JP6837578B2 - 発明の名称アミノアルコール誘導体、その医薬組成物および使用 - Google Patents
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Description
本願は、医薬分野に係り、特にアミノアルコール（Amino Alcohols）誘導体、その医薬組成物および使用に関する。
免疫系は、生体保護自体の防御性構造であり、主にリンパ系器官(胸腺、リンパ節、脾臓、扁桃)、その他の器官内のリンパ組織や全身各所のリンパ球、抗原提示細胞などからなり、血液中のその他の白血球や結合組織中の形質細胞や肥満細胞も含まれる。免疫系を構成する核成分はリンパ球であり、免疫系に認識能や記憶能を持たせる。リンパ球は血液とリンパ末梢とを通じて全身を巡り、一方のリンパ系器官またはリンパ組織から他方のリンパ系器官またはリンパ組織へ移行し、各所に散在するリンパ系器官とリンパ組織とを一体化した機能体にするように繋がっている。T細胞及びB細胞は、ヒトにおいて最も重要な免疫細胞である。免疫系の各成分が正常に機能するのは、生体の免疫機能を比較的安定に維持することへの保証であり、いずれの成分の欠陥や機能の亢進によっても生体に障害が生じる。
免疫系の各成分は、全身に広く、複雑に入り組んでおり、特に免疫細胞及び免疫分子は、生体内で絶えず産生され、循環し、更新されている。免疫系は、身体の相対的安定性を維持するために、自己および非自己物質を正確に識別することができる高度な識別力を有する；同時に免疫に関する情報を受け取り、伝達、拡大、蓄積、記憶し、免疫情報に対して正および負の応答を起こし、その応答性を常に調整している。しかしながら、免疫系の機能の調節不全は、例えば、体にとっての認識能力の異常はアレルギー現象の発生を招きやすく、逆に繰り返し感染を引き起こすこと、体の自己安定化能力の異常は、免疫系が自己の細胞に反応してしまり、自己免疫疾患を惹起することなど、人体にとって極めて不利である。
免疫抑制剤は、腫瘍化学療法、臓器移植、免疫疾患学、臨床免疫学などの多学科研究のもとに開発された新しい薬剤のクラスであり、免疫抑制作用を有し、生体の異常な免疫反応を抑制することができ、現在、臓器移植における抗拒絶反応や自己免疫性疾患の治療に広く利用されている。一般的な免疫抑制剤としては、例えば、シクロホスファミド(cTX)、グルココルチコイド、アザチオプリン、シクロスポリンA(CsA)、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル等が挙げられる。上記免疫抑制剤は、選択性や特異性に制限があるから、治療と同時に患者の免疫防御能力を損なうことが避けられず、患者の抗感染能力の低下、悪性病変の危険性の増加、造血、免疫系や肝臓、腎臓、消化管機能の損傷、神経や内分泌機能の障害となされてしまり、並びにある種のアレルギー反応の誘発を招くことなどの恐れがあります。したがって、新しい免疫抑制剤を開発および最適化することは、新しい薬剤開発において重要な方向である。
スフィンゴシン-1-リン酸受容体1 (sphingosine-1-phosphate receptor1、S1P1、GPCRの一種)のアゴニスト(FTY720など)を標的分子S1P1に結合した後、S1P1受容体を内部化し、T細胞表面でのS1P1発現を下方制御し、標的分子の信号伝達経路を阻害し、それによって活性化T細胞によって媒介される免疫炎症反応を阻害する。アミノアルコール誘導体は、内因性溶血脂質スフィンゴシンと構造的に類似している。スフィンゴシンは、スフィンゴシン酵素によって誘導されるリン酸化を介して1-リン酸-スフィンゴシンを形成し、その受容体の活性化は、細胞の分化及び成長、並びに細胞接着及び細胞形態の調節をもたらす。正常な免疫反応では、Tリンパ球及びBリンパ球がリンパ節で増殖され、それらがリンパ節にある場合、それらがS1P1発現を下方制御し、活性化されると細胞表面S1P1の数を上方制御し、T細胞およびB細胞をリンパ節から遊離させることができる。リンパ球表面のS1P1は薬剤と結合してS1P1の発現を下方制御することにより、リンパ球がリンパ節からの離脱機能を持たなくなり、リンパ節内に付着する。アミノアルコール誘導体はリンパ球の免疫機能を破壊するわけではなく、リンパ球を血液循環系に進入できずにリンパ系に滞留させることによって、免疫反応を抑制する効果が果たされる。
スフィンゴシン-1-リン酸受容体1のアゴニストFTY720は、ノウズ社（Novartis）によって製造されることができた。しかしながら、FTY720は、スフィンゴシン-1-リン酸受容体1 (S1P1)だけでなく、スフィンゴシン-1-リン酸受容体3 (S1P3)にも作用し、心拍数の過剰な低下を招く等の副作用がある。したがって、受容体選択性がより高いS1P1アゴニストの開発が、当分野の重要な研究の方向となっている。
本発明は、先行技術に存在する上記の問題を改善するために、次の式Iで表されるアミノアルコール誘導体、その薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、多形（polymorph）、またはプロドラッグを提供する。
[式中、R1、R2は、同一又は異なっていても良く、それぞれ独立に、H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、-COOH、-NO2、置換されていないまたは任意選択的に一つもしくは複数のRaで置換された炭素数1〜40のアルキル基、炭素数1〜40のアルコキシ基、炭素数2〜40のアルケニル基、炭素数2〜40のアルキニル基、炭素数3〜20のシクロアルキル基、炭素数3〜20のシクロアルキルオキシ基、3〜20員環のヘテロシクリル基、3〜20員環のヘテロシクリルオキシ基、炭素数6〜20のアリール基、炭素数6〜20のアリールオキシ基、5〜20員環のヘテロアリール基、5〜20員環のヘテロアリールオキシ基、H[(CH2)nO]m-、-NRdRe、-CONRdRe、および-C(O)Y1Rdから選択される基であり、
R3は、置換されていないまたは任意選択的に一つもしくは複数のRbで置換された炭素数3〜20のシクロアルキル基、3〜20員環のヘテロシクリル基、炭素数6〜20のアリール基、5〜20員環のヘテロアリールから選択される基であり、
R3は、置換されていないまたは任意選択的に一つもしくは複数のRbで置換された炭素数3〜20のシクロアルキル基、3〜20員環のヘテロシクリル基、炭素数6〜20のアリール基、5〜20員環のヘテロアリールから選択される基であり、
各Raは、同一又は異なっていても良く、それぞれ独立に、炭素数1〜40のアルキル基、炭素数1〜40のアルコキシ基、炭素数2〜40のアルケニル基、炭素数2〜40のアルキニル基、炭素数3〜20のシクロアルキル基、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH、-SH、-CN、＝O及び-COOHから選択される基であり、
各Rbは、同一又は異なっていても良く、それぞれ独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OH、-CN、-COOH、置換されていないまたは任意選択的に一つまたは複数のRaで置換された炭素数1〜40のアルキル基、炭素数1〜40のアルコキシ基、炭素数2〜40のアルケニル基、炭素数2〜40のアルキニル基、炭素数3〜20のシクロアルキル基、3〜20員環のヘテロシクリル基、炭素数6〜20のアリール基、5〜20員環のヘテロアリール基、炭素数3〜20のシクロアルキルオキシ基、3〜20員環のヘテロシクリルオキシ基、炭素数6〜20のアリールオキシ基、5〜20員環のヘテロアリール基、炭素数3〜20のシクロアルキル炭素数1〜40のアルキル基、3〜20員環のヘテロシクリル炭素数1〜40のアルキル基、炭素数6〜20のアリール炭素数1〜40のアルキル基、5〜20員環のヘテロアリール炭素数1〜40のアルキル基、H[(CH2)nO]n-、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-Y1C(O)Re、および-C(O)Y1Reから選択される基であり、
R3が2つ以上の同一のまたは異なるRbで置換された場合には、そのうちの2つのRbは、それぞれにHまたは他の基を脱離し、それらが結合している炭素原子と一緒にR3と縮合した環系Rsを形成してもよく、ここで、Rsは、R3と縮合した炭素数3〜20のシクロアルキル基、3〜20員環のヘテロシクリル基、炭素数6〜20のアリール基、5〜20員環のヘテロアリールから選択される基であり、
Rc、Rd、Reは、同一又は異なっていても良く、それぞれ独立に、H、置換されていないまたは任意選択的に一つもしくは複数のRaで任意選択的に置換された炭素数1〜40のアルキル基、炭素数2〜40のアルケニル基、炭素数2〜40のアルキニル基、炭素数3〜20のシクロアルキル基、3〜20員環のヘテロシクリル基、炭素数6〜20のアリール基、5〜20員環のヘテロアリール基、及びCONH2から選択される基であり、
Y1は、化学結合手、-O-、-S-、置換されていないまたは任意選択的に一つもしくは複数のRaで置換された-NH-、炭素数1〜40のアルキル基、炭素数1〜40のアルコキシ基、炭素数3〜20のシクロアルキル基、3〜20員環のヘテロシクリル基、炭素数6〜20のアリール基、5〜20員環のヘテロアリール基、及び(CH2CH2O)j-から選択される基であり、
m、n、jは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、1以上の整数から選択される数字であり、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10のような1〜20の整数から選択される。]
本発明の実施形態において、R1、R2は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、-COOH、炭素数1〜40のアルキルから選択される基であり、例えば、R1、R2は、Hおよび炭素数1〜40のアルキル基から選択される基であり、
R3は、置換されていないまたは任意選択的に一つもしくは複数のRbで置換された炭素数3〜8のシクロアルキル基、3〜8員環のヘテロシクリル基、炭素数6〜10のアリール基、5〜6員環のヘテロアリール基から選択される基であり、
各Rbは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OH、-CN、-COOH、置換されていないまたは任意選択的に一つもしくは複数のRaで置換された炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、3〜8員環のヘテロシクリル基、炭素数6〜10のアリール基、5〜6員環のヘテロアリール基、炭素数3〜8のシクロアルキルオキシ基、3〜8員環のヘテロシクリルオキシ基、炭素数6〜10のアリールオキシ基、5〜6員環のヘテロアリールオキシ基、炭素数3〜8のシクロアルキル炭素数1〜6のアルキル基、3〜8員環のヘテロシクリル炭素数1〜6のアルキル基、炭素数6〜10のアリール炭素数1〜6のアルキル基、5〜6員環のヘテロアリール炭素数1〜6のアルキル基、H[(CH2)nO]n-、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-Y1C(O)Reおよび-C(O)Y1Reから選択される基であり、
R3が、2つ以上の同一のまたは異なるRbで置換されている場合には、そのうちの2つのRbは、それぞれにHまたは他の基を脱離し、それらが結合している炭素原子と一緒にR3と縮合した環系Rsを形成してもよく、ここで、Rsは、R3と縮合した炭素数3〜8のシクロアルキル基、3〜8員環のヘテロシクリル基、炭素数6〜10のアリール基、5〜6員環のヘテロアリールから選択される基である。
本発明の実施形態において、R3は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニルから選択される基であってよく、
例として、R3は、フェニル、ピリジン-1-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルから選択される基であってよい。
例として、R3は、フェニル、ピリジン-1-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イルから選択される基であってよい。
本発明の実施形態において、各Rbは、R3におけるいずれかの好適な位置で置換してもよく、例えば、R3における1、2、3または4位で置換する。
本発明の実施形態において、各Rbは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-SH、-OH、-CN、-COOH、置換されていないまたは任意選択的に一つもしくは複数のRaで置換された炭素数1〜6のアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル)、炭素数1〜6のアルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ)、炭素数3〜6のシクロアルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキルオキシ基、炭素数1〜6のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数1〜6のアルキルオキシカルボニル基、炭素数1〜6のアルキルカルボニルオキシ基、3員環のヘテロシクリル炭素数1〜6のアルキル基、-CONH2、-NHCOCH3から選択される基であり、
例として、各Rbは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、-F、-OH、-CN、-CF3、-COOH、-CONH2、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、-NHCOCH3、シクロペンチル、-C(O)OCH3、アゼチジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチルから選択される基であり、
R3が2つ以上の同一のまたは異なるRbで置換される場合には、そのうちの2つのRbは、それぞれにHまたは他の基を脱離し、それらが結合している炭素原子と一緒にR3と縮合した環系Rsを形成してもよく、ここで、Rsは、R3と縮合したジオキソール環系から選択される基である。
本発明の実施形態において、R3がフェニルである場合、R3は、好ましくは、少なくとも3位においてRb3に置換されており、ここで、Rb3は、電子吸引性置換基であり、
本発明の他の実施形態において、R3がフェニルである場合、R3は、好ましくは、少なくとも4位においてRb4で置換されており、ここでRb4は、電子供与性置換基であり、
例として、Rb3は、-Cl、-Br、-I、-SH、-OH、-CN、-COOH、-CONH2、-COC1〜6のアルキル基、-COC3〜6シクロアルキル基、-CF3から選択される基であってもよく、
例として、Rb4は、炭素数1〜6のアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル)、炭素数1〜6のアルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ)、炭素数3〜6のシクロアルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキルオキシ基、炭素数1〜6のアルキルカルボニルアミノから選択される基であってもよい。
本発明の他の実施形態において、R3がフェニルである場合、R3は、好ましくは、少なくとも4位においてRb4で置換されており、ここでRb4は、電子供与性置換基であり、
例として、Rb3は、-Cl、-Br、-I、-SH、-OH、-CN、-COOH、-CONH2、-COC1〜6のアルキル基、-COC3〜6シクロアルキル基、-CF3から選択される基であってもよく、
例として、Rb4は、炭素数1〜6のアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル)、炭素数1〜6のアルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ)、炭素数3〜6のシクロアルキル基、炭素数3〜6のシクロアルキルオキシ基、炭素数1〜6のアルキルカルボニルアミノから選択される基であってもよい。
本発明に係る式Iで示されるアミノアルコール誘導体は、以下の式I 'で示される構造を有してもよい。
一実施形態として、本発明の式Iの化合物は、以下の化合物から選択することができる。
本発明は、さらに、以下の工程a〜fの1つ以上の工程を含む、上記の式Iで表されるアミノアルコール誘導体の製造方法を提供する。
式中、R1、R2、R3は、上述した定義のとおりであり、
Xは、ハロゲン原子から選択される基であり、
PG1は、ヒドロキシル保護基から選択される保護基であり、
PG2は、アミノ保護基から選択される保護基であり、
また、PG1およびPG2は、互いに結合し、ヒドロキシル（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）およびカルボニル（ｃａｒｂｏｎｙｌ）を同時に保護することができる。
Xは、ハロゲン原子から選択される基であり、
PG1は、ヒドロキシル保護基から選択される保護基であり、
PG2は、アミノ保護基から選択される保護基であり、
また、PG1およびPG2は、互いに結合し、ヒドロキシル（ｈｙｄｒｏｘｙｌ）およびカルボニル（ｃａｒｂｏｎｙｌ）を同時に保護することができる。
本発明による製造方法の実施形態では、
工程aにおいて、D-酒石酸を分割試薬として使用して、化合物7が得られ、
工程bにおいて、先に化合物7のアミノ基をPhCHOおよびNaBH(OAc)3の存在下で保護してから、CH3OC(CH3)2OCH3および酸の存在下で化合物8が得られ、
工程cにおいて、化合物8をn-BuLi、CO2の存在下、-78℃で反応させ、化合物9が得られ、
工程dにおいて、化合物9を先に塩化オキサリルと反応させてから、次の式で表される化合物10とトリエチルアミンの存在下で反応させ、化合物11が得られ、
工程aにおいて、D-酒石酸を分割試薬として使用して、化合物7が得られ、
工程bにおいて、先に化合物7のアミノ基をPhCHOおよびNaBH(OAc)3の存在下で保護してから、CH3OC(CH3)2OCH3および酸の存在下で化合物8が得られ、
工程cにおいて、化合物8をn-BuLi、CO2の存在下、-78℃で反応させ、化合物9が得られ、
工程dにおいて、化合物9を先に塩化オキサリルと反応させてから、次の式で表される化合物10とトリエチルアミンの存在下で反応させ、化合物11が得られ、
工程eにおいて、化合物11をTsCl及びトリエチルアミンの存在下で反応させ、化合物12が得られ、
工程f において、脱保護条件下アミノ基およびヒドロキシル基に対する保護基PG1およびPG2を除去し、例えば酸の存在下でヒドロキシル保護基を、または還元条件下でアミノ保護基を、それぞれ除去する。
工程f において、脱保護条件下アミノ基およびヒドロキシル基に対する保護基PG1およびPG2を除去し、例えば酸の存在下でヒドロキシル保護基を、または還元条件下でアミノ保護基を、それぞれ除去する。
本発明による製造方法の一実施形態によれば、以下の工程を含んでもよい。
本発明は、さらに本発明の式Iで表されるアミノアルコール誘導体、その薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、多形、またはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本発明では、医薬組成物の形態として、これらに限定されないが、経口剤形、非経口投与剤形、外用剤形、及び直腸投与剤形が含まれる。
一実施形態では、前記医薬組成物は、経口錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、溶液および懸濁剤、非経口注射用の滅菌溶液、懸濁剤や乳剤、外用の軟膏やクリーム、または直腸投与用の坐剤であってもよい。
他の実施形態では、前記医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形である。
他の実施形態では、前記化合物の量は、約0.001 mg/kg体重/日〜約1000 mg/kg体重/日の範囲である。
他の実施形態では、前記化合物の量は、約0.5 mg/kg体重/日〜約50 mg/kg体重/日の範囲である。
一実施形態では、前記化合物の量は、約0.001 g/日〜約7 g/日である。
他の実施形態では、前記化合物の量は、約0.002 g/日〜約6 g/日である。
他の実施形態では、前記化合物の量は、約0.005 g/日〜約5 g/日である。
他の実施形態では、前記化合物の量は、約0.01 g/日〜約5 g/日である。
他の実施形態では、前記化合物の量は、約0.02 g/日〜約5 g/日である。
他の実施形態では、前記化合物の量は、約0.05 g/日〜約2.5 g/日である。
他の実施形態では、前記化合物の量は、約0.1 g/日〜約1 g/日である。
他の実施形態では、前記範囲の下限未満の用量レベルであれば十分となる可能性がある。
他の実施形態では、前記範囲の上限を超える用量レベルが必要とされる場合がある。
一実施形態では、前記化合物は、1日1回の単回用量で投与される。
他の実施形態では、前記化合物は、1日に複数回の用量で投与される。
一実施形態では、前記化合物は、1日に2回投与される。
他の実施形態では、前記化合物は、1日当たり3回投与される。
他の実施形態では、前記化合物は、1日当たり4回投与される。
他の実施形態では、前記化合物は、1日当たり4回以上投与される。
他の実施形態では、前記化合物の量は、約0.002 g/日〜約6 g/日である。
他の実施形態では、前記化合物の量は、約0.005 g/日〜約5 g/日である。
他の実施形態では、前記化合物の量は、約0.01 g/日〜約5 g/日である。
他の実施形態では、前記化合物の量は、約0.02 g/日〜約5 g/日である。
他の実施形態では、前記化合物の量は、約0.05 g/日〜約2.5 g/日である。
他の実施形態では、前記化合物の量は、約0.1 g/日〜約1 g/日である。
他の実施形態では、前記範囲の下限未満の用量レベルであれば十分となる可能性がある。
他の実施形態では、前記範囲の上限を超える用量レベルが必要とされる場合がある。
一実施形態では、前記化合物は、1日1回の単回用量で投与される。
他の実施形態では、前記化合物は、1日に複数回の用量で投与される。
一実施形態では、前記化合物は、1日に2回投与される。
他の実施形態では、前記化合物は、1日当たり3回投与される。
他の実施形態では、前記化合物は、1日当たり4回投与される。
他の実施形態では、前記化合物は、1日当たり4回以上投与される。
一実施形態では、前記医薬組成物を投与する対象は哺乳動物である。
他の実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。
他の実施形態では、前記医薬組成物は、少なくとも1つの治療剤をさらに含む(つまり、1型の剤形にする)。
他の実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。
他の実施形態では、前記医薬組成物は、少なくとも1つの治療剤をさらに含む(つまり、1型の剤形にする)。
一実施形態では、前記医薬組成物及び少なくとも1つの治療剤は、それぞれ、別個の剤形で、キット医薬品( kit of part )などのセット製品と組み合わされる。
本発明は、さらにS1P1の発現を下方制御する医薬の調製における、上記の式Iで表されるアミノアルコール誘導体、その薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、多形、またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明は、さらにS1P1発現の下方制御のための、上記式Iで表されるアミノアルコール誘導体、その薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、多形、またはプロドラッグを提供する。
本願は、さらにS1P1を、有効量の上記化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、多形、またはプロドラッグと接触させることを含む、S1P1の活性を調節(例えば、下方制御)する方法を提供する。
好ましくは、本方法は、インビボでもインビトロでも使用できる。
本発明は、さらに免疫炎症に関連する疾患の予防および治療のための医薬の製造における、上記の式Iで表されるアミノアルコール誘導体、その薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、多形、またはプロドラッグの使用を提供する。
本願は、さらに免疫炎症に関連する疾患や病気の治療または予防のための、上記の式Iで表されるアミノアルコール誘導体、その薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、多形、またはプロドラッグを提供する。
本願は、さらに免疫活性に関連する疾患や病気の治療または予防のための医薬の製造における、上記の式Iで表されるアミノアルコール誘導体、その薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、多形、またはプロドラッグの使用を提供する。
本願は、さらに免疫活性に関連する疾患や病気を治療する方法であって、上記の式Iで表されるアミノアルコール誘導体、その薬学的に許容される塩、立体異性体、同位体標識物質、溶媒和物、多形、またはプロドラッグの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明では、前記個体は、ヒトなどの哺乳動物であってもよい。
本発明の実施態様では、前記免疫活性に関連する疾患又は病気は、多発性硬化症、不凍症、慢性炎症性脱髄性多発性神経根神経症(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy、CIDP )、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、乾癬、多発性筋炎、I型糖尿病、甲状腺機能亢進、強皮症、重症筋無力症等の疾患のうちの1つ以上であり得る。
本発明の実施態様では、前記免疫活性に関連する疾患又は病気は、多発性硬化症、不凍症、慢性炎症性脱髄性多発性神経根神経症(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy、CIDP )、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、乾癬、多発性筋炎、I型糖尿病、甲状腺機能亢進、強皮症、重症筋無力症等の疾患のうちの1つ以上であり得る。
（用語の定義および説明）
特に定義されない限り、本明細書における全ての技術的な用語とは、請求項の主題が属する技術分野の当業者によって通常に理解されるものと同じ意味を有する。特に断りのない限り、本明細書において引用された全ての特許、特許出願、開示された文献の内容をここに援用する。本明細書において用語が複数の定義を有する場合、本願に定義されたものに準じる。
特に定義されない限り、本明細書における全ての技術的な用語とは、請求項の主題が属する技術分野の当業者によって通常に理解されるものと同じ意味を有する。特に断りのない限り、本明細書において引用された全ての特許、特許出願、開示された文献の内容をここに援用する。本明細書において用語が複数の定義を有する場合、本願に定義されたものに準じる。
上記の簡潔な説明及び以下の詳細な説明は、例示であり、釈明のためのものにすぎず、本願の主題を何ら限定するものではないことを理解されたい。本明細書において、特に断りのない限り、単数形を用いられる場合に、複数形の場合も含まれる。また、特に断らない限り、「または」、「もしくは」は、「および/または」を意味することに留意されたい。さらに、使用される用語「含む」及び他の形態、例えば、「有する」「含有」、及び「含まれる」は、閉鎖式の意味にする意図されていない。
本願明細書および特許請求の範囲に記載された数値範囲は、その数値範囲が「整数」と定義された場合、その範囲の二つの端値およびその範囲におけるそれぞれの整数が記載されていることと理解される。例えば、「0〜10の整数」には、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10のいずれの整数が記載されていると理解される。当該数値範囲が「数値」と定義された場合、その範囲の二つの端値、その範囲におけるいずれかの整数、およびその範囲におけるいずれかの小数が記載されていると理解される。例えば、「0〜10の数値」には、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10のいずれの整数が記載されているだけでなく、少なくともそのいずれの整数にそれぞれの0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9を加えたものも記載されていると理解される。
標準化学用語の定義は、参考文献において（Carey and Sundberg「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4 TH ED.」Vols.A (2000 ) and B (2001)，Plenum Press，New Yorkが含まれる）見出すことができることを理解されたい。特に断りのない限り、質量分析、NMR、IRおよびUV/Vis分光法および薬理学的方法などの当技術分野の技術範囲内の従来の方法が使用される。特定の具体的な定義が示されない限り、分析化学、有機合成化学、ならびに薬剤および薬剤化学の関連説明において本明細書で使用される用語は、当技術分野でよく知られているものを使用されている。化学合成、化学分析、医薬調製、製剤および送達、ならびに患者の治療においては、基準とする技術手段を使用すればよい。例えば、製造者によるキットの使用説明書、当技術分野における周知的な手段、或いは本願の説明に従って、反応を実施することおよび精製を行うことができる。一般に、上記の技術および方法は、本明細書において引用され、検討されたいくつかの概要の説明および具体的な文献における記載に基づき、当該技術分野においてよく知られている通常の手段に従って実施することができる。本明細書において、基およびその置換基は、安定な構造部分および化合物を提供するために当業者によって選択され得る。置換基が通常の左から右へ書かれた化学式で表れている場合、その置換基には、右から左へ書かれた構造式で記載された化学的に同一な置換基も含まれる。例えば、CH2OはOCH2に相当している。
「任意選択的/任意」または「任意選択的に/任意に」という用語とは、それに続いて記載される事または状況が、発生し得るか、または発生し得ないことを意味し、その記載には、前記事または状況が起こった場合と、前記事または状況が起こらなかった場合とも含まれる。
「ハロゲン原子」という用語とは、F（フッ素原子）、Cl（塩素原子）、Br（臭素原子）およびI（ヨウ素原子）を意味する。換言すれば、F、Cl、Br及びIは、本明細書において「ハロゲン」と記述されていることがあります。
「炭素数1〜40のアルキル基」という用語は、好ましくは、1〜40個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基を表し、さらに好ましくは炭素数1〜10アルキル基を表すことと理解されたい。「炭素数1〜10のアルキル基」とは、好ましくは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されたい。前記アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、イソペンチル、2-メチルブチル、1-エチルプロピル、1，2-ジメチルプロピル、ネオペンチル、1，1-ジメチルプロピル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、2-エチルブチル、1-エチルブチル、3，3-ジメチルブチル、2，2-ジメチルブチル、1，1-ジメチルブチル、2，3-ジメチルブチル、1，3-ジメチルブチル、又は1，2-ジメチルブチルなど、又はこれらの異性体である。前記基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチルのような1、2、3、4、5、6個の炭素原子(「炭素数1〜6のアルキル基」)を有することが特に好ましく、前記基は、メチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルのような1、2または3個の炭素原子(「炭素数1〜3のアルキル基」)を有することがより特に好ましい。
「炭素数2〜40のアルケニル基」という用語とは、好ましくは、一つまたは複数の二重結合を含み、2〜40個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、好ましくは「炭素数2〜10のアルケニル」を表すことと理解されたい。「炭素数2〜10のアルケニル」は、好ましくは、一つまたは複数の二重結合を含み、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、特に2または3個の炭素原子を有するアルケニル基(「炭素数2〜3のアルケニル基」)を表すことと理解されたい。前記アルケニル基には1個より多い二重結合が含まれた場合、前記二重結合は、互いに離れていてもよいし、共役されていてもよいことが理解されたい。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、(E)-2-メチルビニル、(Z)-2-メチルビニル、(E)-ブタ-2-エニル、(Z)-ブタ-2-エニル、(E)-ブタ-1-エニル、(Z)-ブタ-1-エニル、ペンタ-4-エニル、(E)-ペンタ-3-エニル、(Z)-ペンタ-3-エニル、(E)-ペンタ-2-エニル、(Z)-ペンタ-2-エニル、(E)-ペンタ-1-エニル、(Z)-ペンタ-1-エニル、ヘキサ-5-エニル、(E)-ヘキサ-4-エニル、(Z)-ヘキサ-4-エニル、(E)-ヘキサ-3-エニル、(Z)-ヘキサ-3-エニル、(E)-ヘキサ-2-エニル、(Z)-ヘキサ-2-エニル、(E)-ヘキサ-1-エニル、(Z)-ヘキサ-1-エニル、イソプロペニル、2-メチルプロパ-2-エニル、1-メチルプロパ-2-エニル、2-メチルプロパ-1-エニル、(E)-１-メチルプロパ-1-エニル、(Z)-１-メチルプロパ-1-エニル、3-メチルブタ-3-エニル、2-メチルブタ-3-エニル、1-メチルブタ-3-エニル、3-メチルブタ-2-エニル、(E)-2-メチルブタ-2-エニル、(Z)-2-メチルブタ-2-エニル、(E)-１-メチルブタ-2-エニル、(Z)-1-メチルブタ-2-エニル、(E)-3-メチルブタ-1-エニル、(Z)-3-メチルブタ-1-エニル、(E)-2-メチルブタ-1-エニル、(Z)-2-メチルブタ-1-エニル、(E)-1-メチルブタ-1-エニル、(Z)-1-メチルブタ-1-エニル、1,1-ジメチルプロパ-2-エニル、1-エチルプロパ-1-エニル、1-プロピルビニル、1-イソプロピルビニルなどが挙げられる。
「炭素数2〜40のアルキニル基」という用語とは、一つまたは複数の三重結合を含み、2〜40個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、好ましくは「C2〜C10のアルキニル」を表すことと理解されたい。「C2〜C10のアルキニル」という用語は、好ましくは、一つまたは複数の三重結合を含み、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、特に2または3個の炭素原子を有する(「炭素数2または炭素数3のアルキニル基」)アルキニル基を表すことと理解されたい。アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、ペンタ-1-イニル、ペンタ-2-イニル、ペンタ-3-イニル、ペンタ-4-イニル、ヘキサ-1-イニル、ヘキサ-2-イニル、ヘキサ-3-イニル、ヘキサ-4-イニル、ヘキサ-5-イニル、1-メチルプロパ-2-イニル、2-メチルブタ-3-イニル、1-メチルブタ-3-イニル、1-メチルブタ-2-イニル、3-メチルブタ-1-イニル、1-エチルプロパ-2-イニル、3-メチルペンタ-4-イニル、2-メチルペンタ-4-イニル、1-メチルペンタ-4-イニル、2-メチルペンタ-3-イニル、1-メチルペンタ-3-イニル、4-メチルペンタ-2-イニル、1-メチルペンタ-2-イニル、4-メチルペンタ-1-イニル、3-メチルペンタ-1-イニル、2-エチルブタ-3-イニル、1-エチルブタ-3-イニル、1-エチルブタ-2-イニル、2-プロピルプロパ-2-イニル、2-イソプロピルプロパ-2-イニル、2，2-ジメチルブタ-3-イニル、1，1-ジメチルブタ-3-イニル、1-ジメチルブタ-2-イニル、又は3,3-ジメチルブタ-1-イニルが挙げられる。特に、アルキニル基は、エチニル、プロパ-1-イニルまたはプロパ-2-イニルであることが好ましい。
「炭素数3〜20のシクロアルキル基」という用語とは、3〜20個の炭素原子を有する飽和一価の単環式または二環式炭化水素環を意味し、好ましくは「炭素数3〜10のシクロアルキル基」を表すことと理解されたい。「炭素数3〜10のシクロアルキル基」という用語は、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味することと理解されたい。前記炭素数3〜10のシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等の単環式炭化水素基であってもよいし、又はデカリン環等の二環式炭化水素基であってもよい。
「3〜20員環のヘテロシクリル基」という用語とは、N、OおよびSから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味すし、好ましくは「3〜10員のヘテロシクリル基」を表す。「3〜10員のヘテロシクリル基」という用語とは、N、OおよびSから選択される1〜5個、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含む飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味する。前記ヘテロシクリル基は、以下に限定されていないが、特に、アゼチジニル基、オキセタニル基等の4員環、テトラヒドロフリル基、ジオキソリル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基等の5員環、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、トリチアニル基等の6員環、ジアザシクロヘプチル基等の7員環等が含まれる。任意選択的に、前記ヘテロシクリル基はベンゾ縮合されたものでもよい。前記ヘテロシクリル基は、二環式であってもよく、以下に限定されないが、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル環などの5，5員環またはヘキサヒドロピロロ[1，2-a]ピラジン-2(1H)-イル環などの5，6員環の二環が挙げられる。窒素原子含有環は、部分的に不飽和であってもよく、すなわち、一つまたは複数の二重結合を含むものであってもよく、以下に限定されないが、例えば、2，5-ジヒドロ-1H-ピロリル、4H-[1，3，4]チアジニル、4，5-ジヒドロオキサゾリル、または4H-[1，4]チアジニルなどが挙げられ、また、ベンゾ縮合されたものであってもよく、以下にに限定されないが、例えば、ジヒドロイソキノリル、1，3-ベンゾオキサゾリル、1，3-ベンゾジオキサセニルなどが挙げられる。本発明では、ヘテロシクリル基は、芳香族を有しないものである。
「炭素数6〜20のアリール基」という用語とは、6〜20個の炭素原子を有する一価の芳香族または部分芳香族の単環式、二環式または三環式炭化水素環を好ましく意味し、「炭素数6〜14のアリール基」を好ましく表すことと理解されたい。「炭素数6〜14のアリール」という用語は、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の芳香族または部分芳香族の単環式、二環式または三環式炭化水素環(「炭素数6〜14のアリール基」)を好ましく表し、フェニルやビフェニル基などの6個の炭素原子を有する環(「炭素数6のアリール基」)、インダニル（indanyl）やインデニル（indenyl）などの9個の炭素原子を有する環(「炭素数9のアリール」)、テトラリン、ジヒドロナフチル、或いはナフチルなどの10個の炭素原子を有する環(「炭素数10のアリール基」)、フルオレニルなどの13個の炭素原子を有する環(「炭素数13のアリール基」)、アントラセニルなどの14個の炭素原子を有する環(「炭素数14のアリール基」)であることが特に好ましい。
「5〜20員環のヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」という用語は、5〜20個の環構成原子を有し、かつN、OおよびSから独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を含む一価の単環式、二環式または三環式芳香族環のような基が含まれ、例えば、「5〜14員のヘテロアリール基」を表すことと理解されたい。「5〜14員のヘテロアリール」という用語は、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環構成原子、特に5、6、9或いは10個の炭素原子を有し、かつN、OおよびSから独立に選択される1〜5個、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含み、さらに場合によってベンゾ縮合されていてもよい、一価の単環式、二環式または三環式芳香族環のような基と理解されたい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア-4H-ピラゾリルなど、及び例としてのベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなどのこれらのベンゾ誘導体、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、および例としてのキノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなどのこれらのベンゾ誘導体、アゾシニル（azocinyl）、インダジニル、プリンなど、およびこれらのベンゾ誘導体、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなど、から選択される基である。
特に断りがない限り、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、或いはヘテロアリーレン基は、その位置異性体（positional isomers）などの全ての可能な異性体を含むものである。そして、いくつか説明するための非限定的な例について、ピリジル（pyridyl）やピリジニル（pyridinyl）は、2-ピリジル（pyridin-2-yl）、2-ピリジニル、3-ピリジル（pyridin-3-yl）、3-ピリジニル、4-ピリジル（pyridin-4-yl）および4-ピリジニルを含み、チエニルやチエニレンとしては、2-チエニル((thien-2-yl)、2-チエニレン、3-チエニル((thien-3-yl)および3-チエニレンを含む。
前記「アルキル基」という用語の定義について、同様に他の「アルキル基」を含む用語にも適用でき、例えば、「炭素数1〜40のアルキル基」の定義が「炭素数1〜40のアルキルオキシ基」、「炭素数1〜40のアルコキシ基」、「炭素数1〜40のアルキルシリル基」及び「炭素数1〜40のアルキルシリルオキシ基」などの用語にも適用できる。同様に、上記の「炭素数2〜40のアルケニル基」、「炭素数2〜40のアルキニル基」、「炭素数3〜20のシクロアルキル基」、「炭素数5〜20のシクロアルケニル基」、「3〜20員環のヘテロシクリル基」、「炭素数6〜20のアリール基」、および「5〜20員環のヘテロアリール基」の用語についての定義は、それぞれにそれらを含有する他の用語、例えば、「炭素数2〜40のアルケニルオキシ基」、「炭素数2〜40のアルキニルオキシ基」、「炭素数3〜20のシクロアルキルオキシ基」、「3〜20員環のヘテロシクリル基」、「3〜20員環のヘテロシクリルオキシ基」、「炭素数6〜20のアリールオキシ基」、「炭素数6〜20のアリールアルキル基」、および「5〜20員環のヘテロアリールアルキル基」などにも同様に適用できる。
本明細書で使用する「保護基」という用語は、意図以外の化学変換が起こらないように反応可能な官能基を一時保護する置換基を意味する。本発明の化合物を調製するための任意の方法において、分子における感受性や反応性の基を保護する必要および/または、希望となる場合があります。このような場合には、当技術分野の教科書または工具書に記載された周知の保護基を使えば保護することができる。該保護基は、次のステップにて当技術分野における周知手段によって、便利に除去されることができる。また、該保護基を除去するステップにおいて、具体的な保護基に応じて、Pd/C、Pd(OH)2、PdCl2、Pd(OAc)2/Et3SiH、ラネーニッケル（raney nickel）、適切に選択された酸、適切に選択された塩基、フッ化物などの試薬が用いられることができ、脱保護ための試薬が前記の試薬に限られているわけでもないことも当業者にとって自明である。
本明細書で使用される「被験者」、「患者」または「個体」の用語とは、哺乳動物および非哺乳動物が含まれ、疾患、疾病または病気などにかかられた個体を意味する。哺乳動物としては、特に限定されないが、例えば、ヒト、非ヒト霊長類(チンパンジー、類人類、サル等)、家畜(ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ等)、家で飼われる動物(ウサギ、イヌ、ネコ等)、実験動物(ラット、マウス、モルモット等のげっ歯類等)などの哺乳類のいずれかが挙げられる。非ヒト哺乳動物の例としては、特に限定されず、鳥類及び魚類などが挙げられる。本明細書に提供される方法及び組成物に関する一実施形態において、前記哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用される「治療」という用語および他の類似の同義語は、疾患や病気の症状の弛張、軽減或いは改善すること、他の症状の予防、症状をもたらす潜在的な代謝的原因の改善または予防、疾患や病気の阻害が含まれ、例えば、疾患や病気の進行の阻止、疾患や病気の弛張、疾患や病気をよくすること、疾患や病気による症状の弛張、或いは疾患や病気の症状の停止が含まれる。また、該用語には予防の目的も含まれる。なお、該用語には、治療効果および/または予防効果を得ることも含まれる。前記治療効果とは、治療される潜在的な疾患が治癒されたことや改善されていることを意味する。なお、潜在的な疾患と関連する1つまたは複数の生理学的症状の治癒または改善は、治療効果とも言え、例えば、患者は、潜在的な疾患によって依然として影響され得るが、患者の症状の改善が観察される。予防効果を考慮すれば、前記組成物は、特定の疾患に罹るリスクがある患者に投与されてよく、疾患診断がまだなされていないとしても該疾患に関する1つまたは複数の生理学的症状が現れた患者に投与されてもよい。
本明細書で使用される「有効量」、「治療有効量」、または「薬学的有効量」の用語は、投与されると、治療される疾患や病気に関する1つまたは複数の症状をある程度弛張することができた1つの薬剤や化合物の量である。その結果として、徴候、症状もしくは病因の軽減および/または弛張であってもよく、生物学的システムにおける何かの所望する変化でもよい。例えば、治療に用いられる「有効量」は、臨床的に顕著的な弛張効果を奏するのに必要な、本明細書に開示する化合物を含む組成物の量である。任意の個体の症例に適された有効量は、用量漸増試験（dose-escalation trial）などの技術的な手段によって測定し得る。
本明細書で使用される「服用」、「投薬」、「投与」などの用語とは、生物学的効果をもたらす所望の部位に化合物や組成物を送達することができる方法を意味する。これらの方法としては、特に限定されず、経口経路、十二指腸経路、非経口注射(静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射または注入を含む)、外用および直腸投与が挙げられる。本明細書に記載の化合物および方法に適用できる技術的な手段について、当業者であればよく知られているが、例えば、Goodman and Gilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics、current ed.；Pergamon and Remington's，Pharmaceutical Sciences (current editioN)，Mack Publishing Co.，Easton，Paに検討されたものを使用することができる。好ましい実施形態において、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口投与によって投与される。
製剤、組成物または成分に関して本明細書で使用される「許容される」という用語とは、治療される被験者の全般的な健康状態に長期的な有害影響がないことを意味する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」用語とは、本願の化合物の生物学的活性または特性に影響を与えない、比較的非毒性の物質(例えば、担体または希釈剤)のことを意味し、つまり、その物質は、個体に有害な生物学的反応や組成物中に含まれるいずれの成分と好ましくない様式で相互作用することを引き起こすことなく投与され得る。
本明細書で使用される「医薬組成物」の用語とは、少なくとも1つの薬学的に許容される化学成分と任意選択的に混合される生物活性化合物を意味し、前記薬学的に許容される化学成分としては、特に限定されず、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤および/または賦形剤が含まれる。
本明細書で使用される「担体」の用語とは、細胞または組織への化合物の導入を容易にする比較的非毒性の化学化合物や薬剤を意味する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」の用語とは、特定の化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性を留められており、生物学的の点や他の点で有害な作用を有しない塩を意味する。本願の化合物は、さらに薬学的に許容される塩を含む。医薬的に許容される塩とは、親化合物における塩基性基を塩に変換した形態を意味する。薬学的に許容される塩としては、特に限定されず、アミン(アンモニア)基などの塩基性基の無機や有機酸塩が含まれる。本願に係る薬学的に許容される塩は、親化合物から合成することによって得られることができ、すなわち、親化合物における塩基性基は、溶媒系において1〜4当量の酸と反応する。適切な塩として、Remingtong's Pharmaceutical Scicences，17thed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418及びJournal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)に挙げられたものであり、例えば塩酸塩である。
特に示された場合を除き、本願における塩は、有機酸/無機酸で形成される酸性塩、及び有機塩基/無機塩基で形成される塩基性塩を意味する。さらに、式Iの化合物の塩基性官能基がピリジンまたはイミダゾール(ただし、ピリジンやイミダゾールに限定されない)である場合、酸性官能基がカルボン酸(ただし、カルボン酸に限定されない)である場合、両性イオン(内部塩、zwitterion)が形成され、その内部塩も本明細書における塩に含まれる。
本明細書で使用される「溶媒和物」の用語とは、溶媒和作用によって形成される本願に係る化合物と溶媒分子とが組み合わせたものを意味する。いくつかの場合において、溶媒和物は、水和物を意味し、すなわち、溶媒分子は、水の分子であり、本願の化合物は、水と組み合わせて水和物を形成する。本願における1つまたは複数の化合物は、薬学的に許容される水、エタノールなどの溶媒との溶媒和物形態のように、溶媒和物形態で存在してもよく、そのために本願には、溶媒和物および非溶媒和物の両方の形態が含まれる。「溶媒和物」は、本願における1つの化合物が1つまたは複数の溶媒分子と形成した物理的凝集体を意味し、この物理的凝集体は、イオンの異なる程度および水素結合のような共有結合が含まれた。この溶媒和物は、例えば結晶の結晶格子中に1個以上の溶媒分子が混在している場合に、単離されることができることが確認されている。「溶媒和物」は、溶媒相および単離可能な溶媒和物の2つの部分が含まれる。対応する溶媒和物の例として、多いですが、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物などが含まれる。「水和物」は、水( H2O)分子を溶媒とする溶媒和物である。
本願における1種または複数の化合物は、勝手に溶媒和物として調製されることができる。溶媒和物の調製は周知のものであるが、例えば、M.Caira et al，J. Pharmaceutical Sci.，93(3)，601〜611 (2004 )には、酢酸エチル及び水を用いて調製された抗真菌薬フルオロコナゾールの溶媒和物の調製が記載され、E.C.van Tonder et al、AAPS PharmSciTech.、5(1)、article12(2004)、およびA.L.Bingham et al、Chem.Commun.，603〜604 (2001)にも、同様な溶媒和物、水和物の製造方法が記載されている。代表的な調製過程の1つは、特に限定されずに、本発明の化合物を、常温より高い温度で、所望の量の理想的な溶媒(有機溶媒または水、またはそれらの混合溶媒)中に溶解し、冷し、晶析してから、標準的な方法で結晶を単離して選び出す方法である。結晶における溶媒和物(水和物)を形成する溶媒(水)の存在は、I.R.スペクトルの分光分析手段を用いて確認することができる。
本明細書で使用される「多形系もの」または「多形（polymorphism）」という用語とは、異なる格子形態で存在する本願の化合物を意味する。
本明細書で使用する「同位体標識（isotopic label）」の用語とは、同位体標識された本願の化合物を意味する。例えば、本願の化合物における同位体には、H,C,N,O,P,Fの様々な同位体が含まれ、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Sである。
本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」の用語とは、受容体に投薬すると本願に係る化合物または薬学活性を有するその代謝産物や残基を直接的または間接的に提供できる、本願に係る化合物の何かの薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、患者に投薬されたとき、本願にかかる化合物のバイオアベイラビリティ（bioavailability）を向上させることができる化合物(例えば、経口化合物を血液中に吸収しやすくすることができる)、または親化合物の生体器官や作用部位(例えば、脳またはリンパ系である)への送達を促進する化合物である。
様々なプロドラッグ形態が当該技術分野でよく知られているものである。プロドラッグの検討について、T.HiguchiおよびV.StellaによるPro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987) Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Associatio、Pergamon Pressに記載されたものを参照されたい、他にも、Design of Prodrugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985 and Method in Enzymology，Widder,K.et al.,Ed.,Academic，1985,vol.42,p.309-396、Bundgaard，H. 「Design and Application of Prodrugs」 in A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Ed.，1991，第5章，113-191頁、ならびにBundgaard、H.，Advanced Drug Delivery Review，1992，8，1-38を参照されたい。なお、上記文献の内容はここに援用する。
本明細書で使用する「立体異性体（stereoisomer）」とは、分子における原子が空間内で配置が異なることによって生じた異性体を意味する。式Iの化合物は、不斉中心またはキラル中心を有するため、異なる立体異性形態が存在するのである。式Iの全ての立体構造およびラセミ混合物（racemic mixture）も含まれる混合物は、同様に本出願の一部となる。ジアステレオマー（diastereomer）混合物は、別々のジアステレオマーに単離されることができ、それらの異なる物理化学的性質に基づいて周知的な手段によって、単離させ、それに対応する単一の異性体に変換する(例えば、加水分解する)、例えば、エナンチオマーの分割について、適切な光学活性物質(例えば、キラルアルコール（chiral alcohol）またはMosher's酸塩化物（acyl chloride）)との反応によってジアステレオマーに変換することができる。式1の化合物の一部は、本願の一部である、アトロプ異性体（atropisomer）（例えば、置換されたアリール）であり得る。鏡像異性体の分離について、キラルカラムを利用することができる。式Iの化合物は、異なる互変異性体形態を有していてもよく、これらの形態は、いずれも本願の範囲内に含まれる。例えば、ケト-エノール（Keto-Enol）、イミン-エナミンの形態の化合物が挙げられる。
本願に使用される「免疫活性関連疾患」とは、免疫障害に起因する疾患を意味し、多発性硬化症、不凍症、CIDP、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、乾癬、多発性筋炎、I型糖尿病、甲状腺機能亢進、強皮症、重症筋無力症等が主に含まれる。
本発明の化合物は、スフィンゴシン-1-リン酸受容体1(S1P1)に好ましく作用することができ、また、スフィンゴシン-1-リン酸受容体3(S1P3)に作用する際に、心拍数が緩やかになるなどの副作用が改善される。また、本発明の製造方法は簡便であり、反応条件が穏やかであり、製品収率が高い。
以下、本発明の式で表される化合物、その製造方法及び用途について、具体的な実施例を挙げてさらに詳細に説明する。なお、以下の実施例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。本発明の上記内容に基づいて果たされた技術であれば、すべてに本発明が保護する範囲に含まれる。
以下の実施例で用いた原料及び試薬は、特に断りのない限り、市販品を用いてもよいし、公知の方法で調製してもよい。
合成中のLC-MS（Liquid chromatography-Mass Spectrometer）分析条件は、以下の通りである。
機器Agilent LCMS1260 / MSD6120
カラムAgilent SB-C18、2.1 * 50 mm、1.8μm、SNUSWEY07289
移動相AH2O ( 0.1% FA ) 90%、Bアセトニトリル10%、0.400 mL/min、45.00℃
タイミングスケジュール
時間 関数 パラメータ
2.24 溶媒成分の変更 溶媒成分A0.0% B100.0%
3.00 溶媒成分の変更 溶媒成分A0.0% B100.0%
3.01 流量の変更 流量0.5 mL / min
3.01 溶媒成分の変更 溶媒成分A90.0% B10.0%
5.00 溶媒成分の変更 溶媒成分A90.0% B10.0%
5.01 流量の変更 流量0.4 mL / min
5.01 溶媒成分の変更 溶媒成分A90.0% B10.0%。
機器パラメータ
イオン化パターンAPI-ES
極性プラス
衝突誘起解離ステップアップ不能
サイクル時間パーセント50.00%。
機器Agilent LCMS1260 / MSD6120
カラムAgilent SB-C18、2.1 * 50 mm、1.8μm、SNUSWEY07289
移動相AH2O ( 0.1% FA ) 90%、Bアセトニトリル10%、0.400 mL/min、45.00℃
タイミングスケジュール
時間 関数 パラメータ
2.24 溶媒成分の変更 溶媒成分A0.0% B100.0%
3.00 溶媒成分の変更 溶媒成分A0.0% B100.0%
3.01 流量の変更 流量0.5 mL / min
3.01 溶媒成分の変更 溶媒成分A90.0% B10.0%
5.00 溶媒成分の変更 溶媒成分A90.0% B10.0%
5.01 流量の変更 流量0.4 mL / min
5.01 溶媒成分の変更 溶媒成分A90.0% B10.0%。
機器パラメータ
イオン化パターンAPI-ES
極性プラス
衝突誘起解離ステップアップ不能
サイクル時間パーセント50.00%。
中間体2の合成
100 g(465 mmol)の化合物1 をジクロロメタン500 mLに溶解し、氷塩浴中で0℃に冷却し、塩化オキサリル120 g (930 mmol)を滴下し、滴下終了後2時間加熱還流した。TLC（Thin Layer Chromatography）による検出反応終了後、溶媒を蒸発乾燥し、ジクロロメタンを加えて再度蒸発乾燥し、黄色液状の中間体112 gを得、そのまま次の反応に用いた。三塩化アルミニウム210 g (1410 mmol)をジクロロメタン400 mLに懸濁し、-10℃〜-5℃に冷却し、上記で得られた中間体112 gをジクロロメタン100 mLに溶解した溶液を滴下し、滴下終了後、反応系にエチレンガスを約2時間通気し、-10℃〜-5℃に保持した。TLCによる検出反応終了後、反応液を氷水混合液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで2回洗浄し、飽和塩化ナトリウムで1回洗浄し、乾燥させ、蒸発乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝5/1、V/V)に供し、生成物85 g、赤橙色の液体として収率81.7%でを得た。LC-MS：225,227 [M+1]+，tR＝2.153 min。
100 g(465 mmol)の化合物1 をジクロロメタン500 mLに溶解し、氷塩浴中で0℃に冷却し、塩化オキサリル120 g (930 mmol)を滴下し、滴下終了後2時間加熱還流した。TLC（Thin Layer Chromatography）による検出反応終了後、溶媒を蒸発乾燥し、ジクロロメタンを加えて再度蒸発乾燥し、黄色液状の中間体112 gを得、そのまま次の反応に用いた。三塩化アルミニウム210 g (1410 mmol)をジクロロメタン400 mLに懸濁し、-10℃〜-5℃に冷却し、上記で得られた中間体112 gをジクロロメタン100 mLに溶解した溶液を滴下し、滴下終了後、反応系にエチレンガスを約2時間通気し、-10℃〜-5℃に保持した。TLCによる検出反応終了後、反応液を氷水混合液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで2回洗浄し、飽和塩化ナトリウムで1回洗浄し、乾燥させ、蒸発乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝5/1、V/V)に供し、生成物85 g、赤橙色の液体として収率81.7%でを得た。LC-MS：225,227 [M+1]+，tR＝2.153 min。
中間体3の合成
窒素雰囲気下、25.5 g(113 mmol)の中間体2をジクロロメタン20 mLに溶解し、ヨウ化亜鉛1.78 g (5.6 mmol)を加え、水浴で冷却しながらトリメチルシリルシアニド（Trimethylsilyl cyanide ）20.7 mL (167 mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌しかしながら反応し、TLCによる検出反応終了後、20%アンモニアガスのメタノール溶液80 mLを加え、室温で3日間撹拌した。反応を停止し、反応液を蒸発乾燥し、残部に11%塩化水素のメタノール溶液100 mLを加え、30分撹拌し、メチルt-ブチルエーテル400 mLを加えて30分撹拌し、濾過し、生成物27.9 g、淡黄白色固形分として収率85.5%でを得た。LC-MS：251,253 [M+1]+，tR＝1.731min。
窒素雰囲気下、25.5 g(113 mmol)の中間体2をジクロロメタン20 mLに溶解し、ヨウ化亜鉛1.78 g (5.6 mmol)を加え、水浴で冷却しながらトリメチルシリルシアニド（Trimethylsilyl cyanide ）20.7 mL (167 mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌しかしながら反応し、TLCによる検出反応終了後、20%アンモニアガスのメタノール溶液80 mLを加え、室温で3日間撹拌した。反応を停止し、反応液を蒸発乾燥し、残部に11%塩化水素のメタノール溶液100 mLを加え、30分撹拌し、メチルt-ブチルエーテル400 mLを加えて30分撹拌し、濾過し、生成物27.9 g、淡黄白色固形分として収率85.5%でを得た。LC-MS：251,253 [M+1]+，tR＝1.731min。
中間体4の合成
30 g (102 mmol)の中間体3を50%硫酸(VV) 150 mLに懸濁させ、150℃に加熱して3時間反応させた。反応が一切に完了したまでHPLCによる検出を行い、室温まで冷却し、4℃の冷蔵庫に一晩中入れ、濾過し、濃塩酸でケーキを洗浄し、乾燥機で減圧乾燥して、生成物32 g、淡褐色固形分を収率100%で得た。LC-MS：270,272 [M+1]+，tR＝1.382min。
30 g (102 mmol)の中間体3を50%硫酸(VV) 150 mLに懸濁させ、150℃に加熱して3時間反応させた。反応が一切に完了したまでHPLCによる検出を行い、室温まで冷却し、4℃の冷蔵庫に一晩中入れ、濾過し、濃塩酸でケーキを洗浄し、乾燥機で減圧乾燥して、生成物32 g、淡褐色固形分を収率100%で得た。LC-MS：270,272 [M+1]+，tR＝1.382min。
中間体5の合成
0℃で、塩化チオニル 12.1 g(102 mmol)を200 mLのメタノールに滴下し、1時間撹拌した後、25 g (34 mmol)の中間体4を加え、15時間加熱還流して反応させた。HPLCによる測定し、反応終了後、反応液を蒸発乾燥し、飽和炭酸水素ナトリウムでpH＝8になるように調整し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、蒸発乾燥して、生成物9 g、赤褐色油状物として収率91.1%でを得た。LC-MS：284,286 [M+1]+，tR＝1.507min。
0℃で、塩化チオニル 12.1 g(102 mmol)を200 mLのメタノールに滴下し、1時間撹拌した後、25 g (34 mmol)の中間体4を加え、15時間加熱還流して反応させた。HPLCによる測定し、反応終了後、反応液を蒸発乾燥し、飽和炭酸水素ナトリウムでpH＝8になるように調整し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、蒸発乾燥して、生成物9 g、赤褐色油状物として収率91.1%でを得た。LC-MS：284,286 [M+1]+，tR＝1.507min。
中間体6の調製(2-アミノ-7-ブロモ-1，2，3，4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール
水素化アルミニウムリチウム4.8 g (126 mmol)をテトラヒドロフラン200 mLに懸濁させ、-10℃に冷却し、18 g (63 mmol)の中間体5 をテトラヒドロフラン100 mLに溶かした溶液を滴下し、-10℃で30分間反応させた。TLCによる測定を行い、反応終了後、反応系に水4.8 mL、10%水酸化ナトリウム溶液14.4 mL、水24 mLを順次加えて20分間撹拌し、無水硫酸ナトリウム70 gを加えて30分間撹拌し、一晩中静置した。濾過し、乾燥させ、蒸発乾燥し、生成物17 g、黒色油状物として100%の収率でを得た。LC-MS：256,258 [M+1]+，tR＝1.143 min。
水素化アルミニウムリチウム4.8 g (126 mmol)をテトラヒドロフラン200 mLに懸濁させ、-10℃に冷却し、18 g (63 mmol)の中間体5 をテトラヒドロフラン100 mLに溶かした溶液を滴下し、-10℃で30分間反応させた。TLCによる測定を行い、反応終了後、反応系に水4.8 mL、10%水酸化ナトリウム溶液14.4 mL、水24 mLを順次加えて20分間撹拌し、無水硫酸ナトリウム70 gを加えて30分間撹拌し、一晩中静置した。濾過し、乾燥させ、蒸発乾燥し、生成物17 g、黒色油状物として100%の収率でを得た。LC-MS：256,258 [M+1]+，tR＝1.143 min。
中間体7-1の調製(S)-(2-アミノ-7-ブロモ-1，2，3，4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール
ラセミ中間体6をD-酒石酸で生成物の比旋光度が向上しないまで数回結晶分割して、キラル中間体7-1、比旋光度[α] D20＝(c＝1，MeOH)を得た。LC-MS：256,258 [M+1]+，tR＝1.143 min。
ラセミ中間体6をD-酒石酸で生成物の比旋光度が向上しないまで数回結晶分割して、キラル中間体7-1、比旋光度[α] D20＝(c＝1，MeOH)を得た。LC-MS：256,258 [M+1]+，tR＝1.143 min。
中間体8-1の合成
17 g(66. mmol)の中間体7-1 およびベンズアルデヒド7.75 g (73 mmol)をジクロロメタン200 mLに溶解し、酢酸6 g (99.6 mmol)を加え1時間撹拌し、氷塩浴下で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム21.1 g (99.6 mmol)を少しずつ加えてから、室温で2時間反応させた。TLCによる測定を行い、反応終了後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてpH＝8になるように調整し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥、蒸発乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝10/1、V/V)に供し、生成物15.6 g、黒色油状物質として73%の収率でを得た。LC-MS：346,348 [M+1]+，tR＝1.821min。
17 g(66. mmol)の中間体7-1 およびベンズアルデヒド7.75 g (73 mmol)をジクロロメタン200 mLに溶解し、酢酸6 g (99.6 mmol)を加え1時間撹拌し、氷塩浴下で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム21.1 g (99.6 mmol)を少しずつ加えてから、室温で2時間反応させた。TLCによる測定を行い、反応終了後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてpH＝8になるように調整し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥、蒸発乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝10/1、V/V)に供し、生成物15.6 g、黒色油状物質として73%の収率でを得た。LC-MS：346,348 [M+1]+，tR＝1.821min。
中間体8-2の合成
15.6 g(45 mmol)の中間体8-1 を2，2-ジメトキシプロパン120 mLに溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物1 g (5.8 mmol)、モレキュラシーブ10 gを加え、135℃にブロッキング加熱し、16時間反応させた。TLCによる測定を行い、反応終了後、濾過し、溶媒留去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、蒸発乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝30/1、V/V)に供し、生成物13 g、淡黄色固形分として75.1%の収率でを得た。LC-MS：386,388 [M+1]+，tR＝3.352 min。
15.6 g(45 mmol)の中間体8-1 を2，2-ジメトキシプロパン120 mLに溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物1 g (5.8 mmol)、モレキュラシーブ10 gを加え、135℃にブロッキング加熱し、16時間反応させた。TLCによる測定を行い、反応終了後、濾過し、溶媒留去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、蒸発乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝30/1、V/V)に供し、生成物13 g、淡黄色固形分として75.1%の収率でを得た。LC-MS：386,388 [M+1]+，tR＝3.352 min。
中間体9-1の合成
14 g(36 mmol)の中間体8-2 をテトラヒドロフラン100 mLに溶解し、窒素雰囲気下-78℃に冷し、n-ブチルリチウム17 mL (43.5 mmol)を滴下し、-78℃で30分撹拌した後、炭酸ガスを30分通気し、室温まで自ずとに昇温した。TLCによる測定を行い、反応終了後、酢酸を加えてpHが5〜6になるように調整し、反応液を蒸発乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝30/1、V/V)に供し、生成物9.1 g、黄白色固形分として71.9%の収率でを得た。LC-MS：352 [M+1]+，tR＝2.415min。
14 g(36 mmol)の中間体8-2 をテトラヒドロフラン100 mLに溶解し、窒素雰囲気下-78℃に冷し、n-ブチルリチウム17 mL (43.5 mmol)を滴下し、-78℃で30分撹拌した後、炭酸ガスを30分通気し、室温まで自ずとに昇温した。TLCによる測定を行い、反応終了後、酢酸を加えてpHが5〜6になるように調整し、反応液を蒸発乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝30/1、V/V)に供し、生成物9.1 g、黄白色固形分として71.9%の収率でを得た。LC-MS：352 [M+1]+，tR＝2.415min。
中間体17の合成
0.8 g(4.7 mmol)の原料16 、炭酸カリウム2.6 g (18.8 mmol)、および臭化イソプロピル1.8 mL (18.8 mmol)を8 mL DMFに懸濁させ、100℃で1時間反応させた。反応が一切に完了したまでTLC (PE（石油エーテル）/EA（酢酸エチル）＝3:1)によるモニターを行った。飽和炭酸水素ナトリウム30 mLと酢酸エチル30 mLを加え、攪拌し、静置し、分液し、有機相を水2×30 mLで洗浄し、有機相を乾燥させ、蒸発乾燥し、粗生成物0.94 g褐色液状として収率93.7％でを得た。
中間体19の合成
窒素雰囲気下、0.94g(4.4 mmol)の中間体17 を85%ヒドラジン一水和物3.2 g (52.9 mmol)に懸濁させ、85℃で500分間反応させた。TLC (PE/EA＝1:1＋Et3N)による検測を行い、反応終了後、室温まで冷却し、濾過、水洗、抽出乾燥により、0.86 gの白色固形分91.7%の収率でを得た。LC-MS:213 [M+1]+、tR＝2.441min。
中間体21の合成
0.9 g(2.56 mmol)の中間体9-1をジクロロメタン36 mLに溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド0.015 mL (cat. )を加え、0℃まで冷し、塩化オキサリル0.65 mL (7.68 mmol)を滴下し、滴下終了後、温度が自ずとに室温に上がり、て1時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン16 mLを加えておいた。0.82 g (3.84 mmol)の化合物19 およびトリエチルアミン1.1 mL (7.68 mmol)をジクロロメタン16 mLに溶解し、0℃に冷し、上記で調製した酸塩化物のジクロロメタン溶液を滴下し、滴下終了し、温度が自ずとに室温に上がり、一晩中反応させた。TLC (PE/EA＝3:1 + AcOH)による検測を行い、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液40 mLを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1、V/V)に供し、生成物1.2 g、黄色固形分として84.8%の収率でを得た。LC-MS：546 [M+1]+、tR＝4.125min。
中間体22の合成
1.2 g(2.16 mmol)の中間体21 およびトリエチルアミン1 mL (6.49 mmol)をアセトニトリル24 mLに溶解し、0℃に冷し、p-トルエンスルホニルクロリド0.62 g (3.24 mmol)を加え、室温で一晩中撹拌した。TLC (PE/EA＝1:1)による検測を行い、反応終了後、水を加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝10/1、V/V)に供し、生成物0.7 g白色固形分として61.4%の収率でを得た。LC-MS：528 [M＋1]＋，tR＝5.226min。
中間体23の合成
0.7 g(1.33 mmol)の中間体22 を1M塩酸3.7 mLおよびメタノール21 mLに溶解し、80℃で120分間反応させた。TLC (PE/EA＝1:1 + Et3N)による検測を行い、反応終了後、回転蒸留により濃縮し、20 mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、20 mLのジクロロメタンを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/2＋1% Et3N、V/V)に供し、生成物0.6 g、白色固形分として94.0%の収率でを得た。
実施例1 (S)-(2-アミノ-7-(5-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1，3，4-オキサジアゾール-2-イル)-1，2，3，4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール
0.6 g の中間体23 (1.24 mmol)をメタノール13 mLに溶解し、濃塩酸0.01 mLを加え、窒素ガスに置換した後、10%パラジウム炭素0.122 g (20% m/m)を加え、水素ガスに置換した後、95℃で240 min反応させた。TLC (DCM：MeOH＝10:1)による検測を行い、反応が終了した後、濾過し、濾過ケーキを多量のメタノールで洗浄し、濾液を回転蒸留により濃縮し、30 mLの飽和炭酸ナトリウム溶液、30 mLのジクロロメタンを加え、撹拌しながら静置分液し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させた。濾過し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物をシリカゲルカラム(溶離液：DCM：MeOH＝10/1＋1% Et3N V/V )により精製して、実施例1の目的化合物を白色固形分0.3 g、収率61.89%で得た。LC-MS：398 [M+1]+、tR＝3.090min。この固形分を塩化水素のメタノール溶液と混合し、攪拌することにより対応する塩酸塩を得ることができる。
製造例2
中間体27の合成
中間体27の合成
2.0 g (12 mmol)の中間体26 をメタノール20 mLに溶解し、0℃に冷却し、塩化チオニル2.6 mL (36 mmol)を滴下し、室温に到達し、一晩中撹拌した。TLCによる測定を行い、反応終了後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウムを加えてpH=8になるように調整し、回転蒸留よりメタノールを除去し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留し、生成物1.9gを、白色固形分として81.67%の収率で得た。
中間体28の合成
窒素雰囲気下、1.911 g(9.8 mmol)の中間体27 を85%ヒドラジン一水和物7 g (118.7 mmol)に溶解し、85℃に加熱し7時間反応させた。TLCによる測定を行い、反応終了後、室温まで冷却し、濾過し、吸い切り、生成物1.728 gを、白色固形分として収率81.67%で得た。
中間体29の合成
1.0 g(2.84 mmol)の中間体9-1 をジクロロメタン40 mLに溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド5滴を加え、0℃に冷し、塩化オキサリル0.72 mL (8.52 mmol)を滴下し、滴下終了し、温度が自ずとに室温に上がり、1時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン30 mLを加えておいた。化合物28 0.823 g (8.52 mmol)とトリエチルアミン1.19 mL (8.52 mmol)をジクロロメタン30 mLに溶解し、0℃に冷し、上記で調製した酸塩化物のジクロロメタン溶液を滴下し、滴下終了し、温度が自ずとに室温に上がり、一晩中反応させた。TLC (PE/EA＝3:1 + AcOH)による検測を行い、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液500 mLを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1、V/V)に供し、生成物1.3 gを、黄色固形分として収率89.08%で得た。LC-MS：514 [M＋1]＋，tR＝8.349min。
中間体30の合成
1.3 gの中間体29(2.53 mmol) およびトリエチルアミン1.06 mL (7.60 mmol)をアセトニトリル30 mLに溶解し、0℃に冷し、p-トルエンスルホニルクロリド0.73 g (3.80 mmol)を加え、室温で一晩中撹拌した。TLC (PE/EA＝1:1)による検測を行い、反応終了後、水を加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1、V/V)に供し、生成物1.2 gを、黄色固形分として収率95.65%で得た。
中間体31の合成
1.2 gの中間体30(2.42 mmol) を1M塩酸5.2 mLおよびメタノール30 mLに溶解し、80℃で30分間反応させた。TLC (PE/EA＝1:1＋Et3N)による検測を行い、反応終了後、回転蒸留により濃縮し、30 mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、30 mLのジクロロメタンを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1＋1% Et3N、V/V)に供し、生成物0.7 gを黄色固形分として63.64%の収率で得た。
実施例2 (S)-(2-アミノ-7-(5-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1，3，4-オキサジアゾール-2-イル)-1，2，3，4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール
0.7 g(1.54 mmol)の中間体31 をメタノール30 mLに溶解し、濃塩酸4滴を加え、窒素ガスに置換した後、10%パラジウム炭素0.14 g (20% m/m)を加え、水素ガスに置換した後、95℃で5時間反応させた。TLC (DCM：MeOH＝10:1)による検測を行い、反応が終了した後、濾過し、濾過ケーキを多量のメタノールで洗浄し、濾液を回転蒸留により濃縮し、30 mLの飽和炭酸ナトリウム溶液、30 mLの酢酸エチルを加え、撹拌しながら静置分液し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させた。濾過し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物をシリカゲルカラム(溶離液DCM：MeOH＝10/1V/V )による精製し、実施例2の目的化合物を、0.514 gの淡黄色の固形分として収率91.35%で得た。LC-MS：366 [M+1]+、tR＝2.64min。この固形分を塩化水素のメタノール溶液と混合し、攪拌することにより対応する塩酸塩を得ることができる。1H NMR (400 MHz，DMSO)δ8.31 (s，3H)、7.89 (d，J＝6.8 Hz,2H)、7.77-7.68 (m,1H)、7.63 (d,J＝1.6 Hz，1H)、7.37 (d,J＝8.6 Hz，1H)、7.15 (d,J＝8.1 Hz,1H)、6.18 (s,2H)、3.17 (s,2H)、3.08 (s,2H)、3.02-2.81 (m,3H)、2.11-1.90 (m,2H)。
製造例3
中間体35の合成
中間体35の合成
窒素雰囲気下、5.5 g(23.8 mmol)の中間体34 及びシアン化第一銅2.3 g(26.1 mmol)を30 mL N-メチルピロリドンに懸濁させ、200℃で5時間反応させた。TLCによる測定を行い、反応終了後、水60 mLと酢酸エチル60 mLを加えて30分間攪拌し、濾過、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、母液を酢酸エチルで抽出し、合わせ、乾燥し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液酢酸エチル/石油エーテル＝1/1、V/V)に供し、生成物3.6 g、黄色油状物として85.3%の収率で得た。LC-MS:178 [M＋1]＋，tR＝3.251min。
中間体36の合成
3.6 g の中間体35 (20.3 mmol)、2-ブロモプロパン9.9 g (81.3 mmol)、炭酸カリウム11.2 g (81.3 mmol)を36 mL N,N-ジメチルホルムアミドに懸濁させ、90℃で2時間反応させた。TLCによる測定を行い、反応終了後、水30 mLおよび酢酸エチル30 mLを加え、層分離になってから、有機相を水30 mLで3回洗浄し、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物2.6 g、黄色油状物としてを58.1%の収率で得た。
中間体37の合成
窒素雰囲気下、2.6 g(11.8 mmol)の中間体36 を85%ヒドラジン一水和物5.9 g (110 mmol)に溶解し、60℃で1時間反応させた。TLCによる測定を行い、反応終了後、室温まで冷却し、濾過し、水洗し、吸い切り、粗生成物2 g、白色固形分としてを得た。
中間体38の合成
2.6 g の中間体9-1 (7.6 mmol)をジクロロメタン120 mLに溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド0.01 g (cat. )を加え、0℃まで冷し、塩化オキサリル2.9 g (22.8 mmol)を滴下し、滴下終了後、自ずと室温に昇温して、3時間反応させた。TLCによる測定を行い、反応終了後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン50 mLを加えておいた。2 g (9.1 mmol)の化合物37 およびトリエチルアミン7.9 g (22.8 mmol)をジクロロメタン50 mLに溶解し、0℃に冷し、上記で調製した酸塩化物のジクロロメタン溶液を滴下し、滴下終了後、温度が自ずとに室温に上がり、一晩中反応させた。TLCによる測定を行い、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液100 mLを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1、V/V)に供し、生成物4.1 gを、黄色固形分として97.3%の収率で得た。
中間体39の合成
4.1 g (7.4 mmol)の中間体38 およびトリエチルアミン2.2 g (22.2 mmol)をアセトニトリル120 mLに溶解し、p-トルエンスルホニルクロリド2.1 g (11.1 mmol)を加え、室温で一晩中撹拌した。TLCによる測定を行い、反応終了後、水を加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留した。粗生成物4.3 gを、褐色固形分として収率100%で得た。
中間体40の合成
4.3 g (8 mmol)の中間体39 を1M塩酸20.1 mLおよびメタノール120 mLに溶解し、80℃で2時間反応させた。TLCによる測定を行い、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50 mLを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥後、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1、V/V)に供し、生成物1.5 gを、白色固形分として37.5%の収率で得た。
実施例3 (S)-5-(5-(7-アミノ-7-(ヒドロキシメチル)-5，6，7，8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1，3，4-オキサジアゾール-2-イル)-2-イソプロポキシベンゾニトリル
1.5 g (3.0 mmol)の中間体40をメタノール45 mLに溶解し、濃塩酸0.5 mLを加え、窒素ガスに置換した後、10%パラジウム炭素0.3 g (20% m/m)を加え、水素ガスに置換した後、80℃で8時間反応させた。TLCによる測定を行い、反応終了後、濾過し、濾過ケーキを暖かいメタノールで洗浄し、濾液を乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物1.5 gを得た。粗生成物をメタノール15 mLで再結晶し、濾過し、洗浄し、実施例3の目的化合物を白色固形分0.65 gとして54.1%の収率で得た。LC-MS：405 [M+1]+、tR＝3.002 min。この固形分を塩化水素のメタノール溶液と混合し、攪拌することにより対応する塩酸塩を得ることができる。1H NMR (400 MHz，DMSO)δ8.51 (ｄ,J＝2.2 Hz,1H)、8.37 (dd,J＝9.0、2.2 Hz,1H)、8.12 (s,3H)、7.96 (d、J＝6.6 Hz,2H)、7.54 (d、J＝9.2 Hz,1H)、7.40 (ｄ,J＝8.6 Hz,1H)、5.62 (t,J＝5.1 Hz,1H)、5.01-4.87 (m、1H)、3.47 (d、J＝4.9 Hz,2H)、3.22-2.83 (m、5H)、2.06-1.89 (m、2H)、1.38 (ｄ,J=6.0Hz,6H)。
実施例4 (S)-5-(5-(7-アミノ-7-(ヒドロキシメチル)-5，6，7，8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1，3，4-オキサジアゾール-2-イル)-2-イソプロピルオキシドホルムアミド
実施例3の目的化合物0.2 g ( 0.49 mmol)をジメチルスルホキシド5 mLに溶解し、炭酸カリウム0.25 g (1.8 mmol)を加え、0℃に冷却し、30%過酸化水素水2 mLを滴下し、室温で2時間撹拌した。TLCによる測定を行い、反応終了後、水30 mLを加えて10分間攪拌し、ろ過し、水洗し、吸い切り、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール20 mLで再結晶し、濾過し、洗浄し、吸い切り、実施例4の目的化合物を、白色固形分110 mgとして、53.4%の収率で得た。この固形分を塩化水素のメタノール溶液と混合し、攪拌することにより対応する塩酸塩を得ることができる。1H NMR (400 MHz，DMSO)δ8.50 (ｄ,J＝2.3 Hz,1H)、8.26 (s,3H)、8.19 (dd,J＝8.8、2.3Hz,1H)、7.90 (s,2H)、7.79 (s,1H)、7.65 (s,1H)、7.40 (t,J＝9.5 Hz,2H)、6.11-5.14 (br s,1H)、5.01-4.85 (m、1H)、3.48 (s,3H)、3.19-2.76 (m、4H)、2.00 (t,J=6.4 Hz,2H)、1.40 (ｄ,J＝6.0Hz,6H)。
実施例5 (S)-5-(5-(7-アミノ-7-(ヒドロキシメチル)-5，6，7，8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1，3，4-オキサジアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシベンゾニトリル
実施例3で得られた目的化合物100 mg ( 0.24 mmol)を50%硫酸に溶解し、90℃で1時間反応させた。TLCによる測定を行い、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpH=2-3になるように調整し、ろ過し、水洗し、吸い切り、目的化合物を白色固形分35 mgとして、収率34.3%で得た。LC-MS：363 [M+1]+、tR＝1.142min。この固形分を塩化水素のメタノール溶液と混合し、攪拌することにより対応する塩酸塩を得ることができる。
製造例4
中間体46の合成
中間体46の合成
2.0 g (9.08 mmol)の原料45 、ナトリウムメトキシド0.98 g (18.17 mmol)、および少量のTBABを40 mL THFに懸濁させ、室温で30分間撹拌した後、室温で1.7 mLのヨウ化メチルを添加して撹拌反応し、TLC (PE/EA＝3:1)によるモニターの行い、原料の反応が一切に完了するようににヨウ化メチルを追加した。ロータリー蒸留により濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム40 mLとジクロロメタン40 mLを加え、攪拌し、静置し、分液し、水相をジクロロメタン2×40 mLで抽出し、合わせて、乾燥し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物2.1 gを、黄色固形分として収率100%で得た。LC-MS：235 [M+1]+、tR＝4.457min。
中間体47の合成
窒素雰囲気下、2.12 g (9.08 mmol)の中間体46 を85%ヒドラジン水和物6.4 mL (108.96 mmol)に懸濁させ、85℃で100分間反応させた。TLC (PE/EA＝1:1＋Et3N)による検測を行い、反応終了後、室温まで冷却し、濾過し、水洗し、抽出乾燥により粗生成物1.96 gを、白色固形分として92.4%の収率で得た。LC-MS：235 [M+1]+、tR＝3.005min。
中間体48の合成
2.9 g (8.25 mmol)の中間体9-1 をジクロロメタン60 mLに溶解し、N'N-ジメチルホルムアミド0.01 g (cat. )を加え、0℃まで冷し、塩化オキサリル2.1 mL (24.75 mmol)を滴下し、滴下終了後、温度が自ずとに室温に上がり、1時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン30 mLを加えておいた。化合物47 2.32 g (9.9 mmol)とトリエチルアミン3.5 mL (24.75 mmol)をジクロロメタン30 mLに溶解し、0℃に冷し、上記で調製した酸塩化物のジクロロメタン溶液を滴下し、滴下終了し、温度が自ずとに室温に上がり、3時間反応させた。TLC (PE/EA＝1:1 + AcOH)による検測を行い、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液70 mLを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1、V/V)に供し、生成物3.1 g、褐色固形分を66.2%の収率で得た。LC-MS：568 [M＋1]＋，tR＝4.678min。
中間体49の合成
3.1 g (5.46 mmol)の中間体48 およびトリエチルアミン2.3 mL (16.38 mmol)をアセトニトリル124 mLに溶解し、0℃に冷し、p-トルエンスルホニルクロリド1.56 g (8.19 mmol)を加え、室温で一晩中撹拌した。TLC (PE/EA＝1:1)による検測を行い、反応終了後、水を加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝3/1、V/V)に供し、生成物1.9 gを、淡黄色固形分として63.3%の収率で得た。LC-MS：550 [M+1]+、tR＝6.464 min。
中間体50の合成
1.0 g (1.82 mmol)の中間体49 を1M塩酸4.55 mLおよびメタノール30 mLに溶解し、80℃で100分間反応させた。TLC (PE/EA＝1:1＋Et3N)による検測を行い、反応終了後、回転蒸留により濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液50 mL、ジクロロメタン50 mLを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/2＋1% Et3N、V/V)に供し、生成物0.8 gを、白色固形分として、収率86.32%で得た。
実施例6 (S)-(2-アミノ-7-(5-(4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1，3，4-オキサジアゾール-2-イル)-1，2，3，4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール
0.8 g (1.57 mmol)の中間体50 をメタノール16 mLに溶解し、濃塩酸0.1 mLを加え、窒素ガスに置換した後、10%パラジウム炭素0.16 g (20% m/m)を加え、水素ガスに置換した後、95℃で5時間反応させた。TLC (DCM：MeOH＝10:1)による検測を行い、反応が終了した後、濾過し、濾過ケーキを暖かいメタノールで洗浄し、濾液を乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール24 mLで再結晶し、濾過、洗浄し、実施例6の目的化合物を、白色固形分0.36 gとして収率54.67%で得た。LC-MS：420 [M+1]+、tR＝3.002min。この固形分を塩化水素のメタノール溶液と混合し、攪拌することにより対応する塩酸塩を得ることができる。
製造例5
中間体54の合成
中間体54の合成
窒素雰囲気下、2.0 g (11.62 mmol)の原料53を20 mLのメタノールに溶解し、8.2 mL (139.44 mmol)の85%ヒドラジン水和物を加え、室温で1.5時間反応させた。TLC (PE/EA＝3:1)による測定を行い、反応終了後、水50 mLを加えて、撹拌し、固形分を析出させ、ろ過し、水洗し、吸い切った。水相をEAで抽出し、乾燥させ、回転蒸留より濃縮し、真空下で吸い切った後、白色固形分2 gを100%の収率で得た。LC-MS:173 [M+1]+、tR＝2.528min。
中間体56の合成
1g (2.84 mmol)の中間体9-1 をジクロロメタン40 mLに溶解し、N'N-ジメチルホルムアミド0.01 g (cat. )を加え、0℃まで冷し、塩化オキサリル0.72 mL (8.52 mmol)を滴下し、滴下終了後、温度が自ずとに室温に上がり、1時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン20 mLを加えておいた。化合物54 0.54 g (3.13 mmol)およびトリエチルアミン1.2 mL (8.52 mmol)をジクロロメタン20 mLに溶解し、0℃に冷し、上記で調製した酸塩化物のジクロロメタン溶液を滴下し、滴下終了後、室温に昇温して一晩中反応させた。TLC (PE/EA＝3:1 + AcOH)による検測を行い、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液40 mLを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1、V/V)に供し、生成物0.7 gを、黄色固形分として48.8%の収率で得た。LC-MS：506 [M＋1]＋，tR＝4.587min。
中間体57の合成
0.7 g (1.38 mmol)の中間体56 およびトリエチルアミン0.6 mL (4.14 mmol)をアセトニトリル38 mLに溶解し、0℃に冷し、p-トルエンスルホニルクロリド0.32 g (1.66 mmol)を加え、室温で撹拌しながら5時間反応させた。TLC (PE/EA＝1:1)による検測を行い、反応終了後、水を加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝10/1、V/V)に供し、生成物0.43 g、白色固形分を63.9%の収率で得た。LC-MS：488 [M+1]+、tR＝6.464min。
中間体58の合成
0.4 g ( 0.82 mmol)の中間体57 を1M塩酸2.1 mLおよびメタノール16 mLに溶解し、80℃で1時間反応させた。TLC (PE/EA＝1:1＋Et3N)による検測を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液40 mLを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1＋1% Et3N、V/V)に供し、生成物0.242 gを、白色固形分として収率66.0%で得た。
実施例7 (S)-(2-アミノ-7-(5-(3，4-ジフルオロフェニル)-1，3，4-オキサジアゾール-2-イル)-1，2，3，4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール
0.24 g ( 0.54 mmol)の中間体58をメタノール8 mLに溶解し、濃塩酸0.01 mLを加え、窒素ガスに置換した後、10%パラジウム炭素0.048 gを加え、水素ガスに置換した後、95℃で5時間反応させた。TLC (DCM：MeOH＝10:1)による検測を行い、反応が終了した後、濾過し、濾過ケーキを暖かいメタノールで洗浄し、濾液を乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物1.5 gを得た。シリカゲル調製プレート(溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝10/１)の精製により、実施例7の目的化合物、白色固形分0.18 gが得られ、収率93.3%であった。この固形分を塩化水素のメタノール溶液と混合撹拌して対応する塩酸塩を得ることができる。1H NMR (400 MHz，DMSO)δ8.30 - 8.16 (m，1H)、8.09 - 7.96 (m，1H)、7.87 (d，J＝6.7 Hz,2H)、7.79 - 7.64 (m,1H)、7.34 (d，J=8.4 Hz,1H)、5.38 - 4.14 ( br,3H)、3.74 -3.16 (m,5H)、3.05 - 2.65 (m,4H)、1.91 - 1.60 (m,2H)。
製造例6
中間体62の合成
中間体62の合成
窒素雰囲気下、0.928 g (5.04 mmol)の中間体61 を85%ヒドラジン一水和物3.56 g (60.48 mmol)に溶解し、85℃に加熱し2時間反応させた。TLCによる測定を行い、反応終了後、室温まで冷却し、濾過し、減圧乾燥して、白色固形分として0.369 gを収率39.68%で得た。
中間体63の合成
0.47 g (1.34 mmol)の中間体9-1 をジクロロメタン20 mLに溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド3滴を加え、0℃に冷し、塩化オキサリル0.34 mL (4 mmol)を滴下し、滴下終了後、温度が自ずとに室温に上がり、1時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン20 mLを加えておいた。0.369 g (2 mmol)の化合物62 とトリエチルアミン0.56 mL (4 mmol)をジクロロメタン20 mLに溶解し、0℃に冷し、上記で調製した酸塩化物のジクロロメタン溶液を滴下し、滴下終了後、温度が自ずとに室温に上がり、一晩中反応させた。TLC (PE/EA＝3:1 + AcOH)による検測を行い、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液30 mLを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1、V/V)に供し、生成物0.302 gを黄色固形分として43.28%の収率で得た。LC-MS：518 [M+1]+，tR＝5.462 min。
中間体64の合成
0.302 g (0.58 mmol)の中間体63およびトリエチルアミン0.24 mL (1.74 mmol)をアセトニトリル10 mLに溶解し、0℃に冷し、p-トルエンスルホニルクロリド0.166 g ( 0.87 mmol)を加え、室温で一晩中撹拌した。TLC (PE/EA＝1:1)による検測を行い、反応終了後、水を加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1、V/V)に供し、生成物0.332 gを100%の収率で黄色固形分として得た。
中間体65の合成
0.332 g ( 0.58 mmol)の中間体64 を1.25 mLの1M塩酸および10 mLのメタノールに溶解し、80℃で30分間反応させた。TLC (PE/EA＝1:1＋Et3N)による検測を行い、反応終了後、回転蒸留により濃縮し10 mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、10 mLのジクロロメタンを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1＋1% Et3N、V/V)に供し、生成物0.214 gを、黄色固形分として収率81.03%で得た。
実施例8 (S)-(2-アミノ-7-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1，3，4-オキサジアゾール-2-イル)-1，2，3，4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール
0.214 g ( 0.47 mmol)の中間体65 をメタノール10 mLに溶解し、濃塩酸2滴を加え、窒素ガスに置換した後、10%パラジウム炭素0.04 g (20% m/m)を加え、水素ガスに置換した後、95℃で4時間反応させた。TLC (DCM：MeOH＝10:1)による検測を行い、反応が終了した後、濾過し、濾過ケーキを多量のメタノールで洗浄し、濾液を回転蒸留により濃縮し、10 mLの飽和炭酸ナトリウム溶液、10 mLの酢酸エチルを加え、撹拌しながら静置分液し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させた。濾過し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物をシリカゲルカラム(溶離液DCM：MeOH＝10/1V/V )による精製しが、実施例8の目的化合物を、淡黄色固形分0.138 gとして収率79.49%で得た。LC-MS：370 [M＋1]＋，tR＝1.334min。この固形分を塩化水素のメタノール溶液と混合し、攪拌することにより対応する塩酸塩を得ることができる。
製造例7
中間体69の合成
中間体69の合成
1.0 g (5.6 mmol)の中間体68 を10 mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、トリエチルアミン2.34 mL (16.8 mmol)を加え、0℃に冷却し、テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート2.51 g (6.16 mmol)を加え、30分間撹拌し、ヒドラジン水和物2.8 g (56 mmol)を10 mL N'N-ジメチルホルムアミドに溶解した溶液に上記溶液を滴下し、一晩中反応させた。TLCによる測定を行い、反応終了後、反応液を乾燥までロータリー蒸留し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液10 mL、ジクロロメタン10 mLを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM：MeOH＝10/1V/V)に供し、生成物0.24 gを白色固形分として収率22.18%で得た。LC-MS:194 [M+1]+、tR＝1.435min。
中間体70の合成
2.1 g (5.97 mmol)の中間体9-1をジクロロメタン80 mLに溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド10滴を加え、0℃に冷し、塩化オキサリル1.52 mL (17.92 mmol)を滴下し、滴下終了後、温度が自ずとに室温に上がり、1時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン80 mLを加えておいた。1.732 g (8.96 mmol)の化合物69およびトリエチルアミン2.5 mL (17.92 mmol)をジクロロメタン80 mLに溶解し、0℃に冷し、上記で調製した酸塩化物のジクロロメタン溶液を滴下し、滴下終了後、室温に昇温して一晩中反応させた。TLC (PE/EA＝3:1 + AcOH)による検測を行い、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液120 mLを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1、V/V)に供し、生成物2.0 gを、収率63.61%で黄色固形分として得た。LC-MS：527 [M+1]+，tR＝2.457min。
中間体71の合成
2.0 g (3.8 mmol)の中間体70 およびトリエチルアミン1.59 mL (11.4 mmol)をアセトニトリル50 mLに溶解し、0℃に冷し、p-トルエンスルホニルクロリド1.087 g (5.7 mmol)を加え、室温で一晩中撹拌した。TLC (PE/EA＝1:1)による検測を行い、反応終了後、水を加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝5/1、V/V)に供し、生成物2.2 gを100%の収率で黄色固形分として得た。
中間体72の合成
2.2 g (3.8 mmol)の中間体71 を1M塩酸8.17 mLおよびメタノール50 mLに溶解し、80℃で30分間反応させた。TLC (PE/EA＝1:1＋Et3N)による検測を行い、反応終了後、回転蒸留により濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液50 mL、ジクロロメタン50 mLを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1＋1% Et3N、V/V)に供し、生成物0.8gを45.0%の収率で黄色固形分として得た。
実施例9 (S)-N-(4-(5-(7-アミノ-7-(ヒドロキシメチル)-5，6，7，8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1，3，4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)アセトアミド
0.8 g (1.71 mmol)の中間体72 をメタノール30 mLに溶解し、濃塩酸5滴を加え、窒素ガスに置換した後、10%パラジウム炭素0.16 g (20% m/m)を加え、水素ガスに置換した後、95℃で4時間反応させた。TLC (DCM：MeOH＝10:1)による検測を行い、反応が終了した後、濾過し、濾過ケーキを多量のメタノールで洗浄し、濾液を回転蒸留により濃縮し、30 mLの飽和炭酸ナトリウム溶液、30 mLの酢酸エチルを加え、撹拌しながら静置分液し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させた。濾過し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物をシリカゲルカラム(溶離液DCM：MeOH＝10/1V/V )による精製しが、実施例9の目的化合物を、淡黄色固形分0.326 gとして収率50.38%で得た。LC-MS：379 [M＋1]＋，tR＝1.103min。この固形分を塩化水素のメタノール溶液と混合し、攪拌することにより対応する塩酸塩を得ることができる。
製造例8
中間体76の合成
中間体76の合成
1.0 g (4.54 mmol)の原料75を、炭酸カリウム1.9 g (13.62 mmol)および塩化ベンジル2.6 mL (27.00 mmol)をアセトン40 mLに懸濁させ、一晩中還流反応させた。原料75の反応が一切に完了したまでTLC (PE/EA＝3:1)によるモニターを行った。ロータリー蒸留により濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム40 mLとジクロロメタン40 mLを加え、攪拌し、静置し、分液し、水相をジクロロメタン40 mLで抽出し、合わせて乾燥し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝20/1、V/V )に供し、白色固形分1.4 gを収率100%で得た。
中間体77の合成
窒素雰囲気下、1.4 g (4.54 mmol)の中間体76 をメタノール40 mLおよび85%ヒドラジン一水和物6.4 mL (108.96 mmol)に懸濁させ、85℃で180分間反応させた。TLC (PE/EA＝1:1 + Et3N)による検測を行い、反応終了後、ロータリー蒸留により濃縮し、室温まで冷却し、水20 mLを加えて撹拌し、固形分を析出させ、濾過し、水洗し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物1.4 gを、白色固形分として100%の収率で得た。LC-MS：311 [M+1]+、tR＝1.799min。
中間体78の合成
1.36 g (3.87 mmol)の中間体9-1 をジクロロメタン27 mLに溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド0.01 g (cat. )を加え、0℃まで冷し、塩化オキサリル1.0 mL (11.61 mmol)を滴下し、滴下終了後、温度が自ずとに室温に上がり、1時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン30 mLを加えておいた。中間体77 1.2 g (3.87 mmol)およびトリエチルアミン1.62 mL (11.61 mmol)をジクロロメタン30 mLに溶解し、0℃に冷し、上記で調製した酸塩化物のジクロロメタン溶液を滴下し、滴下終了後、温度が自ずとに室温に上がり、一晩中反応させた。TLC (PE/EA＝3:1 + AcOH)による検測を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液60 mLを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝2/1、V/V)に供し、生成物1.4 gを、黄色固形分として56.2%の収率で得た。LC-MS：644 [M+1]+，tR＝2.396min。
中間体79の合成
1.4 g (2.17 mmol)の中間体78 およびトリエチルアミン1.0 mL (6.51 mmol)をアセトニトリル56 mLに溶解し、0℃に冷し、p-トルエンスルホニルクロリド0.5 g (2.61 mmol)を加え、室温で一晩中撹拌した。TLC (PE/EA＝1:1)による検測を行い、反応終了後、水を加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝3/1、V/V)に供し、生成物0.6 g、淡黄色固形分を44.2%の収率で得た。
中間体80の合成
0.6 g ( 0.95 mmol)の中間体79 を1M塩酸2.4 mLおよびメタノール30 mLに溶解し、80℃で120分間反応させて、固形分を析出させた。TLC (PE/EA＝1:1＋Et3N)による検測を行い、反応終了後、吸引濾過、母液を回転蒸留により濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液30 mL、ジクロロメタン30 mLを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/2＋1% Et3N、V/V)に供し、生成物0.426 gを、白色固形分として収率76.57%で得た。
実施例10 (S)-4-(5-(7-アミノ-7-(ヒドロキシメチル)-5，6，7，8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1，3，4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェノール
0.426 g ( 0.727 mmol)の中間体80 をメタノール16 mLに溶解し、濃塩酸0.01 mLを加え、窒素ガスに置換した後、10%パラジウム炭素0.09 gを加え、水素ガスに置換した後、95℃で一晩中反応させた。TLC (DCM：MeOH＝10:1)による測定を行い、反応終了後、ろ過し、濾過ケーキを暖かいメタノールで洗浄し、ろ液をロータリー蒸発して濃縮し、1% NaOHで溶液のpHを9〜10になるように調整し、水相をジクロロメタンで抽出した後、1M塩酸で水相のpHを5.8〜6.2になるように調整し、白色固形分を析出させ、室温で30分間撹拌した後、吸引ろ過して白色固形分を得た(空気中で容易に酸化されて劣化し、窒素雰囲気下で低温放置しておいた)。目的の化合物25 mgを、白色固形分として8.5%の収率で得た。この固形分を塩化水素のメタノール溶液と混合撹拌して対応する塩酸塩を得ることができる。
製造例9
中間体84の合成
中間体84の合成
1.0 mL (14.4 mmol)のジクロロスルホキシドを20 mLのメタノールに低温で加え、氷水浴条件下で1時間撹拌反応させた後、さらに原料83を1.0 g反応容器に加え、温度が自ずとに上がった後、55℃に加熱して1時間撹拌反応させた。出発材料83の反応が一切に完了したまでTLC (PE/EA＝3:1 + AcOH)によるモニターを行った。ロータリー蒸留により濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム20 mLと酢酸エチル20 mLを加えて撹拌し、静置し、水相を酢酸エチル40 mLで2回抽出し、合わせて乾燥し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物の油状物0.7 gを得た。
中間体85の合成
窒素雰囲気下、0.7 g (3.2 mmol) の中間体84を7 mLのメタノールおよび1.9 mL (32 mmol)の85%ヒドラジン水和物に懸濁させ、室温で一晩中反応させた。TLC (PE/EA＝3:1)による検測を行い、反応終了後、水20 mL、20 mL DCMを加えて、攪拌し、分液し、DCMで2回抽出し、有機相を合わせて乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、吸い切り、白色固形分0.7 gを100%収率で得た。LC-MS：223 [M+1]+、tR＝1.879min。
中間体86の合成
1.0 g (3.1 mmol)の中間体9-1 をジクロロメタン40 mLに溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド0.01 g (cat. )を加え、0℃まで冷し、塩化オキサリル0.8 mL (9.3 mmol)を滴下し、滴下終了後、温度が自ずとに室温に上がり、1時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン20 mLを加えておいた。0.7 g (3.87 mmol)の中間体85およびトリエチルアミン1.3 mL (9.3 mmol)をジクロロメタン20 mLに溶解し、0℃に冷し、上記で調製した酸塩化物のジクロロメタン溶液を滴下し、滴下終了後、室温に昇温して一晩中反応させた。TLC (PE/EA＝3:1 + AcOH)による検測を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液40 mLを加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物1.5 gを収率87.1%で得た。
中間体87の合成
1.5 g (3.1 mmol)の中間体86 およびトリエチルアミン1.3 mL (9.3 mmol)をアセトニトリル60 mLに溶解し、0℃に冷し、p-トルエンスルホニルクロリド0.88 g (4.65 mmol)を加え、室温で一晩中撹拌した。TLC (PE/EA＝1:1)による検測を行い、反応終了後、水を加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝3/1、V/V)に供し、生成物1.3 gを、淡黄色固形分として78.0%の収率で得た。LC-MS：538 [M+1]+，tR＝3.251min。
中間体88の合成
1.3 g (2.4 mmol)の中間体87 を1M塩酸6 mLおよびメタノール40 mLに溶解し、80℃で3時間反応させた。TLC (PE/EA＝1:1＋Et3N)による検測を行い、反応終了後、減圧下濃縮し、10% NaOH及び飽和NaHCO3溶液をpH8になるように調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1＋1% Et3N、V/V)に供し、生成物0.6 gを、白色固形分として50.2%の収率で得た。
実施例11 (S)-(2-アミノ-7-(5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1，3，4-オキサジアゾール-2-イル)-1，2，3，4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール
0.6 g (1.2 mmol)の中間体88 をメタノール20 mLに溶解し、濃塩酸0.01 mLを加え、窒素ガスに置換した後、10%湿式パラジウム炭素0.12 g (20% m/m)を加え、水素ガスに置換した後、85℃で6時間反応させた。TLC (DCM：MeOH＝10:1)による測定を行い、反応が終了した後、暖かいうちに濾過し、濾過ケーキを暖かいメタノールで洗浄し、濾液をロータリー蒸留により濃縮した。濃縮液にメタノール6 mL、10%塩化水素のメタノール溶液1 mLを加え、昇温し、還流し、30分攪拌した後、自ずとに室温まで冷え、吸引濾過して白色固形分0.1 gを得、濾液を乾燥までロータリー蒸留し上記操作を繰り返して白色固形分0.076 gを得た。２回で得られた白色固形分を合わせ、実施例11の目的化合物(塩酸塩) 0.176 gを33.0%の収率で得た。LC-MS：408 [M＋1]＋，tR＝1.936min。
製造例10
中間体92の合成
中間体92の合成
1.7 mL (23.1 mmol)のジクロロスルホキシドを40 mLのメタノールに低温で加え、氷水浴条件下で1時間撹拌反応させた後、さらに2.0 gの原料91を反応容器に加え、温度が自ずとに上がった後、80℃に加熱して1時間撹拌反応させた。原料91の反応が一切に完了したまでTLC (PE/EA＝3:1 + AcOH)によるモニターを行った。ロータリー蒸留により濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム20 mLと酢酸エチル20 mLを加えて撹拌し、静置し、水相を酢酸エチル40 mLで2回抽出し、合わせて乾燥し、乾燥までロータリー蒸留し、粗油状物1.5 gを得た。
中間体93の合成
窒素雰囲気下、1.5 g (5.5 mmol)の中間体92をメタノール30 mL、85%ヒドラジン一水和物3.2 mL (55 mmol)に懸濁させ、室温で一晩中反応させた。TLC (PE/EA＝3:1)による検測を行い、反応終了後、水20 mL、20 mL DCMを加えて分液し、DCMで2回抽出し、有機相を合わせて乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、吸い切り、白色固形分1.5 gを100%収率で得た。LC-MS：273 [M＋1]＋，tR＝2.034min。
中間体94の合成
1.7 g (5 mmol)の中間体9-1 をジクロロメタン68 mLに溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド0.02 g (cat. )を加え、0℃まで冷し、塩化オキサリル1.3 mL (15 mmol)を滴下し、滴下終了後、温度が自ずとに室温に上がり、1時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン34 mLを加えておいた。1.5 g (5.5 mmol)の中間体93 とトリエチルアミン2.1 mL (15 mmol)をジクロロメタン40 mLに溶解し、0℃に冷し、上記で調製した酸塩化物のジクロロメタン溶液を滴下し、滴下終了後、温度が自ずとに室温に上がり、一晩中反応させた。TLC (PE/EA＝3:1 + AcOH)による検測を行い、反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液40 mLを加え、層分離になってから水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留し、粗3.0 gを収率100%で得た。
中間体95の合成
中間体94の粗製品3.0 g (5 mmol)およびトリエチルアミン2.1 mL (15 mmol)をアセトニトリル120 mLに溶解し、0℃まで冷し、p-トルエンスルホニルクロリド1.1 g (6 mmol)を加え、室温で一晩中撹拌した。TLC (PE/EA＝1:1)による検測を行い、反応終了後、水を加え、層分離になってから、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、乾燥までロータリー蒸留した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝10/1、V/V)に供し、生成物1.3 g、発泡固形分として44.2%の収率で得た。LC-MS：588.5 [M+1]+，tR＝3.300min。
中間体96の合成
1.3 g (2.2 mmol)の中間体95 を1M塩酸5.5 mLおよびメタノール50 mLに溶解し、90℃で2時間反応させた。TLC (PE/EA＝1:1＋Et3N)による検測を行い、反応終了後、減圧下濃縮し、10% NaOH及び飽和NaHCO3溶液でpH＝8になるように調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、乾燥までロータリー蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル/酢酸エチル＝1/1＋1% Et3N、V/V )に通して、生成物0.6 g、白色固形分を49.8%の収率で得た。
実施例12 (S)-(2-アミノ-7-(5-(3，5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1，3，4-オキサジアゾール-2-イル)-1，2，3，4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール
0.6 g (1.1 mmol)の中間体96 をメタノール34 mLに溶解し、濃塩酸0.01 mLを加え、窒素ガスに置換した後、10%湿式パラジウム炭素0.12 g (20% m/m)を加え、水素ガスに置換した後、90℃で6時間反応させた。TLC (DCM：MeOH＝1)による検測を行い、反応終了後、温かいうちに濾過、濾過ケーキを暖かいメタノールで洗浄し、濾液をロータリー蒸留により濃縮し、得られた粗白色固形分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン/メタノール＝5/1、V/V )に供してから、20 mLのDCM (少量のメタノールが含まれている)に溶解し、20 mLの水と撹拌し、分液し、DCMで水相を抽出し、DCM相を合わせ、濾過し、濾液に塩化水素のメタノール溶液を適量加え、乾燥までロータリー蒸留し、真空で吸い切って実施例12の目的化合物(塩酸塩) 0.126 gを、純度96.1%、収率33%で得た。LC-MS：458 [M+1]+，tR＝1.961min。
実施例13 (S)-(2-アミノ-7-(5-(3，4-ジエトキシフェニル)-1，3，4-オキサジアゾール-2-イル)-1，2，3，4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール
キラル中間体7-1を出発原料として、特許WO2013181840における実施例20の化合物の合成方法によって、本実施例のキラル化合物を得た。LC-MS：410.2 [M+1]+、tR＝1.757 min. 1H NMR (400 MHz，DMSO)δ7.90-7.77 (m、2H)、7.68 (dd,J＝8.4、1.9 Hz,1H)、7.59 (ｄ,J＝1.9 Hz,1H)、7.33 (ｄ,J=7.9Hz,1H)、7.17 (ｄ,J＝8.5Hz,1H)、4.98 ( br s、1H)、4.14 (p、J＝6.8Hz,5H)、3.29 (s,2H)、3.04-2.60 (m、5H)、1.88-1.59 (m、2H)、1.43-1.30 (m、6H)。それをわずかな塩化水素/メタノール溶液で処理し、塩酸塩を得た。
実施例14(S)-(2-アミノ-7-(5-(4-イソプロポキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1，3，4-オキサジアゾール-2-イル)-1，2，3，4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール
キラル中間体7-1を出発原料として、特許WO2013181840における実施例11の化合物の合成方法によって、本実施例のキラル化合物を得、わずかな塩化水素/メタノール溶液で処理して塩酸塩を得た。LC-MS：448.5 [M+1]+、tR＝3.183 min. 1H NMR(400 MHz，DMSO)δ8.43-8.31 (m,1H)、8.27 (s,1H)、8.13 (s,3H)、7.94 (ｄ,J＝5.5Hz,2H)、7.56 (ｄ,J＝9.0Hz,1H)、7.40 (ｄ,J=8.6Hz,1H)、5.61 (t,J＝5.1Hz,1H)、5.03-4.87 (m,1H)、3.47 (ｄ,J＝5.0Hz,2H)、3.17-2.79 (m,4H)、2.07-1.86 (m,2H)、1.35 (ｄ,J=6.0Hz,6H)。
生物活性実験
本発明の化合物の生物活性の検出は、以下のように行われる。
本発明の化合物の生物活性の検出は、以下のように行われる。
実施例15 マウス末梢血細胞CD4、CD8、及びCD19発現に対するアミノアルコール系化合物の影響
1. 試験材
マウス(c57BL/6、8週齢)
FITC Rat Anti-Mouse CD8a：BD，Cat.＃553030
PE Rat Anti-Mouse CD4：BD，Cat.＃557308
APC Rat Anti-Mouse CD19：BD，Cat.＃561738
試験に用いられた化合物が北京の富龍康泰化学部により合成されたものである。
1. 試験材
マウス(c57BL/6、8週齢)
FITC Rat Anti-Mouse CD8a：BD，Cat.＃553030
PE Rat Anti-Mouse CD4：BD，Cat.＃557308
APC Rat Anti-Mouse CD19：BD，Cat.＃561738
試験に用いられた化合物が北京の富龍康泰化学部により合成されたものである。
2. 試験方法
投与経路：胃内灌流（intragastric administration）、1日1回、4日間連続投与。
投与終了後、マウス眼窩採血を抗凝固剤を含む1.5 ml EPチューブに入れ、氷上に置いた。フローチューブに移し、4℃、1200rpm/minで5分間遠心分離した。上澄みを廃棄し、溶解液（lysis solutions）を加え、氷上で5分間溶解した。溶解終了後、前染色をした。次いで、希釈した抗体を加え、光を避けた条件で30分間インキュベートした。インキュベーション終了後に、洗浄を加えた；上澄みを捨て、固定液を入れ、光を避けた条件で4℃の冷蔵庫に保存しておき、よく用意してからフローサイトメトリーの測定を行った。
投与経路：胃内灌流（intragastric administration）、1日1回、4日間連続投与。
投与終了後、マウス眼窩採血を抗凝固剤を含む1.5 ml EPチューブに入れ、氷上に置いた。フローチューブに移し、4℃、1200rpm/minで5分間遠心分離した。上澄みを廃棄し、溶解液（lysis solutions）を加え、氷上で5分間溶解した。溶解終了後、前染色をした。次いで、希釈した抗体を加え、光を避けた条件で30分間インキュベートした。インキュベーション終了後に、洗浄を加えた；上澄みを捨て、固定液を入れ、光を避けた条件で4℃の冷蔵庫に保存しておき、よく用意してからフローサイトメトリーの測定を行った。
3. 試験結果
実施例16 β-arrestin試験(PathHunterβ-arrestin検出系)
実験方法
1. PathHunterβ-arrestin検出系を用いて、化合物の生物活性に関する検出を行われた。
2. β-arrestin遺伝子工学的に作製された細胞（Engineered cell）を386ウェル培養プレートで培養し、37℃のインキュベーターに入れた。
3. 反応液で被測定物を5倍に希釈した。
4. 希釈した被測定物を遺伝子工学的に作製された細胞に加え、反応を誘導し観察した。
5. 試験で生じた化学発光信号は、多機能性マイクロプレートリーダー(PerkinElmer EnvisionTM)によって検出することができる。
実験方法
1. PathHunterβ-arrestin検出系を用いて、化合物の生物活性に関する検出を行われた。
2. β-arrestin遺伝子工学的に作製された細胞（Engineered cell）を386ウェル培養プレートで培養し、37℃のインキュベーターに入れた。
3. 反応液で被測定物を5倍に希釈した。
4. 希釈した被測定物を遺伝子工学的に作製された細胞に加え、反応を誘導し観察した。
5. 試験で生じた化学発光信号は、多機能性マイクロプレートリーダー(PerkinElmer EnvisionTM)によって検出することができる。
実験分析及び結果
6. 得られたデータをCBISデータ解析ソフト(chemInnovation，CA)で解析し、EC50を得た。実験結果を表2に示した。
6. 得られたデータをCBISデータ解析ソフト(chemInnovation，CA)で解析し、EC50を得た。実験結果を表2に示した。
実施例17蛍光検出試験(FLIPRassay )
試験方法及び結果
DMSOで被測定試料を溶解した後、被測定試料を試験緩衝液で3倍に希釈した。試薬およびポジティブコントロールについて同様の方法で希釈した。
作動薬、試薬、及びジティブコントロール反応についてFLIPRTETRA機器を用いて検出を行った。測定時間は合計180秒とし、各化合物がGPCR (s1P5 )を活性化する能力を評価した。
試験方法及び結果
DMSOで被測定試料を溶解した後、被測定試料を試験緩衝液で3倍に希釈した。試薬およびポジティブコントロールについて同様の方法で希釈した。
作動薬、試薬、及びジティブコントロール反応についてFLIPRTETRA機器を用いて検出を行った。測定時間は合計180秒とし、各化合物がGPCR (s1P5 )を活性化する能力を評価した。
[実施例18 ]
試験方法
1.hERGカリウムチャネルを安定的に発現するHEK293遺伝子工学的に作製された細胞株を用いて化合物を検出した。
2. パッチクランプ試験：実験を行う前に、細胞をTrypLE TM Expressで分離し、3×103の細胞をスライドガラスに敷き、24ウェルのプレートで18時間培養した後に、測定した。電気生理学的記録方法によって細胞のカリウムの電流が電圧刺激によって生成される信号が記録された。
試験方法
1.hERGカリウムチャネルを安定的に発現するHEK293遺伝子工学的に作製された細胞株を用いて化合物を検出した。
2. パッチクランプ試験：実験を行う前に、細胞をTrypLE TM Expressで分離し、3×103の細胞をスライドガラスに敷き、24ウェルのプレートで18時間培養した後に、測定した。電気生理学的記録方法によって細胞のカリウムの電流が電圧刺激によって生成される信号が記録された。
データ解析及び結果
まず、各薬剤濃度に対する電流およびブランク対照電流を正規化した後
まず、各薬剤濃度に対する電流およびブランク対照電流を正規化した後
各薬剤濃度に対する阻害率
を計算した。各濃度に対する平均および標準誤差を計算し、以下の式を用いて各化合物の半数阻害濃度を計算した。
用量依存性効果について、上記の式によって非線形フィッティングが行った。ここで、cが薬剤濃度を表し、IC50が半数阻害濃度であり、hがヒル係数（Hill coefficient）を表す。カーブフィッティング及びIC50の計算はIGORソフトウェア（イゴール プロ）を用いて行い、結果を表4に示した。
以上、本発明の実施形態について説明した。ただし、本発明は上記実施形態に限定されるものではない。本発明の趣旨及び範囲内で行われるあらゆる修正、均等物、変更、改良などは、本発明の範囲内に含まれるべきである。
Claims (15)
- 次の式I'で表されるアミノアルコール誘導体、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なっていても良く、それぞれ独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、置換されていないまたは任意選択的に一つもしくは複数のＲａで置換された炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数１〜４０のアルコキシ基、炭素数２〜４０のアルケニル基、炭素数２〜４０のアルキニル基、炭素数３〜２０のシクロアルキル基、炭素数３〜２０のシクロアルキルオキシ基、３〜２０員環のヘテロシクリル基、３〜２０員環のヘテロシクリルオキシ基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数６〜２０のアリールオキシ基、５〜２０員環のヘテロアリール基、５〜２０員環のヘテロアリールオキシ基、Ｈ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ−、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯＮＲｄＲｅ、および−Ｃ（Ｏ）Ｙ１Ｒｄから選択される基であり、
Ｒ３は、一つもしくは複数のＲｂで置換されたフェニルであり、
各Ｒａは、同一又は異なっていても良く、それぞれ独立に、炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数１〜４０のアルコキシ基、炭素数２〜４０のアルケニル基、炭素数２〜４０のアルキニル基、炭素数３〜２０のシクロアルキル基、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、＝Ｏ及び−ＣＯＯＨから選択される基であり、
各Ｒｂは、同一又は異なっていても良く、それぞれ独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、置換されていないまたは任意選択的に一つまたは複数のＲａで置換された炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数１〜４０のアルコキシ基、炭素数２〜４０のアルケニル基、炭素数２〜４０のアルキニル基、炭素数３〜２０のシクロアルキル基、３〜２０員環のヘテロシクリル基、炭素数６〜２０のアリール基、５〜２０員環のヘテロアリール基、炭素数３〜２０のシクロアルキルオキシ基、３〜２０員環のヘテロシクリルオキシ基、炭素数６〜２０のアリールオキシ基、５〜２０員環のヘテロアリール基、炭素数３〜２０のシクロアルキル炭素数１〜４０のアルキル基、３〜２０員環のヘテロシクリル炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数１〜４０のアルキル基、５〜２０員環のヘテロアリール炭素数１〜４０のアルキル基、Ｈ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｎ−、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｙ１Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および−Ｃ（Ｏ）Ｙ１Ｒｅから選択される基であり、
且つ、Ｒ ｂ が一つの場合、Ｒ ｂ は−ＣＮであり、Ｒ ｂ が複数の場合、その少なくとも一つは−ＣＮであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、同一又は異なっていても良く、それぞれ独立に、Ｈ、置換されていないまたは任意選択的に一つもしくは複数のＲａで任意選択的に置換された炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数２〜４０のアルケニル基、炭素数２〜４０のアルキニル基、炭素数３〜２０のシクロアルキル基、３〜２０員環のヘテロシクリル基、炭素数６〜２０のアリール基、５〜２０員環のヘテロアリール基、及びＣＯＮＨ２から選択される基であり、
Ｙ１は、化学結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、置換されていないまたは任意選択的に一つもしくは複数のＲａで置換された−ＮＨ−、炭素数１〜４０のアルキル基、炭素数１〜４０のアルコキシ基、炭素数３〜２０のシクロアルキル基、３〜２０員環のヘテロシクリル基、炭素数６〜２０のアリール基、５〜２０員環のヘテロアリール基、及び（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｊ−から選択される基であり、
ｍ、ｎ、ｊは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、１〜２０の整数から選択される。］ - Ｒ３が、２つ又は２つ以上のＲ ｂ で置換されたフェニルから選択される基であり、
各Ｒｂは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルカルボニルオキシ基、３員環のヘテロシクリル炭素数１〜６のアルキル基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３から選択される基であり、
Ｒ ｂ の少なくとも一つが−ＣＮである、請求項１に記載のアミノアルコール誘導体、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。 - 式I'の化合物が、以下の化合物から選択される、請求項１又は２に記載のアミノアルコール誘導体、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
- 下記の工程ａ〜ｆうちの一つまたは複数の工程を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアミノアルコール誘導体、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物の製造方法。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、上述した定義のとおりであり、
Ｘは、ハロゲン原子から選択される基であり、
ＰＧ１は、ヒドロキシル保護基から選択される保護基であり、
ＰＧ２は、アミノ保護基から選択される保護基であり、
または、ＰＧ１およびＰＧ２は、互いに結合し、ヒドロキシルおよびカルボニルを同時に保護する。） - 工程ａにおいて、Ｄ−酒石酸を分割試薬として使用して、化合物７が得られ、
工程ｂにおいて、先に化合物７のアミノ基をＰｈＣＨＯおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下で保護してから、ＣＨ３ＯＣ（ＣＨ３）２ＯＣＨ ３ および酸の存在下で化合物８が得られ、
工程ｃにおいて、化合物８をｎ−ＢｕＬｉ、ＣＯ２の存在下、−７８℃で反応させ、化合物９が得られ、
工程ｄにおいて、化合物９を先に塩化オキサリルと反応させてから、次の式で表される化合物１０とトリエチルアミンの存在下で反応させ、化合物１１が得られ、
工程ｅにおいて、化合物１１をＴｓＣｌ及びトリエチルアミンの存在下で反応させ、化合物１２が得られ、
工程ｆにおいて、脱保護条件下でアミノ基およびヒドロキシル基に対するそれぞれの保護基ＰＧ１およびＰＧ２を除去する、請求項４に記載の製造方法。 - 工程ｆにおいて、酸の存在下でヒドロキシル保護基を、または還元条件下でアミノ保護基を、除去する、請求項５に記載の製造方法。
- さらに前記製造方法には以下の工程が含まれている、請求項４に記載の製造方法。
- 請求項１〜３のいずれか１項に記載のアミノアルコール誘導体、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物にあって、
前記医薬組成物の形態として、経口剤形、非経口投与剤形、外用剤形、及び直腸投与剤形が含まれる、医薬組成物。 - 前記医薬組成物は、経口錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、溶液および懸濁剤、非経口注射用の滅菌溶液、懸濁剤や乳剤、外用の軟膏やクリーム、または直腸投与用の坐剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形である、請求項８に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、さらに少なくとも１つの治療剤を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、少なくとも１種の治療剤と別々の剤形としてセット製品に組み合わされる、請求項８に記載の医薬組成物。
- Ｓ１Ｐ１発現を抑制する医薬の製造における請求項１〜３のいずれか１項に記載のアミノアルコール誘導体、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物の使用。
- 免疫炎症に関連する疾患の予防および治療剤の製造における請求項１〜３のいずれか１項に記載のアミノアルコール誘導体、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物の使用。
- 多発性硬化症、不凍症、ＣＩＤＰ、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、乾癬、多発性筋炎、Ｉ型糖尿病、甲状腺機能亢進、強皮症、重症筋無力症のうちの１つ又は複数である免疫活性に関連する疾患や病気の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアミノアルコール誘導体、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物の使用。
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