WO2006009325A1 - メタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

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WO2006009325A1
WO2006009325A1 PCT/JP2005/013900 JP2005013900W WO2006009325A1 WO 2006009325 A1 WO2006009325 A1 WO 2006009325A1 JP 2005013900 W JP2005013900 W JP 2005013900W WO 2006009325 A1 WO2006009325 A1 WO 2006009325A1
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WO
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group
substituent
acid
amino
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/013900
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hiromu Habashita
Shiro Shibayama
Masayoshi Matsuo
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO2006009325A1 publication Critical patent/WO2006009325A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to J 5 P and harmful drugs.
  • J5 was isolated from a human peripheral blood mononuclear cell library by the yeast SST (Signal Sequence Trap) method (see US5,536,637) (US5,969,093). See). J 5 is also called “decysin” and its primary amino acid sequence has been suggested to be a metallob oral thease belonging to the ADAM (a disintegrin and metalloproteinase) family (Journal of Experimental). Medicine, 186, 5; see 655-663 (1997)).
  • ADAM family is a general term for meta-oral proteases with membrane function and Z or endopeptidase function, and is involved in various biological processes such as neurogenesis, myogenesis, immune response, and fertilization .
  • Many of the proteins belonging to the ADAM family are composed of a prodomain, a meta-oral protease domain, a die integrin domain, a cysteine rich domain, and the like.
  • J5 lacks part of the Dise integrin domain and lacks the cysteine-rich domain (see Inmmnogenetics, 54; 96-105 (2002)).
  • J5 was isolated as a highly expressed decysi gene by immunostimulation of germinal center dendritic cells purified from human tonsils. It is mainly expressed in the small intestine, appendix, and lymph nodes interspersed with secondary lymphoid tissues, and its expression is recognized in dendritic cells, monocytes, and B cells that have antigen-presenting ability among lymphocytes. To be reported It is. Furthermore, it has been reported that the expression is enhanced in antigen-sensitized mouse dendritic cells or dendritic cells interacting with activated T cells expressing CD40 ligand. These findings suggest that J5 expression is associated with T cell-dendritic cell interactions that play a central role in the acquired immune mechanism for specific antigens.
  • An object of the present invention is to provide a J5 inhibitor useful for the prevention and / or treatment of inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases and Z or skin diseases without affecting blood pressure. .
  • the present inventors have found that the compound represented by the general formula (I) is useful as a J 5 inhibitor.
  • the compound represented by the general formula (I) has angiotensin converting enzyme inhibitory activity (hereinafter sometimes abbreviated as “Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitory activity”).
  • ACE angiotensin Converting Enzyme
  • the substituent represented by A is a thiol group that may have a substituent, a carboxyl group that may have a substituent, or a phosphate group that may have a substituent.
  • J5 inhibitor according to (6) wherein the J5-mediated disease is a disease caused by increased J5 activity or J5 gene expression
  • J5P and harmful agent according to (6), wherein the J5-mediated disease is an inflammatory disease, an autoimmune disease, an allergic disease, or a skin disease,
  • step [1] the step of detecting a degradation product generated from the J 5 substrate represented by the general formula (II) by high performance liquid chromatography / mass spectrometry, and
  • a J5 inhibitor comprising a compound having an angiotensin converting enzyme inhibitory activity
  • a method for harming J5 P comprising administering an effective amount of a compound having an angiotensin converting enzyme inhibitory activity to a mammal
  • the present invention relates to the use of a compound having an angiotensin converting enzyme inhibitory activity for producing a J5 inhibitor.
  • examples of the “substituent” independently represented as 1 to! ⁇ 13 include (1) an alkyl group which may have a substituent, and (2) a substituent.
  • An alkenyl group that may be substituted (3) an alkynyl group that may have a substituent, (4) a carbocyclic group that may have a substituent, and (5) a substituent.
  • (10) optionally substituted sulfamoyl group, (11) carboxyl group, (12) alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl) C 1 to 6 alkoxy carbonylation Honoré group) etc., (13) a sulfo group (- S0 3 H), (14) sul Inomoto, (15) phosphono group, (16) a nitro group, (17) Shiano group, (18) amidino group, (19) an imino group ( NH), (2 0 ) -B (OH) 2 group, (21) Halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (22) Alkylsulfinyl group (for example, C1-4 alkylsulfinyl group such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.), (23) Fragrance ⁇ sulfinyl groups
  • examples of the alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” as a substituent include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, sec-butyl. Tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pendedecyl, hexadecyl, heptodecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl group, etc.
  • Examples thereof include a linear or branched C 1-20 alkyl group.
  • substituent of the alkyl group include a hydroxyl group, an amino group, a carboxynole group, a nitro group, an azido group, a guanidino group, a ureido group, a thiol group, a mono- or di-C 1-6 alkylamino group.
  • N-aromatic ring amino groups for example, N-phenylamino groups, etc.
  • N-aromatic ring mono N-alkylamino groups for example, N-phenyl-1-N) —Methylamino group, N-phenyl-1-N-ethylamino group, N-phenyl-2-N-propylamino group, N-phenylamino group, N-phenylamino group, N-phenyl-1-N-pentylamino group, N-phenyl-2-N— Hexylamino groups, etc.
  • acylamino groups N-acyl-N-alkylamino groups, C 1-6 alkoxy groups (for example, methoxy, etho , Propoxy, isopropoxy, hexyloxy, etc.), C 3-7
  • the acyl group in the “acylamino group” and the “N-alkyl N-alkylamino group” as the substituent of the alkyl group is the “optionally protected hydroxyl group”, “protected” as the substituent described later. It represents the same meaning as the acyl group as the protecting group in “optionally thiol group” and “optionally protected amino group”.
  • alkyl group in the “N-acyl-N-alkylamino group” as the substituent of the alkyl group include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, sec-butyl, tert --Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pendedecyl, hexadecyl, heptadedecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl group, etc.
  • Examples thereof include a branched C 1-20 alkyl group.
  • Examples of the carbocyclic ring in the “optionally substituted carbocyclic group” as a substituent of the alkyl group represented by 1 ⁇ to 1 13 are, for example, partially or fully saturated.
  • the C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring which may be partially or fully saturated includes, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane , Cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cigrododecane, cyclotridodecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclopentacene, cyclohexagen, cyclohexadiene, cyclobutadiene Benzene, pentalene, perhydropentane, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, di
  • C3-l5 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocycles include spiro-bonded bicyclic carbocycles and bridged bicyclic carbocycles.
  • spiro [4. 4] nonane spiro [4. 5] decane
  • spiro [5. 5] dun decane bicyclo [2. 2. 1] heptane
  • a C 1-8 alkyl group for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group, etc.
  • hydroxyl group amino group, carboxyl group, nitro group, mono- or di-C 1-6 alkylamino group (Eg, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, dimethylamino, etc.), C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.), C 1-6 alkoxycarbonyl
  • heterocyclic ring in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” as the substituent of the alkyl group independently represented as R 13 is selected from, for example, an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom. And a 1 to 5 hetero atom containing 3 to 15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic ring which may be partially or fully saturated.
  • a 3- to 5-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms are, for example, pyrrole, imidazole, triazol, tetrazol, pyrazol, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, Pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazol, isoxazole, thiazole, isothiazol, furazane, oxaziazole, oxazine, oxazidine, oxazepine, oxaziazepine, thiadia
  • Cyclic heterocycles include, for example, aziridine, azetidine, pyrroline, pirucine lysine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrobirazine, tetrahydrobiazine Gin, piperazine, dihydric oral pyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, Hydro pyridazine, tetrahydropyridazine, perhydro pyrid
  • the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent of the alkyl group the “optionally substituted carbocyclic group” as the substituent of the alkyl group It represents the same meaning as the substituent in the formula, and these optional substituents may be substituted at 1 to 4 substitutable positions.
  • alkenyl group in the “optionally substituted alkenyl group” as the substituents represented by ⁇ 1 to! ⁇ 1 3 are as follows: Examples thereof include linear or branched C 2-20 alkenyl groups such as tenenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • the substituent in the “optionally substituted alkenyl group” has the same meaning as the substituent in the “optionally substituted alkyl group”.
  • alkynyl group in the “optionally substituted alkynyl group” as a substituent independently represented by R 13 examples include, for example, ethynyl, propynyl, ptynyl, pentynyl, hexynyl and the like. Examples thereof include a chain-like or branched C 2-20 alkynyl group.
  • the substituent in the alkynyl group which may have a substituent has the same meaning as the substituent in the “alkyl group which may have a substituent”.
  • the carbocyclic ring in the “carbocyclic group optionally having substituent (s)” as a substituent independently represented as R ⁇ ⁇ ! ⁇ 1 3 includes R 1 ⁇ : R 1 3 It represents the same meaning as the carbocycle of the “optionally substituted carbocyclic group” in the substituent of the “optionally substituted alkyl group” as the independently represented substituent.
  • substituent in the “carbocyclic group which may have a substituent” for example, C 1-4 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), C 2-4 alkenyl group (Eg, ethenyl, probenyl, butenyl, etc.), C 2-4 alkynyl groups (eg, ethynyl, propynyl, petitil, etc.), hydroxyl groups, C 1-4 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) , Butoxy, etc.), C 1-6 alkoxycarbonyl groups (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), thiol groups, C 1-4 alkylthio groups (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.) ), Amino
  • substituted alkyl represents an “optionally substituted alkyl” as each independently represented by R 1.
  • R 1 to: R 1 to: R 1 3 represents an “optionally substituted alkyl” as each independently represented by R 1.
  • Heterocyclic ring in "optionally have a substituent heterocyclic group” as independently substituent represented as R 1 ⁇ R 1 3 are represented by independent as I ⁇ R 1 3 substituent
  • substituent in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent independently represented as Rt R 13 is independently represented as: Ri R 13 It represents the same meaning as the substituent of the “optionally substituted carbocyclic group” as the substituent of the “optionally substituted alkyl group” as the substituent, and any of these One to four substituents may be substituted at substitutable positions.
  • R to 1 "optionally protected hydroxyl" as independently substituent represented as 13, protection in "optionally protected thiol group” and “optionally protected amino group” group Is, for example, an alkyl group which may have a substituent (the same meaning as “an alkyl group which may have a substituent” as a substituent independently represented as R 13) .
  • R 13 protection in "optionally protected thiol group” and “optionally protected amino group” group
  • R to 1 "optionally protected hydroxyl” as independently substituent represented as 13, protection in "optionally protected thiol group” and “optionally protected amino group” group Is, for example, an alkyl group which may have a substituent (the same meaning as “an alkyl group which may have a substituent” as a substituent independently represented as R 13) .
  • R 13 protection in "optionally protected thiol group” and “optionally protected amino group” group
  • R 13 an alkyl group which may have a substituent
  • R 13 the same meaning as
  • ⁇ To 13 represents the same meaning as the “heterocyclic group optionally having a substituent” as a substituent independently represented ), Alkylsulfonyl groups (for example, C1-4 alkylsulfonyl groups such as methylsulfonyl and ethylsulfonyl), aromatic ring sulfonyl groups (for example, C6-10 aromatic ring sulfonyl groups such as phenylsulfonyl) And an acyl group.
  • the acyl group includes (1) an alkylcarbonyl group which may have a substituent, (2) an alkenylcarbonyl group which may have a substituent, and (3) a substituent.
  • alkynylcarbonyl group that may be substituted, (4) a carbocyclic group that may have a substituent, and (5) a heterocyclic carbonyl group that may have a substituent.
  • One to four optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • alkenyl optionally having substituent (s) in “Alkenylcarbonyl group optionally having substituent (s)” is a substituent independently represented as: ⁇ 1 to: ⁇ 1 3 It represents the same meaning as “an alkenyl group which may have a substituent”.
  • the “optionally substituted alkynyl” in the “optionally substituted alkynylcarbonyl group” refers to the “substituent” as a substituent independently represented as 1 ⁇ to 11 1 3 It has the same meaning as “an alkynyl group optionally having”.
  • the “optionally substituted carbocycle” in the “optionally substituted carbocyclic carbocyclic group” is a substitution represented independently as 1 ⁇ to 1 1 3 This represents the same meaning as the “optionally substituted carbocyclic group” as a group.
  • the “optionally substituted heterocyclic carbonyl group” in the “optionally substituted heterocyclic carbonyl group” refers to 1 ⁇ to 1 1 3 as the substituents represented independently as 1 ⁇ to 1 1 3 It has the same meaning as the “heterocyclic group optionally having substituent (s)”.
  • Examples of the “optionally substituted rubamoyl group” as a substituent each independently represented as R ⁇ ⁇ ! ⁇ 1 3 include, for example, an unsubstituted rubamoyl group, N-mono C 1-4 alkyl strength rubamoyl (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl strength rubamoyl, N-iso-propyl rubamoyl, N-butylcarbamoyl, etc.), N, N-di 0 1- 4-alkylcarbamoyl (eg, N, N_dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N, N-dipropyl-powered rubamoyl, N, N-dibutyl-powered rubamoyl), 1-piperidylcarbonyl group, etc. .
  • Examples of the “sulfamoyl group optionally having substituent (s)” as substituents independently represented as R ⁇ ! ⁇ 1 3 include, for example, an unsubstituted sulfamoyl group, N-mono-C 1 ⁇ 4 alkylsulfamoyl (eg, N-methyl) Sulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propyl sulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl, etc.), N, N—di-C 1-4 alkylsulfamoyl (for example, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-jetylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl, etc.).
  • R 3 and R 4 may be formed as — ⁇ ” means a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring that may be further substituted with a substituent on the ring.
  • “monocyclic, dicyclic or tricyclic” in the “monocyclic, bicyclic or tricyclic ring which may be further substituted with the substituent” includes R 3 and R 4 together.
  • the ring atoms that may be formed are oxygen atoms, nitrogen atoms, and 1 to 5 heteroatoms selected from Z or sulfur atoms. Includes cyclic, bicyclic, or tricyclic heterocycles.
  • R 3 and R 4 may be formed as a ring atom is substituted with 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and / or a sulfur atom” In the 3- to 5-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic heterocycle ”, which may be formed by R 3 and R 4 being — ⁇ .
  • Bicyclic or tricyclic heterocycles include, for example, aziridin, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, virazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydride Pyridine, piperidine, dihydro Vila Jin, tetrahydrophthalic Vila Jin, piperidines Rajin, Jihidoropirimiji down, tetrahydropyrimidine, Pahido port pyrimidine, dihydro-pyridazine, tetrahydropyridazine, perhydro pyridazine, dihydro azepine, Tet Lahydroazepine, Par
  • the ring atoms that may be formed by R 3 and R 4 being — ⁇ are oxygen atoms, nitrogen atoms, and 1 to 5 heteroatoms selected from Z or sulfur atoms.
  • the carbon atoms of the ring which may be formed by R 3 and R 4 are further selected from 1 to 5 atoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and Z or sulfur atom. It may be substituted with a heteroatom and includes 3 to 15 membered spiro-linked bicyclic or bridged bicyclic heterocycles that are partially or fully saturated, such as azaspiro [4.4 ] Nonane, Oxazaspiro [4.
  • R 3 and R 4 may be formed as a ring, preferably azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, tetrahydrothiazole, dihydrothiadiazole, morpholine, thiomorpholine, Azacyclo [3. 3. 0] octane, indoline, tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, azaspiro [4. 4] nonane, dithiazaspiro [4. 4] nonane and azabicyclo [2.2.2] octane Furthermore, preferably, in the general formula (I)
  • the ring that may be formed by II 1 and R 3 being — ⁇ means a monocyclic ring, a bicyclic ring, or a triple ring that may be further substituted with a substituent on the ring.
  • the monocyclic ring, bicyclic ring or tricyclic ring that may be further substituted with a substituent on the ring is the ring that may be formed by the aforementioned “: 3 and R 4 together”.
  • the ring may be further substituted with a monocyclic ring
  • R 1 and R 3 may be formed into — ⁇ , and the carbon atom of ⁇ may be further selected from 1 to 5 selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom
  • the carbon atom of ⁇ may be further selected from 1 to 5 selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom
  • Included are 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic heterocycles that may be substituted with telo atoms and may be partially or fully saturated.
  • the ring which R 1 and R 3 may be formed as a group is preferably perhydroazepine, parhydroxazepine, parhydrothiazepine, tetrahydrobenzazepine, dihydrobenZepine. Nzodiazepine, Tetrahydroben Zodiazepine, Tetrahydr
  • the ring that I 1 and R 3 may be formed together in the general formula (I), the ring that R 1 and R 3 may be formed as — ⁇ And may be combined with the substituents of to form a ring,
  • the ring which may be formed by Ri, R 3 and R 4 being- ⁇ means a bicyclic ring or a tricyclic ring that may be further substituted with a substituent.
  • the ring or tricycle which may be further substituted with a substituent on the ring is further substituted with a substituent on the ring represented by the ring R 3 and R 4 may be formed into a ring. It has the same meaning as Niyu or Tricycle.
  • a ring that RKR 3 and R 4 may be joined together, and a “bicycle or tricycle” in a bicyclic or tricyclic ring that may be further substituted by a substituent include RR 3 and R 4
  • the carbon atoms of the ring which may be formed by R ⁇ R 3 and R 4 being ⁇ are further substituted with 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and / or sulfur atom
  • the carbon atom of the ring which may be formed by R, R 3 and R 4 being ⁇ is further an oxygen atom May be substituted with 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom and / or a sulfur atom, and may be partially or fully saturated 6 to 15 5-membered bicyclic or tricyclic Heterocycles are also included, for example, peroral pyrido [2, 1-b] [1, 3] thiazepine, parahydropyridazino [1, 2—a] [1, 2] diazepine and parahydropyrido [2, 1—a] azepine.
  • RR 3 and R 4 may be formed as ⁇ , preferably
  • R 3 and R 4 may be formed as a ring, and R 1 and R 3 may be formed as a ring, and further a substituent.
  • a mono-, bi- or tri-cyclic “substituent” which may be substituted by, or a ring which may be formed by RR 3 and R 4 being — ⁇ may be further substituted by a substituent.
  • the “substituent” in a good bicyclic or tricyclic ring has the same meaning as the “substituent” independently represented as Ri R 13 above.
  • a spacer consisting of 1 to 3 combinations selected from NR 6 — and _CR 7 R 8 — represented by Y (in the group, R 6 to R 8 are each independently 1 NR 6 —, 1 CR7R 8 —, -CR 7 R 8 -N 6 —, 1 NR 6 -CR 7 R 8 —and — CR 7 R 8 —CR7R 8 —
  • the bonding direction of each group is not particularly limited.
  • one CR7R 8 — and — CR 7 R 8 — NR 6 — (in which the bonding direction of each group is not particularly limited), particularly preferably one CH 2 — and one CHR 8 —NH— (In the group, A shall be bonded to the left side of each group.)
  • the substituent represented by A may be a substituent which may have a substituent.
  • a thiol group which may have a substituent or a carboxyl group which may have a substituent wherein A represents a thiol group which may have a substituent, a substituent a carboxyl group which may be or as the "substituent” that it in good phosphate group "which may have a substituent group,” substituents represented by it their is independently as the 1 ⁇ to 1 13, "Means the same thing.
  • X includes one OR 9 , —NR ⁇ OR 11 , or one NR 12 —OR 13 (wherein R 9 to R 13 each independently represents a substituent).
  • R 9 to R 13 each independently represents a substituent.
  • OH or NHOH.
  • tert-butyl (2S) _1— [(2S) -3- (acetylsulfanyl) -2-methylpropanoyl is preferable.
  • the J 5 P and harmful compound may be any compound having J 5 inhibitory activity, More preferred are compounds having an IC 50 value of about 1 ⁇ M or less, even more preferred are compounds having an equivalent value of about 50 nM or less, and particularly preferred is a compound having an equivalent value of about 10 nM or less.
  • the compound may have ACE inhibitory activity, but when the IC 50 value of J5 inhibitory activity is about 50 nM or less, the compound is preferably ACEP and IC5 of harmful activity.
  • an IC 50 value of J 5 inhibitory activity is less than about 10 nM, preferably as a said compound is its ACE inhibitor compound an IC 50 value of greater than about 500 nM activity, more preferably about 30 zM more Is a compound.
  • J 5P and harmful activity IC 5 Its value is about 5 OnM or less, its ACEP and harmful activity IC 5.
  • Examples of compounds having a value of about 500 nM or more include (2 S) — 1 — ((2 S) 15-amino-2- ⁇ [(1 S) — 1-carboxy-3-methylptyl] amino ⁇ — 5-Oxopentanoyl) pyrrolidine mono-2-strong rubonic acid and (2 S)-1- ⁇ (2 S) — 5-amino-2— [((1 S) mono 1-carboxyheptyl) amino] — 5—Oxopenol ⁇ 1-Pyrrolidinecarboxylic acid.
  • the ACE inhibitory activity can be measured by a known method or a method described in Examples.
  • alkyl group .alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group, alkylthio group, alkylene group, alkenylene group, and alkynylene group
  • alkyl group straight chain and branched chain
  • the symbol. Represents that it is connected to the other side of the paper (ie, ⁇ -configuration), and ⁇ is the front side of the paper (ie, / ⁇ is a one-configuration, / 5-configuration or a mixture thereof, and is a mixture of one-configuration and ⁇ -configuration.
  • the J5 inhibitory compound according to the present invention is converted into a salt by a known method.
  • Specific examples include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, amine salts, and acid addition salts.
  • the salt is preferably water-soluble. Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethyl ammonium, triethylamine, And salts of methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, ketanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-1-D-glucamine and the like.
  • alkali metal potassium, sodium, etc.
  • alkaline earth metal calcium, magnesium, etc.
  • ammonium salts pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethyl ammonium, triethylamine, And salts of methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine
  • the acid addition salt is preferably water-soluble.
  • Suitable acid addition salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, inorganic acid salts such as nitrate, or acetate, lactate, tartrate, Such as benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, dulconate, trifluoroacetate and formate Organic acid salts are mentioned.
  • the salt of the J5 inhibitor compound according to the present invention is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • the J 5 inhibitory compounds and their salts according to the present invention can also be converted into solvates.
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble.
  • suitable solvates include solvates such as water and alcohol solvents (for example, ethanol).
  • the prodrug of the J5 inhibitory compound according to the present invention refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in vivo.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated ( For example, the amino group of the compound represented by the general formula (I) is converted to eicosanolation, alanylation, pentylaminocarbonylation,
  • a compound represented by the general formula (I) is a carboxyl group In which the carboxy group is esterified or amidated (for example, represented by the general formula (I))
  • the carboxy group of the compound is ethyl esterified, isopropyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, bivalyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxetyl esterified, phthalidyl Esterification, (5-methyl-2-oxo-1,1,3-dioxolene 4-yl) methyl ester, cyclohexyloxy ester, methyl Amidated compounds, etc.); when the compound represented by the general formula (I) has a carboxy group, a
  • R 3b, R 4b, R 5b and X b have the same meanings it as that of R 3, R 4, R 5 and X.
  • R 3, R 4, R 5 and X represented by R 3, R 4, R 5 and X
  • the hydroxyl group, amino group, strong ruxoxyl group and thiol group contained in the group to be protected are protected when necessary, and the other symbols have the same meaning as described above. It can be produced by subjecting the compound to an amidation reaction and, if necessary, a deprotection reaction.
  • the method using an acid halide can be achieved, for example, by removing a compound represented by the general formula (I-A) in an organic solvent (such as chloroform, formaldehyde, dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane) or the like.
  • an organic solvent such as chloroform, formaldehyde, dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane
  • an acid nitriding agent oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.
  • the obtained acid halide is used in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.) in a phase transfer catalyst (tetraptyl ammonium chloride, triethylbenzyl ammonium chloride, tri-n-octylmethyl ammonium chloride, In the presence or absence of quaternary ammonium salts such as trimethyldecylammonium chloride, tetramethylammonium bromide, etc., using an aqueous alkaline solution (such as aqueous sodium bicarbonate or sodium hydride solution), the general formula (I It can also be carried out by reacting with the compound represented by (B) at 0 to 40 ° C.
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a compound represented by the general formula (I-A) is prepared in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent.
  • organic solvent such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the method using a condensing agent is, for example, by combining a compound represented by the general formula (I—B) and a compound represented by the general formula (I—A) with an organic solvent (chloroform form, dichloromethane, dimethylformamide).
  • the deprotection reaction by alkaline hydrolysis can be carried out in, for example, an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide) in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.). Etc.), alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or their aqueous solutions or mixtures thereof, 0-40 ° C Performed at temperature.
  • an alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide
  • organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • Etc. alkaline earth metal hydroxides
  • barium hydroxide, calcium hydroxide, etc. or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or their aqueous solutions or mixtures
  • the deprotection reaction under the conditions includes, for example, organic acids (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosyl) in organic solvents (dichloromethane, chloroform, formaldehyde, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.) Acid, etc.), or inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.) 2, 2, 2 -Performed at a temperature of 0 to 10 ° C in the presence or absence of trifluoroethanol.
  • organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosyl
  • organic solvents diichloromethane, chloroform, formaldehyde, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.
  • inorganic acids hydroochloric acid, sulfuric acid
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is, for example, a solvent (ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, jetyl ether, etc.), alcohol type (methanol, ethanol, etc.), benzene type (benzene, Toluene, etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid, or a mixture of two or more thereof )
  • a catalyst palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, lanthanum oxide, etc.
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, using tetraptyl ammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C. Done.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of pH 4.2-7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran) in the presence of powdered zinc. If necessary, it is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. while applying ultrasonic waves.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of pH 4.2-7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran
  • the deprotection reaction using a metal complex can be performed by, for example, trapping in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water, or a mixed solvent thereof.
  • organic solvent dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • Reagents tryptyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, jetylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • Z or organic acid salts (2-ethylsodium hexanoate, 2 —
  • phosphine reagents triphenylphosphine, etc.
  • metal complexes tetrakistriphenyl
  • the deprotection reaction can be performed, for example, by the method described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1999).
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-butyl group, a trichlorodiethyl group, a benzyl (Bn) group, a phenacyl group, a p-methoxybenzyl group, a trityl group, and a 2-cyclodiethyl group.
  • Examples include a solid phase carrier to which a trityl group or a structure thereof is bound.
  • hydroxyl protecting groups include methyl, trityl, methoxymethyl (MOM), 1-ethoxyethyl (EE), methoxyethoxymethyl (MEM), 2-tetrahydrobiranyl (THP), trimethylsilyl.
  • TMS triethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS t_butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group bivaloyl group
  • benzoyl group benzyl (Bn) Group
  • p-methoxybenzyl group aryloxycarbonyl (Al loc) group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc) group, and the like.
  • protecting groups for amino groups include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarboninole group, allyloxycarbonyl (Al 1 oc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl ( Bpoc) group, trifluoroacetyl group, 9-fluoroenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) Groups and the like.
  • protecting groups for thiol groups include benzyl, methoxybenzyl, methoxymethyl (MOM), 2-tetrahydroviranyl (THP), di Examples include phenylmethyl group and acetyl (Ac) group.
  • the protecting group for a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, or a thiol group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively removed other than those described above.
  • the one described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1999) is used.
  • W represents a leaving group (for example, a halogen atom, p-toluenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, etc.), and other symbols have the same meanings as described above.)
  • This compound can be produced by subjecting it to an N-alkylation reaction and, if necessary, a deprotection reaction.
  • N-alkylation reactions include, for example, alkali metal hydroxides (eg, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t_butyl ether).
  • alkali metal hydroxides eg, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t_butyl ether).
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc. alkaline earth metal hydroxide (eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) )
  • an organic base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc.
  • an aqueous solution thereof or a mixture thereof and the reaction is carried out at 40-100 ° C.
  • the deprotection reaction is performed by the method described above.
  • Y 1 is selected from at least one CHR 7 — and one CR7R 8 —:! ⁇ 2 combinations And a compound that binds to one CHR 7 —GA—NH— in Y 1 , that is, the general formula (1-2)
  • the compound represented by can be produced by subjecting it to a reductive amination reaction and, if necessary, a deprotection reaction.
  • Reductive amination reactions are known, for example, in the presence or absence of an organic acid (eg, acetic acid, etc.) in an organic solvent (eg, dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, acetic acid, and mixtures thereof).
  • an organic acid eg, acetic acid, etc.
  • an organic solvent eg, dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, acetic acid, and mixtures thereof.
  • a reducing agent for example, sodium hydrogen triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, borane-pyridine complex, etc.
  • the deprotection reaction is performed by the method described above.
  • the compounds represented by the general formulas (IA), (IB), (IC), (ID) and (I_E) are known per se or can be easily produced by known methods.
  • (S)-(-) 13- (acetylylthio) isobutanoic acid and L-proline-tert-butyl ester are commercially available products and can be purchased.
  • the compounds represented by the general formulas (I-A) and (I-B) are, for example, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, Produced by combining the methods described in John Wiley & Sons Inc (1999) and Synthetic Peptides: A User's Guide, by Gregory A. Grant, WH Freeman and Company (1992), with appropriate modifications. can do.
  • the raw material compound may be used as a salt.
  • a salt those described as the salt of the general formula (I) are used.
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by ordinary purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin. It can be purified by a method such as scavenger resin or column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin. It can be purified by a method such as scavenger resin or column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • J5 As a method for preparing J5 to be used in the present invention, a method of producing by using a gene recombination technique is preferable.
  • the isolated J5 gene is incorporated into an appropriate expression vector, and this is used to implement the method of Examples.
  • it can be prepared biotechnologically by a known method.
  • pUC-S can be used as the expression vector.
  • the J5 gene used in the present invention can be cloned from a human peripheral blood mononuclear cell library by the yeast SST method (US5,536,637).
  • the full-length cDNA can be obtained by a known method using the 5 and terminal cDNA sequence of the J5 gene cloned by the above method as a probe.
  • J 5 represents a J 5 protein
  • J 5 gene represents a gene encoding a J 5 protein
  • the J 5 substrate according to the present invention may be any substance that can be digested by J 5, and its digestion rate is not limited, and the digested fragment can be obtained by any method. As long as it can be detected by this, it is sufficient. Specifically, peptides or derivatives thereof, or in vivo substrates are preferable.
  • the J 5 substrate according to the present invention may be cleaved by other proteases, but is preferably one having selectivity for other protein proteases, and other AD AM protein proteases. Those having selectivity for are more preferred.
  • the peptide or derivative thereof can be selected from known peptides or their libraries. Based on the presence or absence of digestible activity when these peptides are reacted with J5, a peptide having the optimal amino acid sequence is selected, and the peptide is subjected to multiple chemical modifications or substitutions. By constructing a library of peptides, peptides that can be efficiently cleaved by J5 can be identified. In addition, more selective peptide identification is possible by comparing reactivity with proteases from the same family.
  • I 1 is a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl group, a C 8-8 acyl group, a C 1-8 alkoxycarbonyl group, or a C 1-8 alkyl sulfonino group which may have a substituent.
  • R 2 represents a hydroxyl group or an amino group optionally substituted by a substituent, and P 2 a represents a group other than N al, Asp and G l ii.
  • substitution Represents one amino acid residue optionally selected from one amino acid residue, wherein P la is other than Pro, Asp and Glu, selected from one amino acid residue, substitution Represents an amino acid residue optionally having a group, and P 1 is other than Glu, Ar Lys, Pro, I 1 e and Leu-selected from amino acid residues, substitution May represent a group — represents an amino acid residue, and P 2 represents a monoamino acid residue which may have a substituent, and which has a cyclic group in its amino acid side chain, and P 3 , P 4 and P 5 each independently represents any one amino acid residue which may have a substituent, and n represents 0 or 1.
  • guide_body shown by these is mentioned.
  • R 1 C 1-8 alkyl groups mentioned as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl groups and their different groups
  • a sex body is mentioned.
  • R 1 examples of the C 1-8 acyl group include methanol, phenanol, propanoyl, buenoyl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl and octenoyl groups, and isomers thereof.
  • R 1 C 1-8 alkoxycarbonyl groups mentioned as: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, penoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, heptoxycarbonyl and octa Examples thereof include xyloxycarbonyl groups and their different forms.
  • R 1 examples of the C 1-8 alkylsulfonyl group include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl, heptylsulfonyl, octylsulfonyl groups and isomers thereof.
  • R 2 Water optionally substituted by the substituents mentioned as The substituent in the acid group or the amino group has the same meaning as the group represented by “substituent” independently represented as R to! ⁇ 13 .
  • the “substituent” in the “optionally substituted C 1-8 acyl group, C 1-8 alkoxycarbonyl, or C 1-8 alkylsulfonyl group” is the above 1 ⁇ - 11 It has the same meaning as the “substituent” which is independently represented as 13 .
  • each amino acid residue indicated by the abbreviation of each amino acid can be selected from a natural amino acid residue and a non-natural amino acid residue.
  • the natural amino acid residue means an amino acid residue found in an in vivo peptide or protein.
  • the non-natural amino acid residue is a generic term for chemically modified or substituted amino acid residues, and also includes natural amino acid residues that may have a substituent.
  • natural amino acid residues include isoleucine (lie), oral isine (Leu), alanine (Al a), arginine (Ar g), asparagine (Asn), aspartic acid (As p), cysteine (Cys), Glutamin (Gin), Glutamate (Glu), Glycine (Gly), Lysine (Ly s), Phenylalanin (Phe), Proline (Pro), Serine (Ser), Threonine (Thr) ), Tryptophan (Trp), tyrosine (T yr), methionine (Me t), norin (Val) and histidine (Hi s).
  • non-natural amino acid residues include norparin (Nva), cyclohexylalanine (Cha), aminobutanoic acid (Abu), norleucine (Nle), tert-butylalanine (Al a (t Bu)), Homofu Nonylalanine (Hph) and 2-naphthylalanin (Nal).
  • R 2 Of the peptide derivatives represented by the general formula (II), R 2 . Is preferably a hydroxyl group.
  • those represented by P 2 ⁇ sSe r, G 1 y, A la, or His are preferred.
  • those P la is Pr o, As p or Glu and P 1, is Glu, Arg ⁇ Lys, Pr o, except when it is I 1 e or Leu,, P la and P 1 is limited particularly Not? 1 is 36 or 0111 or P la is more favorable preferable ones are L eu,.
  • P la is Leu, Lys, T hr, Asn , G 1 y or preferably has a A rg, it is preferable especially Leu.
  • P 1 and P 2a are not particularly limited unless P 2a is Na l, Asp, or Glu and P 1 is Glu, Arg, Lys, Pro, lie, or Leu.
  • P 1 is Ser or Gln, or P 2a is Ser or Gly.
  • P 2a is Nal, Asp, or G 111 and P? Except when ro, Asp, or G 1 u, P 2a and P la are not particularly limited.
  • P 2a is preferably Ser or G ly, or P la is Leu.
  • P 5 , P 4 and P 3 are As such, Leu, Ar g and Ar g are preferred.
  • P 5 , P 4 and P 3 are Leu, Ar g and Ar g respectively, and P 2 , P ⁇ P la and P 2a are Nal or Trp, Ser,] ⁇ 6 ⁇ Jobi 01 (where n represents 0 or 1 and the other symbols have the same meaning as above),
  • P 4 is Arg
  • P 3 is Ar g
  • P 2 and P la are Nal or Trp, and Leu, respectively, and 1 is 36] ?
  • G 1 n, A sn , Thr, Ser, Asp, His, Tyr, Phe, Met, Ala and Gly are one amino acid residue (wherein n represents 0 and P 2 a represents a substituent) Represents any amino acid residue that may be present, and other symbols have the same meaning as above.
  • ⁇ 4 is 8? 3 is eight ⁇ , P 2 , P 1 and P la are Nal or Tr p, Ser and L eu respectively, and P 2a is Al a, Val, Leu, Met, I 1 e , Phe, Tyr, Pro, His, Lys, Arg, Ser, ThrA sn and G 1 n selected from the group consisting of ⁇ -amino acid residues (where ⁇ represents 0 and other The symbols have the same meaning as above.
  • ⁇ 3 is, P 1 and P 2a are both Ser, P 2 is Na 1 or T rp, and ⁇ is 01; 8 1, One amino acid residue selected from the group consisting of Val, Leu, Met, I 1 e, Pe, Tyr, Arg, Ser, Tr, Asn, Gln, Abu, Nva, Nle, Cha and Hph. (Wherein n represents 0 and the other symbols have the same meaning as above), and particularly preferably, P 4 is Ar g, P 3 is Arg, and P 2 Is Nal, P 1 is Ser, P la is Leu, and P 2a is Ser (where n represents 0, and the other symbols have the same meaning as above). .
  • a peptide or a derivative thereof includes fluorescein isothiocyanate (FITC;), p-trotro dilide group (pNA), dansyl group, N 1-5-dimethylaminonaphtholene 1 L-phenylalanine (dns), N-methylanthraniloyl (Nma), methoxycoumarin (MOCAc), 4-nitrophenyl group, dinitrophenyl group (Dnp) and other fluorescent substances can be used for labeling (J. Parm. Biomed. Anal.
  • FITC fluorescein isothiocyanate
  • pNA p-trotro dilide group
  • dansyl group N 1-5-dimethylaminonaphtholene 1 L-phenylalanine (dns), N-methylanthraniloyl (Nma), methoxycoumarin (MOCAc), 4-nitrophenyl group, dinitrophenyl group (Dnp) and other fluorescent
  • a modifying group that causes a fluorescence energy transfer reaction of FRET case such as 5— ((2-(Fmo c) — Evening Milaminoethyl) Amino) Naphthalene 1-Sulphonic acid (EDANS) and 4- ((4 (Dimethylamino) Phenyl) Azo) Benzoic acid (dabcyl), Rhodamine B sulfonyl chloride (Rho) and Fluoresce Imaleimide (Flu) etc. It can be used to modified with Align.
  • a peptide or a derivative thereof has a terminal of either piotin ⁇ , acetylation, formylation, dinitrophenyl (Dnp) ⁇ , succinyl ⁇ , myristoylation, amidation, phosphorylation, sulfation, farnesyl Can be used.
  • a peptide or a derivative thereof can be produced by a known method such as Fmoc method or Boc method, which is usually used as a peptide synthesis method.
  • the peptide derivative represented by the general formula (II) is converted into a salt by a known method, and specifically includes an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an ammonium salt, an amine salt, an acid addition salt, and the like. It is done.
  • the salt is preferably water-soluble.
  • Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethyl ammonium, triethylamine, And salts of methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine and the like.
  • the acid addition salt is preferably water-soluble.
  • Suitable acid addition salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, inorganic acid salts such as sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate. Benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, gluconate, trifluoroacetate and formic acid Organic acid salts such as salts may be mentioned.
  • the peptide derivatives represented by the general formula (II) and their salts can also be converted into solvates.
  • the in vivo substrate used as the J5 substrate is a phage display method (J. Biol.
  • the J5 substrate according to the present invention can be used in a screening method for J5 inhibitory compounds. Furthermore, it can be used as a test agent for diseases caused by J5 activity or increased J5 gene expression. For example, blood collected from patients, serum, plasma, urine, joint fluid, cerebrospinal fluid, saliva, amniotic fluid, other body fluids, or These diseases can be examined by measuring the J5 activity contained in a sample of a cell or tissue culture fluid, tissue homogenate, tissue, or cell collected from a patient.
  • the J5 activity according to the present invention can be measured as a protease activity detected by reacting a substrate with J5 or a partial protein thereof.
  • the protease activity can be usually measured by a method of detecting a partial fragment of a substrate digested by J5 or a partial protein thereof.
  • the substrate the above peptide derivatives can be used.
  • a partial fragment of a substrate is a peptide derivative that is produced by digestion at any position of these peptide derivatives.
  • the detection method includes physical or chemical methods.
  • HPLC high-performance liquid chromatography
  • the detection at this time can also be carried out by a method comprising a combination with mass spectrometry, if necessary.
  • Examples include liquid chromatography 'mass spectrometry (hereinafter abbreviated as LC / MS), liquid chromatography' tandem mass spectrometry (hereinafter abbreviated as LC MS / MS), and the like.
  • liquid chromatography is used for mass spectrometry.
  • mass spectrometer a single focusing sector magnetic field type mass spectrometer, a double focusing sector magnetic field type mass spectrometer, an ion trap type mass spectrometer, a quadrupole mass spectrometer, or the like can be used.
  • the step of screening a J 5 inhibitory compound includes [1] protease activity measured by reacting a substrate with J 5 or a partial protein thereof, and [2] J 5 Alternatively, it is carried out by comparing the protease activity when the partial protein is reacted with the J5 substrate and the test compound, and evaluating the inhibition rate of the test compound by the test compound.
  • P 3 to P 5 each independently represents an amino acid having a substituent,! ⁇ Represents;! Or Ding! ⁇ , And? 1 represents 861>.
  • P 1 a represents Leu,? 2 & represents 36 or 01, R 1 represents a hydrogen atom, R 2 represents a hydroxyl group, and n represents 0.
  • step [2] the step of detecting the degradation product generated from the J 5 substrate represented by the general formula (II) by high performance liquid chromatography / mass spectrometry, and [3] 2] in the presence of the test compound and the amount of degradation products produced by J 5 or its partial protein in the presence of the test compound and in the absence of the test compound And a sorting step including a step of comparing the amount of degradation products produced by J5 or its partial protein.
  • the test compound at any concentration in the above step [1] includes a test compound that is not substantially pure.
  • substantially impure refers to an embodiment that exists in a form containing impurities that it is desirable to remove.
  • the test compound can also be used as a group of individual test compounds.
  • test compound in the above step [1] a compound having a concentration arbitrarily selected at about 1 pM to: L 00 ⁇ M or more, preferably 10 ⁇ to 10 ⁇ M or more can be used.
  • J5 or a partial protein thereof is a J5 partial protein having an activity equivalent to J5 having a full-length amino acid sequence or J5 having a full-length amino acid sequence.
  • the final input concentration of J5 or its partial protein in the contacting step in the above step [1] can be arbitrarily selected from 5 to 20 OngZ zL, but is preferably 25 ng / L.
  • a peptide derivative represented by the general formula (II) can be used as the J 5 substrate that can be used in the contacting step in the above step [1].
  • P 4 and P 3 are each independently a single amino acid that may have a substituent, P 2 is Nal or Trp, 1 36 Deari a P la is Leu, P 2a is S er or Gl y, R 1. Is a hydrogen atom,: R 2 .
  • P 2a is Ser and R 1 .
  • I a hydrogen atom, R 2 .
  • the final concentration of the peptide derivative represented by the general formula (II) in the above step [1] can be arbitrarily selected from 0.05 to 2 mM, preferably ImM.
  • the contacting step in the above step [1] can be carried out at about 25-42 ° C. for about 2-72 hours in any buffer solution of about pH 8-9 and 1-100 mM, It is preferably performed in 5 OmM Tris buffer (pH about 8.0) at about 37 ° C. for about 24 hours.
  • the detection in the above step [2] can be performed by the same method as the method for measuring the J 5 activity.
  • the amount of J5 substrate degradation product produced by J5 or its partial protein in the presence of the test compound at the above concentration is the same degradation produced in the absence of the test compound.
  • Those having a content of about 50% or less, preferably 75% or less, more preferably about 90% or less, and particularly preferably about 95% or less, can be selected as J 5P and a harmful compound.
  • the J 5P and harmful compound selected by the screening method of the present invention can be synthesized by the method described in [Method for producing compound of the present invention] in the specification.
  • the synthesis method also includes a method of synthesizing the screened compound in a substantially pure form.
  • substantially pure refers to an embodiment in which the synthesized compound is present in a form containing impurities to a degree that does not need to be left over or in a completely pure form.
  • test compound used in the screening method of the present invention is not limited to a synthetic compound.
  • peptides, proteins, fermentation products, cell extracts, plant extracts, animal tissue extracts or Those derivatives or modified ones may be used.
  • the screening method of the present invention can also be used for screening J 5 ⁇ and harmful compounds from a group of a plurality of individual test compounds.
  • the screening method of the present invention also includes administering a J5 inhibitor compound selected by the method to a mammal, and further screening for a compound that improves symptoms observed in the mammal.
  • the mammal is not particularly limited as long as its symptoms can be improved by administration of J 5 P and a harmful compound. Animals that exhibit pathological symptoms resulting from the enhanced function of the expressed cells are preferred.
  • Symptoms can be any symptom that can be compared to normal mammals, and include symptoms that are not particularly morbid. Symptoms include not only appearance and behavior, but also differences observed in tissue specimens or blood parameters.
  • J 5 inhibitory compound according to the present invention (in particular, a compound represented by the general formula (I)), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof (hereinafter referred to as a compound of the present invention)
  • the toxicity of is very low and is sufficiently safe for use as a medicine.
  • the compound according to the present invention is useful as a preventive and / or therapeutic agent for J5 mediated diseases, that is, diseases caused by J5 activity or J5 gene expression enhancement.
  • J 5 mediated diseases include inflammatory diseases (eg, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, arthritis, hepatitis, liver damage, nephritis, nephropathy, gastritis, diarrhea, laryngitis, neuritis, vasculitis, etc.), autoimmunity Diseases (arthritis, autoimmune hepatitis, autoimmune glomerulonephritis, autoimmune gonorrheitis, autoimmune orchitis, autoimmune ovitis, ulcerative colitis, Shigaku-Glen syndrome, Crohn's disease , Beech's disease, Hashimoto's disease, myxedema, Graves' disease, Addison's disease, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenia, pernicious anemia, myasthenia gravis, demyelinating disease, aortic inflammation group, psoriasis Collagen disease (systemic lupus
  • I g E-mediated allergic diseases Especially for allergic diseases, I g E-mediated allergic diseases
  • the compound according to the present invention is:
  • the therapeutic agent of the present invention may be administered in combination with other drugs as a concomitant drug.
  • the concomitant drug of the compound according to the present invention and another drug may be administered in the form of a combination drug containing both components in one preparation, or may be administered in separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration by the time difference may be performed by administering the therapeutic agent of the present invention first, and then administering other agents later, or administering other agents first, and administering the therapeutic agent of the present invention later.
  • the method of administration may be the same or different.
  • the other drug may be a low molecular weight compound, and may be a high molecular weight protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, or vaccine. May be.
  • the dosage of other drugs can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the therapeutic agent of the present invention and other drugs is determined by the age and body weight of the administration subject It can be appropriately selected according to the method, administration time, target disease, symptoms, combination, and the like.
  • another drug may be used in an amount of 0.01 to L 0 0 parts by mass. Two or more other drugs may be administered in combination at an appropriate ratio.
  • drugs that complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the therapeutic agent of the present invention include not only those that have been found so far, but also those that will be found in the future based on the mechanism described above. Is also included.
  • the disease that exerts the preventive and Z or therapeutic effect by the above-mentioned concomitant drug is not particularly limited as long as it is a disease that complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effect of the therapeutic agent of the present invention.
  • agents for complementation and / or enhancement of the preventive and / or therapeutic effects of the therapeutic agent of the present invention on inflammation, autoimmune disease, allergic disease, or skin disease include, for example, antiallergic agents, Examples include histamine drugs, cytokine production inhibitors, phosphodiesterase inhibitors (PDE4), mediator release inhibitors, immunosuppressants, steroid drugs, and non-steroidal anti-inflammatory drugs.
  • antiallergic agents examples include histamine drugs, cytokine production inhibitors, phosphodiesterase inhibitors (PDE4), mediator release inhibitors, immunosuppressants, steroid drugs, and non-steroidal anti-inflammatory drugs.
  • examples of drugs that suppress the release of chemical transmitters include sodium cromoglycate, tranilast, amlexanox, levirinast, ibudilast, pemirolast potassium, dazanolast, nedocromil, cromoglycate, and israpaphant. Is mentioned.
  • histamine antagonists include, for example, ketotifen fumarate, azelastine hydrochloride, oxatomide, mexabidin, terfenadine, emedastine fumarate, epinastin hydrochloride, ebastine, cetiridin hydrochloride, olopatadine hydrochloride, oral latazine,
  • thromboxane synthase inhibitors such as ozagrel hydrochloride and imitrodust sodium
  • thromboxane antagonists such as seratrodast, ramatronon, and domitroban calcium hydration.
  • Th2 cytokine inhibitor include suvlastast tosylate and the like.
  • Antihistamines include, for example, diphenhydramine, diphenylpyramine hydrochloride, diphenilviralin teocrate, clemastine fumarate, dimenhydrinate, d1-chlorpheniramine maleate, d-chlorpheniramine maleate, triprolidine hydrochloride , Promethazine hydrochloride, Alimemazine tartrate, Isotipendyl hydrochloride, Homochlorcyclidine hydrochloride, Hydroxyzine, Cyprohep Yudin hydrochloride, Repo-Bastin hydrochloride, Astemizol, Bepoyustain, Death mouth latazine, TAK-427, ZCR- 2060, NIP_530, mometasone float, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, acribastine, etc.
  • cytoforce-in production inhibitors examples include subrastast tosylate, sonatimod, 614, SR-31747, and the like.
  • Phosphodiesterase inhibitors include, for example, silomilast, oral flumilast, arophilin, OPC-6535, ONO-6126, IC-485, AWD-12-281, CO 10004, CC-1088, KW-4490, Iirimilast, ZK -117137, YM_976, BY-61-9987, CC-7085, CDC-998, MEM-1414, ND-1251, Bay 19-8004, D-4396, PD-168787, Atizolam, Cipamfilin, Mouth Liplum, NIK-616 SCH-351591, V-11294A and the like.
  • mediate overnight release inhibitor examples include amlexanox, ibudilast, cromoglycate sodium, dazanolast, tranilast, pemirolast potassium, and repirinast.
  • Immunosuppressants include, for example, azathioprine, ascomycin, eveguchi limus, orthoclone OKT3, corticosteroid, salazosulfapyridine, cyclosporine, cyclophosphamide, sirolimus, evening chlorimus hydrate, deoxyspargarine, bucillamine , Prednisolone, Micofueno —Mofethyl phosphate, mizoribine, methylprednisolone, methotrexate, leflunomide, anti-human lymphocyte globulin and the like.
  • the topical drugs include, for example, clobenate propionate, diflorazone acetate, fluocinonide, tunazone furancarboxylate, betamethanone dipropionate, methasone butyrate propionate, Methasone herbate, difluprednato, pudesonide, diflucortron valerate, amsinonide, harsinonide, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyric acid hydrocortisone propionate, Deprodone, Prednisolone acetate valerate, Fluocinolone acetonide, Beclomethionone propionate, Triamcinolone acetonide, Flumate pivalate, Alcromethasone propionate, For example, cortisone acetate, hydrocortis
  • inhalants include beclomethasone propionate, flutizone propionate, budesonide, flunizolide, triamcinolone, ST 26P, ciclesonide.
  • Dexamethasone paromithionate, mometasone furan carbonate, plasterone sulfonate, deflazacote, methylprednisolone sleptate, methylpre Donisolone sodium succinate and the like can be mentioned.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, aspirin, loxonin, dicral fenac, celecoxib, thiaprofenic acid, aluminoprofen, flurbiprofen axetil, zaltoprofen, suprofen, ketoprofen, pranoprofen, fentiazak, droxicam, Ibuprofen, Aceclofenac, Amphenac Natrium, Tenoxicam, Oxaprozin, Piroxicam, Enmorphazone, Tolfenamic acid, Indomethacin Arnesyl, Male Gourmet Provencine, Sulindac, Mofuezolak, Etodolac, Ronazolac, Calcium Lazalf Nimesulide, etoricoxib, ketorolac trometamol, parecoxip, mouth benza Disodium, Auranofin, Mouth Xop Mouth Fen, Sodium, Psylamin, Alcaria Lit
  • the compounds according to the present invention are useful as preventive and Z or therapeutic agents that are safe and low toxic for diseases that are thought to involve J5.
  • these active ingredients can be administered as pharmaceutical compositions alone or mixed with various pharmacologically acceptable pharmaceutical adjuvants. In general, depending on the purpose, it is administered in the form of a pharmaceutical preparation suitable for use, such as oral administration, intravenous administration, topical administration, and scab administration.
  • the dosage of such compounds varies depending on age, weight, symptoms, therapeutic effects, administration method, treatment time, etc., but usually in the range of lng to 10000 mg per adult, several days Once, once every 3 days, once every 2 days, once a day or several times orally, or once per adult, from lng In the range of lOOOmg, once a few days, once every three days, once every two days, once a day or several times parenterally (preferably intravenously), or once a day It is administered intravenously continuously for a period of 24 to 24 hours.
  • the dose varies depending on various conditions, and therefore, a dose smaller than the above dose may be sufficient, or administration may be necessary beyond the range.
  • Examples of solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, and condyles.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • Tablets include sublingual tablets, intraoral adhesive tablets, intraoral quick disintegrating tablets, etc.o
  • one or more active substances are left as they are, or excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, Mixed with Livinylpyrrolidone, Magnesium aluminate metasilicate), Disintegrant (Calcium glycol glycolate, etc.), Lubricant (Magnesium stearate, etc.), Stabilizer, Solubilizer (Glutamic acid, Aspartic acid, etc.) It is formulated and used according to a conventional method. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc.), or may be coated with two or more layers. Also included are capsules of absorbable substances such as gelatin.
  • excipients lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders hydroxypropylcellulose, Mixed with Livinylpyr
  • the sublingual tablet is produced according to a known method.
  • one or more active substances with excipients lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cells Loin, colloidal silica, starch, etc.
  • binder hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • disintegrant starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, fiber Calcium glycolate
  • lubricant magnesium stearate, etc.
  • swelling agent hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carbopol, strength ruboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, xanthan gum, gua gum, etc.
  • Auxiliary agents glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol, maltose, trehalose, phosphate, citrate, cate, glycy , Glutamic acid,
  • Oral adhesive tablets are prepared according to known methods.
  • one or more active substances with excipients lactos, mannitol, glucose, microcrystalline cell mouth, colloidal silica, starch, etc.
  • binders hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, Magnesium aluminate metasilicate
  • disintegrating agents starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium calcium glycolate, etc.
  • lubricants magnesium stearate, etc.
  • adhesives Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carbopol, carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guay Gum, etc.
  • Adhesion aids (glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol, maltose, trehalose, phosphate, citrate, cate, glycine, glutamic acid, arginine, etc
  • the intraoral quick disintegrating tablet is prepared according to a known method.
  • one or more active substances as they are, or a coating agent (ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, acrylic acid methylacrylate copolymer, etc.) suitable for raw powder or granulated raw powder particles ), Plasticizers (polyethylene glycol, triethyl citrate, etc.) and active substances coated with excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders ( Hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrating agents (such as starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmello-snalium small calcium, calcium calcium glycolate) Lubricants (magnesium stearate, etc.), dispersing aids (glucose, fructose-.
  • a coating agent ethyl cellulose, hydroxypropy
  • Stabilizers, solubilizers polyethylene glycol, propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.
  • flavoring agents range, stoveberry, mint, lemon, vanilla, etc.
  • it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cell mouth phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers.
  • additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like that are commonly used can be added as necessary.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Examples of external dosage forms for parenteral administration include ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, eye drops And nasal drops. These contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations o
  • the ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by grinding or melting one or more active substances into a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid or higher fatty acid ester (adipic acid, myristic acid, non-remitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.) , Waxes (eg, beeswax, spermaceti, ceresin), surfactants (eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphates), higher alcohols (eg, cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol), silicone oil (dimethylpolysiloxane) Etc.), hydrocarbons (hydrophilic petrolatum, white petrolatum, Refined lanolin, liquid
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones. For example, Lower Arco
  • Ethanol ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agents carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, ethylcellulose, etc.
  • neutralizers triethanolamine, diisopropanolamine, etc.
  • Surfactants polyethylene glycol monostearate, etc.
  • gums water, absorption promoters, anti-rash agents may be used alone or in admixture of two or more.
  • a preservative, an antioxidant, a flavoring agent, and the like may be included.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (Polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters, rashes P-stoppers are used alone or in admixture of two or more.
  • it may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and spreading and applying the mixture on a support.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones.
  • thickeners polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.
  • wetting agents urea, glycerin, propylene glycol, etc.
  • fillers kaolin, zinc oxide, tarc, calcium, magnesium) Etc.
  • water a solubilizer, a tackifier, and a rash prevention agent
  • it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading them on a support.
  • the base for patch is selected from known ones. For example, those selected from polymer bases, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents may be used alone or in admixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liniment is manufactured by Koyaguchi or a commonly used formulation.
  • one or more active substances are dissolved in water, alcohol (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acid, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc.
  • it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Sprays, inhalants and sprays are commonly used diluents as well as buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, such as sodium chloride sodium, sodium citrate or An isotonic agent such as an acid may be contained.
  • the preparation of sprays is described in detail, for example, in US 2,868,691 and US 3,095,355.
  • Injectables for parenteral administration include all injections and infusions Include. For example, intramuscular injection, subcutaneous injection, intradermal injection, intraarterial injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, spinal cavity injection, Intravenous drops.
  • injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in solutions for use.
  • injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent examples include distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof. Furthermore, this injection includes a stabilizer, a solubilizer (glutamate, aspartate, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative. Etc. may be included. They are sterilized in the final step or prepared by aseptic manipulation. In addition, aseptic solid preparations such as lyophilized products can be produced and used by dissolving them in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • Eye drops for parenteral administration include eye drops, suspension eye drops, emulsion eye drops, in-use eye drops and eye ointments.
  • eye drops are produced according to known methods.
  • one or more active substances can be dissolved, suspended or milked in a solvent.
  • a solvent for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous preparations for injection (for example, vegetable oil, etc.) and combinations thereof are used.
  • Eye drops include isotonic agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), mild-impactants (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (polysorbate 80 (trade name), stearin Polyoxyl acid 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), stabilizers (sodium citrate, sodium edetate, etc.), preservatives (benzalkonium chloride, parabens, etc.), etc. may be appropriately selected as necessary. Good. These should be sterilized in the final process or aseptic Prepared by manners. In addition, an aseptic solid preparation, for example, a freeze-dried product, can be produced and dissolved before use in a sterilized or aseptically sterilized purified water or other solvent.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, inhalation powders or inhalation solutions, which are used by dissolving or suspending in water or other suitable medium at the time of use. It may be a form to do.
  • preservatives benzalkonium chloride, parabens, etc.
  • coloring agents for example, preservatives (benzalkonium chloride, parabens, etc.), coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), isotonic agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.) , Thickeners (cariboxyvinyl polymer, etc.), absorption promoters, etc., are selected as necessary.
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives (benzalkonium chloride, parabens) Etc.) and an absorption accelerator etc. are appropriately selected as necessary.
  • a nebulizer (atomizer or nebulizer) is usually used to administer an inhalation solution, and an inhaler for powder medicine is usually used to administer a powder for inhalation.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration, which contain one or more active substances and are prescribed by conventional methods.
  • the compound represented by the general formula (I) useful as a J5 inhibitor has been found.
  • the compound represented by the general formula (I) has an angiotensin converting enzyme inhibitory activity, but shows a more selective inhibition of J5 than the angiotensin converting enzyme.
  • Can affect blood pressure It is considered useful for the prevention and / or treatment of inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases and / or skin diseases.
  • Figure 1 shows the mouse J5 expression vector.
  • FIG. 2 shows a Western plot of human and mouse J5 (the number on the left indicates K Da).
  • the chromatographic separation site and the solvent in TSUKO shown in TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the * f noble ratio.
  • the solvent in the chocolate shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • Mouse J5 cDNA was obtained by PCR from a cecal cDNA library prepared from 6-week-old Balb / c male mice.
  • PCR reaction (95 ° C: 3 minutes, (94 ° C: 45 seconds, 55 ° C: 45 seconds, 72 ° C) using the mouse cecal cDNA library as a vertical DNA and the primers described in SEQ ID NOS: 1 and 2 (° C: 3 minutes) x30, 72 ° C: 7 minutes).
  • 1% agarose after PCR reaction The DNA fragment amplified by electrophoresis was fractionated and purified. The purified fragment was ligated to pT7-Blue2 (trade name, purchased from Takara Shuzo Co., Ltd.), introduced into E. coli DH5a and transformed, and then a plasmid (pT7Blue2 / mJ5) was prepared from the transformed colony. 5 base sequences were confirmed.
  • pT7Blue2 / mJ5 was digested with restriction enzymes Sacl and Notl, and this fragment was ligated to the SaCl and Notl sites of pUSR and XH digested with restriction enzymes Sacl and Notl (see FIG. 1). This was introduced into E. coli DH5 and transformed, and then a plasmid (pUC-SH / mJ5-His) was prepared from the transformed colony (FIG. 1).
  • the optimal amount of pUC-SR / mJ5-His was introduced into the 293 T cells seeded in 6 x 10 6 cells / 50 cm culture dish using the lipofusion method and cultured in serum-free DMEM medium. .
  • This culture supernatant is concentrated 20 times by ultrafiltration, adsorbed to TALON metal affinity resin (trade name, purchased from Clontech) and washed (20 mM Tris-HCl buffer (pH 8.0), lOOmM NaCl) ) And washed with elution buffer (50 mM imidazole Z20 mM Tris hydrochloride buffer (pH 8.0), 100 mM NaCl) to obtain purified mouse J5-ffis fusion protein. .
  • the BCA method was used with albumin as a standard.
  • the purified protein was subjected to SDS-PAGE electrophoresis, transferred to a PVDF membrane, and confirmed to be the target protein by Western blotting using a rabbit anti-mouse J5 antibody and an HRP-labeled goat anti-rabbit antibody. ( Figure 2) .
  • Example 4 Removal of 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) group
  • the resin prepared in Example 3 was suspended in a solution of piperidine in N, N_dimethylformamide (20%, 5 mL). It became cloudy.
  • the reaction solution was shaken for 20 minutes and then filtered.
  • the obtained resin was washed 5 times with N, N-dimethylformamide (4 mL) to obtain the desired resin.
  • N-dimethylformamide suspension of the resin prepared in Example 4 (l8 mL), N— (9-fluorenylmethyloxy) carbolulu L-neck isine (Fm oc- Leu—OH (974 mg)) ), 1-hydroxybenzotriazole 'monohydrate (372 mg), 1,3-diisopropylcarpoimide (0.432 mL) were added at room temperature.
  • the reaction solution was shaken at room temperature for 2 hours and then filtered.
  • the obtained resin was washed 5 times with N, N-dimethylformamide (4 mL) to obtain the desired resin.
  • Example 6 Elongation of peptide chain.
  • Example 4 The same operation as in Example 4 was performed using the resin produced in Example 5.
  • H in sequence repeat the same procedure as in Example 5 to Example 4 on the resin.
  • the peptide chain was extended to obtain the desired resin.
  • Example 6 The resin produced in Example 6 was suspended in a 90% aqueous trifluoroacetic acid solution at 0 ° C. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours and then filtered. The resin collected by filtration was washed with trifluoroacetic acid. The filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by HPLC to obtain the title compound having the following physical property values.
  • Example 4 The same operation as in Example 3 ⁇ Example 4 was carried out using the corresponding Fmo c amino acid derivative instead of OH, and then Example 5 was sequentially used using the corresponding F mo c amino acid. ⁇ Example 4 was repeated as appropriate, and the obtained protected peptide resin was subjected to the same operation as in Example 7 to obtain the following compound.
  • Example 7 H-Ar g — Arg— Nal— Ser— Leu— Ala— OH 'tritrifluoroacetate
  • Example 7 H—Arg—Arg—Nal_Ser—L ⁇ u—Phe 1 OH ⁇ tritrifluoroacetate
  • Example 7 H-Arg-Ar g-Na l-Ser-Leu-Lys mono-OH tetratrifluoroacetate
  • Example 7 (2 1): H-Arg-Ar g-Na l-Gln-Leu-Al a 10 H ⁇ Tritrifluoroacetate LC-MS (ESI, Pos., 20v): m / z 840 (M + H) +, retention time: 2.92 minutes.
  • Example 7 H—Arg—Arg—Na 1—G 1 n—L eu—Arg—OH ⁇ tetratrifluoroacetate
  • Example 7 H-Arg-Arg-Nal-Gln-Leu-Gly 1 H 3 tritrifluoroacetate
  • Example 7 (47): H-Arg-Arg-Nal-Ser-Gln-Ser —OH ⁇ tritrifluoroacetate LC-MS (ESI, Pos., 20v): m / z 830 (M + H) +, retention time: 2.79 minutes.
  • Example 7 H-Arg-Arg-Nal-Ser-Ala (t Bu) -Se r-OH ⁇ ⁇ trifluoroacetate
  • Example 7 H-Arg-Arg-Nal-Ser-Cha-Se r -OH tritrifluoroacetate
  • DOWEX 1-X8 CI form (8.5 g, total exchange amount 3.5 mmol / g) was washed successively with 2N aqueous sodium hydroxide solution (740 mL), water (740 mL), and 4 N formic acid aqueous solution (740 mL).
  • An aqueous solution (10 mL) of the compound (343 mg) prepared in Example 7 was passed through the obtained ion exchange resin.
  • the collected eluate was freeze-dried to obtain the title compound having the following physical property values.
  • Example 8 H—Arg-Arg_Nal-Se r—OH diformate
  • the compound (86 mg) prepared in Example 7 (4) was used instead of the compound prepared in Example 7.
  • the title compound (73 mg) having the following physical data was obtained by the same procedure as in 8.
  • Fmo c-NH-SAL-MBHA resin (Watanabe Chemical Co., Ltd., 0.64 mmol / g 446 mg) was used in place of the compound produced in Example 3 and the same operation as in Example 4 was performed.
  • N— (9-fluorenylmethyloxy) carboluglycine Fm oc— Gly— OH
  • Fmo cS er t Bu
  • Fmo c-Ar g (Pb f) One OH, Fmo c-Ar g: (Pb f) -OH, Fmo c_Leu—
  • the same procedure as in Example 4 was repeated 6 times to extend the peptide chain on the resin, and the resulting resin was subjected to the same operation as in Example 7 to obtain the title compound having the following physical property values. Obtained.
  • Example 10 H-Arg-Arg: -Nal-Se r-Leu-Gly-NH 2 tritrifluoroacetic acid
  • Example 4 The same procedure as in Example 4 was carried out using Fmoc-NH-SAL-MBHA resin (Watanabe Chemical Co., Ltd., 0.64 mmol / g, 446 mg) instead of the compound produced in Example 3.
  • OH sequentially, repeating the same procedure as in Example 5 ⁇ Example 4 five times, the peptide chain is extended on the resin, and the resulting resin is the same as in Example 7.
  • Example 7 To give the title compound having the following physical properties.
  • Example 12 The compound prepared in Example 12 (500 mg) was dissolved in 1,4-dioxane (0.5 mL), and 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2.0 mL) was added at room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for 7 hours and then neutralized with 1N hydrochloric acid. Extracted with ethyl acetate (20 mL). The organic layer was washed with saturated brine (20 mL) and then dried over sodium sulfate. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (370 mg) having the following physical data.
  • Example 13 The compound prepared in Example 13 was mixed with 4 N hydrogen chloride-no-1,4_dioxane solution.
  • Example 15 (2 S) 1 N—Hydroxy 1 1— ⁇ (2 S) — 3— [((2 S) 1 3— ⁇ (2 S) — 2— [(Hydroxyamino) carbonyl] 1 1 1-pyrrolidinyl ⁇ 1 2-methyl-1,3-oxopropyl) disulfanyl] —2-methylpropanoyl ⁇ —2-pyrrolidinecarboxamide
  • Example 17 (2 S) 1 N-Hydroxy 1 1 ⁇ 3— [(3— ⁇ (2 S) — 2- [(Hydroxyamino) carbonyl] — 1 monopyrrolidinyl ⁇ —3—oxopropyl) sulfanyl ] Propanol ⁇ 1 2-Pyrrolidinecarboxamide Compound prepared in Example 16 instead of compound prepared in Example 14
  • Example 20 S- ⁇ (2 S) 1 3— [(2 S) -2- (Amino-powered sulfonyl) 1 1_pyrrolidinyl] 1 2-methyl-3-oxopropyl ⁇ ethanethioate
  • Fmo c—NH—SAL—Agar resin (Watanabe Chemical Co., Ltd., 0.50 mmol / g ⁇ 300 mg) was washed with an N, N-dimethylformamide solution (20%, 5 mL) of piperidine. The obtained resin was suspended in an N, N-dimethylformamide solution (5 mL) of piperidine. The reaction solution was shaken for 20 minutes and then filtered. The obtained resin was washed 7 times with N, N-dimethylformamide (5 mL).
  • the obtained resin was washed 5 times with N, N-dimethylformamide (5 mL), 5 times with methylene chloride (5 mL), and twice with jetyl ether (5 mL), and then dried under reduced pressure.
  • the obtained resin was suspended in 90% aqueous trifluoroacetic acid solution (5 mL) under ice-cooling. The reaction solution was stirred for 3 hours under ice cooling and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 1 A 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2.2 mL) was added to a methanol solution (10 mL) of the compound (673 mg) obtained in Example 2 in an argon atmosphere under ice-cooling. The reaction solution was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 1.5 hours, and then made weakly acidic with 1 N hydrochloric acid. -. The mixture was concentrated in vacuo. Extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was washed successively with water (30 mL) and saturated brine (30 mL), and then dried over sodium sulfate. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (568 mg).
  • the obtained resin was washed with N, N-dimethylformamide (3 mL) three times, methylene chloride (3 mL) three times, methanol (3 mL) three times, and methylene chloride (3 mL) three times sequentially.
  • the title compound (I6 mg) having the following physical data was obtained by the same procedures as in Example 7 using the obtained resin.
  • Example 24 (2 S)-1- ⁇ (2 S) -2- [(1 carboxy-3-phenylpropyl) amino] propanol ⁇ pyrrolidine-1 2-power rubonic acid
  • Example 24 (2 S) -1- [(2 S) -2- [(1-carboxy-3-phenylpropyl) amino] _3-- (4-hydroxyphenyl) propanoyl] pyrrolidine mono 2—Power rubonic acid
  • Example 24 (2S) -1- ⁇ (2S) -2- [(1 strength lupoxy — 2-methylbutyl) amino] propanol ⁇ pyrrolidine-1 2-power rubonic acid LC-MS (ESI, Pos. , 20v): m / z 30l (M + H) + , retention time: 2.68 minutes.
  • Example 2 4 (2 5): 2- ⁇ [((IS)-1- ⁇ [(2 S) _ 2 -Carboxypyrrolidine mono 1 yl] carbol ⁇ 1 3-(methylsulfanyl) propyl] Amino ⁇ hexanedioic acid
  • Example 2 4 (2 6): (2 S)-1-[(2 S) -2- ⁇ [1 carboxy — 2 — (1H-indole 1 3-yl) ethyl] amino ⁇ — 4 1 ( Methylsulfanyl) butanoyl] pyrrolidine mono 2-carboxylic acid
  • Example 2 4 (2 7): (2 S)-1-((2 S) 1 5-Amino 2- ⁇ 1 Carboxy 2-(1 H-Indole 1-yl) Ethyl] Amino) 1 5 Monooxopentanol) Pyrrolidine mono 2-carboxylic acid
  • Example 2 4 (2 8): (2 S) 1 1 1 [(2 S) 1 2 — [(1 1 Carboxypeptyl) amino] -4- (methylsulfanyl) butanoyl] pyrrolidine 1 2 -powered ruponic acid
  • Example 2 5 (1): tert-butyl [((2S) -2- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ propanoyl) (methyl) amino] acetate
  • Example 25 (2) tert-butyl [[((2 S) — 2-aminoamino] (methyl) amino] acetate
  • ethanol 5 mL
  • 10% palladium on carbon 30 mg
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen gas atmosphere.
  • the reaction mixture is filtered through Celite (trade name), and the filtrate is concentrated to give the title compound having the following physical properties.
  • Example 25 2- ( ⁇ (1 S) -2- [(2-tert-butoxy-2-oxoethyl) (methyl) amino] 1-1-methyl-2-oxocetyl ⁇ amino) 1-4 monophenyl Yunic acid
  • Example 25 (4): benzyl (2 S) — 2— ( ⁇ (1 S) — 2_ [(2-tert-butoxy-2-oxoethyl) (methyl) amino] _ 1-methyl-1--2-oxoethyl ⁇ amino 1) 4-Phenylbutanoate
  • Example 26 (1): tert-butyl (2 S) — 1— [(2 S) _ 2 -aminopropanol] pyrrolidine mono 2-carboxylate
  • Example 26 (2): ( ⁇ (1 S) -2- [(2 S) -2- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine 1-yl] 1-methyl-2-oxoethyl ⁇ amino) acetic acid
  • Example 26 (1) In the same manner as in Example 25 (3), oxoacetic acid and the compound prepared in Example 26 (1) were used in place of 2-oxo-4-monobac acid obtained by acid hydrolysis.
  • the title compound having the following physical properties was obtained by subjecting it to a reduction reaction with one pyridine complex.
  • Example 26 (2) Using the compound produced in Example 26 (2), the title compound having the following physical data was obtained in the same manner as in Example 25 (6).
  • Example 27 (2 S)-1- ⁇ (2 S) 15-amino- 2-[(1-1 carboxy-3-methylbutyl) amino] 15-oxopentanoyl ⁇ -2 -pyrrolidine carboxylic acid
  • Example 27 (1) Using the compound prepared in Example 27 (1), the title compound having the following physical data was obtained by the same procedure as in Example 25 (4).
  • Example 27 (2 S) — 1 1 ((2 S) — 5—amino 2_ ⁇ [(1 S) — 1-carboxy-3-methylbutyl] amino ⁇ _ 5-oxopentanol) pyrrolidine mono 2-carboxylic acid
  • Example 27 (2) Using the compound produced in Example 27 (2), the title compound having the following physical data was obtained in the same manner as in Example 25 (5).
  • ⁇ - ⁇ 300MHz, DMSO'Ds: ⁇ 7.22, 6.70, 4.14-4.28, 3.08-3.70, 3.00, 2.01-2.37, 1.58-1.99, 1.17-1.54, 0.71-0.96.
  • Example 28 (2 S) — 1- ⁇ (2 S) _5 -Amino-2-[((1 S)-1-carboxyheptyl) amino] -5 -oxopenolyl ⁇ 1 2-pyrrolidine carboxylic acid
  • Example 27 Use 2-oxooctanoic acid in place of 1-methyl-1-2-oxopentanoic acid and perform the same operations as in Example 27 (1)
  • Example 27 (2) ⁇ Example 27 (3).
  • the title compound having
  • the area of the peak corresponding to the cleaved fragment (Example 8 (1); H-Arg-Arg-Nal-Ser OH ⁇ formate) of the mixture was measured by HPLC-MS under the following measurement conditions. The area value at this time was A.
  • tris-HCl buffer 50 mM Tris hydrochloride, lOOmM NaCl, 5 mM CaCl 2 , pH 8.0
  • the area value of the peak corresponding to the cleaved fragment was measured by HPLC-MS under the following measurement conditions. The area value at this time was defined as ES.
  • a 1 OmM Tris-HCl buffer solution of EDTA (1,2-ethylenediamine_N, N, N,, -tetraacetic acid) (50 mM Tris hydrochloride, 100 mM 5 mM CaCl 2 , pH 8.0) was added, and similarly, the area of the peak corresponding to the cleaved fragment (Example 8 (1)) was analyzed by HPLOMS under the following measurement conditions. The value was measured. The area value at this time was ESI.
  • Solvent A solution: 0.1% formic acid aqueous solution
  • Liquid B 0.1% formic acid-acetonitrile solution Time (min) A liquid B liquid
  • Inhibition rate (%) (ES-A) X 100 / (ES-ES I)
  • Inhibition rate (%) (ES-A) X 100 / (ES-ES I)
  • Example 30 Measurement of angiotensin converting enzyme inhibitory activity
  • Buffer solution for ACE activity measurement (0.3mol / L NaCl, 50mmol / L Tris-HCl buffer (pH7.5)) 60 ⁇ to 10% DMSO solution of test compound or 10% DMSO solution as control L and 1.2mmolZL FA (furanacryloyl) -Phe-Gly-Gly (purchased from Sigma Aldrich; buffer for measuring ACE activity) IOOL was added and pre-incubated at 25 ° C for 5 minutes.
  • Add 20 ⁇ L of angiotensin-converting enzyme (derived from Usagi lung, purchased from Sigma Aldrich; buffer for measuring ACE activity) to a final concentration of 0.0625 U / mL. 25 Absorb the absorbance at 345 nm for 4 minutes at intervals of 20 seconds with C, and measure the reaction rate ( ⁇ mOD / min) with the microplate reader SPECTRA. Measured with MAX250.
  • ⁇ and harm rate (%) ⁇ (measured value in the absence of the test compound—measured value in the presence of the test compound) 1 0 0 ⁇ / measured value in the absence of the test compound. %), The measured value indicates the average value of the reaction rate.
  • ⁇ and harm rate (%) ⁇ (measured value in the absence of the test compound—measured value in the presence of the test compound) 1 0 0 ⁇ / measured value in the absence of the test compound. %), The measured value indicates the average value of the reaction rate.
  • Example 31 J5 expression in inflammation
  • mice C57BL / 6 mice were administered p.acnes killed bacteria (12.5 mg / 10 mL / kg i.v.) via the tail vein.
  • 20 ⁇ g / l O mLZkg LPS (B 5) was intraperitoneally administered.
  • the mouse was anesthetized with ether and the liver was removed.
  • Liver RNA was prepared by a known method.
  • mice were sensitized with CII / CFA emulsion (O.lOmg CII / O.lmL emulsion Z mouse) subcutaneously in the ridge of the mouse, and three weeks later, a second sensitization was performed to induce arthritis.
  • CII / CFA emulsion was prepared by mixing K 4 1 type 2 collagen 0.3% solution (CII, derived from Cushion joint), physiological saline and Complete Freund's Ajuvant, and sonicating. The mouse was ether anesthetized and the spleen was removed. Spleen RNA was prepared by a known method.
  • Measurement of mRNA expression was carried out by Real time PCR (ABI PRISM 7700 Sequence Detection System) using the prepared RNA as a saddle and the primers described in SEQ ID NOs: 5, 6, and 7.
  • J5 mRNA expression was significantly increased in the spleen in the collagen-induced arthritis model and in the liver in the Racnes + LPS-induced hepatitis model compared to the control group. This indicates that J5 is involved in inflammation.
  • the following ingredients were mixed by a conventional method and then compressed into tablets. Ten thousand tablets containing the ingredients were obtained.
  • the following ingredients are mixed in a conventional manner, filtered through a filter remover, filled in 5 mL aliquots, sterilized by heating in an autoclave, and an ampoule containing 20 mg of active ingredient in 1 ampule 10,000 I got a book.
  • the compounds having J 5 P and harmful activity according to the present invention can be used as preventive and Z or therapeutic agents for inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases and skin diseases.

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Abstract

本発明は、一般式(I)(式中の記号の意味は明細書に記載の通り。)で示される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなるJ5阻害剤に関する。本発明に係るJ5阻害活性を有する化合物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患および皮膚疾患の予防および/または治療に使用することができる。

Description

メ夕ロプロテァ一ゼ阻害剤
技術分野
本発明は、 J 5 P且害薬に関するものである。 明
背景技術
田
本発明に係る J 5は、酵母 S S T (Signal Sequence Trap)法 (US5,536,637 参照） によって、 ヒト末梢血単核球細胞ライブラリーから単離されたことが 報告されている （US5，969，093参照） 。 また、 J 5は、 "decysin" とも呼ば れ、 そのア ミ ノ酸一次配列か ら、 ADAM ( a disintegrin and metalloproteinase) ファミリ一に属するメタロブ口テアーゼであることが示 唆されている （Journal of Experimental Medicine, 186, 5； 655-663 (1997)参 照） 。
ADAMフアミリーは、 膜夕ンパク貧および Zまたはェンドぺプチダ一ゼの 機能を有するメタ口プロテアーゼの総称であり、 神経発生、 筋発生、 免疫応 答、 受精などの様々な生体プロセスに関与している。 ADAMファミリ一に属 するタンパク質の多くは、 プロドメイン、 メタ口プロテアーゼドメイン、 デ イスインテグリンドメイン、 システィンリッチドメイン等から構成される。 ところが、 J 5は、 デイスインテグリンドメインの一部を欠き、 システィン リッチドメインを欠如している（Inmmnogenetics, 54； 96-105 (2002)参照）。
J 5は、 ヒト扁桃腺から精製した胚中心樹状細胞の免疫的刺激によって高 発現する decysi 遺伝子として単離された。主に、二次リンパ組織が点在する 小腸、 虫垂、 リンパ節での発現が顕著であり、 リンパ球細胞の中でも抗原提 示能を有する樹状細胞、 単球、 B細胞にその発現が認められることが報告さ れている。 さらに、 抗原感作されたマウスの樹状細胞あるいは CD40 リガン ドを発現する活性化 T細胞と相互作用した樹状細胞で発現が増強されること が報告されている。 これらの知見から、 J 5の発現が特異抗原に対する獲得 免疫機構の中心的役割を演じる T細胞一樹状細胞相互作用に関連することが 示唆されている。 また、 免疫組織の胚中心に局在する前駆樹状細胞のマーカ —として、 その周辺帯から胚中心への抗原輸送に関与している可能性も示唆 されている （Journal of ImmunoHgy, 167, 9； 5052-5060 (2001)参照） 。 しか し、 これまで、 J 5の生体内基質あるいは合成基質に関する報告はなく、 そ の酵素活性に関する報告もない。 同様に、 J 5活性を阻害する化合物の報告 もない。 発明の開示
本発明の課題は、 血圧に影響を与えることがなく、 炎症疾患、 自己免疫疾 患、 アレルギー性疾患および Zまたは皮膚疾患の予防および/または治療に 有用な J 5阻害薬を提供することにある。
本発明者らは、 一般式 （I ) で示される化合物が J 5阻害薬として有用で あることを見出した。 ここで、 一般式 （I ) で示される化合物はアンジォテ ンシン変換酵素阻害活性 （以下、 Angiotensin Converting Enzyme(A C E) 阻害活性と略記することがある。 ） をも有するものであつたが、 鋭意検討の 結果、 より J 5阻害活性に選択性を有するィ匕合物がこの課題を達成すること を見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 一般式 ( I )
Figure imgf000003_0001
[式中、 Ri R5は、 それそれ独立して、 水素原子または置換基を表わし、 Aは置換基を表わし、 Yは一 NR6—および一 CR7R8—から選択される 1〜 3個の組み合わせからなるスぺーサ一 （基中、 R6〜R8は、 それぞれ独立し て水素原子また 置換基を表わす。 ） を表わし、 Xは一 OR9、 -NR^R1 \ または一 NR12— OR13 (基中、 R9〜R13は、 それぞれ独立して、 水素 原子または置換基を表わす。 ） を表わし、 R3および R4は一緒になつて環を 形成していてもよく、 R1および R3は一緒になつて環を形成していてもよく、 R1, R3および R4は一緒になつて璟を形成していてもよい。 ]で示される化 合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグを含有 してなる J 5 P且害剤、
Figure imgf000004_0001
(基中、 すべての記号は前記 (1)記載と同じ意味を表わす。 ） が
Figure imgf000004_0002
(基中、 Xは前記 （1)記載と同じ意味を表わす。 ） である前記 （1)記載 の J 5阻害剤、
(3) Yで示されるスぺ一サ一が、 一 CR7R8— NR6—（すべての記号は 前記 （1)記載と同じ意味を表わす。 ただし、 当該基の左側に Aが結合する ものとする。 ） である前記 (1)記載の J 5P且害剤、
(4) Aで示される置換基が、 置換基を有していてもよいチォ一ル基、 置 換基を有していてもよいカルボキシル基、 置換基を有していてもよいリン酸 基、
Figure imgf000005_0001
(基中、 Xaおよび Yaはそれそれ前記 （1)記載の Xおよび Yと同じ意味を 表わし、 Rla〜R5aはそれそれ前記 (1)記載の 1^〜15と同じ意味を表わ す。 ） から選択される置換基である前記 （1)記載の J 5 P且害剤、
(5) (2S) -1- ( (2S) —5 -アミノー 2 - { [ (1S) - 1一 カルボキシー 3—メチルプチル] アミノ} — 5—ォキソペンタノィル） ピロ リジン一 2—カルボン酸または （2S) — 1— { (2S) —5—アミノー 2 - [ ( ( 1 S) 一 1一力ルポキシヘプチル) ァミノ] 一 5—ォキソペンタノ ィル }一 2—ピロリジンカルボン酸である前記 (1)記載の J 5β且害剤、 ( 6 ) J 5介在性疾患の予防および/または治療剤である前記 （ 1 ) 記載 の J 5阻害剤、
(7) J 5介在性疾患が、 J 5活性または J 5遺伝子発現の亢進に起因す る疾患である前記 (6)記載の J 5阻害剤、
(8) J 5介在性疾患が、 炎症疾患、 自己免疫疾患、 アレルギー性疾患、 または皮膚疾患である前記 （6)記載の J 5P且害剤、
(9) [ 1 ] 被験化合物の存在または非存在下で、 J 5もしくはその部分 タンパク質および一般式 （II)
R1 c-(P5)n-P4-P3-P2-P1-P1 a-P2a-R2c (I I)
(式中、 P3〜P5は、 それそれ独立して、 置換基を有してもよいひ一ァミノ 酸を表わし、 P2は Nalまたは Trpを表わし、 P1は Serを表わし、 P1 は e uを表わし、 P 2aは S e rまたは G 1 yを表わし、 R 1。は水素原子を 表わし、 R2eは水酸基を表わし、 nは 0を表わす。 ） で示される J 5基質を 接触させる工程、 [2]工程 [1]により、 一般式（II)で示される J 5基質から生成される分 解物を、 高速液体クロマトグラフィ一 '質量分析法で検出する工程、 および
[3] さらに、 工程 [2] により検出された、 被験ィ匕合物存在下で J 5もし くはその部分タンパク質によって生成される分解物量と被験化合物非存在下 で J 5もしくはその部分タンパク質によって生成される分解物量とを比較す る工程を含むことを特徴とする J 5 P且害化合物のスクリ一ニング方法、
(10) 前記 （1)記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とする J 5 P且害方法、
(11) 前記 （ 1 ) 記載の一般式 （ I ) で示される化合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とする J 5介在性疾患の予防および/または治療方法、
(12) J 5阻害剤を製造するための前記 （1)記載の一般式 （I) で示 される化合物、 それらの塩それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ の使用、
(13) アンジォテンシン変換酵素阻害活性を有する化合物を含有してな る J 5阻害剤、
(14) J 5阻害活性の I C 5。値が、 約 50 nM以下である前記 （13) 記載の J 5阻害剤、
(15) アンジォテンシン変換酵素阻害活性の I C 5。値が、 約 500 nM 以上である前記 （14)記載の J 5 P且害剤、
(16) アンジォテンシン変換酵素阻害活性の I C5。値が、 約 30 /M以 上である （14)記載の剤、
(17) アンジォテンシン変換酵素阻害活性を有する化合物の有効量を哺 乳動物に投与することを特徴とする J5 P且害方法、
(18) アンジォテンシン変換酵素阻害活性を有する化合物の有効量を哺 乳動物に投与することを特徴とする J 5介在性疾患の予防および Zまたは治 療方法、 ならびに
(19) J 5阻害剤を製造するためのアンジォテンシン変換酵素阻害活性 を有する化合物の使用に関するものである。
本明細書中、 1〜!^ 13としてそれそれ独立して表わされる 「置換基」 とし ては、 例えば、 （1)置換基を有していてもよいアルキル基、 (2) 置換基 を有していてもよいアルケニル基、 (3)置換基を有していてもよいアルキ ニル基、 （4) 置換基を有していてもよい炭素環基、 (5) 置換基を有して いてもよい複素璟基、 (6)保護されていてもよい水酸基、 (7)保護され ていてもよいチオール基、 (8)保護されていてもよいアミノ基、 （9) 置 換基を有していてもよい力ルバモイル基、 （10) 置換基を有していてもよ ぃスルファモイル基、 (11) カルボキシル基、 (12) アルコキシカルボ ニル基 (例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 tert—ブトキシ カルボニル等の C 1〜6アルコキシカルボ二ノレ基等）、 （13)スルホ基 (- S03H)、 （14)スルフィノ基、 （15)ホスホノ基、 （16)ニトロ基、 (17) シァノ基、 （18)アミジノ基、 （19)イミノ基（ = NH)、 (2 0) -B (OH) 2基、 (21)ハロゲン原子（例えば、 フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素等) 、 （22) アルキルスルフィニル基 (例えば、 メチルスルフィ二 ル、 ェチルスルフィニル等の C 1〜4アルキルスルフィニル基等) 、 (23) 芳香璟スルフィニル基 （例えば、 フエニルスルフィニル等の C6〜l 0芳香 環スルフィニル基等） 、 （24) アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルス ルホニル、 ェチルスルホニル等の C 1~4アルキルスルホニル基等） 、 (2 5) 芳香環スルホニル基 （例えば、 フエニルスルホニル等の C6〜l 0芳香 環スルホニル基等） 、 （26) ァシル基 （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プ ロパノィル、 ビバロイル等の C 1〜6アルカノィル基、 例えば、 ベンゾィル 等の C 6〜 10芳香環カルボニル基等） 、 （27)ォキソ基、 （ 28 )チォ キソ基、 （2 9 ) ( C 1〜6アルコキシィミノ） メチル基 （例えば、 （メト キシィミノ） メチル基等） 等が挙げられる。
ここで、 置換基としての 「置換基を有していてもよいアルキル基」 におけ るアルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピ ル、 n—ブチル、 イソプチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシ ル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデ シル、 テトラデシル、 ペン夕デシル、 へキサデシル、 ヘプ夕デシル、 ォク夕 デシル、 ノナデシル、 ィコシル基等の直鎖状または分岐状の C 1 ~ 2 0アル キル基等が挙げられる。 ここで、 アルキル基の置換基としては、 水酸基、 ァ ミノ基、 カルボキシノレ基、 ニトロ基、 アジド基、 グァニジノ基、 ゥレイド基、 チォ一ル基、 モノ一またはジ— C 1〜6アルキルアミノ基 （例えば、 メチル アミソ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ 等） 、 N—芳香環ァミノ基 （例えば、 N—フヱニルァミノ基等） 、 N—芳香 環一 N—アルキルアミノ基 （例えば、 N—フエニル一N—メチルァミノ基、 N—フエニル一 N—ェチルァミノ基、 N—フエ二ルー N—プロピルアミノ基、 N—フエ二ルー N—プチルァミノ基、 N—フエニル一 N—ペンチルァミノ基、 N—フエ二ルー N—へキシルァミノ基等） 、 ァシルァミノ基、 N—ァシルー N—アルキルアミノ基、 C l〜6アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 ェトキ シ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 へキシルォキシ等） 、 C 3〜7シクロア ルキル一 C 1〜6アルコキシ基 （例えば、 シクロへキシルメチルォキシ基、 シクロペンチルェチルォキシ基等） 、 C 3〜7シクロアルキルォキシ基 （例 えば、 シクロへキシルォキシ基等） 、 力ルバモイル基、 N— C l〜4アルキ ルカルバモイル基 （例えば、 N—メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバ モイル基、 N—プロピル力ルバモイル基、 N—イソプロピル力ルバモイル基、 N—ブチルカルバモイル基等） 、 N, N—ジ C 1〜4アルキル力ルバモイル 基 （例えば、 N， N—ジメチルカルバモイル基、 N , N—ジェチルカルバモ ィル基、 N， N—ジプロピル力ルバモイル基、 N， N—ジブチルカルバモイ ル基、 N—ェチルー N _プチルカルバモイル基等） 、 N—芳香璟カルバモイ ル基 （例えば、 N—フエニルカルボニル基等） 、 N—芳香環— N—アルキル 力ルバモイル基 （例えば、 N—フエ二ルー N—メチルカルバモイル基等） 、 C 7〜 1 5ァラルキルォキシ基 （例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキ シ、 フェニルプロピルォキシ、 ナフチルメチルォキシ、 ナフチルェチルォキ シ等） 、 フエノキシ基、 C 1〜 6アルコキシカルボニル基 （例えば、 メトキ シカルボニル、 エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等）、 C l ~ 6アルキルカルボニルォキシ基 (例えば、 ァセトキシ、 ェチルカルボニルォ キシ等） 、 C l ~ 4アルキルチオ基（例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プ ロピルチオ、 プチルチオ等）、ハロゲン原子（フヅ素、塩素、臭素、 ヨウ素）、 アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル等の C 1〜4アルキルスルホニル基等） 、 芳香環スルホニル基 （例えば、 フエ二 ルスルホニル等の C 6〜l 0芳香環スルホニル基等） 、 ァシル基（例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ピパロィル等の C 1〜6アルカノィル 基、例えば、 ベンゾィル等の C 6 ~ l 0芳香環カルボニル基等）、 ォキソ基、 イミノ基 （H N = ) 、 置換基を有していてもよい炭素環基および置換基を有 していてもよい複素環基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な 位置に:！〜 4個置換していてもよい。
ここで、 アルキル基の置換基としての 「ァシルァミノ基」 および「N—ァ シルー N—アルキルアミノ基」 におけるァシル基は、 後述する置換基として の 「保護されていてもよい水酸基」、 「保護されていてもよいチオール基」 および「保護されていてもよいアミノ基」 における保護基としてのァシル基 と同じ意味を表わす。 また、 アルキル基の置換基としての 「N—ァシルー N —アルキルアミノ基」 におけるアルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチ ル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソプチル、 sec—ブチル、 tert —ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥ ンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペン夕デシル、 へキサデ シル、 ヘプ夕デシル、 ォクタデシル、 ノナデシル、 ィコシル基等の直鎖状ま たは分岐状の C 1〜20アルキル基等が挙げられる。
1^〜1 13としてそれそれ独立して表わされるアルキル基の置換基として の「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環としては、例えば、 一部または全部が飽和されていてもよい C3〜l 5の単環、 二環または三環 式芳香族性炭素環等が挙げられる。 一部または全部が飽和されていてもよい C3〜15の単環、 二環または三環式芳香族性炭素環としては、 例えば、 シ クロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロへ プタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シグロドデカン、 シクロトリドデカン、 シクロテトラデカン、 シクロペン夕 デカン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロォクテ ン、 シクロペン夕ジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シク ロォクタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 パ一ヒドロペン夕レン、 ァズレン、 パ一ヒドロアズレン、 インデン、 パ一ヒドロインデン、 インダン、 ナフタレ ン、 ジヒドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、パ一ヒドロナフタレン、 ヘプ夕レン、 パーヒドロヘプタレン、 ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—ィ ンダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フルオレン、 フエナレン、 フエ ナントレン、 アントラセン環等が挙げられる。 また、 一部または全部が飽和 されていてもよい C3〜l 5の単環、 二環または三環式芳香族性炭素環には スピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環も含まれ、 例えば、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5]デカン、 スピロ [5. 5] ゥン デカン、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプ夕 一 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1]ヘプ夕ン、 ビシクロ [3. 1. 1]へ プター 2—ェン、 ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクター 2—ェン、 ァダマンタン、 ノルァダマンタン環等が挙げられる。 こ こで、 アルキル基の置換基としての 「置換基を有していてもよい炭素環基」 における置換基としては、 C l〜8アルキル基（例えば、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブ チル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基等）、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基、ニトロ基、モノ一またはジ _ C 1〜6アルキルアミノ基（例 えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジ ェチルァミノ等） 、 C l〜6アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 へキシルォキシ等） 、 C 1〜6アルコキシカルボニル基 （例え ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等）、 C 1〜6アルキルカルボニルォキシ基 （例えば、 ァセトキシ、 ェチルカルボ ニルォキシ等） 、 C l〜4アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、 プロピルチオ、 プチルチオ等） 、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 トリハロメチル基 （例えば、 トリフルォロメチル等） 等が挙げら れ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜4個置換していてもよい。
R 1 3としてそれぞれ独立して表わされるアルキル基の置換基として の「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環としては、例えば、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を 含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または 三環式芳香族性複素環等が挙げられる。 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子 から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されてい てもよい 3 ~ 1 5員の単環、 二環または三環式芳香族性複素環のうち、 酸素 原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜 1 5員の単環、 二環または三璟式芳香族性複素環としては、 例えば、 ピ ロール、 イミダゾール、 トリァゾ一ル、 テトラゾ一ル、 ピラゾ一ル、 ピリジ ン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 フラザン、 ォキサジァゾ ール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チ アジアゾ一ル、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 ィ ンドール、 イソインド一ル、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソベンゾフラ ン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフ夕レン、 インダ ゾ一ル、 キノリン、 ィソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテ リジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォ キサゾ一ル、 ベンゾチアゾ一ル、 ベンゾイミダゾ一ル、 クロメン、 ベンゾォ キセピン、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼ ピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾ一ル、 ベンゾトリアゾール、 カル バゾール、 ?—カルボリン、 ァクリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キ サンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フエノ キサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミ ジン環等が挙げられる。 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香族性複素環のうち、 酸素原子、 窒素原子 または硫黄原子から選択される 1 ~ 5個のへテロ原子を含む、 一部または全 部飽和された 3 ~ 1 5員の単璟、二環または三環式複素環としては、例えば、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピ口リジン、 イミダゾリン、 イミダゾ リジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピ ペリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒド 口ピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロ ピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロア ゼピン、 テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、パ一ヒドロジァゼピン、 ォキシラン、ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロビラ ン、 ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒ ドロチォピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒド 口チェピン、 パ一ヒドロチェピン、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォ キサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾ一ル、 テトラヒドロ イソォキサゾール （イソォキサゾリジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロ イソチアゾ一ル （イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフ ラザン、 ジヒドロォキサジァゾ一ル、 テトラヒドロォキサジァゾ一ル （ォキ サジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒド ロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パ一ヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァ ゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パ一ヒドロォキサジァゼピン、 ジ ヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾ一ル（チアジアゾリジン）、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラ ヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パー ヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、 パ一ヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロべンゾフラン、 パ一ヒドロべンゾフ ラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 パ一ヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロ ベンゾチォフェン、 パ一ヒドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォ フェン、 パ一ヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾ一ル、 パ一ヒ ドロインダゾ一ル、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パ一ヒドロ キノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒドロ イソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パーヒドロ フタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パ一ヒド 口ナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 パー ヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パ一 ヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パーヒ ドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒドロべンゾォキサジン、 ジヒド 口べンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジヒドロベンゾォキサゾ一ル、 パ —ヒドロべンゾォキサゾール、 ジヒドロべンゾチアゾ一ル、 パ一ヒドロベン ゾチアゾ一ル、 ジヒドロべンゾイミダゾ一ル、 パ一ヒドロべンゾイミダゾ一 ノレ、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロベン ゾジァゼピン、 テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒ ドロベンゾォキサゼピン、 テトラヒドロベンゾォキサゼピン、 ジヒドロ力ル バゾ一ル、 テトラヒドロカルバゾ一ル、 パ一ヒドロカルバゾール、 ジヒドロ ァクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パ一ヒドロアクリジン、 ジヒドロジ ベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 パ一ヒドロジべンゾフラン、 パ一ヒドロ ジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベン ゾジチアン環等が挙げられる。
ここで、 アルキル基の置換基としての 「置換基を有していてもよい複素環 基」 における置換基としては、 アルキル基の置換基としての 「置換基を有し ていてもよい炭素環基」 における置換基と同じ意味を表わし、 これらの任意 の置換基は置換可能な位置に 1〜 4個置換されていてもよい。
！^ 1〜!^ 1 3としてそれぞれ独立して表わされる置換基としての「置換基を有 していてもよいアルケニル基」 におけるアルケニル基としては、 例えば、 ェ テニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル等の直鎖状または 分岐状の C 2〜2 0アルケニル基等が挙げられる。 ここで、 「置換基を有し ていてもよいアルケニル基」 における置換基は、 前記「置換基を有していて もよいアルキル基」 における置換基と同じ意味を表わす。
R 1 3としてそれそれ独立して表わされる置換基としての「置換基を有 していてもよいアルキニル基」 におけるアルキニル基としては、 例えば、 ェ チニル、 プロピニル、 プチニル、 ペンチニル、 へキシニル等の直鎖状または 分岐状の C 2〜2 0アルキニル基等が挙げられる。 ここで、 置換基を有して いてもよいアルキニル基における置換基は、 前記「置換基を有していてもよ いアルキル基」 における置換基と同じ意味を表わす。
R丄〜!^ 1 3としてそれそれ独立して表わされる置換基としての「置換基を有 していてもよい炭素環基」における炭素環としては、 R 1〜： R 1 3としてそれそ れ独立して表わされる置換基としての 「置換基を有していてもよいアルキル 基」 の置換基における 「置換基を有していてもよい炭素環基」 の炭素環と同 じ意味を表わす。 ここで、 「置換基を有していてもよい炭素環基」 における 置換基としては、 例えば、 C l〜4アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル等） 、 C 2〜4アルケニル基 （例えば、 ェテニル、 プロべ ニル、 ブテニル等） 、 C 2 ~ 4アルキニル基 （例えば、 ェチニル、 プロピニ ル、 プチ二ル等） 、 水酸基、 C l〜4アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 ェ トキシ、 プロポキシ、 ブトキシ等） 、 C 1〜6アルコキシカルボニル基（例 えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル 等） 、 チオール基、 C l〜4アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチル チォ、 プロピルチオ、 プチルチオ等）、 アミノ基、 モノーまたはジー C l〜 4アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミ ノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等）、 アミノー C 1〜4アルキル基（例 えば、 アミノメチル基等） 、 モノーまたはジー C 1〜4アルキルアミノー C 1 - 4アルキル基（例えば、ジメチルァミノメチル、メチルァミノメチル等）、 ィミノ基、ィミノ基で置換されたアルキル基 (例えば、エタンィミドイル等）、 ォキソ基、 パロゲン原子 （フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 トリハロメチル 基 （例えば、 トリフルォロメチル等） 、 トリハロメトキシ基 （例えば、 トリ フルォロメトキシ等） 、 トリハロメチルチオ基 （例えば、 トリフルォロメチ ルチオ等） 、 ジハロメチルチオ基 （例えば、 ジフルォロメチルチオ等） 、 置 換基を有していてもよい環状基、 シァノ基、 C 1〜4アルキルスルホニル基 (例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル等） 、 ニトロ基等が挙げら れ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に:!〜 4個置換していてもよい。 ここで、 R i R 1 3としてそれそれ独立して表わされる置換基としての「置 換基を有していてもよい炭素環基」 の置換基としての 「置換基を有していて もよい環状基」は、 1^〜111 3としてそれそれ独立して表わされる置換基とし ての 「置換基を有していてもよいアルキル基」 の置換基における 「置換基を 有していてもよい炭素環基」 の炭素環、 または 「置換基を有していてもよい 複素環基」の 「複素璟」 と同じ意味を表わす。
ここで、 1^〜1 1 3としてそれそれ独立して表わされる置換基としての「置 換基を有していてもよい炭素環基」における「炭素環」の置換基としての「置 換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」は、 R 1〜： R 1 3としてそ れぞれ独立して表わされる置換基としての 「置換基を有していてもよいアル キル基」 の置換基としての 「置換基を有していてもよい炭素環」 の置換基と 同じ意味を表わし、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 4個置換 していてもよい。
R 1~R 1 3としてそれぞれ独立して表わされる置換基としての「置換基を有 していてもよい複素環基」における複素環は、 I^^R 1 3としてそれぞれ独立 して表わされる置換基としての 「置換基を有していてもよいアルキル基」 の 置換基における 「置換基を有していてもよい複素環基」 の複素環と同じ意味 を表わす。
ここで、 Rt R13としてそれそれ独立して表わされる置換基としての「置 換基を有していてもよい複素環基」における置換基は、 ： Ri R13としてそれ それ独立して表わされる置換基としての 「置換基を有していてもよいアルキ ル基」 の置換基としての 「置換基を有していてもよい炭素環基」 の置換基と 同じ意味を表わし、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜4個置換 していてもよい。
R 〜1 13としてそれぞれ独立して表わされる置換基としての「保護されて いてもよい水酸基」、 「保護されていてもよいチオール基」 および「保護さ れていてもよいアミノ基」 における保護基としては、 例えば、 置換基を有し ていてもよいアルキル基（R 13としてそれそれ独立して表わされる置換 基としての「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。 )、 置換基を有していてもよい炭素環基 1〜!^3としてそれぞれ独立して表わ される置換基としての 「置換基を有していてもよい炭素環基」 と同じ意味を 表わす。 ）、 置換基を有していてもよい複素環基（！^〜 13としてそれそれ 独立して表わされる置換基としての 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニ ル、 ェチルスルホニル等の C 1~4アルキルスルホニル基等） 、 芳香環スル ホニル基 （例えば、 フエニルスルホニル等の C 6〜 10芳香環スルホニル基 等） 、 ァシル基等が挙げられる。 ここで、 ァシル基としては、 （1) 置換基 を有していてもよいアルキルカルボニル基、 (2) 置換基を有していてもよ いアルケニルカルボニル基、 (3) 置換基を有していてもよいアルキニルカ ルポ二ル基、 （4) 置換基を有していてもよい炭素環カルボ二ル基、 (5) 置換基を有していてもよい複素環カルボニル基が挙げられ、 これらの任意の 置換基は置換可能な位置に 1〜 4個置換していてもよい。
ここで、 「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基」における「置 換基を有していてもよいアルキル」は、 1^〜111 3としてそれぞれ独立して表 わされる置換基としての 「置換基を有していてもよいアルキル基」 と同じ意 味を表わす。 「置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基」 におけ る 「置換基を有していてもよいアルケニル」は、 ：^ 1〜：^ 1 3としてそれそれ独 立して表わされる置換基としての 「置換基を有していてもよいアルケニル基」 と同じ意味を表わす。 「置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル基」 における 「置換基を有していてもよいアルキニル」は、 1^ ~111 3としてそれ それ独立して表わされる置換基としての 「置換基を有していてもよいアルキ ニル基」 と同じ意味を表わす。 「置換基を有していてもよい炭素環カルボ二 ル基」 における 「置換基を有していてもよい炭素環」は、 1^〜1 1 3としてそ れぞれ独立して表わされる置換基としての 「置換基を有していてもよい炭素 環基」 と同じ意味を表わす。 「置換基を有していてもよい複素環カルボニル 基」 における 「置換基を有していてもよい複素環」は、 1^〜1 1 3としてそれ それ独立して表わされる置換基としての 「置換基を有していてもよい複素環 基」 と同じ意味を表わす。
R丄〜!^ 1 3としてそれぞれ独立して表ゎされる置換基としての「置換基を有 していてもよい力ルバモイル基」 としては、 例えば、 無置換の力ルバモイル 基、 N—モノ一 C l〜4アルキル力ルバモイル (例えば、 N—メチルカルバ モイル、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—イソプ 口ピル力ルバモイル、 N—ブチルカルバモイル等） 、 N， N—ジ 0 1〜4ァ ルキルカルバモイル （例えば、 N， N _ジメチルカルバモイル、 N， N—ジ ェチルカルバモイル、 N , N—ジプロピル力ルバモイル、 N， N—ジブチル 力ルバモイル等） 、 1ーピペリジルカルボニル基等が挙げられる。
R 〜!^ 1 3としてそれぞれ独立して表わされる置換基としての「置換基を有 していてもよいスルファモイル基」 としては、 例えば、 無置換のスルファモ ィル基、 N—モノ— C 1〜4アルキルスルファモイル （例えば、 N—メチル スルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N—プロビルスルファモイル、 N—ィソプロピルスルファモイル、 N—ブチルスルファモイル等) 、 N, N —ジ C 1〜4アルキルスルファモイル (例えば、 N， N—ジメチルスルファ モイル、 N， N—ジェチルスルファモイル、 N， N—ジプロピルスルファモ ィル、 N， N—ジブチルスルファモイル等) 等が挙げられる。
本明細書中、 「R 3および R 4がー緖になって形成されていてもよい璟」 と は、 当該環にさらに置換基によって置換されていてもよい単環、 二環または 三環を意味する。 ここで、 「当該環にさらに置換基によって置換されていて もよい単環、 二環または三環」 における 「単環、 ニ璟または三環」 には、 R 3 および： R 4がー緒になって形成されていてもよい環の原子が、 酸素原子、 窒素 原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1 ~ 5個のへテロ原子に置換さ れていてもよい 3〜1 5員の単環式、 二環式、 または三環式複素環が含まれ る。
上記の 「R 3および R 4がー緖になって形成されていてもよい環の原子が、 酸素原子、 窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜5個のへテ 口原子で置換されていてもよい 3〜1 5員の単環式、 二環式、 または三環式 複素璟」 には、 R 3および R 4がー緖になって形成されていてもよい環の原子 が、 酸素原子、 窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個の ヘテロ原子に置換されていてもよく、 一部または全部飽和されていてもよい 3 - 1 5員の単環式、二環式または三環式複素環が含まれ、 例えば、 アジリ ジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ビラゾリ ン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジ ン、テトラヒドロピリミジン、パーヒド口ピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テト ラヒドロアゼピン、 パ一ヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒド 口ジァゼピン、 パ一ヒドロジァゼピン、 テトラヒドロォキサゾール、 テトラ ヒドロイソォキサゾ一ル、 テトラヒドロチアゾ一ル、 テトラヒドロイソチア ゾール、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾ —ル、 テトラヒドロォキサジァゾール、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロ ォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 パーヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パ一ヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチ アジアゾ一ル、 テトラヒドロチアジァブール、 テトラヒドロチアジン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 パーヒドロチアゼピン、 テ トラヒドロチアジアゼピン、 パ一ヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チォ モルホリン、 ァザビシクロ [ 3 . 3 . 0 ] オクタン、 インドリン、 イソイン ドリン、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パ一ヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パ一ヒドロイソキノリ ン、 ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パ一ヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリ ン、 テトラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾ リン、 テトラヒドロキナゾリン、 パ一ヒドロキナゾリン、 ジヒドロべンゾォ キサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジヒドロべンゾ ォキ ゾール、パ一ヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾチアゾ一ル、 ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾィミダゾール、 パ一ヒドロべ ンゾイミダゾ一ル、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロべンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラヒドロべンゾジァゼピンおょぴテトラヒ ドロベンゾォキサゼピン等が挙げられる。
ここで、 「R 3および R4がー緖になって形成されていてもよい環の原子が、 酸素原子、 窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜5個のへテ 口原子に置換されていてもよい 3〜1 5員の単環式、 二環式または三環式複 素環」 には、 R3および R4がー緒になって形成されていてもよい環の炭素原 子が、 さらに酸素原子、 窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1 〜 5個のへテロ原子に置換されていてもよく、 一部または全部飽和された 3 〜 15員のスピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環が含ま れ、 例えば、 ァザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサザスピロ [4. 4] ノナ ン、 ジチアァザスピロ [4. 4] ノナン、 ァザスピロ [4. 5]デカン、 ォ キサザスピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ァザビ シクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、 ァ ザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン およぴジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン等が挙げられる。 ここで、 R3 および R 4がー緖になって形成されていてもよい環として好ましくは、 ァゼチ ジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒドロチアゾール、 ジ ヒドロチアジアゾール、 モルホリン、 チオモルホリン、 ァザシクロ [3. 3. 0]オクタン、 インドリン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 ァザスピロ [4. 4] ノナン、 ジチアァザスピ 口 [4. 4] ノナンおよびァザビシクロ [2. 2. 2]オクタンであり、 さ らに、 好ましくは、 一般式 （I) 中の
Figure imgf000021_0001
(基中、 すべての記号は一般式 （I) における記号と同じ意味を表わす。 ） が、
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
(基中、 すべての記号は、 一般式 （I ) における記号とそれぞれ同じ意味を 表わす。 ） である。
本明細書中、 「II 1および R 3がー緖になって形成されていてもよい環」 と は、 当該環にさらに置換基によって置換されていてもよい単環、 二環または 三璟を意味する。 ここで、 「当該環にさらに置換基によって置換されていて もよい単環、 二環または三環」 は、 前記「： 3および R 4がー緒になって形成 されていてもよい環で示される環にさらに置換基によって置換されていても よい単璟、 二環または三環」 と同じ意味を表わす。
ここで、 「当該環にさらに置換基によって置換されていてもよい単環、 二 環または三環」 には、 R 1および R 3がー緖になって形成されていてもよい璟 の炭素原子が、 さらに酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1 〜 5個のへテロ原子に置換されていてもよく、 一部または全部飽和されてい てもよい 3〜1 5員の単環式、 二環式、 または三環式複素環が含まれる。
R 1および R 3がー緖になって形成されていてもよい環として好ましくは、 パーヒドロアゼピン、 パ一ヒドロォキサゼピン、 パ一ヒドロチアゼピン、 テ トラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラヒドロベン ゾジァゼピン、 テトラヒド
チアゼピンであり、 より好ましくは、 一般式 （I ) 中の
Figure imgf000023_0001
(基中、 すべての記号は一般式 （I ) における記号と同じ意味を表わす。 ） が、
Figure imgf000023_0002
(基中、 すべての記号は一般式 ( I ) における記号と同じ意味を表わす。 ） である。
さらに、 「I 1および R 3が一緖になって形成されていてもよい環」として、 一般式 （I ) における が、 R 1および R 3がー緖になって形成されていても よい環の置換基と一緒になつて環を形成してもよく、 当該環としては、
Figure imgf000024_0001
(基中、 すべての記号は一般式 （I ) における記号と同じ意味を表わす。 ） 等が挙げられる。
本明細書中、 R i、 R3および R4がー緖になって形成されていてもよい環は、 当該環にさらに置換基によって置換されていてもよい二環または三環を意味 する。 当該環にさらに置換基によって置換されていてもよいニ璟または三環 は、 前記 R 3および R4がー緖になって形成されていてもよい環で示される環 にさらに置換基によって置換されていてもよいニ璟または三環と同じ意味を 表わす。
R K R 3および R4が一緒になつて形成されていてもよい環に、 さらに置換 基によって置換されていてもよい二環または三環における 「二環または三環」 には、 R R 3および R4がー緒になって形成されていてもよい環の炭素原子 が、 さらに酸素原子、 窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子に置換されていてもよい 6〜 1 5員の二環または三環式複 素環が含まれる。
R \ R 3および R4がー緖になって形成されていてもよい環の炭素原子が、 さらに酸素原子、 窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜5個 のへテロ原子に置換されていてもよい 6〜 1 5員の二環または三環式複素環 には、 R 、 R 3および R4がー緖になって形成されていてもよい環の炭素原子 が、 さらに酸素原子、 窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子に置換されていてもよく、 一部または全部飽和されていて もよい 6〜1 5員の二環または三環式へテロ環も含まれ、 例えば、 パーヒド 口ピリド [ 2， 1 - b] [ 1， 3 ]チアゼピン、 パ一ヒドロピリダジノ [ 1， 2— a] [1, 2] ジァゼピンおよびパ一ヒドロピリド [2， 1— a] ァゼ ピン等が挙げられる。
R R3および R4がー緖になって形成されていてもよい環として好ましく は、
Figure imgf000025_0001
(基中、 X.は一般式 （I) における Xと同じ意味を表わす。 ） である。
本明細書中、 R 3および R4がー緖になって形成されていてもよい環ならび に: R 1および R 3がー緖になって形成されていてもよい環のそれそれにさらに 置換基によって置換されていてもよい単環、 二環または三環における 「置換 基」、 あるいは R R3および R4がー緖になって形成されていてもよい環に さらに置換基によって置換されていてもよい二環または三環における 「置換 基」 としては、 上記 Ri R13としてそれぞれ独立して表わされる 「置換基」 と同じ意味を表わす。
本明細書中、 Yで示される NR6—および _CR7R8—から選択される 1〜 3個の組み合わせからなるスぺ一サ一 （基中、 R6〜R8は、 それぞれ独立し て置換基を表わす。 ) として、 一 NR6—、 一 CR7R8—、 -CR7R8-N 6—、 一 NR6-CR7R8—および— CR7R8— CR7R8— （基中、 各基の結 合の方向は特に限定されない。 ） が挙げられる。 好ましくは、 一 CR7R8— および— C R 7 R 8— N R 6—（基中、各基の結合の方向は特に限定されない。） であり、 特に好ましくは、 一 CH2—および一 CHR8_NH— (基中、 各基 の左側に Aが結合するものとする。 ） である。
本明細書中、 Aで示される置換基としては、 置換基を有していてもよいチ オール基、 置換基を有していてもよいカルボキシル基、 もしくは置換基を有 していてもよいリン酸基、
Figure imgf000026_0001
(式中、 Xaは Xと、 Rla〜R5aはそれそれ 1^〜115と、 Yaは一般式 （I) 記載の Yと同じ意味を表わす。 ） が挙げられ、 好ましくは、 置換基を有して いてもよいチオール基または置換基を有していてもよいカルボキシル基であ ここで、 Aで示される 「置換基を有していてもよいチオール基、 置換基を 有していてもよいカルボキシル基、 もしくは置換基を有していてもよいリン 酸基」におけるそれそれの「置換基」 としては、 上記 1^〜1 13としてそれそ れ独立して表わされる 「置換基」 と同じ意味を表わす。
本明細書中、 Xとしては、 一OR9、 -NR^OR11, または一 NR12— OR13 (基中、 R9〜R13は、 それそれ独立して置換基を表わす。） が挙げら れ、 好ましくは OHまたは一 NHOHである。
本発明に係る化合物として一般式 （I) で示される化合物のうち、 好まし くは、 tert—ブチル（2S) _1— [ (2S)— 3— （ァセチルスルファニル） —2—メチルプロパノィル] ピロリジン一 2—カルボン酸、 tert—ブチル（2 S) 一 1一 [ (2 S) -3- ( { (2 S) -3- [ (2 S) 一 2 - （tert—ブ トキシカルボニル） ピロリジン一 1—ィル] 一 2—メチル _ 3—ォキソプロ ピル } ジスルファニル） 一 2—メチルプロパノィル] ピロリジン一 2—カル ボン酸、 (2 S) 一 1一 [ (2 S) -3- ( { (2 S) 一 3— [ (2 S) 一 2—カルボキシ— 1_ピロリジニル] —2—メチルー 3—ォキソプロピル } ジスルホニル） _ 2—メチルプロパノィル] —2—ピロリジンカルボン酸、 (2 S) 一 N—ヒドロキシー 1一 { (2S) _3— [ ( (2S) —3— { (2 S) -2- [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] 一 1一ピロリジニル} -2 —メチル一 3—ォキソプロピル） ジスルファニル] _ 2—メチルプロパノィ ル} 一 2—ピロリジンカルボアミ ド、 （2 S) — 1一 [3— （ {3— [ (2 S) 一 2—カルボキシピロリジン— 1一ィル] _3—ォキソプロピル } スル ファニル） プロパノィル] ピロリジン一 2—カルボン酸、 （2 S) — N—ヒ ドロキシ一 1— {3_ [ (3- { (2 S) -2- [ (ヒドロキシァミノ） 力 ルボニル] — 1一ピロリジニル } —3—ォキソプロピル） スルファニル] プ 口パノィル} _2—ピロリジンカルボアミ ド、 S— ( (2 S) _3— { (2 S) -2- [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] _ 1_ピロリジニル} - 2 一メチル一3—ォキソプロピル） エタンチオア一ト、 （2 S) — N—ヒドロ キシー 1— [ (2 S) _ 2—メチル一 3—スルホニルプロパノィル] —2— ピロリジンカルボアミ ド、 S— { (2 S) — 3— [ (2 S) _2— (ァミノ カルボニル) _ 1—ピロリジニル] 一 2ーメチル一 3—ォキソプロピル } ェ タンチォアート、 tert—ブチル （2 S) — 1— [ (2 S) —2—メチルー 3 _ スルファニルプロパノィル] ピロリジン一 2—カルボン酸、 tert—ブチル (2 S) - 1 - [ (2 S) —2—メチルー 3— （メチルスルファニル） プロパノ ィル] ピロリジン一 2—カルボン酸、 (2 S) - 1 - [ (2 S) 一 2—メチ ル一 3_ (メチルスルファニル） プロパノィル] ピロリジン一 2—力ルボン 酸、 （2 S) — 1— { (2 S) _ 5 _アミノー 2— [ (1—カルボキシぺプ チル） ァミノ] — 5—ォキサペンタノィル } ピロリジン一 2—力ルボン酸、 (2 S) - 1 - { (2 S) -2 - [ ( 1一カルボキシ一 3—フヱニルプロピ ル） ァミノ] プロパノィル} ピロリジンー2—力ルポン酸、 （2 S) - 1 - { [ ( 1—カルボキシー 3—フヱニルプロピル） ァミノ] ァセチル} ピロリ ジン _2—カルボン酸、 （2 S) - 1- { (2 S) -2- [ (1一カルボキ シ一 3—フエニルプロピル） ァミノ] _ 3—ヒドロキシプロパノィル} ピロ リジン一 2—力ルボン酸、 (2 S) - 1- { (2 S) -2- [ (1—カルボ キシ一 3—フエニルプロピル） ァミノ] —3—メチルプ夕ノィル } ピロリジ ン一 2—力ルボン酸、 (2 S) - 1- { (2 S) -2- [ ( 1一カルボキシ 一 3—フエニルプロピル） ァミノ] — 4ーメチルペンタノィル } ピロリジン 一 2—力ルボン酸、 (2 S) - 1- { (2 S) — 2— [ (1一カルボキシー 3—フエニルプロピル） ァミノ] 一 3—メチルペンタノィル } ピロリジン一 2 _カルボン酸、 （2 S) _ 1— { (2 S) — 5_ { [ァミノ （ィミノ） メ チル] アミノ} -2- [ ( 1一カルボキシー 3—フヱニルプロピル） ァミノ] ペン夕ノィル } ピロリジン一 2—力ルボン酸、 (2 S) - 1 - [ (2 S) - 2— [ ( 1一カルボキシー 3—フエニルプロピル） ァミノ] 一 3— （4—ヒ ドロキシフエニル） プロパノィル] ピロリジン _2—力ルボン酸、 (2 S) — 1— [ (2 S) -2 - [ ( 1 _カルボキシー 3—フヱニルプロピル） アミ ノ] — 4一 (メチルスルファニル) ブタノィル] ピロリジン一 2—力ルボン 酸、 (2 S) - 1- { (2 S) 一 4一カルボキシー 2— [ (1—カルボキシ —3—フエニルプロピル） ァミノ] ブタノィル } ピロリジン一2—カルボン 酸、 （23) — 1ー { (23) —5—ァミノー2— [ (1一カルボキシ— 3 一フエニルプロピル） ァミノ] — 5—ォキソペンタノィル } ピロリジン一 2 一力ルボン酸、 （2S) — 1— { (2 S) —3—カルボキシ一2— [ (1— カルボキシー 3—フエニルプロピル） ァミノ] プロパノィル} ピロリジン一
2—カルボン酸、 （2 S) - 1 - { (2 S) —4—ァミノ一 2— [ ( 1一力 ルボキシ一 3—フエニルプロピル） ァミノ] 一 4ーォキソブ夕ノィル } ピロ リジン一 2—力ルボン酸、 （2 S)— 1_ {(2 S)— 6—アミノー 2— [ (1 一カルボキシー 3—フエニルプロピル） ァミノ] へキサノィル } ピロリジン —2—カルボン酸、 （2 S) - 1— { [ (2 S) _ 1— (1—カルボキシ一
3—フエニルプロピル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン一 2—カルボン酸、 (2 S) 一 1— [ (2 S) -2- [ (1一カルボキシー 3
—フエニルプロピル） ァミノ] —3— （ 1 H—イミダゾ一ルー 4—ィル） プ ロパノィル] ピロリジン一 2—力ルボン酸、 (2 S) 一 1— { (2 S) 一 2 ― [ ( 1 _カルボキシ一 3—フエニルプロピル） ァミノ] —3—フヱニルプ 口パノィル} ピロリジン一 2—力ルボン酸、 （2S) — 1— [ (2 S) -2 - [ ( 1一カルボキシ一 3—フエニルプロピル） ァミノ] —3— （1H—ィ ンドール一 3—^ fル） プロパノィル] ピロリジン一 2—力ルボン酸、 (2 S) - 1- { (2 S) -2- [ (1一カルボキシー 3—メチルプチル） ァミノ] プロパノィル} ピロリジン一 2-カルボン酸、 （2S) — 1— { (2S) — 2- [ ( 1—カルボキシ— 2—メチルプチル） ァミノ] プロパノィル} ピロ リジン一 2—力ルボン酸、 (2 S) - 1- ( (2 S) 一 2— { [1一カルボ キシー 2— （ 1 H—インド一ルー 3—ィル） ェチル] アミノ} プロパノィル） ピロリジン一 2—力ルボン酸、 (2 S) - 1- { (2 S) -2- [ (1—力 ルボキシヘプチル） ァミノ] プロパノィル} ピロリジン— 2—カルボン酸、 (2 S) - 1 - [ (2 S) -2 - [ ( 1一カルボキシー 3—メチルプチル） ァミノ] 一 4_ (メチルスルファニル） ブ夕ノィル] ピロリジン一 2—カル ボン酸、 (2S) -1- { (2S) 一 5—アミノー 2—— [ (1一カルボキシ 一 3ーメチルブチル) ァミノ] — 5—ォキソペン夕ノィル } ピロリジン一 2 一力ルボン酸、 2- { [ (IS) -1- { [ (2S) 一 2—カルボキシピロ リジン一 1一ィル] カルボ二ル} -3 - (メチルスルファニル） プロピル] アミノ} へキサン二酸、 (2 S) —1— [ (2 S) -2- { [1一カルボキ シー 2— （1H—インド一ルー 3—^ fル） ェチル] アミノ} -4- (メチル スルファニル） ブタノィル] ピロリジン一 2—力ルボン酸、 (2 S) - 1 - ( (2 S) —5—アミノー 2_ { [1—カルボキシー 2— (1H—インドー ルー 3—ィル） ェチル] アミノ} — 5—ォキソペンタノィル） ピロリジン一 2—カルボン酸、 （2 S) —1— [ (2S) — 2— [ (1—カルボキシヘプ チル） ァミノ] —4一 （メチルスルファニル） プ夕ノィル] ピロリジン一 2 一力ルボン酸、 （2S) — 2— （ { (1S) — 2— [ (カルボキシメチル） (メチル） ァミノ] 一 1ーメチルー 2—ォキソェチル } ァミノ） 一 4ーフヱ ニルブタン酸、 （2 S) — 1一 { (2 S) — 2— [ (カルボキシメチル） ァ ミノ] プロパノィル} —2—ピロリジンカルボン酸、 (2 S) - 1 - ( (2 S) 一 5—ァミノ一 2— { [ (I S) — 1一カルボキシー 3—メチルプチル] ァミノ } 一 5—ォキソペンタノィル） ピロリジン一 2—力ルボン酸、 (2 S) - 1- { (2 S) —5—ァミノ— 2— [ ( ( 1 S) 一 1一カルボキシへプチ ル） ァミノ] 一 5—ォキソペン夕ノィル } _ 2—ピロリジンカルボン酸、 (2 S) — 1一 ( (2 S) — 5—ァミノ一 2— { [ (1R) — 1—カルボキシー 3—メチルプチル] アミノ} 一 5—ォキソペンタノィル） ピロリジン一 2— カルボン酸および （2 S) — 1— { (2 S) — 5—アミノ一2— [ ( (1R) 一 1一カルボキシヘプチル） ァミノ] — 5 _ォキソペンタノィル } _2—ピ 口リジンカルボン酸、 それらの塩、 それらの溶媒和物ならびにそれらのプロ ドラッグが挙げられる。
本発明に係る A C E阻害活性を有する化合物として、 US4374829、 EP001240U EP229520、 EP288907、 EP459318、 EP508665、 EP274230、 EP95163、 ES863427、 US4508727、 BE851361、 EP244836、 EP51020、 EP217519、 EP42100、 EP94095、 US4512924、 GB2028327、 US4316906、 EP63896、 US4337201、 EP051391、 US4385051、 EP226312, EP50800、 US4470972、 WO87/2585、 EP21095、 EP49658、 US4508725、 US4473575、 EP488059、 EP96157, US4344949, EP481522 EP49605、 US4344949、 EP170775、 EP84164、 EP72352、 US4410520、 EP046953、 WO92/00276、 W093/17685、 EP161801、 US4495188. EP337348、 EP79022、 US4587258、 BE893553、 EP007477、 US4248883、 BE2914059、 Journal of Antibiotics, 40, 4； p.468 (1987)、 EP60668、 EP008082、 EP217519、 EP103927、 US4442038、 US4470972、 EP234946、 EP 156455、 US4638000, WO85/04657、 WO86/00618、 EP 161801、 US4495188、 EP229520、 EP288907、 EP459318、 EP508665, EP148133、 US4619916、 EP292923、 US4882326、 EP170775、 EP84164S JP62-29859、 W093/17685、 EP481522、 JP2003_300974、 EP599444、 EP629627、 US6638937、 JP2002'030066、 JP10-502081、 JP02- 124862s JP09-500113、 JPlO-101565および US5994539に掲載される化合物等が挙 げられる。
さらに、 A C E P且害活性を有する化合物として好ましくは、 ェナラプリル マレイン酸、 ェナラブリラート、 リシノプリル、 セロナプリル、 イミダプリ ル塩酸、 カプトプリル、 DU-1777、 Zabicipril, Utibapril、 シラザプリル、 ゾ フエノプリルカルシウム、 ホシノプリルナトリウム、 デラプリル塩酸、 スピ ラプリル塩酸、 ぺリンドプリルエルプミン、 LibenzaprLU モエキシプリル塩 酸、 MDL- 100240、 キナプリル塩酸、 Trandolapril, べナゼプリル塩酸、 キナ プリラート、 FPL-66564、 Synecor、 テモカプリル塩酸、 Idrapril、 ラミプリ ル、モベルチプリルカルシウム、ァラセプリル、レンチアプリル、 WF- 10129、 RL-36378B EU-5476、 スピラプリラート、 385C86、 CV'5975、 テモカプリ ル塩酸、 セロナプリルー水和物、 POL-443、 Y-23785, トランドラプリル、 MDL-27467A Equaten、 WY-44655, MDL- 100240、 FPL-66564, Fasidotril、 BMS- 182657、 ォマパトリラート、 Mxanpril、 SCH-54470、 Sampatrilats CGS-28106、 SLV-306および GW-660511X等ならびにそれらのカルボン酸体 が挙げられ、特に好ましくは、 ェナラプリルマレイン酸、ェナラブリラート、 リシノプリル、 セロナプリル、 ィミダプリル塩酸、 カプトプリル、 シラザプ リル、 ゾフエノプリルカルシウム、 ホシノプリルナトリウム、 デラプリル塩 酸、 スピラプリル塩酸、 ぺリンドプリルエルプミン、 モエキシプリル塩酸、 キナプリル塩酸、 べナゼプリル塩酸、 テモカプリル塩酸、 ラミプリル、 ァラ セプリル、 テモカプリル塩酸およびトランドラプリルならびにそれらのカル ボン酸体が挙げられる。
本明細書中、 J 5 P且害化合物は J 5阻害活性を有するものであればよいが、 より好ましくは、 その I C50値が約 1〃M以下の化合物であり、 さらに好ま しくは同値が約 50 nM以下の化合物であり、 特に好ましくは同値が約 10 nM以下の化合物である。 さらに、 ACE阻害活性を有するものであっても よいが、 J 5阻害活性の I C 50値が約 50 nM以下の場合、 当該化合物とし て好ましくは、 その A C EP且害活性の I C 5。値が約 500 nM以上の化合物 であり、 より好ましくは約 30 M以上の化合物である。
また、 J 5阻害活性の I C 50値が約 10 nM以下の場合、 当該化合物とし て好ましくは、 その A C E阻害活性の I C 50値が約 500 nM以上の化合物 であり、 より好ましくは約 30 zM以上である化合物である。
J 5P且害活性の I C5。値が約 5 OnM以下であり、 その ACEP且害活性の I C 5。値が約 500 nM以上のィ匕合物としては、例えば、 （ 2 S )— 1—（（ 2 S) 一 5—アミノー 2— { [ (1 S) — 1一カルボキシー 3—メチルプチル] アミノ}— 5—ォキソペンタノィル）ピロリジン一 2—力ルボン酸および（2 S) - 1- { (2 S) — 5—アミノー 2— [ ( (1 S) 一 1—カルボキシへ プチル） ァミノ] — 5—ォキソペン夕ノィル } 一 2—ピロリジンカルボン酸 が挙げられる。
本明細書中、 ACE阻害活性の測定は、 公知の方法あるいは実施例に記載 した方法で行うことができる。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。 例えば、 アルキル基、.アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アルキ ルチオ基、 アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキニレン基には直鎖のもの および分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異 性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 、 ?配置、 ェナンチォマ一、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する 光学活性体 （E>、 L、 d、 1体） 、 互変異性体、 クロマトグラフ分離による 極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 回転異性体、 これらの任意の 割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号. 、、は紙面の向こう側（すなわち α—配置）に結合していることを表わし、 ^は紙面の手前側（すなわち/?一配置）に結合していることを表わし、 Ζ はひ一配置、 /5—配置またはそれらの混合物であることを表わし、 は、 ひ 一配置と β一配置の混合物であることを表わす。
[塩]
本発明に係る J 5阻害化合物は、 公知の方法で塩に変換される。 具体的に は、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 アミン塩、 酸 付加塩等が挙げられる。
塩は、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩としては、 アルカリ金属 （カリ ゥム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム 等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テトラメチル アンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロ ペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエ 夕ノールァミン、 ジェタノ一ルァミン、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノ メタン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル一D—グルカミン等） の塩が挙げ られる。
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。 適当な酸付加塩としては、 例え ば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のよ うな無機酸塩、 または酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルェ ンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩、 トリフ ルォロ酢酸塩およびギ酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
本発明に係る J 5阻害化合物の塩としては、 薬学的に許容される塩が好ま しい。 本発明に係る J 5阻害化合物おょぴそれらの塩は、 溶媒和物に変換するこ ともできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な溶媒和物とし ては、 例えば水、 アルコール系の溶媒 （例えば、 エタノール等） のような溶 媒和物が挙げられる。
本発明に係る J 5阻害化合物のプロドラッグは、 生体内において酵素や胃 酸等による反応により一般式 （I ) で示される化合物に変換される化合物を いう。 一般式 ( I ) で示される化合物のプロドラッグとしては、 一般式 （I ) で示される化合物がアミノ基を有する場合、 当該アミノ基がァシル化、 アル キル化、 リン酸ィ匕された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される化合物の ァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボニル化、
( 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカ ルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォ キシメチルイ匕、 ァセトキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物など) ；ー 般式（ I )で示される化合物が水酸基を有する場合、当該水酸基がァシル化、 アルキル化、. リン酸化、 ホウ酸ィ匕された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示 される化合物の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピ バロィル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチ ルカルボニル化された化合物など） ；一般式 （I ) で示される化合物がカル ポキシ基を有する場合、 当該カルボキシ基がエステル化、 アミド化された化 合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される化合物のカルボキシ基がェチルエス テル化、 イソプロピルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチル エステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルェ ステル化、 エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステ ル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチ ルエステルイ匕、 シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステル化、 メチル アミド化された化合物など) ；一般式 ( I ) で示される化合物がカルボキシ 基を有する場合、 当該カルボキシ基がヒドロキシメチル基と置き換わった化 合物；等が挙げられる。 これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造 することができる。 また、 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグは 水和物および非水和物のいずれであってもよい。
[本発明に係る化合物の製造方法]
本発明に係る一般式 （I ) で示される化合物は、 公知の方法、 例えば、 Comprenensive Organic Transformations： A Guide to Funcnonal Group Preparations,第 2版， Richard C丄 著， John Wiley&Sons Inc (1999)に 記載された方法、 Synthetic Peptides: A User's Guide, Gregory A. Grant著, W.H.Freeman and Company (1992)に言己載された方法、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol.7, Νο·20， p.2639-2644(1997) に記載の方 法、 あるいは以下に示す方法および/またはそれに準じた方法、 または実施 例記載の方法を適宜改良して組み合わせて用いることにより製造することが できる。
具体的には、 一般式 （I )
Figure imgf000035_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 ( I -A)
Figure imgf000035_0002
(式中、 Ab、 Yb、 R l bおよび； R 2 bは、 A、 Y、 R 1および R 2のそれそれと 同じ意味を表わす。 ただし、 A、 Y、 R1および R2によって表わされる基に 含まれる水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基およびチオール基は、 保護が必 要な場合には保護されているものとし、 その他の記号は前記と同じ意味を表 わす。 ） で示される化合物と一般式 （I—B)
Figure imgf000036_0001
(式中、 R3b、 R4b、 R5bおよび Xbは、 R3、 R4、 R5および Xのそれそれ と同じ意味を表わす。 ただし、 R3、 R4、 R5および Xによって表わされる基 に含まれる水酸基、 アミノ基、 力ルポキシル基およびチォ一ル基は保護が必 要な場合には保護されているものとし、 その他の記号は前記と同じ意味を表 わす。 ） で示される化合物をアミド化反応に付し、 さらに必要に応じて脱保 護反応に付すことにより製造することができる。
—般式 （I—A) で示される化合物と、 一般式 （I—B) で示される化合 物のアミド化反応は、 例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 一般式 （I— A) で示される 化合物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テ トラヒドロフラン、 ジメトキシェタン等） 中または無溶媒で、 酸ノヽライド化 剤 （ォキザリルクロライド、 チォニルクロライド等） と一 20°C〜還流温度 で反応させ、 得られた酸ハライドを塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジ メチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 一般式 （I—B) で示される化合物と有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメ夕ン、 ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、 酢酸ェチル等） 中、 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。 また、 得られた酸ハライドを有機溶媒 （ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン等） 中、 相間移動触媒 （テトラプチルアンモニゥムクロライ ド、 トリェチルベンジルアンモニゥムクロリド、 トリ n—ォクチルメチルァ ンモニゥムクロリド、 トリメチルデシルアンモニゥムクロリド、 テトラメチ ルアンモニゥムブロミド等の四級アンモニゥム塩等） の存在下または非存在 下、 アルカリ水溶液 （重曹水または水酸ィヒナトリウム溶液等） を用いて、 一 般式 （I一 B ) で示される化合物と 0〜4 0 °Cで反応させることにより行う こともできる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 一般式 （I— A) で示され る化合物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等) 中または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァ ミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチル アミン等） の存在下、 酸ハライド （ピバロイルク口ライド、 トシルク口ライ ド、 メシルク口ライド等） 、 または酸誘導体 （クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ 酸イソブチル等） と、 0〜4 0 °Cで反応させ、 得られた混合酸無水物を有機 溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフ ラン等） 中、 一般式 （I—B ) で示されるィ匕合物と 0〜4 0 °Cで反応させる ことにより行なわれる。
( 3 ) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 一般式 （I—B ) で示される化合 物と一般式 （I—A) で示される化合物を、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジク ロロメタン、 ジメチルホルムアミド、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラ ン等） 中、 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチル ァニリン、ジメチルァミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤 ( 1 , 3—ジシクロへキシルカルボジイミド （D C C；) 、 1—ェチルー 3— [ 3— (ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミド （EDC)、 1， 1， 一カル ボニルジイミダゾール （CD I)、 2—クロ口— 1一メチルピリジニゥムョ ゥ素、 1一プロピルホスホン酸環状無水物（ 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride; PPA) 等） を用い、 1—ヒドロキシベンズトリァゾール （HOB t)を用いるか用いないで、 0~40°Cで反応させることにより行なわれる。 これら （1)、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴス 窒素等）雰囲気下、 無水条件で行うことが望ましい。
力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応 は、 よく知られており、 例えば、
(1) アルカリ加水分解、
(2) 酸性条件下における脱保護反応、
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応、
(4) シリル基の脱保護反応、
(5) 金属を用いた脱保護反応、
(6) 金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノ —ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等）中、 アルカリ金属の水酸化物（水 酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、 水酸ィ匕リチウム等） 、 アルカリ土類金属 の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を 用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(2) 件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソ一ル等） 中、 有機酸（酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トシル酸等）、 または無機酸（塩 酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素/酢酸等） 中、 2， 2， 2 -トリフルォロエタノールの存在下または非存在下、 0〜1 0 o °cの温度で 行なわれる。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチルェ一テル等） 、 アルコ一ル系 （メタノール、 エタノール等） 、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トル ェン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系 （ァ セトニトリル等）、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等）、 水、酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム—炭素、 パ ラジウム黒、 水酸化パラジウム—炭素、 酸化白金、 ラネ一二ヅケル等） の存 在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0
〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 テトラプチルアンモニゥムフルォ ライドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 5 )金属を用いた脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒（酢酸、 P H4.2-7.2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合 液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 必要であれば超音波をかけながら、 0〜4 0 °C の温度で行なわれる。
( 6 ) 金属錯体を用いる脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメ夕 ン、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセトニト リル、 ジォキサン、 エタノール等） 、 水またはそれらの混合溶媒中、 トラヅ プ試薬（水素化トリプチルスズ、 トリェチルシラン、 ジメドン、 モルホリン、 ジェチルァミン、 ピロリジン等） 、 有機酸 （酢酸、 ギ酸、 2—ェチルへキサ ン酸等） および Zまたは有機酸塩 （2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2— ェチルへキサン酸カリウム等） の存在下、 ホスフィン系試薬 （トリフエニル ホスフィン等） の存在下または非存在下、 金属錯体 （テトラキストリフエ二 ルホスフィンパラジウム （0)、 二塩ィ匕ビス （トリフエニルホスフィン） パ ラジウム （II)、 酢酸パラジウム （II)、 塩ィ匕トリス (トリフエニルホスフィ ン） ロジウム （I)等） を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1999)に記載された方法によって、 脱保護反応 を行うことができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、 ェチル基、 ァリル基、 t一ブチル基、 トリクロ口ェチル基、 ベンジル （Bn)基、 フエナシル基、 p—メトキシベンジル基、 トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそれら の構造が結合した固相担体等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 トリチル基、 メトキシメチ ル （MOM)基、 1—エトキシェチル （EE)基、 メトキシェトキシメチル (MEM)基、 2—テトラヒドロビラニル （THP)基、 トリメチルシリル (TMS)基、 トリェチルシリル（ T E S )基、 t_プチルジメチルシリル（ T BDMS)基、 t—ブチルジフエニルシリル （TBDPS)基、 ァセチル （A c)基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル （Bn)基、 p—メトキシべ ンジル基、 ァリルォキシカルボニル （Al loc)基、 2， 2， 2—トリク ロロエトキシカルボニル （Troc)基等が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボニル基、 t—ブト キシカルボ二ノレ基、 ァリルォキシカルボニル （Al 1 o c)基、 1—メチル - 1 - (4—ビフエニル） エトキシカルボニル （Bpoc)基、 トリフルォ ロアセチル基、 9一フルォレニルメトキシカルボニル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メトキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル （BOM)基、 2— (ト リメチルシリル） エトキシメチル （SEM)基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、 例えばべンジル基、 メトキシベンジル基、 メトキシメチル （MOM)基、 2—テトラヒドロビラニル （THP)基、 ジ フエニルメチル基、 ァセチル （Ac)基が挙げられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな い。例; ^ば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1999) に記載されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。 一般式 (I)
Figure imgf000041_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物のう ち、 Yが少なくとも 1つの一NH—および一 CR7R8—から選択される 1〜 3個の組み合わせからなるスぺ一サーを表わし、 かつ Y中の一 N H—が C R 1 R2と結合する化合物、 すなわち、 一般式 （1— 1)
Figure imgf000041_0002
(式中、 Y1は、結合手または一 CR7R8—の 1〜2個からなるスぺーサ一を 表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般 式 （I一 C)
Figure imgf000041_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一 般式 (I-D)
Α、γ1Α/ν (l-D)
(式中、 Wは脱離基（例えば、 ハロゲン原子、 p—トルエンスルホニルォキシ 基、 またはトリフルォロメタンスルホニルォキシ基等） を表わし、 他の記号 は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を N—アルキル化反応に付 し、 さらに必要に応じて脱保護反応に付すことにより製造することができる。
N—アルキル化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 ジメチル ホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 メチル t_ブチルエーテル等） 中、 ァ ルカリ金属の水酸化物 （例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸 ィ匕リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （例えば、 水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） 、 炭酸塩 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等) もしくは有機塩基 （例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン、 ピリジン等） またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、 一4 0〜100°Cで反応させることにより行なわれる。
脱保護反応は前記した方法により行われる。
一般式 (1-1)
Figure imgf000042_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物のう ち、 Y1が少なくとも 1つの一 CHR7—および一 CR7R8-から選択される ：!〜 2個の組み合わせからなるスぺ一サ一を表わし、 かつ Y 1中の一 C H R 7 —がー NH—と結合する化合物、 すなわち、 一般式 （1— 2)
Figure imgf000043_0001
(式中、 Y2は、 結合手または _CR7R8—からなるスぺ一サ一を表わし、他 の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （I— C) で示される化合物と一般式 （I一 E)
Figure imgf000043_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を還 元的ァミノ化反応に付し、 さらに必要に応じて脱保護反応に付すことにより 製造することができる。
還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 ジクロロ ェタン、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミド、 酢酸およびこれらの混合 物等） 中、 有機酸（例えば、 酢酸等）の存在下あるいは非存在下、 還元剤（例 えば、 水素ィ匕トリァセトキシホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム、 水素化ホウ素ナトリウム、 ボラン一ピリジン錯体等） の存在下、 0~ 40°Cの温度で行なわれる。
脱保護反応は前記した方法により行われる。
一般式 （I— A)、 (I-B)、 (I-C)、 (I-D) および （I_E) で示される化合物はそれ自体公知であるか、 あるいは公知の方法により容易 に製造することができる。 例えば、 （S) - (-) 一 3— (ァセチルチオ） イソブタン酸および L—プロリンー tert—ブチルエステルはそれぞれ市販品 であり購入することができる。 また、 一般式 （I一 A) および （I— B) で 示されるィ匕合物は、 例えば， Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations,第 2版， Richard C. Larock着， John Wiley & Sons Inc (1999) に記載された方法、 Synthetic Peptides: A User's Guide, Gregory A. Grant著， W. H. Freeman and Company (1992) に記載された方法を適宜改良して組み合わせて用いることにより製造するこ とができる。
以上の各製造方法において、 原料化合物は塩として用いてもよい。 このよ うな塩としては、 前記した一般式 （I ) の塩として記載したものが用いられ 。
本明細書中の各反応、において、 加熱を伴う反応は、 当業者にとって明らか なように、 水浴、 油浴、 砂浴またはマイクロウエーブを用いて行うことがで きる。
本明細書中の各反応において、 適宜、 高分子ポリマ一 （例えば、 ポリスチ レン、 ポリアクリルアミド、 ポリプロピレン、 ポリエチレングリコ一ル等） に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 イオン交換樹 脂、 スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再 結晶などの方法により精製することができる。 精製は反応ごとに行ってもよ いし、 いくつかの反応終了後に行ってもよい。
本発明に係る A C E胆害活性を有する化合物は、 US4374829、 EP001240 EP229520、 EP288907、 EP459318、 EP508665、 EP274230、 EP95163、 ES863427、 US4508727、 BE851361、 EP244836、 EP51020、 EP217519、 EP42100、 EP94095、 US4512924、 GB2028327、 US4316906、 EP63896、 US4337201、 EP051391、 US4385051、 EP226312、 EP50800、 US4470972、 W087/2585、 EP21095、 EP49658, US4508725, US4473575, EP488059、 EP96157、 US4344949、 EP481522、 EP49605, US4344949、 EP 170775、 EP84164、 EP72352、 US4410520, EP046953、 WO92/00276, W093/17685、 EP161801、 US4495188、 EP337348、 EP79022, US4587258、 BE893553 EP007477、 US4248883、 BE2914059、 Journal of Antibiotics, 40, 4； p.468 (1987)、 EP60668、 EP008082、 EP217519、 EP 103927、 US4442038、 US4470972、 EP234946、 EP156455, US4638000, WO85/04657、 WO86/00618、 EP161801、 US4495188, EP229520、 EP288907、 EP459318、 EP508665、 EP 148133、 US4619916、 EP292923、 US4882326、 EP 170775、 EP84164、 JP62-29859、 W093/17685、 EP481522、 JP2003-300974, EP599 44、 EP629627、 US6638937、 JP2002'030066、 JP10-502081、 JP02'124862、 JP09-500113、 JPlO-101565および US5994539に掲載された方法に従って 合成することができる。
[ J 5の調製]
本発明に使用する J 5を調製する方法としては、 遺伝子組み換え技術を用 いて生産する方法が好ましく、 単離した J 5遺伝子を適当な発現べクタ一に 組込み、 これを用いて実施例の方法または公知の方法により、 生物工学的に 調製することができる。 ここで、 発現べクタ一として、 例えば、 pUC-S 等 を使用することができる。
本発明で使用される J 5遺伝子は、 酵母 S S T法によってヒト末梢血単核 球細胞ライブラリ一からクロ一ニングすることができる （US5,536，637) 。 上記の手法によりクロ一ニングされた J 5遺伝子の 5， 末端側 c D NA部 分配列をプロ一ブとして、 全長 c D N Aを公知の方法により取得することが できる。
また、 EMBL/GenBankデータベースに収められる Decysin遺伝子配列情 報（I D；ヒト/ NM— 014479、 マウス/ M_021475) をもとにプロ一ブを作成 し、 適当な c D N Aライブラリーから、 P C R法あるいはファージプラーク 法によって単離することができる。 本明細書中、 "J 5 " は、 J 5タンパク質を表わし、 "J 5遺伝子"は、 J 5夕ンパク質をコードする遺伝子を表わす。
[J 5基質]
本発明に係る J 5基質は、 J 5によって消化される物質であればいずれの ものであってもよく、 その被消化速度は限定されるものではなく、 その消化 された断片をいずれかの方法により検出できるに足りるものであればよい。 具体的には、 ぺプチドもしくはその誘導体、 または生体内基質が好ましい。 また、 本発明に係る J 5基質は、 他のプロテアーゼによって切断されるも のでもよいが、 他のメ夕ロプロテアーゼに対する選択性を有するものが好ま しく、 さらに他の AD AMメ夕ロプロテア一ゼに対する選択性を有するもの がより好ましい。
上記ぺプチドまたはその誘導体は、 既知のぺプチドあるいはそれらのライ ブラリ一から選択することができる。 J 5にそれらぺプチドを反応させたと きの被消化活性の有無を指標に、 最適なアミノ酸配列を有するぺプチドを選 択し、 さらにそのペプチドに任意の化学的修飾あるいは置換を施した複数の ペプチドからなるライブラリ一の構築を経ることによって、 J 5によって効 率的に切断されるペプチドを同定することができる。 さらに、 同属ファミリ —のプロテア一ゼとの反応性を比較することによって、 より選択的なぺプチ ドの同定が可能である。
それらペプチドまたはその誘導体のうち、 好ましくは、 一般式 (II)
R1c.(p5)n.p4.p3.p2.p1.p1a.p2a.R2c (||)
(式中、 I 1。は水素原子または置換基を有してもよい C 1〜8アルキル基、 C l〜8ァシル基、 C 1〜8アルコキシカルボニル基、 もしくは C l〜8ァ ルキルスルホニノレ基を表わし、 R 2。は置換基により置換されていてもよい水 酸基もしくはアミノ基を表わし、 P 2 aは N a l、 A s pおよび G l ii以外で ある 一アミノ酸残基より選択される、 置換基を有してもよいひ一アミノ酸 残基を表わし、 P l aが P r o、 A s pおよび G l u以外である 一アミノ酸 残基より選択される、 置換基を有してもよいひ一アミノ酸残基を表わし、 P 1 は G l u、 A r L y s、 P r o, I 1 eおよび L e u以外である ーァ ミノ酸残基より選択される、 置換基を有してもよい —アミノ酸残基を表わ し、 P 2は置換基を有してもょ 、環状基をそのアミノ酸側鎖に有するひ一アミ ノ酸残基を表わし、 並びに P 3、 P 4および P 5は、 それそれ独立して、 置換基 を有してもよい任意のひ一アミノ酸残基を表わし、 nは 0または 1を表わ す。 ） で示されるペプチド誘導体が挙げられる。
本明細書中、 R 1。として挙げられる C 1—8アルキル基とは、 メチル、 ェ チル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 イソプチル、 sec—プチル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびそれらの異 性体が挙げられる。
本明細書中、 R 1。として挙げられる C 1〜8ァシル基とは、 メタノィル、 ェ夕ノィル、 プロパノィル、 ブ夕ノィル、 ペンタノィル、 へキサノィル、 へ プタノィルぉよびォク夕ノィル基およびそれらの異性体が挙げられる。
本明細書中、 R 1。として挙げられる C 1〜8アルコキシカルボニル基とは、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロピルォキシカルボニル、 tert 一ブトキシカルボニル、ペン夕ォキシカルボニル、へキサォキシカルボニル、 ヘプ夕ォキシカルボニルおよびォクタォキシカルボニル基およびそれらの異 性体が挙げられる。
本明細書中、 R 1。として挙げられる C 1 ~ 8アルキルスルホニル基とは、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 ペンチルスル ホニル、 へキシルスルホニル、 へプチルスルホニル、 ォクチルスルホニル基 およびそれらの異性体が挙げられる。
本明細書中、 R 2。として挙げられる置換基により置換されていてもよい水 酸基もしくはァミノ基における置換基とは、上記 Rェ〜!^ 13としてそれぞれ独 立して表わされる 「置換基」で示される基と同じ意味を表わす。
本明細書中、 「置換基を有してもよい C 1〜8ァシル基、 C l〜8アルコ キシカルボニル、 もしくは C 1〜 8アルキルスルホニル基」 における 「置換 基」 としては、 上記 1^〜1113としてそれぞれ独立して表わされる 「置換基」 と同じ意味を表わす。
本明細書中、 「置換基を有してもよいひ一アミノ酸残基」 における 「置換 基」 としては、 上記 1^〜1 13としてそれそれ独立して表わされる 「置換基」 と同じ意味を表わす。
本明細書中、 各アミノ酸の略称が示すそれぞれのひ一アミノ酸残基は、 天 然型ァミノ酸残基および非天然型ァミノ酸残基から選択することができる。 本明細書中、 天然型アミノ酸残基とは、 生体内ペプチドまたはタンパク質 中に見出されるアミノ酸残基を意味する。 一方、 非天然型アミノ酸残基は、 化学的に修飾あるいは置換されたアミノ酸残基を総称し、 置換基を有されて いてもよい天然型アミノ酸残基も含まれる。
本明細書中、 天然型アミノ酸残基としては、 イソロイシン （l i e) 、 口 イシン （Leu) 、 ァラニン （Al a)、 アルギニン （Ar g) 、 ァスパラ ギン （Asn) 、 ァスパラギン酸 （As p) 、 システィン （Cys) 、 グル 夕ミン （Gi n) 、 グルタミン酸 （Glu) 、 グリシン （Gl y) 、 リジン (Ly s) 、 フエ二ルァラニン （Phe) 、 プロリン （Pro)、 セリン （S e r) 、 スレオニン （Thr) 、 トリプトファン （Trp) 、 チロシン （T y r) 、 メチォニン （Me t) 、 ノ リン （Va l) およびヒスチジン （Hi s) が挙げられる。
本明細書中、 非天然型アミノ酸残基としては、 例えば、 ノルパリン （Nv a) 、 シクロへキシルァラニン （Cha) 、 アミノブタン酸 （Abu) 、 ノ ルロイシン （Nl e) 、 tert—ブチルァラニン （Al a (t Bu) ) 、 ホモフ ェニルァラニン （Hph) および 2—ナフチルァラニン （Na l) 等が挙げ られる。
一般式（II)で示されるペプチド誘導体のうち、 が水素原子であるもの が好ましい。
一般式 (II)で示されるペプチド誘導体のうち、 R2。が水酸基であるものが 好ましい。
一般式（II)で示されるペプチド誘導体のうち、 P2^sSe r、 G 1 y、 A l a、 または H i sであるものが好ましい。 このとき、 Plaが Pr o、 As p、 もしくは Gluおよび P1が Glu、 Arg\ Lys、 Pr o, I 1 e、 もしくは Leuである場合を除き、 Plaおよび P1は特に限定されるものでは ないが、 ？1が36 または0111、 または Plaが L euであるものがより好 ましい。
一般式（II)で示されるペプチド誘導体のうち、 Plaが Leu、 Lys、 T hr、 Asn、 G 1 y、 または A r gであるものが好ましく、 特に Leuで あるものが好ましい。 このとき、 P2aが Na l、 Asp、 もしくは Gluお よび P1が Glu、 Arg、 Lys、 P r o、 l i e, もしくは Leuである 場合を除き、 P1および P2aは特に限定されるものではないが、 P1が S e r もしくは Gl n、 または P2aが S e rもしくは Gl yであるものが好ましい。 一般式 (II) で示されるペプチド誘導体のうち、 P1が Se r、 Gin, ま たは Glyであるものが好ましい。 このとき、 P2aが Nal、 Asp、 もし くは G 111および P が？ r o、 A s p、もしくは G 1 uである場合を除き、 P2aおよび Plaは特に限定されるものではないが、 P2aが S e rもしくは G ly、 または Plaが Leuであるものが好ましい。
上記の一般式 (II) で示されるぺプチド誘導体のうち、 P 2が N a 1または T rpであるものが好ましい。
上記一般式（Π)で示されるペプチド誘導体のうち、 P5、 P4および P3は、 それそれ Leu、 Ar gおよび Ar gが好ましい。
一般式 (II) で示されるペプチド誘導体のうち、 さらに好ましくは、
(1) P5、 P4ぉょびP3がそれそれLeu、 Ar gおよび Ar gであり、 か つ、 P2、 P\ Plaおよび P2aがそれぞれ Nalもしくは Trp、 S e r、 ]^ 6 \ぉょび01 でぁるもの （式中、 nは 0または 1を表わし、 他の記号 は上記と同じ意味を表わす。 ） 、
(2) P4が Argであり、 P3が Ar gであり、 P 2および P laがそれそれ N alもしくは Trp、 および Leuであり、 かつ、 1が36]?、 G 1 n、 A s n、 Thr、 S e r、 Asp、 His、 Tyr、 Phe、 Met、 Ala および Glyからなる群から選択される 一アミノ酸残基であるもの （式中、 nは 0を表わし、 P 2 aが置換基を有してもよい任意のひーァミノ酸残基を表 わし、 他の記号は上記と同じ意味を表わす。 ） 、
(3) 卩4が八 でぁり、 ？3が八 §でぁり、 P2、 P1および Plaがそれ それ Nalもしくは Tr p、 S e rおよび L e uであり、 かつ、 P2aが Al a、 Val、 L e u、 Met、 I 1 e、 Phe、 Tyr、 P r o、 His、 Lys、 Arg、 Ser、 Thr A s nおよび G 1 nからなる群から選択 される α—アミノ酸残基であるもの （式中、 ηは 0を表わし、 他の記号は上 記と同じ意味を表わす。 ） 、
(4) ?4が 3^ でぁり、 3が 1^ でぁり、 Ρ2、 1ぉょび？1&がそれ それ Nalもしくは Tr p、 G 1 ηおよび L e uであり、 かつ、 P2aが Gl y、 Ala、 Val、 L e u、 Met、 I 1 e、 P h es Tyr\ Pro、 His、 Lys、 Ar ：、 Ser、 Thr, A s nおよび G 1 nからなる群 から選択される 一アミノ酸残基であるもの （式中、 nは 0を表わし、 他の 記号は上記と同じ意味を表わす。 ） 、 および
(5) ?4が八1> でぁり、 卩3が でぁり、 P1および P2aがともに S e rであり、 P2が Na 1もしくは T r pであり、かつ、卩 が01； 、八1 、 Val、 Leu, Met、 I 1 e、 P e, Tyr、 Arg、 S e r、 T r、 Asn、 Gln、 Abu, Nva、 Nle、 C h aおよび H p hからな る群から選択されるひ一アミノ酸残基であるもの （式中、 nは 0を表わし、 他の記号は上記と同じ意味を表わす。 ） であり、 特に好ましくは、 P4が Ar gであり、 P3が Argであり、 P2が Nalであり、 P1が Serであり、 P laが Leuであり、 P2aが Serであるもの （式中、 nは 0を表わし、 他の 記号は上記と同じ意味を表わす。 ) である。
本明細書中、 ペプチドもしくはその誘導体は、 フルォレセイン イソチォ シァネート （FITC；) 、 p—二トロア二リド基 (pNA)、 ダンシル基、 Nひ一 5—ジメチルァミノナフ夕レン一 1一スルホ二ルー L一フエ二ルァラ ニン （dns)、 N—メチルアントラニロイル （Nma)、 メトキシクマリ ン （MOCAc)、 4—ニトロフヱニル基、 ジニトロフエニル基 (Dnp) などの蛍光物質で標識することができ （J. P arm. Biomed. Anal.15(9-10), pp 1417-26)、 FRETァヅセィの蛍光エネルギー転移反応を生じる修飾基、 例えば、 5— ( (2 - (Fmo c) —ァ一 L一グル夕ミルアミノエチル） ァ ミノ） ナフタレン一 1—スルホン酸 （EDANS) と 4- ( (4一 （ジメチ ルァミノ） フヱニル） ァゾ） 安息香酸 （dabcyl)、 ローダミン Bスル ホニルクロリド （Rho) とフルォレセインマレイミド （Flu) など組み 合わせで修飾して用いることができる。
本明細書中、 ペプチドもしくはその誘導体は、 いずれかの末端をピオチン ィ匕、 ァセチル化、 ホルミル化、 ジニトロフエニル （Dnp)ィ匕、 サクシニル ィ匕、 ミリストイル化、 アミド化、 リン酸化、 硫酸化、 フアルネシル化して用 いることができる。
本明細書中、 ペプチドもしくはその誘導体は、 ペプチドの合成法として通 常使用される Fmo c法あるいは Bo c法などの公知の方法で製造すること ができる。 一般式（II)で示されるぺプチド誘導体は、 公知の方法で塩に変換され、 具 体的には、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 ァミン 塩、 酸付加塩等が挙げられる。
塩は、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩としては、 アルカリ金属 （カリ ゥム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム 等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テトラメチル アンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロ ペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエ タノ一ルァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノ メタン、 リジン、 アルギニン、 N—メチルー D—グルカミン等） の塩が挙げ られる。
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。 適当な酸付加塩としては、 例え ば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩の ような無機酸塩、 または酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸 塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ト ルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 グルコン酸塩、 ト リフルォロ酢酸塩およぴギ酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
一般式（II)で示されるペプチド誘導体およびそれらの塩は、 溶媒和物に変 換することもできる。
J 5基質として使用される生体内基質は、ファージディスプレイ法（J. Biol.
Chem. Vol. 270, No.12, pp6440-6449)等によって同定され、 抽出あるいは公 知の任意の方法で合成することができる。
本発明に係る J 5基質は、 J 5阻害化合物のスクリーニング方法に使用す ることができる。 さらに、 J 5活性もしくは J 5遺伝子発現亢進に起因する 疾患の検査薬として利用することができる。例えば、患者から採取した血液、 血清、 血漿、 尿、 関節液、 脳脊髄液、 唾液、 羊水、 その他の体液、 あるいは 患者から採取した細胞あるいは組織の培養液、 組織ホモジュネート、 組織、 細胞などを試料として、 それに含有される J 5活性を測定することで、 それ ら疾患の検査が可能である。
[ J 5活性の測定]
本発明に係る J 5活¾&は、 J 5あるいはその部分タンパク質に基質を反応 させることで検出されるプロテア一ゼ活性として測定することができる。 こ こで、 プロテアーゼ活性の測定は、 通常、 J 5あるいはその部分タンパク質 により消化される基質の部分断片を検出する方法により行うことができる。 当該基質としては、 上記ぺプチド誘導体を用いることができる。
基質の部分断片とは、 それらぺプチド誘導体の任意の位置により消化され ることによつて生成するべプチド誘導体である。
検出する方法としては、 物理的あるいは化学的方法が挙げられる。
物理的方法としては、 基質の分解産物量を直接定量する、 例えば、 高速液 体クロマトグラフィー (HPLC) を用いて行うこともできる。
このときの検出は、 必要に応じて、 質量分析法との組み合わせからなる方 法でも実施することができる。 例えば、 液体クロマトグラフィー '質量分析 法 （以下、 LC/MSと略言己する。 ） 、 液体クロマトグラフィー 'タンデム型質 量分析法 （以下、 LC MS/MS と略記する。 ） 等が挙げられる。 好ましくは、 液体クロマトグラフィ一 '質量分析法である。 質量分析計は、 単収束扇形磁 場型質量分析計、 二重収束扇形磁場型質量分析計、 イオントラップ型質量分 析計、 四重極型質量分析計などを用いることができる。
特に好ましくは、 実施例に記載の方法によって行うことができる。
化学的方法としては、 任意の発色物質もしくは上記した蛍光物質、 または それら発色もしくは蛍光物質を基質とする酵素を付加した J 5基質もしくは その修飾体を用いて、 その発色または蛍光を検出する方法が挙げられる。 その他の測定方法に関しては、 通常のプロテァ一ゼ活性の測定法に準じて 実施することができ、 （生物ィ匕学実験法 30， 蛋白質分解酵素 I， 鶴大典， 船津勝編， ppl37-169)に示されている方法などを参考にして行うことができ る。 また、 ひ 2—マクログロブリンとそのタンパク質との共有結合の形成に よって、 タンパク質のプロテアーゼ活性の有無を確認することができる （J. Biol. Chem., Vol.274, No.26, pp 18821-18826) 。 また、 インシュリン 5鎖を 基質として反応させることによって、 そのプロテア一ゼ活性並びにその特異 性を推測することもできる。
[ J 5阻害化合物のスクリ一ニング工程]
本明細書中、 J 5阻害化合物をスクリ一ニングする工程は、 [1] J 5あ るいはその部分タンパク質に基質を反応させることによって測定されるプロ テア一ゼ活性と、 [2] J 5あるいはその部分タンパク質に J 5基質及び被 験化合物を反応させたときのプロテア一ゼ活性とを比較し、 被験化合物によ る同活性の阻害率を評価することすることで行われる。
具体的には、 [ 1 ] 被験化合物の存在下または非存在下で、 J 5もしくは その部分タンパク質および一般式 (II)
R1c-(P5)n-P4-P3-P2-P1-P1a-P2a-R2c (II)
(式中、 P3〜P5は、 それぞれ独立して、 置換基を有してもよいひーァミノ 酸を表わし、 ！^は ；！または丁！^ を表ゎし、 ？1は861>を表ゎし、 P1 aは Leuを表わし、 ？2&は36 または01 を表ゎし、 R1。は水素原子を 表わし、 R2。は水酸基を表わし、 nは 0を表わす。 ） で示される J 5基質を 接触させる工程、
[2]工程 [1] により、 一般式 (II) で示される J 5基質から生成される分 解物を、 高速液体クロマトグラフィ一 '質量分析法で検出する工程、 および [3] さらに、 工程 [2] により検出された、 被験化合物存在下で J 5もし くはその部分タンパク質によって生成される分解物量と被験化合物非存在下 で J 5もしくはその部分夕ンパク質によって生成される分解物量とを比較す る工程を含む選別工程が挙げられる。
上記工程 [1] における任意濃度の被験化合物には、 実質的に純粋でない 被験化合物が含まれる。 ここで、 「実質的に純粋でない」 とは、 除去するの が望ましい不純物を含む形態で存在する態様をいう。 通常、 当該被験化合物 は、 個々の被験化合物の集団としても用いることができる。
上記工程 [ 1 ] における被験ィ匕合物は、 約 1 pM〜： L 00〃M以上、 好ま しくは 10ρΜ~10〃M以上において任意に選択された濃度のものを使用 できる。
本明細書中、 J 5またはその部分タンパク質とは、 完全長アミノ酸配列を 有する J 5または完全長アミノ酸配列を有する J 5と同等の活性を有する J 5部分タンパク質である。
上記工程 [ 1 ] における接触工程における J 5またはその部分夕ンパク質 の投入最終濃度は、 5〜20 OngZ zLから任意に選択することができる が、 好ましくは 25 ngノ Lである。
上記工程 [1] における接触工程において使用できる J 5基質としては、 一般式 （II) で示されるペプチド誘導体を用いることができる。 好ましくは、 P4および P3は、 それぞれ独立して、 置換基を有してもよいひ一アミノ酸で あり、 P2が Nalまたは Trpであり、 ？1が36 でぁり、 Plaが Leu であり、 P2aが S e rまたは Gl yであり、 R1。が水素原子であり、 ： R2。が 水酸基であるペプチド誘導体（基中、 nは 0を表わす。 ） を挙げることがで きる。 さらに好ましくは、 一般式（Π)で示されるペプチド誘導体のうち、 P 4が Argであり、 P3が Argであり、 P2が Nalであり、 P1が Serで あり、 Plaが Leuであり、 P2aが Serであり、 R1。が水素原子であり、 R2。が水酸基であるペプチド誘導体 （基中、 nは 0を表わす。 ） を挙げるこ とができる。 上記工程 [1] における一般式（II)で示されるペプチド誘導体の投入最終 濃度は、 0.05〜2mMから任意に選択することができるが、好ましくは ImM である。
上記工程 [1] における接触工程は、 約 pH8〜9であって l〜 100m Mの任意の緩衝溶液中において、 約 25〜42°C下、 約 2〜 72時間で行う ことができるが、 とりわけ 5 OmMトリス緩衝液 （pH約 8.0) 中において、 約 37°C下、 約 24時間で行うのが好ましい。
上記工程 [2] における検出は、 上記 J 5活性の測定方法と同様の方法に よって行うことができる。
上記工程 [ 3 ] においては、 上記濃度の被験化合物存在下での J 5もしく はその部分タンパク質によって生成される J 5基質分解物量が、 当該被験化 合物非存在下で生成される同分解物量の約 50 %以下、 好ましくは 75 %以 下、 より好ましくは約 90 %以下、 特に好ましくは約 95 %以下であるもの を、 J 5P且害化合物として選択することができる。
本発明のスクリーニング方法により選択された J 5P且害化合物は、 明細書 中の [本発明に係る化合物の製造方法] に記載された方法により合成するこ とができる。 当該合成方法は、 スクリーニングされた化合物を、 実質的に純 粋な形態で合成する方法をも含む。 実質的に純粋とは、 合成された化合物が P余去する必要のない程度の不純物を含む形態あるいは完全に純粋な形態で存 在する態様をいう。
本発明のスクリ一ニング方法において使用される被験化合物としては、 合 成化合物に限定されるものではなく、 例えば、 ペプチド、 タンパク質、 発酵 生産物、 細胞抽出物、 植物抽出物、 動物組織抽出物またはそれらの誘導体も しくは修飾体のいずれのものであってもよい。
本発明のスクリーニング方法は、 複数の個々の被験化合物の集団から、 J 5 β且害化合物をスクリーニングする場合においても用いることができる。 本発明のスクリーニング方法は、 当該方法で選択された J 5阻害化合物を、 哺乳動物に投与し、 その哺乳動物に認められる症状を改善する化合物をさら にスクリーニングすることをも含む。 ここで、 哺乳動物は、 J 5 P且害化合物 の投与によりその症状が改善されるものであれば、 特に限定されるものでは ないが、 J 5活性あるいは J 5遺伝子発現の亢進や、 J 5発現細胞の機能の 亢進に起因する病理的症状を呈する動物が好ましい。
症状とは、 通常の哺乳動物と比較した場合に、 対比できる差異が認められ るいずれの症状であってもよく、 特に病的であると認められるに至らない症 状をも含む。 また、 その症状は、 外観や行動のみでなく、 組織標本または血 液パラメ一夕などで認められる差異をも含む。
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本発明に係る J 5阻害化合物 （特に、 一般式 ( I ) で示される化合物) 、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ （以下、 本発 明に係るィ匕合物と略記することがある。 ） の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために十分安全である。
[医薬品への適用]
本発明に係る化合物は、 J 5介在性疾患、 すなわち J 5活性または J 5遺 伝子発現亢進に起因する疾患の予防および/または治療剤として有用である。
J 5介在性疾患として、 炎症性疾患 （例えば、 慢性関節リウマチ、 形性 リウマチ、 関節炎、 肝炎、 肝障害、 腎炎、 腎症、 胃炎、 下痢、 喉頭炎、 神経 炎、 血管炎など） 、 自己免疫疾患 （関節炎、 自己免疫性肝炎、 自己免疫性糸 球体腎炎、 自己免疫性脬島炎、 自己免疫性精巣炎、 自己免疫性卵巣炎、 潰瘍 性大腸炎、 シヱ一グレン症候群、 クロ一ン病、 ベ一チヱヅト病、 橋本病、 粘 液水腫、 バセドウ病、 アジソン病、 自己免疫性溶血性貧血、 突発性血小板減 少症、 悪性貧血、 重症筋無力症、 脱髄疾患、 大動脈炎症群、 乾癬、 膠原病（全 身性エリテマト一デス、 慢性関節リウマチ、 汎発性強皮症、 全身性進行性硬 ィ匕症、 皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、 リウマチ熱等）、エリテマトーデス、 尋常性白斑、 糖尿病、 臓器移植片拒絶反応等） 、 アレルギー性疾患 （気管支 喘息、 アトピー性皮膚炎、 尊麻疹、 アレルギー鼻炎、 アレルギー結膜炎、 気 管支肺ァスベルギルス症、 好酸球性胃腸症など） 、 虚血再かん流障害、 多発 性硬化症、 移植臓器拒絶反応、 敗血症および後天性免疫不全症候群などが挙 げられる。
特に、 アレルギー性疾患については、 I g E介在性のアレルギ一性疾患が ョよ
本発明に係る化合物は、
( 1 ) 本発明の治療剤の予防おょひゾまたは治療効果の補完および Zまたは 増強、
( 2 ) 本発明の治療剤の動態'吸収改善、 投与量の低減、 および/または
( 3 ) 本発明の治療剤の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、 併 用剤として投与してもよい。
本発明に係る化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合 した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与する形態を とってもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与および時 間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 本発明の治療剤を 先に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 本 発明の治療剤を後に投与してもよく、 それそれの投与方法は同じでも異なつ ていてもよい。
前記他の薬剤は、 低分子化合物であってもよく、 また高分子の蛋白、 ポリ ペプチド、 ポリヌクレオチド （DNA、 RNA、 遺伝子） 、 アンチセンス、 デコ ィ、抗体であるか、 またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。 また、 本発明の治療剤と他の薬剤の配合比は、 投与対象の年齢および体重、 投与方 法、 投与時間、 対象疾患、 症状、 組み合わせなどにより適宜選択することが できる。 例えば、 本発明の治療剤 1質量部に対し、 他の薬剤を 0.01〜； L 0 0 質量部用いればよい。 他の薬剤は任意の 2種以上を適宜の割合で組み合わせ て投与してもよい。 また、 本発明の治療剤の予防および/または治療効果を 補完および Zまたは増強する他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づいて、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 本発明の治療剤の予防および/または治療効果を補完および/また は増強する疾患であればよい。
本発明の治療剤の炎症、 自己免疫疾患、 アレルギ一性疾患、 または皮膚疾 患に対する予防および/または治療効果の補完および Zまたは増強のための 他の薬剤としては、 例えば、 抗アレルギー薬、 抗ヒスタミン薬、 サイトカイ ン産生抑制薬、 ホスホジエステラーゼ阻害薬（PDE4)、 メデイエ一ター遊離 抑制薬、 免疫抑制薬、 ステロイド薬、 非ステロイド系抗炎症薬等が挙げられ る。
抗アレルギー薬のうち、 ィ匕学伝達物質遊離抑制薬としては、 例えば、 クロ モグリク酸ナトリウム、 トラニラスト、 アンレキサノクス、 レビリナスト、 イブジラスト、 ぺミロラストカリウム、 ダザノラスト、 ネドクロミル、 クロ モグリカ一ト、 イスラパファント等が挙げられる。
抗アレルギー薬のうち、 ヒスタミン拮抗薬としては、 例えば、 フマル酸ケ トチフヱン、 塩酸ァゼラスチン、 ォキサトミド、 メキ夕ジン、 テルフエナジ ン、 フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 ェバスチン、 塩酸セチリジ ン、 塩酸ォロパタジン、 口ラタジン、 フエキソフエナジン等が挙げられ、 ト ロンボキサン合成酵素阻害薬としては、 例えば、 塩酸ォザグレル、 イミトロ ダストナトリウム等が挙げられ、 トロンポキサン拮抗薬としては、 例えば、 セラトロダスト、 ラマトロノ ン、 ドミトロバンカルシウム水和物、 KT-2-962 等が挙げられ、 Th2 サイトカイン阻害薬としては、 例えば、 トシル酸スブラ タスト等が挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、 例えば、 ジフェンヒドラミン、 塩酸ジフエ二ル ピラリン、 テオクル酸ジフエ二ルビラリン、 フマル酸クレマスチン、 ジメン ヒドリナート、 d 1—マレイン酸クロルフエ二ラミン、 d—マレイン酸クロ ルフエ二ラミン、 塩酸トリプロリジン、 塩酸プロメタジン、 酒石酸ァリメマ ジン、 塩酸イソチペンジル、 塩酸ホモクロルシクリジン、 ヒドロキシジン、 塩酸シプロヘプ夕ジン、 塩酸レポ力バスチン、 ァステミゾ一ル、 べポ夕スチ ン、 デス口ラタジン、 TAK-427、 ZCR-2060、 NIP_530、 モメタゾンフロェ一 ト、 ミゾラスチン、 BP-294、 アンドラスト、 オーラノフィン、 ァクリバスチ ン等が挙げられる。
サイト力イン産生抑制薬としては、 例えば、 トシル酸スブラタスト、 ソナ チモド、 614、 SR-31747等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害薬 （FDE4) としては、 例えば、 シロミラスト、 口フルミラスト、ァロフィリン、 OPC-6535、ONO-6126、 IC-485、AWD- 12-281、 CO 10004、 CC- 1088、 KW-4490、 Iirimilast、 ZK- 117137、 YM_976、 BY-61-9987、 CC-7085、 CDC-998、 MEM- 1414、 ND- 1251、 Bay 19-8004、 D-4396、 PD- 168787、 ァチゾラム、シパムフィリン、口リプラム、 NIK-616、 SCH-351591, V-11294A 等が挙げられる。
メデイエ一夕一遊離抑制薬としては、 例えば、 アンレキサノクス、 イブジ ラスト、 クロモグリク酸ナトリウム、 ダザノラスト、 トラニラスト、 ぺミロ ラストカリウム、 レピリナスト等が挙げられる。
免疫抑制薬としては、 例えば、 ァザチォプリン、 ァスコマイシン、 エベ口 リムス、 オルソクローン OKT3、 コルチコステロイド、 サラゾスルファピリ ジン、 シクロスポリン、 シクロフォスフアミド、 シロリムス、 夕クロリムス 水和物、 デォキシスパ一ガリン、 ブシラミン、 プレドニゾロン、 ミコフエノ —ル酸モフエチル、 ミゾリビン、 メチルプレドニゾロン、 メトトレキサ一ト、 レフルノミド、 抗ヒトリンパ球グロブリン等が挙げられる。
ステロイ ド薬のうち、 外用薬としては、 例えば、 プロピオン酸クロべ夕ゾ ール、 酢酸ジフロラゾン、 フルオシノニド、 フランカルボン酸モメ夕ゾン、 ジプロピオン酸べタメ夕ゾン、 酪酸プロピオン酸べ夕メタゾン、 吉草酸べ夕 メタゾン、 ジフルプレドナ一ト、 プデゾニド、 吉草酸ジフルコルトロン、 ァ ムシノニド、ハルシノニド、 デキサメタゾン、 プロピオン酸デキサメ夕ゾン、 吉草酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒドロコルチゾン、 酪酸 ヒドロコルチゾン、 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、 プロピオン酸デプ ロドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、 フルオシノロンァセトニド、 プロピオ ン酸べクロメ夕ゾン、 トリアムシノロンァセトニド、 ピバル酸フルメ夕ゾン、 プロピオン酸アルクロメタゾン、 酪酸クロべ夕ゾン、 プレドニゾロン、 プロ ピオン酸ぺクロメタゾン、 フルドロキシコルチド等が挙げられ、 内服薬、 注 射剤としては、 例えば、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 リン酸ヒドロ コルチゾンナトリウム、 コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、 酢酸フルド 口コルチゾン、 プレドニゾロン、 酢酸プレドニゾロン、 コハク酸プレドニゾ ロンナトリゥム、 ブチル酢酸プレドニゾロン、 リン酸プレドニゾロンナトリ ゥム、 酢酸ハロプレドン、 メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドニゾロ ン、 コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、 トリアムシノロン、 酢酸ト リアムシノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 デキサメタゾン、 酢酸デキ サメ夕ゾン、 リン酸デキサメタゾンナトリウム、 パルミチン酸デキサメ夕ゾ ン、 酢酸パラメ夕ゾン、 ベ夕メタゾン等が挙げられ、 吸入剤としては、 例え ば、 プロピオン酸べクロメタゾン、 プロピオン酸フルチ力ゾン、 ブデソニド、 フル二ゾリ ド、 トリアムシノロン、 ST 26P、 シクレソニド、 デキサメタゾン パロミチオネート、 モメタゾンフランカルボネート、 プラステロンスルホネ —ト、 デフラザコート、 メチルプレドニゾロンスレプ夕ネート、 メチルプレ ドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
非ステロイド抗炎症薬としては、 例えば、 アスピリン、 ロキソニン、 ジク 口フエナク、 セレコキシブ、 チアプロフェン酸、 アルミノプロフェン、 フル ルビプロフェンアキセチル、 ザルトプロフェン、 スプロフェン、 ケトプロフ ェン、 プラノプロフェン、 フェンチアザク、 ドロキシカム、 イブプロフェン、 ァセクロフエナク、 アンフエナク ·ナトリゥム、 テノキシカム、 ォキサプロ ジン、 ピロキシカム、 ェモルファゾン、 トルフエナム酸、 インドメタシンフ アルネシル、 マレイン酸プログルメ夕シン、 スリンダク、 モフエゾラク、 ェ トドラク、 ロナゾラク，カルシウム、 アンピロキシカム、 メサラジン、 デフ ラザコート、 二メスリド、 エトリコキシブ、 ケトロラヅク · トロメタモ一ル、 パレコキシプ、 口ベンザリット ·二ナトリウム、 オーラノフィン、 口キソプ 口フェン，ナトリウム、 プシラミン、 ァク夕リット、 けい皮酸ピロキシカム、 ナブメトン、 サラゾスルファピリジン、 ロルノキシカム、 メロキシカム、 ジ ァセレイン、 口フエコキシブ、 バルデコキシブ等が挙げられ、 塩基性非ステ ロイド抗炎症薬としては、 例えば、 塩酸チアラミド、 塩酸チノリジン、 ェピ リゾ一ル、 ェモルファゾン等が挙げられる。
本発明に係る化合物は、 J 5が関与すると考えられる疾病に対する安全で 低毒性である予防および Zまたは治療剤として有用である。 これら活性成分 を医薬として用いる場合、 単独あるいは薬理的に許容される各種製剤補助剤 と混合して、 医薬組成物として投与することができる。 一般的には、 目的に 応じて、 経口投与、 静脈内投与、 局所投与、 絰皮投与など、 使用に適した製 剤調製物の形態で投与される。
そのような化合物の投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l n gか ら 10000m gの範囲で、 数日に 1回、 3日に 1回、 2日に 1回、 1日 1回か ら数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 l n gから lOOOm gの範囲で、 数日に 1回、 3日に 1回、 2日に 1回、 1日 1回から数 回非経口投与 （好ましくは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で充分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。
本発明に係る化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、 経口投与のた めの内服用固形剤、 内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、 坐剤、 点眼剤、 吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。 また錠剤には舌下錠、 口腔内貼付錠、 口腔内速崩壊錠等が含ま れる o
このような内 S¾用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラクトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル 口一スフ夕レート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
舌下錠は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上 の活性物質に賦形剤 （ラクトース、 マンニトール、 グルコース、 微結晶セル ロース、 コロイダルシリカ、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセ ルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、 崩壊剤 （デンプン、 Lーヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチル セルロース、 クロスカルメロースナトリウム、 繊維素グリコール酸カルシゥ ム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 膨潤剤 （ヒドロキシプロ ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カーボポール、 力 ルボキシメチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 キサンタンガム、 グァ —ガム等） ヽ 膨潤補助剤 （グルコース、 フルクト一ス、 マンニトール、 キシ リトール、 エリスリ トール、 マルトース、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン 酸塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グルタミン酸、 アルギニン等） 安定剤、 溶解補 助剤 （ポリエチレングリコ一ル、 プロピレングリコ一ル、 グル夕ミン酸、 ァ スパラギン酸等） 、 香味料 （オレンジ、 スト口ベリ一、 ミント、 レモン、 バ ニラ等） 等と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要に よりコ一ティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 また、 必要に応じて常用される防腐 剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加物を加えることもできる。 口腔内貼 付錠は公知の方法に準じて調製される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質に賦形剤 （ラクト一ス、 マンニトール、 グルコース、 微結晶セル口一 ス、 コロイダルシリカ、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセル口 ース、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩 壊剤 （デンプン、 L—ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセ ルロース、 クロスカルメロースナトリウム、 繊維素グリコール酸カルシウム 等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 付着剤 （ヒドロキシプロピ ルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カーボポール、 カル ボキシメチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 キサンタンガム、 グァ一 ガム等） 、 付着補助剤 （グルコース、 フルクト一ス、 マンニトール、 キシリ トール、 エリスリ トール、 マルト一ス、 トレハロ一ス、 リン酸塩、 クェン酸 塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グルタミン酸、 アルギニン等） 安定剤、 溶解補助 剤 （ポリエチレングリコール、 プロピレングリコ一ル、 グルタミン酸、 ァス パラギン酸等） 、 香味料 （オレンジ、 ストロベリー、 ミント、 レモン、 バニ ラ等） 等と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によ りコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒド ロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レ一ト等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 また、 必要に応じて常用される防腐 剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加物を加えることもできる。 口腔内速 崩壊錠は公知の方法に準じて調製される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の 活性物質をそのまま、 あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティ ング剤 （ェチルセルロース、 ヒドキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、 アクリル酸メ夕クリル酸コポリマー等）、 可塑剤（ポ リエチレングリコ一ル、 クェン酸トリェチル等） を用いて被覆を施した活性 物質に賦形剤（ラクトース、 マンニトール、 グルコース、 微結晶セルロース、 コロイダルシリカ、 デンプン等）、 結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、 崩壊剤 （デ ンプン、 L—ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、 クロスカルメロ一スナ小リウム、 繊維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢 剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 分散補助剤 （グルコース、 フルクト一 -. ス、 マンニトール、 キシリ トール、 エリスリトール、 マルト一ス、 トレハロ —ス、 リン酸塩、 クェン酸塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グルタミン酸、 アルギ ニン等） 安定剤、 溶解補助剤 （ポリエチレングリコール、 プロピレングリコ —ル、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 、 香味料 （オレンジ、 スト口ベリ ―、 ミント、 レモン、 バニラ等） 等と混合され、 常法に従って製剤化して用 いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシ プロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフタレ一ト等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 また、 必 要に応じて常用される防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加物を加え ることもできる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 クリ一 ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア ゾル剤、 点眼剤および点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以上 の活性物質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により調製さ れる o
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、 または溶融させて調製され る。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル （アジピン酸、 ミリスチン酸、 ノ "レミ チン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチン酸ェ ステル、 パルミチン酸エステル、 ステアリン酸エステル、 ォレイン酸エステ ル等） 、 ロウ類 （ミヅロウ、 鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （ポリオキ シエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等） 、 高級アルコール （セタノ —ル、 ステアリルアルコール、 セトステアリルアルコール等） 、 シリコン油 (ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、 白色ワセリン、 精製ラノリン、 流動パラフィン等） 、 グリコ一ル類 （エチレングリコ一ル、 ジエチレングリコール、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリ一ブ油、 ごま油、テレビン油等）、 動物油 （ミンク油、 卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等）、水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるものが単独でまたは 2種以上を混合して用いられ る。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいて もよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ
—ル （エタノール、 イソプロピルアルコール等）、 ゲル化剤 (カルボキシメ チルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセル口 ース、 ェチルセルロース等）、 中和剤 （トリエタノールァミン、 ジイソプロ パノールアミン等） 、 界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレングリコ一 ル等） 、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるものが単独で または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤 等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。
例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコ一 -. ル （プロピレングリコール、 1， 3—ブチレングリコール等） 、 高級アルコ —ル （2—へキシルデカノ一ル、 セタノール等） 、 乳化剤 （ポリオキシェチ レンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ P方止剤から選ばれるものが単独でまたは 2種以上を混合して用いられる。 さ らに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの から選ばれる。 例えば、 增粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビニルピロリドン、 アラビアゴム、 デンプン、 ゼラチン、 メチルセルロース等）、 湿潤剤 （尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等） 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜鉛、 タ ルク、 カルシウム、 マグネシウム等） 、 水、 溶解補助剤、 粘着付与剤、 かぶ れ防止剤から選ばれるものが単独でまたは 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるレ、は通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるものが単独でまたは 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公矢口または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール （エタノール、 ポリ エチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セヅケン、 乳化剤、 懸 濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または乳化させ て製造される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。 噴霧剤、 吸入剤およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜 硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば 塩ィ匕ナトリウム、 クェン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含 有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば US2，868，691 および US3,095,355に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、 すべての注射剤を含み、 点滴剤をも 包含する。 例えば、 筋肉への注射剤、 皮下への注射剤、 皮内への注射剤、 動 脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、 静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。
溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコ一ル、 エタノールのようなアルコ一ル類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 (グル夕ミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルべ一ト 8 0 (登録商標）等）、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、 点眼液、 懸濁型点眼液、 乳濁型点眼液、 用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたは それ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳ィヒさせて用いられる。 点眼 剤の溶剤としては、 例えば、 滅菌精製水、 生理食塩水、 その他の水性溶剤ま たは注射用非水性用剤.（例えば、 植物油等） 等およびそれらの組み合わせが 用いられる。 点眼剤は、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 緩 -. 衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 界面活性化剤 （ポリソル ベ一ト 8 0 (商品名） 、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油等） 、 安定化剤 （クェン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム 等） 、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等） 等を必要に応じて適宜 選択して含んでいてもよい。 これらは最終工程において滅菌するか、 無菌操 作法によって調製される。 また無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用 することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤又は吸 入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又 は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリゥム等） 、 等張 化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 増粘剤 （カリボキシビニルポリ マ一等） 、 吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、 デキストリン等）、 賦形剤 （乳糖、 セルロース等）、 着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等） 、 吸収促進剤等を必要に応じ て適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、 ネブライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与 のためのペッサリー等が含まれる。
[発明の効果]
本発明により、 J 5阻害薬として有用な一般式 （I ) で示される化合物が 見出された。 ここで、 一般式 （I ) で示される化合物はアンジォテンシン変 換酵素阻害活性をも有するものであるが、 アンジォテンシン変換酵素に比べ て J 5に対してより選択的な阻害を示す化合物は、 血圧に影響を与えること がなく、 炎症疾患、 自己免疫疾患、 アレルギー性疾患および/または皮膚疾 患の予防および/または治療に有用であると考えられる。 図面の簡単な説明
図 1は、 マウス J 5発現べクタ一を示す。
図 2は、 ヒトおよびマウス J 5のウエスタンプロット （左の数字は K D aを 示す。 ) を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定される ものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および T L Cに示されるカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合はィ *f貴比を表わす。
N M Rの箇所に示されているカヅコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。
本明細書で用いた命名法は、 ACD/Name (登録商標） (Advanced Chemistry Development Inc.社製） に基づいて行った。
実施例 1 ： J 5遺伝子の単離
酵母 S S T法（米国特許第 5,536,637号公報参照）で取得したヒト J 5全長 cDNAを使用し、 公知の遺伝子工学的手法を用いて、 J5-His融合夕ンパク質 の発現べクタ一である pUC-SRo:/hJ5-Hisを作製した。
6週齢 Balb/c雄マウスから調製した盲腸 cDNAライブラリ一より、 PCR 法によってマウス J5cDNAを取得した。
マウス盲腸 cDNAライブラリ一を錡型 DNAとして、 配列番号 1及び 2記 載のプライマ一を用いて PCR反応 (95°C： 3分，（94°C： 45秒， 55°C： 45秒， 72°C:3分) x30， 72°C : 7分） を行った。 P C R反応後、 1 %ァガロース電気 泳動で増幅された DNA断片を分画、 精製した。 精製した断片を pT7-Blue2 (商品名、 宝酒造 （株） より購入） に連結して、 大腸菌 DH5a導入及び形質 転換した後、 形質転換コロニーからプラスミド （pT7Blue2/mJ5) を調製し、 シークェンスによりマウス J 5の塩基配列を確認した。 続いて、 pT7Blue2/mJ5を制限酵素 Saclおよび Notlで消化し、制限酵素 Saclおよぴ Notlで消化した pU SRひ XH (図 1参照） の Saclおよび Notl部位にこの 断片を連結した。 これを大腸菌 DH5 に導入及び形質転換した後、 形質転換 コロニーからプラスミド （pUC-SH / mJ5-His) を調製した （図 1 ) 。
実施例 2 ： J 5の調製
[マウス J 5の調製]
6x 106細胞数/ ø 150 cm培養ディヅシュで 50枚播種した 293 T細胞に対して、 至適量の pUC-SR / mJ5-Hisを、 リポフエクシヨン法によ つて導入し、無血清 DMEM培地で培養した。この培養上清液を限外ろ過で 2 0倍に濃縮し、 TALON metal affinity resin (商品名、 クロンテックカンパ二 —より購入）へ吸着、洗浄液 (20mMトリス塩酸緩衝液 (pH8.0)， lOOmM NaCl) でこの resin.を洗浄し、 溶出緩衝液 （50mMイミダゾ一ル Z20mM トリス塩 酸緩衝液 (pH8.0),100mMNaCl)で溶出することによって、精製マウス J5-ffis 融合タンパク質を得ることができた。 夕ンパク定量は、 アルブミンを標準品 として B C A法にて行った。精製した夕ンパクを SDS-PAGE電気泳動した後、 PVDF膜に転写し、 ゥサギ抗マウス J 5抗体および HRP標識ャギ抗ゥサギ 抗体を用いたウェスタンブロット法により目的のタンパク質であることを確 認した （図 2) 。
実施例 3 ： Fmo c-S e r (t Bu) — OHの CI— Trt (2-C1) 樹脂への導入
2—クロ口一トリチルク口ライド樹脂 (l.Ommol/g, 1.5g) と N— （ 9ーフ ルォレニルメチルォキシ）カルボ二ルー 0— tert—ブチル一 Lーセリン（Fm oc— Ser (tBu)— OH、 368mg)の塩化メチレン懸濁液（ 15mL)に、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （0.653mL) の塩化メチレン溶液 (7.5mL) を滴下した。 反応液を 20分間撹拌した後、 メタノール （1.5mL) を加えた。 混合物を 5分間撹拌した後、 ろ過した。 得られた樹脂を塩化メチ レン （15mL) で 3回、 メタノール （15mL) で 3回、 塩化メチレン （15mL) で 3回順次洗浄した後、 減圧下乾燥することで目的の樹脂を得た。
実施例 4： 9一フルォレニルメチルォキシカルボニル （Fmoc)基の除去 実施例 3で製造した樹脂をピぺリジンの N， N _ジメチルホルムァミド溶 液 （20%、 5mL) に懸濁した。 反応液を 20分間振とうした後、 ろ過した。 得られた樹脂を N， N—ジメチルホルムアミド （4mL) で 5回洗浄すること で目的の樹脂を得た。
実施例 5 ： Fmo c— L eu— OHの縮合
実施例 4で製造した樹脂の N， N—ジメチルホルムアミド懸濁液 (l8mL) に N— （ 9一フルォレニルメチルォキシ） カルボ二ルー L一口イシン （Fm oc— Leu— OH (974mg) )、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル ' 1 水和物 （372mg)、 1、 3—ジイソプロピルカルポジイミド （0.432mL) を 室温で加えた。 反応液を室温で 2時間振とうした後、 ろ過した。得られた樹 脂を N， N—ジメチルホルムアミド （4mL) で 5回洗浄することで目的の樹 脂を得た。
実施例 6 ：ぺプチド鎖.の伸長
実施例 5で製造した樹脂を用いて実施例 4と同様の操作を行った。 以下得 られた樹 S旨を用いて、 Fmo c— Leu_OHの代わりに Fmo c-S e r (t Bu) —OH、 N— (9一フルォレニルメチルォキシ) カルボ二ルー L 一 （2—ナフチル） ァラニン （Fmo c_Na 1— OH)、 Ν-α- (9 - フルォレニルメチルォキシ） カルボニル一 Ν— ω— （2， 2, 4, 6， 7 - ペン夕メチルージヒドロべンゾフラン一 5—スルホニル） 一 L—アルギニン (Fmo c-Ar g (Pbf ) 一 OH)、 mo c-Ar g (Pb f ) —〇 Hを順次それぞれ用いて、 実施例 5—実施例 4と同様の操作を繰り返すこと により樹脂上でぺプチド鎖を伸長し、 目的の樹脂を得た。
実施例 7 ： H-Arg-Arg-Nal-Se r-Leu-S er-OH - 三トリフルォロ酢酸塩
実施例 6で製造された樹脂を 0 °Cで 90 %トリフルォロ酢酸水溶液に懸濁 した。 反応液を室温で 2時間撹拌した後、 ろ過した。 ろ取した樹脂をトリフ ルォロ酢酸で洗浄した。 ろ液および洗浄液を合わせて減圧濃縮した。 得られ た残渣を H PLCで精製し、 下記物性値を有する標題化合物を得た。
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 815(M+H)+、 保持時間： 2.94分。
実施例 7 (1) 〜実施例 7 (53)
Fmo c-S θ r (t Bu) — O Hの代わりに相当する Fmo cアミノ酸 誘導体を用いて実施例 3→実施例 4と同様の操作をした後、 順次相当する F mo cアミノ酸を用いて実施例 5→実施例 4を適宜繰り返し、 得られた保護 ぺプチド樹脂を実施例 7と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物を得 実施例 7 (1) ： H-Arg-Arg-Nal-S e r-Leu-Gly- OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 785(M+H)+、 保持時間： 2.90分。
実施例 7 (2 ) ： H-Arg-Arg-Trp-Se r-Leu-S er- OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos" 20v) ： m/z 804(M+H)+、 保持時間： 2.87分。
実施例 7 (3) ： H—Arg— Arg— Trp— Ser-OH ·三トリフル ォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 605(M+H)+、 保持時間： 2.70分。
実施例 7 (4) ： H— Ar g— Arg— Nal_S e r— OH ·三トリフル ォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 615(M+H)+、 保持時間： 2.81分。
実施例 7 (5) ： H-Leu-Arg-Arg-Nal-S e r— L e — Gly-OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 898( +H)+、 保持時間： 2.97分。
実施例 7 (6) ： H-Ar g — Arg— Nal— Ser— Leu— Ala— OH '三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) m/z 799(M+H)+、 保持時間： 2.94分, 実施例 7 (7) ： H-Ar g Arg— Nal— Ser— L e u— V a 1— OH '三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) m/z 827(M+H)+、 保持時間： 3.00分。
実施例 7 (8) ： H-Ar g Arg— Nal— Ser— L e u— L e u— OH '三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) m/z 841(M+H)+、 保持時間： 3.05分。
実施例 7 (9) ： H-Ar g Arg— Nal— Se r— L e u-Me t一 OH '三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) m/z 859(M+H)+, 保持時間 3.00分。
実施例 7 (10) ： H-Arg-Arg-Nal-Ser- L e u— I 1 e — OH '三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 84l(M+H)+、 保持時間： 3.03分。
実施例 7 (11) ： H— Arg— Arg— Nal_Ser— L Θ u— P h e 一 OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 875(M+H)+、 保持時間： 3.09分。
実施例 7 (12) ： H— Arg— Arg— Nal— Ser— L e u- T y r — OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 89l(M+H)+、 保持時間： 2.96分。 実施例 7 (13) ： H— Arg— Arg— Nal— S e r— Leu— Pr o -OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 825(M+H)+、 保持時間： 2.98分。
実施例 7 (14) ： H— Arg— Arg— Na l— S e r— Leu— Hi s -OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 865(M+H)+、 保持時間： 2.78分。
実施例 7 ( 15) ： H-Arg-Ar g-Na l-S e r-Leu-Lys 一 OH ·四トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 856(M+H)+、 保持時間： 2.85分。
実施例 7 ( 16) ： H-Arg-Ar g-Na l-S e r-Le -Ar g -OH ·四トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 884(M+H)+、 保持時間： 2.89分。
実施例 7 ( 17) ： H-Arg-Ar g-Nal-S e r-Leu-Thr 一 OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos" 20v) ： m/z 829(M+H)+、 保持時間： 2.92分。
実施例 7 ( 18) ： H-Arg-Ar g-Na l-S e r-Leu-As n -OH .三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 842(M+H)+、 保持時間： 2.89分。
実施例 7 ( 19) ： H-Arg-Ar g-Na l-S e r-Leu-Gl n -OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 856(M+H)+、 保持時間： 2.89分。
実施例 7 (20) ： H-Arg-Arg-Na l-Gl n-Leu-Gl y -OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 826(M+H)+、 保持時間： 2.92分。
実施例 7 (2 1) ： H-Arg-Ar g-Na l-Gln-Leu-Al a 一〇 H■三トリフルォロ酢酸塩 LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 840(M+H)+、 保持時間： 2.92分。
実施例 7 (22) ： H-Arg-Arg-Nal-Gln-Leu-Val 一 OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 868(M+H)+、 保持時間： 3.00分。
実施例 7 (23) ： H-Arg-Arg-Nal-Gln-Leu-Leu -OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 882(M+H)+、 保持時間： 3.03分。
実施例 7 (24) ： H-Arg-Arg-Nal-Gln-Leu-Met -OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 900(M+H)+、 保持時間： 3.00分。
実施例 7 (25) ： H-Arg-Arg-Nal-Gln-Leu-I le 一 0 H■三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 882(M+H)+、 保持時間： 3.03分。
実施例 7 (26) ： H-Arg-Arg-Nal-Gln-Leu-Phe 一 OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 916(M+H)+、 保持時間： 3.07分。
実施例 7 (27) ： H-Arg-Arg-Nal-Gln-Leu-Tyr -OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 932(M+H)+、 保持時間： 2.98分。
実施例 7 (28) ： H-Arg-Arg-Nal-Gln-Leu-Pro 一 OH '三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 866(M+H)+、 保持時間： 2.98分。
実施例 7 (29) ： H— Arg - Arg— Nal— Gin— Leu— Hi s 一 OH '三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 906(M+H)+、 保持時間： 2.85分。
実施例 7 (30) ： H-Arg-Arg-Nal-Gln-Leu-Lys -OH ·四トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 897(M+H)+、 保持時間： 2.83分。
実施例 7 (31) ： H— Ar g— Ar g - Na 1— G 1 n— L eu— Ar g -OH ·四トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 925(M+H)+、 保持時間： 2.85分。
実施例 7 (32) ： H-Arg-Arg-Nal-Gln-Leu-Ser -OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 856(M+H)+、 保持時間： 2.87分。
実施例 7 (33) : H-Arg-Arg-Nal-Gln-Leu-Thr — OH ·三トリフルォロ酢酸塩
L C-MS (ESI， Pos" 20v) ： m/z 870(M+H)+、 保持時間： 2.90分。
実施例 7 (34) ： H-Arg-Arg-Nal-Gln-Leu-Asn -OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 883(M+H)+、 保持時間： 2.87分。
実施例 7 (35) ： H-Arg-Arg-Nal-Gln-Leu-Gln -OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI， Pos., 20v) ： m/z 897(M+H)+、 保持時間： 2.89分。
実施例 7 (36) ： H-Arg-Arg-Nal-Gln-Leu-Gly 一 0 H ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 826(M+H)+、 保持時間： 2.92分。
実施例 7 (37) ： H-Arg-Arg-Nal-Ser-Gly-Ser — 0 H ·三トリフルォロ酢酸塩
L C-MS (ESI, Pos" 20v) ： m/z 759(M+H)+、 保持時間： 2.97分。
実施例 7 (38) ： H-Arg-Arg-Nal-Ser-Ala-Ser 一 OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 773(M+H)+、 保持時間： 2.83分。 実施例 7 (39) ： H-Arg-Arg-Nal-Ser-Met-Ser 一 OH '三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 833(M+H)+、 保持時間： 2.90分。
実施例 7 (40) ： H-Arg-Arg-Nal-Ser-I le-Ser — OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos" 20v) ： m/z 815(M+H)+、 保持時間： 2.94分。
実施例 7 (41) ： H-Arg-Arg-Nal-Ser-Phe-Ser -OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 849(M+H)+、 保持時間： 2.98分。
実施例 7 (42) ： H-Arg-Arg-Nal-Ser-Tyr-Ser -OH ·三トリフルォロ酢酸塩
L C一 M S (ESI, Pos., 20v) ： m/z 865(M+H)+、 保持時間： 2.89分。
実施例 7 (43) ： H-Arg-Arg-Nal-Ser-Arg--Ser — OH ·四トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 858(M+H)+、 保持時間： 2.78分。
実施例 7 (44) ： H-Arg-Arg-Nal-Ser-Ser-Ser -OH .三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 789(M+H)+、 保持時間： 2.81分。
実施例 7 (45) ： H-Arg-Arg-Nal-Ser-Thr-Ser — OH ·三トリフルォロ酢酸塩
L C-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 803(M+H)+、 保持時間： 2.83分。
実施例 7 (46) ： H-Arg-Arg-Nal-Ser-Asn-Ser -OH '三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos" 20v) ： m/z 816(M+H)+、 保持時間： 2.79分。
実施例 7 (47) ： H-Arg-Arg-Nal-Ser-Gln-Ser —OH ·三トリフルォロ酢酸塩 LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 830(M+H)+、 保持時間： 2.79分。
実施例 7 (48) ： H-Arg-Arg-Nal-Ser-Abu-Se r 一〇H .三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 787(M+H)+、 保持時間： 2.87分。
実施例 7 (49) ： H-Arg-Arg-Nal-Se r-Nva-Se r 一 OH '三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 80l(M+H)+、 保持時間： 2.90分。
実施例 7 (50) ： H-Arg-Arg-Nal-S er-Nl e-Se r — 0 H ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 815(M+H)+、 保持時間： 2.96分。
実施例 7 (51) ： H-Arg-Arg-Nal-Ser-Al a (t Bu) -Se r-OH ·≡トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 829(M+H)+、 保持時間： 2.98分。
実施例 7 (52) ： H-Arg-Arg-Nal-Ser-Cha-Se r -OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 855( +H)+、 保持時間： 3.05分。
実施例 7 (53) ： H-Arg-Arg-Nal-S e r-Hph-Se r 一 OH ·三トリフルォロ酢酸塩
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 863(M+H)+ヽ 保持時間： 3.01分。
実施例 8 ： H-Arg-Arg-Na l-Se r-Leu-Se r-OH - 二ギ酸塩
DOWEX 1-X8 CI form (8.5g、 総交換量 3.5mmol/g) を 2 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 (740mL) 、 水 （740mL)、 4 Nギ酸水溶液 (740mL) で順次洗 浄した。 得られたイオン交換樹脂に実施例 7で製造された化合物 (343mg) の水溶液 (lOmL) を通した。集めた溶出液を凍結乾燥することで下記物性値 を有する標題化合物を得た。 LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 815(M+H)+、 保持時間： 3.01分。
実施例 8 ( 1) ： H— Arg-Arg_Nal-Se r— OH ·二ギ酸塩 実施例 7で製造した化合物の代わりに実施例 7 (4) で製造した化合物 (86mg) を用いて、 実施例 8と同様の操作を行うことにより、 下記物性値を 有する標題化合物 (73mg) を得た。
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 615(M+H)+、 保持時間： 2.81分。
実施例 9 ： H-Leu-Arg-Arg-Na l-S e r-Leu-Gl y -NH2 三トリフルォロ酢酸
実施例 3で製造した化合物の代わりに Fmo c-NH-SAL-MBHA 樹脂 （渡辺化学 （株） 、 0.64mmol/gヽ 446mg) を用いて実施例 4と同様の操 作を行うことで Fmo c基の除去を行った後、 Fmo c— L eu— OHの代 わりに N— (9一フルォレニルメチルォキシ) カルボ二ルーグリシン （Fm o c— Gly— OH) 、 Fmo c-S e r (t Bu) _OH、 Fmo c-N a 1 - OHs Fmo c-Ar g (Pb f ) 一 OH、 Fmo c-Ar g: (Pb f ) -OH, Fmo c_Leu— OHを順次それそれ用いて、 実施例 5→実 施例 4と同様の操作を 6回繰り返すことにより樹脂上でぺプチド鎖を伸長し、 得られた樹脂を実施例 7と同様の操作を行うことにより、 下記物性値を有す る標題化合物を得た。
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 897(M+H)+、 保持時間： 3.00分。
実施例 10： H-Arg-Arg:-Nal-Se r-Leu-Gly-NH2 三トリフルォロ酢酸
実施例 3で製造した化合物の代わりに Fmo c— NH— SAL— MBHA 樹脂 (渡辺化学 （株） 、 0.64mmol/g、 446mg)を用いて実施例 4と同様の操作 を行うことで Fmo c基の除去を行った後、 Fmo c— L eu— OHの代わ りに Fmo c— G 1 y— OH、 Fmo c-S e r ( t Bu) —〇H、 Fmo c— Na l— OH、 Fmo c-Ar g (P b f ) 一 OH、 Fmo c-Ar g (Pbf ) 一 OHを順次それそれ用いて、 実施例 5→実施例 4と同様の操作 を 5回繰り返すことにより樹脂上でぺプチド鎖を伸長し、 得られた樹脂を実 施例 7と同様の操作を行うことにより下記物性値を有する標題化合物を得た。 LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 784(M+H)+、 保持時間： 2.94分。
実施例 11 ： Ac-Arg-Arg-Nal-Ser-Leu-Gly-O H 二トリフルォロ酢酸
N- (9一フルォレニルメチルォキシ)カルボ二ルー 0— tert—ブチルー L ーセリンの代わりに N— (9—フルォレニルメチルォキシ） カルボ二ル―グ リシンを用い、 2—クロロトリチルクロライド樹脂 (434mg(0.434mmoD) を 用いて実施例 3→実施例 4と同様の操作を行った後、 実施例 5→実施例 6を 行うことにより得られた樹 S旨の N， N—ジメチルホルムァミド懸濁液 (5.0mL) に、酢酸（0.074mL)と 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル '一水和物（351mg) と 1 , 3—ジィソプロピルカルボジィミド（0.203mL)を順次室温で加えた。 反応液を室温で 4時間振とうした後、 ろ過した。 ろ取した樹脂を N N—ジ メチルホルムアミド （5mL) で 3回、 塩^メチレン （5mL) で 3回、 メタノ ール （5mL) で 3回、 塩化メチレン （5mL) で 3回順次洗浄した。 得られた 樹脂を実施例 7と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する標題化 合物 (47mg) を得た。
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 827(M+H)+、 保持時間： 2.94分。
実施例 12： tert—ブチル （2S) —1— [ (2 S) -3- (ァセチルスルフ ァニル） 一2—メチルプロパノィル] ピロリジン一 2—カルボン酸
(S) - (一） -3- (ァセチルチオ） イソブタン酸 （lmL) と L一プロ リン— tert—ブチルエステル（1.50g)と 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル■ 一水和物 （1.36g) を N， N—ジメチルホルムアミド （30mL) に溶解した。 そこに 1一ェチル一3— (3—ジメチルァミノプロピル）一カルボジィミド · 塩酸塩 (l.36g) を加えた。 反応液を室温で 2.5時間撹拌した後、 減圧濃縮し た。残渣を酢酸ェチル （lOOmL)で溶解した。水（50mL) で 3回、 飽和食塩 水 （50mL) で 1回順次洗浄した後、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 不 溶物をろ過により取り除き、 ろ液を減圧濃縮することで下記物性値を有する 標題化合物 (2.28g) を得た。
TLCRf0.60 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。
実施例 13 ： tert—ブチル (2 S) 一 1— [ (2 S) -3- ( { (2 S) 一 3 - [ (2 S) -2- (tert—ブトキシカルボニル） ピロリジン _ 1一ィル] 一
2—メチルー 3—ォキソプロピル } ジスルファニル） 一 2—メチルプロパノ ィル] ピロリジン一 2—力ルボン酸
実施例 12で製造された化合物 (500mg) を 1， 4—ジォキサン （0.5mL) に溶解し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (2.0mL) を室温にて加えた。反応液 を室温で 7時間撹拌した後、 1N塩酸で中和した。酢酸ェチル （20mL) で抽 出した。有機層を飽和食塩水 (20mL) で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥 した。 不溶物をろ過により取り除き、 ろ液を減圧濃縮することで下記物性値 を有する標題化合物 (370mg) を得た。
TLCRf0.60 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。
実施例 14 ： (2 S) - 1- [ (2 S) -3 - ( { (2 S) - 3- [ (2 S) —2—カルボキシ一 1—ピロリジニル] _ 2—メチル—3—ォキソプロピル } ジスルホニル） 一 2—メチルプロパノィル] —2—ピロリジンカルボン酸
実施例 13で製造された化合物を 4 N塩化水素ノ 1， 4_ジォキサン溶液
(5.0mL) に溶解した。 反応液を室温で 2.5時間撹拌した後、 減圧濃縮した。 -. 得られた残さを 1， 4_ジォキサン （10mL) に溶解した後、 減圧濃縮した。
得られた残さを再度 1， 4一ジォキサン （10mL) に溶解した後、 減圧濃縮す ることで下記物性値を有する標題化合物 (339mg) を得た。
TLCRf0.25 (クロ口ホルム ：メタノール = 10 ： 1) ；
Ή-NMR (300MHz, DMSO-D6)： δ 0.90 - 1.17, 1.58 - 2.00， 2.00 - 2.56, 2.56 - 3.09, 3.18 - 3.81, 4.06 - 4.40o
実施例 15 ： (2 S) 一 N—ヒドロキシ一 1— { (2 S) — 3— [ ( (2 S) 一 3— { (2 S) — 2— [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] 一 1一ピロリ ジニル } 一 2—メチル一3—ォキソプロピル） ジスルファニル] —2—メチ ルプロパノィル} —2—ピロリジンカルボアミド
実施例 14で製造された化合物 (I65mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2.0mL) 溶液に 2—メトキシー 2—ァミノォキシプロパン （96mg) ヽ 1 —ヒドロキシベンゾトリァゾール ·一水和物 （124mg) および 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミド '塩酸塩 (I42mg) を室温で加えた。 反応液を室温で 6時間撹拌した後、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノ ール = 1000 : 3) で精製した。 得られた物質 （144mg) を 1， 4—ジォキサ ン （2.0mL) に溶解し、 そこに 2 N塩酸 (0.40mL) を室温で加えた。 反応液 を室温で 2時間撹拌した後、 減圧濃縮した。 得られた残さをシリカゲルフラ ヅシユカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8 ： 1 ： 1 )で精製す.ることにより、下記物性値を有する標題化合物 (I9mg)を得た。 TLC Rf0.35 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
1H-NMR (300MHz, DMSO-D6)： δ 1.08， 1.65 - 2.12, 2.52 - 2.75, 2.78 - 3.08, 3.45 - 3.77, 4.03-4.21, 8.79。
実施例 16 : (2 S) — 1— [3- ( {3— [ (2 S) —2—力ルポキシピ 口リジン— 1一ィル] 一 3—ォキソプロピル } スルファニル） プロパノィル] ピロリジン一 2—カルボン酸
(S) 一 （一） -3- (ァセチルチオ） イソブタン酸の代わりに 2— (2 —カルボキシェチルチオ） プロパン酸 （484mg) を用いて実施例 12→実施 例 14と同様の操作により標題化合物 (595mg) を得た。
TLC 0.33 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) 。 実施例 17 ： (2 S) 一 N—ヒドロキシー 1一 {3— [ (3— { (2 S) — 2- [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] — 1一ピロリジニル} —3—ォキ ソプロピル） スルファニル] プロパノィル} 一 2—ピロリジンカルボアミド 実施例 14で製造された化合物の代わりに実施例 16で製造された化合物
(372mg) を用いて実施例 15と同様の操作を行うことにより標題化合物
(272mg) を得た。
TLC Rf 0.21 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
Ή-NMR (300MHz, DMSO-D6)： ό" 1.62 - 2.32, 2.35 - 2.81， 3.23 - 3.68, 4.04 実施例 18 ： S- ( (2 S) -3- { (2 S) -2- [ (ヒドロキシァミノ） カルボニル] _ 1一ピロリジニル} 一 2—メチルー 3—ォキソプロピル） ェ 夕ンチオア一ト
Figure imgf000085_0001
実施例 14で得られた化合物の代わりに S—ァセチルカプトプリル (CAS64838-55-7) (344mg) を用いて、 実施例 15と同様の操作を行うこ とにより標題化合物 (88mg) を得た。
TLC Rf 0.54 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
iH-NMR (300MHz, CDCls)： δ 1.14, 1.75 - 2.20, 2.26, 2.62 - 3.18, 3.36 -
Figure imgf000085_0002
実施例 19 : (2 S) — Ν—ヒドロキシ一 1一 [ (2 S) —2—メチルー 3 ースルホニルプロパノィル] 一 2—ピロリジンカルボアミド
実施例 18で製造した化合物 (47mg) のメ夕ノール溶液 (0.50mL) にァ ルゴン雰囲気下 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （0.150mL) を氷冷下加えた。 反応液を室温で 4時間撹拌した後、 1 N塩酸で酸性にした。 混合物を酢酸ェ チル （50mL)で抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 不溶物をろ過により取り除いた。 ろ液を減圧濃縮することで下 記物性値を有する標題化合物 (45mg) を得た。
TLCRf 0.75 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 9 ： 1 ： 0.5) ；
Ή-NMR (300MHz, DMSO-D6)： δ 0.96 - 1.14, 1.66 - 2.12， 2.32 - 2.47, 2.53 - 2.89, 3.47 - 3.71, 4.26 - 4.370
実施例 20： S- { (2 S) 一 3— [ (2 S) -2- (ァミノ力ルポニル） 一 1_ピロリジニル] 一 2—メチルー 3—ォキソプロピル }エタンチオア一 ト
Figure imgf000086_0001
Fmo c— NH—SAL— ΜΒΗΑ樹脂 （渡辺化学 （株） 、 0.50mmol/g^ 300mg) をピペリジンの N， N—ジメチルホルムアミド溶液 （20%、 5mL) で洗浄した。 得られた樹脂をピペリジンの N， N—ジメチルホルムアミド溶 液（5mL) に懸濁した。反応液を 20分間振とうした後、 ろ過した。得られた 樹脂を N, N—ジメチルホルムアミド （5mL) で 7回洗浄した。 得られた樹 脂の N， N—ジメチルホルムアミド （3mL)懸濁液に N— (9—フルォレニ ルメチルォキシ） カルボ二ルー L—プロリン （Fmoc— Pro— OH) (506mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ、一ル ·一水和物（229mg)、 1， 3—ジイソプロピルカルボジイミド （0.235mL) を室温で加えた。 反応液を 室温で 2時間振とうした後、 ろ過した。 得られた樹脂を N， N—ジメチルホ ルムアミド （5mL) で 5回洗浄した。 得られた樹脂をピペリジンの N， N- ジメチルホルムアミド溶液 （20%、 5mL) で洗浄した。 得られた樹脂をピぺ リジンの N， N—ジメチルホルムアミド溶液 （20%、 5mL) に懸濁した。 反 応液を 2 0分間振とうした後、 ろ過した。 得られた樹脂を N , N—ジメチル ホルムアミド （5mL) で 7回洗浄した。 得られた樹脂の N， N—ジメチルホ ルムアミド （3mL) 懸濁液に （S ) ― (―) —3—ァセチルチオイソブタン 酸（0.103mL)、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール ·一水和物（115mg)、 1， 3—ジイソプロピルカルボジイミド （0.117mL) を室温で加えた。 反応 液を室温で 2時間振とうした後、 ろ過した。 得られた樹脂を N， N—ジメチ ルホルムアミド （5mL) で 5回、 塩化メチレン （5mL) で 5回、 ジェチルェ —テル （5mL) で 2回洗浄した後、 減圧乾燥した。 得られた樹脂を 9 0 %ト リフルォロ酢酸水溶液 (5mL) に氷冷下懸濁した。 反応液を氷冷下 3時間撹 拌した後、 ろ過した。 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルフラ ヅシュクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) で精製 することにより標題化合物 (32mg) を得た。
TLC Rf 0.31 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) ；
Ή-NMR (300MHz, CDCls)： (5" 1.23, 1.80 - 2.24, 2.34, 2.36 - 2.48, 2.75 - 2.91, 2.92 - 3.03, 3.04 - 3.22, 3.43 - 3.70, 4.62, 5.41, 6.94。
実施例 2 1 ： tert—ブチル （2 S ) — 1— [ ( 2 S ) — 2—メチル一 3—スル ファニルプロパノィル] ピロリジン一 2—力ルボン酸
実施例 1 2で得られた化合物 (673mg) のメタノール溶液 (lOmL) にアル ゴン雰囲気下で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (2.2mL)を氷冷下加えた。反応 液をアルゴン雰囲気下室温で 1.5時間撹拌した後、 1 N塩酸で弱酸性にした。 -. 混合物を減圧濃縮した。酢酸ェチル (50mL)で抽出した。有機層を水 (30mL)、 飽和食塩水 (30mL) で順次洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 不溶物 をろ過で取り除き、 ろ液を減圧濃縮することにより標題化合物 (568mg) を 得た。
TLC Rf 0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 )。 実施例 22： tert—ブチル （2S) - 1 - [ (2 S) 一 2—メチルー 3— (メ チルスルファニル） プロパノィル] ピロリジン一 2—カルボン酸
実施例 21で得られた化合物 (I50mg) のメタノール溶液 (3.0mL) にョ ゥ化メチル（0.034mL)を室温で加えた。反応液を室温で 2時間撹拌した後、 減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製することにより、 標題化合物 (99mg) を得た。
TLCR 0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)
実施例 23： (2S) -1- [ (2S) _ 2—メチル一3— （メチルスルフ ァニル） プロパノィル] ピロリジン— 2—カルボン酸
実施例 13で得られた化合物の代わりに実施例 22で得られた化合物 (63mg) を用いて実施例 14と同様の操作により標題ィ匕合物 (54mg) を得 た。
TLCRf0.59 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =9 ： 1 ： 0.5) ；
Ή-NMR (300MHz, CDC13)： δ 1.18 - 1.29, 1.86 - 2.11， 2.13, 2.40 - 2.67, 2.75 - 2.99, 3.51 - 3.70, 4.60 - 4.73。
実施例 24： (2S) — 1— { (2S) — 5-ァミノ一 2— [ (1—カルボ キシぺプチル） ァミノ] 一 5—ォキサペンタノィル } ピロリジン一 2—カル ボン酸
2-クロ口一トリチルクロライド樹脂 (l.Ommol/g, 5.00g) に対して、 Fm o c-S e r (t Bu) 一 OHの代わりに N— （ 9一フルォレニルメチルォ キシ） カルボ二ルー L—プロリン （Fmoc— Pro— OH) (72mg) を用 いて実施例 3→実施例 と同様の操作を行うことにより、 プロリンが導入さ れた 2—クロロトリチル樹脂 (5.91g, 0.44mmol/g) を得た。 得られた樹脂 (I81mg) に対して、 Fmo c— L eu— OHの代わりに N— (9—フルォ レニルメチルォキシ） 力ルポ二ルー L—グルタミン （Fmoc— Gin— 0 H) (I47mg) を用いて実施例 5→実施例 4と同様の操作を行った。 得られ た樹脂の 1%酢酸/ N， N—ジメチルホルムアミド懸濁液（2.0mL)に 2—ォ キソオクタン酸 （127mg) とボラン一ピリジン複合体 (149mg) をアルゴン 雰囲気下加えた。 反応、液を 18時間撹拌した後、 ろ過した。 得られた樹脂を N， N—ジメチルホルムアミド （3mL) で 3回、 塩化メチレン （3mL) で 3 回、 メタノール（3mL)で 3回、塩化メチレン（3mL)で 3回順次洗浄した。 得られた樹脂を用いて実施例 7と同様の操作を行うことにより下記物性値を 有する標題化合物 (I6mg) を得た。
L C-MS (ESI, Pos" 20v) ： m/z 386(M+H)+、 保持時間： 3.11分。
実施例 24 (1)〜実施例 24 (28)
Fmo c— Leu— OHの代わりに相当する Fmo c—アミノ酸誘導体を、
2—ォキソオクタン酸の代わりに相当するひ一ケトカルボン酸を用いて、 実 施例 24と同様の操作を行うことにより下記化合物を得た。
実施例 24 (1) ： (2 S) - 1- { (2 S) -2- [ (1一カルボキシー 3—フエニルプロピル） ァミノ] プロパノィル} ピロリジン一 2—力ルボン 酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 349(M+H)+、 保持時間： 3.00分。
実施例 24 (2) ： (2 S) — 1ー { [ (1—カルボキシー 3—フヱニルプ 口ピル） ァミノ] ァセチル} ピロリジン一 2—力ルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 335(M+H)+、 保持時間： 2.96分。
実施例 24 (3) ： (2 S) — 1一 { (2 S) -2- [ ( 1一カルボキシー
3—フエニルプロピル） ァミノ] —3—ヒドロキシプロパノィル} ピロリジ ン一2—カルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 365(M+H)+、 保持時間： 2.96分。
実施例 24 (4) ： (2S) -1- { (2S) -2- [ (1一カルボキシー 3—フエニルプロピル） ァミノ] 一 3—メチルプ夕ノィル } ピロリジン _ 2 —カルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 377(M+H)+、 保持時間： 3.09分。
実施例 24 (5) ： (2S) -1- { (2S) -2- [ (1—カルボキシー 3—フエニルプロピル） ァミノ] —4—メチルペン夕ノィル } ピロリジン一 2—カルポン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 39l(M+H)+、 保持時間： 3.18分。
実施例 24 (6) ： (2 S) - 1- { (2 S) -2- [ ( 1一カルボキシ一 3—フエニルプロピル） ァミノ] 一 3—メチルペンタノィル } ピロリジン一 2一力ルポン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 39l(M+H)+、 保持時間： 3.16分。
実施例 24 (7) ： (2S) —1— { (2S) — 5— ■ [ [アミノ （ィミノ） メチル] アミノ} -2 - [ ( 1一カルボキシ _ 3—フエニルプロピル） アミ ノ] ペンタノィル } ピロリジン一 2—力ルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 434(M+H)+、 保持時間： 2.94分。
実施例 24 (8) ： (2 S) - 1- [ (2 S) -2- [ (1—カルボキシ— 3—フエニルプロピル） ァミノ] _3— （4—ヒドロキシフエニル） プロパ ノィル] ピロリジン一 2—力ルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 44l(M+H)+、 保持時間： 3.09分。
実施例 24 (9) ： (2S) -1- [ (2S) -2- [ ( 1一カルボキシ一 3—フエニルプロピル） ァミノ] —4一 （メチルスルファニル） ブ夕ノィル] ピロリジン一 2—カルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 409(M+H)+、 保持時間： 3.12分。
実施例 24 (10) ： (2 S) - 1- { (2 S)一 4—カルボキシー 2— [ (1 一力ルポキシ一 3—フエニルプロピル） ァミノ] ブ夕ノィル } ピロリジン一 2—カルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 407(M+H)+、 保持時間： 3.00分。 実施例 24 (11) ： (2S) - 1 - { (2S) — 5 -アミノー 2 - [ (1 一カルボキシー 3—フエニルプロピル） ァミノ] _ 5—ォキソペンタノィル } ピロリジン一 2—カルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 406(M+H)+、 保持時間： 2.98分。
実施例 24 (12) ： (2S) -1- { (2S)一 3—カルボキシ _ 2— [ (1 一カルボキシ _3—フエニルプロピル） ァミノ] プロパノィル} ピロリジン 一 2—力ルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 393(M+H)+、 保持時間： 3.00分。
実施例 24 (13) ： (2S) - 1— { (2S) — 4 -アミノ- 2 - [ (1 一力ルポキシ一 3—フエニルプロピル） ァミノ] 一 4ーォキソブタノィル } ピロリジン一 2—カルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 392(M+H)+、 保持時間： 2.98分。
実施例 24 (14) ： (2S) — 1一 { (2S) _6—ァミノ _2— [ (1 一カルボキシ一 3—フエニルプロピル) ァミノ] へキサノィル } ピロリジン 一 2—カルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 406(M+H)+、 保持時間： 2.90分。
実施例 24 (15) ： (2S) -1- { [ (2S) -1- ( 1—カルボキシ _ 3—フエニルプロピル） ピロリジン一 2—ィル] カルボ二ル} ピロリジン 一 2—力ルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 375(M+H)+、 保持時間： 3.01分。
実施例 24 (16) ： (2 S) — 1— [ (2 S) — 2— [ ( 1 -カルボキシ -. —3—フエニルプロピル） ァミノ] 一 3_ ( 1 H—イミダゾ一ルー 4—ィル） プロパノィル] ピロリジン一 2—力ルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 415(M+H)+、 保持時間： 2.90分。
実施例 24 (17) ： (2S) -1- { (2 S) —2— [ ( 1—カルボキシ 一 3—フエニルプロピル） ァミノ] — 3—フエニルプロパノィル} ピロリジ ン一 2—力ルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 425(M+H)+、 保持時間： 3.23分。
実施例 24 (18) ： (2S) -1- [ (2S) -2- [ ( 1一カルボキシ —3—フエニルプロピル） ァミノ] 一 3— （ 1 H—インドールー 3 _ィル） プロパノィル] ピロリジン _ 2—カルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 464(M+H)+、 保持時間： 3.27分。
実施例 24 (19) ： (2 S) - 1- { (2 S) -2- [ ( 1—カルボキシ 一 3—メチルブチル） ァミノ] プロパノィル} ピロリジン一 2—力ルボン酸 LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 30l(M+H)+、 保持時間： 2.78分。
実施例 24 (20) ： (2S) -1- { (2S) -2- [ ( 1一力ルポキシ —2—メチルブチル） ァミノ] プロパノィル } ピロリジン一 2—力ルボン酸 LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 30l(M+H)+、 保持時間： 2.68分。
実施例 24 (21) ： (2 S) - 1- ( (2 S) -2- { [1—カルボキシ —2— (1H—インド一ルー 3—ィル) ェチル] アミノ} プロパノィル） ピ 口リジン— 2—力ルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 374(M+H)+、 保持時間： 3.00分。
実施例 24 (22) ： (2S) -1- { (2S) -2- [ ( 1一カルボキシ ヘプチル） ァミノ] プロパノィル} ピロリジン一 2—カルボン酸
LC-MS (ESI, Pos" 20v) ： m/z 329(M+H)+、 保持時間： 3.09分。
実施例 24 (23) ： (2 S) - 1- [ (2 S) -2- [ (1一カルボキシ 一 3—メチルブチル） ァミノ] 一 4一 （メチルスルファニル） ブタノィル] ピロリジン一 2—カルボン酸
LC-MS (ESI, Pos" 20v) ： m/z 36l(M+H) 保持時間： 3.03分。
実施例 24 (24) ： (2S) — 1_ { (2S) — 5—アミノー 2— [ (1 —カルボキシ一 3—メチルブチル） ァミノ] 一 5—ォキソペンタノィル } ピ 口リジン一 2—カルボン酸 LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 358(M+H)+、 保持時間： 2.81分。
実施例 2 4 (2 5) ： 2 - { [ ( I S) - 1 - { [ (2 S) _ 2—カルボキ シピロリジン一 1一ィル] カルボ二ル} 一 3— (メチルスルファニル） プロ ピル] アミノ}へキサン二酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 39l(M+H)+、 保持時間： 2.78分。
実施例 2 4 (2 6) ： (2 S) - 1 - [ (2 S) -2 - { [ 1一カルボキシ — 2— （ 1H—インドール一 3—ィル） ェチル] アミノ} —4一 （メチルス ルファニル） ブタノィル] ピロリジン一 2—カルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 434(M+H)+、 保持時間： 3.14分。
実施例 2 4 (2 7) ： (2 S) - 1 - ( (2 S) 一 5—アミノー 2— { [ 1 一カルボキシー 2— （ 1 H—インドール一3—ィル） ェチル] ァミノ） 一 5 一ォキソペンタノィル） ピロリジン一 2—カルボン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 43l(M+H)+、 保持時間： 3.05分。
実施例 2 4 (2 8) ： (2 S) 一 1一 [ (2 S) 一 2— [ ( 1一カルボキシ ぺプチル) ァミノ] - 4 - (メチルスルファニル) ブタノィル] ピロリジン 一 2—力ルポン酸
LC-MS (ESI, Pos., 20v) ： m/z 389(M+H)+、 保持時間： 3.25分。
実施例 2 5 ( 1) ： tert—ブチル [ ( (2 S) -2 - { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ} プロパノィル） （メチル） ァミノ] アセテート
Figure imgf000093_0001
N—ベンジルォキシカルボ二ルー L—ァラニン （1.56g) の N, N—ジメチ ルホルムアミド （20mL) 溶液に、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ一ル ·一水 和物 （947mg)、 N—メチルグリシン tert—ブチルエステル '塩酸塩 (l.Og) および 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミド (1.09g) を加えた。 反応混合物を室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を酢酸 ェチルとへキサンの混合液で反応液を希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残さをシリカゲルフラッシュカラ ムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 以下の 物性値を有する標題化合物 (l.89g) を得た。
TLC Rf 0.79 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) 。
実施例 25 (2) ： tert—ブチル [ [ ( (2 S) — 2—ァミノプロパノィル] (メチル） ァミノ] アセテート
Figure imgf000094_0001
実施例 25 ( 1) で製造した化合物 (300mg) のェ夕ノ一ル （5mL) 溶液 にアルゴン雰囲気下、 10%パラジウム一炭素 （30mg) を加えた。反応混合 物を水素ガス雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。反応混合物は、 セライト （商 品名） を通して、 ろ過し、 ろ液を濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物
(I76mg) を得た。
TLC Rf 0.17 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) 。
実施例 25 (3) ： 2- ( { (1 S) -2- [ (2— tert—ブトキシー 2—ォ キソェチル） （メチル） ァミノ] 一 1ーメチルー 2—ォキソェチル } ァミノ） 一 4一フエ二ルブ夕ン酸
Figure imgf000094_0002
ェチル 2—ォキソ一4一フエ二ルブチレート （lmL) に 1.2mol/Lの塩化 水素/酢酸溶液 (l5mL) を加えた。 反応混合物を 55 °Cで 4時間撹拌した。 反応液をジェチルエーテルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮し、 化合物 (811mg) を得た。 実施例 25 (2) で 製造した化合物 (I64mg) の N， N—ジメチルホルムアミド （3mL) 溶液に 上記した方法により得られたィ匕合物 (267mg) およびボラン一ピリジン錯体 (0.31mL) を加えた。 反応混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応混合物にメ タノ一ル（2mL)を加え、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLCRf0.21 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)
実施例 25 (4) ：ベンジル （2 S) — 2— ( { (1 S) — 2_ [ (2-tert 一ブトキシー 2—ォキソェチル） （メチル） ァミノ] _ 1一メチル一2—ォ キソェチル } ァミノ） 一4—フエニルブタノエート
Figure imgf000095_0001
実施例 25 (3)で製造した化合物の N， N—ジメチルホルムアミド（3mL) 溶液に、 炭酸カリウム （419mg) およびべンジルプロマイド （0.36mL) を加 えた。 反応混合物を室温で 5時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残さをジェチ ルェ一テルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 濃縮した。 得られた残さをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィ一 （ジクロロメタン：酢酸ェチル =7 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有 する標題化合物 (63mg) を得た。 なお、 このィ匕合物は生成する 2つのジァス テレオマ一のうち、 クロ口ホルム：メ夕ノール： 28%アンモニア水- 80 ： 10 ： 1で展開した薄層クロマトグラフィーにおいて極性が高い方のもので あ
TLCRf0.81 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1)
実施例 25 (5) ： (2 S) -2- ( { (1 S) -2- [ (2_tert -ブトキ シ一 2—ォキソェチル） （メチル） ァミノ] 一 1—メチル _ 2—ォキソェチ ル} ァミノ） 一4—フエニルブタン酸
Figure imgf000096_0001
実施例 25 (4) で製造した化合物 (53mg) を用いて実施例 25 (2) と 同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物 (46mg) を得た。
TLCRf0.47 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)
実施例 25 (6) ： (2 S) -2- ( { (1 S) 一 2— [ (カルボキシメチ ル） （メチル） ァミノ] — 1ーメチルー 2—ォキソェチル } ァミノ） 一 4一 フエ二ルブ夕ン酸 '塩酸塩
Figure imgf000096_0002
実施例 25 (5) で製造した化合物 (45mg) に 4 N塩化水素の酢酸ェチル 溶液 （3mL) を加えた。 反応混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を 濃縮した。 得られた残さを酢酸ェチルに溶解し、 濃縮した。 さらに、 得られ た残さを酢酸ェチルに溶解し、 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物を 得た。
TLCHf0.47 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 4)
Ή-NMR (300MHz, CD3OD)： δ 7.09 - 7.41, 4.50 - 4.62, 4.02 - 4.45, 3.80 - 3.94, 2.95 - 3.15, 2.66 - 2.93, 2.15 - 2.34, 1.50 - 1.65。
実施例 26 (1) ： tert—ブチル （ 2 S ) — 1— [ ( 2 S ) _ 2—アミノブ ロパノィル] ピロリジン一 2—カルボキシレート
Figure imgf000097_0001
N—メチルグリシン tert—ブチルエステル ·塩酸塩の代わりに、 L _プロリ ン tert—プチルエステルを用いて、 実施例 25 (1)→実施例 25 (2) と同 様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLCRf0.26 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) 。
実施例 26 (2) ： ( { (1 S) -2- [ (2 S) -2- (tert—ブトキシカ ルボニル） ピロリジン一 1—ィル] 一 1ーメチルー 2—ォキソェチル } アミ ノ） 酢酸
Figure imgf000097_0002
酸加水分解によって得られた 2—ォキソ一 4一フエ二ルブ夕ン酸の代わり にォキソ酢酸と、 実施例 26 (1)で製造した化合物を用いて、 実施例 25 (3) と同様にボラン一ピリジン錯体による還元反応に付すことにより、 以 下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC Rf0.49 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) 。
実施例 26 (3) ： (2S) —1一 { (2S) _2— [ (カルボキシメチル） ァミノ] プロパノィル}一 2 _ピロリジンカルボン酸'塩酸塩
Figure imgf000098_0001
実施例 26 (2) で製造した化合物を用いて、 実施例 25 (6) と同様の 操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC Rf0.28 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
iH-NMR (300MHz, CD3OD)： δ 4.48 - 4.57, 4.33, 3.90, 3.52 - 3.74, 2.20 - 2.46, 1.91 -2.17, 1.56。
実施例 27 (1) ： (2 S) - 1- { (2 S) 一 5 -ァミノ— 2 - [ (1一 カルボキシー 3—メチルブチル） ァミノ] 一 5一ォキソペンタノィル } - 2 —ピロリジンカルボン酸
Figure imgf000098_0002
Fmo c - S e r ( t Bu) — OHの代わりに Fmo c— P r o— OH (7.66g) を用いて実施例 3→実施例 4と同様の操作をし、 プロリンが導入さ れた 2—クロ口トリチル樹脂 (35.1g) を得た。 この得られた樹脂 (35.1g) と Fmo c— L eu-OHの代わりに Fmo c_G 1 n— OH (23.24g) を用 レヽて実施例 5→実施例 4と同様の操作を行った。 得られた樹脂の 1 %酢酸/ " N， N—ジメチルホルムアミド懸濁液 (200mL) に 4—メチルー 2—ォキソ ペンタン酸 （5.6g) とボラン一ピリジン錯体 (l2.7mL) を加えた。 反応液を 室温で 15時間攪拌した。 反応混合物をろ過し、 得られた樹脂を N， N—ジ メチルホルムアミド （lOOmL) で 3回、 塩化メチレン （lOOmL) で 3回、 メ 夕ノール （lOOmL) で 3回、 塩化メチレン （lOOmL) で 3回順次洗浄した。 このようにして得られた樹脂を用いて実施例 7と同様の操作をし、 標題化合 物を得た。
実施例 27 (2) ：ベンジル （2 S) — 1— [ (2 S) —5—ァミノ一 2 一 ( { ( 1 S) 一 1一 [ (ベンジルォキシ） カルボニル] —3—メチルプチ ル} ァミノ） 一 5—ォキソペンタノィル] ピロリジン一 2—カルボキシレー ト
Figure imgf000099_0001
実施例 27 ( 1) で製造した化合物を用いて、 実施例 25 (4) と同様の 操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLCRf0.33 (酢酸ェチル） 。
実施例 27 (3) ： (2 S) — 1一 （ （2 S) — 5—アミノー 2_ { [ (1 S) — 1—カルボキシー 3—メチルブチル] アミノ} _ 5—ォキソペンタノ ィル） ピロリジン一 2—カルボン酸
Figure imgf000100_0001
実施例 27 (2) で製造した化合物を用いて、 実施例 25 (5) と同様の 操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC Rf0.47 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
Ή-ΝΜΕ (300MHz, DMSO'Ds)： δ 7.22， 6.70, 4.14 - 4.28, 3.08 - 3.70, 3.00, 2.01 - 2.37, 1.58 - 1.99, 1.17 - 1.54, 0.71 - 0.96。
実施例 28 ： (2 S) — 1 - { (2 S) _5 -アミノー 2 - [ ( (1 S) - 1—カルボキシヘプチル) ァミノ] - 5—ォキソペン夕ノィル } 一 2—ピロ リジンカルボン酸
Figure imgf000100_0002
4一メチル一2—ォキソペンタン酸の代わりに、 2—ォキソオクタン酸を 用いて、 実施例 27 ( 1) 実施例 27 (2) →実施例 27 (3) と同様の 操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC Rf0.42 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
Ή-NMR (300MHz, DMSO-D6)： δ 7.23, 6.71, 4.10 - 4.34, 3.08 - 3.75, 2.93 - 3.06, 2.02 - 2.38, 1.58 - 2.02, 1.10 - 1.56, 0.72 - 0.91。
実施例 29： J 5 P且害化合物のスクリ一ニング方法
被験化合物の 100 M DMSO溶液 (2 juL) に、 実施例 8で製造した化 合物の 1 mM トリス塩酸緩衝溶液 (50mM トリス塩酸塩、 lOOmM NaCl、 5mM CaCl2、 pH8.0) 16 Lを添カロした後、 J 5酵素溶液（J5;250ng/ L in 50mM トリス塩酸緩衝液） 2 Lを添加した。 反応液を 37 °Cで 24時間反 応させた後、超純水 20〃Lを加えた。混合物を、下記測定条件で HPLC-MS により、 切断断片 （実施例 8 (1) ； H-Arg-Arg-Nal-Ser 一 OH■ニギ酸塩） に対応するピークの面積値を測定した。 このときの面積 値を Aとした。また、上記被験化合物の 100 M DMSO溶液の代わりにト リス塩酸緩衝液 (50mM トリス塩酸塩、 lOOmM NaCl、 5mM CaCl2、 pH8.0) を添加し、 以下同様に J 5と反応させたサンプルに関しても、 下記測定条件 で HPLC-MSにより、 切断断片 （実施例 8 (1) ) に対応するピークの面積 値を測定した。 このときの面積値を ESとした。 また、 上記被験化合物の 1 0 O^M DMSO溶液の代わりに EDTA(1，2—エチレンジァミン _N，N, N， ， —テトラ酢酸） の 1 OmM トリス塩酸緩衝溶液 (50mM トリス塩 酸塩、 100mMNaCl、 5mM CaCl2、 pH8.0) を添カロし、 以下同様に J 5と反 応させたサンブルに関しても、 下記測定条件で HPLOMSにより、 切断断片 (実施例 8 (1) ) に対応するピークの面積値を測定した。 このときの面積 値を ESIとした。
[HP LC - MS測定条件]
使用機器： Agilent 1100 LC/MSD
カラム ： XterraTMMS C183.5μηι， 4.6 X 50mm ID.
流速 ： l.OmL/mi η
溶媒 ： A液： 0.1%ギ酸水溶液
B液： 0.1%ギ酸—ァセトニトリル溶液 時間 （分） A液 B液
0 95 5
0.5 95 5
1.5 0 30
2.5 0 30
2.51 95 5
3.5 95 5
[阻害率の算出方法]
前記 Aと ESと ES Iの値を用いて被験化合物の 10 Mでの阻害率 （％) を以下の式を用いて求めた。 阻害率 （％) = (ES-A) X 100/ (ES-ES I) 本発明に係る J 5阻害化合物をスクリーニングすることにより、 10 zM 濃度において J 5活性を 60.3%P且害する化合物； (2 S) 一 N—ヒドロキシ —1— [ (2 S) _ 2—メチルー 3—スルホニルプロパノィルー 2—ピロリ ジンカルボアミドが同定された。
実施例 30 ：アンジォテンシン変換酵素阻害活性の測定
被験化合物の 10 %DMSO溶液またはコントロールとしての 10 %DMSO 溶液 20〃Lに、 A CE活性測定用緩衝液 （0.3mol/L NaCl, 50mmol/L Tris-HCl緩衝液 (pH7.5)) 60〃Lおよび 1.2mmo lZL FA (フランァク リロイル） -Phe-Gly-Gly (シグマアルドリツチより購入； in ACE活性測定用 緩衝液） I O O Lを添加して、 25°Cで 5分間プレインキュベーションし た。これに、終濃度 0.0625U/mLとなるようアンジォテンシン変換酵素（ゥ サギ肺由来、 シグマアルドリヅチより購入； in ACE活性測定用緩衝液） 20 〃Lを添加し、 25。Cで 345 nmにおける吸光度を 20秒間隔で 4分間モ 二夕一し、 反応速度 （ Δ mOD/min) をマイクロプレートリーダー SPECTRA MAX250で測定した。
P且害率 (%) の算出は、 以下の式を用いて求めた。 β且害率 (%) = { (被験化合物非存在下での測定値—被験化合物存在下での 測定値） 1 0 0 } /被験化合物非存在下での測定値 なお、 Ρ且害率 (%)の算出式において、測定値は反応速度の平均値を指す。 実施例 3 1 ：炎症における J 5発現
C57BL/6マウスに p.acnes死菌 （12.5mg/10mL/kg i.v.) を尾静脈より投与 した。 1週間後に 2 0〃g/ l O mLZk gの L P S (B 5 ) を腹腔内投与 した。 2時間後にマウスをエーテル麻酔して、 肝臓を摘出した。肝臓 R N A の調製は公知の方法で行つた。
マウスの尾根部皮下に CII/CFAェマルジヨン （O.lOmg CII/O.lmLェマル ジョン Zマウス） を感作し、 その 3週間後に同様に 2回目感作を行って関節 炎を誘発した。 CII/CFAェマルジヨンは K 4 1タイプ 2コラーゲン 0.3%液 (CII,ゥシ関節由来）と生理食塩水と Complete Freund's Ajuvantを混ぜて、 超音波処理によって調製した。マウスをェ一テル麻酔して、脾臓を摘出した。 脾臓 RNAの調製は公知の方法で行った。
mRNA発現の測定は、 それぞれ調整した RNAを錶型とし、 配列番号 5、 6、および 7に記載のプラィマ一を用いて、 Real time PCR(ABI PRISM 7700 Sequence Detection System) で行った。
その結果、 コラーゲン誘発関節炎モデルでの脾臓および R acnes+LPS惹 起肝炎モデルでの肝臓において、 J5mRNA発現が対照群と比較して有意に上 昇していることが示された。 このことより、 J 5は炎症に関与していること が示された。
製剤例 1 ：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 1 O m gの活性 成分を含有する錠剤 1万錠を得た。
• (2S) — 1— ( (2S) _5—アミノー 2— { [ (1S) — 1一カルボ キシ一 3—メチルプチル] アミノ} — 5—ォキソペンタノィル） ピロリジン —2—カルボン酸 …… 100g ·カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） …… 20 g •ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 10 g
'微結晶セルロース …… 870g 製剤例 2 ：
以下の各成分を常法により混合した後、 除麈フィル夕一でろ過し、 5mL ずつアンプルに充填し、 オートクレープで加熱滅菌して、 1アンプル中 20 mgの活性成分を含有するアンプル 1万本を得た。
• (2 S) —l— ( (2S) —5—7 — 2_ { [ (lS) — 1—カルボ キシ一 3—メチルブチル] アミノ} _ 5—ォキソペンタノィル） ピロリジン —2—カルボン酸 …… 200 g 'マンニトール …… 20 g
•蒸留水 …… 50L 産業上の利用可能性
本発明に係る J 5 P且害活性を有する化合物は、炎症性疾患、 自己免疫疾患、 アレルギー性疾患および皮膚疾患の予防および Zまたは治療剤として使用す ることができる。

Claims

請求 の範 囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000105_0001
[式中、 1^~15は、 それそれ独立して、 水素原子または置換基を表わし、 Aは置換基を表わし、 Yは— NR6—および一 CR7R8—から選択される 1〜 3個の組み合わせからなるスぺ一サ一 （基中、 R6〜R8は、 それぞれ独立し て水素原子または置換基を表わす。 ） を表わし、 Xは一 OR9、 -NR10RX \ または一 NR12_OR13 (基中、 R9〜！ 13は、 それぞれ独立して、 水素 原子または置換基を表わす。 ） を表わし、 R 3および R4は一緒になつて璟を 形成していてもよく、 R 1および R3は一緒になつて環を形成していてもよく、 R1, R3および R は一緒になつて環を形成していてもよい。 ]で示される化 合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグを含有 してなる J 5阻害剤。
Figure imgf000105_0002
(基中、 すべての記号は請求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。 ） が
Figure imgf000105_0003
(基中、 Xは請求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。 ） である請求の範囲 1 記載の J 5阻害剤
3. Yで示されるスぺ一サ一が、 — CR7R8— NR6— （すべての記号は請 求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。 ただし、 当該基の左側に Αが結合する ものとする。 ） である請求の範囲 1記載の J 5 P且害剤。
4. Aで示される置換基が、 置換基を有していてもよいチオール基、 置換 基を有していてもよいカルボキシル基、 置換基を有していてもよいリン酸基、
Figure imgf000106_0001
(基中、 Xaおよび Yaはそれそれ請求の範囲 1記載の Xおよび Yと同じ意味 を表わし、 Rla〜R5aはそれそれ請求の範囲 1記載の 1^〜115と同じ意味を 表わす。 ） から選択される置換基である請求の範囲 1記載の J 5P且害剤。
5. (2 S) —1— ( (2 S) _5—アミノー 2_ { [ (1 S) —1一力 ルポキシー 3—メチルプチル] アミノ} 一 5—ォキソペンタノィル） ピロリ ジン一 2—力ルボン酸または （2S) —1— { (2 S) —5—ァミノ一 2— [ ( ( 1 S) 一 1—カルボキシヘプチル） ァミノ] 一 5—ォキソペン夕ノィ ル}—2—ピロリジンカルボン酸である請求の範囲 1言 3載の J 5P且害剤。 6. J 5介在性疾患の予防および/または治療剤である請求の範囲 1記載 の J 5阻害剤。
7. J 5介在性疾患が、 J 5活性または J 5遺伝子発現の亢進に起因する 疾患である請求の範囲 6記載の J 5 P且害剤。
8. J 5介在性疾患が、 炎症疾患、 自己免疫疾患、 アレルギー性疾患、 ま たは皮膚疾患である請求の範囲 6記載の J 5阻害剤。 9. [1]被験化合物の存在または非存在下で、 J 5もしくはその部分夕 ンパク質および一般式 (II)
Rlc.(p5)n.p4.p3.p2.p1.p1a.p2a.R2c (||)
(式中、 P3〜P5は、 それそれ独立して、 置換基を有してもよい ーァミノ 酸を表わし、 P2は Na 1または T rpを表わし、 ？1は361^を表ゎし、 P1 aは Leuを表わし、 P2aは Serまたは Glyを表わし、 R1。は水素原子を 表わし、 R2。は水酸基を表わし、 nは 0を表わす。 ） で示される J 5基質を 接触させる工程、
[2]工程 [1]により、 一般式（II)で示される J 5基質から生成される分 解物を、 高速液体クロマトグラフィー '質量分析法で検出する工程、 および
[3] さらに、 工程 [2] により検出された、 被験化合物存在下で J 5もし くはその部分タンパク質によって生成される分解物量と被験ィヒ合物非存在下 で J 5もしくはその部分タンパク質によって生成される分解物量とを比較す る工程を含むことを特徴とする J 5阻害化合物のスクリーニング方法。 10. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とする J 5 P且害方法。
11. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 それらの塩、 それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有 ¾1量を哺乳動物に投与 することを特徴とする J 5介在性疾患の予防および/または治療方法,
1 2 . J 5阻害剤を製造するための請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示 される化合物、 それらの塩それらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ の使用。
1 3 . アンジォテンシン変換酵素阻害活性を有する化合物を含有してなる J 5阻害剤。 1 4 . J 5阻害活性の I C 5。値が、 約 5 O nM以下である請求の範囲 1 3 記載の J 5阻害剤。
1 5 . アンジォテンシン変換酵素阻害活性の I C 5。値が、 約 5 0 0 nM以 上である請求の範囲 1 4記載の J 5 P且害剤。
1 6 . アンジォテンシン変換酵素阻害活性の I C 5。値が、 約 3 0 M以上 である請求の範囲 1 4記載の J 5 P且害剤。
1 7 . アンジォテンシン変換酵素阻害活性を有する化合物の有効量を哺乳 動物に投与することを特徴とする J 5阻害方法。
1 8 . アンジォテンシン変換酵素阻害活性を有する化合物の有効量を哺乳 動物に投与することを特徴とする J 5介在性疾患の予防および/または治療 方法。
1 9 . J 5阻害剤を製造するためのアンジォテンシン変換酵素阻害活性を 有する化合物の使用。
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