nm, goniômetro θ-2θ, monocromador de Mo, detector Lynxeye

Substância Calibrada Al2O3

Software de Aquisição Diffrac Plus XRD Commander

Software de Análise MDI Jade 6

Especificação de placa de amostra 24,6mm de diâmetro×1,0mm de espessura não refletiva Placa de amostra quente de tempe- Parâmetros do Placa de cobre ratura variável método Comprimento da etapa 0,02°/etapa

Tempo de residência 0,1 s/etapa

Tabela 3 Nome do dispositivo Dynamic Vapor Sorption (DVS)

Instrumento TA Instruments Q5000TGA Software de controle Thermal Adventage Software de análise Universal Analysis Placa de amostra Cadinho de Platina

Quantidade de detec- 1-10mg ção da amostra Gás protetor Nitrogênio Taxa de fluxo do gás 10mL/min Não higroscópico Não mais do que 0,2% Levemente higroscópico Mais do que 0,2%, mas não mais do que 2,0% Padrão de julgamento Higroscópico Mais do que 2%, mas não mais do que 15% Extremamente higroscópico Mais do que 15% Exemplo 1 - Síntese de Composto 1 (4-(1-(4-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-6-metil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona) Cs2-CO3 1,4- dioxana 4-clorobenzaldeído Composto 1

1. Síntese de Composto 1M-11

[0078] 5-Bromo-2-metóxi-4-metil-3-nitropiridina (3,9 0g) foi dissol- vida em DMF (250 mL), aquecida para 80º C e foi lentamente adicionada a N,N-dimetilformamida dimetil acetal (18 mL), após adição, a tempera- tura foi aumentada para 95ºC por 4h. A reação foi monitorada através de TLC, concentrada, adicionada com água (1L), extraída três vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, se- cas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter 3,50 g de Composto 1M-11.

2. Síntese de Composto 1M-12

[0079] O Composto 1M-11 (3,50 g), pó de ferro (3,50 g) e cloreto de amônio (3,50 g) foram adicionados a metanol (133 mL) e água (17,5 mL), a reação foi refluxada por 7 h, e a reação foi monitorada através de TLC até completude. Filtrar enquanto quente, a torta foi lavada com metanol por duas vezes enquanto o filtrado era concentrado. Purificação através de cromatografia de coluna, PE:EA = 5:1, para obter 2,26 g de Composto 1M-12 bruto.

3. Síntese de Composto 1M-13

[0080] O Composto 1M-12 (2,26 g) foi dissolvido em THF (47 mL), protegido por nitrogênio, esfriado para 0oC, adicionado NaH (1,28 g), elevado para a temperatura ambiente por 1 h, esfriado para 0°C, adicio- nada solução de TsCl (2,50 g de TsCl dissolvidos em 47 mL de THF), reagido por 2 h, TLC confirmou que a reação estava terminada, arrefe- cida pela adição de água gelada, extraída três vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas três vezes com salmoura satu- rada, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas para obter 3,80 g de Composto 1M-13 bruto.

4. Síntese de Composto 1M-14

[0081] O Composto 1M-13 (3,80 g) foi dissolvido em etanol (10 ml), solução de brometo de hidrogênio (40 mL, 40%) foi adicionada em go- tas, a reação foi realizada a 90°C por 2 h, TLC monitorou que a reação estava completa, esfriada para 0°C, sólido branco precipitou, e filtrada, o sólido foi coletado, e a torta de filtro foi lavada duas vezes com água e seca para obter 3,60 g de Composto 1M-14 bruto.

5. Síntese de Composto 1M-15

[0082] O Composto 1M-14 (3,60 g) foi dissolvido em dioxana (50 mL), carbonato de césio (3,94 g) e iodometano (5,40 g) foram adiciona- dos, agitados em temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC até o término. A solução de reação foi diluída com DCM (200 mL),

lavada três vezes com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio ani- dro e concentrada. O produto bruto foi transformado em pasta fluida com um solvente misto (20 mL) de n-Hex:EA=4:1 (V / V), e o sólido foi cole- tado através de filtragem. O produto era 3,20 g de sólido amarelo claro.

6. Síntese de Composto 1-1

[0083] 2,3-Diamino-5-bromopiridina (4,03 g) e p-clorobenzaldeído (3,00 g) foram dissolvidos em DCM (350 mL), ácido acético (10 mL) foi adicionado e agitados em temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois da reação ter sido monitorada por TLC até o término, solução de Na2CO3 (100 mL) foi adicionada, extraída duas vezes com DCM, as fa- ses orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas através de cromatografia de coluna PE:EA=100:15, para dar um sólido amarelo como composto 1-1, 3,75 g.

7. Síntese de Composto 1-2

[0084] O Composto 1-1 (3,75 g) foi dissolvido em metanol, esfriado em um banho de gelo, NaBH4 (2,30 g) foi adicionado e agitado em tem- peratura ambiente de um dia para o outro. A reação foi monitorada atra- vés de TCL até o término, concentrada, 250 mL de água foram adicio- nados, extraída três vezes com EA, as fases orgânicas foram combina- das, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas para obter com- posto 1-2, 3,65 g.

8. Síntese de Composto 1-3

[0085] O composto 1-2 (3,65 g) foi dissolvido em ácido acético (150 mL), ortoacetato de trietila (7,52 g) foi adicionado e a temperatura foi aumentada para 100ºC por 2 h. A reação foi monitorada através de TLC até o término e concentrada. Solução de Na2CO3 (300 mL) foi adicio- nada, extraída duas vezes com EA, as fases orgânicas foram combina- das, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com PE:EA=1:1 (V/V), e o sólido amarelo era Composto 1-3, 2,73 g.

9. Síntese de Composto 1-4

[0086] O Composto 1-3 (1,00 g), hexametilditina (1,17 g) e tetra- cis(trifenilfosfino)paládio (0,69 g) foram dissolvidos em tolueno (25 mL), substituídos com nitrogênio, aquecidos a 115ºC por 2,5 h, esfriados e concentrados, o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna, DCM:MeOH=100:2-100:3, para obter um sólido amarelo, que é Composto 1-4, 0,79 g.

10. Síntese de Composto 1-5

[0087] O Composto 1-4 (0,33 g), 1M-15 (0,30 g) e Pd(PPh3)2Cl2 (0,06 mg) foram dissolvidos em DMF (5 mL), protegidos por nitrogênio, aquecidos a 120ºC por 2 h, esfriados e concentrados. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna DCM:MeOH=100:3, para obter um sólido amarelo, que é Composto 1-5, 0,31 g.

11. Síntese de Composto 1

[0088] O Composto 1-5 (0,31 g) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e DCM (5 mL), NaOH (0,30 g) foi adicionado, agitado em temperatura am- biente de um dia para o outro, a reação foi monitorada através de TLC, concentrada, o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna DCM:MeOH=100:2, para obter um sólido branco, que é com- posto 1, 0,13 g. LCMS: [M+1]+ =404,2. 1 HRMN (400 MHz, DMSO) δ 1217 (s, 1H), 8,55 (d, J =1,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J =1,3 Hz, 1H), 7,59 – 7,37 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (d, J =8,2 Hz, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 259 (s, 3H).

[0089] Usando um método basicamente similar àquele do Exemplo 1, o derivado de p-clorobenzaldeído correspondente é usado para subs- tituir (p-clorobenzaldeído) no exemplo para preparar o exem- plo na Tabela 4 abaixo. Os derivados de p-benzaldeído correspondentes,

tal como ou , etc, podem ser todos comprados atra- vés de canais comercialmente disponíveis. Os derivados de iodometano correspondentes, por exemplo, , ou podem ser também comprados através de canais comercialmente disponíveis.

Tabela 4 Dados Físicos Exemplo Estrutura Nome Químico (MS) (M+H)+ 4-(1-(4-clorobenzil)-2-metil-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-6-il)-6-metil-1H-pir- 1 404,2 rol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona 4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-6-il)-6-metil-1H-pir- 2 400,2 rol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona 6-metil-4-(2-metil-1-(4-(metiltio)benzil)- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-pir- 3 416,2 rol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona 6-metil-4-(2-metil-1-(4-(trifluormetil)ben- zil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1H-pir- 4 438,2 rol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona 4-(1-(3-clorobenzil)-2-metil-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-6-il)-6-metil-1H-pir- 5 405,1 rol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona 4-(1-benzil-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piri- 6 din-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 370,2 7(6H)-ona 4-(1,2-dimetil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6- 7 il)-6-metil-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piri- 294,1 din-7-ona 6-metil-4-(2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piri- 8 din-6-il)-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piri- 280,1 din-7-ona 4-((2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-1H-imi- 9 428,2 dazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)benzoato de metila

Dados Físicos Exemplo Estrutura Nome Químico (MS) (M+H)+ 6-benzil-4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1,6-di-hidro- 10 476,2 7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona

6-isobutil-4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1,6-di-hidro- 11 442,2 7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona

6-etil-4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1,6-di-hidro-7H- 12 414,5 pirrol[2,3-c]piridin-7-ona

4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imi-

13 dazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metil-1,6-di-hi- 400,2 dro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona

4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-6-il)-6-(tiazol-2-ilmetil)- 14 483,5 1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona

4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imi-

15 dazo[4,5-b]piridin-6-il)-6-(pirazol-2-metil)- 466,5 1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona

4-(1-(3-metoxibenzil)-2-metil-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-metil-1,6-di-hi- 16 400,2 dro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona

4-(1-(4-clorobenzil)-2-metil-1H-imi- dazo[4,5-b]piridin-6-il)-6-(piridin-3-ilme- 17 481,1 til)-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7- ona

Exemplo 18 - Síntese de Composto 18 (4-(1-(4-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-6-metil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona)

1. Síntese de Composto 2M-1

[0090] O Composto 1M-15 (6,00 g), (BPin)2 (8,00 g), Xphos (0,90 g), vPd2(dba)3 (0,43 g) e KacO (3,40 g) foram dissolvidos em dioxana, pro- tegidos por nitrogênio, reação agitada a 80ºC por 4h. Resfriada, a solu- ção de reação foi despejada em um solvente misto de EA (200 mL) e Na2CO3 saturado (200 mL), separado do líquido, a fase aquosa foi ex- traída 3 vezes com EA, combinadas as fases orgânicas, lavadas com salmoura saturada 3 vezes, secas em sulfato de sódio anidro e concen- tradas. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com PE:EA=100:30, para obter um sólido branco, que é Composto 2M- 1, 3,45 g.

2. Síntese de Composto 18-1

[0091] 2-Amino-3,5-dibromopirazina (10,00 g), 4-clorobenzilamina (16,90 g) e DIEA (25,54 g) foram dissolvidos em DMSO (40 mL), aque- cidos e agitados a 120ºC por 4 h, LCMS confirmou o final da reação. Esfriados, água fria (200 mL) foi adicionada, extraída 3 vezes com EA, fases orgânicas combinadas, lavadas com salmoura saturada 3 vezes, secas em sulfato de sódio anidro, concentradas e purificado o produto bruto através de cromatografia de coluna com PE:EA=100:15-100:30,

para obter um sólido amarelo, que é composto 18-1, 13,91 g.

3. Síntese de Composto 18-2

[0092] O Composto 18 (13,90 g), ortoacetato de trietila (35,96 g) e ácido acético glacial (200 mL) foram misturados e reagidos a 100º C de um dia para o outro. Esfriados, concentrados, diluído o produto bruto com EA, lavagem 3 vezes com solução de Na 2CO3 saturada, 3 vezes com salmoura saturada, secos em sulfato de sódio anidro e concentra- dos. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com PE:EA=100:20-100:50, para obter um sólido amarelo, que é Com- posto 18-2, 1205 g.

4. Síntese de Composto 18-4

[0093] O Composto 18-2 (1,00 g), 2M-1 (1,27 g), Pd(dppf)Cl2DCM (0,25 g) foram dissolvidos em dioxana (20 mL), K 2CO3 (0,61 g) e água (4 mL) foram adicionados, protegidos por nitrogênio, aquecidos e agita- dos a 100ºC de um dia para o outro. Resfriados, a solução de reação foi despejada em um solvente misto de EA (50 ml) e Na2CO3 saturado (50 mL), separado o líquido, a fase aquosa foi extraída 3 vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada 3 vezes, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas, o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com DCM:MeOH=100:2, para obter um sólido amarelo, que é composto 18- 4, 0,95 g.

5. Síntese de Composto 18

[0094] Composto 18-4 (0,95 g) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e DCM (200 mL), NaOH (0,40 g) foi adicionado, agitados em temperatura ambiente de um dia para o outro, concentrados. O produto bruto foi dis- solvido em 10 mL de DMF, que foi gotejado em solução de cloreto de amônio saturada (100 mL), o sólido foi coletado através de filtragem, o produto bruto foi transformado em pasta fluida com EA (10 mL), o sólido foi coletado através de filtragem e seco sob pressão reduzida para dar

Composto 18 como um sólido marrom claro, 0,51 g. LCMS: [M+1]+ =405,8. 1 HRMN (400 MHz, DMSO) δ 1215 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,58 – 7,13 (m, 5H), 6,86 (t, J =23 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 262 (s, 3H).

[0095] Usando um método basicamente similar àquele do Exemplo 18, o derivado de p-clorobenzilamina correspondente é usado para substituir (p-clorobenzilamina) para preparar o Exemplo na Tabela 5 abaixo. O derivado de p-clorobenzilamina correspondente, tal como , , , ou etc., pode ser comprado através de canais comercialmente disponíveis.

Tabela 5 Dados Físicos (MS) Exemplo Estrutura Nome Químico (M+H)+ 4-(1-(4-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona 18 405,8 6-metil-4-(2-metil-1-(4-(trifluormetil)benzil)-1H-imi- dazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)- 19 439,1 ona 4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pira- zin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona 20 401,2 4-(1-(1-(4-clorofenil)etil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pi- razin-6-il)-6-metil-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin- 21 419,1 7-ona 4-(1-benzil-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-6- metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona 22 371,1 4-(1-(3-trifluormetilbenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)- 23 ona 439,1 4-(1-(2-flúor-5-trifluormetilbenzil)-2-metil-1H-imi- dazo[4,5-b]pirazin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 24 7(6H)-ona 457,1

Dados Físicos (MS) Exemplo Estrutura Nome Químico (M+H)+ 4-(1-(3-flúor-5-trifluormetilbenzil)-2-metil-1H-imi- dazo[4,5-b]pirazin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 25 7(6H)-ona 457,1

4-(1-(2-flúor-4-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)- 26 423,1 ona

4-(1-(3-trifluormetil-4-clorobenzil)-2-metil-1H-imi- dazo[4,5-b]pirazin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 27 7(6H)-ona 473,1

4-(1-(3-flúor-4-trifluormetilbenzil)-2-metil-1H-imi- dazo[4,5-b]pirazin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 28 7(6H)-ona 457,1

4-(1-(3-cloro-4-trifluormetilbenzil)-2-metil-1H-imi- dazo[4,5-b]pirazin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 29 7(6H)-ona 473,1

4-(1-(3-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona 30 405,1

4-(1-(2,4-difluorbenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pi- razin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona 31 407,1

4-(1-(4-bromobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pira- zin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona 32 449,06

6-metil-4-(2-metil-1-(4-(metilsulfonil)benzil)-1H-imi- dazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)- 33 449,1 ona

Exemplo 34 - Síntese de Composto 34 (1-(4-clorobenzil)-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona)

1. Síntese de Composto 34-1

[0096] O Composto 1-1 (4,43 g) foi dissolvido em CH3CN (25 mL), CDI (11,51 g) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido foi coletado através de filtragem por sucção, e a torta do filtro foi lavada com n-hexano e seca para dar um sólido branco como composto 34-1, 4,24 g.

2. Síntese de Composto 34-2

[0097] O composto 34-1 (1,00 g), hexametilditina (1,16 g) e tetra- cis(trifenilfosfino)paládio (0,68 g) são dissolvidos em 1,4-dioxana (25 mL), protegidos por nitrogênio, agitados de um dia para o outro a 100º C. Após esfriamento e concentração, o produto bruto foi purificado atra- vés de cromatografia de coluna com PE:EA=100:25, e o sólido esbran- quiçado foi obtido como Composto 34-2, 1,23 g.

3. Síntese de Composto 34-3

[0098] O Composto 34-2 (0,35 g), Composto 34-5 (0,31 g) e Pd(PPh3)2Cl2(0,06 g) foram adicionados a DMF (5 mL) e dioxana (25 mL), sob proteção de nitrogênio, reagidos de um dia para o outro a 100º C. Após resfriamento, água (50 mL) foi adicionada e a mistura foi extra- ída com DCM 3 vezes, as fases orgânicas foram combinadas, concen- tradas, purificadas através de cromatografia de coluna com DCM:MeOH=100:3, e sólido esbranquiçado foi obtido como Composto 34-3, 0,13 g.

4. Síntese de Composto 34

[0099] O Composto 34-3 (0,21 g) foi dissolvido em MeOH (50 mL), NaOH (0,20 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Água (500 mL) e DCM (500 mL) foram adicionados ao sistema. O sólido foi coletado através de filtragem. A torta de filtro foi dissolvida com MeOH:DCM=1:1, as fases orgânicas fo- ram combinadas e concentradas para obter Composto 34, 0,06 g. LCMS [M+1]+ = 406,1.

HRMN (400 MHz, DMSO) δ 1212 (s, 1H), 8,23 – 6,38 (m, 9H), 6,22 (t, J = 28 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,64 (s, 3H). Exemplo 35 – Síntese de Composto 35 (4-(3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etil)-2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 5-il)-6-metil-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona)

1. Síntese de Composto 35-1

[0100] 5-Bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina (5,00 g) foi dissolvida em DMF (100 mL), hidreto de sódio (1,82 g) foi adicionado a 0oC, aquecido para temperatura ambiente e reagido por 20 min, então esfriado para 0oC, cloreto de benzenossulfonila (6,69 g) foi adicionado, a mistura aquecida para temperatura ambiente e reagida por 1 h. Arrefecida com 100 mL de solução de cloreto de amônio saturada, extraída três vezes com DCM, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com sal- moura saturada duas vezes, secas em sulfato de sódio anidro e con- centradas para obter 8,37 g de produto bruto.

2. Síntese de Composto 35-2

[0101] 2-Isopropilamina (4,20 g) foi dissolvida em THF (100 mL), protegida por nitrogênio, a temperatura foi diminuída para -78ºC, então n-butillítio (16 mL) foi adicionado, reagido em temperatura baixa por 60 min e Composto 35-1 (5,00 g) em THF (30 mL) foi adicionado, reagido a -78ºC por 60 min, adicionado iodeto de metila (6,31 g), aquecido para temperatura ambiente e reagido por 2 h. Solução de cloreto de amônio saturada (50 mL) foi adicionada para arrefecer a reação, concentrada, extraída três vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, la- vadas com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio anidro e puri- ficadas através de cromatografia de coluna com PE:EA=100:40, para obter 4,52 g de produto como sólido branco.

3. Síntese de Composto 35-3

[0102] O composto 35,2 (4,52 g) foi dissolvido em metanol (100 mL), hidróxido de sódio (4,52 g) foi adicionado e agitado em temperatura am- biente de um dia para o outro. Solução de cloreto de amônio saturada (50 mL) foi adicionada, concentrada e extraída duas vezes com EA. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas para obter 280 g de produto bruto.

4. Síntese de Composto 35-4

[0103] O Composto 35-3 (280 g) foi dissolvido em DCM (65 mL), protegido por nitrogênio, ácido trifluormetanossulfônico (7,96 g) foi adi- cionado e 1-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)-etanol (11,09 g) em DCM (20 mL) foi adicionado, reagido em temperatura ambiente de um dia para o ou- tro. Então reagido a 35ºC por 4 h, solução de carbonato de sódio satu- rada (200 mL) foi adicionada, extraída 3 vezes com DCM (500 mL), la- vada duas vezes com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio ani- dro, concentrada, o produto bruto foi transformado em pasta fluida com EA (50 mL), o produto é obtido como sólido branco, 240 g.

5. Síntese de Composto 35-5

[0104] O Composto 35-4 (0,10 g), 2M-1 (0,11 g) e Pd(dppf)Cl2 (0,02 g) foram dissolvidos em DMF (2 mL), carbonato de potássio (0,07 g) foi adicionado, proteção com nitrogênio, reagidos a 115ºC de um dia para o outro. Esfriados, filtrados, o filtrado foi adicionado com água (10 mL), extraído três vezes com DCM (10 mL), lavado três vezes com salmoura saturada (10 mL) e diretamente concentrado para obter 0,21 g de óleo marrom, que foi diretamente usado na reação seguinte.

6. Síntese de Composto 35

[0105] O Composto 35-5 (0,21 g) foi dissolvido em metanol (100 mL), hidróxido de sódio (0,10 g) foi adicionado, agitado a 40ºC por 4 h, adicionada solução de cloreto de amônio saturada (10 mL), extraída duas vezes com DCM (50 mL), lavada duas vezes com salmoura satu- rada, a fase orgânica foi concentrada e purificada através de cromato- grafia de coluna com DCM:MeOH=100:5 para obter 0,07 g de produto. LCMS[M+1]+ = 469,1. 1 HRMN(400 MHz, DMSO) δ 1212 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 8,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H), 7,44 – 7,13 (m, 3H), 6,22 – 5,96 (m, 1H), 5,22 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 230 (s, 3H), 1,87 (d, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 36 - Síntese de Composto 36 (4-(1-(2,6-diclorobenzil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-il)-6-metil-1,6-di- hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona)

1. Síntese de Composto 36-1

[0106] 5-Bromo-2-metil-3-nitropiridina (1,00 g) foi dissolvida em DMF (10 mL), adicionado N,N-dimetilformamida dimetil acetal (5 mL) e reagido a 100ºC por 1 h, esfriado, arrefecido com solução de cloreto de amônio saturada (25 mL), então extraído duas vezes com EA (25 mL), as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada,

secas em sulfato de sódio anidro e concentradas para obter 1,45 g de produto bruto, que foi diretamente usado para a reação seguinte.

2. Síntese de Composto 36-2

[0107] O Composto 36-1 (1,45 g) e pó de ferro (238 g) foram adici- onados a ácido acético glacial (50 mL), aumentada a temperatura para 80ºC e reagidos por 5 h, filtrados enquanto quentes, a torta de filtro foi lavada com EA, o filtrado foi combinado, concentrado e solução de Na2CO3 saturada foi adicionada. Após filtragem novamente, a torta de filtro foi lavada com EA, o filtrado foi separado e a fase orgânica foi la- vada com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de co- luna com PE:EA=10:50 para obter 0,73 g de produto.

3. Síntese de Composto 36-3

[0108] O Composto 36-2 (0,70 g) foi dissolvido em DMF (25 mL), protegido por nitrogênio, hidreto de sódio (0,19 g) foi adicionado a 0o C e a temperatura foi naturalmente aumentada para temperatura ambiente e agitada por 1 h. Brometo de 2,6-diclorobenzila adicionado (0,85 g) a 0oC, naturalmente aumentado para temperatura ambiente e reagido por 3 h. 50 mL de mistura de água gelada foram adicionados para arrefecer a reação, extraídos com EA 3 vezes, as fases orgânicas foram combi- nadas, lavadas com salmoura saturada 3 vezes, secas em sulfato de sódio anidro, concentradas, para obter o sólido amarelo 1,30 g.

4. Síntese de Composto 36-4

[0109] O Composto 36-3 (0,40 g), Composto 2M-1 (0,48 g) e Pd(dppf)Cl2DCM (0,10 g) foram dissolvidos em dioxana (8 mL), carbo- nato de potássio (0,23 g) em água (1,5 mL) foi adicionado, protegido por nitrogênio, e agitado a 100ºC de um dia para o outro. Esfriado, uma so- lução mista de EA (50 mL) e Na2CO3 saturado (50 mL) foi adicionada, coletada a fase orgânica, extraída a fase aquosa 3 vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada 3 vezes, secas em sulfato de sódio anidro, concentradas e o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com DCM:MeOH=100:2, para obter 0,50 g de sólido marrom.

5. Síntese de Composto 36

[0110] O Composto 36-4 (0,50 g) foi dissolvido em uma solução mista de MeOH/DCM=10mL:10mL, hidróxido de sódio (0,30 g) foi adici- onado, e agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após concentração, o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com DCM:MeOH=100:5 para obter 0,21 g de sólido marrom claro.

LCMS：[M+1]+ = 423,1. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO) δ 1217 (s, 1H), 7,69 – 7,55 (m, 2H), 7,52 – 7,23 (m, 6H), 6,62 (dd, J = 3,3, 0.7 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 26, 21 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,61 (s, 3H). Exemplo 37 - Síntese de Composto 37 (4-(4-((4-clorofenil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-6-metil-1,6-di- hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona) acetona Composto 37

1. Síntese de Composto 37-1

[0111] Ácido 2-amino-5-bromonicotínico (3,00 g) foi dissolvido em formamida (15 mL), agitado a 160ºC por 4 h, então adicionada forma- mida (20 mL), continuada a reação a 160ºC por 6 h, esfriada, despejada em 150 mL de água e filtrada para coletar o sólido, dando 2,20 g de um sólido amarelo.

2. Síntese de Composto 37-2

[0112] O Composto 37-1 (0,40 g) foi dissolvido em oxicloreto fosfo- roso (5 mL), trietilamina (0,5 mL) foi adicionada, reagida a 120ºC por 3 h, concentrada, tolueno (20 mL) foi adicionado ao produto bruto, con- centrado e repetido três vezes para obter 0,60 g do sólido marrom, que foi diretamente usado na reação seguinte.

3. Síntese de Composto 37-3

[0113] O Composto 37-2 (0,60 g) foi dissolvido em DCM (10 mL), p- cloroanilina (0,30 g), trietilamina (1 mL) foi adicionada, agitada em tem- peratura ambiente por 5 h, concentrada, o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com DCM:MeOH=100:5-100:10, o produto era 0,70 g de sólido marrom-vermelho.

4. Síntese de Composto 37-4

[0114] O Composto 37-3 (0,30 g), Composto 2M-1 (0,38 g) e Pd(dppf)Cl2DCM (0,07 g) foram dissolvidos em dioxana, carbonato de potássio (0,19 g) e água (1,5 mL) foram adicionados, protegidos por ni- trogênio, agitados a 100ºC de um dia para o outro. Esfriados, EA (30 mL) e solução de Na2CO3 saturada (30 mL) foram adicionados, sepa- rado o líquido, a fase aquosa foi extraída 3 vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada 3 vezes, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com DCM:MeOH=100:3, o produto era 0,29 g de sólido amarelo.

5. Síntese de Composto 37

[0115] O Composto 37-4 (0,29 g) foi dissolvido em metanol (15 mL), hidróxido de sódio (0,21 g) foi adicionado, agitado em temperatura am- biente de um dia para o outro, concentrado e o produto bruto foi purifi- cado através de cromatografia de coluna com DCM:MeOH=100:5, o produto como um sólido amarelo como Composto 37, 0,07 g. LCMS: [M+1]+ = 403,1.

HRMN: (400 MHz, DMSO) δ 1228 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,61 – 7,53 (m, 2H), 7,52 – 7,45 (m, 3H), 7,43 (t, J = 28 Hz, 1H), 6,67 – 6,53 (m, 1H), 3,60 (s, 3H). Exemplo 38 - Síntese de Composto 38 (4-(1-(2,6-diclorobenzil)-2-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-il)-6-metil- 1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona) Composto 38

1. Síntese de Composto 38-1

[0116] 5-Bromo-2-metil-3-nitropiridina (1,00 g) e N,N-dimetilaceta- mida dimetil acetal (1,22 g) foram dissolvidos em DMF (5 mL) e aqueci- dos a 100ºC por 1 h. Esfriados, diluídos com EA (300 mL), lavados 3 vezes com salmoura saturada, secos em sulfato de sódio anidro e con- centrados. O produto era 1,30 g de sólido vermelho amarronzado.

2. Síntese de Composto 38-2

[0117] O Composto 38-1 (1,30 g) e pó de ferro (3,00 g) foram dis- solvidos em ácido acético glacial (30 mL), agitados a 80ºC por 90 min, esfriados, despejados em solução de Na2CO3 saturada (200 mL), filtra- dos em celite, a torta de filtro foi lavada com EA, o filtrado foi extraído 3 vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas 3 vezes com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio anidro e concentra- das. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de alumina básica com PE:EA=100:30-100:50, o produto era 0,53 g de sólido amarelo terroso.

3. Síntese de Composto 38-3

[0118] O Composto 38-2 (0,53 g) foi dissolvido em DMF (25 mL), protegido por nitrogênio, esfriado para 0oC, hidreto de sódio (0,13 g) foi adicionado, naturalmente aumentado para temperatura ambiente e agi- tado por 1 h, esfriado para 0oC e brometo de 2,6-diclorobenzila (0,60 g) foi adicionado, naturalmente aquecido para temperatura ambiente e re- agido por 2,5 h, despejado em água gelada para arrefecer, extraído 3 vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com sal- moura saturada 3 vezes, secas em sulfato de sódio anidro e concentra- das. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com PE:EA=100:10-100:30, o produto era 0,84 g de sólido amarelo.

4. Síntese de Composto 38-4

[0119] Composto 38-3 (0,20 g), Composto 2M-1 (0,23 g) e Pd(dppf)Cl2DCM (0,0 4g) foram dissolvidos em dioxana (5 mL), K2CO3 (0,11 g) e água (11 mL) foram adicionados, protegidos por nitrogênio, aquecidos e reagidos a 100ºC de um dia para o outro. Esfriados, EA (50 mL) e solução de Na2CO3 saturada (50 mL) foram adicionados, mistu- rada a solução, separado o líquido, extraída a fase aquosa 3 vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas 3 vezes com sal- moura saturada, secas em sulfato de sódio anidro, concentradas e o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com DCM:MeOH=100:3 para obter 0,30 g de óleo marrom bruto.

5. Síntese de Composto 38

[0120] O Composto 38-4 (0,30 g) foi adicionado a metanol (15 mL), hidróxido de sódio (0,20 g) foi adicionado, agitado em temperatura am- biente por 3 h, cromatografia de coluna de amostra de sílica gel foi adi- cionada para purificar com DCM:MeOH=100:2-100:3, o produto era 0,08 g de sólido amarelo. LCMS: [M+1]+ = 437,1. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO) δ 1213 (s, 1H), 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 – 7,40 (m, 4H), 7,39 – 7,20 (m, 3H), 6,43 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,60 (s,

3H), 249 (s, 3H). Exemplo 39 - Síntese de Composto 39 (4-(1-(4-clorobenzil)-1H-pirazol[4,3-b]piridin-6-il)-6-metil-1,6-di-hi- dro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona) Composto 39

1. Síntese de Composto 39-1

[0121] 6-Bromo-1H-pirazol[4,3-b]piridina (1,00 g) foi dissolvida em DMF (30 mL), protegida por nitrogênio, adicionado hidreto de sódio (0,24 g) a 0oC, aquecido para temperatura ambiente e reagido por 1h, cloreto de p-clorobenzila (0,90 g) foi adicionado a 0oC, reagido de um dia para o outro em temperatura ambiente. Despejado em água gelada (100 mL) para arrefecer, extraído 3 vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio anidro, concentradas e purificado o produto bruto através de cromatografia de coluna com PE:EA=100:4-100:2. O produto era 0,80 g de sólido branco.

2. Síntese de Composto 39-2

[0122] O Composto 39-1 (0,30 g), 2M-1 (0,40 g) e Pd(dppf)Cl2DCM (0,08 g) foram dissolvidos em dioxana (8 mL), carbonato de potássio (0,19 g) e água (1,5 mL) foram adicionados, protegidos por nitrogênio, aquecidos e agitados a 100ºC de um dia para o outro. Esfriados, des- pejados em EA (100 mL)/solução de Na2CO3 saturada (100 mL), sepa- radas as camadas, extraída a fase aquosa 3 vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com DCM:MeOH=100:25, o produto era 0,52 g de semissólido amarelo.

3. Síntese de Composto 39

[0123] O Composto 39-2 (0,52 g) foi dissolvido em metanol (10 mL) e DCM (10 mL), hidróxido de sódio (0,12 g) foi adicionado, agitado em temperatura ambiente, concentrado e purificado através de cromatogra- fia de coluna bruta com DCM:MeOH=100:25-100-3, para obter o Com- posto 39 como um sólido amarelo, 0,10 g. LCMS: [M+1]+ = 390,1. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO) δ 1223 (s, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,43 – 8,20 (m, 2H), 7,58 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,49 – 7,17 (m, 5H), 6,57 – 6,21 (m, 1H), 5,76 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H). Exemplo 40 - Síntese de Composto 40 (4-(1-((4-clorofenil)sulfonil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)-6-metil-1,6- di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona) Composto 40

1. Síntese de Composto 40-1

[0124] 6-Bromo-7-azaindol (1,00 g) foi dissolvido em DFM (15 mL), protegido por nitrogênio, hidreto de sódio (0,31 g) foi adicionado a 0oC, agitado em temperatura ambiente por 1 h e cloreto de p-clorobenzenos- sulfonila foi adicionado a 0oC (1,30 g), agitado em temperatura ambiente por 2 h, arrefecido com a adição de água gelada (50 mL), extraído 3 vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas 3 vezes com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio anidro, concentra- das, o produto era 1,30 g de sólido amarelo.

2. Síntese de Composto 40-2

[0125] O Composto 40 (0,35 g), Composto 2M-1 (0,49 g) e Pd(PPh3)4 (0,06 g) foram dissolvidos em dioxana (7 mL), carbonato de potássio (0,20 g) e água (7 mL) foram adicionados, protegidos por nitro- gênio, reagidos de um dia para o outro a 100ºC. Esfriados, despejados em EA (50 mL)/solução de Na2CO3 saturada (50 mL), separado o lí- quido, extraída a fase aquosa 3 vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas em sulfato de só- dio anidro, concentradas e o produto bruto foi purificado através de cro- matografia de coluna com DCM:MeOH=100:3, o produto era 0,35 g de sólido amarelo claro.

3. Síntese de Composto 40

[0126] O Composto 40-2 (0,28 g) foi dissolvido em metanol (10 mL) e diclorometano (10 mL), hidróxido de sódio (0,07 g) foi adicionado, agi- tado em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após concentra- ção, o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com DCM:MeOH=100:3. O produto bruto foi adicionado EA (10 mL) para batimento. O sólido foi coletado através de filtragem para obter 0,04 g de produto. LCMS: [M+1]+ = 439,1. 1 HRMN: (400 MHz, DMSO) δ 1212 (s, 1H), 8,11 (ddd, J = 14,8, 8,4, 5,5 Hz, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 16,1, 6,2 Hz, 2H), 7,71 – 7,52 (m, 2H), 7,42 (dt, J = 4,9, 27 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H). Exemplo 41 - Síntese de Composto 41 (N-(1-(4-clorobenzil)-2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pir- rol[2,3-c]piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfonamida)

1. Síntese de Composto 41-1

[0127] 5-Bromo-3-nitro-benzeno-1,2-diamina (1,00 g) e acetilace- tona (0,86 g) foram dissolvidas em etanol (20 mL), ácido clorídrico 5N (6 mL) foi adicionado, agitado a 100ºC por 4 h, esfriado, concentrado e purificado através de cromatografia de coluna com PE:EA=100:30 para obter 0,90 g de produto sólido amarelo.

2. Síntese de Composto 41-2

[0128] O composto 41-1 (0,85 g) e carbonato de potássio (0,92 g) foram dissolvidos em acetonitrila (20 mL) e DMF (4 mL), cloreto de p- clorobenzila (0,98 g) foi adicionado e agitado a 60ºC de um dia para o outro. Esfriado, despejado em 100 mL de água, extraído 3 vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas 3 vezes com sal- moura saturada, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com PE:EA=100:3 para obter 1,04 g de sólido amarelo.

3. Síntese de Composto 41-3

[0129] O Composto 41-2 (0,50 g), Composto 2M-1 (0,56 g) e Pd(dppf)Cl2DCM (0,11g) foram dissolvidos em dioxana (10 mL), carbo- nato de potássio (0,27 g) e água (2 mL) foram adicionados, protegidos por nitrogênio, agitados a 90ºC de um dia para o outro. Esfriados, des- pejados em 50 mL de água, extraídos três vezes com EA, as fases or- gânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada 3 vezes, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com DCM:MeOH=100:3, para prover 0,83 g de sólido amarelo.

4. Síntese de Composto 41-4

[0130] O Composto 41-3 (0,80 g) foi dissolvido em THF (15 mL) e etanol (15 mL), pó de ferro (0,37 g), cloreto de amônio (0,14 g) e água (10 mL) foram adicionados, agitados a 90ºC de um dia para o outro. Filtrados enquanto quentes, a torta de filtro foi lavada com metanol 3 vezes, concentrado o filtrado, adicionado carbonato de sódio saturado

(50 mL), extraído 3 vezes com EA, as fases orgânicas foram combina- das, lavadas com salmoura saturada três vezes, secas em sulfato de sódio anidro, concentradas, o produto bruto foi purificado através de cro- matografia de coluna com DCM:MeOH=100:4 para obter 0,43 g de só- lido amarelo escuro.

5. Síntese de Composto 41

[0131] O Composto 41-4 (0,43 g) foi dissolvido em DCM (10 mL), trietilamina (0,31 g) e cloreto de etilsulfonila (0,19 g) foram adicionados, agitados em temperatura ambiente por 2 h, concentrados, adicionados dioxana (7,5 mL) e hidróxido de sódio (10%, V/V, 25 mL), agitados e aquecidos a 70ºC por 3 h, esfriados, despejados em cloreto de amônio saturado (100 mL), separados e a fase aquosa foi extraída 3 vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas três vezes com sal- moura saturada, secas em sulfato de sódio anidro, concentradas e pu- rificadas através de cromatografia de coluna bruta com DCM:MeOH=100:3 para obter 0,08 g de sólido amarelo. LCMS: [M+1]+ =511,1. 1 HRMN (300 MHz, DMSO) δ 1213 (s, 1H),9,65(s,1H), 7,50 – 7,35 (m, 4H), 7,35 – 7,30 (m, 2H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,60 (s, 3H),3,35 – 3,20(m, 2H)260 – 250 (m, 3H).1,45 – 1,20 (m,3H).

[0132] Usando um método basicamente similar àquele do Exemplo 41, o derivado de cloreto de p-clorobenzila correspondente é usado para substituir (cloreto de p-clorobenzila) no Exemplo para preparar o Exemplo na Tabela 6 abaixo. O derivado de cloreto de p-clorobenzila correspondente, tal como ou etc., pode ser com- prado através de canais comercialmente disponíveis. Tabela 6

Dados Físicos (MS) Exemplo Estrutura Nome Químico (M+H)+ N-(1-(4-clorobenzil)-2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hi- dro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4- il)etanossulfonamida 41 511,1

N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-4-il)-1-(4-(trifluormetil)benzil)-1H-benzo[d]imi- dazol-4-il)etanossulfonamida 42 544,6

N-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol- 4-il)etanossulfonamida 43 506,6

N-(1-(1-(4-clorofenil)etil)-2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7- di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-1H-benzo[d]imi- dazol-4-il)etanossulfonamida 44 525,1

N-(1-benzil-2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)eta- nossulfonamida 45 476,5

N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-4-il)-1-(3-(trifluormetil)benzil)-1H-benzo[d]imi- dazol-4-il)etanossulfonamida 46 544,5

N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-4-il)-1-(2-flúor-5-(trifluormetil)benzil)-1H- benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfonamida 47 562,5

N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-4-il)-1-(3-flúor-5-(trifluormetil)benzil)-1H- benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfonamida 48 562,5

N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-4-il)-1-(2-flúor-4-clorobenzil)-1H-benzo[d]imi- dazol-4-il)etanossulfonamida 49 529,0

Dados Físicos (MS) Exemplo Estrutura Nome Químico (M+H)+ N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-4-il)-1-(3-(trifluormetil)-4clorobenzil)-1H- benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfonamida 50 579,0

N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-4-il)-1-(3-flúor-4-(trifluormetil)benzil)-1H- benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfonamida 51 562,5

N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-4-il)-1-(3-cloro-4-( trifluormetil)benzil)-1H- benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfonamida 52 579,0

N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-4-il)-1-(3-clorobenzil)-1H-benzo[d]imidazol-4- il)etanossulfonamida 53 511,0

N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-4-il)-1-(2,4-difluorbenzil)-1H-benzo[d]imidazol- 4-il)etanossulfonamida 54 512,5

N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-4-il)-1-(4-bromobenzil)-1H-benzo[d]imidazol- 4-il)etanossulfonamida 55 555,4

N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-4-il)-1-(4-(metilsulfonil)benzil)-1H-benzo[d]imi- dazol-4-il)etanossulfonamida 56 554,6

N-(1-(2-cloro-4-fluorbenzil)-2-metil-6-(6-metil-7-oxo- 6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-1H-benzo[d]imi- dazol-4-il)etanossulfonamida 57 529,0

Exemplo 58 - Síntese de Composto 58 (N-(5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3-(4- (trifluormetil)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfona- mida)

1. Síntese de Composto 58-1

[0133] 1M-15 (7,60 g) e NaOH (1,60 g) foram dissolvidos em dioxana e água, reagidos a 80ºC por 4 h. Esfriados, despejados em H2O, extraídos três vezes com DCM, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado através de coluna com DCM:MeOH=90:10 para obter 3,20 g de sólido cinza.

2. Síntese de Composto 58-2

[0134] O composto 5-8 (6,00 g), (Bpin)2 (8,00g), SPhos (1,29 g), PdCl2(CH3CN)2 (0,68g) e KOAc (3,40 g) foram dissolvidos em dioxana, protegidos por nitrogênio, reagidos a 80ºC por 4 h. Esfriados, despeja- dos em água, extraídos três vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas em sulfato de só- dio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado através de co- luna com PE:EA=50:50 para obter 3,20 g de sólido cinza.

3. Síntese de Composto 58-3

[0135] 5,7-Dicloro-1H-imidazo[4,5-B]piridina (1,88 g), cloreto de p-

trifluormetilbenzila (1,94 g) e DIEA (1,56 g) foram dissolvidos em DMF e reagidos de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação foi despejada em água, extraída três vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com PE:EA=50:50 para obter 1,50 g de só- lido cinza.

4. Síntese de Composto 58-4

[0136] 58-3 (1,50 g) foi posto em água de amônia e reagido a 150º C de um dia para o outro. Depois de esfriar, filtragem com sucção, a torta de filtro foi lavada com água, e o sólido foi seco em vácuo para obter 1,10 g de sólido branco.

5. Síntese de Composto 58-5

[0137] 58-4 (1,10 g) e TEA (1,70 g) foram dissolvidos em DCM, clo- reto de etilsulfonila (0,86 g) foi adicionado em gotas, reagido em tempe- ratura ambiente por 2 h. Despejado em água, extraído três vezes com DCM, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura sa- turada, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com PE:EA=30:70 para dar 0,80 g de sólido cinza.

6. Síntese de Composto 58

[0138] 58-2 (0,42 g), 58-5 (0,27 g), K2CO3 (0,41 g) e Xphos-Pd-G2 (0,08 g) foram postos em dioxana e água, reagidos a 80º C por 4 h. Esfriados, despejados em água, extraídos três vezes com EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com MeOH:DCM=10:90 para dar 0,10 de sólido cinza. LCMS:[M+1]+=531,1. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 1213 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8,56 (s, 1H),

7,75 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 7,67 – 7,53 (m, 3H), 7,32 (t, J = 28 Hz, 1H), 6,73 – 6,54 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,72 – 3,53 (m, 5H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 59 - Síntese de Composto 59 (N-(3-(2,4-difluorbenzil)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfonamida)

1. Síntese de Composto 59-1

[0139] 5,7-Dicloro-1H-imidazo[4,5-B]piridina (5,00 g), K2CO3 (11,00 g) e 2,4-difluorclorobenzila (6,50 g) foram dissolvidos em DMF (50 ml), agitados em temperatura ambiente por 8 h. A reação foi despejada em água gelada, filtrada com sucção e a torta de filtro foi lavada três vezes com água. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna com PE:EA=70:30 para obter 6,0 g de sólido branco.

2. Síntese de Composto 59-2

[0140] 59-1 (0,60 g) e amônia (25 mL) foram adicionados ao tubo selado e agitados a 150ºC de um dia para o outro. Despejados em 100 mL de água, extraídos 3 vezes com EA, as fases orgânicas foram com- binadas, lavadas três vezes com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas para obter 0,30 g de um sólido branco.

3. Síntese de Composto 59-3

[0141] 59-2 (0,15 g) e TEA (0,16 g) foram dissolvidos em DCM (5 mL), cloreto de etilsulfonila (0,19 g) foi lentamente adicionado em gotas a 0oC, após adição em gotas, a temperatura foi aumentada para tempe- ratura ambiente, e a mistura foi agitada por 5 h. Água foi adicionada à mistura de reação, extraída três vezes com EA, as fases orgânicas fo- ram combinadas, lavadas três vezes com salmoura, secas em sulfato de sódio anidro, concentradas e o produto bruto foi purificado através de Flash-Prep-HPLC(H2O/CH3CN = 40% ~ 45%), para dar sólido ama- relo claro 0,10 g.

4. Síntese de Composto 59

[0142] 59-3 (0,10 g), 8-2 (0,07 g), Xphos-Pd-G2 (0,02 g) e K3PO4 (0,11 g) foram dissolvidos em dioxana (5 mL), água (1 mL) foi adicionada, a solução de reação foi reagida a 80oC por 8 h sob proteção de N2. Esfriada, água foi adicionada, extraída três vezes com EA, as fases or- gânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio anidro, concentradas, o produto bruto foi purificado atra- vés de cromatografia de coluna para dar 0,06 g de sólido marrom. LCMS:[M+1]+= 499,1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 1212 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,80 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 7,64 – 7,59 (m, 1H), 7,55 – 7,42 (m, 1H), 7,39 (t, J = 28 Hz, 1H), 7,36 – 6,97 (m, 3H), 6,80 – 6,74 (m, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,76 – 3,51 (m, 5H), 1,38 – 1,25 (m, 3H). Exemplo 64 - Síntese de Composto 64 (N-(3-(2,4-difluorbenzil)-2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pir- rol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfona- mida)

1. Síntese de Composto 64-1

[0143] 2-Metil-1H-imidazol[4,5-b]piridina (1,08 g) foi dissolvida em EA (15 mL), m-CPBA (1,86 g) foi adicionado, agitado de um dia para o outro em temperatura ambiente, filtrado, a torta de filtro foi lavada com EA, seca para obter sólido branco, 1,05 g.

2. Síntese de Composto 64-2

[0144] 64-1 (1,05 g) foi dissolvido em POCl3 (10 mL), reagido a 80ºC por 15 min, a temperatura foi aumentada para 120ºC e reagido por 3 h, a mistura foi despejada em água gelada, extraída três vezes com EA, as camadas orgânicas foram combinadas, concentradas, purificadas através de cromatografia de coluna (PE:EA=50:50) para dar 0,80 g de sólido branco.

3. Síntese de Composto 64-3

[0145] 64-2 (0,80 g) foi dissolvido em EA (10 mL), m-CPBA (1,25 g) foi adicionado, a mistura foi agitada de um dia para o outro em tempe- ratura ambiente, filtrada, a torta de filtro foi lavada com EA, seca para obter 0,70 g de sólido branco.

4. Síntese de Composto 64-4

[0146] 64-3 (0,70 g) foi dissolvido em DMF (10 mL), cloreto de me- tanossulfonila (0,38 mL) foi adicionado e reagido a 80ºC por 3 h, a mis- tura de reação foi despejada em água gelada, extraída três vezes com EA, as camadas orgânicas foram combinadas, concentradas, purifica- das através de cromatografia de coluna (PE:EA=50:50) para dar 0,60 g de sólido branco.

5. Síntese de Composto 64-5

[0147] 64-4 (0,70 g), 2,4- difluorclorobenzila (0,70 g) e K2CO3(0,95 g) foram dissolvidos em DMF, a mistura foi reagida de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi despejada em água, ex- traída três vezes com EA, lavada três vezes com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio anidro, concentrada. O produto bruto foi puri- ficado através de cromatografia de coluna (PE:EA=30:70) para dar 0,65 g de sólido amarelo.

6. Síntese de Composto 64-6

[0148] 64-5 (0,65 g) foi posto em amônia (10 mL), a mistura foi rea- gida de um dia para o outro a 150ºC. Esfriada, filtrada com sucção, a torta de filtro foi lavada com água, o sólido foi seco a vácuo para dar um sólido branco, 0,50 g.

7. Síntese de Composto 64-7

[0149] Composto 64-6 (0,50 g), TEA (0,49 g) foram dissolvidos em DCM (10 mL), cloreto de etilsulfonila (0,42 g) foi adicionado, a mistura foi reagida em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi despejada em água, extraída três vezes com DCM, as camadas orgâni- cas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas em sul- fato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado atra- vés de cromatografia de coluna (PE:EA=30:70) para dar 0,40 g de sólido branco.

8. Síntese de Composto 64

[0150] Composto 64-7 (0,40 g), 58-2 (0,27g), K2CO3 (0,41g), Xphos- Pd-G2 (0,08 g) foram adicionados em dioxana e água, reagidos a 80ºC por 4 h. A mistura de reação foi esfriada, despejada em água, extraída três vezes com EA, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas três vezes com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (MeOH : DCM = 10:90) para dar 0,1 g de sólido cinza. LCMS: [M+1]+=513,1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 1212 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,64 – 7,59 (m, 1H), 7,55 – 7,42 (m, 1H), 7,39 (t, J = 28 Hz, 1H), 7,36 – 6,97 (m, 3H), 6,80 – 6,74 (m, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,76 – 3,51 (m, 5H), 262 (s, 3H), 1,38 – 1,25 (m, 3H).

[0151] Usando um método basicamente similar àquele dos Exem- plos 58, 59 e 64, por exemplo, usando intermediários e matérias-primas correspondentes, por exemplo, uso de substitui ou , para preparar os compostos descritos na Tabela 7 abaixo. Tabela 7 Dados Físicos Exemplo Estrutura Nome Químico (MS) (M+H)+ N-(5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 4-il)-3-(4-(trifluormetil)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 7-il)etanossulfonamida 58 531,1 N-(3-(2,4-difluorbenzil)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il)etanossulfonamida 59 499,1 N-(3-(1-(4-clorofenil)etil)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il)etanossulfonamida 60 511,1 N-(3-(2-flúor-5-(trifluormetil)benzil)-5-(6-metil-7-oxo- 6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)etanossulfonamida 61 549,1 N-(3-(3,5-difluorbenzil)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7- il)etanossulfonamida 62 499,1 N-(5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 4-il)-3-(2-(trifluormetil)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 7-il)etanossulfonamida 63 531,1

Dados Físicos Exemplo Estrutura Nome Químico (MS) (M+H)+ N-(3-(2,4-difluorbenzil)-2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piri- din-7-il)etanossulfonamida 64 513,1 N-(2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-4-il)-3-(4-(trifluormetil)benzil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)etanossulfonamida 65 545,2 N-(2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-4-il)-3-(2-(trifluormetil)benzil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il)etanossulfonamida 66 545,2 N-(3-(3,5-difluorbenzil)-2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piri- din-7-il)etanossulfonamida 67 513,1 N-(3-(2,6-dimetilbenzil)-2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piri- 68 din-7-il)etanossulfonamida 505,2 Exemplo 69 – Teste de estabilidade do Composto 19 Forma Cris- talina I

[0152] O equipamento de detecção de padrão de difração de raio-X em pó e o método da presente invenção são mostrados na Tabela 2.

[0153] A forma cristalina I do composto 19 foi seca e posta a 80ºC por 24 horas ou 25ºC-60% UR por 10 dias ou 40ºC-75% UR por 14 dias, a forma de cristal não mostrou nenhuma mudança na forma sólida sob tais condições de estabilidade.

[0154] A comparação de XRD da Forma I de Cristal do Composto 19 sob condições de estabilidade diferentes é mostrada na Fig. 3, que mostra que a Forma cristalina I de Composto 19 tem uma boa estabili- dade. Exemplo 70 – Teste de sorção dinâmica de vapor (DVS)

[0155] O instrumento de sorção dinâmica de vapor e método da pre- sente invenção são mostrados na Tabela 3.

[0156] A Forma A cristalina de Composto II: a mudança em peso é cerca de 0,1% sob condição de 0% de UR-80% de UR, não higroscó- pica, adequada para a preparação de formulações sólidas. Exemplo de Comparação 1 Pd(dppf)Cl2 DCM KAcO/1,4-dioxana Pd(dppf)Cl2 DCM K2CO3/1,4- Exemplo de comparação 1-1 dioxano/H2O Exemplo de comparação 2-2 Exemplo de comparação 1-3 Exemplo de comparação 1-4 Exemplo de comparação 1 Síntese de Composto 1-M1

[0157] Uma mistura de 5-bromo-1,3-dimetil-2-piridona (0,50 g), bis(pinacolato)diboro (1,27g), Pd(dppf)Cl2DCM (0,20g), acetato de po- tássio (0,73 g), 1,4-dioxana (8 mL) foi reagida a 90ºC por 3 h sob prote- ção com N2. A mistura de reação foi despejada na mistura de EA (50 mL) e solução de cloreto de amônio saturada (50 mL), a camada orgâ- nica foi separada, a camada de água foi extraída três vezes com EA, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas três vezes com sal- moura saturada, secas em sulfato de sódio anidro, concentradas, puri- ficadas através de cromatografia de coluna (PE:EA=100:20) para obter um sólido esbranquiçado, que era Composto 1-M1, 0,67 g. Síntese de Exemplo de comparação 1-1

[0158] Uma mistura de 5-bromo-3-nitrofenil-1,2-diamina (1,00 g), acetilacetona (0,86 g), etanol 20 mL, ácido clorídrico (6 mL, 5 mol/L) foi agitada a 100º C por 4 h, esfriada para a temperatura ambiente, con- centrada, purificada através de cromatografia de coluna (PE:EA=100:30-100-45) para obter um sólido amarelo, que era Exemplo de Comparação 1-1, 0,90 g. Síntese de Exemplo de comparação 1-2

[0159] Uma mistura de Exemplo de comparação 1-1 (0,85 g), clo- reto de p-clorobenzila (0,70 g), carbonato de potássio (0,92 g), acetoni- trila 20 mL, DMF (4 mL) foi reagida de um dia para o outro a 60ºC. Es- friada, despejada em Solução de cloreto de sódio saturada (100 mL), separada, a fase aquosa foi extraída três vezes com EA, as fases orgâ- nicas foram combinadas, lavadas três vezes com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio anidro, concentradas, purificadas através de cromatografia de coluna (PE:EA=100:30-100:50) para obter um sólido amarelo, que era Exemplo de comparação 0,40 g. Síntese do Exemplo de comparação 1-3

[0160] Uma mistura de Exemplo de comparação 1-2 (0,45 g), Com- posto 1-M1 (0,29 g), Pd(dppf)Cl2DCM (0,10 g), carbonato de potássio anidro (0,24 g), 1,4-dioxana (10 mL) e água (2 mL) foi agitada de um dia para o outro a 90ºC. Esfriada, despejada em uma mistura de EA (50 mL) e solução de cloreto de amônio saturada (50 mL), separada e a camada orgânica foi coletada, a fase aquosa foi extraída três vezes por EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada três vezes, secas em sulfato de sódio anidro, concentradas, purificadas através de cromatografia de coluna com DCM:MeOH=100:3 para obter um sólido marrom, que era Exemplo de comparação 1-3 (0,49). Síntese do Exemplo de comparação 1-4

[0161] Uma mistura de Exemplo de comparação 1-3 (0,49 g), pó de ferro (0,33 g), cloreto de amônio (0,13 g), THF (10 mL), etanol (10 mL) e água (3 mL) foi reagida de um dia para o outro a 90ºC. A mistura foi filtrada em celite, a torta de filtro foi lavada com metanol três vezes, o filtrado foi concentrado e o EA (50 mL) e solução de carbonato de sódio saturada (50 mL) foram adicionados, separados, a fase orgânica foi co- letada, a fase aquosa foi extraída três vezes por EA, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas três vezes com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio anidro, concentradas, dando um sólido marrom es- curo, que era o Exemplo de comparação 1-4 (0,30 g). Síntese do Composto de comparação 1

[0162] O Exemplo de comparação 1-4 (0,30 g) foi dissolvido em DCM (10 mL), adicionadas trietilamina (0,31 g) e cloreto de etilsulfonila (0,30 g), a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, con- centrada. 1,4-Dioxana (7,5 mL) e solução de hidróxido de sódio aquosa (10%, 25 mL) foram adicionadas, agitadas a 70ºC por 3 h, esfriadas, adicionada solução de cloreto de amônio saturada (100 mL), extraídas com EA 3 vezes, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada 3 vezes, secas em sulfato de sódio anidro, purifica- das através de cromatografia de coluna com DCM:MeOH=100:3 para obter 0,08 g de um sólido amarelo, que era Exemplo de comparação 1, LCMS: [M+1]+ = 485,1. Exemplo de Comparação 2 Exemplo de comparação 1-1 Exemplo de comparação 2-1 Exemplo de comparação 2-2 Exemplo de comparação 2-3 Exemplo de comparação 2

Síntese do Exemplo de Comparação 2-1

[0163] O Exemplo de Comparação 1-1 (1,00 g) foi dissolvido em 15 ml de DMF, carbonato de potássio (200 g) e 4-fluorclorobenzila (0,67 g) foram adicionados, agitados de um dia para o outro em temperatura am- biente, adicionados 50 mL de água, extraídos com 50 ml de EA três vezes, as fases orgânicas foram combinadas, concentradas, purificadas através de cromatografia de coluna bruta (PE:EA=50:50) para obter um sólido amarelo, que era Exemplo de Comparação 2-1, 0,80 g. Síntese do Exemplo de comparação 2-2

[0164] O Exemplo de comparação 2-1 (0,80 g) foi dissolvido em 10 ml de ácido acético, pó de ferro foi adicionado, reagido a 60ºC por 2 h, concentrado, adicionada solução aquosa de carbonato de sódio satu- rada 100 mL, extraída com EA, concentrada, purificada através de cro- matografia de coluna bruta (PE:EA=20:80) para obter um sólido ama- relo, que era exemplo de comparação 2-2, 0,60 g. Síntese de Composto de comparação 2-3

[0165] O Exemplo de comparação 2-2 (0,60 g), trietilamina (0,55 g) foi dissolvido em 10 ml de DCM, cloreto de metanossulfonila foi adicio- nado em gotas, reagido em temperatura ambiente por 2 h, despejado em água (50 mL), extraído com DCM (20 mL) três vezes, lavado com salmoura saturada (20 mL) 3 vezes, seco em sulfato de sódio anidro, concentrado. Purificado através de cromatografia de coluna bruta com PE:EA=30:70 para obter um sólido amarelo, que era Exemplo de Com- paração 2-3, 0,50 g. Síntese de Composto de comparação 2

[0166] Adicionados Exemplo de Comparação 2-3 (0,41 g), 1-M1 (0,25g), K2CO3 (0,41g), Pd(dppf)Cl2 (0,08g) em dioxana 10 mL e água 2 mL, reagidos a 80º C por 4 h. Esfriados, despejados em 30 mL de água, extraídos com EA (30 mL) três vezes, as fases orgânicas combinadas,

lavadas com salmoura saturada, secas em sulfato de sódio anidro, con- centradas e purificadas através de cromatografia de coluna com MeOH:DCM=10:90 para obter um sólido cinza, que era Exemplo de Comparação 2-2, 40 mg. LCMS: [M+1]+ = 455,1 Teste Farmacológico Exemplo 1 – A atividade inibidora de compostos da invenção con- tra testes de BRD4(D1) e BRD4(D2) (IC50)

[0167] (+)-JQ1 foi usado como Composto de Comparação para ava- liar a atividade inibidora de compostos da invenção contra BRD4(D1) e BRD4(D2) in vitro.

[0168] Os ensaios de BRD4(D1) e BRD4(D2) foram conduzidos em uma placa de poliestireno de 384 poços. Os compostos de teste foram primeiro serialmente diluídos em DMSO e o Composto de teste/DMSO foram transferidos para placas de 384 poços. A concentração final de DMSO no ensaio era 0,1%. 2 volumes de mistura de proteína/peptídeo foram adicionados a placas de 384 poços, então 2 volumes de mistura de ensaio foram adicionados e agitados por 30 s. A placa foi incubada em temperatura ambiente por 2 h. Então o sinal de HTRF no EnVision foi lido.

[0169] Usar a equação (1) para ajustar os dados em Excel para ob- ter o valor da taxa de inibição. Equação (1): taxa de inibição (%)=(valor máximo-valor de sinal)/(valor máximo-valor mínimo)*100

[0170] Determinação de IC50 foi realizada ajustando os dados usando software GraphPad Prism 5,0 e equação (2). Equação (2): Y=inferior+ (Superior-inferior)/(1+10^ ((LogIC50- X)*HillSlope)); em que Y representa a porcentagem de inibição (%); X representa a concentração de compostos de teste.

[0171] Os dados de IC50 dos Exemplos foram providos na tabela que segue, em que A significa IC50 < 100 nM; B significa IC50 que é 100- 300 nM; C significa IC50: 300 nM.

Tabela 8 BRD4(D1) BRD4(D2) Exemplo IC50(nM) IC50(nM) (+)-JQ1 16 50 1 7,0 2,5 2 10,4 3,0 3 12,7 3,2 4 14,6 4,0 5 4,2 1,4 6 7,6 2,8 7 52,4 10,8 8 39,9 6,0 9 B B 10 C C 11 C B 12 B B 13 B B 14 B C 15 C B 16 B A 17 C C 18 6,9 1,7 19 9,1 1,6 20 12,8 2,5 21 6,1 1,8 22 A A 23 A A

24 A A 25 A A 26 A A 27 A A 28 A A 29 A A 30 A A 31 A A 32 A A 33 A A 34 106,6 31,0 35 45,1 5,3 36 15,0 29 37 C C 38 7,3 2,2 39 21,2 7,9 40 10,5 2,5 41 1,0 0,4 42 A A 43 A A 44 A A 45 A A 46 A A 47 A A 48 A A 49 A A 50 A A 51 A A 52 A A

53 A A 54 A A 55 A A 56 A A 57 A A 58 1,6 0,5 59 1,2 0,5 60 B B 61 A A 62 1,3 1,2 63 A A 64 1,1 0,5 65 A A 66 A A 67 A A 68 A A

[0172] A Tabela 8 lista exemplarmente a habilidade inibidora de compostos da invenção contra BRD4(D1) e BRD4(D2), pode ser visto que o composto da presente invenção exibe atividade de inibição equi- valente, ainda mais forte, de BRD4 do que Composto de comparação positivo (+)-JQ1. Exemplo 2 – Ensaio Farmacocinético

[0173] Ratos SD machos foram oferecidos pelo Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., os ratos foram divididos em grupos de 3, e a suspensão da amostra de teste (5 mg/2 kg-20 mg/kg) foi dada por uma gavagem única. Os animais foram deixados em jejum de um dia para o outro antes do experimento, o tempo de jejum era de a partir de 10 horas antes da administração até 4 horas após a adminis- tração. Sangue foi coletado a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 7 e 24 horas após admi- nistração. Sangue foi coletado a partir do plexo venoso fundo, e posto em tubo de anticoagulação EDTA-K2. A amostra foi centrifugada a 4º C e 4000 rpm por 10 min, o plasma foi transferido para tubos de centrífuga e o composto a ser testado foi extraído através de precipitação de pro- teína, o extrato foi analisado através de LC-MS/MS. A Tabela 9 mostra os dados de PK do composto em ratos. Tabela 9 Dose oral T1/2 Cmax AUCúltima Composto (mg/kg) (h) (ng/mL) (h*ng/mL) Exemplo de Comparação 1 10 8,8 140 526 Exemplo de Comparação 2 10 3,7 206 592 Exemplo 18 10 3,4 224 2286 Exemplo 19 10 4,5 730 9433 Exemplo 23 10 3,3 407,3 2826 Exemplo 25 20 12,1 1230 13479 Exemplo 27 10 3,8 1003 8497 Exemplo 39 10 4,1 1700 23988 Exemplo 58 10 2,3 1960 5097 Exemplo 59 5 2,3 3287 10241 Exemplo 64 6,7 3,5 1475 5586

[0174] O composto da presente invenção é preferivelmente uma composição farmacêutica tendo modos de administração múltiplos. Mais preferivelmente, a composição farmacêutica é administrada oral- mente. Essa composição farmacêutica e seu processo de preparação são bem conhecidos na técnica, por exemplo, REMINGTON: THE SCI- ENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, A. Gennaro, e outros, eds., 19a ed., Mack Publishing Co., 1995. O Composto mostrado na fórmula (I) é eficaz em uma faixa de dose relativamente ampla.

[0175] Por exemplo, a faixa de dose diária normal é geralmente cerca de 1 mg a cerca de 200 mg da dose diária total (dose diária total), preferivelmente, a dose diária total é de a partir de 1 mg a 150 mg, mais preferivelmente, a dose diária total é de a partir de 1 mg a 50 mg. Em alguns casos, os níveis de dose abaixo do limite inferior da faixa acima podem ser suficientes, enquanto em outros casos, doses grandes estão ainda disponíveis. A faixa de dosagem acima não limita o escopo de proteção da presente invenção de modo algum. É compreensível que a dose real de composto provido pela presente invenção será decidida pelo médico de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo as condições de tratamento, a escolha de via de administração, o com- posto e composto realmente administrado, idade, peso, a reação e a severidade dos sintomas do paciente.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de apresentar a Fór- mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Fórmula (I) em que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C6-10 arila ou C5-10 heteroarila, em que a C1-6 alquila, o C1-6 alcóxi, a C6-10 arila ou a C5-10 heteroarila é opcionalmente substituído por C1-6 alquila, -NH2, -OH, C6-10 arila ou C5-10 heteroarila; e a C5-10 heteroarila tem 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente se- lecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; Q está ausente ou selecionado de C1-6 alquileno, -SO2- ou - NH-, em que o C1-6 alquileno ou -NH- é opcionalmente substituído por halogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi; X é selecionado de H, C1-6 alquila, C6-10 arila ou C5-10 hetero- arila, em que a C1-6 alquila, C6-10 arila ou C5-10 heteroarila é opcional- mente substituída por halogênio, halo C1-6 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alcoxicarbonila ou C1-6 alquil-SO2-; Yé , em que o anel A é um anel de 5 ou 6 mem- bros contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente seleciona- dos de N, O ou S; e o anel B é fenila ou C5-6 heteroarila contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos cada um independentemente selecionado de N, O ou S. R3 e R4 estão ausentes ou são cada um independentemente selecionados de H, halogênio, hidroxila, amino, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, oxo ou -N(R5)-SO2-R6; e

R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados de H, C1-6 alquila ou C1-6 halogenoalquila.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de H, C1-4 alquila, fenila ou C5-6 hete- roarila, em que a C1-4 alquila, fenila ou C5-6 heteroarila é opcionalmente substituída por C1-6 alquila, -NH2, fenila ou C5-6 heteroarila.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que a heteroarila tem 1, 2 ou 3 heteroátomos cada um independentemente selecionado de nitrogênio ou enxofre.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é H, -CH3, , , , , , , , ou .

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é H, -CH3, , , , , ou .

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é H ou C1-3 alquila.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é H ou -CH3.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Q está ausente ou é selecio- nado de -CH2-, , -NH- ou -SO2-.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que X é selecionado de H, C1-3 alquila ou fenila, em que a fenila é não substituída ou opcionalmente substituída por halogênio, halo C1-3 alquila, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, C1-3 alquiltio, C1-3 alcoxicarbonila ou C1-3 alquil-SO2-.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que X é selecionado de H, C1-3 alquila ou fenila, em que a fenila é não substituída ou opcionalmente substituída por F, Cl, metila, trifluormetila, metóxi, metiltio, metoxicarbo- nila ou metil-SO2-.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que X é -CH3, H, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado de ou ; em que, representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, o U, V, W, G ou Z é independentemente selecio- nado de C ou N; quando G é N, R4 está ausente; quando G é C, R4 é H ou -N(R5)-SO2-R6; em que R5 e R6 são cada um independentemente se- lecionados de H, C1-6 alquila ou C1-6 halogenoalquila.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado de , , ou ; em que, representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, o U, W ou Z é independen- temente selecionado de C ou N; R3 é selecionado de H, halogênio, hi- droxila, amino, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano ou oxo; R4 é H ou -N(R5)- SO2-R6; em que R5 e R6 são cada um independentemente selecionados de H, C1-6 alquila ou C1-6 halogenoalquila.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R3 é H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano ou oxo.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R3 é H, metila ou oxo.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R4 é -N(R5)-SO2-R6.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são independente- mente selecionados de H ou C1-6 alquila.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são independente- mente selecionados de H, metila ou etila.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, caracterizado pelo fato de que Y é , , , , , , , , , , , ou .

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, caracterizado pelo fato de que Y é ou .

21. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é: 1) 4-(1-(4-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-6-metil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 2) 4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-6- metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 3) 6-metil-4-(2-metil-1-(4-(metiltio)benzil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 4) 6-metil-4-(2-metil-1-(4-(trifluormetil)benzil)-1H-imidazo[4,5-b]pi- ridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 5) 4-(1-(3-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-6-metil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 6) 4-(1-benzil-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-6-metil-1H-pir- rol[2,3-c]piridin-7(6H)ona; 7) 4-(1,2-dimetil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-6-metil-1,6-di-hidro- 7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 8) 6-metil-4-(2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1,6-di-hidro-7H- pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 9) 4-((2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4- il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)benzoato de metila; 10) 6-benzil-4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piri- din-6-il)-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 11) 6-isobutil-4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pi- ridin-6-il)-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 12) 6-etil-4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 6-il)-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 13) 4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 2-metil-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 14) 4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 6-(tiazol-2-ilmetil)-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona;

15) 4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 6-(pirazol-2-metil)-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 16) 4-(1-(3-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)- 2-metil-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 17) 4-(1-(4-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-6- (piridin-3-ilmetil)-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 18) 4-(1-(4-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-6- metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 19) 6-metil-4-(2-metil-1-(4-(trifluormetil)benzil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 20) 4-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)- 6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 21) 4-(1-(1-(4-clorofenil)etil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6- il)-6-metil-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 22) 4-(1-benzil-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-6-metil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 23) 4-(1-(3-trifluormetilbenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 24) 4-(1-(2-flúor-5-trifluormetilbenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 25) 4-(1-(3-flúor-5-trifluormetilbenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 26) 4-(1-(2-flúor-4-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pira- zin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 27) 4-(1-(3-trifluormetil-4-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 28) 4-(1-(3-flúor-4-trifluormetilbenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 29) 4-(1-(3-cloro-4-trifluormetilbenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona;

30) 4-(1-(3-clorobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-6- metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 31) 4-(1-(2,4-difluorbenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6- il)-6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 32) 4-(1-(4-bromobenzil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)- 6-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 33) 6-metil-4-(2-metil-1-(4-(metilsulfonil)benzil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)-ona; 34) 1-(4-clorobenzil)-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3- c]piridin-4-il)-1,3-di-hidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 35) 4-(3-(1-(2,6-dicloro-3-fluorfenil)etil)-2-metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-5-il)-6-metil-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 36) 4-(1-(2,6-diclorobenzil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-il)-6-metil- 1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 37) 4-(4-((4-clorofenil)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-6-metil- 1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 38) 4-(1-(2,6-diclorobenzil)-2-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-il)-6- metil-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 39) 4-(1-(4-clorobenzil)-1H-pirazol[4,3-b]piridin-6-il)-6-metil-1,6- di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 40) 4-(1-((4-clorofenil)sulfonil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-6-il)-6-me- til-1,6-di-hidro-7H-pirrol[2,3-c]piridin-7-ona; 41) N-(1-(4-clorobenzil)-2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfonamida; 42) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(4-(trifluormetil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfo- namida; 43) N-(1-(4-metoxibenzil)-2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfonamida;

44) N-(1-(1-(4-clorofenil)etil)-2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hi- dro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfona- mida; 45) N-(1-benzil-2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pir- rol[2,3-c]piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfonamida; 46) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(3-(trifluormetil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfo- namida; 47) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(2-flúor-5-(trifluormetil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)eta- nossulfonamida; 48) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(3-flúor-5-(trifluormetil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)eta- nossulfonamida; 49) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(2-flúor-4-clorobenzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfo- namida; 50) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(3-(trifluormetil)-4-clorobenzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)eta- nossulfonamida; 51) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(3-flúor-4-(trifluormetil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)eta- nossulfonamida; 52) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(3-cloro-4-( trifluormetil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)eta- nossulfonamida; 53) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(3-clorobenzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfonamida; 54) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri-

din-4-il)-1-(2,4-difluorbenzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfona- mida; 55) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(4-bromobenzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfona- mida; 56) N-(2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-1-(4-(metilsulfonil)benzil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfo- namida; 57) N-(1-(2-cloro-4-fluorbenzil)-2-metil-6-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)etanossulfo- namida; 58) N-(5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)- 3-(4-(trifluormetil)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfona- mida; 59) N-(3-(2,4-difluorbenzil)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pir- rol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfonamida; 60) N-(3-(1-(4-clorofenil)etil)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfonamida; 61) N-(3-(2-flúor-5-(trifluormetil)benzil)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossul- fonamida; 62) N-(3-(3,5-difluorbenzil)-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pir- rol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfonamida; 63) N-(5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)- 3-(2-(trifluormetil)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfona- mida; 64) N-(3-(2,4-difluorbenzil)-2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hi- dro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfo- namida;

65) N-(2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-3-(4-(trifluormetil)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanos- sulfonamida; 66) N-(2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrol[2,3-c]piri- din-4-il)-3-(2-(trifluormetil)benzil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanos- sulfonamida; 67) N-(3-(3,5-difluorbenzil)-2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hi- dro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfo- namida; ou 68) N-(3-(2,6-dimetilbenzil)-2-metil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hi- dro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)etanossulfo- namida.

22. Forma cristalina de 6-metil-4-(2-metil-1-(4-(trifluorme- til)benzil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-7(6H)- ona, caracterizada pelo fato de que seu padrão de difração de raio-X em pó tem picos característicos em valores 2θ de 13,8±0,2°, 18,9±0,2°, 26,0±0,2°.

23. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 22, ca- racterizada pelo fato de que um padrão de difração de raio-X em pó da forma cristalina tem picos característicos em valores 2θ de 6,2±0,2°, 13,8±0,2°, 18,9±0,2°, 19,5±0,2°, 26,0±0,2°, 26,8±0,2°.

24. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizada pelo fato de que uma forma cristalina é anidra.

25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, e/ou a forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 22 a 24, e um excipiente farmacêutico aceitável.

26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-

ção 25, caracterizada pelo fato de que uma razão em peso do dito com- posto para o dito excipiente está na faixa de a partir de cerca de 0,001 a cerca de 10.

27. Uso da composição farmacêutica como definida na rei- vindicação 25 ou 26, ou composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, e/ou a forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 22 a 24, caracterizado pelo fato de ser na pre- paração de um medicamento.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o medicamento é usado para o tratamento ou preven- ção de câncer, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças neurodegenerativas, distúrbios cardiovasculares, distúrbios renais, in- fecções virais e/ou obesidade.

29. Uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de leucemia linfoblástica aguda B, linfoma de Burkitt, linfoma de célula B grande difusa, leucemia linfo- cítica crônica, linfoma de Hodgkin, linfoma folicular, leucemia de célula plasmática primária, carcinoma neuroendócrino de célula grande, cân- cer de cólon, câncer retal, linfoma de célula do manto, mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de próstata, tumor glioblastoma, câncer eso- fageal de célula escamosa, lipossarcoma, melanoma, câncer pancreá- tico, câncer de cérebro ou câncer de pulmão.

30. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o fármaco é usado como um inibidor de BET.

31. Uso, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o fármaco é usado como um inibidor de BRD4.