JPH0154326B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （Ｒ，Ｓ）α−フルオロメチルヒスチジンは、
哺乳類のヒスチジンカルボキシラーゼを生体内で
阻害することが知られている既知物質である。そ
の結果、ヒスタミンの水準はかなりの程度しかも
長い期間にわたつて減少する。シメチジンは胃潰
瘍の治療に使用される既知のH2レセプター阻害
剤である。シメチジンはヒスタミンのレセプター
部位に作用するが、ヒスタミンの水準にはあまり
影響を及ぼさない。本発明の（Ｒ，Ｓ）α−フル
オロメチルヒスチジンとシメチジンの組合せは、
それぞれの薬剤単独の場合よりもヒスタミンの水
準及び胃潰瘍の範囲をより低濃度で、しかもより
長期に減少させる。

本発明は、胃酸の分泌過多及び胃潰瘍を治療す
るために使用する（Ｒ，Ｓ）α−フルオロメチル
ヒスチジンとシメチジンの相乗作用的な配合に関
するものである。本発明の目的はこの相乗作用的
な配合物を含有する薬学的組成物を記載すること
である。

（Ｒ，Ｓ）α−フルオロメチルヒスチジンは、
投与した時にヒスタミンの水準を減少させるとい
うことが知られている。シメチジンは胃酸の分泌
を抑え、胃潰瘍の範囲を減少させるということが
知られている。（Ｒ，Ｓ）α−フルオロメチルヒ
スチジンとシメチジンの配合物の投与は、ヒスタ
ミンの水準及び胃酸の分泌を同時に抑えるのみで
なく、それぞれの薬剤単独で達成されるよりもよ
り低水準に抑制し、更に驚くべきことに胃酸反動
等の副作用を減少させ、両方の薬剤のより少ない
量で同じ効果を達成することを可能にし、従つて
毒性が減少するという利点を生じさせる効果を有
するという驚くべきことが発見された。

胃傷害を減少させる能力をみる試験においてラ
ツトを用い、低温室での誘発傷害抑制試験を
（Ｒ，Ｓ）α−フルオロメチルヒスチジン及びシ
メチジンにつき、それぞれ単独及び組合せたもの
について行つた。この試験ではラツトを内径40mm
の固定した円筒内に８℃で３時間とじこめてお
く。この条件下では、胃傷害が100％観察される。
こうすることにより、胃傷害の誘発を阻止する薬
剤の能力を、容易に測定することができる。

体重１Kg当り100mgの（Ｒ，Ｓ）α−フルオロ
メチルヒスチジンを腹腔内投与した試験では、動
物６匹中４匹に傷害が生じ、傷害部位の合計数は
24であつた。無処理のコントロール動物群では、
６匹中６匹に傷害が生じ、傷害部位の合計数は70
を数えた。同一試験でシメチジンを体重１Kg当り
100mg投与したものでは、動物６匹中３匹に傷害
が生じ、傷害部位の合計数は29であつた。

各々の薬剤を30，60及び100mgづつ配合した場
合、傷害の発生数はそれぞれ６匹中４匹、６匹中
２匹、７匹中２匹であり、全傷害部位の数はそれ
ぞれ、13，20及び13であつた。コントロール動物
（２群）は６匹中６匹、又は７匹中７匹に傷害が
生じ、傷害部位の合計はそれぞれ35及び54であつ
た。なお、本発明の薬学組成物について、上述の
投与レベルで胃障害阻止試験が実施できたのであ
るから、これらの投与レベルにおいては急性毒性
がないといえる。

胃傷害部位において、（Ｒ，Ｓ）α−フルオロ
メチルヒスチジン及びシメチジンの両方共、個々
に胃傷害の範囲及び全数を減少させる。しかし両
者を組合せると、組合せ薬剤の濃度が個々の薬剤
の投与量よりも低い場合でさえ、各薬剤単独の場
合よりも大きな効果を有する。この現象は各薬剤
を、体重１Kg当り30mgづつ投与した場合に特に観
察され、全傷害部位数は13に減少した。一方個々
の薬剤を体重１Kg当り100mg投与した時、全傷害
数は（Ｒ，Ｓ）α−フルオロメチルヒスチジンに
対しては24、シメチジンに対しては29であつた。

従つて、（Ｒ，Ｓ）α−フルオロメチルヒスチ
ジンとシメチジンの組合せは、ヒスタミンの水準
を減少させ、胃酸過多分泌症及び胃潰瘍を治療す
るための強力な相乗的配合物であり、この性質は
個々の化合物の性質から期待されないものであ
る。

α−フルオロメチルヒスチジンは、ラニチジ
ン、ブリムイミド、メタイミド等の他のヒスタミ
ンH2レセプター阻害剤、ジフエンヒドラミド、
ジメンヒドリネート、トリペレンアミン塩酸塩、
ピリルアミン、メタピリリン、クロロフエニラミ
ン、シクリジン塩酸塩、シプロヘプタジン等のヒ
スタミンH1レセプター阻害剤と配合可能である
こともまた評価されるであろう。そのような配合
物は、アレルギー反応、胃潰瘍、炎症、H1及び
H2レセプター拮抗剤で治療できる他の病状を治
療するのに有用である。

α−フルオロメチルヒスチジンとシメチジンの
配合物は、経口的、局所的、非経口的に又は坐薬
として投与することが可能である。好ましい投与
方法は経口投与である。これら配合物は、一般に
薬学的に許容される担体又は稀釈剤と混合して、
適当な薬学的組成物を調製することが可能であ
る。

経口投与用には薬学的組成物はカプセル、又は
徐々に成分を放出する錠剤とするのが最も都合が
良い。この組成物は糖衣錠又はシロツプの形にす
ることも可能である。適当な局所用調製物には、
軟こう、ローシヨン、クリーム、粉剤又はスプレ
ー等が含まれる。

経口投与による手ごろな投薬量は、体重１Kg当
り１日につき（Ｒ，Ｓ）α−フルオロメチルヒス
チジンが20ないし2000mgであり、これと併用する
シメチジンは体重１Kg当り１日につき20ないし
2000mgの範囲である。好ましい水準は、各薬剤当
り体重１Kg、１日当り約50ないし500mgである。
化合物は単位投薬形として、単一又は多重投与す
るのが都合良い。投薬単位は、５ないし200mgの
α−フルオロメチルヒスチジン及び５ないし200
mgのシメチジンを含有し、便宜的な治療法では、
１ないし２個のそのような投薬単位を、１日当り
１回ないし４回投与することが要求される。

上述の範囲内において、（Ｒ，Ｓ）α−フルオ
ロメチルヒスチジンとシメチジンの比は１：５な
いし５：１でるのが好ましく、両薬剤の相乗作用
的配合物の比が１：１であるものが更により好ま
しい。

局所的投与には、（Ｒ，Ｓ）α−フルオロメチ
ルヒスチジン及びシメチジンを各々1/2ないし２
％含有するスプレー、軟こう。クリーム又はロー
シヨンが使用される。

本発明のα−フルオロメチルヒスチジンとシメ
チジンの配合物を投与するのに有用な典型的な薬
学的投薬形は以下の実施例で示されるであろう。

（Ｒ）及び（Ｓ）−α−フルオロメチルヒスチ
ジンのラセミ混合物は、（Ｒ）及び（Ｓ）光学活
性体に分離できることが見出されている。更に、
Ｓ異性体はＲ異性体よりもより活性であることが
見出されている。各異性体は、光学異性体を分離
するための種々の既知の技術を用いて分離され
る。一般に、（Ｒ，Ｓ）ラセミ混合物の光学活性
な誘導体及び塩を調製し、分別結晶化のような立
体選択的な単離方法等の技術が採用される。

実施例 １ カプセル成分 量 （Ｒ，Ｓ）α−フルオロメチルヒスチジン
100mg シメチジン 100mg 乳 糖 100mg 上記成分を混合し、硬質のゼラチンカプセルに
詰め込む。

（Ｒ，Ｓ）α−フルオロメチルヒスチジン
100mg シメチジン 100mg 砂 糖 75mg 澱 粉 25mg タルク ５mg ステアリン酸 ２mg 上記成分を混合し、硬質のゼラチンカプセルに
詰め込む。

実施例 ２ 100mgの（Ｒ，Ｓ）α−フルオロメチルヒスチ
ジン及び100mgのシメチジンを含有する錠剤100
個用 錠剤成分 量 （Ｒ，Ｓ）α−フルオロメチルヒスチジン10ｇ シメチジン 10ｇ 無水乳糖 USP 21.7ｇ 澱粉（そのまま成型化し得るもの） ３ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.3ｇ 上記薬剤を250μmのふるいでこし、すべての固
型物を撹拌器中でよく混合し、成型機を用い、直
径8.5mmの錠剤に成型する。

実施例 ３ 経口用シロツプ 成 分 量 （Ｒ，Ｓ）α−フルオロメチルヒスチジン
1.0％重／容 シメチジン 1.0％重／容 ソルビトール容液 60.0％容／容 稀塩酸 必要に応じて 香味料 必要に応じて 蒸溜水 100％にする 上記薬剤を水に溶かし、必要に応じてPHを稀塩
酸で調節する。ソルビトール溶液、香味料及び残
りの水を加え、必要ならばPHを調節する。適当な
セルロース紙で過することにより、このシロ
ツプを透明にする。

実施例 ４ Ａ （＋）−メチルα−フルオロメチルヒスチジ
ネート１，５−ナフタレンジスルホネートの製
造 フイツシヤー−ポーター管に、５ｇの（±）α
−フルオロメチルヒスチジン塩酸塩100mlのメタ
ノール、45mlのメチルオルトホルメート及び9.7
ｇのナフタレン１，５−ジスルホン酸塩を入れ
る。この管を封じ、蒸気浴中で１晩加熱する。管
を氷浴中で冷却し、結晶生成物（α−フルオロメ
チルヒスチジンのナフタレン１，５−ジスルホン
酸塩）を過し、上記のフイーシヤー−ポーター
管にもどす。メタノール120ml、メチルオルトホ
ルメート55ml及びナフタレン−１，５−ジスルホ
ン酸9.4ｇを加え、封管し、蒸気浴中で１晩加熱
し、次いで氷浴中で約５時間冷却する。（＋）−メ
チルα−フルオロメチルヒスチジネート１，５−
ナフタレンジスルホネートの結晶を過し、冷メ
タノール及びジエチルエーテルで洗い、真空中で
乾燥する。

Ｂ （＋）−メチルNimトリチルα−フルオロメ
チルヒスチジネートの製造 上述の化合物名において「Nim」はイミダゾ
ール環の窒素原子を意味し、その化合物は構造式 で表わされ、その製造は以下に説明される。

（±）−メチルα−フルオロメチルヒスチジネ
ート−１，５−ナフタレンジスルホネート490mg
を、５mlの塩化メチレンに加え、塩化トリチル
586mg及びトリエチルアミン0.6mlを加える。室温
で１晩撹拌した後、反応混合物を過し、液を
水で抽出し、有機層をMgSO₄で乾燥し、真空下
で蒸発させる。残渣は（±）メチルα−フルオロ
メチルヒスチジネートのＮ，Ｎ−ジトリチル誘導
体である。選択的脱トリチル化のために、13ｇの
ジエチルエーテル中に1.2ｇのHClガスを導入す
ることにより、先ずジエチルエーテルのHCl溶液
を調製する。ジトリチル化合物を15mlのジエチル
エーテルに懸濁し、これに上記HCl−ジエチルエ
ーテル溶液を加える。この混合物を、撹拌しなが
ら１時間加熱還流し、冷却し、過し、ジエチル
エーテルで洗うと480mgの（±）メチル−Nim−
トリチル−α−フルオロメチルヒスチジネート塩
酸塩が得られる。この生成物300mgをCH₂Cl₂に懸
濁し、飽和NaHCO₃溶液を加え、この混合物を
数分間撹拌する。分離したCH₂Cl₂層を再び
NaHCO₃で処理し、MgSO₄で乾燥し、真空中で
乾燥すると油状物が得られる。この物質はテトラ
ヒドロフランから結晶し、融点129−131℃の
（±）メチルNimトリチルα−フルオロメチルヒ
スチジネートのテトラヒドロフラネートを与え
る。Ｃ−Ｈ−Ｎ−Ｆ分析及びPMRスペクトルに
よれば、この化合物は0.8モルのテトラヒドロフ
ランを含有するメチルNimトリチルα−フルオ
ロメチルヒスチジネートのテトラヒドロフラン複
合体である。

Ｃ NH₄塩からのｄ−α−ブロモカンフアー−
π−スルホン酸の製造 72.3ｇのｄ−α−ブロモカンフアー−π−スル
ホン酸NH₄塩（アルドリツチ社、カタログ番号
Ｂ−6000−２）を450mlの水に溶かし、３ｇのダ
ルコ−Ｇ−60で活性炭処理し、H⁺形の陽イオン
交換樹脂カラム（300mlのAG−50−X4，100−
200メツシユ）に吸着させる。流出液を集め、真
空中で蒸発させると固型物が得られ、その大たい
の組成はｄ−α−ブロモカンフアー−π−スルホ
ン酸のセスキ水和物である。

Ｄ （Ｓ）（−）メチル−Nim−トリチルα−フ
ルオロメチルヒスチジネートの製造 （±）メチルNim−トリチルα−フルオロメ
チルヒスチジネートテトラヒドロフラン複合体27
ｇとｄ−α−ブロモカンフアー−π−スルホン酸
セスキ水和物18.3ｇを撹拌しながら650mlの酢酸
エチルに加える。10分間撹拌した後、（Ｓ）（−）
−メチルNimトリチルα−フルオロメチルヒス
チジネートのｄ−α−ブロモカンフアー−π−ス
ルホン酸塩のたね結晶0.7ｇを加え、次いで13ml
の水を加える。約１分後に撹拌を止める。室温で
２時放置した後、生成した結晶を過し、酢酸エ
チル２×50mlで洗う。真空中で乾燥した後、20.8
ｇ（理論値の99％）の（Ｓ）（−）メチルNimト
リチルα−フルオロメチルヒスチジネート・ｄ−
α−ブロモカンフアー−π−スルホン酸・H₂O
塩が得られる。この塩を1800mlの酢酸エチルか
ら、0.5ｇの光学的に活性な塩をたねとして加え
る再結晶により精製する。１晩放置した後、分離
した結晶を集め、酢酸エチル２×200mlで洗い、
真空中60℃で乾燥すると14.6ｇの光学的に純粋な
塩（１水和物）が得られる。全収率は理論値の69
％である。

Ｅ （Ｓ）（−）メチルNim−トリチルα−フル
オロメチルヒスチジネートの製造 上述の如くして得られた光学活性の塩70.8ｇを
撹拌しながら300mlのジクロロメタン中に懸濁し、
200mlの４％NaHCO₃溶液を加える。２層に分離
した後、下層を更にNaHCO₃溶液で３回抽出し、
次いでMgSO₄で乾燥し、真空中で蒸発乾固する。
200mlのジエチルエーテルを、この残渣に加えて
結晶化させる。この結晶を過し、エーテルで洗
い真空中で乾燥する。理論収率の98％の（Ｓ）
（−）メチルNim−トリチルα−フルオロメチル
ヒスチジネートが得られる。CHCl₃中の〔α〕_Dは
−15.3゜である。

この実施例の段階Ｄで言及したたね結晶は、以
下のようにして得られる。350mlの酢酸エチル中
の19.8ｇの（±）メチルNimトリチルα−フルオ
ロメチルヒスチジネートテトラヒドロフラネート
の溶液に、12ｇのｄ−α−ブロモカンフアー−π
−スルホン酸を加える。１時間撹拌した後、少量
の沈澱物を去し、母液に３mlの水を加える。４
時間撹拌した後、生成した結晶を過し、酢酸エ
チル600ml及び水６mlの混合液から再結晶する。
室温で１晩放置した後、針状晶が生成する。この
塩（針状晶）を過し、酢酸エチル−水（100：
１、容量／容量）から更に２度再結晶する。

Ｆ （Ｓ）−（＋）−α−フルオロメチルヒスチジ
ン２塩酸塩の製造 38.2ｇの（Ｓ）（−）メチル−Nim−トリチル
α−フルオロメチルヒスチジンを600mlの濃塩酸
水に加え、この混合物を撹拌し95℃（油浴）で加
熱還流する（注意：初期に激しい泡立ちがある）。
６時間の加熱後、この混合物を室温で１晩熟成
し、過し水で洗い液を真空中で蒸発させると
（Ｓ）（＋）−α−フルオロメチルヒスチジン２塩
酸塩が得られる。これを精製するために110mlの
メタノールに溶かし、過し熱いうちに液に
170mlのイソプロパノールを加え、冷蔵庫中で３
日間熟成した後、結晶を過し、真空中で乾燥す
る。この結晶は光学的に純粋な（Ｓ）（＋）−α−
フルオロメチルヒスチジン・２塩酸塩である。
〔α〕²³ _D：17.3゜（Ｃ，2.52トリフルオロ酢酸：水
１：１）、融点217−219℃（分解を伴う）。単結晶
のＸ−線回折解析により（Ｓ）絶対配位が確保さ
れた。遊離塩基の（Ｓ）（−）−α−フルオロメチ
ルヒスチジン〔〔α〕²³ _D〕：−15.7゜（Ｃ，２，CHCl₃
中）〕は、この塩から通常の中和方法により得ら
れる。

水を加えることなく乾燥した酢酸エチルを用い
て、段階Ｄを遂行する時、（Ｓ）メチル−Nim−
トリチル−α−フルオロメチルヒスチジンのｄ−
α−ブロモカンフアー−π−スルホン酸塩が６−
７％の収率で得られる。この塩は、等モル量の各
成分を含有するＤ部分の塩とは異なり、１モルの
（Ｓ）−メチル−Nim−トリチル−α−フルオロ
メチルヒスチジンと２モルのｄ−α−ブロモカン
フアー−π−スルホン酸とから成る。更に、本例
の塩は水和しており、一方上述の塩は水和してい
ない。この塩をNaHCO₃水／酢酸エチルで処理
し、適当に抽出し、乾燥し、蒸発させると（Ｓ）
−メチルNim−トリチル−α−フルオロメチル
ヒスチジネート，〔α〕_D＝−14.3゜（CDCl₃中）、が
得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （Ｒ，Ｓ）α−フルオロメチルヒスチジンと
   シメチジンを含んでなる胃酸分泌及び胃潰瘍を減
   少させるための薬学組成物。 ２ ５ないし200mgの（Ｒ，Ｓ）α−フルオロメ
   チルヒスチジンと５ないし200mgのシメチジンを
   含有する特許請求の範囲第１項記載の薬学組成
   物。 ３ ２つの成分の割合が１：５ないし５：１であ
   る特許請求の範囲第２項記載の薬学組成物。 ４ 割合が１：１である特許請求の範囲第３項記
   載の薬学組成物。 ５ （Ｓ）α−フルオロメチルヒスチジンを採用
   する特許請求の範囲第１乃至４項のいずれかに記
   載の薬学組成物。 ６ 経口投与を意図した特許請求の範囲第１項記
   載の薬学組成物。