JP2002524444A - κアゴニスト化合物およびその薬学的製剤 - Google Patents

κアゴニスト化合物およびその薬学的製剤

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エル． メイコック，アラン
アンソニー マレラ，マイケル
クマー，ヴィレンドラ
ガウル，フォレスト
アン−チー チャン
グオ，デキ
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アドロー コーポレイション
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）及び（ＩＶＡ）の化合物、それらの製造工程、薬学的組成物並びにそれらのカッパアゴニストとしての使用に関するものである。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は、１９９６年３月８日に提出された出願番号０８／６１２,６８０号
（現在は米国特許第５,６４６,１５１号）の継続出願である、１９９７年２月５
日に提出された出願番号０８／７９６,０７８号（現在は米国特許第５,６８８,
９５５号）の分割出願である、１９９７年７月２３日に提出された出願番号０８
／８９９,０８６号（現在は米国特許第５,７４４,４５８号）の分割出願である
、１９９８年３月３日に提出された出願番号０９／０３４,６６１号の一部継続
出願である。
【０００２】 発明の背景
【０００３】 １．発明の分野 本発明は、化合物、その調製法、それらを含む薬学的組成物、並びにκオピオ
イド受容体のアゴニストとしてのその医学的使用に関する。
【０００４】 ２．報告されている進展 アヘンおよびその誘導体は、他の薬理作用も有する強力な鎮痛薬であり、高親
和性受容体との相互作用によりその効果を奏効する。
【０００５】 中枢神経系（以後ＣＮＳ）および末梢には少なくとも３つの主要なオピオイド
受容体タイプが存在することが研究者により示されている。これらの受容体は、
ミュー（μ）、デルタ（δ）およびカッパ（κ）として知られているが、これは
、別個の薬理プロフィル、解剖学的分布および機能を有する［例えば、Wood,P．
L．、Neuropharmacology、21、487-497、1982；Simon,E．J．、Med．Res．Rev．
、11、357-374、1991；Lutz等、J．Recept．Res．12、267-286；およびMansour
等、Opioid I、Herz,A．編（Springer、ベルリン）p．79-106、1993参照］。δ
受容体は、ＣＮＳに豊富に存在し、鎮痛作用、胃腸運動および様々なホルモン機
能を媒介する。μ受容体は、モルヒネ様薬物に結合し、鎮痛作用、アヘン依存症
、心血管機能および呼吸器機能、並びに数個の神経内分泌作用を含む、モルヒネ
に関連したアヘン現象を媒介する。
【０００６】 κ受容体は、ＣＮＳに広範に分布し、飲水の調節、水分バランス、食物摂取、
腸運動、温度制御および様々な内分泌機能を含む一連の機能を媒介する。それら
は鎮痛作用ももたらす［例えば、Leander等、J．Pharmacol．Exp．Ther．234、4
63-469、1985；Morley等、Peptides 4、797-800、1983；Manzanares等、Neuroe
ndocrinology 52、200-205、1990；およびIyengar等、J．Pharmacol．Exp．The
r、238、429-436、1986参照］。
【０００７】 モルヒネおよびコデインなどのほとんどの臨床的に使用されるオピオイド鎮痛
薬は、μ受容体アゴニストとして作用する。これらのオピオイドは、公知で、望
ましくない、非常に危険性の高い依存症形成の副作用を有する。κ受容体アゴニ
ストである化合物は、κオピオイド受容体との相互作用を介して鎮痛薬として作
用する。モルヒネなどの古典的μ受容体アゴニストに優るこれらのアゴニストの
利点は、モルヒネ様挙動作用および耽溺傾向を伴うことなく、鎮痛作用を引き起
こすことができることにある。
【０００８】 κオピオイド受容体のアゴニストとして作用する、以下に例示したクラスの化
合物を含む、多くのクラスの化合物が、当分野で記載されている。
【０００９】 米国特許第４,０６５,５７３号は、鎮痛活性を有する、４−アミノ−４−フェ
ニルシクロヘキサンケタール化合物を開示する。
【００１０】 米国特許第４,２１２,８７８号は、鎮痛特性を有し、モルヒネおよびメサドン
に比べて、身体的依存傾向特性の低い、フェニルアセトアミド誘導体を開示する
。
【００１１】 米国特許第４,１４５,４３５号は、鎮痛活性および麻薬性アンタゴニスト活性
を有する、Ｎ−(２−アミノ−シクロ脂肪族)−フェニルアセトアミド化合物を開
示する。
【００１２】 米国特許第４,０９８,９０４号は、疼痛軽減に有用なＮ−(２−アミノ−シク
ロ脂肪族)−ベンゾアミドおよびナフタミドを開示する。
【００１３】 米国特許第４,３５９,４７６号は、鎮痛薬として有用であり濫用傾向の低い、
置換シクロアルカン−アミドを開示する。
【００１４】 米国特許第４,４３８,１３０号は、鎮痛活性を有し、身体的依存性および濫用
傾向特性が低く、不快誘導特性がほとんどない、１−オキサ−、アザ−およびチ
ア−スピロ環化合物を開示する。
【００１５】 米国特許第４,６６３,３４３号は、鎮痛薬としての置換ナフタレニルオキシ−
１,２−ジアミノシクロヘキシルアミドを開示する。
【００１６】 米国特許第４,９０６,６５５号は、高いκオピオイド親和性、選択性および効
力を有し、鎮痛薬、利尿薬、抗炎症剤および精神療法剤として有用である、１,
２−シクロヘキシルアミノアリールアミドを開示する。
【００１７】 発明の要約
【００１８】 κオピオイドアゴニスト活性を有する化合物、それらを含む組成物、および鎮
痛薬としてのそれらの使用法が提供される。
【００１９】 その化合物の態様において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩ
Ａ、ＩＶおよびＩＶＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】 式（Ｉ）の化合物は、以下：
【００２１】
【化１０】
【００２２】 ［式中、 ｎは１〜３であり、ここではｎ＝１が好ましく； Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＣＨ３；−(ＣＨ２)ｍ（ここでのｍは４〜８であり
、ｍ＝４が最も好ましい）；−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２)２−；−ＣＨ２ＣＨ(
Ｆ)(ＣＨ２)２−；−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２−；または−(ＣＨ２)２ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＨ２−であり； Ａｒは、非置換または一若しくは二置換フェニル（ここでの置換基は、ハロゲン
、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、アミノ、アルキル、および３,４−ジクロ
ロからなる群から選択される）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチ
ル；ジフェニルメチル；または９−フルオレンであり； Ｚは、−Ｐ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２；−(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)ＮＨＯＨ；
−(ＣＨ２)ｐＣＯ２Ｈ；−ＳＯ２ＣＨ３；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＣＯ(ＣＨ２)ｐＣ
Ｈ(ＮＨ２)(ＣＯ２Ｈ)；−ＣＯＣＨ(ＮＨ２)(ＣＨ２)ｐＣＯ２Ｈ；−ＣＯ２ＣＨ３ ；−ＣＯＮＨ２；−(ＣＨ２)ｐＯ(ＣＨ２)ｐＣＯ２Ｈ；−(ＣＨ２)ｐＯ(ＣＨ
２)ｐＣＯＮＨＯＨ；−(ＣＨ２)ｐＮＨＳＯ２ＣＨ３；−(ＣＨ２)ｐＮＨＣ(Ｓ)
ＮＨＣＨ(ＣＯ２Ｈ)(ＣＨ２)ｐＣＯ２Ｈ；−(ＣＨ２)ｐＳＯ３Ｈ；または
【００２３】
【化１１】
【００２４】 であるか、 或いはＺは、
【００２５】
【化１２】
【００２６】 〔式中、 ｐは０〜２０であり； Ｒ３は、−Ｈまたは−Ａｃであり； Ｘ２は、−ＣＯ２Ｈ；−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；ＮＨＰ(Ｏ)
(ＯＨ)２；−ＯＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；またはＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である〕 であり、 ＸおよびＹは、独立に、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢ
ｎ)２、−ＣＨ２ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２、−ＣＨ２
ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−(ＣＨ２)ｑＯ(ＣＨ２)ｑＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｑＯ(ＣＨ
２)ｑＳＯ３Ｈ、−(ＣＨ２)ｑＯ(ＣＨ２)ｑＣＨＮＨＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｓ)
ＮＨＣＨ(ＣＯ２Ｈ)(ＣＨ２)ｑＣＯ２Ｈ、または
【００２７】
【化１３】
【００２８】 〔式中、 ｒは１〜２０であり、 Ｒ４は、−Ｈまたは−Ａｃであり、 Ｘ３は、−ＣＯ２Ｈ；−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；−ＮＨＰ
(Ｏ)(ＯＨ２)；−ＯＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；または−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である〕 である］ で示される構造を有する。
【００２９】 式ＩＩの化合物は、以下：
【００３０】
【化１４】
【００３１】 ［式中、 ｎは１〜３であり、ここではｎ＝１が好ましく； Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＣＨ３；−(ＣＨ２)ｍ（ここでのｍは４〜８であり
、ｍ＝４が最も好ましい）；−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２)２−；−ＣＨ２ＣＨ(
Ｆ)(ＣＨ２)２−；−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２；または−(ＣＨ２)２ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ２−であり； Ａｒは、非置換または一若しくは二置換フェニル（ここでの置換基は、ハロゲン
、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、アミノ、アルキル、および３,４−ジクロ
ロからなる群から選択される）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチ
ル；ジフェニルメチル；または９−フルオレンであり； Ｘ４およびＸ５は、独立に、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)；−ＣＯ２ Ｈ；−ＳＯ３Ｈ；−ＳＯ３Ｈ；−Ｏ(ＣＨ２)ｎＣＯ２Ｈ；−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；
−ＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｓＣＯ２Ｈ；または−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)ｓＣＯ２Ｈ（ここ
でのｓは１〜５である）であるか； 或いはＸ４およびＸ５は、独立に、
【００３２】
【化１５】
【００３３】 ［式中、 ｔは１〜２０であり、 Ｒ３は−Ｈまたは−Ａｃであり； Ｘ６は、−ＣＯ２Ｈ；−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；−ＮＨＰ
(Ｏ)(ＯＨ)２；−ＯＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；または−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である］ で示される構造を有する。
【００３４】 式ＩＩＡの化合物は、以下：
【００３５】
【化１６】
【００３６】 ［式中、 ｎは１〜３であり、ここではｎ＝１が好ましく、 Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＣＨ３；−(ＣＨ２)ｍ（ここでのｍは４〜８であり
、ｍ＝４が最も好ましい）；−ＣＨ２ＣＨ(ＯＲ)(ＣＨ２)２−（ここでのＲは、
Ｈ、アルキル、アシルまたはアロイルである）；ＣＨ２ＣＨ(Ｆ)(ＣＨ２)２−；
−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２−；または−(ＣＨ２)２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−であり；
Ａｒは、一または二置換フェニル（ここでの置換基は、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏ
Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＨ２、アルキル、ＣＮ、非置換および置換スルフ
ァモイル基からなる群から選択される）であり；
【００３７】 Ａｒはまた、−ＮＨ(ＣＨ２)ｕＣＯ２Ｒ'；−ＮＨ(ＣＨ２)ｕ(ＣＨ＝ＣＨ)ｕ(Ｃ
Ｈ２)ＣＯ２Ｒ'；−ＮＨＣＯ(ＣＨ２)ｕ(ＣＨ＝ＣＵ)ｕ(ＣＨ２)ｕＣＯ２Ｒ'；
−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＲ')２；−(ＣＨ２)ｕＮＨＳＯ２Ｃ
Ｈ３；−(ＣＨ２)ｕＮＨＣ(Ｓ)ＮＨＣＨ(ＣＯ２Ｒ')(ＣＨ２)ｕＣＯ２Ｒ'；−Ｃ
ＯＮＨＯＨ；または−(ＣＨ２)ｕＣＯＮＨＯＨ（ここでのｕは０〜５であり、Ｒ
'はＨまたは低級アルキルである）により置換されていてもよく；
【００３８】 或いはＡｒは、
【００３９】
【化１７】
【００４０】 〔式中、 Ｒ６は、−Ｈまたは−Ａｃであり、Ｘ８は、−ＣＯ２Ｈ；−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；
−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＨ)２；−ＯＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；また
は−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２であり、Ｒ７は、−ＮＨ(ＣＨ２)ｖＣＯ２Ｈ；−ＮＨ(Ｃ
Ｈ２)ｖＣＨ(ＮＨ２)(ＣＯ２Ｈ)；−ＮＨＣＨ(ＣＯ２Ｈ)(ＣＨ２)ｖＮＨ２；−
ＮＨ(ＣＨ２)ｖＳＯ３Ｈ；−ＮＨ(ＣＨ２)ｖＰＯ３Ｈ２；−ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨ
Ｃ(ＮＨ)ＮＨ２；または−ＮＨＣＨ(ＣＯ２Ｈ)(ＣＨ２)ｖＣＯ２Ｈであり、ｖは
１〜２０である〕 であり；
【００４１】 Ｘ４およびＸ５は、独立に、Ｈ；ハロゲン；ＯＨ；ＯＣＨ３；ＣＦ３；ＮＯ２；
ＮＨ２；アシル、カルバメート、アルキルまたはアリールスルホネートで置換さ
れたアミノ；ＣＯＲ'（ここでのＲ'は、ＯＨ、アミド、アルコキシ、アリールオ
キシまたはヘテロアリールオキシである）である］ で示される構造を有する。
【００４２】 式（ＩＩＡ）の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有し、１つ以上のジ
アステレオ異性体形で存在し得る。本発明は、その範囲内に全てのエナンチオマ
ーおよびジアステレオ異性体およびその混合物を含む。
【００４３】 式ＩＩＩの化合物は、以下：
【００４４】
【化１８】
【００４５】 ［式中、 ｎは１〜３であり、ここではｎ＝１が好ましく； Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＣＨ３；−(ＣＨ２)ｍ（ここでのｍは４〜８であり
、ｍ＝４が最も好ましい）；−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２)２−；−ＣＨ２ＣＨ(
Ｆ)(ＣＨ２)２−；−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２−；または−(ＣＨ２)２ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＨ２−であり； Ａｒは、非置換または一若しくは二置換フェニル（ここでの置換基は、ハロゲン
、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、アミノ、アルキル、および３,４−ジクロ
ロからなる群から選択される）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチ
ル；ジフェニルメチル；または９−フルオレンであり；
【００４６】 Ｘ７は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＨ)２ ；−(ＣＨ２)ｕＮＨＳＯ２ＣＨ３；−(ＣＨ２)ｕＮＨＣ(Ｓ)ＮＨＣＨ(ＣＯ２Ｈ)
(ＣＨ２)ｕＣＯ２Ｈ；−ＣＯＮＨＯＨ；または−(ＣＨ２)ｕＣＯＮＨＯＨ（ここ
でのｕは１〜５である）であるか、
【００４７】 またはＸ７は、
【００４８】
【化１９】
【００４９】 〔式中、 Ｒ６は、−Ｈまたは−Ａｃであり、Ｘ８は、−ＣＯ２Ｈ；−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；
−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＨ)２；−ＯＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；また
は−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２であり、Ｒ７は、−ＮＨ(ＣＨ２)ｖＣＯ２Ｈ；−ＮＨ(Ｃ
Ｈ２)ｖＣＨ(ＮＨ２)(ＣＯ２Ｈ)；−ＮＨＣＨ(ＣＯ２Ｈ)(ＣＨ２)ｖＮＨ２；−
ＮＨ(ＣＨ２)ｖＳＯ３Ｈ；−ＮＨ(ＣＨ２)ｖＰＯ３Ｈ２；−ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨ
Ｃ(ＮＨ)ＮＨ２；または−ＮＨＣＨ(ＣＯ２Ｈ)(ＣＨ２)ｖＣＯ２Ｈであり、ｖは
１〜２０である〕 である］ で示される構造を有する。
【００５０】 式ＩＩＩＡの化合物は、以下：
【００５１】
【化２０】
【００５２】 ［式中、 ｎは１〜３であり、ここではｎ＝１が好ましく、 Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＣＨ３；−(ＣＨ２)ｍ（ここでのｍは４〜８であり
、ｍ＝４が最も好ましい）；−ＣＨ２ＣＨ(ＯＲ)(ＣＨ２)２−（ここでのＲは、
Ｈ、アルキル、アシルまたはアロイルである）；ＣＨ２ＣＨ(Ｆ)(ＣＨ２)２−；
−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２−；または−(ＣＨ２)２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２であり； Ａｒは、一または二置換フェニル（ここでの置換基は、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏ
Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＨ２、アルキル、ＣＮ、非置換および置換スルフ
ァモイル基からなる群から選択される）であり；
【００５３】 Ａｒはまた、−ＮＨ(ＣＨ２)ｕＣＯ２Ｒ'；−ＮＨ(ＣＨ２)ｕ(ＣＨ＝ＣＨ)ｕ(Ｃ
Ｈ２)ＣＯ２Ｒ'；−ＮＨＣＯ(ＣＨ２)ｕ(ＣＨ＝ＣＨ)ｕ(ＣＨ２)ｕＣＯ２Ｒ'；
−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＲ')２；−(ＣＨ２)ｕＮＨＳＯ２Ｃ
Ｈ３；−(ＣＨ２)ｕＮＨＣ(Ｓ)ＮＨＣＨ(ＣＯ２Ｒ')(ＣＨ２)ｕＣＯ２Ｒ'；−Ｃ
ＯＮＨＯＨ；または−(ＣＨ２)ｕＣＯＮＨＯＨ（ここでのｕは０〜５であり、Ｒ
'は、Ｈまたは低級アルキルである）により置換されていてもよく、
【００５４】 或いはＡｒは、
【００５５】
【化２１】
【００５６】 〔式中、 Ｒ６は、−Ｈまたは−Ａｃであり； Ｘ８は、−ＣＯ２Ｈ；−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；−ＮＨＰ
(Ｏ)(ＯＨ)２；−ＯＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；または−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２であり、Ｒ７ は、−ＮＨ(ＣＨ２)ｖＣＯ２Ｈ；−ＮＨ(ＣＨ２)ｖＣＨ(ＮＨ２)(ＣＯ２Ｈ)；−
ＮＨＣＨ(ＣＯ２Ｈ)(ＣＨ２)ｖＮＨ２；−ＮＨ(ＣＨ２)ｖＳＯ３Ｈ；−ＮＨ(Ｃ
Ｈ２)ｖＰＯ３Ｈ２；−ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ２；または−ＮＨＣＨ(
ＣＯ２Ｈ)(ＣＨ２)ｖＣＯ２Ｈであり、ｖは１〜２０である〕 であり；
【００５７】 Ｘ７は、Ｈ；ハロゲン；ＯＨ；ＯＣＨ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＮＨ２；アシル、カ
ルバメート、アルキルまたはアリールスルホネートにより置換されたアミノ；Ｃ
ＯＲ'（ここでのＲ'は、ＯＨ、アミド、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテ
ロアリールオキシである）である］ で示される構造を有する。
【００５８】 式（ＩＩＩＡ）の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有し、１つ以上の
ジアステレオ異性体形で存在し得る。本発明は、その範囲内に、全てのエナンチ
オマーおよびジアステレオ異性体およびその混合物を含む。
【００５９】 式ＩＶの化合物は、以下：
【００６０】
【化２２】
【００６１】 ［式中、 ｎは１〜３であり、ｎ＝１が好ましく； Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＣＨ３；−(ＣＨ２)ｍ（ここでのｍは４〜８であり
、ｍ＝４が最も好ましい）；−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２)２−；−ＣＨ２ＣＨ(
Ｆ)(ＣＨ２)２−；−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２−；または−(ＣＨ２)２ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＨ２−であり； Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ；ＯＣＨ３；アルキル；またはＣ−Ｏ(ＣＨ２)２ であり； Ｘ９は、−ハロゲン；−ＣＦ３；−ＯＣＨ３；−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)ｑＣＯ２Ｈ
；−ＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｑＣＯ２Ｈ；−ＮＨ２；−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；−ＮＨＰ(
Ｏ)(ＯＢｎ)２；−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＨ)２；−ＳＯ２ＣＨ３；−ＯＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)
２；−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２；−ＣＯ２Ｈ；−Ｏ(ＣＨ２)ｑＣＯ２Ｈ；−Ｏ(ＣＨ２)ｑ ＳＯ３Ｈ；−Ｏ(ＣＨ２)ｑＯＰＯ３Ｈ２（ここでのｑは１〜２０である）から
なる群から選択した１〜４置換基であるか、
【００６２】 或いはＸ９は、
【００６３】
【化２３】
【００６４】 ［式中、 ｔは１〜２０であり； Ｒ５は、−Ｈまたは−Ａｃであり； Ｘ６は、−ＣＯ２Ｈ；−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；−ＮＨＰ
(Ｏ)(ＯＨ)２；−ＯＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；または−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である］ で示される構造を有する。
【００６５】 式ＩＶＡの化合物は、以下：
【００６６】
【化２４】
【００６７】 ［式中、 ｎは１〜３であり、ｎ＝１が好ましく； Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＣＨ３；−(ＣＨ２)ｍ（ここでのｍは４〜８であり
、ｍ＝４が最も好ましい）；−ＣＨ２ＣＨ(ＯＲ)(ＣＨ２)２−（ここでのＲは、
Ｈ、アルキル、アシルまたはアロイルである）；ＣＨ２ＣＨ(Ｆ)(ＣＨ２)２−；
−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２−；または−(ＣＨ２)２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ；ＯＣＨ３；アルキル；または−Ｏ(ＣＨ２)２で
あり； Ｘ９は、−ハロゲン；−ＣＦ３；ＯＨ；−ＯＣＨ３；−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)ｑＣ
Ｈ３；−ＮＨ(ＣＨ２)ｑＣＯＲ'；−ＮＨ(ＣＨ２)ｑ(ＣＨ＝ＣＨ)ｑ(ＣＨ)ｑＣ
Ｏ２Ｒ'；−ＮＨ(ＣＨ)ｑ(ＣＨ≡ＣＨ)ｑ(ＣＨ)ｑＣＯ２Ｒ；−ＮＨＣＯ(ＣＯ２ )ｑ(ＣＨ＝ＣＨ)ｑ(ＣＨ２)ｑＣＯ２Ｒ；および−ＮＨＣＯ(ＣＨ)ｑ(ＣＨ＝ＣＨ
)ｑ(ＣＨ)ｑＣＯ２Ｒ'（ここでのｑは０〜２０であり、Ｒ'は、ＯＨ、低級アル
キル、アリールエステルまたはアリールアミドである）からなる群から選択した
１〜４置換基である］ で示される構造を有する。
【００６８】 式（ＩＶＡ）の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有し、１つ以上のジ
アステレオ異性体形で存在し得る。本発明は、その範囲内に、全てのエナンチオ
マーおよびジアステレオ異性体およびその混合物を含む。
【００６９】 明細書および特許請求の範囲に使用した用語の意味は、特記しない限りにおい
て、以下の通りである。
【００７０】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用した「アルキル」という用語
は、所望により置換された直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、好ましくは直鎖に
１〜１２炭素を有し、最も好ましくは低級アルキル基をさす。例示的な非置換基
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ
ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、４,４−ジメチルフェニル、オク
チル、２,２,４−トリメチルフェニル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル
等を含む。例示的な置換基は、１つ以上の以下の基を含む：ハロ、アルコキシ、
アリールアルキルオキシ（例えばベンジルオキシ）、アルキルチオ、アルケニル
、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、カ
ルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホル
ミル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、ヘテロシクロ、アリー
ルオキシ、またはチオール（−ＳＨ）。好ましいアルキル基は、非置換アルキル
、ハロアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル
、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、
ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキル基である。
【００７１】 本明細書に使用した「低級アルキル」という用語は、直鎖に１〜４炭素原子を
有するアルキルについて上記したような所望により置換された基をさす。
【００７２】 本明細書にまたは別の基の一部として使用した「ａｒ」または「アリール」と
いう用語は、好ましくは１または２環および６〜１２環炭素を含む、所望により
置換された同素環式芳香族基をさす。例示的非置換基は、フェニル、ビフェニル
、およびナフチルを含む。例示的置換基は、１つ以上の、好ましくは３つまたは
少ない、ニトロ基、上記のアルキル基、および／またはアルキル置換基として上
記した１つ以上の基を含む。好ましいアリール基は、非置換アリールおよびヒド
ロキシアリールである。
【００７３】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用した「ヘテロシクロ」または
「複素環式」は、少なくとも１つのヘテロ原子を、少なくとも１つの環、好まし
くは各環に５または６原子を有する単環または二環基に有する、所望により置換
された完全飽和のまたは不飽和の、芳香族または非芳香族環基をさす。ヘテロシ
クロ基は、例えば、１または２酸素原子、１または２硫黄原子、および／または
１〜４窒素原子を環に有し得る。各へテロシクロ基は、環系の任意の炭素または
ヘテロ原子を介して結合し得る。好ましい基は、環系の任意の原子を介して結合
し得る、以下の式：
【００７４】
【化２５】
【００７５】 ［式中、 ｒは、０または１であり、Ｔは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−Ｒ８または−ＣＨ−Ｒ８ であり、ここでのＲ８は、水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキル
である］ で示される基を含む。例示的なヘテロシクロ基は、以下の：チエニル、フリル、
ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル
、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４
−アルキルピペラジニル、４−アルキルピペリジニル、３−アルクピロリジニル
、オキサゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、ピリダジニル、チアゾリル、トリ
アゾイル、ピリミジニル、１,４−ジオキサニル、ベンゾキサジアゾリル、およ
びベンゾフラザニルを含む。例示的置換基は、上記のような１つ以上のアルキル
基および／またはアルキル置換基として上記したような１つ以上の基を含む。
【００７６】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用した「ハロゲン」または「ハ
ロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をさす。
【００７７】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用した「アシル」という用語は
、有機カルボン酸の−ＣＯＯＨ基からヒドロキシル基を除去することにより形成
される部分をさす。例示的基は、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ま
たは炭素環−またはヘテロシクロカルボニルを含む。本明細書に単独でまたは別
の基の一部として使用した「アシルオキシ」という用語は、酸素結合（−Ｏ−）
を介して結合した上記のようなアシル基をさす。
【００７８】 発明の詳細な説明
【００７９】 末梢に作用するκアゴニストは、アリールアセトアミドなどの、非ペプチド性
κオピオイド受容体選択的アゴニストに極性基を結合させることにより調製でき
る。末梢に作用するリガンドの設計において、極性基の導入により、抗侵害受容
性効力および選択性が維持および増強され得、また、血液−脳関門（ＢＢＢ）を
通るＣＮＳ透過が減少または消失するに十分な程、リガンドの極性は増加し得る
。従って、極性基（群）の存在および配置は重要である。
【００８０】 例としてプロトタイプのアリールアセトアミドのＵ５０,４８８を使用すると
、アリールアセトアミドのファーマコフォアは３つの領域、芳香族領域、中心領
域、およびアミン領域に分割できる。全３つの領域が、極性基の結合する可能性
のある位置を示す。
【００８１】
【化２６】
【００８２】 本発明の式（Ｉ）の化合物は以下のように製造する。
【００８３】 一連の新規化合物は、Glaxo（J．Med．Chem．1993、36、2075）により報告さ
れたクラスのアリールアセトアミドを基にして製造した。具体的には、化合物１
を脱保護すると中間体２が得ることができ、これに様々な極性基を結合すること
により誘導体化できる（スキーム１）。
【００８４】
【化２７】
【００８５】 ３'置換シリーズは、スキーム２により調製できる。６への環化中に形成され
るシッフ塩基中間体の還元は、隣接するヒドロキシメチル基の直接的な効果によ
り立体選択的であると予測される。中間体１１および１２は両方共、誘導体化さ
れると、末梢選択性を付与することができる。
【００８６】 ５'置換シリーズは、スキーム３および４により調製できる。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ
−Ｏ−ＭＥＭ−Ｄ−セリンから出発して、５'−(Ｓ)シリーズを調製でき、Ｎ−
ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−ＭＥＭ−Ｌ−セリンから出発すると、５'−(Ｒ)シリーズが調
製できる。
【００８７】
【化２８】
【００８８】 ここでのＡｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、式Ｉに定義される。
【００８９】
【化２９】
【００９０】 ここでのＡｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、式Ｉに定義される。
【００９１】
【化３０】
【００９２】 ここでのＡｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、式Ｉに定義した通りである。
【００９３】
【化３１】
【００９４】 ここでのＡｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、式Ｉに定義した通りである。
【００９５】 スキーム１〜４を使用して、以下の例示化合物を製造する。
【００９６】 中間体３を、ｔ−ブチルブロモアセテートで処理し、脱保護すると、{４−[１
−(３,４−ジクロロフェニル)アセチル−２Ｒ−(１−ピロリジニル)−メチル]ピ
ペラジニル}酢酸（２６）を製造できる。
【００９７】 中間体３を、塩化メタンスルホニルで処理すると、[１−(３,４−ジクロロフ
ェニル)アセチル−４−メタンスルホニル−２Ｒ−(１−ピロリジニル)メチル]ピ
ペラジン（２７）を製造できる。
【００９８】 中間体３を、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸−ｂ−ベンジルエステルと
結合させ、脱保護すると、[４−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミノ−１−(３,４
−ジクロロフェニル)アセチル−２Ｒ−(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン（
２８）を製造できる。
【００９９】 中間体１１を、ｔ−ブチルブロモアセテートで処理し、脱保護すると、メチル
−[２Ｒ−(Ｏ−２−酢酸)ヒドロキシメチル−４−(３,４−ジクロロフェニル)ア
セチル−３Ｒ−(１−ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート
（２９）を製造できる。
【０１００】 中間体１１を、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−１−アスパラギン酸−ｂ−ベンジルエステル
で処理し、脱保護すると、メチル−[２Ｒ−(Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アセ
チル)ヒドロキシメチル−４−(３,４−ジクロロフェニル)アセチル−３Ｒ−(１
−ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート（３０）を製造でき
る。
【０１０１】 中間体１２を、塩化メタンスルホニルで処理すると、メチル−[４−(３,４−
ジクロロフェニル)アセチル−２Ｒ−(Ｎ−メタンスルホンアミド)アミノメチル
−３Ｒ−(１−ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート（３１
）を製造できる。
【０１０２】 中間体１２を、２Ｓ−イソチオシアナト−コハク酸−ジベンジルエステルと結
合させ、脱保護すると、メチル−{４−[３,４−ジクロロフェニル]アセチル−３
Ｒ−[１−ピロリジニル]メチル−２Ｒ−[Ｎ−(コハク酸−２Ｓ−チオウレイド)]
アミノメチル}−１−ピペラジンカルボキシレート（３２）を製造できる。
【０１０３】 中間体２１を、ｔ−ブチルブロモアセテートで処理し、脱保護すると、メチル
−[２Ｓ−(Ｏ−２−酢酸)ヒドロキシメチル−４−(３,４−ジクロロフェニル)ア
セチル−５Ｒ−(１−ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート
（３３）を製造できる。
【０１０４】 中間体２１を、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸−ｂ−ベンジルエステル
と結合させ、脱保護すると、メチル−[２Ｓ−(Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−ア
セチル)ヒドロキシメチル−４−(３,４−ジクロロフェニル)アセチル−５Ｒ−(
１−ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート（３４）を製造で
きる。
【０１０５】 中間体２２を、塩化メタンスルホニルで処理すると、メチル−[４−(３,４−
ジクロロフェニル)アセチル−２Ｓ−(Ｎ−メタンスルホンアミド)アミノメチル
−５Ｒ−(１−ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート（３５
）を製造できる。
【０１０６】 中間体２２を、２Ｓ−イソチオシアナト−コハク酸−ジベンジルエステルと結
合させ、脱保護すると、メチル−{４−[３,４−ジクロロフェニル]アセチル−５
Ｒ−[１−ピロリジニル]メチル−２Ｓ−[Ｎ−(コハク酸−２Ｓ−チオウレイド)]
アミノメチル}−１−ピペラジンカルボキシレート（３６）を得ることができる
。
【０１０７】 ３３〜３４および３５〜３６の２Ｒ異性体は、それぞれ中間体２４および２５
から調製すると、メチル−[２Ｒ−(Ｏ−２−酢酸)ヒドロキシメチル−４−(３,
４−ジクロロフェニル)アセチル−５Ｒ−(１−ピロリジニル)メチル]−１−ピペ
ラジンカルボキシレート（３７）、 メチル−[２Ｒ−(Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アセチル)ヒドロキシメチル−
４−(３,４−ジクロロフェニル)アセチル−５Ｒ−(１−ピロリジニル)メチル]−
１−ピペラジンカルボキシレート（３８）、 メチル−[４−(３,４−ジクロロフェニル)アセチル−２Ｒ−(Ｎ−メタンスルホ
ンアミド)アミノメチル−５Ｒ−(１−ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカ
ルボキシレート（３９）、 メチル−{４−[３,４−ジクロロフェニル]アセチル−５Ｒ−[１−ピロリジニル]
メチル−２Ｒ−[Ｎ−(コハク酸−２Ｓ−チオウレイド)]アミノメチル}−１−ピ
ペラジンカルボキシレート（４０）を製造できる。
【０１０８】 対応する構造式を以下に示す。
【０１０９】
【化３２】
【０１１０】
【化３３】
【０１１１】
【化３４】
【０１１２】 本発明の式ＩＩの化合物は、デュポンシリーズの化合物のテトラヒドロナフチ
ル環のベンゾ部分を極性基で置換することにより末梢指向できる。
【０１１３】
【化３５】
【０１１４】 出発物質または出発物質の前駆体は市販されており、従って、テトラヒドロナ
フチル環の位置特異的置換が可能である（スキーム５）。５−ヒドロキシテトラ
ロン、６−ヒドロキシテトラロン、７−ヒドロキシテトラロン、および７−アミ
ノテトラロン誘導体は容易に入手できるが、５−アミノテトラロンは、５−ヒド
ロキシテトラロンから調製できる（J．Org．Chem．1972、37、3570）。
【０１１５】 テトラロン誘導体は、ジヒドロナフチル誘導体に変換でき、Ｕ５０,４８８誘
導体の調製に使用したものと類似の化学反応にかけることができる。得られた化
合物はラセミ混合物であり、これは、末梢選択性を付与するために誘導体化でき
る。必要であれば、最終化合物または中間体の１つを分割して、両方のエナンチ
オマーを試験できる。
【０１１６】
【化３６】
【０１１７】
【化３７】
【０１１８】
【化３８】
【０１１９】 ここでの、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、式Ｉに定義した通りである
【０１２０】 スキーム５〜７に示した手順に従って、以下の例示化合物を調製する。
【０１２１】 中間体(±)−６４を、ｔ−ブチルブロモアセテートで処理し、脱保護すると、
(±)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−１−[１,２,３,４−
テトラヒドロ−５−(Ｏ−２−酢酸)−ヒドロキシ−２−(１−ピロリジニル)ナフ
チル]アセトアミド（７２）を製造できる。
【０１２２】 中間体(±)−６５を、ｔ−ブチルブロモアセテートで処理し、脱保護すると、
(±)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−１−[１,２,３,４−
テトラヒドロ−７−(Ｏ−２−酢酸)−ヒドロキシ−２−(１−ピロリジニル)ナフ
チル]アセトアミド（７３）を製造できる。
【０１２３】 中間体(±)−６６を、塩化メタンスルホニルで処理すると、(±)−２−(３,４
−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−１−[１,２,３,４−テトラヒドロ−７
−(Ｎ−メタンスルホンアミド)−アミノ−２−(１−ピロリジニル)ナフチル]ア
セトアミド（７４）を製造できる。
【０１２４】 中間体(±)−６７を、塩化メタンスルホニルで処理すると、(±)−２−(３,４
−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−１−[１,２,３,４−テトラヒドロ−５
−(Ｎ−メタンスルホンアミド)−アミノ−２−(１−ピロリジニル)ナフチル]ア
セトアミド（７５）を製造できる。
【０１２５】 中間体(±)−６８を、グリシンベンジルエステルで処理し、脱保護すると、(
±)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−１−[１,２,３,４−テ
トラヒドロ−５−(Ｎ−２−酢酸)−カルボキシアミド−２−(１−ピロリジニル)
ナフチル]アセトアミド（７６）を製造できる。
【０１２６】 中間体(±)−６９を、グリシンベンジルエステルで処理し、脱保護すると、(
±)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−１−[１,２,３,４−テ
トラヒドロ−５−(Ｎ−２−酢酸)−スルホンアミド−２−(１−ピロリジニル)ナ
フチル]アセトアミド（７７）を製造できる。
【０１２７】 中間体(±)−７０を、グリシンベンジルエステルで処理し、脱保護すると、(
±)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−１−[１,２,３,４−テ
トラヒドロ−７−(Ｎ−２−酢酸)−カルボキシアミド−２−(１−ピロリジニル)
ナフチル]アセトアミド（７８）を製造できる。
【０１２８】 中間体(±)−７１を、グリシンベンジルエステルで処理し、脱保護すると、(
±)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−１−[１,２,３,４−テ
トラヒドロ−７−(Ｎ−２−酢酸)−スルホンアミド−２−(１−ピロリジニル)ナ
フチル]アセトアミド（７９）を製造できる。
【０１２９】
【化３９】
【０１３０】 本発明の式ＩＩＩの化合物は、中心フェニル環を極性基で置換することにより
調製する。
【０１３１】
【化４０】
【０１３２】 ここでのＡｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ７およびｎは、式ＩＩＩに定義した通りである
。
【０１３３】 化合物８０および類似体は、極性基の結合のために様々なジアゾニウム関連反
応を受ける（スキーム７）。
【０１３４】
【化４１】
【０１３５】 スキーム７に示した手順を使用して、以下の化合物を製造する。
【０１３６】 中間体８１を、塩化ジベンジルホスホリルで処理し、次いで、脱保護すると、２
−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{１−３−(Ｏ−ホスホリル)ヒ
ドロキシフェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル}アセトアミド（８７）を製
造できる。
【０１３７】 中間体８５を、塩化メタンスルホニルと結合させると、２−(３,４−ジクロロフ
ェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{１−[３−(Ｎ−メタンスルホンアミド)アミノメチ
ル]フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル}アセトアミド（８８）を製造でき
る。
【０１３８】 中間体８５を、２Ｓ−イソチオシアナトコハク酸と結合させ、脱保護すると、２
−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{１−[３−(Ｎ−コハク酸−２
Ｓ−チオウレイド)アミノメチル]フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル}ア
セトアミド（８９）を製造できる。
【０１３９】 中間体８０を、塩化ジベンジルホスホリルで処理し、次いで、脱保護すると、２
−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{１−３−(Ｎ−ホスホルアミ
ド)アミノフェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル}アセトアミド（９０）を製
造できる。
【０１４０】
【化４２】
【０１４１】 式ＩＶの化合物は、スキーム８により調製し得る。
【０１４２】
【化４３】
【０１４３】 ここでのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式ＩＩＩおよびＩＶに定義される。
【０１４４】 ジアミノ中間体９１（J．Med．Chem．1990、33、286）は、ニトロフェニル酢
酸の様々な位置異性体（これらは全て市販されている）に結合させることができ
る。ニトロ基の還元により、極性基の結合のためのアミノ基が提供される。別法
として、アミノ中間体９５〜９７は、アミノ基をカルボキシルおよびスルホニル
クロリド基に変換するジアゾニウム化学反応を容易に受ける。これにより、極性
基は、様々なリンカーを介して結合できる。
【０１４５】 スキーム８の手順に従って、以下の化合物を製造する。
【０１４６】 中間体９６を、塩化エタンスルホニルで処理すると、(−)−(５ａ,７ａ,８β)
−Ｎ−メチル−Ｎ−[７−(１−ピロリジニル)−１−オキサスピロ−[４,５]ｄｅ
ｃ−８−イル]−３−(Ｎ−メタンスルホンアミド)アミノフェニルアセトアミド
（１０４）を製造できる。
【０１４７】 中間体９８を、グリシンベンジルエステルと結合させて、脱保護すると、(−)
−(５ａ,７ａ,８β)−Ｎ−メチル−Ｎ−[７−(１−ピロリジニル)−１−オキサ
スピロ−[４,５]ｄｅｃ−８−イル]−３−(Ｎ−２−酢酸)スルホンアミドフェニ
ルアセトアミド（１０５）を製造できる。
【０１４８】 中間体９９を、グリシンベンジルエステルと結合させて、脱保護すると、(−)
−(５ａ,７ａ,８β)−Ｎ−メチル−Ｎ−[７−(１−ピロリジニル)−１−オキサ
スピロ−[４,５]ｄｅｃ−８−イル]−３−(Ｎ−２−酢酸)カルボキシアミドフェ
ニルアセトアミド（１０６）を製造できる。
【０１４９】
【化４４】
【０１５０】 上記の式の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有し得る。上記化合物の純粋
な立体化学的異性体形が得られ得、ジアステレオ異性体が、結晶化およびクロマ
トグラフィー法を含むがこれに限定されない物理的分離法により単離され得る。
シスおよびトランスジアステレオラセミ体はさらにその異性体に分割し得る。分
離すれば、活性異性体を、その活性により同定し得る。しかし、かかる精製は、
本明細書の組成物の調製または方法の実践に必要ではない。
【０１５１】 本明細書に使用したように、本明細書で提供される化合物はまた、鎮痛薬とし
ての活性は有するが、投与または適用時に実質的なＣＮＳ効果は引き起こさない
、薬学的に許容される塩、酸およびそのエステル、立体異性体、およびその代謝
物およびプロドラッグを含む。代謝物は、化合物の投与および代謝時に生成され
る任意の化合物を含む。
【０１５２】 本発明の化合物のより詳細な調製は、以下に示す。
【０１５３】式Ｉの化合物
【０１５４】 式Ｉの化合物の準備のために、以下の中間体を調製した。
【０１５５】
【化４５】
【０１５６】Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリン （１）１：Ｄ−セリン（２５．０ｇ、０．２３７ｍｏ
ｌ）および２００ｍＬの無水メタノールの混合物に、水素化シアノホウ素ナトリ
ウム（１１．９５ｇ、０．１９０ｍｏｌ）を、氷浴を用いて温度を０℃に維持し
ながら加えた。次いで、ベンズアルデヒド（２６．５ｍＬ、０．２６１ｍｏｌ）
を、３０℃の反応フラスコに滴下して加えた。混合物を６０時間室温で撹拌した
。次いで、混合物をろ過し、メタノール（５０ｍＬ）で濯いだ。白色固体を、４
０℃の真空オーブンで１０ｍｍＨｇで２晩乾燥させた：２４．５ｇ。ろ液を保持
し、溶媒を蒸発させた。この油状物をシリカゲルカラム（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ Ｃｌ２）に通過させ、３．４ｇの所望の化合物を単離した。生成物の全量は、
２７．９ｇ（６０．０％収率）であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３
．２５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．８５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、４．１１（ｄ、２
Ｈ、ベンジルＣＨ２）、７．４５〜７．５３（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）。
【０１５７】 参考文献 （１）Ohfune,Y．；Kurokawa,N．；Higuichi,N．；Saito,M．；Hashimoto,M．；
Tanaka,T．。αアミノ酸の効率的な１段階還元的Ｎ−モノアルキル化。Chemistr
y Letters 1984、441-444。
【０１５８】Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル （２）：塩化水素（ガス）を、無水メ
タノール中に１０分間泡立てた。次いで、溶液を室温まで冷却した。次いで、Ｎ
−ベンジル−Ｄ−セリン（２４．６ｇ、０．１２６ｍｏｌ）を反応フラスコに加
え、一晩乾燥窒素下で還流した。次いで、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（２
００ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。ジクロロメタン層
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた（２３ｇ、８７．２％収率）
。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４１（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、３．５２〜３．
８０（ｄｄ、２Ｈ、ベンジル）、３．６９（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、７．２７（ｓ
、５Ｈ、ＡｒＨ）。
【０１５９】Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル−Ｄ−Ｓｅｒ−(Ｏ−Ｂｚｌ)−Ｎ−
ベンジル−Ｄ−Ｓｅｒ−ＯＭｅ （３）；Ｎ−ｂｏｃ−Ｄ−セリン−(Ｏ−ｂｚｌ)
ＯＨ（１５ｇ、５０．７６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液
に、０℃のＨＯＢｔ（７．５４ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を乾燥窒素下で加えた。
次いで、ＤＣＣ（１１．５ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍ
Ｌ）溶液を、反応フラスコに滴下して加えた。次いで、この混合物を１時間撹拌
した。次いで、Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリン−ＯＭｅ（１０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、反応フラスコに滴下して加えた。次
いで、４日間撹拌した。次いで、ろ過し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で濯い
だ。白色沈殿物はＤＣＵおよびＨＯＢｔであった。ろ液を蒸発させ、酢酸エチル
（１００ｍＬ）に再度溶解した。次いで、これを一晩でより多くのＤＣＵを沈降
させた。これをろ過し、酢酸エチルで濯いだ。次いで、これをシリカゲルカラム
（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で単離した：油状物１７．３ｇ、７４．３％収
率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、３．５４
（ｔ、１Ｈ、ＯＨ）、３．７２（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．７５（ｄｄ、２Ｈ、
ＣＨ２）、３．７９（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、４．４１（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２ベン
ジル）、４．４３（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２ベンジル）、７．２７〜７．３０（ｍ、１
０Ｈ、ＡｒＨ）。
【０１６０】(２Ｒ,５Ｒ)−２−((ベンジルオキシ)メチル)−５−(ヒドロキシメチル)−４−(
フェニルメチル)−３,６−ピペラジンジオン （４）２：
【０１６１】 無水クロロホルム（３００ｍＬ）に、塩化水素（ガス）を泡立てた。次いで、
ジペプチド（３）（１３．５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍ
ｌ）溶液を、反応フラスコに加えた。フラスコに詮をして６４時間撹拌した。次
いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加え、４８時間激しく撹拌し
た。環化は、この時点で完了した。有機層を、１Ｌ分液漏斗で水層から分離した
。生成物を、シリカゲルカラムからジクロロメタン−メタノール−０．８８アン
モニア（９６：２：２）で溶出しながら単離すると、無定形固体として（４）（
６．０ｇ、６１．１％収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７
２〜３．９６（ｍ、７Ｈ）、３．９７〜５．２４（ｄｄ、２Ｈ，ＣＨ２ベンジル
）、４．４５（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２ベンジル）、７．１５〜７．３０（ｍ、１０
Ｈ、ＡｒＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ３５５（ＭＨ＋）。
【０１６２】 参考文献 （２）Williams,T．M．；Ciccarone,T．M．；MacTough,S．C．等。拘束アミノ酸
としての２−置換ピペラジン。
【０１６３】(２Ｓ,５Ｓ)−２−((ベンジルオキシ)メチル)−４−(フェニルメチル)−５−ピ
ペラジンメタノール （５）：水素化リチウムアルミニウム（０．９ｇ、２３．７
ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液を、ピペラジンジオン
４（２．１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶
液で処理した。反応混合物を２４時間還流加熱し、次いで、室温で１２時間撹拌
した。水（１０ｍｌ）、次いで水酸化ナトリウム水（１Ｎ、１０ｍＬ）および水
（１０ｍＬ）を加えた。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させると、５（１．６７ｇ
、８６．４％収率）が粘性油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ２．５８（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．６１（ｔ、１Ｈ、ＯＨ）、３．１０（
ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．２５（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．５０（ｄｄ、２
Ｈ、ＣＨ２）、３．７４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、４．４１（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２ ベンジル）、７．２０〜７．３０（ｍ、１０Ｈ、ＡｒＨ）。
【０１６４】(２Ｓ,５Ｓ)−メチル２−[(ベンジルオキシ)メチル]−５−(ヒドロキシメチル)
−４−(フェニルメチル)−１−ピペラジンカルボキシレート （６）３：５（１．
６７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を、０℃のクロ
ロギ酸メチル（０．５３２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ
）溶液で処理した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、炭酸ナトリウ
ム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。有機層を除去し、水性残基をクロロホルム（３
×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させると、６（１．５２ｇ、７７．３％収率）が油
状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５４（ｄｄ、２Ｈ、Ｃ
Ｈ２）、２．４５（ｔ、１Ｈ、ＯＨ）、２．７２（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．
５１（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．６７（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．６９（ｓ
、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．８１（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、４．４４（ｄｄ、２Ｈ、
ＣＨ２ベンジル）、７．１７〜７．３１（１０Ｈ、ＡｒＨ）。
【０１６５】(２Ｓ,５Ｓ)−メチル２−[(ベンジルオキシ)メチル]−５−[(１−ピロリジニル)
メチル]−４−(フェニルメチル)−１−ピペラジンカルボキシレート （７）３：
−６５℃の塩化オキサリル（０．５４５ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（１０ｍＬ）溶液を、反応温度を−６５℃以下に維持しながら、ジメチルス
ルホキシド（１．１４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶
液で処理した。混合物を−７０℃で１０分間撹拌し、次いで、ピペラジンメタノ
ール（６：２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、反
応温度が−６５℃以下に維持されるような速度で加えた。反応混合物を−６５℃
で３時間撹拌し、Ｎ−メチルモルホリン（１．４２ｍＬ、１２．９１ｍｍｌ）の
ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−２０℃で４５分間撹拌し、
次いで、氷冷塩酸（０．０１Ｎ、１００ｍＬおよび５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し
、蒸発させ、高真空ポンプに一晩置いた。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶か
し、塩化水素メタノール溶液の添加によりｐＨ６．０に調整しておいた、−１０
℃のピロリジン（０．９１ｍＬ、１０．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ
）溶液に加えた。水素化シアノホウ素ナトリウム（０．６７ｇ、１０．６６ｍｍ
ｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（０．６６ｇ）を加え、混合物を周囲温度
で１８時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残渣を炭酸ナトリ
ウム水（１Ｍ、２５ｍＬ）に溶かし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し
た。生成物をシリカゲルカラムからジクロロメタン−メタノール（９８：２）で
溶出しながら単離すると、７（１．０ｇ、２３．０％収率）が得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７５（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、２．４６（ｍ、
３Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、２．５５（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２ ）、２．７０〜２．８５（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．
６９（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４
．４１（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２ベンジル）、７．１０〜７．３１（ｍ、１０Ｈ、Ａ
ｒＨ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ４３８（ＭＨ＋）。
【０１６６】 （３）Naylor,A；Judd,D．B．；Lloyd,J．E．；Scopes,D．I．C．；Hayes,A．G
．；Birch,P．J．、強力で新規なクラスのκ受容体アゴニスト：４−置換１−(
アリールアセチル)−２−[(ジアルキルアミノ)メチル]ピペラジン。J．Med．Che
m．1993、36、2075-2083。
【０１６７】(２Ｓ,５Ｓ)−メチル２−(ヒドロキシメチル)−５−[(１−ピロリジニル)メチル
]−１−ピペラジンカルボキシレート （８）：７（０．２５ｇ、０．５７１ｍｍ
ｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム炭素（Degussa型
Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ）を用いて５０プサイで７日間水素化した。次いで、セライ
トを通してろ過し、ろ液を蒸発させた（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ：８７％収
率）。
【０１６８】(２Ｓ,５Ｓ)−メチル４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(ヒドロ
キシ)メチル−５−[(１−ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレ
ート （９）：１,１'−カルボニルジイミダゾール（０．２０ｇ、１．２６ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、３,４−ジクロロフェニル酢酸（０
．２５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を窒素下で１時間
室温で撹拌した。８（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍ
Ｌ）溶液を加え、混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウ
ム溶液（２Ｎ、２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させると粘性の油状物が
得られた。この物質をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合
物に溶かし、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混
合物を除去し、水性残渣をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を乾燥し、蒸発させると、無色のゴム状物質が得られ、これをシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル−メタノール（
４０：１）を用いて溶出しながら精製すると、９（１５５ｍｇ、７０％）が無色
の泡状物として得られた。
【０１６９】 上記に示した中間体を使用して、以下の化合物を調製した。
【０１７０】キラル化合物
【０１７１】
【化４６】
【０１７２】例１
【０１７３】 (Ｒ)−４−(フェニルメチル)−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２
−[(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩[(Ｒ)−１ＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−０１４３−６
【０１７４】 化合物(Ｒ)−１ＨＣｌを、文献の手順３に従って５４％収率で調製した；融点
１６８〜１７０℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１
．６５（４Ｈ、ｍ）、１．９５〜３．００（６Ｈ、ｍ）、３．１０〜３．８０（
９Ｈ、ｍ）、４．３５（１Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、
ｍ）、７．３０（７Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４４８（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析、
計算値Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ：Ｃ、５３．６４；Ｈ、６
．１９；Ｎ、７．８２。実測値：Ｃ、５３．６９；Ｈ、５．８８；Ｎ、７．４９
。
【０１７５】例２
【０１７６】(Ｒ)−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−[(１−ピロリジニル)メ
チル]ピペラジン塩酸塩[(Ｒ)−２ＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−００４７−９
【０１７７】 化合物を、上記の参考文献に記載の手順に従って、(Ｒ)−１ＨＣｌの触媒的水
素化により調製した。生成物は遊離塩基として透明な油状物としてとして８１％
の収率で単離し、二塩酸塩は、１ＭエーテルＨＣｌから調製した；１Ｈ ＮＭＲ
（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６７（４Ｈ、ｍ）、１．９５〜
３．１０（６Ｈ、ｍ）、３．１０〜３．８０（７Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｍ
）、４．６５（１Ｈ、ｍ）、７．０５（１Ｈ、ｍ）、７．３５（３Ｈ、ｍ）；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】例３
【０１７９】(Ｒ)−４−メタンスルホニル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２
−[(１−ピロリジニル)メチル]−ピペラジン塩酸塩［(Ｒ)−３ａＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−００３９−６
【０１８０】 (Ｒ)−２（７１２ｍｇ、１０ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２中２ｍｍｏｌ）溶液に、塩化
メタンスルホニル（５７３ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍｌ）を０℃
で加え、一晩その温度で撹拌し、溶液を５％Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、ジクロロ
メタンで抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させると、粗油状物が得られた。この物質
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン−メ
タノール−アンモニア（１００：５：１）を用いて溶出しながら精製すると、遊
離塩基が得られ、これを２ｍｌのジクロロメタンに溶かし、ＨＣｌ（３ｍｌ、Ｅ
ｔ２Ｏ中１Ｍ）を加えると、白色の塩(Ｒ)−３ａＨＣｌ（６００ｍｇ、６９％）
が得られた：融点１３０〜１３２℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３）δ１．６１〜１．８５（４Ｈ、ｍ）、２．３８〜２．６５（６Ｈ、
ｍ）、２．７２（３Ｈ、ｓ）、２．８０〜３．０６（２Ｈ、ｍ）、３．１５〜３
．３６（１Ｈ、ｍ）、３．５０〜３．９６（４Ｈ、ｍ）、４．４８〜４．９３（
１Ｈ、ｍ）、７．００〜７．１０（１Ｈ、ｍ）、７．２５〜７．４０（２Ｈ、ｍ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）４３４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ１８Ｈ２５Ｃｌ２ Ｎ３Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ．０．５ＣＨ３ＯＨ：Ｃ、４５．６４；Ｈ、５．５９；Ｎ、
８．６３。実測値：Ｃ、４５．６９；Ｈ、５．５８；Ｎ、８．７３。
【０１８１】例４
【０１８２】(Ｒ)−４−ｔ−ブチル−アセチル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]
−２−[(１−ピロリジニル)メチル]−ピペラジン[(Ｒ)−３ｂ] ＡＤＬ−０１−００４０−４
【０１８３】 (Ｒ)−２（３５６ｍｇ、１０ｍｌアセトン中１ｍｍｏｌ）溶液に、ブロモ酢酸
ｔ−ブチル（２３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１
．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、一晩その温度で撹拌し、溶液を５％Ｋ２ＣＯ３水
溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させると、粗油状
物が得られた。この物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア（１００：５：１）を用いて溶出
しながら精製すると、(Ｒ)−３ｂ（３２９ｍｇ、７０％）が得られた：１Ｈ Ｎ
ＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３６（９Ｈ、ｓ）、１．９
１〜２．３７（７Ｈ、ｍ）、２．６５〜３．１３（７Ｈ、ｍ）、３．５８〜４．
２０（６Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｍ）、７．１２〜７．２１（２Ｈ、ｍ）、
７．４０（１Ｈ、ｍ）。化合物は、以下の反応に直接使用した。
【０１８４】例５
【０１８５】(Ｒ)−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−[(１−ピロリジニル)メ
チル]−１−ピペラジン酢酸二塩酸塩[(Ｒ)−３ｃ ２ＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−００４２−０
【０１８６】 化合物(Ｒ)−３ｂ（３２９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＴＨＦ／Ｅｔ２ Ｏ（１：１）に溶かし、ＨＣｌ（５ｍｌ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加え、１２時間
放置すると、白色の塩(Ｒ)−３ｃＨＣｌ（２７５ｍｇ、６１％）が得られた：融
点１９０℃（分解）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
１．８５〜２．２０（４Ｈ、ｍ）、２．９５〜４．４１（１７Ｈ、ｍ）、５．１
８〜５．３５（１Ｈ、ｍ）、７．３０〜７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．５６〜７．
７２（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ１ ９ Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３．２ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、４５．１６；Ｈ、５．
７８；Ｎ、８．３２。実測値：Ｃ、４４．９１；Ｈ、５．８８；Ｎ、８．５６。
【０１８７】例６
【０１８８】(Ｒ)−４−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｄ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル−１−
[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−[(１−ピロリジニル)メチル]−ピ
ペラジン[(Ｒ)−３ｄ] ＡＤＬ−０１−００４８−７
【０１８９】 Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｄ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル（６４６ｍｇ、
２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２７０ｍｇ、１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中２ｍｍｏ
ｌ）溶液に、ＤＣＣ（４１３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間その室温
で撹拌し、(Ｒ)−２（３５６ｍｇ、１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中２ｍｍｏｌ）を加
え、２４時間室温で撹拌し、溶液を５％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ジクロロメ
タンで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させると、粗油状物が得られた。この物質
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン−メ
タノール−アンモニア（１００：１：１）を用いて溶出しながら精製すると、(
Ｒ)−３ｄ（６２８ｍｇ、９５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３５（９Ｈ、ｓ）、１．７０〜１．８７（４Ｈ、
ｍ）、２．３２〜３．１６（６Ｈ、ｍ）、３．３５〜４．４６（６Ｈ、ｍ）、４
．８０〜５．６８（６Ｈ、ｍ）、７．０７〜７．４５（８Ｈ、ｍ）。化合物は、
以下の反応に直接使用した。
【０１９０】例７
【０１９１】(Ｒ)−４−アスパラギン酸−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−[
(１−ピロリジニル)メチル]−ピペラジン二塩酸塩[(Ｒ)−３ｅ ２ＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−００４１−２
【０１９２】 化合物(Ｒ)−３ｄを、１ｍｌのＨＯＡｃに溶かし、ＨＣｌ（１ｍｌ、２Ｎ）を
加え、２０分間放置し、次いで１気圧で１０％Ｐｄ炭素で室温で１時間水素化す
ると、白色の塩(Ｒ)−３ｅ（４３０ｍｇ、９１．５％）が得られた：融点１６８
℃（分解）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９２〜２．１６（４Ｈ、ｍ
）、２．７５〜５．２８（１８Ｈ、ｍ）、２．７２（３Ｈ、ｓ）、７．３１〜７
．５２（３Ｈ、ｍ）、８．４５〜８．８０（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７１
（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４．２ＨＣｌ：Ｃ、
４６．３４；Ｈ、５．１８；Ｎ、１０．２９。実測値：Ｃ、４５．５２；Ｈ、６
．０２；Ｎ、９．７３。
【０１９３】例８
【０１９４】(Ｒ)−４−アセチル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−[(１−
ピロリジニル)メチル]−ピペラジン塩酸塩[(Ｒ)−３ｆＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−０１４８−５
【０１９５】 化合物は、文献（J．Med．Chem．1993、36、2075-2083）に報告されたように(
Ｒ)−２から調製した。塩酸塩を、１ＭエーテルＨＣｌから調製すると、(Ｒ)−
３ｆＨＣｌが８８％の収率で得られた；融点１５３〜１５５℃；ＭＳ（ＦＡＢ）
３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ１９Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２．ＨＣｌ．
Ｈ２Ｏ：Ｃ、５２．４９；Ｈ、６．０３；Ｎ、９．６６。実測値：Ｃ、５０．４
０；Ｈ、６．２３；Ｎ、９．２８。
【０１９６】例９
【０１９７】(Ｒ)−４−(ジエトキシホスホネート)−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチ
ル]−２−[(１−ピロリジニル)メチル]−ピペラジン塩酸塩[(Ｒ)−３ｇＨＣｌ]
ＡＤＬ−０１−０１４９−３
【０１９８】 (Ｒ)−２（０．１７８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の１０ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２溶液に
、Ｅｔ３Ｎ（０．１０１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジエチルクロロホスホネー
ト（０．１７４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室
温で１３時間撹拌し、次いで、１０％Ｋ２ＣＯ３水に注いだ。有機層を分離し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固すると、化合物が黄色の油状物
として得られた。油状物をシリカゲルカラム（溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３Ｏ
Ｈ：２８％ＮＨ４ＯＨ、９５：５：２）で精製し、常法により塩酸塩に変換する
と、(Ｒ)−３ｇＨＣｌが０．１０ｇ（３８％）得られた；融点１６８〜１７０℃
；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２０（６Ｈ、ｔ
、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．６４（４Ｈ、ｍ）、２．３０〜２．７０（６Ｈ、ｍ）
、２．８５〜３．１５（１Ｈ、ｍ）、３．４５〜３．８０（４Ｈ、ｍ）、３．６
０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９８（４Ｈ、ｍ）、４．３５（１Ｈ、ｍ）、４．７０
（１Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｍ）、７．３０（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
４９２、４９４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４．
Ｐ．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、４６．９０；Ｈ、６．３７；Ｎ、７．８１。実
測値：Ｃ、４６．６６；Ｈ、５．９０；Ｎ、８．１６。
【０１９９】例１０
【０２００】(Ｒ)−４−トリフルオロアセチル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]
−２−[(１−ピロリジニル)メチル]−ピペラジン塩酸塩[(Ｒ)−３ｈＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−０１５０−１
【０２０１】 (Ｒ)−２（０．３５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２溶液に
、Ｅｔ３Ｎ（０．２０２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０
．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気で加えた。反応混合物を室温で１２時
間撹拌し、ＴＬＣにより、出発物質が依然存在したことが示され、さらに等量の
無水トリフルオロ酢酸を加え、さらに１２時間撹拌し続けた。反応液を上記のよ
うに後処理し、塩酸塩を通常のように調製すると、(Ｒ)−３ｈＨＣｌが０．２５
ｇ（５０％）得られた：融点１４５〜１４７℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６０（４Ｈ、ｍ）、２．２０〜２．７５（６Ｈ、
ｍ）、３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．４５〜３．８０（４Ｈ、ｍ）、４．００（１
Ｈ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、ｄ）、４．２５（１Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、Ｊ＝１
４．０Ｈｚ、ｄ）、４．７０（１Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｍ）、７．２８（
２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４５２、４５４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ１９ Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ２．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、４５．８５；Ｈ、
４．８６；Ｎ、８．４４。実測値：Ｃ、４６．２６；Ｈ、４．８２；Ｎ、８．３
３。
【０２０２】例１１
【０２０３】(Ｒ)−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−[(１−ピロリジニル)メ
チル]−１−ピペラジンカルボキシアミド塩酸塩[(Ｒ)−３ｉＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−０１５１−９
【０２０４】 (Ｒ)−２（０．３５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の酢酸（０．１８６ｇ、３．０ｍ
ｍｏｌ）および水の溶液に、ＫＯＣＮ（０．２４４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え
、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３水を反応混合物に加
え、ｐＨを１２．０付近とし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、飽和塩溶液で洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると、粗生成物が
得られ、これをシリカゲルカラム（溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％
ＮＨ４ＯＨ、９５：５：１）で精製すると、所望の生成物が白色固体として得ら
れた。塩酸塩を、１ＭエーテルＨＣｌから調製すると、白色固体として(Ｒ)−３
ｉＨＣｌが０．１５ｇ（３１％）得られた；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６５（４Ｈ、ｍ）、２．１０〜３．２０（６Ｈ、ｍ）
、３．４０〜３．７０（４Ｈ、ｍ）、３．９５（２Ｈ、ｍ）、４．２０（２Ｈ、
Ｊ＝１４．０Ｈｚ、ｄ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｍ）、５．３５（２Ｈ、ｂｓ）
、７．００（１Ｈ、ｍ）、７．２５（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）３９９、４０
１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ１８Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２．ＨＣｌ．Ｈ２ Ｏ．０．１２５ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ、４６．８８；Ｈ、５．９１；Ｎ、１２．０６
。実測値：Ｃ、４６．６６；Ｈ、５．５０；Ｎ、１１．９７。
【０２０５】例１２
【０２０６】(Ｒ)−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−[(１−ピロリジニル)メ
チル]−１−ピペラジンカルボキシアルデヒド塩酸塩[(Ｒ)−３ｊＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−０１５６−８
【０２０７】 (Ｒ)−２（０．３５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２溶液に
、０℃の１．０ｍｌのギ酸メチル（過剰量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合
物を２４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。化合物
をシリカゲルカラム（溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ、
９５：５：１）で精製し、塩酸塩、(Ｒ)−３ｊＨＣｌ、０．１０ｇ（２３％）に
変換した；融点１２６℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）δ１．６２（４Ｈ、ｍ）、２．１０〜３．２０（６Ｈ、ｍ）、３．３
５〜３．８５（５Ｈ、ｍ）、４．２５（３Ｈ、ｍ）、４．６０（１Ｈ、ｍ）、７
．００（１Ｈ、ｍ）、７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）３８４、３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】例１３
【０２０９】(Ｒ)−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−[(１−ピロリジニル)メ
チル]−１−ピペラジン−スルホンアミド塩酸塩[(Ｒ)−３ｋＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−０１６４−２
【０２１０】 (Ｒ)−２（０．３５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の５ｍｌのｐ−ジオキサン溶液に
、スルファミド４（ＮＨ２ＳＯ２ＮＨ２、０．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を窒素雰
囲気下で加え、反応混合物を２時間還流加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発乾
固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１０％Ｋ２ＣＯ３水、飽和塩溶液で洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると、生成物の遊離塩基が得ら
れ、これをシリカゲルカラム（溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ ＯＨ、９８：２：１）で精製した。塩酸塩を１ＭエーテルＨＣｌから調製する
と、(Ｒ)−３ｋＨＣｌ、０．１０ｇ（２１％）が得られた；融点１８３〜１８５
℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６８（４Ｈ、
ｍ）、２．３０〜３．００（６Ｈ、ｍ）、３．１５〜４．００（５Ｈ、ｍ）、４
．１５〜４．６５（３Ｈ、ｍ）、４．８５（１Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｍ）
、７．３１（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４３５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算
値Ｃ１７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ：Ｃ、４３．２８；Ｈ、５．３４；Ｎ
、１１．８７。実測値：Ｃ、４２．９０；Ｈ、５．３５；Ｎ、１１．４３。
【０２１１】参考文献 （４）Alker,D．等、J．Med．Chem．1990、33、585。
【０２１２】例１４
【０２１３】(Ｒ)−４−(４−メチルフェニルスルホニル)−１−[(３,４−ジクロロフェニル)
アセチル:−２−［（１−ピロリジニル)メチル］−ピペラジン塩酸塩[(Ｒ)−３
ｌＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−０１６５−９
【０２１４】 (Ｒ)−２（０．３５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、
塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）、次いで、０．５ｍＬ
のピリジンを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次い
で、１０％Ｋ２ＣＯ３水に注いだ。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せた。溶媒を除去すると、生成物が得られ、これをシリカゲルカラム（溶媒系：
ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ、９８：２：１）で精製した。塩
酸塩を調製すると、(Ｒ)−３ｌＨＣｌ、０．１５ｇ（２７％）が得られた；融点
２４０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１
．６５（４Ｈ、ｍ）、１．９５〜３．００（６Ｈ、ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）
、３．１５〜３．８５（５Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、ｍ）、４．７５（１Ｈ、
ｍ）、６．９５（１Ｈ、ｍ）、７．２５（４Ｈ、ｍ）、７．５０（２Ｈ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ、ｄ）；ＭＳ（ＦＡＢ）５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２４ Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５２．３２；Ｈ、５．
３５；Ｎ、７．６３。実測値：Ｃ、５２．２３；Ｈ、５．５０；Ｎ、７．５１。
【０２１５】ラセミ化合物
【０２１６】 ラセミ化合物は、以下のステップにより説明するように調製した。
【０２１７】
【化４７】
【０２１８】(Ｒ,Ｓ)−２−[(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−４ＨＣ
ｌ]
【０２１９】 化合物は、文献の手順１に従って調製し、塩酸塩として単離した。
【０２２０】(Ｒ,Ｓ)−４−(Ｒ＝ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３)−２−[(１−ピ
ロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−５,６,７]
【０２２１】 これらの化合物はまた、文献１に記載の手順に従って調製し、各生成物は以下
に使用する前に遊離塩基として精製した。
【０２２２】例１５
【０２２３】(Ｒ,Ｓ)−４−メタンスルホニル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−
２−[(１−ピロリジニル)メチル]−ピペラジン塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−８ａＨＣｌ]（
一般的手順） ＡＤＬ−０１−０１３５−２
【０２２４】 １,１'−カルボニルジイミダゾール（０．３２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、３
,４−ジクロロフェニル酢酸（０．４１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのＣＨ
２Ｃｌ２撹拌溶液に、室温で窒素雰囲気下で加え、得られた溶液をさらに１時間
撹拌し続けた。次いで、得られた溶液を、(Ｒ,Ｓ)−５（０．２４７ｇ、１．０
ｍｍｏｌ）の０℃の１０ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２撹拌溶液に加え、反応混合物をさら
に２０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２ＭのＮａ２ＣＯ３ 水で洗浄した。有機層を乾燥および蒸発乾固し、生成物をシリカゲルカラム（溶
媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ、９８：２：１）で精製し
た。塩酸塩を、化合物をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解し、溶液を、１ＭエーテルＨＣ
ｌで処理することにより調製すると、白色固体として(Ｒ,Ｓ)−８ａＨＣｌ、０
．２０ｇ（３２％）が得られた；ＮＭＲ（Ｒ−３ａ参照）；ＭＳ（ＦＡＢ）４３
４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ１８Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ．０
．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、４５．１３；Ｈ、５．５１；Ｎ、８．７７。実測値：Ｃ、４５
．４６；Ｈ、５．３６；Ｎ、８．７１。
【０２２５】 以下の化合物は、(Ｒ,Ｓ)−５、６および７から同じように調製した。
【０２２６】例１６
【０２２７】(Ｒ,Ｓ)−４−メタンスルホニル−１−[(４−メチルスルホニルフェニル)アセチ
ル]−２−[(１−ピロリジニル)−メチル]ピペラジン塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−８ｂＨＣ
ｌ] ＡＤＬ−０１−０１１７−０
【０２２８】 化合物は、４−メチルスルホニルフェニル酢酸から調製し、塩酸塩をＣＨ３Ｏ
Ｈから再結晶すると、(Ｒ,Ｓ)−８ｂＨＣｌが６０％の収率で得られた；融点１
８５〜１８８℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．
６５（４Ｈ、ｍ）、２．３０〜２．７０（６Ｈ、ｍ）、２．８０（３Ｈ、ｓ）、
２．８５〜３．１０（３Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｍ
）、３．５０〜３．９５（４Ｈ、ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｍ）、４．８０（１Ｈ
、ｍ）、７．４０（２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ｄ）、７．８０（２Ｈ、Ｊ＝７．５
Ｈｚ、ｄ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ１９Ｈ２ ９ Ｎ３Ｏ５Ｓ２．ＨＣｌ：Ｃ、４７．５４；Ｈ、６．３０；Ｎ、８．７５。実測
値：Ｃ、４６．０３；Ｈ、６．２４；Ｎ、８．８０。
【０２２９】例１７
【０２３０】(Ｒ,Ｓ)−４−メタンスルホニル−１−[(２−ニトロフェニル)アセチル]−２−[
(１−ピロリジニル)−メチル]ピペラジン塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−８ｃＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−０１１９−６
【０２３１】 化合物は、２−ニトロフェニル酢酸から６５％の収率で塩酸塩として調製した
；融点２５３〜２５５℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）δ１．７０（４Ｈ、ｍ）、２．４０〜３．１０（６Ｈ、ｍ）、２．７５（３Ｈ
、ｓ）、３．４５（１Ｈ、ｍ）、３．７０〜４．００（４Ｈ、ｍ）、４．０５〜
４．３０（２Ｈ、ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｍ）、４．７２（１Ｈ、ｍ）、７．４
５（３Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ｄ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４１
１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ．ＨＣｌ：Ｃ、４８
．３７；Ｈ、６．０９；Ｎ、１２．５４。実測値：Ｃ、４８．３６；Ｈ、５．６
６；Ｎ、１２．２９。
【０２３２】例１８
【０２３３】(Ｒ,Ｓ)−４−メタンスルホニル−１−[(４−トリフルオロメチルフェニル)アセ
チル]−２−[(１−ピロリジニル)−メチル]ピペラジン塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−８ｄＨ
Ｃｌ] ＡＤＬ−０１−０１２０−４
【０２３４】 化合物は、塩酸塩として４−トリフルオロメチルフェニル酢酸から８２％の収
率で調製した：融点１８２〜１８５℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３）δ１．６５（４Ｈ、ｍ）、２．３５〜３．０５（６Ｈ、ｍ）、２
．７１（３Ｈ、ｓ）、３．２５（１Ｈ、ｍ）、３．５０〜３．９５（５Ｈ、ｍ）
、４．５５（１Ｈ、ｍ）、４．８５（１Ｈ、ｍ）、７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．
５０（２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ｄ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４３４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素
分析、計算値Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、４７．
６５；Ｈ、５．８９；Ｎ、８．７７。実測値：Ｃ、４８．３６；Ｈ、５．８０；
Ｎ、８．５１。
【０２３５】例１９
【０２３６】(Ｒ,Ｓ)−４−メタンスルホニル−１−[(３−インドリルアセチル)−２−[(１−
ピロリジニル)−メチル]ピペラジン塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−８ｅＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−０１３４−５
【０２３７】 化合物は、３−インドール酢酸から調製し、遊離塩基として４０％の収率で単
離し、塩酸塩に変換した；融点２１９〜２２１℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６５（４Ｈ、ｍ）、２．１０〜３．００（６Ｈ
、ｍ）、２．５５（３Ｈ、Ｓ）、３．１０〜３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．４５〜
３．９０（４Ｈ、ｍ）、４．０５（１Ｈ、ｍ）、４．５５（１Ｈ、ｍ）、４．９
０（１Ｈ、ｍ）、７．０５（３Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．５０（１
Ｈ、ｍ）、８．９５（１Ｈ、ｂｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４０５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素
分析、計算値Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５８．０９
；Ｈ、７．０７；Ｎ、１３．５５。実測値：Ｃ、５８．３７；Ｈ、６．６８；Ｎ
、１３．３０。
【０２３８】例２０
【０２３９】(Ｒ,Ｓ)−メチル４−[(４−メチルスルホニルフェニル)アセチル]−３−[(１−
ピロリジニル)−メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−９
ａＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−００９２−５
【０２４０】 化合物は、４−メチルスルホニルフェニル酢酸から調製し、塩酸塩は、１Ｍエ
ーテルＨＣｌから調製すると、(Ｒ,Ｓ)−９ａＨＣｌが４６％の収率で得られた
；融点２２５℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．
６０（４Ｈ、ｍ）、２．１５〜２．９５（６Ｈ、ｍ）、２．９８（３Ｈ、ｓ）、
３．１５（２Ｈ、ｍ）、３．３５（３Ｈ、ｍ）、３．６０（３Ｈ、ｓ）、３．９
５（２Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｍ）、４．７２（１Ｈ、ｍ）、７．４５（２
Ｈ、ｍ）、７．７５（２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ｄ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４２４（Ｍ
＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏ
：Ｃ、５１．７２；Ｈ、６．６２；Ｎ、９．０５。実測値：Ｃ、５１．９３；Ｈ
、６．４７；Ｎ、８．４４。
【０２４１】例２１
【０２４２】(Ｒ,Ｓ)−メチル４−[(４−トリフルオロメチルフェニル)アセチル]−３−[(１
−ピロリジニル)−メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−
９ｂＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−００９４−１
【０２４３】 化合物は、塩酸塩として４−トリフルオロメチルフェニル酢酸から調製すると
、(Ｒ,Ｓ)−９ｂＨＣｌが４８％の収率で得られた；融点２１０℃；１Ｈ ＮＭ
Ｒ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５０（４Ｈ、ｍ）、１．９５〜２．３０
（６Ｈ、ｍ）、２．３５〜３．５０（４Ｈ、ｍ）、３．６５（３Ｈ、Ｓ）、３．
７０〜４．５０（５Ｈ、ｍ）、７．４５（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４１４（
Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２ Ｏ：Ｃ、５２．８６；Ｈ、６．１０；Ｎ、９．２５。実測値：Ｃ、５３．０３
；Ｈ、５．９４；Ｎ、８．９４。
【０２４４】
【化４８】
【０２４５】 別の少量生成物(Ｒ,Ｓ)−１１（ＡＤＬ−０１−００９３−３）を塩酸塩とし
てこの反応から１０％の収率で単離した；融点１９０℃；ＭＳ（ＦＡＢ）４４６
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】例２２
【０２４７】(Ｒ,Ｓ)−メチル４−[(３−インドリル)アセチル]−３−[(１−ピロリジニル)−
メチル]−１−ピペラジン−カルボキシレート塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−９ｃＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−００９５−８
【０２４８】 化合物は、３−インドール酢酸から調製し、塩酸塩を調製すると、(Ｒ,Ｓ)−
９ｃＨＣｌが７５％の収率で得られた；融点１４３℃；１Ｈ ＮＭＲ（２００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．９０〜２．５２（６Ｈ、ｍ）
、２．７０〜３．７５（９Ｈ、ｍ）、３．３５（３Ｈ、Ｓ）、６．６０（２Ｈ、
ｍ）、６．８５（２Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｂｒｓ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】例２３
【０２５０】(Ｒ,Ｓ)−メチル４−[(２−ニトロフェニル)アセチル]−３−[(１−ピロリジニ
ル)−メチル]−１−ピペラジン−カルボキシレート塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−９ｄＨＣｌ
] ＡＤＬ−０１−００９６−６
【０２５１】 化合物は、２−ニトロフェニル酢酸から調製し、塩酸塩は、１ＭエーテルＨＣ
ｌから調製すると、(Ｒ,Ｓ)−９ｄＨＣｌが４２％の収率で得られた；融点２２
８℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６０（４Ｈ
、ｂｒｓ）、１．８０〜２．３０（４Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．０
５（２Ｈ、ｍ）、３．６０（３Ｈ、ｓ）、３．５５〜４．１０（４Ｈ、ｍ）、４
．３５（２Ｈ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、ｄｄ）、５．１０（１Ｈ、ｍ）、７．５０（
３Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ｄ）；ＭＳ（ＦＡＢ）３９１（
Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ５．ＨＣｌ：Ｃ、５３．４６
；Ｈ、６．３７；Ｎ、１３．１２。実測値：Ｃ、５４．２９；Ｈ、６．３８；Ｎ
、１２．５８。
【０２５２】例２４
【０２５３】(Ｒ,Ｓ)−メチル４−[(２−メトキシフェニル)アセチル]−３−[(１−ピロリジ
ニル)−メチル]−１−ピペラジン−カルボキシレート塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−９ｅＨＣ
ｌ] ＡＤＬ−０１−００９７−４
【０２５４】 化合物は上記のように２−メトキシフェニル酢酸から調製すると、(Ｒ,Ｓ)−
９ｅＨＣｌが１２％の収率で得られた；融点１２０℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基
、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６５（４Ｈ、ｍ）、２．２５〜２．９５（
６Ｈ、ｍ）、３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．３０〜４．１０（５Ｈ、ｍ）、３．６
０（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、４．４０（１Ｈ、ｍ）、４．７０（１
Ｈ、ｍ）、６．８４（２Ｈ、ｍ）、７．１５（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）３７
６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ：Ｃ
、５５．８７；Ｈ、７．５０；Ｎ、９．７。実測値：Ｃ、５５．７８；Ｈ、６．
９７；Ｎ、９．４２。
【０２５５】例２５
【０２５６】(Ｒ,Ｓ)−メチル４−[(２−アミノフェニル)アセチル]−３−[(１−ピロリジニ
ル)−メチル]−１−ピペラジン−カルボキシレート塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−９ｆ２ＨＣ
ｌ] ＡＤＬ−０１−００９８−２
【０２５７】 化合物は、文献１に記載の手順に従って、(Ｒ,Ｓ)−９ｅＨＣｌの１０％Ｐｄ
／Ｃでの水素化により調製した。化合物(Ｒ,Ｓ)−９ｆＨＣｌは、二塩酸塩とし
て８４％の収率で単離した；融点１９５℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００（４Ｈ、ｍ）、３．０５〜４．４５（１６Ｈ、
ｍ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、５．００（１Ｈ、ｍ）、７．４５（４Ｈ、ｂｒｓ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）３６１（Ｍ＋Ｈ）−；元素分析、計算値Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３ ．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ：Ｃ、５０．５６；Ｈ、７．１５；Ｎ、１２．４１。実測
値：５０．３６；Ｈ、７．２６；Ｎ、１２．０５。
【０２５８】例２６
【０２５９】(Ｒ,Ｓ)−４−アセチル−１−[(４−メチルスルホニルフェニル)アセチル]−３
−[(１−ピロリジニル)−メチル]−ピペラジン塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−１０ａＨＣｌ]
ＡＤＬ−０１−０１４４−４
【０２６０】 化合物は、上記のように４−メチルスルホニルフェニル酢酸から調製し、塩酸
塩は常法で調製すると、(Ｒ,Ｓ)−１０ａＨＣｌが４５％の収率で得られた；融
点１４５〜１４７℃；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９
０（４Ｈ、ｍ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）、２．６５〜３．８０（６Ｈ、ｍ）、３
．３２（３Ｈ、ｓ）、３．８５〜４．４５（８Ｈ、ｍ）、５．０５（１Ｈ、ｍ）
、７．６５（２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ｄ）、７．９５（２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、
ｄ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】例２７
【０２６２】(Ｒ,Ｓ)−４−アセチル−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)アセチル]−３
−[(１−ピロリジニル)−メチル]−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)
−１０ｂＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−０１４５−１
【０２６３】 化合物は、４−トリフルオロメチルフェニル酢酸から調製し、塩酸塩の(Ｒ,Ｓ
)−１０ｂＨＣｌとして３０％の収率で単離した；融点１１０℃；１Ｈ ＮＭＲ
（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００（４Ｈ、ｍ）、２．１５（３Ｈ、
ｓ）、２．７０〜３．２５（６Ｈ、ｍ）、３．５０〜４．４５（８Ｈ、ｍ）、５
．０５（１Ｈ、ｍ）、７．７０（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）３９８（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【０２６４】例２８
【０２６５】(Ｒ,Ｓ)−４−アセチル−１−[(２−トリフルオロメチルフェニル)アセチル]−
３−[(１−ピロリジニル)−メチル]−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩[(Ｒ,
Ｓ)−１０ｃＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−０１５７−６
【０２６６】 化合物は、２−トリフルオロメチルフェニル酢酸から調製し、塩酸塩を１Ｍエ
ーテルＨＣｌから調製すると、(Ｒ,Ｓ)−１０ｃＨＣｌが５７％の収率で得られ
た：融点２２０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）δ１．６５（４Ｈ、ｍ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）、２．２５〜３．２５（６
Ｈ、ｍ）、３．４０〜４．１０（６Ｈ、ｍ）、４．５０（２Ｈ、ｍ）、４．７０
（１Ｈ、ｍ）、７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．６０（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
３９８（Ｍ＋Ｈ）−。
【０２６７】例２９
【０２６８】(Ｒ,Ｓ)−４−アセチル−１−[(３−ニトロフェニル)アセチル]−３−[(１−ピ
ロリジニル)−メチル]−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−１０ｄＨ
Ｃｌ] ＡＤＬ−０１−０１５８−４
【０２６９】 化合物は、３−ニトロフェニル酢酸から調製し、塩酸塩の(Ｒ,Ｓ)−１０ｄＨ
Ｃｌを、白色固体として６９％の収率で単離した；融点１４３〜１４５℃；１Ｈ
ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６３（４Ｈ、ｂｒｓ）
、２．０５（３Ｈ、ｓ）、２．２０〜２．８０（６Ｈ、ｍ）、２．９０〜３．２
５（２Ｈ、ｍ）、３．５０〜３．９０（３Ｈ、ｍ）、４．００（１Ｈ、Ｊ＝１４
．０Ｈｚ、ｄ）、４．４５（２Ｈ、ｍ）、４．６５（１Ｈ、ｍ）、７．４５（２
Ｈ、ｍ）、８．００（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）３７５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分
析、計算値Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ：Ｃ、５３．２１；Ｈ、６．
８１；Ｎ、１３．０６。実測値：Ｃ、５３．５１；Ｈ、６．１３；Ｎ、１２．９
１。
【０２７０】例３０
【０２７１】(Ｒ,Ｓ)−４−アセチル−１−[(２−ニトロフェニル)アセチル]−３−[(１−ピ
ロリジニル)−メチル]−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−１０ｅＨ
Ｃｌ] ＡＤＬ−０１−０１６３−４
【０２７２】 化合物は、上記のように２−ニトロフェニル酢酸から調製すると、(Ｒ,Ｓ)−
１０ｅＨＣｌが白色固体として５０％の収率で得られた；融点１８０℃（分解）
；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６３（４Ｈ、ｍ
）、２．０４（３Ｈ、ｓ）、２．２０〜２．８５（６Ｈ、ｍ）、２．９８〜３．
３５（３Ｈ、ｍ）、３．６０〜４．２５（４Ｈ、ｍ）、４．６０（２Ｈ、ｍ）、
７．３５（３Ｈ、ｍ）、８．００（１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ｄ）；ＭＳ（ＦＡＢ
）３７５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４．ＨＣｌ．０．
５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５５．５４；Ｈ、６．６２；Ｎ、１３．６４。実測値：Ｃ、５４
．３８；Ｈ、６．３５；Ｎ、１３．５８。
【０２７３】例３１
【０２７４】(Ｒ,Ｓ)−４−アセチル−１−[(４−ニトロフェニル)アセチル]−３−[(１−ピ
ロリジニル)−メチル]−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−１０ｆＨ
Ｃｌ] ＡＤＬ−０１−０１５９−２
【０２７５】 化合物は２−ニトロフェニル酢酸から前記のように調製すると、(Ｒ,Ｓ)−１
０ｆＨＣｌが５２％の収率で得られた；融点１４６〜１４８℃；１Ｈ ＮＭＲ（
遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６８（４Ｈ、ｍ）、２．０７（３
Ｈ、ｓ）、２．２０〜２．７５（６Ｈ、ｍ）、３．４０〜３．９０（３Ｈ、ｍ）
、４．０５（１Ｈ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、ｄ）、４．５０（２Ｈ、ｍ）、７．３５
（２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ｄ）、８．１０（２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ｄ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）３７５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４．ＨＣ
ｌ．０．５Ｈ２Ｏ．０．１２５ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ、５３．３６；６．６１；１３
．０１。実測値：Ｃ、５３．１６；Ｈ、６．２７；Ｎ、１３．３６。
【０２７６】例３２
【０２７７】(Ｒ,Ｓ)−４−(フェニルメチル)−１−[(４,５−ジクロロ−２−ニトロフェニル
)アセチル]−２−[(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン二塩酸塩[(Ｒ,Ｓ)−１
２ ２ＨＣｌ] ＡＤＬ−０１−０１６６−７
【０２７８】 化合物は、４−フェニルメチル−２[(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン（
参考文献１）および４,５−ジクロロ−２−ニトロフェニル酢酸から、上記の方
法に従って調製すると、(Ｒ,Ｓ)−１２ ２ＨＣｌが６３％の収率で得られた；
融点２３５℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ１．６６（４Ｈ、ｍ）、２．０５〜３．００（８Ｈ、ｍ）、３．４５（４Ｈ、
ｍ）、４．００（５Ｈ、ｍ）、４．６０（１Ｈ、ｍ）、７．３５（６Ｈ、ｍ）、
８．１５（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４９３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値
Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３．２ＨＣｌ：Ｃ、５０．９９；Ｈ、５．５３；９．
９１。実測値：Ｃ、５０．５５；Ｈ、５．１６；Ｎ、９．４４。
【０２７９】 式ＩＡの化合物（化合物１ａ〜１ｑｑ）の調製は、スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、
ＥおよびＦに従って実施する。
【０２８０】
【化４９】
【０２８１】
【化５０】
【０２８２】 化合物１ｇ：Ａｒ＝−トランス−３−フラナシルリル 化合物１ｈ：Ａｒ＝−４−トリフルオロメチルフェニルアセチル
【０２８３】
【化５１】
【０２８４】
【化５２】
【０２８５】
【化５３】
【０２８６】
【化５４】
【０２８７】例１ａ
【０２８８】メチル−４−[−２−グリシル−４−(トリフルオロメチルフェニル)アセチル]−
３−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)−メチル]−１−ピペラジンカルボキシレー
ト
【０２８９】 メチル−４−[(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル)アセチル]−３
−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)−メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート
１（手順Ａ）（ａ）：２−ニトロ−４−トリフルオロフェニル酢酸（２．８ｇ、
１１．２ｍｍｏｌ）の３０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、窒素雰囲気下で、Ｈ
ＯＢｔ（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、固
体ＥＤＣＩ（２．２５ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、３０分間０
℃で撹拌した。メチル−３−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)メチル]−１−ピペ
ラジンカルボキシレート１（２．０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の５ｍＬの乾燥ＣＨ２ Ｃｌ２溶液を加え、次いでＤＩＥＡ（１．６８ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を、室温まで加温しながら２４時間撹拌した。次いで、反応混
合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、
有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩溶液、および水で洗浄した。次いで、Ｍ
ｇ２ＳＯ４で乾燥させた。化合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：（９８：２）で溶出しながら精製する
と、遊離塩基として所望の生成物（３．１５ｇ、７８％収率）が得られた。次い
で、次のステップに移行する。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ１．７６（４Ｈ、ｍ）、２．６５（４Ｈ、ｍ）、３．０２（２Ｈ、ｍ）
、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．２１（４Ｈ、ｍ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝２．４
、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４（ｄ、
Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５９。
【０２９０】 メチル−４−[(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル)アセチル]−３
−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)−メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート
塩酸塩（ｂ）：化合物ａ（１．１８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、エタノール（５
０ｍＬ）に溶かし、５５℃まで加熱した。水和ヒドラジン（０．９ｍＬ，２８．
１２ｍｍｏｌ）および１すくいのラネーニッケルを反応フラスコに加えた。激し
く撹拌する。全てのヒドラジンが消費されるまで（泡発生が停止するまで）ラネ
ーニッケルを加え続ける。３０℃に冷却し、セライトでろ過し、熱メタノールで
洗浄する。（ラネーニッケルを乾燥させないこと！）溶媒を蒸発させ、ＨＣｌ塩
（１．０ｇ；９０．６％）を生成する；融点１６０〜１６５℃。１Ｈ ＮＭＲ（
遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７６（４Ｈ、ｍ）、２．５〜３．
１（７Ｈ、ｍ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｍ）、４．５５（２
Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、ｄ）、６．９５（１Ｈ、Ｊ＝２．
４Ｈｚ、８．０Ｈｚ、ｄｄ）、７．１５（１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ｄ）。ＭＳ（
ＦＡＢ）ｍ／ｚ４２９。元素分析、計算値Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｆ３Ｏ３．ＨＣｌ．
Ｈ２Ｏ：Ｃ、４９．６９；Ｈ、６．２１；Ｎ、１１．６０。実測値：Ｃ、４９．
５７；Ｈ、６．０４；Ｎ１１．３２。
【０２９１】 ブロモ酢酸（０．３５６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０ｍＬ
、５．７４ｍｍｏＬ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、化合物ｂを加え、５５
℃まで１６時間加熱した。次いで、７５℃まで４時間加熱した。反応は完了した
。溶媒を蒸発させ、エタノール（２５．０ｍＬ）に再度溶かした。０．１ＭのＮ
ａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、ろ過し、煮沸エタノール（１５ｍＬ）で洗浄し
た。ろ液を蒸発させ、イソプロパノール（１０ｍＬ）に溶かす。沈降物が形成さ
れるまでジエチルエーテル（５．０ｍＬ）を加える。白色固体が得られる（融点
１６５〜１７０℃；０．３ｇ、２４．８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ２．１９（４Ｈ、ｍ）、２．９５（４Ｈ、ｍ）、３
．２〜３．７（４Ｈ、ｍ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．８〜４．２（４Ｈ、ｍ
）、４．７（１Ｈ、ｍ）、５．２（１Ｈ、ｍ）、６．８６（１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ、ｄ）、７．０（２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ｄ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８７
。元素分析、計算値Ｃ２２Ｈ２９Ｎ４Ｆ３Ｏ５．０．５Ｃ２Ｈ６Ｏ．０．５Ｈ２ Ｏ：Ｃ、５３．２８；Ｈ、６．３７；Ｎ、１０．８１。実測値：Ｃ、５３．５０
；Ｈ、６．２５；Ｎ１０．５１。
【０２９２】例１ｂ
【０２９３】メチル−４−[(２−[Ｎ,Ｎ−ビス−メチルスルホンアミド]−４−トリフルオロ
メチルフェニル)アセチル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)−メチル]−１
−ピペラジンカルボキシレート二塩酸塩
【０２９４】 化合物ｂ（０．４ｇ、０．９３３ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（０．２
６ｍＬ、１．８６ｍｍｏＬ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）溶液に、塩
化メタンスルホニル（０．１４４ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を
１６時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（４０．０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液および水で洗浄した。次いで、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで
、シリカゲルカラム（溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（
９８：２：２））で単離すると、遊離塩基として所望の生成物（０．４ｇ、７３
％）が得られた。溶媒を蒸発させ、ＨＣｌ塩（０．１４ｇ；融点１５５〜１６０
℃）を生成する。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．
７６（４Ｈ、ｍ）、２．７５〜３．３１（１１Ｈ、ｍ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）
、３．５０（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、３．８〜４．３（５Ｈ、ｍ）
、４．５５（１Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｍ）、７．５〜７．９（３Ｈ、Ａｒ
）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５８５。元素分析、計算値Ｃ２２Ｈ３１Ｎ４Ｆ３Ｏ７ Ｓ２．２ＨＣｌ：Ｃ、４２．５４；Ｈ、５．１９；Ｎ、９．０２。実測値：Ｃ、
４２．５８；Ｈ、５．２３；Ｎ、８．９１。
【０２９５】例１ｃ
【０２９６】メチル−４−[(２−[Ｎ−メチルスルホンアミド]フェニル)アセチル]−３−(Ｒ,
Ｓ)−[(１−ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩 メチル−４−[(２−ニトロ−フェニル)アセチル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロ
リジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート（ｃ）：化合物は、２−ニ
トロ−フェニル酢酸から手順Ａに従って調製し、シリカゲルカラム（溶媒系：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９９：１：２））で単離すると、
遊離塩基として所望の生成物（３．１５ｇ、７８％）が得られた。次いで、次の
ステップに移行する。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ
１．７５（４Ｈ、ｍ）、２．５３（４Ｈ、ｍ）、３．０２（２Ｈ、ｍ）、３．７
４（ｓ、３Ｈ）、４．２１（４Ｈ、ｍ）、７．４（１Ｈ、ＡｒＨ、ｍ）、７．５
６（１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、ｄ）、７．６１（１Ｈ、Ｊ＝１．２、７．４Ｈｚ、
ｄｄ）、８．１１（１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ｄ）。
【０２９７】 メチル−４−[(２−アミノ−フェニル)アセチル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロ
リジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート（ｄ）：次いで、化合物ｃ
を、エタノール（２００ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（Degussa；１０％；３．０
ｇ）をParrボトル（５００ｍＬ）に加えた。次いで、ボトルを、６時間、５０プ
サイのParr Shaker Hydrogenatorに接続した。反応は完了した。これをセライ
トでろ過した。溶媒を蒸発させ、最終ステップに移行する。
【０２９８】 次いで、上記化合物ｄ（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏＬ）およびトリエチルア
ミン（０．１０ｍＬ、０．６６ｍｍｏＬ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ
）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０２６ｍＬ、０．３３ｍｍｏＬ）を加え
た。反応液を１６時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）で希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄した。次いで、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥さ
せた。次いで、シリカゲルカラム（溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％
ＮＨ４ＯＨ（９８：２：２））で単離すると、遊離塩基として所望の生成物（０
．１ｇ、６８％）が得られた。溶媒を蒸発させ、ＨＣｌ塩（０．０６ｇ；融点１
３０〜１３５℃）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ１．７５（４Ｈ、ｍ）、２．２（１Ｈ、ｍ）、２．５〜３．１（６Ｈ、
ｍ）、３．０１（３Ｈ、ｓ）、３．５０（２Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、
３．８〜４．５（５Ｈ、ｍ）、５．０２（１Ｈ、ｍ）、６．８８〜７．５５（３
Ｈ、Ａｒ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４３９。元素分析、計算値Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４ Ｏ５Ｓ２．ＨＣｌ：Ｃ、５０．５７；Ｈ、６．５８；Ｎ、１１．７９。実測値：
Ｃ、５０．５５；Ｈ、６．６４；Ｎ、１１．３６。
【０２９９】例１ｄ
【０３００】メチル−４−[(２−[Ｎ,Ｎ−ビス−メチルスルホンアミド]フェニル)アセチル]
−３−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレー
ト塩酸塩
【０３０１】 化合物ｄ（０．７０ｇ、１．９４ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（０．４
４ｍＬ、３．１９ｍｍｏＬ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）溶液に、塩
化メタンスルホニル（０．２４７ｍＬ、３．１９ｍｍｏＬ）を加えた。反応液を
１６時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液および水で洗浄した。次いで、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで
、シリカゲルカラム（溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（
９８：２：２））で単離すると、遊離塩基として所望の生成物（０．７ｇ、７０
％）が得られた。溶媒を蒸発させ、ＨＣｌ塩（０．７５ｇ；融点１４５〜１５０
℃）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．
７６（４Ｈ、ｍ）、２．２（１Ｈ、ｍ）、２．５〜３．１（６Ｈ、ｍ）、３．４
４（３Ｈ、ｓ）、３．４９（３Ｈ、ｓ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、３．８〜４．
５（５Ｈ、ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｍ）、４．８９（１Ｈ、ｍ）、７．２３〜７
．７５（３Ｈ、Ａｒ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５１７。元素分析、計算値Ｃ２１ Ｈ３２Ｎ４Ｏ７Ｓ２．ＨＣｌ：Ｃ、４６．０５；Ｈ、６．２２；Ｎ１０．０９。
実測値：Ｃ、４５．６０；Ｈ、６．０１；Ｎ、１０．１３。
【０３０２】例１ｅ
【０３０３】メチル−４−[(２−[Ｎ−メチルアミノ)スルファミル]フェニル)アセチル]−３
−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩
酸塩
【０３０４】 化合物は、(Ｎ−メチルアミノ)スルファミルフェニル酢酸（オルトおよびパラ
異性体の混合物）から、手順Ａに従って調製し、シリカゲルカラム［溶媒系：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９９：２：１）：Ｒｆ＝０．５６
］で単離すると、遊離塩基として所望の生成物（０．７０ｇ、７０％）が得られ
た。次いで、ＨＣｌ塩（融点１５５〜１６０℃；０．３１ｇ）を生成した。１Ｈ
ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７５（ｍ、４Ｈ）、２
．５３（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、
３Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）
、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、７．
４５（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４３
９。元素分析、計算値Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓ．ＨＣｌ：Ｃ、５０．１３；Ｈ、
６．６１；Ｎ、１１．３６。実測値：Ｃ、５０．５７；Ｈ、６．５８；Ｎ、１１
．７９。
【０３０５】例１ｆ
【０３０６】メチル−４−[−４−[Ｎ−メチルアミノ)スルファミル]フェニル)アセチル]−３
−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩
酸塩
【０３０７】 化合物は、上記の反応液から、シリカゲルカラム［溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ
Ｈ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９９：１：２）：Ｒｆ＝０．６２］で単離すると
、遊離塩基として所望の生成物が得られた。次いで、ＨＣｌ塩（融点１３５〜１
４０℃；６．０ｍｇ）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）δ１．７４（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ
＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７
１（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ
、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．７３（
ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）；；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４３９。元素分析、計算値Ｃ２０ Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓ．ＨＣｌ：Ｃ、５０．１３；Ｈ、６．６１；Ｎ、１１．３６。
実測値：Ｃ、５０．５７；Ｈ、６．５８；Ｎ、１１．７。
【０３０８】例１ｇ
【０３０９】４−トリフルオロアセチル−１−[(トランス−３−フラナシルレート]−２−(Ｒ
,Ｓ)−(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０３１０】 ４−トリフルオロアセチル−２−(Ｒ,Ｓ)−(１−ピロリジニル)メチルピペラ
ジン（ｅ）：(Ｒ,Ｓ)２−(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩（１．０
ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）の１
０ｍｌＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃の無水トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、３．５
８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧
下で蒸発させ（この化合物は水溶性であるため、水を用いた後処理は実施しない
）、シリカゲルカラム（溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ
（９８：２：２）で単離すると、遊離塩基として所望の生成物（０．１８ｇ、２
０％）が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ１
．７６（ｍ、４Ｈ）、２．２５〜３．１５（ｍ、１０Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ
）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、１Ｈ）。
【０３１１】 トランス−３―フラナシルリック（furanacyrlic）酸（０．１０ｇ、０．７４
ｍｍｏｌ）の５ｍｌ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、窒素雰囲気下で、ＨＯＢｔ（０．
１０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、固体ＥＤＣ
Ｉ（０．１４３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、３０分間０℃で撹拌
した。化合物ｅ（０．１８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の５ｍｌ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶
液、次いでＤＩＥＡ（０．１７７ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を、室温まで加温しながら２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０
ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、有機層を分離し
、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩溶液および水で洗浄した。次いで、Ｍｇ２ＳＯ４で
乾燥させた。化合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９９：１：２）で溶出しなが
ら精製すると、遊離塩基として所望の生成物（融点１４４〜１４５℃；０．２５
ｇ、９５％収率）が得られた。塩酸塩を１ＭエーテルＨＣｌから調製した（０．
１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７４（ｍ
、４Ｈ）、２．５７（ｍ、５Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ
）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４
．６５（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝３．３、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４
４（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ３８６；元素分析、計算値Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｆ３Ｏ３．ＨＣｌ：Ｃ、５１．２
５；Ｈ、５．５０；Ｎ、９．９６。実測値：Ｃ、５１．４４；Ｈ、５．５７；Ｎ
、９．８６。
【０３１２】例１ｈ
【０３１３】４−トリフルオロアセチル−１−[(−４−トリフルオロメチルフェニル)アセチ
ル]−２−(Ｒ,Ｓ)−(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０３１４】 ４−トリフルオロメチル−フェニル酢酸（０．０８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液に、１,１'カルボニルジイミダゾール（０．０
６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、１時間撹拌した。０℃まで冷
却し、化合物ｅ（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液
を加えた。次いで、１６時間撹拌し、その後、反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液に注ぎ、３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、有機層を分離し
、飽和塩溶液で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させた。化合物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ ＯＨ（９９：１：２）で溶出しながら精製すると、遊離塩基として所望の生成
物（融点１４０〜１４５℃；０．０８ｇ、４７％収率）が得られた。塩酸塩を１
ＭエーテルＨＣｌから調製した（０．０５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｍ、５Ｈ）、２．
６９〜３．２（ｍ、４Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．
５０（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２
Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５２；
元素分析、計算値Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｆ３Ｏ２．ＨＣｌ．０．３Ｅｔ２Ｏ：Ｃ、４
９．９６；Ｈ、５．３０；Ｎ、８．２４。実測値：Ｃ、４９．６２；Ｈ、５．１
６；Ｎ、７．８４。
【０３１５】例１ｉ
【０３１６】メチル−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(４'−メ
チルピペラジンカルボキシレート)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩
酸塩
【０３１７】 化合物は、３,４−ジクロロフェニル酢酸と、メチル−３−(Ｒ,Ｓ)−[(４'−
メチルピペラジンカルボキシレート)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート
のカップリングにより調製した；融点：（ＨＣｌ塩）１６０〜１６５℃；１Ｈ
ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５〜１．８（２Ｈ、ｍ）
、２．２〜３．２（８Ｈ、ｍ）、３．３〜３．５（５Ｈ、ｍ）、３．６（３Ｈ、
ｓ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、３．９〜４．５（３Ｈ、ｍ）、４．７〜４．８（１
Ｈ、ｍ）、７．１（１Ｈ、ｍ）、７．４（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４８７（
Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ：
Ｃ、４６．５５；Ｈ、５．７７；Ｎ、１０．３４。実測値：Ｃ、４６．０２；Ｈ
、５．９３；Ｎ、１０．９１。
【０３１８】例１ｊ
【０３１９】メチル−４−[(４−ａ,ａ,ａ−トリフルオロメチルフェニル)アセチル]−３−(
Ｒ,Ｓ)−[３−(Ｓ)−(４'−α,α,α−トリフルオロメチルフェニルアセテート)
−１−(ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩（１ｊ
）
【０３２０】 化合物は、４−α,α,α−トリフルオロメチルフェニル−酢酸と、メチル−３
−(Ｒ,Ｓ)−[３−(Ｓ)−ヒドロキシ−１−(ピロリジニル)メチル]−１−ピペラ
ジンカルボキシレートのカップリングにより調製した；融点（ＨＣｌ塩）９８〜
１００℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６〜３
．１（１１Ｈ、ｍ）、３．４〜５．４（１２Ｈ、ｍ）、７．１〜７．７（８Ｈ、
ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）６１６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２９Ｈ３１Ｆ６ Ｎ３Ｏ５．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ．０．２５ＮＨ４Ｃｌ：Ｃ、５０．９７；Ｈ、５．１
６；Ｎ、６．６６。実測値：Ｃ、５０．４５；Ｈ、５．０７；Ｎ、６．６７。
【０３２１】例１ｋ
【０３２２】メチル−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(２−(Ｓ)
−ピロリジンメチル−３',４'−ジクロロフェニルアセテート)メチル]−１−ピ
ペラジンカルボキシレート塩酸塩
【０３２３】 化合物は、３,４−ジクロロフェニル酢酸と、メチル−３−(Ｒ,Ｓ)−[(２−(
Ｓ)−ピロリジンメタノール)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレートのカッ
プリングにより調製した；融点：（ＨＣｌ塩）７７〜８０℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊
離塩基、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３〜２．０（５Ｈ、ｍ）、２．０〜
２．５（４Ｈ、ｍ）、２．５〜３．３（５Ｈ、ｍ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、３．
４〜４．８（３Ｈ、ｍ）、３．８〜４．９（５Ｈ、ｍ）、７．０（２Ｈ、ｍ）、
７．３（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）６３２（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ３０ Ｈ３３Ｆ６Ｎ３Ｏ４。
【０３２４】例１ｌ
【０３２５】メチル−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−(Ｒ)−[(２−(Ｓ)−
ピロリジンメタノール)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩
【０３２６】 化合物は、１ｋのＬｉＯＨ水による加水分解により調製した；融点：（ＨＣｌ
塩）１３５〜１３８℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ１．６〜１．８（４Ｈ、ｍ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、２．０〜４．１（１５Ｈ
、ｍ）、４．３〜４．８（２Ｈ、ｍ）、７．０（１Ｈ、ｍ）、７．３（１Ｈ、ｍ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２０Ｈ２７Ｃｌ２ Ｎ３Ｏ４．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ：Ｃ、４８．１６；Ｈ、６．０６；Ｎ、８．４２。実
測値：Ｃ、４８．６４；Ｈ、６．０５；Ｎ、８．４５。
【０３２７】例１ｍ
【０３２８】メチル−４−[(２−ニトロ−４−α,α,α−トリフルオロメチルフェニル)アセ
チル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(２−(Ｓ)−ピロリジンメタノール)メチル]−１−ピペラ
ジンカルボキシレート塩酸塩
【０３２９】 化合物は、メチル−４−[(２−ニトロ−４−α,α,α−トリフルオロメチルフ
ェニル)アセチル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(２−(Ｓ)−ピロリジンメチル−２'−ニトロ
−４'−α,α,α−トリフルオロメチルフェニル)アセテート)メチル]−１−ピペ
ラジンカルボキシレートのＬｉＯＨ水による加水分解により調製した；融点：（
ＨＣｌ塩）１３６〜１４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ１．６〜１．９（３Ｈ、ｍ）、３．７（３Ｈ、ｄ）、２．１〜３．６（
１２Ｈ、ｍ）、３．９〜４．９（６Ｈ、ｍ）、７．４（１Ｈ、ｄ）、７．８（１
Ｈ、ｄ）、８．３（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４８９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析
、計算値Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ６．ＨＣｌ：Ｃ、４８．０５；Ｈ、５．３８；
Ｎ、１０．６７。実測値：Ｃ、４７．８１；Ｈ、５．２７；Ｎ、１０．４９。
【０３３０】例１ｎ
【０３３１】メチル−４−[(４−メチルスルホニルフェニル)アセチル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(２
−(Ｓ)−ピロリジンメチル−４'−メチルスルホニルフェニルアセテート)メチル
]−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩
【０３３２】 化合物は、４−メチルスルホニルフェニル酢酸と、メチル−３−(Ｒ,Ｓ)−[(
２−(Ｓ)−ピロリジンメタノール)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレートの
カップリングにより調製した；融点：（ＨＣｌ塩）１３３〜１３５℃；１Ｈ Ｎ
ＭＲ（遊離塩基、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４〜２．５（５Ｈ、ｍ）、
３．０（３Ｈ、ｓ）、２．６〜３．３（８Ｈ、ｍ）、３．４〜４．９（１５Ｈ、
ｍ）、７．４（４Ｈ、ｍ）、７．９（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）６５０（Ｍ＋
Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ３０Ｈ３９Ｓ２Ｎ３Ｏ９．ＨＣｌ．０．７５ＮＨ４ Ｃｌ：Ｃ、４９．６１；Ｈ、５．９７；Ｎ、７．２３。実測値：Ｃ、５０．０７
；Ｈ、６．１７；Ｎ、７．２６。
【０３３３】例１ｏ
【０３３４】メチル−４−[(４−メチルスルホニルフェニル)アセチル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(２
−(Ｓ)−ピロリジンメタノール)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸
塩
【０３３５】 化合物は、化合物１ｎのＬｉＯＨ水による加水分解により調製した；融点：（
ＨＣｌ塩）１３０〜１３５℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ１．６〜１．９（４Ｈ、ｍ）、２．１〜２．５（２Ｈ、ｍ）、２．５〜
３．４（７Ｈ、ｍ）、３．０（３Ｈ、ｓ）、３．４〜４．２（６Ｈ、ｍ）、３．
７（３Ｈ、ｍ）、４．２〜５．０（２Ｈ、ｍ）、７．５（２Ｈ、ｍ）、７．９（
２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４５４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ３ １ ＳＮ３Ｏ６．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ：Ｃ、４９．６５；Ｈ、６．７５；Ｎ、８．２７
。実測値：Ｃ、５０．１９；Ｈ、６．７７；Ｎ、８．２６。
【０３３６】例１ｐ
【０３３７】メチル−４−[(２−アミノ−４−α,α,α−トリフルオロメチルフェニル)アセ
チル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(２−(Ｓ)−ピロリジンメタノール)メチル]−１−ピペラ
ジンカルボキシレート塩酸塩
【０３３８】 化合物は、化合物１ｍのＰｄ触媒水素化により調製した；融点：（ＨＣｌ塩）
１４０〜１４３℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１
．７〜３．３（１２Ｈ、ｍ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、３．３〜４．３（１１Ｈ、
ｍ）、６．９（２Ｈ、ｍ）、７．１（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４５９（Ｍ＋
Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ４．２ＨＣｌ．ＣＨ３ＯＨ：
Ｃ、４６．９０；Ｈ、６．２６；Ｎ、９．９４。実測値：Ｃ、４６．９６；Ｈ、
６．１４；Ｎ、９．９３。
【０３３９】例１ｑ
【０３４０】メチル−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[３−(Ｓ)
−(３',４'−ジクロロフェニルアセテート)−１−(ピロリジニル)メチル]−１−
ピペラジンカルボキシレート塩酸塩
【０３４１】 化合物は、３,４−ジクロロフェニル酢酸と、メチル−３−(Ｒ,Ｓ)−[３−(Ｓ
)−ヒドロキシ−１−(ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート
のカップリングにより調製した；融点：（ＨＣｌ塩）１２５〜１２８℃；１Ｈ
ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９〜３．１（９Ｈ、ｍ）
、３．４〜３．８（８Ｈ、ｍ）、４．０〜４．２（３Ｈ、ｍ）、４．５〜５．２
（３Ｈ、ｍ）、７．１（２Ｈ、ｍ）、７．４（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）６１
８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２７Ｈ２９Ｃｌ４Ｎ３Ｏ５．ＨＣｌ：Ｃ、
４９．６０；Ｈ、４．６２；Ｎ、６．４３。実測値：Ｃ、４９．３９；Ｈ、４．
６５；Ｎ、６．４４。
【０３４２】例１ｒ
【０３４３】４−アセチル−１−[３−(Ｎ−メチルスルホンアミド)フェニル]アセチル−２−
(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０３４４】 化合物は、４−アセチル−１−[３−アミノ)フェニル]アセチル−２−(Ｒ,Ｓ)
−[(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジンのメチルスルホニル化により透明な油
状物として調製し、二塩酸塩は、１ＭエーテルＨＣｌから調製した；融点：（Ｈ
Ｃｌ塩）１４０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）δ１．５〜１．７（４Ｈ、ｍ）、１．８〜３．１（１３Ｈ、ｍ）、３．４〜
４．９（９Ｈ、ｍ）、６．５（２Ｈ、ｍ）、７．０（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ
）４２３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ．ＨＣｌ．Ｎ
Ｈ４Ｃｌ：Ｃ、４６．８７；Ｈ、６．８８；Ｎ、１３．６７。実測値：Ｃ、４４
．８３；Ｈ、７．１８；Ｎ、１３．１６。
【０３４５】例１ｓ
【０３４６】４−アセチル−１−[(２−アセチルアミドフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[
(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０３４７】 化合物は、４−アセチル−１−[(２−アミノフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ
)−[(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジンのアセチル化により調製した；融点
：（ＨＣｌ塩）１７３℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）δ１．３〜１．８（６Ｈ、ｍ）、２．０（３Ｈ、ｓ）、２．１（３Ｈ
、３）、２．２〜３．４（８Ｈ、ｍ）、３．６〜４．８（６Ｈ、ｍ）、６．９〜
７．２（３Ｈ、ｍ）、７．８（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）３８７（Ｍ＋Ｈ）＋ ；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ３．ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏ：Ｃ、５４．９５
；Ｈ、７．６９；Ｎ、１２．２１。実測値：Ｃ、５４．５３；Ｈ、６．９１；Ｎ
、１１．９２。
【０３４８】例１ｔ
【０３４９】４−アセチル−１−[(４−アセチルアミドフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[
(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０３５０】 化合物は、４−アセチル−１−[(４−アミドフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ
)−[(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジンのアセチル化により調製した；融点
：（ＨＣｌ塩）１６５℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）δ１．５〜１．７（５Ｈ、ｍ）、１．９〜２．１（６Ｈ、ｍ）、２．
２〜３．１（８Ｈ、ｍ）、３．５〜４．７（６Ｈ、ｍ）、７．０（２Ｈ、ｍ）、
７．４（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）３８７（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２１ Ｈ３０Ｏ３Ｎ４．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ：Ｃ、５７．２０；Ｈ、７．５４；Ｎ、１
２．７１。実測値：Ｃ、５７．０５；Ｈ、７．３１；Ｎ、１２．７４。
【０３５１】例１ｕ
【０３５２】４−アセチル−１−[(４−メチルスルホニル]フェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)
−[３−(Ｓ)−(４'−メチルスルホニルフェニルアセテート)−１−(ピロリジニ
ル)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０３５３】 化合物は、４−メチルスルホニルフェニル酢酸と、４−アセチル−２−(Ｒ,Ｓ
)−[３−(Ｓ)−ヒドロキシ−１−(ピロリジニル)メチル]ピペラジンのカップリ
ングにより調製した；融点：（ＨＣｌ塩）１６０〜１６３℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊
離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７〜２．２（７Ｈ、ｍ）、２．３〜
３．２（１２Ｈ、ｍ）、３．０（６Ｈ、ｓ）、３．５〜４．１（８Ｈ、ｍ）、４
．４〜５．２（４Ｈ、ｍ）、７．４（４Ｈ、ｍ）、７．８（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ（
ＦＡＢ）６２０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２９Ｈ３７Ｓ２Ｎ３Ｏ８．Ｈ
Ｃｌ：Ｃ、５３．００；Ｈ、５．９８；Ｎ、６．３９。実測値：Ｃ、５２．２６
；Ｈ、６．００；Ｎ、６．３７。
【０３５４】例１ｖ
【０３５５】４−アセチル−１−[(４−α,α,α−トリフルオロメチルフェニル)アセチル]−
２−(Ｒ,Ｓ)−[３−(Ｓ)−(４'−α,α,αトリフルオロメチルフェニルアセテー
ト)−１−(ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０３５６】 化合物は、４−α,α,α−トリフルオロメチルフェニル酢酸と、４−アセチル
−２−(Ｒ,Ｓ)−[３−(Ｓ)−ヒドロキシ−１−(ピロリジニル)メチル]ピペラジ
ンのカップリングにより調製した；融点：（ＨＣｌ塩）１３４〜１３６℃；１Ｈ
ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６〜３．２（１５Ｈ、
ｍ）、３．４〜４．１（５Ｈ、ｍ）、４．３〜５．２（３Ｈ、ｍ）、７．３（４
Ｈ、ｍ）、７．５（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）５９９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析
、計算値Ｃ２９Ｈ３１Ｆ６Ｎ３Ｏ４．ＨＣｌ．０．５ＮＨ４Ｃｌ：Ｃ、５２．５
５；Ｈ、５．１７；Ｎ、７．４０。実測値：Ｃ、５２．０５；Ｈ、５．５６；Ｎ
、７．９０。
【０３５７】例１ｗ
【０３５８】４−アセチル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[３
−(Ｓ)−(３',４'−ジクロロフェニルアセテート)−１−(ピロリジニル)メチル]
ピペラジン塩酸塩
【０３５９】 化合物は、３,４−ジクロロフェニル酢酸と、４−アセチル−２−(Ｒ,Ｓ)−[
３−(Ｓ)−ヒドロキシ−１−(ピロリジニル)メチル]ピペラジンのカップリング
により調製した；融点：（ＨＣｌ塩）１２２〜１２５℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩
基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６〜１．９（３Ｈ、ｍ）、２．１（３Ｈ
、ｓ）、２．１〜３．９（１４Ｈ、ｍ）、４．０〜５．３（３Ｈ、ｍ）、７．１
（２Ｈ、ｍ）、７．４（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）６０２（Ｍ＋Ｈ）＋；元素
分析、計算値Ｃ２７Ｈ２９Ｃｌ４Ｎ３Ｏ４．ＨＣｌ：Ｃ、５０．８４；Ｈ、４．
７４；Ｎ、６．５９。実測値：Ｃ、４９．３３；Ｈ、４．７６；Ｎ、６．８５。
【０３６０】例１ｘ
【０３６１】４−アセチル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[(２
−(Ｓ)−ピロリジンメチル−３',４'ジクロロフェニルアセテート)メチル]ピペ
ラジン塩酸塩
【０３６２】 化合物は、３,４−ジクロロフェニル酢酸と、４−アセチル−２−(Ｒ,Ｓ)−[(
２−(Ｓ)−ピロリジンメタノール)メチル]ピペラジンのカップリングにより調製
した；融点：（ＨＣｌ塩）１０７〜１１０℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５〜２．０（３Ｈ、ｍ）、２．０〜２．２（３Ｈ、
ｄ）、２．２〜３．３（９Ｈ、ｍ）、３．５〜４．１（８Ｈ、ｍ）、４．４〜４
．９（２Ｈ、ｍ）、７．１（２Ｈ、ｍ）、７．４（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）
６１６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２８Ｈ３１Ｃｌ４Ｎ３Ｏ４．ＨＣｌ．
ＮＨ４Ｃｌ：Ｃ、４７．６８；Ｈ、５．１４；Ｎ、７．９４。実測値：Ｃ、４７
．８０；Ｈ、５．３８；Ｎ、９．０５。
【０３６３】例１ｙ
【０３６４】４−アセチル−１−[(４−トリフルオロメチルフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ
)−[２−(Ｓ)−ピロリジンメチル−４'−トリフルオロメチルフェニルアセテー
ト]メチル]ピペラジン塩酸塩
【０３６５】 化合物は、３,４−ジクロロフェニル酢酸と、４−アセチル−２−(Ｒ,Ｓ)−[(
２−(Ｓ)−ピロリジンメタノール)メチル]ピペラジンのカップリングにより調製
した；融点：（ＨＣｌ塩）１１０〜１１３℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５〜３．３（１２Ｈ、ｍ）、２．１（３Ｈ、ｓ）、
３．５〜４．１（９Ｈ、ｍ）、４．３〜４．９（１Ｈ、ｍ）、７．３（４Ｈ、ｍ
）、７．５（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）６１４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算
値Ｃ３０Ｈ３３Ｆ６Ｎ３Ｏ４．ＨＣｌ．０．５ＮＨ４Ｃｌ：Ｃ、５３．２４；Ｈ
、５．３６；Ｎ、７．２４。実測値：Ｃ、５３．８６；Ｈ、５．４５；Ｎ、６．
９１。
【０３６６】例１ｚ
【０３６７】４−アセチル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[(２
−(Ｓ)−ピロリジンメタノール)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０３６８】 化合物を、化合物１ｘのＬｉＯＨ水による加水分解により調製した；融点：（
ＨＣｌ塩）１２３〜１２５℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ１．６〜２．０（４Ｈ、ｍ）、２．１（３Ｈ、ｍ）、２．２〜３．４（
１０Ｈ、ｍ）、３．４〜４．０（５Ｈ、ｍ）、４．４〜５．０（２Ｈ、ｍ）、７
．１（２Ｈ、ｍ）、７．４（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４２８（Ｍ＋Ｈ）＋；
元素分析、計算値Ｃ２０Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌ：Ｃ、５１．６８；Ｈ、
６．０７；Ｎ、９．０４。実測値：Ｃ、４９．８４；Ｈ、６．０８；Ｎ、９．０
３。
【０３６９】例１ａａ
【０３７０】４−アセチル−１−[(４−メチルスルホニルフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)
−[(２−(Ｓ)−ピロリジンメチル−４'−メチルスルホニルフェニルアセテート)
メチル]ピペラジン塩酸塩
【０３７１】 化合物は、４−メチルスルホニルフェニル酢酸と、４−アセチル−２−(Ｒ,Ｓ
)−[(２−(Ｓ)−ピロリジンメタノール)メチル]ピペラジンのカップリングによ
り調製した；融点：（ＨＣｌ塩）１４５〜１４８℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、
３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５〜２．０（３Ｈ、ｍ）、２．１（３Ｈ、ｍ
）、３．０（６Ｈ、ｓ）、２．５〜３．３（９Ｈ、ｍ）、３．６〜４．２（９Ｈ
、ｍ）、４．５（１Ｈ、ｍ）、７．５（４Ｈ、ｍ）、７．９（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）６３４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ３０Ｈ３９Ｓ２Ｎ３Ｏ８．
ＨＣｌ．０．２５ＮＨ４Ｃｌ：Ｃ、５２．７１；Ｈ、６．０５；Ｎ、６．６６。
実測値：Ｃ、５２．０２；Ｈ、６．１９；Ｎ、６．５９。
【０３７２】例１ｂｂ
【０３７３】４−アセチル−１−[(４−メチルスルホニルフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)
−[(２−(Ｓ)−ピロリジンメタノール)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０３７４】 化合物は、化合物１ａａのＬｉＯＨ水による加水分解により調製した；融点：
（ＨＣｌ塩）１３８〜１４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、３００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）δ１．６〜２．０（４Ｈ、ｍ）、２．１（３Ｈ、ｍ）、２．２〜３．０
（５Ｈ、ｍ）、３．１（３Ｈ、ｓ）、３．１〜４．０（１０Ｈ、ｍ）、４．４〜
５．０（２Ｈ、ｍ）、７．５（２Ｈ、ｍ）、７．９（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ
）４３８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ３１ＳＮ３Ｏ５．ＨＣｌ．Ｈ２ Ｏ：Ｃ、５１．２６；Ｈ、６．９６；Ｎ、８．５４。実測値：Ｃ、５０．３６
；Ｈ、６．９２；Ｎ、８．９０。
【０３７５】例１ｃｃ
【０３７６】４−アセチル−１−[(４−トリフルオロメチルフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ
)−[(２−(Ｓ)−ピロリジンメタノール)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０３７７】 化合物は、化合物１ｙのＬｉＯＨ水による加水分解により調製した；融点：（
ＨＣｌ塩）１２３〜１２５℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ１．６〜２．２（４Ｈ、ｍ）、２．１（３Ｈ、ｓ）、２．２〜４．０（
１５Ｈ、ｍ）、４．５〜５．０（２Ｈ、ｍ）、７．４（２Ｈ、ｍ）、７．６（２
Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４２８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ２８ Ｆ３Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌ．ＮＨ４Ｃｌ：Ｃ、４８．７５；Ｈ、６．４３；Ｎ、１０
．８３。実測値：Ｃ、４７．４６；Ｈ、６．０４；Ｎ、１２．４０。
【０３７８】例１ｄｄ
【０３７９】４−ホルミル−１−[(２−Ｎ−メチルスルファミルフェニル)アセチル]−２−(
Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０３８０】 化合物は、２−(Ｎ−メチルアミノスルホニル)フェニル酢酸と、４−ホルミル
−２−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジンのカップリングにより
調製した；融点：（ＨＣｌ塩）１５０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７（４Ｈ、ｍ）、２．２〜３．２（１１Ｈ、ｍ
）、３．４〜４．０（４Ｈ、ｍ）、４．２〜５．４（４Ｈ、ｍ）、７．０（１Ｈ
、ｍ）、７．４（２Ｈ、ｍ）、７．６（１Ｈ、）、８．０（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ（
ＦＡＢ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ１９Ｈ２８Ｏ４Ｎ４Ｓ．ＨＣ
ｌ．０．５ＮＨ４Ｃｌ：Ｃ、４８．３８；Ｈ、６．６２；Ｎ、１３．３６。実測
値：Ｃ、４８．０８；Ｈ、６．４６；Ｎ、１３．３３。
【０３８１】例１ｅｅ
【０３８２】４−カルボニルイミダゾール−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２
−(Ｒ)−[(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０３８３】 化合物は、１,１'−カルボニルジイミダゾールと、１−[(３,４−ジクロロフ
ェニル)アセチル]−２−(Ｒ)−[(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジンのカップ
リングにより調製した；融点：（ＨＣｌ塩）１４８℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（
遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５〜１．７（４Ｈ、ｍ）、２．１
〜２．５（５Ｈ、ｍ）、２．６〜３．４（４Ｈ、ｍ）、３．５〜４．８（７Ｈ、
ｍ）、６．９〜７．４（４Ｈ、ｍ）、８．０（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４５
０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２．２ＨＣｌ．Ｈ２ Ｏ：Ｃ、４６．６０；Ｈ、５．４０；Ｎ、１２．９４。実測値：Ｃ、４５．４
１；Ｈ、５．３３；Ｎ、１２．７３。
【０３８４】例１ｆｆ
【０３８５】４−アリル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ)−[(１−ピ
ロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０３８６】 化合物は、臭化アリルと、１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(
Ｒ)−[(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジンのカップリングにより８１％の収
率で調製した；融点：（ＨＣｌ塩）１５７〜１６０℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基
、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４〜２．０（６Ｈ、ｍ）、２．３〜３．０
（６Ｈ、ｍ）、３．１〜３．８（４Ｈ、ｍ）、４．３〜４．８（１Ｈ、ｍ）、４
．９〜５．１（２Ｈ、ｍ）、５．７〜５．９（１Ｈ、ｍ）、７．０〜７．３（３
Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）３９６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２０Ｈ２７ Ｃｌ２Ｎ３Ｏ．２ＨＣｌ：Ｃ、５１．１９；Ｈ、６．２３；Ｎ、８．９５。実測
値：Ｃ、５０．８９；Ｈ、６．４２；Ｎ、８．６５。
【０３８７】例１ｇｇ
【０３８８】４−アセチル−１−[(２−ピリジル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジ
ニル)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０３８９】 化合物は、２−ピリジル酢酸と、４−アセチル−２−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリ
ジニル)メチル]ピペラジンのカップリングにより調製した；融点：（ＨＣｌ塩）
１２７〜１３０℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１
．４〜１．７（４Ｈ、ｍ）、２．０（３Ｈ、ｓ）、２．２〜３．２（９Ｈ、ｍ）
、３．４〜４．８（６Ｈ、ｍ）、６．８〜７．５（３Ｈ、ｍ）、８．４（１Ｈ、
ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）３３１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４ Ｏ２．２ＨＣｌ．０．５ＮＨ４Ｃｌ：Ｃ、５０．２７；Ｈ、７．０３；Ｎ、１４
．６５。実測値：Ｃ、５０．８６；Ｈ、６．４７；Ｎ、１５．７９。
【０３９０】例１ｈｈ
【０３９１】４−ホルミル−１−[(２−ピリジル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジ
ニル)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０３９２】 化合物は、２−ピリジニル酢酸と、４−ホルミル−２−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロ
リジニル)メチル]ピペラジンのカップリングにより調製した；融点：（ＨＣｌ塩
）１２５〜１２８℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
１．５〜１．７（４Ｈ、ｍ）、２．１〜３．６（１０Ｈ、ｍ）、３．７〜４．９
（５Ｈ、ｍ）、６．９〜７．３（２Ｈ、ｍ）、７．６（１Ｈ、ｍ）、８．０（１
Ｈ、ｍ）、８．６（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）３１７（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析
、計算値Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２．２ＨＣｌ．ＮＨ４Ｃｌ：Ｃ、４６．１１；Ｈ、
６．８３；Ｎ、１５．８２。実測値：Ｃ、４６．３７；Ｈ、６．５１；Ｎ、１６
．３５。
【０３９３】例１ｉｉ
【０３９４】メチル−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−(Ｓ)−[(２−(Ｓ)−
ピロリジンメタノール)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩
【０３９５】 化合物は、１ｋのＬｉＯＨ水による加水分解により調製した；融点：（ＨＣｌ
塩）１３７〜１４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ１．５〜２．０（４Ｈ、ｍ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、２．１〜３．７（１４Ｈ
、ｍ）、３．８〜４．９（３Ｈ、ｍ）、７．１（１Ｈ、ｍ）、７．３（２Ｈ、ｍ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２０Ｈ２７Ｃｌ２ Ｎ３Ｏ４．ＨＣｌ．０．５ＮＨ４Ｃｌ：Ｃ、４７．３３；Ｈ、５．９６；Ｎ、９
．６６。実測値：Ｃ、４７．５５；Ｈ、６．１１；Ｎ、９．３９。
【０３９６】例１ｊｊ
【０３９７】４−メタンスルホニル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,
Ｓ)−[３−(Ｓ)−メタンスルホネート−１−(ピロリジニル)メチル]ピペラジン
塩酸塩
【０３９８】 化合物は、１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−[(３−ヒドロキ
シ−１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン二塩酸塩１（０．２５ｇ、０．５６ｍ
ｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．４３ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（２．３ｍＬ、１６．５３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ
）から０℃で６時間で調製した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈した
後、水（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させた。化合物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：
２８％ＮＨ４ＯＨ（９９：１：２）で溶出しながら精製すると、遊離塩基として
所望の生成物（０．２８ｇ；９４％収率）が得られ、塩酸塩を生成した（０．０
６７ｇ）；融点１３０〜１３２℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）δ２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、４
Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、３．２〜３．５（ｍ、２
Ｈ）、３．６０〜３．９（ｍ、４Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、
１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）５２８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ１９Ｈ２ ７ Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６Ｓ２．ＨＣｌ：Ｃ、４０．４０；Ｈ、５．００；Ｎ、７．４４
。実測値：Ｃ、４０．２９；Ｈ、５．０７；Ｎ、７．０４。
【０３９９】例１ｋｋ
【０４００】４−メチルスルホニル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,
Ｓ)−[３−(Ｓ)−(３',４'ジクロロフェニルアセテート)−１−(ピロリジニル)
メチル]ピペラジン塩酸塩
【０４０１】 化合物は、３,４−ジクロロフェニル酢酸と、４−メチルスルホニル−２−(Ｒ
,Ｓ)−[３−(Ｓ)−(ヒドロキシ)−１−(ピロリジニル)メチル]ピペラジンのカッ
プリングにより調製した；融点：（ＨＣｌ塩）１４５〜１４８℃；１Ｈ ＮＭＲ
（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５〜１．９（２Ｈ、ｍ）、２．
２〜３．０（７Ｈ、ｍ）、２．７（３Ｈ、ｓ）、３．５〜４．０（８Ｈ、ｍ）、
４．９〜５．２（３Ｈ、ｍ）、７．１（２Ｈ、ｍ）、７．４（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）６３８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２６Ｈ２９Ｃｌ４Ｎ３Ｏ５ Ｓ．ＨＣｌ．０．５ＮＨ４Ｃｌ：Ｃ、４４．５２；Ｈ、４．６０；Ｎ、７．００
。実測値：Ｃ、４５．６６；Ｈ、４．７２；Ｎ、７．６１。
【０４０２】例１ｌｌ
【０４０３】４−メチルスルホニル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,
Ｓ)−[(３−(Ｓ)−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩 化合物は、１ｋｋのＬｉＯＨ水による加水分解により調製した；融点；（ＨＣ
ｌ塩）１５０〜１５３℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）δ１．５〜２．３（４Ｈ、ｍ）、２．４〜３．２（７Ｈ、ｍ）、２．８（３Ｈ
、ｓ）、３．４〜４．０（５Ｈ、ｍ）、４．５〜５．２（３Ｈ、ｍ）、７．１（
１Ｈ、ｍ）、７．４（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４５０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分
析、計算値Ｃ１８Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ．ＨＣｌ．０．５ＮＨ４Ｃｌ：Ｃ、４
３．２２；Ｈ、５．４４；Ｎ、９．１０。実測値：Ｃ、４３．２３；Ｈ、５．１
６；Ｎ、９．８。
【０４０４】例１ｍｍ
【０４０５】４−メチルスルホニル−１−[(４−α,α,α−トリフルオロメチルフェニル)ア
セチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[３−(Ｓ)−(４'−α,α,α−トリフルオロメチルフェ
ニルアセテート)−１−(ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０４０６】 化合物は、４−(ａ,ａ,ａ−トリフルオロメチル)フェニル酢酸と、４−メチル
スルホニル−２−(Ｒ,Ｓ)−[３−(Ｓ)−ヒドロキシ−１−(ピロリジニル)メチル
]ピペラジンのカップリングにより調製した；融点：（ＨＣｌ塩）１２０〜１２
３℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８〜２．２
（４Ｈ、ｍ）、２．４〜３．３（８Ｈ、ｍ）、２．７（３Ｈ、ｓ）、３．６〜４
．０（６Ｈ、ｍ）、４．８〜５．２（２Ｈ、ｍ）、７．４（４Ｈ、ｍ）、７．６
（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）６３６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ２８Ｈ３１ Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓ．ＨＣｌ：Ｃ、５０．０４；Ｈ、４．８０；Ｎ、６．２５。
実測値：Ｃ、５０．３４；Ｈ、４．８０；Ｎ、６．０９。
【０４０７】例１ｎｎ
【０４０８】４−メチルスルホニル−１−[(４−α,α,α−トリフルオロメチルフェニル)ア
セチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[(３−(Ｓ)−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)メチル]ピ
ペラジン塩酸塩
【０４０９】 化合物は、１ｍｍのＬｉＯＨ水による加水分解により調製した；融点：（ＨＣ
ｌ塩）１４５℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）δ１．５〜２．１（３Ｈ、ｍ）、２．３〜３．４（９Ｈ、ｍ）、２．８（３Ｈ
、ｓ）、３．７〜４．０（５Ｈ、ｍ）、４．３〜５．０（２Ｈ、ｍ）、７．４（
２Ｈ、ｍ）、７．６（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４５０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分
析、計算値Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ．ＨＣｌ：Ｃ、４６．９６；Ｈ、５．６
０；Ｎ、８．６５。実測値：Ｃ、４６．４５；Ｈ、５．６６；Ｎ、８．６９。
【０４１０】例１ｏｏ
【０４１１】４−アセチル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｓ)−[(３'−
(Ｓ)−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０４１２】 化合物は、３,４−ジクロロフェニル酢酸と、４−アセチル−２−(Ｒ,Ｓ)−[(
３'−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジン)メチル]ピペラジンのカップリングにより調
製した。次いで、このラセミ混合物を、溶出液として１００％アセトニトリルを
使用して、キラルパックＡＤカラムで分離した。次いで、２−(Ｓ)から、３'−(
Ｓ)エナンチオマーＨＣｌ塩を生成した（１．０ｇ）；融点：（ＨＣｌ塩）１３
０〜１３５℃；[α]２０＋２５．５６°（０．８５％；ｗ／ｖ ＭｅＯＨ）。１ Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７４（１Ｈ、ｍ）、
２．１３（３Ｈ、ｓ）、２．２（１Ｈ、ｍ）、２．３〜３．２（１０Ｈ、ｍ）、
３．４５〜３．７１（３Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｄ）、４．２１〜４．７４
（２Ｈ、ｍ）、４．５５（１Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、ｄ
）、７．４１（２Ｈ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、ｄ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４１４（Ｍ＋Ｈ
）＋；元素分析、計算値Ｃ１９Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ：
Ｃ、４９．６５；Ｈ、５．７７；Ｎ、８．９１。実測値：Ｃ、４９．５８；Ｈ、
５．６５；Ｎ、９．１３。
【０４１３】例１ｐｐ
【０４１４】４−アセチル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ)−[(３'−
(Ｒ)−ヒドロキシ−１−ピロリジン)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０４１５】 化合物は、３,４−ジクロロフェニル酢酸と、４−アセチル−２−(Ｒ,Ｓ)−[(
３'−(Ｒ)−ヒドロキシ−１−ピロリジン)メチル]ピペラジンのカップリングに
より調製した。次いで、このラセミ混合物を、溶出液として１００％アセトニト
リルを使用して、キラルパックＡＤカラムで分離した。次いで、２−(Ｒ)から、
３'−(Ｒ)エナンチオマーＨＣｌ塩を生成した（０．９ｇ）；融点：（ＨＣｌ塩
）１３０〜１３５℃；[α]２０−３０．４９°（０．８８％；ｗ／ｖ ＭｅＯＨ
）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７４（１Ｈ、
ｍ）、２．１３（３Ｈ、ｓ）、２．２（１Ｈ、ｍ）、２．３〜３．２（１０Ｈ、
ｍ）、３．４５〜３．７１（３Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｄ）、４．２１〜４
．７４（２Ｈ、ｍ）、４．５５（１Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、Ｊ＝８．２５Ｈ
ｚ、ｄ）、７．４１（２Ｈ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、ｄ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４１４（
Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ１９Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌ；Ｃ、５０
．６２；Ｈ、５．８１；Ｎ、９．３２。実測値：Ｃ、４９．９４；Ｈ、５．８４
；Ｎ、８．９７。
【０４１６】例１ｑｑ
【０４１７】４−アセチル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｓ)−[(３'−
(Ｒ)−ヒドロキシ−１−ピロリジン)メチル]ピペラジン塩酸塩
【０４１８】 化合物は、３,４−ジクロロフェニル酢酸と、４−アセチル−２−(Ｒ,Ｓ)−[(
３'−(Ｒ)−ヒドロキシ−１−ピロリジン)メチル]ピペラジンのカップリングに
より調製した。次いで、このラセミ混合物を、溶出液として１００％アセトニト
リルを使用して、キラルパックＡＤカラムで分離した。次いで、２−(Ｓ)から、
３'−(Ｒ)エナンチオマーＨＣｌ塩を生成した（１．０５ｇ）；融点：（ＨＣｌ
塩）１３０〜１３５℃；[α]２０＋２８．８°（０．７５％；ｗ／ｖ ＭｅＯＨ
）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７４（１Ｈ、
ｍ）、２．１３（３Ｈ、ｓ）、２．２（１Ｈ、ｍ）、２．３〜３．２（１０Ｈ、
ｍ）、３．４５〜３．７１（３Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｄ）、４．２１〜４
．７４（２Ｈ、ｍ）、４．５５（１Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、Ｊ＝８．２５Ｈ
ｚ、ｄ）、７．４１（２Ｈ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、ｄ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４１４（
Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析、計算値Ｃ１９Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌ；Ｃ、５０
．６２；Ｈ、５．８１；Ｎ、９．３２。実測値：Ｃ、５０．１９；Ｈ、５．８６
；Ｎ、９．０６。
【０４１９】 参考文献 １．Naylor,A．；Judd,D．B．；Lloyd,J．E．；Scopes,D．I．C．；Hayes,A．G
．；Birch,P．J．J．Med．Chem．1993、36、2075-2083およびここに引用された
参考文献 ２．米国特許第５,１１６,８４２号；Naylor,A．等；1992。
【０４２０】式ＩＩの化合物
【０４２１】 ＤＣＣ／ピリジンカップリングの一般的手順。Ｎ２下で２５℃で撹拌しながら、
ＤＣＣ（２．０６等量）およびＣＨ２Ｃｌ２を、酸（２等量）およびピリジン（
２．０６等量）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液に加えた。１〜２分後、アミン（１
等量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、混合物を２５℃でＮ２下で一晩撹拌した。混
合物の最終濃度は、アミンに関して、０．１〜０．３ｍＭ付近である。飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（２ｍＬ）を加えて、混合物をセライトろ過する前に、過剰の活性エス
テルを分解し、ＤＣＵをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。次いで、ろ液を、飽和ＮａＨ
ＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させ、これを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、セラ
イトでろ過し、蒸発させた。トルエンを加えて、ピリジンを共沸除去し、その後
、粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、ＨＣｌ塩に変換した。
【０４２２】 以下の構造を有する化合物を調製した：
【０４２３】
【化５５】
【０４２４】 (±)-3,ADL-01-0017-2,X=-OMe,R1=-H,R2=3,4-Cl2-フェニル (±)-4,ADL-01-0018-0,X=-OH,R1=-H,R2=3,4-Cl2-フェニル (±)-5,ADL-01-0019-8,X=-OCH2CO2H,R1=-H,R2=3,4-Cl2-フェニル (±)-6,ADL-01-0020-6,X=-OMe,R1=-R2=フェニル (±)-7,ADL-01-0021-4,X=-OH,R1=R2=フェニル (±)-8,ADL-01-0029-7,X=-NO2,R1=-H,R2=2-NO2-4,5-Cl2-フェニル (±)-9,ADL-01-0031-3,X=-NO2,R1=-H,R2=3,4-Cl2-フェニル (±)-10,ADL-01-0032-1,X=-NH2,R1=-H,R2=3,4-Cl2-フェニル (±)-11,ADL-01-0034-7,X=-NO2,R1=-H,R2=4-メチルスルフォニルフェニル (±)-12,ADL-01-0037-0,X=-N(CH2CO2tBu)2,R1=-H,R2=3,4-Cl2-フェニル (±)-13,ADL-01-0044-6,X=-N(CH2CO2H)2,R1=-H,R2=3,4-Cl2-フェニル (±)-14,ADL-01-0052-9,X=-N(CH2CO2Et)2,R1=-H,R2=3,4-Cl2-フェニル (±)-15,ADL-01-0053-7,X=-NHPO3Et2,R1=-H,R2=3,4-Cl2-フェニル (±)-16,ADL-01-0070-1,X=-NH(CH2)POEt2,R1=-H,R2=3,4-Cl2-フェニル
【０４２５】 中間体(±)−１および(±)−２を、適切な出発物質から、報告された方法を介
して調製した５。化合物(±)−３および(±)−４は、報告された方法を介して調
製された既知化合物である５。化合物(±)−５から(±)−１６は、(±)−１また
は(±)−２を、アリール酢酸ＤＣＣにカップリングし、次いで、脱メチル化また
は還元により調製することにより末梢指向できる。
【０４２６】 参考文献 （５）Rajagopalan,P等、Bioorg．Med．Chem．Letters 1992、2、721-726。
【０４２７】
【化５６】
【０４２８】 中間体１７および１８は、それぞれ６−メトキシ−１−テトラロンおよび１−
テトラロンから既知の方法を介して調製した。中間体１７および１８を、３,４
−ジクロロフェニル酢酸にカップリングさせると、(±)−１９および(±)−２０
が得られた。
【０４２９】
【化５７】
【０４３０】 (±)-24,ADL-01-0104-8,R1=-H,R2=2-NO2-4,5-Cl2-フェニル (±)-25,ADL-01-0105-5,R1=-H,R2=3-NO2-フェニル (±)-26,ADL-01-0106-3,R1=-H,R2=2-NO2-4-CF3-フェニル (±)-27,ADL-01-0107-1,R1=-H,R2=3,4-Cl2-フェニル (±)-28,ADL-01-0108-9,R1=フェニル,R2=フェニル (±)-29,ADL-01-0109-7,R1=-H,R2=4メチルスルフォニルフェニル
【０４３１】 中間体(±)−２１および(±)−２３は、類似の化学反応を介して、１−ベンゾ
スベロンおよび(±)−トランス−２−ブロモ−１−インドールから調製した。化
合物(±)−２２、(±)−２５（ニラボリン（Niravoline））６、および(±)−２
７は、報告された化学反応１を介して調製された既知化合物である。化合物(±)
−２４から(±)−２９は、適切なアリール酢酸へのＤＣＣカップリングにより調
製した。
【０４３２】 参考文献 （６）Bellissant,E等、J．Pharmacol．Exp．Ther．1996、278、232-242。
【０４３３】 式ＩＩの代表的な例は以下の通りである
【０４３４】例３３
【０４３５】２−{７−[(±)−トランス−１−(Ｎ−３,４−ジクロロフェニルアセトアミド−
Ｎ−メチルアミノ)−２−(１−ピロリジニル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフ
トキシ]酢酸（(±)−５、ＡＤＬ−０１−００１９−８）
【０４３６】 Ｎ２下で２５℃で撹拌しながら、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．３５ｍＬ、２．
３８ｍｍｏｌ）を、(±)−４（０．６８８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＫ２Ｃ
Ｏ３（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に加え、混合物をＮ２ 下で２５℃で一晩撹拌し、その後、混合物を高真空下で蒸発させた。残渣を、
飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）の間に分配させ、これを乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、セライトでろ過し、蒸発させた。ｔ−ブチルエステル
中間体を、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３：２％ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２：２
％ ＮＨ３：１％ＭｅＯＨでそれぞれ溶出しながら２回フラッシュカラムクロマ
トグラフィーにかけた。次いで、ｔ−ブチルエステルを、ＴＨＦ（４ｍＬ）およ
び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物中で、２５℃で一晩および５０℃で１時間撹拌し
ながら脱保護し、その後、混合物を蒸発させた。次いで、残渣をトリフルオロ酢
酸（２ｍＬ）、４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）、およびアニソール（１滴）の混合物に
溶かし、２５℃で２．５日間撹拌し、その後、混合物を蒸発させた。油状残渣を
Ｅｔ２Ｏで粉砕し、超音波処理すると、(±)−５ＨＣｌ（０．２５９ｇ、３１％
）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）１３８℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７〜２．１（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２
．２〜４．８（複雑、１３Ｈ、６−ＣＨ２−および１−ＣＨ−）、２．７９（ｓ
、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、５．９８（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨ−）、
６．４０（ｓ、１Ｈ、芳香族）、６．８２（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．１２（ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、芳
香族）、７．６３（ｍ、２Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４９１。元素分
析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ４．ＨＣｌ。
【０４３７】例３４
【０４３８】２,２−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(±)−トランス−２−(１−ピロリジニ
ル)−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフス−１−イル]アセトアミ
ド（(±)−６、ＡＤＬ−０１−００２０−６）
【０４３９】 ＡＤＬ−０１−００２０−６は、一般的なＤＣＣ／ピリジンカップリング法を
介して、(±)−１（１．４５３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、ジフェニル酢酸（２．
３６９ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２．３７３ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ
）、およびピリジン（０．９３ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物
を、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ＮＨ３：１％ＭｅＯＨで溶出しながら、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、その後、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩
に変換し、ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶すると、(±)−６ＨＣｌ（１．７ｇ、
６３％）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８〜２．０（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２
．２〜３．９（複雑、９Ｈ、４−ＣＨ２−および１−ＣＨ−）、２．７９（ｓ、
３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．４８（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ３）、５．６６（ｓ、１Ｈ
、−ＣＨ−）、６．１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨ−）、６．２３（ｓ
、１Ｈ、芳香族）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚおよび８．４Ｈｚ、１Ｈ、
芳香族）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、７．２〜７．５（
複雑、１０Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５５。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ
）Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ２．ＨＣｌ。
【０４４０】例３５
【０４４１】２,２−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(±)−トランス−２−(１−ピロリジニ
ル)−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフス−１−イル]アセトア
ミド（(±)−７、ＡＤＬ−０１−００２１−４）
【０４４２】 Ｎ２下でドライアイス−アセトン中で撹拌しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（１９．７
ｍＬ）中１．０Ｍ ＢＢｒ３を、(±)−６（１．４９１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）
のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に速い液滴速度で加え、混合物をＮ２下でドラ
イアイスが昇華するまで２５℃までゆっくりと加温した。６．５時間後、混合物
を、氷−Ｈ２Ｏで冷却しながら、ＭｅＯＨでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍ
Ｌ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させた。
黄色の沈降物が、ＭｅＯＨの添加によりＣＨ２Ｃｌ２に抽出された。有機画分を
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、セライトでろ過し、蒸発させた。生成物を、ＣＨＣｌ３ ：２％ ＮＨ３：２％ ＭｅＯＨで溶出してフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにかけると、(±)−７（０．４２６ｇ、３０％）が得られた。遊離塩基の一
部を、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換した：１Ｈ ＮＭＲ（遊離
塩基、ＣＤＣｌ３）δ１．５〜１．８（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、
１．８〜２．９（複雑、９Ｈ、４−ＣＨ２−および１−ＣＨ−）、２．５５（ｓ
、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、５．２１（ｓ、１Ｈ、−ＣＨ−）、５．８３（ｄ、Ｊ＝
８．６Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨ−）、６．２２（ｓ、１Ｈ、芳香族）、６．４６（ｍ
、１Ｈ、芳香族）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、７〜７．
４（複雑、１０Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４４１。元素分析（Ｃ、Ｈ
、Ｎ）Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ２．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ。
【０４４３】例３６
【０４４４】２−(２−ニトロ−４,５−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(±)−トラン
ス−２−(１−ピロリジニル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフス
−１−イル]アセトアミド（(±)−８、ＡＤＬ−０１−００２９−７）
【０４４５】 ＡＤＬ−０１−００２９−７は、一般的なＤＣＣ／ピリジンカップリング法を
介して、(±)−２（０．５７９０ｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）、２−ニトロ−４,
５−ジクロロフェニル酢酸（１．０５１２ｇ、４．２０４ｍｍｍｏｌ）、ＤＣＣ
（０．８９４８ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．３５ｍＬ、４．
３ｍｍｏｌ）から調製した。２５℃で一晩撹拌した後、さらなる２−ニトロ−４
,５−ジクロロフェニル酢酸（１．０５１０ｇ、４．２０３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ
（０．８９４６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加
え、５時間後、反応液を一般的な手順に従って後処理した。粗生成物を、ＣＨ２ Ｃｌ２：２％ＮＨ３で溶出しながら、重量カラムにより精製し、その後、Ｅｔ２ Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、熱ＭｅＯＨで洗浄すると、(±)−８
ＨＣｌ（０．４９４８ｇ、４３％収率）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）＞２５０
℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８〜２．（ｂｒ ｓ、４
Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．２〜４．６（複雑、１１Ｈ、５−ＣＨ２−および
１−ＣＨ−）、２．９（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ、１Ｈ、−ＣＨ−）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、７．
８９（ｓ、１Ｈ、芳香族）、７．９１（ｓ、１Ｈ、芳香族）、８．１２（ｄｄ、
Ｊ＝２．２Ｈｚおよび８．５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、８．４（ｓ、１Ｈ、芳香族
）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５０７。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ５ Ｃｌ２ＨＣｌ。
【０４４６】例３７
【０４４７】２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(±)−トランス−２−(１
−ピロリジニル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフス−１−イル]
アセトアミド（(±)−９、ＡＤＬ−０１−００３１−３）
【０４４８】 ＡＤＬ−０１−００３１−３は、一般的なＤＣＣ／ピリジンカップリング手順
を介して、(±)−２（１．８１７３ｇ、６．６００ｍｍｏｌ）、３,４−ジクロ
ロフェニル酢酸（２．７０６６ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２．８０５
７ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１．１０ｍＬ、１３．６ｍｍｏ
ｌ）から調製した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ＮＨ３：１％ＭｅＯＨで溶出
しながらフラッシュカラムにより精製し、その後、Ｅｔ２Ｏ−ＨＣｌでＨＣｌ塩
に変換し、熱ＭｅＯＨで洗浄すると、(±)−９ＨＣｌ（２．４９ｇ、７６％）が
得られた：融点（ＨＣｌ塩）２５５〜２５７℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ１．８〜２．（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２〜４．
２（複雑、１１Ｈ、５−ＣＨ２−および１−ＣＨ−）、２．８３（ｓ、３Ｈ、−
ＮＣＨ３）、６．１（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨ−）、７．３〜７．７
（複雑、５Ｈ、芳香族）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚおよび８．６Ｈｚ、
１Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４６２。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２３ Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｃｌ２ＨＣｌ。
【０４４９】例３８
【０４５０】２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(±)−トランス−２−(１
−ピロリジニル)−７−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフス−１−イル]
アセトアミド（(±)−１０、ＡＤＬ−０１−００３２−１）
【０４５１】 ５５℃で撹拌しながら、ラネーニッケル（Ｈ２Ｏ中５０％スラリー）を、少し
ずつ、(±)−９（２．１０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）および水和ヒドラジン（４ｍ
Ｌ）の混合物のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に加え、全ヒドラジンは３０分で分解
した。混合物をセライトでろ過し、ラネーニッケルを熱ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）
で洗浄した。ろ液を蒸発させ、真空で乾燥させ、その後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３ とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させ、これを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、セライト
でろ過し、蒸発させた。生成物を、ＣＨＣｌ３：２％ ＮＨ３：０．５％ Ｍｅ
ＯＨで溶出して重量カラムにより精製し、その後、Ｅｔ２Ｏ−ＨＣｌでＨＣｌ塩
に変換すると、(±)−１０ＨＣｌ（０．３ｇ、１４％、最適化していない）が得
られた：融点（ＨＣｌ塩）＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）
δ１．６４（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、１．９〜３．８（複雑、１
１Ｈ、５−ＣＨ２−および１−ＣＨ−）、２．５９（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、
５．８（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨ−）、６．２９（ｓ、１Ｈ、芳香族
）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、６．８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１
Ｈ、芳香族）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、７．３（ｍ、２Ｈ
、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４３２。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２３Ｈ２ ７ Ｎ３ＯＣｌ２２ＨＣｌ。
【０４５２】例３９
【０４５３】２−(４−メチルスルホニルフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(±)−トランス−２
−(１−ピロリジニル)−７−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフス−１−
イル]アセトアミド（(±)−１１、ＡＤＬ−０１−００３４−７）
【０４５４】 ＡＤＬ−０１−００３４−７は、一般的なＤＣＣ／ピリジンカップリング手順
を介して、(±)−２（０．３４１４ｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）、４−メチルスル
ホニルフェニル酢酸（０．５３０９ｇ、２．４７８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．５
２８８ｇ、２．５６３ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．２１ｍＬ、２．５５ｍ
ｍｏｌ）から調製した。２５℃で一晩撹拌した後、さらなる４−メチルスルホニ
ルフェニル酢酸（０．５３０７ｇ、２．４７７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．１３５
６ｇ、５．５０４ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）を加え、混合物
を、さらに一晩撹拌した後に、一般的手順に従って後処理した。生成物を、ＣＨ
Ｃｌ３：２％ ＮＨ３：１％ ＭｅＯＨで溶出して重量カラムにより精製し、そ
の後、Ｅｔ２Ｏ−ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、熱ＭｅＯＨで洗浄すると、(±)−
１１ＨＣｌ（０．４４５５ｇ、７６％）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）２８４〜
２８５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９６（ｂｒ ｓ、
４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．１〜４．３（複雑、１１Ｈ、５−ＣＨ２−およ
び１−ＣＨ−）、２．８８（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．２４（ｓ、３Ｈ、−
ＳＯ２ＣＨ３）、６．１３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨ−）、７．５１（
ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、７．６８（ｍ、３Ｈ、芳香族）、７．９
（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ、芳香族）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚおよ
び８．５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７２。元素分析（Ｃ、
Ｈ、Ｎ）Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ５ＳＨＣｌ０．２５ＣＨ２Ｃｌ２。
【０４５５】例４０
【０４５６】２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[±]−トランス−２−[１
−ピロリジニル]−７−[Ｎ,Ｎ−ビス−(ｔ−ブトキシカルボニルメチル)−アミ
ノ]−１,２,３,４−テトラヒドロナフス−１−イル}アセトアミド（(±)−１２
、ＡＤＬ−０１−００３７−０）
【０４５７】 Ｎ２下、氷−Ｈ２Ｏ中で撹拌しながら、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．３４ｍＬ
、２．３２ｍｍｏｌ）を、(±)−１０（０．４０１４ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）
およびＮＥｔ(ｉＰｒ)２（０．８１ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）の混合物の乾燥Ｔ
ＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下して加えた。１０分後、混合物を２５℃でＮ２下で
一晩撹拌し、その後、さらなるブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．３０ｍＬ）を２５℃
で加えた。一晩撹拌した後、さらなるＮＥｔ(ｉＰｒ)２（０．４０ｍＬ）および
ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．３０ｍＬ）を加え、さらに一晩撹拌した後、混合物
を飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させた。水性画分を、より多くの
ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、合わせた有機画分は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、
セライトでろ過し、蒸発させた。粗生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３：１
％ ＭｅＯＨで溶出して重量カラムにより精製し、その後、遊離塩基の一部を、
氷−Ｈ２Ｏ中で撹拌しながら、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し
た。残渣をヘキサン中で超音波処理すると、(±)−１２ ２ＨＣｌ（０．１６１
０ｇ、２５％、最適化していない）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）１４３℃（分
解）；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ、９Ｈ、ｔ−ブチ
ル）、１．４３（ｓ、９Ｈ、ｔ−ブチル）、１．６５（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ ＣＨ２−）、１．９〜４．１（複雑、１５Ｈ、７−ＣＨ２−および１−ＣＨ−
）、２．５８（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、５．８（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、６．
２〜７．４（複雑、６Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）６６０。元素分析（Ｃ、Ｈ
、Ｎ）Ｃ３５Ｈ４７Ｎ３Ｏ５Ｃｌ２２ＨＣｌ０．５ＣＨ３ＣＮ。
【０４５８】例４１
【０４５９】２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[±]−トランス−２−[１
−ピロリジニル]−７−[Ｎ,Ｎ−ビス−(カルボキシメチル)アミノ]−１,２,３,
４−テトラヒドロナフス−１−イル}アセトアミド（(±)−１３、ＡＤＬ−０１
−００４４−６）
【０４６０】 (±)−１２（０．３５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、アニソール（２滴）を含む、
１：１のＡｃＯＨおよび３Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）中溶液を、２５℃で一晩撹拌し
、その後、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を１時間４０℃まで加温した
。次いで、アニソール（４滴）を加え、混合物を２５℃で５時間撹拌し、その後
、連続的に蒸発させた。残渣をｉＰｒＯＨおよびＰｈＣＨ３から蒸発させ、その
後、Ｅｔ２Ｏと共に超音波処理すると、(±)−１３ＨＣｌ（０．２３６０ｇ、８
１％）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）１６０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ
塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９３（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．
２〜４．３（複雑、１５Ｈ、７−ＣＨ２−および１−ＣＨ−）、２．７９（ｓ、
３Ｈ、−ＮＣＨ３）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨ−）、６
．３７（ｓ、１Ｈ、芳香族）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）
、７．００（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１
Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、７．６３（ｍ、２Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
４９０（Ｍ＋１−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３ Ｏ５Ｃｌ２１ＨＣｌ。
【０４６１】例４２
【０４６２】２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[±]−トランス−２−[１
−ピロリジニル]−７−[Ｎ,Ｎ−ビス−(エトキシカルボニルメチル)−アミノ]−
１,２,３,４−テトラヒドロナフス−１−イル}アセトアミド（(±)−１４、ＡＤ
Ｌ−０１−００５２−９）
【０４６３】 Ｎ２下、氷−Ｈ２Ｏ中で撹拌しながら、ブロモ酢酸エチル（０．４７ｍＬ、４
．２１ｍｍｏｌ）を、(±)−１０（０．３６４０ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）およ
びＮＥｔ(ｉＰｒ)２（０．８８ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）の混合物の乾燥ＴＨＦ
（６ｍＬ）溶液に滴下して加えた。１０分後、混合物を２５℃でＮ２下で一晩撹
拌し、その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させた。水
性画分をより多くのＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、合わせた有機画分は乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）させ、セライトでろ過し、蒸発させた。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：
２％ ＮＨ３：１％ ＭｅＯＨで溶出して重量カラムにより精製し、その後、Ｅ
ｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、Ｅｔ２Ｏで洗浄すると、(±)−
１４ＨＣｌ（０．２７ｇ、４７％）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）１２８℃（分
解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２（ｍ、６Ｈ、２−Ｃ
Ｈ３）、１．９（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．２〜４．４（複雑
、１９Ｈ、９−ＣＨ２−および１−ＣＨ−）、２．７８（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３ ）、５．９（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨ−）、６．１４（ｓ、１Ｈ、
芳香族）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、６．９１（ｄ、Ｊ
＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、芳香族
）、７．６（ｍ、２Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６０５。元素分析（Ｃ
、Ｈ、Ｎ）Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｃｌ２１．２５ＨＣｌ０．３ＣＨ３ＣＮ。
【０４６４】例４３
【０４６５】２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(±)−トランス−２−(１
−ピロリジニル)−７−(Ｎ−ジエチルホスホルアミデート−アミノ)−１,２,３,
４−テトラヒドロナフス−１−イル]アセトアミド（(±)−１５、ＡＤＬ−０１
−００５３−７）
【０４６６】 Ｎ２下、氷−Ｈ２Ｏ中で撹拌しながら、ジエチルクロロホスフェート（０．５
７ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を、(±)−１０（０．３３９３ｇ、０．７８５ｍｍ
ｏｌ）およびＮＥｔ(ｉＰｒ)２（０．８２ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）の混合物の
乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に滴下して加えた。１０分後、混合物を２５℃でＮ２ 下で一晩撹拌し、その後、混合物を蒸発させ、真空で乾燥させた。残渣を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させた。水性画分をより多くのＣＨ２Ｃｌ２ を用いて抽出し、合わせた有機画分は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、セライトで
ろ過し、蒸発させた。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３：１．５％ Ｍｅ
ＯＨで溶出して重量カラムにより精製し、その後、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌ
でＨＣｌ塩に変換し、Ｅｔ２Ｏ中で超音波処理すると、(±)−１５ＨＣｌ（０．
４２０５ｇ、８９％）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）２４７〜２４９℃；１Ｈ
ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２（ｍ、６Ｈ、２−ＣＨ３）、１．
９５（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．２〜４．１（複雑、１５Ｈ、
７−ＣＨ２−および１−ＣＨ−）、２．７５（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、５．９
８（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨ−）、６．７（ｓ、１Ｈ、芳香族）、
６．９（ｓ、１Ｈ、芳香族）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）
、７．３（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚおよび８．２Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、７．６（ｍ、
２Ｈ、芳香族）、７．９２（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、−ＮＨＰ）。ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ５６８。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２７Ｈ３６Ｎ３Ｏ４ＰＣｌ２ＨＣｌ０
．２５Ｈ２Ｏ。
【０４６７】例４４
【０４６８】２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[±]−トランス−２−[１
−ピロリジニル]−７−[Ｎ−２−(ジエチルホスホリル)エチル−アミノ]−１,２
,３,４−テトラヒドロナフス−１−イル}アセトアミド（(±)−１６、ＡＤＬ−
０１−００７０−１）
【０４６９】 Ｎ２下、氷−Ｈ２Ｏ中で撹拌しながら、ジエチル２−ブロモエチルホスホネー
ト（０．８６０１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、(±)−１０（０．３０４２ｇ、０
．７０４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ(ｉＰｒ)２（０．７４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）
の混合物の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に加えた。１０分後、混合物を２５℃でＮ２ 下で２．５日間撹拌し、その後、さらなるジエチル２−ブロモエチルホスホネ
ート（０．８５４６ｇ）およびＮＥｔ(ｉＰｒ)２（０．７４ｍＬ、４．２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。さらに１４日間撹拌した後、混合物を蒸発乾固し、真空乾燥させ
、その後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させた。水性画分
をより多くのＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、合わせた有機画分は乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）させ、セライトでろ過し、蒸発させた。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：２％
ＮＨ３：１％ ＭｅＯＨで溶出して重量カラムにより精製し、次いで、ＣＨ２Ｃ
ｌ２：２％ ＮＨ３で溶出して円形クロマトグラフィーにより精製した。生成物
を、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、ＣＨ２Ｃｌ２からの蒸発
による固形化およびＥｔ２Ｏ中での超音波処理により、(±)−１６ＨＣｌ（０．
２４６６ｇ、５２％）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）１５１℃（分解）；１Ｈ
ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ、２−
ＣＨ３）、１．９３（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２〜４．３（複雑
、１９Ｈ、９−ＣＨ２−および１−ＣＨ−）、２．８（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）
、５．９６（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨ−）、６．６９（ｂｒ ｓ、
１Ｈ、芳香族）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、７．１１（
ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、
芳香族）、７．６４（ｍ、２Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５９６。元素
分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２９Ｈ４０Ｎ３Ｏ４ＰＣｌ２２ＨＣｌ２２ＨＣｌ。
【０４７０】例４５
【０４７１】２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(±)−トランス−２−(１
−ピロリジニル)−６−メトキシ−７−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノスルホ
ニル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフス−１−イル}アセトアミド（(±)−１
９、ＡＤＬ−０１−００９０−９）
【０４７２】 ＡＤＬ−０１−００９０−９は、一般的なＤＣＣ／ピリジンカップリング手順
を介して、(±)−１７（０．６２１３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、３,４−ジクロ
ロフェニル酢酸（０．５７６４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．５９５１
ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．２３ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）
から調製した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３：１％ ＭｅＯＨで溶出
して重量カラムクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３で溶出
して円形クロマトグラフィーによりさらに精製した。生成物を、Ｅｔ２Ｏ中１．
０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換すると、(±)−１９ＨＣｌ（０．３ｇ、３２％）
が得られた：融点（ＨＣｌ塩）１５０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．２〜４
．１（複雑、１１Ｈ、５−ＣＨ２−および１−ＣＨ−）、２．５５（ｓ、３Ｈ、
−ＮＣＨ３）、２．７７（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．８８（ｓ、３Ｈ、−Ｏ
ＣＨ３）、４．２（ｓ、２Ｈ、−ＣＨ２Ｐｈ）、６．０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、
１Ｈ、−ＣＨ−）、７．１０（ｓ、１Ｈ、芳香族）、７．２〜７．４（複雑、７
Ｈ、芳香族）、７．５５（ｍ、２Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６３０。
元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ４Ｃｌ２ＳＨＣｌ０．５Ｈ２Ｏ。
【０４７３】例４６
【０４７４】２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(±)−トランス−２−(１
−ピロリジニル)−７−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノスルホニル)−１,２,
３,４−テトラヒドロナフス−１−イル]アセトアミド（(±)−２０、ＡＤＬ−０
１−００９９−０）
【０４７５】 ＡＤＬ−０１−００９９−０は、一般的なＤＣＣ／ピリジンカップリング手順
を介して、(±)−１８（０．４５３０ｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）、３,４−ジク
ロロフェニル酢酸（０．４４８５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．４６７
７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．１８ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ
）から調製した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３で溶出してフラッシュ
カラムにより精製し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３で溶出して円形クロ
マトグラフィーにより精製した。生成物を、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌでＨＣ
ｌ塩に変換し、次いで、熱ＭｅＯＨで洗浄すると、(±)−２０ＨＣｌ（０．３３
ｇ、４７％）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）２５１〜２５４℃；１Ｈ ＮＭＲ（
ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）
、２．３〜４．２（複雑、１３Ｈ、６−ＣＨ２−および１−ＣＨ−）、２．４９
（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、２．９０（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．１７（ｄ
、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨ−）、７．２〜７．８（複雑、１１Ｈ、芳香
族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６００。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３ ＳＯ３Ｃｌ２ＨＣｌ。
【０４７６】例４７
【０４７７】２−(２−ニトロ−４,５−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(±)−トラン
ス−２−(１−ピロリジニル)−インダン−１−イル]アセトアミド（(±)−２４
、ＡＤＬ−０１−０１０４−８）
【０４７８】 ＡＤＬ−０１−０１０４−８は、一般的なＤＣＣ／ピリジンカップリング手順
を介して、(±)−２３（０．４２６５ｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）、２−ニトロ−
４,５−ジクロロフェニル酢酸（０．９８５９ｇ、３．９４３ｍｍｏｌ）、ＤＣ
Ｃ（０．８３５０ｇ、４．０４７ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．３３ｍＬ、
４．０６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３で
溶出してシリカゲルカラムにより精製し、その後、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌ
でＨＣｌ塩に変換し、ＭｅＯＨから結晶化すると、(±)−２４ＨＣｌ（０．３６
３０ｇ、３８％、最初に得られたもの）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）２８４〜
２８７℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８〜２．１（ｂｒ
ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．８４（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３〜４
．４（複雑、９Ｈ、４−ＣＨ２−および１−ＣＨ−）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、１Ｈ、−ＣＨ−）、７．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ、芳香族）、７．３（ｍ、３
Ｈ、芳香族）、７．９２（ｓ、１Ｈ、芳香族）、８．４１（ｓ、１Ｈ、芳香族）
。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４４８。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ３ Ｃｌ２ＨＣｌ。
【０４７９】例４８
【０４８０】２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(±)
−トランス−２−(１−ピロリジニル)−インダン−１−イル]アセトアミド（(±
)−２６、ＡＤＬ−０１−０１０６−３）
【０４８１】 ＡＤＬ−０１−０１０６−３は、一般的なＤＣＣ／ピリジンカップリング手順
を介して(±)−２３（０．３２２９ｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）、２−ニトロ−４
−トリフルオロメチルフェニル酢酸（０．５５７９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＣＣ（０．５５１２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．１９ｍＬ、
２．３１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３で
溶出して重量カラムクロマトグラフィーにかけ、その後、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ
ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから結晶化すると、(±)−２６
ＨＣｌ（０．３６４３ｇ、５０％）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）２４９〜２５
０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８〜２．１（ｂｒ ｓ
、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．８９（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３〜４．６
（複雑、９Ｈ、４−ＣＨ２−および１−ＣＨ−）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ、１Ｈ、−ＣＨ−）、７．１（ｂｒ ｓ、１Ｈ、芳香族）、７．３（ｍ、３Ｈ
、芳香族）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、８．１７（ｄ、
Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、８．４１（ｓ、１Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ４４８。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｆ３ＨＣｌ。
【０４８２】例４９
【０４８３】２,２−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(±)−トランス−２−(１−ピロリジニ
ル)−インダン−１−イル]−アセトアミド（(±)−２８、ＡＤＬ−０１−０１０
８−９）
【０４８４】 ＡＤＬ−０１−１０８−９は、一般的なＤＣＣ／ピリジンカップリング手順を
介して(±)−２３（０．２６１５ｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）、ジフェニル酢酸（
０．５１２３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．５１３８ｇ、２．４９ｍｍ
ｏｌ）、およびピリジン（０．２０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生
成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３で溶出して重量カラムにより精製し、その
後、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、ＭｅＯＨから結晶化する
と、(±)−２８ＨＣｌ（０．３８１５ｇ、７１％）が得られた：融点（ＨＣｌ塩
）＞３００℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６；シス−トランス回転
異性体が約３．６：１の比で観察される。主要な回転異性体のピークのみを報告
する）δ１．８８（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．７５（ｓ、３Ｈ
、−ＮＣＨ３）、３〜４．２（複雑、７Ｈ、３−ＣＨ２−および１−ＣＨ−）、
５．６１（ｓ、１Ｈ、−ＣＨ−）、６．５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、−ＣＨ−）
、６．８８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、７．１〜７．４（複雑、１
３Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１１。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２８ Ｈ３０Ｎ２ＯＨＣｌ０．７５Ｈ２Ｏ。
【０４８５】例５０
【０４８６】２−(４−メチルスルホニルフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(±)−トランス−２
−(１−ピロリジニル)−インダン−１−イル]アセトアミド（(±)−２９、ＡＤ
Ｌ−０１−０１０９−７）
【０４８７】 ＡＤＬ−０１−０１０９−７は、一般的なＤＣＣ／ピリジンカップリング手順
を介して(±)−２３（０．３２７１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、４−メチルスルホ
ニルフェニル酢酸（０．６４６４ｇ、３．０１７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．６４
３８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．２５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ
）から調製した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３で溶出して重量カラム
により精製し、その後、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、Ｍｅ
ＯＨ−Ｅｔ２Ｏから結晶化すると、(±)−２９ＨＣｌ（０．５２９５ｇ、７８％
）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）２４６〜２４８℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８〜２（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．８
１（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、２．９〜４．２（複雑、９Ｈ、４−ＣＨ２−およ
び１−ＣＨ−）、３．２１（ｓ、３Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３）、６．４（ｄ、Ｊ＝８
．１Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、７（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．３（ｍ、３Ｈ、芳香
族）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ、芳香族）、７．９（ｄ、Ｊ＝７．
８Ｈｚ、２Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１３。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ
）Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２ＳＯ３ＨＣｌ０．２５Ｈ２Ｏ。
【０４８８】 式ＩＩＡの化合物の調製を例２ａに示す。
【０４８９】例２ａ
【０４９０】(Ｚ)−(±)−トランス−[(７−アミノ−２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−
メチル−２−(１−ピロリジニル)−１,２,３,４−テトラヒドロナフス−１−イ
ル)アセトアミド]４−オキソ−ブテン酸
【０４９１】
【化５８】
【０４９２】 ７−アミノ化合物（１）１（０．２６６ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨ
Ｆ（４．５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、無水マレイン酸（０．０６０２ｇ、
０．６１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨ（０．５３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を
室温で２０時間撹拌し、得られた固体をろ過し、ＴＨＦおよびエーテルで洗浄し
、真空で乾燥させた。次いで、固体を熱水に懸濁し、ろ過し、乾燥させると、２
が０．２６７ｇ（８２％）得られた：融点２２１〜２２３℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５
３０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０〜
１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．００〜３．１０（ｍ、９Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ
）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｍ、２Ｈ）、７
．１０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜
７．６５（ｍ、２Ｈ）。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｃｌ２０
．５Ｈ２Ｏ。
【０４９３】 参考文献 １．米国特許第５,７４４,４５８号。
【０４９４】式ＩＩＩの化合物
【０４９５】 以下の構造を有する化合物を調製した。
【０４９６】
【化５９】
【０４９７】 化合物１〜５は、Chang,A．-C．．Ph．D．Thesis、ミネソタ大学ツインシティ
ズ校、１９９５に記載の方法により調製した。
【０４９８】
【化６０】
【０４９９】 化合物９〜１９は、ＤＣＣ／ピリジンカップリング、次いで、還元、脱保護、
および／または既知の化学反応を介した誘導体化を介して、適切なアリール酢酸
から調製した。中間体８は、Chang,A．-C．．Ph．D．Thesis、ミネソタ大学ツイ
ンシティズ校、１９９５に記載の方法を介して調製した。
【０５００】
【化６１】
【０５０１】 21,ADL-01-0055-2,R1=-H,R2=2-ニトロフェニル 22,ADL-01-0056-0,R1=-H,R2=2-NO2-4,5-Cl2-フェニル 23,ADL-01-0059-0(EMD60400),R1=-H,R2=2-NH2-フェニル 24,ADL-01-0063-6(EMD61753),R1=R2=フェニル 25,ADL-01-0064-4,R1=-H,R2=メチルスルフォニルフェニル 26,ADL-01-0067-7,R1=-H,R2=2-NO2-4-CF3-フェニル 27,ADL-01-0076-8,R1=-H,R2=2-NH2-4-CF3-フェニル
【０５０２】 中間体２０は、既知の方法７、８を少し修飾して調製した。化合物２３（ＥＭ
Ｄ６０４００）および２４（ＥＭＤ６１７５３）は、報告された方法９を少し修
飾して工場内で合成できる既知化合物である。化合物２１、２２および２５〜２
７は、ＤＣＣカップリング、次いで還元（適用可能である場合）により調製した
。
【０５０３】 参考文献 （７）Costello,G．F．等、J．Med．Chem．1991、34、181-189。 （８）Naylor,A等、J．Med．Chem．1994、37、2138-2144。 （９）Gottschlich,R等、Bioorg．Med．Chem．Letters 1994、4、677-682。
【０５０４】例５１
【０５０５】２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−[Ｎ−(Ｓ−ア
スパラギン酸−ａ−アミド−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド)−３−アミノフ
ェニル]−２−[１−ピロリジニル]エチル}アセトアミド（６、ＡＤＬ−０１−０
０１０−７）
【０５０６】 Ｎ２下、氷−Ｈ２Ｏ中で撹拌しながら、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ、０．３５３ｇ、１．７１１ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（
２ｍＬ）を、５−ｔ−ブチルエステル（０．３１１ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸−ｂ−ｔ−ブチルエステル（０．４９５ｇ、１
．７１１ｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、０．
２３２ｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）の混合物の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に
加えた。５分後、混合物を２５℃でＮ２下で一晩撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１ｍ
Ｌ）を加え、混合物をセライトでろ過した。１,３−ジシクロヘキシル尿素（Ｄ
ＣＵ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）で洗浄した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３とＣ
Ｈ２Ｃｌ２の間に分配させ、これを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、セライトでろ過
し、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３：２％ ＭｅＯＨで溶出するフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー後、保護された中間体（０．４１１ｇ、９０％
）を３ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）、アニソール（２滴）を含むＡｃＯＨ（４ｍＬ）に
溶かし、２５℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固し、ｉＰｒＯＨから
蒸発させると、ＡＤＬ−０１−００１０−７が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ
塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．９
（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．１（ｂｒ ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ６３６。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２９Ｈ３５Ｎ５Ｏ７Ｃｌ２１．５
ＨＣｌ０．２５ｉＰｒＯＨ。
【０５０７】例５２
【０５０８】２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−[Ｎ−(ビス−
メチルスルホンアミド)−３−アミノフェニル]−２−[１−ピロリジニル]エチル
}アセトアミド（７、ＡＤＬ−０１−００１１−５）
【０５０９】 ２５℃で撹拌しながら、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ、０．２５ｍＬ、３
．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）溶液を、ＡＤＬ−０１−０
００７−３（０．２２５ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ、７
ｍｍｏｌ）の混合物の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に加え、混合物を、乾燥
チューブを取り付けて２５℃で撹拌した。５時間後、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（６
ｍＬ）、ＭｓＣｌ（０．５ｍＬ）、およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を加え、混合物を
２５℃で一晩撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３の
間に分配させた。水性画分をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を用いて抽出し
、合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、セライトでろ過し、蒸発させ
た。アセトニトリルを使用して、Ｅｔ３Ｎを共沸除去し、その後、生成物を、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３：２％ ＭｅＯＨで溶出する重量カラムクロマトグラ
フィーに２回かけた。次いで、純粋な生成物をＥｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌで処
理すると、７ＨＣｌ（０．１３１ｇ、３９％、最適化していない）が得られた：
融点（ＨＣｌ塩）１４５℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）δ
１．７（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．４〜３．８（複雑、８Ｈ、
４−ＣＨ２−）、２．７（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．３７（ｓ、６Ｈ、２−
ＳＯ２ＣＨ３）、６．１（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、７．１〜７．４（複雑、７Ｈ
、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５６２。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２３Ｈ２ ９ Ｎ３Ｏ５Ｓ２Ｃｌ２ＨＣｌ０．７５Ｈ２Ｏ。
【０５１０】例５３
【０５１１】２−(２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ニトロフェニ
ル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド（１０、ＡＤＬ−０１−０１
１５−４）
【０５１２】 ＡＤＬ−０１−０１１５−４は、一般的なＤＣＣ／ピリジンカップリング手順
を介して、８（１．４８８６ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、２−ニトロフェニル酢酸
（２．１６１９ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２．５４０２ｇ、１２．３
１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１．００ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）から調製
した。粗生成物を、クロマトグラフィーにかけずに、Ｅｔ２Ｏ−ＨＣｌを用いて
ＨＣｌ塩に変換し、ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから結晶化した。最初に得られたものを
再度ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶すると、１０ＨＣｌ（１．３６６３ｇ、５１
％）が得られた；融点（ＨＣｌ塩）２５８〜２５９℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩
、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．９
１（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．１１〜４．４５（複雑、８Ｈ、４−ＣＨ２−
）、６．１７（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、７．５１〜８．２５（複雑、８Ｈ、芳香
族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１３。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４ Ｏ５ＨＣｌ０．２５Ｈ２Ｏ。
【０５１３】例５４
【０５１４】２−(２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−アミノフェニ
ル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド（９、ＡＤＬ−０１−０１１
３−９）
【０５１５】 ５５℃で撹拌しながら、少量のラネーニッケルを、１０（０．９８５７ｇ、２
．３８９９ｍｍｏｌ）および水和ヒドラジン（５５％、２ｍＬ）の混合物のＥｔ
ＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ガス発生が約１０分間で停止するまで加えた。次いで
、混合物をセライトでろ過し、ラネーニッケルを熱メタノール（１００ｍＬ）で
洗浄した。ろ液を蒸発させ、真空で乾燥させ、その後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３ とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させ、これを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、セライトで
ろ過し、蒸発させた。生成物をＣＨＣｌ３：２％ ＮＨ３：２％ ＭｅＯＨで溶
出して重量カラムクロマトグラフィーにかけ、その後、Ｅｔ２Ｏ−ＨＣｌでＨＣ
ｌ塩に変換すると、９ ３ＨＣｌ（０．３１５９ｇ、２９％、最適化していない
）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）２１９〜２２２℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９８（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．８７
（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．２〜４．３（複雑、８Ｈ、４−ＣＨ２−）、６
．１（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、７．１１〜７．４５（複雑、８Ｈ、芳香族）。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３５３。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ３ＨＣ
ｌ０．２５Ｈ２Ｏ。
【０５１６】例５５
【０５１７】２−(Ｎ−ジエチルホスホルアミデート−２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ
−[(１Ｓ)−１−(Ｎ−ジエチルホスホルアミデート−３−アミノフェニル)−２
−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド（１１、ＡＤＬ−０１−０１２４−
６）
【０５１８】 Ｎ２下、氷−Ｈ２Ｏ中で撹拌しながら、ジエチルクロロホスフェート（０．５
３ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を、９（０．２３９４ｇ、０．６７９２ｍｍｏｌ）
およびＮＥｔ(ｉＰＲ)２（０．７７ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）の混合物の乾燥Ｔ
ＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。１０分後、混合物を２５℃でＮ２下で３．５日間
撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、蒸発させ、真空で乾燥させた。残渣を
飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させた。水性画分を、より多くのＣ
Ｈ２Ｃｌ２を用いて抽出し、合わせた有機画分は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、セ
ライトでろ過し、蒸発させた。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３：２％
ＭｅＯＨで溶出してクロマトグラフィーにかけ、その後、それを、Ｅｔ２Ｏ中１
．０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、ｉＰｒＯＨ−Ｅｔ２Ｏから結晶化すると、
１１ＨＣｌ（０．２３６４ｇ、５３％）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）１８４〜
１８６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２（ｍ、１２Ｈ、
４−ＣＨ３）、１．９６（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．８１（ｓ
、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３〜４（複雑、１６Ｈ、８−ＣＨ２−）、６．０５（ｍ
、１Ｈ、−ＣＨ−）、６．７〜７．３（複雑、９Ｈ、芳香族および１ＮＨ）、８
．０８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨＰ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６２５。
元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２９Ｈ４６Ｎ４Ｏ７Ｐ２ＨＣｌ。
【０５１９】例５６
【０５２０】２−(Ｎ−ビス−スルホンアミド−２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１
Ｓ)−１−(Ｎ−ビス−スルホンアミド−３−アミノフェニル)−２−(１−ピロリ
ジニル)エチル]アセトアミド（１２、ＡＤＬ−０１−０１２６−１）
【０５２１】 ０℃でＮ２下で撹拌しながら、ＭｓＣｌ（０．６１ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）
を、９（０．２７７４ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．２ｍＬ、
１５．７ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に加えた。１０〜１
５分後、混合物を２５℃でＮ２下で一晩撹拌し、その後、混合物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させた。水性画分を、より多くのＣＨ２Ｃｌ２を
用いて抽出し、合わせた有機画分は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、セライトでろ過
し、蒸発させた。アセトニトリルを加えて、Ｅｔ３Ｎを共沸除去した。生成物を
ＣＨ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３で溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーに
かけ、その後、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換すると、１２ＨＣ
ｌ（０．３５６４ｇ、６５％）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）１８０℃；１Ｈ
ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ −）、２．７６（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３〜４．３（複雑、８Ｈ、４−Ｃ
Ｈ２−）、３．５３（ｓ、１２Ｈ、４−ＳＯ２ＣＨ３）、６．２５（ｍ、１Ｈ、
−ＣＨ−）、７．３〜７．６（複雑、８Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６
６５。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ９Ｓ４ＨＣｌＭｅＯＨ。
【０５２２】例５７
【０５２３】２−(２−ニトロ−４,５−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−
(３−ニトロフェニル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド（１３、
ＡＤＬ−０１−０１２８−７）
【０５２４】 ＡＤＬ−０１−０１２８−７は、一般的なＤＣＣ／ピリジンカップリング手順
を介して、８（０．３６９０ｇ、１．４８０１ｍｍｏｌ）、２−ニトロ−４,５
−ジクロロフェニル酢酸（０．７３０１ｇ、２．９２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０
．６２１３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．２４ｍＬ、３．０１
ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、クロマトグラフィーにかけずに、Ｅｔ２ Ｏ−ＨＣｌを用いてＨＣｌ塩に変換し、ＭｅＯＨから結晶化すると、１３ＨＣｌ
（０．３２３２ｇ、４２％）が得られた；融点（ＨＣｌ塩）１６５℃（分解）；１ Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ ＣＨ２−）、２．９３（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．１〜４．３（複雑、６
Ｈ、３−ＣＨ２−）、４．４（ｓ、２Ｈ、ベンジルメチレン）、６．２（ｍ、１
Ｈ、−ＣＨ−）、７．７〜７．８（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．９（ｓ、１Ｈ、芳
香族）、８．１４（ｓ、１Ｈ、芳香族）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ
、芳香族）、８．４３（ｓ、１Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８１。元
素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｃｌ２ＨＣｌ０．５ＭｅＯＨ。
【０５２５】例５８
【０５２６】２−(４−メチルスルホニルフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ニ
トロフェニル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド（１４、ＡＤＬ−
０１−０１２９−５）
【０５２７】 ＡＤＬ−０１−０１２９−５は、一般的なＤＣＣ／ピリジンカップリング手順
を介して、８（０．５１３８ｇ、２．０６１ｍｍｏｌ）、４−メチルスルホニル
フェニル酢酸（０．８８２５ｇ、４．１１９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．８７７１
ｇ、４．２５１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．３４ｍＬ、４．２４５ｍｍｏ
ｌ）から調製した。粗生成物を、ＣＨＣｌ３：２％ ＮＨ３で溶出して重量カラ
ムクロマトグラフィーにかけ、その後、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩
に変換し、ＭｅＯＨから結晶化すると、１４ＨＣｌ（０．４６９５ｇ、４７％）
が得られた：融点（ＨＣｌ塩）２７６〜２７７℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．９２（ｓ
、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．２（ｓ、１２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３）、３．２〜４．
３（複雑、８Ｈ、４−ＣＨ２−）、６．２５（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、７．６１
（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、芳香族）、７．７５（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．
８９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ、芳香族）、８．１２（ｓ、１Ｈ、芳香族）、８．
２５（ｍ、１Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４４６。元素分析（Ｃ、Ｈ、
Ｎ）Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ５ＳＨＣｌ。
【０５２８】例５９
【０５２９】２−(Ｎ−ブチルオキシカルボニル−４−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(
１Ｓ)−１−(３−ニトロフェニル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミ
ド（１８、ＡＤＬ−０１−０１３８−６）
【０５３０】 ＡＤＬ−０１−０１３８−６は、一般的なＤＣＣ／ピリジンカップリング法を
介して、８（１．９９４８ｇ、８．００１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ
フェニル酢酸（３．０５８９ｇ、１２．１７３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２．６６０
２ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１．０４ｍＬ、１２．９ｍｍｏ
ｌ）から調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３：１％ＭｅＯＨで
溶出して重量カラムクロマトグラフィーにかけ、その後、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ
ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、ＭｅＯＨから結晶化すると、１８ＨＣｌ（０．４８
９１ｇ、１２％、最初に得られたもの）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）１７０℃
（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（ｓ、９Ｈ、
ｔ−ブチル）、２．０１（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．８３（ｓ
、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．１〜４．１５（複雑、８Ｈ、４−ＣＨ２−）、６．
２７（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、芳香族）、７
．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、芳香族）、７．７（ｍ、２Ｈ、芳香族）、８．
０９（ｓ、１Ｈ、芳香族）、８．２３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、９．
３（ｓ、１Ｈ、−ＮＨＢｏｃ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８３。元素分析（Ｃ、
Ｈ、Ｎ）Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ５ＨＣｌ０．２５Ｈ２Ｏ。
【０５３１】例６０
【０５３２】２−(４−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ニトロフェニ
ル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド（１５、ＡＤＬ−０１−０１
３２−９）
【０５３３】 ＡＤＬ−０１−０１３８−６（２．９２１１ｇ、６．０５３ｍｍｏｌ）および
アニソール（２滴）を、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）
に混合し、乾燥チューブを取り付けて、２５℃で一晩撹拌した。混合物を、氷−
Ｈ２Ｏ中で撹拌しながら、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１３に調整し、次いで、ＣＨ２ Ｃｌ２（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
させ、セライトでろ過し、蒸発させた。生成物を、ＣＨＣｌ３：２％ ＮＨ３で
溶出して重量カラムクロマトグラフィーにかけ、その後、Ｅｔ２Ｏ−ＨＣｌでＨ
Ｃｌ塩に変換すると、１５ＨＣｌ（０．５５３１ｇ、２２％、最適化していない
）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）２００℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９８（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．８６
（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．２〜４．３（複雑、８Ｈ、４−ＣＨ２−）、６
．２５（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、芳香族
）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、芳香族）、７．７（ｍ、２Ｈ、芳香
族）、８．０８（ｓ、１Ｈ、芳香族）、８．２３（ｍ、１Ｈ、芳香族）。ＭＳ（
ＦＡＢ）ｍ／ｚ３８３。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ３２ＨＣｌ
０．７５Ｈ２Ｏ。
【０５３４】例６１
【０５３５】２−(Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１
Ｓ)−１−(３−ニトロフェニル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド
（１６、ＡＤＬ−０１−０１３３−７）
【０５３６】 Ｎ２下、氷−Ｈ２Ｏ中で撹拌しながら、ＭｓＣｌ（１．５６ｍＬ、２０．１７
ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液を、２〜３分間かけて、１５（１．５
４３０ｇ、４．０３４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ
）のＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）溶液に滴下して加えた。１０分後、混合物を、２
５℃でＮ２下で一晩撹拌し、その後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３ の間に分配した。水性画分を、より多くのＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、合わせ
た有機画分は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、セライトでろ過し、蒸発させた。アセ
トニトリルを加えてＥｔ３Ｎを共沸除去し、その後、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：
２％ ＮＨ３で溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物
をＥｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、熱ＭｅＯＨで洗浄すると、
１６ＨＣｌ（１．３０９１ｇ、５６％、最初に得られたもの）が得られた：融点
（ＨＣｌ塩）２５７〜２５９℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．９９（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．８７（ｓ、３Ｈ、−ＮＣ
Ｈ３）、３．１５〜４．３（複雑、８Ｈ、４−ＣＨ２−）、３．５１（ｓ、６Ｈ
、２−ＳＯ２ＣＨ３）、６．２５（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、７．４（ｍ、４Ｈ、
芳香族）、７．７（ｍ、２Ｈ、芳香族）、８．１（ｓ、１Ｈ、芳香族）、８．２
１（ｍ、１Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５３９。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ
）Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ７Ｓ２ＨＣｌ０．５ＣＨ２Ｃｌ２。
【０５３７】例６２
【０５３８】２−(Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１
Ｓ)−１−(３−アミノフェニル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド
（１７、ＡＤＬ−０１−０１３６−０）
【０５３９】 ＡＤＬ−０１−０１３６−０は、１６（１．０７２９ｇ、１．９９２ｍｍｏｌ
）、ラネーニッケル、および水和ヒドラジン（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）
溶液から調製した。条件は、９の調製に使用した条件と類似していた。生成物は
、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３で溶出して重量カラムクロマトグラフィーにかけ
、純粋な画分をＥｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換すると、１７ＨＣ
ｌ（０．１１９４ｇ、１１％、最適化していない）が得られた：融点（ＨＣｌ塩
）２５２〜２５５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｂ
ｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．８６（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．
１〜４．２（複雑、８Ｈ、４−ＣＨ２−）、３．５４（ｓ、６Ｈ、２−ＳＯ２Ｃ
Ｈ３）、６．１（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、６．８〜７．５（複雑、８Ｈ、芳香族
）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５０９。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ５ Ｓ２１．７５ＨＣｌ。
【０５４０】例６３
【０５４１】２−(Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１
Ｓ)−１−(Ｎ−ジエチルホスホルアミデート−３−アミノフェニル)−２−(１−
ピロリジニル)エチル]アセトアミド（１９、ＡＤＬ−０１−０１３９−４）
【０５４２】 Ｎ２下、氷−Ｈ２Ｏ中で撹拌しながら、ジエチルクロロホスフェート（０．８
４ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を、１７（０．７３８３ｇ、１．４５１４ｍｍｏｌ
）およびＮＥｔ(ｉＰｒ)２（１．５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物の乾燥ＴＨ
Ｆ（１５ｍＬ）溶液に加えた。１０分後、混合物を２５℃でＮ２下で一晩撹拌し
、その後、さらなるＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＮＥｔ(ｉＰｒ)２（０．７６ｍＬ）、
およびジエチルクロロホスフェート（０．４２ｍＬ）を連続的に加えた。３時間
後、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、蒸発させ、真空で乾
燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。水性画分を
、より多くのＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、合わせた有機画分は乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）させ、セライトでろ過し、蒸発させた。粗生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：２％
ＮＨ３：１．５％ ＭｅＯＨで溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィー
にかけ、その後、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、ＭｅＯＨか
ら結晶化すると、１９ＨＣｌ（０．３２７４ｇ、３３％）が得られた：融点（Ｈ
Ｃｌ塩）２４５〜２４７℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．
１９３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ、２−ＣＨ３）、１．９５（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−
ＣＨ２ＣＨ２−）、２．８１（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．１〜４．１（複雑
、１２Ｈ、６−ＣＨ２−）、３．５２（ｓ、６Ｈ、２−ＳＯ２ＣＨ３）、６．１
（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、６
．９１（ｓ、１Ｈ、芳香族）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）
、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３
Ｈｚ、２Ｈ、芳香族）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、芳香族）、８．
０９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ、−ＮＨＰ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６４５。
元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２７Ｈ４１Ｎ４Ｏ８Ｓ２ＰＨＣｌ。
【０５４３】例６４
【０５４４】２−(２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−２−[１
−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシピロリジニル)]エチル}アセトアミド（２１、ＡＤＬ
−０１−００５５−２）
【０５４５】 ２５℃でＮ２下で撹拌しながら、ＤＣＣ（０．１６０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）
を、２−ニトロフェニル酢酸（０．１４０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびピリジ
ン（０．０６４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ
）溶液に加えた。３分後、２０（０．１６０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ
ｌ２（１．５ｍＬ）溶液を加え、次いでＮＥｔ(ｉＰｒ)２（０．３７５ｍＬ、２
．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃でＮ２下で一晩撹拌し、その後、飽
和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をセライトでろ過した。ＤＣＵを少量のＣＨ２Ｃ
ｌ２で洗浄し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させ、これを
乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、セライトでろ過し、蒸発させた。トルエンを加えて、
ピリジンを共沸除去した。生成物を、ＣＨＣｌ３：２％ ＮＨ３：２％ＭｅＯＨ
で溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、その後、Ｅｔ２Ｏ中１
．０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、ＭｅＯＨから結晶化すると、２１ＨＣｌ（
０．１４ｇ、４７％）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）２２６〜２２７℃；１Ｈ
ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８〜２．４（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２）
、２．８６（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３〜４．５（複雑、８Ｈ、４−ＣＨ２−
）、５．５（ｍ、１Ｈ、−ＣＨＯＨ）、６．１（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、７３〜
７．８（複雑、８Ｈ、芳香族）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３８４。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｈ
Ｃｌ０．５Ｈ２Ｏ。
【０５４６】例６５
【０５４７】２−(２−ニトロ−４,５−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−
フェニル−２−[１−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシピロリジニル)]エチル}アセトア
ミド（２２、ＡＤＬ−０１−００５６−０）
【０５４８】 ＡＤＬ−０１−００５６−０は、２０（０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、２−
ニトロ−４,５−ジクロロフェニル酢酸（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＤＣ
Ｃ（０．３７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ(ｉＰｒ)２（０．４８ｍＬ、２．７
ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）から調製した。
条件は、２１の調製の条件と類似していた。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ Ｎ
Ｈ３：１％ＭｅＯＨで溶出してカラムカラムクロマトグラフィーにかけ、Ｅｔ２ Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、ｉＰｒＯＨから結晶化すると、２２
ＨＣｌ（０．０６０ｇ、１４％）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）２３１〜２３３
℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８〜２．４（ｍ
、２Ｈ、−ＣＨ２−）、２．８５（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．１〜４．５（
複雑、８Ｈ、４−ＣＨ２−）、５．５（ｍ、１Ｈ、−ＣＨＯＨ）、６．１（ｍ、
１Ｈ、−ＣＨ−）、７．２〜７．５（複雑、５Ｈ、芳香族）、７．８８（ｓ、１
Ｈ、芳香族）、８．４２（ｓ、１Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５２。
元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｃｌ２ＨＣｌ。
【０５４９】例６６
【０５５０】２−(４−メチルスルホニルフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニ
ル−２−[１−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシピロリジニル)]エチル}アセトアミド（
２５、ＡＤＬ−０１−００６４−４）
【０５５１】 ＡＤＬ−０１−００６４−４は、２０（０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、４−
メチルスルホニルフェニル酢酸（０．４１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．
３７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、およ
びＮＥｔ(ｉＰｒ)２（０．４８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）から調製した。条件は、
２１の調製の条件と類似していた。２５℃で一晩撹拌した後、さらなるピリジン
（０．０７５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．１８ｇ、０．９ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応液を、翌日、後処理した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ Ｎ
Ｈ３：１％ＭｅＯＨで溶出して円形クロマトグラフィーにかけ、その後、Ｅｔ２ Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、熱ｉＰｒＯＨで洗浄すると、２５Ｈ
Ｃｌ（０．１５ｇ、３６％）が得られた：融点（ＨＣｌ塩）２４０〜２４１℃；１ Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８〜２．４（ｍ、２Ｈ、−Ｃ
Ｈ２−）、２．８（ｄ、３Ｈ、シスおよびトランスアミド回転異性体の−ＮＣＨ３ ）、３．２３（ｓ、３Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３）、３．１〜４．５（ｍ、８Ｈ、４
−ＣＨ２−）、５．５（ｍ、１Ｈ、−ＣＨＯＨ）、６．１５（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ
−）、７．２〜７．５（ｍ、５Ｈ、芳香族）、７．５５（ｍ、２Ｈ、芳香族）、
７．８５（ｍ、２Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１７。元素分析（Ｃ、
Ｈ、Ｎ）Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ４ＳＨＣｌ。
【０５５２】例６７
【０５５３】２−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ
]−１−フェニル−２−[１−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシピロリジニル)]エチル}ア
セトアミド（２６、ＡＤＬ−０１−００６７−７）
【０５５４】 ２５℃でＮ２下で撹拌しながら、ＤＣＣ（０．３９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、
２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（０．４７ｇ、１．９ｍｍｏ
ｌ）およびピリジン（０．１５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２ （１０ｍＬ）溶液に加えた。５分後、２０（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２ Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を加えた。２時間後、さらなるＤＣＣ（０．１ｇ、０．
５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で一晩撹拌し、その後、さらなる２−ニト
ロ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（０．０４５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）
およびＤＣＣ（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応液を２１
の調製と同様に後処理した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：２％ ＮＨ３で溶出して
円形クロマトグラフィーにより精製し、その後、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ ＨＣｌで
ＨＣｌ塩に変換し、ＣＨ２Ｃｌ２から沈降させると、２６ＨＣｌ（０．０５０ｇ
、５．４％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８
〜２．４（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、２．８７（ｄ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．
１〜４．５（ｍ、８Ｈ、４−ＣＨ２−）、５．５（ｍ、１Ｈ、−ＣＨＯＨ）、６
．１（ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、７．２〜７．５（ｍ、５Ｈ、芳香族）、７．８２
（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、芳香族）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、芳
香族）、８．４２（ｓ、１Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５２。元素分
析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＨＣｌ０．５Ｈ２Ｏ。
【０５５５】例６８
【０５５６】２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ
]−１−フェニル−２−[１−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシピロリジニル)]エチル}ア
セトアミド（２７、ＡＤＬ−０１−００７６−８）
【０５５７】 ＡＤＬ−０１−００７６−８は、２６（０．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ラ
ネーニッケル、および水和ヒドラジン（０．２ｍＬ）のＥｔＯＨ（１４ｍＬ）溶
液から調製した。条件は、９の調製に使用した条件と類似していた。生成物は、
ＣＨＣｌ３：２％ ＮＨ３：２％ＭｅＯＨで溶出して円形クロマトグラフィーに
より精製し、その後、Ｅｔ２Ｏ−ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換すると、２７ＨＣｌ（
０．１１ｇ、７７％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８〜
２．２（ｍ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、２．８８（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．１
〜４．５（複雑、９Ｈ、４−ＣＨ２−および１−ＣＨＯＨ）、６．２（ｍ、１Ｈ
、−ＣＨ−）、６．８〜７．５（複雑、８Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
４２３。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｆ３ＨＣｌ２．５Ｈ２Ｏ
。
【０５５８】 例６９〜９１の化合物は、適切なアリール酢酸／酸クロリドから、ＥＤＣＩ／
ＤＩＰＥＡまたはＤＣＣ／ピリジンカップリング、次いで還元、脱保護、および
／または既知化学反応を介した誘導体化を介して調製した。中間体Ａは、J．Med
．Chem．、34、1991、p．181-189、Costello,G．F．等に報告された方法を介し
て調製した。
【０５５９】
【化６２】
【０５６０】 ＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリングの一般的手順
【０５６１】 Ｎ２下で氷浴中の酸（１．１等量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（ＨＯＢＴ；１．１等量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ；１．１等量
）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。アミン（１．０等量）の乾燥塩化メチ
レン溶液を加え、次いで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；
１．５等量）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウ
ムでクエンチし、塩化メチレンから分離した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）さ
せ、セライトでろ過し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、Ｈ
Ｃｌ塩に変換した。
【０５６２】例６９
【０５６３】２,２−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロ
リジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−００２３−０
【０５６４】 Ｎ２下で２５℃のジフェニル酢酸（１．５ｇ；７．３ｍｍｏｌ）およびピリジ
ン（１．０ｍＬ；１２．２ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、
１,３ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＣ（２．０ｇ；９．８ｍｍｏｌ）
を加えた。５分後、２８（１．０ｇ；４．９ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ乾燥塩化メチ
レン溶液を加え、混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣ（２％アンモニアを含む、９５
：５塩化メチレン：メタノール）により、全ての出発物質が消費されたことが示
された。反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、セライト詮を通してろ過し
た。詮を塩化メチレンで濯ぎ、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層
を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、真空で濃縮すると、２．２ｇの明褐色の
固体が得られた。粗生成物を、２％アンモニアを含む、２％〜８％の段階的勾配
のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製
すると、１．７ｇ（８８％）の純粋な生成物が得られ、これをジエチルエーテル
中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として２９が得られた。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−
）、２．７（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．２（ｂｒ ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、
７．１〜７．５（複雑、１５Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３９８。元素
分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ．ＨＣｌ０．７５Ｈ２Ｏ。
【０５６５】例７０
【０５６６】Ｎ',Ｎ'−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピ
ロリジニル)エチル]尿素；ＡＤＬ−０１−００２７−１
【０５６７】 ０℃の２８（５００ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３１
ｍＬ；５．２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ乾燥塩化メチレン溶液に、Ｎ２下で、塩化ジ
フェニルカルバミル（６２９ｍｇ；２．７ｍｍｏｌ）の５ｍＬ乾燥塩化メチレン
溶液を加えた。溶液を室温まで加温し、一晩撹拌した。ＴＬＣ（２％アンモニア
を含む、９５：５塩化メチレン：メタノール）により、出発物質が消費されたこ
とが示された。反応溶液を濃縮して残渣を得、これをシリカに前以て吸着させ、
２％アンモニアを含む、２％〜７％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使
用して精製すると、３５０ｍｇ（３６％）の純粋な生成物が得られ、これをジエ
チルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として３０が得られた
。１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−）、２．５（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、５．８（ｂｒ ｍ、１Ｈ、
−ＣＨ−）、７．１〜７．５（複雑、１５Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
３９９。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ．ＨＣｌ０．５Ｈ２Ｏ。
【０５６８】例７１
【０５６９】２−(２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１
−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−００３０−５
【０５７０】 ＡＤＬ−０１−００３０−５は、２８（０．６ｇ；２．０ｍｍｏｌ）、２−ニ
トロフェニル酢酸（０．８ｇ；４．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．２ｇ；５．８ｍ
ｍｏｌ）、およびピリジン（０．１ｍＬ；１．４ｍｍｏｌ）からの２９の調製に
記載の手順を介して調製した。粗生成物は、２％アンモニアを含む、２％〜７％
の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製すると、０．２ｇ（２０％）の純粋な生成物が得られ、これをジエ
チルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として３１が得られた
；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−）、２．９（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．１（ｂｒ ｍ、１Ｈ、
−ＣＨ−）、７．３〜８．１（複雑、９Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３
６７。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌ。
【０５７１】例７２
【０５７２】２−(２−ニトロ−４,５−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−
フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−００
３３−９
【０５７３】 ＡＤＬ−０１−００３３−９は、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング
手順を介して、２８（１．４ｇ；６．９ｍｍｏｌ）、２−ニトロ４,５−ジクロ
ロフェニル酢酸（１．９ｇ；７．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０ｇ；７．６ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．４ｇ；７．６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．８ｍ
Ｌ；１０．３ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、２％アンモニアを含む、２
％〜５％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッシュクロマト
グラフィーにより精製すると、２．０ｇ（６０％）の純粋な生成物が得られ、こ
れをジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として３２が
得られた；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｂｒ ｓ、４
Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．９（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．１（ｂｒ、ｍ
、１Ｈ、−ＣＨ−）、７．２〜７．６（複雑、５Ｈ、芳香族）、７．９（ｓ、１
Ｈ、芳香族）、８．４（ｓ、１Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４３６。元
素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｃｌ２．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏ。
【０５７４】例７３
【０５７５】２−(４−メチルスルホニルフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニ
ル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−００３６−
２ ＡＤＬ−０１−００３６−２は、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング
手順を介して、２８（４３２ｍｇ；２．ｍｍｏｌ）、４−メチルスルホニルフェ
ニル酢酸（５００ｍｇ；２．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３４１ｍｇ；２．５ｍｍ
ｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８３ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５５０
ｍＬ；３．１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、２％アンモニアを含む、２
％〜４％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッシュクロマト
グラフィーにより精製すると、１６０ｍｇ（１９％）の純粋な生成物が得られ、
これをジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として３３
が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｂｒ、ｓ、
４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．９（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．２（ｓ、−
ＳＯ２ＣＨ３）、６．１（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、７．３〜７．５（複雑
、５Ｈ、芳香族）、７．６（ｂｒ、ｄ、２Ｈ、芳香族）、７．９（ｂｒ、ｄ、２
Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４００。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２２Ｈ２８ Ｎ２Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ。
【０５７６】例７４
【０５７７】２−(２−メトキシフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(
１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−００４９−５
【０５７８】 ＡＤＬ−０１−００４９−５は、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング
手順を介して、２８（５００ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニル酢
酸（６１０ｍｇ；３．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４９５ｍｇ；３．６ｍｍｏｌ）
、ＥＤＣＩ（７００ｍｇ；３．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８５０ｍＬ；
４．８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、２％アンモニアを含む、１％〜７
％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製すると、８２２ｍｇ（９６％）の純粋な生成物が得られ、これを
ジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として３４が得ら
れた；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）δ１．８（ｂｒ、ｓ、４Ｈ、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−）、２．８（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．８（ｓ、ＯＣＨ３）、
６．１（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、６．８〜７．４（複雑、９Ｈ、芳香族）
。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３５２。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２ ．ＨＣｌ。
【０５７９】例７５
【０５８０】２−(３−インドリル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピ
ロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−００５４−５
【０５８１】 ＡＤＬ−０１−００５４−５は、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング
手順を介して、２８（５００ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ）、インドール−３−酢酸（
６４１ｍｇ；３．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４９４ｍｇ；３．６ｍｍｏｌ）、Ｅ
ＤＣＩ（７００ｍｇ；３．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６３７ｍＬ；３．
６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、１％〜７％の段階的勾配のＭｅＯＨ：
塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、７６
１ｍｇ（８８％）の純粋な生成物が得られ、これをジエチルエーテル中１．０Ｍ
ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として３５が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ
塩、ＣＤ３ＯＤ）δ２．１（ｂｒ、ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．８（ｓ
、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．３（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ−）、７．１〜７．７
（複雑、９Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３６１。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ
）Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ．ＨＣｌ．１．０Ｈ２Ｏ。
【０５８２】例７６
【０５８３】２−(ａ,ａ,ａ−トリフルオロ−ｐ−トリル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−
フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−００
５８−６
【０５８４】 ＡＤＬ−０１−００５８−６は、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング
手順を介して、２８（２００ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）、（ａ,ａ,ａ−トリフルオ
ロ−ｐ−トリル）酢酸（２３９ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５７ｍｇ
；１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２３ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰ
ＥＡ（２０３ｍＬ；１．１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、１％〜２％の
段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィー
により精製すると、３５４ｍｇ（９３％）の純粋な生成物が得られ、これをジエ
チルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として３６が得られた
；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３）δ１．８（ｂｒ、ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ ＣＨ２−）、３．０（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、６．４（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、ＣＨ）
、７．２〜７．６（複雑、９Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３９０。元素
分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２ＯＦ３．ＨＣｌ。
【０５８５】例７７
【０５８６】２−(２−ニトロ−ａ,ａ,ａ−トリフルオロ−ｐ−トリル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(
１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−
０１−００６２−８
【０５８７】 ＡＤＬ−０１−００６２−８は、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング
手順を介して、２８（５００ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ）、（２−ニトロ−ａ,ａ,ａ
−トリフルオロ−４−トリル）酢酸（７２８ｍｇ；２．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ
（３９５ｍｇ；２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５５９ｍｇ；２．９ｍｍｏｌ）、
およびＤＩＰＥＡ（５１０ｍＬ；２．９ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、
２％〜１０％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製すると、７８６ｍｇ（７４％）の純粋な生成物が得ら
れ、これをジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として
３７が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３）δ２．０（ｂｒ、ｓ、
４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２）、２．９（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．３（ｂｒ、ｍ
、１Ｈ、ＣＨ）、７．１〜７．５（複雑、４Ｈ、芳香族）、７．８〜７．９（ｂ
ｒ、ｍ、２Ｈ、芳香族）、８．３〜８．４（ｂｒ、ｓ、２Ｈ、芳香族）。ＭＳ（
ＦＡＢ）ｍ／ｚ４３５。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｆ３．Ｈ
Ｃｌ。
【０５８８】例７８
【０５８９】２−(１−[４−クロロベンゾイル)−５−メトキシ−２−メチルインドール)−Ｎ
−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤ
Ｌ−０１−００７８−４
【０５９０】 ＡＤＬ−０１−００７８−４は、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング
手順を介して、２８（１００ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）、（１−[ｐ−クロロベン
ゾイル)−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸（１８９ｍｇ；０．
５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７３ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０１ｍｇ
；０．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２８ｍＬ；０．７ｍｍｏｌ）から調
製した。粗生成物は、２％〜５％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用
したフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２００ｍｇ（７９％）の
純粋な生成物が得られ、これをジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理する
と、ＨＣｌ塩として３８が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３）δ
１．６〜１．８（ｂｒ ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．３（ｂ、ｓ、３Ｈ
、ＣＨ３）、２．９（ｂｒ、ｓ、−ＮＣＨ３）、３．８（ｂｒ、ｓ、３Ｈ、−Ｏ
ＣＨ３）、６．７（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ）、７．１〜７．６（複雑、１２Ｈ
、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５０９。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ３２Ｈ３ ５ Ｎ３Ｏ３Ｃｌ．ＨＣｌ。
【０５９１】例７９
【０５９２】２−(４−ニトロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１
−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−００７９−２
【０５９３】 ＡＤＬ−０１−００７９−２は、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング
手順を介して、２８（１．５ｇ；７．３ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニル酢酸（
２．０ｇ；１１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．４ｇ；１１．０ｍｍｏｌ）、Ｅ
ＤＣＩ（２．１ｇ；１１．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ；１４
．６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、１％〜５％の段階的勾配のＭｅＯＨ
：塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２
．５ｇ（９３％）の純粋な生成物が得られ、これをジエチルエーテル中１．０Ｍ
ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として３９が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ
塩、ＣＤＣｌ３）δ１．６（ｂｒ、ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．８（ｂ
ｒ、ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．４（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ）、７．１〜７
．５（複雑、７Ｈ、芳香族）、８．０（ｂｒ、ｄ、２ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ３６７。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌ。
【０５９４】例８０
【０５９５】２−(３−ニトロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１
−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−００８４−２
【０５９６】 ＡＤＬ−０１−００８４−２は、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング
手順を介して、２８（１．５ｇ；７．３ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニル酢酸（
２．０ｇ；１１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．４ｇ；１１．０ｍｍｏｌ）、Ｅ
ＤＣＩ（２．１ｇ；１１．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ；１４
．６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、２％アンモニアを含む、１％〜５％
の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製すると、２．６ｇ（１００％）の純粋な生成物が得られ、これをジ
エチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として４０が得られ
た；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３）δ２．０（ｂｒ、ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２ ＣＨ２−）、２．９（ｂｒ、ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．３（ｂｒ、ｍ、１
Ｈ、−ＣＨ）、７．２〜７．６（複雑、６Ｈ、芳香族）、７．８（ｂｒ、ｄ、１
Ｈ、芳香族）、８．１〜８．２（複雑、２Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
３６７。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ
。
【０５９７】例８１
【０５９８】２−(２−ピリジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロ
リジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−００８５−９
【０５９９】 ＡＤＬ−０１−００８５−９は、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング
手順を介して、２８（３５０ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）、２−ピリジル酢酸塩酸塩
（３２６ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５３ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）、
ＥＤＣＩ（３６０ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６４４ｍＬ；３
．７ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、２％アンモニアを含む、２％〜５％
の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製すると、４００ｍｇ（７２％）の純粋な生成物が得られ、これをジ
エチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として４１が得られ
た；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）δ１．７〜１．９（ｂｒ、ｍ、４Ｈ
、−ＣＨ２ＣＨ２）、２．８（ｂｒ、ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．０〜６．２
（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ）、７．１〜７．８（複雑、８Ｈ、芳香族）、８．５
（ｂｒ、ｄ、１Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３２３。元素分析（Ｃ、Ｈ
、Ｎ）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ．２ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ。
【０６００】例８２
【０６０１】２−(３−ピリジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロ
リジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−０１００−６
【０６０２】 ＡＤＬ−０１−０１００−６は、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング
手順を介して、２８（１２０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）、３−ピリジル酢酸塩酸塩
（１１０ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８５ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）、Ｅ
ＤＣＩ（１２０ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２８０ｍＬ；１．
５ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、２％アンモニアを含む、１％〜６％の
段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィー
により精製すると、１４２ｍｇ（７６％）の純粋な生成物が得られ、これをジエ
チルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として４２が得られた
；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３）δ２．１（ｂｒ、ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２ ＣＨ２−）、２．９（ｂｒ、ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．２〜６．３（ｂｒ、
ｍ、１Ｈ、−ＣＨ）、７．２〜７．３（複雑、５Ｈ、芳香族）、７．８〜７．９
（ｂｒ、ｔ、１Ｈ、芳香族）、８．６〜８．９（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ）、７
．２〜７．３（複雑、５Ｈ、芳香族）、７．８〜７．９（ｂｒ、ｔ、１Ｈ、芳香
族）、８．６〜８．９（複雑、３Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３２３。
元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ．２ＨＣｌ．１．２５Ｈ２Ｏ。
【０６０３】例８３
【０６０４】２−((＋)−６−メトキシ−ａ−メチル−２−ナフタレン)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−
フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−０１
１０−５
【０６０５】 ＡＤＬ−０１−０１１０−５は、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング
手順を介して、２８（２００ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）、(＋)−６−メトキシ−ａ
−メチル−２−ナフタレン酢酸（２１７ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１
４２ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）、およ
びＤＩＰＥＡ（２５６ｍＬ；１．４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、２％
アンモニアを含む、１％〜２％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用し
たフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１３０ｍｇ（３３％）の純
粋な生成物が得られ、これをジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると
、ＨＣｌ塩として４３が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３）δ１
．４（ｄ、３Ｈ、−ＣＨ３）、２．９（ｂｒ、ｓ、−ＮＣＨ３）、３．９（ｓ、
−ＯＣＨ３）、５．５（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ）、７．０〜７．７（複雑、１
１Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１６。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２７ Ｈ３２Ｎ２Ｏ２．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏ。
【０６０６】例８４
【０６０７】２−(ａ,ａ,ａ−トリフルオロ−３−トリル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−
フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−０１
１１−３
【０６０８】 ＡＤＬ−０１−０１１１−３は、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング
手順を介して、２８（２００ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）、（ａ,ａ,ａ−トリフルオ
ロ−ｍ−トリル）酢酸（２１４ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４２ｍｇ
；１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰ
ＥＡ（２５６ｍＬ；１．４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、２％〜６％の
段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィー
により精製すると、２５０ｍｇ（６７％）の純粋な生成物が得られ、これをジエ
チルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として４４が得られた
；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３）δ２．０（ｂｒ、ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２ ＣＨ２−）、２．９（ｂｒ、ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．４（ｂｒ、ｍ、１Ｈ
）、７．１〜７．７（複雑、９Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３９０。元
素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２ＯＦ３．ＨＣｌ。
【０６０９】例８５
【０６１０】２−(４−ピリジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロ
リジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−０１２２−０
【０６１１】 ＡＤＬ−０１−０１２２−０は、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング
手順を介して、２８（１２０ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）、４−ピリジル酢酸塩酸塩
（１５０ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１７ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）、
ＥＤＣＩ（１６６ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２０２ｍＬ；１
．１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、２％〜５％の段階的勾配のＭｅＯＨ
：塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１
７２ｍｇ（９２％）の純粋な生成物が得られ、これをジエチルエーテル中１．０
Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として４５が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣ
ｌ塩、ＣＤＣｌ３）δ２．１（ｂｒ、ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．９（
ｂｒ、ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．３（ｂｒ、ｍ、−ＣＨ）、７．２〜７．３
（複雑、５Ｈ、芳香族）、７．８（ｂｒ、ｓ、２Ｈ、芳香族）、８．６（ｂｒ、
ｓ、２Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３２３。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２０ Ｈ２５Ｎ３Ｏ．１．５ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ。
【０６１２】例８６
【０６１３】２−(ａ,ａ,ａ−トリフルオロ−２−トリル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−
フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−０１
２３−８
【０６１４】 ＡＤＬ−０１−０１２３−８は、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング
手順を介して、２８（２００ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）、（ａ,ａ,ａ−トリフルオ
ロ−ｍ−トリル）酢酸（２３９ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５７ｍｇ
；１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２３ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰ
ＥＡ（２０３ｍＬ；１．１ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、２％アンモニ
アを含む、１％〜４％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製すると、３３９ｍｇ（８２％）の純粋な生成
物が得られ、これをジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ
塩として４６が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３）δ２．０（ｂ
ｒ、ｍ、４Ｈ−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．９（ｂｒ、ｓ、−ＮＣＨ３）、６．３（
ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ）、７．１〜７．７（複雑、９Ｈ、芳香族）。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｚ３９０。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２ＯＦ３．ＨＣｌ
。
【０６１５】例８７
【０６１６】２−((Ｓ)−(＋)−４−イソブチル−ａ−メチルフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(
１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−
０１−０１２５−３
【０６１７】 ＡＤＬ−０１−０１２５−３は、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング
手順を介して、２８（２００ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）、(Ｓ)−(＋)−４−イソブ
チル−ａ−メチルフェニル酢酸（２１７ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１
４２ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）、およ
びＤＩＰＥＡ（２５６ｍＬ；１．４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、２％
アンモニアを含む、１％〜２％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用し
たフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２４０ｍｇ（６６％）の純
粋な生成物が得られ、これをジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると
、ＨＣｌ塩として４７が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３）δ０
．８（ｄ、６Ｈ、−(ＣＨ３)２）、１．４（ｄ、２Ｈ、−ＣＨ３）、２．０（ｂ
ｒ、ｍ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．３〜２．４（ｄ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、２．
９（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、５．６（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ）、７．０（ｂ
ｒ、ｑ、４Ｈ、芳香族）、７．３（ｂｒ、ｓ、５Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ３９２。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ．ＨＣｌ．０．２５
Ｈ２Ｏ。
【０６１８】例８８
【０６１９】２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェ
ニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−０１４６
−９
【０６２０】 ＡＤＬ−０１−０１４６−９は、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング
手順を介して、２８（２５０ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）、３,４,５−トリメトキシ
フェニル酢酸（３０４ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８１ｍｇ；１．３
ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５６ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３
１８ｍＬ；１．８ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物は、２％アンモニアを含む
、２％〜５％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製すると、５００ｍｇ（１００％）の純粋な生成物が得
られ、これをジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩とし
て４８が得られた；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）δ１．７（ｂｒ、ｍ
、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．７（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．８（ｄ、
９Ｈ、−ＯＣＨ３）、６．０〜６．２（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ）、６．４（ｓ
、２Ｈ、芳香族）、７．１〜７．３（複雑、５Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ４１２。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ４．ＨＣｌ。
【０６２１】例８９
【０６２２】２−(２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１
−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−００２４−８
【０６２３】 ラネーニッケル（水中５０％スラリー）を、５５℃の３１（２．３０ｇ；６．
１ｍｍｏｌ）、２．２ｍＬ（６１．９ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物および４５
ｍＬの無水ＥｔＯＨの混合物に加え、一定のガス発生を維持した。４５分後、Ｔ
ＬＣ（９５：５の塩化メチレン：メタノール、２重量％アンモニア）により、全
ての出発物質が消費されたことが示された。混合物をセライト詮を通してろ過し
、多量の熱メタノールで濯いだ。ろ液を合わせ、真空で濃縮すると、２７０ｍｇ
のワックス状の固体が得られた。粗生成物を、２％アンモニアを含む、１％〜８
％の段階的勾配のメタノール：塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製すると、２．０１ｇ（９７％）の所望の生成物が得られた。純
粋な生成物をジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩とし
て４９（ＡＤＬ−０１−００２４−８）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｂｒ、ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．９（ｓ
、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．１（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ）、７．２（複雑、９
Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３２１。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２１Ｈ２７ Ｎ３Ｏ．２ＨＣｌ．０．７５Ｈ２Ｏ。
【０６２４】例９０
【０６２５】２−(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル
−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；
ＡＤＬ−０１−００６０−２
【０６２６】 ４９（４００ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）の５０ｍｌ乾燥塩化メチレン溶液に、６
ｍＬの乾燥塩化メチレンに溶かした４２９ｍＬのトリエチルアミンおよびＭｓＣ
ｌ（９１３ｍＬ；１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。暗赤色溶液を一晩撹拌した。Ｔ
ＬＣ（９５：５の塩化メチレン：メタノール、２重量％アンモニア）により、出
発物質が消費されたことが示された。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウムでクエン
チし、層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空で濃縮すると７００ｍｇの暗褐色の
残渣が得られた。粗生成物を、２％アンモニアを含む、２％〜７％の段階的勾配
のメタノール：塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精
製すると、５８０ｍｇ（９７％）の所望の生成物が得られた。純粋な生成物を、
ジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として５０（ＡＤ
Ｌ−０１−００６０−２）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ２．０（ｂｒ、ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．７（ｂｒ、ｓ、３Ｈ
、−ＮＣＨ３）、３．５（ｂｒ、ｓ、(−ＳＯ２ＣＨ３)２）、６．２（ｂｒ、ｄ
、１Ｈ、−ＣＨ）、７．２〜７．５（複雑、９Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ４９３。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ２．ＨＣｌ．０．
２５Ｈ２Ｏ。
【０６２７】例９１
【０６２８】２−(Ｎ−メチルスルホンアミド−２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１
Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０
１−００７５−０
【０６２９】 ５０（５００ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）の６ｍＬの２：１ ＭｅＯＨ：ＴＨＦ溶
液に、４．０ｍＬの１．０Ｍ ＮａＯＨを加えた。溶液を２０分間撹拌し、その
後、ＴＬＣ（９５：５の塩化メチレン：メタノール、２重量％アンモニア）によ
り、反応の完了が示される。反応を１０％ＨＣｌでクエンチし、水および食塩水
で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮する
と、３８１ｍｇの褐色の固体が得られた。粗生成物を、２％アンモニアを含む、
２％〜４％の段階的勾配のメタノール：塩化メチレンを使用したフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製すると、３２６ｍｇ（８０％）の所望の生成物が得ら
れた。純粋な生成物をジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、５１
（ＡＤＬ−０１−００７５−０）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣ
ｌ３）δ２．０（ｂｒ、ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．９（ｂｒ、ｓ、３
Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．０（ｓ、３Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３）、６．３（ｂｒ、ｍ、
１Ｈ、−ＣＨ）、７．０〜７．２（複雑、８Ｈ、芳香族）、７．５（ｂｒ、ｄ、
１Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１５。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２２ Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏ。
【０６３０】例９２
【０６３１】２−(２−アミノ４,５−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フ
ェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−００３
５−４
【０６３２】 ３２（４９５ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）の２５ｍＬの無水ＥｔＯＨ溶液に、５０
ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を１０プサイの水素下のParr装置に配置
した。１時間後、ＴＬＣ（９５：５の塩化メチレン：メタノール）により、出発
物質のないことが示される。混合物をセライト詮を通してろ過し、水酸化アンモ
ニウム水で塩基性とした。溶媒を真空で濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃに
溶かし、水で繰返し洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し
、濃縮すると、２００ｍｇの粗遊離塩基が得られた。粗生成物を、ジエチルエー
テル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理し、真空オーブンで＠８０℃で一晩乾燥させると
、ＨＣｌ塩として１２０ｍｇ（３０％）の５２（ＡＤＬ−０１−００３５−４）
が回収された。１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３）δ１．６〜１．７（ｂｒ
、ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．７（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、５．９〜
６．１（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ）、７．１〜７．２（複雑、７Ｈ、芳香族）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４０６。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３ＯＣｌ２ ．ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ。
【０６３３】例９３
【０６３４】２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ−４,５−ジクロロフェニル)
−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]ア
セトアミド；ＡＤＬ−０１−００５０−３
【０６３５】 ２２３ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の５２、０．５ｍＬ（６．４ｍｍｏｌ）のＭ
ｓＣｌ、２．０ｍＬ（１４．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２５ｍＬの
乾燥塩化メチレンを使用し５０と同じ手順。粗生成物は、１％〜３％の段階的勾
配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精
製すると、１５０ｍｇ（４９％）の純粋な生成物が得られ、これをジエチルエー
テル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として５３（ＡＤＬ−０１−０
０５０−３）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３）δ２．０（ｂ
ｒ、ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．８（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．３
（ｄ、６Ｈ、−(ＳＯ２ＣＨ３)２）、６．２（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ）、７．
０〜７．１（複雑、２Ｈ、芳香族）、７．３（複雑、５Ｈ、芳香族）。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｚ５６２。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ２Ｃｌ２ ．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ。
【０６３６】例９４
【０６３７】２−(２−アミノα,α,α−トリフルオロ−４−トリ)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ
)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１
−００６８−５
【０６３８】 ５０ｍＬのＥｔＯＨ中、７１０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の３７、０．５ｍＬ（
１６．３ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を使用し４９と同じ手順。回収した生成
物６５０ｍｇ（粗回収率９８％）はさらに精製しなかった。少量の所望の生成物
を、ジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として５４（
ＡＤＬ−０１−００６８−５）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３ ）δ２．０（ｂｒ、ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．９（ｂｒ、ｓ、３Ｈ
、−ＮＣＨ３）、６．３（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ）、７．２〜７．５（複雑、
８Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４０５。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２２ Ｈ２６Ｎ３ＯＦ３．１．５ＨＣｌ。
【０６３９】例９５
【０６４０】２−(２−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ−ａ,ａ,ａ−トリフルオ
ロ−４−トリル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリ
ジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−００６９−３
【０６４１】 １００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の５４、０．２ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）のＭ
ｓＣｌ、０．８ｍＬ（６．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１３ｍＬの乾
燥塩化メチレンを使用し５０と同じ手順。粗生成物を、１％〜５％の段階的勾配
のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製
すると、１１０ｍｇ（８０％）の所望の生成物が得られた。少量の化合物をジエ
チルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として５５（ＡＤＬ−
０１−００６９−３）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３）δ２
．０（ｂｒ、ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．９（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）
、３．３（ｄ、６Ｈ、−(ＳＯ２ＣＨ３)２）、６．３（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ
）、７．１〜８．０（複雑、８Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４９７。元
素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２４Ｈ３０Ｎ３ＯＦ３Ｓ２．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ。
【０６４２】例９６
【０６４３】２−(Ｎ−メチルスルホンアミド−２−アミノ−ａ,ａ,ａ−トリフルオロ−４−
トリル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エ
チル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−００７７−６
【０６４４】 ５１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の５５、３０ｍＬの１．０Ｍ ＮａＯＨおよび１
．９ｍＬの２：１ＭｅＯＨ：ＴＨＦを使用し５１と同じ手順。粗生成物を、２％
アンモニアを含む、１％〜５％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用し
たフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２７ｍｇ（６３％）の純粋
な生成物が得られ、これをジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、
ＨＣｌ塩として５６（ＡＤＬ−０１−００７７−６）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ
（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３）δ２．０（ｂｒ、ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２
．９（ｂｒ、ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．３（ｂｒ、ｓ、３Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３ ）、７．１〜７．３（複雑、８Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８３。
元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ３ＳＦ３．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏ
。
【０６４５】例９７
【０６４６】２−(２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１
−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−００８９−１
【０６４７】 ７０ｍＬのＥｔＯＨ中、２．６ｇ（７．１ｍｍｏｌ）の４０、２．５ｍＬ（８
０．２ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を使用し４９と同じ手順。回収した生成物
１．８ｇを、２％アンモニアを含む、１％〜９％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化
メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１．１ｇ
（４７％）の純粋な生成物が得られ、これをジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣ
ｌで処理すると、ＨＣｌ塩として５７（ＡＤＬ−０１−００８９−１）が得られ
た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）δ１．７〜１．９（ｂｒ、ｍ、４Ｈ
、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．７（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．１（ｂｒ、ｍ、
１Ｈ、−ＣＨ）、６．５〜６．８（複雑、３Ｈ、芳香族）、７．０（ｍ、２Ｈ、
芳香族）、７．３（複雑、４Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３７。元素
分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ．２ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ。
【０６４８】例９８
【０６４９】２−(４−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１
−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−０１０３−０
【０６５０】 ７０ｍＬのＥｔＯＨ中、２．３ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の３９、２．４ｍＬ（７
５．４ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を使用し４９と同じ手順。回収した生成物
１．７ｇを、２％アンモニアを含む、２％〜３％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化
メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１．５３
ｇ（７３％）の純粋な生成物が得られた。少量の化合物をジエチルエーテル中１
．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として５８（ＡＤＬ−０１−０１０３−
０）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）δ１．８（ｂｒ、ｍ、
４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．７（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．１（ｂｒ、
ｍ、１Ｈ、−ＣＨ）、６．７（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．０（ｄ、２Ｈ、芳香族
）、７．３（複雑、５Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３７。元素分析（
Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ．２ＨＣｌ．０．７５Ｈ２Ｏ。
【０６５１】例９９
【０６５２】２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ
−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤ
Ｌ−０１−０１１２−１
【０６５３】 ５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の５７、１．１ｍＬ（１４．８ｍｍｏｌ）のＭ
ｓＣｌ、３．０ｍＬ（２２．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび８．０ｍＬ
の乾燥塩化メチレンを使用し５０と同じ手順。粗生成物を、２％アンモニアを含
む、１％〜４％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製すると、３０８ｍｇ（４２％）の純粋な生成物が得
られた。少量の化合物をジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、Ｈ
Ｃｌ塩として５９（ＡＤＬ−０１−０１１２−１）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（
遊離塩基、ＣＤＣｌ３）δ１．８（ｂｒ、ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．
８（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．４（ｓ、６Ｈ、(−ＳＯ２ＣＨ３)２）、６．
１（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ）、７．０〜７．５（複雑、９Ｈ、芳香族）。ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４９３。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ２．
ＨＣｌ。
【０６５４】例１００
【０６５５】２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ
−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤ
Ｌ−０１−０１２７−９
【０６５６】 ４００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の５８、０．５５ｍＬ（７．１ｍｍｏｌ）のＭ
ｓＣｌ、１．６ｍＬ（１１．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１２．０ｍ
ｌの乾燥塩化メチレンを使用し５０と同じ手順。粗生成物を、２％アンモニアを
含む、２％〜５％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製すると、３９５ｍｇ（６８％）の純粋な生成物が
得られた。化合物をジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ
塩として６０（ＡＤＬ−０１−０１２７−９）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（遊離
塩基、ＣＤＣｌ３）δ１．８（ｂｒ、ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．８（
ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、３．４（ｓ、６Ｈ、(−ＳＯ２ＣＨ３)２）、６．１（
ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ）、７．０〜７．５（複雑、９Ｈ、芳香族）。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｚ４９３。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ２．ＨＣ
ｌ．０．２５Ｈ２Ｏ。
【０６５７】例１０１
【０６５８】２−(２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−
フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド；ＡＤＬ−０１−００
６１−０
【０６５９】 −７８℃の３４（７００ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ乾燥塩化メチレン
溶液に、１０．８ｍＬ（１０．８ｍｍｏｌ；ＢＢｒ３の塩化メチレン中１．０Ｍ
溶液）を１５分間かけて加えた。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。
ＴＬＣ（９５：５塩化メチレン：ＭｅＯＨ、２重量％アンモニア）により、出発
物質はないことが示された。反応は、０℃のＭｅＯＨの添加によりクエンチした
。３０分後、３Ｎ ＨＣｌを加え、混合物を３０分間撹拌した（白色の沈降物が
見られた）。混合物を飽和重炭酸で中性とし、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮する
と、６１０ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物を、２％〜３％の段階的勾配の
ＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製す
ると、５００ｍｇ（８２％）の純粋な生成物が得られた。生成物をジエチルエー
テル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として６１（ＡＤＬ−０１−０
０６１−０）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）δ１．７（ｂ
ｒ、ｍ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．９（ｓ、３Ｈ、−ＮＣＨ３）、６．１
（ｂｒ、ｍ、１Ｈ、−ＣＨ）、６．８〜７．４（複雑、９Ｈ、芳香族）。ＭＳ（
ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３８。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２．ＨＣｌ
．０．５Ｈ２Ｏ。
【０６６０】例１０２
【０６６１】Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−((３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリ
ジン−１−イル)エチル]−３,４,５−トリメトキシフェニルアセトアミドＨＣｌ
（Ａ） ＡＤＬ−０１−１４０−２
【０６６２】 ３,４,５−トリメトキシフェニル酢酸（１．０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の１０
ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン（０．１２ｇ、１．５ｍ
ｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）（０
．５７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＣＣ
（１．３７ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物をこの温度で撹
拌し、ジアミン（０．６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２溶液
を加え、室温まで加温しながら２０時間撹拌し続けた。反応混合物をＮａＨＣＯ３ の飽和水溶液に注ぎ、混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、生成物をシリカゲルカラムで精製し
た［溶媒系：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９８：２：２）］。
遊離塩基を、１ＭエーテルＨＣｌから塩酸塩に変換し、ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ
（１：１）から再結晶すると、明るいピンク色の固体としてＨＣｌ０．６４ｇ（
４６％）が得られた；融点２３０〜２３２℃；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）δ２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．００〜４．３
０（ｍ、５Ｈ）、３．７０（ｍｓ、９Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、５．３０（
ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）
。元素分析、Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ５．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６
１．４０；Ｈ、７．１９；Ｎ、５．９７。実測値：Ｃ、６１．３６；Ｈ、６．８
４；８．９６；Ｎ、５．９１。
【０６６３】 化合物の構造は、以下に示す。
【０６６４】
【化６３】
【０６６５】 式ＩＩＩＡの３ａから３ｄｄｄの化合物の調製は、スキームＧ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、
Ｋ、Ｌ、Ｍ、およびＮに従って実施する。
【０６６６】
【化６４】
【０６６７】
【化６５】
【０６６８】
【化６６】
【０６６９】
【化６７】
【０６７０】
【化６８】
【０６７１】
【化６９】
【０６７２】
【化７０】
【０６７３】例（３ａ）
【０６７４】２−(２−Ｎ−メチルスルホンアミド−４,５−ジクロロフェニル−Ｎ−メチル−
Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド塩酸
塩
【０６７５】 ２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ−４,５−ジクロロフェニ
ル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル
]アセトアミド（調製についてはＵＳＰ５,６８８,９５５参照）１３０ｍｇ；０
．２２ｍｍｏｌを、３ｒｒの調製に記載のように、３．０ｍＬの２：１ ＭｅＯ
Ｈ：ＴＨＦ中の１０Ｍ ＮａＯＨ ０．２ｍｌで処理した。粗生成物を、２％ア
ンモニアを含む、２％〜４％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用した
フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１００ｍｇ（９５％）の所望
の生成物が得られ、これを１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、黄褐色の固体として
３ａが得られた。融点１４０〜１４２℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ２．０（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．８（ｓ、３Ｈ、Ｎ
ＣＨ３）、３．１（ｓ、３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３）、３．６〜３．８（ｍ、２Ｈ）、
４．０〜４．３（ｑ、２Ｈ）、６．０〜６．２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２〜７．６
（複雑、５Ｈ、芳香族）、７．７〜７．９（ｄ、２Ｈ）、９．５（ｓ、ＮＨ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８３。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｃ
ｌ２ＳＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５０．７３；Ｈ、５．４２；Ｎ、
８．０７。実測値：Ｃ、４９．３２；Ｈ、５．５２；Ｎ、７．５８。
【０６７６】例（３ｂ）
【０６７７】Ｎ−[(４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェ
ニル−２−[１−ピロリジニル)]エチル}アセトアミド]グリシン塩酸塩
【０６７８】 ブロモ酢酸（０．７５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）
撹拌溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４１ｇ、１１．０ｍｍ
ｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフ
ェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−２−[１−ピロリジニル)]
エチル}アセトアミド１（２．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１
０ｍＬ）溶液を反応混合物に加えた後、６日間７０℃に加熱した。反応混合物の
ＴＬＣ［溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９５：５：２
）］により、依然としていくらかの出発物質が存在することが示された。反応混
合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水の間に分
配し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固すると、粗混合
物が得られた。残渣をアセトンおよびアセトニトリル（１：１）から結晶化する
と、白色固体として所望の化合物０．６ｇが得られ、これは少量の出発物質を依
然として含んでいた。
【０６７９】 生成物３ｂを、アセトン：水（９：１）の溶媒を使用してクロマトトラン（前
以てシリカを覆膜したプレート）上で最終的に精製し、アセトニトリルから再結
晶すると、白色固体として生成物０．３５ｇ（１５％）が得られた；融点２２８
〜２３０℃（分解）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（
２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ
）、３．４７〜４．００（ｍ、９Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ），４．９５（ｍ、
１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、
７．５５（ｍ、５Ｈ）。元素分析、Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３．０．２５Ｈ２Ｏ
の計算値：Ｃ、６１．５９；Ｈ、６．１４；Ｎ、８．９８。実測値：Ｃ、６１．
５４；Ｈ、６．１０；Ｎ、９．３６。
【０６８０】 参考文献 １．米国特許第５,６８８,９５５号（１９９７）。
【０６８１】例３ｃ
【０６８２】２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｒ,Ｓ)−１−(３−スル
ファミドフェニル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド塩酸塩
【０６８３】 化合物１１（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｌ）およびスルファミド（４８０ｍｇ、
５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍｌ）溶液を、４時間、油浴中で還流した。ジ
オキサンを除去した後、残渣を、ＮａＯＨ（１Ｎ、５０ｍｌ）とＣＨＣｌ３（５
０ｍｌ）の間に分配した。水層をＣＨＣｌ３（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせ
た抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。粗物質のシリカカラ
ムクロマトグラフィーにより、純粋な生成物が得られ、これを、ＨＣｌ／エーテ
ルで塩酸塩に変換した（１６４ｍｇ、６４％）。融点：１９８〜２００℃。スペ
クトルデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７（ｍ、４Ｈ）、２．
８０（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．６６（ｍ、３Ｈ）、
３．７２（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、
６．０４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１
Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、
７．５５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）。Ｆａｂ ＭＳ
（ＭＨ＋）：４８５。元素分析、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｃｌ２Ｓ．ＨＣｌの計算
値：Ｃ、４８．３３；Ｈ、５．２１；Ｎ、１０．７４。実測値：Ｃ、４８．３１
；Ｈ、５．２１；Ｎ、１０．５９。
【０６８４】例３ｄ
【０６８５】２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−[３−
[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−２−[１−ピロリジニル]エチル}アセト
アミド塩酸塩
【０６８６】 ４−トリフルオロメチルフェニル酢酸を、文献１に記載の方法に従って、(１
Ｓ)−１−[２−(メチルアミノ)−２−(３−ニトロフェニル)−エチル]ピロリジ
ンと縮合すると、中間体の３−ニトロ−誘導体が９５％の収率で得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６８（ｍ、４Ｈ）、２．３５〜３
．３０（ｍ、６Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、６．２０
（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、７Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）。ニトロ基を、文
献に記載の方法（ラネーＮｉ／ヒドラジン水和物）に従って、対応する３−アミ
ノ誘導体にほぼ定量的収率で再度還元した。
【０６８７】 上記の３−アミノ化合物（２．９ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３
０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．６２ｇ、３５．７６ｍｍｏｌ）を加え
、反応混合物を氷浴で冷却した。塩化メタンスルホニル（２．４６ｇ、２１．４
５ｍｍｏｌ）を、１５分間かけて滴下して加え、氷浴を取り除いた。反応混合物
を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、有機層を
分離し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させた。溶媒の除去により、泡状物として３−Ｎ−(ビス−メチルスルホンアミ
ド)誘導体が得られ、これは以下の反応に直接使用した。
【０６８８】 上記の化合物（４．０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ：ＴＨＦ（２：
１、３２ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した。水酸化ナトリウム（１０Ｍ水溶液）
（１．２９ｇ、３２．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した［ＴＬＣ
、溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９５：５：２）］。
反応混合物に、１Ｎ ＨＣｌを添加して中和し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣
を酢酸エチルに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、黄色の泡状物が得られ、こ
れをシリカゲルカラム［溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ
（９５：５：２）］で精製した。塩酸塩を、１ＭエーテルＨＣｌから調製し、２
−プロパノール：エーテル（１：１）から再結晶すると、クリーム色の固体とし
て３ｄが４５％の収率で得られた：融点１７３〜１７５℃；１Ｈ ＮＭＲ（２０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６５（ｍ、４Ｈ）、２．３０〜３．１５（ｍ、６
Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、
６．０５（ｍ、１Ｈ）、７．００〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝
８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。元素分析、Ｃ２ ３ Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５５．２２；Ｈ
、５．７２；Ｎ、７．９４。実測値：Ｃ、５２．１７；Ｈ、５．６１；Ｎ、７．
９６。
【０６８９】例３ｅ
【０６９０】２−(４−メタンスルホニルフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−[３−[(
メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−２−[１−ピロリジニル]エチル}アセトア
ミドメタンスルホン酸塩
【０６９１】 化合物は、３ｄに記載の手順に従って、４−メチルスルホニルフェニル酢酸か
ら調製した。メタンスルホン酸塩は、ＣＨ２Ｃｌ２：エーテルから再結晶すると
、ベージュ色の固体として３ｅが３２％の収率で得られた；融点１４０〜１４２
℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００（ｍ、４Ｈ）、
２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、３．２
０（ｓ、３Ｈ）、３．４０〜４．１０（ｍ、６Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝５．５
Ｈｚ、２Ｈ）、６．１０（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）
、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（
ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．
８５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）。元素分析、Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ２Ｃ
Ｈ３ＳＯ３Ｈ．２．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４６．０６；Ｈ、６．２８；Ｎ、６
．７１。実測値：Ｃ、４５．９９；Ｈ、６．０３；Ｎ、６．５５。
【０６９２】例３ｆ
【０６９３】２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−[３−[(メチ
ルスルホニル)アミノ]フェニル]−２−[１−ピロリジニル]エチル}アセトアミド
塩酸塩
【０６９４】 ２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−[３−(ビス
−メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−２−[１−ピロリジニル]エチル}アセト
アミド１（１．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ：ＴＨＦ（２：１、９０
ｍＬ）に溶かし、１０Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．５８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加
えた。反応をＴＬＣ［溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（
９５：５：２）］により追跡し、３ｄに記載のように後処理すると、泡状物とし
て粗生成物が得られた。化合物をシリカゲルカラム［溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ
Ｈ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９５：５：２）］で精製し、塩酸塩を、１Ｍエー
テルＨＣｌから調製した。塩をＣＨ２Ｃｌ２：エーテル（１：１）から再結晶す
ると、ベージュ色の固体として３ｆが０．５７ｇ（３５％）得られた；融点２４
０〜２４２℃。Ｃ２２Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏの計算
値：Ｃ、５０．２９；Ｈ、５．４７；Ｎ、８．００。実測値：Ｃ、５０．６３；
Ｈ、５．２６；Ｎ、７．６６。
【０６９５】例３ｇ
【０６９６】２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−[３−(ジエチ
ルホスホリル)アミノ]フェニル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド
塩酸塩
【０６９７】 ２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−(３−アミ
ノフェニル)−２−[１−ピロリジニル]エチル}−アセトアミド１（０．４１１ｇ
、１．０１１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かし、氷浴中で窒素雰囲
気下で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．０６ｍＬ、６．０７ｍｍｏ
ｌ）を加え、次いでジエチルクロロホスフェート（０．５８ｍＬ、４．０４５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、水の添加によりクエン
チし、蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配さ
せた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させると
、粗生成物が得られた。化合物をシリカゲルカラム［溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ
Ｈ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９９：１：２）］で精製し、１ＭエーテルＨＣｌ
で塩酸塩に変換すると、３ｇが０．４４ｇ（８１％）得られた；融点１４０〜１
４２℃；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（ｔ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、３．００
〜４．２０（ｍ、１２Ｈ）、６．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２５Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｐ．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏ
の計算値：Ｃ、５１．０７；Ｈ、６．１７；Ｎ、７．１５。実測値：Ｃ、５０．
９１；Ｈ、５．９３；Ｎ、６．９７。
【０６９８】例３ｈ
【０６９９】２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−[３−[(４−
オキソ−ブテノエート)]アミノ]フェニル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]ア
セトアミド
【０７００】 ２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−(３−アミ
ノフェニル)−２−[１−ピロリジニル]エチル}−アセトアミド１（０．０．３４
７ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かし
、無水マレイン酸（０．０８４ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ
）溶液を室温で加えた。反応混合物をこの温度で２４時間撹拌し、得られた固体
をろ過し、ＴＨＦおよび水で洗浄した。固体を真空下で乾燥すると、３ｈ（０．
２７４ｇ、６３％）が得られた；融点１７４〜１７６℃；ＭＳ５０４（ｍ／ｚ）
；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７９（ｍ、４Ｈ）、２
．７２（ｓ、３Ｈ）、２．８５〜３．８５（ｍ、６Ｈ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）
、６．１０（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）。元素分析、Ｃ２５ Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５９．００；Ｈ、５．４５
；Ｎ、８．２６。実測値：Ｃ、５８．６９；Ｈ、５．１８；Ｎ、８．０１。
【０７０１】例３ｉ
【０７０２】２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−[３−(３−((
(イソ−ブトキシカルボニル)−メチル)アミノカルボニル)プロピオンアミド)フ
ェニル]−２−(１−ピロリジニル)エチル}アセトアミド塩酸塩
【０７０３】 ０℃の化合物１（２２２ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＬ２（１０ｍ
ｌ）溶液を、無水コハク酸（８２ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）で処理した。この
混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、残
渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶した（２４９ｍｇ、８９％）。上記化
合物（２４６ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
一水和物（９８ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、および２−メチルプロピルグリシ
ンのｐ−トルエンスルホン酸塩（２２１ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）の混合物の
ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．１０２ｍｌ、０．７２９ｍｍｏｌ）で
処理し、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１５０ｍｇ、０．７２９ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液で処理した。混合物を４８時間室温で撹拌し、
氷浴で冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルに溶かし、溶液をＮａＨＣ
Ｏ３水（飽和）、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。濃縮後、
残渣を、シリカゲルカラムを通してＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ（２％アンモニ
ア）で溶出した。２１６ｍｇの所望の生成物が得られ（７２％）、一部の生成物
を塩酸塩に変換した（化合物３ｉ、６７ｍｇ）。融点：８５℃（分解）。スペク
トルデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ
、６Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、４Ｈ）、２．４０〜２．５０
（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．４７〜３．
７０（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．８３（ｍ、５Ｈ）、３．９８〜４．１４（ｍ
、２Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．
７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．５７（ｍ、４Ｈ）、８
．３７（ｂｓ、１Ｈ）。Ｆａｂ ＭＳ（ＭＨ−）：４８５。元素分析、Ｃ３１Ｈ４０ Ｎ４Ｏ５Ｃｌ２．ＨＣｌ．１．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５４．９４；Ｈ、６
．４６；Ｎ、８．２７。実測値：Ｃ、５４．９４；Ｈ、６．４３；Ｎ、８．２８
。
【０７０４】例３ｊ
【０７０５】２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{(１Ｒ,Ｓ)−１−[３−(３
−(((ヒドロキシカルボニル)−メチル)アミノカルボニル)プロピオンアミド)フ
ェニル]−２−(１−ピロリジニル)エチル}アセトアミド塩酸塩
【０７０６】 化合物３ｉ（１４４ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）およ
び水（１ｍｌ）溶液を、氷浴中で冷却し、ＮａＯＨ（１Ｎ、０．７ｍｌ）でゆっ
くりと処理した。室温で１時間撹拌した後、溶液を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に調
整した。混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を逆相ＴＬＣプレートに
より分離すると、最終生成物（１１４ｍｇ、８０％）が得られた。融点１５８℃
（分解）。スペクトルデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６５（ｂ
ｓ、４Ｈ）、２．４０〜２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１
１（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｄ
、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ
）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、
１Ｈ）、７．４８〜７．５６（ｍ、４Ｈ）、８．１７（ｂｓ、１Ｈ）、９．９５
（ｓ、１Ｈ）。Ｆａｂ ＭＳ（ＭＨ＋）：５６３。元素分析、Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４ Ｏ５Ｃｌ２．ＨＣｌ．０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５２．７９；Ｈ、５．６８
；Ｎ、９．１２。実測値：Ｃ、５２．８３；Ｈ、５．９２；Ｎ、９．１０。
【０７０７】例３ｋ
【０７０８】２−[(２−Ｎ−フェニルスルホンアミド)−フェニル)]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１
Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミドメタンスルホ
ン酸塩
【０７０９】 ２−(２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(
１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド（調製についてはＵＳＰ５,６８８,９５
５参照）の１．２ｇ（３．５５ｍｍｏｌ）を、０℃の３０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ 中で撹拌した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ；３．５５ｍｍｏｌ）および塩
化ベンゼンスルホニル（０．４５ｍＬ；３．５５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ乾燥ＣＨ２ Ｃｌ２溶液を加えた。添加後、反応溶液を室温まで加温し、一晩撹拌した。Ｔ
ＬＣ（９０：１０の塩化メチレン：メタノール、２重量％アンモニア）により、
反応の完了が示された。０．２２ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）のクロリドおよび０．
２５ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）の塩基を０℃で加えた。溶液を、完了するまで、２
４時間室温で撹拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、層を分離
した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、真空で濃
縮すると、１．９ｇの粗生成物が得られ、これを２％〜７％の段階的勾配のＭｅ
ＯＨ：塩化メチレン、２重量％アンモニアを使用したフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製すると、１．２ｇのビスアルキル化生成物が得られ、これを３ｒ
ｒと同じ調製を使用して加水分解すると、９００ｍｇ（５３％）の所望の生成物
が得られ、これを１．０等量のメタンスルホン酸で処理すると、黄褐色の固体と
して３ｋが得られた。融点２０５〜２０７℃；１Ｈ ＮＭＲ（メシレート塩、Ｃ
ＤＣｌ３）δ１．８（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、２．１（ｂｒ ｄ、２Ｈ）、２．２（
ｂｒ ｔ、２Ｈ）、２．８（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、３．１（ｔ、１Ｈ）、４．
０〜４．３（ｄ、２Ｈ）、６．２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、７．１
（ｍ、２Ｈ）、７．３０（複雑、５Ｈ、芳香族）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．５
（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）、９．０（ｓ、１Ｈ）、１０．３（ｂｒ、Ｎ
Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７７。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３ Ｏ３ＳＣＨ３ＳＯ３Ｈの計算値：Ｃ、５８．６２；Ｈ、６．１５；Ｎ、７．３２
。実測値：Ｃ、５８．６６；Ｈ、６．２０；Ｎ、７．２７。
【０７１０】フェニル酢酸のＮ−メチルスルファモイル誘導体の調製の一般的な手順
【０７１１】
【化７１】
【０７１２】 無水条件下で氷冷クロロスルホン酸（４３．８２ｇ、０．３７６ｍｏｌ）の撹
拌溶液に、フェニル酢酸メチル（６．２３ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を滴下して加
えた。添加が完了すれば、次いで反応混合物を室温で撹拌し、反応の進行を、Ｔ
ＬＣ［溶媒：ヘキサン：酢酸エチル（４：１）］によりモニタリングした［この
場合、反応は３０分で完了したが、芳香環の置換（Ｘ＝Ｈ）に応じて、反応は、
室温で１２〜７２時間かかり得る］。次いで、反応混合物を注意して氷水に注ぎ
、生成物を数回エーテルで抽出した。合わせたエーテル溶液を水、飽和塩溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下でエーテルを除去すると、２
−および４−クロロスルホニル化合物（６３〜８５％収率）が得られ（クロロス
ルホン化は、Ｘ基の直接的な効果にも依存する）、これを次の反応に直接使用し
た。
【０７１３】 窒素雰囲気下で０℃のメチルアミン（１９．５ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、０．０３
９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、上記のクロロスルホニル誘導体（３．２５ｇ、０．０
１３ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物をこの温度で
１５分間および室温で１〜４時間撹拌し、この時点までにＴＬＣ［溶媒：ヘキサ
ン：酢酸エチル（４：１）］により、出発物質は存在していないことが示された
。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離
し、飽和塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固すると、メ
チルスルホンアミド誘導体（９０〜９６％収率）が得られた。ほとんどの場合に
おいて、この生成物は、次の段階に進行するに十分な程純粋であり、そうでなけ
ればエステルの加水分解前にシリカゲルカラムで精製した。
【０７１４】 メチルスルホンアミドエステル（３．０ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を、３Ｎ
ＨＣｌ水に懸濁し、２４時間撹拌しながら加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し
、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶かし、ろ過し、濃縮して少量とした。エーテルま
たはヘキサンの添加により、化合物Ａが８０〜９５％の収率で得られ、これらの
酸は、縮合反応に使用した。
【０７１５】例３ｌ
【０７１６】２−[３−(Ｎ−メチルスルファモイル)−４−クロロフェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ
−{[１Ｓ]−１−フェニル−２−[１−ピロリジニル]エチル}アセトアミド塩酸塩
【０７１７】 ３−(Ｎ−メチルスルファモイル)−４−クロロフェニル酢酸（４−クロロフェ
ニル酢酸から調製、１．５８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍ
Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８１ｇ
、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、氷
浴で冷却し、１−(３−ジエチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（１．１６５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を氷浴温度で３０分間続
け、次いで、(１Ｓ)１−[(２−メチルアミノ−２−フェニル)エチル]ピロリジン１ （１．０２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加え
、次いで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｇ、６．１ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を４８時間撹拌し続けた［ＴＬＣ、溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２ ：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９５：５：２）］。さらなるＣＨ２Ｃｌ２ を添加した後、有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得ら
れ、これを１ＭエーテルＨＣｌから塩酸塩に変換した。塩を、２−プロパノール
から再結晶すると、オフホワイトの固体として３１が１．５２ｇ（６２％）得ら
れた；２８５〜２８７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２
．０１（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、
３Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１
０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．２０（ｍ
、１Ｈ）、７．２８〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．５５〜７．６５（ｍ、３Ｈ）
、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３ Ｓ．ＨＣｌ．０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５２．８５；Ｈ、６．１５；Ｎ、
８．４０。実測値：Ｃ、５２．８４；Ｈ、５．８９；Ｎ、８．４０。
【０７１８】例３ｍ
【０７１９】２−(３−スルファモイル−４−クロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−
１−フェニル−２−[１−ピロリジニル]エチル}アセトアミドメタンスルホン酸
塩
【０７２０】 上記の手順に従って３−スルホンアミド−４−クロロフェニル酢酸から調製し
、遊離塩基を、メタンスルホン酸塩に変換した。２−プロパノールから再結晶す
ると、白色固体として３ｍが５１％の収率で得られた；融点２２０〜２２２℃；
ＭＳ（ＦＡＢ）４３６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ２．００（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、
３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｂｓ、２
Ｈ）、６．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３
０〜７．６５（ｍ、６Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。元素分析
、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ．ＣＨ３ＳＯ３Ｈの計算値：Ｃ、４９．６６；Ｈ
、５．６８；Ｎ、７．９０。実測値：Ｃ、４９．６９；Ｈ、５．６３；Ｎ、７．
７８。
【０７２１】例３ｎ
【０７２２】２−(３−スルファモイル−４−クロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−
１−[３−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−２−[１−ピロリジニル]エチ
ル}アセトアミドメタンスルホン酸塩
【０７２３】 (Ｓ)−１−[２−(メチルアミノ)−２−(３−ニトロフェニル)エチル]ピロリジ
ン１を、記載の一般的な手順に従って、３−スルホンアミド−４−クロロフェニ
ル酢酸と８３％の収率で縮合した。３−ニトロ基の触媒的還元は、ＰｔＯ２を用
いて実施され、３−アミノ中間体を与えた。３−アミノ基のビス−メシル化、次
いで、３ｄに記載のような選択的なメシル基の１つの除去により、所望の化合物
が２８％の収率で得られた。メタンスルホン酸塩は、７１％収率で調製され３ｎ
を与えた；融点１７０〜１７３℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５４３（Ｍ＋１）；１Ｈ Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ
、３Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２
．９８（ｓ、３Ｈ）、３．１０〜４．１５（ｍ、６Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２０（ｍ、１Ｈ）、７．００〜７．７５（ｍ、６Ｈ）、
７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５ Ｓ２．ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４４．４７；Ｈ、５．６０
；Ｎ、８．６４。実測値：Ｃ、４４．２６；Ｈ、５．５３；Ｎ、８．４５。
【０７２４】例３ｏ
【０７２５】２−[３−(Ｎ−メチルスルファモイル)−４−フルオロフェニル]−Ｎ−メチル−
Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−２−[１−ピロリジニル]エチル}アセトアミド塩酸
塩
【０７２６】 上記の手順に従って３−メチルスルホンアミド−４−フルオロフェニル酢酸か
ら調製すると、白色固体として３ｏが８５％の収率で得られた；融点２７８〜２
８０℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７３（ｍ
、４Ｈ）、２．６１（ｂｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．９０〜３．２
０（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．７５（ｂ、１Ｈ）、６
．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０５〜７．６０（ｍ、７Ｈ）、７．７２（ｂｄ、１Ｈ
）。元素分析、Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３Ｓ．ＨＣｌの計算値：Ｃ、５６．２２；
Ｈ、６．２２；Ｎ、８．９４。実測値：Ｃ、５６．２２；Ｈ、６．２４；Ｎ、８
．８６。
【０７２７】例３ｐおよび３ｒ
【０７２８】２−[２＆４−(Ｎ−メチルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１
Ｓ)−１−フェニル−２−[１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド塩酸塩
【０７２９】 化合物３ｐおよび３ｒは、一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング手順を
使用して、(１Ｓ)−Ｎ−メチル−２−ピロリジノ−１−フェネチルアミン（１．
３ｇ；６．３４ｍｍｏｌ）、２および４置換逆スルファミド酸混合物（１．６ｇ
；６．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９４３ｍｇ；６．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（
１．３３ｇ；６．９８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．３２ｍＬ；７．６０
ｍｍｏｌ）から調製した。２４時間後、ＴＬＣ（２％アンモニアを含む、９５：
５の塩化メチレン：メタノール）により、反応の完了が示される。標準的な後処
理の後、粗生成物を、２％アンモニアを含む、２％〜１０％の段階的勾配のＭｅ
ＯＨ：塩化メチレンを使用して精製すると、２および４置換スルファミド生成物
の混合物１．６ｇが得られた。混合物を、クロマトトランで、２％アンモニアを
含む、１％〜２％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用して分離すると
、１４ｍｇ（０．５％）の２−置換化合物３ｐおよび２０ｍｇ（０．７％）の４
−置換化合物３ｒが得られ、これはジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌでＨＣ
ｌ塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣＬ３）δ１．７（ｂｒ ｓ、
４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．４〜２．６（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｄ、３Ｈ、
ＮＨＣＨ３）、２．８（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、３．０〜３．３（ｔ、２Ｈ）、
３．８（ｄ、２Ｈ）、６．０〜６．２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２〜７．４（複雑、
５Ｈ、芳香族）、７．５〜７．７（ｍ、２Ｈ）、７．８（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｚ４１５。
【０７３０】例３ｑ
【０７３１】３−(Ｎ−メチルスルファモイル)−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−
フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド塩酸塩
【０７３２】 化合物３ｑは、ＵＳＰ５,８８５,９５５に記載のＨＯＢＴ／ＥＤＣＩカップリ
ング手順を使用して、３−ＳＯ２ＮＨＣＨ３フェニル酢酸（Ａ）２．２３ｇ；９
．７３ｍｍｏｌ、(１Ｓ)−Ｎ−メチル−２−ピロリジノ−１−フェニルエチルア
ミン（１．９０ｇ；９．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．３１ｇ；９．７３ｍｍ
ｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．８５ｇ；９．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．３
８ｍＬ；１９．４６ｍｍｏｌ）を用いて調製した。粗生成物は、２％アンモニア
を含む、２％〜８％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用してフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製すると、１．４０ｇ（４０％）の所望の生成物
が得られ、これをジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩
として３ｑが得られた。融点＞２５０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、３
滴のＣＤ３ＯＤを含むＣＤＣＬ３）δ２．０〜２．２（ｂｒ、４Ｈ、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−）、２．６（ｓ、３Ｈ、ＮＨＣＨ３）、２．８（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、
３．４〜３．５（ｄ、２Ｈ）、６．３〜６．４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２（ｄ、２
Ｈ）、７．３〜７．４（複雑、５Ｈ、芳香族）、７．５（ｔ、１Ｈ）、７．６（
ｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
４１５。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）、Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ．ＨＣｌの計算値：
Ｃ、５８．４６；Ｈ、６．６９；Ｎ、９．３０。実測値：Ｃ、５９．３４；Ｈ、
６．６２；Ｎ、９．１９。
【０７３３】例３ｓ
【０７３４】２−[Ｎ−メチルスルファモイル)−４−ブロモ−フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[
(１Ｓ)−１−フェニル−２−[１−ピロリジニル]エチルアセトアミド塩酸塩
【０７３５】 化合物３ｓを、ＵＳＰ５,８８５,９５５に記載のＨＯＢＴ／ＥＤＣＩカップリ
ング手順を使用して、２−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、４−ブロモフェニル酢酸（２．３
ｇ；７．４０ｍｍｏｌ）、(１Ｓ)−Ｎ−メチル−２−ピロリジノ−１−フェネチ
ルアミン（１．４ｇ；７．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０ｇ；７．４６ｍｍ
ｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．４ｇ；７．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍ
Ｌ；８．９５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。粗生成物を、２％アンモニアを含
む、２％〜８％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用してフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物である５００ｍｇ（３０％）
の３ｓが得られ、これをジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、Ｈ
Ｃｌ塩が得られた。融点＞２８０℃；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４９４。元素分析（
Ｃ、Ｈ、Ｎ）、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ３ＳＢｒＨＣｌ０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、
４９．７７；Ｈ、５．５１；Ｎ、７．９１。実測値：Ｃ、４８．８６；Ｈ、５．
３６；Ｎ、７．６７。
【０７３６】例３ｔ
【０７３７】２−[２＆４−(Ｎ−メチルスルファモイル)フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ
]−１−フェニル−２−[１−(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル]エチル}アセ
トアミド塩酸塩
【０７３８】 Ａ（Ｘ＝Ｈ）および(１Ｓ)１−[(２−メチルアミノ−２−フェニル)エチル](
３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン１から、２−および４−置換メチルスルホン
アミド化合物３ｔの分割不可能な混合物として、１６％の収率で調製した；融点
１４４８〜１５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｂｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．
１０〜３．４０（ｍ、６Ｈ）、３．７６〜３．８１（ｍ、３Ｈ）、４．２０（ｍ
、１Ｈ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．５５（ｍ、８Ｈ）、７．７０
〜７．８２（ｂｄ、２Ｈ）。元素分析、Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ４．ＨＣｌの計算値
：Ｃ、５５．９２；Ｈ、６．５１；Ｎ、８．８９。実測値：Ｃ、５５．９０；Ｈ
、６．０３；Ｎ、８．４９。
【０７３９】例３ｕ
【０７４０】２−[２−メトキシ−３−(Ｎ−メチルスルファモイル)フェニル]−Ｎ−メチル−
Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル}アセトアミド塩酸
塩
【０７４１】 化合物３ｕは、４９％の収率で、２−メトキシ−３−(Ｎ−メチルスルファモ
イル)フェニル酢酸から、一般的な手順に従って調製した；融点２７８〜２８０
℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７７（ｍ、４
Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．５
０〜３．９０（ｍ、６Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８
７（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１
Ｈ）、６．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２
２〜７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．７１〜７．７５（ｍ、２Ｈ）。元素分析、Ｃ２ ３ Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ．ＨＣｌの計算値：Ｃ、５７．３１；Ｈ、６．６９；Ｎ、８
．７２。実測値：Ｃ、５７．４７；Ｈ、６．６４；Ｎ、８．７３。
【０７４２】例３ｖ
【０７４３】(Ｚ)−４−[２−(２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニ
ル)−２−[１−(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル]−エチル]アセトアミド]
４−オキソ−２−ブテン酸
【０７４４】 Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−((３Ｓ)−３−ヒドロキシピロ
リジン−１−イル)エチル]−２−アミノフェニルアセトアミド２（０．５ｇ、１
．４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、無水マレイン
酸（０．１３９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で４８時間で加えた。得られた暗
色溶液を無水エーテルで希釈した。得られた固体をろ過し、エーテルで十分洗浄
し、乾燥させると、３ｖ（０．５５ｇ、８７％）が得られた；融点１７２〜１７
４℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．００〜２
．２５（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜４．３０（ｍ、８Ｈ）
、４．５０（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０
（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．６７
（ｍ、８Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２５Ｈ２ ９ Ｎ３Ｏ５．０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６４．５７；Ｈ、６．６１；Ｎ、９
．０４。実測値：Ｃ、６４．３３；Ｈ、６．４０；Ｎ、８．８３。
【０７４５】 参考文献 ２．Gottschlich R等、BioOrg．Med．Chem．Lett．、4、677-682(1994)。
【０７４６】例３ｗ
【０７４７】(Ｚ)−４−[２−(２−アミノ−４,５−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(
１Ｓ)−１−フェニル)−２−[１−ピロリジニル]エチル]アセトアミド]４−オキ
ソ−２−ブタン酸
【０７４８】 ２−(２−アミノ−４,５−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１
−フェニル−２−(１−ピロリジニル)−エチル]アセトアミド１（０．８６ｇ、
２．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に、窒素雰囲気下、無水コハク酸（０．２５
ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９６時間撹拌し、過剰の無
水エーテルを加えた。得られた固体をろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥させると
、粗生成物が得られた。化合物をシリカゲルカラム（アセトン：水、９：１）で
精製した。所望の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２に再度溶かし、ろ過し、濃縮して少量
とした。エーテルの添加により、固体が得られ、これをろ過し、エーテルで洗浄
し、乾燥させると、３ｗ（０．３２ｇ、３０％）が得られた；融点１６８〜１７
０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０３（ｍ、４Ｈ）、２
．３６（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．８０
〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１４．０
Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝
１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（
ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２５ Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５８．２６；Ｈ、５．
８７；Ｎ、８．１５。実測値：Ｃ、５８．０８；Ｈ、５．７５；Ｎ、７．９６。
【０７４９】例３ｘ
【０７５０】(Ｚ)−４−[２−(２−アミノ−４,５−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(
１Ｓ)−１−フェニル)−２−[１−ピロリジニル]エチル]アセトアミド]４−オキ
ソ−２−ブテン酸
【０７５１】 ２−(２−アミノ−４,５−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１
−フェニル−２−(１−ピロリジニル)−エチル]アセトアミド１（０．８ｇ、１
．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、無水マレイ
ン酸（０．１８１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。無水
エーテルの添加後、得られた固体を超音波処理し、ろ過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２ ：エーテル（１：１）から再結晶すると、３ｘ（０．５１ｇ、５２％収率）が
得られた；融点１５８〜１６０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）δ２．００（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．７５〜３．２０
（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝
１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝
１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．４
４（ｍ、３Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４ ．０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５９．００；Ｈ、５．４５；Ｎ、８．２６。
実測値：Ｃ、５９．２０；Ｈ、５．５７；Ｎ、７．９０。
【０７５２】例３ｙ
【０７５３】(Ｅ)エチル４−[２−(２−アミノ−４,５−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ
−[(１Ｓ)−１−フェニル)−２−[１−ピロリジニル]エチル]アセトアミド]４−
オキソ−２−ブテノエート塩酸塩
【０７５４】 フマル酸モノエチルエステル（１．３０ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２ Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、ＤＣＣ（１．８６ｇ、９．０３ｍ
ｍｏｌ）を加え、次いで、ピリジン（０．４３ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、２−(２−アミノ−４,５−ジ
クロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリ
ジニル)−エチル]アセトアミド１（２．３０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２ Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物をこの温度で７２時間撹拌し、
ろ過し、蒸発乾固すると、粗生成物が得られた。化合物をシリカゲルカラム［溶
媒系；ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９９：１：２）］で精製
すると、所望の生成物の遊離塩基が得られた。塩酸塩を１ＭエーテルＨＣｌから
調製し、ＣＨ２Ｃｌ２：エーテル（１：１）から再結晶すると、３ｙ（２．０ｇ
、６０％）が得られた；融点１６５〜１６７℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．００〜２
．４０（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．２８
（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜４．１０（ｍ、４Ｈ）、４．
２１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）
、６．３３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ
、１Ｈ）、７．１０〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ
、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２７Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４．Ｈ
Ｃｌ．Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５５．２５；Ｈ、５．８４；Ｎ、７．１６。実測値
：Ｃ、５５．６３；Ｈ、５．７３；Ｎ、６．９４。
【０７５５】例３ｚ
【０７５６】(Ｚ)−４−[２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチル
−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル)−２−[１−ピロリジニル]−エチル]アセトアミ
ド]４−オキソ−２−ブテン酸
【０７５７】 化合物３ｚは、２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メ
チル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)−エチル]アセトア
ミド１から、上記に従って４０％の収率で調製した；融点１５３〜１５５℃（分
解）；ＭＳ（ＦＡＢ）５０４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ２．０１（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ），２．８５〜３．３
０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ），３．９５（ｄ、Ｊ
＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｍ、３Ｈ）、７．
１８（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）；元素分析、
Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４．０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６０．４０；Ｈ、５
．７５；Ｎ、８．１３。実測値：Ｃ、６０．０７；Ｈ、５．５０；Ｎ、７．９１
。
【０７５８】例３ａａ
【０７５９】(Ｚ)−４−[２−(２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニ
ル)−２−[１−ピロリジニル]−エチル]アセトアミド]４−オキソ−２−ブテン
酸ヘミマレイン酸塩
【０７６０】 化合物３ａａは、２−(２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１
−フェニル−２−(１−ピロリジニル)−エチル]アセトアミド１から、上記に従
って９３％の収率で調製した；融点１４９〜１５１℃；元素分析、Ｃ２５Ｈ２９ Ｎ３Ｏ４．０．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４．Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６３．３９；Ｈ、６．５
０；Ｎ、８．２１。実測値：Ｃ、６３．３７；Ｈ、６．２０；Ｎ、８．２２。
【０７６１】例３ｂｂ
【０７６２】２−(Ｎ,Ｎ−ビス酢酸−２−アミノ−α,α,α−トリフルオロ−４−トリル)−
Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]ア
セトアミド塩酸塩
【０７６３】 ２−(２−アミノ−α,α,α−トリフルオロ−４−トリ)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(
１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]−アセトアミド（調製に
ついてはＵＳＰ５,６８８,９５５参照）２．０ｇ；４．９３ｍｍｏｌを、０℃の
５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶かした。ＤＩＰＥＡ（５．１５ｍｌ；２９．６ｍｍｏ
ｌ）およびブロモ酢酸ｔ−ブチル（３．６４ｍｌ；２４．６５ｍｍｏｌ）を１５
分離して加えた。反応液を室温まで加温し、４日間撹拌した。ＴＬＣ（２％アン
モニアを含む、９５：５の塩化メチレン：メタノール）により、反応の完了が示
された。１．６７ｍＬ（９．５８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを反応液に加えた。２
４時間後、反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を塩化メチレンに溶かし、飽
和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）さ
せ、ろ過し、真空で濃縮すると、黄色の油状物が得られた。粗生成物を、２％ア
ンモニアを含む、１％〜８％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メチレンを使用して
フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１．２ｇ（６１％）のビスア
ルキル化物質が得られ、これを次のステップに使用した［１Ｈ ＮＭＲ、（遊離
塩基、ＣＤＣｌ３）δ１．４（ｓ、９Ｈ、ｔ−ブチル）、１．５（ｓ、９Ｈ、ｔ
−ブチル）、１．７〜１．９（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、３
．６〜３．７（ｄｄ、４Ｈ）、４．３〜４．８（ｑ、４Ｈ）、５．７〜５．９（
ｄｄ、１Ｈ）、６．０（ｄ、１Ｈ）、６．４（ｄ、１Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）
、６．９〜７．２（ｍ、２Ｈ）、７．４（複雑、３Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ
）ｍ／ｚ６３３。ビスアルキル化化合物（１．２ｇ；１．８９ｍｍｏｌ）を、４
滴のアニソールを含む３３ｍＬの氷酢酸中で撹拌した。６０時間後、反応液を真
空で濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶かし、ジエチルエーテル中１．０Ｍ
ＨＣｌ溶液を滴下して加えた。沈降物をろ過により集め、４０℃で真空下で乾燥
させると、黄褐色の固体として９６０ｍｇ（９３％）の３ｂｂが得られた。融点
１６６〜１６９℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６（ｂｒ
ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．９（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、３．８（ｑ
、４Ｈ０、４．１〜４．３（ｄ、２Ｈ）、４．７〜４．９（ｍ、３Ｈ）、６．６
（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｄ、
１Ｈ）、７．７〜８．０（複雑、５Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５２１
。元素分析、Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｆ３２ＨＣｌＨ２Ｏの計算値：Ｃ、５８．４
６；Ｈ、６．６９；Ｎ、９．３０。実測値：Ｃ、５８．４０；Ｈ、６．６５；Ｎ
、９．２１。
【０７６４】例３ｃｃ
【０７６５】３−[２−Ｎ−メチルスルホンアミド)−フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−
１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド塩酸塩
【０７６６】 化合物３ｃｃは、化合物（２−Ｎ−メチルスルホンアミド−２−アミノフェニ
ル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル
]アセトアミド（調製についてはＵＳＰ５,６８８,９５５参照））の調製に記載
したのと同じ手順を使用して調製した。化合物３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンア
ミド−２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(
１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド（１．０ｇ；２．０２ｍｍｏｌ）、１０
ｍＬの１０Ｍ ＮａＯＨおよび３０ｍＬの２：１ ＭｅＯＨ：ＴＨＦ。粗生成物
を、ＴＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲにより精製した（７６０ｍｇ；９０％）。生成物
を、ジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として３ｃｃ
が得られた；融点１５５〜１６０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣ
ｌ３）δ１．７（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．５（ｂｒ ｄ、２
Ｈ）、２．８（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．９（ｓ、３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３）、３
．７（ｄ、２Ｈ）、６．０〜６．１（ｄｄ、１Ｈ）、７．０〜７．４（複雑、９
Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１５。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２２Ｈ２９ Ｎ３Ｏ３ＳＨＣｌの計算値：Ｃ、５８．４６；Ｈ、６．６９；Ｎ、９．３０
。実測値：Ｃ、５８．４０；Ｈ、６．６５；Ｎ、９．２１。
【０７６７】例３ｄｄ
【０７６８】２−(Ｏ−ブチルアセテート)−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェ
ニル−２−[１−ピロリジニル]エチルアセトアミド塩酸塩
【０７６９】 ２−(２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−
２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド（調製についてはＵＳＰ５,６８８
,９５５参照）の１．３ｇ；（３．８０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦに
溶かし、乾燥ＴＨＦ中のＮａＨ（９５％、１００ｍｇ；４．０３ｍｍｏｌ）の０
℃のスラリーに加えた。混合物を室温まで３０分間加温し、その後、０℃に冷却
した。ブロモ酢酸エチル（０．４４ｍＬ；４．０３ｍｍｏｌ）を、数分間におよ
び滴下して加えた。３０分後、混合物を室温まで加温し、５日間撹拌した。ＴＬ
Ｃ（２％アンモニアを含む、９５：５の塩化メチレン：メタノール）により、反
応の完了が示された。反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、真空で濃縮
した。残渣を塩化メチレンに溶かし、水から分離した。有機層を食塩水で洗浄し
、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、真空で濃縮すると、１．６１ｇの粗生成
物が得られ、これを、２％アンモニアを含む、２％〜９％の段階的勾配のＭｅＯ
Ｈ：塩化メチレンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、
所望の生成物である１．０ｇ（７０％）の３ｄｄが得られ、これをジエチルエー
テル中１．０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩が得られた。融点１８４〜１８
７℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｔ、３Ｈ）、１．７〜
１．９（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．０（ｂｒ ｄ、２Ｈ）、２
．２〜２．５（ｍ、２Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ、
ＮＣＨ３）、３．３〜３．５（ｔ、１Ｈ）、４．０〜４．１（ｍ、２Ｈ）、４．
２（ｑ、２Ｈ）、６．２〜６．３（ｄｄ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．９
〜７．１（ｔ、１Ｈ）、７．２〜７．５（複雑、７Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ
）ｍ／ｚ４２４。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４ＨＣｌ０．５Ｈ２ Ｏの計算値：Ｃ、６５．１４；Ｈ、７．２２；Ｎ、６．０８。実測値：Ｃ、６
３．７０；Ｈ、７．００；Ｎ、６．０９。
【０７７０】例３ｅｅ
【０７７１】２−[フェノキシ−アセチル]メチルアミノ−(１−ピロリジニル)エチル]アセト
アミド]塩酸塩
【０７７２】 ２−(２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−
２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド（調製についてはＵＳＰ５,６８８
,９５５参照）の９６０ｍｇ；２．８３ｍｍｏｌを、６．０ｍＬの乾燥ＴＨＦに
溶かし、０℃の乾燥ＴＨＦ中ＮａＨ（９５％）７９ｍｇ；３．１２ｍｍｏｌのス
ラリーに加えた。混合物を、室温まで加温し、３０分間撹拌し、次いで０℃に冷
却すると、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．４２ｍｌ；２．８３ｍｍｏｌ）の２ｍＬ
乾燥ＴＨＦ溶液を滴下して加えた。溶液を室温まで加温し、一晩撹拌した。ＴＬ
Ｃ（９５：５の塩化メチレン：メタノール、２重量％アンモニア）により、反応
の完了が示された。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、真空で濃縮した
。残渣を塩化メチレンに溶かし、水から分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾
燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、蒸発させると、褐色の残渣が得られた。
粗生成物を、２％アンモニアを含む、１％〜８％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化
メチレンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、９００ｍ
ｇ（７０％）の所望の化合物が得られ；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、ＣＤＣｌ３）
δ１．４（ｓ、９Ｈ、ｔ−ブチル）、２．７〜２．９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．
７（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、２Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、６．１〜６．２（
ｄｄ、１Ｈ）、６．７〜６．８（ｄ、２Ｈ）、６．９〜７．０（ｔ、３Ｈ）、７
．１〜７．４（複雑、５Ｈ、芳香族）、ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４５２]、これを
、４．０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ、４滴のアニソールを加え、室温で一晩撹拌するこ
とにより次のステップに使用した。ＴＬＣにより、反応の完了が示された。溶液
を５０℃まで２４時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をトルエンと
共沸させた。粗生成物を溶かしジエチルエーテルで粉砕すると、遊離酸として７
３０ｍｇ（９３％）の３ｅｅが得られた；融点１０５〜１０８℃；１Ｈ ＮＭＲ
（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９〜２．４（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−）、２．９（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、３．８〜４．１（ｍ、３Ｈ）、４．
５〜４．７（ｄ、２Ｈ）、６．２（ｄｄ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．９
（ｔ、１Ｈ）、７．１〜７．３（複雑、７Ｈ、芳香族）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
３９６。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４ＨＣｌ０．７５Ｈ２Ｏの
計算値：Ｃ、６３．８１；Ｈ、６．７５；Ｎ、６．４７。実測値：Ｃ、６１．８
７；Ｈ、６．８４；Ｎ、６．１９。
【０７７３】例３ｆｆ
【０７７４】２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェ
ニル−２−[１−(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジニル]エチル}アセトアミド
塩酸塩
【０７７５】 化合物３ｆｆを、Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−((３Ｓ)−３
−ヒドロキシピロリジン−１−イル)エチル]−２−アミノフェニルアセトアミド２ および４−トリフルオロメチルフェニル酢酸から５４％の収率で調製した；融
点２１７〜２１９℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ１．８８（ｍ、２Ｈ），２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）
、２．５０〜３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１
Ｈ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．
０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）。元素分析、Ｃ２２Ｈ２５ Ｆ３Ｎ２Ｏ２．ＨＣｌの計算値：Ｃ、５９．６６；Ｈ、５．９２；Ｎ、６．
３２。実測値：Ｃ、５９．４５；Ｈ、５．６８；Ｎ、５．９８。
【０７７６】例３ｇｇ
【０７７７】２−(２−ピリジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−２−[１−(３
Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジニル]エチル}アセトアミド二塩酸塩
【０７７８】 化合物３ｇｇは、上記のように２−ピリジル酢酸から３８％の収率で調製した
；融点１８０〜１８２℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）δ１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．７
５（ｓ、３Ｈ）、２．８８〜３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１３．
０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ），４．２０（ｍ、１
Ｈ）、６．０５（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、７Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２０Ｈ２５ Ｎ３Ｏ２．２ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５７．６３；Ｈ、６．
６５；Ｎ、１０．８。実測値：Ｃ、５７．７３；Ｈ、６．７９；Ｎ、９．８３。
【０７７９】例３ｈｈ
【０７８０】２−(５−ブロモ−３−ピリジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−
２−ピロリジニルエチル]アセトアミド塩酸塩
【０７８１】 化合物３ｈｈは、ＵＳＰ５,６８８,９５５の一般的なＥＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカ
ップリング手順を使用して、(１Ｓ)−Ｎ−メチル−２−ピロリジノ−１−フェネ
チルアミン（２００ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−ピリジル酢酸
（２３１ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４５ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ
）、ＥＤＣＩ（２０４ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２６
ｍＬ；１．４７ｍｍｏｌ）を用いて調製した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。
ＴＬＣ（２％アンモニアを含む、９５：５の塩化メチレン：メタノール）により
、反応の完了が示された。反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、層を分離
した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、蒸発
させた。粗生成物を、２％アンモニアを含む、２％〜４％の段階的勾配のＭｅＯ
Ｈ：塩化メチレンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、
３３７ｍｇ（８５％）の純粋な生成物が得られ、これをジエチルエーテル中１．
０Ｍ ＨＣｌで処理すると、ＨＣｌ塩として３ｈｈが得られた；融点２２８〜２
３０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｂｒ ｓ、４Ｈ
、−ＣＨ２ＣＨ２−）、２．８（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、４．１〜４．２（ｂｒ
ｍ、ＣＨ２）、６．１〜６．２（ｂｒ ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、７．２〜７．５（
複雑、５Ｈ、芳香族）、８．０〜８．１（ｂｒ ｓ、１Ｈ、ピリジル)、８．５
（ｓ、１Ｈ、ピリジル）、８．６（ｓ、１Ｈ、ピリジル）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ４０１。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３ＯＢｒ２ＨＣｌの計算値：
Ｃ、５４．７５；Ｈ、５．７４；Ｎ、９．５８。実測値：Ｃ、５４．６６；Ｈ、
５．７１；Ｎ、９．４１。
【０７８２】例３ｉｉ
【０７８３】２−(５−ブロモ−３−ピリジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−
２−[１−(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジニル]エチル}アセトアミド塩酸塩
【０７８４】 化合物３ｉｉを、５−ブロモ−３−ピリジル酢酸から、上記の手順に従って、
４４％の収率で調製した；融点１４４〜１４６℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基、２
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６６（ｍ、２Ｈ）、２．００〜２．５０（ｍ、
３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．８８〜３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．８０（
ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４
．３５（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．７５
（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２ ０ Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ２．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５１．７９；Ｈ
、５．６５；Ｎ、９．０６。実測値：Ｃ、５１．９６；Ｈ、５．５５；Ｎ、８．
７６。
【０７８５】例３ｊｊ
【０７８６】２−(９−アントラセニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−２−(１
−ピロリジニル)エチル}アセトアミド塩酸塩
【０７８７】 化合物３ｊｊは、９−アントラセンカルボン酸から上記のように３４％の収率
で調製した；融点２７３〜２７５℃；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）δ２．００（ｍ、４Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３
．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ），５．８０
（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、８Ｈ）、７．８８（ｍ、５Ｈ）、８．３８（ｓ、
１Ｈ）。元素分析、Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ
、７４．８２；Ｈ、６．６１；Ｎ、６．２３。実測値：Ｃ、７５．００；Ｈ、６
．６０；Ｎ、６．２６。
【０７８８】例３ｋｋ
【０７８９】２−(２−カルボキシフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−２
−(１−ピロリジニル)エチル}アセトアミド塩酸塩
【０７９０】 (Ｓ)−１−[(２−メチルアミノ−２−フェニル)エチル]ピロリジン１（１．０
ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、無水
ホモフタル酸（０．８４５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で
４日間撹拌した。得られた固体をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、ＨＣｌ塩を常法で調
製すると、３ｋｋ（１．０ｇ、５０％）が得られた；融点２３０〜２３２℃（分
解）；ＭＳ（ＦＡＢ）３６７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．９
８（ｍ、５Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１
Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｍ、１Ｈ）、７．
３０〜７．６５（ｍ、８Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。元素分
析、Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３．ＨＣｌの計算値：Ｃ、６５．５８；Ｈ、６．７５；
Ｎ、６．９６；Ｃｌ、８．８１。実測値：Ｃ、６５．５２；Ｈ、６．８１；Ｎ、
７．０４；Ｃｌ、８．８１。
【０７９１】例３ｌｌ
【０７９２】[２−(２−フェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−２−(１−ピ
ロリジニル)エチル}アセトアミド]２−オキソ−グリシン塩酸塩
【０７９３】 ３ｆｆの懸濁液に、一般的な手順に従って、グリシンｔ−ブチルエステル塩酸
塩を縮合させると、中間体が５５％の収率で得られた。ｔ−ブチル基を、４Ｎ
ＨＣｌにより除去すると、所望の生成物が得られ、これをアセトニトリルから再
結晶すると、３ｌｌが９３％の収率で得られた；融点２３５〜２３６℃；ＭＳ（
ＦＡＢ）４２４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３５〜４．２５（ｍ、１１
Ｈ）、６．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．６５（ｍ、８Ｈ）、８．７０（ｍ
、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ４．ＨＣｌ．０．７５Ｈ２Ｏの計算値
：Ｃ、６０．８８；Ｈ、６．７１；Ｎ、８．８７。実測値：Ｃ、６０．９７；Ｈ
、６．６５；Ｎ、８．９１。
【０７９４】例３ｍｍ
【０７９５】メチルＮ−[２−(２−フェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−２
−(１−ピロリジニル)エチル}アセトアミド]２−オキソ−グリシネート塩酸塩
【０７９６】 ３ｆｆ（０．５０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５０ｍＬ）の溶
液に、ダウエックス（登録商標）５０Ｗｘ４−４００（Ｈ＋）レジン（５．０ｇ
、メタノールで前以て洗浄）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で４８時間還
流しながら撹拌した。レジンをろ過により取り除き、過剰の熱メタノールで洗浄
し、合わせたメタノール溶液を蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、濃
縮して少量とし、無水エーテルを加えると、化合物３ｍｍ（０．１２ｇ、２４％
）が得られた；融点２０４〜２０６℃；ＭＳ（ＦＡＢ）４３８（Ｍ＋１）；１Ｈ
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８５〜２．４５（ｍ、６Ｈ）、２
．７５〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）
、３．８０〜４．２５（ｍ、７Ｈ）、６．２５（ｂｓ、１Ｈ）、７．１５〜７．
７７（ｍ、９Ｈ）。元素分析、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏ
の計算値：Ｃ、６２．７５；Ｈ、６．８５；Ｎ、８．７８。実測値：Ｃ、６２．
６５；Ｈ、６．８７；Ｎ、８．６０。
【０７９７】例３ｎｎ
【０７９８】２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル
−２−(１−ピロリジニル)エチル}アセトアミド塩酸塩
【０７９９】 化合物を、３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸から１２％の収率で調製した；
融点２２７〜２２９℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０５〜３．２０（ｍ、
２Ｈ）、３．３５（ｂｓ、２Ｈ）、３．４５〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、４．５０
（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
、６．６２（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（
ｍ、３Ｈ）、８．７３（ｂｓ、１Ｈ）、８．８３（ｂｓ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２１ Ｈ２６Ｎ２Ｏ３．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６３．７９；Ｈ、
７．０１；Ｎ、７．０８。実測値：Ｃ、６３．５９；Ｈ、６．８９；Ｎ、７．１
５。
【０８００】例３ｏｏ
【０８０１】２−(３,４−ジメトキシフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−
２−(１−ピロリジニル)エチル}アセトアミド塩酸塩
【０８０２】 化合物は、３,４−ジメトキシフェニル酢酸から６５％の収率で調製した；融
点２４０〜２４２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．００〜
２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、ｍ、５Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３
．１８（ｓ、ｍ、７Ｈ）、４．０５（ｍ、４Ｈ）、６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．
８１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（
ｍ、３Ｈ）。元素分析、Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３．ＨＣｌの計算値：Ｃ、；Ｈ、７
．０１；Ｎ、７．０８。実測値：Ｃ、６３．５９；Ｈ、６．８９；Ｎ、７．１５
。
【０８０３】例３ｐｐ
【０８０４】２−(２−メタンスルホンアミドフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３
−メタンスルホン−アミドフェニル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトア
ミド塩酸塩
【０８０５】 （１）２−(２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−ニトロ
フェニル)−２−(１−ピロリジニル)−エチル]アセトアミド
【０８０６】 ２−ニトロフェニル酢酸（１．９９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（１．４９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＬ２（５
０ｍｌ）溶液を、氷浴で冷却した。このスラリーに、ＥＤＣＩを加え、この溶液
は室温で３０分後に褐色の透明に変化した。(２ｓ)−１−[２−(メチルアミノ)
−２−(３−ニトロフェニル)エチル]ピロリジン１（２．４９ｇ、１０．０ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を加え、次いでＤＩＰＥＡを加えた。この
溶液を３０分間氷浴中で撹拌し、次いで室温で１８時間撹拌した。反応を、飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）の添加によりクエンチし、１０分間撹拌した。
分離後、有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を回
転蒸発により除去し、褐色の残渣をシリカカラムクロマトグラフィー［２％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２％ＮＨ３）］により精製すると、生成物（２．４ｇ、５
８％）が得られた。
【０８０７】 （２）２−(２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｒ,Ｓ)−１−(３−ア
ミノフェニル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド
【０８０８】 上記の化合物（４７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（水中
５０％スラリー）のエタノール（１０ｍｌ）懸濁液を、５０℃に加熱し、ヒドラ
ジン水和物（３６０ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液で処
理した。試薬の添加時に、泡立ちが起こった。次いで、混合物を５０℃で０．５
時間撹拌した。冷却後、混合物をセライト床を通してろ過し、触媒を熱メタノー
ル（１０ｍｌ）で洗浄した。合わせたろ液および洗浄液を蒸発させ、真空で乾燥
させた（３８８ｍｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６４（
ｂｓ、４Ｈ）、２．４０（ｂｓ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ
、３Ｈ）、３．０６〜３．５９（ｍ、４Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、５．０１
（ｓ、２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９
〜６．４８（ｍ、４Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９〜
７．０４（ｍ、３Ｈ）。
【０８０９】 氷浴中で冷却したジアミン（３８８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２ （１０ｍｌ）溶液に、ピリジン（５４０ｍｌ、６．６７ｍｍｏｌ）、次いでＭｓ
Ｃｌ（１９０ｍｌ、２．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を加えた
。この混合物を、０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温で１８時間撹拌した。こ
の溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水（２×５０ｍｌ）、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４）させた。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣をシリカカラムクロマトグ
ラフィーにより精製すると、ゴム状の泡状物が得られ、乾燥後に（３８３ｍｇ、
６８％）、ＨＣｌ塩形に変換した。融点：１６０℃（分解）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ１．９６（ｂｓ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．９７（
ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、３
Ｈ）、３．９７〜４．１０（ｍ、３Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１
Ｈ）、７．０３〜７．３７（ｍ、８Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ
、１Ｈ）。Ｆａｂ ＭＳ（ＭＨ＋）：５０９。元素分析、Ｃ２３Ｈ３３Ｎ４Ｏ５ Ｓ２Ｃｌの計算値：Ｃ、４８．４７；Ｈ、６．４３；Ｎ、９．５０。実測値：Ｃ
、４８．５７；Ｈ、６．０７；Ｎ、９．２５。
【０８１０】例３ｑｑ
【０８１１】２−(２−イソ−ブチルアミドフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−
イソブチルアミド−フェニル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミドメ
タンスルホン酸塩
【０８１２】 氷浴で冷却したジアミン（１３２ｍｇ；０．３７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２ （５ｍｌ）の溶液に、ピリジン（１８２ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）、次いで、塩
化イソブチリル（１１９ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶
液を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、室温で１８時間撹拌し
た。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水（２×２５ｍｌ）、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４）させた。ＴＬＣにより、化合物にビスアシル化副生成物の混入してい
ることが示された。従って、溶媒を回転蒸発により除去し、残渣をＭｅＯＨ（２
ｍｌ）に溶かし、１滴のＮａＯＨ（１３Ｎ）で処理し、室温で５分間撹拌した。
ＨＣｌ（６Ｎ）で中和した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグ
ラフィーにより精製すると、乾燥後に、ゴム状の泡状物が得られ、これを次いで
メタンスルホン酸塩に変換した（１７８ｍｇ、７６％）。融点：１４３〜１４５
℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｍ、１２Ｈ）、１．８８（ｍ
、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ
）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３６〜３．６３（ｍ、
６Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、６
．０９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ
）、７．１０〜７．６３（ｍ、７Ｈ）、９．２０（ｂｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ
、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）。Ｆａｂ ＭＳ（ＭＨ＋）：４９３。元素分析
、Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値：Ｃ、５８．８６；Ｈ、７．６７；Ｎ、９．
１５。実測値：Ｃ、５８．７７；Ｈ、７．５１；Ｎ、８．９８。
【０８１３】例３ｒｒ
【０８１４】４−[４−Ｎ−メチルスルホンアミド−フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル
−２−(１−ピロリジニル)−エチル]アセトアミド塩酸塩
【０８１５】 ４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−
Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド（調
製についてはＵＳＰ５，６８８，９５５参照）の１．３ｇ；２．６３ｍｍｏｌを
、６０ｍＬの２：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦに溶かし、２．０ｍｌの１０Ｍ ＮａＯ
Ｈを加えた。２０分後、ＴＬＣ（２％アンモニアを含む、９５：５の塩化メチレ
ン：メタノール）により、反応の完了が示された。反応液を１０％ＨＣｌで中和
し、真空で濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶かし、１０％重炭酸ナトリウム、
食塩水で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機層を真空で濃縮し、粗
生成物を、２％アンモニアを含む、２％〜８％の段階的勾配のＭｅＯＨ：塩化メ
チレンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、３００ｍｇ
（２８％）の所望の生成物が得られ、これをジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣ
ｌで処理すると、黄褐色の固体として３ｒｒが得られた。融点＞２６０℃（分解
）；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｂｒ ｓ、４Ｈ、−
ＣＨ２ＣＨ２−）、２．８（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、３．０（ｓ、３Ｈ、ＳＯ２ ＣＨ３）、３．８〜４．０（ｍ、２Ｈ）、６．１〜６．３（ｄｄ、１Ｈ）、７．
１〜７．５（複雑、９Ｈ、芳香族）、９．７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ４１５。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ．０．２５
Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５８．４６；Ｈ、６．６９；Ｎ、９．３０。実測値：Ｃ、
５７．８９；Ｈ、６．６４；Ｎ、９．１９。
【０８１６】例３ｓｓ
【０８１７】２−(３，４−ジクロロシンナミル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル
−２−(１−ピロリジニル)−エチル]アセトアミド塩酸塩
【０８１８】 化合物は、３，４−ジクロロケイ皮酸から７０％の収率で調製した；融点２２
０〜２２２℃；元素分析、Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ．ＨＣｌの計算値：Ｃ、６
０．０８；Ｈ、５．７３；Ｎ、６．３７。実測値：Ｃ、６０．２５；Ｈ、５．８
１；Ｎ、６．２８。
【０８１９】例３ｔｔ
【０８２０】２−(２−ニトロシンナミル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(
１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド塩酸塩
【０８２１】 化合物は、２−ニトロケイ皮酸から４６％の収率で調製した；融点１９５〜１
９７℃；元素分析、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌの計算値：Ｃ、６３．５３；
Ｈ、６．３０；Ｎ、１０．１０。実測値：Ｃ、６３．２５；Ｈ、６．３８；Ｎ、
１０．０８。
【０８２２】例３ｕｕ
【０８２３】(Ｒ，Ｓ)−１−[２−(メタンスルホニルアミノ)フェニル−Ｎ−メチルアセトア
ミド]−１−(３−メトキシフェニル)−２−(１−ピロリジノ)−エタン、メタン
スルホン酸塩
【０８２４】(Ｒ，Ｓ)−３−メトキシ−フェニルグリシン（５、スキームＭ）
【０８２５】 ＮａＣＮ（１２．２ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの水に溶かし、この
溶液に、塩化アンモニウム（１３．３ｇ、０．２４９ｍｏｌ）を加えた。全部溶
けると、ｍ−アニスアルデヒド（３３．８ｇ、０．２４９ｍｏｌ）の５０ｍｌＥ
ｔＯＨ溶液をゆっくりと加えた。混合物を周囲温度で２〜３時間撹拌した。ＴＬ
Ｃにより、出発物質はないことが示された。混合物を水／トルエン（５０ｍｌ／
５０ｍｌ）にとった。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、６ＮのＨＣｌ（２×３
０ｍｌ）で抽出した。アミノシアニドを加水分解するために、塩酸抽出物を４〜
５時間還流した。溶液を室温まで冷却し、タール質の物質からろ過した。ろ液を
氷浴で冷却し、アミノ酸塩をろ過により集め、冷水（２０ｍｌ）、エーテルで洗
浄し、６０℃で一晩乾燥させると、５（１４．５ｇ、２７％）が得られた；ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７（３Ｈ、ｓ）、４．２９（１Ｈ、ｓ）、６．８７
（１Ｈ、ｍ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｓ）
、７．２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０８２６】(Ｒ，Ｓ)−Ｎ−メトキシカルボニル−２−(３−メトキシフェニル)グリシン（６
）
【０８２７】 Ｒ，Ｓ−３−メトキシ−フェニルグリシン（５、１４．５ｇ、６６．７ｍｍｏ
ｌ）を、ＮａＯＨ（１Ｎ、２３３ｍｌ、２３３ｍｍｏｌ）に溶かし、溶液を氷浴
で１５分間冷却した。この溶液に、クロロギ酸メチル（７．７３ｍｌ、１００ｍ
ｍｏｌ）を滴下して加えた。添加完了後、混合物を室温で２時間撹拌した。ｐＨ
を２ＮのＮａＯＨで１０に調整し、１時間撹拌し続けた。溶液をエーテル（２×
１００ｍｌ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）の添加後、６ＮのＨＣｌで酸
性とした。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食
塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮すると、黄色の
シロップ６（１４．４ｇ、９０％）が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７
０（３Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、５．３５（１Ｈ、ｄ）、５．７７（１
Ｈ、ｄ）、６．８７〜７．０１（３Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｔ）。
【０８２８】(Ｒ，Ｓ)−Ｎ−メトキシカルボニル−２−(３−メトキシフェニル)グリシン、ピ
ロリジン（７）
【０８２９】 Ｒ，Ｓ−Ｎ−メトキシカルボニル−２−(３−メトキシフェニル)グリシン（６
、１４．４ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８．９７ｇ、６６．４ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶かし、氷浴で冷却した。この溶液に、ＤＣＣ
（１２．４ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加えた。室温で
２時間撹拌した後、混合物を氷浴で冷却し、得られたＤＣＵをろ過し、冷ＴＨＦ
で洗浄した。ろ液を、ピロリジン（５．０ｍｌ、６０．４ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（５０ｍｌ）溶液で処理した。溶液を室温で１８時間撹拌し、濃縮した。
残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）にとり、混合物をＮａＨＣＯ３（飽和、２００
ｍｌ）、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、淡い溶液
（５０ｍｌ）が得られ、これを冷蔵庫で一晩貯蔵した。より多くの沈降ＤＣＵを
ろ別し、ろ液を乾燥させると、淡黄色の油状物７（１２．８ｇ、７７％）が得ら
れた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ１．８（４Ｈ、ｍ）、３．４〜３．６（４Ｈ、
ｍ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、３．８（３Ｈ、ｓ）、５．３５（１Ｈ、ｄ）、６
．８〜７．０（３Ｈ、ｍ）、７．３（１Ｈ、ｍ）。
【０８３０】(Ｒ，Ｓ)−１−(３−メトキシフェニル)−１−メチルアミノ−２−(１−ピロリ
ジノ)エタン（８）
【０８３１】 ＬｉＡｌＨ４（５．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中
でＮ２下で撹拌し、Ｒ，Ｓ−Ｎ−メトキシカルボニル−２−(３−メトキシフェ
ニル)グリシン、ピロリジン（１２．８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０
０ｍｌ）の溶液を、３０分間かけて１０〜１５℃で加えた。混合物を室温で０．
５時間撹拌し、次いで５５℃で２時間撹拌した。氷浴で冷却後、混合物を、過剰
の飽和ＮａＨＣＯ３を用いて注意してクエンチし、ろ過した。ろ液を食塩水で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、１０．０ｇの無色の油状物（８
）が得られ、これは精製することなくさらなる反応に使用した。
【０８３２】(Ｒ，Ｓ)−１−(２−ニトロフェニル−Ｎ−メチルアセトアミド)−１−(３−メ
トキシフェニル)−２−(１−ピロリジノ)−エタン（９）
【０８３３】 ２−ニトロフェニル酢酸（１．９９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．
４９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を、氷浴で冷却し、ＤＣ
Ｃ（２．２７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液で処理した。混合
物を室温まで加温し、２時間撹拌した。氷浴で冷却後、沈降したＤＣＵをろ過し
、ろ液をＲ，Ｓ−１−(３−メトキシフェニル)−１−メチルアミノ−２−(１−
ピロリジノ)エタン（８）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液で処理した。溶液を
Ｎ２中室温で１８時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶
かし、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒
を除去し、次いでシリカカラムクロマトグラフィーにより、３．０ｇの生成物（
９）が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ１．７４（４Ｈ、ｂｓ）、２．５２
（２Ｈ、ｂｓ）、２．６７（２Ｈ、ｂｓ）、２．７７（１Ｈ、ｍ）、２．８４（
３Ｈ、ｓ）、３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、４．０２〜４．３
１（２Ｈ、ｍ）、６．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０、９．８Ｈｚ）、６．８０
〜６．９４（３Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３９〜７．４６（２Ｈ、
ｍ）、７．５４〜７．５９（１Ｈ、ｍ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、
８．０Ｈｚ）。
【０８３４】(Ｒ，Ｓ)−１−(２−アミノフェニル−Ｎ−メチルアセトアミド)−１−(３−メ
トキシフェニル)−２−(１−ピロリジノ)−エタン
【０８３５】 Ｒ，Ｓ−１−(２−ニトロフェニル−Ｎ−メチルアセトアミド)−１−(３−メ
トキシフェニル)−２−(１−ピロリジノ)−エタン（８）（１．３ｇ、３．２７
ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（スパーテルで１杯）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）
中懸濁液を、５０℃で撹拌し、水和ヒドラジンのＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液で処
理した。泡発生が停止した後、混合物を５５℃で０．５時間撹拌し、次いで、室
温まで冷却し、セライト床を通して濾過し、熱ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した
。合わせたろ液および洗浄液を濃縮し、乾燥させると、黄色のアミノ化合物の残
渣（１．２ｇ）が得られ、これはさらに精製して使用した。
【０８３６】(Ｒ，Ｓ)−１−[２−(メタンスルホニルアミノ)フェニル−Ｎ−メチルアセトア
ミド]−１−(３−メトキシフェニル)−２−(１−ピロリジノ)−エタン、メタン
スルホン酸塩（３ｕｕ）
【０８３７】 Ｒ，Ｓ−１−(２−アミノフェニル−Ｎ−メチルアセトアミド)−１−(３−メ
トキシフェニル)−２−(１−ピロリジノ)−エタン（１．２ｇ、３．２４ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に、ピリジン（０．７９ｍ、９．７２ｍｍ
ｏｌ）を加え、次いでＭｓＣｌ（０．３７６ｍｌ、４．８６ｍｍｏｌ）溶液を加
えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍｌ）、食塩水で洗
浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶液を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマ
トグラフィーにより精製すると、黄色の油状物（１．２０ｇ、８３％）が得られ
た。２５１ｍｇの遊離塩基をメタンスルホン酸塩３ｕｕに変換した。融点１３５
℃（分解）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９２（２Ｈ、ｂｓ）、２．０２（
２Ｈ、ｂｓ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．７２（３Ｈ、ｓ）、２．９７（３Ｈ
、ｓ）、３．１９（２Ｈ、ｍ）、３．５６〜３．９７（８Ｈ、ｍ）、４．０３〜
４．１２（２Ｈ、ｍ）、６．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、６．７４（
１Ｈ、ｓ）、６．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．０Ｈｚ）、７．１６〜７
．３９（５Ｈ、ｍ）、９．０７（１Ｈ、ｓ）、９．２６（１Ｈ、ｂｓ）。ＭＳ（
ＦＡＢ）ｍ／ｚ４４６。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）、Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ．Ｃ
Ｈ３ＳＯ３Ｈ．０．２Ｈ２Ｏ。
【０８３８】例３ｖｖ
【０８３９】(Ｒ，Ｓ)−１−[２−(メタンスルホニルアミノ)フェニル−Ｎ−メチルアセトア
ミド]−１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−(１−ピロリジノ)−エタン、メタ
ンスルホン酸塩
【０８４０】 Ｒ，Ｓ−１−[２−(メタンスルホニルアミノ)フェニル−Ｎ−メチルアセトア
ミド]−１−(３−メトキシフェニル)−２−(１−ピロリジノ)−エタン（３ｕｕ
、１９６ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液を、−７
０℃に冷却し、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、１．４５ｍｌ、１．４５ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液で処理した。混合物を−７０℃で１時間
撹拌し、次いで一晩室温までゆっくりと加温した。混合物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）
を用いて注意して０℃でクエンチし、溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を１０ｍ
ｌの無水ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１／１）中で６時間撹拌し、ろ過した。白色の固
体をＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ〜１０）
（５０ｍｌ）にとった。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた
。溶媒を除去した後、残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶かし、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（０
．０２６ｍｌ、０．４０４ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をエー
テル中で超音波処理した。沈降物をろ過し、乾燥させると、３ｖｖ（０．１６４
ｇ、８４％）が得られた。融点：２３２〜２３４℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ１．９３（２Ｈ、ｂｓ）、２．０２（２Ｈ、ｂｓ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、
２．７０（３Ｈ、ｓ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、３．１６（２Ｈ、ｂｓ）、３．
４０〜３．８０（４Ｈ、ｍ）、４．０３〜４．１２（２Ｈ、ｍ）、６．０４（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、６．６３〜６．７２（３Ｈ、ｍ）、７．１４〜７．
３９（５Ｈ、ｍ）、９．０６（１Ｈ、ｓ）、９．２１（１Ｈ、ｂｓ）、９．５６
（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４３２。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）、Ｃ２２ Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ．ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．０．２Ｈ２Ｏ。
【０８４１】例３ｗｗ
【０８４２】２−(３−インドリル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−[(３Ｓ)
−１−ピロリジン−３−オール]エチル]−アセトアミド塩酸塩
【０８４３】 化合物３ｗｗは、インドール−３−酢酸（４７７ｍｇ；２．７２ｍｍｏｌ）、
ＤＣＣ（１．１２ｇ；５．４４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４４０ｍＬ；５．４
４ｍｍｏｌ）およびＳ−(−)−３−ピロリジノール（６００ｍｇ；２．７２ｍｍ
ｏｌ、調製についてはＥＰ０３９８７２０Ａ２参照）の１５ｍＬの乾燥塩化メチ
レン溶液からで調製した。室温で２４時間撹拌した後、ＴＬＣ（９５：５の塩化
メチレン：メタノール、２重量％のアンモニア）により、反応の完了が示された
。反応を、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、層を分離した。有機層を食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮すると、２．０
４ｇの粘性の黄色の油状物が得られ、これを、２％アンモニアを含む、２％〜３
％の段階的勾配のメタノール：塩化メチレンを使用してフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製すると、７００ｍｇ（６９％）の所望の化合物が得られ、これ
をＨＣｌ／エーテルで塩酸塩に変換すると、７２０ｍｇの３ｗｗが得られた。融
点１４２℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ
２．１（ｂｒ、ｍ、４Ｈ）、２．８（ｓ、３Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、６．３
（ｂｒ、ｍ、１Ｈ）、７．２（ｂｒ、ｍ、１Ｈ）、７．３（複雑、４Ｈ、芳香族
）、７．５〜７．６（ｄ、２Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ）。Ｆａｂ ＭＳ（ＭＨ＋ ）：３７７。元素分析、Ｃ２３Ｈ２７Ｏ２Ｎ３．ＨＣｌの計算値：Ｃ、６３．２
９；Ｈ、７．０４；Ｎ、９．６３。実測値：Ｃ、６３．１５；Ｈ、７．０３；Ｎ
、９．５７。
【０８４４】例３ｘｘ
【０８４５】２−(２−Ｎ−ベンジル−２−Ｎ−メチルスルファモイル−３，４−ジメトキシ
フェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)
エチル]アセトアミド塩酸塩
【０８４６】
【化７２】
【０８４７】 化合物Ｂは、メチル３，４−ジメトキシフェニルアセテートから、文献の手順
［J．Het．Chem．29、1667(1992)］に従って調製し、通常の方法でジアミンと縮
合すると、３ｘｘが６０％の収率で得られた；融点１８８〜１９０℃；１Ｈ Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｓ、３
Ｈ）、２．８５〜３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ
、３Ｈ）、３．９４〜４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．３０
〜４．６０（ｍ、４Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．４０（ｍ、１
１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓ．ＨＣｌ．
０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６０．９２；Ｈ、６．７６；Ｎ、６．８８。実測値
：Ｃ、６０．７３；Ｈ、６．９９；Ｎ、６．８２。
【０８４８】例３ｙｙ
【０８４９】２−(Ｎ−メチルスルホンアミド−２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１
Ｒ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミドメタンスルホ
ン酸塩
【０８５０】 化合物３ｙｙを、ＵＳＰ５，６８８，９５５に記載のものと同じ合成スキーム
を使用して、(Ｒ)−１−[２−メチルアミノ−２フェニル)エチル]ピロリジン（
調製についてはJ．Med．Chem．34、1991、p．181、Costello，G．F．等参照）を
使用して調製した。融点１７９〜１８１℃；１Ｈ ＮＭＲ（メシラート塩、ＣＤ
Ｃｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．０〜２．２（ｂｒ、ｍ、４Ｈ）、２．８（ｓ、３
Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｄ、２Ｈ）、６．２〜６．３（ｄ、１Ｈ）
、７．１（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、３Ｈ）、７．７（ｄ
、２Ｈ）。Ｆａｂ ＭＳ（ＭＨ＋）：４１５。元素分析、Ｃ２３Ｈ３３Ｏ６Ｎ３ Ｓ２の計算値：Ｃ、５３．９９；Ｈ、６．５０；Ｎ、８．２１。実測値：Ｃ、５
３．９８；Ｈ、６．４１；Ｎ、８．１０。
【０８５１】例３ｚｚ
【０８５２】(Ｒ，Ｓ)−１−(４−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ−メチルアセトアミド)−
１−(３−メトキシフェニル)−２−(１−ピロリジノ)−エタン、メタンスルホン
酸塩
【０８５３】 手順は、３ｕｕのものと同じである。収率：７４％。融点１６６〜１６８℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．１６〜２．３
２（２Ｈ、ｍ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）、２．８５〜２．９８（４Ｈ、ｍ）、３
．１２〜３．２１（１Ｈ、ｍ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．８３（１Ｈ、ｍ）
、４．０５〜４．３３（４Ｈ、ｍ）、６．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．６、１２
．０Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝７．６Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．３Ｈｚ）、７．３０
（１Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４２１。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）、Ｃ２３ Ｈ２７Ｎ２Ｏ２Ｆ３．ＣＨ３ＳＯ３Ｈ。
【０８５４】例３ａａａ
【０８５５】(Ｒ，Ｓ)−１−(４−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ−メチルアセトアミド)−
１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−(１−ピロリジノ)−エタン、メタンスルホ
ン酸塩
【０８５６】 手順は、３ｖｖのものと同じである。収率：３８．５％。融点：１５８〜１６
０℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１〜２．１４（４Ｈ、ｍ）、
２．７３（３Ｈ、ｓ）、２．８２（３Ｈ、ｓ）、２．９４（２Ｈ、ｍ）、３．３
０（１Ｈ、ｍ）、３．７６（１Ｈ、ｍ）、４．０３〜４．１４（４Ｈ、ｍ）、６
．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．３、１１．０Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
７．９Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．０Ｈｚ）、７．０６（
１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ４０７。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ）、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ２Ｆ３．１．１ＣＨ３ ＳＯ３Ｈ。
【０８５７】例３ｂｂｂ
【０８５８】２−フルオロフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピ
ロリジニル)エチル]−アセトアミド塩酸塩
【０８５９】 化合物３ｂｂｂは、ＵＳＰ５，６８８，９５５に記載のものと同じ一般的なＥ
ＤＣＩ／ＤＩＰＥＡカップリング手順を使用して、２−フルオロフェニル酢酸（
４１５ｍｇ；２．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６３ｍｇ；２．６９ｍｍｏｌ）
、ＥＤＣＩ（５１４ｍｇ；２．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．６３ｍＬ；３．６６ｍｍｏｌ）、および(１Ｓ)１−[(２−メチルア
ミノ−２−フェニル)エチル]ピロリジン（５００ｍｇ；２．４４ｍｍｏｌ）の１
０ｍＬ乾燥塩化メチレン溶液を使用して室温で調製した。２４時間後、ＴＬＣ（
９５：５の塩化メチレン：メタノール、２重量％アンモニア）により、反応の完
了が示された。反応溶液を、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、層を分離した
。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃
縮すると、９００ｍｇの暗褐色油状物が得られ、これを２％アンモニアを含む、
２％〜４％の段階的勾配のメタノール：塩化メチレンを使用してフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製すると、７５０ｍｇ（９０％）の所望の生成物が得ら
れ、これをＨＣｌ／エーテルで塩酸塩に変換すると、８８０ｍｇの３ｂｂｂが得
られた。融点２５５℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３、３００
ＭＨｚ）δ２．０（ｂｒ、ｍ、４Ｈ）、２．１〜２．２（ｂｒ、ｍ、２Ｈ）、２
．９（ｓ、３Ｈ）、３．８〜４．０（ｄｄ、４Ｈ）、７．０〜７．４（複雑、９
Ｈ、芳香族）。ＦａｂＭＳ（ＭＨ＋）：３４０。元素分析、Ｃ２１Ｈ２５ＯＮ２ Ｆ．ＨＣｌの計算値：Ｃ、６６．９７；Ｈ、６．９５；Ｎ、７．４３。実測値：
Ｃ、６６．７６；Ｈ、６．９０；Ｎ、７．４３。
【０８６０】例３ｃｃｃ
【０８６１】４−フルオロフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピ
ロリジニル)エチル]−アセトアミド塩酸塩（３ｃｃｃ）
【０８６２】 化合物３ｃｃｃは、ＵＳＰ５，６８８，９５５と同じ一般的なＥＤＣＩ／ＤＩ
ＰＥＡカップリング手順を使用して、４−フルオロフェニル酢酸（４１５ｍｇ；
２．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６３ｍｇ；２．６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（
５１４ｍｇ；２．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．
６３ｍＬ；３．６６ｍｍｏｌ）および(１Ｓ)１−[(２−メチルアミノ−２−フェ
ニル)エチル]ピロリジン（５００ｍｇ；２．４４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ乾燥塩化
メチレン溶液を用いて室温で調製した。２４時間後、ＴＬＣ（９５：５の塩化メ
チレン：メタノール、２重量％アンモニア）により、反応の完了が示された。反
応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮すると、９００ｍｇの
暗褐色油状物が得られ、これを２％アンモニアを含む、２％〜３％の段階的勾配
のメタノール：塩化メチレンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精
製すると、８００ｍｇ（９６％）の所望の生成物が得られ、これをエーテル中Ｈ
Ｃｌで塩酸塩に変換すると３ｃｃｃが得られた。融点＞２６０℃（分解）；１Ｈ
ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ２．０（ｂｒ、ｍ、４Ｈ）
、２．１〜２．２（ｂｒ、ｍ、２Ｈ）、２．９（ｓ、３Ｈ）、３．８〜４．０（
ｄｄ、４Ｈ）、７．０〜７．４（複雑、９Ｈ、芳香族）。Ｆａｂ ＭＳ（ＭＨ＋ ）：３４０。元素分析、Ｃ２１Ｈ２５ＯＮ２ＨＣｌの計算値：Ｃ、６６．８２；
Ｈ、６．９５；Ｎ、７．４３。実測値：Ｃ、６６．８１；Ｈ、６．９４；Ｎ、７
．４８。
【０８６３】例３ｄｄｄ
【０８６４】(Ｅ)−４−[２−(２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[
(１Ｓ)−１−フェニル)−２−[１−ピロリジニル]エチル]アセトアミド]４−オ
キソ−２−ブテン酸塩酸塩
【０８６５】 ３ｙ（１．４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＣＨ３ＯＨ（１：１、２０ｍ
Ｌ）の溶液に、室温で、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（５．３ｍＬ；５．２６ｍｍｏｌ
）を加え、反応混合物を８時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣにより追跡し、反
応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４．０に酸性化した。溶媒を減圧下で除去した。
残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３×４５ｍＬ）で粉砕した。合わせた有機層を飽和塩溶液
で洗浄すると、化合物が沈降した。固体をろ別し、少量の水、無水エーテルで洗
浄し、乾燥させると、３ｄｄｄが０．８５ｇ（５９％）得られた；融点２０５〜
２０７℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９３
（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、３．００〜３．７５（ｍ、６Ｈ）、３．
９８（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、
Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１５．
４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７
．７９（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２５ Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４ＨＣｌ．ＮａＣｌ．１．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４７
．９４；Ｈ、４．９９；Ｎ、６．７１。実測値：Ｃ、４７．９８；Ｈ、４．９２
；Ｎ、６．５７。
【０８６６】式ＩＶの化合物
【０８６７】中間体
【０８６８】 以下の中間体を調製した。
【０８６９】ジアミン３の合成
【０８７０】
【化７３】
【０８７１】 (±)−トランス−２−ピロリジニル−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（３）
【０８７２】 ラセミジアミン（３）を、文献１０、１１に報告された多くの手順により調製
した。別法として、アミンはまた、スキームＩおよび文献１２に記載の手順に従
ってシクロヘキセンオキシド（１）から全収率７０％で褐色油状物として調製し
た。サンプルを、蒸留により精製した（沸点７５〜８２℃／１．０ｍｍ、文献２ 沸点７６〜８０℃／１．２ｍｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ１．０４〜１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．４９〜１．８９（ｍ、８Ｈ）、２．１
８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．５６〜２．７０
（ｍ、４Ｈ）、２．８０〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｂｓ、１Ｈ）。対
応するキラルアミン（３）は、文献の手順に従って調製し得る。
【０８７３】 参考文献 （１０）Szmuszkovicz，J；Von Voigtlander，P．F．、J．Med．Chem．1982、2
5、1125-1126。 （１１）DeCosata，B．；George，C；Rothman，R．B．；Jacobson，A．E．；Ric
e，K．E．、FEBBS Lett．1987、223、335-339。 （１２）Freeman，J．P．；Michalson，E．T．；D'Andrea，S．V．；Baczynskyj
，L．；Von Voigtlander，P．F．；Lahti，R．A．；Smith，M．W．；Lawson，C
．F．；Scahill，T．A．；Mizsak，S．A．；Szmuszkovicz，J，、J．Med．Chem
．1991、34、1891-1896。
【０８７４】アリールアセトアミドの合成
【０８７５】
【化７４】
【０８７６】アリールアセトアミド(±)５ＨＣｌの一般的調製手順
【０８７７】 窒素雰囲気下、０→５℃で、アリール酢酸（４）（１．５ｍｍｏｌ）の２０ｍ
Ｌ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２撹拌溶液に、ピリジン（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ
'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混
合物を室温まで加温しながら３０分間撹拌し続けた。(±)３（１．０ｍｍｏｌ）
の１０ｍＬ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、反応の進行を、ＣＨＣｌ３；ＣＨ３Ｏ
Ｈ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９３：５：２）に対応する溶媒系でＴＬＣによりモニタ
リングした。ジアミン３の消失後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし
、さらに１５分間撹拌し続けた。沈降したＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシル尿素（Ｄ
ＣＵ）をろ過により除去し、ろ過ケーキを追加量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合
わせたろ液を蒸発乾固し、残渣を、シリカゲルカラムで、またはクロマトトラン
シリカゲルプレート形を使用して、各化合物について記載した溶媒系から精製す
ると、遊離塩基として(±)５が得られた。塩酸塩は、(±)５を、少量のＣＨ２Ｃ
ｌ２に溶かし、２．０等量の１ＭエーテルＨＣｌを添加することにより調製した
。溶媒を減圧下で除去し、ＨＣｌ塩を、以下に示した溶媒から再結晶した。以下
に示した収率は、全ステップについてのものである。
【０８７８】例１０３
【０８７９】(±)−トランス−２−ニトロ−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)シク
ロヘキシル]フェニルアセトアミド塩酸塩［(±)５ａＨＣｌ］ ＡＤＬ−０１−００１２−３
【０８８０】 ２−ニトロフェニル酢酸から調製した［精製用の溶媒、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９８：２：２）］：白色固体として収率２１％（２−
プロパノール）；融点２６７〜２６９℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３）δ１．００〜１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜２．３５（ｍ、
８Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．１８〜３．３５（
ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、
Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７
．５６（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１１．０２（ｂ
ｓ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌの計算値：Ｃ、５９．７
５；Ｈ、７．３９；Ｃｌ、９．２８；Ｎ、１１．００。実測値：Ｃ、５９．９８
；Ｈ、７．３８；８．９６；Ｎ、１０．８５。
【０８８１】例１０４
【０８８２】(±)−トランス−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)シク
ロヘキシル]フェニルアセトアミド塩酸塩［(±)５ｂＨＣｌ］ ＡＤＬ−０１−００１４−９
【０８８３】 (±)５ａＨＣｌ（０．５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ ＣＨ３ＯＨ溶液
に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、周囲温度で３時間、Parr装置で５０
プサイで水素化した。触媒をセライトろ過により取り除き、熱ＣＨ３ＯＨで洗浄
し、合わせたろ液を蒸発乾固した。残渣を２−プロパノールから再結晶すると、
白色固体として(±)５ｂＨＣｌが０．４５ｇ（９５％）得られた；融点２１３〜
２１５℃；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０５〜１．４０（
ｍ、２Ｈ）、１．６５〜２．２５（ｍ、８Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９
０〜３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６
５（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１
Ｈ），４．７０（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、
７．２５（ｂｓ、２Ｈ）。元素分析、Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ．ＨＣｌ．０．５Ｈ２ Ｏの計算値：Ｃ、６３．２３；Ｈ、８．６６；Ｎ、１１．６４。実測値：Ｃ、６
３．５９；Ｈ、８．７６；Ｎ、１１．６１。
【０８８４】例１０５
【０８８５】(±)−トランス−２−ニトロ−４，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−
ピロリジニル)シクロヘキシル]フェニルアセトアミド塩酸塩［(±)５ｃＨＣｌ］
ＡＤＬ−０１−００１５−６
【０８８６】 化合物は、文献の方法（DeCosata，B．；Linda，B．；Rothman，R．B．；Jaco
bson，A．E．；Bykov，V．；Pert，A．；Rice，K．E．、FEBBS Lett．1989、24
9、178-182）に従って調製した；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
１．１５〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜２．３０（ｍ、８Ｈ）、３．１０
（ｓ、３Ｈ）、２．８５〜３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．
８８（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、
Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８
．１３（ｓ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ１９Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌの計算値
：Ｃ、５０．６２；Ｈ、５．８１；Ｎ、９．３２。実測値：Ｃ、５０．６１；Ｈ
、５．６１；Ｎ、９．２０。
【０８８７】例１０６
【０８８８】(±)−トランス−２−アミノ−４，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−
ピロリジニル)シクロヘキシル]フェニルアセトアミド塩酸塩［(±)５ｄＨＣｌ］
ＡＤＬ−０１−００１６−４
【０８８９】 文献の手順（DeCosata，B．；Linda，B．；Rothman，R．B．；Jacobson，A．E
．；Bykov，V．；Pert，A．；Rice，K．E．、FEBBS Lett．1989、249、178-182
）に従って(±)５ｃＨＣｌから得られた；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ１．１０〜１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．４８〜２．２０（ｍ、８Ｈ）、
３．００（ｓ、３Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝
１４．０Ｈｚ、１Ｈ），３．８５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（
ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ１９ Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ．ＨＣｌ０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５２．５４；Ｈ、６
．８４；Ｎ、９．６７。実測値：Ｃ、５２．５６１；Ｈ、６．６３；Ｎ、９．３
３。
【０８９０】例１０７
【０８９１】(±)−トランス−２−メタンスルホンアミド−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロ
リジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド塩酸塩［(±)５ｅＨＣｌ］
ＡＤＬ−０１−００２５−５
【０８９２】 窒素雰囲気下、０℃の、(±)５ｂ（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の遊離塩基の
４０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．８６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ
）を加えた。塩化メタンスルホニル（１．１４ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の１５ｍ
Ｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、１５分以内で滴下して加えた。室温で２時間後、
ＴＬＣ［溶媒系：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９３：５：２）
］により、依然として出発物質が存在することが示された。追加量のＥｔ３Ｎ（
１．８６ｇ）および塩化メタンスルホニル（１．１４ｇ）を加え、さらに２時間
撹拌し続け、その時点までに出発物質は反応混合物に存在しなかった。混合物を
４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３、水、飽和塩溶液で洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると、褐色の泡状
物としてビス−スルホンアミドが得られ、これを次の加水分解で直接使用した。
【０８９３】 ビス−スルホンアミド（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の６０ｍＬのＣＨ３Ｏ
Ｈ：ＴＨＦ（２：１）溶液に、１０ＭのＮａＯＨ水（０．９６ｍＬ、９．６ｍｍ
ｏｌ）を加えた１３。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌで
酸性とした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶かした。次
いで、ＣＨ２Ｃｌ２層を、５％ＮａＨＣＯ３、飽和塩溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９５：５：２）
］により、モノスルホンアミド（遊離塩基）が油状物として得られた；１Ｈ Ｎ
ＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０５〜１．９５（ｍ、１２Ｈ）、２．
４５〜２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、
３．５０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（
ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）
、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。塩酸塩は、
遊離塩基をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１．２等量の１ＭエーテルＨＣｌを添加し、
２−プロパノールから再結晶することにより調製すると、ベージュ色の固体とし
て(±)５ｅＨＣｌが０．３７ｇ（３８％）得られた；融点２２９〜２３１℃；１ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１０〜２．２０（ｍ、１２Ｈ）
、２．９０〜３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３
Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．
８０（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、７．０５〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、
７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｂｓ、１Ｈ）。元素分析、
Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５５．２８；
Ｈ、７．５４；Ｎ、９．６７。実測値：Ｃ、５５．４０；Ｈ、７．３９；Ｎ、９
．４９。
【０８９４】 参考文献 （１３）Li，C．-S．；Black，W．C．；Chan，C．-C，；Ford-Huctchinson，A，
W，；Gauthier，J．-Y．；Gordon，R．；Guay，D．；Kargman，S．；Lau，C．K
．；Mancini，J．；Ouimet，N．；Roy，P．；Vickers，P．；Wong，E；Young，R
．N．；Zamboni，R．；Prasit，P．、J．Med．Chem．1995、38、4897-4905。
【０８９５】例１０８
【０８９６】Ｎ−[２−(±)−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)シクロヘ
キシル]−フェニルアセトアミド]グリシン塩酸塩［(±)５ｆＨＣｌ］ ＡＤＬ−０１−００２８−９
【０８９７】 窒素雰囲気下、室温の、(±)５ｂ（遊離塩基、１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の
１５ｍＬ乾燥ＤＭＦ撹拌溶液に、９５％ＮａＨ（０．０８３ｇ、３．３ｍｍｏｌ
）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、濁った溶液をブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（０．６６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ乾燥ＤＭＦ撹拌溶液に加えた。
反応混合物を７２時間撹拌し続けたが、反応混合物のＴＬＣ［溶媒系：ＣＨＣｌ３ ：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９３：５：２）］により、依然として出発
物質が存在していることが示された。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ ／水に分配した。生成物をシリカゲルカラムでＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９
：１）から精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ（１：１）から再結晶すると、対応
するｔｅｒｔ−ブチルエステルが０．１６（１２％）得られた；１Ｈ ＮＭＲ（
２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０５〜１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｓ
、９Ｈ）、１．５５〜２．２０（ｍ、８Ｈ）、２．９２（ｂ、４Ｈ）、３．１２
（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ
）、３．７８（ｂｔ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｂ、１Ｈ）、
６．３８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ
）、７．００（ｍ、２Ｈ）。出発物質も５０％の収率で回収した。
【０８９８】 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ
の４Ｎ ＨＣｌ水に懸濁し、１滴のアニソールを加え、混合物を２４時間室温で
撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ３ＣＮに再度溶かし、ろ過した。
ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣を２−プロパノール：エーテル（１：１）から再
結晶すると、(±)５ｆＨＣｌが白色固体として０．０７０ｇ（４２％）得られた
；融点２１２〜２１４℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６ ）δ１．１５〜２．２５（ｍ、１２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（
ｓ、３Ｈ）、３．１４〜３．７０（ｍ、６Ｈ）、３．８５（ｂｓ、２Ｈ）、４．
５５（ｂ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｔ、Ｊ
＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、９．８０（ｂ、１Ｈ）。元素分
析、Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５８．９３；Ｈ、８
．００；Ｎ、９．８１。実測値：Ｃ、５８．７９；Ｈ、７．６４；Ｎ、９．４３
。
【０８９９】例１０９
【０９００】(±)−トランス−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリ
ジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド塩酸塩［(±)５ｇＨＣｌ］ ＡＤＬ−０１−００６６−９
【０９０１】 窒素雰囲気下で、４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（１．４５ｇ、７．０
８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（ＨＯＢＴ）（０．９５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した
。反応混合物を０→５℃に冷却し、固体ＥＤＣＩ（[１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチル−カルボジイミドＨＣｌ]）（１．３５ｇ、７．０８ｍｍｏ
ｌ）を加え、この温度で３０分間撹拌した。(±)３（１．０ｇ、５．４８ｍｍｏ
ｌ）の１０ｍＬ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（ヒューニッヒ塩基）（０．９１５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を、室温まで加温しながら２４時間撹拌した。次いで、反応混合
物を過剰の氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２ で希釈した後、有機層を分離し、飽和塩溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させた。溶媒を除去すると、褐色の油状物が得られ、これをシリカゲルカラム
［溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９９：１：２）］で
クロマトグラフィーにかけると、所望の生成物が遊離塩基として得られた。塩酸
塩を１ＭエーテルＨＣｌから調製し、ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ（１：１）から再
結晶すると、(±)５ｇＨＣｌがクリーム色の固体として０．６８ｇ（３０％）得
られた；２１３〜２１５℃；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．
０２〜１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．５２〜２．２２（ｍ、８Ｈ）、２．７５〜２
．９０（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．３７
（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ
）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３
０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。元
素分析、Ｃ２０Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５８
．６８；Ｈ、７．０２；Ｎ、６．８４。実測値：Ｃ、５８．６８；Ｈ、６．８４
；Ｎ、６．６９。
【０９０２】４−トリフルオロメチルフェニル酢酸のニトロ化
【０９０３】一般的手順 ；
【０９０４】
【化７５】
【０９０５】２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸の調製［４、Ｒ＝２−ＮＯ２ (４−ＣＦ３)−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２］
【０９０６】 無水雰囲気下で、０℃の、４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（２．５ｇ、
１２．２５ｍｍｏｌ）の８ｍＬ氷酢酸溶液に、５ｍＬの発煙Ｈ２ＳＯ４（１１％
ＳＯ３）（注意！）を加え、次いで、９０％ＨＮＯ３（３．５ｍＬ、７３．１４
ｍｍｏｌ）を１０分以内に注意して加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間
撹拌し、氷水に注いだ。得られた固体をろ過し、冷脱イオン水で洗浄すると、乾
燥後に所望の生成物がオフホワイトの固体として２．５ｇ（８２％）得られた；１ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０２（ｓ、２Ｈ）、７．４１
（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．
２８（ｓ、１Ｈ）。生成物は以下の反応に直接使用した。
【０９０７】例１１０
【０９０８】(±)−トランス−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[２
−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド塩酸塩［(±)５
ｈＨＣｌ］ ＡＤＬ−０１−００６５−１
【０９０９】 ２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸から、例ＩＩに記載の手順
に従って調製すると、(±)５ｈＨＣｌがクリーム色の固体として５６％の収率で
得られた；融点２５９〜２６１℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）δ１．１０〜１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．５１〜２．２５（ｍ、８Ｈ）
、２．９５〜３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１
Ｈ），３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．
５５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ
、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３ Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５２．８６；Ｈ、６．１０
；Ｎ、９．２５。実測値：Ｃ、５２．８５；Ｈ、６．０２；Ｎ、９．１３。
【０９１０】例１１１
【０９１１】(±)−トランス−２−アミノ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[２
−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド塩酸塩［(±)５
ｉＨＣｌ］ ＡＤＬ−０１−００８０−０
【０９１２】 遊離塩基４ｈ（０．４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水アルコール溶液
に、２ｍｌのヒドラジン水和物を加え、反応混合物を５０℃で窒素雰囲気下で撹
拌した。ラネー（登録商標）ニッケル（水中５０％スラリー）をゆっくりと加え
、反応の進行をＴＬＣプレート［溶媒系：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ ＯＨ（９９：１：２）］によりモノタリングした。必要であれば、さらなるラ
ネー（登録商標）ニッケルを反応混合物に加えた。反応が完了すれば、過剰のラ
ネー（登録商標）ニッケルを導入して、ヒドラジン水和物を分解した。反応混合
物をセライトパッドを通してろ過し、パッドを熱ＣＨ３ＯＨで洗浄した。ろ液を
蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム［溶媒系：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：２
８％ＮＨ４ＯＨ（９９：１：２）］で精製し、塩酸塩を、１ＭエーテルＨＣｌか
ら調製した。ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ（２：１）から再結晶すると、(±)５ｉＨ
Ｃｌが白色固体として０．２ｇ（４８％）得られた；融点２４８〜２５０℃（分
解）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５〜２．１８（
ｍ、１２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．１５〜４．１０（ｍ、７Ｈ）、４．
５０（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１
Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０（ｂｓ、１Ｈ）。元素
分析、Ｃ２０Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５６．０
１；Ｈ、７．０５；Ｎ、９．８０。実測値：Ｃ、５５．７０；Ｈ、７．０３；Ｎ
、９．６５。
【０９１３】例１１２
【０９１４】(±)−トランス−２−ビスメタンスルホンアミド−４−トリフルオロメチル−Ｎ
−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミ
ド塩酸塩［(±)５ｊＨＣｌ］ ＡＤＬ−０１−０１１８−８
【０９１５】 化合物は、遊離塩基(±)５ｉ（０．５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）から、(±)５ｅ
の調製の最初の部分に記載した手順に従って調製した。ビスメタンスルホンアミ
ドを、シリカゲルカラム［溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４Ｏ
Ｈ（９６：２：２）］により精製すると、所望の生成物が泡状物として得られた
。塩酸塩を１ＭエーテルＨＣｌから調製し、２−プロパノール：Ｅｔ２Ｏ（１：
１）から再結晶すると、(±)５ｊＨＣｌがベージュ色の固体として０．２３ｇ（
３０％）得られた；融点２２４〜２２６℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１２〜１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．５３〜２．２４（ｍ
、８Ｈ）、１．８２〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．３２
〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．
７７（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、
Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７
．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
。元素分析、Ｃ２２Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ２．ＨＣｌの計算値：Ｃ、４５．８７
；Ｈ、５．７７；Ｎ、７．２９。実測値：Ｃ、４５．５３；Ｈ、５．８１；Ｎ、
７．００。
【０９１６】例１１３
【０９１７】(±)−トランス−２−メタンスルホンアミド−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メ
チル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド塩
酸塩［(±)５ｋＨＣｌ］ ＡＤＬ−０１−０１３７−８
【０９１８】 (±)５ｊＨＣｌ（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の９ｍＬ ＣＨ３ＯＨ：Ｔ
ＨＦ（２：１）溶液に、室温で、０．１２ｍＬの１０ＭのＮａＯＨ水を加え、混
合物を３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、蒸発乾固した。
残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とした。有
機層を分離し、水、飽和塩溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒
を減圧下で除去すると、生成物が遊離塩基として得られた。塩酸塩は、１Ｍエー
テルＨＣｌから調製し、ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ（１：１）から再結晶化すると
、(±)５ｋＨＣｌがベージュ色の固体として０．０８５ｇ（６１％）得られた；
２０９〜２１１℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．
１５〜１．２４（ｍ、４Ｈ）、１．５０〜２．１０（ｍ、８Ｈ）、２．２０（ｍ
、２Ｈ）、２．９０〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、６Ｈ）、３．５５
（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ
、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）。元
素分析、Ｃ２１Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ．０．１２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ
、５０．４２；Ｈ、６．３０；Ｎ、８．４０。実測値：Ｃ、５０．６２；Ｈ、６
．４９；Ｎ、８．００。
【０９１９】例１１４
【０９２０】Ｎ−[２−(±)−トランス−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(
１−ピロリジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド]グリシン塩酸塩［(
±)５ｌＨＣｌ］ ＡＤＬ−０１−０１３０−３
【０９２１】 窒素雰囲気下、０℃の、遊離塩基(±)５ｉ（０．７６７、２．０ｍｍｏｌ）の
１０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッ
ヒ塩基）（１．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５
分間撹拌し、次いで、ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（１．９５ｇ、１０．０ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで加温しながら７２時間撹拌し続けた。溶
媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水の間に分配した。次いで、有機層
を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶
媒を除去すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラム［溶媒系：ＣＨＣ
ｌ３：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９６：２：２）］で精製すると、中間体
のｔ−ブチルエステルが０．４７７ｇ（４０％）得られた；１Ｈ ＮＭＲ（２０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０５〜１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．３８〜１．９
０（ｍ、８Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．１５〜２．７５（ｍ、５Ｈ）、２
．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、
２Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）
、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１
Ｈ）。
【０９２２】 上記のｔ−ブチルエステル（０．４７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの
４Ｎ ＨＣｌ水に懸濁し、２〜３滴のアニソールを加えた。反応混合物を室温で
７２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を蒸発乾固し、ＣＨ３ＣＮに再度溶かし、再度
ろ過し、濃縮した。エーテルの添加により、生成物が得られ、これをろ過し、エ
ーテルで洗浄し、乾燥させると、(±)５ｌＨＣｌがベージュ色の固体として０．
１７ｇ（４１％）得られた；融点１７８〜１８０℃（分解）；ＭＳ（ＦＡＢ）４
４２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０５〜２．
２０（ｍ、１２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．９０〜３．２５（ｍ、５Ｈ）
、３．３０〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．７０〜４．３５（ｍ、４Ｈ）、４．６
５（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ
、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌ．０
．１２５Ｅｔ２Ｏの計算値：Ｃ、５５．４７；Ｈ、６．６７；Ｎ、８．６２。実
測値：Ｃ、５５．６４；Ｈ、７．０６；Ｎ、９．００。
【０９２３】例１１５
【０９２４】(±)−トランス−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリ
ジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド塩酸塩［(±)５ｍＨＣｌ］ ＡＤＬ−０１−００８３−４
【０９２５】 例ＩＩに従って、(±)５ｍＨＣｌを、３−トリフルオロメチルフェニル酢酸か
ら６７％の収率でクリーム色の固体として調製した；融点２４５〜２４７℃；１ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１５〜１．５５（ｍ、４Ｈ）、
１．６０〜２．３０（ｍ、８Ｈ）、２．８０〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．００
（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、
Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１４．
８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）。元素分析、Ｃ２０ Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５８．６８；Ｈ
、７．０２；Ｎ、６．８４。実測値：Ｃ、５８．４６；Ｈ、７．１７；Ｎ、６．
６９。
【０９２６】３−トリフルオロメチルフェニル酢酸のニトロ化：
【０９２７】
【化７６】
【０９２８】２−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル酢酸［４、Ｒ＝２−ＮＯ２(３−
ＣＦ３)−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２］の調製および５−ニトロ−３−トリフルオロメチル
フェニル酢酸［４、Ｒ＝５−ＮＯ２(３−ＣＦ３)−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２］の調製
【０９２９】 以前に示したように、３−トリフルオロフェニル酢酸のニトロ化により、分割
不可能な２−および５−ニトロ化合物の１：１混合物が６６％の収率で得られた
。化合物の構造割当ては、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを基に実施した。混合物を縮
合反応に使用した。
【０９３０】例１１６
【０９３１】(±)−トランス−５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[２
−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド塩酸塩［(±)５
ｎＨＣｌ］および(±)−トランス−２−ニトロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−
メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド
塩酸塩［(±)５ｏＨＣｌ］ ＡＤＬ−０１−００８７−５および ＡＤＬ−０１−００８８−３
【０９３２】 化合物は、例１０９に示したように、２−および５−ニトロフェニル酢酸の混
合物から調製すると、生成物の混合物が得られた。最初に、化合物をシリカゲル
カラム［溶媒系：ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：２８％ＮＨ４ＯＨ（９６：２：２）
］で分離し、これにより、化合物の遊離塩基が純粋な混合物として得られた。生
成物を再度、クロマトトランで４ｍｍシリカゲルプレート［溶媒系：２％ＮＨ４ ＯＨを含むＣＨＣｌ３］を使用して精製した。最初の生成物を単離し、塩酸塩に
変換し、塩を２−プロパノール：エーテル（１：１）から再結晶すると、(±)５
ｎＨＣｌがクリーム色の固体として１０％の収率で得られた；融点２３６〜２３
８℃；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１５〜１．５５（ｍ、
４Ｈ）、１．６５〜２．３０（ｍ、８Ｈ）、２．８５〜３．２０（ｍ、３Ｈ），
３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒｄ、２Ｈ）、７．９０（ｓ
、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２０Ｈ２６ Ｆ３Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌの計算値：Ｃ、５３．３９；Ｈ、６．０５；Ｎ、９．
３４。実測値：Ｃ、５３．２８；Ｈ、６．０６；Ｎ、９．３６。
【０９３３】 第二生成物の(±)５ｏＨＣｌもまた、２−プロパノール：エーテル（１：１）
からの塩酸塩の再結晶後に、１０％の収率で白色固体として単離した；融点２４
３〜２４５℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１０
〜１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．５５〜２．２０（ｍ、８Ｈ）、２．９０〜３．２
０（ｍ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ
、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｂｒｄ、２Ｈ
）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）。元素分析、Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３ Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５１．３４；Ｈ、６．２５；Ｎ、８
．９８。実測値：Ｃ、５１．６９；Ｈ、６．２４；Ｎ、８．８９。
【０９３４】例１１７
【０９３５】(±)−トランス−２−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリ
ジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド塩酸塩［(±)５ｐＨＣｌ］ ＡＤＬ−０１−０１１４−７
【０９３６】 化合物を、２−トリフルオロメチルフェニル酢酸から、例ＩＩに従って調製し
た。塩酸塩を、１ＭエーテルＨＣｌから調製し、２−プロパノール：エーテル（
１：１）から再結晶すると、(±)５ｐＨＣｌが２０％の収率で白色固体として得
られた；融点２８２〜２８４℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ１．２０〜１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．５５〜２．３０（ｍ、８Ｈ）、
３．８５〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．１０〜３．２７
（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、ｄ、Ｊ＝１４
．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、
１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。元素分析、Ｃ２０Ｈ２７ Ｆ３Ｎ２Ｏ．ＨＣｌの計算値：Ｃ、５９．３３；Ｈ、６．９７；Ｎ、６．９２。
実測値：Ｃ、５９．２８；Ｈ、６．７３；Ｎ、６．８４。
【０９３７】２−トリフルオロメチルフェニル酢酸のニトロ化 ：
【０９３８】
【化７７】
【０９３９】４−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル酢酸［４、Ｒ＝４−ＮＯ２(２−
ＣＦ３)−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２］の調製
【０９４０】 スキームＩＩＩに示した２−トリフルオロフェニル酢酸のニトロ化により、大
半において対応する４−ニトロ誘導体が得られ、ほんの痕跡量の６−ニトロ化合
物がプロトンＮＭＲにより検出された；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）δ３．９０（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３
５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、
１Ｈ）。化合物は、次のカップリング反応に直接使用した。
【０９４１】例１１８
【０９４２】(±)−トランス−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[２
−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド塩酸塩［(±)５
ｑＨＣｌ］ ＡＤＬ−０１−０１１６−２
【０９４３】 化合物は、例１０９に記載のカップリング法に従って、４−ニトロ−２−トリ
フルオロフェニル酢酸から調製した。塩酸塩を既知の方法により調製し、２−プ
ロパノール：エーテル（１：１）から再結晶すると、(±)５ｑＨＣｌがベージュ
色の固体として３７％の収率で得られた；融点２６５〜２６７℃（分解）；１Ｈ
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１５〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１
．５０〜２．３０（ｍ、８Ｈ）、２．８５〜３．２０（ｍ、３Ｈ）３．０５（ｓ
、３Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ
）、４．６０（ｂｒｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．
２５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ
、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌの計算値：Ｃ、５３．
３９；Ｈ、６．０５；Ｎ、９．３４。実測値：Ｃ、５３．２９；Ｈ、５．９３；
Ｎ、９．１７。
【０９４４】例１１９
【０９４５】(±)−トランス−４−アミノ−２−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[２
−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド塩酸塩［(±)５
ｒＨＣｌ］ ＡＤＬ−０１−０１４２−８
【０９４６】 化合物を、遊離塩基(±)５ｑから、(±)５ｈの調製について記載した還元手順
に従って調製した。遊離塩基を、１ＭエーテルＨＣｌから二塩酸塩に変換し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：Ｅｔ２Ｏ（６：３：１）から再結晶すると、(±)５ｒ
２ＨＣｌが白色固体として６８％の収率で得られた；融点２８８〜２９０℃（分
解）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０〜２．２０（
ｍ、１２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．００〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．
５０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、
Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）。元
素分析、Ｃ２０Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ．２ＨＣｌの計算値：Ｃ、５２．６４；Ｈ、６
．６３；Ｎ、９．２１。実測値：Ｃ、５２．６７；Ｈ、６．５２；Ｎ、９．０６
。
【０９４７】例１２０
【０９４８】(±)−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]２
，２−フェニルアセトアミド塩酸塩［(±)５ｓＨＣｌ］ ＡＤＬ−０１−００１３−１
【０９４９】 化合物は、ジフェニル酢酸から、アリールアセトアミドの調製についての一般
的な手順に従って調製した。塩酸塩を２−プロパノールから再結晶すると、(±)
５ｓＨＣｌが白色固体として２０％の収率で得られた；融点２９５〜２９７℃（
分解）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２０〜２．４０（ｍ
、１２Ｈ）、２．８５〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．２
５〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、５
．７０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１０Ｈ）。元素分析、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ
．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、７１．９２；Ｈ、８．０９；Ｎ、６．
７１。実測値：Ｃ、７２．２５；Ｈ、８．４０；Ｎ、６．５２。
【０９５０】例１２１
【０９５１】(±)−トランス−４−メチルスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジ
ニル)シクロヘキシル]フェニルアセトアミド塩酸塩［(±)５ｔＨＣｌ］ ＡＤＬ−０１−００７１−９
【０９５２】 化合物は、４−メチルスルホニルフェニル酢酸から、例１０９の方法に従って
調製し、塩酸塩をＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ（１：１）から再結晶化すると、(±)
５ｔＨＣｌがクリーム色の固体として５０％の収率で得られた；融点１５２〜１
５４℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１０〜２．
３０（ｍ、１２Ｈ）、２．９５（ｓ、６Ｈ）、３．００〜３．２５（ｍ、２Ｈ）
、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５
（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ
）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、
２Ｈ）。元素分析、Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏの計算値：
Ｃ、５４．３５；Ｈ、７．７５；Ｎ、６．３４。実測値：Ｃ、５４．２０；Ｈ、
７．３８；Ｎ、６．１５。
【０９５３】 式ＩＶＡの化合物４ａから４ｌの調製は、スキームＯに記載する。
【０９５４】
【化７８】
【０９５５】 キラル化合物は、エナンチオ的に純粋なジアミンＢから調製した。
【０９５６】例４ａ
【０９５７】(Ｚ)−４−[２−((±)−トランス−２−アミノ−４，５−ジクロロ−Ｎ−メチル
−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)−シクロヘキシル]フェニルアセトアミド)]４−
オキソ−２−ブテン酸
【０９５８】 (±)−トランス−２−アミノ−４，５−ジクロロＮ−メチル−Ｎ−[２−(１−
ピロリジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド３（０．１２ｇ、０．３
１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、無水マレ
イン酸（０．０３ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日
間撹拌した。沈降した固体をろ別し、無水ＴＨＦで洗浄し、乾燥させると４ａ（
０．０８８ｇ、５８％）が得られた；融点２４６〜２４８℃（分解）；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）４８２（Ｍ＋）。元素分析、Ｃ２３Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４．Ｈ２Ｏの計算
値：Ｃ、５５．２０；Ｈ、６．２４；Ｎ、８．４０。実測値：Ｃ、５５．３２；
Ｈ、６．０１；Ｎ、８．０９。
【０９５９】 参考文献 ３．de Costa，B．R．等、FEBS Lett．249、178-182(1989)。
【０９６０】例４ｂ
【０９６１】(Ｚ)−４−[２−((±)−トランス−２−アミノ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−
メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)−シクロヘキシル]−フェニルアセトアミ
ド)]４−オキソ−２−ブテン酸
【０９６２】 化合物４ｂは、(±)−トランス−２−アミノ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−
メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)−シクロヘキシル]フェニルアセトアミド１ から、上記の手順に従って、６０％の収率で調製した；融点２５６〜２５８℃
；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５〜２．１８（ｍ、
１２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、３．１５〜４．１０（ｍ、７Ｈ）、４．５０
（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝
１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）。元素分
析、Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値：Ｃ、５９．８７；Ｈ、６．２８；Ｎ、
８．３７。実測値：Ｃ、５９．６４；Ｈ、６．１４；Ｎ、８．５７。
【０９６３】例４ｃ
【０９６４】(±)−トランス−２−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]−ピリジルアセトアミド二塩酸塩
【０９６５】 化合物４ｃは、２−ピリジル酢酸塩酸塩および(±)−トランス−２−ピロリジ
ニル−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン３から、一般的な手順に従って、３７％
の収率で調製した；融点２６４〜２６６℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０〜２．００（ｍ、１２Ｈ）、３．０４（ｓ、３
Ｈ）、３．１５〜４．７０（ｍ、５Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１）、
４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（
ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５
５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）。元
素分析、Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ．２ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５７．
０７；Ｈ、７．８５；Ｎ、１１．０９。実測値：Ｃ、５７．０４；Ｈ、７．４８
；Ｎ、１０．６９。
【０９６６】例４ｄ
【０９６７】(±)−トランス−３−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]−５−ブロモ−ピリジルアセトアミド塩酸塩
【０９６８】 化合物４ｄは、５−ブロモ−３−ピリジル酢酸から、７７％の収率で調製した
；融点１３０〜１３２℃；１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ１．００〜２．００（ｍ、１２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．３５〜２．
７７（ｍ、５Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６５（
ｂｓ、１Ｈ）、８．３０（ｂｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ１８ Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ．ＨＣｌの計算値：Ｃ、５１．８７；Ｈ、６．５３；Ｎ、
１０．０８。実測値：Ｃ、５１．４８；Ｈ、６．１１；Ｎ、９．７０。
【０９６９】例４ｅ
【０９７０】(±)−トランス−３，５−ジ−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１
−ピロリジニル)シクロヘキシル]フェニルアセトアミド塩酸塩
【０９７１】 ３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル酢酸から、２７％の収率で調製し
た；融点２１１〜２１３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．
２０〜２．２５（ｍ、１２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．００〜３．３５（
ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）
、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．
８４（ｓ、２Ｈ）。元素分析、Ｃ２１Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ．ＨＣｌの計算値：Ｃ、
５３．３４；Ｈ、５．７５；Ｎ、５．９２。実測値：Ｃ、５３．１４；Ｈ、５．
７４；Ｎ、５．７６。
【０９７２】例４ｆ
【０９７３】(±)−トランス−３−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]−(トランス−３−フリル)アセトアミド塩酸塩
【０９７４】 化合物４ｆは、トランス−３−フランアクリル酸から、５６％の収率で調製し
た；融点１６４〜１６６℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）δ１．２０〜２．２５（ｍ、１２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．７５〜３
．９５（ｍ、４Ｈ）、４．７０（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｂｓ、１Ｈ）、６．６
５（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ
＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２ Ｏ３．ＨＣｌ．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６２．１５；Ｈ、８．１１；Ｎ、８
．０５。実測値：Ｃ、６１．９４；Ｈ、８．０１；Ｎ、７．９１。
【０９７５】例４ｇ
【０９７６】(±)−トランス−２−メトキシ−３−メチルスルファモイル−Ｎ−メチル−Ｎ−
[２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]フェニルアセトアミド塩酸塩
【０９７７】 化合物４ｇは、２−メトキシ−３−メチルスルファモイル−フェニル酢酸（メ
チル２−メトキシフェニル酢酸から以前に報告された手順により調製）から、４
５％の収率で調製した；融点１６８〜１７０℃；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３）δ１．１５〜２．２０（ｍ、１２Ｈ）、２．５２（ｄ、Ｊ＝２．５
Ｈｚ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、３．
５８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ
＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ
、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）。元素分析、Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓ．ＨＣｌ
．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５３．７８；Ｈ、７．５２；Ｎ、８．９６。実測
値：Ｃ、５３．８０；Ｈ、７．５０；Ｎ、８．９０。
【０９７８】例４ｈ
【０９７９】(±)−トランス−３−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシ
ル]インドールアセトアミド塩酸塩
【０９８０】 インドール３−酢酸から６１％の収率で調製した；２６２〜２６４℃；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０〜２．１５（ｍ、１２Ｈ）
、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．９７〜３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、２
Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０
２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ、１Ｈ），７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２ １ Ｈ２９Ｎ３Ｏ．０．９ＨＣｌの計算値：Ｃ、６７．７５；Ｈ、８．１０；Ｎ、
１１．２９。実測値：Ｃ、６７．７８；Ｈ、８．１２；Ｎ、１１．２２。
【０９８１】例４ｉ
【０９８２】(±)−トランス−４−フルオロ−３−メチルスルファモイル−Ｎ−メチル−Ｎ−
[２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]フェニルアセトアミド塩酸塩
【０９８３】 化合物４ｉは、４−フルオロ−３−メチルスルファモイルフェニル酢酸から、
４８％の収率で調製した；融点２６５〜２６７℃；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０〜２．２０（ｍ、１２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ
）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．１５〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｄ、
Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６
５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ
）。元素分析、Ｃ２０Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓ．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５１
．５５；Ｈ、７．１４；Ｎ、９．０２。実測値：Ｃ、５１．９３；Ｈ、６．８１
；Ｎ、８．７０。
【０９８４】例４ｊ
【０９８５】Ｎ−[１Ｓ，２Ｓ−トランス−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−
(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド]グリシン塩酸塩
【０９８６】１Ｓ，２Ｓ−トランス−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ
−[２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド塩酸塩
【０９８７】 (１Ｓ，２Ｓ)−(＋)−トランス−２−ピロリジニル−Ｎ−メチルシクロヘキシ
ルアミン３（１．９ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ（２５ｍＬ）溶
液に、窒素雰囲気下で、２−ニトロ−４−トリフルオロフェニル酢酸１（３．９
ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４２ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）
を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＣ（４．３ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ
）を一度に加え、混合物を３．５時間撹拌した。ＴＬＣ［溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２ ；ＣＨ３ＯＨ；２８％ＮＨ４ＯＨ（９５：５：２）］により、出発物質は存在し
ないことが示された。ＤＣＵをろ過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。残
渣を１０％クエン酸（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）の間に分配した。
エーテル層を廃棄し、水層をエーテルで２回洗浄した。次いで、水層を２８％水
酸化アンモニアでアルカリ性とし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を
分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固すると、粗生成物が得られた。
塩酸塩を１ＭエーテルＨＣｌから調製し、２−プロパノール：エーテル（１：１
）から再結晶すると、所望の生成物４．２ｇ（９７％）が得られた；[α]１８． ８ ５８９ −２０．４２°（ｃ１．０１、ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２０〜２．３５（ｍ、１２Ｈ），２．９８〜３．２８
（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、
１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１４．
５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）。化合物は次の反応に直接使用した
。
【０９８８】１Ｓ，２Ｓ−トランス−２−アミノ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ
−[２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]フェニル−アセトアミド塩酸塩
【０９８９】 塩酸塩としての上記の２−ニトロ化合物（４．１ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を、
メタノール（３０ｍＬ）に溶かし、Ｐｔ２Ｏ（０．４ｇ）を加え、室温で大気圧
で１時間水素化した。触媒をろ別し、熱メタノールで洗浄し、合わせたろ液を蒸
発乾固した。残渣を酢酸エチルから再結晶すると、２−アミノ化合物が塩酸塩と
して３．２ｇ（８４％）得られた；[α]１８．６ ５８９−６．４８°（遊離塩基
、ｃ０．５１、ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１
．２５〜２．３５（ｍ、１２Ｈ）、３．００〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１５
（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、
１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ
＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）。２−アミノ化合物の遊離塩基を使用して、標的化合物を
調製した。
【０９９０】 ２−アミノ化合物（遊離塩基、２．８ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ
（２０ｍＬ）に窒素雰囲気下で加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（
１．８８ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで、ブロモ酢酸ｔ−ブチ
ル（２．１４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌し
た。ＴＬＣ［溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＨ３ＯＨ；２８％ＮＨ４ＯＨ（９５：５
：２）］により、依然として出発物質が存在することが示され、反応混合物に、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）およ
びブロモ酢酸ｔ−ブチル（２．１４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した後に、６
０〜７０℃（油浴温度）に４８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶
媒を減圧下で除去した。次いで、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶かし、水、１０％
ＮａＨＣＯ３水、飽和塩溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を
減圧下で除去すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラム［溶媒系：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２；ＣＨ３ＯＨ；２８％ＮＨ４ＯＨ（９８：２：２）］で泡状物として
の所望のｔ−ブチルエステル２．３ｇ（６３％）に精製した；[α]１９．５ ５８ ９ −９．５°（ｃ１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）；キラル純度（＞９０％）の化合物を
、キラルパック（登録商標）ＡＤカラムで確認した；ＭＳ（ＦＡＢ）４９８（Ｍ
＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１０〜２．００（ｍ
、ｓ、２１Ｈ）、２．４５〜２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３
．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、６．６５
（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７
．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０９９１】 ｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶
かし、４Ｎ ＨＣｌ水（２５ｍＬ）を加えた。４滴のｐ−アニソールを添加した
後、反応混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を最小限
の量のアセトニトリルに再度溶かし、過剰のエーテルを加えた。得られた固体を
ろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。アセトニトリル：酢酸エチル（１：１
）から再結晶すると、化合物４ｊ（１．０ｇ、５０％）が得られた；融点１７６
〜１７８℃；[α]２０．５ ５８９＋６．５°（ｃ０．５、ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０〜２．０５（ｍ、ｓ、１
２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９８〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．４０〜
４．１５（ｍ、６Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ
、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）。元素分析、Ｃ２２Ｈ３０Ｆ
Ｎ３Ｏ３．ＨＣｌの計算値：Ｃ、５５．２９；Ｈ、６．５４；Ｎ、８．７９。実
測値：Ｃ、５５．６１；Ｈ、６．７６；Ｎ、８．９７。
【０９９２】例４ｋ
【０９９３】Ｎ−[１Ｒ，２Ｒ−トランス−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−
(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド]グリシン塩酸塩
【０９９４】 化合物は、(１Ｒ，２Ｒ)−(−)−トランス−２−ピロリジニル−Ｎ−メチルシ
クロヘキシル−アミン３（１．９ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）から、上記の手順に
従って、３６％の収率で調製した；[α]２０．５ ５８９−７．４°（ｃ０．５２
、ＣＨ２Ｃｌ２）。元素分析、Ｃ２２Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３．ＨＣｌ０．２５ＣＨ３ ＣＮの計算値：Ｃ、５５．３５；Ｈ、６．５５；Ｎ、９．３２。実測値：Ｃ、５
５．７８；Ｈ、６．８１；Ｎ、９．２４。
【０９９５】 組成物の態様において、本発明のκアゴニスト化合物は、非経口、局所、並び
に局在製剤に製剤化される。
【０９９６】 組成物は、全身投与のための、注射液として、経口製剤および直腸製剤として
、並びに局所および局在投与のための、クリーム剤、水性または非水性懸濁剤、
ローション剤、乳剤、微粒子を含む懸濁剤または乳剤、ゲル、泡沫状エアゾール
、皮膚、眼、唇および粘膜に適用するための固体および他の適切なビヒクルとし
て、坐剤または膣投与用のクリーム剤として、および絆創膏、貼付剤、生体接着
剤および包帯との組合せ剤として製剤化される。該化合物は、局所麻酔剤および
他の治療剤などの他の薬剤と組合せて製剤化してもよい。組成物に混合され得る
他の薬剤は、本明細書の方法で提供される組成物を投与する前、同時またはその
後に提供および投与される。かかる薬剤は、抗生物質（セファロスポリン、β−
ラクタム、テトラサイクリン、バンコマイシン、サルファ剤およびアミノグリコ
シドを含む）；抗ウイルス剤（アシクロビルを含む）；および抗真菌剤（クロト
リマゾールを含む）を含むがこれに限定されない。
【０９９７】 方法の態様において、本発明は、疼痛を寛解または消失させる量の化合物また
は組成物を哺乳動物に適用することにより、痛覚過敏を処置する方法を提供する
。従って、本発明の方法は、事故または外科手術により生じた内部損傷；生体臓
器の機能異常；局所感染、疱疹、煮沸、または急性皮膚損傷後の炎症に関連した
過敏状態、例えば、擦過傷、火傷、表皮切創、手術による切創、歯痛、挫傷、過
敏状態、炎症皮膚状態（ツタウルシによるかぶれを含むがこれに限定されない）
、およびアレルギー性発疹および皮膚炎並びに痛覚過敏状態疼痛状態および他の
かかる状態をもたらす任意の状態を含む、哺乳動物の生体に内在的にまたは外在
的に存在する疼痛を処置する方法を含む。
【０９９８】抗痛覚過敏活性の評価
【０９９９】 本発明の化合物の薬理活性は、数個の当分野で認識されているインビトロおよ
びインビボモデルにより評価し得る。典型的なモデルのいくつかを本明細書に記
載する。
【１０００】 （ａ）インビトロ結合アッセイ（一次スクリーニング）１４
【１００１】 これらの化合物の最初の試験は、クローン化ヒトκ受容体への[３Ｈ]ジプレノ
ルフィンの結合である。１μＭで少なくとも８０％結合を阻害する化合物を滴定
し、Ｋｉを、ＩＣ５０値のCheng-Prusoff変換により決定する。ＩＣ５０値は、
放射能標識の結合を５０％阻害する阻害剤の濃度であり、Ｋｉは、受容体に対す
る阻害剤の親和性である。化合物は、この受容体への[３Ｈ]Ｕ６９５９３（アゴ
ニスト）の結合についても試験した。アゴニストの結合のみまたはアンタゴニス
トの結合のみを阻害する化合物は知られていない。しかし、かかる化合物は、受
容体の１領域に対して特異的である結果として、独特な薬理学的プロフィルを有
し得る。
【１００２】 最初の特異性は、化合物を、クローン化ヒトミューおよびデルタ受容体への[
３Ｈ]ジプレノルフィンの結合について１０μＭで試験し、結合を少なくとも８
０％阻害する化合物を滴定することより決定する。ミューおよびデルタ受容体に
対して少なくとも１００倍高いＫｉを示さない化合物は、追加の副作用を有する
可能性が高いようであり、特異的化合物のさらなる評価を実施しようとしなかっ
た。
【１００３】 参考文献 （１４）Raynor等、Mo．Pharmacol．US、330-334(1994)。
【１００４】 （ｂ）炎症性膝関節痛覚過敏モデルおよび炎症性膝関節圧迫に対する血圧応答
【１００５】 関節の炎症は、しばしば、痛覚過敏［正常な屈曲および伸展時の疼痛、並びに
、穏やかな非侵害性圧力の適用時の疼痛］および／または持続性疼痛［安静時疼
痛；Schaible等（1993）Pain 55:5-54］に関連している。膝関節炎の経緯にお
いて、（ｉ）関節における炎症メディエーターの合成および遊離、（ｉｉ）関節
腔における求心性繊維からのニューロペプチドの遊離、および（ｉｉｉ）ＩＩ、
ＩＩＩ、ＩＶ群感覚繊維からの一次求心性流出の増加を含む、カスケード現象が
生じる［Schaible等（1993）Pain 55:5-54］。このカスケードの重要な結果は
、低強度の刺激に対する小さく細い有髄および無髄求心繊維の応答の増大である
。このように、炎症組織を神経支配する末梢神経は、その他の点では非侵害性で
ある刺激に対する増大した行動応答、すなわち、痛覚過敏状態を誘起し得る。従
って、膝関節の炎症により、自然発生的求心繊維活性が増加し、関節屈曲および
伸展による放電は増大し［Schaible等（1995）J．Neurophysiol．54:1109-1122
］、疼痛関連自律神経反応の徴候が出現する［Sata等（1984）Neurosci．Lett． 52 :55-60］。
【１００６】 カオリンとカラゲナンの混合物を膝関節に注射すると、実験的関節炎が誘導さ
れる。下記に例示したように、この処置は、関節の容量および外周の確実な増加
を特徴とする。麻酔をしていないラットでは、これらの関節の変化は、体重負荷
を避ける傾向を伴い、疼痛状態が進行していることを示唆する。電気生理学的実
験によると、この急性関節炎の発達の経緯において、通常は極度の関節の歪みに
しか応答しないＣおよびＡｄ単位が、僅かな動きにより活性化されるようになる
［Schaible等（1985）J．Neurophysiol．54:1109-1122］。深部脊髄後角におけ
る膝関節受容野の脊髄ニューロンは、関節の急性炎症と共に明白な過剰興奮性の
発生を示す［Neugebauer等（1993）J．Neurosci．70:1365-1377］。ＩＩＩおよ
びＩＶ群繊維のこの感作は、カオリンとカラゲナンを膝関節に注射した後２〜３
時間以内に観察され、この時間経緯は、ラット膝関節圧迫モデルにおける痛覚過
敏の発達の時間経緯と密接に一致していた。これらの観察により、脊髄ニューロ
ンおよび関節一次求心繊維が感作され、この関節炎状態で観察された痛覚過敏の
基礎をなし得ることが示される。かかる求心性入力は、局所炎症状態により発生
する刺激により典型的に活性化される求心性繊維の入力のプロセシングに典型的
に関連した自律神経応答を駆動し得る。上記の炎症性膝関節機序に加えて、血圧
（ＢＰ）変化も、骨格筋に位置する受容体の求心性神経活性により反射的に誘起
され得る［Williamson等（1994）J．Physiol．475:351-357］。この応答は、筋
肉内圧力の変化および圧迫される筋肉塊の質に依存する。しかし、この特定の機
械的反射は、疼痛応答とは関係なく作動するようであり、例示した実験において
小さな役割を果たしているようである。なぜなら、左の正常な膝関節の袖の膨張
はＢＰに対して全く効果を示さなかったからである。いずれにしても、関節嚢か
らのカラゲナンの溢流により、周辺の組織も同様に炎症化し得ることが可能であ
る。ＣおよびＡ単位の感作は、カラゲナンの浸潤により、ラット腓腹筋で観察さ
れた［Handwerker等（1991）疼痛および炎症、疼痛に関する第６回世界会議の予
稿集、Bond等編、Elsevier Science Publishers BV、p．59-70］。これらの
考察に基づくと、炎症性膝関節の圧迫により、侵害刺激が発生し、これが次に交
感神経応答を活性化し、よってＢＰが増加するようである。
【１００７】 膝の局所炎症は、他の点では非侵害性である刺激により、血圧（ＢＰ）および
心拍の増加を含む顕著な自律神経応答が引き起こされる状態をもたらす［例えば
、Sata等（1984）Neurosci．Lett．52:55-60参照］。別に、炎症膝からの神経流
出を記録する［例えば、Neugebauer等（1993）J．Neurosci．70:1365-1377参照
］。
【１００８】 局在適用による損傷皮膚の自発的放電を測定するインビトロ試験も使用し得る
［例えば、Andreev等（1994）Neurosci．58:793-798参照］。
【１００９】 （ｃ）ホルマリン誘導侵害受容のインビボ評価
【１０１０】 ホルマリンを足に投与すると、局所炎症、並びに、中程度の強度で連続的な疼
痛応答が生じる。多くの他の侵害受容アッセイとは異なり、ホルマリンアッセイ
は、組織損傷の結果であり、それ故、ヒトにおける臨床的疼痛状態により関連し
たモデルである持続性疼痛を測定する［Tjolsen等（1992）Pain 51:5-17参照］
。ラットでは、ホルマリン誘導疼痛に対する応答は、足挙上および足振戦、およ
び足を体の下に引き込んだ後の足の迅速な震えを特徴とする自然発生的たじろぎ
行動からなる。たじろぎ行動は正確に定量でき、急性および持続性疼痛を示す２
つの活性ピークを示す［Wheeler-AcetoおよびCowan（1991）Psychopharmacology
104:35-44］。初期相すなわち急性相はホルマリン後０〜５分間持続し、次い
で静止期間が約１５分間持続する。持続相はホルマリン注射の２０〜３５分後に
起こり、たじろぎ応答の数が最大である区分である。このモデルは、数個の種で
特徴づけられており［Tjolsen等（1992）Pain 51:5-17］、足に直接的に、局所
投与を含む様々な経路により投与されたオピエートの鎮痛効果に感受性である。
さらに、試験は、特に、κアゴニストの効果に感受性である［Wheeler-Acetoお
よびCowan（1991）Psychopharmacology 104:35-44］。
【１０１１】 炎症は、７０〜９０ｇの体重の雄Sprague-Dawleyラットの右後足の背面に、５
０ｍｌの５％ホルマリン溶液を皮下注射することにより誘導する。薬物の注射液
は、ホルマリンを注射する以前に、足の背面に投与し、ホルマリン注射後２０〜
３５分間持続する、疼痛の持続相中に起こる応答の数を計測することによりたじ
ろぎ行動を定量する。結果は、以下の式を使用して、薬物で処理しホルマリン注
射した個々のラットについて計算したホルマリン誘導たじろぎの平均拮抗作用％
として表現する：
【１０１２】（平均ホルマリン応答−平均生理食塩水応答）−個々の応答 ×１００ 平均ホルマリン応答−平均生理食塩水応答
【１０１３】 平均ホルマリン応答は、ビヒクルで処理しホルマリン注射したラットの平均行
動スコアである。平均生理食塩水応答は、５０ｍｌの生理食塩水を足に注射した
ラットから集めた行動スコアである。
【１０１４】 （ｄ）Randall-Selitto試験
【１０１５】 このアッセイの多くの変更および例示が当業者には公知である［Randall等（1
957）Arch．Int．Pharmacodyn．111:409-419参照；また、例えば、米国特許第５
，４３４，２９２号、米国特許第５，３６９，１３１号、米国特許第５，３４５
，９４３号、米国特許第５，２４２，９４４号および米国特許第５，１０９，１
３５号参照］。
【１０１６】 疼痛閾値は、この方法で、痛覚過敏、典型的には炎症の足を示す実験動物の足
に適用した場合に、炎症の存在しないおよび／または試験化合物の存在しない同
じ動物または等価な動物などの対照と比較して、逃避反応（闘争）を誘導するに
必要な圧力の量として測定する。漸増圧力を、楔状の先の鈍いピストンを用いて
、後足の背面に、足圧力鎮痛メータを用いて適用する。足引き込みを誘起するに
必要な圧力、すなわち足圧力閾値（ＰＰＴ）を決定する。
【１０１７】 Steinおよび共同研究者［Stein等（1988）Pharmacol．Biochem．Behav．31:44
5-451；Stein等（1989）J．Pharmacol．Exp．Ther．248:1269-1275］は、ラット
における末梢炎症および痛覚過敏のモデルを開発し、これは末梢痛覚過敏の媒介
におけるオピエートの役割を支持する。このプロトコルでは、修飾フロイントア
ジュバントを炎症刺激物質として使用し、足圧力試験を使用して、痛い圧力刺激
に対するラットの応答を評価する。モデルは、ｍ、ｄおよびｋサブタイプのオピ
エートアゴニストに感受性であり、投与時に鎮痛をもたらす［Antonijevic等（1
995）J．Neurosci．15:165-172；Stein等（1988）Neurosci．Lett．84:225-228
；Stein等（1989）J．Pharmacol．Exp．Ther．248:1269-1275］。オピエート受
容体の所在および密度の組織学的検証により、末梢オピエート受容体は一次求心
性神経繊維上で得られ得、炎症後にアップレギュレートされることが確認された
［Hassan等（1993）Neuroscience 55:185-193；Przewlocki等（1992）Neurosci
ence 48:491-500］。
【１０１８】 接種時に１５０〜２５０ｇの体重のラットで実験を実施する。修飾フロイント
完全アジュバント（ＦＣＡ）を炎症性刺激物質として使用する。ラットの右後足
に、ＦＣＡ懸濁液を、足底内注射により投与する。鎮痛および抗侵害受容を足圧
力試験を使用して評価する。ラットを穏やかに拘束し、漸増圧力を、楔状の先の
太いピストンを用いて、後足の背面に、足圧力鎮痛メータを用いて適用する。足
引き込みを誘起するに必要な圧力、すなわち足圧力閾値（ＰＰＴ）を決定する。
２５０ｇのカットオフ圧力を使用して、動物への過度のストレスおよび疼痛を回
避する。１０秒間隔の３つの連続した試験の平均を決定することにより基線応答
を確立する。同じ手順を反対側でも実施し、側面の順番を動物間で交替して順列
による効果を制御する。典型的には、反対側の（炎症のない）足には注射しない
が；しかし、選択した場合においては、炎症の非存在下における薬物効果の潜在
力を評価するために、薬物を反対側にも投与し得る。
【１０１９】 鎮痛活性は、薬物の効果から生じるＰＰＴの増加を、注射前の基礎閾値の％と
して表現することにより決定する。
【１０２０】 痛覚過敏はまた、酵母またはカラゲナンなどの炎症性刺激物質、ブラジキニン
またはプロスタグランジンなどの内因性炎症メディエーター、または他の種類の
化学刺激物質によっても引き起こされ得る［HargreavesおよびJoris（1993）APS
Journal 2:51-59参照］。
【１０２１】 （ｅ）酢酸誘導苦悶
【１０２２】 この試験は、内臓痛または化学的疼痛に対して末梢鎮痛活性を示す新規な薬剤
を同定する［BarberおよびGottschlich（1986）Med．Res．Rev．12:525-562；Ra
mabadranおよびBansinath（1986）Pharm．Res．3．263-270参照］。腹腔内への
酢酸の注射を侵害刺激として使用し、酢酸に応答して起こる苦悶応答の数を計測
し、疼痛に対する応答を定量する。鎮痛活性を有する化合物は、生じる苦悶応答
の数を減少させる。ｍおよびｋサブタイプのオピエートアゴニストはこのモデル
で鎮痛活性を示す［BarberおよびGottschlich（1986）Med．Res．Rev．12:525-5
62；Millan（1990）Trends Pharmacol．Sci．11:70-76］。このアッセイで効力
および有効性を実証した新規化合物は、末梢疼痛に関与する様々な病理状態を処
置する可能性のある薬物である。
【１０２３】 苦悶アッセイは、２０〜２５ｇの体重の雄ＣＦ−１マウスを使用して、最初に
Taber等［（1969）J．Pharmacol．Exp．Ther．169:29-38］により記載された手
順から適応する。動物を、０．６％の酢酸溶液を腹腔内注射投与する前に、様々
な用量の薬物で処置する。次いで、マウスを観察チャンバーに入れ、完全な後肢
伸展および退縮により定義される苦悶応答の数を記録する。
【１０２４】 苦悶応答の平均数を、ビヒクルで処置した対照マウスについて計算し、苦悶の
阻害％（Ｉ％）を、以下の式を使用して、薬物で処置した各マウスについて計算
する：
【１０２５】 ％Ｉ＝１００ ×（平均対照苦悶応答−個々の試験応答） 平均対照苦悶応答
【１０２６】 （ｆ）テープの剥離により誘導される痛覚過敏
【１０２７】 このアッセイの目的は、痛覚過敏に至る火傷および擦過傷などの状況において
、末梢媒介鎮痛作用を示す、新規な薬剤を同定することである。かかる損傷では
、角質層の減少に続いて、この場合以外では非侵害性である刺激に対する炎症応
答（紅斑）および疼痛応答が生じる。反復適用による角質層の除去およびセロハ
ンテープの除去（テープの剥離と称する）は、１級火傷の特徴を有するこれらの
損傷の単純化モデルである［Flynn（1985）Percutaneous Absorption，R．L．B
ronaughおよびH．I．Maibach編、Marcel Delkker Inc．p．18-42参照］。この
バリヤー破壊法により、毒性の可能性のある化学物質の適用を回避でき、局在投
与後に末梢鎮痛薬の評価が可能となる。なぜなら、テープ剥離が、局所療法を有
効にするためにバリヤー（角質層）を除去し、一方で同時に炎症および痛覚過敏
をもたらすからである。テープ剥離は、局所剤の試験のモデルとしてヒトで確認
されている［Pershing等（1994）Antimicrob．Agents Chemother．38:90-95；R
oyおよびFlynn（1990）Pharm．Res．7:842-847］。
【１０２８】 処置時に２５０〜５００ｇの体重の雄Sprague-Dawleyラットで実験を実施する
。ラットをケタミン−キシルアミンで麻酔した後、ラット皮膚の１〜３ｃｍ２区
分を、テープの反復適用および除去により処理する。この手順により角質層は除
去され、これは皮膚の概観の輝きにより決定される。テープを剥離した皮膚を、
眼で確認できる紅斑について、および、足加圧装置で試験することにより、また
はvon Frey毛で触れることにより、焦点光ビームを使用して熱または加圧刺激
による接触に対する感受性について評価する。von Frey毛の直径は、対照ラッ
トでは応答を全く引き起こさないが、処置ラットでは容易に検出可能な応答を有
する直径に基づいて選択する。
【１０２９】 典型的には、鎮痛薬は、適切な局所媒体に製剤化し、処置皮膚に適用する。何
匹かのラットには、鎮痛薬を含まない局所媒体のみを投与して、局所媒体のみの
効果を制御する。鎮痛薬の存在は、熱刺激に対する応答の潜伏期間により、また
は触れまたは加圧に対する応答により決定する。
【１０３０】 本発明の化合物の薬理活性を、表Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ
、ＩＶおよびＩＶＡに示し、ここでＫｉ：ｎＭ（３Ｈ−ジプレノルフィンおよび３ Ｈ−Ｕ−６９，５９３）は、「（ａ）インビトロ結合アッセイ（一次スクリー
ニング）」に記載のようなインビトロ結合アッセイ結果を示し；および足底内Ａ５０ （μｇ）は「（ｃ）ホルマリン誘導侵害受容のインビボ評価」に記載のよう
なインビボでのホルマリン誘導侵害受容結果を示す。
【１０３１】
【表１】
【１０３２】
【表２】
【１０３３】
【表３】
【１０３４】
【表４】
【１０３５】本発明の製剤
【１０３６】 有効濃度の１つ以上の本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を
、全身、局所または局在投与に適切な薬学的担体またはビヒクルと混合する。化
合物は、痛覚過敏状態または処置しようとする他の症状を軽減するのに有効な量
で含まれる。組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、失活、排泄速
度、投与計画、および投与する量、並びに、当業者には公知の他の因子により変
化する。局在および局所投与では、投与量は、経口で全身投与する場合に送達さ
れる量よりも、典型的には少なくとも約５〜１０倍高い。
【１０３７】 本発明の化合物は、鎮痛活性を有し、意識を喪失することなく疼痛を寛解する
のに使用できる。例えば、化合物は、筋痙攣、関節炎、および滑液包炎などの他
の筋骨格系状態の処置に、軽度から中程度の術後および分娩後の疼痛、月経困難
および外傷起源の疼痛の寛解に使用できる。さらに、本発明の化合物は、重度の
疼痛、例えば、腺癌、四肢の切断、並びに、動物およびヒトの体の大半の部分に
およぶ３度火傷に関連した疼痛の処置のために投与できる。
【１０３８】 選択した本発明の化合物は、麻薬アンタゴニストとしての活性を有する。それ
らは、モルヒネ、または例えばヒドロモルホン、オキシモルホン、メサドンおよ
びメペリジンなどの他のモルヒネ様薬物の投与により引き起こされる、過剰な中
枢神経系抑うつおよび呼吸器抑制を打ち消すまたは予防するために使用できる。
化合物はまた、診断目的のために、麻薬常用被検者に禁断症状を誘導でき、すな
わち退薬効果を誘導できる。
【１０３９】 鎮痛目的における式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶおよび
ＩＶＡの化合物の投与量は、約０．００１〜約２０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）で
ある。式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶおよびＩＶＡの化合
物は、簡便には、１日１〜４回投与するために、５、１０、２５、５０、７５、
１００および２００ｍｇの投与量単位で調製する。好ましい単位投与量は、０．
０５〜１０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）である。
【１０４０】 化合物は、経口、非経口、直腸および局在投与する。
【１０４１】 化合物の投与および本明細書に提供された方法に適切な薬学的担体またはビヒ
クルは、特定の投与形態に適切な当業者に公知の担体を含む。さらに、化合物は
、組成物中の唯一の薬学的活性成分として製剤化しても、他の活性成分と組合せ
てもよい。
【１０４２】 ａ）全身用製剤
【１０４３】 本発明の製剤は、適切量の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、Ｉ
ＶおよびＩＶＡの化合物またはその薬理的に許容される塩を含む、例えば錠剤、
カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶
液または懸濁液、および水中油滴型乳剤などの単位投与形で、ヒトおよび動物に
投与するために提供される。
【１０４４】 薬学的投与単位形は、１投与単位形あたり、約０．０５ｍｇ〜約５００ｍｇ、
好ましくは約１．０〜約２００ｍｇの必須活性成分または必須成分の組合せを提
供するように調製される。
【１０４５】 経口薬学的投与形は、固体または液体のいずれかである。固体投与形は、錠剤
、カプセル剤、顆粒剤、および混合散剤である。経口錠剤の種類は、圧縮され、
咀嚼可能なトローチ剤および錠剤を含み、これは腸溶性コーティング、糖衣コー
ティングまたはフィルムコーティングし得る。カプセル剤は硬または軟ゼラチン
カプセル剤であり得るが、顆粒剤および散剤は、非発泡または発泡形で、当業者
には公知の他の成分と組合せて提供され得る。
【１０４６】 錠剤に使用される薬学的に許容される担体は、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊
剤、着色剤、香味剤、および湿潤剤である。腸溶錠は、その腸溶性コーティング
により、胃酸の作用に耐え、中性またはアルカリ性の腸で溶解または崩壊する。
糖衣錠は、薬学的に許容される物質の様々な層が適用されている圧縮錠剤である
。フィルムコーティング錠は、水溶性ポリマーでコーティングされている圧縮錠
剤である。多重圧縮錠剤は、前記した薬学的に許容される物質を使用して、１以
上の圧縮サイクルにより製造された圧縮錠剤である。着色剤もまた、上記の投与
形に使用し得る。香味剤および甘味剤は、圧縮錠剤、糖衣錠、多重圧縮錠剤およ
び咀嚼錠剤に使用する。香味剤および甘味剤は、特に、咀嚼可能な錠剤およびト
ローチ剤の形成に有用である。
【１０４７】 結合剤の例は、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、スクロースお
よびデンプンペーストを含む。潤滑剤は、タルク、デンプン、ステアリン酸マグ
ネシウムまたはカルシウム、セキショウシおよびステアリン酸を含む。希釈剤は
、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールお
よびリン酸二カルシウムを含む。崩壊剤は、コーンスターチ、ポテトデンプン、
ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースを含
む。着色剤は、例えば、認可承認された水溶性ＦＤおよびＣ色素、その混合物、
およびアルミナ水和物に懸濁した水不溶性ＦＤおよびＣ色素のいずれかを含む。
甘味剤は、スクロース、ラクトース、マンニトール並びにシクラメートナトリウ
ムおよびサッカリンなどの人工甘味剤、および任意の数の噴霧乾燥香味を含む。
香味剤は、果物などの植物から抽出した天然香味およびよい感覚をもたらす化合
物合成ブレンドを含む。湿潤剤は、モノステアリン酸プロピレングリコール、モ
ノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキ
シエチレンラウリルエーテルを含む。腸溶性コーティングは、脂肪酸、脂肪、蝋
、セラック、アンモニア化セラックおよび酢酸フタル酸セルロースを含む。フィ
ルムコーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロース
を含む。
【１０４８】 液体経口投与形は、水溶液、乳剤、懸濁剤、非発泡顆粒剤から復元した液剤お
よび／または懸濁剤および発泡顆粒剤から復元した発泡調製物を含む。水溶液は
、例えば、エリキシル剤およびシロップ剤を含む。乳剤は水中油滴型または油中
水滴型である。
【１０４９】 エリキシル剤は、透明で、甘い、水性アルコール調製物である。エリキシル剤
に使用される薬学的に許容される担体は、溶媒を含む。シロップ剤は、例えばス
クロースなどの糖の濃水溶液であり、保存剤を含み得る。乳剤は２相系であり、
一方の液体を、別の液体中に小球の形で分散させる。乳剤に使用される薬学的に
許容される担体は、非水性液体、乳化剤および保存剤である。懸濁剤は、薬学的
に許容される懸濁化剤および保存剤を含む。液体経口投与形に復元するために、
非発泡顆粒剤に使用される薬学的に許容される物質は、希釈剤、甘味剤および湿
潤剤を含む。液体経口投与形に復元するために、発泡顆粒剤に使用される薬学的
に許容される物質は、有機酸および二酸化炭素源を含む。着色剤および香味剤は
、上記の全ての投与形で使用される。
【１０５０】 溶媒は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップを含む
。保存剤の例は、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息
香酸ナトリウムおよびアルコールを含む。乳剤に使用される非水性液体の例は、
鉱物油および綿実油を含む。乳化剤の例は、ゼラチン、アカシア、トラガカント
、ベントナイト、およびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの界
面活性剤を含む。懸濁化剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチ
ン、トラガカント、ビーガム（Veegum）およびアカシアを含む。希釈剤は、ラク
トースおよびスクロースを含む。甘味剤は、スクロース、シロップ、グリセリン
並びにシクラメートナトリウムおよびサッカリンなどの人工甘味剤を含む。湿潤
剤は、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モ
ノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテル
を含む。有機酸は、クエン酸および酒石酸を含む。二酸化炭素源は、重炭酸ナト
リウムおよび炭酸ナトリウムを含む。着色剤は、認可承認された水溶性ＦＤおよ
びＣ色素、およびその混合物のいずれかを含む。香味剤は、果物などの植物から
抽出した天然香味、およびよい味覚をもたらす化合物の合成ブレンドを含む。
【１０５１】 本発明の製剤の非経口投与は、静脈内、皮下および筋肉内投与を含む。
【１０５２】 非経口投与用製剤は、注射の用意の整った無菌溶液、皮下錠剤を含む、使用直
前に溶媒と合わせる準備の整った無菌乾燥可溶性製品、注射の容易の整った無菌
懸濁液、使用直前にビヒクルと合わせる準備の整った無菌乾燥不溶性製品および
無菌乳剤を含む。溶液は水性でも水性でなくてもよい。
【１０５３】 非経口調製物に使用する薬学的に許容される担体は、水性ビヒクル、非水性ビ
ヒクル、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤および分
散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤すなわちキレート剤および他の薬学的に許容さ
れる物質を含む。
【１０５４】 水性ビヒクルの例は、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張デキスト
ロース注射液、滅菌注射水、デキストロースおよび乳酸リンガー注射液を含む。
非水性非経口ビヒクルは、植物起源の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油お
よび落花生油を含む。静細菌または静真菌濃度の抗菌剤を、フェノールまたはク
レゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピ
ルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンズアルコニウムお
よび塩化ベンゼトニウムを含む、多投与量の容器に梱包された非経口調製物に添
加しなければならない。等張化剤は、塩化ナトリウムおよびデキストロースを含
む。緩衝剤は、リン酸塩およびクエン酸塩を含む。抗酸化剤は、亜硫酸水素ナト
リウムを含む。局所麻酔剤は、プロカイン塩酸塩を含む。懸濁化剤および分散剤
は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースナトリウムおよびポリビニルピロリドンを含む。乳化剤は、ポリソルベート
８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含む。金属イオン封鎖剤すなわち金属イオンのキレー
ト剤は、ＥＤＴＡを含む。薬学的担体はまた、水混和性ビヒクルのための、エチ
ルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、およびｐ
Ｈ調整のための、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸を含む。
【１０５５】 薬学的に活性な化合物の濃度は、注射が所望の薬理効果をもたらすに有効な量
を提供するように調整する。正確な投与量は、当分野では公知のように、患者ま
たは動物の年齢、体重および状態により変化する。
【１０５６】 単位投与非経口調製物は、アンプルまたはシリンジに針を用いて梱包する。 非経口投与用の全ての調製物は、当分野では公知であり実践されているように
、無菌でなければならない。
【１０５７】 例としては、活性化合物を含む無菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、効果
的な投与形態である。別の実施形態は、必要時に注射すると所望の薬理効果がも
たらされる活性化合物を含む、無菌水性または油性溶液または懸濁液である。
【１０５８】 直腸投与用の薬学的投与形は、全身効果の、直腸坐剤、カプセル剤および錠剤
である。
【１０５９】 本明細書に使用した直腸坐剤は、体温で融解または軟化して１つ以上の薬理学
的または治療的に活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固形物を意味す
る。
【１０６０】 直腸坐剤に使用される薬学的に許容される物質は、融点を上昇させる基剤また
はビヒクルおよび薬剤である。
【１０６１】 基剤の例は、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワッ
クス、（ポリオキシエチレングリコール）およびモノ、ジおよびトリグリセリド
の脂肪酸の適切な混合物を含む。様々な基剤の組合せを使用し得る。坐剤の融点
を上昇させる薬剤は、鯨蝋および蝋を含む。直腸坐剤は、圧縮法で調製しても、
成形によって調製してもよい。直腸坐剤の典型的な重量は約２〜３ｇである。
【１０６２】 直腸投与用の錠剤およびカプセル剤は、経口投与用製剤と同じ薬学的に許容さ
れる物質を使用して、同じ方法により製造する。
【１０６３】 式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの薬学的に治療的に活性な化合物は、単位投与
形でまたは多投与形で、経口、非経口または直腸投与する。本明細書に使用した
単位投与形は、当分野では公知のように、ヒトおよび動物被検者に適切であり、
個々に梱包されている物理的に別々の単位を意味する。各単位投与量は、必要な
薬学的担体、ビヒクルまたは希釈剤と共に、所望の治療効果をもたらすに十分な
前以て決定した量の治療活性化合物を含む。単位投与形の例は、錠剤またはカプ
セル剤を個々に梱包したアンプルおよびシリンジを含む。単位投与形は、一部で
投与しても、その倍数で投与してもよい。多投与形は、分離した単位投与形で投
与するための、単一の容器に梱包された多数の同一の単位投与形である。多投与
形の例は、バイアル、錠剤またはカプセル剤の瓶、またはパインとまたはガロン
の瓶を含む。従って、多投与形は、梱包にり分離されていない、多数の単位投与
量である。
【１０６４】 製剤中の本発明の化合物は、他の活性化合物と共に含まれて、所望の組合せ特
性が得られ得る。既知の薬理特性をもつ他の活性化合物は、鎮痛薬（例えば、ア
スピリン、フェナセチン、アセトアミノフェン、プロポキシフェン、ペンタゾシ
ン、コデイン、メペリジン、オキシコドン、メフェナミン酸、およびイブプロフ
ェン）；筋肉弛緩剤（例えば、メトカルバモール、オルフェナドリン、カリソプ
ロドール、メプロバメート、クロロフェネシン、カルバメート、ジアゼパム、ク
ロルジアゼポキシドおよびクロルゾキサゾン）；興奮剤（例えば、カフェイン、
メチルフェニデートおよびペンチレンテトラゾール）；コルチコステロイド（例
えば、メチルプレドニゾロン、プレドニン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾ
ン）；抗ヒスタミン剤（例えば、クロルフェニラミン、シプロヘプタジン、プロ
メタジンおよびピリラミン）を含む。
【１０６５】 ｂ）局所および局在製剤
【１０６６】 典型的には、治療有効投与量は、少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約５０％ｗ
／ｗまたはそれ以上の濃度、好ましくは１％ｗ／ｗ以上の活性化合物濃度を処置
組織に含むように製剤化する。活性成分は一度に投与しても、多くの小投与量に
分割して間隔をおいて投与してもよい。正確な投与量および処置期間は、処置す
る組織の関数であり、既知の試験プロトコルを使用して、或いはインビボまたは
インビトロ試験データの補外により経験的に決定し得ると理解される。濃度およ
び投与量の数値も、処置する個体の年齢により変化し得ることに注意する。さら
に、任意の特定の被検者における具体的な投与方式は、個々の必要、並びに、製
剤を投与または製剤の投与を監督する専門家の判断に応じて長い時間におよび調
整すべきであり、本明細書に示した濃度範囲は、単なる例であり、特許請求した
製剤の範囲または実施を限定するものではない。
【１０６７】 化合物は、微粉化形または他の適切な形に懸濁しても、誘導体化して、より可
溶性の活性製品を調製またはプロドラッグを調製してもよい。得られた混合物の
形は、目的の投与形態、並びに、選択した担体またはビヒクル中での化合物の溶
解度を含む、多くの因子により変化する。有効濃度は、痛覚過敏または他の状態
を寛解するに十分であり、経験的に決定し得る。
【１０６８】 化合物は、典型的には、０．００１％ｗ／ｗまたは１％ｗ／ｗ以上から５０％
ｗ／ｗまたはそれ以上の濃度で含まれる。濃度は、一般的には、化合物の全身投
与の濃度よりも高い。好ましい濃度は、０．０１％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ、よ
り好ましくは１％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは約１％ｗ／ｗ以
上〜約１０％ｗ／ｗ、最も好ましくは１％ｗ／ｗ以上〜約５％ｗ／ｗの範囲であ
る。水性懸濁液および製剤は、１％ｗ／ｗまたはそれ以上を含む。
【１０６９】 得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルションまたはその他であり得、クリ
ーム剤、ゲル、軟膏、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チン
キ剤、泥膏、泡剤、エアゾール剤、潅注剤、噴霧剤、坐剤、包帯、または局在ま
たは局所投与に適した任意の他の製剤として製剤化する。
【１０７０】 本明細書の投与経路は、局在または局所投与であり、組成物を、各投与経路に
適した様式で製剤化する。好ましい投与形態は、皮膚、眼または粘膜への局在適
用、並びに、動脈内注射などによる関節への局所適用を含む。従って、典型的な
ビヒクルは、生体表面への医薬または化粧品適用に適切な、または局所注射に適
切なものである。
【１０７１】 本明細書で提供される化合物の投与に適した医薬および化粧品担体またはビヒ
クルは、特定の投与形態に適した当業者には公知の任意の担体を含む。さらに、
化合物は、組成物中の唯一の薬学的活性成分として製剤化しても、他の活性成分
と組み合わせてもよい。活性化合物は、処置する個体に重度の毒性作用をもたら
すことなく、治療的に有用な効果を奏効するに十分な量で担体に含まれる。有効
濃度は、本明細書に記載した動物モデルを含む、インビトロおよびインビボ系を
使用して化合物を試験することにより経験的に決定し得る。
【１０７２】 局在投与のために、化合物を、組成物中に、ゲル、クリーム剤、ローション剤
、固形剤、液剤、または懸濁剤、またはエアゾールの形で製剤化し得る。ヒト皮
膚処置用の組成物を、局在適用用に、本明細書に記載のように選択した１つ以上
の化合物の抗痛覚過敏有効量を用いて、約０．１％〜８０％、好ましくは０．１
％〜５０％、より好ましくは約１％以上〜約５０％またはそれ以上の濃度範囲（
重量部）で、無毒性であり、粘膜への適用に皮膚科学的に許容可能または適切で
あることが知られる、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、溶液または固体基剤
またはビヒクル中に製剤化する。水性懸濁液は、好ましくは、約１％ｗ／ｗ以上
、より好ましくは２％ｗ／ｗの濃度で製剤化する。
【１０７３】 組成物を製剤化するために、化合物の重量画分を、痛覚過敏状態が軽減または
寛解されるような有効濃度で、選択したビヒクルに、溶解、懸濁、分散、または
さもなくば混合する。一般に、皮膚への水分供給を助ける皮膚軟化剤または潤滑
ビヒクルが、皮膚を乾燥させるエタノールなどの揮発性ビヒクルよりも好ましい
。ヒト皮膚に使用する組成物の調製に適切な基剤またはビヒクルの例は、ワセリ
ン、ワセリンと揮発性シリコン、ラノリン、冷クリーム［ＵＳＰ］、および親水
性軟膏［ＵＳＰ］である。
【１０７４】 許容可能なビヒクルの選択は、主に、適用形態および処置する組織により決定
される。局在適用に適切な薬学的および皮膚科学的に許容可能なビヒクルは、ロ
ーション剤、クリーム剤、液剤、ゲル、テープ等を含む使用に適切なものを含む
。一般に、ビヒクルは、有機系または水性エマルションであり、選択した化合物
または化合物群（これはビヒクルに、微細化、分散、懸濁または溶解され得る）
を有することができる。ビヒクルは、薬学的に許容される皮膚軟化剤、皮膚浸透
増強剤、着色剤、芳香剤、乳化剤、増粘剤、および溶媒を含み得る。
【１０７５】 動脈内投与などの局所内部投与のために、化合物は、好ましくは、等張緩衝食
塩水などの水をベースとした媒体中に懸濁液として製剤化するか、または内部投
与用の生物適合性支持体または生体接着剤と合わせる。
【１０７６】 ローション
【１０７７】 ローションは、有効濃度の１つ以上の化合物を含む。有効濃度は、好ましくは
、抗痛覚過敏量、典型的には約０．１〜５０％ｗ／ｗまたはそれ以上の濃度の、
本明細書に提供される１つ以上の化合物を送達するのに有効である。ローション
はまた、１％〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは３％〜１５％ｗ／ｗの皮膚軟化剤およ
び平衡水、適切な緩衝剤、Ｃ２またはＣ３アルコール、または緩衝剤およびアル
コールの水の混合物を含む。ヒト皮膚への適用に適切な当業者に公知の任意の皮
膚軟化剤を使用し得る。これらは、以下を含むがこれに限定されない：
【１０７８】 （ａ）鉱物油、ワセリン、パラフィン、セレシン、オゾケライト、マイクロクリ
スタリン蝋、ポリエチレン、およびペルヒドロスクアレンを含む、炭化水素油お
よび蝋。
【１０７９】 （ｂ）ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、水溶性および
アルコール可溶性シリコン−グリコールコポリマーを含む、シリコン油。
【１０８０】 （ｃ）植物、動物および海洋源から得られたものを含む、トリグリセリド脂肪お
よび油。例は、ヒマシ油、ヒマワリ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、タラ肝
油、扁桃油、アボカド油、ヤシ油、ゴマ油および大豆油を含むがこれに限定され
ない。
【１０８１】 （ｄ）アセチル化モノグリセリドなどのアセトグリセリドエステル。
【１０８２】 （ｅ）エトキシル化モノステアリン酸グリセリルなどの、エトキシル化グリセリ
ド。
【１０８３】 （ｆ）１０〜２０炭素原子を有する脂肪酸のアルキルエステル。脂肪酸のメチル
、イソプロピルおよびブチルエステルは、本明細書で有用である。例は、ラウリ
ン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル、パルミチ
ン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、オレイン酸
イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシル、イソステアリン
酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソヘキシル、アジ
ピン酸ジヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリ
スチル、および乳酸セチルを含むがこれに限定されない。
【１０８４】 （ｇ）１０〜２０炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルエステル。その例は、ミ
リスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイルおよびオレイン酸オレイルを含むが
これに限定されない。
【１０８５】 （ｈ）９〜２２炭素原子を有する脂肪酸。適切な例は、ペラルゴン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキ
システアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキドン酸、ベヘ
ン酸、およびエルカ酸を含むがこれに限定されない。
【１０８６】 （ｉ）例えば、ラウリル、ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、ステアリル、イ
ソステアリル、ヒドロキシステアリル、オレイル、リシノレイル、ベヘニル、エ
ルシル、および２−オクチルドデシルアルコールを含むがこれに限定されない、
１０〜２０炭素原子を有する脂肪アルコール。
【１０８７】 （ｊ）１〜５０エチレンオキシド基または１〜５０プロピレンオキシド基或いは
その混合物の付着した、ラウリル、セチル、ステアリル、イソステアリル、オレ
イル、およびコレステロールアルコールなどの、しかしこれに限定されない、１
０〜２０炭素原子のエトキシル化脂肪アルコールを含むがこれに限定されない、
脂肪アルコールエーテル。
【１０８８】 （ｋ）エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステルなどのエーテル−エステル
。
【１０８９】 （ｌ）ラノリン、ラノリン油、ラノリン蝋、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪
酸、ラノリン脂肪酸イソプロピル、エトキシル化ラノリン、エトキシル化ラノリ
ンアルコール、エトキシル化コレステロール、プロポキシル化ラノリンアルコー
ル、アセチル化ラノリン、アセチル化ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸ラノ
リンアルコール、リシノール酸ラノリンアルコール、リシノール酸ラノリンアル
コールのアセテート、エトキシル化アルコール−エステルのアセテート、ラノリ
ンの水素化分解物、エトキシル化水添ラノリン、エトキシル化ソルビトールラノ
リン、および液体および半固体ラノリン吸着基剤を含むがこれに限定されない、
ラノリンおよび誘導体。
【１０９０】 （ｍ）プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール［分子量２０００〜４０００］、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
グリコール、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレングリコール、グリセロー
ル、エトキシル化グリセロール、プロポキシル化グリセロール、ソルビトール、
エトキシル化ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ポリエチレング
リコール［分子量２００〜６０００］、メトキシポリエチレングリコール３５０
、５５０、７５０、２０００、５０００、ポリ）エチレンオキシド）ホモポリマ
ー［分子量１００，０００〜５，０００，０００］、ポリアルキレングリコール
および誘導体、ヘキシレングリコール（２−メチル−２，４−ペンタンジオール
）、１，３−ブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、エトヘキ
サジオールＵＳＰ（２−エチル−１，３−ヘキサンジオール）、Ｃ１５〜Ｃ１８ ビシナルグリコールおよびトリメチロールプロパンのポリオキシプロピレン誘導
体を含むがこれに限定されない、多価アルコールおよびポリエーテル誘導体。
【１０９１】 （ｎ）エチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコール
モノおよびジ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール［分子量２００〜６００
０］、モノおよびジ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノおよびジ脂肪酸
エステル、モノオレイン酸ポリプロピレングリコール２０００、モノステアリン
酸ポリプロピレングリコール２０００、エトキシル化モノオレイン酸プロピレン
グリコール、グリセリルモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂
肪酸エステル、エトキシル化モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸１
，３−ブチレングリコール、ジステアリン酸１，３−ブチレングリコール、ポリ
オキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、および
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含むがこれに限定されない、多
価アルコールエステル。
【１０９２】 （ｏ）蜜蝋、鯨蝋、ミリスチン酸ミリスチル、およびステアリン酸ステアリルを
含むがこれに限定されない蝋エステル、並びに、エーテル−エステルの混合物を
形成する様々なエチレンオキシド含量のエトキシル化ソルビトールと、蜜蝋との
反応生成物である、ポリオキシエチレンソルビトール蜜蝋を含むがこれに限定さ
れない蜜蝋誘導体。
【１０９３】 （ｐ）カルナウバ蝋およびカンデリラ蝋を含むがこれに限定されない、植物蝋。
【１０９４】 （ｑ）レシチンおよび誘導体などのリン脂質。
【１０９５】 （ｒ）コレステロールおよびコレステロール脂肪酸エステルを含むがこれに限定
されない、ステロール。
【１０９６】 （ｓ）脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミド、および固体脂肪酸アルカノー
ルアミドなどのアミド。
【１０９７】 ローションは、さらに、好ましくは、１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、より好まし
くは２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの乳化剤を含む。乳化剤は、非イオン性でも、アニ
オン性でもカチオン性でもよい。満足できる非イオン性乳化剤の例は、１０〜２
０炭素原子を有する脂肪アルコール、２〜２０ｍｏｌのエチレンオキシドまたは
プロピレンオキシドと縮合した１０〜２０炭素原子を有する脂肪アルコール、２
〜２０ｍｏｌのエチレンオキシド、エチレンオキシドのモノおよびジ脂肪酸エス
テル、エチレングリコールのモノおよびジ脂肪酸エステル（ここでの脂肪酸は、
１０〜２０炭素原子を含む）と縮合したアルキル鎖の６〜１２炭素原子を有する
アルキルフェノール、ジエチレングリコール、分子量２００〜６０００のポリエ
チレングリコール、分子量２００〜３０００のプロピレングリコール、グリセロ
ール、ソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキ
シエチレンソルビタンおよび親水性蝋エステルを含むがこれに限定されない。適
切なアニオン性乳化剤は、脂肪酸石鹸、例えば、ナトリウム、カリウムおよびト
リエタノールアミン石鹸（ここでの脂肪酸部分は１０〜２０炭素原子を含む）を
含むがこれに限定されない。他の適切なアニオン性乳化剤は、アルカリ金属、ア
ンモニウムまたは置換アンモニウムアルキルスルフェート、アルキルアリールス
ルホネート、およびアルキル部分に１０〜３０炭素原子を有するアルキルエトキ
シエーテルスルホネートを含むがこれに限定されない。アルキルエトキシエーテ
ルスルホネートは、１〜５０エチレンオキシド単位を含む。満足できるカチオン
性乳化剤には、４級アンモニウム、モルホリニウムおよびピリジニウム化合物が
ある。前の章に記載した特定の皮膚軟化剤はまた、乳化特性も有する。かかる皮
膚軟化剤を含むローションを製剤化する場合、追加の乳化剤は、組成物中に含め
ることもできるが必要ではない。
【１０９８】 ローションの平衡は、水またはＣ２若しくはＣ３アルコール、或いは水とアル
コールの混合物である。ローションは、単に全ての化合物を共に混合することに
より製剤化される。好ましくは、化合物を、混合物中に溶解、懸濁、またはさも
なくば均一に分散する。
【１０９９】 かかるローションの他の慣用的な成分も含まれ得る。１つのかかる追加物質は
、組成物の１％〜１０％ｗ／ｗのレベルの増粘剤である。適切な増粘剤の例は、
架橋カルボキシポリメチレンポリマー、エチルセルロース、ポリエチレングリコ
ール、トラガカントゴム、クハラヤ（kharaya）ゴム、キサンゴム、およびベン
トナイト、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース
を含むがこれに限定されない。
【１１００】 クリーム
【１１０１】 クリームは、処置する組織に、抗痛覚過敏有効量の化合物を送達するに有効な
濃度、典型的には、約０．１％〜、好ましくは１％以上から５０％以上、好まし
くは約３％〜５０％、より好ましくは約５％〜１５％の本明細書に提供される１
つ以上の化合物を含むように製剤化する。クリームはまた、５％〜５０％、好ま
しくは１０％〜２５％の皮膚軟化剤を含み、残りは、水、または等張緩衝剤など
の他の適切な無毒担体である。ローションについて上記した皮膚軟化剤は、クリ
ーム組成物にも使用できる。クリームはまた、上記したような適切な乳化剤を含
み得る。乳化剤は、組成物中に、３％〜５０％、好ましくは５％〜２０％のレベ
ルで含まれる。
【１１０２】 局在および局所投与用の溶液および懸濁液
【１１０３】 溶液は、抗痛覚過敏量を送達するに有効な量の１つ以上の化合物、典型的には
、約０．１〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは少なくとも１％ｗ／ｗ以上、より好まし
くは２％ｗ／ｗ以上の濃度の本明細書に提供される１つ以上の化合物を含むよう
に製剤化する。平衡は、水、適切な有機溶媒、または他の適切な溶媒または緩衝
液である。溶媒または溶媒系の一部として有用な適切な有機物質は以下の通りで
ある：プロピレングリコール、ポリエチレングリコール［分子量２００〜６００
］、ポリプロピレングリコール［分子量４２５〜２０２５］、グリセリン、ソル
ビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパ
ノール、酒石酸ジエチル、ブタンジオールおよびその混合物。かかる溶媒系はま
た水を含んでもよい。
【１１０４】 局所適用に使用する溶液または懸濁液は、以下の任意の成分を含み得る：無菌
希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール
、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、
ベンジルアルコールおよびメチルパラベン）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン
酸および亜硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミンテト
ラ酢酸［ＥＤＴＡ］）；緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩）
；および張度調整物質（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。液体
調製物は、ガラス、プラスチックまたは他の適切な物質から製造されたアンプル
、使い捨てシリンジまたは多投与量用バイアルに封じることができる。適切な担
体は、生理学的食塩水またはリン酸緩衝食塩水［ＰＢＳ］を含み得、懸濁液およ
び溶液は、グルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコ
ールおよびその混合物などの増粘剤および可溶化剤を含み得る。リポソーム懸濁
液も、薬学的に許容される担体として適切であり得る。これらは当業者に公知な
方法により調製され得る。
【１１０５】 溶液または懸濁液として製剤化したこれらの組成物を皮膚に適用しても、また
はエアゾールまたは泡沫剤として製剤化して、噴霧剤として皮膚に適用してもよ
い。エアゾール組成物は、典型的には、２５％〜８０％ｗ／ｗ、好ましくは３０
％〜５０％ｗ／ｗの適切な推進剤を含む。かかる推進剤の例は、塩化、フッ化お
よび塩化フッ化低分子量炭化水素である。一酸化二窒素、二酸化炭素、ブタン、
およびプロパンも、推進ガスとして使用される。これらの推進剤は、当分野で理
解されているように、容器の内容物を噴射するに適切な量および圧力下で使用す
る。
【１１０６】 適切に調製した溶液および懸濁液はまた、眼および粘膜に局在的に適用し得る
。溶液、特に眼に使用する目的の溶液は、適切な塩を用いて、ｐＨ５〜７の、好
ましくは、本明細書の１つ以上の化合物を約０．１％ｗ／ｗ、好ましくは１％ｗ
／ｗ以上から５０％ｗ／ｗまたはそれ以上の濃度で含む、０．０１％〜１０％ｗ
／ｗの等張溶液として製剤化し得る。適切な眼溶液は既知である［例えば、眼用
刺激溶液および局所適用用の溶液の典型的な組成物を記載した、米国特許第５，
１１６，８６８号参照］。かかる溶液は、ｐＨが約７．４に調整されており、例
えば、９０〜１００ｍＭ塩化ナトリウム、４〜６ｍＭ二塩基リン酸カリウム、４
〜６ｍＭ二塩基リン酸ナトリウム、８〜１２ｍＭクエン酸ナトリウム、０．５〜
１．５ｍＭ塩化マグネシウム、１．５〜２．５ｍＭ塩化カルシウム、１５〜２５
ｍＭ酢酸ナトリウム、１０〜２０ｍＭ Ｄ．Ｌ．−βヒドロキシ酪酸ナトリウム
および５〜５．５ｍＭグルコースを含む。
【１１０７】 本発明の活性化合物はまた、所望の作用を損なわない他の活性物質、または、
例えば、商標名ＨＥＡＬＯＮ［ヒアルロン酸ナトリウムの高分子量（分子量約３
００万）の画分の溶液；Pharmacia，Inc．製、例えば、米国特許第５，２９２，
３６２号、第５，２８２，８５１号、第５，２７３，０５６号、第５，２２９，
１２７号、第４，５１７，２９５号および第４，３２８，８０３号参照］で販売
されているヒアルロン酸、ＶＩＳＣＯＡＴ［１Ｈ、２Ｈ、２Ｈ−ヘプタデカフル
オロデシルメタクリレートなどのフッ素含有メタク（アクリ）リレート；例えば
、米国特許第５，２７８，１２６号、第５，２７３，７５１号および第５，２１
４，０８０号参照；Alcon Surgical，Inc．から市販されている］、ＯＲＣＯＬ
ＯＮ（例えば、米国特許第５，２７３，０５６号参照；Optical Radiation Co
rporationから市販されている］、メチルセルロース、ヒアルロン酸メチル、ポ
リアクリルアミド、およびポリメタクリルアミド［例えば、米国特許第５，２７
３，７５１号参照］などの粘弾性物質を含む、所望の作用を捕捉する物質と混合
できる。粘弾性物質は、一般的に、コンジュゲート物質の約０．５〜５．０％ｗ
／ｗ、好ましくは１〜３％ｗ／ｗの範囲の量で存在し、処置組織を覆膜および保
護するのに役立つ。組成物はまた、組成物が眼に注入された場合、または手術中
に手術部位と接触した場合に眼で確認できるように、メチレンブルーなどの色素
、または他の不活性色素を含み得る。
【１１０８】 ゲル
【１１０９】 ゲル組成物は、前記した溶液または懸濁液の組成物に適切な増粘剤を単に混合
することにより製剤化できる。適切な増粘剤の例は、ローションに関して前記し
ている。
【１１１０】 ゲル化組成物は、有効量の１つ以上の抗痛覚過敏物質、典型的には約０．１〜
５０％ｗ／ｗまたはそれ以上の本明細書に提供される１つ以上の化合物；５％〜
７５％ｗ／ｗ、好ましくは１０％〜５０％ｗ／ｗの前記した有機溶媒；０．５％
〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは１％〜１０％ｗ／ｗの増粘剤を含み、平衡は水また
は他の水性担体である。
【１１１１】 固体
【１１１２】 固体形の組成物は、唇または身体の他の部分への適用を目的としたスチックタ
イプの組成物として製剤化し得る。かかる組成物は、本明細書に提供する１つ以
上の化合物の有効量を含む。量は、典型的には、抗痛覚過敏量、典型的には、約
０．１〜５０％ｗ／ｗまたはそれ以上の濃度の本明細書に提供される１つ以上の
化合物を送達するに有効な量である。固体はまた、約４０〜９８％ｗ／ｗ、好ま
しくは約５０％〜９０５ｗ／ｗの前記した皮膚軟化剤を含む。この組成物はさら
に、１％〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは５％〜１５％ｗ／ｗの適切な増粘剤、およ
び所望または必要であれば、乳化剤および水または緩衝剤を含むことができる。
ローションに関して前記した増粘剤は、固体形の組成物に適切に使用される。
【１１１３】 所望の安定性、芳香または色、或いは太陽の光活性化光線からの遮蔽などの他
の望ましい特性を、皮膚適用用の組成物に提供することが当分野で公知である、
メチル−パラベンまたはエチル−パラベンを含む保存剤、香料、色素またはその
他などの他の成分も、かかる局在適用用組成物に使用し得る。
【１１１４】 追加成分
【１１１５】 他の活性成分は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、ステロイドおよび非ス
テロイド抗炎症剤を含む抗炎症剤、麻酔剤およびその混合物を含むがこれに限定
されない。かかる追加成分は、以下の任意を含む：
【１１１６】 ａ．抗菌剤
【１１１７】 アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン
、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォルチマイシン（群）、フラジ
オマイシン、ゲンタマイシン、イスパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシ
ン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイ
シン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイ
シン、ストレプトニコジドおよびトブラマイシンなどの、アミノグリコシド系；
アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコ
ール、パントテン酸クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニ
コールなどのアムフェニコール系； リファミド、リファンピン、リファマイシンおよびリファキシミンなどのアンサ
マイシン系； β−ラクタム系； イミペネムなどのカルバペネム系； １−カルバ（デチア）セファロスポリン、セファクロル、セファドロキシル、セ
ファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム
、セフメトキシム、セフオジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニ
ド、セフォタキシム、セフォチアム、セフピミゾール、セフピリミド、セフポド
キシム、プロキセチル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテ
ラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフ
ロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファロ
グリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリジン
ナトリウム、セフラジンおよびピブセファレキシンなどのセファロスポリン系；
セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノクス、セフェタンおよびセフォキシ
チンなどのセファマイシン系； アズトレオナム、カルモナムおよびチゲモナンなどのモノバクタム系； フロモキセフおよびモキサラクタムなどのオキサセフェム系； アミジノシリン、アンジノシリン、ピボキシル、アモキシシリン、アンピシラン
、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシラン、アズロシラン、バカンピシ
リン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カルフェ
シリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジ
クロキサシリン、ジフェニシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシ
リン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリン、メズロシリ
ン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、塩酸ペネサメート、ペニシリン
Ｇベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、
ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラガミン、ペニシリンＧカリウム、
ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシ
リンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチ
シリン、ピペラシリン、ピバピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシ
リン、タランピシリン、テモシリンおよびチカルシリンなどのペニシリン系； クリンダマイシンおよびリンコマイシンなどのリンコサミド系； アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン（
群）および誘導体、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカ
マイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシ
ン、ロキシスロマイシン、スピラマイシンおよびトロレアンドマイシンなどのマ
クロライド系； アンホマイシン、バシトラシン、カプレマイシン、コリスチン、エンドウラシジ
ン、エンビオマイシン、フサフンジン、グラミシジン（群）、グラミシジンＳ、
ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンβ−メタンスルホン酸、プリスチナ
マイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマ
イシン、チロシジン、チロスリシン、バンコマイシン、バイオマイシン（群）、
ヴァージニアマイシンおよびバシトラシン亜鉛などのポリペプチド； スピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイク
リン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、ライムサイクリン、メクロサイク
リン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサ
イクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンシクリン、セノシクリ
ンおよびテトラサイクリンなどのテトラサイクリン系；および シクロセリン、ムピロシン、ツベリンなどのその他。
【１１１８】 ｂ．合成抗菌剤
【１１１９】 ブロジモプリム、テトロキソプリムおよびトリメトプリムなどの２，４−ジア
ミノピリミジン； フラルタドン、フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフロフォリン、ニフ
ルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノールおよびニトロフラントインな
どのニトロフラン； アミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エノ
キサシン、フレロキサシン、フルメクイン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、
ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリニン酸、ペルフロ
キサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソクサシン、テマフロキサシンおよびト
スフロキサシンなどのキノロンおよびその類似体； アセチルスルファメトキシピラジン、アセチルスルフィソキサゾール、アゾスル
ファミド、ベンジルスルファミド、クロラミン−β、クロラミン−Ｔ、ジクロラ
ミン−Ｔ、ホルモスルファチアゾール、Ｎ２−ホルミル−スルフィソミジン、Ｎ４ −β−Ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェニッド、４'−(メチル−ス
ルファモイル)スルファニルアニリド、ｐ−ニトロスルファチアゾール、ノプリ
ルスルファミド、フタルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラ
ゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンザミド、ス
ルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファ
シチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スル
ファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール
、スルファレン、スルファロキシン酸（sulfaloxic acid）、スルファメラジン
、スルファメーテル、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミ
ジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリジダジン、スルファメト
ロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド
、スルファニルアミドメタンスルホン酸トリエタノールアミン塩、４−スルファ
ニルアミドサリチル酸、Ｎ４−スルファニルスルファニルアミド、スルファニル
尿素、Ｎ−スルファニル−３，４−キシルアミド、スルファニトラン、スルファ
ペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、ス
ルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール
、スルファチオ尿素、スルファトールアミド、スルフィソミジンおよびスルフィ
ソキサゾールなどのスルホンアミド系； アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホン、ダプソン、ジアチモスルホ
ン（Diathmosulfone）、グルコスルホン、ソラスルホン、スクシスルホン、スル
ファニル酸、ｐ−スルファニルベンジルアミン、ｐ，ｐ'−スルホニルジアニリ
ン−Ｎ，Ｎ'ジガラクトシド、スルホキソンおよびチアゾスルホンなどのスルホ
ン系； クロフォクトール、ヘキセデン、マガイニン、メテナミン、メテナミンアンヒド
ロメチレン−クエン酸塩、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサ
リチル酸メテナミン、ニトロキソリン、スクアラミンおよびキシボルノール（Xi
nornol）などのその他。
【１１２０】 ｃ．抗真菌剤（抗生物質）
【１１２１】 アンホテリシン−Ｂ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギク
ロミン、ハチマイシン、ハーマイシン、ルセンソマイシン（Lucensomycin）、メ
パルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシン、ペリマイシンなどの
ポリエン；およびアザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ピロルニト
リン、シッカニン、ツベルシジンおよびビリジンなどのその他。
【１１２２】 ｄ．抗真菌剤（合成物質）
【１１２３】 ナフチフィンおよびテルビナフィンなどのアリルアミド； ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロ
コナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フィンチコ
ナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、
オキシコナゾール硝酸塩、スルコナゾールおよびチオコナゾールなどのイミダゾ
ール； フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾールなどのトリアゾール； アクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロルアニリ
ド、ブクロサミド、クロフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コパラ
フィネート、ジアムタゾール、二塩酸塩、イクサラミド（Exalamide）、フルシ
トシン、ハレサゾール（Halethazole）、ヘキセチジン、ロフルカルバン（Loflu
carban）、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチル
アニリド、スルベンチン、テノニトロゾール、トルシクラート、トリンデート、
トルナフタート、トリセチン、ユジョチオン（Ujothion）、およびウンデシレン
酸などのその他。
【１１２４】 ｅ．抗緑内障剤
【１１２５】 ダピプラゾーク（Dapiprazoke）、ジクロルフェナミド、ジペベフリンおよび
ピロカルピンなどの抗緑内障剤。
【１１２６】 ｆ．抗炎症剤
【１１２７】 エトフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸（Niflum
ic Acid）などのコルチコステロイド、アミノアリールカルボン酸； アセメタシン、アムフェナク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、フ
ェンクロフェナク、フェンクロラック、フェンクロジン酸（Fenclozic acid）
、フェンチアザック（Fentiazac）、グルカメタシン、イソゼパック（Isozepac
）、ロナゾラック（Lonazolac）、マチアジン酸（Matiazinic Acid）、オキサ
メタシン、プログルメタシン、スリンダク、チアラミドおよびトルメチンなどの
アリール酢酸誘導体； ブチブフェンおよびフェンブフェンなどのアリール酪酸誘導体； クリンダク、ケトロラックおよびチノリジンなどのアリールカルボン酸； ブクロキシン酸（Bucloxic Acid）、カルプロフェン、フェノプロフェン、フル
ノキサプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、オキサプロジン、ピケト
プロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸（Protizinic
Acid）およびチアプロフェン酸（Tiaprofenic Acid）などのアリールプロピオ
ン酸誘導体； メピリゾールなどのピラゾール； クロフェゾン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニ
ルブタゾン、フェニルピラゾリジニノン、スキシブゾンおよびチアゾリノブタゾ
ンなどのピラゾロン； ブロモサリゲニン、フェンドサール、サリチル酸グリコール、マサラミン、サリ
チル酸１−ナフチル、オルサラジンおよびスルファサラジンなどのサリチル酸誘
導体； ドロキシカム、イソキシカムおよびピロキシカムなどのチアジンカルボキシアミ
ド； ｅ−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒ
ドロキシ酪酸、アミクセトリン、ベンダザック、ブコローム、カルバゾン、ジフ
ェンピラミド、ジタゾール、グアイアズレン、ミコフェノール酸の複素環アミノ
アルキルエステルおよび誘導体、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキ
サセプロール、オキサゾール誘導体、パラニリン、ピフォキシム、２−置換−４
，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｓ−ヒドロキシ−１，３−ピリミジン、プロカゾ
ンおよびテニダップなどのその他。
【１１２８】 ｇ．防腐剤
【１１２９】 アレキシジン、アムバゾン、クロルヘキシジンおよびピクロキシジンなどのグ
アニジン； 塩化ボルニル、ヨウ化カルシウム、ヨウ素、一塩化ヨウ素、三塩化ヨウ素、ヨー
ドホルム、ポビドン−ヨウ素、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、シム
クロセン、ヨウ化チモール、トリクロカルバン、トリクロサン、およびトロクロ
センカリウムなどのハロゲン／ハロゲン化合物； フラゾリドン、２−(メトキシメチル)−５−ニトロフラン、ニドロキシゾン、ニ
フロキシム、ニフルジドおよびニトロフラゾンなどのニトロフラン； アセトメロクトール、クロロキシレノール、ヘキサクロロフェン、サリチル酸１
−ナフチル、２，４，６−トリブロモ−ｍ−クレゾールおよび３'，４'，５−ト
リクロロサリチルアニリドなどのフェノール； アミノキヌリド、クロロキシン、クロルキナゾール、クロキシキン、エチルヒド
ロクプレイン、ハルキノール、ヒドラスチン、８−ヒドロキシキノリンおよびス
ルフェートなどのキノリン；および ホウ酸、クロロアゾジン、酢酸ｍ−クレシル、硫酸銅およびイクタモールなどの
その他。
【１１３０】 ｈ．抗ウイルス剤
【１１３１】 ２−アセチル−ピリジン５−((２−ピリジルアミノ)チオカルボニル)チオカル
ボニルヒドラゾン、アシクロビル、ジデオキシアデノシン、ジデオキシシチジン
、ジデオキシイノシン、エドクスジン（Edoxudine）、フロクスウリジン、ガン
シクロビル、イドクスウリジン、ＭＡＤＵ、ピリジノン、トリフルリジン、ビド
ラビンおよびジドブジンなどのプリン／ピリミジノン； アセチルロイシンモノエタノールアミン、アクリジナミン、アルキルイソオキ
サゾール、アマンタジン、アミジノマイシン、クミンアルデヒド、チオセミカル
バゾン、フォスカルネットナトリウム、ケトキサール、リゾザイム、メチサゾン
、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイ
シン、スタトロン、チモシン、トロマンタジンおよびキセナゾン酸（Xenazoic
Acid）などのその他。
【１１３２】 組合せおよびキット
【１１３３】 化合物および化合物を含む組成物は、絆創膏上に覆膜しても、生体接着剤と混
合しても、包帯に含めてもよい。従って、絆創膏、生体接着剤、包帯および他の
かかる物質と本明細書で記載のように製剤化した組成物の組合せが提供される。
これらの組成物を含むキット（これは上記に列挙した薬剤を含む組成物も含み得
る）も提供される。
【１１３４】 製造品
【１１３５】 本明細書に提供される化合物および組成物は、梱包物質、梱包物質内の本明細
書に提供される１つ以上の化合物（これは末梢痛覚過敏の寛解に効果的である）
、および、化合物、Ｎ−オキシド、酸、塩、または他のその誘導体が痛覚過敏状
態の処置に使用されたことを示す標識を含む製造品として梱包され得る。
【１１３６】 処置法
【１１３７】 ヒト皮膚に使用する組成物は、好ましくは、処置を考えている皮膚領域に、少
なくとも１日１回、または必要であれば所望の結果を得るために、より多くの頻
度で適用し得る。正確な処置方式は、処置する個体により変化し、製剤、および
特に処置する個体の年齢に応じて経験的に確認し得ると理解される。実質的な有
害または持続的な望ましくない副作用を伴うことなく、所望の抗痛覚過敏効果が
達成される限り、任意の方式が許容可能である。
【１１３８】 ヒト皮膚を処置する方法は、皮膚に、好ましくは少なくとも１日１回、ヒト皮
膚処置に、または膣、直腸、口、眼および他のかかる組織を含む、粘膜および他
の体表面組織の処置に適切な組成物を適用することにより実施される。組成物は
、関節または他の炎症領域に注射し得る。
【１１３９】 組成物は、絆創膏、生体接着剤および他の包帯と合わせ、それと組合せて生体
に適用し得る。
【１１４０】 以下の例は、説明のためだけに含まれ、本発明の範囲を限定するものではない
。
【１１４１】例Ａ−カプセル剤
【１１４２】 活性化合物 ２．５ｇ コーンスターチ ２３．０ｇ ラクトース １４５．０ｇ タルク １５．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ
【１１４３】 成分を混合し、当分野で実施される技法を使用してカプセル化した。
【１１４４】例Ｂ−錠剤
【１１４５】 活性化合物 １５０ｇ ラクトース １２５ｇ コーンスターチ ５０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｇ 液体ワセリン ２．０ｇ
【１１４６】 成分を混合し、次いで、米国標準ふるいに通して、微粒子を製造した。顆粒を
圧縮して錠剤を製造し、各錠剤は約１５０ｍｇの本発明の活性化合物を含む。
【１１４７】例Ｃ−シロップ剤
【１１４８】 活性化合物 ２５ｇ レモン油 ２ｍｌ スクロース ６５０ｇ クエン酸 ４ｇ 安息香酸 ３ｇ トラガカント １６ｇ 適量の脱イオン水 １０００ｍｌ
【１１４９】 活性化合物を含まない成分を、水に分散させ、約８００〜９００ｍｌの溶液を
作成する。次いで、活性化合物を加え、溶液を撹拌してシロップとする。次いで
水を加え、１０００ｍｌのシロップとする。
【１１５０】例Ｄ−非経口溶液
【１１５１】 活性化合物 ３０ｇ メチルパラベン ３ｇ プロピルパラベン １ｇ リドカイン ５ｇ 適量の脱イオン水 １０００ｍｌ
【１１５２】 成分を水に溶かして、溶液を作成し、その後、ろ過により滅菌する。
【１１５３】例Ｅ−直腸坐剤
【１１５４】 活性化合物 ８０ｇ プロピレングリコール ９５ｇ ポリエチレングリコール４０００ １８００ｇ
【１１５５】 活性化合物をプロピレングリコールに加え、細かく分割された均一な混合物が
形成されるまで粉砕する。ポリエチレングリコール４０００を融解し、プロピレ
ングリコール分散液を撹拌しながら加えると懸濁液が得られる。懸濁液を成型に
注ぎ、固形化して、梱包のために成型から取り出す。
【１１５６】例Ｆ−水で洗浄可能な軟膏
【１１５７】 活性化合物 １．４％ｗ／ｗ ラノリンアルコール ０．１５ｗ／ｗ 乳化蝋ＮＦ ７．５％ｗ／ｗ ＰＥＧ−２０グリセリド ５．０％ｗ／ｗ ワセリン ８６．０％ｗ／ｗ
【１１５８】 成分を共に融解し、得られた軟膏が固まるまでよく混合する。
【１１５９】例Ｇ−水中油滴型クリーム
【１１６０】 活性化合物 １０．０％ｗ／ｗ ベンジルアルコール ４．０％ｗ／ｗ プロピレングリコール １０．０％ｗ／ｗ ポリエチレングリコール４００ １０．０％ｗ／ｗ ワセリン ２０．０％ｗ／ｗ ステアリルアルコール １０．０％ｗ／ｗ ポロキサマー １０．０％ｗ／ｗ 適量の水 １００ ｐＨ緩衝液 ７．０％ｗ／ｗ
【１１６１】 水中油滴型クリームの調製において、水、プロピレングリコールおよびポリエ
チレングリコール４００を約７０〜８０℃に加熱し、次いで、ワセリン、ステア
リルアルコールおよびポロキサマーの混合物を加え、混合物を均一になるまで撹
拌する。活性化合物のベンジルアルコール溶液を加え、混合物を均一化する。次
いで、ｐＨを緩衝液で調整して約７．０とする。
【１１６２】例Ｈ−水性ゲル
【１１６３】 活性化合物 １０．０％ｗ／ｗ ベンジルアルコール ４．０％ｗ／ｗ ヒドロキシエチルセルロース ３．０％ｗ／ｗ 適量の水 １００ ｐＨ緩衝液 ７．０％ｗ／ｗ
【１１６４】 水性ゲルを、活性化合物、ベンジルアルコールを混合し、混合物を緩衝水に加
えることにより調製する。次いで、ヒドロキシエチルセルロースを撹拌しながら
混合物がゲル化するまで加える。
【１１６５】 本発明をその好ましい実施形態について記載したが、本発明の範囲内の修飾は
、当業者には明らかであると理解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 213/40 Ｃ０７Ｄ 213/40 ４Ｃ０８６ 241/04 241/04 ４Ｃ２０４ 295/12 295/12 Ｚ 307/52 307/52 401/14 401/14 403/14 403/14 405/14 405/14 // Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/4025 31/4025 31/404 31/404 31/4439 31/4439 31/496 31/496 31/662 31/662 31/675 31/675 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，Ａ Ｔ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マレラ，マイケル アンソニー アメリカ合衆国 19341 ペンシルバニア 州 イクストン， カリッジ レーン 32 (72)発明者 クマー，ヴィレンドラ アメリカ合衆国 19301 ペンシルバニア 州 パオリ， リーン サークル 14 (72)発明者 ガウル，フォレスト アメリカ合衆国 19343 ペンシルバニア 州 グレン ムーア， フェアビュー ロ ード 1781 (72)発明者 チャン アン−チー アメリカ合衆国 55096 ミネソタ州 ロ チェスター， シビック センター ドラ イブ シビック スクエア アパートメン ツ， ＃225 (72)発明者 グオ，デキ アメリカ合衆国 19460 ペンシルバニア 州 フェニクスビル， レキシントン ド ライブ 233 Ｆターム(参考） 4C037 HA30 4C055 AA01 BA02 BA34 BB02 BB10 CA01 DA01 4C063 AA03 BB04 CC34 CC75 DD06 DD12 DD34 EE01 4C069 AA12 4C084 AA19 MA02 NA05 NA14 ZA081 ZB111 ZB321 ZB331 ZB351 ZC022 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC13 BC17 BC50 DA34 DA38 GA02 GA12 MA01 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA08 ZB11 ZB33 ZB35 ZC02 4C204 BB01 BB09 CB03 DB26 EB02 FB01 GB01

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、 ｎは、１〜３であり； Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＣＨ３；−(ＣＨ２)ｍ（ここでのｍは４〜８である
    ）；−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２)２−；−ＣＨ２ＣＨ(Ｆ)(ＣＨ２)２−；−(Ｃ
    Ｈ２)２Ｏ(ＣＨ２)２−；または−(ＣＨ２)２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−であり； Ａｒは、非置換または一若しくは二置換フェニル（ここでの置換基は、ハロゲン
    、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、アミノ、アルキル、および３,４−ジクロ
    ロからなる群から選択される）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチ
    ル；ジフェニルメチル；または９−フルオレンであり； Ｚは、−Ｐ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２；−(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)ＮＨＯＨ；
    −(ＣＨ２)ｐＣＯ２Ｈ；−ＳＯ２ＣＨ３；−ＳＯ２ＮＨ２；−ＣＯ(ＣＨ２)ｐＣ
    Ｈ(ＮＨ２)(ＣＯ２Ｈ)；−ＣＯＣＨ(ＮＨ２)(ＣＨ２)ｐＣＯ２Ｈ；−ＣＯ２ＣＨ３ ；−ＣＯＮＨ２；−(ＣＨ２)ｐＯ(ＣＨ２)ｐＣＯ２Ｈ；−(ＣＨ２)ｐＯ(ＣＨ
    ２)ｐＣＯＮＨＯＨ；−(ＣＨ２)ｐＮＨＳＯ２ＣＨ３；−(ＣＨ２)ｐＮＨＣ(Ｓ)
    ＮＨＣＨ(ＣＯ２Ｈ)(ＣＨ２)ｐＣＯ２Ｈ；−(ＣＨ２)ｐＳＯ３Ｈ；または 【化２】 であるか、 或いはＺは、 【化３】 〔式中、 ｐは、０〜２０であり； Ｒ３は、−Ｈまたは−Ａｃであり； Ｘ２は、−ＣＯ２Ｈ；−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；ＮＨＰ(Ｏ)
    (ＯＨ)２；−ＯＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；またはＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である〕 であり、 ＸおよびＹは、独立に、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢ
    ｎ)２、−ＣＨ２ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２、−ＣＨ２
    ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、−(ＣＨ２)ｑＯ(ＣＨ２)ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｑＯ(ＣＨ２)ｑ ＳＯ３Ｈ、−(ＣＨ２)ｑＯ(ＣＨ２)ｑＣＨＮＨＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ
    ＣＨ(ＣＯ２Ｈ)(ＣＨ２)ｑＣＯ２Ｈ、または 【化４】 〔式中、 ｑは、１〜２０であり、 ｒは、１〜２０であり、 Ｒ４は、−Ｈまたは−Ａｃであり、 Ｘ３は、−ＣＯ２Ｈ；−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；−ＮＨＰ
    (Ｏ)(ＯＨ)２；−ＯＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；または−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２である〕 である］ で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 メチル−４−[−２−グリシル−４−(トリフルオロメチルフ
    ェニル)アセチル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)−メチル]−１−ピペラ
    ジンカルボキシレート； メチル−４−[(２−[Ｎ,Ｎ−ビス−メチルスルホンアミド]−４−トリフルオロ
    メチルフェニル)アセチル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)−メチル]−１
    −ピペラジンカルボキシレート二塩酸塩； メチル−４−[(２−[Ｎ−メチルスルホンアミド]フェニル)アセチル]−３−(Ｒ,
    Ｓ)−[(１−ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩；
    メチル−４−[(２−[Ｎ,Ｎ−ビス−メチルスルホンアミド]フェニル)アセチル]
    −３−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレー
    ト塩酸塩； メチル−４−[(２−[Ｎ−メチルアミノ)スルファミル]フェニル)アセチル]−３
    −(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩
    酸塩； メチル−４−[−４−[Ｎ−メチルアミノ)スルファミル]フェニル]アセチル]−３
    −(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩
    酸塩； ４−トリフルオロアセチル−１−[(トランス−３−フラナシルレート]−２−(Ｒ
    ,Ｓ)−(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩； ４−トリフルオロアセチル−１−[(−４−トリフルオロメチルフェニル)アセチ
    ル]−２−(Ｒ,Ｓ)−(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩； メチル−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(４'−メ
    チルピペラジンカルボキシレート)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩
    酸塩； メチル−４−[(４−ａ,ａ,ａ−トリフルオロメチルフェニル)アセチル]−３−(
    Ｒ,Ｓ)−[３−(Ｓ)−(４'−ａ,ａ,ａ−トリフルオロメチルフェニルアセテート)
    −１−(ピロリジニル)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩； メチル−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(２−(Ｓ)
    −ピロリジンメチル−３',４'−ジクロロフェニルアセテート)メチル]−１−ピ
    ペラジンカルボキシレート塩酸塩； メチル−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−(Ｒ)−[(２−(Ｓ)−
    ピロリジンメタノール)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩； メチル−４−[(２−ニトロ−４−ａ,ａ,ａ−トリフルオロメチルフェニル)アセ
    チル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(２−(Ｓ)−ピロリジンメタノール)メチル]−１−ピペラ
    ジンカルボキシレート塩酸塩； メチル−４−[(４−メチルスルホニルフェニル)アセチル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(２
    −(Ｓ)−ピロリジンメチル−４'−メチルスルホニルフェニルアセテート)メチル
    ]−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩； メチル−４−[(４−メチルスルホニルフェニル)アセチル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(２
    −(Ｓ)−ピロリジンメタノール)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸
    塩； メチル−４−[(２−アミノ−４−ａ,ａ,ａ−トリフルオロメチルフェニル)アセ
    チル]−３−(Ｒ,Ｓ)−[(２−(Ｓ)−ピロリジンメタノール)メチル]−１−ピペラ
    ジンカルボキシレート塩酸塩； メチル−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[３−(Ｓ)
    −(３',４'−ジクロロフェニルアセテート)−１−(ピロリジニル)メチル]−１−
    ピペラジンカルボキシレート塩酸塩； ４−アセチル−１−[３−(Ｎ−メチルスルホンアミド)フェニル]アセチル−２−
    (Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩； ４−アセチル−１−[(２−アセチルアミドフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[
    (１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩； ４−アセチル−１−[(４−アセチルアミドフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[
    (１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩； ４−アセチル−１−[(４−メチルスルホニル]フェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)
    −[３−(Ｓ)−(４'−メチルスルホニルフェニルアセテート)−１−(ピロリジニ
    ル)メチル]ピペラジン塩酸塩； ４−アセチル−１−[(４−ａ,ａ,ａ−トリフルオロメチルフェニル)アセチル]−
    ２−(Ｒ,Ｓ)−[３−(Ｓ)−(４'−ａ,ａ,ａトリフルオロメチルフェニルアセテー
    ト)−１−(ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩； ４−アセチル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[３
    −(Ｓ)−(３',４'−ジクロロフェニルアセテート)−１−(ピロリジニル)メチル]
    ピペラジン塩酸塩； ４−アセチル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[(２
    −(Ｓ)−ピロリジンメチル−３',４'−ジクロロフェニルアセテート)メチル]ピ
    ペラジン塩酸塩； ４−アセチル−１−[(４−トリフルオロメチルフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ
    )−[２−(Ｓ)−ピロリジンメチル−４'−トリフルオロメチルフェニルアセテー
    ト)メチル]ピペラジン塩酸塩； ４−アセチル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[(２
    −(Ｓ)−ピロリジンメタノール)メチル]ピペラジン塩酸塩； ４−アセチル−１−[(４−メチルスルホニルフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)
    −[(２−(Ｓ)−ピロリジンメチル−４'−メチルスルホニルフェニルアセテート)
    メチル]ピペラジン塩酸塩； ４−アセチル−１−[(４−メチルスルホニルフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)
    −[(２−(Ｓ)−ピロリジンメタノール)メチル]ピペラジン塩酸塩； ４−アセチル−１−[(４−トリフルオロメチルフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ
    )−[(２−(Ｓ)−ピロリジンメタノール)メチル]ピペラジン塩酸塩； ４−ホルミル−１−[(２−Ｎ−メチルスルファミルフェニル)アセチル]−２−(
    Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩； ４−カルボニルイミダゾール−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２
    −(Ｒ)−[(１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩； ４−アリル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ)−[(１−ピ
    ロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩； ４−アセチル−１−[(２−ピリジル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジ
    ニル)メチル]ピペラジン塩酸塩； ４−ホルミル−１−[(２−ピリジル)アセチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[(１−ピロリジ
    ニル)メチル]ピペラジン塩酸塩； メチル−４−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−３−(Ｓ)−[(２−(Ｓ)−
    ピロリジンメタノール)メチル]−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩； ４−メタンスルホニル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,
    Ｓ)−[３−(Ｓ)−メタンスルホネート−１−(ピロリジニル)メチル]ピペラジン
    塩酸塩； ４−メチルスルホニル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,
    Ｓ)−[３−(Ｓ)−(３',４'ジクロロフェニルアセテート)−１−(ピロリジニル)
    メチル]ピペラジン塩酸塩； ４−メチルスルホニル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ,
    Ｓ)−[(３−(Ｓ)−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩；
    ４−メチルスルホニル−１−[(４−ａ,ａ,ａ−トリフルオロメチルフェニル)ア
    セチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[３−(Ｓ)−(４'−ａ,ａ,ａ−トリフルオロメチルフェ
    ニルアセテート)−１−(ピロリジニル)メチル]ピペラジン塩酸塩；および ４−メチルスルホニル−１−[(４−ａ,ａ,ａ−トリフルオロメチルフェニル)ア
    セチル]−２−(Ｒ,Ｓ)−[(３−(Ｓ)−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)メチル]ピ
    ペラジン塩酸塩、 ４−アセチル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｓ)−[(３'−
    (Ｓ)−ヒドロキシ−１−ピロリジン)メチル]−ピペラジン塩酸塩、 ４−アセチル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｒ)−[(３'−
    (Ｒ)−ヒドロキシ−１−ピロリジン)メチル]−ピペラジン塩酸塩、 ４−アセチル−１−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]−２−(Ｓ)−[(３'−
    (Ｒ)−ヒドロキシ−１−ピロリジン)メチル]−ピペラジン塩酸塩からなる群から
    選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 薬学的に許容される担体に請求項２の化合物を含む薬学的組
    成物。
  4. 【請求項４】 患者の痛覚過敏を処置する方法であって、上記患者に有効量
    の請求項２の化合物を投与することを含む上記方法。
  5. 【請求項５】 患者の痛覚過敏を処置する方法であって、上記患者に有効量
    の請求項３の薬学的組成物を投与することを含む上記方法。
  6. 【請求項６】 請求項２の化合物並びに抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤
    、抗炎症剤、またはその混合物を薬学的に許容される担体に含む薬学的組成物。
  7. 【請求項７】 式ＩＩＡ 【化５】 ［式中、 ｎは、１〜３であり、 Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＣＨ３；−(ＣＨ２)ｍ（ここでのｍは、４〜８であ
    る）；−ＣＨ２ＣＨ(ＯＲ)(ＣＨ２)２−（ここでのＲは、Ｈ、アルキル、アシル
    またはアロイルである）；ＣＨ２ＣＨ(Ｆ)(ＣＨ２)２−；−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ
    ２)２−；または−(ＣＨ２)２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−であり； Ａｒは、一または二置換フェニル（ここでの置換基は、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏ
    Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＨ２、アルキル、ＣＮ、非置換および置換スルフ
    ァモイル基からなる群から選択される）；または−ＮＨ(ＣＨ２)ｕＣＯ２Ｒ'；
    −ＮＨ(ＣＨ２)ｕ(ＣＨ＝ＣＨ)ｕ(ＣＨ２)ＣＯ２Ｒ'；−ＮＨＣＯ(ＣＨ２)ｕ(Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ)ｕ(ＣＨ２)ｕＣＯ２Ｒ'；−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；−ＮＨＰ(Ｏ)(Ｏ
    Ｒ')２；−(ＣＨ２)ｕＮＨＳＯ２ＣＨ３；−(ＣＨ２)ｕＮＨＣ(Ｓ)ＮＨＣＨ(Ｃ
    Ｏ２Ｒ')(ＣＨ２)ｕＣＯ２Ｒ'；−ＣＯＮＨＯＨ；または−(ＣＨ２)ｕＣＯＮＨ
    ＯＨ（ここでのｕは０〜５であり、Ｒ'はＨまたは低級アルキルである）により
    置換されたＡｒであるか； 或いはＡｒは、 【化６】 〔式中、 Ｒ６は、−Ｈまたは−Ａｃであり、Ｘ８は、−ＣＯ２Ｈ；−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；
    −ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＨ)２；−ＯＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；また
    は−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２であり、Ｒ７は、−ＮＨ(ＣＨ２)ｖＣＯ２Ｈ；−ＮＨ(Ｃ
    Ｈ２)ｖＣＨ(ＮＨ２)(ＣＯ２Ｈ)；−ＮＨＣＨ(ＣＯ２Ｈ)(ＣＨ２)ｖＮＨ２；−
    ＮＨ(ＣＨ２)ｖＳＯ３Ｈ；−ＮＨ(ＣＨ２)ｖＰＯ３Ｈ２；−ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨ
    Ｃ(ＮＨ)ＮＨ２；または−ＮＨＣＨ(ＣＯ２Ｈ)(ＣＨ２)ｖＣＯ２Ｈであり、ｖは
    １〜２０である〕 であり； Ｘ４およびＸ５は、独立に、Ｈ；ハロゲン；ＯＨ；ＯＣＨ３；ＣＦ３；ＮＯ２；
    ＮＨ２；アシル、カルバメート、アルキルまたはアリールスルホネートで置換さ
    れたアミノ；ＣＯＲ'（ここでのＲ'は、ＯＨ、アミド、アルコキシ、アリールオ
    キシまたはヘテロアリールオキシである）である］ で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 【請求項８】 薬学的に許容される担体に請求項７の化合物を含む薬学的組
    成物。
  9. 【請求項９】 患者の痛覚過敏を処置する方法であって、上記の患者に有効
    量の請求項７の化合物を投与することを含む上記方法。
  10. 【請求項１０】 患者の痛覚過敏を処置する方法であって、上記の患者に有
    効量の請求項８の薬学的組成物を投与することを含む上記方法。
  11. 【請求項１１】 請求項７の化合物並びに抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌
    剤、抗炎症剤またはその混合物を薬学的に許容される担体に含む薬学的組成物。
  12. 【請求項１２】 式ＩＩＩＡ 【化７】 ［式中、 ｎは１〜３であり、 Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＣＨ３；−(ＣＨ２)ｍ（ここでのｍは４〜８である
    ）；−ＣＨ２ＣＨ(ＯＲ)(ＣＨ２)２−（ここでのＲは、Ｈ、アルキル、アシルま
    たはアロイルである）；ＣＨ２ＣＨ(Ｆ)(ＣＨ２)２−；−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ −；または−(ＣＨ２)２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２であり； Ａｒは、一または二置換フェニル（ここでの置換基は、ハロゲン、ＯＣＨ３、Ｏ
    Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＨ２、アルキル、ＣＮ、非置換および置換スルフ
    ァモイル基からなる群から選択される）であり； Ａｒはまた、−ＮＨ(ＣＨ２)ｕＣＯ２Ｒ'；−ＮＨ(ＣＨ２)ｕ(ＣＨ＝ＣＨ)ｕ(Ｃ
    Ｈ２)ＣＯ２Ｒ'；−ＮＨＣＯ(ＣＨ２)ｕ(ＣＨ＝ＣＨ)ｕ(ＣＨ２)ｕＣＯ２Ｒ'；
    −ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＲ')２；−(ＣＨ２)ｕＮＨＳＯ２Ｃ
    Ｈ３；−(ＣＨ２)ｕＮＨＣ(Ｓ)ＮＨＣＨ(ＣＯ２Ｒ')(ＣＨ２)ｕＣＯ２Ｒ'；−Ｃ
    ＯＮＨＯＨ；または−(ＣＨ２)ｕＣＯＮＨＯＨ（ここでのｕは０〜５であり、Ｒ
    'はＨまたは低級アルキルである）により置換されていてもよく、 或いはＡｒは、 【化８】 〔式中、 Ｒ６は、−Ｈまたは−Ａｃであり、Ｘ８は、−ＣＯ２Ｈ；−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；
    −ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；−ＮＨＰ(Ｏ)(ＯＨ)２；−ＯＰ(Ｏ)(ＯＢｎ)２；また
    は−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)２であり、Ｒ７は、−ＮＨ(ＣＨ２)ｖＣＯ２Ｈ；−ＮＨ(Ｃ
    Ｈ２)ｖＣＨ(ＮＨ２)(ＣＯ２Ｈ)；−ＮＨＣＨ(ＣＯ２Ｈ)(ＣＨ２)ｖＮＨ２；−
    ＮＨ(ＣＨ２)ｖＳＯ３Ｈ；−ＮＨ(ＣＨ２)ｖＰＯ３Ｈ２；−ＮＨ(ＣＨ２)ｖＮＨ
    Ｃ(ＮＨ)ＮＨ２；または−ＮＨＣＨ(ＣＯ２Ｈ)(ＣＨ２)ｖＣＯ２Ｈであり、ｖは
    １〜２０である〕 であり； Ｘ７は、Ｈ；ハロゲン；ＯＨ；ＯＣＨ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＮＨ２；アシル、カ
    ルバメート、アルキルまたはアリールスルホネートにより置換されたアミノ；Ｃ
    ＯＲ'（ここでのＲ'は、ＯＨ、アミド、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテ
    ロアリールオキシである）である］ で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 【請求項１３】 Ｎ−[(４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチル−
    Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−２−[１−ピロリジニル]エチル}アセトアミド]グ
    リシン塩酸塩； ２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｒ,Ｓ)−１−(３−スル
    ファミドフェニル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド塩酸塩； ２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−[３−
    [(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−２−[１−ピロリジニル]エチル}アセト
    アミド塩酸塩（２ｄ）； ２−(４−メタンスルホニルフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−[３−[(
    メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−２−[１−ピロリジニル]エチル}アセトア
    ミドメタンスルホン酸塩； ２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−[３−[(メチ
    ルスルホニル)アミノ]フェニル]−２−[１−ピロリジニル]エチル}アセトアミド
    塩酸塩； ２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−[３−(ジエチ
    ルホスホリル)アミノ]フェニル]−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド
    塩酸塩； ２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−[３−[(４−
    オキソ−ブテノエート)]アミノ]フェニル]−２−(１−ピロリジニル)エチル]ア
    セトアミド； ２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{(１Ｓ)−１−[３−(３−((
    (イソ−ブトキシカルボニル)−メチル)アミノカルボニル)プロピオンアミド)フ
    ェニル]−２−(１−ピロリジニル)エチル}アセトアミド塩酸塩； ２−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{(１Ｒ,Ｓ)−１−[３−(３
    −(((ヒドロキシカルボニル)−メチル)アミノカルボニル)プロピオンアミド)フ
    ェニル]−２−(１−ピロリジニル)エチル}アセトアミド塩酸塩； ２−[(２−Ｎ−フェニルスルホンアミド)−フェニル)]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１
    Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミドメタンスルホ
    ン酸塩； ２−[３−(Ｎ−メチルスルファモイル)−４−クロロフェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ
    −{[１Ｓ]−１−フェニル−２−[１−ピロリジニル]エチル}アセトアミド塩酸塩
    ； ２−(３−スルファモイル−４−クロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−
    １−フェニル−２−[１−ピロリジニル]エチル}アセトアミドメタンスルホン酸
    塩； ２−(３−スルファモイル−４−クロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−
    １−[３−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル]−２−[１−ピロリジニル]エチ
    ル}アセトアミドメタンスルホン酸塩； ２−[３−(Ｎ−メチルスルファモイル)−４−フルオロフェニル]−Ｎ−メチル−
    Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−２−[１−ピロリジニル]エチル}アセトアミド塩酸
    塩； ２−[２＆４−(Ｎ−メチルスルファモイル)−フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１
    Ｓ)−１−フェニル−２−[１−ピロリジニル]エチル]アセトアミド塩酸塩； ３−(Ｎ−メチルスルファモイル)−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−
    フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド塩酸塩； ２−[Ｎ−メチルスルファモイル)−４−ブロモ−フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[
    (１Ｓ)−１−フェニル−２−[１−ピロリジニル]エチルアセトアミド塩酸塩； ２−[２＆４−(Ｎ−メチルスルファモイル)フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ
    ]−１−フェニル−２−[１−(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル]エチル}アセ
    トアミド塩酸塩； ２−[２−メトキシ−３−(Ｎ−メチルスルファモイル)フェニル]−Ｎ−メチル−
    Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル}アセトアミド塩酸
    塩； (Ｚ)−４−[２−(２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニ
    ル)−２−[１−(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル]−エチル]アセトアミド]
    ４−オキソ−２−ブテン酸； (Ｚ)−４−[２−(２−アミノ−４,５−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(
    １Ｓ)−１−フェニル)−２−[１−ピロリジニル]エチル]アセトアミド]４−オキ
    ソ−ブタン酸； (Ｚ)−４−[２−(２−アミノ−４,５−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(
    １Ｓ)−１−フェニル)−２−[１−ピロリジニル]エチル]アセトアミド]４−オキ
    ソ−２−ブテン酸； (Ｅ)エチル４−[２−(２−アミノ−４,５−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ
    −[(１Ｓ)−１−フェニル]−２−[１−ピロリジニル]エチル]アセトアミド]４−
    オキソ−２−ブテノエート塩酸塩； (Ｚ)−４−[２−(２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチル
    −Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル]−２−[１−ピロリジニル]−エチル]アセトアミ
    ド]４−オキソ−２−ブテン酸； (Ｚ)−４−[２−(２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニ
    ル)−２−[１−ピロリジニル]−エチル]アセトアミド]４−オキソ−２−ブテン
    酸ヘミマレエート； ２−(Ｎ,Ｎ−ビス酢酸−２−アミノ−α,α,α−トリフルオロ−４−トリル)−
    Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセ
    トアミド塩酸塩； ３−[２−Ｎ−メチルスルホンアミド)−フェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−
    １−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミド塩酸塩； ２−(Ｏ−ブチルアセテート)−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェ
    ニル−２−[１−ピロリジニル]エチルアセトアミド塩酸塩； ２−[フェノキシ−アセチル]メチルアミノ−(１−ピロリジニル)エチル]アセト
    アミド]塩酸塩； ２−[４−トリフルオロメチルフェニル]−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェ
    ニル−２−[１−(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジニル]エチル}アセトアミド
    塩酸塩； ２−(２−ピリジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−２−[１−(３
    Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジニル]エチル}アセトアミド二塩酸塩； ２−(５−ブロモ−３−ピリジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−
    ２−ピロリジニルエチル]アセトアミド塩酸塩； ２−(５−ブロモ−３−ピリジル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−
    ２−[１−(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジニル]エチル}アセトアミド塩酸塩
    ； ２−(９−アントラセニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−２−(１
    −ピロリジニル)エチル}アセトアミド塩酸塩； ２−(２−カルボキシフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−２
    −(１−ピロリジニル)エチル}アセトアミド塩酸塩； [２−(２−フェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−２−(１−ピ
    ロリジニル)エチル}アセトアミド]２−オキソ−グリシン塩酸塩； メチルＮ−[２−(２−フェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−２
    −(１−ピロリジニル)エチル}アセトアミド]２−オキソ−グリシネート塩酸塩；
    ２−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル
    −２−(１−ピロリジニル)エチル}アセトアミド塩酸塩； ２−(３,４−ジメトキシフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−{[１Ｓ]−１−フェニル−
    ２−(１−ピロリジニル)エチル}アセトアミド塩酸塩； ２−(２−メタンスルホンアミドフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３
    −メタンスルホン−アミドフェニル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトア
    ミド塩酸塩； ２−(２−イソ−ブチルアミドフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(３−
    イソブチルアミド−フェニル)−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミドメ
    タンスルホン酸塩； ４−[４−Ｎ−メチルスルホンアミド−フェニル]−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル
    −２−(１−ピロリジニル)−エチル]アセトアミド塩酸塩； ２−(３,４−ジクロロシンナミル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−
    ２−(１−ピロリジニル)−エチル]アセトアミド塩酸塩； ２−(２−ニトロシンナミル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(
    １−ピロリジニル)エチル]アセトアミド塩酸塩； (Ｒ,Ｓ)−１−[２−(メタンスルホニルアミノ)フェニル−Ｎ−メチルアセトアミ
    ド]−１−(３−メトキシフェニル)−２−(１−ピロリジノ)−エタン、メタンス
    ルホン酸塩； (Ｒ,Ｓ)−１−[２−(メタンスルホニルアミノ)フェニル−Ｎ−メチルアセトアミ
    ド]−１−(３−ヒドロキシフェニル)−２−(１−ピロリジノ)−エタン、メタン
    スルホン酸塩； ２−(３−インドリル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−[(３Ｓ)
    −１−ピロリジン−３−オール]エチル]−アセトアミド塩酸塩； ２−(２−Ｎ−ベンジル−２−Ｎ−メチルスルファモイル−３,４−ジメトキシフ
    ェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エ
    チル]アセトアミド塩酸塩； ２−(Ｎ−メチルスルホンアミド−２−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１
    Ｒ)−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アセトアミドメタンスルホ
    ン酸塩； (Ｒ,Ｓ)−１−(４−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ−メチルアセトアミド)−
    １−(３−メトキシフェニル)−２−(１−ピロリジン)−エタン、メタンスルホン
    酸塩； (Ｒ,Ｓ)−１−(４−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ−メチルアセトアミド)−
    １−(３−ヒドロキシフェニル)−２−(１−ピロリジノ)−エタン、メタンスルホ
    ン酸塩； ２−フルオロフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピ
    ロリジニル)エチル]−アセトアミド塩酸塩； ４−フルオロフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−フェニル−２−(１−ピ
    ロリジニル)エチル]−アセトアミド塩酸塩（３ｃｃｃ）； (Ｅ)−４−[２−(２−アミノ−４,５−ジクロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(
    １Ｓ)−１−フェニル]−２−[１−ピロリジニル]エチル]アセトアミド]４−オキ
    ソ−２−ブテン酸塩酸塩からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物
    。
  14. 【請求項１４】 請求項１２の化合物を薬学的に許容される担体に含む薬学
    的組成物。
  15. 【請求項１５】 請求項１３の化合物を薬学的に許容される担体に含む薬学
    的組成物。
  16. 【請求項１６】 患者の痛覚過敏を処置する方法であって、上記患者に有効
    量の請求項１２の化合物を投与することを含む上記方法。
  17. 【請求項１７】 患者の痛覚過敏を処置する方法であって、上記患者に有効
    量の請求項１３の化合物を投与することを含む上記方法。
  18. 【請求項１８】 患者の痛覚過敏を処置する方法であって、上記患者に有効
    量の請求項１４の薬学的組成物を投与することを含む上記方法。
  19. 【請求項１９】 患者の痛覚過敏を処置する方法であって、上記患者に有効
    量の請求項１５の薬学的組成物を投与することを含む上記方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１２の化合物並びに抗生物質、抗ウイルス剤、抗真
    菌剤、抗炎症剤またはその混合物を薬学的に許容される担体に含む薬学的組成物
    。
  21. 【請求項２１】 請求項１３の化合物並びに抗生物質、抗ウイルス剤、抗真
    菌剤、抗炎症剤またはその混合物を薬学的に許容される担体に含む薬学的組成物
    。
  22. 【請求項２２】 式ＩＶＡ 【化９】 ［式中、 ｎは１〜３であり、 Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＣＨ３；−(ＣＨ２)ｍ（ここでのｍは４〜８である
    ）；−ＣＨ２ＣＨ(ＯＲ)(ＣＨ２)２−（ここでのＲは、Ｈ、アルキル、アシルま
    たはアロイルである）；ＣＨ２ＣＨ(Ｆ)(ＣＨ２)２−；−(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ −；または−(ＣＨ２)２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−であり； Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ；ＯＣＨ３；アルキル；または−Ｏ(ＣＨ２)２で
    あり； Ｘ９は、−ハロゲン；−ＣＦ３；ＯＨ；−ＯＣＨ３；−ＳＯ２ＮＨ(ＣＨ２)ｑＣ
    Ｈ３；−ＮＨ(ＣＨ２)ｑＣＯＲ'；−ＮＨ(ＣＨ２)ｑ(ＣＨ＝ＣＨ)ｑ(ＣＨ)ｑＣ
    Ｏ２Ｒ'；−ＮＨ(ＣＨ)ｑ(ＣＨ≡ＣＨ)ｑ(ＣＨ)ｑＣＯ２Ｒ；−ＮＨＣＯ(ＣＯ２ )ｑ(ＣＨ＝ＣＨ)ｑ(ＣＨ２)ｑＣＯ２Ｒ；および−ＮＨＣＯ(ＣＨ)ｑ(ＣＨ＝ＣＨ
    )ｑ(ＣＨ)ｑＣＯ２Ｒ'（ここでのｑは０〜２０であり、Ｒ'は、ＯＨ、低級アル
    キル、アリールエステルまたはアリールアミドである）からなる群から選択した
    １〜４置換基である］ で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. 【請求項２３】 (Ｚ)−４−[２−((±)−トランス−２−アミノ−４,５−
    ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)−シクロヘキシル]フェニ
    ルアセトアミド)]４−オキソ−２−ブテン酸； (Ｚ)−４−[２−((±)−トランス−２−アミノ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−
    メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)−シクロヘキシル]−フェニルアセトアミ
    ド)]４−オキソ−２−ブテン酸； (±)−トランス−２−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]−ピリジルアセトアミド二塩酸塩； (±)−トランス−３−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]−５−ブロモ−ピリジンアセトアミド塩酸塩； (±)−トランス−３,５−ジ−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１
    −ピロリジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド塩酸塩； (±)−トランス−３−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]−(トランス−３−フリル)アセトアミド塩酸塩； (±)−トランス−２−メトキシ−３−メチルスルファモイル−Ｎ−メチル−Ｎ−
    [２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]フェニル−アセトアミド塩酸塩； (±)−トランス−３−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシ
    ル]インドールアセトアミド塩酸塩； (±)−トランス−４−フルオロ−３−メチルスルファモイル−Ｎ−メチル−Ｎ−
    [２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]フェニル−アセトアミド塩酸塩； Ｎ−[１Ｓ,２Ｓ−トランス−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(
    １−ピロリジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド]グリシン塩酸塩；
    Ｎ−[１Ｒ,２Ｒ−トランス−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(
    １−ピロリジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド]グリシン塩酸塩；
    および (±)−トランス−４−フルオロ−３−メチルスルファモイル−Ｎ−メチル−Ｎ−
    [２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]−フェニルアセトアミド塩酸塩からな
    る群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 請求項２２の化合物を薬学的に許容される担体に含む薬学
    的組成物。
  25. 【請求項２５】 請求項２３の化合物を薬学的に許容される担体に含む薬学
    的組成物。
  26. 【請求項２６】 患者の痛覚過敏を処置する方法であって、上記患者に有効
    量の請求項２２の化合物を投与することを含む上記方法。
  27. 【請求項２７】 患者の痛覚過敏を処置する方法であって、上記患者に有効
    量の請求項２３の化合物を投与することを含む上記方法。
  28. 【請求項２８】 患者の痛覚過敏を処置する方法であって、上記患者に有効
    量の請求項２４の薬学的組成物を投与することを含む上記方法。
  29. 【請求項２９】 患者の痛覚過敏を処置する方法であって、上記患者に有効
    量の請求項２５の薬学的組成物を投与することを含む上記方法。
  30. 【請求項３０】 請求項２２の化合物並びに抗生物質、抗ウイルス剤、抗真
    菌剤、抗炎症剤、またはその混合物を薬学的に許容される担体に含む薬学的組成
    物。
  31. 【請求項３１】 請求項２３の化合物並びに抗生物質、抗ウイルス剤、抗真
    菌剤、抗炎症剤またはその混合物を薬学的に許容される担体に含む薬学的組成物
    。
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