JP2007535482A - アミドメチル置換1−(カルボキシアルキル)−シクロペンチルカルボニルアミノ−ベンズアゼピン−n−酢酸誘導体、これらを製造するための方法および中間生成物およびこれら化合物を含有する医薬 - Google Patents
アミドメチル置換1−(カルボキシアルキル)−シクロペンチルカルボニルアミノ−ベンズアゼピン−n−酢酸誘導体、これらを製造するための方法および中間生成物およびこれら化合物を含有する医薬 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R3はC1〜C4−アルキル;C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル;C1〜C4−ヒドロキシアルキル、この場合、これは、場合によっては、第2のヒドロキシル基により置換されており、かつ、このヒドロキシル基はそれぞれ、場合によってはC2〜4−アルカノイルまたはアミノ酸基でエステル化されているものであって;(C0〜4−アルキル)2アミノ−C1〜C6−アルキル;C3〜C7−シクロアルキル;C3〜7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル;フェニル−C1〜4−アルキル、この場合、このフェニル基は、場合によってはC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンによって1〜2回置換されているものであって;ナフチル−C1〜C4−アルキル;C3〜C6−オキソアルキル;フェニルカルボニルメチル、この場合、このフェニル基は、場合によってはC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンによって1〜2回置換されているものであって、あるいは、2−オキソアゼパニルであるか、あるいは、
R2およびR3は一緒になって、C4〜C7−アルキレンであり、この場合、このメチレン基は、場合によってはカルボニル、窒素、酸素および/または硫黄によって1〜2回置換されており、かつ、場合によってはヒドロキシによって1回置換されており、この場合、これは、場合によっては、C2〜C4−アルカノニルまたはアミノ酸基によってエステル化されており;C1〜C4−アルキル;C1〜C4−ヒドロキシアルキル、この場合、このヒドロキシル基は、場合によっては、C2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸基でエステル化されており;フェニルまたはベンジルであり、かつ、
R4は水素または生体反応活性エステルを形成する基である]の新規アミドメチル−置換1−(カルボキシアルキル)−シクロペンチルカルボニルアミノ−ベンズアゼピン−N−酢酸誘導体および式Iの酸の生理学的認容性の塩および式Iの化合物の生理学的認容性の酸付加塩である。さらに、本発明の対象は、式Iの化合物を含有する医薬である。さらに、本発明は式Iの化合物を製造するための方法およびこの方法の中間生成物である。
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[イソプロピル(メチル)アミノ]−4−オキソ酪酸(32);
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(ジメチルアミノ)−4−オキソ酪酸(54);
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(ジエチルアミノ)−4−オキソ酪酸(55);
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−4−オキソ酪酸(43);
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[(3−ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]−4−オキソ酪酸(56);
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−オキソ酪酸(57);
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ−4−[4−(L−バリルオキシ)ピペリジン−1−イル)−酪酸(68);
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−モルホリン−4−イル−4−オキソ酪酸(66);
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ−4−(4−オキソピペリジン−1−イル)酪酸(45);
4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ酪酸(58);
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−{エチル[3−(エチルアミノ)プロピル]アミノ}−4−オキソ酪酸(52);
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−4−オキソ酪酸(59);
4−[(3−アミノプロピル)(エチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ酪酸(67)、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−{メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}−4−オキソ酪酸(68);
4−[(4−アミノブチル)(メチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ酪酸(75);
4−[(4−アミノブチル)(エチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ酪酸(76);
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−{メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ}−4−オキソ酪酸(77)および
4−[(5−アミノペンチル)(メチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ酪酸(78)、
ならびにこれらの生体反応活性エステルおよび式Iの化合物の酸の生理学的認容性の塩および/または式Iの化合物の生理学的認容性の酸付加塩である。
その際、R101および/またはR401が、生体反応活性エステルを形成する好ましい基を示さないか、および/またはR2および/またはR3が、保護基を任意の存在するアミノ酸残基中に含有する場合には、これらを得られた化合物中で引き続いて同時にかまたは別個に任意の順序で分離除去し、かつ望ましい場合には、それぞれの場合において分離された酸画分を生体反応活性エステル基に変換し、かつ、好ましい場合には得られた式Iの酸を、これらの生理学的認容性の塩に変換するか、あるいは、式Iの酸の塩を式Iの遊離酸に変換するか、および/または、式Iの塩基をその酸付加塩に変換するか、あるいは、酸付加塩を式Iの遊離塩基に変換する。
例の番号は、以下に記載する製造例の番号に相当する。
本発明による基質のNEP上での阻害作用を試験するために、NEPの酵素活性の結果として生じる、ポリペプチドMca−Asp−IIe−Ala−Trp−Phe−Dpa−Thr−Pro−Glu−His−Val−Val−Pro−Tyr−Gly−Leu−Gly−COOHの加水分解における物質の阻害作用を、in vitroでの標準的試験中で試験した。この試験において、定められた物質の阻害活性の尺度は、IC50値である。酵素阻害活性を有する試験物質のIC50値は、NEPの酵素活性の50%がブロックされた試験基質の濃度である。
試験バッファー:100mMトリス pH7.0 250mMNaCl
酵素:可溶性のヒト組換NEP(Prof. Crine, University of Montreal, Canada、ストック溶液:100μg/ml 20mM トリスpH7.0、ワーキング溶液:ストック溶液を、試験緩衝液で2μg/mlに希釈したもの)
基質:Mca*−Asp−IIe−Ala−Trp−Phe−Dpa**−Thr−Pro−Glu−His−Val−Val−Pro−Tyr−Gly−Leu−Gly−COOH;蛍光−消失Big−ET−1類似体、特に蛍光シグナルにより検出可能なメタロプロテアーゼ、特にNEPおよびECE−1の基質。MCA蛍光体の蛍光は、最初に「消光物質」Dpaの存在下で消失させる。
*Mca=(7−メトキシクマリン−4−イル)
**Dpa=(3−[2,4−ジニトロフェニル]−L−2,3−ジアミノプロピオニル)(Polypeptide Laboratories, Wolfenbuettel, Germany)
ストック溶液:試験緩衝液中100μM
試験物質:すべての基質を、DMSO(10mM)中に溶解させ、かつ試験緩衝液を用いて試験すべき濃度に希釈した。
移動相A:100%H2O+0.5M H3PO4 pH2.0
移動相B:100%アセトニトリル+0.5M H3PO4
0〜2分 20%B 8〜10分 60〜90%B
2〜6分 20〜60%B 10〜13分 90%B
6〜8分 60%B 13〜15分 90〜20%B
すべてのペプチドを、214nmでの吸光および328nmの励起波長および393nmでの発光波長での蛍光により検出した。
%阻害=100*(1−A阻害剤/Aコントロール)
すべての試料を、二重に測定し、かつそれから平均値を算定した。標準的阻害剤(10nmチオルファン)および溶剤コントロール(0.1%DMSO)を同様にそれぞれのラン上で、質的コントロールとして測定した。
本発明による物質のhSEP上での阻害作用を試験するために、hSEPの酵素活性の結果として生じるポリペプチドMca−Asp−IIe−Ala−Trp−Phe−Dpa−Thr−Pro−Glu−His−Val−Val−Pro−Tyr−Gly−Leu−Gly−COOHの加水分解における物質の阻害作用を、標準的in vitro試験中で試験した。この試験において、定められた物質の阻害活性の尺度はIC50値である。酵素阻害活性を有する試験物質のIC50値は、hSEPの酵素活性50%が阻害された、試験物質の濃度である。
試験バッファー:100mMトリスpH7.0、250mMNaCl
酵素:His6−tagged−hSEP エクトドメイン(Innogenetics, Ghent, Belgium、ストック溶液:53mg/ml 20mM HEPES pH7.2、5%グリセロール、0.005% Tween20、100mM NaCl、純度>99%、ワーキング溶液;試験バッファーを用いて、ストック溶液を10mg/mlに希釈する)
基質:Mca−Asp−IIe−Ala−Trp−Phe−Dpa−Thr−Pro−Glu−His−Val−Val−Pro−Tyr−Gly−Leu−Gly−COOH;蛍光−消光Big−ET−1類似体。
ストック溶液:試験バッファー中100μM(Polypeptide Laboratories, Wolfenbuettel, Germany)
試験物質:すべての物質は、DMSO(10mM)中で溶解し、かつ試験バッファーを用いて試験すべき濃度に希釈した。
本発明による物質のBig−ET−1からのET−1の形成における阻害作用を試験するために、ECEおよび関連する酵素、たとえばhSEPの酵素活性の結果として生じるBig−ET−1からET−1への加水分解上での試験物の阻害作用を、標準的なin vivo試験で試験した。ET−1は、内在性の強い血管収縮物質である。ET−1レベルの増加は、結果として血圧を上昇させる。Big−ET−1の注入時の血圧の上昇は、ET−1がそれからBig−ET−1の酵素触媒的分解によって生成される程度で生じた。物質の酵素阻害作用の尺度として、Big−ET−1の注入により誘導される、血圧上昇における阻害作用を測定した。
NIH Consensus Conference Impotence, JA. M. A. 270; 83参照)・・・」と定められる。すべての程度(軽度、中程度および完全なインポテンツ)の勃起機能不全(=ED)の羅漢率は、男性40〜70代で52%であり、この場合、これらは70以上の場合よりも高い割合である(Melman et al. 1999)。症状は、患者の生活の質にかなりネガティブな影響を与え、かつこれら患者は、しばしば、増加した不安および緊張を生じ、うつ病および自尊心の低下を招く。にもかかわらず、20年前には、NEDは当初、心理学的疾病であると考えられていたが(Benet at al. 1994)、現在においては、ほとんどの患者において根本的な身体的要因があることが知られている。結果として、正常な陰茎勃起の機序およびMEDの病理学を同定することには大きな進歩があった。
薬理学的試験
引用された実施例番号は、以下の製造例に関する。
酵素:a)hSEP(sol hu)(his)6;またはHis6-tagged hSEPエクトドメイン
ストック溶液:53μg/ml 20mM HEPES(pH7.2)、5%グリセロール、0.005%Tween20、100mM NaCl、純度>99%
ワーキング溶液:ストック溶液をアッセイバッファーで5μg/mlに希釈したもの、供給元:Innogenetics, Ghent, Belgium、タンパク質の製造および精製は、WO02/094176に記載されたようにしておこなった。
b)NEP(ブタ腎皮質から製造されたもの)
ストック溶液:120μg/ml 20mM ビストリス、純度>95%
ワーキング溶液;ストック溶液をアッセイバッファーで5μg/mlに希釈したもの、供給元:Dr. Philippe Crine, Univ. of montreal, Canada、
基質:a)VIP
b)CNP(32−53)
ストック溶液:100μM/アッセイバッファー、供給元:Bachem, Weil am Rhein, Germany
アッセイバッファー:100mMトリス(pH7.0)、250mM NaCl
すべての試験化合物は、DMSO中10mMで溶解し、かつさらにアッセイバッファーで希釈した。
アッセイバッファー80μl、酵素ワーキング溶液(NEPまたはhSEP)10μlおよびペプチドストック溶液(VIPまたはCIP)10μlを、エッペンドルフチューブ中で混合し、かつ37℃で120分に亘ってインキュベートした。酵素反応をその後に、95℃で、5分間加熱することによって停止させた。遠心分離の後に(Heraus Biofuge B, 3分)上清をHPLCに提供した。
アッセイバッファー70μl、酵素ワーキング溶液(NEPまたはhSEP)10μlおよび試験化合物溶液10μlを、エッペンドルフチューブ中で混合し、かつ37℃で15分に亘ってプレインキュベートした。その後に、ペプチドストック溶液(VIPまたはCNP)10μlを添加し、かつ反応混合物を37℃で60分に亘ってインキュベートすることにより酵素的に加水分解させた。酵素反応をその後に95℃に5分間に亘って加熱することによって停止させた。遠心分離後に(Heraus Biofuge B, 3分)上清をHPLCに提供した。
溶液A:100%H2O+0.5M H3PO4 pH2.0
溶液B:100%アセトニトリル+0.5M H3PO4
0〜2分:5%B、
2〜7分:5〜50%B、
7〜8分:50〜90%B、
8〜10分:90%B、
10〜12分:90〜5%B
すべてのペプチドを、214nmでの吸光により検出した(UV吸光計)。
%加水分解率=100*(ブランク−Y)
阻害率%の算定に基づいて、阻害剤含有試料Xに関する分解されていないペプチド(VIPまたはCNP)のピーク面積を、ペプチドのみ含有するか(ブランク)または、阻害剤を含有することなくペプチドおよび酵素を含有する(対照)試料との相関を、以下の方程式を用いて算定した:
%阻害率=100*(X−対照群)/(ブランク−対照群)
すべての試料を二重に試験し、かつ平均値を使用した。溶剤対照群(0.1%DMSO)をそれぞれのアッセイランに加えた。
引用された例の番号については、以下に記載する製造例と対応する。
1.外傷性脳障害:遅延したアポトーシス神経細胞死
打撲装置:打撲装置は、ステンレススチール管、40cmの長さ、1cmの間隔で、管中の空気圧縮を回避するために穿孔されている。成体Wistar−ラット、230〜270gをクロラール水和物で、400mg/kg(i.p.)で麻酔し、右の脳半球を開頭し、硬膜表面を据えた踏み台上に落下する重りを導く装置を、頭骨表面と垂直に配置し、かつ、20gの重りにより生じた380g×cmの力を、脳の損傷を生じさせるために選択した。脳表面の最大2.5mmの陥没が、硬膜の機械的穿刺を避けるために許容された。踏み台の中心は、定位的にブレグマに対して1.5mmの後方および2.5mm側方に配置した。ラットは、脳障害の3日後にリン酸バッファー中4%パラホルムアルデヒドを含有する溶液を用いて、灌流固定した。
例3の試験物質の神経保護作用の投与応答は、成体Wisterラットに対して、外傷の15分後に投与(i.c.v)した場合において測定した。神経細胞密度は、方法において記載したようにCA3海綿体下部領域中で測定した。ビヒクル投与されたラットの左の非外傷側およびビヒクル投与されたラットの外傷を受けた右側において、6個の定位レベルで、CA3神経細胞±測定の標準エラー(=SEM)の密度を測定し、かつ結果を以下の第6表に示した。
200〜250gの体重のWisterラットを、クロラール水和物400mg/kgで麻酔し、かつAlzet 浸透ミニポンプ(2ML1)を皮下にインプラントした(=s.c)。ポンプについてはビヒクル又は本発明の化合物を含有する溶液で、適切な濃度で充填し、かつインプラント前に準備した。その後に動物は、アドリアマイシンを3回とも同じ投与量5mg/kgで、第1日目、2日目および3日目に投与された。ラットをアドリアマイシンの最初の注入後5日目に安楽死させ、かつリン酸バッファー中4%のパラホルムアルデヒドを含有する溶液で、心臓内灌流した。心臓、肝臓および腎臓をその後に取り出し、かつパラフィン包埋した。
Wisterラットは、アドリアマイシンを15mg/kg(i.p.)の累加用量で投与した。例4の試験物質は、20、50または100mg/kg/日の投与量で、Alzet 浸透ミニポンプを用いて5日間に亘って投与した(s.c.)。動物を安楽死させ、かつ心臓内にアドリアマイシンの最初の注入後5日間に亘って灌流させ、かつ心臓、腎臓および肝臓についてTUNEL染色をおこなった。TUNEL陽性細胞の密度を方法に記載したように測定した。それぞれの器官(心臓、肝臓、腎臓)の結果は、TUNEL陽性細胞±SEMの平均密度として、コントロール群および種々の試験群(例4の試験化合物20、50または100mg/kg/日)に関して測定し、かつ以下の第8表に示した。
HPLC−MS API100 Quadrupol質量スペクトロメーター(PE Applied Biosystems)、この場合、これはLC200ポンプ(PE)と連結されたものである。エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード。スキャン幅m/z100〜1000。ソフトウエアMassChrom1.2 Xterra (R)カラム(4.6mm×50mm、2.5μm)
溶剤系:水(10mM酢酸アンモニウム、pH5)およびアセトニトリル、直線勾配5%アセトニトリル〜95%/10分
例1
エチル−2−{[(3S)−1−({[1−(2−tert.ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(イソプロピルアミノ)−4−オキソブチレート
1H−NMR(CDCl3):7.33,m,[5]:5.10,s,[2];4.04,m,[2];2.88,m,[1];2.80−2.48,AB−Q.,[2];2.2−2.1,m,[2];1.7−1.4,m,[6];1.20,tr,[3]。
1H−NMR(CDCl3):7.31−7.17,m,[3]:7.11,d,[0.5];7.08,d,[0.5];6.81,d,[0.5];6.73,d[0.5]。
カラム:LC−80−1、23.4×8cm、固定相:740gChiralpakAD、20μ;移動相:ヘプタン/イソプロパノール(85:15);UV検出:サイクル時間:45分;
分析:固定相:ChiralpakAD 20μ;移動相:ヘプタン/イソプロパノール9:1(v/v)、流速:2ml/分:サイクル時間:15分
11.6分の滞留時間で、第1の立体異性体30gが得られ、この場合、これらは基−COOR1を有するキラル中心“*Ca”に対して“rel1”と表記された、(3“rel1”)−3−{[1−({[(3S)−1−(2−tert.ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル−4−エトキシ−4−オキソ酪酸}として示された。
1H−NMR(CDCl3):7.31−7.18,m,[3]:7.09,d,[1];6.74,d,[1];4.53,4.48,4.37,4.32,AB−Q.,[2];4.48,m[1];4.11,m,[1]。
1H−NMR(CDCl3):7.31−7.17,m,[3]:7.11,d,[2];6.81,d,[1];4.60,4.56,4.35,4.31,AB−Q.,[2];4.48,m[1];4.10,m,[1];[α]D=−136゜(1%メタノール中)。
MS:[M+H]+:586;m/z:530;484;425。
2−{[(3S)−1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ2,3,4,5−−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(イソプロピルアミノ)−4−オキソ酪酸
(2”rel1”)−2−{[(3S)−1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(イソプロピルアミノ)−4−オキソ酪酸
カラム:LC−80−1、25×8cm、固定相:ChiralpakAD、20μ;移動相:ヘプタン/イソプロパノール(85:15)(v/v)+0.1%トリフルオロ酢酸(=TFA);UV検出:流速:1ml/分;サイクル時間:15分;
分析:カラム:DAICEL ChiralpakAD;長さ:250mm;直径:4.6mm;移動相:n−ヘプタン800ml、2−プロパノール200ml、TFA2ml;流速:0.8ml/分:分析時間:30分
13.5分の滞留時間で、この条件下で、第1の立体異性体(=標題化合物)130mgが得られ、この場合、これらは基−COOR1を有するキラル中心“*Ca”に対して“rel1”と表記されたものであって、白色の固体として、EEから沈澱された;
1H−NMR(メタノール):7.37−7.2,m,[4]:4.76,4.71,4.43,4.38,AB−Q.;4.4,m,[1];3.90,m[1];3.40,m,[1];2.22−2.60,m,[2];2.48−2.0,m,[12];1.10,d,[6];[α]D=−90゜(1%メタノール中);Mp.:145℃。
(3S)−3−({[1−[(2“rel”1)−2−エトキシカルボニル)−4−(イソプロピルアミノ)−4−オキソブチル]シクロペンチル}−カルボニル)アミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−イル]酢酸
1H−NMR(CDCl3):7.33,m,[4]:6.82,d,[1];5.86,d,[1];4.64,m,[1];4.54,4.50,4.46,4.42,AB−Q.;3.20,m,[1]1.23,[3];1.09,[6];[α]D=−155゜(1%メタノール中)。
エチル(2“rel”1)−2−{[1−({[1−({[(3S)−1−(2−tert.−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−4−オキシブチレート
MS:[M+H]+:602;m/z:546,500,425;1H−NMR(CDCl3):7.32−7.18,m,[3];7.12,d,[2];6.63,d,[1],6.49,tr,[1];4.57,4.63,4.34、4.30,AB−Q.[2];4.51,m,[1];4.11,m,[2];3.57,tr,[2]。
エチル(2“rel1”)−4−{[3−(アセトキシ)プロピル]アミノ}−2−{[1−({[(3S)−1−(2−tert.ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソブチレート
MS[M+H]:644;m/z:588,542,482,425。
{(3“rel1”)−3−[({1−[(2S)−4−{[3−(アセチルオキシ)プロピル]アミノ}−2−(エトキシカルボニル)−4−オキソブチル]シクロペンチル}カルボニル)アミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−イル}酢酸
MH:[M+H]:588;m/z:542,482,425;1H−NMR(CDCl3):7.33−7.14,m,[4];6.67,d,[1];6.59,tr,[1];4.69,4.64,4.35,4.30,AB−Q.,[2];4.63,m,[1];4.17,m,[1];4.09,q,[2];3.33,m,[1];3.15,m,[2]。
((3S)−3−{[(1−{(2“rel1”)−2−エトキシカルボニル)−4−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−4−オキソブチル]シクロペンチル}−カルボニル)アミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−イル}酢酸
1H−NMR(CDCl3):7.34−7.15,m,[4];6.76,tr,[1];6.61,d,[1];4.75,4.71,4.20,4.16,AB−Q.,[2];4.57,m,[1];4.09,q,[2];MS:[M+H]+:546;[α]D=−112.5゜(1%メタノール中)。
2−{[1−({[(3S)−1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[(3−ヒドトキシプロピル)アミノ]−4−オキソ酪酸
(2“rel1”)−2−{[1−({[(3S)−1−(カルボニルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−4−オキソ酪酸
固定相:Nucleosil 100-10; カラム:250mm長、20mm直径;流速:8ml/分;移動相:n−ヘプタン(800ml)、2−プロパノール(200ml)、TFA(1ml)
分析:固定相:EC250/4Nucleosil 100-10;カラム250ml長、4mm直径、流速:1.5ml/分;移動相:n−ヘプタン(800ml)、2−プロパノール(200ml)、TFA(1ml)
7.89分の滞留時間で、この条件下で、第1の立体異性体(=標題化合物)200mgが得られ、この場合、これらは基−COOR1を有するキラル中心“*Ca”に対して“rel1”と表記された。
1H−NMR(CD3OD):7.38,m、[4];4.78,4.73,4.43,4.38,AB−Q.,[2]:4.41,m,[1];3.93,m,[1];3.56,tr[2];3.40,m,[1];3.31,m,[1];3.22,m,[2],2.78,m,[1];2.65,m,[1]。
2−{[1−({[(3S)−1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−4−オキソ酪酸
MS:[M+H]+:546;m/z,453,425,379;1H−NMR(CDCl3):7.34−7.1,m,[4];4.82,4.77,4.34,4.29,AB−Q−.[2];3.62,m,[2];3.37,m,[3]。
2−{[1−({[(3S)−1−(2−tert.ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(イソプロピルアミノ)−4−オキソ酪酸
MS:[M+H]+:558;m/z:502,425,397,323。
4−クロロベンジル−2−{[1−({[(3S)−1−(2−tert.ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(イソプロピルアミノ)−4−オキソブチレート
MS:[M+H]+:682/684;m/z:626/628,576,484,425。
{(3S)−3−[({1−[2−{[(4−クロロベンジル)オキシ]カルボニル}−4−(イソプロピルアミノ)−4−オキソブチル]シクロペンチル}カルボニル)アミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−イル}酢酸
MS:[M+H]+:626/628;m/z:657,484,425。
(2−メトキシエトキシ)メチル−2−{[1−({[(3S)−1−(2−tert.ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(イソプロピルアミノ)−4−オキソ酪酸
MS:[M+H]+:646;m/z:590,540,484,425。
エチル(2“rel1”)−2−{[1−({[(3S)−1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−4−オキソブチレート
MS:[M+H]+:574;m/z;528,323,1H−NMR(CDCl3):7.33−7.11,m,[4];6.69,m,[1];6.44,m,[1],4.79、4.75,4.34,4.30,AB−Q−.[2];4.48,m,[1]。
Tert.ブチル2−{[1−([(3S)−1−(2−tert.ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル)アミノ]カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−オキソブタノエート
[M+H]+:227。
MS:[M+H]+:573;m/z:517,461;1H−NMR(CDCl3):7.31−7.17,m,[3];7.10,m,[1];6.80,d,[0.5];6.72,d[0.5];4.60−4.30,m,[3];3.30,m,[0.5];3.17,m,[0.5]。
MS:[M+H]+:656;m/z:425,397,323。
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ−4−[4−(L−バリルオキシ)ピペリジン−1−イル]酪酸
MS:[M+H]+:855;m/z:699,625,425,397,323,235。
MS:[M+H]+:643;m/z:425,397,323。
Tert.ブチル2−{[1−({[(3S)−1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[イソプロピル(メチル)アミノ]−4−オキソ−ブタノエート
[M+H]+;545;m/z:489。
MS:[M+H]+:600;m/z:544。
2−{[1−({[(3S)−1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]−アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[イソプロピル(メチル)アミノ]−4−オキソ酪酸
MS:[M+H]+:544。
1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル2−{1−({[(3S)−1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[イソプロピル(メチル)−アミノ]−4−オキソブタノエート
MS:[M+H]+:660;m/z:526,449,310,253。
1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル2−{[1−({[(3S)−1−(2−{1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エトキシ)}−2−オキソ−エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]−メチル}−4−[イソプロピル(メチル)アミノ]−4−オキソブタノエート
MS:[M+H]+:748;m/z:614、480。
{(3S)−3−[({1−[(2“rel1”−2−エトキシカルボニル)−4−(イソプロピルアミノ)−4−オキソブチル]シクロペンチル}−カルボニル)アミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−イル}酢酸を含有するカプセル:
1カプセル当たり、以下の組成を有するカプセルを製造した:
{(3S)−3−[({1−[(2“rel1”−2−エトキシカルボニル)−4−(イソプロピルアミノ)−4−オキソブチル]シクロペンチル}−カルボニル)アミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−1−イル}酢酸 20mg、コーンスターチ60mg、ラクトース300mg、EA適量。
タルク5mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、コーンスターチ9mg。
Claims (36)
- 一般式I
R2は、水素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によってはC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基でエステル化されており、かつ、
R3はC1〜C4−アルキル;C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル;C1〜C4−ヒドロキシアルキル、この場合、これは、場合によっては、第2のヒドロキシル基により置換されており、かつ、このヒドロキシル基はそれぞれ、場合によってはC2〜4−アルカノイルまたはアミノ酸基でエステル化されているものであって;(C0〜4−アルキル)2アミノ−C1〜C6−アルキル;C3〜C7−シクロアルキル;C3〜7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル;フェニル−C1〜4−アルキル、この場合、フェニル基は、場合によってはC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンによって1〜2回置換されているものであって;ナフチル−C1〜C4−アルキル;C3〜C6−オキソアルキル;フェニルカルボニルメチル、この場合、フェニル基は、場合によってはC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンによって1〜2回置換されているものであって、あるいは、2−オキソアゼパニルであるか、あるいは、
R2およびR3は一緒になって、C4〜C7−アルキレンであり、この場合、メチレン基は、場合によってはカルボニル、窒素、酸素および/または硫黄によって1〜2回置換され、および/または、場合によってはヒドロキシによって1回置換されており、この場合、これは、場合によっては、C2〜C4−アルカノニルまたはアミノ酸基によってエステル化されており;C1〜C4−アルキル;C1〜C4−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によっては、C2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸基でエステル化されており;フェニルまたはベンジルであり、かつ、
R4は水素または生体反応活性エステルを形成する基である]の化合物および式Iの酸の生理学的認容性の塩および/または式Iの化合物の生理学的認容性の酸付加塩。 - 式中、R1は水素または生体反応活性エステルを形成する群であり、
R2は、水素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によってはC2〜C4−アルカノイルで置換されており、かつ、
R3はC1〜C4−アルキル;C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル;C1〜C4−ヒドロキシアルキル、この場合、これは、場合によっては、第2のヒドロキシル基により置換されており、かつ、ヒドロキシル基は、場合によってはC2〜4−アルカノイルで置換されているものであり;C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル;C3〜C7−シクロアルキル;C3〜7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル;フェニル−C1〜4−アルキル、この場合、フェニル基は、場合によってはC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンによって1〜2回置換されているものであって;ナフチル−C1〜C4−アルキル;C3〜C6−オキソアルキル;フェニルカルボニルメチル、この場合、フェニル基は、場合によってはC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンによって1〜2回置換されているものであって、あるいは、2−オキソアゼパニルであるか、あるいは、
R2およびR3は一緒になって、C4〜C7−アルキレンであり、この場合、メチレン基は、場合によってはカルボニル、窒素、酸素および/または硫黄によって1〜2回置換されており、かつ、場合によってはC1〜C4−アルキルによって1回置換されており;C1〜C4−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によっては、C2〜C4−アルカノイルで置換されており;酸素;フェニルまたはベンジルであり、かつ、
R4は水素または生体反応活性エステルを形成する基である、請求項1に記載の式Iの化合物および式Iの酸の生理学的認容性の塩および/または式Iの化合物の生理学的認容性の酸付加塩。 - R1が水素、エチル、メトキシエトキシメチル、(RS)−1−[[(イソプロピル)カルボニル]オキシ]エチル、(RS)−1−[[(エチル)カルボニル]−オキシ]−2−メチルプロピル、(RS)−1−[[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ]エチル、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル−メチル、2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル−メチルまたは(RS)−1−[[(エトキシ)カルボニル]オキシ]−エチルである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R2が水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチルまたは3−ヒドロキシプロピルであり、その際、それぞれヒドロキシル基は場合によってはC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によってエステル化されている、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R3がイソプロピル;メトキシエチル;2−ヒドロキシエチルまたは3−ヒドロキシプロピルであり、その際、それぞれヒドロキシル基は場合によってはC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によってエステル化されており;3−アセチルオキシ−n−プロピル;シクロプロピルメチル;2−メトキシベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシフェニルエチル、2,4−ジメトキシベンジル;1−ナフチルメチル;3−オキソ−1,1−ジメチルブチル;フェニル−2−オキソエチル、2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−エチル、3−(2−オキソアゼパニル)、ジメチルアミノ−n−プロピル、(メチル)アミノエチル、アミノ−n−プロピル、アミノ−n−ブチルまたはアミノ−n−ペンチルである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R2およびR3が一緒になってモルホリン;ピペリジン;4−ケトピペリジン;4−ヒドロキシピペリジン、この場合、これらは場合によってはC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基により、ヒドロキシ基でエステル化されており;ピペラジンまたはピロリジンである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R4が水素、C1〜C4−アルキル、p−メトキシベンジル、N,N−ジ−(C0〜4−アルキル)アミノ−C1〜C6−アルキル、(RS)−1−[[(イソプロピル)カルボニル]−オキシ]エチル、(RS)−1−[[(エチル)カルボニル]オキシ]−2−メチルプロピル、(RS)−1−[[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]−オキシ]エチル、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル−メチル、2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル−メチルまたは(RS)−1−[[(エトキシ)カルボニル]オキシ]エチルである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- 2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[イソプロピル(メチル)アミノ]−4−オキソ酪酸;
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(ジメチルアミノ)−4−オキソ酪酸;
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(ジエチルアミノ)−4−オキソ酪酸;
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−4−オキソ酪酸;
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[(3−ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]−4−オキソ酪酸;
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−オキソ酪酸;
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ−4−[4−(L−バリルオキシ)ピペリジン−1−イル)−酪酸;
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−モルホリン−4−イル−4−オキソ酪酸;
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ−4−(4−オキソピペリジン−1−イル)酪酸;
4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ酪酸;
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−{エチル[3−(エチルアミノ)プロピル]アミノ}−4−オキソ酪酸;
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−4−オキソ酪酸;
4−[(3−アミノプロピル)(エチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ酪酸;
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−{メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}−4−オキソ酪酸;
4−[(4−アミノブチル)(メチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ酪酸;
4−[(4−アミノブチル)(エチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ酪酸;
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−{メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ}−4−オキソ酪酸および
4−[(5−アミノペンチル)(メチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ酪酸から成る群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物および式Iの化合物の酸の生理学的認容性の塩および/または式Iの化合物の生理学的認容性の酸付加塩。 - ベンズアゼピン骨格の3位でアミド側鎖を有するキラル炭素原子が、“S”配置である、請求項1から8までのいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物の薬理学的有効量および常用の製薬学的助剤および/または賦形剤を含有する、医薬組成物。
- 心臓血管障害または疾病を予防および/または治療するための医薬を製造するための、請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
- 心臓血管障害または疾病が、鬱血性心不全;高血圧、この場合、これらは高血圧の二次的形態、たとえば本態性高血圧、腎性高血圧および/または肺性高血圧を含む、から成る群から選択される、請求項11に記載の使用。
- 性的機能不全を予防および/または治療するための医薬を製造するための、中性エンドペプチダーゼおよびヒト可溶性エンドペプチダーゼを阻害可能な、二重の作用を有する化合物の使用。
- 請求項1に記載の式Iの化合物の請求項13に記載の使用。
- 性的機能不全が、女性の性的機能不全および男性の性的機能不全から成る群から選択される、請求項13に記載の使用。
- 性的機能不全が男性の性的機能不全である、請求項13に記載の使用。
- 性的機能不全が、勃起機能不全、射精障害および性欲障害から成る群から選択される、請求項13に記載の使用。
- 性的機能不全が、勃起機能不全である、請求項17に記載の使用。
- アポトーシスと関連する悪状態の予防および/または治療のための医薬を製造するための、請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
- アポトーシスと関連する悪状態が神経変性障害、たとえば、虚血性発作、大脳虚血、外傷性脳疾患、急性散在性脳脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、色素性網膜炎、軽度の認知障害、アルツハイマー氏病、ピック病、老人性痴呆、進行性核上麻痺、皮質下痴呆、ウィルソン病、多発性梗塞障害、動脈硬化性痴呆、AIDS随伴性痴呆、小脳変性症候群、脊髄小脳変性症候群、フリードライヒ失調症、毛細血管拡張性運動失調症、てんかん関連脳損傷、脊髄損傷、レストレスレッグス症候群、ハンチントン病およびパーキンソン氏病、線条体黒質変性症、脳血管障害、糸粒体脳心筋炎、ニューロンセロイド脂褐素沈着症、棘筋萎縮症、中枢神経系波及型リソソーム貯蔵障害、白質ジストロフィー、尿素回路血管障害、肝性脳障害、腎性脳障害、代謝性脳障害、ポルフィリン症、細菌またはウイルス性髄膜炎および髄膜脳症、プリオン病、神経毒化合物での中毒、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性ニューロパシー、多発性筋炎、皮膚真菌症、放射線誘導性脳損傷;胃腸障害、たとえば、過敏性腸症候群および炎症性腸症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、ヘリコバクターピロリ胃炎および他の伝染性胃炎、壊死性小腸大腸炎、偽膜性小腸大腸炎、放射線誘導性小腸大腸炎、リンパ球性胃炎、移植臓器体個体反応疾患、急性および慢性膵炎、肝臓障害、たとえばアルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、代謝性肝炎、自己免疫性肝炎、放射線誘導性肝炎、肝硬変、溶血尿毒症候群、腎炎、ループス腎炎、ウイルス性疾患、たとえば、劇症肝炎:関節疾患、たとえば外傷および変形性関節炎;免疫阻害または免疫不全障害、特に自己免疫疾患、たとえば特発性炎症性筋疾患、慢性好中球減少症、血栓球減少性紫斑病、リウマチ様動脈炎、特発性血栓球減少性紫斑病、自己免疫溶血症候群、抗リン脂質抗体症候群、心筋炎、多発性硬化症およびその診断学的亜分類である再発性弛緩性多発性硬化症、続発性進行性多発性硬化症、原発性進行性多発性硬化症、進行性再発性多発性硬化症、急性多発性硬化症、良性再発性多発性硬化症または無症状多発性硬化症、視神経脊髄炎(デビック病)、リンパ球下垂体炎、ブレーブス病、アジソン病、副甲状腺機能低下症、I型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、乾癬性関節炎、子宮内膜症、自己免疫精巣炎、自己免疫性勃起機能不全、サルコイド症、ヴェグナー肉芽腫症、自己免疫性難聴、シェーグレン病、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、間質性膀胱炎、グッドパスチャー症候群および繊維性筋肉痛:異形成脊髄症、たとえば再生不良性貧血;尋常性天疱瘡を含む外皮的疾患、皮膚筋炎、アトピー性皮膚炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、座瘡、全身性硬化症、脂漏性角化症、皮膚肥満細胞症、慢性増殖性皮膚炎、異常角化症、硬皮症、間質性肉芽腺症、乾癬、皮膚の細菌感染、皮膚糸状菌症、ライ病、皮膚リーシュマニア症、白斑、中毒性表皮壊死症、スティーブンズジョンソン症候群、脂腺腺腫、脱毛症、皮膚の光による損傷、硬化性苔癬、急性皮膚創傷、色素失調症、皮膚の熱による損傷、発疹性膿疱症、苔癬様皮膚疾患、皮膚のアレルギー性血管炎、細胞毒性皮膚炎;内耳疾患、たとえば音響外傷誘発性聴覚毛細胞死および難聴、アミノグリコシド誘発性聴覚毛細胞死および難聴、耳毒性薬剤誘発性難聴、外リンパ異常導管症、コレステリン腫、うずまき管または前庭虚血、メニエル氏病、放射線誘発性難聴、細菌またはウイルス性感染によって誘導された難聴および特発性難聴;移植:移植臓器体個体反応疾患、心臓、腎臓、皮膚、角膜、骨髄または肝臓−移植による急性または慢性拒絶反応;創傷治癒および組織拒絶反応である、請求項19に記載の使用。
- アポトーシスと関連する悪状態が神経変性障害、たとえば虚血性発作、大脳虚血、外傷性脳疾患、急性散在性脳脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、色素性網膜炎、軽度の認知障害、アルツハイマー氏病、ピック病、老人性痴呆、進行性核上麻痺、皮質下痴呆、ウィルソン病、多発性梗塞障害、動脈硬化性痴呆、AIDS随伴性痴呆、小脳変性症候群、脊髄小脳変性症候群、フリードライヒ失調症、毛細血管拡張性運動失調症、てんかん関連脳損傷、脊髄損傷、レストレスレッグス症候群、ハンチントン病およびパーキンソン氏病、線条体黒質変性症、脳血管障害、糸粒体脳心筋炎、ニューロンセロイド脂褐素沈着症、棘筋萎縮症、中枢神経系波及型リソソーム貯蔵障害、白質ジストロフィー、尿素回路血管障害、肝性脳障害、腎性脳障害、代謝性脳障害、神経毒化合物による神経障害、ポルフィリン症、細菌またはウイルス性髄膜炎および髄膜脳症、プリオン病、神経毒化合物での中毒、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性ニューロパシー、多発性筋炎、皮膚真菌症、放射線誘導性脳損傷である、請求項19に記載の使用。
- アポトーシスと関連する悪状態が過敏性腸症候群および炎症性腸症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、ヘリコバクターピロリ胃炎および他の伝染性胃炎、壊死性小腸大腸炎、偽膜性小腸大腸炎、放射線誘導性小腸大腸炎、リンパ球性胃炎、移植臓器体個体反応疾患、急性および慢性膵炎である、請求項19に記載の使用。
- アポトーシスと関連する悪状態が肝臓障害、たとえばアルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、代謝性肝炎、自己免疫性肝炎、放射線誘導性肝炎、肝硬変、溶血尿毒症候群、腎炎、ループス腎炎である、請求項19に記載の使用。
- アポトーシスと関連する悪状態がウイルス性疾患、たとえばたとえば、劇症肝炎である、請求項19に記載の使用。
- アポトーシスと関連する悪状態が関節疾患、たとえば外傷および変形性関節炎である、請求項19に記載の使用。
- アポトーシスと関連する悪状態が免疫阻害または免疫不全障害、特に自己免疫疾患、たとえば特発性炎症性筋疾患、慢性好中球減少症、血栓球減少性紫斑病、リウマチ様動脈炎、特発性血栓球減少性紫斑病、自己免疫溶血症候群、抗リン脂質抗体症候群、心筋炎、多発性硬化症およびその診断学的亜分類である再発性弛緩性多発性硬化症、続発性進行性多発性硬化症、原発性進行性多発性硬化症、進行性再発性多発性硬化症、急性多発性硬化症、良性再発性多発性硬化症、無症状多発性硬化症、視神経脊髄炎(デビック病)、リンパ球下垂体炎、ブレーブス病、アジソン病、副甲状腺機能低下症、I型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、乾癬性関節炎、子宮内膜症、自己免疫精巣炎、自己免疫性勃起機能不全、サルコイド症、ヴェグナー肉芽腫症、自己免疫性難聴、シェーグレン病、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、間質性膀胱炎、グッドパスチャー症候群および繊維性筋肉痛である、請求項19に記載の使用。
- アポトーシスと関連する悪状態が異形成脊髄症、たとえば再生不良性貧血である、請求項19に記載の使用。
- アポトーシスと関連する悪状態が尋常性天疱瘡を含む外皮的疾患、皮膚筋炎、アトピー性皮膚炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、座瘡、全身性硬化症、脂漏性角化症、皮膚肥満細胞症、慢性増殖性皮膚炎、異常角化症、硬皮症、間質性肉芽腺症、乾癬、皮膚の細菌感染、皮膚糸状菌症、ライ病、皮膚リーシュマニア症、白斑、中毒性表皮壊死症、スティーブンズジョンソン症候群、脂腺腺腫、脱毛症、皮膚の光による損傷、硬化性苔癬、急性皮膚創傷、色素失調症、皮膚の熱による損傷、発疹性膿疱症、苔癬様皮膚疾患、皮膚のアレルギー性血管炎、細胞毒性皮膚炎である、請求項19に記載の使用。
- アポトーシスと関連する悪状態が内耳疾患、たとえば音響外傷誘発性聴覚毛細胞死および難聴、アミノグリコシド誘発性聴覚毛細胞死および難聴、耳毒性薬剤誘発性難聴、外リンパ異常導管症、コレステリン腫、うずまき管または前庭虚血、メニエル氏病、放射線誘発性難聴、細菌またはウイルス性感染によって誘導された難聴および特発性難聴である、請求項19に記載の使用。
- アポトーシスと関連する悪状態が移植:移植臓器体個体反応疾患、心臓、腎臓、皮膚、角膜、骨髄または肝臓−移植による急性または慢性拒絶反応である、請求項19に記載の使用。;
- アポトーシスと関連する悪状態が創傷治癒および組織拒絶反応である、請求項19に記載の使用。
- 請求項1に記載の式Iの化合物の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、ほ乳類およびヒトにおける心臓血管障害または疾病を治療または予防するための方法。
- 請求項1に記載の式Iの化合物の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、ほ乳類およびヒトの性的機能不全を予防または治療するための方法。
- 請求項1に記載の式Iの化合物の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、ほ乳類およびヒトのアポトーシスと関連する悪状態を治療または予防するための方法。
- 式I
R2は、水素、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によってはC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基でエステル化されており、かつ、
R3はC1〜C4−アルキル;C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル;C1〜C4−ヒドロキシアルキル、この場合、これは、場合によっては、第2のヒドロキシル基により置換されており、かつ、このヒドロキシル基はそれぞれ、場合によってはC2〜4−アルカノイルまたはアミノ酸基でエステル化されているものであって;(C0〜4−アルキル)2アミノ−C1〜C6−アルキル;C3〜C7−シクロアルキル;C3〜7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル;フェニル−C1〜4−アルキル、この場合、フェニル基は、場合によってはC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンによって1〜2回置換されているものであって;ナフチル−C1〜C4−アルキル;C3〜C6−オキソアルキル;フェニルカルボニルメチル、この場合、フェニル基は、場合によってはC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンによって1〜2回置換されているものであって、あるいは、2−オキソアゼパニルであるか、あるいは、
R2およびR3は一緒になって、C4〜C7−アルキレンであり、この場合、メチレン基は、場合によってはカルボニル、窒素、酸素および/または硫黄によって1〜2回置換されており、かつ、場合によってはヒドロキシによって1回置換されており、この場合、これは、場合によっては、C2〜C4−アルカノニルまたはアミノ酸基によってエステル化されており;C1〜C4−アルキル;C1〜C4−ヒドロキシアルキル、この場合、ヒドロキシル基は、場合によっては、C2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸基でエステル化されており;フェニルまたはベンジルであり、かつ、
R4は水素または生体反応活性エステルを形成する基である]の化合物および式Iの酸の生理学的認容性の塩および/または式Iの化合物の生理学的認容性の酸付加塩を製造するための方法において、一般式II
R2および/またはR3は遊離ヒドロキシル基を含有する]の化合物を反応させ、好ましい場合には、これらを一般式IV
その際、R101および/またはR401が、生体反応活性エステルを形成する好ましい基を示さないか、および/またはR2および/またはR3が、保護基を任意の存在するアミノ酸残基中に含有する場合には、これらを得られた化合物中で引き続いて同時にかまたは別個に任意の順序で分離除去し、かつ望ましい場合には、それぞれの場合において分離された酸画分を生体反応活性エステル基に変換し、かつ、好ましい場合には得られた式Iの酸を、これらの生理学的認容性の塩に変換するか、あるいは、式Iの酸の塩を式Iの遊離酸に変換するか、および/または、式Iの塩基をその酸付加塩に変換するか、あるいは、酸付加塩を式Iの遊離塩基に変換する、ことを特徴とする、式Iの化合物および式Iの酸の生理学的認容性の塩および/または式Iの化合物の生理学的認容性の酸付加塩を製造するための方法。
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