KR100188575B1 - 벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조법, 그를 유효성분으로서 함유하는 제토제 및 그의 제조용 중간체 - Google Patents
벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조법, 그를 유효성분으로서 함유하는 제토제 및 그의 제조용 중간체 Download PDFInfo
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Abstract
하기 식(1)의 벤즈이미다졸 유도체 :
또는 약리학적으로 허용 가능한 그의 산부가염, 그의 제조방법, 그를 유효성분으로서 함유하는 제토제 및 그의 제조용 중간체. 상기 신규 벤즈이미다졸 유도체는 지속적인 5-HT3길항작용을 가지며, 시스플라틴에 의해 유발된 구토에 대해 예방 및 치료효과를 나타내고 독성이 낮으므로, 시스플라틴 등의 화학요법제 처리에 기인한 구토에 대한 제토제로서 유용하다.
Description
[발명의 명칭]
벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조법, 그를 유효성분으로서 함유하는 제토제 및 그의 제조용 중간체
[기술분야]
본 발명은 신규 벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조방법, 그를 유효성분으로서 함유하는 제토제 및 그의 제조용 중간체에 관한 것이다.
[배경기술]
암 치료에는 시스플라틴과 같은 화학요법제가 필수불가결하다. 하지만, 화학요법제는 구토와 같은 부작용을 유발하여 치료를 계속하기가 곤란해진다.
최근에, 구토의 발현이 세로토닌 [5 - 히드록시트립타민, 이하 5-HT 로 칭함] 의 수용체의 하나와 관련되었음이 알려졌다. 5-HT 의 수용체는 5-HT1, 5-HT2및 5-HT3의 3 가지로 분류된다. 이중, 5-HT3수용체가 암의 화학요법제 치료에 기인한 구토와 관련있다. 즉, 5-HT 는 화학요법제를 투여함으로써 유리되며 유리된 5-HT 는 복부 5-HT3수용체에 결합되어, 복부 미주신경을 통해 연수 제 4 뇌실에 존재하는 화학수용체 인금대(trigger)를 자극한 다음 구토중추를 자극하여 결과적으로 구토를 유발한다.
5-HT3길항작용을 갖는 온단세트론(GR 38032F, 하기식 참조) 이, 시스플라틴과 같은 화학요법제의 투여에 의해 유발된 구토를 억제하는데 유효함이 보고되었다[Cancer. Chemother. Pharmacol., 23, 389 ∼ 391(1989)].
한편, 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸 유도체의 약제로서의 용도는 이미 공지되었다. 예를 들어, 일본국 특허공개 제 50-126682 호에는 진통 및 소염 작용을 갖는 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸 유도체가 개시되어 있으며, 1 - 메틸 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸(화합물 A) 등이 예시되어 있다. 하지만, 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸 유도체의 5-HT3길항작용 및 그에 기인한 제토작용은 아직 공지되지 않았다(이후 기재한 시험예 1 참조).
본 발명자들은 5-HT3길항 작용을 토대로, 시스플라틴 등을 이용한 암의 화학요법제 치료에 기인한 구토에 대해 강력하고 장기간 지속적인 억제작용을 갖는 신규 제토제를 개발하기 위해 각종 연구를 수행했다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 연구를 거듭한 결과, 하기 식(1)의 신규 벤즈이미다졸 유도체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 산부가염이 상기 요구조건을 만족시킬 수 있음을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체(1)은 하기 식(2)의 화합물을 불활성 용매중, 실온 내지 환류 조건하에서 1 ∼ 10 시간 동안 통상 4 ∼ 7 당량의 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다 :
환원제에는 예를 들어 아연 및 염산 ; 철 및 염산 ; 염화 제 1 주석 및 염산 등의 배합물이 포함된다.
본 발명의 화합물(1)은 통상적인 방법에 의해 임의로 약리학적으로 허용 가능한 그의 산부가염으로 변환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약리학적으로 허용가능한 산 부가염에는, 염산, 황산 등과 같은 무기산과의 염, 또는 마레인산, 푸마르산 등과 같은 유기산과의 염이 포함된다.
상기 제조방법에 사용된 화합물(2)(중간체)는 지금까지 어떤 문헌에도 기재되지 않는 신규 화합물이며, 예를 들어 하기 방법(a) 또는 (b)에 의해 제조될 수 있다.
방법(a)에 따라, 화합물(3)를 이소프로필아민과 반응시켜 화합물(4)를 수득한다. 다음, 화합물(4)를 염산의 존재하에 아연과 반응시켜 화합물(5)를 수득한 다음, 이를 요소와 반응시켜 화합물(6)를 수득한다. 화합물(6)를 옥시염화인과 반응시켜 화합물(7)를 수득한 다음, 이를 N - 메틸피페라진과 반응시켜 화합물(8)를 수득한다. 다음, 화합물(8)를 아세트산 중에서 발연질산과 반응시키거나 저온에서 농황산중 농질산과 반응시켜 화합물(2)를 수득한다(이후 기재된 제조예 참조).
방법(b)에 따라, 상기 방법(a)에서 제조한 화합물(6)를 디클로로벤젠에 용해시킨 다음, 질산을 적가함으로써 니트로화하여 화합물(9)를 수득하고, 이를 옥시염화인 등으로 클로로화하여 화합물(10)를 수득한다. 다음, 화합물(10)를 벤젠, 톨루엔 등과 같은 불활성 용매에 용해 또는 현탁하고, 거기에 실온 내지 60℃ 에서 통상 2 ∼ 6 배몰량의 N - 메틸피페라진을 첨가하고, 혼합물을 실온 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 60℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 10 분 ∼ 1 시간 동안 반응시켜 화합물(2)를 수득한다(이후 기재된 제조예 참조).
하기 서술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 장기간 지속되는 5-HT3길항 작용을 가지며, 시스플라틴에 의해 유발된 구토에 대한 예방 및 치료효과를 나타내고 독성이 낮아서, 시스플라틴 등을 이용한 암의 화학요법제 치료에 기인한 구토에 대한 제토제로서 적절히 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 암의 화학요법제 치료에 기인한 구토의 치료에 사용될 경우, 이는 통상적인 투여 형태로 제형화된 다음 경구 제제 또는 주사제로서 사용된다.
경구 투여 제형에는, 정제, 입제, 산제, 캡슐 등과 같은 고형제제 뿐만 아니라 시럽 등과 같은 액제가 포함된다. 상기 제제형태는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 고형제제는 통상적인 의약첨가물, 예를 들어 락토오스, 옥수수전분, 결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 경질 무수 실릭산, 탈크 등을 사용하여 제형화할 수 있다. 캡슐은, 상기와 같이 제조된 입제, 산제 등을 적절한 캡슐에 충진시킴으로써 제조될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물을 수크로스, 카르복시메틸셀룰로오스 등을 함유하는 수용액에 용해 또는 현탁시킴으로써 제조할 수 있다. 주사제는 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있으며, 임의로 안정화제, 용해 보조제 등을 첨가할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령 등에 따라 달라질 수 있지만, 경구 투여의 경우에는 통상 성인에 있어서 0.2 ∼ 200 ㎍/㎏·1일이며, 이는 1 회에 또는 2 또는 3 회로 나누어서 여러번 투여될 수 있다. 주사제의 경우에, 투여량은 통상 성인에 있어서 0.1 ∼ 100 ㎍/㎏·1일 이며, 이는 1 회에 또는 2 또는 3 회로 나누어서 여러번 투여된다.
[발명의 효과]
본 발명의 화합물은 5-HT 에 의해 유발된 베졸드 - 자리쉬 반사(Bezold-Jarisch reflex) 에 대해 강력한 길항 작용(5-HT3길항작용)을 나타내며, 이 작용은 장기간 지속된다(이후 기재된 시험예 1 참조). 본 발명의 화합물은 또한 시스플라틴에 의해 유발된 구토에 대해 강력한 예방 및 치료효과를 나타낸다(이후 기재된 시험예 2 참조). 또한, 본 발명의 화합물은 독성이 낮다(이후 기재된 시험예 3 참조). 따라서, 본 발명의 화합물은 시스플라틴 등을 이용한 암의 화학요법제 치료에 기인한 구토에 대해 강력하고 장기간 지속되는 억제 작용을 가지며, 안전성이 높은 제토제로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 효과를 하기 시험예에 의해 설명한다.
[시험예 1]
5-HT3길항 작용 :
(시험 화합물)
(1) 6 - 아미노 - 5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) - 벤즈이미다졸(본 발명의 화합물 1)
(2) 6 - 아미노 - 5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸 2·마레인산염(본 발명의 화합물 2)
(3) 1 - 메틸 - 2- (4- 메틸- 1- 피페라지닐) 벤즈이미다졸(화합물 A, 일본국 특허 공개 제 50-126682 호에 기재된 화합물)
(4) 온단세트론(대조 화합물)
(시험 방법)
5-HT3길항 작용은 5 - HT 에 의해 유발된 반사성 서맥[베졸드 - 자리쉬 반사]에 대한 억제 작용을 지표로서 사용하여 콜린스 등(Collins et al.)의 방법[Br. J. Pharmacol., 80, 570P(1983)]에 따라 측정한다.
즉, S.D. 계 수컷 생쥐(체중 : 200 ∼ 350 g)에 우레탄(1.25 ㎎/㎏)을 복강내 투여하여 마취시키고 뇌동맥에 카눌라를 삽입하고 심박수를 측정한다. 5-HT 를 생리식염수에 용해시키고 정맥내 투여(0.04 ㎎/㎏)한다. 시험화합물을 생리식염수, 또는 5 % 에탄올을 함유하는 생리식염수에 용해시키고 5-HT 투여 5 분전에 정맥내 투여한다.
시험 화합물에 의한 반사성 서맥 억제율의 용량 - 반응 곡선으로 부터 ED50값을 구하여, 5-HT3길항작용을 비교한다.
또한, 상술한 것과 동일한 방법으로 시험 화합물(상기 ED50치의 약 25 배량) 및 5-HT를 정맥내 투여한 후, 5-HT(0.04㎎/㎏)를 시간의 경과에 따라 정맥내 투여한다. 시험 화합물에 의한 반사성 서맥의 억제율이 20 % 이하가 되는 시간을 측정하고, 5-HT3길항 작용의 작용 지속기간을 구한다(단, 화합물 A 에 대해서는, 그의 길항작용이 본 발명의 화합물과 비교하여 매우 낮으므로 측정하지 않는다).
(시험 결과)
결과를 표 1 에 나타낸다.
[시험예 2]
시스플라틴에 의해 유발된 구토에 대한 예방 및 치료 효과 :
(시험 화합물)
(1) 6 - 아미노 - 5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸(본 발명의 화합물 1)
(2) 6 - 아미노 - 5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸 2·마레인산염(본 발명의 화합물 2)
(3) 온단세트론(대조 화합물)
(시험 방법)
시험은 코스탈 등(Costall et al.)의 방법[Neuropharmacology, 26, 1321 ∼ 1326(1987)]에 따라 수행한다.
즉, 정맥내 투여를 위해 수컷 페렛(ferrets)(체중 : 1.0 ∼ 1.6 ㎏, 1 군당 3 마리)의 경정맥에 카눌라를 이식하는 수술을 실시한다. 예방 효과를 측정하기 위해, 수술후 3 일 경과한 페렛에, 생리식염수 또는 5 % 에탄올을 함유하는 생리식염수에 용해된 시험 화합물, 또는 생리식염수(대조군)를 정맥내 투여하고, 5 분후, 생리식염수에 용해된 시스플라틴(10 ㎎/㎏)을 30 초 마다 페렛에 정맥내 투여하고, 시스플라틴 투여직후 내지 투여후 4 시간 동안 유발된 구토의 회수를 측정한다. 또한, 치료효과를 측정하기 위해서는, 생리 식염수에 용해된 시스플라틴(10 ㎎/㎏)을 수술후 3 일 경과한 페렛에 30 초 마다 정맥내 투여한다. 구토가 발현된 후(시스플라틴 투여후 약 80 분), 생리식염수 또는 5 % 에탄올을 함유하는 생리식염수에 용해된 시험 화합물, 또는 생기식염수(대조군)를 페렛에 정맥내 투여한 다음, 그후 4 시간 동안 유발된 구토의 회수를 센다. 하기 식에 의해 억제율을 계산한다 :
억제율 (%) = {1-(시험 화합물 투여군의 평균 구토회수 / 대조군의 평균 구토회수)} × 100
(시험 결과)
결과를 표 2 에 나타낸다.
[시험예 3]
급성 독성 :
(시험 화합물)
시험예 2 의 경우와 동일함.
(시험 방법)
ddY 계 수컷 생쥐 (체중 : 20 ∼ 30 g, 1 군당 5 마리)를 하룻밤 절식시키고, 그 쥐에 생리적 식염수 또는 동몰량의 염산을 함유하는 생리적 식염수에 용해된 시험 화합물(100 ㎎/㎏)을 정맥내 투여하고, 투여후 7 일간 생쥐의 사망 유무를 관찰한다.
(시험 결과)
본 발명의 화합물을 투여한 군에서는 사망에가 관찰되지 않은 반면, 대조 화합물을 투여한 군에서는 모든 생쥐가 사망하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 대조 화합물(온단세트론)과 비교하여 독성이 낮다.
[실시예]
하기 제조예 및 실시예에 의해 본 발명을 더 구체적으로 설명한다.
[제조예 1]
4 - 클로로 - N - 이소프로필 - 2 - 니트로아닐린(식(4)의 화합물) :
2,5 - 디클로로니트로벤젠(150 g)을 이소프로필아민(150 g)에 첨가하고 혼합물을 100℃ 의 밀봉관중에서 4 시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 4 - 클로로 - N - 이소프로필 - 2 - 니트로아닐린(163 g)을 수득한다. 수득한 생성물의 일부를 메탄올로 부터 재결정한 것은 하기의 물성치를 나타낸다 :
[제조예 2]
2 - 아미노 - 4 - 클로로 - N - 이소프로필아닐린(식(5)의 화합물) :
4 - 클로로 - N - 이소프로필 - 2 - 니트로아닐린(8 g)을 에탄올(20㎖)에 용해시키고 거기에 아연 분말(9.8 g)을 첨가하고, 농염산(20 ㎖)을 조금식 첨가한다. 혼합물을 암모니아수로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 증류하여 (비등점 90℃/0.4 ㎜Hg), 2 - 아미노 - 4 - 클로로 - N - 이소프로필아닐린(4.2 g)을 수득한다.
[제조예 3]
5 - 클로로 - 1 - 이소프로필벤즈이미다졸 - 2 - 온(식(6)의 화합물) :
2 - 아미노 - 4 - 클로로 - N - 이소프로필아닐린(14 g) 및 요소(15 g)의 혼합물을 160℃ 에서 3.5 시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 희석 염산, 수산화나트륨 수용액, 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물에 이소프로필 알콜을 첨가하고 수득된 결정을 여과에 의해 분리하고 아세토니트릴로 부터 재결정하여 5 - 클로로 - 1 - 이소프로필벤즈이미다졸 - 2 - 온(7 g)을 수득한다.
[제조예 4]
2,5 - 디클로로 - 1 - 이소프로필벤즈이미다졸(식(7)의 화합물) :
5 - 클로로 - 1 - 이소프로필벤즈이미다졸 - 2 - 온(81 g)을 옥시염화인(207 g) 중에서 1 시간 동안 환류한다. 혼합물을 방치하여 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 수산화나트륨 수용액, 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물에 아세토니트릴(400 ㎖)을 첨가하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 용매를 감압하에 증류제거하여 2,5 - 디클로로 - 1 - 이소프로필벤즈이미다졸(73 g)을 수득한다. 수득된 생성물의 일부를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름으로 용리]하여 헥산으로 부터 재결정한 것은 하기 물성치를 나타낸다 :
[제조예 5]
5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸(식(8)의 화합물)
2,5 - 디클로로 - 1 - 이소프로필벤즈이미다졸(7 g) 및 N - 메틸피페라진(10 g)의 혼합물을 140℃ 에서 3.5 시간동안 교반한다. 냉각후, 혼합물에 2 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척한다. 2 N 염산층을 2 N 수산화나트륨 수용액으로 염기성이되게하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거하여 5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸(4.2 g)을 수득한다. 수득된 생성물의 일부를 아세토니트릴로부터 재결정한 것은 하기 물성치를 나타낸다 :
[제조예 6]
5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 6 - 니트로벤즈이미다졸 - 2 - 온(식(9)의 화합물
5 - 클로로 - 1 - 이소프로필벤즈이미다졸 - 2 - 온(4.0 g) 을 - 디클로로벤젠(80 ㎖)에 용해시키고 거기에 70 % 질산(2.0 g)을 적가한다. 혼합물을 60℃ 에서 1 시간동안 교반하고 방치하여 냉각한다. 석출된 결정을 여과에 의해 분리하고 디에틸에테르 및 물로 세척하여 5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 6 - 니트로벤즈이미다졸 - 2 - 온(4.1 g)을 수득한다. 수득된 생성물의 일부를 에탄올로부터 재결정한 것은 하기 물성치를 나타낸다 :
[제조예 7]
2, 5 - 디클로로 - 1 - 이소프로필 - 6 - 니트로벤즈이미다졸(식(10)의 화합물)
5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 6 - 니트로벤즈이미다졸 - 2 - 온(1.0 g)에 탄산 에틸렌(0.7 g) 및 옥시염화인(1.1 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 5 시간동안 환류한다. 옥시염화인을 감압하에 증류제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 빙수에 첨가하여 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨다. 유기층을 물로 세척하고 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거하여 2, 5 - 디클로로 - 1 - 이소프로필 - 6 - 니트로벤즈이미다졸(0.9 g)을 수득한다. 수득된 생성물의 일부를 에탄올로부터 재결정한 것은 하기 물성치를 나타낸다 :
[제조예 8]
5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) - 6 - 니트로벤즈이미다졸(식(2)의 화합물) :
5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸(2.7 g)을 아세트산(15 ㎖)에 용해시킨다. 용액에 발연질산(3 ㎖)을 0℃ 에서 첨가한 다음, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 염기성이 되게하여 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름 - 메탄올(10 : 1, v/v)로 용리]하여 5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) - 6 - 니트로벤즈이미다졸(1.8 g)을 수득한다. 수득한 생성물의 일부를 아세토니트릴로부터 재결정한 것은 하기 물성치를 나타낸다 :
[제조예 9]
5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) - 6 - 니트로벤즈이미다졸(식(2)의 화합물) :
5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸(24.1 g)을 농황산(160 ㎖)에 용해시킨다. 그 용액에 0℃ 에서 농질산(7.8 g) 및 농황산(20.2 g)을 적가하고 혼합물을 0℃ 에서 5 분동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 염기성이 되게하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거하여 5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) - 6 - 니트로벤즈이미다졸(25.5 g)을 수득한다. 수득한 생성물의 일부를 아세토니트릴로부터 재결정한 것의 물성치는 제조예 8 의 물성치와 일치한다.
[제조예 10]
5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) - 6 - 니트로벤즈이미다졸(식(2)의 화합물):
2, 5 - 디클로로 - 1 - 이소프로필 - 6 - 니트로벤즈이미다졸(4.6 g)을 톨루엔(31 ㎖)에 현탁하고, 현탁액에 N - 메틸피페라진(8.4 g)을 적가한 다음 혼합물을 30 분간 환류한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 물로 세척한 다음, 2 N 염산으로 추출한다. 수층을 분리하고, 수산화나트륨 수용액으로 염기성이 되게한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증류제거하여, 5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) - 6 - 니트로벤즈이미다졸(4.8 g)을 수득한다. 수득한 생성물의 일부를 아세토니트릴로부터 재결정한 것의 물성치는 제조예 8 의 물성치와 일치한다.
[실시예 1]
6 - 아미노 - 5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸(식(1)의 화합물) :
5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) - 6 - 니트로벤즈이미다졸(1.2 g)을 2.5 N 염산(20 ㎖)에 용해시키고, 거기에 아연분말(1.5 g)을 조금씩 첨가하여 혼합물을 80℃ 에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 암모니아수로 염기성이 되게하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정하여 6 - 아미노 - 5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸(0.6 g)을 무색 결정으로서 수득한다.
디히드로클로라이드
6 - 아미노 - 5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸(2.0 g)을 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 거기에 11 %(w/w) 염산 - 에탄올(10 ㎖)을 첨가한다. 냉각후, 석출된 결정을 여과에 의해 분리하고, 수득한 결정을 에탄올 - 메탄올의 혼합 용매로부터 재결정하여 6 - 아미노 - 5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸 디히드로클로라이드(1.7 g)을 무색결정으로서 수득한다.
2 마레인산염 :
메탄올(5 ㎖)을 마레인산(0.8 g)에 첨가하고 혼합물을 가열 용해시킨다. 용액에, 메탄올(5 ㎖)에 용해된 6 - 아미노 - 5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸(1.0 g)을 첨가한다. 냉각후, 석출된 결정을 여과에 의해 분리하고 수득된 결정을 아세토니트릴로부터 재결정하여 6 - 아미노 - 5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸 2 마레인산염(1.2 g)을 무색 결정으로서 수득한다.
[실시예 2]
주사제의 제조
6 - 아미노 - 5 - 클로로 - 1 - 이소프로필 - 2 - (4 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤즈이미다졸 2 마레인산염(2 g)을 주사용 정제수에 용해시켜 총 부피 1000 ㎖ 가 되게한 후, 용액을 막필터(0.2 ㎛)로 무균여과하고, 용액 1 ㎖ 씩을 앰퓰에 주입하고 앰퓰을 밀봉한 다음, 120℃ 에서 20분간 멸균한다.
[실시예 3]
정제의 제조
(방법)
상기 각 성분들을 균일하게 함께 혼합하고 혼합물을 통상적인 방법으로 타정하여 정제(1 정 : 140 ㎎)를 수득한다.
[실시예 4]
산제의 제조
(방법)
상기 각 성분을 함께 충분히 혼합하여 균일한 혼합 분말을 수득하고, 1 g 씩 별도로 포장한다.
Claims (4)
- 하기 식(1)의 벤즈이미다졸 유도체 또는 약리학적으로 허용 가능한 그의 산부가염 :
- 하기 식(2)의 화합물을 불활성 용매내에서 환원제로 처리함을 특징으로 하는 하기 식(1)의 벤즈이미다졸 유도체 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 산부가염의 제조방법 :
- 유효성분으로서 하기 식(1)의 벤즈이미다졸 유도체 또는 약리학적으로 허용 가능한 그의 산부가염을 함유하는 제토제 :
- 하기 식(2)의 화합물 :
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