PT85429B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas Download PDF

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Moize Azria
Karl-Heinz Buchheit
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Gunter Engel
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Description

A presente invenção refere-se a novas utilizações terapêuticas de ésteres e de amidas de ácidos carbocíclicos e heterocíclicos monocíclicos e bicíclicos e de álcoois que contêm azoto e de aminas e dos seus sais de adição de ácido ou compostos de amónio quaternário, assim como de imidazolil-carbazóis e também a novas formas de utilização terapêuticas.
Uma parte dos compostos, isto é, os éteres e as ami das de ácidos carbocíclicos e heterocíclicos monocíclicos e heterocíclicos e de álcoois ou aminas cíclicas que contêm azoto como um membro do anel, são já conhecidos por exemplo por meio das Patentes Belgas N9. 897 117, N9. 900 425 e N9. 90127z que referem para estes compostos um antagonismo 5HT3> Indica-se que os compostos possuem uma intensa actividade contra a enxaqueca e como agentes antiarrítmicos. Ainda se refere que os compostos são activos no tratamento das perturbações gastrointestinais provocadas pela serotonina e na aceleração do esvaziamento do estômago. Uma outra parte dos compostos são conhecidos por meio dos pedidos de Patente Europeia N9. 13138, N9. 200 444 e N2. 214 772 e do pedido de Patente Britânica N9. 2 153 821A também já publicado.
São especialmente abrangidos pela presente invençãc
os compostos da fórmula I e os compostos da fórmula Ia de acordo com a reivindicação 1 da patente.
De entre os referidos compostos da fórmula I são novos os compostos da fórmula Ib
A'-CO-C’-D' (Ib) i
a que se refere a reivindicação 7.
A preparação dos compostos da fórmula Ib, em que C’ significa -0- ou -NH-, isto é, a preparação dos compostos em que se verificam as combinações de substituintes 1 a 7, 9 a 11, 13 a 15 e 18 da reivindicação 7 realiza-se de acordo coe a variante de processo.a) da reivindicação 7, empregando o processo referido na memória descritiva da Patente Belga N2... 897 117.
A preparação dos compostos da fórmula Ib, em que C’ significa -CHg-, que correspondem às combinações de substituintes 4 e 19 da reivindicação 7, realiza-se de acordo com a variante de processo b) da reivindicação 7, empregando o processo referido na memória descritiva da Patente Belga N2.....
903 984.
A preparação dos compostos da fórmula Ibf em que C” significa uma ligação directa, que correspondem às combinações de substituintes 12, 16 e 17 descrita na reivindicação 7, realiza-se de acordo com a variante de processo c) da reivindicação 7 com utilização do processo descrito na memória descritiva da Patente Belga N2. 903 984.
A preparação de compostos da fórmula Ib, em que C’ significa um grupo -NCH^-, que correspondem à combinação de substituintes 8 de acordo com a reivindicação 7, realiza-se de acordo com a variante de processo d) da reivindicação 7 como se indica para a variante de processo a) da reivindicação
7. Obtém-se o correspondente composto de partida por reacção da correspondente amina com cloroformiato de etilo e redução do produto da reacção com alumínio-hidreto de lítio.
A preparação de compostos da fórmula Ib, em que Z significa M-acilo, que corresponde à combinação de substituintes 18 da reivindicação 7, realiza-se de acordo com a variante de processo e) da reivindicação 7, mediante a reacção do composto descrito na memória descritiva da Patente Belga N9. 897 117, com um agente de acilação como por exemplo anidrido acético, cloreto de benzoílo, etc.
Os compostos da fórmula Ib assim obtidos podem ser transformados nos seus sais de adição de ácido e sais de amónio quaternário.
A acção antagonista 5HT^ favorável do composto preferido da presente invenção, isto é, do éster de endo-8-metil-8-aza-biciclo/3,2,17-oct-3-ilo do ácido indol-3-il-carboxílico (ICS 205-930) sobre o nervo pneumogástrico do coelho, o coração do coelho e o íleo da cobaia é referida no artigo de P. Donatsch e col. publicado em Brit. Journal of Pharmacology (1984), 81, 348. Ma memória Descritiva da Patente Belga N9... 897 117 refere-se que este composto e os seus derivados possuem actividade antipsicótica.
De acordo com a presente invenção, a Requerente descobriu que os compostos de acordo com a presente invenção e, em especial, os compostos representados pela fórmula I e os seus sais de adição de ácido e os seus sais de amónio quaternário assim como os compostos representados pela fórmula Ia são apropriados para o tratamento de perturbações psiquiátricas. Estas perturbações psiquiátricas podem ser manifestações sociais de recusa de alimentação, psicoses maníaco-depressivas, psicoses e outras doenças em ligação com o estado de stress” e perturbações do estado de vigilância como, por exemplo, se manifestam no quadro das doenças geriátricas.
Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção, e especialmente os compostos representados pela fórmula I e os seus sais de adição de ácido e os seus sais de amónio quaternário assim como os compostos representados pela fórmula Ia, são apropriados para o tratamento da rinite, da embolia pulmonar e para a melhoria da ressorção nasal doutras substâncias activas, por exemplo, de péptidos.
Os compostos utilizados de acordo com a presente invenção, com a exclusão dos compostos da fórmula I em que A significa grupos das fórmulas II e III, B significa -CO-, C significa -0- ou -NH- e D significa grupos das fórmulas (VI), (VIII) e (XII), bem como igualmente com exclusão dos compostos da fórmula Ia, possuem, além das actividades acima meneionadas, ainda a actividade de desaparecimento da angústia (acção anxiolítica). Esta actividade de desaparecimento da angustia dos compostos da fórmula I, em que A significa grupos das fórmulas II e III, quando B = -CO-, C = -0- ou -NH- e D significa grupos das fórmulas (VII), (IX), (X), (XI) e (XIII) a (XXV) e em que A significa grupos das fórmulas (Ila), (Ilb), (IIc), (Ild), lie), (IV) e (V) e B, C e D possuem as significações indicadas na definição inicial, constitui igualmente uma parte do âmbito da presente invenção. Estes compostos podem, por consequência, ser igualmente usados para o tratamento de estados de angústia.
Os compostos preferidos da presente invenção compreendem:
- éster de endo-8-metil-8-aza-biciclo/õ,2,17oct-3-ilo de ácido indol-3-il-carboxílico (composto E);
- éster de endo-9-metil-9-aza-biciclo/3,3,17no*i-3-ilo do ácido benzo/~b7-tiofen-3-il-carboxílico (composto F);
- éster de endo-9-metil-9-aza-biciclo/3,3,17non~3-ilo do ácido 5-flúor-l-metil-indol-3-il-cart)oxílico (composto G);
- 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3-/T2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil7-4H-carbazol-4-ona (composto H); e
- 9-metil-9-aza-biciclo/3,3,17-non-3 α -ilamida do ácido 1-metil-indazol-3-il-carboxílico (composto I).
A possibilidade de utilização dos compostos de acordo com a presente invenção, especialmente dos compostos abrangidos pela fórmula I e dos seus sais de adição de ácido e dos seus sais de amónio quaternário assim como dos compostos abrangidos pela fórmula Ia para o tratamento de perturbações psiquiátricas, pode concluir-se dos resultados dos seguintes ensaios:
ESTUDO A
Um rato do sexo masculino que é colocado como um intruso numa gaiola com um rato do sexo masculino adulto que nela foi criado, mostra apenas poucos indícios de actividade social e uma forte atitude de fuga. As benzodiazepinas e os compostos análogos aumentam a actividade de aproximação dos ratos colocados numa tal situação (DIXON, Triangle 21, 95 - 105 (1982), M. KRSIAK, Br. Journal Pharmacol. 55, 141 - 150 (1975)). Os compostos das fórmulas I e Ia, em doses de 0,1 a 1 mg/kg, aumentam a actividade social para a aproximação.
ESTUDO B
Usando uma maneira de proceder ligeiramente modificada em comparação com a do Estudo A com uma gaiola maior que permite uma maior liberdade de movimentos, verificou-se que o composto E, 45 minutos depois da administração por via intraperitoneal em doses de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg, aumenta o comI portamento social do rato colocado como intruso.
ESTUDO C
Altera-se a situação descrita no Estudo A, provocando um combate entre ratos do sexo masculino que permaneceram sem receber alimentos durante 6 horas. Verifica-se que os compostos de acordo com a presente invenção, especialmente os compostos representados pela fórmula (i) e os seus sais de adição de ácido e de amónio quaternário assim como os compostos representados pela fórmula Ia, em doses de 0,01 a 1 mg/kg prolongam a tendência para a aproximação.
RESULTADOS DOS ESTUDOS A, Β Ξ C
Nos estudos descritos, os compostos de acordo com a presente invenção, especialmente os compostos representados pela fórmula (I) e os seus sais de adição de ácido e os sais de amónio quaternário assim como os compostos representados pela fórmula Ia, melhoram as relações sociais dos animais de ensaio de uns em relação aos outros em situações em que os estados de stress” normalmente deviam diminuir esse comportamento. Por consequência, os resultados destes ensaios mostram que os compostos de acordo com a presente invenção, especialmente os compostos representados pela fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido e os sais de amónio quaternário assim como os compostos representados pela fórmula geral Ia, são apropriados para compensar as perturbações do comportamen to social provocadas pelo ”stress”.
| * ί
ESTUDO D
Uma atitude de espectativa prolongada no rato indica uma situação de conflito ambivalente que é atenuada por presumíveis anxiolíticos (Η. P. Kflsermann, Psychopharmacology (1986), 89, 31 - 37). Os compostos de acordo com a reivindicação 2 e os seus sais de adição de ácido e os seus sais de adição de ácido e sais de amónio quaternário, se forem administrados duas horas antes, encurtam a duração de espectativa prolongada de ratos que se encontram numa plataforma elevada. Por consequência, pode-se concluir que os compostos têm a possibilidade de reduzir um estado de angústia não específica que surge em condições provocadas pelo stress e, portanto, de actuarem de modo a fazer desaparecer a angústia.
ESTUDO E
Ratos que são colocados num ambiente novo, por exemplo, por mudança dum lugar para outro por meio dum carro, apresentam um aumento do teor de corticosterona no plasma que pode ser reduzido por meio de benzodiazepinas e de barbituratos (R. A. Lahti, C. Borsulm, Res. Comm. Chem. Path. Pharm. 11, 595 - 603; G. De Fur et al., J. Pharm. exp. Ther., 211, 305 - 308). Os compostos de acordo com a presente invenção, especialmente os compostos representados pela fórmula I e os seus sais de adição de ácido e sais de amónio quaternário assim como os compostos representados pela fórmula Ia, reduzem o teor de corticosterona do plasma provocada pelo stress” quando empregados em doses de 1 mg/kg por via oral, enquanto doses de 0,1 até 0,3 mg/kg aumentam o teor desta hormona no plasma.
Resumindo, os resultados destes estudos mostram que os compostos de acordo com a presente invenção, especial9
mente os compostos da fórmula I e os seus sais de adição de ácido e os sais de amónio quaternário assim como os sais representados pela fórmula geral Ia, promovem o comportamento social traduzido pela agressividade que se verifica nas situações condicionadas pelo estado de stress. Isto sugere que estes compostos possam ser empregados no tratamento das perturbações psiquiátricas em que parece indicado o tratamento de manifestações sociais de falta de alimentação, de psicose maníaco-depressivas e de outras doenças que estão associadas com a stress”. 0 aumento do teor de corticosteróides no sangue sugere que estes compostos melhoram o estado de vigilância e, por consequência, uma possibilidade potencial de utilização no tratamento de perturbações deste estado de vigilância como por exemplo acontece no foro das doenças geriátricas Os compostos empregados nas composições farmacêuticas da reivindicação 2, além disso, actuam como agentes anxiolíticos.
As doses a administrar diariamente dependem do tipo é da intensidade das perturbações a tratar. Uma gama de doses apropriada, como se deduz dos resultados deste estudo, varia entre cerca de 0,01 e cerca de 50 mg/pessoa/dia numa dose única ou em várias doses repartidas durante o dia.
Dos compostos de acordo com a presente invenção, especialmente os compostos da fórmula I e seus sais de adição de ácido e sais de amónio quaternário assim como os compostos da fórmula Ia, mostraram ser especialmente activos os compostos E, F, G, H e I, e muito especialmente o composto E.
Os compostos de acordo com a presente invenção, em especial, os compostos da fórmula I podem ser administrados sob a forma livre ou sob a forma de sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis ou sob a forma de compostos de amónio quaternário. Esses compostos podem-se preparar procedendo de maneira em si conhecida e são também geralmente conhecidos. Possuem uma intensidade de acção da mesma ordem de
Μ Ζ-5
1C r
grandeza que as bases livres.
Ob referidoB compostos e os seus sais podem ser utilizados para o tratamento de perturbações psiquátricas e ser administrados por processos uBuaiá, em especial, por via entérica e, de preferência, por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos e cápsulas ou por via parentérica sob a forma de soluções ou de suspensões para injeoções. As Bubstâncias veiculares e diluentes farmacêuticas apropriadas para a administração por via oral abrangem polletllenogllcol, poliIvinilplrrolldona, manitol, lactose, eto., agentes de granulação e agentes que aceleram a desagregação como amido e ácido algínico, agentes ligantes como ácido esteárico e gelatina, ou agentes deslizantes como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. As suspensões podem conter agentes conservantes como p-hldroxlbenzoato de etilo, agentes auxiliares da Buspensão como metiloelulose, agentes tensioactivos, etc. As formas para administração por via parentérica convenientemente são soluções aquosas tamponizadas (valor de pH compreendido entre 4 e 5).
Para a utilização acima referida do tratamento de perturbações psíquicas são preferidos os compostos da fórmula I, em que A significa o grupo da fórmula II, em que Z significa especialmente -NRy, -O- ou -S-. Outro grupo preferido de compostos da fórmula I possui um grupo da fórmula III como Bignlfiçado de A.
Num subgrupo, D significa um grupo da fórmula VI; noutro subgrupo, significa um grupo da fórmula VII; num terceiro subgrupo, D « vm núm quarto subgrupo, D = IX; num quinto subgrupo, D ® Σ; num sexto subgrupo,.D = XI; num sétimo sub (grupo, D = XII; num oitavo subgrupo, D « XIII; num nono subgrupo D = XV; num décimo subgrupo, D = XV; num décimo primeiro subgrupo, D ® XVI; num décimo segundo subgrupo, D « XVII; e num décimo terceiro subgrupo, D = XVIII.
BAD ORIGINAL
ΙΑ-/
No entanto, preferem-se compostos da fórmula I, em que D significa grupos das fórmulas VI e VIII.
Para a mencionada indicação, preferem-se os compostos da fórmula I em que A significa um grupo da fórmula II; Rj. e R2, independentemente um do outro, significam hidrogénio, halogéneo, alquilo em Cj-C^ ou alcoxi em Rj_ encontra-se nas posições 4 ou 5 e significa hidrogénio, acetilo ou alquilo em C^-C^ e a ligação livre encontra-se nas posições 3, 4 ou 5.
Para o tratamento da rinite, da embolia pulmonar assim como para melhorar a ressorção nasal doutras substâncias activas, por exemplo, de péptidos, é conveniente administrar os compostos representados pela fórmula I e os seus sais de adição de ácido e sais de amónio quaternário assim os compostos representados pela fórmula Ia através da mucosa nasal.
A via nasal proporciona um método de administração simples e rápido para atingir o fim pretendido, que pode ser levado a efeito de maneira fácil pelos próprios pacientes, por exemplo, por administração duma composição com a forma de composição nasal líquida, por exemplo, duma solução de spray ou para gotas com o auxílio dum aplicador nasal ou por colocação duma esponja gelatinosa embebida com a substância activa, assim como ainda insuflação da forma galénica sob a forma de pó nas fossas nasais.
Nas composições para a forma de administração por via nasal, os compostos de acordo com a presente invenção e, de uma maneira especial, os compostos representados pela fórmula I e os seus sais de adição de ácido assim como os seus sais de amónio quaternário e ainda os compostos representados pela fórmula Ia devem estar presentes numa proporção compreendida entre 1 e 30 %, de preferência, entre 5 e 20 % e, em especial, entre 10 e 15 % (em peso / volume).
De maneira especial, no caso da preparação de composições líquidas para administração por via nasal existe sempre o perigo de se observar uma contaminação com microrganismos patogénicos ou outros microrganismos indesejados. A obtenção dum agente conservante completamente compatível apropriado para evitar a contaminação, por exemplo, com microrganismos patogénicos ou outros microrganismos indesejados constitui um problema no caso da preparação de formas de administração por via nasal. Este problema é especialmente crítico no caso das composições farmacêuticas nasais em que o risco de haver uma contaminação é especialmente grande. 0 agente conservante deve ser um agente conservante tal que permita evitar não só a contaminação inicial, por exemplo, durante a preparação da formulação e o enchimento da composição nas embalagens, mas também a posterior possível contaminação durante a utilização, em especial, quando se pretende efectuar uma administração múltipla com um único recipiente de embalagem/aplicador. Verifica-se especialmente este problema quando, por exemplo, um aplicador nasal, é guardado durante vários meses depois de usado e é novamente empregado, como acontece muito frequentemente. Durante esta fase, o agente conservante escolhido pode ser inactivado, por exemplo, por adsorção nas paredes internas do aplicador, por decomposição por acção do calor ou, se o agente conservante for razoavelmente volátil, poi libertação a partir do aplicador. Existe ainda o perigo de, durante a fase de utilização propriamente dita (no caso da administração com um único aplicador, esta fase prolongar-se durante vários dias ou mesmo semanas), o aplicador pode romper-se e, em consequência desse facto ou outro motivo, podem introduzir-se no aplicador microrganismos indesejados ou outros gérmenes patogénicos provenientes da atmosfera ou das fossas nasais. Além disso, a composição pode separar-se em camadas durante curtos períodos de exposição a mais altas temperaturas, por exemplo, durante o transporte ou a armazenagem.
Além das dificuldades acima mencionadas uma composição com a forma líquida apropriada para administração por via nasãl tem ainda de ser fisiologicamente aceitável, em especial directamente no local de aplicação.
Por exemplo, a composição líquida sob a forma de administração por via nasal não deve nem irritar a mucosa nasal (por exemplo, não provocar irritações consideráveis) nem provocar uma considerável diminuição da frequência do movimento ciliar.
De acordo com a presente invenção, a Requerente descobriu surpreendentemente que as composições farmacêuticas líquidas apropriadas para administração por via nasal que contêm os compostos de acordo com a presente invenção e de maneira especial os compostos representados pela fórmula I e os seus sais de ádição de ácido assim como os seus sais de amónio quaternário bem como os compostos representados pela fórmula I, satisfazem as normas relativas à elevada estabilidade e compatibilidade para a administração por via nasal e são apropriadas para serem utilizadas em aplicadores de sprays nasais, podendo a administração realizar-se em várias doses (descargas), isto é, em aplicadores que fornecem uma série de doses individuais por exemplo durante um período de tempo de vários dias ou semanas, se se utilizar cloreto de benzalcónio como agente conservante. Surpreendentemente, a Requerente também descobriu que a utilização de cloreto de benzalcónio até mesmo nas pequenas concentrações necessárias para a conservação, influencia de maneira favorável a ressorção nasal dos compostos de acordo com a presente invenção e, de maneira especial os compostos representados pela fórmula I e os seus sais de adição de ácido assim como os seus sais de amónio quaternário bem como os representados pela fórmula Ia e podem aumentar a biodisponibilidade inicial dos compostos na administração nasal.
Correspondentemente, uma parte da presente invenção e de acordo com um seu primeiro aspecto, refere-se a composições farmacêuticas líquidas para a administração por via nasal que contêm
1. compostos de acordo com a presente invenção, em especial, os compostos representados pela fórmula I assim como os seus sais de adição de ácido e os seus sais de amónio quaternário bem como os compostos representados pela fórmula Ia,
2. um agente conservante, em especial, cloreto de benzalcónio e
3. um agente diluente ou uma substância veicular líquida, apropriadas para serem utilizadas sobre a mucosa do nariz.
Be preferência, a proporção do cloreto de benzalcónio presente nas composições de acordo com a presente invenção está compreendida entre cerca de 0,002 e cerca de 0,02, em especial, cerca de 0,01 % (em peso/volume) da composição total.
De acordo com a presente invenção, as composições para aplicador por via nasal são administradas sobre a mucosa do nariz por exemplo sob a forma de gotas ou sob a forma de spray. Como se refere mais adiante, elas são administradas no entanto preferivelmente sob a forma de spray”, isto é, de gotículas finamente divididas. Uma outra possibilidade de fazer contactar as composições acima citadas no estado líquido com a mucosa da nariz consiste em embeber com elas uma espuma gelatinosa (SPONGOSTAN) e introduzir a esponja nas fossas nasais.
Como agente diluente ou veicular líquido utiliza-se convenientemente água (do grau farmacêutico). As formas líquidas de administração por via nasal de acordo com a presente invenção são formuladas de tal maneira que permitem efectuar a sua administração por via nasal. Para esta finalidade podem por exemplo conter também quantidades mínimas de outros componentes ou excipientes pretendidos, por exemplo, agentes conservantes adicionais ou por exemplo agentes estimulantes dos cílios como por exemplo cafeína.
As composições farmacêuticas líquidas para administração por via nasal de acordo com a presente invenção possuem de preferência um valor de pH compreendido entre 5,5 e 6.
As formas para administração por via nasal devem também possuir uma isotonicidade e uma viscosidade apropriada. Be preferência, têm uma pressão osmótica de cerca de 260 a cerca de 380 Mosm/litro. A viscosidade pretendida das composições de acordo com a presente invenção depende da forma de administração prevista, isto é, se se pretende administrar sob a forma de gotas nasais ou sob a forma dum spray nasal. Para as gotas nasais, é apropriada uma viscosidade compreendida entre cerca de 2 x 10“ e cerca de 40 x 10“\ Pa.s Para os sprays nasais é apropriada uma viscosidade inferior a 2 x 10“Pa.s.
As composições líquidas para administração nasal de acordo com a presente invenção podem evidentemente conter ainda outros componentes, especialmente, agentes tensioactivos utilizáveis farmaceuticamente de acordo com a maneira usual. A este respeito e, como um outro aspecto da presente invenção, a Requerente descobriu que a utilização de compostos tensioactivos na administração por via nasal dos compostos aumenta a sua ressorção através da mucosa nasal e melhora a respectiva biodisponibilidade inicial. Neste caso, preferem-se agentes tensioactivos não iónicos, por exemplo, éteres polioxialquilénicos de álcoois superiores por exemplo, da fór mula geral XXXVI
XXXVI na qual
RO significa o radical dum álcool superior, especialmente, dum alcanol como por exemplo álcool laurílico ou álcool cetílico, ou dum alquilfenol ou dum esteróide, especialmente, lanosterol, di-hidro-colesterol ou colesterol, bem assim como misturas de dois ou mais desses éteres. Os éteres de polioxialquileno preferido que se podem utilizar de acordo com a presente invenção são éteres de polioxietileno e de polioxipropileno (isto é, em que n' na fórmula acima mencionada é 2 ou 3), especialmente éteres de polioxietileno e de polioxipropileno e de laurilo, cetilo ou colesterilo, bem como misturas de dois ou mais desses éteres.
Os poliéteres especialmente apropriados para utilização de acordo com a presente invenção são aqueles em que o valor médio das unidades repetidas na parte de polioxialquileno (x na forma acima referida) está compreendido entre 8 e 30 e são muito especialmente preferidos aqueles em que x está compreendido entre 16 e 26. Os poliéteres podem-se obter de acordo com métodos conhecidos. Está comercialmente à disposi ção uma grande variedade desses produtos e, por exemplo,
-se encontrar à venda na Firma Amerchol sob a marca registada ÍR) de Solulan ' , ou nas Firmas KAO Soap, ICI e Atlas sob as marcas registadas de Emalex , Brij e Laureth^ e na ( p )
Firma Croda sob a marca registada de Cetomacrogo v ,
São exemplos de éteres de polioxialquileno que são apropriados para utilização de acordo com a presente invenção
os au.e se indicam em seguida (POE = éteres de polioxialquileno; PCP = éteres de polioxipropileno; x = número médio das unidades que se repetem na parte de POE/POP):
1. Éteres de colesterilo:
1.1. Solulan^ C-24 - POE, x = 24
2. Éteres de álcoois de lanolina:
2.1. Solulan ^R^ 16 - POE, x = 16
2.2. Solulan ^R^ 25 - POE, x = 25
2.3. Solulan(R) 75 - POE, x = 75
2.4. Solulan ^R^ PB-10 - PPE, x = 10
2.5. Solulan ^R^ 98 - POE, x = 10, parcialmente
acetilado
2.6. Solulan(R) 97 - POE, x = 9, completamente
acetilado
3. Éteres de laurilo:
3.1. Emalex^ 709 / LaurethxR^ 9 - POE, x = 9
3.2. Laureth(R) 4 / Brij^R^ 30 - POE, x = 4
3.3. Lauretl·/1^ 23 / Brij^R^ 35 - POE, x = 23
4. Éteres cetílicos;
(τ> >
4.1. Cetomacrogolk“' - POE, x = 20 a 24.
Os álcoois de lanolina são também conhecidos como álcoois da gordura da lã e são uma mistura de colesterol, di-hidrocolesterol e lanosterol.
Os poliéteres preferidos para utilização de acordo com a presente invenção são éteres de polioxietileno-coleste-
rilo, isto é, poliéteres da fórmula XXXVI, em que n' = 2 e RO representa um radical colesterilo, especialmente, poliéteres em que o número de unidades que se repetem no agrupamento de polioxietileno está compreendido entre 16 e 26 e é, especialmente, igual a 24.
Preferivelmente, esses poliéteres são isentos de impurezas, especialmente, de outros éteres de polioxialquileno. De preferência, estes contêm pelo menos 75 de maneira especMmente preferida pelo menos 85 % θ, de maneira muito especialmente preferida, pelo menos 90 % (em peso) do éter de polioxetileno-colesterilo.
Se se utilizar um agente tensioactivo, por exemplo, um éter de polioxialquileno, a quantidade de agente tensioactivo existente nas composições de acordo com a presente invenção depende do agente tensioactivo especificamente utilizado, da forma de administração (por exemplo, gotas ou spray” empregada assim como da acção pretendida.
Em geral, a quantidade do agente tensioactivo utilizada varia entre cerca de 2,0 e cerca de 200 mg/inl (de preferência, até cerca de 100 mg/ml e especialmente até cerca de 20 mg/ml), especialmente entre cerca de 5 e cerca de 30 mg/ml (de preferência, até cerca de 15 mg/ml) e de maneira muito especial cerca de 10 mg/ml.
Para administração por via nasal, as formas líquidas para administração nasal são colocadas num aplicador que possui um dispositivo que possibilita a aplicação da composição sohre a mucosa da nariz, por exemplo, num aplicador de ''spray” nasal.
Os aplicadores deste tipo são em si conhecidos e abrangem os que são apropriados para a administração de composições líquidas sob a forma de gotas ou de spray” sobre a mucosa do nariz. Como o doseamento dos compostos de acordo com a presente invenção, e representados pela fórmula ácido assim como dos seus em especial dos compostos I e dos seus sais de adição de sais de amónio quaternário bem como dos compostos representados pela fórmula Ia, se deve fazer o mais exactamente possível, prefere-se em geral a utilização de aplicadores de spray com que é possível fazer uma regulação exacta da quantidade administrada. Os aparelhos de administração apropriados são, por exemplo, aparelhos de polvilhação como polvilhadores de bomba ou embalagens com pulverizador. Neste último caso, o aplicador contém uma composição de acordo com a presente invenção e um agente de arrastamento que é apropriado para ser utilizado num aplicador de spray nasal. 0 aparelho de polvilhação é dotado com um dispositivo de nebulização apropriado que possibilita a aplicação da composição sobre a mucosa do nariz. Esses dispositivos são em geral conhecidos.
O recipiente, por exemplo, um aplicador de spray nasal, pode conter uma quantidade da composição que é suficiente para a administração de uma única dose nasal individual ou para a administração de várias doses, por exemplo, durante um período de tempo de vários dias ou semanas. A quantidade da dose individual corresponde de preferência às doses acima referidas.
Consequentemente, a invenção refere-se a:
Av. uma composição líquida para administração nasal com os seguintes componentes
1) compostos de acordo com a presente invenção e especialmente os compostos representados pela fórmula (I) e os seus sais de adição de ácido assim como os seus sais de amónio quaternário bem como os compostos representados pela fórmula Ia,
2) um agente conservante, em especial, cloreto de benzalcónio e
3) um agente diluente líquido ou um veículo que são apropriados para administração sobre a mucosa do nariz, sendo o aplicador dotado dum dispositivo de pulverização que possibilita a aplicação da composição farmacêutica sobre a mucosa do nariz, que se destina a estar contida dentro dum aplicador nasal a fim de ser nebulizada bem como a
Bv. um processo para a administração de compostos de acordo com a presente invenção e, em especial, de compostos í representados pela fórmula (I) e os seus sais de adição de I ácido assim como dos seus sais de amónio quaternário bem como dos compostos representados pela fórmula Ia a pessoas
I que precisam esse tratamento, caracterizado pelo facto de se | administrar às referidas pessoas por via nasal uma forma { galénica que é apropriada para administração por via nasal e j contém os componentes 1, 2 e 3 acima definidos em Av. , bem assim como eventualmente ainda agentes tensioactivos. j
Os aplicadores como se definiu acima são de preferência aplicadores de nebulização para uso nasal. De preferência, eles possibilitam a administração da composição galénica neles contida em doses individuais de cerca de 0,05 até cerca de 0,15 ml, por exemplo, cerca de 0,1 ml.
A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação duma composição líquida para administração por via nasal que contém
1) compostos de acordo com a presente invenção e, em especial, compostos representados pela fórmula (I) e os seus sais de adição de ácido assim como os seus sais de amónio quaternários bem como os compostos representados pela fórmula
2) um agente conservante, em especial, cloreto de benzalcónio e
3) um agente diluente líquido ou um veículo que são apropriados para administração através da mucosa do nariz, assim como eventualmente um agente tensioactivo que é apropriado para administração através da mucosa do nariz , sendo o processo caracterizado pelo facto de se misturarem os componentes infimamente uns com os outros e, caso se pretenda, se introduzir a composição assim obtida num aplicador que é dotado dum dispositivo de nebulização que possibilita a administração da composição assim obtida sobre a mucosa do nariz. Também se pode embeber uma esponja (SPONGOSTAN) com a composição assim obtida e introduzir a esponja assim embebida nas fossas nasais.
Pode determinar-se a estabilidade das composições de acordo com a presente invenção procedendo da maneira usual.
As composições de acordo com a presente invenção que contêm cloreto de benzalcónio são estáveis contra a contaminação por gérmenes, por exemplo, de acordo com o ensaio padrão, como é descrito por S. Urban e col. em Zbl. Bakt. Hyg. I abt. Orig. B. 1972, 478-484 (1981) e S. Urban, Acta Pharm. Technol. 22, 247-253 (197°). Por exemplo, o número de células das bactérias usadas como padrão, nomeadamente, E. coli ATCC 8739, Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 e fungos usados como padrão como Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 e Pen. steckii 10499, 24 horas depois de se vacinar a composição, descem para 0,1% ou menos como mos tra o ensaio padrão.
Num ensaio de estabilidade, guardou-se a composição para spray” nasal do Exemplo 5 seguinte a 30°C durante 3 meses sob atmosfera de azoto num recipiente de vidro. Adicionaram-se Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATOO 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 e os fungos Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 e Pen. stechii ATCC 10499 até se obter um número de células igual a cerca de 2 x 10 microrganismos no líquido vacinado. Ao fim de 2 horas, o número de gérmenes tinha descido para menos do que 0,1 $. Ao fim de 4 semanas, já não foi possível detectar gérmenes.
Além disso, as composições são bem suportadas, como mostra o ensaio padrão; por exemplo, observa-se uma inibição menor do que 50 $ da frequência do movimento dos cílios 20 minutos depois da administração, de acordo com o método microfoto-oscilográfico de L. Chevance e col., Acta Otolaring. 70, 26-28 (1970).
A forma de administração líquida por via nasal de acordo com a presente invenção possui propriedades vantajosas, pois possibilita uma rápida absorção da substância activa pelo corpo. Assim, depois de cerca de 5 a 10 minutos depois da (administração nasal, é possível detectar-se 200 ng do composto indol-3-il-carboxílato de endo-8-metil-8-aza-biciclo/3,2,17· -oct-3-ilo (composto 2) em 1 ml de plasma. No caso da administração por via oral, só se atinge esta concentração de substância activa no plasma ao fim de cerca de 30 a 40 minutos. A biodisponibilidade geral dos compostos de acordo com a presente invenção e especialmente dos compostos representados pela fórmula (I) e seus sais de adição de ácido assim como dos seus sais de amónio quaternário bem assim como dos compostos representados pela fórmula Ia depois de administração por via nasal é da mesma ordem de grandeza que depois de administração por via oral durante um intervalo de 6 horas.
Obtêm-se os mesmos resultados favoráveis se se admi·
nistrar os compostos de acordo com a presente invenção e especialmente os compostos representados pela fórmula (I) e os seus sais de adição de ácido assim como os seus sais de amónic quaternário bem assim como os compostos representados pela fór mula Ia numa forma galénica que se encontra sob a forma de pó e é introduzida nas fossas nasais por sopragem.
Por administração por via nasal, obtém-se uma acção favorável dos compostos de acordo com a presente invenção contra a rinite. Isso traduz-se por uma diminuição da secreção de líquido pelo nariz. Neste caso, é vantajoso o facto de os movimentos ciliares da mucosa do nariz não serem influenciados pela aplicação das substâncias.
Doses necessárias: administra-se 0,01 mg até 1 mg/ /bombada uma ou várias vezes por dia.
A determinação da actividade do Composto E sobre a embolia pulmonar pode realizar-se como se descreve em seguida.
Realizam-se ensaios dos reflexos em coeLhos que respiram espontaneamente e que foram anestesiados com uma infusão contínua de pentobarbital de sódio. Os dois nervos pneumogástricos, a pressão arterial do sangue, a frequência do coração, o volume do ar de respiração, a velocidade de respiração e o número de plaquetas são apontados.
CONTROLO DO REFLEXO DA EMBOLIA
Por meio de injecção de esferas de 1 mg de Sephadex
G 25 em 0,2 ml de dextrano (a 6 %) provocam-se os reflexos da embolia em o coelhos de controlo em intervalos de 1 minuto. As melhorias conseguidas por pré-tratamento com o Composto Ξ relativamente à a) mortalidade e b) às reacções cardiovasculares e de reflexo da respiração sobre a embolia pulmonar são analisadas. Com base nos resultados, conclui-se que o Composto E possui uma acção preventiva nítida sobre a embolia pulmonar.
Os compostos de acordo com a presente invenção e especialmente os compostos representados pela fórmula (I) surpreendentemente aumentam a ressorção doutras substâncias activas, especialmente, com estrutura peptídica, por exemplo, de calcitonina de salmão, se estas forem simultaneamente administradas conjuntamente, por via nasal.
Para se obter uma acção favorável nas indicações acima referidas, os compostos de acordo com a presente invenção e especialmente os compostos representados pela fórmula (I) são administrados ao paciente por via nasal numa dose de 0,13 a 0,4 mg por quilograma de peso corporal, isto é, cerca de 10 a 30 mg ou 1 a 3 emboladas do pulverizador nasal por paciente.
Os seguintes exemplos esclarecem a presente invenção .
Exemplo 1
Comprimidos para administração por via orai para o tratamento de perturbações psiqiãátricas
Preparam-se comprimidos que contêm os componentes abaixo indicados, procedendo de acordo com uma maneira em si conhecida e utilizam-se nas indicações acima mencionadas.
Composto E sob a forma de cloridrato (corresponde a 15 miligramas de base livre) 16,9mg
Hidroxipropil-celulose 1,2mg
Amido de milho 12,0mg
Lactose
C-el de sílica
92,8 mg
0,6 mg
Estearato de magnésio
1,5 mg
Peso dos comprimidos 125,0 mg
Exemplo 2
Cápsulas para administração por via oral para o tratamento de perturbações psiquiátricas
Procedendo de acordo com a maneira conhecida, preparara-se cápsulas que contêm os seguintes componentes e se utilizam como se descreveu acima.
1-Metil-N- (endo-9-metil-9-aza-biciclo/3,3,17~indol-3-il)-carboxaraida sob a forma do cloridrato (corresponde a 15 mg de base) 16,9mg
Lactose 23,7mg
Gel de sílica 1,5mg
Estearato de magnésio 3,0mg
Peso do conteúdo da cápsula 50,1 mg
Exemplo 3
Soluções para injecção para administração por via intravenosa para o tratamento de perturbações psiquiátricas
Prepara-se uma solução para injecções procedendo de maneira em si conhecida e utiliza-se nas indicações acima referidas com uma dose de 10 mg da substância activa por dia
Composto E sob a forma do A 1,131) B 2,2562) C 11,2823)
cloridrato
Ácido acético (99 a 100 %)* 1,2 0,6 0,6
Acetato de sódio 3. H20* 1,8 3,18 3,18
Cloreto de sódio 8,0 7,5 6,5
Água para injecções até perfazer 1,0 mililitro
i) = 1 mg de base livre;
O ) = 2 mg de base livre;
3) = 10 mg de base livre;
valor de pH = 4,3;
* = tampão a utilizar 1/30 molar
Exemplo 4
Cápsulas para administração por via oral para o tratamento de perturbações psiquiátricas
Preparam-se cápsulas com 5 mg e 15 mg de substância activa (designadas em seguida respectivamente A e B) e que contêm os componentes indicados, procedendo de acordo com a maneira de proceder conhecida e utilizaram-se no tratamento das perturbações acima mencionadas 2 a 4 vezes por dia no caso da composição A e uma vez por dia no caso da composição B.
A mg B mg
Composto E sob a forma de cloridrato 5,641 16,92
Lactose (peneiro de 200 malhas) 84,929 79,29
Lactose (peneiro de 100 malhas) 84,43 79,29
Amido de milho 120,00 120,00
Gel de sílica 2,00 1,50
Estearato de magnésio 3,00 300 mg 3,00 300 mg
Exemplo 5
Composição para administração por via nasal para o tratamento da rinite, da embolia pulmonar ou para melhorara ressorção nasal doutras substâncias activas
Componentes Quantidades dos componentes
NaCl (solução aquosa a 0,9
Água destilada
Cloridrato de indol-3-il-carboxilato de endo-8-metil-8-aza-biciclo/3,2,17-oct-3-ilo
Cloreto de benzalcónio
100 mg
0,1 mg
0,6 ml
0,4 ml
(por exemplo,
Filtra-se a solução assim obtida através dum filtro de 0,2yum) e embala-se numa embalagem para sepray nasal ou impregna-se uma espuma do tipo de gelatina SPONGOSTAH).
Exemplo 6
Composição para administração por via nasal para o tratamento da rinite, da embolia piimonar ou para melhorar a ressorção nasal doutras substâncias activas
Componentes Quantidades dos componentes l-Metil-N-endo-9-metil-9-aza-biciclo/3,3,17indol-3-H-carboxamida 50 mg
Cloreto de benzalcónio 0,1 mg
NaCl (solução aquosa a 0,9 p) 0£3 ml
Água destilada 0,17 ml
Filtra-se a solução assim obtida (por exemplo, através dum filtro de 0,2 ^um) e embala-se numa embalagem para spray” nasal ou impregna-se com ela uma espuma gelatinosa (SPONGOSTAN).
Nas composições de acordo com os Exemplos 1-6 podem-se usar todas as substâncias activas referidas em seguida para as indicações acima mencionadas.
B= -CO- Posição
0 “ R1 O 7 do grupo n(Vl)
Li2 carboxílo c Oonf. D= VI±l(pos.)R8
H H NH 3 NH endo 3(VI) CH3
5-F H NCH3 3 0 endo 3ÍTI) H
H 2-C1 NH 3 0 endo 2 (VI) CH3
H 2-0CH3 NH 3 0 endo 2 (VI) CH3
H 3-1 NH 4 0 endo 2 (VI) CH3
H H NH 4 0 endo 2 (VI) ch3
H H NH 4 0 endo 3 (VI) ch3
5-01 H NH 3 0 endo 2 (VI) CH3
4-0CH3 H NH 3 0 endo 2 (VI) ch3
5-OCH3 H NH 3 0 endo 2 (VI) CH3
H H nch3 3 0 endo 2 (VI) CH3
H H NH 3 0 exo 2 (VI) ch3
5-F H NH 3 NH endo 2 (VI) CH3
H H nch3 3 NH endo 2 (VI) CH3
H 2-CH3 NH 3 NH endo 2 (VI) CH3
H H NH 3 NH exo 2 (VI) CH3
H H NH 3 NH endo 2 (VI) CH3
5-C1 H NH 3 H endo 2 (VI) CH3
H H NH 3 0 endo 3 (VI) Bz
H H nch3 3 0 endo 3 (VI) Bz
5-F H NH 3 0 endo 3 (VI) Bz
H H S 3 0 endo 3 (VI) ch3
omp. A=II B= -00- Posição do
2. R z grupo carboxilo
23 Η H S 3 NH endo 3 (VI) CH3
24 Η H 0 3 NH endo 3 (VI) ch3
25 Η H 0 3 0 endo 3 (VI) ch3
26 Η H CH2 3 NH endo 3 (VI) CH3
27 Η H NH 3 ira exo 4 (VI) ch3
2S Η H NH 3 0 exo 4 (VI) Ch3
29 Η H NH 3 0 endo 3 (VI) ch3
30 Η H ira 3 0 endo 2 (VI) n-Cy-1,
31 Η H ira 3 0 exo 2 (VI) Bz
32 Η H NH 3 0 endo 2 (VI) Bz
33 Η H NH 3 0 endo 2 (VI) u XX
34 5-F H NH 3 0 endo 3 (VI) H
35 Η H NCH3 3 0 endo 3 (VI) H
36 Η H ira 3 0 endo 3 (VI) H
37 5-CH3 H ira 3 0 endo 3 (VI) ch3
38 H 2-CH3 NH 3 0 endo 3 (VI) °h 3
39 5-F H NCH3 3 0 endo 3 (VI) CH3
40 5-F H NH 3 0 endo 3 (VI) ch3
41 5-F H nch3 3 0 endo 3 (VI) Bz
42 Η H nch3 3 0 endo 3 (VI) CH3
43 5-CH3 H NH 3 NH endo 3 (VI) ch3
44 Η H NH 5 0 endo 2 (VI) ch3
Α=ΙΙ Β= -C0Posição do
Comp. ΑΤΟ XI — *1 “2 Ζ grupo carboxilo C n(Vl) Conf. B=viTI(posj Rq
45 Η Η ΝΗ 5 0 endo 3 (VI) CH3
46 Η 3-1 ΝΗ 5 0 endo 3 (VI) ch3
47 Η Η ΙΤΗ 4 IIH exo 2 (VI) CH3
48 Η Η Ι'ΙΗ 4 ΝΉ endo 2 (VI) ch3
49 Η Η ΝΗ 5 H endo 2 (VI) ch3
50 Η Η ΝΞ 3 0 - VIII (3) -
Comp. N5. A=III, B= -CO- n(lV) O=VIII(pos.) RS
R4 Ό iV5
R6 R? C Conf.
51 0CH3 H nhch3 Cl 0 — VIII (3) —
52 OCH3 H nh2 Cl 0 — 2 (VI) Bz
53 0CH3 H Cl 0 exo 2 (VI) H
54 OCH3 H nhch3 Cl 0 endo 2 (VI) CH3
55 OCH3 H n(ch3)2 H 0 exo 2 (VI) Bz
56 och3 H nh2 Cl 0 endo 2 (VI) ch3
57 och3 H nh2 Cl 0 endo 2 (VI) H
58 och3 H LTHp Ξ 0 endo 2 (VI) H
59 OCH3 H nh2 H 0 exo 2 (VI) H
60 OCH3 H nh2 H 0 endo 2 (VI) ch3
Α=ΙΙΙ; Β= -GO
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61 OOHj H n(ch3)2 H 0 endo 2 (VI) CH3
62 01 H nh2 H 0 endo 2 (VI) ch3
63 0CH3 I nh2 H 0 endo 2 (VI) CH3
64 0CI<3 I NHCH3 H 0 endo 3 (VI) ch3
65 ΟΟιίβ H NHCH3 H 0 endo 3 (VI) ch3
56 Cl H no2 H 0 endo 2 (VI) ch3
57 OCH3 H Br H 0 endo 2 (VI) CH3
68 H Cl TT Π Cl 0 endo 3 (VI) ch3
69 OCH3 TT n. 1-pirrolil Cl 0 endo 2 (VI) CH3
70 OCH3 H 1-pirrolil π 1Λ 0 endo 2 (VI) ch3
71 OCH3 H NHCH3 Cl ?IH — VIII (3) —
72 H Cl H Cl 0 — VIII (3) —
73 OCH3 H I'7H2 Cl MH — vi:i (3) —
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Exemplo de referência para a preoaração do Composto 147
1-Ace ti 1-111-indo 1-3-carboxilato de 8-metil- -9-aza-biciclo-
/3,2,17oct-3 cx-ilo
A 3O°C, dissolvem-se 2,S4 gramas de lH-indol-3-carboxilato de 8-metil-S-aza-biciclo/3.2.1/οοΐ-3ο(-ilo em 30 mililitros de tetra-hidrofurano, arrefece-se depois a 0°C e, a esta temperatura, adicionam-se gota a gota 5,1' mililitros de butil-lítio durante 15 minutos. Verifica-se ume. reacção ligeiramente exotérmica. Seguidamente, continua-se a agitar a C°C durante mais 1 hora, depois arrefece-se a -10°0 e adiciona-se gota a gota 0,75 mililitro de cloreto de acetilo, que se dissolveu em 4 mililitros de tetra-hidrofurano. Agita-se ainda à temperatura ambiente durante a noite e processa-se a mistura reaccional em seguida por distribuição entre so lução aquosa de carbonato de sódio 2 normal e cloreto de metileno. Depois de se evaporar a fase orgânica, obtém-se um produto bruto que se cristaliza em dicloreto de metileno/etanol.
composto indicado en título assim obtido funde a 170 a 171°C.
Exemplo de referência para a preparação do Composto Número
113
11-/2- (N, N-Die t i lamino) - e t il7~ indo 1- 2- c arb oxamida
Introduzem-se juntamente com 3,8 gramas de acetonitrilo absoluto.
4,83 g de ácido indol-2-carboxílico de N-hidroxi-succinimida em 60 ml À suspensão assim formada adicionam
-se 6,8 gramas de diciclo-hexilcarbodiimida que se dissolveram en 30 mililitros de éter, subindo a temperatura rapidamente para 33°C. A suspensão inicial transforma-se numa solução e precipita ureia. Em seguida, agita-se à temperatura ambiente r
BAO durante mais 3 horas, separa.-se por filtração e lava-se o filtrado com acetonitrilo.
Introduz-se o filtrado num balão e trata-se gota a gota com 8,5 mililitros (60 mil) de dietilamino-etilamina. Mestas condições, a temperatura sobe de 20° para 23°. Depois de se deixar repousar durante a noite, processa-se a mistura reaccional repartindo-a entre solução aquosa 1 normal de carbonato de sódio e cloreto de metileno e recristaliza-se o produto bruto assim obtido em cloreto de metileno/hexano. Ponto de fusão do composto indicado em título 133 - 134°.
Exemplo de referência para a preparação do Composto 141
Indol- Z-carbonil-S-metil-e-aza-biciclo/B. 2.17oct-3 -il-ano
a) 3-cloro-8-metil-8-aza-biciclo/3.2.17o ct ano
Dissolvem-se 55 gramas de pseudotropina em 420 ml de clorofórmio absoluto. À temperatura de 0°C, adicionam-se 195 mililitros de cloreto de tionilo durante 20 minutos. Aquece-se à ebulição a solução reaccional assim obtida durante 4 horas com refrigerante de refluxo e depois deixa-se repousar durante a noite à temperatura ambiente. Aquece-se mais uma vez a 60 até 65°C e mantém-se a esta temperatura durante 3 horas. Depois de se diluir até cerca de 100 a 150 mililitros por adição de cloreto de metileno agita-se co m ag ua arrefecida com gelo. Por adição de solução aquosa de hidróxido de sódio a 35 por cento regula-se a pH igual a 11 e, por adição de gelo seco, regula-se de novo a pH 10. Por extracção com cloreto de metileno e destilação dos extractos (segunda fracção ~ 97-9S°C), obtém-se o composto indicado em título.
b) 3-Ciano-8-metil-8-aza-biciclo23· 2.17octano
Dissolvem-se 13,16 granias de cianeto ãe potássio em 28 mililitros de água. A esta solução junta-se uma solução de 4-2 gramas de 3-clcro-8-metil-8-aza-biciclo/3.2.1'7 octano no seio de 90 mililitros de etanol e aquece-se a mistura assim obtida a SO . lm seguida, aquece-se à ebuli ção com refluxo. Depois de se concentrar até cerca de 1/4 do seu volume, alcaliniza-se com carbonato de potássio e extrai-se com éter. Por destilação do resíduo em alto vácuo a cerca de 0,4 torr e 85°C, obtém-se o composto indicada em título.
c) 3-L'etoxicarbonil-8-metil-S-aza-biciclo/3.2.17o ct ano
Introduzem-se 30 gramas do nitrilo obtidc de acordo com a fase do processo b) em 300 mililitros de metanol e 3,7 mililitros de água. Em seguida, faz-se passar uma corrente de gás clorídrico gasoso durante cerca de 1 hora, pelo que a temperatura sobe até 60°C (refrigerar). Em seguida, deixa-se repousar à temperatura ambiente durante 18 horas. Filtra-se a suspensão branca assim obtida, concentra-se o filtrado, regula-se a pH 10 com carbonato de potássio e extrai-se por 3 vezes com éter. Lava-se a fase etérea com água e evapora-se, obtendo-se um óleo. Ponto de ebulição do composto indicado em título: 72 - 74°C/0,13-0,15 mm de Hg.
d) 3-Carboxi-8-metil-8-aza-biciclo/B. 2.,1700^110
Dissolvem-se 25,2 gramas do éster de metilo obtido de acordo com a fase do processo c) e mistura-se a solução em várias porções com 70 mililitros duma solução aquosa 2 normal de hidróxido de sódio. Duração da adição: cerca de 1/2 hora; valor do pH final 13,2.
Γ---------------BAD ORIGINAL
Depois de se deixar repousar à temperatura ambiente durante 3 horas, regula-se a pH 5,8 com uma quantidade igual de ácido clorídrico 2 normal, adiciona-se a cerca de 300 mililitros de Amberlite TR 120 (forma H+) e elui-se com amónia a 10 <. Depois de recristalizaao em etanol/hexano, o composto em título funde a 222 - 224° (decomposição) .
3-01oro-carbonil-8-metil-8-aza-biciclo/3.2.17octano
Dissolvem-se 4,22 gramas do ácido obtido de acordo com a fase do processo d) em 50 mililitros de cloreto de metileno e a cerca de 15°C adiciona-se gota a gota a 2,8 mililitros de cloreto de oxalilo que foi diluído com 5 mililitros de cloreto de metileno. A temperatura ambiente, agita-se durante 1/2 hora a suspensão branca assim obtida, depois dilui-se com 50 mililitros de hexano, filtra-se e lava-se com cloreto de metileno/hexano (1:2). 0 cloridrato do composto indicado em título, assim obtido, decompõe-se a partir de 205°C.
Indol- 3-carbonil-8-metil-8-aza-biciclo/3.2.17oct-3 f^-ilPrepara-se um reagente de Grignard a partir de 1,44 gramas de magnésio, 3,75 mililitros de iodeto de metilo e 55 mililitros de éter absoluto e adiciona-se a este uma solução de 3,51 gramas de indol em 20 mililitros de éter absoluto à temperatura de ebulição. A mistura de cor cinzenta de prata assim obtida é aquecida à ebulição com refluxo durante 1 hora, depois arrefece-se a 0°C e mistura-se com 6,72 gramas do cloridrato de cloreto de ácido descrito na alínea e) obtendo-se uma reacção ligeiramente exotérmica. Separa-se uma resina. Em seguida, deixa-se su48
bir a temperatura até à temperatura ambiente, condições em que a resina solidifica e se torna inagitável. Deixa-se repousar durante a noite, adiciona-se água e cloreto de metileno e agita-se até se formar uma suspensão branca. Extrai-se esta num funil de decantação com cloreto de metileno por 3 vezes. Extrai-se a fase aquosa por 5 vezes com cloreto de metileno e cerca de 10 até 15 % de etanol. Retomam-se os extractos depois de evaporados (cerca de 5 gramas) com cloreto de metileno e 10 / de metanol e separam-se por filtração os sólidos insolúveis (resíduo cerce, de 2 gramas).
Cromatografa-se a solução em 250 gramas de IG 004 e, com cloreto de metileno e 10 de etanol, obtêm-se SOC miligramas do composto indicado em título ouro.
Recristalizam-se conjuntamente em água/etanol o resíduo acima referido e 800 mg do produto da cromatografia em coluna. C cloridrato do composto indicado em título, assim obtido, funde a 278 - 2S0°C (decomposição).
Exemplo de referência para a preparação do Composto Rg. 148
3- (6-Iíidroxi-indolil)-8-aza-biciclo/3 · 2.17- 3 P -metil-cetona
a) 3-Benzil-8—aza-biciclo/3.2.17octan-3(?>-acetato de etilo
Introduzem-se 14 gramas de 3-carbetoxi-metileno-8-benzil-8-aza-biciclo/3.2.17octano em 300 mililitros de amónia aquosa e 100 ml de tolueno a -40 C e mistura-se com 2,5 gramas de sódio. Depois de 5 minutos, decompõe-se a mistura reaccional de cor azul com cloreto de amónio sólido, destila-se o amoníaco, mistura-se com água e extrai-se com cloreto de metileno. A cromatografia sobre dióxido de silício com acetato de etilo/hexano (1:8) origina o composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
b) 8~Aza~biciclo/3.2.17octan-3β-acetato de etilo
Dissolvem-se 8,4 gramas do composto preparado de acordo com a fase do processo a) em 350 ml de etanol, mistura-se a solução com 1 g de Pd/C e hidrogena-se durante 4 horas. Depois de se filtrar e concentrar, obtém-se o composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
c) 8-Benziloxicarbonil-8-aza-biciclo/3.2.17-3/3-acetato de etilo
Introduzem-se 5,7 gramas do composto preparado de acordo com a fase do processo b) em 100 ml de tolueno, mis tura-se com 7,7 ml de trietilamina e em seguida com 12,3 de clorcformiato de benzilo e aquece-se a 5C°C durante 3 horas. Despeja-se a mistura reaccional em 200 ml de HC1 0,1 normal e extrai-se por três vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas depois de reunidas são secas coe sulfato de sódio e evaporadas à secura para originarem o composto indicado em título sob a forma dum óleo incolor.
1) Ácido 8-benziloxicarbonil-8-aza-biciclo/3.2.17-3 (^-acético
Dissolvem-se 9,1 g do composto preparado de acordo com a fase do processo c) em 60 ml de etanol, trata-se com oO ml de solução aquosa 2 normal de hidróxido de sódio e aquece-se durante 1 hora com refrigerante de refluxo. Destila-se o etanol, acidula-se a fase aquosa resultante com ácido tartárico a 10 por cento e extrai-se por três vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas, reunidas depois de secas e evaporadas, originam o composto indicado em título sob a forma duma espuma amarela clara.
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e) Cloreto de ácido 8-benziloxicarbonil-8-aza-biciclo/3.2.17^JJ^^acético
Dissolvem-se 7,3 g do composto preparado de acorde com a fase do processo d) em 60 ml de clorofórmio, trata-se com 4,4 ml de cloreto de tionilo e aquece-se à ebulição com refrigerante de refluxo durante 2 horas. Trata-se a solução várias vezes com tolueno, evapora-se à secura e obtém-se o composto indicado em título.
f) Xí 6-1'et oxi- i^dolill^S^benziloxicarbonil-S-aza-biciclo/3.2.17-3β-metil-cetona λ temperatur ambiente mistura-se iodeto de metil-magnésio - preparado a partir de 1,6 ml de iodeto de metilo e de 630 mg de magnésio no seio de 30 ml de éter com 1,5 gramas de 6-metoxi-indol em 7C ml de éter e aquece-se a refluxo durante 2 horas. Em seguida, arrefece-se a mistura reaccional a 0°C, mistura-se com 3,2 g do composto preparado de acordo com a fase do processo e) em 50 ml de tolueno e agita-se durante 2 horas, despoja-se a mis tura reaccional em ácido clorídrico 2 normal e extrai-se por três vezes com cloreto de metileno. Lavam-se as fases clorometilénicas com solução aquosa de bicarbonato de sódio e, depois da cromatografia sobre dióxido de silício com acetato de etilo/hexano (1:10 1:1) obtém-se 0 composto referido em título sob a forma de espuma incolor.
g) 3-(.6-Hidroxi-indolil)-8-aza-biciclo/3.2.17-3 ^-metil-cetona
Introduzem-se 300 mg do composto preparado de acor do com a fase do processo f) em 30 ml de cloreto de metileno à temperatura de -78-C e trata-se com 0,8 ml de tri-
brometo de boro - dissolvido em 1C ml de cloreto de metileno. Depois de 1 hora a -73°C e de 2 1/2 horas a C°C, de compõe-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extrai-se por três vezes com n-butanol. Depois de se evaporar o dissolvente das fases orgânicas e de se cro matografar sobre gel de sílica com cloreto de metileno/me tanol/amónia concentrada aquaso (95;5;1 85:15:1) isola-se o composto indicado em título sob a forma de cristais incolores. Ponto de fusão 2S0°C.

Claims (6)

1’ possui as significações acima citadas e, se se pretender preparar compostos em que Rg significa hidrogénio, se eliminar o grupo de protecção do N previamente existente numa reacção posterior, ou
c) para se obter compostos da fórmula Ib, em que C’ representa uma ligação directa, se fazer reagir um dos compostos da fórmula
A’ - Kg - Hal (XXXII) com um composto da fórmula XXXIV
D' - COC1 (XXXIV) na qual
D’ possui as significações acima indicadas, nas condições de uma reacção de Grignard, ou
d) para se obter compostos da fórmula geral Ib, em que C’ significa um grupo -NCH^-, se fazer reagir um dos compostos da fórmula (XXX) com um composto da fórmula (XXXI) em que C’ representa -NCHy, ou
e) para se obter compostos da fórmula Ib em que Z significa N-acilo, se acilar um composto da fórmula I em que A si- gnifica um grupo da fórmula II, em que P.p e R^ possuem as significações anteriormente referidas e Z representa
C significa -0- e D possui as significações acima mencionadas e se transformar o composto da fórmula I assim obtido num seu sal de adição de ácido ou de amónio quaternário.
8§. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos:
a) N-/2- (11,21-dietilainino) etil7-indol-2-carboxamida;
b) 1:-/2- (ΐϊ,Ν-dietilamino) etil7~indol-3-carboxamida;
c) 2.-/2-(21, N-dietilamino) et il7~ indo 1- 3-carboxamida;
d) (II,N-dietilamino)etil7-indol-4-carboxamida;
e) N-/2- (21, 21- die ti lamino) etil7- indo 1-4-carboxamida;
f) 5-indol-carboxilato de 2-(ll,ll-dictilamino)-etilo;
g) I-/2- (11,1-dietllamino) etil7~3-bromo-indol-5-carboxamida;
h) II-/2-(II, N-dietilamino) et il7~ 3-iodo-indo 1-5-carboxamida;
i) 1I-/2- (ΐΤ,Ν-dietilamino)etil7~3-metil-indol-5-carboxamida;
j) 'Ji-fê.- (Ν,Ν-die ti lamino) etil7-l-metil-indol-5-carboxamida;
k) 3,5-diclorobenzoato de 9-netil-9-aza-biciclo/3.3.17non-
1) A’ significa um grupo da fórmula II, em que R^, Rg e Z possuem significações referidas na reivindicação 1, C’ significa -0- ou -NH- e D’ significa um grupo da fórmula XIX, em que q, R^ e R^^ possuem as significações referidas na reivindicação 1, ou
BAD ORIGINAL
- 1,2,3,9-tetrahidro-9~metil-3-/X2-metil-lH-imidazol-l-il)-metil7-4H-carbazol-4-ona; ou
-9-metil-9-aza-biciclo/3,3,17-non-3 «-ilamida do ácido 1-metil-indazol-3-il-carboxilic o.
4â. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica para o tratamento da rinite, embolia pulmonar e para melhorar a ressorção nasal doutros ingredientes activos como, por exemplo, de péptidos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de numa substância veicular apropriada se incorpar um éster ou uma amida de um ácido carboxílico ou heterocíclico monocíclico ou bicíclico de álcoois que contêm azoto e aninas ou um seu sal de adição de ácido ou um sal de amónio quaternário ou ainda um imidazolilcarbazol.
1§. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo antagonistas de serotonina, especialmente apropriadas para o tratamento de perturbações psiauiátricas tais como manifestações sociais de recusa de alimentação, psicoses maníaco-depressivas, psicoses e outras doenças em ligação com o estado de stress ou perturbações do estado de vigilância no caso de doenças geriátricas, e ainda para o tratamento de rinite, de embolia pulmonar e para a melhoria da ressorção nasal doutras substâncias activas, como exemplo de péptidos, caracterizado pelo facto de se misturarem ésteres e/ou amidas derivados de ácidos carboxílicos e heterocíclicos monocíclicos e bicíclicos e de álcoois que contêm azoto e aminas, da fórmula I
A-B-C-D na qual
A representa um dos grupos das fórmulas (Hb) (III) (IV) (V) em que a ligação livre existente nos grupos das fórmulas II, lia, Ilb, lie e IV pode encontrar-se em qualquer dos anéis ligados um com o outro, significa - CH = CH -, - 0 - CH^ - ou
N = CH -,
Z significa - CH2 - NR^ - 0- ou- S-,
R1 e R2, independentemente um do outro, significam hidrogénio halogéneo, alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-C^, hidroxi, ami no, alquilamino em Cj-Cdi-(alquilo em Cj-C^-amino, mer capto ou alquiltio em C^-C^ e
R^ significa hidrogénio, alquilo em acilo, alcenilõ em
CyC^, arilo ou aralquilo e
R4, R^, Rg e Ry, independentemente uns dos outros, significam hidrogénio, amino, nitro, alquilamino em C χ-C^, di-(alquilo em Cx~C^)-amino, halogéneo, alcoxi em C^-C., alquilo em
Cj-C^, alcanoilamino em C^-C^, pirrolilo, sulfamoilo ou carbamoilo,
B significa - CO - ou - S0£
C significa -0-, -ΝΞ- ou uma ligação e
D significa um dos grupos das fórmulas (VI) em que n representa os inteiros 2, 3 ou 4, (VIII) em que, na fórmula (VIII), a ligação se encontra nas posições 3 ou 4 e em que Rg significa hidrogénio, alquilo em Cj-Cy, al cenilo em C^-C^ ou aralquilo e, se B significar CO, D significa ainda adicionalmente um dos grupos das fórmulas (X) (XI) em que t representa um dos números inteiros 1 ou 2, (XIV) em que a ligação se encontra nas posições 3 (*) (XVI) em que 1 representa um dos números inteiros 2 ou 3, em que Z significa aleoxi em C^-C^,
(nm) em que Rg, R1Q, R1JL e significam hidrogénio Rj_2’ i^úependentemente uns dos outros, ou alquilo em m representa um
dos números inteiros 0, 1 ou 2 e η, o e p, independentemente uns dos outros, representam um dos números inteiros 0 ou 1, (XIX) em que o símbolo q representa os números inteiros 2 ou 3 e R13 e R14’ em Cp— , independentemente um do outro, representa alquilo (XX) (XXI) (XXII) (XXIVb) em que Rg possui respectivamente as significações acima mencionadas ou os seus sais de adição de ácido e sais de amónio quaternário ou compostos da fórmula Ia na qual
R^ significa hidrogénio, alquilo em Cj_“C10, cicloalquilo em
C?-Cn, alcenilo em 0-,-0,-, fenilo ou fenil-alcuilo em
2) A' significa um grupo da fórmula III, ’em que e Rg significam cada um hidrogénio e R^ e Ry significam cada um cloro, C’ significa -0- e D' significa um dos grupos de fórmulas (VI), em que n significa 3 e Rg possui as significações mencionadas na reivindicação 1, ou (VIII), ou
2^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se empregar um composto da fórmula (I) em que
A significa os grupos das fórmulas II e III sempre que 3 = -CO-, C = -0- cu -NH- e D signifique grupos das fórmulas (VII), (IX), (X), (XI) e (XIII) a (XXV) e em que A significa os grupos das fórmulas (lia), (Ilb), (IIc), (Ild), (lie), (IV) e (V) e B, C, e D têm as significações referidas na reivindicação 1, sendo as composições farmacêuticas especialmente apropriadas para o tratamento de estados de angqstia.
-3-ilo;
l) 3,5-diclorobenzoato de l-aza-biciclo/2.2.27oct-3-ilo;
m) (2R*, 3S*)-lH-indol-3-carboxila to de 2-metil-l-aza-biciclo/2.2.27-oct-3-ilo;
n) (23*, 3S*)-l-indol-3-carboxilato de 2-metil-l-aza-biciclo/2.2.27-oct-3-ilo;
o) l-aza-biciclo2?.2.27oct-3-ilamida do ácido 3RS-(2,3-di- hidro-lH-in-5-il-carboxílico);
p) 2-metil-indazol-3-carboxilato de 8-metil-8-aza-biciclo/2,3,17°ct-3o( -ilo;
q) l-metil-indazol-3-carboxilato de 8-metil-S-aza-biciclo/3.2.17oct“3°( -ilo;
r) tiofeno-2-carboxila'to de 9-metil-9-aza-biciclo/3.3.17non^3°( -ilo;
s) tiofeno-3-carboxilato de 9-metil-9-aza-biciclo/3.3.17non-3°l -ilo;
t) l-acetil-lH-indol-3-carboxilato de 8-metil-8-aza-biciclo/3.2.17-oct-3o( -ilo;
u) 9-metil-9-aza-biciclo/3.3.17nonan 3-il-metilamida do ácido lH-indol-3-carboxílico;
v) 9P-benzotiofeno-3-carboxilato de 3-aza-adamantan-9-ilo ;
w) 9S-benzotiofeno-3-carboxilato de 3-aza-adamarrtan-9-ilo;
x) 7-dimetil-(m H,3°< , 5H)-9-aza-biciclo/3.3.17non-3-ilamida do ácido 4-amino-5-cloro-2-me'toxi-benzóico;
y) 6-metoxi-lH-indol-3-carboxilato de (1°Ή, 5°( H)-8-metil-8-aza-biciclo/3· 2.1) oct-3-ilo ;
z) ó-h.idroxi-lH-indol-3-carboxilato de (10(H,5c(H)-8-metil-S-aza-biciclo/3.2.17oct-3-ilo;
aa) indol-3-carbonil-8-metil-8-aza-biciclo/3,2,17octan-3 β-ilo;
ab) lH-indol-3-carboxilato de 6,6,9-ti“imetil-9-aza-biciclo/3 · 3.17non-3-ilo;
ac) lH-indol-3-carboxilato de 7,7,9-trimetil-9-aza-biciclo/3.3.17non-3-ilo;
ad) 5-metoxi-6-flúor-indol-3-carboxilato de Q-metil-S-aza-biciclo/3.2.17oct-3-ilo;
/Λ do ácido do ácido ae) 3-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]ηοη-9-ilamida lH-indol-3-carboxílico;
af) 9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]ηοη-3-ilamida indol-3-carboxílico;
ag) 5-metil-indol-carboxilato de (IqL H, 5 oCH)-8-metil-8-azabiciclo [ 3.2.1 ] oct-3 íA-ilo ;
ah) 3-(6-hidroxi-indolil)-8-aza-biciclo[3.2.1]-3 ^-metil-cetona; ou ai ) 3-(6-metoxi-2,3-dihidro-indolil)-8-aza-biciclo[ 3.2.1 ] - |5_meti 1-cetona .
9a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas, I caracterizado pelo facto de se misturar, pelo menos, um composto da fórmula Ib, de acordo com a reivindicação 7, ou i um dos seus sais de adição de ácidos ou sais de amónio i quaternário, como ingrediente activo, com as substâncias j veiculares e/ou auxiliares líquidas farmaceuticamente I aceitáveis.
I 10a. Processo para o tratamento de perturbações , psiquiátricas como manifestações sociais de recusa de ; alimentações, psicoses maniacodepressivas, psicoses e outras doenças associadas com o stress, perturbações do estado de vigilância como sintomas de doenças geriátricas, e ainda para o tratamento da rinite, embolia pulmonar e para melhorar a ressorção nasal doutras substâncias activas, por exemplo, de péptidos, caracterizado pelo facto de se administrar a um paciente que precisa esse tratamento uma composição farmacêutica que contém como ingrediente activo um ou vários compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em mistura com os ingredientes auxiliares e/ou veiculares farmacologicamente aceitáveis.
3) A' significa um grupo da fórmula II, em que Rp e Z possuem as significações citadas na reivindicação 1, Cr significa -0- e D* significa um grupo da fórmula (XX), em que a ligação se encontra na posição 3 ou na posição 4, o
3-. - Processo de acordo com a rávindicação 1, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo das fórmulas I a Ia, se empregar - indol-3-il-carboxilato de endo-8-metil-8-aza-biciclo/3,2,17oct- 3-ilo;
- benzo/T_7tiofen-3-il-carboxilato de endo-9-metil-9-aza-biciclo/3,3,17-non-3-ilo;
3 9 3 o
Cj-Cg, e cada um dos outros grupos, que são iguais ou diferentes, significa hidrogénio ou alquilo em Cj-C^, com as substâncias veiculares e/ou diluentes fisiologicamente assimiláveis, numa proporção em peso de preferência compreendida entre cerca de 0,1 parte a 35 partes de ingrediente activo para 99,9 a 65 partes de substâncias auxiliares.
4) A' significa um grupo da fórmula.Ila, em que Rp R^ e Z possuem as significações indicadas na reivindicação 1, 0’ significa -NH- ou -CH2~ e D significa um dos grupos das fórmulas (VI), em que Rg possui as significações referidas na reivindicação 1, ou (VIII), em que a ligação se encontra nas posições 3 ou 4, ou
5) A’ significa um grupo da fórmula Ilb, em que Rp R2 e Z possuem as significações mencionadas na reivindicação 1, C’ significa -0- e D possui as significações citadas na reivindicação 1, ou
6) A’ significa um grupo da fórmula IIc, em que Rp R2 e Z possuem as significações referidas na reivindicação 1, C’ significa -0- e D' representa um grupo da fórmula VI, em que Rg possui uma das significações indicadas na reivindicação 1, ou
7) A’ significa um grupo da fórmula Ild, C’ representa -0- e D’ significa um grupo da fórmula (VI), em que Rg possui as significações referidas na reivindicação 1, ou
8) Ar representa um grupo da fórmula II, em que Rp R2 e Z possuem as significações mencionadas na reivindicação 1, C’ representa -NCHy e D’ significa um grupo da fórmula (VI), em que Rg possui as significações citadas na reivindicação 1, ou
9) A’ representa um grupo da fórmula II, em que R^, R^ e Z têm as significações indicadas na reivindicação 1, C significa -0- e D’ significa um grupo da fórmula (XXI), ou
10) A' representa um grupo da fórmula III, em que R^, R^ Rg e Ry têm as significações referidas na reivindicação 1, 0' significa -RH- e D’ representa um grupo da fórmula (XXII), em que Rg possui as significações mencionadas na reivindicação 1, ou
11) A’ representa um grupo da fórmula II, em que representa um grupo β-hidroxi ou 6-metoxi ou 5-metilo, significa um átomo de hidrogénio e Z representa -RH-, 0' significa -0- e D é um grupo da fórmula (VI), em que Rg possui as significações citadas na reivindicação 1, ou
12) A’ representa um grupo da fórmula II, em que R^, P^ e Z possuem as significações indicadas na reivindicação 1, ou
13) A' representa um grupo da fórmula II, em que R^, Rg e Z têm as significações referidas na reivindicação 1, C significa —C— e D' representa um grupo da fórmula (XXIII), em que Rg possui as significações mencionadas na reivindicação 1, ou
14) A’ representa um grupo da fórmula II, em que Rp Rg e Z possuem as significações citadas na reivindicação 1, 0’ significa -C— e D’ é um grupo da fórmula (XXII), em que Rg tem as significações indicadas na reivindicação 1, ou
15) A’ representa um grupo da fórmula lie, em que Z possui as significações referidas na reivindicação 1, C’ significa — C— e B1 é um grupo da fórmula (VI), em que Ηθ tem as si gnificações referidas na reivindicação 1, ou
16) A' representa um grupo da fórmula II, em que R^, R^ e Z possuem as significações citadas na reivindica-cão 1, 0’ significa uma ligação e D’ é um grupo da fórmula (XXIVa) em que Rp tem as significações citadas na reivindicação 1, ou
17) A’ representa um grupo da fórmula II, em que R^, R£ e Z têm as significações indicadas na reivindicação 1 e D' é um grupo da fórmula (XXIVa) na qual Rg tem as significações referidas na reivindicação 1, ou
IS) A’ representa um grupo da fórmula II, em que R^ e R2 pos suem as significações mencionadas na reivindicação 1, Z é um radical N-acilo, C’ representa -0- e D' significa um grupo da fórmula (VI), em que Rg possui as significações acima citadas, ou
19) A’ representa um grupo da fórmula (II) em que R^ signifi ca hidroxi, C representa -CH2~ e D’ é um grupo da fórmula (VI) em que Ηθ possui as significações acima indicadas , caracterizado pelo facto de
a) para a preparação de compostos da fórmula IB, em que C' representa -0- ou -NH-, se fazer reagir um composto da fórmula XXX
A’-COOH (XXX) na qual
A’ possui as significações acima referidas ou um seu derivado reactivo ou um percursor do composto, ou
b) para a preparação de compostos da fórmula lb, em que C’ representa > se fazer reagir um composto da fórmula
XXXII
A' - Kg - Hal (XXXII) na qual
A’ possui as significações mencionadas acima e
Hal significa cloro, bromo ou iodo, com um correspondente composto da fórmula XXXIII
C1OC-CH2-D’ (XXXIII) na qual
5-· - Processo para a preparação duma composição galénica de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de, como ésteres e amidas de ácidos carboxílicos carbocíclicos e heterocíclicos monocíclicos e bicíclicos de álcoois que contêm azoto e aminas e ainda como imidazolil-carbazóis, se empregarem compostos das fórmulas I e Ia
A-B-C-D (I) e ο
6^. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica especialmente apropriada para administração por via nasal para o tratamento da rinite, da embolia pulmonar e para melhorar a ressorção doutras substâncias activas, por exemplof de péptidos, caracterizado pelo facto de se misturar como ingrediente activo, pelo menos um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, com um diluente líquido e os ingredientes auxiliares apropriados para a administração se poder fazer sobre a mucosa da nariz.
7â. - Processo para a preparação de compostos da fórmula Ib
A'-CO-C’-D’ na qual
- 5-flúor-l-metil-indol-3-il-carboxilato de endo-9-metil-9-aza-biciclo/3,3,17-non-3-ilo;
.-6.8 _>
11a. Processo para o tratamento da rinite, da embolia pulmonar e para aumentar a ressorção nasal doutras substâncias activas, como por exemplo, de peptidos, caracterizado pelo facto de se administrar a um paciente que precisa esse tratamento uma composição farmacêutica sob uma forma apropriada para administração nasal que contém pelo menos um éster ou uma amida de um ácido carbocíclico ou heterociclico monocíclico ou bicíclico dum álcool que contém azoto ou duma amina de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10.
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