JPH0269417A - 精神分裂病治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、あるＮ−（３−キヌクリジニル）ベンズアミ
ド類およびチオベンズアミド類の用途に関する。すなわ
ち、溢血動物で抗精神分裂病作用を示すことが今確認さ
れた２−アルコキシ−Ｎ　−（１−アザビシクロ（２，
２，２”ｌオクト−３−イル）−ベンズアミド類とチオ
ベンズアミド類の用途に関する。

従来の技術、発明が解決しようとする課題スルピリドの
キヌクリジン同族体に関しては、Ｍｉｋｈｌｉｎａ、　
Ｂ、Ｅ、らが製造・研究し、Ｋｈｉｍ−Ｆａｒ−Ａ、　
８６　：　１５５４８９ｒで報告シテオリ、５−７ミ／
スルホニル−Ｎ−（１−アザビシクロ（２，２，２）オ
クト−３−イル）−２−メトキシベンズアミドという化
合物で例示されている。その著者らは、本化合物および
この群に属する化合物類は制吐作用を示さないと報告し
た。上記で命名された化合物は、ＵＳＳＲＰａｔｅｎｔ
　ＳＵ　−４１４−２６１で神経弛緩作用を有すること
が報告されていた。これに比し、本発明の化合物類では
、消化管運動作用と制吐°作用が強り、シかも神経弛緩
作用を示さない（マウスにおいてｄ−アンフェタミン致
死の阻害剤となる）。

４−７ミ／−Ｎ−（１−７ｆ’ヒシｌａ　［２，２，２
］オクト−３−イル）ベンズアミドおよびＮ−（１−ア
ザビシクロ（Ｚ　２．２　）オクト−３−イル）ベンズ
アミドの合成に関しては、Ｍｉｋｈｌｉｎａ　Ｅ、Ｅ、
らがＫｈｉｍ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔ、　Ｚｈ、ヱ、、
　２０−２４　（１９７４）　；Ｃ，Ａ、ユ、　１４６
３５ｆ３ａで報告しており、さらに後者にライては、Ｋ
ｈｉｍ、　Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ、　５ｏｅｄｉｎ、、
　Ａｋａｄ。

Ｎａｕｋ、　Ｌａｔｖ、　Ｓ８Ｒ２４３−９（１９６８
）　；　Ｃ，Ａ、　６５　：２２２０ｂで報告している
。これらの化合物類は、血圧降下・麻薬性・神経弛緩作
用および阻簀作用など本発明の化合物には見られない性
質を示すことが報告された。

４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２，２２〕オク
ト−３−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル
ベンズアミドの合成はＤＥ　−Ａ　−２，５４８゜９６
８　；　Ｃ，Ａ、−虹一、　６８００１Ｃに報告されて
おりさらに４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロ
メチル安息香酸クロリドと３−アミノキヌクリジンに関
するＵ、Ｓ、　４，０９３，７３４に同程度に関連し報
告された。

この化合物は、抗不安薬、抗けいれん薬、制吐剤、抗Ｉ
ｉ１１ｍ薬として有用であるといわれているピロニジニ
ルベンズアミド類およびピペリジニルベンズアミド類の
一群に属している。上記化合物は、本発明の化合物と異
なり、ベンズアミド上てオルソアルコキシ置換基を持た
ない。

ベンズアミド誼換体は、精神分析および胃腸病半領域で
薬効があるとして知られている薬物類である。（スルピ
リドとその他のベンズアミド類；スルピリドとベンズア
ミド類に関するインタナショナルワークショップ、フロ
ーレンス、２月１７−１８日（１９７８年）　、　Ｒａ
ｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　）。

しかし、本発明に用いる２−アルコキシ−Ｎ　−（１−
アザビシクロ（２，２，２）オクト−３−イル）ベンズ
アミド類は、今回、著しい抗不安作用を有していること
が判明した。

ＢＰ　−Ａ　−０１５８５３２と訊−Ａ　−２５２９５
４８は本発明で有用な化合物を開示しているが消化管に
おける作用に関するものである。

課題の解決するための手段 本発明で用いられた２−アルフキシーＮ−（１−アザビ
シクロ〔２，２，２〕オクト−３−イル）ベンズアミド
類とチオベンズアミド類は下記に示す構造式を有し、 式中Ｘは酸素又はイオウ、Ｒ１は偲：級アル・１−ル基
、Ｒ２は水Ｘ、ハロ、４，５−ベンゾ、アルコキシ又は
Ａｍ　（Ａｍはアミノ、メチルアミノ又はジメチルアミ
ノを表わす）、さらにｎは１又は２であり、および薬学
的に容認できる酸を添加し塩を含む。

ここで述べた構造式中の記号をより厳密に定義し、さら
にそれら（の記号）がこの明細書およびクレーム中に出
てくる時には、用語は以下の意味を有している。

ここで用いられた１低級アルキル“という用ｄｂは炭素
原子８個までの直ｔｉ！基および分校基な含み、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アミル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル基、および同類の基のよ
ったグループによって例示される。′低級アルキル“と
いう用語は一〇−低級アルキルの構造式を含む。

１ハロ′あるいは１ハロゲン′という用語が本文中で用
いられた時は、他にことわりがない時にはフッ素、塩素
、臭素およびヨウ素を包含する。

′薬学的に容認できる酸を添加した塩”とは、本化合物
の酸添加塩類、水和物類、アルコラード類、塩類のこと
で、しかもこれらの塩類は温血動物で生理的に共存でき
るものとする。酸添加寥は、強酸又は弱酸の何れによっ
ても形成できる。強酸の代表例は塩酸、硫酸およびリン
酸である。弱酸の代表例はフマール酸、マンイン酸、コ
ハク酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、シクロヘキサミ
ン酸およびその同類である。

合成に用いた保護されたアミングループは、以下の合成
法で述べるベンズアミド成分上のアセチルアミノ又はベ
ンゾイルアミノ基等である。精神分裂病の症状は、少な
くとも一部、辺縁系（ｍｅｓｏ−１ｉｍｂｉｃ　）ドー
パミン機能が上昇することに関連している。辺縁系（＋
ｎｅｓｏＮｍｂｉｃ　）領域にゆっくりと連続的にドー
パミンを注入することにより、これを実験上再現できる
。本研究では、ラット脳中隔側座核にドーパミンをゆっ
くりと持続的に注入した。こうすることにより機能先進
が誘起されるが、これは神経弛緩薬に感受性である。ド
ーパミン注入により誘発された反応は、上記化合物によ
る拮抗作用に感受性で、それらの抗精神分裂病薬として
の可能性を示唆するものである。抗精神分裂病作用はＣ
ｏ５ｔａｌｌとＮａｙｌｏｒの方法で決定するが、その
詳細に関してはこの明細書の後の薬理例のところで記載
されている。

ｍ１単に言えば、不法では、ドーパミン注入忙より誘発
されたラットの機能先進に対する拮抗作用を評価する。

したがって、２−アルコキシ−Ｎ−（１−７ザピシクロ
（２，、２，２）オクト−３−イル）ベンズアミド類と
チオベンズアミド類の用途を提供するのが第一の目的で
ある。

さらに、抗精神分裂病作用を有する２−アルコキシ−Ｎ
−（１−アザビシクロＩ：　２．．２．２　）オクト−
３−イル）ベンズアミド類とグ・オベンズアミド類を提
供することも目的とする。

さらにもうひとつの目的は精神分裂病をコントロールす
る手段を提供することである。

ベンズアミド類の製造 構造式Ｉのベンズアミド化合物は、適度に活性化された
安息香酸誘導体を３−アミノキヌクリジンと反応させ、
種々の条件下で対応するベンズアミドを生成させること
により製造される。一般的な製造法をＡとＢとして、以
下の式で例示する。

Ｎａ Ｒ３が保護されていないア専ノ基であってはならないこ
と以外には、Ｒ，、Ｒ，２とｎは構造式！で定義した通
りである。

（ａ）溶媒としては、りｒ：Ｘｅ２ホルムとジエチルエ
ーテルが適切である。

Ａ法は笑施例５，６．７と９で例示する。

几４．几、とｎは構造式Ｉで定義した通りである。

（ａ）例えば、テトラヒドロフラン Ｂ法は実施例１，３と８の中で例示されている。

Ｒ２が第一アミノである化合物は、Ａ法あるいはＢ法に
よって製造された化合物によっても製造できるが、この
化合物のＲ３はニトロ化合物の触媒還元によるニトロで
ある。

一方、几２がアミンである化合物は、アミングループが
保護されているベンゾイルハライドを出発原料として用
いＡ法の方法によって製造することもでき、又は、Ｒ２
がニトロであり、ニトロ基をアミン基に還元することに
よりＡ法あるいはＢ法によって製造された化合物からそ
れらを製造することもできる。几２がアミノ又はメチル
アミノである化合物は、Ｂ法で製造するのが好ましい。

構造式Ｉを有するどんな化合物でも、その酸添加塩から
遊離した塩基は、希アルカリ水溶液と適当な溶媒間で分
配し、溶媒層を分離し、乾燥・蒸発させる通常の方法で
再生できる。

構造式Ｉｔのチオベンズアミド化合物は、構造式Ｉのベ
ンズアミド化合物を三硫化リン（Ｐ２Ｓ５　）と硫化カ
リウム＜　Ｋ２Ｓ　）の混合物と混合し反応させるか、
又は、適当に置換したベンズアルデヒドおよびイオウと
３−アミノキヌクリジンを混合し反応させることによっ
て製造される。

反応過程は以下のように例示される。

これらの方法では、Ｒ２がニトロである化合物は、Ｒ２
がアミンである化合物に還元できる。

構造式Ｉに包含される化合物で、好ましいグループは（
下記の）構造式を有する。

式中節はアミノ（すなわち−ＮＨ２）又はメチルアミン
である。この化合物は、シスプラチンによる腫瘍療法で
胃内容物排出剤および制吐剤として非常に有効であり、
メトクロプラミドより強力で、かつ胃内容物排出および
制吐作用のため必要とされる量よりもはるかに高用量で
も精神弛緩といういやな副作用がない。

上記に述べたことから明らかなように、これらの化合物
（Ｉｃ）はＢ法で製造するのが好ましい。

以下の例は製造法と化合物を例示するだけに提示したも
のであり、限定的なものであると解釈してはならない。

実施例１ オイルバブラーを装着した密閉系で、テトラヒドロフラ
ン３０ｍ１を、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
安息香酸ＺＯ２９（０，０１０モル）およびｘ、ｒ−カ
ルボニルジイミダゾール１．６２９（０，０１０モル）
の混合物中にかくはんしながら添加した。

二酸化炭素の発生が止まったところで、反応混合物中に
チッソを１時間通気した。３−アミノキヌクリジン１．
２６９　（０，０１０モル）のテトラヒドロフラン１０
ｒｎｌ浴液を、反応混合物をかくはんしながら滴下し、
さらに室温で３時間か（はんした。

薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）分析（水酸化アンモニ
ウム３％＃匿メタール溶ｇ）で、生成物が生成している
のが示された。混合物を１８時間還流温度で加熱し、そ
の後油状物に濃縮した。

ＴＬＣ分析で、生成物、イミダゾールおよび３−アミノ
キヌクリジンの存在が示された。この油状物をメチレン
クロリド（７５＋ｄ）に溶解し重炭酸ナトリウム水溶液
５０ｍ１で２回洗浄した。メチレンクロリド層を無水硫
酸マグネシウム上て乾燥し濃縮し、標題化合物の遊離塩
基であるガラス状アモルファス固体２．０ノ（６７％）
を得た。

０．０２０モルのスケールで行った別の反応では遊離塩
基の生成物５．１８り（８３，８％）を得た。

生成物をまとめ、メタノール（２０ｒａｔ　）中に溶解
した。さらに、この溶夜なフマール酸（２，７：ｌ）の
メタノール（５０＋ｎｌ　）溶液で処理した。無水エテ
ルを加え塩を析出させ、これをろ過し集めた。

さらに、イングロビルエーテルをＷ期の曇り点まで添加
しメタノール−水（２００：　２０　）から再結晶した
。

再結晶した塩（５，３ｆ３））は２２３−２２５℃で融
解した。

分析：　Ｃ，、Ｈ２４Ｎ、０６（Ｊ　：　Ｃ、５３，５
９；の計算値　　Ｈ、５，６８； Ｎ、９．８９ 実測値　　：　Ｃ、５３，３５； Ｈ、５，７２ Ｎ、９．９５ 実施例２ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ（２４２）オクト
−３−イル　−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
、塩酸、水和物（１：１：１）。

実施例１の方法で得られたよ５　ｒｒ　ｎ　角化合物の
遊離１１１基のイソプロピルアルコール溶ＨＫ、等モル
の３７％（儂）塩酸を加えた。精製されていない（ｃｒ
ｕｄｅ　）塩をろ過し分別し、アセトン−水から再結晶
し、融点１５８−１６０℃の０！■化合物を得た。

実施例３ １、ｆ−カルボニルジイミダゾール１．２３り（０，０
０７５６モル）と５−クロロ−２−メトキシ−４−メチ
ルアミノ安息香酸１．６３り（０，００７５６モル）の
混合物にテトラヒドロフラン５０ゴを添加した。溶液中
にチツ累を３０分間通気し、溶液中の二酸化炭素を除去
した。この溶液に対し、３−アミノキヌクリジン０．９
５り（０，００７５６モル）を−度に入れ、反応混合物
を室温下で１６時間かくはんした。反応混合物を油状物
に濃縮したが、これは、生成物の遊、ｆｋ塩基とイミダ
ゾールの１：１の混合物であることがわかった。この混
合物をメタノール２０ｔｎｔに溶解し、７マールｆｆ　
０．４７　！７！の温メタノール溶液２０ｔ／を含む溶
液で処理した。冷却し、白色固体１．５２シが生成した
。水−メタノールの結晶化により、生成物が白色固体０
．６４　！１１　（ｍｉ！点２３７−２３８℃）として
得られた。

実施例４ 実施例３の方法で得られたような顕題化合物の遊転Ｅ塩
基のイソプロピルアルコール溶成に、等モルの３７％（
鏝）塩酸俗故を添加した。

粗縦なろ過で分層し、エタノール−水から再結晶した。

融点２５５−２５１（’Ｃの僚鴫化合物′？：得た。

実施例５ オイルバブラーを装着した密閉系で、２−メトキシベン
ゾイルクロリドＺ７６　’ｉ　（０，００１６％　ル）
　（Ｑ無水エーテル５０ゴ溶液を、３−アミノキヌクリ
ジン１．８１　ｇ（０，０１４４モル）の無水エーテル
１００　ｍｔ浴溶液かくはんしながら１０分間にわたり
滴下した。添加し終ったあとで、混合物を室温で更に２
時間かくはんした。塩酸塩固体を、チッ素下でろ過し集
めた。この塩（３，８３９）を重炭酸す）　ＩＪウム溶
液に溶解し、メチレンクロリド２５−で２回抽出した。

抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し１１１ａＬ、１．
２５　ｇノ透明な油状物（３３，３％）を得た。

ＴＬＣ分析（水酸化アンモニウムメタノール溶液３％濃
度）で、遊離塩基が純粋であることが示された。遊離塩
基１．１７ｇの５ｒｎｔメタノール溶ｉヲ７マー／ｌ／
酸０．５２ｇの１０−メタノール溶液で処理した。

溶液が約１００−となるようイソプロピルエーテルを加
え、フマール酸塩を析出させた。この塩をチッ素下で集
め、６０℃の真空オープンで一晩乾燥させた。Ｎ　Ｍ　
Ｉ（、と元素分析から、生成物が生水和物であることが
示された。

実施例６ し、さらに濃縮し純粋でない油状物を得た。この油状物
を石油エーテル２０ゴで二回、すり砕き不純物を除去し
た。

油状物を次にエーテルに浴解し℃ろ過し少量の不溶性物
質を除去した。ろ液を塩酸エーテル浴液で処理し、生成
した塩を集めた。２．７０す（２３，７％収率）の白色
固体を得た。この塩をエタノール−イソプロピルニーデ
ルから再結晶した。メタノール−エチルエーテルからさ
らに再結晶し、融点２１１−２１２℃の白色固体を得た
。Ｎ　Ｍ　Ｒ分析値は満足すべきものであった。

（ｉ：　　１　） ３−アミノキヌクリジンニ塩酸６．９５９　（０，０３
４９モル）、２．４−ジメトキシベンゾイルクロリド７
００す（０，０３４９モル）、無水炭酸ナトリウム３６
．９９９　（０，３４９モル）　、水１７５−およびク
ロロホルム１７５　ＷＬｔを急速にかくはんし、２層を
２０時間にわたり充分に混合した。次いでクロロホルム
層を分離し、水で洗浄し無水硫酸マグネシウム上で乾燥
実施例７ オイルバプ２−を装着した密閉系で、２，４−ジメトキ
シベンゾイルクロリド１３．０８９　（０，０６５２モ
ル）の２００　ｄ無水エーテル溶ｇ、を、３−アミノキ
ヌクリジン７．８０９　（０，０６１９モル）の２００
−無水エーテル浴液にかくはんしながら３０分間にわた
り滴下した。１１６合物を一晩かくはんし、塩酸塩固体
の生成物をチッ素下でろ過した。この物ＩＪ！！ヲ真空
オーブン中で４０℃で乾燥し、１８．７０９　（９２％
）を得た。メタノール２０ゴ中のＪ１酸／ｌＪ［Ｚ９４
）（０，００９モ／Ｌ／）を、金１４ナトリウム０．２
３９　（０，０１０モル）とメタノール１０−から１ｉ
ｌｆｆしたナトリ、ラムメトキシド溶液で処理した。数
分間放置後、混合物をろ過し、ろ液をロータリーエバポ
レーターで濃縮した。残渣をメチレンクロリド７５ｍで
すり砕いた。ろ過し不溶性の固体を除去した後、ろ液を
濃縮し標題化合物の遊離塩基２５３ｇを得た（塩酸塩か
らの回収率９７％）。遊離塩基なアセトン１００ｍＩＣ
溶解し、かくはんしながら濃硫酸（０，４８３−）を滴
下した。生成した固体をチッ素下で集め、′Ｌ７６　ｇ
の塩を得、さらにこの塩をメタノール−イソプロピルエ
ーテルから再結晶し、６０℃の真空オープン中で２＋１
４ｆ川乾勲し、さらに７８℃−Ｃ−Ｈ乾燥した。融点は
２２３−２２５℃であった。

′＃、施例８ オ・ｆル・バブラーを装着したが閉糸で、２，４−ジメ
トキシ安息香Ｉ！ｌ／２３，６４シ（（１，０２０モル
）と１゜ｆ−カルポニルシ″イミダノ“−ル：ｊ、２４
　’ｉ　（０，０２０％ル）の混合物にテトロヒドロフ
ラン１００−をＭ加した。二ば化炭素の発生は全く認め
られず、３層寿間かくはん俊’Ｉ’　Ｌ　Ｃ（昨敵エナ
ル）と質量分析を行い、出発原料か反応しく２，４−ジ
メトキシベンゾイル）イミダゾールとイミダゾールを生
成したことが示された。３−アミフキヌクレジン２．５
２シ（０，０２０モル）の１０．ｄテトラヒドロフラン
溶液を混合物に加え、溶液を還流温度まで１時間加熱し
その後室温で一晩放置した。フマール酸！２り（０，０
２０モ／Ｌ／　）のメタノール５０−溶液を反応混合物
に添加した。溶液がわずかに濁るまで、テトラヒドロフ
ランを添加した。この浴液を冷蔵庫で冷却した。溶液か
ら析出する固体をろ過で集め、この同体が３−アミノキ
ヌクリジンのフマー／ｌｚ！塩であることがわかった。

ろ液を油状物ＩＣ濃縮し、テトラヒドロフランですり砕
いた。

放置している間に生成した析出固体をろ過し、ＴＬＣ（
濃水酸化アンモニウムの３％メタノール溶液）により、
この固体が微量のイミダゾールと３−７ミノキヌクリジ
ンを含む期待された生成物であることが示された。メタ
ノール−イソプロピルエーテルからの再結晶により、白
色結晶固体（フマール酸−酸塩として計算すると、収率
６７％である）を得た。ＮＭＲと元素分析から、この塩
が等量より少ないフマール酸を含有することが示された
。この塩を沸とう中のメタノール（５０ｄ）に溶解し、
高温のメタノール１０−にさらに０．７７９　（０，０
０６６モル）のフマール酸を加えた溶液で処理した。高
温の溶液が濁るまでイソプロピルエーテルを加えた。冷
却によって得られた固体を集め、メタノール−イソプロ
ピルエーテルから再結晶し７８℃の真空オープン中で一
晩乾燥した。ＮＭＲと元素分析から、この塩はフマール
酸の１．５酸塩であり、融点が１９２−１９２５℃であ
ることが示された。

実施例９ ＝　１　〕 ３−アミノキヌクリジンニ塩酸３．８２９　（０，０１
９２モル）の二酸化炭素を含まない水２５−の溶液に対
し、水酸化バリウム・８水和物８り（０，０２５モル）
を加えた。混合物を５分間加温し、ロータリーエバポレ
ーターで粉末になるまで乾燥した。大気中の二酸化炭素
による汚染を防ぎながら、温ベンゼンで抽出しさらにベ
ンゼン−メチレンクロリド溶液の１：１混合物で抽出し
た。

抽出物を一括し、それを硫酸マグネシウム上で乾燥し混
合物をろ過した。ろ液に、２−プロポΦジベンゾイルク
ロリド３．４９　（０，０１７１モル）のメチレンクロ
リド５０１１ｔｌ溶液をかくはんしながら滴下した。

メチレンクロリドの約７５％が蒸発するまで蒸気浴上で
混合物と加温した。リグロイン（６〇−１１０）を加え
混合物を固化した。この固体を無水エチルアルコールか
ら再結晶し、融点２１０−２１１℃の固体３．９　ｔ／
（６２，０％）を得た。

−イル）−３−メトキシ−２−ナフタレン−カル３−メ
トキシ−２−ナフトエ酸クロリド１．６９７（０，００
７６８モル）のメチレンクロリド１５７ｄ溶液に、３−
アミノキヌクリジン０．９７ノ（０，００７６８モ／Ｉ
／）のメチレンクロリド２５ｄ溶液をかくはんしながら
、オイルバブンー装看密閉系内で、滴下した。反応混合
物を室温で一晩かくはんし、次いで濃縮しオフホワイト
色のガラス状向体を得た。メタノール−イソプロピルエ
ーテルから再結晶を２回行い、オフホワイト色の固体と
して生成物１．９５９　（７３，４％）を得た。それを
室温下で真空乾燥した。融点は２４８−２５２℃であっ
た。

実施例１１ Ｎ−（１−アザビシクロＣ２，２，２オド− ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ（Ｌ！２）オクト
−３−イル　−５−クロロ−２−メトキシ４−アミノ−
Ｎ−（１−アザビシクロ（２，２，２）オクト−３−イ
ル）−Ｓ−；クロロ−２−メトキシベンズアミドフマー
ル酸ｇｔ　Ｏ，りモルを希釈水酸化ナトリウムとベンゼ
ン４００−間で分配する。ベンゼン浴液を硫酸す）　Ｉ
Ｉウム℃乾燥し、容量が２５０九にな石まで蒸留する。

三硫化リン９グこと硫化カリウム９ｇを細かく砕いた混
合物をこれに加える。

この混合物を４時間還流し、三硫化リンつりをさらに添
加し２時間還流を継続した。ベンゼンをデカントする。

この固体を適当な溶媒に溶かし、フマール酸と反応させ
標記化合物を得た。

製剤方法と成分 一般に、本発明に従って精神分裂病をコントロールする
方法は、ヒトも含めた温血動物に対し、構造式１１好捷
しくは構造式Ｉｃの２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビ
シクロ（２，２，２）オクト−３−イル）ベンズアミド
類とチオベンズアミド類又は当業者によく知られている
さまざまな製剤列形のそれらの有機酸あるいは無機酸添
加による無毒な塩（以下に述べるように精神分裂病をコ
ントロールする量の無毒な製剤キャリヤーを含有するの
が好ましい）を体内に投与することにより成る。

有効成分は、経口的、皮下的、静注、筋注あるいは非経
口で投与され、必要な場合は、充分な反応が得られるま
で何度も投与される。有効成分の一日量投与法は、通常
、以下に示した投与ｆＫなるよ５にする。本化合物は、
経口、非経口、皮下、筋肉内投与尾静脈内投与又は静脈
内投与に適した治療用組成物として提供できる。したが
って、例えば、経口投与用組成物はエレキシル剤、カプ
セル剤、錠剤又はコーティングした錠剤で、製剤技術で
便宜的に用いられるキャリヤーを含有する列形をとるこ
とができる。

錠剤とカプセル剤の賦形剤を含む固体キャリヤーの例に
は、ラクトース、シュクロース、馬鈴薯およびトウモロ
コシデンプン、メルク、ゼラチン、寒天、ペクチン又は
アラビアゴム、ステアリン酸およびケイ酸、ステアリル
酸マグネシウム、白土およびポリビニルピロリドンがあ
る。

非経口投与用では、キャリヤー又は賦形剤は非経口で投
与可能な殺−した液体（例えば、水、又はアンプル封入
したアラチス油）から成る。

薬剤組成は、約５　ｎｇ／ｋｙ体重から約１０　ｍＣＬ
／Ｄ体重を含有するよう処方できるが、体重１り当たり
１ｍｃｇかそれ以下になるように処方するのが好ましい
。

作用選択性が失われることがあるので通常、投与量は一
日量たり０．２〜′２．０≠ｔより少なくするのが普通
である。

構造式！の有効成分が薬効量になることが必要である。

上記の全ての中で、採用した投与剤形と有効投与量が適
当に調和していることが最も必要とされている。

一日量と同様、各個人の正確な一日量はもちろん、医師
あるいは獣医師の指尋の下に標準的な医療指針に従って
決定される。

製剤例 本製剤例は添付した図面を参照して説明する。

ラットによる研究 ８ｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　（ＣＤ　、　Ｂｒａ
ｄｆｏｒｄ　ｔ！り雄うットで、最初の定位術時に体重
３００±２５７であったものを用いた。２５Ｘ１５Ｘ１
５ｃＩｒＬ高のパースペックス製個別フォトセルケージ
（各ケージには中央より離れた位置に光電池を１個付け
℃おく）内で機能亢進を評価し、実験全体での行動測定
とした。ケージにはスクリーンを付けた。光線のしゃ断
を連続的にモニターし、運動活性レベル７５分間あたり
のカウント（ｃｏｕｎｔｓ　７５　ｍｉｎ　）で表わし
た。ラットは定位技術標準に従い、中隔側座核の中央に
両側で脳内インフュージョンを行うためガイドカニユー
レを恒常的に留置する埋め込み術を行った。（Ａｎｔ、
　９．４　、　Ｖｅｒｔ、　Ｏ，Ｏ、Ｌａｔ、±１、６
　、　Ｄｅ　Ｇｒｏｏｔのアトラス）。ラットをクロラ
ール水和物で麻酔し、Ｋｏｐｆ定位装置に入れた。

埋め込まれたガイドは、直径が０．６５Ｍ１ｌのステン
レス鋼でパースペックスホールダーで両側を固定された
。中隔側座核の中央より３．５１１１１上方でガイドを
止め、ガイド先端より０．５喘長く伸びたステンレスス
チール製スタイレットを用いて、１４日の回復期間中開
放状態に保った。

１４日の回復期間後に、ラットをハロタン（Ｎ２ｏ。

０２）で麻酔し後頚部に二つのＡｌｚｅｔ浸透性ミニポ
ンプの皮下埋め込みを行った。この各ポンプは、皮下を
走行するポリテン（ｐｏｌｙｔｂｅｎｅ　）チューブを
介し、スタイレットの代わりに先に埋め込んだガイドの
中へ永久にはめ込まれるように作られていて、中隔側座
核の中央のガイド先端より３．５　＊ｓ下部差で達する
ステンレス＃ｊ製注入ユニツ）（０，３間直径）に接続
している。このポンプを前もってドーパミン溶液（２，
１７ｍｃｇ／ｍｃｌ　、メタ重亜硫酸ナトリウム０．１
％を含有する溶液中でチッ素ガス通気下で製造したドー
パミン塩酸、Ｋｏｃｈ　Ｌｉｇｈｔ　）又はその溶媒で
満たした。次に、注入ユニット全体を３７℃で５から８
時間運転した。

このポンプは、埋め込み時から０．４８　ｍｃ　Ｉ、／
ｂｒの一定量でドーパミン又はその溶媒を運搬し、何座
核内でドーパミン濃度を２４時間以上にわたり２５ｍｃ
ｇに保持する。第１３日月にポンプを除云する。

シラトリ自発的運動機能を午前８時から午前１１時】で
測定した。

実施例１の化合物（″化合物１″）とフルフェナジンを
午前７１に８３０分と午後７時３０分に１日２回投与し
た。

結果 ラット中隔側座核へのドーパミン注入によつ゛Ｃ誘発さ
れた機能亢進は、古典的な神経弛緩薬フルフェナジン０
．０２５−０．０５〜１ｋｇ　１日２回投与−（拮抗さ
れた。

Ｑ、Ｑ５　Ｍ１７′ｋｇの最高投与量でフルフェナジン
治療はドーパミンに対する反応を抑制するだけでなく、
明らかに運動抑制を誘発し、その値をコントロール以下
とした（図、１）。１３日の治療後に、ドーパミン注入
とフル７エナジン治療を両方とも中止したところ、フル
フェナジンがドーパミンによる編能冗進を抑制し得たラ
ットにおいて、機能先進が著明にリバウンドし、２１日
より長く継続した（図１）。

フルフェナジンと同様、化合物１による治療でも、ラッ
ト中ｋＡ側座核に注入したドーパミンにより１１発され
た機能先進が阻害されることが示されブこ。

しかし、化合９Ｊｌはフルフェナジンよりもかなり強力
で、ドーパミン反応の完全な拮抗作用は０．０００１　
ｒｒｂ７にノ体重で起こった。

フルフェナジン陀比し、ドーパミン４４　ＢＱ充進をゞ
　コントロー、、、／Ｌ、なから化合物１で治療するこ
とによって会計な運動抑制が０発されることはなかった
。さらに、ｆｆ３療を急激に中止しても、機能先進がリ
バウンドすることはなかった（図２と３）。

化合物の投与値な０．１−１．０号（体重までかなり増
全すると、作用の特異性が失われドーパミン注入期間中
でも機能亢進が発現した（図３）。

したがって、本発明の化合物が、辺縁系（ｍｅｓｏ−１
ｉｍｂｉｃ　）のドーパミン機能の上昇による行動とし
て表われた結果に拮抗する潜在能力を明らかに有してい
ることおよびこれが運ｔＳ機能を正常反応以下の値に鎮
制あるいは抑制することなく成し遂げられること°愛だ
、薬の中止による同一も７よいことが明らかである。

上に述べた検査法は、臨床上抗精神分裂作用を有する薬
剤の検出において非常に特ＪｊＩ＆性が高い◇したがっ
て、不発明の化合物を低用量投与することにより、辺縁
糸ドーパミン過動による行動表現がフントロールされる
ことが水製すれる。

この作用は、余計な運動抑制もなく、さらに薬剤治療中
止による問題もなく、発現される。辺縁系ドーパミンｍ
刺により誘発された伝舵冗進がフルフェナジンのような
古典的神経弛緩薬を用いてコントロールされる一方で、
フルフェナジン作用は運動機能抑制と治療の中止による
著しい機能元通のリバウンドにつ７【がる。

不発明の化合物を低用量用いることによって、効果的１
よ治療が１よされることに注目すべきである。

すなわち、鰻低有効量のｉ、ｏｏｏ−１０，０００倍に
投与値を増力日すると、作用選択・比が失われる。

本発明の主旨、好ましい実施例および利用法をこれまで
の明細書中で述べてきた。しかし、ここで保護されるこ
とを意図した本発明は、開示された特定の形態に限定さ
れると解釈されるべきものではなく、なぜならこれらは
制限的なものというよりは例示的なものと見なすべきも
のであるからである。当業者は、本発明の主旨から逸脱
することなく変化させうるものであり、したがって本発
明は、添付のクレームの範囲によってのみ限定されるも
のである。

【図面の簡単な説明】

図１は、ラット中隔側座核の両側に注入したドーパミン
により誘発された運動機能亢進に対するフル７エナジン
の拮抗作用を示す； 尚、図１中、 一一　ドーパミン対照　（２５μり／２４ｈ）□溶媒注
入 １４　ドーパミン＋フルフェナジン０．００２≠ｉ体重
←→　ドーパミン＋フルフェナジン０．０２５１１９Ａ
μ重ト４　ドーパミン＋フルフェナジン０．０１≠１体
重０−０　　ドーパミン＋フルフェナジン０．０５≠を
体重傘”　Ｐ　（０，０１、””　Ｐ　（０，００１。 ”　Ｐ　（０，０５、＋＋　ｐ　＜　０．０１、＋＋”
　Ｐ　（０，００１（Ｄｕｎｎｅｔｔ検定による２方向
ＡＮＯＶＡ　）である。 図２は、辺縁系（ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ　）のドーパミ
ン活性上昇に拮抗する実施例１の化合物の能力をボす； 尚、図２中、 ｎ−６゜”Ｐ（０，０１−Ｐ（０，００１（ドーパミン
による機能亢進）、 ”　Ｐ　（０，００１（ドーパミンによる機能亢進に対
する拮抗作用）である。 図３は、辺縁糸（ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ　）のドーパｉ
７による機能亢進上昇に拮抗する実施例１の化合物の能
力を示す； 尚、図３中、 ”Ｐ　（０，０５−Ｐ　（０，００１（ドーパミンによ
る機能亢進）、０．０１　ｍ９７ｋ１体重の化合物１に
よる機能亢進の第２のピークはＰ　（０，００１で有意
を示し、図２と同様、インフュージョン１３日間、イン
フュージョン後８日間のデータを示す。 ＤＡ　　］　＞　］トａ−ｎ−１２５ｐｇ／２４ｈ−ノ
ｔビｈり４ｏ−ｏノイ；ツユ　−　ン°？　ン　の　Ｏ インフプージ１ン イＱｅ−ｅ　　狡 １図３ 図　２　　ご縁糸ドーハ０ミンの複３こえ旧しエ　、呵
　１；　８　才だイる　イし４　　吻　＋　　６　能、
カ（イヒ／≧　＠　　Ｉ　／ｉ　　ｏ、　ｃｏｏ　ｌ　
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４ζ９七　ｒ　リ　ｔ＞３”“−クジ図　３　　　　ｊ
Ｌ＠＜斤１　ドーム０ミンの　楳司し気ｆＪ：聞１：祐
す九口Ａ医俗物１４話力 （ｏ、ｏ（・°・′・　１−２／すＡメ童めΔｂβ杼勿
１の　テ°−夕　　　ｒｎ：ｂ）手続ネ甫正で１（方式
） 昭和６３年特許願第２２０５５９号 ２、発明の名称 精神分裂病治療用組成物 ３、補正をする者 事件との関係

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式 I の化合物又はその薬学的に許容で
   きる酸添加塩を有する精神分裂病治療用組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｘは酸素またはイオウ； Ｒ＾１は低級アルキル； Ｒ＾２は水素、ハロ、４，５−ベンゾ、低級アルコキシ
   、アミノ、メチルアミノ、 又はジメチルアミノ； およびｎは１又は２
2. （２）一般式 I でＲ＾２が３−ハロ置換基である請求
   項１記載の組成物。
3. （３）一般式Ｉで、Ｒ＾２が４−アミノ、４−メチルア
   ミノ又は４−ジメチルアミノ置換基である請求項１又は
   ２記載の組成物。
4. （４）一般式 I で、Ｘが酸素である請求項１、２又は
   ３記載の組成物。
5. （５）４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２，２，
   ２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベ
   ンズアミド、 Ｎ−（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−３−イ
   ル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノベ
   ンズアミド、 Ｎ−（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−３−イ
   ル）−２−メトキシベンズアミド、 Ｎ−（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−３−イ
   ル）−２，４−ジメトキシベンズアミド、Ｎ−（１−ア
   ザビシクロ〔２，２，２〕オクト−３−イル）−２−プ
   ロポキシベンズアミド、４−アミノ−Ｎ−（１−アザビ
   シクロ〔２，２，２〕オクト−３−イル）−５−クロロ
   −２−メトキシベンズアミド、 Ｎ−（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−３−イ
   ル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノベ
   ンズアミド、 Ｎ−（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−３−イ
   ル）−３−メトキシ−２−ナフタレンカルボキシイミド 又はそれらの薬学的に許容できる塩を有する精神分裂病
   治療用組成物。