JP2002537258A - 高血圧の治療のための医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、大型哺乳動物及び殊にヒトにおける高血圧の治療、殊に二次性高血圧の特定の型の治療及びこれらの治療に適する医薬形の製造のための、窒素原子に対してα−位にオキソ基を有し、３位で１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチル−カルボニル−アミノ基によって置換されているベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体及びその塩及びその生物学的に不安定なエステルの使用に関するものである。この場合、治療すべき高血圧の原因は、極めて多様な発生原因に基づくものであってもよい。殊に、本発明は、種々の非心臓疾患の結果として発生することのある二次性高血圧の型の治療に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、大型哺乳動物及び殊にヒトの高血圧、殊に続発精鋼血圧の特定の型
の治療並びに前記の治療に適する医薬の製造のための、窒素原子に対してα−位
にオキソ基を有し、３位で１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチル−カル
ボニル−アミノ基で置換されているベンズアゼピン−Ｎ−酢酸誘導体及びその塩
及び生物学的に不安定なエステルの使用に関するものである。この場合、治療す
べき高血圧の原因は、極めて多様な発生原因に基づくものであってもよい。殊に
、本発明は、種々の非心臓疾患の結果として発生することのある二次性高血圧の
型の治療に関するものである。

【０００２】 窒素原子に対してα−位にオキソ基を有し、３位で１−（カルボキシアルキル
）−シクロペンチル−カルボニル−アミノ基で置換されているベンズアゼピン−
Ｎ−酢酸誘導体及びその塩及び生物学的に不安定なエステルは、ドイツ連邦共和
国特許第１９５１０５６６号明細書中に記載された、窒素原子に対してα−位に
オキソ基を有し、３位で１−（カルボキシアルキル）−シクロペンチルカルボニ
ル−アミノ基で置換されており、心臓におけるＮＥＰ−抑制作用を有するベンズ
アゼピン−Ｎ−酢酸誘導体、ベンゾキサゼピン−Ｎ−酢酸誘導体及びベンゾチア
ゼピン−Ｎ−酢酸誘導体の権利の保護範囲に含まれている。この場合、本発明の
範囲内で使用されるベンズアゼピン−Ｎ−酢酸化合物は、ドイツ連邦共和国特許
第１９５１０５６６号中に記載された方法により製造することができる。

【０００３】 本発明には、高血圧の治療、殊に二次性高血圧の特定の型の治療のための新規
医薬調剤を開発するという課題が課されている。有利に、本発明の課題は、種々
の非心臓疾患の結果として発生することのある二次性高血圧の型の治療のための
新規医薬調剤の開発に関するものである。

【０００４】 本発明によれば、大型哺乳動物及びヒトの高血圧、殊に二次性高血圧の特定の
型の治療のための医薬調剤の製造のために、一般式Ｉ：

【０００５】

【化２】

【０００６】 〔式中、 Ｒ^１は、場合によりフェニル環中で低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲン
原子によって置換されていてもよいフェニル低級アルキル基又はナフチル低級ア
ルキル基を表し、 Ｒ^２は、水素原子又は生物学的に不安定なエステル形成基を表し、 Ｒ^３は、水素原子又は生物学的に不安定なエステル形成基を表す〕 で示される化合物及び式Ｉの酸の生理学的に認容性の塩を使用している。

【０００７】 一般式Ｉの化合物中で、置換基が、低級アルキル基又はアルコキシ基を表すか
又は有している場合には、これらは、直鎖状又は分枝鎖状であってもよく、殊に
炭素原子を１〜４個、有利に１〜２個有していてもよく、有利にメチル又はメト
キシである。置換基がハロゲン原子を有している場合には、殊にフッ素、塩素又
は臭素、有利にフッ素又は塩素が該当する。

【０００８】 基Ｒ^１中では、低級アルキレン鎖は、１〜４個、有利に１〜２個の炭素原子を
有していてもよい。殊に、Ｒ^１は、場合によりハロゲン原子、低級アルコキシ又
は低級アルキルによって１箇所又はそれ以上が置換されていてもよい場合により
置換されたフェネチレン基又はナフチレン基である。

【０００９】 式Ｉの化合物は、場合によりエステル化されたジカルボン酸誘導体である。投
与形に応じて、生物学的に不安定なモノエステル、殊に、Ｒ^２が生物学的に不安
定なエステル形成基を表し、Ｒ^３が水素原子を表す化合物又はジカルボン酸が有
利であるが、この場合、後者は、殊に静脈内投与に適している。

【００１０】 生物学的に不安定なエステル形成基Ｒ^２及びＲ^３としては、低級アルキル基、
場合によりフェニル環中で低級アルキルによってか又は２個の隣接した炭素原子
に結合した低級アルキレン鎖によって置換されたフェニル基又はフェニル低級ア
ルキル基、ジオキソラン環中に場合により低級アルキルによって置換されたジオ
キソラニルメチル基を表すか又は場合によってはオキシメチル基において低級ア
ルキルによって置換されたＣ_２〜Ｃ_６−アルカノイルオキシメチル基が適してい
る。生物学的に不安定なエステル形成基Ｒ^２又はＲ^３が低級アルキルを表す場合
には、これらは、１〜４個、有利に２個の炭素原子を有する有利に直鎖状のアル
キル基であってもよい。生物学的に不安定なエステル形成基が、場合により置換
されたフェニル低級アルキル基を表す場合には、これらのアルキレン鎖は、１〜
３個、有利に１個の炭素原子を有していてもよい。フェニル環が、低級アルキレ
ン鎖によって置換されている場合には、これらは、３〜４個、殊に３個の炭素原
子を有していてもよい。フェニル含有置換基Ｒ^２及び／又はＲ^３としては、殊に
フェニル、ベンジル又はインダニルが適している。Ｒ^２及び／又はＲ^３が、場合
により置換されたアルカノイルオキシメチル基を表す場合には、これらのアルカ
ノイルオキシ基は、２〜６個、有利に３〜５個の炭素原子を有していてもよく、
有利に分枝鎖状であり、例えばピバロイルオキシメチル基（＝第三ブチルカルボ
ニルオキシメチル基）を表していてもよい。

【００１１】 式Ｉのジカルボン酸又はモノエステルの生理学的に認容性の塩としては、これ
らのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩、例えばナトリウ
ム塩又はカルシウム塩又は生理学的に認容性で薬理学的に中性の有機アミン、例
えばジエチルアミン又は第三ブチルアミンとの塩が該当する。

【００１２】 式Ｉの化合物は、２個のキラル炭素原子、つまり、環骨格の３位の、アミド側
鎖を有する炭素原子及び基Ｒ1を有する、アミド側鎖の炭素原子を有している。
従って、該化合物は、複数の光学活性立体異性体形又はラセミ化合物として存在
していることがある。本発明によれば、式Ｉのラセミ混合物並びに異性体純粋化
合物を使用することができる。

【００１３】 驚異的なことに、本発明により使用した式Ｉの化合物のグループが、殊に高血
圧の特定の二次性型に関しても、ヒト及び大型哺乳動物について血圧降下作用を
有していることが見出された。従って、式Ｉの化合物及び該酸の生理学的に認容
性の塩及びその生物学的に不安定なエステルは、高血圧の治療、殊に二次性高血
圧の特定の型の治療に適しているが、この場合、治療すべき高血圧は、種々の発
生原因であってもよい。

【００１４】 この場合、式Ｉの化合物は、該酸の塩及びその生物学的に不安定なエステルを
含めて、有利に、種々の非心臓疾患の結果として発生することのある二次性高血
圧の前記の型の治療に適している。

【００１５】 高血圧（高血圧症）とは、就中、動脈性高血圧症として現れる、基準値を越え
る血圧の上昇である。高血圧の発生原因を見ると、一方では、本態性又は原発性
高血圧、他方では二次性高血圧の型が区別される。本態性高血圧は、通常、動脈
血路の初めに純粋に機能的狭窄、後に器質的狭窄の結果としての上昇した流動抵
抗によって引き起こされている。これとは異なり、二次性又は症候性高血圧は、
器官に結び付いた、即ち、器官の疾患により引き起こされた高血圧であり、就中
、例えば内分泌性、腎性、肺性又は心臓欠陥性の高血圧症として現れることがあ
る。二次性高血圧の原因である疾患は、多岐にわたり、例えば慢性閉塞性肺疾患
及び気道疾患又は慢性気管支炎であることもある。従って、肺における通常の血
液循環は、成人の場合、より低い圧力及びより少ない抵抗で行われている。しか
しながら、例えば慢性閉塞性気道疾患の場合に生じることがあるような既存の慢
性低酸素症は、肺動脈性高血圧及び肺細動脈の再構築（血管筋細胞の成長強化）
及び右心室の再構築（心筋細胞の成長強化）につながる。

【００１６】 特に有利に、式Ｉの化合物は、該酸の塩及び生物学的に不安定なエステルを含
めて、肺高血圧の治療に、殊に非心臓由来の場合にも使用することができる。肺
高血圧は、この場合、一次性（原因不明）としてか又は二次性肺高血圧として存
在し得るし、式Ｉの化合物及び該酸の生理学的に認容性の塩及び生物学的に不安
定なエステルを用いて治療することができる。

【００１７】 （二次性）肺高血圧（小循環における高圧）とは、安静時に２２ｍｍＨｇを上
回る値への肺動脈系における一定の平均圧力上昇のことである。この平均圧力上
昇は、例えば小循環における心臓由来の鬱血（例えば僧帽弁機能不全、左心不全
）、毛細血管領域の前の血管硬直（例えば高所滞在の際の低酸素症、肺縮小手術
後の閉塞性肺気腫）、二次性血管萎縮（肺繊維症、破壊的肺気腫の場合）、過剰
血行、即ち、後に閉塞性血管病を伴う肺循環系における過剰循環（例えば左右の
大きなシャントを伴う心臓欠陥の場合）、再発性肺塞栓の結果として、特定の食
欲抑制剤（例えばアミノレックス）の服用の際の副作用としてあるいはまた一次
性肺血管狭窄（＝特発性＝一次性血管肺高圧）の結果として生じることがある。

【００１８】 高血圧の本発明による治療のために、通常の医薬調剤中の式Ｉの化合物及び該
酸の生理学的に認容性の塩及びその生物学的に不安定なエステルを経口、静脈内
あるいはまた経皮的に投与することができる。

【００１９】 従って、式Ｉの化合物及び該酸の生理学的に認容性の塩及びその生物学的に不
安定なエステルを血圧降下作用量で通常の製薬学的助剤及び／又は担持物質とと
もに固形又は液状の医薬調剤中に含有されていてもよい。固形調剤の例としては
、経口投与可能な調剤、例えば錠剤、糖衣剤、カプセル剤、粉末又は顆粒あるい
はまたは坐剤又は膏薬が挙げられる（経皮的治療システム）。これらの固形調剤
は、製薬学的に慣用の向き及び／又は有機担持物質、例えば乳糖、タルク又はデ
ンプンとともに製薬学的に慣用の助剤、例えば滑剤又は錠剤崩壊剤を含有してい
てもよい。液状調剤、例えば有効成分の溶液、懸濁液又は乳濁液は、通常の希釈
剤、例えば水、オイル及び／又は懸濁剤、例えばポリエチレングリコール等を含
有していてもよい。付加的に他の助剤、例えば保存剤、矯味剤等を添加してもよ
い。

【００２０】 有効成分は、製薬学的助剤及び／又は担持物質と、自体公知の方法で混合及び
調製することができる。固形医薬の製造のためには、有効成分を、例えば助剤及
び／又は担持物質と常法で混合し、湿式又は環式造粒することができる。粒状物
又は粉体は、カプセルの中に直接充填することができるか又は常法により圧縮し
て錠剤の核にすることができる。これらは、望ましい場合には、公知の方法で糖
衣を施すことができる。液状調剤は、溶液又は懸濁液の形での適当な液状担体中
での有効成分及び場合による他の助剤の溶解又は分散によって得られる。

【００２１】 本発明により使用される式Ｉの化合物の血圧降下作用は、慢性低酸素症のラッ
トの生体内での薬理試験において、これに適する薬理学的インジケータに関して
の物質の作用の測定、例えば肺動脈圧及び右心室重量の測定並びに低酸素症のラ
ットにおける肺欠陥再構築の試験によって検証することができる。

【００２２】 試験方法及び結果の説明 試験物質として、本発明により使用可能な式Ｉの物質の代表に（３Ｓ、２Ｒ′
）−３−［１−（２′−（カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペン
タン−１−カルボニル−アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を使用した。この物質の投与量は、一日
当たり４０ｍｇ／ｋｇであった（巨大エンドセリン（Ｂｉｇ Ｅｎｄｏｔｈｅｌ
ｉｎ）に対する圧力自己調節（Ｄｒｕｃｋ−Ｒｕｅｃｋｋｏｐｐｌｕｎｇ）を抑
制するためには十分）。

【００２３】 試験動物として、ＳＤラット（２６０〜３１０ｇ；ｎ＝試験グループにつき６
〜１０）を使用した。肺高血圧を得るために、これらの動物を、圧力室中で急性
低酸素症条件にさらした。対照グループを、比較のため、通常の空気のもとにと
どめ、別の対照グループを低酸素条件下にとどめた。

【００２４】 この試験を以下のように実施した： 試験動物を、浸透ミニポンプを用いて反応性物質又はビヒクルで処理した。こ
の浸透ミニポンプを、各動物に腹腔内移植した後、この動物たちを、２４時間後
に２週間の期間、圧力室中に入れた、そこで、この動物たちを、標準圧力で、低
酸素条件下（Ｏ_２１０％）又は標準空気でとどめた。２週間後に、この動物たち
を、血行力学試験に備えさせ、測定を実施した。

【００２５】 血行力学試験： これらの動物たちに麻酔をかけ、その後、常法で、事前加工したカニューレを
、右の頸静脈、心房、心室を介して肺動脈に導入した。１つのカテーテルを、左
の頸静脈の中に入れ、有効成分を静脈投与できるようにした。左の頸動脈を、全
身の血圧の測定のために、同様にカニューレを取り付けた。動物の覚醒後に肺動
脈圧（ＰＡＰ＝肺動脈圧）を記録した。次に、これらのラットを、１０分間、小
室中で新たな低酸素条件（Ｏ_２１０％）にさらし、肺動脈圧の上昇を測定し、同
様に記録した。酸素正常条件下及び低酸素条件下でのＰＡＰに対する試験物質の
効果は、対照試験と比較して表１中に記載してある。記載したデータは、平均値
±標準偏差であり、ＡＮＯＶＡを用いて統計的に分析整理した。

【００２６】 抗肥大効果の測定： 血行力学試験の終了後に、これらの動物を死亡させ、心臓を摘出し標本にした
。右心室及び左心室の重量を測定し、体重と関係付けた。酸素正常条件及び低酸
素条件下での心臓の重量に対する試験物質の効果は、対照試験と比較して表１に
記載してある。記載したデータは、平均値±標準偏差であり、ＡＮＯＶＡを用い
て統計的に分析整理した。

【００２７】 肺動脈再構築に対する効果の試験： ラットを死亡させた後に、心臓とともに、肺も切除した。肺を組織学的に試験
したが、即ち、末梢肺血管筋肉化の程度を「ヴァン・ギーソン」による着色後に
、顕微鏡で４００倍に拡大して測定した。２週間の低酸素症の間の肺動脈再構築
（即ち、末梢肺血管の筋肉化）に対する試験物質の効果を、低酸素対照試験と比
較して表２に記載してある。記載したデータは、平均値±標準偏差であり、ＡＮ
ＯＶＡを用いて統計的に分析整理した。

【００２８】 結果： 前記の試験法の場合、試験物質を用いる処理は、低酸素症の動物で肺動脈圧（
ＰＡＰ）の統計的に有意の低下となり、低酸素対照動物と比較してある（表１）
。この場合、正常な全身血圧は影響を及ぼされておらず、即ち、血圧降下性の性
質は確認されなかった。これには、肺高血圧で正常血圧の患者の場合に、正常値
を下回る血圧降下が懸念されないので、特に有利である。

【００２９】 表 １： １４日間の酸素正常条件及び低酸素条件下でのラットの肺動脈圧及び右心臓重
量及び左心臓重量に対する本発明により使用した物質（４０ｍｇ／ｋｇ／日、１
４日間）の効果

【００３０】

【表１】

【００３１】 表中の意味： ＊ 酸素正常状態の対照試験に比して著しく異なる（ｐ＜０．０５） ＃ 低酸素状態の対照試験に比して著しく異なる（ｐ＞０．０５） ＰＡＰ＝ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｐｒｅｓｓｕｒｅ＝肺動脈圧 ＲｔＨＷｔ＝右心室の重量（ｍｇ）； Ｒｔ／ＬｔＨＷｔ＝右心室対左心室の重量比； ＲｔＨＷｔ／ＢＷ＝右心室対体重の重量比 試験物質による肺動脈圧の低下は、低酸素状態の対照試験に比してラットの右
心重量の統計的に有意の減少（抗肥大効果）につながった（表１）。右心重量対
左心重量及び右心重量対体重の重量比の減少傾向も記録した（表１）。

【００３２】 更に、試験物質は、ラットの末梢肺血管の筋肉化を統計的に有意に減少させた
（表２）。この減少させられた肺動脈再構築は、同様に、肺血圧の統計的に有意
に低下の結果である。

【００３３】 表 ２： 低酸素状態の対照試験と比較した１４日間の低酸素状態の間のラットの末梢肺
血管の筋肉化に対する本発明により使用した物質（４０ｍｇ／ｋｇ／日、１４日
間）の効果

【００３４】

【表２】

【００３５】 *低酸素状態の対照試験に比して著しく異なる（Ｐ＜０．０５） 式Ｉの化合物及びその塩及び生物学的に不安定なエステルは、その前記作用に
基づき、高血圧の治療、殊に二次性高血圧の特定の型の治療のための大型哺乳動
物及びヒトの医薬として適している。本発明により使用した化合物は、この場合
、種々の非心臓疾患の結果として発生することのある二次性高血圧の型の治療、
有利に例えば、非心臓由来の肺高血圧の治療に特に適している。従って、本発明
により使用された物質は、殊に低酸素症に由来する肺高血圧及びその合併症の治
療及び／又は予防に有利な手掛かりを与えるものであるが、しかし、正常な全身
血圧を損ねることはない。

【００３６】 この場合、式Ｉのジカルボン酸及びその塩を、好ましくは腸管外、殊に静脈内
投与可能な医薬形で及び式Ｉのモノエステル又はジエステルを、好ましくは経口
投与可能な医薬形で使用する。使用すべき用量は、個々に異なっていてもよく、
勿論、治療すべき状態、使用した物質及び投与形の種類に応じて変化する。例え
ば腸管外処方物は、一般に、経口調剤よりも少ない有効成分を含有している。し
かしながら、一般に、大型哺乳動物、殊にヒトへの投与には、一回量当たり１〜
２００ｍｇの有効成分量を有する医薬形が適している。式Ｉの化合物は、該酸の
塩及びその生物学的に不安定なエステルも含めて、この場合、即座並びに遅らせ
て、管理及び／又は制御された有効成分の遊離のための医薬調剤で投与すること
ができる。

【００３７】 以下の実施例は、本発明を詳細に説明するものであるが、しかし、本発明の範
囲を制限するものではない。

【００３８】 以下の実施例１及び２は、式Ｉの有効成分を含有する本発明による医薬調剤並
びに該医薬調剤の製造を説明するものである。このため、本発明により使用され
る式Ｉの化合物は、前記のドイツ連邦共和国特許第１９５１０５６６号明細書中
に記載された方法により製造することができる。実施例３は、本発明による使用
のための有利な化合物を挙げている。

【００３９】 実施例 １： （３Ｓ、２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェ
ニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を含有する錠
剤 錠剤１個当たりに以下の組成の錠剤を製造した： （３Ｓ、２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニ
ル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸 ２０ｍｇ トウモロコシデンプン ６０ｍｇ 乳糖 １３５ｍｇ ゼラチン（１０％の溶液として） ６ｍｇ 有効成分、トウモロコシデンプン及び乳糖を、１０％のゼラチン溶液で濃縮し
た。ペーストを微粉砕し、生じた粒状物を適当な金属薄板に載置し、４５℃で乾
燥させた。乾燥した粒状物を、微粉砕機によって案内し、ミキサーの中で、更に
以下の助剤と混合させる： タルク ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ トウモロコシデンプン ９ｍｇ 次に、圧縮して２４０ｍｇの錠剤にした。

【００４０】 例 ２： （３Ｓ、２′Ｒ）−３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル
）−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸を含有する注射液。

【００４１】 ５ｍｌ当たりに以下の組成を有する注射液を製造した： （３Ｓ、２′Ｒ）−３−［１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）
−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸 １０ｍｇ Ｎａ_２ＨＰＯ_４・７Ｈ_２Ｏ ４３．２４ｍ
ｇ ＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ ７．７２ｍ
ｇ ＮａＣｌ ３０．０ ｍｇ
精製水 ４９４８．０ ｍｇ 固体を、水中に溶解させ、該溶液を殺菌し、それぞれ５ｍｌの少量ずつアンプ
ルに充填した。

【００４２】 実施例 ３： 高血圧の治療、殊に高血圧の二次性の型、例えば肺高血圧の治療のための本発
明による使用のための式Ｉの有利な化合物は、例えば（該酸の塩を含めて）： ３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シ
クロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル、 ３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］−シ
クロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、 （３Ｓ、２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェ
ニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチル
エステル、 （３Ｓ、２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニル）−４′−フェ
ニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、 （３Ｓ、２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（カルボキシ）−４′−フェニル−ブ
チル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、 ３−｛１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］
−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−第三ブチルエステル、 ３−｛１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン
−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、 ３−｛１−［２′−（第三ブトキシカルボニル）−４′−フェニル−ブチル］
−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ベンジルエステル、 ３−｛１−（２′−カルボキシ−４′−フェニル−ブチル）−シクロペンタン
−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ベンジルエステル、 ３−｛１−［２′−（第三ブチルカルボニルオキシメトキシカルボニル）−４
′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸−ベ
ンジルエステル、 ３−｛１−［２′−（ピバロイルオキシメトキシカルボニル）−４′−フェニ
ル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸 である。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年３月１６日（２００１．３．１６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 〔式中、 Ｒ^１は、場合によりフェニル環中でＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコ
キシ又はハロゲン原子によって置換されていてもよいフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_４−ア
ルキル）基又はナフチル（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）基を表し、 Ｒ^２は、水素原子又は生物学的に不安定なエステル形成基を表し、 Ｒ^３は、水素原子又は生物学的に不安定なエステル形成基を表す〕 で示される化合物及び式Ｉの酸の生理学的に認容性の塩の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ， ＵＳ，ＺＡ (72)発明者 ディルク トルメーレン ドイツ連邦共和国 レーデン タールヴェ ーク ３ (72)発明者 ハラルト ヴァルデック ドイツ連邦共和国 イーゼルンハーゲン オーカーヴェーク ４デー Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC32 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA42

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 大型哺乳動物及びヒトの高血圧、殊に非心臓疾患に限定され
   る二次性高血圧の型の治療のための医薬調剤の製造のための一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｒ^１は、場合によりフェニル環中で低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲン
   原子によって置換されていてもよいフェニル低級アルキル基又はナフチル低級ア
   ルキル基を表し、 Ｒ^２は、水素原子又は生物学的に不安定なエステル形成基を表し、 Ｒ^３は、水素原子又は生物学的に不安定なエステル形成基を表す〕 で示される化合物及び式Ｉの酸の生理学的に認容性の塩の使用。
2. 【請求項２】 非心臓疾患に限定された二次性高血圧が肺高血圧である、請
   求項１に記載の化合物の使用。
3. 【請求項３】 Ｒ^２及び／又はＲ^３が、生物学的に不安定なエステル形成基
   を表す、請求項１又は２に記載の化合物の使用。
4. 【請求項４】 生物学的に不安定なエステル形成基が、低級アルキル基を表
   し、場合によってはフェニル環中で低級アルキルによってか又は２個の隣接した
   炭素原子に結合した低級アルキレン鎖によって置換されたフェニル基又はフェニ
   ル低級アルキル基、殊にフェニル、ベンジル又はインダニルを表し、ジオキソラ
   ン環中に場合により低級アルキルによって置換されたジオキソラニルメチル基、
   殊に（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルを表すか又
   は場合によってはオキシメチル基において低級アルキルによって置換されたＣ_２ 〜Ｃ_６−アルカノイルオキシメチル基を表す、請求項１から３までのいずれか１
   項に記載の化合物の使用。
5. 【請求項５】 Ｒ^２が、生物学的に不安定なエステル形成基を表し、Ｒ^３が
   水素原子である、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物の使用。
6. 【請求項６】 （３Ｓ、２′Ｒ）−３−｛１−［２′−（エトキシカルボニ
   ル）−４′−フェニル−ブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−
   酢酸又はその生理学的に認容性の塩を使用する、請求項５に記載の化合物の使用
   。
7. 【請求項７】 大型哺乳動物及びヒトの高血圧、殊に非心臓疾患に限定され
   る二次性高血圧の型の治療のための医薬調剤の製造法において、請求項１の式Ｉ
   の化合物又は式Ｉの酸の生理学的に認容性の塩の血圧降下作用量を、慣用の製薬
   学的助剤と一緒に適当な医薬形にすることを特徴とする、大型哺乳動物及びヒト
   の高血圧、殊に非心臓疾患に限定される二次性高血圧の型の治療のための医薬調
   剤の製造法。