JPH02503912A - 薬理学的活性のあるコリン作動性組成物と、その製造方法と、その治療への応用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １、発明の背景 １．１　　技術分野 本発明はコリン作動薬として有用な新規な化合物と、この化合物を含む医薬組成 物の製造方法と、それを用いた病気の治療方法に関するものである。

本発明は特に中枢神経および末梢神経のコリン作動性受容体に作用する新規な化 合物に関するものである。さらに詳しく言えば、ムスカリン様コリン作動性受容 体の並順に対する選択的作用薬または拮抗薬となる化合物と、この化合物の製造 方法と、ヒトおよび動物におけるこれら受容体に関する疾患および機能不全の治 療に使用可能な上記化合物を含む医薬組成物上に関するものである。

１．２　　従来技術の説明 ムスカリン様コリン作動性受容体の薬理学的挙動がそのニコチン様コリン作動性 受容体と異なることは、ダール（Ｄａ　ｌｅ）によって最初に報告された（　ｒ 　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐｅｒ、Ｔｈｅｒ、　Ｊ第６号、１４７〜９０ 頁、１９１４年）、、ここで、「ムスカリン様コリン作動性受容体」きは、アセ チルコリンおよびアルカロイドムスカリンによって活性化される種類のコリン作 動性受容体を意味する。ムスカリン様受容体に強く結合するとともに、この受容 体を活性化するムスカリン等の化合物はムスカリン様「作用薬」またはムスカリ ン様「コリン類似薬」と呼ばれる。アトロピン等の化学化合物はムスカリン様コ リン作動性受容体に結合する様作用薬との効果を妨げる。これらの化合物はムス カリンコリン様「拮抗薬」または「抗コリン剤」と呼ばれる。さらに、薬理的効 能がいわゆる「完全」ムスカリン様作動薬（すなわち本質的活性単位を有するも の）より小さい化合物もある。これらの化合物は「部分的作動薬」と呼ばれる。

ムスカリン様受容体は、平滑筋やそれによって刺激される腺にある。また、自律 神経節中やニューロンのシナプス間にも見つけられ、一般にはシナプス後部およ び／またはシナプス全部に存在している。ムスカリン様コリン作動性受容体は、 放射性同位元素でラベル化したムスカリン作用薬または拮抗薬を用いるによって 観察することができる。

神経学の文献では、αおよびβアドレナリン作動性受容体並順とヒスタミンＨ１ およびＨ２亜類に類似したムスカリン様受容体並順に関して多くの議論がなされ てきた。ゴイヤル（Ｇｏｙａ　Ｉ）とラッタン（Ｒａｔｔａｎ）は、部分的に選 択性のある作用薬ＭｃＮ−Ａ３４３とベタネコールとの効果の差並びに部分的に 選択性のある拮抗薬ビレンゼンピンとＤＡＭＰとの効果の差に基づいて、ムスカ リン様受容体を２つの並順Ｍ、とＭ、に分類することを提案している〔ゴイヤル （Ｇｏｙａｌ）達、ｒＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｇ第７４号、５９８〜６ １８頁、１９７８年を参照〕。動物実験によるとＭ、−活性化挙動は、麻酔した オボッサムの食道下部括約筋の弛緩に関係しており、Ｍ２活性化挙動は、この食 道下部括約筋の収縮に関係している。この独特なモデルは、神経内分泌性物質の 受容体並順の同定と位置決めに役立ってきた〔ラッタン（Ｒａｔｔａｎ）達、ｒ Ｊ、　Ｐｈａｒａ＋ａｃｏ１．　Ｅｘｐｅｒ、　Ｔｈｅｒ、　Ｊ第２２４号、３ ９１〜３９７頁、１９８３年を参照〕。

従って、本発明の目的は、ムスカリン様受容体並順に対する選択性が高い作用薬 および拮抗薬となる化合物を提供することにあり、この化合物は、アルツハイマ ー（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）病のような老人痴呆症を含む記憶障害および知覚障害 の治療、胃腸の運動障害および分泌障害の治療、心血管の障害の治療およびその 他のムスカリン様コリン作動性機能または機能障害に関するおよび／またはそれ に起因す他の疾患の治療に有用である。

本発明の他の目的は、健康なヒトにおける記憶や協調等の精神機能を増進且つ促 進させる化合物を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、上記化合物およびこの化合物を含む医薬組成物の製 造方法と、上記疾患を持つ患者に上記化合物を投与する方法を提供することにあ る。

２、発明の要約 上記本発明の目的は、一般式：　Ａ、−Ｂを有する化合物および一般式：　　［ （Ａ−Ｂ）Ｑ）”ｑＭ−ｑを有するその薬理上許容可能な塩の新規組成物によっ て達成される。これらの式において、Ｍは薬理上許容可能な陰イオンであり、Ｑ はプロトンまたはアルキレート化基であり、ｑは１から３の整数であり、Ａは下 記の式： を有する飽和または不飽和の５員または６員の複素環部分であり、Ｂは下記の式 ： を有する飽和または不飽和の５員の複素環部分であり、Ｒ１およびＲ２の各々は 互いに独立にハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素および沃素）、分岐鎖また は直鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、イソブチル、アミル、イソアミルおよびヘキシル）、分岐鎖または 直鎖のＣ，−Ｃ，ハロアルキル、分岐鎖または直鎖のＣ，−Ｃ，アルコキシ、ヒ ドロキシル、ケト、アリール（例えば、メタクロロフェニル）であり、Ｒ５は各 々互いに独立に水素、低級（すなわち、分岐鎖または直鎖のＣ１〜Ｃ６）アルキ ルまたはアリール（例えば、メタクロロフェニル）であり、Ｗは一〇−１−Ｎ＝ または−Ｓ−であり、ｍは０〜７の整数であり、ＰはＯまたは１である。

一つの分子においては、ｍが２以上の場合、Ｒ１は互いに同一でも異なっていて もよく、２つのＲ１はＡの隣接する位置と結合して炭素環または複素環部分を形 成していてもよく、ｐが１の場合には、Ｗは互いに同一でも異なっていてもよく 、ｎが２以上の場合には、Ｒ２は同一でも異なっていてもよく、Ｂの隣接する位 置と結合して炭素環または複素環部分を形成していものから誘導される酸性塩お よび四級塩を含み、この場合にはＡ部分とＢ部分は単一の共有結合によって互い に結合されているので、上記の式Ａ−Ｂは下記のようになる：また、上記の式’ 　（Ａ−Ｂ）Ｑ）“ｑＭ−’ｉま下記のようになる二人部分としては下記のもの が好ましい：であり、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素または 低級アルキルである。

ＱがＨである時には、上記各化合物は酸性塩であり、Ｑが低級アルキルである時 には、上記各化合物は四級塩である。）Ｂが示す部分としては、以下のものが好 ましい：本発明の範囲には、上記化合物のキラルな中心の相違によってできる光 学異性体（ＲとＳ）およびジアステレオイソマーさらにはラセミ体とこれら混合 物が含まれる。

上記の式Ａ−Ｂおよび［（Ａ−Ｂ）Ｑ：］　”、Ｍ−ｑで表わされる化合物の中 で特に好ましいものは下記のものである：（ここで、Ｒ２は水素またはメチルで ある）。

上記の「薬理上許容可能な塩」とは、哺乳類に生理学的に安全な強酸または弱酸 の付加塩またはそれらの水和物を含む用語である。上記化合物とともに薬理上許 容可能な塩を形成する強酸には塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸および燐酸 が含まれるが、これらに限定されるものではない。上記化合物とともに薬理上許 容可能な塩を形成する弱酸としてはクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸およ び／またはマレイン酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明 化合物の薬理上許容可能な塩は無水物でも、溶媒和化されたものでも、水和化さ れたものでもよい。

本発明の目的では、通常、水和物および薬理上許容可能な溶媒に溶解したものが 、無水物および未溶解物と同じ効果を示す。

本発明の化合物は、種々の合成方法によって製造することができる。１つの方法 は下記の反応段階からなる：Ｂ−ＣＩＩＯ＋　　Ｒ３Ｎ）Ｉ、・ＨＣＩ　−Ｂ− Ｃ１ｌ＝ＮＲ３（ここで、Ｒ’はアルキルまたはアリールであり、Ｑはアルキル であり、Ｒ３はアルキルであり、必要に応じて、上記ハロゲン化物を他の薬理上 許容可能な陰イオンと交換して、上記の式％式％） 上記の反応剤Ｂ−ＣＨ○は下記の方法によって製造することができる： 土ＬＡＩＩ （エム　イー　アロンソ（Ｍ、　Ｂ、　Ａｌｏｎｓｏ）達、ｒＪ、　１ｌｅｔｅ ｒｏｃｙｃｌ。

Ｃｈｅｍ、　Ｊ第１７号、７２１頁、１９８０年参照）２つのジアステレオイソ マーはＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィによって分離することができる。

アルデヒドが付いている炭素の所の形状は、ｄまたは！マンニトールを選択する ことによって決まる。

別の製造方法は、ケンブタ−（Ｋｅｍｐｔｅｒ）達のｒ　Ｊ、　Ｐｒａｋｔ。

Ｃｈｅｒａ、　Ｊ第３１３号、９７７〜８５頁、１９７１年に記載の方法を基礎 とした下記の方法である： シューマン＜Ｓｃｈｕｌｍａｎ）達はｒＪ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　Ｊ　ｉ２６ 号、８１７〜８２３頁、１９８３年にアセチルコリンのムスカリン様受容体への 結合モデルを記載している。このモデルは、作用薬のカチオン頭部基の３重Ｃ（ α）−Ｎ軸に沿ってアニオン受容体位置と相互作用するような空間配置で、ムス カリン様作動薬がムスカリン様受容体と結合することを示唆している。このよう な結合反応は「Ａ面アプローチｊとして公知である。このモデルでは、エーテル 酸素（例えば、アセチルコリンのようなエステルではそのアルコール的な酸素） が、直ちまたは直ぐに、この酸素から約１．２オングストローム離れたサイトに 位置する受容体と相互作用する。さらに、複数の新しい幾何学的パラメータ、す なわち、２面角ＰＮＯＱおよび距離ＰＱも定義された。ＮＣＣ０Ｃ主釦を有する 種々の半剛性ムスカリン様作動薬の配列エネルギー（コンフォメーションのエネ ルギー）を分子力学と初歩的量子力学とを組み合わせて解析することによって、 アセチルコリンおよびその他のムスカリン様コリン作勧薬の活性配列を求めるこ とができるようになった。この間に、ジーレン（Ｇｉｅｒｅｎ）およびコツキニ ディス（Ｋｏｋｋｉｎｉｄｉｓ）によって、上記カチオン頭部基は「８面」とし て知られている方向に沿って受容体のアニオンサイトと相互作用するということ が示唆されている（　ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ、　５ｃｉ１、第５号、 ３６９〜３７０頁、１９８４年）。同誌の第７５頁で、シューマン（Ｓｃｈｕｌ ｍａｎ）達は、「８面」アプローチは可能ではあるが、Ａ面アプローチであると いう仮定に基づいて活性配列を示している。本発明者の一人は、これらＡ面アプ ローチと８面アプローチの両方を念頭に置きながら、植物から得られるアルカロ イドであるムスカリン様作動薬ピロカルビンに注目した。この作動薬はカチオン 頭部基としてイミダゾリウム基を有する点で珍しい。この考えに基づいて、作動 薬のカチオン部分としてイミダゾリウム誘導体またはその類縁体を取込んだ適当 な酸素と末端メチル基を有する新規な種類の作動薬を設計した。特に重要な化合 物は下記の構造を有するフルフリル−Ｎ−メチルイミダゾリウ１１塩（１）であ る：本発明のムスカリン様作動薬は、Ｍ１亜類のムスカリン様受容体の特徴を持 つと考えられる。従って、アルツハイマー型（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）の老人痴呆 症の治療に有効である。理論に拘泥するのは望まないが、アルツハイマー病患者 では、シナプス後部にあるＭ、ムスカリン様受容体は完全であり、アセチルコリ ンの放出を機能的に調節するシナプス前部にあるＭ２受容体が損傷している。従 って、アセチルコリンの挙動に似たＭ、−選択的な作動薬を薬剤として投与する と、正常に機能するシナプスが極めて少ないことに起因する不足したアセチルコ リンが増えることになる。

本発明の化合物はＭ＋特性（さらには、ムスカリン様およびニコチン様特性と混 合または精密調節することが要求される場合に有用なニコチン用特性）を有して おり、正常な人間に投与して、公知の障害無しに、短期および長期の記憶機能を 向上させることができる医薬組成物として処方することができる。

本発明の医薬組成物の投与は、身体の他の部分にも有効である。例えば、胃腸の 場合には、この化合物は胃腸の運動力を向上させ、従って、食道、胃、小腸およ び結腸の運動活性を高める。このような二次的運動機能はＭ１受容体作動薬によ るものである。従って、この薬剤は胃腸の運動機能不全疾患の治療に用いること ができる。より一般的には、ムスカリン様Ｍ１受容体は心血管、肺、尿生殖器、 筋骨格および内分泌系を含む身体中に広く分布しているので、本発明の化合物は Ｍ、ムスカリン様受容体の刺激によって望ましい効果を生じさせるこれらの症状 の治療に有効である。

コリン作動性薬剤は経口または静脈注射で投与した場合、血液−脳障壁を通って 中枢神経に効果的に作用するという利点を利用して本発明による医薬組成物を処 方することができる。本発明の医薬組成物の処方では、少なくとも一つの上記式 Ａ−Ｂの医薬化合物を所望の投与方法に適した１つまたは複数の担体または賦形 剤と混合する。例えば、経口投与用医薬組成物は、担体または賦形剤として例え ば乳糖、澱粉またはゼラチンを用いて錠剤、カプセルまたは飲み薬の形にするこ とができる。静脈注射による投与の場合には、薬理組成物を、例えば水や食塩水 と一緒に処方する。

本発明の医薬組成物の処方では、一定量の有効成分を含むように計算して各投薬 量単位を配合するのが望ましい。この配合は当業者に公知の方法で各場合に応じ て医者によって決定された有効量となるように処方すればよい。本発明の化合物 の有効量は、静脈注射投与の場合には１Ｏ−８〜１０−４モル／ｋｇであるのが が好ましく、経口投与の場合には１Ｏ−７〜１０−４モル／ｋｇであるのが好ま しい。本発明の化合物は選択性があるので、これらの量では毒性や副作用はない 。

エンリング（Ｅｍｌｉｎｇ）達のｒＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ第７１ 号、第７０３頁、１９４９年に記載の方法に従って、７ンニー／ヒ　（Ｍａｎｎ ｉｃｈ）型反応で、所定量の５−メチルフルメチルをメチルアミン（４０％水溶 液）と縮合させて対応するメチルイミン（５−メチルフルフリリタン−Ｎ−メチ ルイミン）を得る。本実施例では、磁気撹拌棒を備えた容積１２５Ｈのエルレン マイヤ−（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）　７５スコ中にメチルアミンの４０％水溶液 １１．６５ｇ　（０，１５モル）を入れ、氷−水浴で冷却し、撹拌する。これに 、１１．０１　ｇ　（０，１モル）の５−メチル−２−フランカルボキサアルデ ヒドを６分かけて滴下し、温度を１５〜２０℃の範囲に維持する。４分間さらに 冷却・撹拌した後、水浴を除去し、琥珀色の混合物を室温で３０分間撹拌する（ 栓をしておく）０次に、混合物を水浴で再度冷却し、温度を１５℃未満に維持し て固体のＫＯＨベレッ）　（９，２５ｇ）を４分かけて添加する。この間に下部 の水相と上部の琥珀色の有機相が生じる。塩化メチレン２（ｌｎｆで２度水相を 抽出し、この抽出物を有機相と合わせ、固体のＫ　ＯＨベレット（約１６ｇ）上 で乾燥させ、１時間３０分間撹拌温度に放置し、減圧濃縮させると茶色の油１２ ．０８ｇが得られる。以下のスペクトルのデータが得られた。

プロトンＮＭＲ（ＥＭ　３６０．　２０７ｍｇ１０．４　ｍ１ジユウテロクｏ。

ホルムとＴＭＳ）；δ＝２．３７、−重線、３Ｈ；６．１、広い二重線（Ｊ　ｃ ａ、　４Ｈｚ）、ＩＨ；６．６３、広い二重線（、Ｊ　ｃａ、　４）ｔｚ）、Ｉ Ｈ；８．０３、二重線（Ｊ　ｃａ、　２）１ｚ）、１．）１．ＩＲスペクトル（ ５％四塩化炭素、４分間の走査）；３０００叩−１以上または１６８０〜１８０ ０Ｃｍ−’にピークなし、　　２７７０（鋭い）、　１６４３（強い）、１５８ ７．１５３０．１４５０．１４３２、】４００．１３８１、】３６８．１３４３ ．１２７５．１２６３．１２２９．１２０１、】】２４．１０２０、】００２． ９９０．９６８．９５９．９５３．９４０．６６２．６４９　Ｃ１１１−’　（ ０，１ｒｎｍキャビティセル）。明るい琥珀色の混合物を蒸留すると、主要留分 として沸点が６０．５℃（９ｍｍｌ１ｇ）の無色透明液体となる。この液体は空 気中でわずかに黄変する。９ＩＴｌｌＴＩＨｇで６０．５から６１．０℃の間で 沸騰する次の留分は透明淡黄色の液体である。この留分のＮＭＲスペクトルは上 記と同様で、次に段階で使用した。

上記のメチルイミンをヴアン　ルユーザー（ｖａｎ　Ｌｅｕｓｅｒ）達がｒＪ、 　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ第４２号、１１５３頁、１９７７年に記載した方法 によってｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（Ｔｏｓｍｉｃ）との反応 によって下記構造の１−（Ｎ−メチル）　−５−（５−メチル−２′−フリル） ミダゾールに変えた： 本実施例では、３．０８ｇ　（０，０２５モル）の上記イミンと、７．８１ｇ（ ０，４０モル）のトスミック（Ｔｏｓｍｉｃ）と、６．９１ｇ　（０，０５モル ）の無水炭酸カリウムと、５０ｄのメタノールと、１００　ｍｌのジメトキシエ タン（グリム）とを含む溶液を栓をした容積２５０ｍｆｆのエルレンメイヤーフ ラスコ中で１７時間、磁気撹拌した。この混合物を固体炭酸カリウムからデカン トし、減圧蒸発させて乾燥させる。固体を含む茶褐色の油１１．１ｇが得られる 。ｒＪ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、」第４２号、３７７２頁、１９７７年に記載のミ ャシタ（帽ｙａｓｈｉｔａ）達の方法を用いて、上記メタノール／グリム溶媒系 の代わりにピリジンを使用して合成することもできる。

３．２　　実施例２ ｌ−（Ｎ−メチル）−５−（５’−メチル−２°−フリル）イミダゾール・塩酸 塩の製造 実施例１で製造したイミン１０．１１　ｇ　（０，０８２１モル）と、２０．０ ０ｇ　（０，１０２５モル）のトスミック（Ｔｏｓｍｉｃ）とを乾燥ピリジン１ ００　ｍｌに溶解させ、その溶液を１０．５日間室温で放置する。茶色の混合物 を減圧下で５０℃で回転式蒸発器中で濃縮させると、濃茶色の油１８．５８ｇが 得られる。この油を約５０１ｎ１の塩化メチレンに溶解させ、１０％塩酸で３度 抽出する。得られたＨＣＩ抽出物を塩化メチレンで２度洗浄し、（冷却しながら ）ＫＯＨベレットで塩基性にする。この塩基性混合物を３０１ｎ１．の塩化メチ レンで２度抽出する。得られた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃 縮させると、ピリジン臭のする濃茶色の油６．８８ｇが得られる。

この油を２５ｍｆの塩化メチレンに溶解させ、水中で冷却し、ＨＣＩガスで飽和 させると塩酸塩が得られる。生成した黄褐色の沈澱物と固体の一部分にさらにＩ ＩｃＩを添加して再溶解させる。この混合物を減圧下で濃縮させると、４．８２ ｇの固体が得られる。この固体を約３０〜５０ｍｆの塩化メチレンで覆い、撹拌 し、吸引濾過する。この残滓の重量は３．９０７　ｇで、それを塩化メチレンで 洗いζ大気乾燥させて得られるものは淡緑色ががった黄色の粉末であった。その 一定量（２，００１ｇ）を加熱した絶対エタノ−１，０ｍｌに溶解させ、再結晶 させ、溶液を木炭で濾過すると黄金色となり、それを室温まで冷却すると黄色の 針状物質が得られた。吸引濾過と空気乾燥で、融点が２３９〜２４１℃の黄色の 針状物質０．４５４ｇが得られた。そのＮＭＲ，（６４ｍｇ１０．５　ｍｌ　０ ２０．６０ＭＨｚ）は以下の通りであった： δ＝２．４５、Ｓ、　３Ｈ；　４．０４、Ｓ、　３Ｈ；　　４．９２　（Ｎ）ｌ または１１２０）　；　ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ、ＩＨ（太い一重線）；　　６．８０、ｄ、　Ｊ＝３，５　ｌ（ｚ、 　ＩＨ；７．６３、ｄ％Ｊ　＝１．５　Ｈｚ、　ＩＨ；　８．８ＯＳ　（ブロー ド）。δ＝　２．４５の放射で６．３のピークが鋭い二重線に変わり、Ｊ＝３． ５１１ｚで、δ＝６．８の−りが鋭くなる。δ＝４．０４の放射で８．８０のピ ークが鋭い二重線に変わりＪ　＝１．５　Ｈｚ、δ＝　７．６３で二重線が鋭く なる。

各ピークは以下のものを示す：６．３０および６，８０のピークはフラン環のプ ロトンであり、２．４５のピークはフランメチル基であり、７、６３ｉ６よび８ ．８０のピークはイミダゾール環の炭素のプロトンであり、４．０４はイミダゾ ールメチル基に対応し、４．９２のピークはＮＨプロトンである。７．６３およ び８．８０のピークはピロカルビンの対応部分に似ている。

上記のようにして製造した黄色の針状結晶３７０ｍｇを加熱した絶対エタノール 中に再度溶解させ、木炭で脱色し、再結晶させると、淡黄色の針状結晶１５８ｍ ｇが得られる。その融点は２３９から２４０℃である。この結晶を１．５時間か けて、室温で真空乾燥させたものの元素分析値は以下の通りであった。０％：５ ４．７４．８％：５．６５．８％：　　１３．６７、Ｃ１％＋　　１７．６０゜ この結果は下記の構造と一致する： 実施例２で得られた化合物（１）を、ナトリウムフェノバルビトールで麻酔した オポッサムの下部食道括約筋でテストした。

このテストを実施する食道と胃との間に位置する下部食道括約筋は強直性収縮状 態にある。従って、動物の口から内腔内に導入した圧力センサ（マノメータ）カ テテールで、神経とホルモンの影ｇ２は無関係な内腔の筋原性収縮に起因する持 続した高圧部を記録するして、下部食道括約筋を監視する。括約筋の圧力は神経 の活動とホルモンによって増減する。促進的な影響と抑制的な影響のどちらも容 易に検出される。

下部食道括約筋と、食道本体と、胃とからの内腔圧力は、コンブリアンスが低い 水を充填したカテテールを下部食道括約筋内に入れ−Ｃ常時監視することによっ て、軸方向の運動によるアーチファクトを最小にした〔ゴイヤル（Ｇｏｙａｌ） 達のｒＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙｊ第７１号、６２〜７頁、１９７６年 を蒼照）。全ての動物は両側の首の迷走神経切断すると、括約筋圧力の迷走神経 による変化が無くなる。切断した神経の末端と食道の城壁内とをつないだ電極に よって神経−食道を電気的に刺激する（ゴイヤル達のｒ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅ ｒｏｌｏｇｙ　Ｊ第７１号、６２〜７頁、１９７６年およびラッタン（Ｒａｔｔ ａｎ）達の「八ｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌａ　Ｊ第２３４号、Ｅ　２７２〜・ Ｅ２７６頁、１９７８年を参照）。括約筋の反射的な弛緩は管腔内の球で食道を 拡張させて起こす。薬剤は下部食道括約筋の動脈を介して投与する。この投与は 腹部の体腔を開け、Ｆ部食道括約筋に向かう動脈にカニユーレを挿入することに よって実施される。下部食道括約筋の血管に上記化合物を注入してその結果を測 定する。動物の生命徴候を監視し、血圧は食塩水を静脈注射して維持する。複数 の薬剤を静脈注射により役（ｉする。

要は、上記方法を用いることによって生理学的な系でのムスカリン様作動薬と拮 抗薬とを区別することができる。

この方法によっ”で、−１−配化合物（１）はＭ１作用のみを右すること、ずな わぢ、城壁内の抑制神経のＭ１受容体に作用することが分かった。この方法を用 いることによって、Ｊ１記化合物（１）の限界量は１．０−’モル／ｋｇで、１ ０−Ｇモル／ｋｇの量で作用のピークになることが分かった。１マイクロモル溶 液は全作動活性の８０％を示した。すなわち、部分的な作動薬であることを示し た。この活性はアトロビンによってブロックされることが分かった。化合物＜１ ）をてんしくねずみの気管でテストした結果、気管の筋肉を収縮させる効力はな いことが分かった。この結果は、これらの筋肉は主にＭ、受容体を有し７、一方 、化合物（Ｉ）はＭ１受容体に対して高度に選択的であるという事実と一致する 。

ト、記の実施例は、本発明による組成物と、その製造方法と・神経系疾患の治療 への適用を例示するものであっ−Ｃ１本発明を何ら限定するものではない。下記 の請求の範囲で定義される本発明の範囲を逸脱しない限り、種々の変更・改良が 可能であるということは明らかである。

［ぺ際調査外／８ １＋ｌ）０．１１．６＋、１ｌＪ１−（、＋□０＋□吟τ）】□（Ｊ只１０さ＝ ７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ａ−Ｂを有するコリン作動薬として有用な化合物および一般式〔（Ａ −Ｂ）Ｑ〕■Ｍ−ｑを有するその薬理上許容可能な塩： 〔ここで、Ｍは薬理上許容可能なアニオンであり、Ｑはプロトンまたはアルキレ ート化基であり、ｑは１から３の整数であり、Ａは以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する飽和または不飽和の５員または６員の複素環部分であり、Ｂは以下の式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 有する飽和または不飽和の５員の複素環部分であり、（ここで、Ｒ１とＲ２は互 いに独立して水素、ハロゲン原子、分岐鎖または直鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハ ロアルキル、分岐鎖または直鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ケトま たはアリールであり、 Ｙは−Ｎ＝または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｚは、−Ｎ＝、▲ 数式、化学式、表等があります▼、−Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等があ ります▼であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素、低級アルキルま たはアリールであり、Ｗは−〇−、−Ｎ＝または−Ｓ−であり、ｍは０〜５の整 数であり、ｎは０から７の整数であり、Ｐは０または１である）、一つの分子で は、ｍが２以上の場合には、Ｒ１は互いに同一でも異なっていてもよく、また、 ２つのＲ１はＡの隣接した位置と結合して炭素環または複素環部分を形成してい てもよく、ｐが１の時には、Ｗは互いに同一でも異なっていてもよく、ｎが２以 上の場合には、Ｒ２は互いに同じでも異なっていてもよく、また、Ｂの隣接した 位置と結合して炭素環または複素環部分を形成していてもよい〕。 ２．上記Ａが下記のものであることを特徴とする請求項１項に記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼｛▲数式、化学式、表等があります▼⇔▲数 式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼｛▲数式、化 学式、表等があります▼⇔▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼｛▲数式、化学式、表等があります▼⇔▲数式、化学式、表等 があります▼▲数式、化学式、表等があります▼｛▲数式、化学式、表等があり ます▼⇔▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ３はＨまたは低級アルキルであ り、Ｚは−Ｏ−、−Ｎ＝、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｓ−またはＲ ４−Ｃ−Ｒ５であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素または 低級アルキルである） ３．上記Ｂが下記のものであることを特徴とする請求項１項に記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼４．下記の式で表わされる 請求項１項に記載の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ ５．下記の式で表わされる請求項１項に記載の化合物：▲数式、化学式、表等が あります▼ ６．下記の式で表わされる請求項１項に記載の化合物：▲数式、化学式、表等が あります▼ ７．請求項１に記載の化合物を有効量含む哺乳類の中枢神経および末梢神経の疾 患の治療に有効な医薬組成物。 ８．請求項２に記載の化合物を有効量含む請求項７に記載の医薬組成物。 ９．請求項３に記載の化合物を有効量含む請求項７に記載の医薬組成物。 １０．請求項４に記載の化合物を有効量含む請求項７に記載の医薬組成物。 １１．請求項５に記載の化合物を有効量含む請求項７に記載の医薬組成物。 １２．請求項６に記載の化合物を有効量含む請求項７に記載の医薬組成物。 １３．請求項７に記載の薬理組成物を投与することを含む、哺乳類の中枢神経及 び末端神経の疾患の治療方法。 １４．請求項８に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする請求項１３に記 載の方法。 １５．請求項９に記載の薬理組成物を投与することを特徴とする請求項１３に記 載の方法。 １６．請求項１０に記載の薬理組成物を投与することを特徴とする請求項１３に 記載の方法。 １７．請求項１１に記載の薬理組成物を投与することを特徴とする請求項１３に 記載の方法。 １８．請求項１１に記載の薬理組成物を投与することを特徴とする請求項１２に 記載の方法。 １９．下記化学反応式によって得られることを特徴とするコリン作動性薬剤とし て有効な化合物の製造方法：▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｂは請求項１で定義のもの）２０．下記化学反応式によって得られる ことを特徴とするコリン作動性薬剤として有効な化合物の製造方法：▲数式、化 学式、表等があります▼ （ここで、Ｂは請求項１で定義のもの）