JPH02138254A - 複素環誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は複素環誘導体、その製造方法、それらを含有す
る医薬組成物およびその医学的な使用に関する。特に本
発明はに（カッパ）−オピオイド受容体（ｋａｐｐａ　
ｏｐｉｏｉｄ　ｒｅｏｅｐｔｏｒｓ　）アゴニストであ
る化合物に関する。

に−オピオイド受容体アゴニストである化合物は多くの
症状の治療用に当業上で知られており、例えば鎮痛剤と
して、利尿剤としておよび脳虚血の治療における記載が
ある。オピオイドによる痛覚消失は一般に脳中のμ（ミ
ュー）またはに−受容体のいずれかによって仲介されて
いると考えられている（例えばＴｙｅｒｓ　Ｍ、　Ｂ、
　。

Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｏｏｌ、　　（１９８０）
、６９巻、５０３〜５１２頁参照）。臨床的に最も使用
されているモルヒネおよびコデインのようなオピオイド
鎮痛剤はμ−受容体アゴニストである。しかし、これら
の化合物は、望ましからぬまた危険でもありうる依存症
を惹起するという副作用を有する。従って依存症を生ず
る傾向が低い強力な鎮痛剤が必要とされそして選択的な
に一受容体アゴニストである化合物がかかる役割りを果
すものと思われる。

脳虚血または脳中の血流の不足は例えば脳卒中、頭部損
傷または脳腫瘍を含む多くの状態から起こりつる。その
結果生じる脳Ａ４１１胞への酸素の供給不足のため、ニ
ューロンの損傷を引き起こし、そしてそこに関与する脳
の部位の如何により、死亡または不治の廃疾が生じるこ
とがあるＯ 今般、発明者らは選択的なに一オピオイド受容体アゴニ
ストである新規な俣索環訪等体群を見出した。したがっ
てこれらの化合物は、に−オピオイド受容体アゴニスト
で治療することが有益であろうことが、病気の下地とな
っている病因から判定される種類の病状の治療にとって
重要である。

かくして、本発明は次の式（Ｉ） ０ＸＡｒ 〔ただし式中 Ｒａ１Ｒｂ１ＲｏおよびＲｄは水素原子を表わすが、ま
たはＲａとＲｏとは一緒になって結合を形成し、Ｒｂと
Ｒｄとは一緒になって−ｙ＝部−正＝１−を形成し； 一〇は５Ｊ１４（場合により窒素原子に隣接した酸素原
子を含有してもよく）または６員環を表し、その環は場
合により、一つの不飽和ユニットを含み、そしてその南
は未置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシメチ
ル、オキソ、場合により置換されたメチリデン、−〇〇
Ｒ１（ここでＲ１は０１〜６アルキル、−〇Ｒ２または
−ＮＨＲ２、およびＲ２は水素、０１〜６アルキル、ア
リールまたはアル（Ｃ１〜６）アルキル）または＝ＮＯ
Ｒｓ　（ここでＲ３は０１〜６アルキル）で置換されて
おり； 又は直接結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２０−を示し；
Ａｒは直換（ただし−〇が酸素原子を含まず、そして未
ｔＶ換である時は、Ａｒは１つより多くの未飽和の環を
含有しているものとする）さねたフェニル部分を示す。

〕： で示される化合物および生理学的に許容され得るその塩
および溶媒和物。

ここに使用されているＣ４〜６アルキル基またはアル（
Ｃ４〜６）アルキル基のアルキル部分は直鎖または分枝
鎖であってよく、便宜上０１〜４アルキル例えばメチル
またはエチルである。アリール基またはアル（０１〜６
）アルキル基のアリール部分はフェニルが好ましい。−
’）が１つの不飽和ユニットを含む場合、これは窒素原
子Ｋ［４接する炭素原子に結合しないものとする。

７場合により置換されたメチリデン”という用語は、画
業の慣用のヱを換基により置換されたどのメチリデンを
も範囲に含ませるものとする。

式（Ｉ）の化合物においてメチリデン基は、便宜上置換
されて共役系を形成してもよい。メチリデンの二重結合
と共役系を形成する適当な置換基には例えばニトリル、
フェニル、カルボキシルおよびアミドが挙げられる。

また、メチリデン基は便宜上例えば、ｃ、〜６アルキル
、アル（０１〜６）アルキル、ヒドロキシメチルのよう
なＣヒドロキシアルキル基、メト１〜６ キシカルボニルエチルのようす０１〜６カルボキシアル
キル基、またはアミ７カルボニルエチルのような０１〜
６アミドアルキル基により置換されていてもよい。

″置換されたフェニル部分”という用語は、この技術分
野で慣用の１つ以上の置換基で置換され、置換基が一緒
になり１つ以上の不飽和ユニットを含有する第２の環を
形成してよいフェニル部分を範囲に包含することを意図
するものである。式（Ｉ）の化合物において、Ａｒは１
つ以上のＣ４〜６アルキル基または、電子吸引１ａ換基
により適宜には直換されたフェニル部分を衣わす。

適当な電子吸引置換基としては、例えはハロゲン（例え
ばフッ素、塩素、臭素）、−〇Ｆ３または−ＮＯ２が挙
げられる。Ａｒは好濾には１つ以上のハロゲン例えば塩
素によりメタ位および／またはパラ位で置換されたフェ
ニルであり、典型的には６，４−ジクロロフェニル部分
である。

フェニル珈上で２つの置換基が第２の環を形成する場合
、Ａｒは適切にはナフチル、例えば１−ナフチルまたは
２−ナフチルを表わしてよい〇 一つの好ましい式（Ｉ）の化合物の種類において、ＲＩ
！ＬＳＲｂ１Ｒ０およびＲｄは水素原子を表わす。

式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類においては、Ｒａ
とＲｏが結合を形成しＲｂとＲｏは一緒になり−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−を形成する。

−〇は適切には、ピロリジン、テトラヒドロピリジンま
たはイソキサゾリジン環を表わし、それは場合により例
えば−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、フェニルプロピ
リデン、−ＣＨ２０Ｈ％　＝ＣＨ２、により、好ましく
は＝ＮＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２または＝ＣＨＣＯＮＨ２
により、またはより好ましくは＝ＣＨ，−ｏ。

＝ＣＨＣＮまたは＝ＣＨＣＯ２ＣＨ３により置換されて
いテよい。−〇が置換されている場合、置換基は好まし
くは窒素原子に対してβ位にある炭素原子に結合する。

−〇が置換されたメチリデン基で置換されている場合メ
チリデン基の置換基は環窒素に対してＺ配位するのが好
ましい。

式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい種類において、−〇
は未置換のまたは＝ＣＨ，−０、−ＣＨＣＮまたは＝Ｃ
ＨＣ０２ＣＨｓで置換されたピロリジン環を表わす。

式（Ｉ）の化合物の別の好ましい種類において、−）は
Ｒａ％　Ｒｂ、　ＰＩｏおよびＲｄが水素原子を表わす
時、＝０、＝ＣＨＣＮまたは＝ＣＨＣ０２ＣＨ！Ｓによ
り置換されたピロリジン環を表わす。

式（Ｉ）の化合物の好ましい他の種類において、Ｒａと
Ｒｏは結合を形成しそして、ＲｂとＲｄは一緒になり＝
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ）（−を形成する時、−、）は−
ＯＨで置換されたピロリジン環を表わす。

Ｘは好ましくは一〇Ｈ２−を表わす。

式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい種類において、Ａｒ
はハロゲンで置換したフェニル部分を表わし、特に３，
４−ジクロロフェニルのような塩素置換したフェニル部
分を表わす。

式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類において、Ａｒは
ナフチル部分を表わす。

式（Ｉ）の化合物の節回に含まれるさらに好ましい化合
物の群としては、〜、ＲｂＡＲｏおよびＲ，１が水素原
子を表わし；−〇は＝０、−ＣＨＣＮまたは々ＣＨＣＯ
２ＣＨ３で置換されたピロリジン環を表わし；Ｘは＝Ｃ
Ｈ２−を表わし；そしてＡｒはハロゲンで置換したフェ
ニルを表わす化合物および生理学的に許容し得るその塩
および溶媒和物。この群の範囲に含まれる特に好ましい
化合物としてはＡｒが塩素で置換されたフェニルを表わ
すものであるＯ 式（１）の範囲に含まれる他の好ましい化合物の群とし
ては、ＲａとＲｏが結合を形成し、ＲｂとＲｄは一緒に
なり＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；−Ｎ）は−
ＯＨで置換したピロリジン環を表わし；ＸはＣＨ２を表
し；Ａｒがハロゲンで置換されたフェルを表わす化合物
および生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物。こ
の詐の範囲に含まれる肴に好ましい化合物としてはＡｒ
が塩素＠換したフェニルを表わす。

本発明による好ましい化合物としては、１−Ｃ＜３．４
−、；クロロフェニル）アセチル〕−２−Ｃ（３−ヒド
ロキシ−１−ピロリリニル）メチルコピペリジン； １−　（（３ｔ４−：）クロロフェニル）アセチル〕−
２−（（３−メチレン−１−ピロリジニル）−メチルコ
ピペリジン； １−（（３，４−、；クロロフェニル）アセチル〕−２
−（（３−（メトキシイミノ）−１−ピロリジニル〕メ
チル〕ピはリジン； メチルＣＩ　−（（１−Ｃ（３，４−ジクロロフエニル
）アセチル）　−２−ヒヘリジニル〕メチル〕−３−ビ
ロリジニリデン〕アセテート；１−　（（１−（（３ｓ
４−ジクロロフェニル）アセチルツー２−ビＲリジニル
〕メチル］　−１，２，５゜６−テトラヒドロ−６−ピ
リジンカルポキサミド； メチル１−（（１−（（３，４−ジクロロフェニル）ア
セチルツー２−ピペリジニル〕メチル）　−１゜２．５
．６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート； １−（１−ナフタレニルアセチル）−２−（１−ビロリ
ジニルメチル）ピペリジン； および生理学的に許容し得るこれらの塩または溶媒和物
が挙げられる。

本発明による特に好ましい化合物としては；１−　（（
３，４−ｕクロロフェニル）アセチル〕−２−〔（３−
オキソ−１−ピロリジニル）メチルコピペリジン； ２−（（５−（シアノメチレン−１−ピロリジニル）メ
チル）　−１”’　［：　（３１４−ジクロロフェニル
）アセチルコピはリジン； ５−（（３ｔ４−ジクロロフェニル）アセチル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−［：３−　（ヒドロキ
シ−１−ピロリジニル）メチル〕イソキノリン； および生理学的に許容し得るこれらの塩または溶媒和物
が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つのキラル中心（式（
Ｉ）中米で示した）を含み１つ以上の立体異性体が存在
してよい。本発明の範囲には、エナンチオマー、ジアス
テレオマーおよびその混合物すべてが含まれる。好まし
い立体異性体の形としては次式Ｉａに示し、式中Ｒａ％
　ＲｂＮ　　Ｒｏ、ＲｄｌｏＳＸおよびＡｒは前に式（
Ｉ）で定義した通りである。

本発明は式（Ｉ）の化合物のすべての幾可異性体をも包
含する。

生理学的に許容し得る適当な塩は当業者に慣用的に知ら
れているものである。生理学的に許容され得る塩の例と
しては塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩および硫酸塩の
ような無機酸または有機酸例えはタータレート、マレエ
ート、フマレート、スクシネートおよびスルボネートと
ともに形成される酸付加塩が含まれる。

生理学的に許容できない他の塩は式（Ｉ）の化合物全製
造するのに有用であり得るので、これらは本発明の追加
的部分となる。

式（Ｉ）の範囲に含まれる化合物はマウスアセチＡ／）
リン苦悶試験（Ｍ、　Ｂ、　ＴｙｅｒＳ、Ｂｒ１ｔ、　
Ｊ。

Ｐｈａｒａｏｏｌ　、１９８０年、６９巻、５０３〜５
１２頁）またはラット足加圧（ｐａｗ　ｐｒｅｓｓｕｒ
ｅ　）試験のような標準的実験室での動物試験により鎮
痛活性を有することが明らかＫされている。さらにその
選択的に一受容体活性は、Ａ、Ｇ、　ＨａｙｅｓとＡ、
　Ｋ＠ｌｌｙによる記９　（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒ
ｍａａｏｌ、１９８５年、１１０巻、３１７〜５２２ｊ
ｔ）の方法を用いたインビトロでのうさぎのフィールド
刺激輸精管標本（ｔｈ＠ｆｉｅｌｄｓｔｉｍｕｌａｔｅ
ｄ　ｒａｂｂｉｔ　ｖａｓ　ｄｅｆｅｒｅｎｓ　）にお
いて示されている。このように、本発明の化合物および
その生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は依存症を
惹起しにくい鎮痛活性を有するので苦痛の除去に有用で
ある。

本発明の化合物は例えば標準的実験室での両側頚動脈閉
塞モデルを用いて示し得る脳虚血から引き起こされるニ
ューロンの損傷に対して保護するという点で価値がある
。このように本発明の化合物およびその生理学的に許容
される塩および溶媒和物は脳虚血を治療し、その影響を
除去することにも有用である。

したがって、本発明は式（Ｄの化合物または、その生理
学的に許容し得る塩または溶媒和物を薬剤用として、特
にに−アゴニストを必要とする（例えば鎖痛剤としてお
よび脳虚血の治療用に）症状の治療用としての使用をも
提供するものである。

代替し得るまたは追加的見解として、ヒトを含む補具類
に式（υの化合物または生理学的に許容されるその塩の
有効量を特にｔ−受容体アゴニストの使用を必要とする
症状の治療において投与することからなる治療の方法を
提供するものである。

本発明の化合物は主として現われた症状の軽減に使用さ
れるものであるが予防を除外するものではない。

式（Ｉ）の化合物は原料のままの薬品として投与し得る
が好ましくは活性成分を＠梁上の処方として存在させる
。

他の見解によれば、本発明は式（１）の化合物または、
生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物の少なくと
も１つを含有しおよび当業者が都合よく行なっている慣
用のすべての方法により投与のために調剤した医薬組成
物を提供するものである。該化合物は好ましくは医薬用
として特にヒト用の薬に適合する形状でそして、当業者
の慣用の１つ以上の製薬上許容し得る担体または賦形剤
を使用する方法で処方してもよい。

本発明による化合物は、経口または非経口投与のために
都合よく処方してもよい。

経口投与の場合、医薬組成物は例えば薬学的に許容され
る賦形剤、例えば結合剤（例えば、ゲル化前のトウモロ
コシでん粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース）；充てん剤（例えば、ラクト
ース、微結晶性セルロースまたはりん酸カルシウム）；
潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクま
たはシリカ）；崩壊剤（例えば、馬鈴薯でん粉またはで
ん粉グリコール酸ナトリウム）；または湿鯛剤（例えば
、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて慣用の方法で調製
された錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる
。錠剤は、当業者に良く知られた方法によりコーチング
してもよい。経口投与用成体製剤は、例えは成剤、シロ
ップ剤または懸濁剤の形態をとることができ、または、
使用前に水または他の好適なビヒクルと混合せしめるよ
うな乾燥製品として存在してもよい。このような板体製
剤は薬学的に許容される添加剤、例えば懸濁化剤（例え
ば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水
素化食用脂）；乳化剤（例えばレシチンまたはアカシア
）；非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油状エステ
ルまたはエチルアルコール）；および保存剤（たとえば
メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸または
ソルビン酸）を用いて慣用の方法により調製される０ 本発明の化合物を注射による非経口的に好ましくは静脈
または皮下注射例えば−度の（ｂｏｌｕｓ）注射による
か゛静脈への点滴による投与のために処方してもよい。

化合物を連続的な静脈への点滴により投与する場合は、
−度の（ｂｏｌｕｓ　）注射のあとに続いてそれを行な
うのが都合よい。

注射用の処方は例えば保存剤を添加して、アンプルまた
はバイブルピン中に入れて単位投与形態としてもよい。

その組成物は懸濁層、溶成、または油性もしくは水性ビ
ヒクル中の乳濁故のような形状としてもよく、懸濁剤安
定剤および／または分散剤のような処方剤を含有しても
よい。また、活性成分を、使用前に好ましいビヒクル例
えば発熱物質を含まない滅菌した水と混合せしめるよう
な粉末形態であってもよい。

正確な投与用量は患者の年令、状態、使用される特定の
化合物、および投与の頻度と方法により決定される。化
合物は１回でまたは分割した用量で投与してもよく、１
回以上たとえば１日に１〜４回投与してもよい。

本発明の化合物を鎮痛のためにまたは脳虚血の治療のた
めに用いる場合に推奨できる用量とシテハ、１日に体重
１ＰＣ９あたり０．ＣＮ　〜１００’Ｐ、好ましくは体
重ｌＩｃ９あたり０．０１〜１０ｑ、もっとも好ましく
は体重１に９あたり０．１〜１０１１１ｉである。

本発明はまた式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容し
得るその塩または溶媒和物をに一レセプターアゴニスト
を必要とする苦痛や脳虚血のような症状の治療用の医薬
の製造において使用することを提供することにある。

本発明の他の見解では、式（Ｉ）の化合物および生理学
的に許容し得るその塩および溶媒和物を以下に概要で示
す一般的方法により製造してもよい。以下の方法では、
指示がない限り、Ｒａ１Ｂｂ１Ｒ０、Ｒｄ、−Ｎ）　Ｓ
ＸおよびＡｒは式（Ｉ）に定義した通りである。

以下に示した式（Ｉ）の化合物の製造方法において、望
ましからぬ副反応を防ぐため分子中の１つ以上の不安定
な基を保護することが必要であるかまたは望ましいもの
とする。しかるに、本発明の化合物の保護誘導体を脱保
護する工程を含む反応は引き続き以下に示したいずれか
の工程を必要とする。保護と脱保護は、例えばＴ、Ｗ。

Ｇｒｓｅｎｅ″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉ
ｎｏｒｇａｎｉｏ　５ｙｎｔｈｅ−８１５”　（Ｊｏｈ
ｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓ□ｎ　％　１９８１　）に記載
されているような１貫用の方法を使って行なってもよい
。

１つの一般的な方法（Ａ）によれば、式（Ｄの化合物は
式（ＩＩ）の化合物と一〇〇ＸＡｒ基を導入するために
使われる試桑とを反応させることにより得てもよい。

かくして、例えば式（１）の化合物は式（ＩＴ）の化合
物と、ＡｒＸＣ０２Ｈの酸またはそれに相当するアシル
化剤または、その塩と反応させることにより製造してよ
い。

便宜上使用されているＡｒＸＣ０２Ｈの酸に相当する適
当なアシル化剤としては例えば酸ハロゲン化物（例えば
酸塩化物）アルキルエステル（例えばメチルまたはエチ
ルエステル）および混合無水物が挙げられる。該アシル
化剤は慣用の方法により酸それ自体から便宜的に製造し
てもよい。

式（ｎ）の化合物とＡｒＸＣ０２Ｈの酸との反応は適当
な反応媒体中で、−５０から＋５０℃までの都合よい温
度で好ましくは室温で望ましくはカルボニルリイミダゾ
ール、ジシクロへキシルカルボジイミドもしくはジフェ
ニルフォスフォリルアシトのようなカップリング剤の存
在下で行なわれる。その反応はエーテル（例えばテトラ
ヒドロフラン）、ハロアルカン（例えばジクロロメタン
）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、アミド（例え
ばジメチルホルムアミド）またはそれらの混合物のよう
な適当な反応媒体中で行ってもよい。

式（ＩＩ）の化合物とＡｒＸＣ０ｚＸの酸に相当するア
シル化剤との反応は上記記載の反応条件を用い、場合に
より、塩基の存在下で便宜上行ってもよい。使用し得る
適当な塩基としては、例えばピリジンまたはトリエチル
アミンのような有機塩基または炭酸カルシウムもしくは
重炭酸ナトリウムのような無機塩基が挙げられる。

式（ｎ）の化合物（式中Ｒａ１Ｒｂ１Ｒ０およびＲｄは
水素を表わす）は例えば式（２）の化合物から標準の条
件を使用した還元によりそれ自体から製造してもよい。

その還元は、パラジウム、ラネーニッケル、白金、酸化
白金またはロジウムを例えばチャコール上に担持させた
金属触媒と水素の存在下で便宜上行なってもよい。

式（ｍ）の化合物は既知の化合物であるかまたは慣用の
方法により既知の化合物から製造されつるものである。

また、式（ｎ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物から適当
な還元剤を例えば水素化アルミニウムリチウムのような
金属水素化物をテトラヒドロフランのような溶媒中で使
用する還元により製造してもよい。

式ＣＰｉ’）の化合物は既知のものであるか、慣用の方
法による既知の化合物から製造されつるものである。

他の一般的な方法（Ｂ）　Ｋよると、式（Ｉ）の化合物
は、式ｆｆ）の化合物を適当な還元剤の存在下でアミン
−ＨＮＤと還元的に７ミノ化することにより製造しても
よい。

０ＸＡｒ この還元は適当な溶媒中で例えばメタノールのようなア
ルコール中で適当な温度で便宜上は室温でアルカリ金属
またはアルカリ土類金属６各のボロハイドライドまたは
シアノボロハイドライド（例えば水素化硼素ナトリウム
またはシアノボロハイドライドナトリウム）を使用して
行なってもよい。この反応は場合により酢酸のような酸
の存在下で行なってもよい。

また、この反応は接触的に例えばチャコール上に担持さ
れたラネーニッケル、白金、酸化白金、パラジウムまた
はロジウムのような金属触媒の存在下で水素を使うこと
により行なってもよい。

この反応は便宜上アルコール（例えばエタノール）、ア
ミド（例えばジメチルホルムアミド）、エーテル（例え
ばテトラヒドロフラン）のような適当な溶媒中で、適当
な温度下でおよび場合により酸触媒の存在下で行なって
もよい。

式（Ｖ）の化合物は例えば式（ＶＩ）の化合物を例えば
三酸化クロムのような酸化剤を例えばピリジンのような
適当な溶媒中で用いる慣用の方法で酸化させることによ
り製造してもよい。

Ｃｏ−Ｘ−Ａｒ 式（Ｖｌ）の化合物は、式（■）Ｋ相当する化合物から
上記の一般的方法囚についての記載と同様な方法で製造 Ｈ してもよい。

さらに一般的な方法（Ｃ）　Ｋよれば、本発明による式
（１）の化合物を慣用の方法により本発明の他の化合物
に変換してもよい。

方法（Ｃ）の一つの実施態様によれば、オキソ基を含む
式（Ｉ）の化合物を適切なトリアリールホスホニウム塩
（例えばメチルトリフェニルホスホニウムプロミド）と
塩基とにより製造さゎたホスホネート（例えばトリメチ
ルホスホノアセテート）またはホスホランのような適切
なウィッテング試薬と反応させることＫより相当する誘
導体へ、場合により置換されたメチリデン訪導体に変換
してもよい。使用し得る適当な塩基としては例えば水素
化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウ
ムもしくはカリウム−１−ブトキシドのようなアルカリ
金属アルコキシド、またはｎ−ブチルリチウムのような
アルカリリチウムが挙げられる。この反応は、便宜上、
エーテル例えばテトラヒドロフランのような溶媒中で、
−７０°〜＋５０°の温度で行ってもよい。

水酸基を含む式（Ｉ）の化合物は便宜上適当な溶媒中で
（例えばエタノールのようなアルコールまたはＦルエン
のような炭化水素溶媒）、アルカリ金属ボロハイドライ
ド（例えば水素化硼素ナトリウム）または金属水素化物
（例えばジイソブチルアルミニウムハイドライドまたは
水素化アルミニウムリチウム）のような適当な還元剤を
用いて相当するオキソ化合物を還元することＫより製造
してもよい。

オキソ基を含む式（Ｉ）の化合物は、適当な酸化剤例え
ば酸無水物または酸塩化物錯体をジクロロメタンのよう
な溶媒中でジメチルスルホキシド（例えばオキサリルク
ロリド−ジメチルスルホキシトンと便宜上低い温度で相
当するアルコールを酸化することにより、次いでトリエ
チルアミンのような塩基と処理することＫより製造して
もよい。

オキシム置換基を含む式（Ｉ）の化合物は便宜上慣用の
オキシム化の方法により相当するオキソ誘導体から例え
ば便宜上宿温でピリジンのような適当な溶媒中で適当な
アミンＲ３０ＮＨ２と反応させることにより製造しても
よい。

アミド置換基はカルボキシＩＭ侯された式（ｉ）の相当
する化合物から上記の一般的な方法（４）によって製造
してもよい。

反応手順の中で最後の主要な段階として採用されている
上記に述べた一般的方法は同様にまた式（Ｉ）の化合物
を製造するいずれの中間的段階においても所望の基を導
入するために使用してもよい。かくして、例えば本発明
の化合物のピリジン核の２位において必要とされる基を
−のに部分を導入するアシル化の前または後で導入する
ことが出来る。この反応の手順では、最終生成物におい
て必要とされる分子中に存在する基に影魯を与えるよう
な反応条件は選ばれないことに留意さるべきである。

上述した一般的方法では式ＣＩ）の一般式の生成物を独
立した立体異性体または立体異性体の混合物として、生
成してもよい。ジアステレオマーは慣用の方法例えばク
ロマトグラフィーにより、全合成段階における都合のよ
いどの段階で分離してもよい。特定のエナンチオマーは
合成全段階における都合のよい時に、慣用の方法により
ラセミ混合物の分割により得てもよい。例えばＥ、Ｌ、
　Ｅｌｉｅｌによる”　８ｔｓｒｅ＠ｏｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　ｏｆＣａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ″（ＭａＧ
ｒａｗ　Ｈｌｌｌ　、１９６２　）を参照。

本発明の化合物を塩として分離したい場合、慣用の方法
により、例えばエーテル（例えばジエチルエーテル）、
ニトリル（例、ｔ　ハアセトニトリル、ケトン（例えば
アセトン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタ
ン）またはエステル（例えば酢酸エチル）のような適当
な溶媒中で酸または塩基と処理することＫより、行なう
ことが出来る。塩についても、慣用の方法によりひとつ
の塩を他の塩に変換して生成してよい。

式（Ｉ）の溶媒和物は便宜上適当な溶媒から結晶または
再結晶により製造してもよい。

このように上記の方法囚から方法（Ｃ）のいずれもの生
成物はさらに１つまたは２つの下記反応をさせてもよい
。

（１）　　式（Ｉ）の化合物またはその塩を生理学的に
許容できるその塩または溶媒和物に変換する（１１）　
　ラセミ混合物を分割して特定のエナンチオマーを得る 本発明をさらに以下の実施例により述べるが本発明を制
限するものではない。

すべての温度は摂氏（’Ｃ）で示した。特に断りのない
限りクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｏｋ、　
７７２９）を用いまたはシリカ上（Ｍｅｒｏｋｇ３８５
）のフラッシュカラムクロマトグラフィーおよびシリカ
上の階層クロマトグラフィー（Ｔ、Ｌ、Ｃ）を用いる慣
用の方法で行なった。特に示さない限り乾燥とはＮａ２
８０４で乾燥したものとする。ＩＰＡとはヨウ化白金酸
塩である。

中間体　１ ｌ−（（３，４−’、？クロロフェニル）ア七チル〕−
２−ピはリジンメタノール アセトニトリル（１０ｍ／）中の２−ピＲリジンメタノ
ール（０，５６９）の溶液をアセトニトリル（２０ｄ）
中の６，４−ジクロロフェニル酢酸（１，０２９）と１
，１′−カルボニルジイミダゾール（０，８１９）との
溶液に加え、その混合物を２２℃で窒素下にて１８時間
攪拌した。アセトニトリルを真空下にて蒸発させ、残留
物をジクロロメタン（５０ｍ／）Ｋ溶かし、２Ｎ炭酸ナ
トリウム（２０ｄ）で、次いで０．５Ｎ塩酸（１０ｄ）
で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空中で蒸発させ、そ
して残留物をジクロロメタン−メタノール（９：１）で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題
化合物を結晶固体（０，８０り）として得た。融点は１
０８〜１１０°Ｃであった。

中間体　２ １−　（（３１４−ジクロロフェニル）アセチルツー２
−ビはリジンカルボキシアルデヒド乾燥した三酸化クロ
ム（５，４０９）を窒素下で室温中、乾燥ジクロロメタ
ン（１２０ｍ）中のピリジン（９，０９，８，６ｔｄ）
の溶液に少しずつ加え、得られた溶液を６０分間攪拌し
た。乾燥ジクロロメタン（４０ｄ）中の中間体１（３，
０ｇ）の溶成を加え、そしてその混合物を１時間攪拌し
た。反応混合液をエーテル（２ｔ）中に注ぎＰ加した。

Ｐ＆を蒸発して乾燥させ、残留物を酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：１）を溶離剤とするフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製し標題化合物を結晶固体（２，０
９９）として得た。融点６４〜６８０ 中間体　３ ２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジンマレ　エ　
−　ト　（１：２） 氷酢酸（１００ｄ）中の２−（１−ピロリジニルメチル
）ピリジン＜４．０９）と酸化白金（０，５９）との混
合物をタック水素化反応器中で６０ｐ、ｓ、ｉ／室温に
て１８時間水素化を行なった。触媒を戸去し、Ｐａを蒸
発させ、残留物をジクロロメタン（１００ｍ）中に溶か
した。有機相を２Ｎ水酸化ナトリウム（２Ｘ５０ｍ）で
、次いで水（５０ｍ）で洗浄しそして乾燥させた（Ｍｇ
ＳＯ４）。蒸発後の残留物（３，７ｇ）はジクロロメタ
ン−エタノール（９５：５）を溶離剤トするアルミナ（
１００９、ＵＧＩタイプ）上のクロマトグラフィーで精
製し、遊離塩基を油状物（１゜９５９）として得た。そ
の遊離塩基（０，２３９）の一部をエーテル中でビスマ
レエートに変換し、エタノール−酢酸エチルから結晶化
し標題化合物を微結晶（０，３０ｇ）として得た。融点
は１６８℃であった。

実施例　１ １−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−２
−（（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル）　
ヒヘＩＪ　、）ンマレエー）　（１：１）メタノール（
２５ｄ）中の中間体２（３，０Ｃ１）の溶液を５Ｎ塩酸
（！１．７５１１／）と３ｆモルキュラーシーブ（４ｆ
）を含むメタノール（５０ｍ／）中の３−ヒＰロキシビ
ロリジン（１，３１？）の溶液に加えた。シアノポロハ
イドライドナトリウム（９４５ダ）をすこしずつ加え、
その混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を濾過
し、ｐ液を真空下で濃縮して、残留物をジクロロメタン
（１００ｄ）と水性２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（３０況ｌ
）の間で分離した。水性層を分はジクロロメタン（１０
０１１Ｅ／）で再抽出した。抽出した有機物を一緒にし
、水で洗浄し、乾燥し蒸発させるとガム状物を得られた
。この物質をジクロロメタンーメ１’）−ル（９：　１
　）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し標題化合物を固体（４２３叩）として得た。融
点１４１〜１４４゜元素分析値（ｃ１８Ｈ２４ｃｔ２Ｎ
２ｏ２・ｃ４Ｈ４ｏ４として）０％　　Ｈ％　　Ｘ％　
　Ｃｔ％ 計算値：　５４．２２　　５，７９　　５．７５　　１
４．５５実測値：　５４．２８　　５．６　　５．６３
　　１４．６８実施例　２ メチル１−　Ｃ（１−（（３，−４−ジクロロフェニル
）アセチルクー２−ピペリジニル〕メチル〕−１，２，
５，６−チトラヒＰロー３−ピリジン力ルポキシレート
フマレー）　（１：１） メタノール（１０Ｗｔｇ）中の中間体２（１，（１）の
溶液をメチル１，２．５．６−チトラヒＰロー３−ピリ
ジン力ルポキシレー）　（２，８Ｏｆ）、５Ｎのメタノ
ール性塩化水素（１，３ｍ／）および３ｆモルキュラー
シーブ（２，Ｃ１）の混合物中に加えた、反応混合物を
１０分間攪拌してシアノボロハイＰライｒす）　ＩＪウ
ム（２２２■）を少しずつ加えその混合物を室温で２３
時間攪拌する。細かな懸濁物を戸去しＰ液を蒸発させ残
留物をジクロロメタン（２０ｍ／）中に溶解させ２Ｎ炭
酸ナトリウム（１０ｍ／）で洗浄した。水性相をさらに
ジクロロメタン（２Ｘ１０ｍ／）で抽出し、抽出した有
機物を合わし乾燥させ濾過し蒸発させて油状物を得た。

粗製油状物をジクロロメタン−メタノール−水性アンモ
ニア１９：１：０．１で溶離するフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、標題化合物を遊離塩基（
９６２＃）として得た。遊離塩基（９６２〜）をさらに
酢酸エチル−ヘキサン１：１を溶離剤とするシリカ上の
（トリエチルアミンで不活性化した）フラッシュカラム
クロマトグラフィーで精製し精製物（２５１１１に９）
を得、酢酸に溶解し、酢酸／メタノール中のフマール酸
＜　７５１９）の溶液と処理した。溶媒を除去し残留油
状物乾燥エーテル中で磨砕し標題化合物を結晶性固体（
８８〜）として得た。融点７０〜８０℃元素分析値（Ｃ
２１Ｈ２６Ｃｔ２Ｎ２０３・Ｃ４Ｈ４０４−Ｖ５　Ｈ２
Ｏとして）０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　５４．２５　　５．７１　　５．０６実測値
：　５４．３１　　５，５２　　４．８２実施例　３ １−　（［１−（３，４−−）クロロフェニル）アセチ
ルツー２−ピペリジニル〕メチル）　−１，２，５，６
−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミＰマレート １）　　１−（（１−（（３，４−ジクロロフェニル）
アセチルツー２−ピペリジニル〕メチル〕−１，２，５
，６−チトラヒｒロー３−ピリジンカルボン酸 水１！！化リチウム（０，０４Ｆ）をテトラヒドロフラ
ン（１０ａ／）と水（１０ａｋ）の混合液中の実施例２
の生成物（０，２ｆ）の遊離塩基の溶液を攪拌している
中に加えその混合物を２時間攪拌した。追加量として水
酸化リチウム（０，０１１）を加え、１８時間放置した
。反応混合物を氷酢酸で中和しテトラヒドロフランを減
圧下で除去した。沈殿した固体を枦去し乾燥し標題化合
物を固体（１３０■）として得た。融点１９５〜１９６
℃（分解を伴う　　） ＴＬＣ（シリカ）酢酸エチル：イソグロノノール：水：
０．８８０アンモニア（２５：１５：８：２）、検出ｕ
、ｖ、　、　ＩＰＡ　、　ＲｆＯ，３６ｎ）　　１−　
（（１−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチルツー
２−ピペリジニル〕メチル〕−１，２，５，６−テトラ
ヒドロ−３−ピリ・ジンカルボキサミドマレエート（１
：１） １．１′−カルボニルジイミダゾール（２１９ｑ）を乾
燥したジクロロメタン（２−）中の前段（Ｉ）の生成物
（３７０＃）の溶液を攪拌している中に加えた。得られ
た溶液を室温で１時間窒素で脱ガスしながら攪拌した。

溶液を一４０℃に冷却しアンモニアをｒライアイス凝縮
器を経由し容積が２倍となるまで凝縮した。混合物を一
４０℃で２時間攪拌し一晩室温となるまで暖めた。反応
混合物をジクロロメタン（２０ｍ／）で稀釈し２Ｎ炭酸
ナトリウム（２Ｘ２０＋ａ／）で洗浄した。抽出した有
機物を乾燥（Ｍｇｓｏ４）　Ｌ、蒸発させガム状物を得
、ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア
（１８０：８：ｉ）を溶離剤とするフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し標題化合物の遊離塩基を泡状（
１６０■）として得た。その遊離塩基（１６０〜）を酢
酸エチルに溶解して、次に酢酸エチル中のマレイン酸（
５０９）の溶液で処理した。ジエチルエーテルを徐々に
加え、次に得られたガム状物を磨砕して、標題化合物を
固体として（１３９ｍ９）得た。融点１７０〜１７３℃
元素分析値（Ｃ２ｏＨ２ｓＣｔｚＮ５０２・Ｃ４Ｈ４０
４として）０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　５４．７６　　５．５５　　７．９８実測値
：　５４．３０　　５．５７　　７．７９実施例　４ ｌ−（（３，４−Ｊクロロフェニル）アセチル〕−２−
（１−（３−オキソ−１−ピロリジニル）メチルコピペ
リジンマレエート（に１）ジクロロメタン（３ａｔ　）
中のジメチルスルホキシｙ＜ｏ、ｑ２ｓり）を−５０℃
から一６０℃でジクロロメタン（１２ｄ）中のオキシア
リルクロライ）’（０，７５３ｆ）の溶液に撹拌しなが
ら加えた。

混合物を３分間攪拌しジクロロメタン（５ｒｔｔｌ　）
中の遊離塩基としての実施例１の生成物（２７）を５分
間かけて加えた。さらに１５分間攪拌を続はトリエチル
アミン（２，７２Ｓ’）を加えた。反応混合物を５分間
攪拌し次に室温まで暖めた。水（３０ｍ／）を加え有機
層を分離し水層をさらにジクロロメタン（３０ｙｄ）で
抽出した。有機相を合わし飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥しそして溶媒を真空中で除去し油状物を得
、４℃で放置することにより結晶化した。この物質全酢
酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物
の遊離塩基（０，６０５ｒ）を得た。母液を酢酸エチル
で溶離するアルミナ上（Ｕ（）Ｉ型）のカラムクロマト
グラフィーにより精製して追加量の生成物（０，６１５
？）を得た。慣用の方法でマレエート塩を形成させ酢酸
エチル−エタノールから再結晶して標題化合物を固体（
４２２■）として得た。融点１５２〜１５５℃ 元素分析値（Ｃ１２Ｈ２２Ｃｔ２Ｈ２０２として）０％
　　　　　８％　　　　Ｎ％　　　　Ｃ２％計算値：　
５４．４４　　５．４０　　５．７７　　１４．６１実
測値：　５４．４６　　５．４１　　５．６４　　１４
．８０実施例　５ ｌ−（（３，４−−）クロロフェニル）アセチル〕−２
−Ｃ（３−メチレン−１−ピロリジニル）メチル〕ヒヘ
リシンマレエー）　（１：１）乾燥ジメチルスルホキシ
ｒ（ｓｙ）中の遊離塩基としての実施例４の生成物（０
，６１？）を１０分間にわたりウイツテイング試薬に加
えた。該試薬は乾燥ジメチルスルホキシｙ＜１ｓｍｔ、
水素化カルシウム上で蒸留）中で水素化ナトリウム（０
，１６ｆ、油中５０％懸濁液）とメチルトリフェニルホ
スホニウムブロミｒ（ｔｌａｒ）かう調製した。その反
応混合物を４５℃で１時間攪拌し冷却し氷−水中に注ぎ
入れた。得られた水性混合物を酢酸エチル（２Ｘ１００
ｍ／）で抽出し、抽出した有機物を合わし飽和塩化す）
　ＩＪウム水溶液で洗浄し乾燥し溶媒を真空中で除去す
るとガム状物が残った。この物質をジエチルエーテル−
酢酸エチル（１：１）を溶離剤とするアルミナ上の（Ｕ
ＧＩ型）カラムクロマトグラフィーにより精製すると標
題化合物の遊離塩基をガム状（５００■）として得られ
た。マレエート塩を形成させた後酢酸エチル−エタノー
ルから結晶化し標題化合物を固体（３８３■）として得
た。融点１２９〜１３１℃ 元素分析値（Ｃ＋　ｑＨ２４ｃＬ２Ｎ２０−　Ｃ４Ｈ４
０４として）０％　　　８％　　Ｎ％　　Ｃｔ％ 計算値：　５７．１５　　５，８４　　５．８０　　１
４．６７実測値：５７．１５　　５．７２　　５．６８
　　１４．４４実施例　６ ２−（（３−（シアノメチレン）−１−ピロリジニルコ
メチル）　−１−（（３，４−ジクロロフェニル）アセ
チルコピペリジン塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍ１）中のジエチルシア
ノメチルホスホネート（ｔｏ６ｒ）の溶液ヲ０〜５℃で
乾燥テトラヒＰロフラン（８０屑／）中の水素化ナトリ
ウムの懸濁物を攪拌しつつある中に滴下しながら加えた
。攪拌を０〜５℃で１時間継続し、乾燥テトラヒＰロフ
ラ／（２５ｄ）中の遊離塩基としての実施例４の生成物
（２ｔ）を加えた。その混合物を周囲温度で１８時間攪
拌し１時間加熱しながら還流した。反応混合物を冷却し
、水性塩化ナトリウム（１２％ｗ／ｖ　：５０Ｍ）中に
注ぎ入れ酢酸エチル（２Ｘ７５ｄ）で抽出した。有機抽
出物をブライン（２０ｄ）で洗浄し乾燥しくＭｇ５Ｏ４
）真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／エタノー
ル（１００：１）で溶離するフラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製し、遊離塩基の異性体を油状物（異性
体Ｉａ、ａ１７ｆ）および固体（異性体１１０．９７ｆ
）として得た。

異性体■の一部（０，２ｒ　）をジエチルエーテル（１
０ａｌ）に溶解させエーテル性塩化水素と処理し得られ
た固体を酢酸エチルとメタノールとから結晶化し標題化
合物（異性体Ｉ）の塩酸塩を固体（０，１８ｆ）として
得た。融点２１８〜２２１℃元素分析値（Ｃ２ｏＨ２３
Ｃ１２ＮｓＯ−ＨＣｔとして）０％　　　Ｎ％　　　Ｎ
％ 計算値：５６．０２　　５．６４　　９．８０実測値：
　５５．７８　　５．６３　　９．４７ａｌ性体１１　
（０，９７Ｐ）を酢酸メチル／ヘキサンから結晶化して
標題化合物（異性体■）を固体（０，２ｆ）として得た
。融点８８〜９０℃元素分析値（Ｃ２ｏＨ２３Ｃｔ２Ｎ
３０として）０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　６１．２３　　５．９１　　１０．７１実測
値：　６１．０７　　６．０９　　１０．５９実施例　
７ メチル（１−Ｃ（１−Ｃ（３，４−ジクロロフェニル）
アセチル〕−２−ピ４す・ジニル〕メチル〕−３−ビロ
リジニリデン〕アセテートフマレー）　　（１：１’） 乾燥テトラヒＰロフラン（２ａｌ”）中のトリメチルホ
スホノアセテート（５４３〜）の溶液を乾燥テトラヒド
ロフラン（６０ａｌ）中の水素化ナトリウム（５０％懸
濁物、１５３ｑ）を攪拌した懸濁物中に窒素中で滴下し
ながら加えた。その懸濁物を５分間攪拌し乾燥テトラヒ
Ｐロフラン（５ｒｎｌ　）中の実施例４の遊離塩基とし
ての生成物（１，Ｏｆ）の溶液を滴下しながら加えた。

反応混合物を窒素下で２時間還流した。溶液を冷却し水
（６０ａｌ）でクエンチして、酢酸エチル（３×１００
ｍｅ）で抽出した。抽出した有機物を合わせ、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油状物
を得た。溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン（１：１）
を使用するアルミナ上（ＵＧＩ型直径２．５０）のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製することＫより、遊離
塩基として異性体の混合物（７８２１１＆）として出発
物質若干を不純物として含有した標題化合物を得た。さ
らに溶離剤としてエタノール−酢酸エチル（１：４９）
を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる
精製を行ない上部を移動する異性体Ｉの成分（２６９ｑ
）と下部を移動する異性体■の成分（２６７〜）を得た
。

異性体Ｉの一部（２３６即）をエーテル中に溶解し、エ
ーテル／メタノール中のフマル酸（７１ダ）の溶液で処
理し、その溶液を４℃で一夜放置して結晶化させ、標題
化合物（異性体ｌ）を結晶性固体（１５６９）として得
た。融点１６１〜１６３℃ ＴＬＣ（シリカ）エタノール−酢酸エチル（１：１９）
、ｕ、ｖ、　、　ＩＰＡ　＊　ＲｆＯ，４下部移動相の
異性体ＩＩ　（２６２■）を同様にフマレート塩に変換
して標題化合物（異性体■）を結晶性固体（１７２〜）
として得た。融点１１５°〜１１８゜ ＴＬＣ（シリカ）エタノール−酢酸エチル（１：１９）
、ｕ、ｖ、　、　ＩＰＡ　、　Ｒｆｏ、３実施例　８ ａ）１−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−
２−ＣＣｓ−＜メトキシイミノ）−１−ピロリジニル〕
メチル〕ピペリジンマレニー　ト　（１：１） メトキシアミン塩酸塩（２７２■）を乾燥ピリジン（１
５ａｌ）中の遊離塩基としての実施例４の生成物（１，
Ｏｆ　）の溶液に加え、その反応混合物を室温で１８時
間攪拌した。溶媒を真空下で除去し残留物をジクロロメ
タン（２０ｍｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍ／）
の中に分けた。水性層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍ／
）でさらに抽出した。

抽出した有機物を合わせ、乾燥し蒸発させガム状物を得
た。メタノール−・ジクロロメタン（１：１９）を溶離
剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
標題化合物の遊離塩基を異性体の混合物として得た。エ
タノール−酢酸エチル（１：４９）を溶離剤とするフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製すると上
部移動相に異性体１　（３６４■）および下部移動相に
異性体ｎ　（２８２＃）が得られた。

異性体１　（５５９■）を酢酸エチルに溶かして、次に
酢酸中のマレイン酸（１１６Ｎ’ｌｆ）の溶液で処理し
た。少量のへキサンを加え、その溶液を結晶化のために
一夜放置すると標題化合物（異性体Ｉ）が結晶固体（２
３５り）として得られた。融点１００〜１０３℃ ＴＬＣ（シリカ）エタノール−酢酸エチル（１：１９）
、ｕ、ｖ、　、　ＩＰＡ　、　ＲｆＯ，５４ｂ）１−（
（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）−２−（（３
−（メトキシイミノ）−１−ピロリジニル〕メチル〕ピ
ペリ・ジンフマレート（１：１） 上記のａ）部分での方法で得られた異性体（ｎ）（２４
４〜）をエーテル中に溶かし、エーテル−メタノール中
のフマル酸（７８ダ）の溶液で処理する。少量のへキサ
ンを加え、その塩を１８時間にわたり結晶化させると標
題化合物（異性体■）を結晶固体（１３７＃）として得
た。融点１５０〜１５３℃ ＴＬＣ（シリがエタノール−酢酸エチル（Ｃ１９）、ｕ
、ｖ、　、　ＩＰＡ　、　ＲｆＯ，４７実施例　９ ｌ−（（３，４−１クロロフエニル）アセチル〕２−（
２−イソキサゾリジニルメチル）ピペリノン塩酸塩 シアノボロノ・イーライドナトリウム（０，３８ｔ）を
メタノール（２０ｍ／）中のイソキサシリ・ジン塩酸塩
（０，４４ｒ）、中間体２　（［１，６ＯＳ’）、３Ｘ
モルキュラーシーブ（１，２ｆ　）およびトリエチルア
ミン約０．５〜１１１！ｌ）の混合物中に窒素下で（１
６で攪拌しながら加えた。反応混合物を室温で２４時間
攪拌しい遇し真空下で濃縮した。残留物を２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液（２０ｄ）で塩基性とし１．ジクロロメタ
ン（３Ｘ２０ｄ）で抽出した。抽出物を合わし乾燥し、
真空中で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８
Ｂアンモニア（３００：６：１）を溶離剤とするフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製すると標題化合物
の遊離塩基がガム状物（３７０１−１９）として得られ
た。エーテル性塩化水素を・ジエチルエーテル中の遊離
塩基の溶液に加え、得られた固体をジエチルエーテル中
で磨砕すると標題化合物が無定形固体（３５０ｍ＋＆）
として得られた。融点１７０〜１７２℃ 元素分析値（Ｃ１７Ｈ２２ＣＬ２Ｎ２０２−　ＨＣｌと
して）計算値：　５ｔ８６　　５．８９　　７．１１　
　２７．０１実測値：　５１．５０　　５．８９　　６
８９　　２７．２０実施例　１０ １−（２−ナツタレニルアセチル）−２−（１−ビロリ
ジニルメチル）ピペリジンマレエート（１：１） アセトニトリル（１０ｍ／）中の２−ナフチル酢酸（３
８６■）の溶液に温アセトニトリル（５＋ｙ／）中の１
．１′−カルボニルジイミダゾール（５５７Ｎ１１？）
の溶液を加えた。１０分後、アセトニトリル（５ａｔ　
）中の遊離塩基としての中間体３　（０，３５９）の溶
液を加え、その混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を
真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍ／）
と２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｊ）とに分けた
。層を分離し、水性層をさらにジクロロメタン（２５！
ｊ）で抽出した。抽出した有機物を合わせ水で洗浄し、
乾燥し、真空中で溶媒を除去するとガム状物を得た。酢
酸エチルを溶離剤とするアルミナ上（ＵＧＩ型）のクロ
マトグラフィーで精製することにより標題化合物の遊離
塩基（０，４７ｆ）をガム状物として得、慣用法により
マレエート塩に変換し、酢酸エチル−エタノールから結
晶化させると標題化合物（０，３７１）が固体として得
られた。融点１４４〜１４６℃ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２０・Ｃ４ＨａＯａとして
）０％　　　　８％　　　　Ｎ％ 計算値：６９．０　　７．１　　６．２実測値：６９．
２３　７．２３　６．１７実施例　１１ １−（１−ナフタレニルアセチル）−２−（１−ピｏｌ
Ｊジニルメチル）ピペリ、ジンマレート（１：１） １．１′−カルボニルジイミダゾール（０，９６ｆ）を
ジクロロメタン（５０ｍ１）中の１−ナフチル酢酸（１
，Ｃ１）の攪拌溶液に加えた。この間窒素を一定流で通
じた。ジクロロメタン（２５ｍ／）中の遊離塩基として
の中間体３（０，９１Ｆ）の溶液を加えその混合物を室
温で１８時間保持した。その反応混合物を８％重炭酸ナ
トリウム溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍ／）で洗浄し、
乾燥しくＭｇ５Ｏａ）蒸発させると油状物が得られた。

この油状物を酢酸エチルを溶離剤とするアルミナ上（グ
レー）’ＩＩ）のカラムクロマトグラフィーにより精製
すると油状物（１，４Ｐ）としての遊離塩基が得られた
。酢酸エチル（５０ｄ）中のこの油状物の溶液を酢酸（
１５ｔ／）中のマレイン酸溶液（０，４１）で処理しそ
の混合物を３０分間攪拌した。沈殿した固体を戸去し乾
燥させると標題化合物を固体（１，７Ｆ）として得た。

融点１７０．５〜１７２℃元素分析値（０２２Ｈ２８Ｎ
２０・ＣＡＨａＯａとして）０％　　　８％　　Ｎ％ 計算値：６９．０　　　７．１　　６．２実測値：６Ｂ
、６５　　７．１　　６．０実施例　１２ １−（（３，４−Ｊクロロフェニル）アセチル〕−２−
Ｃ（４−オキソ−１−ピペリ、ジニル）メチルコピペリ
ジンマレート（１：１） （１１１−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）
−２−（（１，４−・ジオキサ−８−アゾスピロ（４，
５）デク−８−イル）メチル〕ピペリ・ジンマレート（
ｉ：１） 中間体２　（１，０２ｆ）と１．４−ジオキサ−アゾス
ピロ［４，５）デカン（２，９２ｔ）とを実施例９の方
法に付し、次いでエーテル：メタノール（９：　１）を
溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精
製した後マレート塩を形成させることにより標題化合物
を固体（３１５ｍ９）として得た。

融点１７２．５〜１７４℃ 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２８（，１２Ｎ２０３・Ｃ４Ｈ４
０４として）計算値：５５．２５　　５．９５　　５．
１５実測値：５５．３０　　６１０　　５．０５（ＩＩ
）　　１−　Ｃ（３，４−ジクロロフェニル）アセチル
）−２−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル〕
ピペリジンマレエート（１；１） 希硫酸（ＩＮ、１０ｄ）をアセトン（２０ｍ／）中の前
段階（１）における生成物（６３０■）の溶液に加え、
その混合物を加熱しながら合計８８時間還流した。室温
となるまで冷却しアセトンを真空下で除去し残留物を水
性炭酸す）　ＩＪウム（２Ｎ、４＋ｔ／）および飽和し
た水性重炭酸ナトリウム（約４−）とで塩基性とした。

混合物を酢酸エチル（３×１０ｄ）で抽出し、抽出液を
合わし乾燥し、蒸発させると油状物（４４８〜）が得ら
れた。これをエーテル−メタノール（９：１）を溶離剤
とするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する
ことにより、純粋な標題化合物を塩基としての固体（５
８０１９）が得られた。融点１０６〜１０８℃。この固
体をエーテル（１８ｍ／）／メタノール（２ｄ）中に溶
解しその溶液をエーテル（１０ｒｔｌ　）中のマレイン
酸（１０７ｍ９）の溶液に加え得られた固体をかき集め
た。イソプロパツール（７５ｒｎｌ）と加熱し、室温ま
で冷却すると少量の不溶性固体が残留し、それを沖去し
た。ｐ液を蒸発させると純粋な標題化合物が固体（２９
０■）として得られた。融点１７９〜１８１℃。分解 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２４Ｃｔ２Ｎ２０２・Ｃａｒ−１
ａＯａとして）０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　５５．４５　　５．８５　　５．５実測値：
　５５．４５　　５，７５　　５．５５実施例　１５ １−（（３，４−、：、’クロロフェニル）アセチル〕
−２−（（４−メチレン−１−ピペリジニル）メチルコ
ピペリジンマレ−）（１：１）水酸化ナトリウム（油状
物中５０％分散液の１．２ｆ＋　２５ｒｎ　ｍｏｌ）を
窒素下で乾燥ジメチルスルホキシｒ（１０＋＋Ｌ／）に
加え、その混合物を６０℃で水素発生が止まるまで攪拌
した。室温まで冷却した後乾燥・ジメチルスルホキシド
（２５ｍ／）中のメチルトリフェニルホスホニウムプロ
ミ）’（８，９３２）の溶液を加え、その混合物を１０
分間窒素下で攪拌した。乾燥ジメチルスルホキノド（２
０ｄ）中の実施例１２の生成物（９６０■）の遊離塩基
の溶液を加えて、その混合物を窒素下で６０℃で２０時
間攪拌した。この反応は次に水性飽和塩化アンモニウム
溶液（１０００ｍｊ）中に注ぎ入れることＫよりクエン
チして、生成物をエーテル中へ抽出した（３Ｘ１００ｍ
ｌ）。抽出したエーテル液を合わせ、希塩酸（０，１Ｍ
、３Ｘ２０ｍ／）で抽出した。抽出した酸性液を合わせ
エーテル（１００ｔｕｔ　）で洗浄し水性炭酸ナトリウ
ム（ＩＭ、８ｍ／）で塩基性化しエーテル（３ｘ４［１
ｍＪ）で抽出した。このエーテル抽出物を合わせ飽和水
性塩化ナトリウムで洗浄し乾燥し蒸発させて標題化合物
の遊離塩基粗製物を油状物（１，６４ｆ　’）として得
た。

これはエーテル−メタノール（１９Ｍ）を溶離剤とする
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し標題化合物
の遊離塩基を純粋油状物（８３゜ダ）として得た。

ＴＬＣシリカ／エーテル−メタノール（１９：１）、Ｒ
ｆＱ、４３゜この遊離塩基を慣用法によりマレエート塩
に変換した。融点１３６〜１３８℃元素分析値（Ｃ２ｏ
Ｈ２６ＣＬ２Ｎ２０−　Ｃ４Ｈ４０４として）０％　　
　　　　Ｎ％　　　　　Ｎ％ 計算値：５７．９５　　６１０　　５．６５実測値：５
Ｂ、０５　　６．０５　　５．４実施例　１４ ２−（（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル）
−１−（（４−（）リフルオロメチル）フェニル〕−ア
セチル〕ビイリジン７マレート（１：１）塩 （１）１−（２−ピリジニルメチル）−６−ピロリジノ
ール ０〜５℃で水（１［１０ｍ／）中の３−ピロリジノール
（１５ｆ）とトリエチルアミン（７２ｍ／）の混合物を
２−ピコリニルクロライド塩酸塩（２７ｆ）と処理した
。この混合物を周囲温度で４時間攪拌し水性炭酸ナトリ
ウム（ｚＭ、５００ｄ）中に注ぎ入れた。その混合物を
・ジクロロメタン（３×２　ｓ　ａｄ）で抽出し、水性
溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、濾過しそして・ジク
ロロメタン（２Ｘ１００ａｔＡりで抽出した。抽出した
有機液を一緒にし乾燥し蒸発させると油状残留物（２６
ｆ）が残り蒸留により（ｂ、ｐ、　１３８℃１０．６ｍ
Ｈｇ　）精製して標題化合物を油状物（１９ｆ）として
得た。

ＴＬＣ８１０２（ジクロロメタン／メタノール／アンモ
ニア７５：１０：２）、Ｒｆ　Ｏ，５５（１１１１−（
２−ビ４リジニルメチル）−３−ピロリジノール 氷酢酸（３００ｍ／）中の（１）の生成物（１９グ）の
溶液を室温で２０時間アダム触媒（１，５Ｆ）上で水素
化する。その混合物を濾過し涙液を真空下で蒸発させた
。残留物を水性水酸化す）　ＩＪウム（５Ｍ、３００ｍ
／）に溶解しクロロホルム（２Ｘ３００ｄ）で抽出した
。抽出した有機物を水性水酸化ナトリウム（ｓＭ、ｓｏ
＋＋ｔ／）で洗浄し乾燥しそして真空下で蒸発した。残
留物（２０２）を蒸発により精製し標題化合物を油状物
（１５ｆ）として得た。

（ｂ−ｐ、１１２〜１１４°０５鵡Ｅ（ｇ）ＴＬＣ５ｉ
０２　＜）クロロメタン／メタノール／アンモニア７５
：１０：２）、Ｒ４０，１ （ｌｉ＋）　　２−　Ｃ（５−ヒドロキシ−１−ピロリ
ジニル）メチル）−１−Ｃ（４−（トリフルオロメチル
）フェニル〕アセチル〕ヒペリジンフマレート（１：１
）塩 １′１．カルボニル・ノイミダゾール（５２８■）を乾
燥・ジクロロメタン（２０ｍ／）中の（α、α、α−ト
リフルオローｐ　−トＩＪル）酢酸（５５４〜）の溶液
を攪拌しながら加え、得られた溶液を窒素中、室温で２
時間攪拌した。その溶液をジクロロメタン（２０反り中
の（１１）で得られた生成物（５００■）の溶液に滴下
して加え、得られた溶液を２日間攪拌した。その溶液を
炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ。

ｊｏＯａｙ／）中に注ぎ入れると層が分離し、水性層を
ジクロロメタン（３ｘ１００ｍ／）で抽出した。抽出液
を合わせ乾燥させ蒸発させると油状物（１，３４Ｖ）が
得られた。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー
により溶離剤としてのジクロロメタン：メタノール：ア
ンモニアヲ１４０：８：１から１２５：８：１に変えな
がら精製し標題化合物の遊離塩基を油状物（６００〜）
として得た。酢酸エチル（１０ｕＪ）中の核油状物（５
９７Ｎ、　１．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル：メタノール
（１：１．約１０ｍ／）中でフマル酸と処理した。その
塩をい去し標題化合物を粉末（５２０Ｖ）として得た。

融点は１６８〜１７２℃であった。

元素分析値（Ｃ１ｑＨ２５ＦｓＮ２０２・０．８２　Ｃ
４Ｈ４０２−０，６Ｈ２０として） ０％　　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：５６２　　　　＆２　　５．９実測値：５６．
０５　　６．２　　５．７実施例　１５ １−　（３，４−−）クロロフェニルアセチル）−２−
（１−（２−ヒドロキシメチルピロリジニル）メチルコ
ピペリジンマレエート塩 ンアノポロハイＰライドナトリウム（６２７η。

９．９５ｍｍｏｌ）を少しずつ、予めＬ−２−ピロリジ
ンメタノール（１，ｏｏｒ）、メタノール性塩化水素（
５Ｎ、２．５ｍ７）および６Ｎモルキュラーシーブ（２
，５ｆ）を加えであるメタ／−ル（５（］ａＡ’）中の
中間体２　（１，９８ｒ）の溶液に加えた。その反応混
合物を室温で５日間擾拌し濾過しそのｐ液を真空下で濃
縮した。残留物をジクロロメタン（４００屑ｌ）と水性
炭酸ナトリウム（２Ｎ、２００ｍ／）　とに分けた。水
性相を分離しジクロロメタン（２００ｄ）で再抽出した
。抽出した有機物を合わせ乾燥し真空中で蒸発させガム
状物（約２．６ｆ）を得、ジクロロメタン−メタノ・−
ル（９：１）を溶１１１剤として用いるフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物をガム状と
して（７６１り）（異性体■）得た。さらに溶離すると
異性体■とｆｆ　（３０５＃）の混合物が得られ、次に
異性体（ＩＩ）をガム状物（８１４■）として得た。

ＴＬＣＳｉＯ２Ｓ１０２ＣＨ２Ｃ６２−（９：　１　）
、　ＲｆＯ，３２（異性体１　）　；　Ｒｆ　０．２０
（異性体■）。異性体Ｉをマレエート塩に変換した。融
点１０９〜１１０℃であった。

元素分析値（Ｃ１９Ｈ２６Ｃｔ２Ｎ２０２・Ｃ４Ｈ４０
４として）０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　５５．０９　　６．０３　　５．５９実測値
：　５４．７５　　６．０３　　５．４１実施例　１６ １−（（３，４−）クロロフェニル）アセチル〕−２−
ＣＣ２−エチニル−１−一ロリジニル）メチルタビイリ
ジンマレート （１）　　２−エチニルピロリジン塩酸塩ビニルクロロ
ホルメート（１，４０＋＋＋／）　ｋ　　３０℃で窒素
下にて乾燥・ジクロロメタン（５０ｒｎｔ）中の２−エ
チニル−１−（）　’Ｊフェニルメチル）・−２−ピロ
リジン（２，８５ｆ）と炭酸カリウム（０，５ｒ）との
混合物を攪拌した中に滴下しながら加えた。

得られた混合物を窒素下で３５時間還流し、次に溶媒を
真空中で蒸発させ、残留物を溶離剤として１５％酢酸エ
チル−ヘキサンを用（・るフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーでｆＩｖ製して中間物質のカルバメートを結晶
性固体（３，２ｒ、不純物としてトリフェニルメチルを
含有）として得た。カルパメー）（３，ＩＰ）をメタノ
ール（５０ａｔ　）とエーテル性ＨＣＬ　（３０ａｔ）
との混合液に溶解した。得られた溶液を窒素下で２時間
還流し。

次にエーテルを留去した。反応混合物をさらに１時間還
流した。溶媒を真空下で蒸発し残留物乾燥エーテルで磨
砕し標題化合物を結晶性固体（８７９■）として得た。

ＴＬＣ１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃ１２Ｒｆ［１，０７（
Ｉｌｌ　　１−（（３＋４−・ジクロロフェニル）アセ
チル）−２−（（２−エチニル−１−ピロリジニル）メ
チルコピペリジンフマレート（１：１） メタノール（５０ｍＪ）中に中間体２（１，１：ｌ）を
含む溶液を攪拌しながら窒素下でメタノール（５罰）中
の２−エチニルピロリジン塩酸塩（８７１■。

６、５　ｍ　［ＴｌＯ２）、トリエチルアミン（０，７
ａｔ　、　５．０　ｍｍｏｌ）および３１モルキュラー
シーブ（２，（１）の混合物に加えた。この反応混合物
を１０分間攪拌し、次に少しずつシアノボロハイＰライ
Ｐナトリウム（２３２Ｔｎ９）を加え、その混合物を室
温で３６時間攪拌した。細かな懸濁物を戸去しｐ液を蒸
発させた。残留物をジクロロメタン（２０ｄ）に溶解し
２Ｎ炭酸ナトリウム（１０ａｔ）で洗浄した、水性相を
さらにジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。抽
出した有機物を合わせ乾燥し、蒸発させ油状物を得た、
粗製油状物をアルミナ上（Ｕ（）Ｉ　、直径３　ｃｍ　
、長さ１５ｃｒｎ）のカラムクロマトグラフィーにて溶
離剤として酢酸エチル−ヘキサン１：３を使用した精製
により遊離塩基を異性体（５４７〜）の混合物として得
た。遊離塩基を３％Ｍθ０Ｈ−ＣＨ２Ｃ４２を溶離剤と
して用（・るフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り再精製して遊離塩基を異性体の混合物として得た。

エーテル中の遊離塩基（２１５■）の一部をエーテル／
メタノール中のフマール酸（７６■）の溶液と処理した
。溶液を０℃で一晩かけて結晶化した。溶媒をデカンテ
ーションして除き、結晶を少量の乾燥エーテルで洗浄し
、乾燥して標題化合物をクリーム状結晶固体（１７５＃
）として得た。

融点１４７〜１５０℃ （ｍ）１−　（＜　３．４−ジクロロフェニル）アセチ
ル）−２−（（２−エチニル−１−ピロリジニル）メチ
ルコピペリジンマレエート１−（（３，４−ジクロロフ
ェニル）アセチル〕−２−（（２−エチニル−１−ピロ
リジニル）メチル〕ピペリジンの異性体の混合物をＨＰ
ＬＣで分離し標題化合物をそれぞれ油状物（１０２■）
として（異性体り、および結晶性固体（４４１に９）と
して（異性体■）得た。エーテル中の異性体１　（１０
２〜）の遊離塩基をエーテル中のマレイン酸（３４叩）
の溶液で処理した。得られたガム状物を磨砕して固体を
得た。溶媒をデカンテーションで除き固体を乾燥させ標
題化合物を固体（７１９）として得た。融点１１３〜１
１５℃元素分析値（Ｃ２ｏＨ２６Ｃｔ２Ｎ２０・Ｃ４Ｈ
４０４として）０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値：　５７．９５　　　ｉ８　　５．６３実測値：
　５７．８３　　６，１９　　５．５６異性体■　融点
９６〜９８℃ 元素分析値（Ｃ２ｏＨ２６Ｃ２２Ｎ２０として）計算値
：　６２．９９　　６．８７　　７．３５実測値：　６
２．９０　　７．００　　７．２３実施例　１７ １−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−
（１：３−（３−フェニルプロピリデン）−１−一ロリ
・シニル〕メチル〕ヒベリジンマレエート ６０℃、窒素下において、乾燥テトラヒドロフラン（３
０ｘ／）　中１ｃ　３−フェニルゾロピルトリフェニル
ホスホニウムブロミｒ（２，４９ｆ）を懸濁させ攪拌し
た中にヘキサン（１，６Ｍ、０．３ｄ）中のｎ−ブチル
リチウムの溶液を不変の黄色となるまで加えた。さらに
ｎ−ブチルリチウム（３，４ａ／、　５．４　ｍ　ｍｏ
ｌ　）を滴下して加えた。反応混合物を０℃まで暖め攪
拌を１時間続けた。乾燥テトラヒドロフラン（５耐）中
の実施例４の生成物の溶液を一６０℃で滴下しながら加
え１反応混合物を室温まで暖めた。攪拌を一晩続けた。

反応混合物を水（２０ａｄ）でクエンチし層を分離した
。有機相を真空下にて蒸発させて残留物をエーテル（１
０ｄ）と水（１０ｘ／）とに分けた。水性相をさらにエ
ーテル（３Ｘ１０ｍＡ’）で抽出した。抽出した有機物
を合わせ乾燥し蒸発して油状物を得、エーテル−ヘキサ
ン′４二１次いで２：１エーテル−ヘキサン次いでに１
エーテル−ヘキサン次いで酢酸エチルを溶離剤とするア
ルミナ上（ＵＧＩ型、直径２．５ｃｍ）のカラムクロマ
トグラフィーにより精製し標題化合物の遊離塩基を得た
。その遊離塩基（２３５１９）をエーテルに溶解しエー
テル中のマレイン酸（６４＃）の溶液と処理した。その
油状物をエーテルと磨砕して固体を得た。溶媒をデカン
テーションで除き、結晶を少量の水で洗浄し乾燥し標題
化合物を結晶性固体（１４８ｍｇ）として得た。融点９
８〜１００℃元素分析値（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２０Ｃｔ２・
Ｃ４Ｈ４０４として）０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値：６五３７　　６．１８　　４．７７実測値：　
６５．０２　　５．９９　　４．６２実施例　１８ ＣＩ　−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
ルクー２−ピペリジニル〕メチル）−３−ピロリジニリ
デン〕酢酸 テトラヒＰロフラン（３ｄ）と水（３ｄ）の混合液中の
実施例７の生成物（異性体１）（０，３４ｔ）の溶液を
水酸化リチウム（５６１Ｒ９，１，３ｍ　ｍｏｌ）と処
理し、その混合物を周囲温度で２４時間攪拌した、その
混合物を酢酸（ｐＨ６，５）で中和し有機溶媒を真空中
で蒸発させた。酢酸エチル／メタノールで得られた沈殿
物を結晶化し標題化合物（異性体Ｉ）を固体（０，１２
Ｐ）として得た。融点は５３．５℃で軟化した。

ＴＬＣ５ｉ０２　（・ジクロロメタン／メタノール／ア
ンモニア７５：１０：２）、ＲｆＯ，０５元素分析値（
Ｃ２０Ｈ２４Ｃ４２Ｎ２０３・０．５Ｈ２０として）０
％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：５７．１５　　６．０　　６．６７実測値：５
７．４１　　６．２　　６．１６ＧＬＣ異性体比８５：
１５　　異性体Ｉ：異性体■ｔ−ブチルメチルエーテル
およびヘキサンから結晶化して標題化合物（異性体■）
を固体（８０〜）として得た。融点８１〜８３℃で軟化
元素分析値（Ｃ２ｏＨ２４Ｃｔ２Ｎ２０ｓとして）０％
　　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　５Ｂ、４　　５．９　　６．８実測値：５７
．９　　５．７　　６．５０ＴＬＣシリカ（ジクロロメ
タン／メタノール／アンモニア　７５：１０：２）、Ｒ
ｆＯ，１実施例　１９ ２−（１−（（１−（（３，４−ジクロロフェニル）ア
セチルツー２−ピペリジニル〕メチル〕−３−ピロリジ
ニリデン〕アセトアミＰ塩酸塩乾燥ジクロロメタン（５
−）中の実施例１８での生成物（異性体１）（０，４２
５’）の溶液をノエチルエーテル（２ｄ）中の塩化水素
の溶液と処理し、溶媒を真空中で除去した。固体残留物
を乾坏ジクロロメタン（５ｄ）中で溶解しオキシアリル
クロライ）’　（０，１３５ｍ／、　ｔ５４ｍｍｏｌ）
　　と処理し次にジメチルホルムアミ）′（１滴）を加
えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌して、水性アンモ
ニア（０，８８、５１１／）を加えた。混合物を１時間
激しく攪拌しジクロロメタン（２Ｘ２０ｍ／）で抽出し
た。抽出した有機物を水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、１０
ｍ／）で洗浄し、乾燥し、蒸発させると泡状物（０，４
ｆ　）が残った。残留物をジクロロメタン／メタノール
／アンモニア１５０：８：１を溶離剤とするフラッシュ
クロマトグラフィーで精製して標題化合物の遊離塩基を
油状物（０，２５ｔ）として得た。この油状物を酢酸メ
チル（５ｍｌ　）中に溶解させエーテル性塩化水素（０
，５＋ｔ／）と処理した。得られた固体を酢酸エチル／
メタノールから結晶化させて標題化合物（異性体ｌ）を
固体（０，１２１）として得た。融点２１３℃ＴＬＣＳ
ｉＯ２（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア　７
５：１０：２）、ＲｆＯ，５元素分析値（Ｃ２０）ｉ２
５ｃｚ２Ｎ５０・ＨＣＬ　−Ｈ２Ｏ・ｙ２（Ｊ（３０Ｈ
として）計算値：　５１．３６　　６．２２　　８．８
４実測値：　５１．３６　　　＆３０　　８．７２実施
例１８の生成物（異性体■）を同様に反応させ、メタノ
ール／酢酸エチルから結晶化させ標題化合物（異性体■
）を固体（０，１？　）として得た。融点２３６℃ ＴＬＣ５ｉＯ２（ジクロロメタン／メタノール／アンモ
ニア７５：１０：２）、Ｒｆｏ、４５元素分析値（Ｃ２
ｏＨ２ｓＣ１２Ｎ５０２−　ＨＣｌ　−Ｈ２Ｏとして）
計算値：　５１．６８　　６，０７　　９．０４実測値
：５ｔ４７　　５．８７　　８９２実施例　２０ ５−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−１
，２，３，４−テトラヒドロー１−（：（３−ヒドロキ
シ−１−ピロリジニル）メチル）〕インキノリンフマレ
ート（１：１） （１１１−Ｃ（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イ
ソキノリニル）カルボニルツー３−ピロリジノール エチル１，２，３．４−テトラヒＰロー１−インキノリ
ンカルボキ７レート（ｔａｒ）と５−ピロリ・シノール
（１，２５ｍ／）との混合物を反応容器中１２０℃で約
４時間加熱する。過剰のピロリジノールを真空下で除去
し、残留物をジクロロメタン：メタノールニアンモニア
（１５０：１０：２から１００：１０：１２　）を溶離
剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製して標題化合物を固体（８００■）として得た。融点
１５１〜１５８℃ 元素分析値（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２０２として）０％　　　
　Ｈ％　　　　トＴ％ 計算値：６Ｂ、５　　７．４　　１１．４実測値：　６
Ｂ、２　　７．６　　１１．２（Ｉｌｌ　　１−　Ｃ（
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−インキノリニル）
メチル〕−３−ピロリ・シノール 乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍ／）中の水素化アルミ
ニウムリチウム（０，２６１）の懸濁物を５分間にわた
り乾燥テトラヒドロフラン（２５ｆ！Ｌｌ）中の前段（
１）の生成物（０，７６ｆ）の懸濁物と処理し。

その混合物を４０℃で２時間攪拌した。水（０，２５ｔ
ｔｔｌ　）を注意深く加え次（・で、水酸化す）　ＩＪ
ウム水溶液（２Ｎ　、　０．７４１ｆｔｔ）と水（０，
２５ｍ１）を加えた。

混合物を濾過し、炉液を真空中で蒸発させガム状物（５
６０■）を得た。ガム状物をジクロロメタン：メタノー
ル：アンモニア（１５０：１０：１から１００二１０：
１）を溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーで精製して標題化合物をガム状として得た＜　２０５
ｍ９）。

ＴＬＣ５ｉ０２　（ＣＨ２Ｃ１２：　ＣＨ３０Ｈ：　Ｎ
Ｈ５、７５：１０：２）、Ｒｆｏ、３５ （ｉｉＤ　５−（＜５．４−・ジクロロフェニル）アセ
チル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（（！
１−ヒｒロキシー１−ピロリジニル）メチルコインキノ
リンフマレート１：１ １．１−カルボニル・ジイミダゾール（１５ｏη）全乾
燥・ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の３．４−−、’ク
ロロフェニル酢酸（１９０ＷＩ９）の溶液に加え、得ら
れた混合物を室温で２５分間攪拌した。その混合物を前
段（１１）の生成物（２０５η）の溶液へ滴下して加え
、攪拌を室温で１８時間継続した。反応混合物を２Ｎ炭
酸す）　ＩＪウム溶液（３Ｘ１０ｍ／）で洗浄し、その
水性溶液をジクロロメタン（１０ｍ／）で抽出した。有
機相を乾燥（Ｎａ２ｓＯ４）させ蒸発させガム状物を得
、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（１２５：
８：１）を溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、ガム状物（１７４１＆）を得た。

酢酸エチル（１０−）中のそのガム状物の溶液をメタノ
ール：酢酸（１０ｍｇ）の熱い混合液中のフマル酸（５
０，７〜）の溶液と処理して標題化合物を固体（１６０
■）として得た。融点１９４〜１９８°（分解）元素分
析値（Ｃ２２Ｈ２４Ｃ２２Ｎ２０２・Ｃ４Ｈ４０４・０
．１９Ｉ（２０として） 計算値：５７．９５　　５．３　　　５．２実測値：５
７．５　　　５．２５　　５．０以下の実施例は活性成
分として１−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
ル）−２−（（３−オキソ−１−ピロリジニル）メチル
クーピペリジンを含有する医薬処方を示したものである
。

式（１）の他の化合物も同様の方法で処方してもよい。

経口投与用錠剤 直接打錠法 ■／錠 活性成分　　　　　　　　　　　２０ リン酸水素カルシウムＢ、Ｐ、”　　　　　　　　７５
．５クロスカルメロースナトリウムＵＳＰ　　　　　　
４ステアリン酸マグネシウム肌Ｐ、　　　　　　　０．
５打錠重量　　　　　　　　１００ダ 水直接打錠に適合するグレードのもの 活性成分は使用前に篩にかける。きれいなポリエチレン
袋中でリン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナト
リウムおよび活性成分を秤量した。この粉末を激しく振
って混合し、秤量したステアリン酸マグネシウムをこれ
に加えさらに混合した。次にこの混合物を５．５ｍの平
らな面取りしたパンチを備えたＭａｎｅ　ｓ　ｔｙ　Ｆ
　３打錠機を使用して打錠重量が１００りとなるような
錠剤とした。

錠剤は他の湿式造粒法のような慣用法により製剤しても
よい。

活性成分のラクトースに対する比率または打錠重量を変
えたり適当なパンチを使用することにより強度の異なる
錠剤を製剤しうる。

標準的方法によりヒドロキシプロピルメチルセルロース
のような適当なフィルム形成剤によりフィルムで被僅し
てもよい。また錠剤をシュガー被覆してもよい。

静注用注射液 ■／扉ｌ 活性成分 塩化ナトリウムＢ、Ｐ、　　　　　　　　　必要量注射
用水Ｂ、Ｐ、　０．５〜２ｍｌ 塩化ナトリウムを加え溶液の張度調整を行ない、次に酸
またはアルカリを使用し−を調整し、最適な安定性およ
び／または活性成分の作用を促進するようにしてもよい
。また適当な緩衝塩を使用してもよい。

溶液を準備し、不純物を除去し、適当な大きさのアンプ
ルに注入しガラスを溶かして封入した。注射器は許容し
得るサイクルの１つを使用してオートクレーブ中で加熱
することにより滅菌した。また溶液は、濾過により滅菌
後、無菌条件下で滅菌したアンプルに注入してもよい。

その溶液は窒素または他の適当なガスを用（・た不活性
雰囲気下で充填してもよい。

静脈内注入　　　　　　　　　　ｒＲ９７ＰＩＬｌデキ
ストロース５％水性溶液Ｂ、Ｐ、　　　１０〜１００＋
ａＪ活性成分　　　　　　　　７００ｍ？ 塩化ナトリウムＢ、Ｐ、　　　　　　必要量注入は１時
間につき７００■の速度で行う。

本発明の化合物の薬理学的活性を以下の試験方法を用い
て行なう試験管内および生体内について述べる。

試験管内 試験管内に一受容体アゴニスト活性をＡ、Ｃ）。

ＨａｙｅｓおよびＡ、　Ｋｅｌｌｙによる、Ｅｕｒ、　
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

１１０　、３１７〜３２２（１９８５）Ｋ記載された方
法を使用するうさぎのフィールＰ刺激輸精管標本（Ｔｈ
ｅ　　ｆｉｅｌｄ　　ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ　　ｒａｂ
ｂＨｖａｓ　　ｄｅｆｅｒｅｎｓ　　ｐｒｅｐａｒａｔ
ｉｏｎ）で例証した。

試験結果 実施例１．４．６．７および２０の化合物は、ｏ、１か
ら１１　ｎＭの範囲でＩＣ５ｏの値を得た。

生体内 苦痛の治療用としての式（１）の化合物の効果をＭ、Ｂ
、　Ｔｙｅｒｓ　、によるＢｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ　＊　（１９８０）；６９巻、５０５〜５１２頁に記
載の方法による標準マウスアセチルコリン苦悶試験法を
使用しマウスで例証した。

試験結果 実施例４．６．７および２０の化合物は、測定値ｏ、ｏ
ｏｓからｏ、　１９　ｑ／ｋｇの範囲でＥＤ、、ｏ（皮
下）の値を得た。実施例の化合物はモンゴリアンアレチ
ネズミの頚動脈の両側を一過的に閉塞することにより生
じる海馬領域のＣＡ、錐体細胞の減損を顕著に減少させ
た。実施例４の化合物は虚血の前後を問わず投与による
効果があった。

毒　　性 本発明の化合物は一般にマウスに皮下１０η／ｋｇまで
の用量を投与した時でも毒性を生じなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ただし式中 Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ、Ｒ＿ｃおよびＲ＿ｄは水素原子を表わ
   すか、またはＲ＿ａとＲ＿ｃとは一緒になつて結合を形
   成し、Ｒ＿ｂとＲ＿ｄとは一緒になつて−ＣＨ＝ＣＨ−
   ＣＨ＝ＣＨ−を形成し； ▲数式、化学式、表等があります▼は５員環（場合によ
   り窒素原子に隣接した酸素原子を含有してもよく）また
   は６員 環を表し、その環は場合により、一つの不 飽和ユニットを含み、そしてその環は未置 換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキ シメチル、オキソ、場合により、置換され たメチリデン、−ＣＯＲ＿１｛ここでＲ＿１はＣ＿１＿
   〜＿６アルキル、−ＯＲ＿２または−ＮＨＲ＿２および
   Ｒ＿２は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、アリールまた
   はアル（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキル｝または＝ＮＯＲ＿
   ３（ここでＲ＿３はＣ＿１＿〜＿６アルキル）で置換さ
   れており；Ｘは直接結合、−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿
   ２Ｏ−を示し；Ａｒは置換（ただし▲数式、化学式、表
   等があります▼が酸素原子を含まずそして未置換である
   時は、Ａｒは１つより多くの不飽和の環を含有している
   ものとする。）されたフェニル部分を示す。〕； で示される化合物および生理学的に許容され得るその塩
   。 ２）Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ、Ｒ＿ｃおよびＲ＿ｄが水素原子を
   表わす請求項１）に記載の化合物。 ３）Ｒ＿ａとＲ＿ｂが結合を形成しＲ＿ｂとＲ＿ｄが一
   緒になり−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する請求項
   １）に記載の化合物。 ４）Ｘが−ＣＨ＿２−を表わす請求項１）から３）まで
   のいずれかに記載の化合物。 ５）Ａｒがハロゲンで置換されたフェニルを表わす請求
   項１）から４）までのいずれかに記載の化合物。 ６）▲数式、化学式、表等があります▼がピロリジン環
   を表し、それは未置換であるか、または−ＯＨ、＝Ｏ、
   ＝ＣＨＣＮまたは＝ＣＨＣＯ＿２ＣＨ＿３で置換されて
   いる請求項１）から５）までのいずれかに記載の化合物
   。 ７）Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ、Ｒ＿ｃおよびＲ＿ｄは水素原子を
   表わし；▲数式、化学式、表等があります▼は＝Ｏ、＝
   ＣＨＣＮまたは＝ＣＨＣＯ＿２ＣＨ＿３で置換されたピ
   ロリジン環を表し；Ｘは−ＣＨ＿２−を表わし；そして
   Ａｒはハロゲンで置換されたフェニルを表わす請求項１
   ）に記載の化合物および生理学的に許容し得るそれらの
   塩または溶媒和物。 ８）Ｒ＿ａおよびＲ＿ｃが水素原子を表わし、Ｒ＿ｂと
   Ｒ＿ｄは一緒になり−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成
   し；▲数式、化学式、表等があります▼は−ＯＨで置換
   されたピロリジン環を表わし；Ｘは−ＣＨ＿２−を表わ
   し；そしてＡｒはハロゲン置換されたフェニルを表わす
   請求項１）に記載の化合物；および生理学的に許容し得
   るそれらの塩または溶媒和物。 ９）治療に使用するための請求項１）から８）までのい
   ずれかに記載の化合物。 １０）痛みおよび脳虚血の治療に使用する薬剤の製造に
   おける請求項１）から８）までのいずれかに記載の化合
   物の使用。 １１）請求項１）に定義した式（ I ）の化合物または
   その生理学的に許容し得る塩および製剤上許容し得る担
   体を含有する医薬組成物。