JPS63264416A

JPS63264416A - 腎障害治療剤

Info

Publication number: JPS63264416A
Application number: JP62313503A
Authority: JP
Inventors: Isao Yamaguchi; 勲山口; Nobuaki Nishiyama; 西山　信右; Masami Kubo; 久保　雅己
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1986-12-12
Filing date: 1987-12-10
Publication date: 1988-11-01
Anticipated expiration: 2009-04-20
Also published as: JPH0629187B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔技術分野〕本発明は新規腎障害治療剤に関する。

〔従来技術〕

腎臓は水分や塩分の調節によって体液の正常性を維持す
る重要な臓器であるが、腎機能に障害がおきると腎血流
量が減少し、塩分、特にＮａの排泄が悪くなることが知
られている〔臨床薬理学大系、第８巻、利尿薬・補軸液
、第５４〜５５頁（１９６６年、申出書店発行）。

このため腎血流量を増大させると共に、Ｎａの排泄を増
加させる作用は腎障害の治療にとって有用な作用である
。

〔発明の構成および効果〕

本発明は一般式％式％（但し、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｒ２は低級アル
キル基を表し、Ｒ３はフェニル置換低級アルキル基を表
し、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を表す、）で示される２−オキソ−イミダゾリジン誘導体もしくは
その薬理的に許容しうる塩を有効成分とする腎障害治療
剤である。

本発明の有効成分である２−オキソ−イミダゾリジン誘
導体もしくはその薬理的に許容しうる塩はすぐれた腎血
流量増加作用及びＮａの排泄増加作用を有する。例えば
（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２Ｓ）−２−（Ｎ−（
（Ｉｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）ア
ミノコプロピオニル）−２−オキソ−イミダプリジン−
４−カルボン酸１０μｇ／ｋｇを麻酔ピーグル大に静脈
投与した場合、腎血流量及びＮａ排泄量が顕著に増加し
、またに排泄量の増加も実質的に伴わず、尿のＮａＺＫ
比も上昇した。また、（４Ｓ）−１−メチル−３−（（
２Ｓ）−２−（Ｎ−（（Ｉｓ）−１−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）アミノコプロピオニル）−
２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸１０　ｍ
ｇ／ｋｇを十二指腸内投与した場合も上記と同様の効果
が得られ、しかもその効果が長時間持続するというとり
わけ優れた特徴を示した。

また、上記化合物（１）の毒性は極めて低く、例えば（
４Ｓ）−１−メチル−３−（（２Ｓ）−２−ＣＮ−（（
Ｉｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミ
ノコプロピオニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４
−カルボン酸または（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２
Ｓ）−２−ＣＮ−（（Ｉｓ）−１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）アミノコプロピオニル）−２
−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸を５ｇ／ｋ
ｇの投与量でラットに経口投与し、投与後５日間観察し
てもラットの死亡例は認められなかった。

本発明の有効成分である化合物としては、−ｍ　　□式
（１）において例えばＲ１がメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基の如き炭素数１〜４の低級アルキル基であり、Ｒ２
がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基の如き炭素数１〜４の
低級アルキル基であり、Ｒ３がベンジル基、フェネチル
基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基の如きフェ
ニル置換低級アルキル基であり、Ｒ４が水素原子又はメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基・
ｎ−ブチル基、イソブチル基の如き炭素数１〜４の低級
アルキル基である化合物が挙げられる。

これらのうち好ましい化合物としては、一般式（１）に
おいてＲ１がメチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、
Ｒ３がフェネチル基であり、Ｒ４が水素原子又はエチル
基である化合物が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は分子内に３個の
不斉炭素原子を有するため、４種のジアステレオ異性体
もしくは８種の光学異性体として存在するが、本発明は
いずれの異性体をも包含する。しかしながら、これら光
学異性体のうち医薬用途に適した化合物としては、化合
物（１）においてオキソイミダゾリジン環の４位及び式
−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ’）ＣＯＯＩ？’で示されるアミノ酸
部分の２位炭素原子がいずれもＳ配置である化合物が挙
げられる。

さらに医薬用途に適した化合物としては、化合物（Ｉ）
においてオキソイミダゾリジン環の４位、弐−ＣＯＣＲ
（Ｒ”）−で示されるアルカノイル部分の２位及び式−
ＮＨ−ＣＨ（Ｒ３）　Ｃ０ＯＲ’で示されるアミノ酸部
分の２位炭素原子がいずれもＳ配置である化合物が挙げ
られる。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、遊離酸（及び
／又は遊離塩基）もしくはその薬理的の許容しうる塩の
いずれの形においても医薬用途に供することができ、有
機及び無機酸或いは有機及び無機塩基により塩を形成さ
せることができる。

化合物（１）の薬理的に許容し得る塩としては、例えば
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホ
ン酸塩の如き有機酸付加塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩の如き無機酸付加塩；リジン塩、オルニ
チン塩の如き有機塩基との塩；ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如き無機塩基との
塩が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物（１）およびその薬理的
に許容し得る塩は、前述の如く優れた腎血流量増加作用
及びＮａ排泄増加作用を有しているため腎障害治療剤と
して有用であり、例えば浮腫、急性腎不全、進行性腎不
全、増殖性腎炎などの腎疾患の治療に有用である。

また化合物（１）もしくはその薬理的に許容しうる塩は
経口的にも、非経口的にも投与することが出来、その投
与量は疾患の程度、患者の年齢、体重及び状態、あるい
は他の要因によっても異なるが、経口的には通常１日当
たり０．１〜１００　ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜
５０ｍｇ／ｋｇが適当である。また非経口的には通常１
日当たり０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．
００５〜５ｍｇ／ｋｇが適当である。

さらに、化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容しうる
塩は、経口もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合し
て使用することもできる。かかる賦形剤としては、例え
ばデンプン、乳糖、グルコース、リン酸カリウム、とう
もろこしデンプン、アラビアゴム、ステアリン酸その他
通常用いられるものをいずれも用いることができる。こ
れら医薬用製剤は錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤の如き
固型製剤、溶液、けん濁液、乳液の如き液状製剤とする
こともでき、これらの製剤は滅菌されていてもよく、さ
らには安定剤、湿潤剤、乳化剤等の補助剤を含んでいて
もよい。

本発明の有効成分である化合物（１）は特公昭６０−５
８２３３号記載の方法により製することができる。

実験例１１８時間絶食した雄性ピーグル大（体重８〜１０．５ｋ
ｇ、　　１群５頭）をベントパルビタールナトリウム（
３０ｍｇ／ｋｇ、　ｉ、ｖ、）で麻酔し、以後同薬剤を
進続的に投与（４，５ｍｇ／　ｋｇ／ｈｒ、　ｉ、ｖ、
）して麻酔深度を維持した。

（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２Ｓ）−２−（Ｎ−（
（Ｉｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）ア
ミノコプロピオニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−
４−カルボン酸・ナトリウム塩を１０μｇ／ｋｇ静脈内
投与し、検体投与１０分後の腎血流量を測定した。また
検体投与後２０分間の排泄尿を採取し、尿中のＮａ及び
Ｋの濃度を測定し、電解質排泄量及びＮａ／に比を算出
した。

尚、腎血流量は左腎動脈に電磁流量計のプローブを装着
して測定した。

その結果は下記第１表に示す通りである。

（上記表中、寧は危険率５χて有意差ありを、＊＊は危
険率１χで有意差ありであることを示す。以下間）上記表から、本発明の薬剤は優れた腎血流量増加作用、
Ｎａ排泄量増加作用及びＮａ／　Ｋ比上昇作用を有して
いることが明らかである。

実験例２上記実験例１と同様に麻酔した雄性ピーグル大（体重８
〜１０．５ｋｇ、　　１群５頭）に（４Ｓ）−１−メチ
ル−３−１（２Ｓ）−２−（Ｎ−（（Ｉｓ）−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノコプロ
ピオニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボ
ン酸・塩酸塩を１０ｍｇ／ｋｇを十二指腸内に投与し、
検体投与後２０分間隔で腎血流量を測定すると共に、排
泄尿を採取し、尿中のＮａ及びＫの濃度を測定し、それ
らの排泄量及びＮａ／　Ｋ比を算出した。

その結果は下記第２表に示す通りである。

第２表上記表から、本発明の薬剤は持続的な腎血流量増加作用
、Ｎａ排泄量増加作用およびＮａ／　Ｋ比上昇作用を有
していることが明らかである。

実施例１（錠剤）く処方〉（生薬）（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２３）−２−
（Ｎ−（（ｌｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）アミノコプロピオニル）−２−オキソ−
イミダゾリジン−４−カルボン酸　　　　　　　　　　
　　　　１０　　ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　
８６　、８ｍｇポリビニルピロリドン　　　　　５　　
ｍｇトウモロコシデンプン　　　　３７　　ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　１．２ｍｇ合計　　　　　　
　　　　１４０．０ｍｇ〈製法〉主薬に乳糖、トウモロコシデンプンを加えよく混合した
後、ポリビニルピロリドンを精製水に溶解した溶液を加
え練合し、製粒する。得られる顆粒を乾燥したのち、ス
テアリン酸マグネシウムを加え打錠することにより錠剤
を得る。

実施例２（錠剤）〈処方〉（生薬）（４３）−１−メチル−３−（（２３）−２−
（Ｎ−（（Ｉｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル）アミノコプロピオニル）−２−オキソ−イミダプ
リジン−４−カルボン酸０　　ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　８０　　ｍｇポリビニ
ルピロリドン　　　　　３．３ｍｇトウモロコシデンプ
ン　　　　　３５．９ｍｇステアリン酸マグネシウム　
　　９．８ｍｇ合計　　　　　　　　　　１３０．０ｍ
ｇ〈製法〉上記処方を実施例１と同様に処理することにより、錠剤
を得る。

実施例３（注射剤）く処方〉（生薬）（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２Ｓ）−２−
（Ｎ−（（Ｉ　５）−１−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）アミノコプロピオニル）−２−オキソ
−イミダゾリジン−４−カルボン酸　　　　　　　　　
　　　　　　　　１０　　ｍｇ塩化ナトリウム　　　　
　　　９　　ｍｇ注射用蒸留水　　　　　　　　適　量全量　　　　　　　　　　１１Ｒ１〈製法〉生薬および塩化ナトリウムを注射用蒸溜水に溶解する。

ついでポアサイズ０．２２μｍのフィルターで濾過し、
アンプルに充填後滅菌することにより注射剤を得る。

実施例４（注射剤）く処方〉（主薬）（４Ｓ）−１−メチル−３二（（２Ｓ）−２−
ＣＮ−（（ＩＳ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル）アミノコプロピオニル）−２−オキソ−イミダゾ
リジン−４−カルボン酸８．５４ｍｇ塩化ナトリウム　　　　　　　９．０　ｍｇ炭酸水素ナ
トリウム　　　　　８．４　ｍｇ注射用蒸留水　　　　
　　　　適　量全量　　　　　　　　　　　１− く製法〉塩化ナトリウムを注射用蒸溜水に溶解し、主薬を加え炭
酸水素ナトリウム溶液で溶解する。ついでポアサイズ０
．２２μｍのフィルターで濾過し、アンプルに充填後滅
菌することにより注射剤を得る。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ｒ＾１は低級アルキル基を表し、Ｒ＾２は低級
アルキル基を表し、Ｒ＾３はフェニル置換低級アルキル
基を表し、Ｒ＾４は水素原子又は低級アルキル基を表す
。）で示される２−オキソ−イミダゾリジン誘導体もしくは
その薬理的に許容しうる塩を有効成分とする腎障害治療
剤。