JPS6131082B2

JPS6131082B2 -

Info

Publication number: JPS6131082B2
Application number: JP51079394A
Authority: JP
Inventors: Shii Konuei Aruin
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Current assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1976-07-03
Filing date: 1976-07-03
Publication date: 1986-07-17
Also published as: JPS536427A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は哺乳動物の嘔吐を防ぐ組成物に関す
る。詳しくは本発明は、既知の化合物であるアン
チ−８−Ｎ−メチル−ピペラジニル−N′−カル
ボニルジベンゾビシクロ〔３・２・１〕オクタジ
エンおよびその調剤学的に受け入れられる酸付加
塩を鎮吐剤として使用することに関する。鎮吐剤は動揺病等の一般的状態と結びついた吐
気や嘔吐を緩和するのに有効である。また鎮吐剤
は放射線療法を受けている患者や、一般的な副作
用として嘔吐を起させる種々の薬剤による治療を
受けている患者の嘔吐を防ぐのにも有効である。
しばしば嘔吐をひきおこす薬剤の例としては、パ
ーキンソン症候群の治療に用いるアポモルフイ
ン、うつ血性の心機能不全の治療に用いる心臓剤
グリコシド類および血圧を低下させるために用い
るプロトベラトリンがある。これらの薬剤と同時
に鎮吐剤を投与すると、しばしば患者の耐容量を
増加させたり治療薬レベルに達してしまつたりす
る。ジベンゾビシクロ〔３・２・１〕オクタジエン
核がその８−位置でカルボニルまたはアルキレン
基を介してアミノ基と結合している化合物は知ら
れている。アメリカ特許第3860652号には、アミ
ノ残基（−NR・Ｒ）がアルキレン基またアルケ
ニレン基を介してジベンゾビシクロ〔３・２・
１〕オクタジエン核の８−位置に結合している化
合物が記載されている。これらの化合物が抗抑制
剤および抗けいれん剤としての活性を発揮するこ
とが記載されている。ドイツ特許公開明細書第1953334号および第
2216884号には、多数の５・10−メタノ−5H−ジ
ベンゾ〔ａ・ｂ〕シクロヘプテン類が記載されて
いる。別な命名法および位置の番号のつけ方がと
られているが、これらの化合物の核は本発明の化
合物のジベンゾビシクロ〔３・２・１〕オクタジ
エン核と同じである。これらのドイツの参考文献
に記載されている化合物の12−位置は、本明細書
に記載の化合物の８−位置に相当する。ドイツ特許公開明細書第1953334号には５−位
置にヒドロキシ基を有する化合物が記載されてお
り、さらに12−カルボキシアミノ−５・10−メタ
ノ−5H−ジベンゾ〔ａ・ｂ〕シクロヘプテンを
含む核のいくつかの誘導体も記録されている。こ
れらの化合物は利尿剤として記載されている。ドイツ特許公開明細書第2216884号には、５・
10−メタノ−5H−ジベンゾ〔ａ・ｂ〕シクロヘ
プテン核の12−位置にアミノ残基が結合してい
る、抗抑制作用および抗けいれん作用を有する化
合物が記載されている。本発明の遊離塩基化合物
に相当する12−Ｎ−メチルピペラジニル誘導体
は、このドイツ特許公開明細書では中間体として
記載されている。本発明において用いる化合物すなわちアンチ−
８−Ｎ−メチルピペラジニル−N′−カルボニル
ジベンゾビシクロ〔３・２・１〕オクタジエン
は、米国特許第3904630号明細書（1973年３月８
日のアメリカ特許出願第339359号）に記載されて
いる。このアメリカ出願の明細書には、この化合
物およびその調剤学的に受け入れられる酸付加塩
が鎮静剤および精神安定剤としての用途を有する
ことが記載されている。現在わかつている限りで
は、ジベンゾビシクロ〔３・２・１〕オクタジエ
ン核を有するこれらの化合物またはこの核を有す
る他の化合物を鎮吐剤として用いることに関して
は、これまでに何等記載または示唆されていな
い。本発明は８−アンチ−Ｎ−メチルピペラジニル
−N′−カルボニルジベンゾビシクロ〔３・２・
１〕オクタジエンおよびその調剤学的に受け入れ
られる酸付加塩からなる群から選んだ化合物の少
くとも有効量を含有する哺乳動物用の鎮吐組成物
に関する。本発明において用いる化合物の遊離塩基の形の
構造および位置の番号づけは、次のとおりであ
る。この化合物は、不活性溶剤たとえばジクロロメ
エタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン等の
中でＮ−メチルピペラジンとアシル・ハライド誘
導体好ましくは８−アンチ−カルボキシジベンゾ
ビシクロ〔３・２・１〕オクタジエン塩化物とを
反応させて調製する。必要な中間体すなわち８−アンチ−カルボキシ
ジベンゾビシクロ〔３・２・１〕オクタジエン
は、既知の化合物である８−アンチ−クロロジベ
ンゾシクロ〔３・２・１〕オクタジエンから製造
する。J.Am.Chem.Soc.82、2877（1965）参照。 20〜30℃の温度でこの反応は急速に進行し、１
時間以内に完結する。この生成物は溶剤を除去す
ることにより容易に単離され、再結晶その他の普
通の方法で精製される。この遊離塩基の形の生成物は、大体等モル量の
酸で処理することにより容易にその酸付加塩に変
えられる。この変換はイソプロピルアルコール溶
液中で遊離塩基を等モル量の選ばれた酸で処理し
て生成物の塩を沈殿することによつて、好都合か
つ容易に行なわれる。場合によつては塩に対する
非溶剤を加えることによつて、沈殿を容易にする
ことができる。これらの化合物は一般にある程度
の結晶水を有していることがわかつた。相当する薬理学的に活性な塩基から調剤学的に
受け入れられる酸付加塩を製造できることは、よ
く知られている。これらの塩の治療上の活性度お
よび毒性は、その塩基と本質的に同等である。こ
れらの塩の方が水溶性が大きいため、場合によつ
ては調剤および吸収の点で有利なことがある。本発明で用いる調剤学的に活性な酸付加塩は有
機または無機のものであり、塩酸塩、臭化水素酸
塩、マレイン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、有機スルホン酸
塩たとえばメタンスルホン酸塩等を含む。本発明で用いる化合物の活性度を標準薬理学的
スクリーニング・テストによつて測定し、哺乳動
物における鎮吐活性度を調べた。用いた試験方法
はArch.int.Pharmacodyn.1960 Ｃ．No.1
−２、第263〜273頁にスタニスツスキー
（Staniszewski）が記載されているものと同様で
あり、アポモルフインによつて起した犬の嘔吐に
対する試験化合物の能力を調べる。本発明で用いる化合物はまた、プロトベラトリ
ンＢ（ベラテトリン）によつてひきおこされる嘔
吐をも防ぐことがわかつた。本発明による嘔吐防止は、含まれる化合物を皮
下、腹腔内または経口的に投与することによつて
実施できる。皮下投与の場合、この化合物は調剤
学的に受け入れられる溶剤に溶かして溶液として
投与する。皮下への投与量は一般に患者の体重１
Kg当たり約0.5〜20mgの範囲である。現在ではこ
れらの化合物を１〜40mg/Kgの量で経口投与する
のが好ましい。ラツトにおける塩酸塩のLD₅₀は
1525mg/Kgと、これらの化合物の経口LD₅₀は非常
に高いことがわかつたので、これらの投与量は良
好な治療比率となる。投与量は個々の患者の状態や敏感度に応じて変
えなければならない。患者の年令、体重、一般的
健康状態等の因子もこの投与量に影響する。各患
者に対する適当な投与量は医者が決定する。本発明で用いる化合物は任意の通常の薬剤の投
与形態で投与することができる。これらの塩は水
溶性なので、既知の調剤学的に受け入れられる溶
剤を用いて容易に調剤して溶液とすることができ
る。経口投与剤としては一般に、これらの化合物
を通常の稀釈剤および賦形剤と混合して、丸剤ま
たはカプセル剤として投与するのが便利である。次に、実施例および参考例をあげて本発明で用
いる化合物の製造および使用法について現在わか
つているうちで最上のものを説明する（参考例は
本発明で用いる化合物の中間体化合物の製造を示
す）。これらの実施例及び参考例は本発明を限定
するものではない。参考例１還流温度において、テトラヒドロフラン20ml中
マグネシウムの削り粉3.15ｇ（0.130モル）の懸
濁液に、８−アンチ−クロロジベンゾビシクロ
〔３・２・１〕オクタジエン29.5ｇ（0.126モル）
を加えた。この溶液を還流温度に保ちながら１・
２−ジブロモメタン５滴を加え、約16時間還流を
続けた。ドライアイス−アセトン浴を用いてこの
混合物を−25℃に冷却し、二酸化炭素を急速にぶ
くぶくと導入した。この二酸化炭素の添加を１時
間半続け、次にこの混合物を室温まで緩めた。こ
の混合物を塩化アンモニウムを飽和させた水溶液
中に注意深く注いだ。水層を分離し、ジクロロメ
タンで抽出し、次にジエチル・エーテルで抽出し
た。抽出によつて得た有機層を合わせ、これを減
圧下で蒸発させて非揮発性の残渣を得た。ジエチ
ルエーテルを加え、このエーテル溶液を等容量の
５％水酸化ナトリウム水溶液で２回洗つた。この
水溶液を酸性とし、ジクロロメタンで洗つた。ジ
クロロメタン抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム
上で乾燥した。この溶液を化して液を減圧下
で蒸発させると、８−カルボキシジベンゾビシク
ロ〔３・２・１〕オクタジエンが得られた。この
固体の生成物をベンゼンから分別再結晶させて、
融点175〜180℃の白色の固体が得られた。この生
成物の核磁気共鳴分析により、このものが本質的
に純粋（95％より高純度）なアンチー異性体であ
ることがわかつた。〔分析〕 C₁₇H₁₄O₂としての理論値：Ｃ、81.5％；Ｈ、5.64％実験値：Ｃ、81.8％；Ｈ、5.60％参考例２塩化チオニル50mlおよびアンチ−８−カルボキ
シジベンゾビシクロ〔３・２・１〕オクタジエン
7.8ｇ（0.032モル）の溶液を、その還流温度まで
加熱し、１時間この還流温度に保つた。減圧下で
蒸発させて過剰の塩化チオニルを除去した。次に
ベンゼン（約50ml）を加え、この混合物を減圧下
で再び蒸発乾固した。固体生成物はアンチ−８−
カルボキシ−ジベンゾビシクロ〔３・２・１〕オ
クタジエン・クロリドであつた。融点102〜104
℃。実施例１参考例２の生成物であるアンチ−８−カルボキ
シジベンゾビシクロオクタジエン・クロリド
（0.032モル）をジクロロメタンに溶解し、次に撹
拌下にＮ−メチルピペラジン10ｇ（0.100モル）
を加えた。30分後この混合物を等容量の水、飽和
重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム
溶液で次々に洗つた。次に有機層を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、過した。この液を真空下
で蒸発させると油状物が得られ、これをヘキサン
で洗うと固化した。この固体の生成物をヘキサン
を用いてつき砕き、過すると固体の遊離塩基す
なわち８−アンチ−（Ｎ−メチルピペラジン−
N′−カルボニル）ジベンゾビシクロ〔３・２・
１〕オクタジエンが得られた。融点172〜174℃
（修正せず）。この生成物の構造は赤外スペクトル
分析により確認した。実施例２イソプロパノール100ml中８−アンチ−（Ｎ−メ
チルピペラジノ−N′−カルボニル）ジベンゾビ
シクロ〔３・２・１〕オクタジエン塩基の懸濁液
にイソプロパノール中塩化水素の7M溶液７mlを
加えて、この塩基の塩酸塩を生成した。この溶液
をジイソプロピル・エーテルで処理すると塩が沈
殿し、これを取した。この固体をイソプロピル
アルコールとジイソプロピルエーテルとの混合物
から再結晶した。黄かつ色の固体すなわち８−ア
ンチ−（Ｎ−メチルピペラジノ−N′−カルボニ
ル）ジベンゾビシクロ〔３・２・１〕オクタジエ
ン塩酸塩が得られた。融点265〜267℃ 〔分析〕 C₂₂H₂₄N₂O・HCl、１／2H₂Oとしての理論値：Ｃ、69.4％；Ｈ、6.8％；Ｎ、7.4％実験値：Ｃ、69.9％；Ｈ、6.9％；Ｎ、7.4％実施例３絶食をさせていない犬合計８匹を用いた。これ
らの犬は試験と試験との間に１週間の休息を与え
て１回以上の試験においてくり返し使用した。ア
ンチ−８−Ｎ−メチルピペラジニル−N′−カル
ボニル−ジベンゾビシクロ〔３・２・１〕オクタ
ジエン塩酸塩の水溶液20mg/Kg（１匹）、10mg/Kg
（１匹）、５mg/Kg（１匹）、２mg/Kg（６匹）およ
び１mg/Kg（６匹）を、これらの犬に皮下注射し
た。ほぼ同数の犬を対照として用い、これらには
生理食塩水を皮下注射した。処理30分後各犬にア
ポモルフイン塩酸塩水溶液25mcg/Kgを静脈注射
した。結果を次の表に示す。

【表】実施例４絶食をさせていない犬合計６匹を用いた。これ
らの犬は試験と試験との間に１週間の休息を与え
て１回以上の試験においてくり返し使用した。ア
ンチ−８−Ｎ−メチルピペラジニル−N′−カル
ボニルジベンゾビシクロ〔３・２・１〕オクタジ
エン塩酸塩の粉末をゼラチン・カプセルに入れ、
これらの犬に経口投与した。これらの同じ６匹の
犬を一例においては対照として用い、ゼラチン・
カプセルに入れたデキストロースの経口投与量を
与えた。処理１時間後、各犬にアポモルフイン塩
酸塩の水溶液25mcg/Kgを静脈注射した。結果を
次表に示す。

【表】実施例５絶食をさせていない犬合計６匹を用いた。これ
らの犬は試験と試験との間に１週間の休息を与え
て１回以上の試験においてくり返し使用した。ア
ンチ−８−Ｎ−メチルピペラジニル−N′−カル
ボニル−ジベンゾビシクロ〔３・２・１〕オクタ
ジエン塩酸塩の水溶液を、これらの犬に皮下注射
した。ほぼ同数の犬を対照として用い、生理食塩
水を皮下注射した。種々の時間の後、これらの犬
にアポモルフイン塩酸塩の水溶液25mcg/Kgを静
脈注射した。結果を次表に示す。

【表】

【表】１mg/Kgおよび２mg/Kgの投与量では抑制効果お
よび鎮静効果はなかつた（処理後16時間行動に関
する効果は観察しなかつた）。実施例６絶食をさせていない犬合計６匹を用いた。これ
らの犬は試験と試験との間に１週間の休息を与え
て１回以上の試験においてくり返し使用した。こ
れらの犬にアンチ−８−Ｎ−メチルピペラジニル
−N′−カルボニル−ジベンゾビシクロ〔３・
２・１〕オクタジエン塩酸塩の粉末を入れたゼラ
チン・カプセルを経口投与した。対照の絶食をさせていない犬には、デキストロ
ースを入れたゼラチン・カプセルを与えた。種々
の時間の後、アポモルフイン塩酸塩の水溶液25m
ｃｇ／Kgを静脈注射した。結果を次表に示す。

【表】処理８時間後には保護作用がある程度残つてい
るだけであつたが、処理４時間後にはほとんど完
全な保護作用が認められる。

Claims

【特許請求の範囲】１アンチ−８−Ｎ−メチルピペラジニル−
N′−カルボニルジベンゾビシクロ〔３・２・
１〕オクタジエンまたはその薬学的に受け入れら
れる酸付加塩の、有効量を含有する哺乳動物用の
鎮吐組成物。２酸付加塩が塩酸塩である特許請求の範囲第１
項に記載の哺乳動物用の鎮吐組成物。