JPS63264415A - 心不全予防・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は新規心不全予防・治療剤に関する。

〔従来技術〕

心臓が生体の臓器器官の需要に応じた十分量の血液を拍
出できない状態になる、所謂心不全は、多（の場合、心
筋への過度の負担による心臓や心筋の肥大により惹起さ
れることが知られている。

すなわち、心臓や心筋が肥大すると心筋微細構造の変化
、心筋収縮に関するエネルギー産生機構の障害、心筋酸
素消費量の増大などが起こり、これによって心筋収縮力
が低下する〔内科字書、第２巻、６６頁〜６９頁、（１
９８２年２月５日、中白書店発行）〕。また臨床的には
心筋収縮力低下によって拍出量が低下するに伴い、心室
流入障害による静脈系のうっ血が生じ、肺うっ血による
呼吸困難や全身浮腫をきたすこととなる。

かかる心不全自体に対する治療としては心筋収縮力の低
下を避けるため、従来からジギトキシン、ジゴキシンな
どの強心作用を有するジギタリス製剤あるいはカフェイ
ン、テオフィリンなどのキサンチン製剤が用いられてい
る。しかしながら、ジギタリス薬剤は低拍出性心不全と
いわれる身体需要に対する心送血ｉｔ減少が絶対的に減
少している場合にはよく奏効するが、高拍出性心不全と
いわれる心送血ＩＮ少が比較的軽度な場合にはあまり奏
効しないという適応性の問題がある。またジギタリス製
剤は他の薬物と異なり、特に薬効量と副作用発現量との
間にあまり差がな（、連用すると悪心、頭痛、徐拍、期
外収縮、狭心症状などのいわゆるジギタリス中毒症が出
現するという問題がある。更にキサンチン製剤は強心作
用と利尿作用を合わせ持つという利点はあるが、それら
の作用はいずれも低く、さして有効とはいえないとい゛
う問題がある。

〔解決しようとする問題点〕

本発明は強心作用に基づいて心不全を治療するジギタリ
ス製剤やキサンチン製剤とは全く異なり心臓や心筋の肥
大を抑制・改善する作用に基づいて心不全を予防・治療
する新しいタイプの薬剤を提供しようとするものである
。

〔発明の構成および効果〕

本発明は一般式 ％式％ （但し、Ｒ１およびＲ２は低級アルキル基、Ｒ３はフェ
ニル置換低級アルキル基、Ｒ４は水素原子又は低級アル
キル基を表す。） で示される２−オキソ−イミダゾリジン誘４体もしくは
その薬理的に許容しうる塩を有効成分とする心不全予防
・治療剤に関する。

本発明の有効成分である化合物としては、一般式（Ｉ）
において例えばＲ１がメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基の
如き炭素数１〜４の低級アルキル基であり、Ｒ２がメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基の如き炭素数１〜４の低級ア
ルキル基であり、Ｒ３がベンジル基、フェネチル基、フ
ェニルプロピル基、フェニルブチル基の如きフェニル置
換低級アルキル基であり、Ｒ４が水素原子又はメチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、イソブチル基の如き炭素数１〜４の低級アルキ
ル基である化合物が挙げられる。

これらのうち好ましい化合物としては、一般式（１）に
おいてＲ１がメチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、
Ｒ３がフェネチル基であり、Ｒ４が水素原子又はエチル
基である化合物が挙げられる。

また、上記化合物（１）は分子内に３個の不斉炭素原子
を有するため、４種のジアステレオ異性体もしくは８種
の光学異性体として存在し、本発明はいずれの異性体を
も包含する。しかしながら、これら光学異性体のうち医
薬用途に適した化合物としては、化合物（１）において
オキソイミダゾリジン環の４位及び式−ＮＨ−Ｃ８（Ｒ
３）ＣＯＯＲ’で示されるアミノ酸部分の２位炭素原子
がいずれもＳ配置である化合物が挙げられる。さらに医
薬用途に適した化合物としては、化合物（１）において
オキソイミダゾリジン環の４位、式−ＣＯＣＨ（Ｒ”）
−で示されるアルカノイル部分の２位及び式−ＮＨ−Ｃ
Ｈ（Ｒ３）ＣＯＯＲ’で示されるアミノ酸部分の２位炭
素原子がいずれもＳ配置である化合物が挙げられる。

上記２−オキソ−イミダゾリジン誘導体Ｎ）もしくはそ
の薬理的に許容しうる塩は心臓または心筋の肥大を抑制
・改善する効果を有し、心筋肥大による心筋収縮力の低
下を防止・改善することができるので、本発明の薬剤は
心不全（例えばうっ血性心不全、代償性心不全など）や
、かかる心不全に伴う肺、肝臓等各種臓器のうっ血、呼
吸困難、肺浮腫、全身性浮腫、末梢性チアノーゼ、夜間
発作性呼吸困難、心臓喘息などの各種症状の治療に用い
ることができる。また、浮腫、肺循環不全、高血圧、心
臓弁膜症などの諸症状は心筋肥大を起こして心不全に到
りやすいため、かかる症状を有する患者に対しては心不
全の予防のために用いることができる。

例えば、高血圧で心の肥大を特徴的に有する病態モデル
動物の自然発症高血圧ラソ）　（ＳＨＲ）に（４Ｓ）−
１−メチル−３−（（２３）−２−（Ｎ−（（Ｉｓ）−
１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）、ア
ミノコプロピオニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−
４−カルボン酸５　ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを１０週間経口
投与した場合には、薬剤非投与群に較べ、心臓重量の増
加、即ち、心筋の肥大を有意に抑制することが出来、（
４Ｓ）−１−メチル−３−（（２Ｓ）　−２−（Ｎ−（
（ＩＳ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）ア
ミノコプロピオニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−
４−カルボン酸０．５　ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを１０週間
腹腔内投与した場合にも同様の効果を得ることが出来る
。

更に、上記化合物（１）の毒性は極めて低く、例えば（
４Ｓ）−１−メチル−３−（（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（
Ｉｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミ
ノコプロピオニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４
−カルボン酸または（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２
Ｓ）−２−（Ｎ−（（Ｉ　５）−１−エトキシカルボニ
ル−３＝フエニルプロピル）アミノコプロピオニル）−
２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸を５ｇ／
ｋｇの投与量でラットに経口投与し、投与後５日間観察
してもラットの死亡例は認められなかった。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、遊離酸（及び
／又は遊離塩基）もしくはその薬理的の許容しうる塩の
いずれの形においても医薬用途に供することができ、有
機及び無機酸或いは有機及び無機塩基により塩を形成さ
せることができる。

化合物（１）の薬理的に許容し得る塩としては、例えば
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホ
ン酸塩の如き有機酸付加塩：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩の如き無機酸付加塩；リジン塩、オルニ
チン塩の如き有機塩基との塩；ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如き無機塩基との
塩が挙げられる。

化合物（１）もしくはその薬理的に許容しうる塩を有効
成分とする本発明の予防・治療剤は経口的にも、非経口
的にも投与することが出来、疾患の程度、患者の年齢、
体重及び状態等によっても異なるが、化合物（Ｉ）もし
くはその薬理的に許容しうる塩の投与量が経口投与の場
合通常１日当たり０．０５〜１００　ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ　、また非経口投与の場
合通常１日当たり１μｇ／ｋｇ〜２　ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは１　ｐｇ／ｋｇ　〜０．５　ｃｍｇ／ｋｇとなる
よう投与するのが適当である。

さらに、化合物（１）もしくはその薬理的に許容しうる
塩は、経口もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合し
て使用することもできる。かかる賦形剤としては、例え
ばデンプン、乳糖、グルコース、リン酸カリウム、とう
もろこしデンプン、アラビアゴム、ステアリン酸その他
通常用いられるものをいずれも用いることができる。こ
れら医薬用製剤は錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤の如き
固型製剤、溶液、けん濁液、乳液の如き液状製剤とする
こともでき、これらの製剤は滅菌されていてもよく、さ
らには安定剤、湿潤剤、乳化剤等の補助剤を含んでいて
もよい。

本発明の有効成分たる化合物（Ｉ）は特公昭６０−５８
２３３号記載の方法により製することができる。

実験例１ 必１１ソＵ亜凱作用− く実験方法〉 検体化合物として（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２Ｓ
）−２〜　（Ｎ−（（Ｉｓ）−１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）アミノコプロピオニル）−２
−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸・塩酸塩を
蒸溜水に溶解して４退動の自然発症高血圧ラフ）　（５
ＨＲ１一群６匹）に１日１回、１０週間、胃ゾンデを用
い強制的に経口投与（投与量：　５ｍｇ／ｋｇ／日）し
た。

ついで、エーテル麻酔下に５ＩＩＲの腋下部を切断して
放血致死させ、心臓重量を測定し、体重１００ｇ当たり
の重量（相対心臓重量）を算出した。また下記方法によ
り心臓断面積を求めた。

心　　　　　濱　　　法 ■　摘出心臓の重量を測定した後、ｌＯχ中性緩衝ホル
マリン液で約１週間浸漬固定して、左右心室を横断する
一定の割面で切断し、約２ｆｉの厚さの標本とした。つ
いでこの標本を一晩再固定ののちに常法（注１）に従っ
てパラフィン包埋し、ヘマトキシリン・エオシン（ＨＥ
　）染色標本を作製した。

■　上記で得られたＨＥ染色標本の光学顕微鏡像を画像
解析装置（注２）を用いてエオシンに染まる心筋部分と
該心筋の間隙（標本作製に伴う間隙）の割合を求めた。

■　ついでＩＩＥ染色標本の実体顕微鏡像から画像解析
装置を用いて実面積を求め、得られる実面積に■で得ら
れた心筋部分の占める割合を乗じた値を求め、心臓の断
面積とした。

（注１）：　〔病理技術マニュアル３、病理標本作成技
術、日本病理学金属（昭和５６年３月３０日、医歯薬出
版−発行）〕 （注２）：　にコン３管式テレビカメラとニコンルーゼ
ックス■、日本光学製） 〈結果〉 結果は下記第１表に示す通りである。

第１表 （上記表中、＊は危険率１％で有意差が認められること
を表し、又抑制率は下記式により求めた。）上記結果か
ら、本発明の有効成分である化合物は、薬剤非投与群に
較べ相対心臓重量および心臓断面積をいずれも１３χ抑
制し、心筋の肥大を抑制したことが明らかである。

実験例２ 必１１ソｑ亜凱作月− く実験方法〉 検体化合物として（４３）−１−メチル−３−（（２Ｓ
）−２−（Ｎ−（（Ｉｓ）−１−カルボキシ−３−フェ
ニルプロピル）アミノコプロピオニル）−２−オキソ−
イミダゾリジン−４−カルボン酸・塩酸塩を腹腔内に投
与′（投与量：　０．５ｍｇ／ｋｇ／日）するほかは、
実験例１と同様に実施して相対心臓重量を算出し、上記
検体化合物の心筋肥大抑制作用を確認した。

く結果〉 結果は下記第２表に示す通りである。

（上記表中、木本は危険率０．１％で有意差が認められ
ることを表す。） 上記結果から、本発明の有効成分である化合物は、薬剤
非投与群に較べ相対心臓重量を８χ抑制し心筋の肥大を
抑制したことが明らかである。

実施例１ （錠剤）く処方〉 （主薬）（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２Ｓ）−２−
（Ｎ−（（Ｉｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）アミン〕プロピオニル）−２−オキソ−
イミダゾリジン−４−カルボン酸　　　　　　　　　　
　　　１０　　ｍｇ乳＋ＪＭ　　　　　　　　　　　　
　　８６．８ｍｇポリビニルピロリドン　　　　　５　
　ｍｇトウモロコシデンプン　　　　３７　　ｍｇステ
アリン酸マグネシウム　　　１．２ｍｇ合計　　　　　
　　　　　１４０．０ｍｇく製法〉 主薬に乳糖、トウモロコシデンプンを加えよく混合した
後、ポリビニルピロリドンを精製水に溶解した溶液を加
え練合し、製粒する。得られる顆粒を乾燥したのち、ス
テアリン酸マグネシウムを加え打錠することにより錠剤
を得る。

実施例２ （錠剤）く処方〉 （生薬）（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２３）−２−
（Ｎ−（（Ｉｓ）　−１−カルボキシ−３＝フエニルプ
ロピル）アミノコプロピオニル）−２−オキソ−イミダ
ゾリジン−４−カルボン酸０　　ｍｇ 乳糖　　　　　　　　　　　　　８０　　ｍｇポリビニ
ルピロリドン　　　　　３．３ｍｇトウモロコシデンプ
ン　　　　　３５．９ｍｇステアリン酸マグネシウム　
　　０．８ｍｇ合計　　　　　　　　　　１３０．０ｍ
ｇ〈製法〉 上記処方を実施例１と同様に処理することにより、錠剤
を得る。

実施例３ （注射剤）〈処方〉 （主薬）（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２Ｓ）−２−
（Ｎ−（（Ｉｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）アミノコプロピオニル）−２−オキソ−
イミダゾリシソ−４−カルボン酸　　　　　　　　　　
　　　　　　　１０　　ｍｇｇ化ナトリウム　　　　　
　　９　　ｍｇ注注射薫蒸溜水　　　　　　　適量 全量　　　　　　　　　　１− く製法〉 主薬および塩化ナトリウムを注射用蒸溜水に溶解し、ポ
アサイズ０．２２μｍのフィルターで濾過して、アンプ
ルに充填後滅菌することにより注射剤を得る。

実施例４ （注射剤）く処方〉 （主薬）（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２Ｓ）−２−
（Ｎ−（（Ｉｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル）アミノコプロピオニル）−２−オキソ−イミダゾ
リジン−４−カルボン酸８．５４ｍｇ 塩化ナトリウム　　　　　　　９．０　ｍｇｇ酸水素ナ
トリウム　　　　　８．４　ｍｇ注注射薫蒸溜水　　　
　　　　適量 全量　　　　　　　　　　１− く製法〉 塩化ナトリウムを注射用蒸溜水に溶解し、主薬を加え炭
酸水素ナトリウム溶液で溶解する。ついでポアサイズ０
．２２μｍのフィルターで濾過し、アンプルに充填後滅
菌することにより注射剤を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１およびＲ＾２は低級アルキル基、Ｒ＾３
   はフェニル置換低級アルキル基、Ｒ＾４は水素原子又は
   低級アルキル基を表す。） で示される２−オキソ−イミダゾリジン誘導体もしくは
   その薬理的に許容しうる塩を有効成分とする心不全予防
   ・治療剤。