JPH02138254A - 複素環誘導体 - Google Patents

複素環誘導体

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JPH02138254A
JPH02138254A JP1041959A JP4195989A JPH02138254A JP H02138254 A JPH02138254 A JP H02138254A JP 1041959 A JP1041959 A JP 1041959A JP 4195989 A JP4195989 A JP 4195989A JP H02138254 A JPH02138254 A JP H02138254A
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Norman Frank Hayes
ノーマン・フランク・ヘイズ
David Ian Carter Scopes
デイビツド・イアン・カーター・スコウプス
Dearg Sunderland Brown
デイアーク・サンダーランド・ブラウン
David Edmund Bays
デイビツド・エドワード・ベイズ
Ann Gail Hayes
アン・ゲイル・ヘイズ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は複素環誘導体、その製造方法、それらを含有す
る医薬組成物およびその医学的な使用に関する。特に本
発明はに(カッパ)−オピオイド受容体(kappa 
opioid reoeptors )アゴニストであ
る化合物に関する。
に−オピオイド受容体アゴニストである化合物は多くの
症状の治療用に当業上で知られており、例えば鎮痛剤と
して、利尿剤としておよび脳虚血の治療における記載が
ある。オピオイドによる痛覚消失は一般に脳中のμ(ミ
ュー)またはに−受容体のいずれかによって仲介されて
いると考えられている(例えばTyers M、 B、
 。
Br、 J、 Pharmaool、  (1980)
、69巻、503〜512頁参照)。臨床的に最も使用
されているモルヒネおよびコデインのようなオピオイド
鎮痛剤はμ−受容体アゴニストである。しかし、これら
の化合物は、望ましからぬまた危険でもありうる依存症
を惹起するという副作用を有する。従って依存症を生ず
る傾向が低い強力な鎮痛剤が必要とされそして選択的な
に一受容体アゴニストである化合物がかかる役割りを果
すものと思われる。
脳虚血または脳中の血流の不足は例えば脳卒中、頭部損
傷または脳腫瘍を含む多くの状態から起こりつる。その
結果生じる脳A411胞への酸素の供給不足のため、ニ
ューロンの損傷を引き起こし、そしてそこに関与する脳
の部位の如何により、死亡または不治の廃疾が生じるこ
とがあるO 今般、発明者らは選択的なに一オピオイド受容体アゴニ
ストである新規な俣索環訪等体群を見出した。したがっ
てこれらの化合物は、に−オピオイド受容体アゴニスト
で治療することが有益であろうことが、病気の下地とな
っている病因から判定される種類の病状の治療にとって
重要である。
かくして、本発明は次の式(I) 0XAr 〔ただし式中 Ra1Rb1RoおよびRdは水素原子を表わすが、ま
たはRaとRoとは一緒になって結合を形成し、Rbと
Rdとは一緒になって−y=部−正=1−を形成し; 一〇は5J14(場合により窒素原子に隣接した酸素原
子を含有してもよく)または6員環を表し、その環は場
合により、一つの不飽和ユニットを含み、そしてその南
は未置換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキシメチ
ル、オキソ、場合により置換されたメチリデン、−〇〇
R1(ここでR1は01〜6アルキル、−〇R2または
−NHR2、およびR2は水素、01〜6アルキル、ア
リールまたはアル(C1〜6)アルキル)または=NO
Rs (ここでR3は01〜6アルキル)で置換されて
おり; 又は直接結合、−CH2−または−CH20−を示し;
Arは直換(ただし−〇が酸素原子を含まず、そして未
tV換である時は、Arは1つより多くの未飽和の環を
含有しているものとする)さねたフェニル部分を示す。
〕: で示される化合物および生理学的に許容され得るその塩
および溶媒和物。
ここに使用されているC4〜6アルキル基またはアル(
C4〜6)アルキル基のアルキル部分は直鎖または分枝
鎖であってよく、便宜上01〜4アルキル例えばメチル
またはエチルである。アリール基またはアル(01〜6
)アルキル基のアリール部分はフェニルが好ましい。−
’)が1つの不飽和ユニットを含む場合、これは窒素原
子K[4接する炭素原子に結合しないものとする。
7場合により置換されたメチリデン”という用語は、画
業の慣用のヱを換基により置換されたどのメチリデンを
も範囲に含ませるものとする。
式(I)の化合物においてメチリデン基は、便宜上置換
されて共役系を形成してもよい。メチリデンの二重結合
と共役系を形成する適当な置換基には例えばニトリル、
フェニル、カルボキシルおよびアミドが挙げられる。
また、メチリデン基は便宜上例えば、c、〜6アルキル
、アル(01〜6)アルキル、ヒドロキシメチルのよう
なCヒドロキシアルキル基、メト1〜6 キシカルボニルエチルのようす01〜6カルボキシアル
キル基、またはアミ7カルボニルエチルのような01〜
6アミドアルキル基により置換されていてもよい。
″置換されたフェニル部分”という用語は、この技術分
野で慣用の1つ以上の置換基で置換され、置換基が一緒
になり1つ以上の不飽和ユニットを含有する第2の環を
形成してよいフェニル部分を範囲に包含することを意図
するものである。式(I)の化合物において、Arは1
つ以上のC4〜6アルキル基または、電子吸引1a換基
により適宜には直換されたフェニル部分を衣わす。
適当な電子吸引置換基としては、例えはハロゲン(例え
ばフッ素、塩素、臭素)、−〇F3または−NO2が挙
げられる。Arは好濾には1つ以上のハロゲン例えば塩
素によりメタ位および/またはパラ位で置換されたフェ
ニルであり、典型的には6,4−ジクロロフェニル部分
である。
フェニル珈上で2つの置換基が第2の環を形成する場合
、Arは適切にはナフチル、例えば1−ナフチルまたは
2−ナフチルを表わしてよい〇 一つの好ましい式(I)の化合物の種類において、RI
!LSRb1R0およびRdは水素原子を表わす。
式(I)の化合物の他の好ましい種類においては、Ra
とRoが結合を形成しRbとRoは一緒になり−CH=
CH−CH−CH−を形成する。
−〇は適切には、ピロリジン、テトラヒドロピリジンま
たはイソキサゾリジン環を表わし、それは場合により例
えば−CO2CH3、−CH=CH2、フェニルプロピ
リデン、−CH20H% =CH2、により、好ましく
は=NOCH3、−CONH2または=CHCONH2
により、またはより好ましくは=CH,−o。
=CHCNまたは=CHCO2CH3により置換されて
いテよい。−〇が置換されている場合、置換基は好まし
くは窒素原子に対してβ位にある炭素原子に結合する。
−〇が置換されたメチリデン基で置換されている場合メ
チリデン基の置換基は環窒素に対してZ配位するのが好
ましい。
式(I)の化合物のさらに好ましい種類において、−〇
は未置換のまたは=CH,−0、−CHCNまたは=C
HC02CHsで置換されたピロリジン環を表わす。
式(I)の化合物の別の好ましい種類において、−)は
Ra% Rb、 PIoおよびRdが水素原子を表わす
時、=0、=CHCNまたは=CHC02CH!Sによ
り置換されたピロリジン環を表わす。
式(I)の化合物の好ましい他の種類において、Raと
Roは結合を形成しそして、RbとRdは一緒になり=
CH=CH−CH=C)(−を形成する時、−、)は−
OHで置換されたピロリジン環を表わす。
Xは好ましくは一〇H2−を表わす。
式(I)の化合物のさらに好ましい種類において、Ar
はハロゲンで置換したフェニル部分を表わし、特に3,
4−ジクロロフェニルのような塩素置換したフェニル部
分を表わす。
式(I)の化合物の他の好ましい種類において、Arは
ナフチル部分を表わす。
式(I)の化合物の節回に含まれるさらに好ましい化合
物の群としては、〜、RbARoおよびR,1が水素原
子を表わし;−〇は=0、−CHCNまたは々CHCO
2CH3で置換されたピロリジン環を表わし;Xは=C
H2−を表わし;そしてArはハロゲンで置換したフェ
ニルを表わす化合物および生理学的に許容し得るその塩
および溶媒和物。この群の範囲に含まれる特に好ましい
化合物としてはArが塩素で置換されたフェニルを表わ
すものであるO 式(1)の範囲に含まれる他の好ましい化合物の群とし
ては、RaとRoが結合を形成し、RbとRdは一緒に
なり=CH−CH−CH=CH−を形成し;−N)は−
OHで置換したピロリジン環を表わし;XはCH2を表
し;Arがハロゲンで置換されたフェルを表わす化合物
および生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物。こ
の詐の範囲に含まれる肴に好ましい化合物としてはAr
が塩素@換したフェニルを表わす。
本発明による好ましい化合物としては、1−C<3.4
−、;クロロフェニル)アセチル〕−2−C(3−ヒド
ロキシ−1−ピロリリニル)メチルコピペリジン; 1− ((3t4−:)クロロフェニル)アセチル〕−
2−((3−メチレン−1−ピロリジニル)−メチルコ
ピペリジン; 1−((3,4−、;クロロフェニル)アセチル〕−2
−((3−(メトキシイミノ)−1−ピロリジニル〕メ
チル〕ピはリジン; メチルCI −((1−C(3,4−ジクロロフエニル
)アセチル) −2−ヒヘリジニル〕メチル〕−3−ビ
ロリジニリデン〕アセテート;1− ((1−((3s
4−ジクロロフェニル)アセチルツー2−ビRリジニル
〕メチル] −1,2,5゜6−テトラヒドロ−6−ピ
リジンカルポキサミド; メチル1−((1−((3,4−ジクロロフェニル)ア
セチルツー2−ピペリジニル〕メチル) −1゜2.5
.6−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキシレート; 1−(1−ナフタレニルアセチル)−2−(1−ビロリ
ジニルメチル)ピペリジン; および生理学的に許容し得るこれらの塩または溶媒和物
が挙げられる。
本発明による特に好ましい化合物としては;1− ((
3,4−uクロロフェニル)アセチル〕−2−〔(3−
オキソ−1−ピロリジニル)メチルコピペリジン; 2−((5−(シアノメチレン−1−ピロリジニル)メ
チル) −1”’ [: (314−ジクロロフェニル
)アセチルコピはリジン; 5−((3t4−ジクロロフェニル)アセチル〕−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−[:3− (ヒドロキ
シ−1−ピロリジニル)メチル〕イソキノリン; および生理学的に許容し得るこれらの塩または溶媒和物
が挙げられる。
式(I)の化合物は少なくとも1つのキラル中心(式(
I)中米で示した)を含み1つ以上の立体異性体が存在
してよい。本発明の範囲には、エナンチオマー、ジアス
テレオマーおよびその混合物すべてが含まれる。好まし
い立体異性体の形としては次式Iaに示し、式中Ra%
 RbN  Ro、RdloSXおよびArは前に式(
I)で定義した通りである。
本発明は式(I)の化合物のすべての幾可異性体をも包
含する。
生理学的に許容し得る適当な塩は当業者に慣用的に知ら
れているものである。生理学的に許容され得る塩の例と
しては塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩および硫酸塩の
ような無機酸または有機酸例えはタータレート、マレエ
ート、フマレート、スクシネートおよびスルボネートと
ともに形成される酸付加塩が含まれる。
生理学的に許容できない他の塩は式(I)の化合物全製
造するのに有用であり得るので、これらは本発明の追加
的部分となる。
式(I)の範囲に含まれる化合物はマウスアセチA/)
リン苦悶試験(M、 B、 TyerS、Br1t、 
J。
Pharaool 、1980年、69巻、503〜5
12頁)またはラット足加圧(paw pressur
e )試験のような標準的実験室での動物試験により鎮
痛活性を有することが明らかKされている。さらにその
選択的に一受容体活性は、A、G、 HayesとA、
 K@llyによる記9 (Eur、 J、 Phar
maaol、1985年、110巻、317〜522j
t)の方法を用いたインビトロでのうさぎのフィールド
刺激輸精管標本(th@fieldstimulate
d rabbit vas deferens )にお
いて示されている。このように、本発明の化合物および
その生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は依存症を
惹起しにくい鎮痛活性を有するので苦痛の除去に有用で
ある。
本発明の化合物は例えば標準的実験室での両側頚動脈閉
塞モデルを用いて示し得る脳虚血から引き起こされるニ
ューロンの損傷に対して保護するという点で価値がある
。このように本発明の化合物およびその生理学的に許容
される塩および溶媒和物は脳虚血を治療し、その影響を
除去することにも有用である。
したがって、本発明は式(Dの化合物または、その生理
学的に許容し得る塩または溶媒和物を薬剤用として、特
にに−アゴニストを必要とする(例えば鎖痛剤としてお
よび脳虚血の治療用に)症状の治療用としての使用をも
提供するものである。
代替し得るまたは追加的見解として、ヒトを含む補具類
に式(υの化合物または生理学的に許容されるその塩の
有効量を特にt−受容体アゴニストの使用を必要とする
症状の治療において投与することからなる治療の方法を
提供するものである。
本発明の化合物は主として現われた症状の軽減に使用さ
れるものであるが予防を除外するものではない。
式(I)の化合物は原料のままの薬品として投与し得る
が好ましくは活性成分を@梁上の処方として存在させる
他の見解によれば、本発明は式(1)の化合物または、
生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物の少なくと
も1つを含有しおよび当業者が都合よく行なっている慣
用のすべての方法により投与のために調剤した医薬組成
物を提供するものである。該化合物は好ましくは医薬用
として特にヒト用の薬に適合する形状でそして、当業者
の慣用の1つ以上の製薬上許容し得る担体または賦形剤
を使用する方法で処方してもよい。
本発明による化合物は、経口または非経口投与のために
都合よく処方してもよい。
経口投与の場合、医薬組成物は例えば薬学的に許容され
る賦形剤、例えば結合剤(例えば、ゲル化前のトウモロ
コシでん粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース);充てん剤(例えば、ラクト
ース、微結晶性セルロースまたはりん酸カルシウム);
潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクま
たはシリカ);崩壊剤(例えば、馬鈴薯でん粉またはで
ん粉グリコール酸ナトリウム);または湿鯛剤(例えば
、ラウリル硫酸ナトリウム)を用いて慣用の方法で調製
された錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる
。錠剤は、当業者に良く知られた方法によりコーチング
してもよい。経口投与用成体製剤は、例えは成剤、シロ
ップ剤または懸濁剤の形態をとることができ、または、
使用前に水または他の好適なビヒクルと混合せしめるよ
うな乾燥製品として存在してもよい。このような板体製
剤は薬学的に許容される添加剤、例えば懸濁化剤(例え
ば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水
素化食用脂);乳化剤(例えばレシチンまたはアカシア
);非水性ビヒクル(例えばアーモンド油、油状エステ
ルまたはエチルアルコール);および保存剤(たとえば
メチルまたはプロピル−p−ヒドロキシ安息香酸または
ソルビン酸)を用いて慣用の方法により調製される0 本発明の化合物を注射による非経口的に好ましくは静脈
または皮下注射例えば−度の(bolus)注射による
か゛静脈への点滴による投与のために処方してもよい。
化合物を連続的な静脈への点滴により投与する場合は、
−度の(bolus )注射のあとに続いてそれを行な
うのが都合よい。
注射用の処方は例えば保存剤を添加して、アンプルまた
はバイブルピン中に入れて単位投与形態としてもよい。
その組成物は懸濁層、溶成、または油性もしくは水性ビ
ヒクル中の乳濁故のような形状としてもよく、懸濁剤安
定剤および/または分散剤のような処方剤を含有しても
よい。また、活性成分を、使用前に好ましいビヒクル例
えば発熱物質を含まない滅菌した水と混合せしめるよう
な粉末形態であってもよい。
正確な投与用量は患者の年令、状態、使用される特定の
化合物、および投与の頻度と方法により決定される。化
合物は1回でまたは分割した用量で投与してもよく、1
回以上たとえば1日に1〜4回投与してもよい。
本発明の化合物を鎮痛のためにまたは脳虚血の治療のた
めに用いる場合に推奨できる用量とシテハ、1日に体重
1PC9あたり0.CN 〜100’P、好ましくは体
重lIc9あたり0.01〜10q、もっとも好ましく
は体重1に9あたり0.1〜10111iである。
本発明はまた式(I)の化合物または生理学的に許容し
得るその塩または溶媒和物をに一レセプターアゴニスト
を必要とする苦痛や脳虚血のような症状の治療用の医薬
の製造において使用することを提供することにある。
本発明の他の見解では、式(I)の化合物および生理学
的に許容し得るその塩および溶媒和物を以下に概要で示
す一般的方法により製造してもよい。以下の方法では、
指示がない限り、Ra1Bb1R0、Rd、−N) S
XおよびArは式(I)に定義した通りである。
以下に示した式(I)の化合物の製造方法において、望
ましからぬ副反応を防ぐため分子中の1つ以上の不安定
な基を保護することが必要であるかまたは望ましいもの
とする。しかるに、本発明の化合物の保護誘導体を脱保
護する工程を含む反応は引き続き以下に示したいずれか
の工程を必要とする。保護と脱保護は、例えばT、W。
Grsene″Protectiv Groups i
norganio 5ynthe−815” (Joh
n Wiley & S□n % 1981 )に記載
されているような1貫用の方法を使って行なってもよい
1つの一般的な方法(A)によれば、式(Dの化合物は
式(II)の化合物と一〇〇XAr基を導入するために
使われる試桑とを反応させることにより得てもよい。
かくして、例えば式(1)の化合物は式(IT)の化合
物と、ArXC02Hの酸またはそれに相当するアシル
化剤または、その塩と反応させることにより製造してよ
い。
便宜上使用されているArXC02Hの酸に相当する適
当なアシル化剤としては例えば酸ハロゲン化物(例えば
酸塩化物)アルキルエステル(例えばメチルまたはエチ
ルエステル)および混合無水物が挙げられる。該アシル
化剤は慣用の方法により酸それ自体から便宜的に製造し
てもよい。
式(n)の化合物とArXC02Hの酸との反応は適当
な反応媒体中で、−50から+50℃までの都合よい温
度で好ましくは室温で望ましくはカルボニルリイミダゾ
ール、ジシクロへキシルカルボジイミドもしくはジフェ
ニルフォスフォリルアシトのようなカップリング剤の存
在下で行なわれる。その反応はエーテル(例えばテトラ
ヒドロフラン)、ハロアルカン(例えばジクロロメタン
)、ニトリル(例えばアセトニトリル)、アミド(例え
ばジメチルホルムアミド)またはそれらの混合物のよう
な適当な反応媒体中で行ってもよい。
式(II)の化合物とArXC0zXの酸に相当するア
シル化剤との反応は上記記載の反応条件を用い、場合に
より、塩基の存在下で便宜上行ってもよい。使用し得る
適当な塩基としては、例えばピリジンまたはトリエチル
アミンのような有機塩基または炭酸カルシウムもしくは
重炭酸ナトリウムのような無機塩基が挙げられる。
式(n)の化合物(式中Ra1Rb1R0およびRdは
水素を表わす)は例えば式(2)の化合物から標準の条
件を使用した還元によりそれ自体から製造してもよい。
その還元は、パラジウム、ラネーニッケル、白金、酸化
白金またはロジウムを例えばチャコール上に担持させた
金属触媒と水素の存在下で便宜上行なってもよい。
式(m)の化合物は既知の化合物であるかまたは慣用の
方法により既知の化合物から製造されつるものである。
また、式(n)の化合物は式(IV)の化合物から適当
な還元剤を例えば水素化アルミニウムリチウムのような
金属水素化物をテトラヒドロフランのような溶媒中で使
用する還元により製造してもよい。
式CPi’)の化合物は既知のものであるか、慣用の方
法による既知の化合物から製造されつるものである。
他の一般的な方法(B) Kよると、式(I)の化合物
は、式ff)の化合物を適当な還元剤の存在下でアミン
−HNDと還元的に7ミノ化することにより製造しても
よい。
0XAr この還元は適当な溶媒中で例えばメタノールのようなア
ルコール中で適当な温度で便宜上は室温でアルカリ金属
またはアルカリ土類金属6各のボロハイドライドまたは
シアノボロハイドライド(例えば水素化硼素ナトリウム
またはシアノボロハイドライドナトリウム)を使用して
行なってもよい。この反応は場合により酢酸のような酸
の存在下で行なってもよい。
また、この反応は接触的に例えばチャコール上に担持さ
れたラネーニッケル、白金、酸化白金、パラジウムまた
はロジウムのような金属触媒の存在下で水素を使うこと
により行なってもよい。
この反応は便宜上アルコール(例えばエタノール)、ア
ミド(例えばジメチルホルムアミド)、エーテル(例え
ばテトラヒドロフラン)のような適当な溶媒中で、適当
な温度下でおよび場合により酸触媒の存在下で行なって
もよい。
式(V)の化合物は例えば式(VI)の化合物を例えば
三酸化クロムのような酸化剤を例えばピリジンのような
適当な溶媒中で用いる慣用の方法で酸化させることによ
り製造してもよい。
Co−X−Ar 式(Vl)の化合物は、式(■)K相当する化合物から
上記の一般的方法囚についての記載と同様な方法で製造 H してもよい。
さらに一般的な方法(C) Kよれば、本発明による式
(1)の化合物を慣用の方法により本発明の他の化合物
に変換してもよい。
方法(C)の一つの実施態様によれば、オキソ基を含む
式(I)の化合物を適切なトリアリールホスホニウム塩
(例えばメチルトリフェニルホスホニウムプロミド)と
塩基とにより製造さゎたホスホネート(例えばトリメチ
ルホスホノアセテート)またはホスホランのような適切
なウィッテング試薬と反応させることKより相当する誘
導体へ、場合により置換されたメチリデン訪導体に変換
してもよい。使用し得る適当な塩基としては例えば水素
化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウ
ムもしくはカリウム−1−ブトキシドのようなアルカリ
金属アルコキシド、またはn−ブチルリチウムのような
アルカリリチウムが挙げられる。この反応は、便宜上、
エーテル例えばテトラヒドロフランのような溶媒中で、
−70°〜+50°の温度で行ってもよい。
水酸基を含む式(I)の化合物は便宜上適当な溶媒中で
(例えばエタノールのようなアルコールまたはFルエン
のような炭化水素溶媒)、アルカリ金属ボロハイドライ
ド(例えば水素化硼素ナトリウム)または金属水素化物
(例えばジイソブチルアルミニウムハイドライドまたは
水素化アルミニウムリチウム)のような適当な還元剤を
用いて相当するオキソ化合物を還元することKより製造
してもよい。
オキソ基を含む式(I)の化合物は、適当な酸化剤例え
ば酸無水物または酸塩化物錯体をジクロロメタンのよう
な溶媒中でジメチルスルホキシド(例えばオキサリルク
ロリド−ジメチルスルホキシトンと便宜上低い温度で相
当するアルコールを酸化することにより、次いでトリエ
チルアミンのような塩基と処理することKより製造して
もよい。
オキシム置換基を含む式(I)の化合物は便宜上慣用の
オキシム化の方法により相当するオキソ誘導体から例え
ば便宜上宿温でピリジンのような適当な溶媒中で適当な
アミンR30NH2と反応させることにより製造しても
よい。
アミド置換基はカルボキシIM侯された式(i)の相当
する化合物から上記の一般的な方法(4)によって製造
してもよい。
反応手順の中で最後の主要な段階として採用されている
上記に述べた一般的方法は同様にまた式(I)の化合物
を製造するいずれの中間的段階においても所望の基を導
入するために使用してもよい。かくして、例えば本発明
の化合物のピリジン核の2位において必要とされる基を
−のに部分を導入するアシル化の前または後で導入する
ことが出来る。この反応の手順では、最終生成物におい
て必要とされる分子中に存在する基に影魯を与えるよう
な反応条件は選ばれないことに留意さるべきである。
上述した一般的方法では式CI)の一般式の生成物を独
立した立体異性体または立体異性体の混合物として、生
成してもよい。ジアステレオマーは慣用の方法例えばク
ロマトグラフィーにより、全合成段階における都合のよ
いどの段階で分離してもよい。特定のエナンチオマーは
合成全段階における都合のよい時に、慣用の方法により
ラセミ混合物の分割により得てもよい。例えばE、L、
 Elielによる” 8tsre@ohemistr
y ofCarbon Compounds″(MaG
raw Hlll 、1962 )を参照。
本発明の化合物を塩として分離したい場合、慣用の方法
により、例えばエーテル(例えばジエチルエーテル)、
ニトリル(例、t ハアセトニトリル、ケトン(例えば
アセトン)、ハロゲン化炭化水素(例えばジクロロメタ
ン)またはエステル(例えば酢酸エチル)のような適当
な溶媒中で酸または塩基と処理することKより、行なう
ことが出来る。塩についても、慣用の方法によりひとつ
の塩を他の塩に変換して生成してよい。
式(I)の溶媒和物は便宜上適当な溶媒から結晶または
再結晶により製造してもよい。
このように上記の方法囚から方法(C)のいずれもの生
成物はさらに1つまたは2つの下記反応をさせてもよい
(1)  式(I)の化合物またはその塩を生理学的に
許容できるその塩または溶媒和物に変換する(11) 
 ラセミ混合物を分割して特定のエナンチオマーを得る 本発明をさらに以下の実施例により述べるが本発明を制
限するものではない。
すべての温度は摂氏(’C)で示した。特に断りのない
限りクロマトグラフィーはシリカゲル(Merok、 
7729)を用いまたはシリカ上(Merokg385
)のフラッシュカラムクロマトグラフィーおよびシリカ
上の階層クロマトグラフィー(T、L、C)を用いる慣
用の方法で行なった。特に示さない限り乾燥とはNa2
804で乾燥したものとする。IPAとはヨウ化白金酸
塩である。
中間体 1 l−((3,4−’、?クロロフェニル)ア七チル〕−
2−ピはリジンメタノール アセトニトリル(10m/)中の2−ピRリジンメタノ
ール(0,569)の溶液をアセトニトリル(20d)
中の6,4−ジクロロフェニル酢酸(1,029)と1
,1′−カルボニルジイミダゾール(0,819)との
溶液に加え、その混合物を22℃で窒素下にて18時間
攪拌した。アセトニトリルを真空下にて蒸発させ、残留
物をジクロロメタン(50m/)K溶かし、2N炭酸ナ
トリウム(20d)で、次いで0.5N塩酸(10d)
で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空中で蒸発させ、そ
して残留物をジクロロメタン−メタノール(9:1)で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題
化合物を結晶固体(0,80り)として得た。融点は1
08〜110°Cであった。
中間体 2 1− ((314−ジクロロフェニル)アセチルツー2
−ビはリジンカルボキシアルデヒド乾燥した三酸化クロ
ム(5,409)を窒素下で室温中、乾燥ジクロロメタ
ン(120m)中のピリジン(9,09,8,6td)
の溶液に少しずつ加え、得られた溶液を60分間攪拌し
た。乾燥ジクロロメタン(40d)中の中間体1(3,
0g)の溶成を加え、そしてその混合物を1時間攪拌し
た。反応混合液をエーテル(2t)中に注ぎP加した。
P&を蒸発して乾燥させ、残留物を酢酸エチル−ヘキサ
ン(1:1)を溶離剤とするフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製し標題化合物を結晶固体(2,0
99)として得た。融点64〜680 中間体 3 2−(1−ピロリジニルメチル)ピペリジンマレ エ 
− ト (1:2) 氷酢酸(100d)中の2−(1−ピロリジニルメチル
)ピリジン<4.09)と酸化白金(0,59)との混
合物をタック水素化反応器中で60p、s、i/室温に
て18時間水素化を行なった。触媒を戸去し、Paを蒸
発させ、残留物をジクロロメタン(100m)中に溶か
した。有機相を2N水酸化ナトリウム(2X50m)で
、次いで水(50m)で洗浄しそして乾燥させた(Mg
SO4)。蒸発後の残留物(3,7g)はジクロロメタ
ン−エタノール(95:5)を溶離剤トするアルミナ(
1009、UGIタイプ)上のクロマトグラフィーで精
製し、遊離塩基を油状物(1゜959)として得た。そ
の遊離塩基(0,239)の一部をエーテル中でビスマ
レエートに変換し、エタノール−酢酸エチルから結晶化
し標題化合物を微結晶(0,30g)として得た。融点
は168℃であった。
実施例 1 1− ((3,4−ジクロロフェニル)アセチル〕−2
−((3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)メチル) 
ヒヘIJ 、)ンマレエー) (1:1)メタノール(
25d)中の中間体2(3,0C1)の溶液を5N塩酸
(!1.7511/)と3fモルキュラーシーブ(4f
)を含むメタノール(50m/)中の3−ヒPロキシビ
ロリジン(1,31?)の溶液に加えた。シアノポロハ
イドライドナトリウム(945ダ)をすこしずつ加え、
その混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濾過
し、p液を真空下で濃縮して、残留物をジクロロメタン
(100d)と水性2N炭酸ナトリウム溶液(30況l
)の間で分離した。水性層を分はジクロロメタン(10
011E/)で再抽出した。抽出した有機物を一緒にし
、水で洗浄し、乾燥し蒸発させるとガム状物を得られた
。この物質をジクロロメタンーメ1’)−ル(9: 1
 )を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し標題化合物を固体(423叩)として得た。融
点141〜144゜元素分析値(c18H24ct2N
2o2・c4H4o4として)0%  H%  X% 
 Ct% 計算値: 54.22  5,79  5.75  1
4.55実測値: 54.28  5.6  5.63
  14.68実施例 2 メチル1− C(1−((3,−4−ジクロロフェニル
)アセチルクー2−ピペリジニル〕メチル〕−1,2,
5,6−チトラヒPロー3−ピリジン力ルポキシレート
フマレー) (1:1) メタノール(10Wtg)中の中間体2(1,(1)の
溶液をメチル1,2.5.6−チトラヒPロー3−ピリ
ジン力ルポキシレー) (2,8Of)、5Nのメタノ
ール性塩化水素(1,3m/)および3fモルキュラー
シーブ(2,C1)の混合物中に加えた、反応混合物を
10分間攪拌してシアノボロハイPライrす) IJウ
ム(222■)を少しずつ加えその混合物を室温で23
時間攪拌する。細かな懸濁物を戸去しP液を蒸発させ残
留物をジクロロメタン(20m/)中に溶解させ2N炭
酸ナトリウム(10m/)で洗浄した。水性相をさらに
ジクロロメタン(2X10m/)で抽出し、抽出した有
機物を合わし乾燥させ濾過し蒸発させて油状物を得た。
粗製油状物をジクロロメタン−メタノール−水性アンモ
ニア19:1:0.1で溶離するフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、標題化合物を遊離塩基(
962#)として得た。遊離塩基(962〜)をさらに
酢酸エチル−ヘキサン1:1を溶離剤とするシリカ上の
(トリエチルアミンで不活性化した)フラッシュカラム
クロマトグラフィーで精製し精製物(25111に9)
を得、酢酸に溶解し、酢酸/メタノール中のフマール酸
< 7519)の溶液と処理した。溶媒を除去し残留油
状物乾燥エーテル中で磨砕し標題化合物を結晶性固体(
88〜)として得た。融点70〜80℃元素分析値(C
21H26Ct2N203・C4H404−V5 H2
Oとして)0%   N%   N% 計算値: 54.25  5.71  5.06実測値
: 54.31  5,52  4.82実施例 3 1− ([1−(3,4−−)クロロフェニル)アセチ
ルツー2−ピペリジニル〕メチル) −1,2,5,6
−テトラヒドロ−3−ピリジンカルボキサミPマレート 1)  1−((1−((3,4−ジクロロフェニル)
アセチルツー2−ピペリジニル〕メチル〕−1,2,5
,6−チトラヒrロー3−ピリジンカルボン酸 水1!!化リチウム(0,04F)をテトラヒドロフラ
ン(10a/)と水(10ak)の混合液中の実施例2
の生成物(0,2f)の遊離塩基の溶液を攪拌している
中に加えその混合物を2時間攪拌した。追加量として水
酸化リチウム(0,011)を加え、18時間放置した
。反応混合物を氷酢酸で中和しテトラヒドロフランを減
圧下で除去した。沈殿した固体を枦去し乾燥し標題化合
物を固体(130■)として得た。融点195〜196
℃(分解を伴う  ) TLC(シリカ)酢酸エチル:イソグロノノール:水:
0.880アンモニア(25:15:8:2)、検出u
、v、 、 IPA 、 RfO,36n)  1− 
((1−((3,4−ジクロロフェニル)アセチルツー
2−ピペリジニル〕メチル〕−1,2,5,6−テトラ
ヒドロ−3−ピリ・ジンカルボキサミドマレエート(1
:1) 1.1′−カルボニルジイミダゾール(219q)を乾
燥したジクロロメタン(2−)中の前段(I)の生成物
(370#)の溶液を攪拌している中に加えた。得られ
た溶液を室温で1時間窒素で脱ガスしながら攪拌した。
溶液を一40℃に冷却しアンモニアをrライアイス凝縮
器を経由し容積が2倍となるまで凝縮した。混合物を一
40℃で2時間攪拌し一晩室温となるまで暖めた。反応
混合物をジクロロメタン(20m/)で稀釈し2N炭酸
ナトリウム(2X20+a/)で洗浄した。抽出した有
機物を乾燥(Mgso4) L、蒸発させガム状物を得
、ジクロロメタン:メタノール:0.880アンモニア
(180:8:i)を溶離剤とするフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し標題化合物の遊離塩基を泡状(
160■)として得た。その遊離塩基(160〜)を酢
酸エチルに溶解して、次に酢酸エチル中のマレイン酸(
509)の溶液で処理した。ジエチルエーテルを徐々に
加え、次に得られたガム状物を磨砕して、標題化合物を
固体として(139m9)得た。融点170〜173℃
元素分析値(C2oH2sCtzN502・C4H40
4として)0%   N%   N% 計算値: 54.76  5.55  7.98実測値
: 54.30  5.57  7.79実施例 4 l−((3,4−Jクロロフェニル)アセチル〕−2−
(1−(3−オキソ−1−ピロリジニル)メチルコピペ
リジンマレエート(に1)ジクロロメタン(3at )
中のジメチルスルホキシy<o、q2sり)を−50℃
から一60℃でジクロロメタン(12d)中のオキシア
リルクロライ)’(0,753f)の溶液に撹拌しなが
ら加えた。
混合物を3分間攪拌しジクロロメタン(5rttl )
中の遊離塩基としての実施例1の生成物(27)を5分
間かけて加えた。さらに15分間攪拌を続はトリエチル
アミン(2,72S’)を加えた。反応混合物を5分間
攪拌し次に室温まで暖めた。水(30m/)を加え有機
層を分離し水層をさらにジクロロメタン(30yd)で
抽出した。有機相を合わし飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥しそして溶媒を真空中で除去し油状物を得
、4℃で放置することにより結晶化した。この物質全酢
酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化して標題化合物
の遊離塩基(0,605r)を得た。母液を酢酸エチル
で溶離するアルミナ上(U()I型)のカラムクロマト
グラフィーにより精製して追加量の生成物(0,615
?)を得た。慣用の方法でマレエート塩を形成させ酢酸
エチル−エタノールから再結晶して標題化合物を固体(
422■)として得た。融点152〜155℃ 元素分析値(C12H22Ct2H202として)0%
     8%    N%    C2%計算値: 
54.44  5.40  5.77  14.61実
測値: 54.46  5.41  5.64  14
.80実施例 5 l−((3,4−−)クロロフェニル)アセチル〕−2
−C(3−メチレン−1−ピロリジニル)メチル〕ヒヘ
リシンマレエー) (1:1)乾燥ジメチルスルホキシ
r(sy)中の遊離塩基としての実施例4の生成物(0
,61?)を10分間にわたりウイツテイング試薬に加
えた。該試薬は乾燥ジメチルスルホキシy<1smt、
水素化カルシウム上で蒸留)中で水素化ナトリウム(0
,16f、油中50%懸濁液)とメチルトリフェニルホ
スホニウムブロミr(tlar)かう調製した。その反
応混合物を45℃で1時間攪拌し冷却し氷−水中に注ぎ
入れた。得られた水性混合物を酢酸エチル(2X100
m/)で抽出し、抽出した有機物を合わし飽和塩化す)
 IJウム水溶液で洗浄し乾燥し溶媒を真空中で除去す
るとガム状物が残った。この物質をジエチルエーテル−
酢酸エチル(1:1)を溶離剤とするアルミナ上の(U
GI型)カラムクロマトグラフィーにより精製すると標
題化合物の遊離塩基をガム状(500■)として得られ
た。マレエート塩を形成させた後酢酸エチル−エタノー
ルから結晶化し標題化合物を固体(383■)として得
た。融点129〜131℃ 元素分析値(C+ qH24cL2N20− C4H4
04として)0%   8%  N%  Ct% 計算値: 57.15  5,84  5.80  1
4.67実測値:57.15  5.72  5.68
  14.44実施例 6 2−((3−(シアノメチレン)−1−ピロリジニルコ
メチル) −1−((3,4−ジクロロフェニル)アセ
チルコピペリジン塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン(10m1)中のジエチルシア
ノメチルホスホネート(to6r)の溶液ヲ0〜5℃で
乾燥テトラヒPロフラン(80屑/)中の水素化ナトリ
ウムの懸濁物を攪拌しつつある中に滴下しながら加えた
。攪拌を0〜5℃で1時間継続し、乾燥テトラヒPロフ
ラ/(25d)中の遊離塩基としての実施例4の生成物
(2t)を加えた。その混合物を周囲温度で18時間攪
拌し1時間加熱しながら還流した。反応混合物を冷却し
、水性塩化ナトリウム(12%w/v :50M)中に
注ぎ入れ酢酸エチル(2X75d)で抽出した。有機抽
出物をブライン(20d)で洗浄し乾燥しくMg5O4
)真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル/エタノー
ル(100:1)で溶離するフラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製し、遊離塩基の異性体を油状物(異性
体Ia、a17f)および固体(異性体110.97f
)として得た。
異性体■の一部(0,2r )をジエチルエーテル(1
0al)に溶解させエーテル性塩化水素と処理し得られ
た固体を酢酸エチルとメタノールとから結晶化し標題化
合物(異性体I)の塩酸塩を固体(0,18f)として
得た。融点218〜221℃元素分析値(C2oH23
C12NsO−HCtとして)0%   N%   N
% 計算値:56.02  5.64  9.80実測値:
 55.78  5.63  9.47al性体11 
(0,97P)を酢酸メチル/ヘキサンから結晶化して
標題化合物(異性体■)を固体(0,2f)として得た
。融点88〜90℃元素分析値(C2oH23Ct2N
30として)0%   N%   N% 計算値: 61.23  5.91  10.71実測
値: 61.07  6.09  10.59実施例 
7 メチル(1−C(1−C(3,4−ジクロロフェニル)
アセチル〕−2−ピ4す・ジニル〕メチル〕−3−ビロ
リジニリデン〕アセテートフマレー)  (1:1’) 乾燥テトラヒPロフラン(2al”)中のトリメチルホ
スホノアセテート(543〜)の溶液を乾燥テトラヒド
ロフラン(60al)中の水素化ナトリウム(50%懸
濁物、153q)を攪拌した懸濁物中に窒素中で滴下し
ながら加えた。その懸濁物を5分間攪拌し乾燥テトラヒ
Pロフラン(5rnl )中の実施例4の遊離塩基とし
ての生成物(1,Of)の溶液を滴下しながら加えた。
反応混合物を窒素下で2時間還流した。溶液を冷却し水
(60al)でクエンチして、酢酸エチル(3×100
me)で抽出した。抽出した有機物を合わせ、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油状物
を得た。溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン(1:1)
を使用するアルミナ上(UGI型直径2.50)のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製することKより、遊離
塩基として異性体の混合物(78211&)として出発
物質若干を不純物として含有した標題化合物を得た。さ
らに溶離剤としてエタノール−酢酸エチル(1:49)
を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる
精製を行ない上部を移動する異性体Iの成分(269q
)と下部を移動する異性体■の成分(267〜)を得た
異性体Iの一部(236即)をエーテル中に溶解し、エ
ーテル/メタノール中のフマル酸(71ダ)の溶液で処
理し、その溶液を4℃で一夜放置して結晶化させ、標題
化合物(異性体l)を結晶性固体(1569)として得
た。融点161〜163℃ TLC(シリカ)エタノール−酢酸エチル(1:19)
、u、v、 、 IPA * RfO,4下部移動相の
異性体II (262■)を同様にフマレート塩に変換
して標題化合物(異性体■)を結晶性固体(172〜)
として得た。融点115°〜118゜ TLC(シリカ)エタノール−酢酸エチル(1:19)
、u、v、 、 IPA 、 Rfo、3実施例 8 a)1−((3,4−ジクロロフェニル)アセチル〕−
2−CCs−<メトキシイミノ)−1−ピロリジニル〕
メチル〕ピペリジンマレニー ト (1:1) メトキシアミン塩酸塩(272■)を乾燥ピリジン(1
5al)中の遊離塩基としての実施例4の生成物(1,
Of )の溶液に加え、その反応混合物を室温で18時
間攪拌した。溶媒を真空下で除去し残留物をジクロロメ
タン(20ml)と2N水酸化ナトリウム(20m/)
の中に分けた。水性層をジクロロメタン(2x20m/
)でさらに抽出した。
抽出した有機物を合わせ、乾燥し蒸発させガム状物を得
た。メタノール−・ジクロロメタン(1:19)を溶離
剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
標題化合物の遊離塩基を異性体の混合物として得た。エ
タノール−酢酸エチル(1:49)を溶離剤とするフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製すると上
部移動相に異性体1 (364■)および下部移動相に
異性体n (282#)が得られた。
異性体1 (559■)を酢酸エチルに溶かして、次に
酢酸中のマレイン酸(116N’lf)の溶液で処理し
た。少量のへキサンを加え、その溶液を結晶化のために
一夜放置すると標題化合物(異性体I)が結晶固体(2
35り)として得られた。融点100〜103℃ TLC(シリカ)エタノール−酢酸エチル(1:19)
、u、v、 、 IPA 、 RfO,54b)1−(
(3,4−ジクロロフェニル)アセチル)−2−((3
−(メトキシイミノ)−1−ピロリジニル〕メチル〕ピ
ペリ・ジンフマレート(1:1) 上記のa)部分での方法で得られた異性体(n)(24
4〜)をエーテル中に溶かし、エーテル−メタノール中
のフマル酸(78ダ)の溶液で処理する。少量のへキサ
ンを加え、その塩を18時間にわたり結晶化させると標
題化合物(異性体■)を結晶固体(137#)として得
た。融点150〜153℃ TLC(シリがエタノール−酢酸エチル(C19)、u
、v、 、 IPA 、 RfO,47実施例 9 l−((3,4−1クロロフエニル)アセチル〕2−(
2−イソキサゾリジニルメチル)ピペリノン塩酸塩 シアノボロノ・イーライドナトリウム(0,38t)を
メタノール(20m/)中のイソキサシリ・ジン塩酸塩
(0,44r)、中間体2 ([1,6OS’)、3X
モルキュラーシーブ(1,2f )およびトリエチルア
ミン約0.5〜111!l)の混合物中に窒素下で(1
6で攪拌しながら加えた。反応混合物を室温で24時間
攪拌しい遇し真空下で濃縮した。残留物を2N水酸化ナ
トリウム溶液(20d)で塩基性とし1.ジクロロメタ
ン(3X20d)で抽出した。抽出物を合わし乾燥し、
真空中で濃縮し、ジクロロメタン:メタノール:0.8
Bアンモニア(300:6:1)を溶離剤とするフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製すると標題化合物
の遊離塩基がガム状物(3701−19)として得られ
た。エーテル性塩化水素を・ジエチルエーテル中の遊離
塩基の溶液に加え、得られた固体をジエチルエーテル中
で磨砕すると標題化合物が無定形固体(350m+&)
として得られた。融点170〜172℃ 元素分析値(C17H22CL2N202− HClと
して)計算値: 5t86  5.89  7.11 
 27.01実測値: 51.50  5.89  6
89  27.20実施例 10 1−(2−ナツタレニルアセチル)−2−(1−ビロリ
ジニルメチル)ピペリジンマレエート(1:1) アセトニトリル(10m/)中の2−ナフチル酢酸(3
86■)の溶液に温アセトニトリル(5+y/)中の1
.1′−カルボニルジイミダゾール(557N11?)
の溶液を加えた。10分後、アセトニトリル(5at 
)中の遊離塩基としての中間体3 (0,359)の溶
液を加え、その混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を
真空中で除去し、残留物をジクロロメタン(50m/)
と2N水性炭酸ナトリウム溶液(50mj)とに分けた
。層を分離し、水性層をさらにジクロロメタン(25!
j)で抽出した。抽出した有機物を合わせ水で洗浄し、
乾燥し、真空中で溶媒を除去するとガム状物を得た。酢
酸エチルを溶離剤とするアルミナ上(UGI型)のクロ
マトグラフィーで精製することにより標題化合物の遊離
塩基(0,47f)をガム状物として得、慣用法により
マレエート塩に変換し、酢酸エチル−エタノールから結
晶化させると標題化合物(0,371)が固体として得
られた。融点144〜146℃ 元素分析値(C22H28N20・C4HaOaとして
)0%    8%    N% 計算値:69.0  7.1  6.2実測値:69.
23 7.23 6.17実施例 11 1−(1−ナフタレニルアセチル)−2−(1−ピol
Jジニルメチル)ピペリ、ジンマレート(1:1) 1.1′−カルボニルジイミダゾール(0,96f)を
ジクロロメタン(50m1)中の1−ナフチル酢酸(1
,C1)の攪拌溶液に加えた。この間窒素を一定流で通
じた。ジクロロメタン(25m/)中の遊離塩基として
の中間体3(0,91F)の溶液を加えその混合物を室
温で18時間保持した。その反応混合物を8%重炭酸ナ
トリウム溶液(30ml)、水(30m/)で洗浄し、
乾燥しくMg5Oa)蒸発させると油状物が得られた。
この油状物を酢酸エチルを溶離剤とするアルミナ上(グ
レー)’II)のカラムクロマトグラフィーにより精製
すると油状物(1,4P)としての遊離塩基が得られた
。酢酸エチル(50d)中のこの油状物の溶液を酢酸(
15t/)中のマレイン酸溶液(0,41)で処理しそ
の混合物を30分間攪拌した。沈殿した固体を戸去し乾
燥させると標題化合物を固体(1,7F)として得た。
融点170.5〜172℃元素分析値(022H28N
20・CAHaOaとして)0%   8%  N% 計算値:69.0   7.1  6.2実測値:6B
、65  7.1  6.0実施例 12 1−((3,4−Jクロロフェニル)アセチル〕−2−
C(4−オキソ−1−ピペリ、ジニル)メチルコピペリ
ジンマレート(1:1) (111−((3,4−ジクロロフェニル)アセチル)
−2−((1,4−・ジオキサ−8−アゾスピロ(4,
5)デク−8−イル)メチル〕ピペリ・ジンマレート(
i:1) 中間体2 (1,02f)と1.4−ジオキサ−アゾス
ピロ[4,5)デカン(2,92t)とを実施例9の方
法に付し、次いでエーテル:メタノール(9: 1)を
溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精
製した後マレート塩を形成させることにより標題化合物
を固体(315m9)として得た。
融点172.5〜174℃ 元素分析値(C21H28(,12N203・C4H4
04として)計算値:55.25  5.95  5.
15実測値:55.30  610  5.05(II
)  1− C(3,4−ジクロロフェニル)アセチル
)−2−[(4−オキソ−1−ピペリジニル)メチル〕
ピペリジンマレエート(1;1) 希硫酸(IN、10d)をアセトン(20m/)中の前
段階(1)における生成物(630■)の溶液に加え、
その混合物を加熱しながら合計88時間還流した。室温
となるまで冷却しアセトンを真空下で除去し残留物を水
性炭酸す) IJウム(2N、4+t/)および飽和し
た水性重炭酸ナトリウム(約4−)とで塩基性とした。
混合物を酢酸エチル(3×10d)で抽出し、抽出液を
合わし乾燥し、蒸発させると油状物(448〜)が得ら
れた。これをエーテル−メタノール(9:1)を溶離剤
とするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する
ことにより、純粋な標題化合物を塩基としての固体(5
8019)が得られた。融点106〜108℃。この固
体をエーテル(18m/)/メタノール(2d)中に溶
解しその溶液をエーテル(10rtl )中のマレイン
酸(107m9)の溶液に加え得られた固体をかき集め
た。イソプロパツール(75rnl)と加熱し、室温ま
で冷却すると少量の不溶性固体が残留し、それを沖去し
た。p液を蒸発させると純粋な標題化合物が固体(29
0■)として得られた。融点179〜181℃。分解 元素分析値(C19H24Ct2N202・Car−1
aOaとして)0%   N%   N% 計算値: 55.45  5.85  5.5実測値:
 55.45  5,75  5.55実施例 15 1−((3,4−、:、’クロロフェニル)アセチル〕
−2−((4−メチレン−1−ピペリジニル)メチルコ
ピペリジンマレ−)(1:1)水酸化ナトリウム(油状
物中50%分散液の1.2f+ 25rn mol)を
窒素下で乾燥ジメチルスルホキシr(10++L/)に
加え、その混合物を60℃で水素発生が止まるまで攪拌
した。室温まで冷却した後乾燥・ジメチルスルホキシド
(25m/)中のメチルトリフェニルホスホニウムプロ
ミ)’(8,932)の溶液を加え、その混合物を10
分間窒素下で攪拌した。乾燥ジメチルスルホキノド(2
0d)中の実施例12の生成物(960■)の遊離塩基
の溶液を加えて、その混合物を窒素下で60℃で20時
間攪拌した。この反応は次に水性飽和塩化アンモニウム
溶液(1000mj)中に注ぎ入れることKよりクエン
チして、生成物をエーテル中へ抽出した(3X100m
l)。抽出したエーテル液を合わせ、希塩酸(0,1M
、3X20m/)で抽出した。抽出した酸性液を合わせ
エーテル(100tut )で洗浄し水性炭酸ナトリウ
ム(IM、8m/)で塩基性化しエーテル(3x4[1
mJ)で抽出した。このエーテル抽出物を合わせ飽和水
性塩化ナトリウムで洗浄し乾燥し蒸発させて標題化合物
の遊離塩基粗製物を油状物(1,64f ’)として得
た。
これはエーテル−メタノール(19M)を溶離剤とする
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し標題化合物
の遊離塩基を純粋油状物(83゜ダ)として得た。
TLCシリカ/エーテル−メタノール(19:1)、R
fQ、43゜この遊離塩基を慣用法によりマレエート塩
に変換した。融点136〜138℃元素分析値(C2o
H26CL2N20− C4H404として)0%  
    N%     N% 計算値:57.95  610  5.65実測値:5
B、05  6.05  5.4実施例 14 2−((3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)メチル)
−1−((4−()リフルオロメチル)フェニル〕−ア
セチル〕ビイリジン7マレート(1:1)塩 (1)1−(2−ピリジニルメチル)−6−ピロリジノ
ール 0〜5℃で水(1[10m/)中の3−ピロリジノール
(15f)とトリエチルアミン(72m/)の混合物を
2−ピコリニルクロライド塩酸塩(27f)と処理した
。この混合物を周囲温度で4時間攪拌し水性炭酸ナトリ
ウム(zM、500d)中に注ぎ入れた。その混合物を
・ジクロロメタン(3×2 s ad)で抽出し、水性
溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、濾過しそして・ジク
ロロメタン(2X100atAりで抽出した。抽出した
有機液を一緒にし乾燥し蒸発させると油状残留物(26
f)が残り蒸留により(b、p、 138℃10.6m
Hg )精製して標題化合物を油状物(19f)として
得た。
TLC8102(ジクロロメタン/メタノール/アンモ
ニア75:10:2)、Rf O,55(1111−(
2−ビ4リジニルメチル)−3−ピロリジノール 氷酢酸(300m/)中の(1)の生成物(19グ)の
溶液を室温で20時間アダム触媒(1,5F)上で水素
化する。その混合物を濾過し涙液を真空下で蒸発させた
。残留物を水性水酸化す) IJウム(5M、300m
/)に溶解しクロロホルム(2X300d)で抽出した
。抽出した有機物を水性水酸化ナトリウム(sM、so
++t/)で洗浄し乾燥しそして真空下で蒸発した。残
留物(202)を蒸発により精製し標題化合物を油状物
(15f)として得た。
(b−p、112〜114°05鵡E(g)TLC5i
02 <)クロロメタン/メタノール/アンモニア75
:10:2)、R40,1 (li+)  2− C(5−ヒドロキシ−1−ピロリ
ジニル)メチル)−1−C(4−(トリフルオロメチル
)フェニル〕アセチル〕ヒペリジンフマレート(1:1
)塩 1′1.カルボニル・ノイミダゾール(528■)を乾
燥・ジクロロメタン(20m/)中の(α、α、α−ト
リフルオローp −トIJル)酢酸(554〜)の溶液
を攪拌しながら加え、得られた溶液を窒素中、室温で2
時間攪拌した。その溶液をジクロロメタン(20反り中
の(11)で得られた生成物(500■)の溶液に滴下
して加え、得られた溶液を2日間攪拌した。その溶液を
炭酸ナトリウム溶液(2N。
joOay/)中に注ぎ入れると層が分離し、水性層を
ジクロロメタン(3x100m/)で抽出した。抽出液
を合わせ乾燥させ蒸発させると油状物(1,34V)が
得られた。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー
により溶離剤としてのジクロロメタン:メタノール:ア
ンモニアヲ140:8:1から125:8:1に変えな
がら精製し標題化合物の遊離塩基を油状物(600〜)
として得た。酢酸エチル(10uJ)中の核油状物(5
97N、 1.6mmol)を酢酸エチル:メタノール
(1:1.約10m/)中でフマル酸と処理した。その
塩をい去し標題化合物を粉末(520V)として得た。
融点は168〜172℃であった。
元素分析値(C1qH25FsN202・0.82 C
4H402−0,6H20として) 0%    N%   N% 計算値:562    &2  5.9実測値:56.
05  6.2  5.7実施例 15 1− (3,4−−)クロロフェニルアセチル)−2−
(1−(2−ヒドロキシメチルピロリジニル)メチルコ
ピペリジンマレエート塩 ンアノポロハイPライドナトリウム(627η。
9.95mmol)を少しずつ、予めL−2−ピロリジ
ンメタノール(1,oor)、メタノール性塩化水素(
5N、2.5m7)および6Nモルキュラーシーブ(2
,5f)を加えであるメタ/−ル(5(]aA’)中の
中間体2 (1,98r)の溶液に加えた。その反応混
合物を室温で5日間擾拌し濾過しそのp液を真空下で濃
縮した。残留物をジクロロメタン(400屑l)と水性
炭酸ナトリウム(2N、200m/) とに分けた。水
性相を分離しジクロロメタン(200d)で再抽出した
。抽出した有機物を合わせ乾燥し真空中で蒸発させガム
状物(約2.6f)を得、ジクロロメタン−メタノ・−
ル(9:1)を溶111剤として用いるフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物をガム状と
して(761り)(異性体■)得た。さらに溶離すると
異性体■とff (305#)の混合物が得られ、次に
異性体(II)をガム状物(814■)として得た。
TLCSiO2S102CH2C62−(9: 1 )
、 RfO,32(異性体1 ) ; Rf 0.20
(異性体■)。異性体Iをマレエート塩に変換した。融
点109〜110℃であった。
元素分析値(C19H26Ct2N202・C4H40
4として)0%   N%   N% 計算値: 55.09  6.03  5.59実測値
: 54.75  6.03  5.41実施例 16 1−((3,4−)クロロフェニル)アセチル〕−2−
CC2−エチニル−1−一ロリジニル)メチルタビイリ
ジンマレート (1)  2−エチニルピロリジン塩酸塩ビニルクロロ
ホルメート(1,40+++/) k  30℃で窒素
下にて乾燥・ジクロロメタン(50rnt)中の2−エ
チニル−1−() ’Jフェニルメチル)・−2−ピロ
リジン(2,85f)と炭酸カリウム(0,5r)との
混合物を攪拌した中に滴下しながら加えた。
得られた混合物を窒素下で35時間還流し、次に溶媒を
真空中で蒸発させ、残留物を溶離剤として15%酢酸エ
チル−ヘキサンを用(・るフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーでfIv製して中間物質のカルバメートを結晶
性固体(3,2r、不純物としてトリフェニルメチルを
含有)として得た。カルパメー)(3,IP)をメタノ
ール(50at )とエーテル性HCL (30at)
との混合液に溶解した。得られた溶液を窒素下で2時間
還流し。
次にエーテルを留去した。反応混合物をさらに1時間還
流した。溶媒を真空下で蒸発し残留物乾燥エーテルで磨
砕し標題化合物を結晶性固体(879■)として得た。
TLC10%MeOH−CH2C12Rf[1,07(
Ill  1−((3+4−・ジクロロフェニル)アセ
チル)−2−((2−エチニル−1−ピロリジニル)メ
チルコピペリジンフマレート(1:1) メタノール(50mJ)中に中間体2(1,1:l)を
含む溶液を攪拌しながら窒素下でメタノール(5罰)中
の2−エチニルピロリジン塩酸塩(871■。
6、5 m [TlO2)、トリエチルアミン(0,7
at 、 5.0 mmol)および31モルキュラー
シーブ(2,(1)の混合物に加えた。この反応混合物
を10分間攪拌し、次に少しずつシアノボロハイPライ
Pナトリウム(232Tn9)を加え、その混合物を室
温で36時間攪拌した。細かな懸濁物を戸去しp液を蒸
発させた。残留物をジクロロメタン(20d)に溶解し
2N炭酸ナトリウム(10at)で洗浄した、水性相を
さらにジクロロメタン(2x10ml)で抽出した。抽
出した有機物を合わせ乾燥し、蒸発させ油状物を得た、
粗製油状物をアルミナ上(U()I 、直径3 cm 
、長さ15crn)のカラムクロマトグラフィーにて溶
離剤として酢酸エチル−ヘキサン1:3を使用した精製
により遊離塩基を異性体(547〜)の混合物として得
た。遊離塩基を3%Mθ0H−CH2C42を溶離剤と
して用(・るフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り再精製して遊離塩基を異性体の混合物として得た。
エーテル中の遊離塩基(215■)の一部をエーテル/
メタノール中のフマール酸(76■)の溶液と処理した
。溶液を0℃で一晩かけて結晶化した。溶媒をデカンテ
ーションして除き、結晶を少量の乾燥エーテルで洗浄し
、乾燥して標題化合物をクリーム状結晶固体(175#
)として得た。
融点147〜150℃ (m)1− (< 3.4−ジクロロフェニル)アセチ
ル)−2−((2−エチニル−1−ピロリジニル)メチ
ルコピペリジンマレエート1−((3,4−ジクロロフ
ェニル)アセチル〕−2−((2−エチニル−1−ピロ
リジニル)メチル〕ピペリジンの異性体の混合物をHP
LCで分離し標題化合物をそれぞれ油状物(102■)
として(異性体り、および結晶性固体(441に9)と
して(異性体■)得た。エーテル中の異性体1 (10
2〜)の遊離塩基をエーテル中のマレイン酸(34叩)
の溶液で処理した。得られたガム状物を磨砕して固体を
得た。溶媒をデカンテーションで除き固体を乾燥させ標
題化合物を固体(719)として得た。融点113〜1
15℃元素分析値(C2oH26Ct2N20・C4H
404として)0%   8%   N% 計算値: 57.95   i8  5.63実測値:
 57.83  6,19  5.56異性体■ 融点
96〜98℃ 元素分析値(C2oH26C22N20として)計算値
: 62.99  6.87  7.35実測値: 6
2.90  7.00  7.23実施例 17 1−((3,4−ジクロロフェニル)アセチル〕−2−
(1:3−(3−フェニルプロピリデン)−1−一ロリ
・シニル〕メチル〕ヒベリジンマレエート 60℃、窒素下において、乾燥テトラヒドロフラン(3
0x/) 中1c 3−フェニルゾロピルトリフェニル
ホスホニウムブロミr(2,49f)を懸濁させ攪拌し
た中にヘキサン(1,6M、0.3d)中のn−ブチル
リチウムの溶液を不変の黄色となるまで加えた。さらに
n−ブチルリチウム(3,4a/、 5.4 m mo
l )を滴下して加えた。反応混合物を0℃まで暖め攪
拌を1時間続けた。乾燥テトラヒドロフラン(5耐)中
の実施例4の生成物の溶液を一60℃で滴下しながら加
え1反応混合物を室温まで暖めた。攪拌を一晩続けた。
反応混合物を水(20ad)でクエンチし層を分離した
。有機相を真空下にて蒸発させて残留物をエーテル(1
0d)と水(10x/)とに分けた。水性相をさらにエ
ーテル(3X10mA’)で抽出した。抽出した有機物
を合わせ乾燥し蒸発して油状物を得、エーテル−ヘキサ
ン′4二1次いで2:1エーテル−ヘキサン次いでに1
エーテル−ヘキサン次いで酢酸エチルを溶離剤とするア
ルミナ上(UGI型、直径2.5cm)のカラムクロマ
トグラフィーにより精製し標題化合物の遊離塩基を得た
。その遊離塩基(23519)をエーテルに溶解しエー
テル中のマレイン酸(64#)の溶液と処理した。その
油状物をエーテルと磨砕して固体を得た。溶媒をデカン
テーションで除き、結晶を少量の水で洗浄し乾燥し標題
化合物を結晶性固体(148mg)として得た。融点9
8〜100℃元素分析値(C27H32N20Ct2・
C4H404として)0%   8%   N% 計算値:6五37  6.18  4.77実測値: 
65.02  5.99  4.62実施例 18 CI −((1−(3,4−ジクロロフェニル)アセチ
ルクー2−ピペリジニル〕メチル)−3−ピロリジニリ
デン〕酢酸 テトラヒPロフラン(3d)と水(3d)の混合液中の
実施例7の生成物(異性体1)(0,34t)の溶液を
水酸化リチウム(561R9,1,3m mol)と処
理し、その混合物を周囲温度で24時間攪拌した、その
混合物を酢酸(pH6,5)で中和し有機溶媒を真空中
で蒸発させた。酢酸エチル/メタノールで得られた沈殿
物を結晶化し標題化合物(異性体I)を固体(0,12
P)として得た。融点は53.5℃で軟化した。
TLC5i02 (・ジクロロメタン/メタノール/ア
ンモニア75:10:2)、RfO,05元素分析値(
C20H24C42N203・0.5H20として)0
%   N%   N% 計算値:57.15  6.0  6.67実測値:5
7.41  6.2  6.16GLC異性体比85:
15  異性体I:異性体■t−ブチルメチルエーテル
およびヘキサンから結晶化して標題化合物(異性体■)
を固体(80〜)として得た。融点81〜83℃で軟化
元素分析値(C2oH24Ct2N20sとして)0%
   N%  N% 計算値: 5B、4  5.9  6.8実測値:57
.9  5.7  6.50TLCシリカ(ジクロロメ
タン/メタノール/アンモニア 75:10:2)、R
fO,1実施例 19 2−(1−((1−((3,4−ジクロロフェニル)ア
セチルツー2−ピペリジニル〕メチル〕−3−ピロリジ
ニリデン〕アセトアミP塩酸塩乾燥ジクロロメタン(5
−)中の実施例18での生成物(異性体1)(0,42
5’)の溶液をノエチルエーテル(2d)中の塩化水素
の溶液と処理し、溶媒を真空中で除去した。固体残留物
を乾坏ジクロロメタン(5d)中で溶解しオキシアリル
クロライ)’ (0,135m/、 t54mmol)
  と処理し次にジメチルホルムアミ)′(1滴)を加
えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌して、水性アンモ
ニア(0,88、511/)を加えた。混合物を1時間
激しく攪拌しジクロロメタン(2X20m/)で抽出し
た。抽出した有機物を水性炭酸ナトリウム(2M、10
m/)で洗浄し、乾燥し、蒸発させると泡状物(0,4
f )が残った。残留物をジクロロメタン/メタノール
/アンモニア150:8:1を溶離剤とするフラッシュ
クロマトグラフィーで精製して標題化合物の遊離塩基を
油状物(0,25t)として得た。この油状物を酢酸メ
チル(5ml )中に溶解させエーテル性塩化水素(0
,5+t/)と処理した。得られた固体を酢酸エチル/
メタノールから結晶化させて標題化合物(異性体l)を
固体(0,121)として得た。融点213℃TLCS
iO2(ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 7
5:10:2)、RfO,5元素分析値(C20)i2
5cz2N50・HCL −H2O・y2(J(30H
として)計算値: 51.36  6.22  8.8
4実測値: 51.36   &30  8.72実施
例18の生成物(異性体■)を同様に反応させ、メタノ
ール/酢酸エチルから結晶化させ標題化合物(異性体■
)を固体(0,1? )として得た。融点236℃ TLC5iO2(ジクロロメタン/メタノール/アンモ
ニア75:10:2)、Rfo、45元素分析値(C2
oH2sC12N502− HCl −H2Oとして)
計算値: 51.68  6,07  9.04実測値
:5t47  5.87  892実施例 20 5− ((3,4−ジクロロフェニル)アセチル〕−1
,2,3,4−テトラヒドロー1−(:(3−ヒドロキ
シ−1−ピロリジニル)メチル)〕インキノリンフマレ
ート(1:1) (111−C(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−イ
ソキノリニル)カルボニルツー3−ピロリジノール エチル1,2,3.4−テトラヒPロー1−インキノリ
ンカルボキ7レート(tar)と5−ピロリ・シノール
(1,25m/)との混合物を反応容器中120℃で約
4時間加熱する。過剰のピロリジノールを真空下で除去
し、残留物をジクロロメタン:メタノールニアンモニア
(150:10:2から100:10:12 )を溶離
剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製して標題化合物を固体(800■)として得た。融点
151〜158℃ 元素分析値(C14H18N202として)0%   
 H%    トT% 計算値:6B、5  7.4  11.4実測値: 6
B、2  7.6  11.2(Ill  1− C(
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−インキノリニル)
メチル〕−3−ピロリ・シノール 乾燥テトラヒドロフラン(15m/)中の水素化アルミ
ニウムリチウム(0,261)の懸濁物を5分間にわた
り乾燥テトラヒドロフラン(25f!Ll)中の前段(
1)の生成物(0,76f)の懸濁物と処理し。
その混合物を40℃で2時間攪拌した。水(0,25t
ttl )を注意深く加え次(・で、水酸化す) IJ
ウム水溶液(2N 、 0.741ftt)と水(0,
25m1)を加えた。
混合物を濾過し、炉液を真空中で蒸発させガム状物(5
60■)を得た。ガム状物をジクロロメタン:メタノー
ル:アンモニア(150:10:1から100二10:
1)を溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーで精製して標題化合物をガム状として得た< 205
m9)。
TLC5i02 (CH2C12: CH30H: N
H5、75:10:2)、Rfo、35 (iiD 5−(<5.4−・ジクロロフェニル)アセ
チル) −1,2,3,4−テトラヒドロ−1−((!
1−ヒrロキシー1−ピロリジニル)メチルコインキノ
リンフマレート1:1 1.1−カルボニル・ジイミダゾール(15oη)全乾
燥・ジクロロメタン(30ml)中の3.4−−、’ク
ロロフェニル酢酸(190WI9)の溶液に加え、得ら
れた混合物を室温で25分間攪拌した。その混合物を前
段(11)の生成物(205η)の溶液へ滴下して加え
、攪拌を室温で18時間継続した。反応混合物を2N炭
酸す) IJウム溶液(3X10m/)で洗浄し、その
水性溶液をジクロロメタン(10m/)で抽出した。有
機相を乾燥(Na2sO4)させ蒸発させガム状物を得
、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(125:
8:1)を溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、ガム状物(1741&)を得た。
酢酸エチル(10−)中のそのガム状物の溶液をメタノ
ール:酢酸(10mg)の熱い混合液中のフマル酸(5
0,7〜)の溶液と処理して標題化合物を固体(160
■)として得た。融点194〜198°(分解)元素分
析値(C22H24C22N202・C4H404・0
.19I(20として) 計算値:57.95  5.3   5.2実測値:5
7.5   5.25  5.0以下の実施例は活性成
分として1− ((3,4−ジクロロフェニル)アセチ
ル)−2−((3−オキソ−1−ピロリジニル)メチル
クーピペリジンを含有する医薬処方を示したものである
式(1)の他の化合物も同様の方法で処方してもよい。
経口投与用錠剤 直接打錠法 ■/錠 活性成分           20 リン酸水素カルシウムB、P、”        75
.5クロスカルメロースナトリウムUSP      
4ステアリン酸マグネシウム肌P、       0.
5打錠重量        100ダ 水直接打錠に適合するグレードのもの 活性成分は使用前に篩にかける。きれいなポリエチレン
袋中でリン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナト
リウムおよび活性成分を秤量した。この粉末を激しく振
って混合し、秤量したステアリン酸マグネシウムをこれ
に加えさらに混合した。次にこの混合物を5.5mの平
らな面取りしたパンチを備えたMane s ty F
 3打錠機を使用して打錠重量が100りとなるような
錠剤とした。
錠剤は他の湿式造粒法のような慣用法により製剤しても
よい。
活性成分のラクトースに対する比率または打錠重量を変
えたり適当なパンチを使用することにより強度の異なる
錠剤を製剤しうる。
標準的方法によりヒドロキシプロピルメチルセルロース
のような適当なフィルム形成剤によりフィルムで被僅し
てもよい。また錠剤をシュガー被覆してもよい。
静注用注射液 ■/扉l 活性成分 塩化ナトリウムB、P、         必要量注射
用水B、P、 0.5〜2ml 塩化ナトリウムを加え溶液の張度調整を行ない、次に酸
またはアルカリを使用し−を調整し、最適な安定性およ
び/または活性成分の作用を促進するようにしてもよい
。また適当な緩衝塩を使用してもよい。
溶液を準備し、不純物を除去し、適当な大きさのアンプ
ルに注入しガラスを溶かして封入した。注射器は許容し
得るサイクルの1つを使用してオートクレーブ中で加熱
することにより滅菌した。また溶液は、濾過により滅菌
後、無菌条件下で滅菌したアンプルに注入してもよい。
その溶液は窒素または他の適当なガスを用(・た不活性
雰囲気下で充填してもよい。
静脈内注入          rR97PILlデキ
ストロース5%水性溶液B、P、   10〜100+
aJ活性成分        700m? 塩化ナトリウムB、P、      必要量注入は1時
間につき700■の速度で行う。
本発明の化合物の薬理学的活性を以下の試験方法を用い
て行なう試験管内および生体内について述べる。
試験管内 試験管内に一受容体アゴニスト活性をA、C)。
HayesおよびA、 Kellyによる、Eur、 
J、 Pharmacol。
110 、317〜322(1985)K記載された方
法を使用するうさぎのフィールP刺激輸精管標本(Th
e  field  stimulated  rab
bHvas  deferens  preparat
ion)で例証した。
試験結果 実施例1.4.6.7および20の化合物は、o、1か
ら11 nMの範囲でIC5oの値を得た。
生体内 苦痛の治療用としての式(1)の化合物の効果をM、B
、 Tyers 、によるBr、J、Pharmaco
l * (1980);69巻、505〜512頁に記
載の方法による標準マウスアセチルコリン苦悶試験法を
使用しマウスで例証した。
試験結果 実施例4.6.7および20の化合物は、測定値o、o
osからo、 19 q/kgの範囲でED、、o(皮
下)の値を得た。実施例の化合物はモンゴリアンアレチ
ネズミの頚動脈の両側を一過的に閉塞することにより生
じる海馬領域のCA、錐体細胞の減損を顕著に減少させ
た。実施例4の化合物は虚血の前後を問わず投与による
効果があった。
毒  性 本発明の化合物は一般にマウスに皮下10η/kgまで
の用量を投与した時でも毒性を生じなかった。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1)次の式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔ただし式中 R_a、R_b、R_cおよびR_dは水素原子を表わ
    すか、またはR_aとR_cとは一緒になつて結合を形
    成し、R_bとR_dとは一緒になつて−CH=CH−
    CH=CH−を形成し; ▲数式、化学式、表等があります▼は5員環(場合によ
    り窒素原子に隣接した酸素原子を含有してもよく)また
    は6員 環を表し、その環は場合により、一つの不 飽和ユニットを含み、そしてその環は未置 換であるか、またはヒドロキシ、ヒドロキ シメチル、オキソ、場合により、置換され たメチリデン、−COR_1{ここでR_1はC_1_
    〜_6アルキル、−OR_2または−NHR_2および
    R_2は水素、C_1_〜_6アルキル、アリールまた
    はアル(C_1_〜_6)アルキル}または=NOR_
    3(ここでR_3はC_1_〜_6アルキル)で置換さ
    れており;Xは直接結合、−CH_2−または−CH_
    2O−を示し;Arは置換(ただし▲数式、化学式、表
    等があります▼が酸素原子を含まずそして未置換である
    時は、Arは1つより多くの不飽和の環を含有している
    ものとする。)されたフェニル部分を示す。〕; で示される化合物および生理学的に許容され得るその塩
    。 2)R_a、R_b、R_cおよびR_dが水素原子を
    表わす請求項1)に記載の化合物。 3)R_aとR_bが結合を形成しR_bとR_dが一
    緒になり−CH=CH−CH=CH−を形成する請求項
    1)に記載の化合物。 4)Xが−CH_2−を表わす請求項1)から3)まで
    のいずれかに記載の化合物。 5)Arがハロゲンで置換されたフェニルを表わす請求
    項1)から4)までのいずれかに記載の化合物。 6)▲数式、化学式、表等があります▼がピロリジン環
    を表し、それは未置換であるか、または−OH、=O、
    =CHCNまたは=CHCO_2CH_3で置換されて
    いる請求項1)から5)までのいずれかに記載の化合物
    。 7)R_a、R_b、R_cおよびR_dは水素原子を
    表わし;▲数式、化学式、表等があります▼は=O、=
    CHCNまたは=CHCO_2CH_3で置換されたピ
    ロリジン環を表し;Xは−CH_2−を表わし;そして
    Arはハロゲンで置換されたフェニルを表わす請求項1
    )に記載の化合物および生理学的に許容し得るそれらの
    塩または溶媒和物。 8)R_aおよびR_cが水素原子を表わし、R_bと
    R_dは一緒になり−CH=CH−CH=CH−を形成
    し;▲数式、化学式、表等があります▼は−OHで置換
    されたピロリジン環を表わし;Xは−CH_2−を表わ
    し;そしてArはハロゲン置換されたフェニルを表わす
    請求項1)に記載の化合物;および生理学的に許容し得
    るそれらの塩または溶媒和物。 9)治療に使用するための請求項1)から8)までのい
    ずれかに記載の化合物。 10)痛みおよび脳虚血の治療に使用する薬剤の製造に
    おける請求項1)から8)までのいずれかに記載の化合
    物の使用。 11)請求項1)に定義した式( I )の化合物または
    その生理学的に許容し得る塩および製剤上許容し得る担
    体を含有する医薬組成物。
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