JPH0285247A - 光学活性チオウレア誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般式（１） （式中Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされる文献未
記載の光学活性チオウレア誘導体に関する。

これら化合物は抗潰瘍作用を有し消化管における潰瘍の
予防、治療に有用である。

（従来の技術） 従来、抗潰瘍作用を有するＮ、Ｎ’置換チオウレア誘導
体がいくつか知られている（例えば特開昭５５−７３６
５２号公報等）。しかしながら、２−ヒドロキシ−２−
（置換フェニル）エチルウレアおよびチオウレア誘導体
としてはわずかに置換基が水酸基、ニトロ基（Ｋｈｉｍ
、　Ｇｅｔｅｒｏｔｓｈｌ、　５ｏｅｄｉｎ　　１９６
９５０１、　Ｒａｄｉｏｂｉｏｌｏｇｉｙａ　２２　２
６９　（１９８２）等）等の化合物が公知であるが、こ
れら化合物はオキサゾール、チアゾール等の合成中間原
料として用いられ、それ自体の薬理作用についての報告
はなく、置換基が他の活性基である化合物は報告がない
。

（発明が解決しようとする課題） 消化管における潰瘍の予防および治療に使用し得る医薬
は多数存在するが、それらの効果は完全てなくまた副作
用を伴う場合が多く、更に優れた医薬が望まれている。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、先に特願昭６３−８１３０２号で出願し
ているように一般式ＣＩ） （式中Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされる文献未
記載の光学活性チオウレアの分割していないラセミ体が
優れた抗潰瘍作用を有する事を見い出し、更に鋭意検討
の結果本発明を完成するに至った。本明細書中、低級ア
ルキル基とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピルなどの０１〜Ｃ３アルキル基を意味する。

上記−紋穴（Ｉ）で表わされる化合物は、−紋穴（ｎ） て表わされる光学活性アミノアルコール類と、式ＲＮＣ
５（式中Ｒは前記と同じ）で表わされるイソチオシアナ
ートとを反応させる事により製造する事が出来る。

上記−紋穴（ＩＩＩ）で表わされる光学活性アミノアル
コール類は、参考例で示されるごとく、ラセミ体を天然
の光学活性有機酸、例えばＤ−酒石酸を用いジアステレ
オマーとして分割する事により製造する事が出来る。

反応は溶媒の存在下実施されるが、使用される溶媒とし
ては反応を阻害しないものが適当であり、例えばアセト
ニトリル、ベンゼン、アセトン、ハ分から３時間程度で
完結する。本反応条件下、ラセミ化を起こす事はない。

反応生成物は、それが一連の生成物の大部分を占める事
、結晶性の物質である事等により、反応混合物を冷却し
析出した結晶を口取する事により、あるいは反応混合物
を濃縮後適当な溶媒系、例えばアルコール−水、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン系により結晶化する事により単離す
る事が出来る。

本発明により提供される化合物は、優れた抗潰瘍作用を
有しており、例えば（＋）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２
−（ｐ−クロロフェニル）エチル）−Ｎ’　−（メチル
）チオウレア等は、ラットを用いた水浸拘束ストレス潰
瘍実験において１０ｍｇ／　ｋｇ　（ｐ　、ｏ　、）で
７０％以上のストレス潰瘍抑制作用を示す。

（実施例） 以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

参考例１ （±）−α−アミノメチル−ｐ−クロロベンジルアルコ
ール１０ｇを水６０ｍ１に加え、６０°Ｃで攪拌下Ｄ−
酒石酸８．７６ｇを添加し反応させた。

添加終了後ただちに結晶が析出をはしめ、反応液を冷却
後室温にて一晩放置した後、結晶と０液に分離した。結
晶は水に溶解後アルカリ性とし、次いでクロロホルムで
抽出し、芒硝乾燥後、減圧上濃縮する事により、粗（＋
）−α−アミノメチル−ｐ−’Ｚロロベンジルアルコー
ルｑ、２ｇ（（α〕ｏ　＝＋５７．８°　（ｃ＝Ｌ　　
ＣＨＣ１３））を得た。

これを更に酢酸エチル−ヘキサンより２回再結晶し、融
点９７〜９８．６℃、　〔α）Ｄ＝＋６５６　（ｃ＝Ｌ
　　ＣＨＣｌ３）の精製品を得た。

一方、０液は４℃の冷蔵庫に一晩放置し、析出した結晶
を口取し、水に溶解した後アルカリ性とし、次いでクロ
ロホルムで抽出し、芒硝乾燥後、減圧下′ａ縮し、粗く
−）−α−アミノメチル−ｐ−クロロベンジルアルコー
ル３．４ｇ（（α〕Ｄ＝−６０．６”　　（ｃ＝１、Ｃ
ＨＣｌ３））を得た。これを更に酢酸エチル−ヘキサン
より再結晶し、融点９７．２〜９８．５℃、〔α）　Ｄ
＝−６４，３°　（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）の精製を得た
。

実施例１ アセトニトリル２１に、参考例で得られたく＋）−α−
アミノメチル−ｐ−クロロベンジルアルコールの精製品
０．４ｇを加え、攪拌下イソチオシアン酸メチルエステ
ル０．１７　ｇを徐々に滴下し、滴下終了後、室温で１
時間攪拌して反応させた。反応終了後、減圧上溶媒を留
去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより結晶化し、更に
これをエタノール−水混合溶媒溶液より再結晶する事に
より（−）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（ｐ−クロロ
フェニル）エチル）Ｎ’−（メチル）チオウレア０．５
４ｇ（融点１３０〜１３１℃、　〔α）Ｄ＝１４．７°
　（ｃ＝１、　Ｅ　ｔＯＨ）、　　ＴＬＣ（ＣＨＣ１３
：ＭｅＯＨ＝９：　　１）Ｒｆ＝０．４０）を得た。

実施例２ 実施例１において、　（＋）−α−アミノメチル−ｐ−
クロロヘンシルアルコールに代えて参考例で得られた（
−）−α−アミノメチル−ｐ−クロロヘンシルアルコー
ルの精製品を用い、実施例１と同様に処理する事により
、　（＋）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（ｐ−クロロ
フェニル）エチル〕−Ｎ’　−（メチル）チオウレア０
．５１ｇ（融点１３０〜１３１°Ｃ１（（１）ｏ　＝＋
１４．１’　　（ｃ＝ｌ、Ｅ　ｔ　ＯＨ）　、　　Ｔ　
Ｌ　Ｃ（ＣＨＣＩ　３　：Ｍ　ｅ　ＯＨ＝　９　：１）
Ｒｆ＝０．４０）を得た。

実施例３ ヘンゼン２ｍｌに（−）−α−アミノメチル−〇−クロ
ロヘンシルアルコール０．４ｇを加え、攪拌下イソチオ
シアン酸エチルエステル０．２ｇを徐々に滴下し、滴下
終了後、室温で１時間攪拌して反応させた。反応終了後
、減圧上溶媒を留去し、残渣をエタノール−水より結晶
化し、更にこれをエタノール−水より再結晶する事によ
り、　（−）−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（０−クロ
ロフェニル）エチル）−Ｎ’−（、エチル）チオウレア
０．５２ｇ（融点１１４〜１１５°Ｃ１〔α）ｏ”８５
．８°　（ｃ＝Ｌ　　Ｅ　ｔＯＨ）、ＴＬＣ（ＣＨＣ１
３：ＭｅＯＨ＝９：　　１）Ｒｆ＝０．６０）を得た。

実施例４ 実施例３において、　（−）−α−アミノメチル−０−
クロロベンジルアルコールに代えて（＋）−α−アミノ
メチル−〇−クロロベンジルアルコールを用いた他は、
実施例３と同様に処理する事により、　（＋）−Ｎ−（
２−ヒドロキシ−２−（０−クロロフェニル）エチル）
−Ｎ’　−（エチル）チオウレア０．５ｇ（融点１１４
〜１１５℃、　〔α〕Ｄ　＝＋８７．２　　°　　（Ｃ
＝　１、　　ＥｔＯト（）、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ：＋：Ｍ
ｅＯＨ＝９：　１）　Ｒｆ　＝０．４０）を得た。

実施例５ 実施例１において、イソチオシアン酸メチルエステルＯ
，１７ｇに代えてイソチオシアン酸エチルエステル０．
２ｇを用いた他は、実施例１と同様に処理する事により
（−）−Ｎ−［２−ヒドロキシ（ｐ−クロロフェニル）
エチル）−Ｎ’　−（エチル）チオウレア０．５５ｇ（
融点１３７．５〜１３９°Ｃ１（α）　Ｄ　＝　−１２
，３°　（ｃ＝Ｌ　　ＥｔＯＩ」））を得た。

実施例６ 実施例５において、　（＋）−α−アミノメチル−〇−
クロロペンシルアルコールに代えて（−）−α−アミノ
メチル−〇−クロロヘンシルアルコールを用いた他は、
実施例５と同様に処理する事・により（＋）−Ｎ−（２
−ヒドロキシ−２−（ｐ−クロロフェニル）エチル）−
Ｎ’　−（エチル）チオウレア０．５３ｇ（融点１３７
．５〜１；３９°Ｃ１（α）ｏ＝＋１３°　（Ｃ＝Ｌ　
　ＥＬＯＨ））を得た。

参考例２ 特願昭６３−８１３０２号に開示した本発明化合物のラ
セミ体の薬効の評価例を示す。

抗潰瘍作用 ＜ａ）幽門結紮潰瘍 Ｗｉｓｔａｒ系のラット（オス二体重１５０〜２００ｇ
）を個別ケージに収容し、５ｈａｙらの方法に基き４８
時間絶食、絶後処理の後、エーテル麻酔下で開腹し、胃
幽門部を結紮した。結紮後１時間目に被験薬をｌ　ＯＯ
ｍｇ／ｋｇあて腹腔内投与しふたたび絶食、絶後させた
のち、２４時間目に開腹、胃を描出し胃内壁の潰瘍の状
態を観察し、Ａｄａｍ　ｉ　らの方法（Ａｒｃｈ、　Ｉ
ｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　１４７１１３（１
９６４））に準し評価した。　（１群６〜ｌＯ匹）尚、
前記の被験薬（化合物）は−紋穴（１）において、表Ｉ
に示したＣ１の位置、Ｒの置換基とした化合物のラセミ
体を用いた。

結果を下記表１に示す。

率を求めた。　（１群６〜ｉｏ匹） 結果を下記表２に示す。

１　）　Ｓ、Ｄ、＝標準偏差 Ｗｉｓｔａｒ系のラット（オス二体重１５０〜２００ｇ
）を２４時間絶食後、被験薬（ｌ　Ｏ０ｍｇ１５ｍ１／
に８）及び対照溶媒を経口投与し、直ちにストレスゲー
ジに入れ不動化し、２２℃の水槽内に剣状突起の深さま
で浸しストレスを負荷した。７時間後にラットを殺し全
胃を摘出して２％ホルマリン液を１２．５ｍｌ胃内に注
入し、２％ホルマリン液中に１０分間浸した。胃は人前
に沿って切開し腺胃部に発生した潰瘍の長さをノギスに
より測定し潰瘍係数とし、対照溶媒の潰瘍係数と比較し
抑制以上の試験結果から明らかな様に本発明の化合物の
ラセミ体は潰瘍に対して明らかな抑制作用を示す。

（被検薬） ρ−Ｃ１、Ｒ＝−Ｃ２■５のラセミ体化合物を、０．２
５％ＣＭ−セルロース含有ｐｓ溶液（Ｐｈｙｓｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌＳａｌｔ　５ｏｌｕｔｉｏｎ）に溶解して用
いた。ポジティブコントロールとして、クロモグリク酸
ナトリウム（以下ＤＳＤＧと略す）も同様に処理した。

（方法） 体重１９０〜２１０ｇのり１ｓｔａｒ系雄性ラツトをエ
ーテル麻酔上放血致死させたのち、水冷したＰＳ溶液１
０ｍ１を腹腔内に注入した。腹部を９０秒間マツサージ
したのち開腹し腹腔的浸出液を採取し、７００ｒｐｍ、
４℃で１０分間遠心分離し、さらに２回洗浄の後、肥Ｉ
Ｉ！Ｉ！細胞数が１×１０５個／ｍ１となる様調整した
。

上記浮遊液０．２ｍｌおよびＰＳ溶液１．４ｍｌに被験
薬溶液０．２ｍｌを加え３７℃１５分間ブレインキュベ
ーションした後、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　４８　／　８０溶
液（最終濃度０．５μｇ／　ｍｌ　）０．２ｍｌを添加
し、１２分間インキュベーションした。氷水により反応
を停止し遠心分離した後、小松らの方法（アレルギー２
７　６７　（１９７Ｂ））に準じ遊離ヒスタミン層及び
残存ヒスタミン量を螢光定量した。

結果を下記表３に示す。

以上の試験結果から明らかな様に本発明の化合物のラセ
ミ体は肥絆細胞からのヒスタミン遊離を抑制する効果が
あり、抗アレルギー剤としての有用性も考えられる。

（発明の効果） 以上の説明から明らかな様に、本発明により提供される
文献未記載の光学活性２−ヒドロキシ−２−（置換フェ
ニル）エチルチオウレア誘導体は、優れた抗潰瘍作用を
有し、本発明化合物は消化管における潰瘍の予防、治療
に有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされる光学活
   性チオウレア誘導体。