JP3522767B6

JP3522767B6 - カッパー作動因子及びその薬理製剤

Info

Publication number: JP3522767B6
Application number: JP1997531886A
Authority: JP
Inventors: アイ．クルーズ，ローレンス; チャン，アン−チー; エル．ディヘブン−ハドキンス，ダイアン; ジェイ．ファラーラ，ジョン; ガウル，フォレスト; アンソニーマレーラ，マイケル; エル．メイコック，アラン; ユアンザン，ウェイ; カマー，ビレンドラ
Original assignee: アドーラーコーポレイション
Priority date: 1996-03-08
Filing date: 1997-03-01
Publication date: 2004-08-25
Anticipated expiration: 2017-03-01

Description

発明の背景
1.発明の分野
本発明は化合物、その調製方法、それを含む薬理組成物、及びカッパーオピオイドレセプターにおいての作動因子としてのその医学的利用に関する。
2.報告された展開
オピウム及びその誘導体は有能な鎮痛薬であり、それはその他の薬理作用も有し、そして高親和性レセプターと相互作用することによりその作用を発揮する。
中枢神経系（以降CNS）及びその末梢において少なくとも３種類のオピオイドレセプターがあることが研究者により示されている。ミュー（μ）、デルタ（δ）及びカッパーとして知られるこれらのレセプターは際立った薬理学的プロフィール、解剖学的分布及び機能を有する（例えば、Wood,P.L.,Neuropharmacology,21,487−497,1982;Simon,E.J.,Med.Res.Rev.,11,357−374,1991;LutzらJ.Recept.Res.12,267−286;及びMansourらOpioid I,ed.Herz.,A.（Springer,Berlin）pp.79−106,1993を参照のこと）。δレセプターはCNSにおいて豊富であり、そして鎮痛、胃腸運動及び様々なホルモン機能を仲介する。μレセプターはモルヒネ様薬に結合し、そしてモルヒネに関連するアヘン的現象、例えば鎮痛、アヘン依存症、心筋及び呼吸機能、並びにいくつかの神経内分泌性作用を仲介する。
κレセプターはCNSにおける広い分布を有し、そして飲用、水バランス、食物摂取、腸運動、温度コントロール及び様々な内分泌機能の調節を含む一連の機能を仲介する。これらは鎮痛も担う。（例えば、LeanderらJ.Pharmacol.Exp.Ther.234,463−469,1985;MorleyらPeptides 4,797−800,1983;ManzanaresらNeuroendocrinology 52,200−205,1990;及びIyengarらJ.Pharmacol.Exp.Ther,238,429−436,1986を参照のこと）。
最も臨床的によく利用されているオピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ及びコデインはμレセプター作動因子として作用する。これらのオピオイドは副作用を及ぼすよく知られた所望されない、且つ潜在的に危険な依存性を有する。κレセプター作動因子である化合物はκオピオイドレセプターとの相互作用を介して鎮痛薬として働く。伝統的なμレセプターに勝るこれらの作動因子の長所は、モルヒネ様挙動作用及び常習性を回避しながら鎮痛性を及ぼすその能力にある。
κオピオイドレセプターにおいて作動因子として作用する多種多様な化合物のクラスが当業界において発表されており、下記の代表的な化合物のクラスが含まれる。
米国特許第4,065,573号は鎮痛活性を有する４−アミノ−４−フェニルシクロヘキサンケタール化合物を開示する。
米国特許第4,212,878号は鎮痛特性を有し、且つモルヒネ及びメサドンと比べて低い身体依存性癖特性を有するフェニルアセトアミド誘導体を開示する。
米国特許第4,145,435号は鎮痛特性及び麻酔拮抗活性を有するＮ−（２−アミノ−脂環式）−フェニルアセトアミド化合物を開示する。
米国特許第4,098,904号は疼痛を軽減するために有用なＮ−（２−アミノ−脂環式）−ベンゾアミド及びナフタミドを開示する。
米国特許第4,359,476号は鎮痛薬として有用であり、且つ低い乱用性癖を有する置換化シクロアルカン−アミドを開示する。
米国特許第4,438,130号は鎮痛活性、低い身体的依存性及び乱用性癖特性を有し、且つ身体違和感誘導特性のほとんどない１−オキサ−、オザ−及びチアースピロ環化合物を開示する。
米国特許第4,663,343号は鎮痛薬としての置換化ナフトアレニルオキシ−1,2−ジアミノシクロヘキシルアミドを開示する。
米国特許第4,906,655号は高いカッパーオピオイド親和性、選択性及び潜在性を有し、且つ鎮痛剤、利尿剤、抗炎症剤及び精神治療剤として有用な1,2−シクロヘキシルアミノアリールアミドを開示する。
発明の概要
カッパーオピオイド作動活性を有する化合物、それを含む組成物及び鎮痛薬としてのその利用方法を提供する。
本化合物の観点において、本発明は式I,II,III及びIVの化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物は下記の構造を有する：

（式中、
ｎは１〜３であり、ここでｎ＝１が好ましい、
R₁及びR₂は独立してCH₃;−（CH₂）_ｍ（ここでｍは４〜８であり、ｍ＝４が最も好ましい）；−CH₂CH（OH）（CH₂）_２−;CH₂CH（Ｆ）（CH₂）_２−；又は−（CH₂）₂CH＝CHCH₂−である；
Arは未置換、又はモノ−もしくはジ−置換されたフェニル（ここでその置換基はハロゲン、OCH₃,SO₂CH₃,CF₃,アミノ、アルキル及び3,4−ジクロロより成る群から選ばれる）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチル；ジフェニルメチル；又は９−フルオレンである；
Ｚは
−Ｐ（Ｏ）（OBn）₂;−Ｐ（Ｏ）（OH）₂;−（CH₂）_pC（Ｏ）NHOH;−（CH₂）_pCO₂H;−SO₂NH₂;−CO（CH₂）_pCH（NH₂）（CO₂H）；−COCH（NH₂）（CH₂）_pCO₂H;−CO₂CH₃;−CONH₂;−（CH₂）_pO（CH₂）_pCO₂H;−（CH₂）_pO（CH₂）_pCONHOH;−（CH₂）_pNHSO₂CH₃;−（CH₂）_pNHC（Ｓ）NHCH（CO₂H）（CH₂）_pCO₂H;−（CH₂）_pSO₃H;もしくは

であるか；
又はＺは

であり、ここで
Ｐは０−20;
R₃は−Ｈ又は−Ac;
X₂は−CO₂H;−NHSO₂CH₃;NHP（Ｏ）（OBn）₂;NHP（Ｏ）（OH）₂;−OP（Ｏ）（OBn）₂;又はOP（Ｏ）（OH）_２である；
Ｘ及びＹは独立して
−CH₂NHSO₂CH₃,−CH₂NHP（Ｏ）（OBn）₂,−CH₂NHP（Ｏ）（OH）₂,−CH₂OP（Ｏ）（OBn）₂,−CH₂OP（Ｏ）（OH）₂,−（CH₂）_qO（CH₂）_qCO₂H,−（CH₂）_qO（CH₂）_qSO₃H,−（CH₂）_qO（CH₂）_qCHNHOH,−CH₂NHC（Ｓ）NHCH（CO₂H）（CH₂）_qCO₂H又は

であり、ここで
ｒは１−20
R₄は−Ｈ又は−AC
X₃は−CO₂H;−NHSO₂CH₃;−NHP（Ｏ）（OBn）₂;−NHP（Ｏ）（OH）₂;−OP（Ｏ）（OBn）₂;又は−OP（Ｏ）（OH）_２である）。
式IIの化合物は下記の構造を有する：

（式中、
ｎは１〜３であり、ここでｎ＝１が好ましく、
R₁及びR₂は独立してCH₃;−（CH₂）_ｍ（ここでｍは４〜８であり、ｍ＝４が最も好ましい）；−CH₂CH（OH）（CH₂）_２−;CH₂CH（Ｆ）（CH₂）_２−；−（CH₂）₂O（CH₂）_２−；又は−（CH₂）₂CH＝CHCH₂−である；
Arは未置換又はモノ−もしくはジ−置換されたフェニル（ここでその置換基はハロゲン、OCH₃,SO₂CH₃,CF₃,アミノ、アルキル及び3,4−ジクロロより成る群から選ばれる）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチル；ジフェニルメチル；又は９−フルオレンである；
X₄及びX₅は独立して
−Ｐ（Ｏ）（OBn）₂;−Ｐ（Ｏ）（OH）,;−CO₂H;−SO₃H;−Ｏ（CH₂）_nCO₂H;−NHSO₂CH₃;−CONH（CH₂）_sCO₂H;又は−SO₂NH（CH₂）_sCO₂Hであり、ここでｓ＝１−５であるか、
又はX₄及びX₅は独立して

であり、ここで
ｔは１−20
R₅は−Ｈ又は−Ac
X₆は−CO₂H;−NHSO₂CH₃;−NHP（Ｏ）（OBn）₂;−NHP（Ｏ）（OH）₂;−OP（Ｏ）（OBn）₂;又は−OP（Ｏ）（OH）_２である）。
式IIIの化合物は下記の構造を有する：

（式中、
ｎは１〜３であり、ここでｎ＝１が好ましい、
R₁及びR₂は独立してCH₃;−（CH₂）_ｍ（ここでｍは４〜８であり、ｍ＝４が最も好ましい）；−CH₂CH（OH）（CH₂）_２−;CH₂CH（Ｆ）（CH₂）_２−；−（CH₂）₂O（CH₂）_２−；又は−（CH₂）₂CH＝CHCH₂−である；
Arは未置換又はモノ−もしくはジ−置換されたフェニル（ここでその置換基はハロゲン、OCH₃,SO₂CH₃,CF₃,アミノ、アルキル及び3,4−ジクロロより成る群から選ばれる）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチル；ジフェニルメチル；又は９−フルオレンである；
X₇は
−NHSO₂CH₃;−NHP（Ｏ）（OBn）₂;−NHP（Ｏ）（OH）₂;−（CH₂）_uNHSO₂CH₃;−（CH₂）_uNHC（Ｓ）NHCH（CO₂H）（CH₂）_uCO₂H:−CONHOH;又は−（CH₂）_uCONHOHであり；
ｕは１−５であるか、又は
X₇は

であり、
R₆は−Ｈ又は−Acであり、
X₈は−CO₂H;−NHSO₂CH₃;−NHP（Ｏ）（OBn）₂;−NHP（Ｏ）（OH）₂;−OP（Ｏ）（OBn）₂;又は−PO（Ｏ）（OH）_２であり；
R₇は−NH（CH₂）_vCO₂H;−NH（CH₂）_vCH（NH₂）（CO₂H）；−NHCH（CO₂H）（CH₂）_vNH₂;−NH（CH₂）_vSO₃H;−NH（CH₂）_vPO₃H₂;−NH（CH₂）_vNHC（NH）NH₂;又は−NHCH（CO₂H）（CH₂）_vCO₂Hであり；そして
ｖは１−20である）。
式IVの化合物は下記の構造を有する：

（式中、
ｎは１〜３であり、ここでｎ＝１が好ましい、
R₁及びR₂は独立してCH₃;−（CH₂）_ｍ（ここでｍは４〜８であり、最も好ましくはｍ＝４である）；−CH₂CH（OH）（CH₂）_２−;CH₂CH（Ｆ）（CH₂）_２−；−（CH₂）₂O（CH₂）_２−；又は−（CH₂）₂CH＝CHCH₂−である；
R₃及びR₄は独立してH;OCH₃;アルキル；又はｃ−Ｏ（CH₂）_２である；
X aは下記の群より選ばれる１〜４個の置換基である−ハロゲン；−CF₃;−OCH₃;−SO₂NH（CH₂）_qCO₂H;−CONH（CH₂）_qCO₂H;−NH₂:−NHSO₂CH₃;−NHP（Ｏ）（OBn）₂;−NHP（Ｏ）（OH）₂;−SO₂CH₃;−OP（Ｏ）（OBn）₂;−OP（Ｏ）（OH）₂;−CO₂H;−Ｏ（CH₂）_qCO₂H;−Ｏ（CH₂）_qSO₃H,−Ｏ（CH₂）_qOPO₃H₂;ここで
ｑは１−20である；
又はX aは

であり、ここで
ｔは１−20
R₅は−Ｈ又は−Ac
X₆は−CO₂H;−NHSO₂CH₃;−NHP（Ｏ）（OBn）₂;−NHP（Ｏ）（OH）₂;−OP（Ｏ）（OBn）₂;又は−OP（Ｏ）（OH）_２である）。
発明の詳細な説明
末梢作用性κ作動因子は極性基の非ペプチドκオピオイドレセプター選択作動因子、例えばアリールアセトアミドへの付加により調製できる。末端作用性リガンドのデザインにおいて、極性基の導入は抗侵害受容能及び選択性の維持又は高揚をもたらし得、そしてまた血管−脳バリヤー（BBB）を模断するCNS侵入を軽減又は消失させるのに足りるほどにリガンドの極性を高めうる。即ち、極性基の種類及び配置は重要である。
例えば典型的なアリールアセトアミドU50,488を利用し、アリールアセトアミドの薬動力部の芳香族領域、中心領域及びアミン領域の３つの領域に分けることができる。これらの３つの領域は全て極性基の付加のための潜在的な位置を示す。

本発明の式（Ｉ）の化合物は以下の通りにして作ることができる。
一連の新規化合物はGlaxoにより報告のアリールアセトアミドのクラスに基づく（J.Med.Chem.1993,36,2075）。詳しくは、化合物Ｉを脱保護して中間体２にし、それを様々な極性基の付加により誘導化することができる（スキーム１）。

3'置換シリーズはスキーム２を介して調製できうる。６への環化中に形成されるシック塩基中間体の還元は隣接し合うヒドロキシメチル基の誘導作用により立体選択性であると期待される。中間体11及び12は共に誘導化されて末梢選択性が授かりうる。
5'置換化シリーズはスキーム３及び４を介して調製されうる。Ｎ−ｔ−Boc−Ｏ−MEM−Ｄ−セリンから出発して5'−（Ｓ）シリーズは調製でき、そしてＮ−ｔ−Boc−Ｏ−MEM−Ｌ−セリンからの出発は5'−（Ｓ）シリーズの調製を可能にする。

ここでAr,R₁,R₂及びｎは式Ｉに定義の通りである。

ここでAr,R₁,R₂及びｎは式Ｉに定義の通りである。

ここでAr,R₁,R₂及びｎは式Ｉに定義の通りである。

ここでAr,R₁,R₂及びｎは式Ｉに定義の通りである。
スキーム１〜４を利用し、下記の例示化合物が作られる。
中間体３をｔ−ブチルブロモアセテートで処理し、そして脱保護して｛４−〔１−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−2R−（１−ピロリジニル）−メチル〕ピペラジニル｝酢酸（26）を生成することができる。
中間体３をメタンスルホニルクロリドと反応させ、〔１−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−４−メタンスルホニル−2R−（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン（27）を生成することができる。
中間体３をＮ−ｔ−Boc−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステルとカップリングさせ、そして脱保護して〔４−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド−１−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−2R−（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン（28）を生成することができる。
中間体11をｔ−ブチルブロモアセテートで処理し、そして脱保護してメチル−〔2R−（Ｏ−２−酢酸）ヒドロキシメチル−４−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−3R−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート（29）を生成することができる。
中間体11をＮ−ｔ−Boc−Ｌ−アスパラギン酸−ｂ−ベンジルエステルとカップリングさせ、そして脱保護してメチル−〔2R−（Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アセチル）ヒドロキシメチル−４−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−3R−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート（30）を生成することができる。
中間体12をメタンスルホニルクロリドで処理して、メチル−〔４−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル）−2R−（Ｎ−メタンスルホンアミド）アミノメチル−3R−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート（31）を生成することができる。
中間体12を2S−イソチオシアナト−コハク酸−ジベンジルエステルにカップリングさせ、そして脱保護して、メチル−｛４−〔3,4−ジクロロフェニル〕アセチル−3R−〔１−ピロリジニル）メチル−2R−〔Ｎ−（コハク酸−2S−チオウレイド）〕アミノメチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（32）を生成することができる。
中間体21をｔ−ブチルブロモアセテートで処理し、そして脱保護してメチル−〔2S−（Ｏ−２−酢酸）ヒドロキシメチル−４−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−5R−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート（33）を生成することができる。
中間体21をＮ−ｔ−Boc−Ｌ−アスパラギン酸−ｂ−ベンジルエステルとカップリングさせ、そして脱保護してメチル−〔2S−（Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アセチル）ヒドロキシメチル−４−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−5R−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート（34）を生成することができる。
中間体22をメタンスルホニルクロリドで処理し、メチル−〔４−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−2S−（Ｎ−メタンスルホンアミド）アミノメチル−5R−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート（35）を生成することができる。
中間体22を2S−イソチオシアナト−コハク酸−ジベンジルエステルにカップリングさせ、そして脱保護して、メチル−｛４−〔3,4−ジクロロフェニル〕アセチル−5R−〔１−ピロリジニル）メチル−2S−〔Ｎ−（コハク酸−2S−チオウレイド）アミノメチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（36）を生成することができる。
33〜34及び35〜36の2R異性体が中間体24及び25からそれぞれ調製でき、下記の化合物を生成することができる。
メチル−〔2R−（Ｏ−２−酢酸）ヒドロキシメチル−４−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−5R−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート（37）。
メチル−〔2R−（Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アセチル）ヒドロキシメチル−４−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−5R−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート（38）。
メチル−〔４−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−2R−（Ｎ−メタンスルホンアミド）アミノメチル−5R−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート（39）。
メチル−｛４−〔3,4−ジクロロフェニル〕アセチル−5R−〔１−ピロリジニル〕メチル−2R−〔Ｎ−（コハク酸−2S−チオウレイド）〕アミノメチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（40）。
対応の構造式を以下に示す。

本発明の式IIの化合物は、DuPontシリーズの化合物のテトラヒドロナフチル環のベンゾ部分の極性基による置換により末梢性にすることができる。

出発材料又は出発材料の前駆体は市販されており、そしてそれ故テトラヒドロナフチル環の部位特異的置換を可能にする（スキーム５）。５−ヒドロキシテトラロン、６−ヒドロキシテトラロン、７−ヒドロキシテトラロン及び７−アミノテトラロン誘導体は容易に入手できるが、５−アミノテトラロンは５−ヒドロキシテトラロンから調製できうる（J.Org.Chem.1972,37,3570）。
テトラロン誘導体はジヒドロナフチル誘導体へと変換させ、そしてU50,488誘導体の調製において採用するものと似た化学に委ねることができる。得られる化合物はラセミ体の混合物であり、それは末梢選択性を授けるように誘導化することができる。必要なら、最終化合物又は中間体の一つを分解して双方の鏡像異性体を試験してよい。

ここでR₁,R₂及びｎは式Ｉに定義の通りである。
スキーム５〜７に示す手順に従い、下記の例示の化合物が調製される。
中間体（±）64をｔ−ブチルブロモアセテートにより処理し、そして脱保護して（±）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔1,2,3,4−テトラヒドロ−５−（Ｏ−２−酢酸）−ヒドロキシ−２−（１−ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（72）を生成することができる。
中間体（±）65をｔ−ブチルブロモアセテートにより処理し、そして脱保護して（±）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔1,2,3,4−テトラヒドロ−７−（Ｏ−２−酢酸）−ヒドロキシ−２−（１−ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（73）を生成することができる。
中間体（±）66をメタンスルホニルクロリドにより処理し、（±）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔1,2,3,4−テトラヒドロ−７−（Ｎ−メタンスルホンアミド）−アミノ−２−（１−ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（74）を生成することができる。
中間体（±）67をメタンスルホニルクロリドにより処理し、（±）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔1,2,3,4−テトラヒドロ−５−（Ｎ−メタンスルホンアミド）−アミノ−２−（１−ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（75）を生成することができる。
中間体（±）68をグリシンベンジルエステルにより処理し、そして脱保護して（±）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔1,2,3,4−テトラヒドロ−５−（Ｎ−２−酢酸）−カルボキサミド−２−（１−ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（76）を生成することができる。
中間体（±）69をグリシンベンジルエステルにより処理し、そして脱保護して（±）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔1,2,3,4−テトラヒドロ−５−（Ｎ−２−酢酸）−スルホンアミド−２−（１−ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（77）を生成することができる。
中間体（±）70をグリシンベンジルエステルにより処理し、そして脱保護して、（±）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔1,2,3,4−テトラヒドロ−７−（Ｎ−２−酢酸）−カルボキサミド−２−（１−ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（78）を生成することができる。
中間体（±）71をグリシンベンジルエステルにより処理し、そして脱保護して、（±）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔1,2,3,4−テトラヒドロ−７−（Ｎ−２−酢酸）−スルホンアミド−２−（１−ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（79）を生成することができる。

本発明の式IIIの化合物は中心フェニル環の極性基による置換により調製される。

化合物80及び類似体は極性基の付加（スキーム７）のために様々なジアゾニウム関与反応にかける。

スキーム７に示す手順を利用し、下記の化合物が作られる。
中間体81をジベンジルホスホリルクロリドにより処理し、次いで脱保護して２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−３−（Ｏ−ホスホリル）ヒドロキシフェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセトアミド（87）を生成できる。
中間体85をメタンスルホニルクロリドにカップリングさせて２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−（Ｎ−メタンスルホンアミド）アミノメチル〕フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセトアミド（88）を生成できる。
中間体85を2S−イソチオシアナトコハク酸にカップリングさせ、そして脱保護して２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−（Ｎ−コハク酸−2S−チオウレイド〕アミノメチル〕フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセトアミド（89）を生成できる。
中間体80をジベンジルホスホリルクロリドにより処理し、次いで脱保護して２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−３−（Ｎ−ホスホラミド）アミノフェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセトアミド（90）を生成できる。

式IVの化合物はスキーム８により調製し得る。

ここでR₁,R₂,R₃及びR₄は式III及びIVに定義の通り。
ジアミノ中間体91（J.Med.Chem.1990,33,286）は全て市販されているニトロフェニル酢酸の様々な部位異性体にカップリングさせることができる。ニトロ基の還元は極性基の付加のためのアミノ基を供する。他方、アミノ中間体95〜97はアミノ基をカルボキシル基及びスルホニルクロリド基に変換するジアゾニウム化学に容易にかけられる。これは様々なリンカーを介する極性基の付加を可能にする。
スキーム８の手順に従い、下記の化合物が作られる。
中間体96はメタンスルホニルクロリドにより処理し、（−）−（５α,7α,8β）−Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ−〔4,5〕デシ−８−イル〕−３−（Ｎ−メタンスルホンアミド）アミノフェニルアセトアミド（104）を生成することができる。
中間体98はグリシンベンジルエステルにカップリングさせ、そして脱保護して（−）−（５α,7α,8β）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ−〔4,5〕デシ−８−イル〕−３−（Ｎ−２−酢酸）スルホンアミドフェニルアセトアミド（105）にすることができる。
中間体99はグリシンベンジルエステルにカップリングさせ、そして脱保護して（−）−（５α,7α,8β）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ−〔4,5〕デシ−８−イル〕−３−（Ｎ−２−酢酸）カルボキサミドフェニルアセトアミド（106）にすることができる。

上記の式の化合物は１又は複数個の不斉炭素原子を有しうる。上記の化合物の純粋な立体化学的異性体を得ることができ、そしてジアステレオ異性体は物理学的分離方法、例えば限定することなく、結晶化及びクロマトグラフィー法により単離できる。cis及びtransジアステレオマーラセミ体は更にその異性体へと分解できうる。分離されたら、活性異性体はその活性により同定されうる。しかしながらかかる精製は、本明細書における組成物の調製又は方法の実施にとって必須ではない。
ここで利用する本明細書において供する化合物には薬理学的に許容される塩、酸及びそのエステル、立体異性体、そして更には代謝物、又はそのプロドラッグであって鎮痛薬としての活性をもつが投与又は適用されたときに実質的なCNS作用を及ぼさないものが含まれる。代謝物には当該化合物及びその代謝物の投与により生成される任意の化合物が含まれる。
本発明の化合物のより詳細な調製方法を以下に示す。
式Ｉの化合物
式Ｉの化合物の調製のため、下記の中間体を調製した。

Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリン（１）¹:D−セリン（25.0g,0.237mol）及び200mlの無水メタノールの混合物にナトリウムシアノボロヒドリド（11.95g,0.190mol）を、温度を氷浴槽で０℃に保ちながら加えた。次いでベンズアルデヒド（26.5ml,0.261mol）をその反応フラスコに30℃で滴下した。その混合物を室温で60hr撹拌した。次いでその混合物を濾過し、そしてメタノール（50ml）ですすいだ。白色固体を真空オーブンの中で40℃及び10mmHgで２液乾燥させた:24.5g。その濾液を保持し、そして溶媒を蒸発させた。この油をシリカゲルカラム（10％のMeOH/CH₂Cl₂）に通し、そして3.4gの所望の化合物が単離できた。生成物の総量は27.9g（収率60％）であった。¹H NMR（DMSO−d₆）δ3.25（m,1H,CH）,3.85（m,2H,CH₂）,4.11（d,2H,ベンジルCH₂）,7.45−7.53（m,5H,ArH）。
Ref.
（１）Ohfune,Y.;Kurokawa,N.;Higuichi,N.;Saito,M.;Hashimoto,M.;Tanaka,T.;An efficient one−step reductive N−monoalkyation of a−amino acids.Chemistry Letters.1984,441−444。
Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル（２）：塩化水素（気体）を無水メタノールに10分間吹き込んだ。次いでこの溶液を室温に冷やした。次いでＮ−ベンジル−Ｄ−セリン（24.6g,0.126mol）を反応フラスコに加え、そしてドライ窒素下で一夜還流させた。次いでその溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン（200ml）に溶かし、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗った。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾かし、そしてその溶媒を蒸発させた。（23g,収率87.2％）。¹H NMR（CDCl₃）δ3.41（d,1H,CH）,3.52−3.80（dd,2H,ベンジル）,3.69（s,3H,OMe）,7.27（s,5H,ArH）。
Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル−Ｄ−Ser−（Ｏ−Bzl）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−Ser−OMe（３）：
無水ジクロロメタン（200ml）中のＮ−boc−Ｄ−セリン−（Ｏ−bzl）OH（15g,50.76mmol）の溶液にHOBt（7.54g,55.8mmol）を０℃においてドライ窒素下で加えた。次いでジクロロメタン（100ml）中のDCC（11.5g,55.7mmol）を反応フラスコに滴下した。次いでこの混合物を1hr撹拌した。次いでジクロロメタン（100ml）中のＮ−ベンジル−Ｄ−セリン−OMe（10g,47.8mmol）を反応フラスコに滴下した。次いで４日間撹拌した。次いで濾過し、そしてジクロロメタン（100ml）ですすいだ。その白色沈殿物はDCU及びHOBtであった。その濾液を蒸発させ、そして酢酸エチル（100ml）に再溶解させた。次いでこれを一夜かけて沈殿させ、より多くのDCUを得た。これを濾過し、そして酢酸エチルですすいだ。次いでこれをシリカゲルカラム（20％の酢酸エチル／ヘキサン）で単離した。油17.3g,収率74.3％。¹H NMR（CDCl₃）δ1.43（s,9H,t−Bu）,3.54（t,1H,OH）,3.72（s,3H,OMe）,3.75（dd,2H,CH₂）,3.79（dd,2H,CH₂）,4.41（d,2H,CH₂ベンジル）,4.43（d,2H,CH₂ベンジル）,7.27−7.30（m,10H,ArH）。
（2R,5R）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルメチル）−3,6−ピペラジンジオン（４）²:
無水クロロホルム（300ml）に塩化水素（気体）を吹き込んだ。次いでクロロホルム（100ml）中のジペプチド（３）（13.5g,27.7mmol）を反応フラスコに加えた。このフラスコに栓をし、そして64hr撹拌した。次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（100ml）を加え、そして48hr強力に撹拌した。環化はこの地点で完了した。有機層を11の分別ろう斗で水性層から分離した。この生成物をジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア（96:2:2）により溶出させてシリカゲルカラムから単離し、（４）がアモルファス固体（6.0g,収率61.1）として得られた。¹H NMR（CDCl₃）δ3.72−3.96（m,7H）,3.97−5.24（dd,2H,CH₂ベンジル）,4.45（dd,2H,CH₂ベンジル）,7.15−7.30（m,10H,ArH）;MS（FAB）m/e 355（MH⁺）。
Ref.
（２）Williams,T.M.;Ciccarone,T.M.;MacTough,S.C.ら、２−Substituted piperazines as constrained aminoacids.J.Med.Chem.1996,39,1345−1348。
（2R,5R）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（フェニルメチル）−５−ピペラジンメタノール（５）：
無水テトラヒドロフラン（40ml）中のリチウムアルミニウムヒドリド（0.9g,23.7mmol）の懸濁物を無水テトラヒドロフラン（200ml）中のピペラジンジオン４（2.1g,5.92mmol）の溶液で処理した。この反応混合物を24hr還流加熱し、次いで室温で12hr撹拌した。水（10ml）、次いで水性水酸化ナトリウム（1N,10ml）、そして水（10ml）を加えた。この混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させ粘性油としての５（1.67g,収率86.4％）を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ2.58（dd,2H,CH₂）,2.61（t,1H,OH）,3.10（dd,2H,CH₂）,3.25（dd,2H,CH₂）,3.50（dd,2H,CH₂）,3.74（s,2H,CH₂）,4.41（dd,2H,CH₂ベンジル）,7.20−7.30（m,10H,ArH）。
（2S,5S）−メチル−２−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−５−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルメチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（６）³:アセトニトリル（20ml）中の５（1.67g,5.11mmol）の溶液をアセトニトリル（10ml）中のメチルクロロホルメート（0.532g,5.63mmol）の溶液により０℃で処理したこの混合物を周囲温度で30分撹拌し、次いで水性炭酸ナトリウム溶液（15ml）を加えた。その有機溶媒を除去し、そして水性残渣をクロロホルムで抽出した（３×10ml）。合わせた有機抽出物を水性炭酸ナトリウム溶液（10ml）で洗い、乾かし、そして蒸発させ、６（1.52g,収率77.3％）を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ2.54（dd,2H,CH₂）,2.45（t,1H,OH）,2.72（dd,2H,CH₂）,3.51（dd,2H,CH₂）,3.67（dd,2H,CH₂）,3.69（s,3H,OMe）,3.81（dd,2H,CH₂）,4.44（dd,2H,CH₂ベンジル）,7.17−7.31（10H,ArH）。
（2S,5S）−メチル−２−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−５−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−４−（フェニルメチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（７）³:ジクロロメタン（10ml）中のオキサリルクロリド（0.545ml,6.24mmol）の溶液を−65℃でジクロロメタン（5ml）中のジメチルスルホキシド（1.14ml,16.0mmol）の溶液で反応温度を−65℃未満に保ちながら処理した。その混合物を−70℃で10分撹拌し、次いでジクロロメタン（20ml）中のピペラジンメタノール（6.2g,5.19mmol）の溶液を反応温度が−65℃より低く保たれるような速度で加えた。この反応混合物を−65℃で3hr撹拌し、そしてジクロロメタン（5ml）中のＮ−メチルモルホリン（1.42ml,12.91mmol）の溶液を加えた。この混合物を−20℃で45分撹拌し、次いで氷冷塩酸（0.01N,100ml及び50ml）で洗い、乾かし、蒸発させ、そして高真空ポンプ上に一夜載せた。この残渣をメタノール（10ml）に溶かし、そしてメタノール性塩化水素によりpH6.0に調整しておいたメタノール（10ml）中のピロリジン（0.91ml,10.94mmol）の溶液に−10℃で加えた。ナトリウムシアノボロヒドリド（0.67g,10.66mmol）及び４−Å−モレキュラーシーブ（0.66g）を加え、そしてこの混合物を周囲温度で18hr撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を乾くまで蒸発させた。その残渣を水性炭酸ナトリウム（1M,25ml）に溶かし、そしてジクロロメタン（２×50ml）で抽出した。この生成物をジクロロメタン−メタノール（98:2）で溶出させてシリカゲルカラムから単離し、７（1.0g,収率23.0％）を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ1.75（m,4H,CH₂CH₂）,2.46（m,3H）,2.48（m,4H,CH₂CH₂）,2.55（dd,2H,CH₂）,2.70−2.85（m,3H）,3.41（dd,2H,CH₂）,3.69（s,3H,OMe）,4.10（m,1H）,4.20（m,1H）,4.41（dd,2H,CH₂ベンジル）,7.10−7.31（m,10H,ArH）;MS（FAB）m/e 438（MH⁺）。
（３）Naylor,A.;Judd,D.B.;Lloyd,J.E.;Scopes,D.I.C.;Hayes,A.G.;Birch,P.J.A potent new class of k−Receptor agonist:4−subtituted 1−（arylacetyl）−２−［（dialkylamino）methyl］piperazines.J.Med.Chem.1993,36,2075−2083。
（2S,5S）−メチル２−（ヒドロキシメチル）−５−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート（８）：エタノール（200ml）中の７（0.25g,0.571mmol）の溶液をカーボン上の10％のパラジウム（DegussaタイプE101 NE/W）で50psiで７日間水素化した。次いでセリートで濾過し、そして濾液を蒸発させた。（0.13g,0.5mmol:収率87％）。
（2S,5S）−メチル４−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−（ヒドロキシ）メチル−５−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート（９）：
ジクロロメタン（10ml）中の1,1'−カルボニルジイミダゾール（0.20g,1.26mmol）の溶液に3,4−ジクロロフェニル酢酸（0.25g,1.26mmol）を小分けして加え、そして得られる溶液を窒素下で1hr室温で撹拌した。ジクロロメタン（10ml）中の８（0.13g,0.5mmol）の溶液を加え、そしてその混合物を室温で18hr放置した。その反応混合物を炭酸ナトリウム溶液（2N,2×10ml）で洗い、乾かし、そして粘性油となるまで蒸発させた。この材料をテトラヒドロフラン（5ml）及び水（5ml）の混合物の中に溶かし、そして水酸化リチウム（42mg,1.0mmol）で処理した。その反応混合物を除去し、そして水性残渣をジクロロメタンで抽出した（３×10ml）。合わせた有機抽出物を乾かし、そして無色のゴムとなるまで蒸発させ、それを酢酸エチル−メタノール（40:1）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の泡として９（155mg,70％）が得られた。
上記の中間体を利用し、下記の化合物を調製した。
キラル化合物

実施例１
（Ｒ）−４−（フェニルメチル）−１−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）−1HCl〕
ADL−01−0143−６
化合物（Ｒ）−1HClを論文の手順^３に従い54％の収率で調製できた。mp 168−107℃;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.65（4H,m）,1.95−3.00（6H,m）,3.10−3.80（9H,m）,4.35（1H,m）,4.70（1H,m）,7.00（1H,m）,7.30（7H,m）;MS（FAB）448（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₂₄H₂₉Cl₂N₃O・2HCl・H₂Oについての分析計算値:C,53.64;H,6.19;N,7.82。実測値:C,53.69;H,5.88;N,7.49。
実施例２
（Ｒ）−１−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）−2HCl〕
ADL−01−0047−９
当該化合物は上記文献に記載の手順に従って（Ｒ）−1HClの触媒的水素化により調製した。この生成物は遊離塩基として透明な油で81％の収率において単離され、そしてその二塩酸塩を1Mのエーテル性HClから調製した;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.67（4H,m）,1.95−3.10（6H,m）,3.10−3.80（7H,m）,4.30（1H,m）,4.65（1H,m）,7.05（1H,m）,7.35（3H,m）;MS（FAB）356（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例３
（Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）−3a HCl〕
ADL−01−0039−６
（Ｒ）−２（712mg,10mlのCH₂Cl₂中で2mmol）の溶液にメタンスルホニルクロリド（573mg,5mmol）及びピリジン（1ml）を０℃で加え、その温度で一夜撹拌し、その溶液を水性の５％のK₂CO₃溶液で洗い、ジクロロメタンで抽出し、乾かし、そして溶媒を蒸発させて粗油にした。この材料をジクロロメタン−メタノール−アンモニア（100:5:1）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して遊離塩基を得、それを2mlのジクロロメタンに溶かし、そしてHCl（3ml,Et₂O中で1M）を加えて白色塩（Ｒ）−3a HCl（600mg,69％）を得た:mp 130−132℃;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.61−1.85（4H,m）,2.38−2.65（6H,m）,2.72（3H,s）,2.80−3.06（2H,m）,3.15−3.36（1H,m）,3.50−3.96（4H,m）,4.48−4.93（1H,m）;7.00−7.10（1H,m）,7.25−7.40（2H,m）;MS（FAB）434（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₁₈H₂₅Cl₂N₃O₃S・HCl・0.5CH₃OHについての分析計算値:C,45.64;H,5.59;N,8.63。実測値:C,45.69;H,5.58;N,8.73。
実施例４
（Ｒ）−４−ｔ−ブチル−アセチル−１−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−ピペラジン〔（Ｒ）−3b〕
ADL−01−0040−４
（Ｒ）−２（356mg,10mlのアセトン中で1mmol）の溶液にｔ−ブチルブロモアセテート（234mg,1.2mmol）及びK₂CO₃（207mg,1.5mmol）を０℃において加え、その温度で一夜乾燥し、その溶液を水性５％のK₂CO₃溶液で洗い、ジクロロメタンで抽出し、乾かし、そして溶媒を蒸発させて粗油を得た。この材料をジクロロメタン−メタノール−アンモニア（100:5:1）での溶出によるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−3b（329mg,70％）を得た:¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.36（9H,s）,1.91−2.37（7H,m）,2.65−3.13（7H,m）,3.58−4.20（6H,m）,5.00（1H,m）,7.12−7.21（2H,m）,7.40（1H,m）。この化合物を下記の反応に直接使用した。
実施例５
（Ｒ）−４−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジン酢酸二塩酸塩〔（Ｒ）−3c 2HCl〕
ADL−01−0042−０
化合物（Ｒ）−3b（329mg,0.7mmol）を5mlのTHF/Et₂O（1:1）に溶かし、そしてHCl（5ml,Et₂O中1M）を加え、12hr放置して白色塩（Ｒ）−3c HCl（275mg,61％）を得た:mp 190℃（ｄ）。¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.85−2.20（4H,m）,2.95−4.41（17H,m）,5.18−5.35（1H,m）,7.30−7.45（1H,m）,7.56−7.72（2H,m）;MS（FAB）414（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₁₉H₂₅Cl₂N₃O₃・2HCl・0.5H₂Oについての分析計算値:C,45.16;H,5.78;N,8.32。実測値:C,44.91;H,5.88;N,8.56。
実施例６
（Ｒ）−４−Ｎ−ｔ−Boc−Ｄ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル−１−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−ピペラジン〔（Ｒ）−3d〕
ADL−01−0048−７
Ｎ−ｔ−Boc−Ｄ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル（646mg,2mmol）及びHOBt（270mg,10mlのCH₂Cl₂中で2mmol）の溶液にDCC（413mg,2mmol）を０℃で加え、その温度で1h撹拌し、（Ｒ）−２（356mg,10mlのCH₂Cl₂中で1mmol）を加え、室温で24hr撹拌し、その溶液を水性の５％のK₂CO₃溶液で洗い、ジクロロメタンで抽出し、乾かし、そして溶媒を蒸発させて粗油を得た。この材料をジクロロメタン−メタノール−アンモニア（100:1:1）での溶出によるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−3d（628mg,95％）を得た。¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.35（9H,s）,1.70−1.87（4H,m）,2.32−3.16（6H,m）,3.35−4.46（6H,m）,4.80−5.68（6H,m）,7.07−7.45（8H,m）。この化合物を下記の反応に直接使用した。
実施例７
（Ｒ）−４−アスパラギン酸−１−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジン二塩酸塩〔（Ｒ）−3e 2HCl〕
ADL−01−0041−２
化合物（Ｒ）−3dを1mlのHOACに溶かし、そしてHCl（1ml,2N）を加え、20分放置し、次いで1aTm,10％のカーボン上Pd、室温において1h水素化して白色塩（Ｒ）−3e（430mg,91.5％）を得た。mp 168℃（ｄ）。¹H NMR（DMSO−d₆）δ1.92−2.16（4H,m）,2.75−5.28（18H,m）,2.72（3H,s）,7.31−7.52（3H,m）,8.45−8.80（3H,m）;MS（FAB）471（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₂₁H₂₈Cl₂N₄O₄・2HClについての分析計算値:C,46.34;H,5.18;N,10.29。実測値:C,45.52;H,6.02;N,9.73。
実施例８
（Ｒ）−４−アセチル−１−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）−3f HCl〕
当該化合物は（Ｒ）−２から論文（J.Med.Chem.1993,36,2075−2083）に報告の通りにして調製した。その塩酸塩は1Mのエーテル性HClから調製し、（Ｒ）−3f HClが88％の収率で得られた;mp 153−155℃;MS（FAB）398（Ｍ＋Ｈ）^＋。C₁₉H₂₅Cl₂N₃O₂・HCl・H₂Oについての分析計算値:C,52.49;H,6.03;N,9.66。実測値:C,50.40;H,6.23;N,9.28。
実施例９
（Ｒ）−４−（ジエトキシホスホネート）−１−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）−3g HCl〕
ADL−01−0149−３
10mlのCH₂Cl₂中の（Ｒ）−２（0.178g,0.5mmol）の溶液にEt₃N（0.101g,1.0mmol）及びジエチルクロロホスホネート（0.174g,1.0mmol）を窒素雰囲気下で加えた。この反応混合物を室温で13h撹拌し、次いで水性の10％のK₂CO₃の上に注いだ。有機層を分離し、無水Na₂SO₄で乾かし、そして減圧で乾くまで蒸発させて黄色油としての表題の化合物を得た。この油をシリカゲルカラム上で精製し（溶媒系:CH₂Cl₂:CH₃OH:28％のNH₄OH,95:5:2）、そして通常の方法により塩酸塩に変換させて（Ｒ）−3g HClを得た:0.10g（38％）;mp 168−170℃;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.20（6H,t,J＝7.0Hz）,1.64（4H,m）,2.30−2.70（6H,m）,2.85−3.15（1H,m）,3.45−3.80（4H,m）,3.60（2H,brs）,3.98（4H,m）,4.35（1H,m）,4.70（1H,m）,7.00（1H,m）,7.30（2H,m）;MS（FAB）492,494（Ｍ＋Ｈ）^＋。C₂₁H₃₂Cl₂N₃O₄P・HCl・0.5H₂Oについての分析計算値:C,46.90;H,6.37;N,7.81。実測値;C,46.66;H,5.90;N,8.16。
実施例10
（Ｒ）−４−トリフルオロアセチル−１−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）−3h HCl〕
ADL−01−0150−１
10mlのCH₂Cl₂中の（Ｒ）−２（0.356g,1.0mmol）の溶液にEt₃N（0.202g,2.0mmol）及びトリフルオロ酢酸無水物（0.42g,2.0mmol）を窒素雰囲気下で加えた。この反応混合物を室温で12h撹拌したところ、TLCは出発材料がまだ存在していることを示し、追加当量のトリフルオロ酢酸無水物を加え、そして更に12h撹拌を続けた。反応物を上記の通りに処理し、そして塩酸塩を通常通りに調製して（Ｒ）−3h HClを得た。0.25g（50％）;mp 145−147℃;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.60（4H,m）,2.20−2.75（6H,m）,3.10（1H,m）,3.45−3.80（4H,m）,4.00（1H,J＝14.0Hz,d）,4.25（1H,m）,4.45（1H,J＝14.0Hz,d）,4.70（1H,m）,7.00（1H,m）,7.28（2H,m）;MS（FAB）452,454（Ｍ＋Ｈ）^＋。C₁₉H₂₂Cl₂F₃N₃O₂・HCl・0.5H₂Oについての分析計算値:C,45.85;H,4.86;N,8.44。実測値:C,46.26;H,4.82;N,8.33。
実施例11
（Ｒ）−４−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩〔（Ｒ）−3i HCl〕
ADL−01−0151−９
酢酸（0.186g,3.0mmol）及び水中の（Ｒ）−２（0.356g,1.0mmol）の溶液にKOCN（0.244g,3.0mmol）を加え、そしてその反応混合物を室温で72h撹拌した。水性の10％のK₂CO₃をこの反応混合物に加えてpHを12.0付近にし、そしてその生成物をCH₂Cl₂で抽出し、飽和塩溶液で洗い、無水Na₂SO₄で乾かした。減圧での溶媒の除去は粗生成物を供し、それをシリカゲルカラムで精製し（溶媒系:CH₂Cl₂:CH₃OH:28％のNH₄OH,95:9:1）、所望の生成物を白色固体として得た。塩酸塩は1Mのエーテル性HClから調製し、（Ｒ）−3i HClが白色固体として得られた。0.15g（31％）;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.65（4H,m）,2.10−3.20（6H,m）,3.40−3.70（4H,m）,3.95（2H,m）,4.20（2H,J＝14.0Hz,d,m）,4.70（1H,m）,5.35（2H,bs）,7.00（1H,m）,7.25（2H,m）;MS（FAB）399,401（Ｍ＋Ｈ）^＋。C₁₈H₂₄Cl₂N₄O₂・HCl・H₂O.0.125CH₂Cl₂についての分析計算値:C,46.88;H,5.91;N,12.06。実測値:C,46.66;H,5.50;N,11.97。
実施例12
（Ｒ）−４−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシアルデヒド塩酸塩〔（Ｒ）−3j HCl〕
ADL−01−0156−８
10mlのCH₂Cl₂中の（Ｒ）−２（0.356g,1.0mmol）の溶液に1.0mlのメチルホルメート（過剰）を０℃において窒素雰囲気下で加えた。この反応混合物を24h撹拌し、そして溶媒を減圧で除去して粗生成物を得た。この化合物をシリカゲルカラムで精製し（溶媒系:CH₂Cl₂:CH₃OH:28％のNH₄OH,95:5:1）、そして塩酸塩（Ｒ）−3j HClに変換させた。:0.10g（23％）;mp 126℃（ｄ）;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.62（4H,m）,2.10−3.20（6H,m）,3.35−3.85（5H,m）,4.25（3H,m）,4.60（1H,m）,7.00（1H,m）,7.26（2H,m）,7.90（1H,s）;MS（FAB）384,386（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例13
（Ｒ）−４−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジン−スルホンアミド塩酸塩〔（Ｒ）−3k HCl〕
ADL−01−0164−２
5mlのｐ−ジキサン中の（Ｒ）−２（0.356g,1.0mmol）の溶液にスルファミド^４（NH₂SO₂NH₂,0.96g,10mmol）を窒素雰囲気下で加え、そしてその反応混合物を2h還流加熱した。その反応混合物を乾くまで減圧で蒸発させ、そしてその残渣をCH₂Cl₂に再溶解し、そして水性10％のK₂CO₃、飽和塩溶液で洗い、そして無水Na₂SO₄で乾かした。溶媒の除去は生成物の遊離塩基を供し、それをシリカゲルカラムで精製した（溶媒系:CH₂Cl₂:CH₃OH:28％のNH₄OH,98:2:1）。塩酸塩は1Mのエーテル性HClから調製し、（Ｒ）−3k HClが得られた。0.10g（21％）;mp 183−185℃;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.68（4H,m）,2.30−3.00（6H,m）,3.15−4.00（5H,m）,4.15−4.65（3H,m）,4.85（1H,m）,7.00（1H,m）,7.31（4H,m）;MS（FAB）435（Ｍ＋Ｈ）^＋。C₁₇H₂₄Cl₂N₄O₃S・HClについての分析計算値:C,43.28;H,5.34;N,11.87。実測値:C,42.90;H,5.35;N,11.43。
Ref.
（４）Alker,DらJ.Med.Chem.1990,33,585。
実施例14
（Ｒ）−４−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）−3l HCl〕
ADL−01−0165−９
5mlのCH₂Cl₂中の（Ｒ）−２（0.356g,1.0mmol）の溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（0.38g,2mmol）、次いで0.5mlのピリジンを窒素雰囲気下で加えた。その反応混合物を室温で16h撹拌し、次いで水性10％のK₂CO₃の上に注いだ。有機層を分離し、そして無水Na₂SO₄で乾かした。溶媒の除去は当該生成物を供し、それをシリカゲルカラムで精製した（溶媒系:CH₂Cl₂:CH₃OH:28％のNH₄OH,98:2:1）。その塩酸塩を調製し、（Ｒ）−3l HClが得られた。0.15g（27％）;mp 240℃（ｄ）;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.65（4H,m）,1.95−3.00（6H,m）,2.38（3H,s）,3.15−3.85（5H,m）,4.45（1H,m）,4.75（1H,m）,6.95（1H,m）,7.25（4H,m）,7.50（2H,J＝8.0Hz,d）;MS（FAB）510（Ｍ＋Ｈ）^＋。C₂₄H₂₉Cl₂N₃O₃S・HCl・0.25H₂Oについての分析計算値:C,52.32;H,5.35;N,7.63。実測値C,52.23;H,5.50;N,7.51。
ラセミ混合物
ラセミ混合物は下記の工程に示す通りに調製した。

（R,S）−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（R,S）−4HCl〕
当該化合物は論文の手順^１に従って調製し、そして塩酸塩として単離した。
（R,S）−４−（Ｒ＝SO₂CH₃,CO₂CH₃,COCH₃）−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（R,S）−5,6,7〕
これらの化合物も論文^１に記載の手順に従って調製し、そして各生成物を使用前に遊離塩基として精製した。
実施例15
（R,S）−４−メチルスルホニル−１−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−ピペラジン塩酸塩〔（R,S）−8a HCl〕（一般手順）
ADL−01−0135−２
1,1'−カルボニルジイミダゾール（0.324g,2.0mmol）を10mlのCH₂Cl₂中の3,4−ジクロロフェニル酢酸（0.41g,2.0mmol）の撹拌溶液に室温において窒素雰囲気下で加え、そして得られる溶液を更に1h撹拌し続けた。得られる溶液を10mlのCH₂Cl₂中の（R,S）−５（0.247g,1.0mmol）の撹拌溶液に０℃で加え、そしてその反応混合物を更に20hr撹拌した。その反応混合物をCH₂Cl₂で希釈し、そして2MのNa₂CO₃で洗った。有機層を乾かし、そして乾くまで蒸発させ、そしてその生成物をシリカゲルカラムで精製した（溶媒系:CH₂Cl₂:CH₃OH:28％のNH₄OH,98:2:1）。塩酸塩は当該化合物をCH₂Cl₂の中に再溶解し、そして1Mのエーテル性HClでその溶液を処理することにより調製し、（R,S）−8a HClが白色固体として得られた。0.20g（32％）;NMR（Ｒ−3a参照）;MS（FAB）434（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₁₈H₂₅Cl₂N₃O₃S・HCl・0.5H₂Oについての分析計算値:C,45.13;H,5.51;N,8.77。実測値:C,45.46;H,5.36;N,8.71。
以下の化合物が（R,S）−5,6及び７から似たようにして調製できた。
実施例16
（R,S）−４−メタンスルホニル−１−〔（４−メチルスルホニルフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（R,S）−8b HCl〕
ADL−01−0117−０
当該化合物は４−メチルスルホニルフェニル酢酸から調製され、そしてその塩酸塩はCH₃OHから再結晶化させ、（R,S）−8b HClが60％の収率で得られた。mp 185−188℃;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.65（4H,m）,2.30−2.70（6H,m）,2.80（3H,s）,2.85−3.10（3H,m）,3.00（2H,m）,3.25（1H,m）,3.50−3.95（4H,m）,4.50（1H,m）,4.80（1H,m）,7.40（2H,J＝7.5Hz,d）,7.80（2H,J＝7.5Hz,d）;MS（FAB）444（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₁₉H₂₉N₃O₅S₂・HClについての分析計算値:C,47.54;H,6.30;N,8.75。実測値:C,46.03;H,6.24;N,8.80。
実施例17
（R,S）−４−メタンスルホニル−１−〔（２−ニトロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（R,S）−8c HCl〕
ADL−01−0119−６
当該化合物は２−ニトロフェニル酢酸から65％の収率で塩酸塩として得られた。mp 253−255℃;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.70（4H,m）,2.40−3.10（6H,m）,2.75（3H,s）,3.45（1H,m）,3.70−4.05（4H,m）,4.05−4.30（2H,m）,4.50（1H,m）,4.72（1H,m）,7.45（3H,m）,8.05（1H,J＝8.0Hz,d）;MS（FAB）411（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₁₈H₂₆N₄O₅S・HClについての分析計算値:C,48.37;H,6.09;N,12.54。実測値:C,48.36;H,5.66;N,12.29。
実施例18
（R,S）−４−メタンスルホニル−１−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（R,S）−8d HCl〕
ADL−01−0120−４
当該化合物は塩酸塩として４−トリフルオロメチルフェニル酢酸から82％の収率で調製できた。182−185℃;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.65（4H,m）,2.35−3.05（6H,m）,2.71（3H,s）,3.25（1H,m）,3.50−3.95（5H,m）,4.55（1H,m）,4.85（1H,m）,7.30（2H,m）,7.50（2H,J＝7.8Hz,d）;MS（FAB）434（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₁₉H₂₆F₃N₃O₃S・HCl・0.5H₂Oについての分析計算値:C,47.65;H,5.89;N,8.77。実測値:C,48.36;H,5.80;N,8.51。
実施例19
（R,S）−４−メタンスルホニル−１−〔３−インドリルアセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（R,S）−8e HCl〕
ADL−01−0134−５
当該化合物は３−インドール酢酸から調製し、そして遊離塩基として40％の収率で得られ、そして塩酸塩へと変換した。mp 219−221℃;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.65（4H,m）,2.10−3.00（6H,m）,2.55（3H,s）,3.10−3.45（2H,m）,3.45−3.90（4H,m）,4.05（1H,m）,4.55（1H,m）,4.90（1H,m）,7.05（3H,m）,7.25（1H,m）,7.50（1H,m）,8.95（1H,bs）;MS（FAB）405（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₂₀H₂₈N₄O₃S・HCl・0.5H₂Oについての分析計算値:C,58.09;H,7.07;N,13.55。実測値:C,58.37;H,6.68;N,13.30。
実施例20
（R,S）−４−メチル−４−〔（４−メチルスルホニルフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩〔（R,S）−9a HCl〕
ADL−01−0092−５
当該化合物は４−メチルスルホニルフェニル酢酸から調製し、そしてその塩酸塩は1Mのエーテル性HClから調製して（R,S）−9a HClが46％の収率で得られた。mp 225℃;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.60（4H,m）,2.15−2.95（6H,m）,2.98（3H,s）,3.15（2H,m）,3.35（3H,m）,3.60（3H,s）,3.95（2H,m）,4.30（1H,m）,4.72（1H,m）,7.45（2H,m）,7.75（2H,J＝7.5Hz,d）;MS（FAB）424（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₂₀H₂₉N₃O₅S・HCl・0.25H₂Oについての分析計算値:C,51.72;H,6.62;N,9.05。実測値:C,51.93;H,6.47;N,8.44。
実施例21
（R,S）−メチル−４−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩〔（R,S）−9b HCl〕
ADL−01−0094−１
当該化合物は塩酸塩として４−トリフルオロメチルフェニル酢酸から調製され、（R,S）−9b HClが48％で得られた。mp 210℃;¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.50（4H,m）,1.95−2.30（6H,m）,2.35−3.50（4H,m）,3.65（3H,s）,3.70−4.50（5H,m）,7.45（4H,m）;MS（FAB）414（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₂₀H₂₆F₃N₃O₃・HCl・0.25H₂Oについての分析計算値:C,52.86;H,6.10;N,9.25。実測値:C,53.03;H,5.94;N,8.94。

その他の微量の生成物（R,S）−11（ADL−01−0093−３）がこの反応から塩酸塩として10％の収率で単離された。mp 190℃;MS（FAB）446（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例22
（R,S）−メチル４−〔（３−インドリル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕−１−ピペラジン−カルボキシレート塩酸塩〔（R,S）−9c HCl〕
ADL−01−0095−８
当該化合物は３−インドール酢酸から調製し、そしてその塩酸塩を調製して（R,S）−9c HClが75％の収率で得られた。mp 143℃;¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.55（4H,m）,1.90−2.52（6H,m）,2.70−3.75（9H,m）,3.35（3H,s）,6.60（2H,m）,6.85（2H,m）,7.20（1H,s）,7.65（1H,brs）;MS（FAB）385（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例23
（R,S）−メチル４−〔（２−ニトロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕−１−ピペラジン−カルボキシレート塩酸塩〔（R,S）−9d HCl〕
ADL−01−0096−６
当該化合物は２−ニトロフェニル酢酸から調製し、そしてその塩酸塩は1Mのエーテル性HClから調製して（R,S）−9d HClが42％の収率で得られた。mp 228℃;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.60（4H,brs）,1.80−2.30（4H,m）,2.70（2H,m）,3.05（2H,m）,3.60（3H,s）,3.55−4.10（4H,m）,4.35（2H,J＝14.0Hz,dd）,5.10（1H,m）,7.50（3H,m）,8.05（1H,J＝7.5Hz,d）;MS（FAB）391（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₁₉H₂₆N₄O₅・HClについての分析計算値:C,53.46;H,6.37;N,13.12。実測値:C,54.29;H,6.38;N,12.58。
実施例24
（R,S）−メチル４−〔（２−メトキシフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩〔（R,S）−9e HCl〕
ADL−01−0097−４
当該化合物は上記の通りにして２−メトキシフェニル酢酸から調製し、（R,S）−9e HClが12％の収率で得られた。mp 120℃;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.65（4H,m）,2.25−2.95（6H,m）,3.10（1H,m）,3.30−4.10（5H,m）,3.60（3H,s）,3.70（3H,s）,4.40（1H,m）,4.70（1H,m）,6.84（2H,m）,7.15（3H,m）;MS（FAB）376（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₂₀H₂₉N₃O₄・HCl・H₂Oについての分析計算値:C,55.87;H,7.50;N,9.77。実測値:C,55.78;H,6.97;N,9.42。
実施例25
（R,S）−メチル４−〔（２−アミノフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート二塩酸塩〔（R,S）−9f HCl〕
ADL−01−0098−２
当該化合物は論文１に記載の手順に従って（R,S）−9e HClの10％のPd/Cでの水素化により調製した。化合物（R,S）−9f 2HClは二塩酸塩として84％の収率で単離された。mp 195℃（ｄ）;¹H NMR（200MHz,DMSO−d₆）δ2.00（4H,m）,3.05−4.45（16H,m）,3.75（3H,s）,5.00（1H,m）,7.45（4H,brs）;MS（FAB）361（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₁₉H₂₈N₄O₃・2HCl・H₂Oについての分析計算値:C,50.56;H,7.15;N,12.41。実測値:C,50.36;H,7.26;N,12.05。
実施例26
（R,S）−４−アセチル−１−〔（４−メチルスルホニルフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕−１−ピペラジン塩酸塩〔（R,S）−10a HCl〕
ADL−01−0144−４
当該化合物は４−メチルスルホニルフェニル酢酸から上記の通りにして調製し、そして通常の方法でその塩酸塩を調製して（R,S）−10a HClが45％の収率で得られた。mp 145−147℃;¹H NMR（200MHz,DMSO−d₆）δ1.90（4H,m）,2.17（3H,s）,2.65−3.80（6H,m）,3.32（3H,s）,3.85−4.45（8H,m）,5.05（1H,m）,7.65（2H,J＝8.0Hz,d）,7.95（2H,J＝8.0Hz,d）;MS（FAB）408（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例27
（R,S）−４−アセチル−１−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸塩〔（R,S）−10b HCl〕
ADL−01−0145−１
当該化合物は４−トリフルオロメチルフェニル酢酸から調製し、そして塩酸塩として（R,S）−10b HClが30％の収率で単離された。mp 110℃;¹H NMR（200MHz,DMSO−d₆）δ2.00（4H,m）,2.15（3H,s）,2.70−3.25（6H,m）,3.50−4.45（8H,m）,5.05（1H,m）,7.70（4H,m）;MS（FAB）398（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例28
（R,S）−４−アセチル−１−〔（２−トリフルオロメチルフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸塩〔（R,S）−10c HCl〕
ADL−01−0157−６
当該化合物は２−トリフルオロフェニル酢酸から調製し、そしてその塩酸塩は1Mのエーテル性HClから作り、（R,S）−10c HClが57％の収率で得られた。220℃（ｄ）;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.65（4H,m）,2.05（3H,s）,2.25−3.25（6H,m）,3.40−4.10（6H,m）,4.50（2H,m）,4.70（1H,m）,7.30（2H,m）,7.60（2H,m）;MS（FAB）398（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例29
（R,S）−４−アセチル−１−〔（３−ニトロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕ピペラジン−カルボキシレート塩酸塩〔（R,S）−10d HCl〕
ADL−01−0158−４
当該化合物は３−ニトロフェニル酢酸から調製し、そしてその塩酸塩（R,S）−10d HClは白色固体として69％の収率で単離された。mp 143−145℃;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.63（4H,brs）,2.05（3H,s）,2.20−2.80（6H,m）,2.90−3.25（2H,m）,3.50−3.90（3H,m）,4.00（1H,J＝14.0Hz,d）,4.45（2H,m）,4.65（1H,m）,7.45（2H,m）,8.00（2H,m）;MS（FAB）375（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₁₉H₂₆N₄O₄・HCl・H₂Oについての分析計算値:C,53.21;H,6.81;N,13.06。実測値:C,53.51;H,6.13;N,12.91。
実施例30
（R,S）−４−アセチル−１−〔（２−ニトロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕ピペラジン−カルボキシレート塩酸塩〔（R,S）−10e HCl〕
ADL−01−0163−４
当該化合物は上記の通りにして２−ニトロフェニル酢酸から調製し、（R,S）−10e HClが白色固体として50％の収率で得られた。mp 180℃（ｄ）;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.63（4H,m）,2.04（3H,s）,2.20−2.85（6H,m）,2.98−3.35（3H,m）,3.60−4.25（4H,m）,4.60（2H,m）,7.35（3H,m）,8.00（1H,J＝7.0Hz,d）;MS（FAB）375（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₁₉H₂₆N₄O₄・HCl・0.5H₂Oについての分析計算値C,55.54;H,6.62;N,13.64。実測値:C,54.38;H,6.35;N,13.58。
実施例31
（R,S）−４−アセチル−１−〔（４−ニトロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕ピペラジン−カルボキシレート塩酸塩〔（R,S）−10f HCl〕
ADL−01−0159−２
当該化合物は２−ニトロフェニル酢酸から前述の通りにして調製し、（R,S）−10f HClが52％の収率で得られた。146−148℃;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.68（4H,m）,2.07（3H,s）,2.20−2.75（6H,m）,3.40−3.90（3H,m）,4.05（1H,J＝13.5Hz,d）,4.50（2H,m）,7.35（2H,J＝8.0Hz,d）,8.10（2H,J＝8.0Hz,d）;MS（FAB）375（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₁₉H₂₆N₄O₄・HCl・0.5H₂O・0.125CH₂Cl₂についての分析計算値:C,53.36;6.61;13.01。実測値:C,53.16;H,6.27;N,13.36。
実施例32
（R,S）−４−（フェニルメチル）−１−〔（4,5−ジクロロ−２−ニトロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン二塩酸塩〔（R,S）−12 2HCl〕
ADL−01−0166−７
当該化合物は４−フェニルメチル−２〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン（Ref.1）及び4,5−ジクロロ−２−ニトロフェニル酢酸から前記の方法に従って調製し、（R,S）−12 2HClが63％の収率で得られた。mp 235℃（ｄ）;¹H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl₃）δ1.66（4H,m）,2.05−3.00（8H,m）,3.45（4H,m）,4.00（5H,m）,4.60（1H,m）,7.35（6H,m）,8.15（1H,s）;MS（FAB）493（Ｍ＋Ｈ）⁺;C₂₄H₂₉Cl₂N₄O₃・2HClについての分析計算値:C,50.99;5.53;9.91。実測値:C,50.55;H,5.16;N,9.44。
式IIの化合物
DCC/pyrカップリングのための一般手順。N₂のもとで25℃で撹拌しながら、DCC（2.06当量）及びCH₂Cl₂をCH₂Cl₂中の酸（２当量）及びピリジン（2.06当量）の混合物に加えた。１〜２分後、CH₂Cl₂中のアミン（１当量）の溶液を加え、そしてこの混合物を25℃でN₂下で一夜撹拌した。この混合物の最終濃度はアミンに関して約0.1〜0.3mMとする。飽和NaHCO₃（2ml）を加えて過剰のエステルを破壊した後にこの混合物をセリートで濾過し、そしてDCUをCH₂Cl₂で洗った。その濾液を飽和NaHCO₃とCH₂Cl₂とで分配し、それを乾かし（Na₂SO₄）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。トルエンを加えて共沸蒸留し、次いでその粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、そしてHCl塩に変換させた。
下記の構造を有する化合物を製造した：

中間体（±）−１及び（±）−２を適当な出発材料^５から報告されている方法を介して調製した。化合物（±）−３及び（±）−４は報告された方法^５を介して調製された公知の化合物である。化合物（±）−５及び（±）−16は（±）−１又は（±）−２のいづれかをアリール酢酸にDCCカップリングし、次いで脱メチル化又は還元して末梢化させることにより調製した。
Ref.
（５）Rajagopalan,P.らBioorg.Med.Chem.Letters 1992,2,721−726。

中間体17及び18は６−メトキシ−１−テトラロン及び１−テトラロンのそれぞれから公知の方法を介して調製した。中間体17及び18を3,4−ジクロロフェニル酢酸にカップリングして（±）−19及び（±）−20を生成した。

中間体（±）−21−及び（±）−23は１−ベンゾスベロン及び（±）−trans−２−ブロモ−１−インダノールから類似の化学を介して調製した^１。化合物（±）22,（±）−25（ニラボリン）^６及び（±）−27は報告された化合物^１を介して調製した公知の化合物である。化合物（±）−24乃至（±）−29は適当なアリール酢酸へのDCCカップリングにより調製した。
Ref.
（６）Bellissant,E.らJ.Pharmacol.Exp.Ther.1996,278,232−242。
代表例は以下の通りである。
実施例33
２−｛７−（±）−trans−１−（Ｎ−3,4−ジクロロフェニルアセトアミド−Ｎ−メチルアミノ）−２−（１−ピロリジニル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフトキシ｝酢酸（（±）−5,ADL−01−0019−８）
N₂下で25℃で撹拌しながら、ｔ−ブチルブロモアセテート（0.35ml,2.38mmol）をDMF（8ml）中の（±）−４（0.688g,1.59mmol）及びK₂CO₃（0.5g,3.6mmol）の混合物に加え、そしてこの混合物を25℃においてN₂下で一夜撹拌し、次いでその混合物を高真空下で蒸発させた。その残渣を飽和NaHCO₃とCH₂Cl₂とで分配し（100mlで２回）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。ｔ−ブチルエステル中間体をCH₂Cl₂:2％のNH₃:2％のMeOH及びCH₂Cl₂:2％のNH₃:1％のMeOHのそれぞれで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーに２回かけた。ｔ−ブチルエステルを次いでTHF（4ml）及び濃HCl（2ml）の混合物の中で25℃で一夜及び50℃で1h撹拌しながら脱保護し、次いでこの混合物を蒸発させた。次いでこの残渣をトリフルオロ酢酸（2ml）、4NのHCl（2ml）及びアニソール（１滴）の混合物の中に溶かし、そして25℃で2.5日撹拌し、次いでこの混合物を蒸発させた。油状残渣をEt₂Oで砕き、そして音波処理にかけて（±）−5HCl（0.259g,31％）を得た。m.p.（HCl塩）138℃（分解）;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.7−2.1（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.2−4.8（complex,13H,6−CH₂−及び１−CH−）,2.79（s,3H,−NCH₃）,5.98（d,J＝10.3Hz,1H,−CH−）,6.40（s,1H,芳香族）,6.82（m,1H,芳香族）,7.12（d,J＝8.2Hz,1H,芳香族）,7.39（d,J＝8.3Hz,1H,芳香族）,7.63（m,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 491。分析（C,H,N）C₂₅H₂₈N₂O₄Cl₂・HCl。
実施例34
2,2−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド（（±）−6,ADL−01−0020−６）
ADL−01−0020−６を一般のDCC/pyrカップリング法を介し、（±）−１（1.453g,5.58mmol）、ジフェニル酢酸（2.369g,11.16mmol）、DCC（2.373g,11.50mmol）及びピリジン（0.93ml,11.5mmol）から調製した。この生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃:1％のMeOHで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、次いでそれをEt₂O中の1.0MのHClによりHCl塩に変換させ、そしてMeOH−Et₂Oから結晶化させて（±）−6HCl（1.7g,63％）を得た。m.p.（HCl塩）＞250℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.8−2.0（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.2−3.9（複合体,9H,4−CH₂−及び１−CH−）,2.79（s,3H,−NCH₃）,3.48（s,3H,−OCH₃）,5.66（s,1H,−CH−）,6.1（d,J＝9.4Hz,1H,−CH−）,6.23（s,1H,芳香族）,6.77（d of d,J＝2.4Hz及び8.4Hz,1H,芳香族）,7.09（d,J＝8.5Hz,1H,芳香族）,7.2−7.5（複合体,10H,芳香族）。MS（FAB）m/z 455。分析（C,H,N）C₃₀H₃₄N₂O₂・HCl。
実施例35
2,2−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド（（±）−7,ADL−01−0021−４）
ドライアイス−アセトン中でN₂下で撹拌しながら、CH₂Cl₂（19.7ml）中の1.0MのBBr₃を速い落下速度でCH₂Cl₂（20ml）中の（±）−６（1.491g,3.28mmol）の溶液に加え、そしてその混合物をN₂下で25℃にまでゆっくり温め、ドライアイスを昇華させた。6.5h後、その混合物を氷冷H₂O冷却しながらMeOHでクエンチングし、そしてCH₂Cl₂（50ml）で希釈した。その混合物を飽和NaHCO₃とCH₂Cl₂とで分配した。その有機画分を乾かし（Na₂SO₄）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。その生成物をCHCl₃:2％のNH₃:2％のMeOHで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、（±）−７が得られた（0.426g,30％）。この遊離塩基の一部をEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させた。¹H NMR（遊離塩基,CDCl₃）δ1.5−1.8（br s,4H,−CH₂CH₂−）,1.8−2.9（複合体,9H,4−CH₂−及び１−CH−）,2.55（s,3H,−NCH₃）,5.21（s,1H,−CH−）,5.83（d,J＝8.6Hz,1H,−CH−）,6.22（s,1H,芳香族,6.46（m,1H,芳香族）,6.78（d,J＝8.1Hz,1H,芳香族）,7−7.4（複合体,10H,芳香族）。MS（FAB）m/z 441。分析（C,H,N）C₂₉H₃₂N₂O₂・HCl・H₂O。
実施例36
２−（２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド（（±）−8,ADL−01−0029−７）
ADL−01−0029−７を一般のDCC/pyrカップリング法を介し、（±）−２（0.5790g,2.103mmol）、２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル酢酸（1.0512g,4.204mmol）、DCC（0.8948g,4.34mmol）及びpyr（0.35ml,4.3mmol）から調製した。25℃で一夜撹拌後、更なる２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル酢酸（1.0510g,4.203mmol）,DCC（0.8946g,4.34mmol）及びCH₂Cl₂（10ml）を加え、そして5h後、その反応物を一般手順に従って処理した。粗生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃で溶出させながら重力カラムにより精製し、次いでそれをEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、そして高温MeOHで洗浄して（±）−8HCl（0.4948g,収率43％）を得た。m.p.（HCl塩）＞250℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.8−２（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.2−4.6（複合体,11H,5−CH₂−及び１−CH−）,2.9（s,3H,−NCH₃）,6.1（d,J＝10.2Hz,1H,−CH−）,7.53（d,J＝8.5Hz,1H,芳香族）,7.89（s,1H,芳香族）,7.91（s,1H,芳香族）,8.12（d of d,J＝2.2Hz及び8.5Hz,1H,芳香族）,8.4（s,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 507。分析（C,H,N）C₂₃H₂₄N₄O₅Cl₂・HCl。
実施例37
２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド（（±）−9,ADL−01−0031−３）
ADL−01−0031−３を一般のDCC/pyrカップリング手順を介して（±）−２（1.8173g,6.600mmol）、3,4−ジクロロフェニル酢酸（2.7066g,13.20mmol）、DCC（2.8057g,13.60mmol）及びpyr（1.10ml,13.6mmol）から調製した。この生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃:1％のMeOHで溶出させながらフラッシュカラムにより精製し、次いでそれをEt₂O−HClでHCl塩に変換させ、そして高温MeOHで洗って（±）−9HCl（2.49g,76％）を得た。m.p.（HCl塩）255−257℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.8−２（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2−4.2（複合体,11H,5−CH₂−及び１−CH−）,2.83（s,3H,−NCH₃）,6.1（d,J＝9.8Hz,1H,−CH−）,7.3−7.7（複合体,5H,芳香族）,8.06（d of d,J＝2.4Hz及び8.6Hz,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 462。分析（C,H,N）C₂₃H₂₅N₃O₃Cl₂・HCl。
実施例38
２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−７−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド（（±）−10,ADL−01−0032−１）
55℃で撹拌しながら、ラニーニッケル（H₂O中で50％のスラリー）を小分けしてEtOH（60ml）中の（±）−９（2.10g,4.54mmol）及びヒドラジン水和物（4ml）の混合物に加え、全てのヒドラジンを30分で分解させた。その混合物をセリートで濾過し、そしてラニーニッケルを高温MeOH（120ml）で洗った。その濾液を蒸発させ、そして真空乾燥させ、次いでその残渣を飽和NaHCO₃とCH₂Cl₂とで分配し、それを乾かし（Na₂SO₄）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。その生成物をCHCl₃:2％のNH₃:0.5％のMeOHで溶出させながら重力カラムにより精製し、次いでEt₂O−HClでHCl塩に変換させ、（±）−10HCl（0.3g,14％，非最適化）を得た。m.p.（HCl塩）＞250℃;¹H NMR（遊離塩基,CDCl₃）δ1.64（br s,4H,−CH₂CH₂−）,1.9−3.8（複合体,11H,5−CH₂−及び１−CH−）,2.59（s,3H,−NCH₃）,5.8（d,J＝9.7Hz,1H,−CH−）,6,29（s,1H,芳香族）,6.43（d,J＝8Hz,1H,芳香族）,6.8（d,J＝8Hz,1H,芳香族）,7.17（d,J＝8Hz,1H,芳香族）,7.3（m,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 432。分析（C,H,N）C₂₃H₂₇N₃OCl₂・2HCl。
実施例39
２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−７−ニトロ−1,2,3−４−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド（（±）−11,ADL−01−0034−７）
ADL−01−0034−７を一般のDCC/pyrカップリング手順を介して（±）−２（0.3414g,1.240mmol）、４−メチルスルホニルフェニル酢酸（0.5309g,2.478mmol）、DCC（0.5288g,2.563mmol）及びpyr（0.21ml,2.55mmol）から調製した。25℃で一夜撹拌後、更なる４−メチルスルホニルフェニル酢酸（0.5307g,2.477mmol）,DCC（1.1356g,5.504mmol）及びCH₂Cl₂（13ml）を加え、そしてその混合物を更に一夜撹拌してから一般手順に従って処理した。この生成物をCHCl₃:2％のNH₃:1％のMeOHで溶出させながら重力カラムにより精製し、次いでそれをEt₂O−HClでHCl塩に変換させ、そして高温MeOHで洗って（±）−11HCl（0.4455g,76％）を得た。m.p.（HCl塩）284−285℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.96（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.1−4.3（複合体,11H,5−CH₂−及び１−CH−）,2.88（s,3H,−NCH₃）,3.24（s,3H,−SO₂CH₃）,6.13（d,J＝10Hz,1H,−CH−）,7.51（d,J＝8.8Hz,1H,芳香族）,7.68（m,3H,芳香族）,7.9（d,J＝8.7Hz,2H,芳香族）,8.08（d of d,J＝2.6Hz及び8.5Hz,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 472。分析（C,H,N）C₂₄H₂₉N₃O₅S・HCl・0.25CH₂Cl₂。
実施例40
２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−７−〔N,N−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−アミノ〕−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル｝アセトアミド（（±）−12,ADL−01−0037−０）
氷冷H₂Oの中でN₂下で撹拌しながら、ｔ−ブチルブロモアセテート（0.34ml,2.32mmol）をドライTHF（10ml）中の（±）−10（0.4014g,0.928mmol）及びNEt（iPr）_２（0.81ml,4.64mmol）の混合物に滴下した。10分後、この混合物を25℃でN₂下で一夜撹拌し、次いで更なるｔ−ブチルブロモアセテート（0.30ml）を25℃で加えた。一夜撹拌後、更なるNEt（iPr）_２（0.40ml）及びｔ−ブチルブロモアセテート（0.30ml）を加え、そして更なる一夜の撹拌後、この混合物を飽和NaHCO₃とCH₂Cl₂とで分配した。その水性画分を更なるCH₂Cl₂で抽出し、そして合わせた有機画分を乾かし（Na₂SO₄）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。その粗生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃:1％のMeOHで溶出させながら重力カラムにより精製し、次いで遊離塩基の一部をEt₂O中の1.0MのHClで氷冷H₂Oの中で撹拌しながらHCl塩へと変換させた。その残渣をヘキサンの中で音波処理して（±）−12 2HClを得た（0.1610g,25％，非最適化）:m.p.（HCl塩）143℃（分解）;¹H NMR（遊離塩基,CDCl₃）δ1.39（s,9H,t−ブチル）,1.43（s,9H,t−ブチル）,1.65（br s,4H,−CH₂CH₂−）,1.9−4.1（複合体,15H,7−CH₂−及び１−CH−）,2.58（s,3H,−NCH₃）,5.8（m,1H,−CH−）,6.2−7.4（複合体,6H,芳香族）。MS（FAB）660。分析（C,H,N）C₃₅H₄₇N₃O₅Cl₂・2HCl・0.5CH₃CN。
実施例41
２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（±）−trans−２−〔１−ピロリジニル〕−７−〔N,N−ビス−（カルボキシメチル）アミノ〕−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル｝アセトアミド（（±）−13,ADL−01−0044−６）
1:1のAcOH及び3NのHCl（8ml）中の（±）−12（0.35g,0.5mmol）の溶液と若干のアニソール（２滴）を25℃で一夜撹拌し、次いで濃HCl（0.5ml）を加え、そしてこの混合物を40℃で1h温めた。次いで若干のアニソール（４滴）を加え、そしてこの混合物を25℃で5h撹拌し、次いでそれを蒸発させた。その残渣をiPrOH及びPhCH₃から順次エバポレーションし、そしてそれをEt₂Oで音波処理して（±）−13HCl（0.2360g,81％）を得た。m.p.（HCl塩）160℃（分解）;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.93（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.2−4.3（複合体,15H,7−CH₂−及び１−CH−）,2.79（s,3H,−NCH₃）,5.93（d,J＝10.7Hz,1H,−CH−）,6.37（s,1H,芳香族）,6.68（d,J＝8.8Hz,1H,芳香族）,7.00（d,J＝8.1Hz,1H,芳香族）,7.40（d,J＝8.1Hz,1H,芳香族）,7.63（m,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 490（Ｍ＋１−CH₂CO₂H）。分析（C,H,N）C₂₇H₃₁N₃O₅Cl₂・1HCl。
実施例42
２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（±）−trans−２−〔１−ピロリジニル〕−７−〔N,N−ビス−（エトキシカルボニルメチル）−アミノ〕−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル｝アセトアミド（（±）−14,ADL−01−0052−９）
氷冷H₂Oの中でN₂下で撹拌しながら、エチルブロモアセテート（0.47ml,4.21mmol）をドライTHF（6ml）中の（±）−10（0.3640g,0.842mmol）及びNEt（iPr）_２（0.88ml,5.05mmol）の混合物に滴下した。10分後、この混合物を25℃でN₂下で一夜撹拌し、次いでそれを飽和NaHCO₃とCH₂Cl₂とで分配した。その水性画分を更なるCH₂Cl₂で抽出し、そして合わせた有機画分を乾燥し（Na₂SO₄）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。その生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃:1％のMeOHにより溶出させながら重力カラムにより精製し、次いでそれをEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、そしてEt₂Oで洗浄して（±）−14HCl（0.27g,47％）を得た。m.p.（HCl塩）128℃（分解）;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.2（m,6H,2−CH₃）,1.9（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.2−4.4（複合体,19H,9−CH₂−及び１−CH−）,2.78（s,3H,−NCH₃）,5.9（d,J＝10.3Hz,1H,−CH−）,6.14（s,1H,芳香族）,6.49（d,J＝8.2Hz,1H,芳香族）,6.91（d,J＝8.3Hz,1H,芳香族）,7.39（d,J＝8.3Hz,1H,芳香族）,7.6（m,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 605。分析（C,H,N）C₃₁H₃₉N₃O₅Cl₂・1.25HCl・0.3CH₃CN。
実施例43
２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−７−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−アミノ）−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド（（±）−15,ADL−01−0053−７）
氷冷H₂Oの中でN₂で撹拌しながら、ジエチルクロロホスフェート（0.57ml,3.92mmol）をドライTHF（6ml）中の（±）−10（0.3393g,0.785mmol）及びNEt（iPr）_２（0.82ml,4.71mmol）の混合物に滴下した。10分後、この混合物を25℃においてN₂下で一夜撹拌し、次いでその混合物を蒸発させ、そして真空乾燥させた。その残渣を飽和NaHCO₃とCH₂Cl₂とで分配した。その水性画分を更なるCH₂Cl₂で抽出し、そして合わせた有機画分を乾かし（Na₂SO₄）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。その生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃:1.5％のMeOHにより溶出させながら重力カラムにより精製し、次いでそれをEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換し、そしてEt₂Oの中で音波処理して（±）−15HClを得た。（0.4205g,89％）:m.p.（HCl塩）247−249℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.2（m,6H,2−CH₃）,1.95（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.2−4.1（複合体,15H,7−CH₂−及び１−CH−）,2.75（s,3H,−NCH₃）,5.98（d,J＝10.3Hz,1H,−CH−）,6.7（s,1H,芳香族）,6.9（m,1H,芳香族）,7.03（d,J＝8.4Hz,1H,芳香族）,7.3（d of d,J＝2Hz及び8.2Hz,1H,芳香族）,7.6（m,2H,芳香族）,7.92（d,J＝9.7Hz,−NHP）。MS（FAB）m/z 568。分析（C,H,N）C₂₇H₃₆N₃O₄PCl₂・HCl・0.25H₂O。
実施例44
２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（±）−trans−２−〔１−ピロリジニル〕−７−〔Ｎ−２−ジエチルホスホリル）エチル−アミノ〕−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル｝アセトアミド（（±）−16,ADL−01−0070−１）
氷冷H₂Oの中でN₂下で撹拌しながら、ジエチル２−ブロモエチルホスホネート（0.8601g,3.52mmol）をドライTHF（4ml）中の（±）−10（0.3042g,0.704mmol）及びNEt（iPr）_２（0.74ml,4.2mmol）の混合物に加えた。10分後、この混合物を25℃でN₂下で2.5日間撹拌し、次いで更なる２−ブロモエチルホスホネート（0.8546g）及びNEt（iPr）_２（0.74ml,4.2mmol）を加えた。更に14日間撹拌後、その混合物を乾くまで蒸発させ、そして真空乾燥し、その後その残渣を飽和NaHCO₃とCH₂Cl₂とで分配した。その水性画分を更なるCH₂Cl₂で抽出し、そして合わせた有機画分を乾かし（Na₂SO₄）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。その生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃:1％のMeOHにより溶出させながら重力カラムにより、次いでCH₂Cl₂:2％のNH₃で溶出させながらラジアルクロマトグラフィーにより調製した。その生成物をEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、そしてCH₂Cl₂からの蒸発により固化させ、そしてEt₂Oを伴って音波処理して（±）−16HCl（0.2466g,52％）を得た。m.p.（HCl塩）151℃（分解）;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.24（t,J＝7Hz,6H,2−CH₃）,1.93（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2−4.3（複合体,19H,9−CH₂−及び１−CH−）,2.8（s,3H,−NCH₃）,5.96（d,J＝10.2Hz,1H,−CH−）,6.69（br s,1H,芳香族）,6.87（d,J＝7.5Hz,1H,芳香族）,7.11（d,J＝8.1Hz,1H,芳香族）,7.43（d,J＝8.3Hz,1H,芳香族）,7.64（m,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 596。分析（C,H,N）C₂₉H₄₀N₃O₄PCl₂・2HCl。
実施例45
２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−６−メトキシ−７−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド（（±）−19,ADL−01−0090−９）
ADL−01−0090−９を一般のDCC/pyrカップリング手順を介して（±）−17（0.6213g,1.40mmol）、3,4−ジクロロフェニル酢酸（0.5764g,2.81mmol）、DCC（0.5951g,2.88mmol）及びpyr（0.23ml,2.88mmol）から調製した。この生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃:1％のMeOHで溶出させる重力カラムクロマトグラフィーにかけ、そしてCH₂Cl₂:2％のNH₃で溶出させるラジアルクロマトグラフィーにより更に精製した。その生成物をEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩へと変換させ、（±）−19HCl（0.3g,32％）を得た。m.p.（HCl塩）150℃（分解）;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.91（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.2−4.1（複合体,11H,5−CH₂−及び１−CH−）,2.55（s,3H,−NCH₃）,2.77（s,3H,−NCH₃）,3.88（s,3H,−OCH₃）,4.2（s,2H,−CH₂Ph）,6.0（d,J＝9.7Hz,1H,−CH−）,7.10（s,1H,芳香族）,7.2−7.4（複合体,7H,芳香族）,7.55（m,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 630。分析（C,H,N）C₃₂H₃₇N₃O₄Cl₂S・HCl・0.5H₂O。
実施例46
２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−７−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド（（±）−20,ADL−01−0099−０）
ADL−01−0099−０は一般のDCC/pyrカップリングを介し、（±）−18（0.4530g,1.095mmol）、3,4−ジクロロフェニル酢酸（0.4485g,2.19mmol）、DCC（0.4677g,2.27mmol）及びpyr（0.18ml,2.26mmol）から調製した。この生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃で溶出させながらフラッシュカラムにより精製し、次いでCH₂Cl₂:2％のNH₃で溶出させるラジアルクロマトグラフィーにより精製した。その生成物をEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、次いで高温MeOHで洗浄して（±）−20HCl（0.33g,47％）を得た。m.p.（HCl塩）251−254℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.97（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.3−4.2（複合体,13H,6−CH₂−及び１−CH−）,2.49（s,3H,−NCH₃）,2.90（s,3H,−NCH₃）,6.17（d,J＝10.4Hz,1H,−CH−）,7.2−7.8（複合体,11H,芳香族）。MS（FAB）m/z 600。分析（C,H,N）C₃₁H₃₅N₃SO₃Cl₂・HCl。
実施例47
２−（２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−インダン−１−イル〕アセトアミド（（±）−24,ADL−01−0104−８）
ADL−01−0104−８は一般のDCC/pyrカップリング手順を介して（±）−23（0.4265g,1.971mmol）、２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル酢酸（0.9859g,3.943mmol）、DCC（0.8350g,4.047mmol）及びpyr（0.33ml,4.06mmol）から調製した。粗生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃で溶出させながらシリカゲルカラムにより精製し、次いでそれをEt₂O中の1.0MのHClによりHCl塩へと変換し、そしてMeOHから結晶化させて（±）−24HClを得た（0.3630g,38％，第一回収物）。m.p.（HCl塩）284−287℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.8−2.1（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.84（s,3H,−NCH₃）,3−4.4（複合体,9H,4−CH₂−及び１−CH−）,6.37（d,J＝8Hz,1H,−CH−）,7.08（br s,1H,芳香族）,7.3（m,3H,芳香族）,7.92（s,1H,芳香族）。8.41（s,1H,芳香族）.MS（FAB）m/z 448。分析（C,H,N）C₂₂H₂₃N₃O₃Cl₂・HCl。
実施例48
２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−インダン−１−イル〕アセトアミド（（±）−26,ADL−01−0106−３）
ADL−01−0106−３は一般のDCC/pyrカップリング手順を介して（±）−23（0.3229g,1.492mmol）、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（0.5579g,2.24mmol）、DCC（0.5512g,2.67mmol）及びpyr（0.19ml,2.31mmol）から調製した。その粗生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃で溶出させる重力カラムクロマトグラフィーにかけ、次いでそれをEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩へと変換し、そしてMeOH−Et₂Oから結晶化させて（±）−26HCl（0.3643g,50％）を得た。m.p.（HCl塩）249−250℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.8−2.1（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.89（s,3H,−NCH₃）,3−4.6（複合体,9H,4−CH₂−及び１−CH−）,6.40（d,J＝8.1Hz,1H,−CH−）,7.1（br s,1H,芳香族）,7.3（m,3H,芳香族）,7.83（d,J＝8.1Hz,1H,芳香族）,8.17（d,J＝7.8Hz,1H,芳香族）,8.41（s,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 448。分析（C,H,N）C₂₃H₂₄N₃O₃F₃・HCl。
実施例49
2,2−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−インダン−１−イル〕アセトアミド（（±）−28,ADL−01−0108−９）
ADL−01−0108−９は一般のDCC/pyrカップリング手順を介し、（±）−23（0.2615g,1.209mmol）、ジフェニル酢酸（0.5123g,2.41mmol）、DCC（0.5138g,2.49mmol）及びpyr（0.20ml,2.5mmol）から調製した。その粗生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃で溶出させながら重力カラムにより精製し、次いでそれをEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、そしてMeOHから結晶化させて（±）−28HClを得た。（0.3815g,71％）;m.p.（HCl塩）＞300℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆;cis−trans回転異性体は約3.6対１の比で認められた。主要回転異性体についてのピークのみ報告する。）δ1.88（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.75（s,3H,−NCH₃）,3−4.2（複合体,7H,3−CH₂−及び１−CH−）,5.61（s,1H,−CH−）,6.5（d,J＝8Hz,1H,−CH−）,6.88（d,J＝6.5Hz,1H,芳香族）,7.1−7.4（複合体,13H,芳香族）。MS（FAB）m/z 411。分析（C,H,N）C₂₈H₃₀N₂O・HCl・0.75H₂O。
実施例50
２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−インダン−１−イル〕アセトアミド〔（±）−29,ADL−01−0109−７〕
ADL−01−0109−７は一般のDCC/pyrカップリング手順を介して（±）−23（0.3271g,1.51mmol）、４−メチルスルホニルフェニル酢酸（0.6464g,3.017mmol）、DCC（0.6438g,3.12mmol）及びpyr（0.25ml,3.1mmol）から調製した。その生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃で溶出させながら重力カラムにより精製し、次いでそれをEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換し、そしてMeOH−Et₂Oから結晶化させて（±）−29HClを得た。（0.5295g,78％）:m.p.（HCl塩）246−248℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.8−２（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.81（s,3H,−NCH₃）,2.9−4.2（複合体,9H,4−CH₂−及び１−CH−）,3.21（s,3H,−SO₂CH₃）,6.4（d,J＝8.1Hz,1H,芳香族）,7（m,1H,芳香族）,7.3（m,3H,芳香族）,7.58（d,J＝8.1Hz,2H,芳香族）,7.9（d,J＝7.8Hz,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 413。分析（C,H,N）C₂₃H₂₈N₂SO₃・HCl・0.25H₂O。
式IIIの化合物
以下の構造を有する化合物を調製した。

化合物１〜５はChang,A.−C..Ph.D.Thesis,University of Minnesota−Twin Cities,1995に記載の方法により調製した。

化合物９〜19はDCC/pyrカップリング、それに次ぐ公知の化学を介する還元、脱保護及び／又は誘導化により適当なアリール酢酸から調製した。中間体８はChang,A.〜C..Ph.D.Thesis,University of Minnesota−Twin Cities,1995に記載の方法を介して調製した。

中間体20は公知の方法^7,8のささいな改良を介して調製した。化合物23（EMD 60400）及び24（EMD 61753）は報告された方法^９のささいな改良を介して社内で合成されている公知の化合物である。化合物21,22及び25〜27はDCCカップリング、それに次ぐ適宜の還元により調製した。
Ref.
（７）Costello,G.F.らJ.Med.Chem.1991,34,181−189。
（８）Naylor,A.らJ.Med.Chem.1994,37,2138−2144。
（９）Gottschlich,R.らBioorg.Med.Chem.Letters 1994,4,677−682。
実施例51
２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−〔Ｎ−（Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド）−３−アミノフェニル〕−２−〔１−ピロリジニル〕エチル｝アセトアミド（6,ADL−01−0010−７）
氷冷H₂Oの中でN₂下で撹拌しながら、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC,0.353g,1.711mmol）及びドライCH₂Cl₂（2ml）をドライCH₂Cl₂（8ml）中の５−ｔ−ブチルエステル（0.311g,0.538mmol）,N−Boc−Ｌ−アスパラギン酸−ｂ−ｔ−ブチルエステル（0.495g,1.711mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT,0232g,1.717mmol）の混合物に加えた。５分後、この混合物を25℃でN₂下で一夜撹拌し、次いでH₂O（1ml）を加え、そしてこの混合物をセリートで濾過した。1,3−ジシクロヘキシルウレア（DCU）をCH₂Cl₂（18ml）で洗った。その濾液を飽和NaHCO₃とCH₂Cl₂とで分配し、それを乾かし（Na₂SO₄）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。CH₂Cl₂:2％のNH₃:2％のMeOHでの溶出によるフラッシュカラムクロマトグラフィーの後、保護された中間体（0.411g,90％）を3NのHCl（4ml）,AcOH（4ml）及びアニソール（２滴）の中に溶かし、そして25℃で一夜撹拌した。次いでこの混合物を乾くまで蒸発させ、そしてiPrOHからの蒸発はADL−01−0010−７をもたらした。¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ2.0（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.9（s,3H,−NCH₃）,6.1（br m,1H,−CH−）。MS（FAB）m/z 636。分析（C,H,N）C₂₉H₃₅N₅O₇Cl₂・1.5HCl・0.25iPrOH。
実施例52
２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−〔Ｎ−（ビス−メチルスルホンアミド）−３−アミノフェニル〕−２−〔１−ピロリジニル〕エチル｝アセトアミド（7,ADL−01−0011−５）
25℃で撹拌しながら、ドライCH₂Cl₂（0.75ml）中のメタンスルホニルクロリド（MsCl,0.25ml,3.2mmol）の溶液をドライCH₂Cl₂（4ml）中のADL−01−0007−３（0.225g,0.554mmol）及びEt₂N（1ml,7mmol）の混合物に加え、そしてこの混合物を乾燥チューブにおいて25℃で撹拌した。5h後、更なるCH₂Cl₂（6ml）,MsCl（0.5ml）及びEt₃N（2ml）を加え、そしてこの混合物を25℃で一夜撹拌し、次いでCH₂Cl₂（50ml）と飽和NaHCO₃とで分配した。水性画分を更なるCH₂Cl₂（25ml）で抽出し、そして合わせた有機画分を乾かし（Na₂SO₄）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。Et₃Nを共沸蒸留するためにアセトニトリルを使用し、次いでその生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃:2％のMeOHで２回溶出させる重力カラムクロマトグラフィーにかけた。次いで純粋な生成物をEt₂O中の1.0MのHClで処理して7HCl（0.131g,39％，非最適化）を得た。m.p.（HCl塩）145℃（分解）;¹H NMR（遊離塩基,CDCl₃）δ1.7（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.4−3.8（複合体,8H,4−CH₂−）,2.7（s,3H,−NCH₃）,3.37（s,6H,2−SO₂CH₃）,6.1（m,1H,−CH−）,7.1−7.4（複合体,7H,芳香族）,MS（FAB）m/z 562。分析（C,H,N）C₂₃H₂₉N₃O₅S₂Cl₂・HCl・0.75H₂O。
実施例53
２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（10,ADL−01−0015−４）
ADL−01−0115−４は一般のDCC/pyrカップリング手順を介して８（1.4886g,5.97mmol）、２−ニトロフェニル酢酸（2.1619g,11.93mmol）、DCC（2.5402g,12.31mmol）及びピリジン（1.00ml,12.36mmol）から調製した。この粗生成物をEt₂O−HClによりHCl塩へと変換し、クロマトグラフィーは行わずにMeOH−Et₂Oから結晶化させた。第一回収物をMeOH−Et₂Oから再結晶化させて10HCl（1.3663g,51％）を得た。m.p.（HCl塩）258−259℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.97（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.91（s,3H,−NCH₃）,3.11−4.45（複合体,8H,4−CH₂−）,6.17（m,1H,−CH−）,7.51−8.25（複合体,8H,芳香族）。MS（FAB）m/z 413。分析（C,H,N）C₂₁H₂₄N₄O₅・HCl・0.25H₂O。
実施例54
２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−アミノフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（9,ADL−01−0013−９）
55℃で撹拌しながら、少量のラニーニッケルをEtOH（30ml）中の10（0.9857g,2.3899mmol）及びヒドラジン水和物（55％,2ml）の混合物に気体が発生するのが止まる約10分間加えておいた。次いでこの混合物をセリードで濾過し、そしてラニーニッケルを高温MeOH（100ml）で洗った。その濾液を蒸発させ、そして真空乾燥し、次いでその残渣を飽和NaHCO₃とCH₂Cl₂とで分配し、それを乾かし（Na₂SO₄）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。この生成物をCHCl₂:2％のNH₃:2％のMeOHで溶出させなが重力カラムクロマトグラフィーにかけ、次いでEt₂O−HClでHCl塩に変換させ、9.3HCl（0.3159g,27％，非最適化）を得た。m.p.（HCl塩）219−222℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.98（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.87（s,3H,−NCH₃）,3.2−4.3（複合体,8H,4−CH₂−）,6.1（m,1H,−CH−）,7.11−7.45（複合体,8H,芳香族）。MS（FAB）m/z 353。分析（C,H,N）C₂₁H₂₈N₄O・3HCl・0.25H₂O。
実施例55
２−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−３−アミノフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（11,ADL−01−0124−６）
氷冷H₂Oの中でN₂下で撹拌しながら、ジエチルクロロホスフェート（0.53ml,3.67mmol）をドライTHF（5ml）中の９（0.2394g,0.6792mmol）及びNEt（iPr）_２（0.77ml,4.40mmol）の混合物に加えた。10分後、この混合物をN₂下で25℃で3.5日撹拌し、次いでCH₂Cl₂で希釈し、蒸発させ、そして真空乾燥した。この残渣を飽和NaHCO₃とCH₂Cl₂とで分配した。水性画分を更なるCH₂Cl₂で抽出し、そして合わせた有機画分を乾かし（Na₂SO₄）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。その生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃:2％のMeOHで溶出させるクロマトグラフィーにかけ、次いでそれをEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、そしてiPrOH−Et₂Oから結晶化させて11HCl）0.2364g,53％）を得た。m.p.（HCl塩）184−186℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.2（m,12H,4−CH₃）,1.96（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.81（s,3H,−NCH₃）,3−４（複合体,16H,8−CH₂−）,6.05（m,1H,−CH−）,6.7−7.3（複合体,9H,芳香族及び1NH）,8.08（d,J＝9.4Hz,1H,NHP）。MS（FAB）m/z 625。分析（C,H,N）C₂₉H₄₆N₄O₇P₂・HCl。
実施例56
２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−３−アミノフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（12,ADL−01−0126−１）
０℃でN₂下で撹拌しながら、MsCl（0.61ml,7.87mmol）をCH₂Cl₂（8ml）中の９（0.2774g,0.787mmol）及びEt₃N（2.2ml,15.7mmol）の混合物に加えた。10〜15分後、この混合物を25℃でN₂下で一夜撹拌し、次いでこの混合物を飽和NaHCO₃とCH₂Cl₂とで分配した。その水性画分を更なるCH₂Cl₂で抽出し、そして合わせた有機画分を乾かし（Na₂SO₄）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。アセトニトリルを加えてEt₃Nを共沸蒸留させた。この生成物をEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換し、12HCl（0.3564g,65％）を得た。m.p.（HCl塩）180℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ2.0（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.76（s,3H,−NCH₃）,3−4.3（複合体,8H,4−CH₂−）,3.53（s,12H,4−SO₂CH₃）,6.25（m,1H,−CH−）,7.3−7.6（複合体,8H,芳香族）。MS（FAB）m/z 665。分析（C,H,N）C₂₅H₃₆N₄O₉S₄・HCl・MeOH。
実施例57
２−（２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（13,ADL−01−0128−７）
ADL−01−0128−７は一般のDCC/pyrカップリング手順を介し、８（0.3690g,1.4801mmol）、２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル酢酸（0.7301g,2.920mmol）、DCC（0.6213g,3.01mmol）及びピリジン（0.24ml,3.01mmol）から調製した。その粗生成物をEt₂O−HClでHCl塩に変換させ、クロマトグラフィーを行うことなくMeOHから結晶化させ13HCl（0.3232g,42％）を得た。m.p.（HCl塩）165℃（分解）;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ2.0（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.93（s,3H,−NCH₃）,3.1−4.3（複合体,6H,3−CH₂−）,4.4（s,2H,ベンジルメチレン）,6.2（m,1H,−CH−）,7.7−7.8（m,2H,芳香族）,7.9（s,1H,芳香族）,8.14（s,1H,芳香族）,8.27（d,J＝7.7Hz,1H,芳香族）,8.43（s,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 481。分析（C,H,N）C₂₁H₂₂N₄O₅Cl₂・HCl・0.5MeOH。
実施例58
２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（14,ADL−01−0129−５）
ADL−01−0129−５は一般のDCC/pyrカップリング手順を介して８（0.5138g,2.061mmol）、４−メチルスルホニルフェニル酢酸（0.8825g,4.119mmol）、DCC（0.8771g,4.251mmol）及びピリジン（0.34ml,4.245mmol）から調製した。その粗生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃で溶出させる重力カラムクロマトグラフィーにかけ、次いでそれをEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、そしてMeOHから結晶化させて14HClを得た（0.4695g,47％）。m.p.（HCl塩）276−277℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ2.0（br s,4H,−CCH₂−）,2.92（s,3H,−NCH₃）,3.2（s,3H,−SO₂CH₃）,3.2−4.3（複合体,8H,4−CH₂−）,6.25（m,1H,−CH−）,7.61（d,J＝7.2Hz,2H,芳香族）,7.75（m,2H,芳香族）,7.89（d,J＝7Hz,2H,芳香族）,8.12（s,1H,芳香族）,8.25（m,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 446。分析（C,H,N）C₂₂H₂₇N₃O₅S・HCl。
実施例59
２−（Ｎ−ブチルオキシカルボニル−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（18,ADL−01−0138−６）
ADL−01−0138−６は一般のDCC/pyrカップリング法を介し、８（1.9948g,8.00mmol）、Ｎ−Boc−４−アミノフェニル酢酸（3.0589g,12.173mmol）、DCC（2.6602g,12.89mmol）及びピリジン（1.04ml,12.9mmol）から調製した。その粗生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃:1％のMeOHで溶出させる重力カラムクロマトグラフィーにかけ、次いでそれをEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、そしてMeOHから結晶化させて18HCl（0.4891g,12％，第一回収物）を得た。m.p.（HCl塩）170℃（分解）;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.49（s,9H,t−ブチル）,2.01（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.83（s,3H,−NCH₃）,3.1−4.15（複合体,8H,4−CH₂−）,6.27（m,1H,−CH−）,7.17（d,J＝8Hz,2H,芳香族）,7.39（d,J＝8Hz,2H,芳香族）,7.7（m,2H,芳香族）,8.09（s,1H,芳香族）,8.23（d,J＝6Hz,1H,芳香族）,9.3（s,1H,−NHBoc）。MS（FAB）m/z 483。分析（C,H,N）C₂₆H₃₄N₄O₅・HCl・0.25H₂O。
実施例60
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（15,ADL−01−0132−９）
ADL−01−0138−６（2.9211g,6.053mmol）及びアニソール（２滴）をAcOH（10ml）及び4NのHCl（10ml）の中に混合し、そして25℃で一夜ドライチューブを付けながら撹拌した。その混合物を氷冷H₂Oの中で撹拌しながら1NのNaOHでpH13に調整し、次いでCH₂Cl₂で抽出した（70mlで２回）。合わせた有機画分を乾かし（Na₂SO₄）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。その生成物をCHCl₃:2％のNH₃で溶出させる重力カラムクロマトグラフィーにかけ、次いでそれをEt₂O−HClでHCl塩に変換させ、15HCl（0.5531g,22％，非最適化）を得た。m.p.（HCl塩）200℃（分解）;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.98（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.86（s,3H,−NCH₃）,3.2−4.3（複合体,8H,4−CH₂−）,6.25（m,1H,−CH−）,7.16（d,J＝7.4Hz,2H,芳香族）,7.33（d,J＝7.5Hz,2H,芳香族）,7.7（m,2H,芳香族）,8.08（s,1H,芳香族）,8.23（m,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 383。分析（C,H,N）C₂₁H₂₆N₄O₃・2HCl・0.75H₂O。
実施例61
２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（16,ADL−01−0133−７）
氷冷H₂Oの中でN₂下で撹拌しながら、CH₂Cl₂（6ml）中のMsCl（1.56ml,20.17mmol）の溶液をCH₂Cl₂（24ml）中の15（1.5430g,4.0344mmol）及びEt₃N（5.6ml,40mmol）の混合物に滴下した。10分後、この混合物を25℃でN₂下で一夜撹拌し、次いでその混合物をCH₂Cl₂と飽和NaHCO₃とで分配した。その水性画分を更なるCH₂Cl₂で抽出し、そして合わせた有機画分を乾かし（Na₂SO₄）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。アセトニトリルを加えるEt₃Nを共沸蒸留し、次いでその粗生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。この生成物をEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、そして高温MeOHで洗って16HCl（1.3091g,56％，第一回収物）を得た。m.p.（HCl塩）257−259℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.99（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.87（s,3H,−NCH₃）,3.15−4.3（複合体,8H,4−CH₂−）,3.51（s,6H,2−SO₂CH₃）,6.25（m,1H,−CH−）,7.4（m,4H,芳香族）,7.7（m,2H,芳香族）,8.1（s,1H,芳香族）,8.21（m,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 539。分析（C,H,N）C₂₃H₃₀N₄O₇S₂・HCl・0.5CH₂Cl₂。
実施例62
２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−アミノフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（17,ADL−01−0136−０）
ADL−01−0136−０はEtOH（30ml）中の16（1.0729g,1.992mmol）、ラニーニッケル及びヒドラジン水和物（2ml）から調製した。条件は９の製造のために利用した条件と類似する。その生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃で溶出させる重力カラムクロマトグラフィーにかけ、そしてその純粋画分をEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、17HCl（0.1194g,11％，非最適化）を得た。m.p.（HCl塩）252−255℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ2.0（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.86（s,3H,−NCH₃）,3.1−4.2（複合体,8H,4−CH₂−）,3.54（s,6H,2−SO₂CH₃）,6.1（m,1H,−CH−）,6.8−7.5（複合体,8H,芳香族）。MS（FAB）m/z 509。分析（C,H,N）C₂₃H₃₂N₄O₅S₂・1.75HCl。
実施例63
２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−３−アミノフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（19,ADL−01−0139−４）
氷冷H₂Oの中でN₂下で撹拌しながら、ジエチルクロロホスフェート（0.84ml,5.81mmol）をドライTHF（15ml）中の17（0.7383g,1.4514mmol）及びNEt（iPr）_２（1.5ml,8.7mmol）の混合物に加えた。10分後、この混合物を25℃でN₂下で一夜撹拌し、次いで更なるTHF（15ml）,NEt（iPr）_２（0.76ml）及びジエチルクロロホスフェート（0.42ml）を順次加えた。3h後、この混合物をH₂Oでクエンチングし、CH₂Cl₂で希釈し、蒸発させ、そして真空乾燥させた。その残渣をCH₂Cl₂と飽和NaHCO₃とで分配した。水性画分を更なるCH₂Cl₂で抽出し、そして合わせた有機画分を乾かし（Na₂SO₄）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。その粗生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃:1.5％のMeOHで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、次いでそれをEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、そしてMeOHから結晶化させて19HClを得た（0.3274g,33％）。m.p.（HCl塩）245−247℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.193（t,J＝7Hz,6H,2−CH₃）,1.95（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.81（s,3H,−NCH₃）,3.1−4.1（複合体,12H,6−CH₂−）,3.52（s,6H,2−SO₂CH₃）,6.1（m,1H,−CH−）,6.79（d,J＝7.3Hz,1H,芳香族）,6.91（s,1H,芳香族）,6.99（d,J＝7.7Hz,1H,芳香族）,7.23（t,J＝7.8Hz,1H,芳香族）,7.36（d,J＝8.3Hz,2H,芳香族）,7.44（d,J＝8.6Hz,2H,芳香族）,8.09（d,J＝9.4Hz,1H,−NHP）。MS（FAB）m/z 645。分析（C,H,N）C₂₇H₄₁N₄O₈S₂P・HCl。
実施例64
２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１−（3S）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝アセトアミド（21,ADL−01−0055−２）
N₂下で25℃で撹拌しながら、DCC（0.160g,0.79mmol）をCH₂Cl₂（1.5ml）中の２−ニトロフェニル酢酸（0.140g,0.79mmol）及びピリジン（0.064ml,0.79mmol）の混合物に加えた。３分後、CH₂Cl₂（1.5ml）中の20（0.160g,0.72mmol）の溶液を加え、次いでNEt（iPr）_２（0.375ml,2.15mmol）を加えた。この混合物を25℃でN₂下で一夜撹拌し、次いで飽和NaHCO₃を加え、そしてその混合物をセリートで濾過した。このDCUを若干のCH₂Cl₂で洗い、次いでその濾液を飽和NaHCO₃とCH₂Cl₂とで分配し、それを乾かし（MgSO₄）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。トルエンを加えてピリジンを共沸蒸留させた。この生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃:2％のMeOHで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、次いでそれをEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、そしてMeOHから結晶化させて21HCl（0.14g,47％）を得た。m.p.（HCl塩）226−227℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.8−2.4（m,2H,−CH₂）,2.86（s,3H,−NCH₃）,3−4.5（複合体,8H,4−CH₂−）,5.5（m,1H,−CHOH）,6.1（m,1H,−CH−）,7.3−7.8（複合体,8H,芳香族）,8.11（d,J＝8Hz,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 384。分析（C,H,N）C₂₁H₂₅N₃O₄・HCl・0.5H₂O。
実施例65
２−（２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１−（3S）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝アセトアミド（22,ADL−01−0056−０）
ADL−01−0056−０は20（0.2g,0.91mmol）,2−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル酢酸（0.45g,1.8mmol）、DCC（0.37g,1.8mmol）、NEt（iPr）_２（0.48ml,2.7mmol）及びピリジン（0.15ml,1.8mmol）から調製した。その条件は21の調製のためのそれと類似する。この生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃:1％のMeOHで溶出させるカラムクロマトグラフィーにかけ、次いでそれをEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、iPrOHから結晶化させて22HCl（0.060g,14％）を得た。m.p.（HCl塩）231−233℃（分解）;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.8−2.4（m,2H,−CH₂）,2.85（s,3H,−NCH₃）,3.1−4.5（複合体,8H,4−CH₂−）,5.5（m,1H,−CHOH）,6.1（m,1H,−CH−）,7.2−7.5（m,5H,芳香族）,7.88（s,1H,芳香族）,8.42（s,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 452。分析（C,H,N）C₂₁H₂₃N₃O₄Cl₂・HCl。
実施例66
２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１−（3S）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝アセトアミド（25,ADL−01−0064−４）
ADL−01−0064−４は20（0.2g,0.91mmol）、４−メチルスルホニルフェニル酢酸（0.41g,1.8mmol）、DCC（0.37g,1.8mmol）、ピリジン（0.15ml,1.8mmol）及びNEt（iPr）_２（0.48ml,2.7mmol）から調製した。その条件は21の調製についてのそれと類似である。25℃で一夜撹拌後、更なるピリジン（0.075ml,0.9mmol）及びDCC（0.18g,0.9mmol）を加え、そしてその反応物を翌日処理した。その生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃:1％のMeOHで溶出させるラジアルクロマトグラフィーにより精製し、次いでそれをEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、そして高温iPrOHで洗浄して25HCl（0.15g,36％）を得た。m.p.（HCl塩）240−241℃;¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.8−2.4（m,2H,−CH₂−）,2.8（d,3H,cis及びtransアミド回転異性体の−NCH₃）,3.23（s,3H,−SO₂CH₃）,3.1−4.5（m,8H,4−CH₂−）,5.5（m,1H,−CHOH）,6.15（m,1H,−CH−）,7.2−7.5（m,5H,芳香族）,7.55（m,2H,芳香族）,7.85（m,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 417。分析（C,H,N）C₂₂H₂₈N₂O₄S・HCl。
実施例67
２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１−（3S）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝アセトアミド（26,ADL−01−0067−７）
N₂下で25℃で撹拌しながら、DCC（0.39g,1.9mmol）をCH₂Cl₂（10ml）中の２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（0.47g,1.9mmol）及びピリジン（0.15ml,19mmol）の混合物に加えた。５分後、CH₂Cl₂（5ml）中の20（0.4g,1.8mmol）の溶液を加えた。2h後、更なるDCC（0.1g,0.5mmol）を加え、そしてその混合物を25℃で一夜撹拌し、次いで更なる２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（0.045g,0.18mmol）及びDCC（0.1g,0.5mmol）を加えた。2h後、その反応物を21の調製と同様にして処理した。その生成物をCH₂Cl₂:2％のNH₃で溶出させるラジアルクロマトグラフィーにより精製し、次いでそれをEt₂O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、そしてCH₂Cl₂から沈殿させて26HCl（0.050g,5.4％）を得た。¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ1.8−2.4（m,2H,−CH₂−）,2.87（s,3H,−NCH₃）,3.1−4.5（複合体,8H,4−CH₂−）,5.5（m,1H,−CHOH）,6.1（m,1H,−CH−）,7.2−7.5（m,5H,芳香族）,7.82（d,J＝7.7Hz,1H,芳香族）,8.16（d,J＝8Hz,1H,芳香族）、8.42（s,1H,芳香族）,MS（FAB）m/z 452。分析（C,H,N）C₂₂H₂₄F₃N₃O₄・HCl・0.5H₂O。
実施例68
２−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１−（3S）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝アセトアミド（27,ADL−01−0076−８）
ADL−01−0076−８をEtOH（14ml）中の26（0.14g,0.31mmol）、ラニーニッケル及びヒドラジン水和物（0.2ml）から調製した。その条件は９の調製のために用いたものと類似である。この生成物をCHCl₃:2％のNH₃:2％のMeOHで溶出させるラジアルクロマトグラフィーにより精製し、次いでそれをEt₂O−HClによりHCl塩に変換させて27HCl（0.11g,77％）を得た。¹H NMR（DMSO−d₆）δ1.8−2.2（m,2H,−CH₂−）,2.88（s,3H,−NCH₃）,3.1−4.5（複合体,9H,4−CH₂−及び１−CHOH）,6.2（m,1H,−CH−）,6.8−7.5（複合体,8H,芳香族）。MS（FAB）m/z 423。分析（C,H,N）C₂₂H₂₆N₃O₂F₃・HCl・2.5H₂O。
実施例69〜91の化合物は適当なアリール酢酸／酸クロリドから、EDCl/DIPEA又はDCC/ピリジンカップリングを介し、次いで公知の化学を介する還元、脱保護及び／又は誘導化により調製した。中間体ＡはJ.Med.Chem.,34,1991頁181−189,Costello,G.F.らに報告の方法を介して調製した。

EDCl/DIPEAカップリングのための一般手順
氷浴槽中の酸（1.1当量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT;1.1当量）の溶液にN₂下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCl;1.1当量）を加えた。この混合物を30分撹拌した。ドライ塩化メチレン中のアミン（1.0当量）の溶液、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA;1.5当量）を滴下した。この溶液を室温で一夜撹拌した。この反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチングし、そして塩化メチレンから分離した。有機層を乾かし（Na₂SO₄）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。その粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、そしてHCl塩に変換させた。
実施例69
2,2−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0023−０
20mlのドライ塩化メチレン中のジフェニル酢酸（1.5g;7.3mmol）及びピリジン（1.0ml;12.2mmol）の溶液に25℃においてN₂下で1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC（2.0g;9.8mmol）を加えた。５分後、20mlのドライ塩化メチレン中の28（1.0g;4.9mmol）を加え、そしてこの混合物を一夜撹拌した。TLC（95:5の塩化メチン：メタノールと２％のアンモニア）は全ての出発材料が消費されたことを示す。この反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチングし、セリートプラグで濾過した。このプラグを塩化メチレンですすぎ、そして水性層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾かし（Na₂SO₄）、濾過し、そして真空で濃縮して2.2gの薄茶色の固体を得た。その粗生成物を２％から８％に至るMeOH:塩化メチレン及び２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.7g（88％）の純粋生成物を得、これをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての29を得た。¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ2.0（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.7（s,3H,−NCH₃）,6.2（br m,1H,−CH−）,7.1−7.5（複合体,15H,芳香族）。MS（FAB）m/z 398。分析（C,H,N）C₂₇H₃₀N₂O・HCl・0.75H₂O。
実施例70
N',N'−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕ウレア:ADL−01−0027−１
10mlのドライ塩化メチレン中の28（500mg;2.4mmol）及びトリエチルアミン（731ml;5.2mmol）の０℃の溶液にN₂下で5mlのドライ塩化メチレン中のジフェニルカルバミルクロリド（629mg;2.7mmol）の溶液を加えた。この溶液を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。TLC（95:5の塩化メチレン：メタノールと２％のアンモニア）は出発材料が消費されたことを示す。その反応溶液を濃縮し、その残渣をシリカに予め吸着させ、そして２％から７％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用して精製して350mg（36％）の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての30を得た。¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ2.0（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.5（s,3H,−NCH₃）,5.8（br,m,1H,−CH−）,7.1−7.5（複合体,15H,芳香族）。MS（FAB）m/z 399。分析（C,H,N）C₂₆H₂₉N₃O・HCl・0.5H₂O。
実施例71
２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0030−５
ADL−01−0030−５は29の調製に記載の手順を介し、28（0.6g;2.9mmol）、２−ニトロフェニル酢酸（0.8g;4.4mmol）、DCC（1.2g;5.8mmol）及びピリジン（0.1ml;1.4mmol）から調製した。この粗生成物を２％から７％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して0.2g（20％）の純粋な生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての31を得た。¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ2.0（br s,4H,−CH₂CH₂−）,2.9（s,3H,−NCH₃）,6.1（br m,1H,−CH−）,7.3−8.1（複合体,9H,芳香族）。MS（FAB）m/z 367。分析（C,H,N）C₂₁H₂₅N₃O₃・HCl。
実施例72
２−（２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0033−９
ADL−01−0033−９は一般のEDCl/DIPEAカップリング手順を介し、28（1.4g;6.9mmol）、２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル酢酸（1.9g;7.6mmol）、HOBT（1.0g;7.6mmol）、EDCl（1.4g;7.6mmol）及びピリジン（0.8ml;10.3mmol）から調製した。その粗生成物を２％から５％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2.0g/60％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての32を得た。¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ2.0（br,s,4H,−CH₂CH₂−）,2.9（s,3H,−NCH₃）,6.1（br,m,1H,−CH−）,7.2−7.6（複合体,5H,芳香族）,7.9（s,1H,芳香族）,8.4（s,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 436。分析（C,H,N）C₂₁H₂₃N₃O₃Cl₂・HCl・0.25H₂O。
実施例73
２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0036−２
ADL−01−0036−２は一般のEDCl/DIPEAカップリング手順を介し、28（432mg;2mmol）、４−メチルスルホニルフェニル酢酸（500mg;2.3mmol）、HOBT（341mg;2.5mmol）、EDCl（483mg;2.5mmol）及びDIPEA（550ml;3.1mmol）から調製した。その粗生成物を２％から４％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して160mg/19％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての33を得た。¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ2.0（br,s,4H,−CH₂CH₂−）,2.9（s,3H,−NCH₃）,3.2（s,−SO₂CH₃）,6.1（br,m,1H,−CH−）,7.3−7.5（複合体,5H,芳香族）,7.6（br,d,2H,芳香族）,7.9（br,d,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 400。分析（C,H,N）C₂₂H₂₈N₂O₃S・HCl・0.5H₂O。
実施例74
２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0049−５
ADL−01−0049−５は一般のEDCl/DIPEAカップリング手順を介し、28（500mg;2,4mmol）、２−メトキシフェニル酢酸（610mg;3.6mmol）、HOBT（495mg;3.6mmol）、EDCl（700mg;3.6mmol）及びDIPEA（850ml;4.8mmol）から調製した。その粗生成物を１％から７％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して822mg/96％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての34を得た。¹H NMR（遊離塩基,CDCl₃）δ1.3.8（br,s,4H,−CH₂CH₂−）,2.8（s,3H,−NCH₃）,8（s,3H,−OCH₃）,6.1（br,m,1H,−CH−）,6.8−7.4（複合体,9H,芳香族）。MS（FAB）m/z 352。分析（C,H,N）C₂₂H₂₈N₂O₂・HCl。
実施例75
２−（３−インドリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0054−５
ADL−01−0054−５は一般のEDCl/DIPEAカップリング手順を介し、28（500mg;2.4mmol）、インドール−３−酢酸（641mg;3.6mmol）、HOBT（494mg;3.6mmol）、EDCl（700mg;3.6mmol）及びDIPEA（637ml;3.6mmol）から調製した。その粗生成物を１％から７％に至るMeOH:塩化メチレンの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して761mg/88％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての35を得た。¹H NMR（HCl塩,CD₃OD）δ2.1（br,s,4H,−CH₂CH₂−）,2.8（s,3H,−NCH₃）,6.3（br,m,1H,−CH−）,7.1−7.7（複合体,9H,芳香族）。MS（FAB）m/z 361。分析（C,H,N）C₂₃H₂₇N₃O・HCl・1.0H₂O。
実施例76
２−（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0058−６
ADL−01−0058−６は一般のEDCl/DIPEAカップリング手順を介し、28（200mg;0.9mmol）、（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリル）酢酸（239mg;1.1mmol）、HOBT（157mg;1.1mmol）、EDCl（233mg;1.1mmol）及びDIPEA（203ml;1.1mmol）から調製した。その粗生成物を１％から２％に至るMeOH:塩化メチレンの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して354mg/93％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての36を得た。¹H NMR（HCl塩,CDCl₃）δ1.8（br,s,4H,−CH₂CH₂−）,3.0（s,3H,−NCH₃）,6.4（br,m,1H,CH）,7.2−7.6（複合体,9H,芳香族）。MS（FAB）m/z 390。分析（C,H,N）C₂₂H₂₅N₂OF₃・HCl。
実施例77
２−（２−ニトロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0062−８
ADL−01−0062−８は一般のEDCl/DIPEAカップリング手順を介し、28（500mg;2.4mmol）、（２−ニトロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリル）酢酸（728mg;2.9mmol）、HOBT（395mg;2.9mmol）、EDCl（559mg;2.9mmol）及びDIPEA（510ml;2.9mmol）から調製した。その粗生成物を２％から10％に至るMeOH:塩化メチレンの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して786mg/74％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての37を得た。¹H NMR（HCl塩,CDCl₃）d2.0（br,s,4H,−CH₂CH₂−）,2.9（s,3H,−NCH₃）,6.3（br,m,1H,CH）,7.1−7.5（複合体,4H,芳香族）,7.8−7.9（br,m,2H,芳香族）,8.3−8.4（br,s,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 435。分析（C,H,N）C₂₂H₂₄N₃O₃F₃・HCl。
実施例78
２−１−〔４−クロロベンゾイル〕−５−メトキシ−２−メチルインドール）−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0078−４
ADL−01−0078−４は一般のEDCl/DIPEAカップリング手順を介し、28（100mg;0.4mmol）、（１−〔ｐ−クロロベンゾイル〕−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸（189mg;0.5mmol）、HOBT（73mg;0.5mmol）、EDCl（101mg;0.5mmol）及びDIPEA（128ml;0.7mmol）から調製した。その粗生成物を２％から５％に至るMeOH:塩化メチレンの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して200mg/79％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての38を得た。¹H NMR（HCl塩,CDCl₃）δ1.6−1.8（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.3（br,s,3H,−CH₃）,2.9（br,s,−NCH₃）,3.8（br,s,3H,−OCH₃）,6.7（br,m,1H,−CH）,7.1−7.6（複合体,12H,芳香族）。MS（FAB）m/z 509。分析（C,H,N）C₃₂H₃₅N₃O₃Cl・HCl。
実施例79
２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0079−２
ADL−01−0079−２は一般のEDCl/DIPEAカップリング手順を介し、28（1.5g;7.3mmol）、４−ニトロフェニル酢酸（2.0g;11.0mmol）、HOBT（1.4g;11.0mmol）、EDCl（2.1g;11.0mmol）及びDIPEA（2.5ml;14.6mmol）から調製した。その粗生成物を１％から５％に至るMeOH:塩化メチレンの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2.5g/93％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての39を得た。¹H NMR（HCl塩,CDCl₃）δ1.6（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.8（br,s,3H,−NCH₃）,6.4（br,m,1H,−CH）,7.1−7.5（複合体,7H,芳香族）,8.0（br,d,2h,芳香族）。MS（FAB）m/z 367。分析（C,H,N）C₂₁H₂₅N₃O₃・HCl。
実施例80
２−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0084−２
ADL−01−0084−２は一般のEDCl/DIPEAカップリング手順を介し、28（1.5g;7.3mmol）、３−ニトロフェニル酢酸（2.0g;11.0mmol）、HOBT（1.4g;11.0mmol）、EDCl（2.1g;11.0mmol）及びDIPEA（2.5ml;14.6mmol）から調製した。その粗生成物を１％から５％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2.6g/100％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての40を得た。¹H NMR（HCl塩,CDCl₃）δ2.0（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.9（br,s,3H,−NCH₃）,6.3（br,m,1H,−CH）,7.2−7.6（複合体,6H,芳香族）,7.8（br,d,1H,芳香族）,8.1−8.2（複合体,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 367。分析（C,H,N）C₂₁H₂₅N₃O₃・HCl・0.5H₂O。
実施例81
２−（２−ピリジルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0085−９
ADL−01−0085−９は一般のEDCl/DIPEAカップリング手順を介し、28（350mg;1.7mmol）、２−ピリジル酢酸塩酸塩（362mg;1.8mmol）、HOBT（253mg;1.8mmol）、EDCl（360mg;1.8mmol）及びDIPEA（644ml;3.7mmol）から調製した。その粗生成物を２％から５％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して400mg/72％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての41を得た。¹H NMR（遊離塩基,CDCl₃）δ1.7−1.9（br,m,4H,−CH₂CH₂）,2.8（br,s,3H,−NCH₃）,6.0−6.2（br,m,1H,−CH）,7.1−7.8（複合体,8H,芳香族）,8.5（br,d,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 323。分析（C,H,N）C₂₀H₂₅N₃O・2HCl・0.5H₂O。
実施例82
２−（３−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0100−６
ADL−01−0100−６は一般のEDCl/DIPEAカップリング手順を介し、28（120mg;0.5mmol）、３−ピリジル酢酸塩酸塩（110mg;0.6mmol）、HOBT（85mg;0.6mmol）、EDCl（120mg;0.6mmol）及びDIPEA（280ml;1.5mmol）から調製した。その粗生成物を１％から６％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して142mg/76％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての42を得た。¹H NMR（HCl塩,CDCl₃）δ2.1（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.9（br,s,3H,−NCH₃）,6.2−6.3（br,m,1H,−CH）,7.2−7.3（複合体,5H,芳香族）,7.8−7.9（br,t,1H,芳香族）,8.6−8.9（複合体,3H,芳香族）。MS（FAB）m/z 323。分析（C,H,N）C₂₀H₂₅N₃O・2HCl・1.25H₂O。
実施例83
２−（（＋）−６−メトキシ−ａ−メチル−２−ナフタレン）−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0110−５
ADL−01−0110−５は一般のEDCl/DIPEAカップリング手順を介し、28（200mg;0.9mmol）、（＋）−６−メトキシ−ａ−メチル−２−ナフタレン酢酸（217mg;1.0mmol）、HOBT（142mg;1.0mmol）、EDCl（201mg;1.0mmol）及びDIPEA（256ml;1.4mmol）から調製した。その粗生成物を１％から２％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して130mg/33％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての43を得た。¹H NMR（HCl塩,CDCl₃）δ1.4（d,3H,−CH₃）,2.9（br,s,−NCH₃）,3.9（s,−OCH₃）,5.5（br,m,1H,−CH）,7.0−7.7（複合体,11H,芳香族）。MS（FAB）m/z 416。分析（C,H,N）C₂₇H₃₂N₂O₂・HCl・0.25H₂O。
実施例84
２−（α，α，α−トリフルオロ−３−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0111−３
ADL−01−0111−３は一般のEDCl/DIPEAカップリング手順を介し、28（200mg;0.9mmol）、（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）酢酸（214mg;1.0mmol）、HOBT（142mg;1.0mmol）、EDCl（201mg;1.0mmol）及びDIPEA（256ml;1.4mmol）から調製した。その粗生成物を２％から６％に至るMeOH:塩化メチレンの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して250mg/67％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての44を得た。¹H NMR（HCl塩,CDCl₃）δ2.0（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.9（br,s,3H,−NCH₃）,6.4（br,m,1H）,7.1−7.7（複合体,9H,芳香族）。MS（FAB）m/z 390。分析（C,H,N）C₂₂H₂₅N₂OF₃・HCl。
実施例85
２−（４−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0122−０
ADL−01−0122−０は一般のEDCl/DIPEAカップリング手順を介し、28（120mg;0.5mmol）、４−ピリジル酢酸塩酸塩（150mg;0.8mmol）、HOBT（117mg;0.8mmol）、EDCl（166mg;0.8mmol）及びDIPEA（202ml;1.1mmol）から調製した。その粗生成物を２％から５％に至るMeOH:塩化メチレンの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して172mg/92％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての45を得た。¹H NMR（HCl塩,CDCl₃）δ2.1（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.9（br,s,−NCH₃）,6.3（br,m,−CH）,7.2−7.3（複合体,5H,芳香族）,7.8（br,s,2H,芳香族）,8.6（br,s,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 323。分析（C,H,N）C₂₀H₂₅N₃O・1.5HCl・0.5H₂O。
実施例86
２−（α，α，α−トリフルオロ−２−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0123−８
ADL−01−0123−８は一般のEDCl/DIPEAカップリング手順を介し、28（200mg;0.9mmol）、（α，α，α−トリフルオロ−ｏ−トリル）酢酸（239mg;1.1mmol）、HOBT（157mg;1.1mmol）、EDCl（223mg;1.1mmol）及びDIPEA（203ml;1.1mmol）から調製した。その粗生成物を１％から４％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して339mg/82％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての46を得た。¹H NMR（HCl塩,CDCl₃）δ2.0（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.9（br,s,−NCH₃）,6.3（br,m,1H,−CH）,7.1−7.7（複合体,9H,芳香族）。MS（FAB）m/z 390。分析（C,H,N）C₂₂H₂₅N₂OF₃・HCl。
実施例87
２−（（Ｓ）−（＋）−４−イソブチル−ａ−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0125−３
ADL−01−0125−３は一般のEDCl/DIPEAカップリング手順を介し、28（200mg;0.9mmol）、（Ｓ）−（＋）−４−イソブチル−ａ−メチルフェニル酢酸（217mg;1.0mmol）、HOBT（142mg;1.0mmol）、EDCl（201mg;1.0mmol）及びDIPEA（256ml;1.4mmol）から調製した。その粗生成物を１％から２％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して240mg/66％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての47を得た。¹H NMR（HCl塩,CDCl₃）δ0.8（d,6H,−（CH₃）_２）,1.4（d,2H,−CH₃）,2.0（br,m,−CH₂CH₂−）,2.3−2.4（d,2H,−CH₂−）,2.9（s,3H,−NCH₃）,5.6（br,m,1H,−CH）,7.0（br,q,4H,芳香族）,7.3（br,s,5H,芳香族）。MS（FAB）m/z 392。分析（C,H,N）C₂₆H₃₆N₂O・HCl・0.25H₂O。
実施例88
２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0146−９
ADL−01−0146−９は一般のEDCl/DIPEAカップリング手順を介し、28（250mg;1.2mmol）、3,4,5−トリメトキシフェニル酢酸（304mg;1.3mmol）、HOBT（181mg;1.3mmol）、EDCl（256mg;1.3mmol）及びDIPEA（0.8ml;10.3mmol）から調製した。その粗生成物を２％から５％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して500mg/100％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての48を得た。¹H NMR（遊離塩基,CDCl₃）δ1.7（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.7（s,3H,−NCH₃）,3.8（d,9H,−OCH₃）,6.0−6.2（br,m,1H,−CH）,6.4（s,2H,芳香族）,7.1−7.3（複合体,5H,芳香族）。MS（FAB）m/z 412。分析（C,H,N）C₂₄H₃₂N₂O₄・HCl。
実施例89
２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0024−８
ラニーニッケル（水中で50％のスラリー）を31（2.30g;6.1mmol）、2.2ml（61.9mmol）のヒドラジン水和物及び45mlの無水EtOHの混合物に55℃で加え、規則的な気体発生を維持した。45分後、TLC（95:5の塩化メチレン：メタノールと２％のアンモニア）は全ての出発材料が消費されたことを示した。この混合物をセリートプラグで濾過し、そして大量の高温メタノールですすいだ。その濾液を合わせ、そして真空濃縮して270mgのワックス状の固体を得た。その粗生成物を１％から８％に至るメタノール：塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、2.01g（97％）の所望の生成物を得た。この純粋生成物をジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての49（ADL−01−0024−８）を得た。¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ2.0（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.9（s,3H,−NCH₃）,6.1（br,m,1H,−CH）,7.2（複合体,9H,芳香族）。MS（FAB）m/z 321。分析（C,H,N）C₂₁H₂₇N₃O・2HCl・0.75H₂O。
実施例90
２−（２−N,N−ジメチルスルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0060−２
50mlのドライ塩化メチレン中の49（400mg;1.1mmol）の溶液に6mlのドライ塩化メチレン中に溶解した429mlのトリエチルアミン及びMsCl（913ml;11.8mmol）を加えた。暗赤色溶液を一夜撹拌した。TLC（95:5の塩化メチレン：メタノール＋２％のアンモニア）は出発材料が消費されたことを示す。その反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチングし、そして層分離した。その有機層を塩化メチレンで抽出し、そして合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして溶媒を真空濃縮して700mgの濃茶色残渣を得た。その粗生成物を２％から７％に至るメタノール：塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して580mg（97％）の所望の生成物を得た。この純粋生成物をジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての50（ADL−01−0060−２）を得た。¹H NMR（HCl塩,DMSO−d₆）δ2.0（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.7（br,s,3H,−NCH₃）,3.5（br,s,（−SO₂CH₃）_２）,6.2（br,d,1H,−CH）,7.2−7.5（複合体,9H,芳香族）。MS（FAB）m/z 493。分析（C,H,N）C₂₃H₃₁N₃O₅S₂・HCl・0.25H₂O。
実施例91
２−（Ｎ−メチルスルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0075−０
6mlの2:1のMeOH:TFH中の50（500mg;1.0mmol）の溶液に4.0mlの1.0MのNaOHを加えた。この溶液を20分撹拌し、その後のTLC（95:5の塩化メチレン：メタノールと２％のアンモニア）は反応が完了したことを示した。その反応物を10％のHClでクエンチングし、そして水及びブラインで洗った。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして真空濃縮して381mgの茶色の固体を得た。その粗生成物を２％から４％に至るメタノール：塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、326mg（80％）の所望の生成物を得た。その純粋な生成物をジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理し、HCl塩として51（ADL−01−0075−０）を得た。¹H NMR（HCl塩,CDCl₃）δ2.0（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.9（br,s,3H,−NCH₃）,3.0（s,3H,−SO₂CH₃）,6.3（br,m,1H,−CH）,7.0−7.2（複合体,8H,芳香族）,7.5（br,d,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 415。分析（C,H,N）C₂₂H₂₉N₃O₃S・HCl・0.25H₂O。
実施例92
２−（２−アミノ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0035−４
25mlの無水EtOH中の32（495mg;1.0mmol）の溶液に50mgの10％のPd/Cを加えた。この混合物を10psiの水素のもとでParr装置に入れた。1h後、TLC（95:5の塩化メチレン：メタノール）は出発材料が残っていないことを示した。この混合物をセリートプラグで濾過し、そして水性水酸化アンモニウムで塩基性にした。その溶媒を真空で濃縮して残渣を得、それをEtOAcに溶かし、そして水で繰り返し洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして濃縮して200mgの粗遊離塩を得た。その粗生成物をジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理し、そして真空オーブンの中で80℃で一夜乾かし、HCl塩としての120mg（30％）の52（ADL−01−0035−４）を回収した。¹H NMR（HCl塩,CDCl₃）δ1.6−1.7（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.7（s,3H,−NCH₃）,5.9−6.1（br,m,1H,−CH）,7.1−7.2（複合体,7H,芳香族）。MS（FAB）m/z 406。分析（C,H,N）C₂₁H₂₅N₃OCl₂・HCl・1.5H₂O。
実施例93
２−（N,N−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0050−３
50と同じ手順で、223mg（0.54mmol）の52,0.5ml（6.4mmol）のMsCl,2.0ml（14.3mmol）のトリエチルアミン及び25mlのドライ塩化メチレンを使用した。その粗生成物を１％から３％に至るMeOH:塩化メチレンの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、150mg（49％）の純粋な生成物を得、これをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての53（ADL−01−005−３）を得た。¹H NMR（HCl塩,CDCl₃）δ2.0（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.8（s,3H,NCH₃）,3.3（d,6H,−（SO₂CH₃）_２）,6.2（br,m,1H,−CH）,7.0−7.1（複合体,2H,芳香族）,7.3（複合体,5H,芳香族）。MS（FAB）m/z 562。分析（C,H,N）C₂₃H₂₉N₃O₅S₂Cl₂・HCl・0.5H₂O。
実施例94
２−（２−アミノ，α，α，α−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0068−５
49と同じ手順で710mg（1.6mmol）の37,50mlのEtOH中の0.5ml（16.3mmol）のヒドラジン水和物を使用した。650mgの回収生成物（98％の粗回収率）の更なる精製は行わなかった。少量の所望の生成物をジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理し、HCl塩としての54（ADL−01−0068−５）を形成した。¹H NMR（HCl塩,CDCl₃）δ2.0（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.9（br,s,3H,−NCH₃）,6.3（br,m,1H,−CH）,7.2−7.5（複合体,8H,芳香族）。MS（FAB）m/z 405。分析（C,H,N）C₂₂H₂₆N₃OF₃・1.5HCl。
実施例95
２−（２−N,N−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ−a,a,a−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0069−３
50と同じ手順で、100mg（0.24mmol）の54,0.2ml（2.4mmol）のMsCl,0.8ml（6.3mmol）のトリエチルアミン及び13mlのドライ塩化メチレンを利用した。その粗生成物を１％から５％に至るMeOH:塩化メチレンの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、110mg（80％）の所望の生成物を得た。少量の化合物をジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理し、HCl塩としての55（ADL−01−0069−３）を得た。¹H NMR（HCl塩,CDCl₃）δ2.0（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.9（s,3H,−NCH₃）,3.3（d,6H,−（SO₂CH₃）_２）,6.3（br,m,1H,−CH）,7.1−8.0（複合体,8H,芳香族）。MS（FAB）m/z 497。分析（C,H,N）C₂₄H₃₀N₃OF₃S₂・HCl・0.5H₂O。
実施例96
２−（Ｎ−メチルスルホンアミド−２−アミノ−a,a,a−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0077−６
51と同じ手順で、51mg（0.1mmol）の55,30mlの1.0MのNaOH及び1.9mlの2:1のMeOH:THFを使用した。その粗生成物を１％から５％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、27mg（63％）の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての56（ADL−01−0077−６）を得た。¹H NMR（HCl塩,CDCl₃）δ2.0（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.9（br,s,3H,−NCH₃）,3.1（br,s,3H,−SO₂CH₃）,7.1−7.3（複合体,8H,芳香族）。MS（FAB）m/z 483。分析（C,H,N）C₂₃H₂₈N₃O₃SF₃・HCl・0.25H₂O。
実施例97
２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0089−１
49と同じ手順で、2.6g（7.1mmol）の40,70mlのEtOH中の2.5ml（80.2mmol）のヒドラジン水和物を使用した。1.8gの回収生成物を１％から９％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.1g（47％）の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての57（ADL−01−0089−１）を得た。¹H NMR（遊離塩基,CDCl₃）δ1.7−1.9（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.7（s,3H,−NCH₃）,6.1（br,m,1H,−CH）,6.5−6.8（複合体,3H,芳香族）,7.0（m,2H,芳香族）,7.3（複合体,4H,芳香族）。MS（FAB）m/z 337。分析（C,H,N）C₂₁H₂₇N₃O・2HCl・0.5H₂O。
実施例98
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0103−０
49と同じ手順で、2.3g（6.3mmol）の39,70mlのEtOH中の2.4ml（75.4mmol）のヒドラジン水和物を使用した。1.7gの回収生成物を２％から３％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.53g（73％）の純粋生成物を得た。少量の化合物をジエチルエーテルの1.0MのHClで処理し、HCl塩としての58（ADL−01−0103−０）を得た。¹H NMR（遊離塩基,CDCl₃）δ1.8（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.7（s,3H,−NCH₃）,6.1（br,m,1H,−CH）,6.7（m,2H,芳香族）,7.0（d,2H,芳香族）,7.3（複合体,5H,芳香族）。MS（FAB）m/z 337。分析（C,H,N）C₂₁H₂₇N₃O・2HCl・0.75H₂O。
実施例99
２−（N,N−ジメチルスルホンアミド−３−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0112−１
50と同じ手順で、500mg（1.5mmol）の57,1.1ml（14.8mmol）のMsCl,3.0ml（22.2mmol）のトリエチルアミン及び8.0mlのドライ塩化メチレンを使用した。その粗生成物を１％から４％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、308mg（42％）の純粋生成物を得た。少量の化合物をジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理し、HCl塩としての59（ADL−01−0112−１）を得た。¹H NMR（遊離塩基,CDCl₃）δ1.8（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.8（s,3H,−NCH₃）,3.4（s,6H,（−SO₂CH₃）_２）,6.1（br,m,1H,−CH）,7.0−7.5（複合体,9H,芳香族）。MS（FAB）m/z 493。分析（C,H,N）C₂₃H₃₁N₃O₅S₂・HCl。
実施例100
２−（N,N−ジメチルスルホンアミド−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0127−９
50と同じ手順で、400mg（1.2mmol）の58,0.55ml（7.1mmol）のMsCl,1.6ml（11.8mmol）のトリエチルアミン及び12.0mlのドライ塩化メチレンを使用した。その粗生成物を２％から５％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、395mg（68％）の純粋生成物を得た。この化合物をジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理し、HCl塩としての60（ADL−01−0127−９）を得た。¹H NMR（遊離塩基,CDCl₃）δ1.8（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.8（s,3H,−NCH₃）,3.4（s,6H,（−SO₂CH₃）_２）,6.1（br,m,1H,−CH）,7.0−7.5（複合体,9H,芳香族）。MS（FAB）m/z 493。分析（C,H,N）C₂₃H₃₁N₃O₅S₂・HCl・0.25H₂O。
実施例101
２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メチル−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0061−０
10mlのドライ塩化メチレン中の34（700mg;1.8mmol）の溶液に−78℃にて10.8mlの（10.8mmol;塩化メチレン中の1.0MのBBr₃）を15分かけて加えた。その反応混合物を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。TLC（95:5の塩化メチレン:MeOH＋２％のアンモニア）は出発材料がないことを示した。その反応物を０℃でMeOHを添加することによりクエンチングした。30分後、3NのHClを加え、そしてその混合物を30分撹拌した（白色沈殿が認められた）。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、そして塩化メチレンで抽出した（100mlで３回）。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして真空で濃縮して610mgの粗生成物を得た。その粗生成物を２％から３％に至るMeOH:塩化メチレンの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、500mg（82％）の純粋生成物が得られた。その生成物をジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理し、HCl塩としての61（ADL−01−0061−０）を得た。¹H NMR（遊離塩基,CDCl₃）δ1.7（br,m,4H,−CH₂CH₂−）,2.9（s,3H,−NCH₃）,6.1（br,m,1H,−CH）,6.8−7.4（複合体,9H,芳香族）。MS（FAB）m/z 338。分析（C,H,N）C₂₁H₂₆N₂O₂・HCl・0.5H₂O。
実施例102
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（（3S）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル〕−3,4,5−トリメトキシフェニルアセトアミドHCl（Ａ）
ADL−01−140−２
10mlのCH₂Cl₂中の3,4,5−トリメトキシフェニル酢酸（1.0g,4.43mmol）の溶液に、窒素雰囲気下でピリジン（0.12g,1.5mmol）及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン（Hunig塩基）（0.57g,4.43mmol）を加えた。この反応混合物を０℃に冷やし、そしてDCC（1.37g,6.65mmol）を一度に加えた。この反応混合物をこの温度で撹拌し、そして10mlのCH₂Cl₂中のジアミン（0.65g,3.0mmol）の溶液を加え、そしてその撹拌を室温に温まるまで20h続けた。その反応混合物をNaHCO₃の水性飽和溶液に注ぎ、そしてその混合物を30分撹拌した。その有機層をシリカゲルカラム〔溶媒系:CHCl₃:CH₃OH:28％のNH₄OH（98:2:2）〕で精製した。その遊離塩基を1Mのエーテル性HClから塩酸塩へと変換し、そして再結晶化させてCH₂Cl₂:Et₂O（1:1）を形成し、薄桃色固体としてHCl塩0.64g（46％）が得られた。mp 230−232℃;¹H−NMR（200MHz,CDCl₃）δ2.20（m,4H）,2.85（s,3H）,3.00−4.30（m,5H）,3.70（ms,9H）,4.50（m,2H）,5.30（d,J＝15.0Hz,1H）,6.50（m,3H）,7.28（m,5H）。C₂₄H₃₂N₂O₅・HCl・0.25H₂Oについての分析計算値:C,61.40;H,7.19;N,5.97。実測値:C,61.36;H,6.84;8.96;N,5.91。
当該化合物の構造を以下に示す。

式IVの化合物
中間体
以下の中間体を調製した。

（±）−trans−２−ピロリジニル−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（３）
ラセミ体ジアミン（３）は論文^10,11に報告のいくつかの手順により調製した。他方、このアミンはシクロヘキセンオキシド（１）から、スキームＩ及び論文¹²に記載の手順に従い、総収率70％で茶色油として得られる。サンプルを蒸留により精製した（b.p.75−82℃/1.0mm,lit.² b.p.76−80℃/1.2mm）;¹H−NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.04−1.36（m,4H）,1.49−.89（m,8H）,2.18（d,J＝5.0Hz,1H）,2.52（s,3H）,2.56−2.70（m,4H）,2.80−2.93（m,1H）,7.75（bs,1H）。対応のキラルアミン（３）は下記の論文手順に従って調製できうる。
Ref.
（10）Szmuszkovicz,J.;Von Voigtlander,P.F.J.Med.Chem.1982,25,1125−1126。
（11）DeCosata,B.:George,C.;Rothman,R.B.;Jacobson,A.E.;Rice,K.E.FEBBS Lett.1987,223,335−339。
（12）Freeman,J.P.;Michalson,E.T.;D'Andrea,S.V.;Baczynskyj,L.;Von Voigtlander,P.F.;Lahti,R.A.;Smith,M.W.;Lawson,C.F.;Scahill,T.A.;Mizsak,S..A.;Szmuszkovicz,J.J.Med.Chem.1991,34,1891−1896。
アリールアセトアミドの合成

アリールアセトアミド（±）5HClの調製のための一般手順
20mlのドライCH₂Cl₂中のアリール酢酸（４）（1.5mmol）の撹拌溶液にピリジン（0.5mmol）を０→５℃で窒素雰囲気下で加えた。N,N'−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（2.0mmol）を１度に加え、そしてその反応混合物を室温にまで温めながら30分撹拌し続けた。10mlのドライCH₂Cl₂中の（±）３（1.0mmol）の溶液を加え、そして反応の進行をCHCl₃:CH₃OH:28％のNH₄OH（95:5:2）に相当する溶媒系においてTLCによりモニターした。ジアミン３の消失後、反応混合欝を飽和NaHCO₃でクエンチングし、そして撹拌を更に15分続けた。沈殿したN,N'−ジシクロヘキシルウレア（DCU）を濾過により除去し、そして濾過ケーキを追加量のCH₂Cl₂で洗浄した。合わせた濾液を乾くまで蒸発させ、そして残渣をシリカゲルカラムで又はクロアトトラン（Chroatotran）シリカゲルプラッテスフォームのいづれかで各化合物について上記した溶媒系から精製し、遊離塩基として（±）５を得た。その塩酸塩は（±）５を少量のCH₂Cl₂に溶かし、そして2.0当量の1Mのエーテル性HClを加えることにより調製した。溶媒を減圧で除去し、そしてHCl塩を下記の溶媒から再結晶化させた。以下に示す収率は全工程についてのものである。
実施例103
（±）−trans−２−ニトロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5a HCl〕
ADL−01−0012−３
２−ニトロフェニル酢酸から調製した〔精製のための溶媒−CH₂Cl₂:CH₃OH:28％のNH₄OH（98:2:2）〕：収率21％白色固体（２−プロパノール）;mp 267−269℃（ｄ）;¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.00−1.44（m,2H）,1.60−2.35（m,8H）,2.85（m,1H）,3.15（s,3H）,3.18−3.35（m,4H）,3.40（m,1H）,3.85（m,1H）,4.33（dd,J＝10.0Hz,2H）,4.64（m,1H）,7.35（m,1H）,7.56（m,2H）,8.05（d,J＝7.8Hz,1H）,11.02（bs,1H）。C₁₉H₂₇N₃O₃・HClについての分析計算値:C,59.75;H,7.39;Cl,9.28;N,11.00。実測値:C,59.98;H,7.38;8.96;N,10.85。
実施例104
（±）−trans−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5b HCl〕
ADL−01−0014−９
30mlのCH₃OH中の（±）5a HCl（0.5g,1.31mmol）の溶液に10％Pd/C（100mg）を加え、そしてparr装置の中で周囲温度で3h,50PSIで水素化した。触媒なセリートパッドでの濾過により除去し、そして高温CH₃OHで洗い、そして合わせた濾液を乾くまで蒸発させた。その残渣を２−プロパノールから再結晶化させて白色固体としての（±）5b HCl 0.45g（95）を得た。mp 213−215℃;¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.05−1.40（m,2H）,1.65−2.25（m,8H）,3.10（s,3H）,2.90−3.25（m,4H）,3.50（d,J＝12.0Hz,1H）,3.65（m,1H）,3.88（m,1H）,4.20（d,J＝12.5Hz,1H）,4.70（m,1H）,6.65（m,2H）,7.00（m,2H）,7.25（bs,2H）。C₁₉H₂₉N₃O・HCl・0.5H₂Oについての分析計算値:C,63.23;H,8.66;N,11.64。実測値:C,63.59;H,8.76;N,11.61。
実施例105
（±）−trans−２−ニトロ−4,5−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5c HCl〕
ADL−01−0015−６
この化合物は論文の方法に従って調製した（DeCosata,B.;Linda,B.;Rothman,R.B.;Jacobson,A.E.;Bykov,V.;Pert,A.;Rice,K.E FEBBS Lett.1989,249,178−182）;¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.15−1.45（m,2H）,1.55−2.30（m,8H）,3.10（s,3H）,2.85−3.20（m,4H）,3.40（m,1H）,3.88（m,1H）,4.25（d,J＝14.5Hz,1H）,4.45（d,J＝15.0Hz,1H）,4.65（m,1H）,7.70（s,1H）,8.13（s,1H）。C₁₉H₂₅Cl₂N₃O₃・HClについての分析計算値:C,50.62;H,5.81;N,9.32。実測値:C,50.61;H,5.61;N,9.20。
実施例106
（±）−trans−２−アミノ−4,5−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5d HCl〕
ADL−01−0016−４
（±）5c HClから論文の手順に従って得た（DeCosata,B.;Linda,B.;Rothman,R.B.;Jacobson,A.E.;Bykov,V.;Pert,A.;Rice,K.E FEBBS Lett.1989,249,178−182）;¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.10−1.40（m,4H）,1.48−2.20（m,8H）,3.00（s,3H）,3.10−3.30（m,4H）,3.55（d,J＝14.0Hz,1H）,3.85（d,J＝14.0Hz,1H）,4.50（m,1H）,6.75（s,1H）,7.08（s,1H）。C₁₉H₂₇Cl₂N₃O・HCl・0.75H₂Oについての分析計算値:C,52.54;H,6.84;N,9.67。実測値:C,52.561;H,6.63;N,9.33。
実施例107
（±）−trans−２−メタンスルホンアミド−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5e HCl〕
ADL−01−0025−５
40mlのドライCH₂Cl₂中の（±）5b（1.0g,3.2mmol）の遊離塩基の溶液に０℃で窒素雰囲気下でEt₃N（1.86g,18.4mmol）を加えた。15mlのドライCH₂Cl₂中のメタンスルホニルクロリド（1.14g,9.92mmol）の溶液を15分以内に滴下した。室温で2h後、TLC〔溶媒系:CHCl₃:CH₃OH:28％のNH₄OH（93:5:2）〕はまた出発材料があることを示した。更なる量のEt₃N（1.86g）及びメタンスルホニルクロリド（1.14g）を加え、そして更に2h撹拌し続け、この時点で反応混合に出発材料はなくなっていた。この混合物を40mlのCH₂Cl₂で希釈し、飽和NaHCO₃、水、飽和塩溶液で洗い、そして無水Na₂SO₄で乾かした。減圧下での溶媒の除去はビス−スルホンアミドを茶色の泡として供し、それを下記の加水分解に直接使用した。
60mlのCH₃OH:THF（2:1）中のビス−スルホンアミド（1.0g,2.12mmol）の溶液に10Mの水性NaOH（0.96ml,9.6mmol）¹³を加えた。この混合物を室温で30分撹拌し、次いで1NのHClで酸性化した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてその残渣をCH₂Cl₂に再溶解させた。そのCH₂Cl₂層を５％のNaHCO₃、飽和塩溶液で洗い、そして無水Na₂SO₄で乾かした。溶媒を減圧で除去し、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー〔溶媒系:CH₂Cl₂:CH₃OH:28％のNH₄OH（95:5:2）〕は油としてのモノ−スルホンアミド（遊離塩基）を供した。¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.05−1.95（m,12H）,2.45−2.80（m,5H）,2.95（s,3H）,3.10（s,3H）,3.50（d,J＝13.8Hz,1H）,3.65（m,1H）,3.85（d,J＝14.0Hz,1H）,4.45（m,1H）,7.05（m,1H）,7.15（m,2H）,7.45（d,J＝8.5Hz,1H）。その塩酸塩は、遊離塩基をCH₂Cl₂に溶かし、そして1.2当量の1Mのエーテル性HClを添加することにより調製し、そして２−プロパノールからの再結晶化はベージュ色の固体を供した。0.37g（38％）;mp 229−231℃;¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.10−2.20（m,12H）,2.90−3.20（m,4H）,3.00（s,3H）,3.15（s,3H）,3.50（m,1H）,3.65（d,J＝13.5Hz,2H）,3.80（m,1H）,4.40（m,1H）,7.05−7.30（m,3H）,7.60（d,J＝8.0Hz,1H）,8.90（bs,1H）。C₂₀H₃₁N₃O₃S・HCl・0.25H₂Oについての分析計算値:C,55.28;H,7.54;N,9.67。実測値:C,55.40;H,7.39;N,9.49。
Ref.
（13）Li,C.−B.;Black,W.C.;Chan,C.−C.;Ford−Huctchinson,A.W.;Gauthier,J.−Y.;Gordon,R.;Guay,D;Kargman,S.;Lau,C.K.;Mancini,J.;Ouimet,N.;Roy,P.;Vickers,P.;Wong.E.;Young,R.N.;Zamboni,R.;Prasit,P.J.Med.Chem.1995,38,4897−4905。
実施例108
Ｎ−〔２−（±）−trans−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド〕グリシン塩酸塩〔（±）5f HCl〕
ADL−01−0028−９
15mlのドライDMF中の（±）5b（遊離塩基,1.0g,3.2mmol）の撹拌溶液に室温で窒素雰囲気下において95％のNaH（0.083g,3.3mmol）を加えた。室温で30分撹拌後、乱流溶液を10mlのドライTHF中のtert−ブチルブロモアセテート（0.66g,3.4mmol）の撹拌溶液に加えた。この反応混合物を72h撹拌し続けたが、反応混合物のTLC〔溶媒系:CHCl₃:CH₃OH:28％のNH₄OH（93:5:2）〕は出発材料がまだあることを示した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をCH₂Cl₂/水で分配した。この生成物をシリカゲルカラムでCH₂Cl₂:CH₃OH（9:1）から精製し、そしてCH₂Cl₂:Et₂O（1:1）から再結晶化して対応のtert−ブチルエステルを供した。0.16（12％）;¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.05−1.35（m,4H）,1.35（s,9H）,1.55−2.20（m,8H）,2.92（b,4H）,3.12（s,3H）,3.45（m,1H）,3.60（d,J＝14.0Hz,2H）,3.78（bt,2H）,3.95（m,1H）,5.75（b,1H）,6.38（d,J＝6.5Hz,1H）,6.60（t,J＝5.5Hz,1H）,7.00（m,2H）。出発材料も50％の収率で回収された。
tert−ブチルエステル（0.16g,0.372mmol）を10mlの4Nの水性HClに懸濁し、そして１滴のアニソールを加え、そしてこの混合物を室温で24h撹拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてその残渣をCH₃CNに再溶解し、そして濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させ、そしてその残渣を２−プロパノール：エーテル（1:1）から再結晶化させて（±）5f HClが白色固体として得られた。0.070g（42％）;mp 212−214℃（ｄ）;¹H NMR（200MHz,DMSO−d₆）δ1.15−2.25（m,12H）,2.90（m,1H）,3.05（s,3H）,3.14−3.70（m,6H）,3.85（bs,2H）,4.55（b,1H）,6.37（d,J＝6.0Hz,1H）,6.55（t,J＝5.0Hz,1H）,6.95（m,2H）,9.80（b,1H）。C₂₁H₃₁N₃O₃・HCl・H₂Oについての分析計算値:C,58.93;H,8.00;N,9.81。実測値:C,58.79;H,7.64;N,9.43。
実施例109
（±）−trans−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5g HCl〕
ADL−01−0066−９
10mlのドライCH₂Cl₂中の４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（1.45g,7.08mmol）の溶液に窒素雰囲気下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）（0.95g,7.08mmol）を加え、そして撹拌した。この反応混合物を０→５℃に冷やし、そして固体EDCl（〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドHCl〕）（1.35g,7.08mmol）を加え、そしてこの温度に30分保った。10mlのドライCH₂Cl₂中の（±）３（1.0g,5.48mmol）の溶液、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン（Hunig塩基）（0.915g,7.08mmol）を加えた。この反応混合物を室温に温めながら24h撹拌した。その反応混合物を過剰量の氷冷飽和水性NaHCO₃溶液に注ぎ、そして30分撹拌した。CH₂Cl₂で希釈後、有機物を分離し、飽和塩溶液で洗い、そして無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒の除去は茶色の油を供し、それをシリカゲルカラム〔溶媒系:CH₂Cl₂:CH₃OH:28％のNH₄OH（99:1:2）〕でクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物が遊離塩基として得られた。その塩酸塩を1Mのエーテル性HClから調製し、そしてCH₂Cl₂:Et₂O（1:1）から再結晶化させ、クリーム色の固体として（±）5g HClが得られた。0.68g（30％）;213−215℃;¹H−NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.02−1.47（m,4H）,1.52−2.22（m,8H）,2.75−2.90（m,2H）,2.94（s,3H）,3.07）（m,1H）,3.37（m,1H）,3.62（d,J＝15.0Hz,1H）,3.77（m,1H）,4.17（d,J＝15.0Hz,1H）,4.57（m,1H）,7.30（d,J＝8.0Hz,2H）,7.38（d,J＝8.0Hz,2H）。C₂₀H₂₇F₃N₂O・HCl・0.25H₂Oについての分析計算値:C,58.68;H,7.02;N,6.84。実測値:C,58.68;H,6.84;N,6.69。
４−トリフルオロメチルフェニル酢酸のニトロ化：
一般手順：

２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸の調製〔4,R＝２−NO₂（４−CF₃）−C₆H₄CH₂〕
8mlの氷酢酸中の４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（2.5g,12.25mmol）の溶液に０℃で無水雰囲気下で5mlの発煙H₂SO₄（11％のSO₃）（注意！）を加え、次いで90％のHNO₃（3.5ml,73.14mmol）を注意深く10分以内に添加した。この反応混合物を室温で2h撹拌し、そして氷冷水に注ぎ入れた。得られる固体を濾過し、そして冷脱イオン水で洗い、所望の生成物が乾燥後に灰白色固体として得られた。2.5g（82％）;¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ4.02（s,2H）,7.41（d,J＝8.0Hz,2H）,7.74（d,J＝8.0Hz,2H）,8.28（s,1H）。この生成物を下記の反応に直接用いた。
実施例110
（±）−trans−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5h HCl〕
ADL−01−0065−１
実施例IIに記載の手順に従って２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸から調製し、（±）5h HClがクリーム色の固体として56％の収率で得られた。mp 259−261℃（ｄ）;¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.10−1.42（m,4H）,1.51−2.25（m,8H）,2.95−3.25（m,3H）,3.14（s,3H）,3.40（m,1H）,3.90（m,1H）,4.35（d,J＝13.8Hz,1H）,4.55（d,J＝14.0Hz,1H）,4.60（m,1H）,7.80（dd,J＝7.8Hz,2H）,8.25（s,1H）。C₂₀H₂₆F₃N₃O₃・HCl・0.25H₂Oについての分析計算値:C,52.86;H,6.10;N,9.25。実測値:C,52.85;H,6.02;N,9.13。
実施例111
（±）−trans−２−アミノ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5i HCl〕
ADL−01−0080−０
20mlの無水アルコール中の遊離塩基4h（0.4g,0.97mmol）の溶液に2mlのヒドラジン水和物を加え、そしてその反応混合物を50℃で窒素下で撹拌した。ラニー（商標）ニッケル（水中の50％スラリー）をゆっくり加え、そして反応の進行をTLCプレートでモニターした〔溶媒系:CHCl₃:CH₃OH:28％のNH₄OH（99:1:2）〕。必要なら、更なるラニー（商標）ニッケルを反応混合物に加えた。反応が終了したら、過剰量のラニー（商標）ニッケルを導入してヒドラジン水和物を分解した。この反応混合物をセリートパッドで濾過し、そしてこのパッドを高温CH₃OHで洗った。その濾液を乾くまで蒸発させた。この残渣をシリカゲルカラムで精製し〔溶媒系:CHCl₃:CH₃OH:28％のNH₄OH（99:1:2）〕、そして塩酸塩を1Mのエーテル性HClから調製した。CH₂Cl₂:Et₂O（2:1）からの再結晶化は白色固体として（Ｉ）5i HClを供した。0.2g（48％）;mp 248−250℃;¹H−NMR（200MHz,DMSO−d₆）δ1.15−2.18（m,12H）,3.00（s,3H）,3.15−4.10（m,7H）,4.50（m,1H）,6.80（d,J＝7.8Hz,1H）,6.92（s,1H）,7.10（d,J＝8.0Hz,1H）,10.0（bs,1H）。C₂₀H₂₈F₃N₃O・HCl・0.5H₂Oについての分析計算値:C,56.01;H,7.05;N,9.80。実測値:C,55.70;H,7.03;N,9.65。
実施例112
（±）−trans−２−ビスメタンスルホンアミド−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5j HCl〕
ADL−01−0118−８
この化合物は遊離塩基（±）5j（0.5g,1.30mmol）から（±）5eの調製の第一部に記載の手順に従って調製した。ビスメタンスルホンアミドはシリカゲルカラムで精製し〔溶媒系:CH₂Cl₂:CH₃OH:28％のNH₄OH（96:2:2）〕、泡としての所望の生成物が得られた。塩酸塩を1Mのエーテル性HClから調製し、そして２−プロパノール:Et₂O（1:1）から再結晶化させて（±）5j HClがベージュ色の固体として得られた。0.23g（30％）;mp 224−226℃（ｄ）;¹HNMR（200MHz,CDCl₃）δ1.12−1.51（m,4H）,1.53−2.24（m,8H）,1.82−3.17（m,2H）,2.98（s,3H）,3.32−3.56（m,2H）,3.28（s,3H）,3.33（s,3H）,3.77（m,1H）,3.97（d,J＝14.0Hz,1H）,4.27（d,J＝14.0Hz,1H）,4.62（m,1H）,7.39（s,1H）,7.55（d,J＝8.0Hz,1H）,7.85（d,J＝8.0Hz,1H）。C₂₂H₃₂F₃N₃O₅S₂・HClについての分析計算値:C,45.87;H,5.77;N,7.29。実測値:C,45.53;H,5.81;N,7.00。
実施例113
（±）−trans−２−メタンスルホンアミド−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5k HCl〕
ADL−01−0137−８
9mlのCH₃OH:THF（2:1）中の（±）5j HCl（0.16g,0.23mmol）の溶液に室温で0.12mlの10Mの水性NaOHを加え、そしてその混合物を30分撹拌した。その反応混合物を1NのHClで中和し、そして乾くまで蒸発させた。その残渣をCH₂Cl₂に再溶解し、そしてNaHCO₃の飽和水性溶液で塩基性にした。その有機層を分離させ、水、飽和塩溶液で洗い、そして無水Na₂SO₄で乾かした。減圧下での溶媒の除去はこの生成物を遊離塩基として供した。その塩酸塩を1Mのエーテル性HClから調製し、そしてCH₂Cl₂:Et₂O（1:1）から再結晶化させて（±）5k HClがベージュ色の固体として得られた。0.085g（61％）;209−211℃（ｄ）;¹HNMR（200MHz,CDCl₃）δ1.15−1.24（m,4H）,1.50−2.10（m,8H）,2.20（m,2H）,2.90−3.10（m,2H）,3.05（s,6H）,3.55（m,2H）,3.80（m,1H）,4.64（m,1H）,7.20（dd,J＝7.8Hz,2H）,7.88（s,1H）,9.00（s,1H）。C₂₁H₃₀F₃N₃O₃S・HCl・0.125H₂Oについての分析計算値:C,50.42;H,6.30;N,8.40。実測値:C,50.62;H,6.49;N,8.00。
実施例114
Ｎ−〔２−（±）−trans−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド〕グリシン塩酸塩〔（±）5l HCl〕
ADL−01−0130−３
10mlの無水THF中の遊離塩基（±）5i（0.767g,2.0mmol）の溶液に窒素雰囲気下、０℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン（Hunig塩基）（1.55g,12.0mmol）を加えた。その反応混合物を０℃で15分撹拌し、次いでブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（1.95g,10.0mmol）を加え、そしてその反応混合物を室温に温めながら72h撹拌し続けた。その溶媒を減圧で蒸発させ、そして残渣をCH₂Cl₂と水とで分配した。その有機層を飽和NaHCO₃、飽和塩溶液で洗い、そして無水Na₂SO₄で乾かした。溶媒の除去は粗生成物を供し、それをシリカゲルカラムで精製し〔溶媒系:CHCl₃:CH₃OH:28％のNH₄OH（96:2:2）〕、中間体ｔ−ブチルエステルを得た。0.477g（40％）;¹H12
NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.05−1.25（m,4H）,1.38−1.90（m,8H）,1.40（s,9H）,2.15−2.75（m,5H）,2.85（s,3H）,3.60（m,2H）,3.75（d,J＝4.0Hz,2H）,4.45（m,1H）,5.85（m,1H）,6.55（s,1H）,6.80（d,J＝7.5Hz,1H）,7.10（d,J＝7.8Hz,1H）。
上記ｔ−ブチルエステル（0.47g,0.77mmol）を10mlの4Nの水性HClに懸濁し、そして２〜３滴のアニソールを加えた。この反応混合物を室温で72h撹拌し、そして濾過した。その濾液を乾くまで蒸発させ、CH₃CNに再溶解し、再び濾過し、そして濃縮した。エーテルを添加してこの生成物が得られ、それを濾過し、エーテルで洗い、そして乾かして（±）5l HClでベージュ色固体として得られた。0.17g（41％）;mp 178−180℃（ｄ）;MS（FAB）442（Ｍ＋１）;¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.05−2.20（m,12H）,2.75（s,3H）,2.90−3.25（m,5H）,3.30−3.55（m,2H）,3.70−4.35（m,4H）,4.65（m,1H）,6.72（s,1H）,6.80（m,1H）,6.95（d,J＝7.7Hz,1H）。C₂₂H₃₀F₃N₃O₃・HCl・0.125Et₂Oについての分析計算値:C,55.47;H,6.67;N,8.62。実測値:C,55.64;H,7.06;N,9.00。
実施例115
（±）−trans−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5m HCl〕
ADL−01−0083−４
実施例IIに従い、（±）5m HClが３−トリフルオロメチルフェニル酢酸から67％の収率でクリーム色の固体として得られた。mp 245−247℃;¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.15−1.55（m,4H）,1.60−2.30（m,8H）,2.80−3.05（m,2H）,3.00（s,3H）,3.18（m,1H）,3.45（m,1H）,3.75（d,J＝15.0Hz,1H）,3.85（m,1H）,4.25）d,J＝14.8Hz,1H）,4.65（m,1H）,7.40（m,4H），。C₂₀H₂₇F₃N₂O・HCl・0.25H₂Oについての分析計算値:C,58.68;H,7.02;N,6.84。実測値:C,58.46;H,7.17;N,6.69。
３−トリフルオロメチルフェニル酢酸のニトロ化：

２−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル酢酸〔4,R＝２−NO₂（３−CF₃）−C₆H₄CH₂〕の調製及び５−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル酢酸〔4,R＝５−NO₂（３−CF₃）−C₆H₄CH₂〕の調製
前記した通りでの３−トリフルオロフェニル酢酸のニトロ化は1:1の分離不能な２−及び５−ニトロ化合物を66％の収率で供した。この化合物の構造確認を¹H NMRスペクトルに基づいて行った。この化合物を縮合反応に用いた。
実施例116
（±）−trans−５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5n HCl〕及び（±）−trans−２−ニトロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5o HCl〕
ADL−01−0087−５及び
ADL−01−0088−３
これらの化合物は実施例109に示す通りに調製し、そして２−及び５−ニトロフェニル酢酸の混合物は生成物の混合物を供した。最初にこれらの化合物をシリカゲルカラムで分離し〔溶媒系:CHCl₃:CH₃OH:28％のNH₄OH（96:2:2）〕、それは化合物の遊離塩基を純粋混合物としてもたらした。これらの生成物を再びクロマトトランで4mmのシリカゲルプレートを用いて精製した〔溶媒系:2％のNH₄OHを含むCHCl₃〕。この第一生成物を単離し、そして塩酸塩に変換し、そしてその塩を２−プロパノール：エーテル（1:1）から再結晶化させ、（±）5n HClがクリーム色の固体として10％の収率で得られた:mp 236−238℃;¹H−NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.15−1.55（m,4H）,1.65−2.30（m,8H）,2.85−3.20（m,3H）,3.10（s,3H）,3.40（m,1H）,3.70（d,J＝14.0Hz,1H）,3.85（m,1H）,4.60（brd,2H）,7.90（s,1H）,8.25（s,1H）,8.32（s,1H）。C₂₀H₂₆F₃N₃O₃・HClについての分析計算値:C,53.39;H,6.05;N,9.34。実測値:C,53.28;H,6.06;N,9.36。
第二生成物（±）5o HClもその塩酸塩の２−プロパノール：エーテル（1:1）からの再結晶化を経て10％の収率で白色固体として単離された。mp 243−245℃（ｄ）;¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.10−1.50（m,4H）,1.55−2.20（m,8H）,2.90−3.20（m,3H）,3.10（s,3H）,3.44（m,1H）,3.65（d,J＝13.5Hz,1H）,3.90（m,1H）,4.65（brd,2H）,7.70（s,1H）,7.82（s,2H）。C₂₀H₂₆F₃N₃O₃・HCl・H₂Oについての分析計算値:C,51.34;H,6.25;N,8.98。実測値:C,51.69;H,6.24;N,8.89。
実施例117
（±）−trans−２−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5p HCl〕
ADL−01−0114−７
この化合物は実施例IIに従って２−トリフルオロメチルフェニル酢酸から調製した。塩酸塩は1Mのエーテル性HClから調製し、そして２−プロパノール：エーテル（1:1）から再結晶化させ、（±）5p HClが20％の収率で白色固体として得られた。mp 282−284℃（ｄ）;¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.20−1.50（m,4H）,1.55−2.30（m,8H）,3.85−3.04（m,2H）,3.08（s,3H）,3.10−3.27（m,1H）,3.40−3.60（m,1H）,3.90（m,d,J＝14.5Hz,2H）,4.26（d,J＝14.7Hz,1H）,4.63（m,1H）,7.26（t,J＝8.0Hz,1H）,7.45（t,J＝8.0Hz,1H）,7.60（t,J＝7.5Hz,2H）。C₂₀H₂₇F₃N₂O・HClについての分析計算値:C,59.33;H,6.97;N,6.92。実測値:C,59.28;H,6.73;N,6.84。
２−トリフルオロメチルフェニル酢酸のニトロ化

４−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル酢酸〔4,R＝４−NO₂（２−CF₃）−C₆H₄CH₂〕の調製
スキームIIIに示す通りの２−トリフルオロフェニル酢酸のニトロ化は主に対応の４−ニトロ誘導体を供し、そして微量の６−ニトロ化合物がプロトンNMRにおいて検出された。¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ3.90（s,2H）,7.55（d,J＝8.4Hz,1H）,5.35（dd,J＝2.4,8.0Hz,1H）,8.50（d,J＝2.4Hz,1H）。この化合物を下記のカップリング反応に直接使用した。
実施例118
（±）−trans−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5q HCl〕
ADL−01−0116−２
この化合物は実施例４に記載のカップリング法に従い４−ニトロ−２−トリフルオロフェニル酢酸から調製した。その塩酸塩は公知の方法により調製され、そして２−プロパノール：エーテル（1:1）から再結晶化させ、（±）5q HClがベージュ色の固体として37％の収率で得られた。mp 265−267℃（ｄ）;¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.15−1.45（m,4H）,1.50−2.30（m,8H）,2.85−3.20（m,3H）,3.05（s,3H）,3.45（m,1H）,3.90（m,d,J＝14.0Hz,2H）,4.60（brd,2H）,8.00（d,J＝8.0Hz,1H）,8.25（dd,J＝2.4,8.0Hz,1H）,8.40（d,J＝2.4Hz,1H）。C₂₀H₂₆F₃N₃O₃・HClについての分析計算値:C,53.39;H,6.05;N,9.34。実測値:C,53.29;H,5.93;N,9.17。
実施例119
（±）−trans−４−アミノ−２−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5r 2HCl〕
ADL−01−0142−８
この化合物は遊離塩基（±）5qから（±）5hの調製について記載の還元手順に従って調製した。遊離塩基をジ−塩酸塩へと1Mのエーテル性HClから変換させ、そしてCH₂Cl₂:CH₃OH:Et₂O（6:3:1）から再結晶化させて（±）5r 2HClを68％の収率で白色固体として得た。mp 288−290℃（ｄ）;¹H NMR（200MHz,DMSO−d₆）δ1.10−2.20（m,12H）,2.98（s,3H）,3.00−3.30（m,4H）,3.50（m,1H）,3.80（d,J＝14.5Hz,1H）,4.20（d,J＝14.8Hz,1H）,4.50（m,1H）,7.50（m,3H）。C₂₀H₂₈F₃N₃O・2HClについての分析計算値:C,52.64;H,6.63;N,9.21。実測値:C,52.67;H,6.52;N,9.06。
実施例120
（±）−trans−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕2,2−ジフェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5s HCl〕
ADL−01−0013−１
この化合物はジフェニル酢酸からアリールアセトアミドの調製のための一般手順に従って調製した。塩酸塩を２−プロパノールから再結晶化させて（±）5s HClが白色固体として20％の収率で得られた。mp 295−297℃（ｄ）;¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.20−2.40（m,12H）,2.85−3.15（m,2H）,3.00（s,3H）,3.25−3.60（m,2H）,3.95（m,1H）,4.75（m,1H）,5.70（s,1H）,7.35（m,10H）。C₂₅H₃₂N₂O・HCl・0.25H₂Oについての分析計算値:C,71.92;H,8.09;N,6.71。実測値:C,72.25;H,8.40;N,6.52。
実施例121
（±）−trans−４−メチルスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5t HCl〕
ADL−01−0071−９
この化合物は４−メチルスルホニルフェニル酢酸から実施例109の方法に従って調製し、そしてその塩酸塩はCH₂Cl₂:Et₂O（1:1）から再結晶化し、（±）5t HClがクリーム色の固体として50％の収率で得られた。mp 152−154℃（ｄ）;¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ1.10−2.30（m,12H）,2.95（s,6H）,3.00−3.25（m,2H）,3.40（m,1H）,3.65（d,J＝14.5Hz,1H）,3.85（m,1H）,4.35（d,J＝14.0Hz,1H）,4.67（m,1H）,7.45（d,J＝8.0Hz,2H）,7.80（d,J＝8.0Hz,2H）。C₂₀H₃₀N₂O₃S・HCl・1.5H₂Oについての分析計算値:C;54.35;H,7.75;N,6.34。実測値:C,54.20;H,7.38;N,6.15。
組成物の観点において、本発明のカッパー作動因子化合物を非経腸、局所及び局部製剤へと配合する。
これらの組成物は注射用として、全身投与のための経口及び直腸製剤として、並びに局所及び局部投与のためのクリーム、水性又は非水性懸濁物、ローション、エマルション、懸濁物、又は微粒子含有エマルション、ゲル、フォームエアロゾール、固体、及びその他の適当な皮膚目、唇及び粘膜に対する塗布用ビヒクル、座薬、又は経膣投与用クリーム、並びにバンデージ、パッチ、生体接着剤及びドレッシングとの組合せとして製剤化される。これらの化合物はその他の試薬、例えば局部麻酔薬及びその他の治療剤と組合せて配合してよい。その他の試薬を組成物の中に混合してよく、又は本明細書における方法に依存してこの組成物の投与の前、同時又は後に投与及び投与する。かかる試薬には、限定することなく、抗生物質、例えばセファロスポリン、β−ラクタム、テトラサイクリン、バンコマイシン、スルファス及びアミノグリコシド、抗ウィルス剤、例えばアシロビル；及び抗真菌剤、例えばクロトリマゾールが含まれる。
方法の観点において、本発明は疼痛を緩和又は消失させる量の化合物又は組成物を哺乳動物に適用することにより痛覚過敏を処置する方法を提供する。即ち、本発明の方法は哺乳動物の身体内又は外にある疼痛、例えば内部傷害、例えば事故又は外科的処置により生じた傷害、身体器官の異常機能；局部感染、水疱、腫脹又は急性皮膚傷害、例えば切傷、火傷、人工的切傷、外科切開、歯痛、挫傷、刺激、炎症性皮膚症状、例えばウルシ皮膚炎、並びにアレルギー性発疹及び皮膚炎、並びに任意の症状であって痛覚過敏疼痛症状及びその他のかかる症状を及ぼすものの処置を含んで成る。
抗痛覚過敏活性の評価
本発明の化合物の薬学活性はいくつかの当業界に認定されているin vitro及びin vivoモデルにより評価し得る。いくつかのタイプのモデルを本明細書において説明する。
（ａ）in vitro結合アッセイ（一次スクリーニング）¹⁴
これらの化合物の第一試験はクローニングしたヒトカッパーレセプターに対する〔³H〕ジプレノフリン結合である。１μＭで80％以上結合を阻害する化合物を力価検定し、そしてKi値をIC₅₀値のCheng−Prusoff変換により決定する。IC₅₀値は放射能ラベルの結合を50％阻害するインヒビターの濃度であり、そしてKi値はレセプターに対するインヒビターの親和力である。化合物を、このレセプターに対する〔³H〕U69593（作動）結合に対しても試験した。作動結合又は拮抗結合のみを阻害する化合物は全く知られていない。しかしながら、かかる化合物はレセプターの一領域に対するその特異性の結果として固有の薬学プロフィールを有し得る。
一次特異性は10μＭでクローニング化ヒトミュー及びデルターレセプターに対して結合する化合物〔³H〕ジプレノルフィネイを試験し、そして80％以上組合を阻害する化合物を力価検定することにより決定する。ミュー及びデルターレセプターに対して100倍以上のKi値を有さない化合物は更なる副作用を有する傾向を有し得、そして特定の化合物の更なる評価が可能なものではない。
Ref.
（14）Raynorら、Mo.Pharmacol.US,330−334（1994）
（ｂ）炎症を起こした膝関節痛覚過敏及びこの炎症を起こした膝関節の圧迫に対する血圧応答
関節における炎症は往々にして痛覚過敏〔正常な屈伸の際の痛み及びわずかな無害な圧力の適用の際の痛み〕及び／又は持続性疼痛〔休息中の疼痛;Schaibleら（1993）Pain 55:5−54〕が伴う。膝関節炎症中、カスケード的な現象が起こり、それには：（ｉ）関節の中の炎症媒介因子の合成及び放出；（ii）関節腔の中の求心性線維からのニューロペプチドの放出；及び（iii）第II,III,IV感覚線維からの増大した一次求心性アウトフロー〔Schaibleら（1993）Pain 55:5−54〕が含まれる。このカスケードの重要な結果は弱い刺激に対する小さな若干ミエリン化した及びミエリン化していない求心神経の応答の増強にある。このようにして、炎症組織を刺激する末梢神経は本来無害である刺激に対する強調された挙動の応答、即ち、痛覚過敏を誘因しうる。即ち、膝関節の炎症は強められた自発性求心活性、関節の屈伸による強い放電の出現〔Schaibleら（1995）J.Neurophysiol.5 4:1109−1122〕及び疼痛付随自律神経反応の徴候〔Sataら（1984）Neurosci.Lett.52:55−60〕をもたらす。
膝関節へのカオリン及びカラギーナンの混合物の注射する実験的関節炎を誘導する。下記に例示する通り、この処置は関節の容積及び周囲における再現性ある増大を特徴とする。麻酔していないラットにおいて、これらの関節の変化には荷重負荷を避ける傾向が伴い、疼痛症状の進行を示唆する。電気生理学的研究に従うと、急性関節炎の発症の際、極端な関節歪にのみ応答するＣ及びAd単位は通常若干の運動により活性化され始める〔Schaibleら（1985）J.Neurophysiol.54:1109−1122〕。骨髄の深遠後角の中の膝関節受容領域を有する棘ニューロンは関節の中の急性炎症を伴う過剰興奮の発症を明示する〔Neugebauerら（1993）J.Neurosci.70:1365−1377〕。第三及びIV群線維のこの敏感化は膝関節へのカオリン及びカラギーナンの注射後２〜３時間以内に観察され、その時期はラットの膝関節圧迫モデルにおける痛覚過敏の発症の時期と非常に一致する。これらの観察は脊髄ニューロン及び関節第一求心性線維が敏感化し始め、そして関節炎症状において観察される痛覚過敏の基礎となりうることを示唆する。かかる求心性インプットは局部炎症状態により生ずる刺激により一般に活性化される求心性神経からのインプットの処理に一般に伴う自律神経反応を及ぼしうる。上記の炎症を起こした膝関節メカニズムに加えて、血圧（BP）変動も骨格筋に局在するレセプターからの求心性神経活性により反射的に誘発されうる〔Williamsonら（1994）J.Physiol.475:351−357〕。この反応は筋肉内圧の変化及び圧迫される筋肉の質に依存する。しかしながら、この特定のメカニカル反射は疼痛反応とは独立して作用するようであり、例示の実験ではささいな役割しか果たさないようであり、なぜなら左正常膝関節上のカフの膨張がBPに何ら影響しなかったからである。いづれにしても、関節カプセルからのカラギーナンのオーバーフローは周囲組織を同じように炎症させるのを担いうる。Ｃ及びＡ単位の過敏化がラットの腓腹筋におけるカラギーナンの浸潤により観察された〔Handwerkerら（1991）Pain and Inflammation,Proceeding of the VIth World Congress on Pain,Bondら編、Elsevier Science Publishers BV,pp.59−70〕。このような所見に基づき、炎症した膝関節の圧迫は無害な刺激を供し、そしてこれはその後交感神経反応を活性化し、BPの上昇をもたらす。
膝の局部炎症は、本来無害である刺激が著しい自律神経反応、例えば血圧上昇（BP）及び心拍数の増大を供する症状をもたらす〔例えば、Sataら（1984）Neurosci.Lett.52:55−60参照〕。他方、炎症を起した膝からの神経性アウトフローが記録される〔例えば、Neugebauerら（1993）J.Neurosci.70:1365−1377参照〕。
局部塗布による損傷した皮膚における自発放電を測定するin vitro試験を利用し得る〔例えば、Andreevら（1994）Neurosci.58:793−798参照〕。
（ｃ）ホルマリン誘導した侵害受容のin vivo評価
足へのホルマリンの投与は、強さ及び持続期間において中程度の局部炎症及び疼痛反応をもたらす。侵害受容の多くのその他のアッセイとは異なり、ホルマリンアッセイは組織損傷の結果である緊張疼痛を測定し、それ故ヒトの臨床的な疼痛症状に一層近いモデルである〔Tjolsenら（1992）Pain 51:5−７参照〕。ラットにおいて、ホルマリン誘導疼痛に対する反応は、足のもち上げ及び足の振り、並びに足を身体の下に導いた後の足の急速振動を特徴とする自発的なひるみ挙動より成る。このひるみ反応は再現性よく定量化され、そして急性及び緊張性疼痛の指標である２本の活性ピークを示す〔Wheeler−Aceto and Cowan（1991）Psychopharmacology 104:35−44〕。この早期又は急性期疼痛はホルマリン投与の０〜５分まで持続し、そして約15分持続する休息期間が続く。緊張段階はホルマリン注射の20〜35分後に起こり、そしてひるみ反応の回数が最大である間隔である。このモデルはいくつかの種において特性決定され〔Tjolsenら（1992）Pain 51:5−17〕、そして足への直接的な局部投与を含む様々なルートにより投与したアヘン剤の鎮痛作用に対して感受性である。更に、この試験はκ作動因子の作用に対して極めて感受性である〔Wheeler−Aceto and Cowan（1991）Psychopharmacology 104:35−44〕。
炎症は体重70〜90gの雄のSprague−Dawleyラットの右後足の背面への５％のホルマリン溶液50mlの皮下注射により誘導する。薬剤の注射はホルマリン注射の前に足の背面に付与し、そしてひるみ挙動はホルマリン注射して20〜35min持続する緊張疼痛期の間に起こる反応回数を測定することにより定量化する。結果は下記の式を利用し、個々の薬剤処置したホルマリン注射ラットについて計算したホルマリン−誘導ひるみの平均％拮抗性として表わす：

平均ホルマリン反応はビヒクル処置及びホルマリン注射したラットの平均挙動評点である。平均食塩水反応は足に50mlの食塩水を注射したラットからのプールした挙動評点である。
（ｄ）Randall−Selitto試験
このアッセイの莫大な数のバリエーション及び例示は当業者に公知である〔Randallら（1957）Arch.Int.Pharmacodyn.111:409−419;更には、例えば米国特許第5,434,292号；同5,369,131号、同5,345,943号、同5,242,944号及び同5,109,135号も参照のこと〕。
疼痛域値はこの方法において、痛覚過敏を示す実験動物の足、一般には炎症を起した足に適用したときに飛びはね反応（もがき）を誘導するのに要する圧力値であり、それはコントロール、例えば炎症のない及び／又は試験化合物のない同一の又は同等の動物と対比させてある。徐々に上昇する圧力を足圧力痛覚脱失メーターにより後足の背面へのくさび型ブラントピストンにより足に適用した。足の引っ込めを誘引するのに要する圧力、足圧力域値（PPT）を決定する。
Stein及び共同実験者〔Steinら（1988）Pharmacol.Biochem.Behov.31:445−451;Steinら（1989）J.Pharmacol.Exp.Ther.248:1269−1275〕はラットにおける末梢炎症及び痛覚過敏のモデルを開発し、それは末梢痛覚脱失を媒介するアヘン剤の役割を裏付けする。このプロトコールにおいて、炎症刺激因子として改良フロインドアジュバントが使用され、そして痛みのある圧力刺激に対するラットの反応を評価するために足圧力試験を使用している。このモデルは投与により痛覚脱失を供するμ，δ及びκサブタイプのアヘン作動因子に対して感受性である〔Antonijevic et al.（1995）J.Neurosci.15:165−172;Steinら（1988）Neurosci.Lett.84:225−228;Steinら（1989）J.Pharmacol.Exp.Ther.248:1269−1275〕。アヘン剤レセプター局在化及び密度の組織学的な評価は末梢性アヘン剤レセプターが第一求心性神経線維に対してアクセス可能であり、そして炎症化後にアップレギュレーションされる〔Hassanら（1993）Neuroscience 55:185−193;Przewlockiら（1992）Neuroscience 48:491−500〕。
実験は体重150〜250gのラットで接種時に行った。改良フロインド完全アジュバント（FCA）を炎症刺激因子として使用する。ラットにFCA懸濁物を右後足においてi.pl注射で投与する。痛覚過敏及び抗侵害受容を足圧力試験を利用して評価する。ラットを静かに拘束し、そして徐々に増大する圧力を足圧力痛覚脱失メーターにより後足の背面にくさび型ブラントピストンで足に適用する。足の引っ込みを誘導するのに要する圧力、足圧力域値（PPT）を決定する。動物への無用なストレス及び疼痛を避けるために250gのカットオフ圧力を利用する。基底応答は10秒間隔での３回の連続試験の平均を決定することにより設定する。同じ手順を対側性側部に施し、そして側部の順番は順序の効果についてコントロールするために動物間で変える。典型的には、注射を対側性の（炎症なし）足には施さない。しかしながら、特定の状況においては、炎症なしでの薬剤の作用の能力を評価するために対側性の足に投与してよい。
鎮痛活性は、基底予備注射域値の％として、薬剤の作用に由来するPPTの上昇を表わすことにより決定する。
知覚過敏は炎症刺激因子、例えば酵母又はカラギーナン、内因性炎症媒介因子、例えばブラジキニン又はプロスタグランジン、又はその他のタイプの化学刺激因子によっても生じうる〔Hargreaves and Joris（1993）APS Journal ２:51−59参照〕。
（ｅ）酢酸誘導苦悶
この試験は内蔵又は化学品疼痛に対して末梢鎮痛活性を示す新規薬剤を同定する〔Barber and Gottschlich（1986）Med.Res.Rev.12:525−562;Ramabadran and Bansinath（1986）Pharm.Res.３:263−270〕。腹腔への酢酸の注射を無害刺激として使用し、酢酸に対して反応して起こる苦悶回数を測定して疼痛に対する反応を定量化する。鎮痛活性を有する化合物は生ずる苦悶回数を減らす。ｍ及びｋタイプのアヘン作動因子はこのモデルにおいて鎮痛活性を示す〔Barber and Gottschlich（1986）Med.Res.Rev.12:525−562;Millar（1990）Trends Pharmacol.Sci.11:70−76〕。このアッセイにおいて効能及び効力を発揮する新規の化合物は末梢疼痛の関与する様々な病理学的症状の処置のために有能な薬剤である。
この苦悶アッセイは体重20〜25gの雄CF−１マウスを利用するTaberら〔（1969）J.Pharmacol.Exp.Ther.169:29−38〕に最初に記載された手順から採用する。動物を様々な用量の薬剤で処置し、次いで0.6％の酢酸溶液のi.p.注射の投与を行う。次いでマウスを観察室に入れ、そして完全な後足の伸長と退縮とにより規定される苦悶回数を記録する。
苦悶反応の平均回数をビヒクル処置コントロールマウスについて計算し、そして苦悶の％阻害（％Ｉ）を以下の式から薬剤で処置した各マウスについて計算した：

（ｆ）テープ剥離により誘導される痛覚過敏
このアッセイの目的は痛覚過敏を招く火傷及び切傷の如き状境において末梢媒介式痛覚脱失を示す新規薬剤の同定にある。かかる損傷において、角質層の損失には、炎症反応（紅斑）及び本来無害である刺激に対する疼痛が伴う。セロファンテープの適用と除去との繰り返し、即ちテープ剥離による角質層の除去はこのような損傷の簡単なモデルとなることが示され、それは第一級火傷の特徴を共有している〔Flynn（1985）Percutaneous Absorption,R.L.Bronaugh and H.I.Maibach,編,Marcel Dekker Inc.,pp.18−42参照〕。このバリヤー崩壊方法は潜在的に毒性な化学品の適用を回避し、そして局部適用後の末梢痛覚脱失の評価を可能にと、なぜならテープ剥離は局部治療に有効にバリヤーを除去（角質層）、しかも同時に炎症及び痛覚過敏をもたらすからである。テープ剥離はヒトにおいて局部剤の試験のためのモデルとして評価されている〔Pershingら（1994）Antimicrob.Agents Chemother.38:90−95;Roy and Flynn（1990）Pharm.Res.７:842−847〕。
実験は体重250〜500gの雄のSpraguc−Dawleyラットで処置時に行った。ラットをケタミン−キシルアミンで麻酔後、１〜3cm²のラット皮膚のパッチをテープの塗布と除去との繰り返しにより処置する。この手順は皮膚の光沢観により決定される角質層の除去をもたらす。テープ剥離皮膚を可視紅斑について、及びフォーカス光ビームを利用する熱又は圧力刺激による接触に対する感受性について、足圧力装置により又はvon Frey毛との接触により試験することにより評価する。von Frey毛の直径はコントロールラットでは反応を起こさせないが、処置ラットでは容易に検出可能な反応を起こさせる直径に基づいて選別されるであろう。
一般に鎮痛剤は適当な局部媒体の中に配合し、そして処置皮膚に適用する。一部のラットには局部媒体のみの効果についてコントロールするために鎮痛剤抜きの局部媒体のみを受容させる。鎮痛剤の存在は熱刺激に対する潜伏性又は接触もしくは圧迫に対する反応により決定する。
本発明の化合物の薬理活性を表I,II,III及びIVに示し、それにおいてKi:nM（³H−ジプレノルフィン及び³H−Ｕ−69,593）は「（ａ）in vitro結合アッセイ（第一スクリーニング）」に記載のin vitro結合アッセイ結果を示し、そしてA₅₀（μｇ）;i.pawは「（ｃ）ホルマリン誘導化侵害受容のin vivo評価」に記載のin vivoホルマリン誘導化侵害受理結果を示す。

本発明の製剤
有効な濃度の本発明の１もしくは複数種の化合物又はその薬理学的に許容される誘導体を全身、局部又は局所投与用の適当な薬理担体又はビヒクルと混合する。化合物は痛覚過敏症状又は処置の考慮されるその他の症状を緩和するのに有効な量で含ませる。当該組成物中の活性化合物の濃度は活性化合物の吸収、失活、排出速度、投与スケジュール及び投与する量、並びに当業者に公知のその他の要因に依存するであろう。局所及び局部投与のためには、用量は高めとし、一般に経口全身投与で導入する量の約５〜10倍以上とする。
本発明の化合物は鎮痛活性を有し、そして意識を失うことなく痛みを緩和するために利用できる。例えば、化合物は筋痙攣、関節炎及びその他の骨格筋症状、例えば滑液包炎を処置するのに、軽度から中程度に至る外科後及び分娩後疼痛、月経困難症及び外傷起源の疼痛の緩和のために利用できうる。更に、本発明の化合物は重篤な疼痛、例えばアデノ癌腫、四肢の切断、並びに動物及びヒトの身体の大部分を覆う第三級火傷に係る疼痛の処置のために投与できうる。
本発明の選定の化合物は麻酔拮抗因子としての活性をもつ。これらはモルヒネ又はその他のモルヒネ様薬剤、例えばヒドロモルホン、オキシモルホン、メサドン及びメペリジンの投与に由来する過剰な中枢神経抑制剤及び呼吸抑制に対する対抗又は予防のために利用できうる。これらの化合物はまた麻酔薬常習者において禁断症状を誘導、即ち、診断目的にとっての撤退効果を誘導することもできる。
鎮痛目的のための式I,II,III,IV及びＶの化合物の用量は患者の体重1kg当り約0.001〜約20mgとする。式I,II,III,IV及びＶの化合物は好都合には１日１〜４回の投与のために5,10,25,50,75,100及び200mgの単位用量で調製する。好適な単位用量は患者の体重1kg当り0.05〜10mgである。
これらの化合物は経口、非経腸、直腸及び局所投与する。
当該化合物の投与及び本明細書において提供する方法のために適当な薬理担体又はビヒクルには投与の特定の態様に適する当業者に公知の任意の担体が含まれる。更に、これらの化合物は組成物の中で唯一の薬理活性成分として配合されるか、又はその他の活性成分と組合せてよい。
ａ）全身製剤
本発明の製剤はヒト及び動物に単位用量形態の投与のために提供され、それは例えば適量の式I,II,III,IV及びＶはその薬理学的に許容される塩を含む錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、無菌非経腸溶液又は懸濁液、並びに経口溶液又は懸濁物、並び油−水エマルションとする。
薬理投与単位形態は１投与単位形態当り約0.05mg〜約500mg、そして好ましくは約1.0〜約200mgの必須活性成分又は必須成分の組合せを供与するように調製される。
その他の薬理投与形態は固体又は液体のいづれかである。固体投与形態は錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉末である。経口錠剤のタイプには、圧縮された、咀嚼ロゼンジ及び錠剤であって、経腸コーティング、糖コーティング又はフィルムコーティングされていることのあるものが含まれる。カプセルは硬質又は軟質ゼラチンカプセルであってよく、一方顆粒及び粉末は当業者に公知のその他の成分と組合さって非発泡性又は発泡性形態で供与されうる。
錠剤の中に利用される薬理学的に許容される担体は結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、風味剤及び湿潤剤である。経腸コーティングされた錠剤は、その経腸コーティングに基づき、胃酸の作用に耐え、そして中性又はアルカリ性の腸内で溶解又は崩壊する。糖コーティングされた錠剤は錠剤へと圧縮され、そしてそれに薬理学的に許容される物質の様々な層が適用されたものである。フィルムコーティングされた錠剤は錠剤へと圧縮され、それに水溶性ポリマーがコーティングされたものである。多重圧縮錠剤は前述の薬理学的に許容される物質を利用して複数回の圧縮サイクルにより作られたものである。着色剤も上記の投与形態に利用してよい。風味剤及び甘味剤が圧縮錠剤、糖コーティングされた多重圧縮及び咀嚼錠剤に使用される。風味剤及び甘味剤は特に咀嚼錠剤及びロゼンジの形成において有用である。
結合剤の例にはグルコース溶液、アカシア粘質、ゼラチン溶液、スクロース及びデンプンペーストが含まれる。潤滑剤にはタルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、リコポジウム及びステアリン酸が含まれる。希釈剤には、例えばラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが含まれる。崩壊剤にはコーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが含まれる。着色剤には、例えば任意の承認された溶解性FD及びＣ色素、その混合物、並びにアルミナ水和物上に懸濁された水不溶性FD及びＣ色素が含まれる。甘味剤にはスクロース、ラクトース、マンニトール及び人工甘味剤、例えばナトリウムシクラメート及びサッカリン、並びに任意の数のスプレー乾燥風味剤が含まれる。甘味剤には植物、例えば果実から抽出された天然風味剤、及び喜ばしい感覚を供する化合物の合成ブレンドが含まれる。湿潤剤にはプロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウラルエーテルが含まれる。経腸コーティングには脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック及びセルロースアセテートフタレートが含まれる。フィルムコーティングにはヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000及びセルロースアセテートフタレートが含まれる。
液体経口投与形態には水性溶液、エマルション、懸濁物、非発泡性顆粒から再構築された溶液又は懸濁物、及び発泡性顆粒から再構築された発泡性調製品が含まれる。水性溶液には、例えばエリキシール及びシロップが含まれる。エマルションは水中油又は油中水のいづれかである。
エリキシールは透明で甘味化されたヒドロアルコール調製品である。エリキシールの中に利用される薬理学的に許容される担体には溶媒が含まれる。シロップは糖、例えばスクロースの濃厚水性溶液であり、そして保存剤を含みうる。エマルションは二相系であり、それにおいて一方の液体は他方の液体全体にわたり小さな球体の形態で分散している。エマルションにおいて利用されている薬理学的に許容される担体は非水性液体、乳化剤及び保存剤である。懸濁物は薬理学的に許容される懸濁剤及び保存剤を利用する。液体経口投与単位へと再構築すべき非発泡性顆粒に利用される薬理学的に許容される物質には希釈剤、甘味剤及び湿潤剤が含まれる。液体経口投与形態へと再構築すべき発泡性顆粒に利用される薬理学的に許容される物質には有機酸及び二酸化炭素起源が含まれる。着色剤及び風味剤は上記の投与形態の全てにおいて使用される。
溶媒にはグリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが含まれる。保存剤の例にはグリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールが含まれる。エマルションに利用される非水性液体の例には鉱物油及び綿実油が含まれる。乳化剤の例にはゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト及び界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが含まれる。懸濁剤にはナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカント、ビーガム（Veegum）及びアカシアが含まれる。希釈剤にはラクトース及びスクロースが含まれる。甘味剤にはスクロース、シロップ、グリセリン及びイエ甘味剤、例えばナトリウムシクラメート及びサッカリンが含まれる。湿潤剤にはプロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。有機酸にはクエン酸及び酒石酸が含まれる。二酸化炭素起源には炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。着色剤には承認された任意の水性性FD及びＣ色素、並びにその混合物が含まれる。風味剤には植物、例えば果実から抽出された天然風味剤、及び喜ばしい味覚を供する化合物の合成ブレンドが含まれる。
本発明の製剤の非経腸投与には静脈内、皮下及び筋肉内投与が含まれる。
非経腸投与用調製品には注射用無菌溶液、使用直前に溶媒と組合せる無菌乾燥可溶性製品、例えば皮下組織錠剤、注射用無菌溶液、使用直前にビヒクルと組合せる無菌乾燥不溶性製品、及び無菌エマルションが含まれる。これらの溶液は水性でも非水性でもよい。
非経腸製剤に使用する薬理学的に許容される担体には水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局部麻酔薬、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、封鎖剤又は錯形成剤、並びにその他の薬理学的に許容される物質が含まれる。
水性ビヒクルの例には塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース及び乳酸化リンゲル注射液が含まれる。非水性非経腸ビヒクルには植物起源のフィックス油、綿実油、コーン油、セサミ油及びピーナッツ油が含まれる。静菌又は静真菌濃度の抗微生物剤を多重投与容器の中に包装された非経腸調製品に加えなければならず、その容器はフェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、ベンズアルコニウムクロリド及びベンゼソニウムクロリドが含まれる。等張剤には塩化ナトリウム及びデキストロースが含まれる。緩衝剤にはリン酸塩及びクエン酸塩が含まれる。抗酸化剤には亜硫酸ナトリウムが含まれる。局部麻酔薬にはプロカイン塩酸塩が含まれる。懸濁剤及び分散剤にはナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤にはポリソルベート80（Tween 80）が含まれる。金属イオンの封鎖剤又は錯形成剤にはEDTAが含まれる。薬理担体には水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール、並びにpH調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸が含まれる。
薬理学的に活性な化合物の濃度は注射が所望の薬理効果を供するのに有効な量を供与するように調節する。正確な用量は当業界に公知の通り患者又は動物の年齢、体重及び症状に依存する。
単位投与非経腸調製品は針の付いたアンプル又はシリンジの中に包装する。
非経腸用の調製品は全て当業界において公知且つ実施されている通り、無菌でなくてはならない。
具体的には、活性化合物を含む無菌水性溶液の静脈内又は動脈内点滴が有効な投与態様である。別の態様は所望の薬理効果を供するのに必要なだけ注射される活性材料を含む無菌の水性又は油性の溶液又は懸濁物である。
直腸投与のための薬理投与形態は全身効果のための直腸用座薬、カプセル及び錠剤である。
本明細書において用いる直腸用座薬は直腸の中に挿入するための固形体を意味し、それは体温で溶融又は軟化し、１又は複数種の薬理学的又は治療的活性成分を放出する。
直腸用座薬に利用される薬理学的に許容される物質は基剤又はビヒクル及び融点を高める試薬である。
基剤の例にはココアバター（カカオ油）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス、（ポリオキシエチレングリコール）並びに脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリドの適当な混合物が含まれる。座薬の融点を高める試薬には鯨蝋及び蝋が含まれる。直腸用座薬は圧縮方法又は成形のいづれかにより調製し得る。直腸用座薬の典型的な重量は約２〜3gである。
直腸投与のための錠剤及びカプセルは経口投与のため製剤と同一の薬理学的に許容される物質を用い、そして同一の方法により製造される。
式I,II,III及びIVの薬理治療活性化合物は単位投与形態又は多重投与形態で経口的、非経腸的又は直腸的に投与される。ここで用いる単位投与形態はヒト及び動物被検体に適する物理的に独立した単位を意味し、そして当業界公知の通りに個別に包装されたものである。各単位投与体は、所望の治療効果を供するのに十分な所定量の治療活性化合物を、必要とされる薬理担体、ビヒクル又は希釈剤と一緒に含む。単位投与形態の例にはアンプル及びシリンジ、個別に包装された錠剤又はカプセルが含まれる。単位投与形態は分割して、又は複数回で投与されうる。多重投与形態は独立の単位投与形態で投与すべき１個の容器の中に包装された複数の同一の単位投与形態である。多重投与形態の例にはバイアル、錠剤もしくはカプセルのびん、又はピントもしくはガロンのびんである。従って、多重投与形態は包装の中で独立していない複数の単位投与体である。
製剤中の本発明の化合物は所望の特性の組合せを得るためにその他の活性化合物と一緒に含ませてよい。公知の薬理特性を有するその他の活性化合物には鎮痛薬、例えばアスピリン、フェナセチンアセトアミノフェン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、コデイン、メペリジン、オキシコドン、メフェナミン酸、及びイブプロフェン；筋弛緩剤、例えばメトカルバモール、オルフェナドリン、カリソプロドール、メプロバメート、クロルフェネシンカルバメート、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド及びクロルゾキサゾン；興奮剤、例えばカフェイン、メチルフェニデート及びペンチレンテトラゾール；コルチコステロイド、例えばメチルプレドニソロン、プレドニソン、プレドニソロン及びデキサメタソン；抗ヒスタミン薬、例えばクロルフェニルアミン、シプロヘプタジン、プロメタジン及びピリラミンが含まれる。
ｂ）局所及び局部製剤
一般に治療的に有効な投与体は少なくとも約0.1重量％から約50重量％以上、より好ましくは１重量％以上の活性化合物の濃度を含むように配合される。この活性成分は一度に投与するか、又は一定時間間隔でより少ない用量で何回かに分けて投与してよい。正確な用量及び処置時間は処置すべき組織の関数であることが理解され、そして公知の試験プロトコールを利用して経験的に決定されるか、又はin vivoもしくはin vitro試験データーからの外挿により決定されうる。濃度及び用量の値は処置する個体の年齢によっても異なりうることに注意すべきである。任意の被検体に関して、特定の投与療法は個々のニーズ、及び製剤を投与する者又は投与を管理する者の専門的な判断に応じて経時的に調整すべきことも更に注目すべきであり、そして本明細書に記載のその濃度は単に例示であり、そして請求の範囲の製剤を限定するつもりはない。
この化合物は微小化するかもしくはその他の適当な形態で懸濁するか、又は一層可溶性の製品を供するようにもしくはプロドラッグとなるように誘導化してよい。得られる混合物の形態は数多くの要因、例えば意図する投与の態様、及び選定の担体又はビヒクル中の化合物の溶解度に依存する。その有効濃度は痛覚過敏又はその他の症状を緩和するのに十分な量とし、そして経験的に決定される。
化合物は一般に0.001重量％又は１重量％乃至50重量％又はそれより高い濃度で含まれている。その濃度は一般に化合物の全身投与のための濃度より高くする。好適な濃度は0.01重量乃至約25重量％、より好ましくは１重量乃至25重量、更により好ましくは約１重量％乃至約10重量％、そして最も好ましくは１重量％乃至約５重量％の範囲とする。水性懸濁物及び製剤は１重量％以上を含む。
得られる混合物は溶液、懸濁物、エマルション等であってよく、そしてクリーム、ゲル、オイントメント、エマルション、溶液、エリキシール、ローション、懸濁物、チンキ剤、ペースト、フォーム、エアロゾール、洗浄液、スプレー、座薬、バンデージ、又は局所もしくは局部投与に適する任意のその他の製剤であってよい。
本明細書における投与用のルートは局所又は局部投与であり、そして組成物は各投与ルートに適する態様で処方される。好適な投与の方式には皮膚、目又は粘膜への局所投与、並びに例えば関節内注射による関節への局部投与が含まれる。即ち、典型的なビヒクルは体表への薬理もしくは化粧品学的塗布又は局所注射に適するものである。
ここで提供する化合物の投与に適する薬理及び化粧品学的担体又はビヒクルには特定の投与方式に適するものと当業者に知られる任意のかかる担体が含まれる。更に、当該化合物は当該組成物内の唯一の薬理活性成分として配合されるか、又はその他の活性成分と組合せてよい。当該活性化合物は担体の中に処置すべき個体に対して重篤な毒性作用を及ぼすことなく治療的に有用な効果を奏するのに十分な量で含ませる。その有効濃度は本明細書に記載の動物モデルを含むin vitro及びin vivo系を利用して化合物を試験することにより経験的に決定し得る。
局所投与に関し、当該化合物は組成物の中に、ゲル、クリーム、ローション、固体、溶液もしくは懸濁物、又はエアロゾールの形態で配合してよい。ヒト皮膚を処置するための組成物は、局所塗布のため、本明細書に記載の通りに選定された抗痛覚過敏有効量の１又は複数の化合物が、約0.1重量％〜80重量％、もしくは0.1〜50重量％、より好ましくは約１重量％〜約50重量％の有効濃度範囲、又はそれより多くの量で、クリーム、オイントメント、ローション、ゲル、溶液又は固体基剤もしくはビヒクルであって当業界において無毒であり、且つ皮膚学的許容された又は粘膜への塗布に適するものの中に配合されている。水性懸濁物は好ましくは約１重量％、より好ましくは２重量％より多くの濃度で配合する。
組成物を配合するため、重量画分の化合物を選定のビヒクルの中に、痛覚過敏症状が緩和又は軽減されるのに有効な濃度で溶解、懸濁又は混合する。一般に、皮膚の水和を助ける軟化性又は潤滑性ビヒクルの方が、皮膚を乾燥させるエタノールの如き揮発性ビヒクルよりも好ましい。ヒト皮膚に使用するための組成物の調製のための適当な基剤又はビヒクルの例えばペトロラトゥム、ペトロラトゥム及び揮発性シリコーン、ラノリン、コールドクリーム〔USP〕、並びに親水性オイントメント〔USP〕である。
許容されるビヒクルの選定は適用方式及び処置すべき組織により大いに決定される。局部適用のために適当な薬理及び皮膚学的に許容されるビヒクルには使用に合ったもの、例えばローション、クリーム、溶液、ゲル、テープ等が含まれる。一般にビヒクルは有機系であるか又は水性エマルションであり、そして微小化、分散化、懸濁又は溶解されていることのある選定の一又は複数種の化合物を有することができる。このビヒクルは薬理学的に許容される軟化剤、皮膚浸透増強剤、着色剤、香料、乳化剤、増粘剤及び溶媒を含みうる。
局所的内部投与、例えば関節内投与のため、これらの化合物は好ましくは水性系媒体、例えば等張緩衝食塩水の中に懸濁物として配合されるか、又は生体適合性支持体又は内部投与用生物接着剤と組合せる。
ローション
これらのローションは有効な濃度の１又は複数種の当該化合物を含む。その有効濃度は好ましくは抗痛覚過敏的な量を導入するのに有効なものとし、一般には約0.1〜50重量％又はそれより高い一又は複数種の本明細書において提供される化合物の濃度とする。このローションは１〜50重量％、好ましくは３〜15重量％の軟化剤及び残部の水、適当な緩衝剤、C₂又はC₃アルコール、又は緩衝水とアルコールとの混合物をも含む。ヒトの皮膚に対する塗布に適する当業者に公知の任意の軟化剤が使用し得る。これらには、限定することなく、以下のものが含まれる：
（ａ）炭化水素油及びワックス、例えば鉱物油、ペトロラトゥム、パラフィン、セレシン、オゾケライト、微結晶ワックス、ポリエチレン及びパーヒドロスクアレン。
（ｂ）シリコーン油、例えばジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、水溶性及びアルコール可溶性シリコーン−グリコールコポリマー。
（ｃ）トリグリセリド脂肪及び油、例えば植物、動物及び海産物起源のもの。その例には、限定することなく、カストール油、サフラワー油、綿実種子油、コーン油、オリーブ油、タラ肝油、アーモンド油、アボカド油、パーム油、セサミ油及びダイズ油が含まれる。
（ｄ）アセトグリセリドエステル、例えばアセチル化モノグリセリド。
（ｅ）エトキシル化グリセリド、例えばエトキシル化グリセリルモノステアレート。
（ｆ）10〜20個の炭素原子を有するアルキルエステル。脂肪酸のメチル、イソプロピル及びブチルエステルがここでは有用である。その例には、限定することなく、ヘキシルラウレート、イソヘキシルラウレート、イソヘキシルパルミテート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソデシルオレエート、ヘキサデシルステアレート、デシルステアレート、イソプロピルイソステアレート、ジイソプロピルアジペート、ジイソヘキシルアジペート、ジヘキシルデシルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート及びセチルラクテートが含まれる。
（ｇ）10〜20個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルエステル。その例には、限定することなく、オレイルミリステート、オレイルステアレート及びオレイルオレエート。
（ｈ）９〜22個の炭素原子を有する脂肪酸。適当な例には、限定することなく、ペラルゴニン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リシノレイン酸、アラキドン酸、ベセニン酸及びエルシン酸が含まれる。
（ｉ）10〜20個の炭素原子を有する脂肪アルコール、例えば限定することなく、ラウリル、ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、ステアリル、イソステアリル、ヒドロキシステアリル、オレイル、リンノレイル、ベヘニル、エルシル及び２−オクチルドデシルアルコール。
（ｊ）脂肪アルコールエーテル、例えば、限定することなく、10〜20個の炭素原子のエトキシル化脂肪アルコール、例えば限定することなく、ラウリルセチル、ステアリル、イソステアリル、オレイル及びコレステロールアルコールであってそれに１〜50個のエチレンオキシド基もしくは１〜50個のプロピレンオキシド基又はそれらの混合物が付加されているもの。
（ｋ）エーテル−エステル、例えばエトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステル。
（ｌ）ラノリン及び誘導体、例えば限定することなく、ラノリン、ラノリン油、ラノリンワックス、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、イソプロピルラノレート、エトキシル化ラノリン、エトキシル化ラノリンアルコール、エトキシル化コレステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリン、アセチル化ラノリンアルコール、ラノリンアルコールリノレエート、ラノリンアルコールリシノレエート、ラノリンアルコールリシノレエートの酢酸塩、エトキシル化アルコールエステルの酢酸塩、ラノリンの水素分解物、エトキシル化水素化ラノリン、エトキシル化ソルビールラノリン、並びに液体及び半固体ラノリン吸収基剤。
（ｍ）多価アルコール及びポリエーテル誘導体、例えば限定することなく、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール（M.W.2000〜4000）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレングリコール、グリセロール、エトキシル化グリセロール、プロポキシル化グリセロール、ソルビトール、エトキシル化ソルビール、ヒドロキシプロピルソルビート、ポリエチレングリコール（M.W.200〜6000）、メトキシポリエチレングリコール350,550,750,2000,5000、ポリ（エチレンオキシド）ホモポリマー（M.W.100,000〜5,000,000）、ポリアルキレングリコール及び誘導体、ヘキシレングリコール（２−メチル−2,4−ペンタンジオール）、1,3−ブチレングリコール、1,2,6−ヘキサンジオール、エトヘキサジオールUSP（２−エチル−1,3−ヘキサンジオール）、C₁₅−C₁₈ビシナルグリコール及びトリメチロールプロパンのポリオキシプロピレン誘導体。
（ｎ）多価アルコールエステル、例えば、限定することなく、エチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（M.W.200〜6000）、モノ−及びジ−脂肪エステル、プロピレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール2000モノオレエート、ポリプロピレングリコール2000モノステアレート、エトキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリンモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪酸エステル、エトキシル化グリセリルモノステアレート、1,3−ブチレングリコールモノステアレート、1,3−ブチレングリコールジステアレート−ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル。
（ｏ）ワックスエステル、例えば、限定することなく、蜜蝋、鯨蝋、ミリスチリルミリステート及びスアリルステアレート、並びに蜜蝋誘導体、例えば限定することなく、ポリオキシエチレンソルビトール蜜蝋（それは蜜蝋と、エーテル−エステルの混合物を形成する様々なエチレンオキシド含量のエトキシル化ソルビトールとの反応生成物である）。
（ｐ）植物性ワックス、例えば限定することなく、カルナウバ及びカンデリラワックス。
（ｑ）リン脂質、例えばレシチン及び誘導体。
（ｒ）ステロール、例えば限定することなく、コレステロール及びコレステロール脂肪酸エステル。
（ｓ）アミド、例えば脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミド、及び固体脂肪酸アルカノールアミド。
これらのローションは更に好ましくは１重量％〜10重量％より好ましくは２重量％〜５重量％の乳化剤に含む。これらの乳化剤は非イオン性、アニオン性又はカチオン性であってよい。満足たる非イオン性界面活性剤の例には限定することなく、10〜20個の炭素原子を有する脂肪アルコール、２〜20モルのエチレンオキシド又はプロピレンオキシドと縮合した10〜20個の炭素原子を有する脂肪アルコール、アルキル鎖において２〜20モルのエチレンオキシドと縮合している６〜12個の炭素原子を有するアルキルフェノール、エチレンオキシドのモノ−及びジ−脂肪酸エステル、エチレングリコールのモノ−及びジ−脂肪酸エステル（それにおいて、脂肪酸成分は10〜20個の炭素原子を含む）、ジエチレングリコール、分子量200〜6000のポリエチレングリコール、分子量200〜3000のプロピレングリコール、グリセロール、ソルビール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン及び親水性ワックスエステル。適当なアニオン性乳化剤には、限定することなく、脂肪酸石けん、例えばナトリウム、カリウム及びトリエタノールアミン石けんが含まれ、それにおいて脂肪酸成分は10〜20個の炭素原子を含む。その他の適当なアニオン乳化剤には、限定することなく、アルカリ金属、アンモニウム又は置換化アンモニウムアルキルスルフェート、アルキルアリールスルホネート、並びにアルキル成分において10〜30個の炭素原子を有するアルキルエトキシエーテルスルホネートが含まれる。このアルキルエトキシエーテルスルホネートは１〜50個のエチレンオキシド単位を含む。とりわけ満足たるカチオン乳化剤は第四アンモニウム、モルホリヌム及びピリジニウム化合物である。先の段落に記載の所定の軟化剤は乳化特性も有する。かかる軟化剤を含むローションを配合するとき、追加の乳化剤は必要としないが、組成物の中に含ませてよい。
ローションの残部は水もしくはC₂もしくはC₃アルコール、又は水とアルコールとの混合物である。これらのローションは単に成分を全て一緒に混合することにより配合される。好ましくは、この化合物は混合物の中に溶解、懸濁又は何らかの方法で均質に分散させる。
かかるローションのその他の慣用の成分を含ませてよい。一のかかる添加剤は組成物の１〜10重量％の増粘剤である。適当な増粘剤の例には、限定することなく、架橋化カルボキシポリメチレンポリマー、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、ゴム、トラガカント、カラヤゴム、キサンタンゴム及びベントナイト、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。
クリーム
クリームは処置組織に抗痛覚過敏有効量の化合物を導入するのに有効な濃度、一般には約0.1重量〜、好ましくは１重量％〜50％以上、好ましくは約３〜５重量％、より好ましくは約５〜15重量％において本明細書において提供する１又は複数種の化合物を含むように配合する。これらのクリームは５〜50％、好ましくは10〜25％の軟化剤を含み、そして残部は水又はその他の適当な無毒な担体、例えば等張性緩衝剤である。軟化剤を、ローションについて前記したように、クリーム組成物の中に使用してよい。このクリームは上記のような適当な乳化剤も含みうる。乳化剤は組成物の中に３〜50％、好ましくは５〜20％のレベルで含まされる。
局所及び局部投与のための溶液及び懸濁物
これらの溶液は抗痛覚過敏量で１又は複数種の化合物を導入するような量で、一般には約0.1〜50重量％、好ましくは１重量％以上、より好ましくは２重量％以上の濃度で本明細書において提供する１又は複数種の化合物を含むように配合される。残りは水、適当な有機溶媒又はその他の適当な溶媒又は緩衝剤である。溶媒又は溶媒系の一部として有用な適当な有機材料は下記の通りである：プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（M.W.200〜600）、ポリプロピレングリコール（M.W.425〜2025）、グリセリン、ソルビトールエステル、1,2,6−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ジエチル酒石酸塩、ブタンジオール及びその混合物である。かかる溶媒系は水も含んでよい。
局所塗布のために利用される溶液又は懸濁物は任意の下記の成分を含みうる：無菌希釈液、例えば注射用水、食塩水溶液、フィックス油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒；抗微生物剤、例えばベンジルアルコール及びメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸及び亜硫酸ナトリウム；錯形成剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（EDTA）；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩；並びに等張性の調整のための試薬、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。液体調製品はガラス、プラスチック又はその他の適当な材料より成るアンプル、ディスポーザブルシリンジ又は多重投与バイアルの中に閉じ込めてよい。適当な担体には生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水（PBS）を含んでよく、そしてこの懸濁物及び溶液は増粘剤及び可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール並びにそれらの混合物を含みうる。リポソーム懸濁物も薬理学的に許容される担体として適しうる。これらは当業者公知の方法に従って調製し得る。
溶液又は懸濁物として配合するこれらの組成物は皮膚に適用してよく、又はエアロゾールもしくはフォームとして配合して皮膚の上に吹き付けてよい。エアロゾール組成物は一般に25〜80重量％、好ましくは30〜50重量％の適当な噴射剤を含む。かかる噴射剤の例は塩素化、フッ素化及びクロロフッ素化低分子量炭化水素である。酸化窒素、二酸化炭素、ブタン及びプロパンを噴射ガスとして使用される。これらの噴射剤は当業界において理解されている通り、容器の内容物を排出させるのに適当な量及び圧力下で使用される。
適当に調製した溶液及び懸濁物は目及び粘膜に対して局所適用してもよい。溶液、特に眼用のものは0.01〜10重量％の等張溶液pH約５〜７として適当な塩により配合され得、そして好ましくは本明細書における１又は複数種の化合物を約0.1重量％、好ましくは１重量％〜50重量％、又はそれより高い濃度で含む。適当な眼用溶液は公知である（例えば米国特許第5,116,868号を参照のこと。これには眼用洗浄溶液及び局所適用のための溶液の典型的な組成物が記載してある）。約7.4に調整されたpHを有するかかる溶液は、例えば90〜100mMの塩化ナトリウム、４〜6mMの二塩基性リン酸カリウム、４〜6mMの二塩基性リン酸ナトリウム、８〜12mMのクエン酸ナトリウム、0.5〜1.5mMの塩化マグネシウム、1.5〜2.5mMの塩化カルシウム、15〜25mMの酢酸ナトリウム、10〜20mMのD.L.−ナトリウムβ−ヒドロキシブチレート及び５〜5.5mMのグルコースを含む。
本発明の活性化合物は、所望の作用を妨害しないその他の活性材料、又は所望の作用を補助する材料、例えば粘弾性材料、例えばヒアルロン酸（これは商標HEALON〔ヒアルロン酸ナトリウムの高分子量（約300万のMW）画分の溶液;Pharmacia,Inc.により製造；例えば米国特許第5,292,362,5,282,851,5,273,056,5,229,127,4,517,295及び4,328,803号参照〕、VISCOAT〔フッ素含有（メタ）アクリレート、例えば1H,2H,2H−ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート；例えば米国特許第5,278,126,5,273,751及び5,214,080号参照;Alcon Surgical,Inc.より市販〕、ORCOLON〔例えば米国特許第5,273,656号参照;Optical Radiation Corporationより市販〕で販売されている）、メチルセルロース、メチルヒアルロネート、ポリアクリルアミド及びポリメタクリルアミド（例えば、米国特許第5,273,751号参照）が含まれる。粘弾性材料は接合材料の約0.5〜5.0重量％、好ましくは１〜３重量％に範囲する量で存在し、そして処置組織の被覆及び保護を担う。これらの組成物は色素、例えばメチレンブルー又はその他の不活性色素をも含んでよく、これにより当該組成物は目の中に注射したとき又は手術中に外科部位と接触したときに見分けることができる。
ゲル組成物は単に適当な増粘剤を前記の溶液又は懸濁組成物に混合することにより配合できうる。適当な増粘剤の例はローションに関して前記した。
ゲル化組成物は抗痛覚過敏に有効な量、一般には約0.1〜50重量％又はそれより高い濃度で本明細書に提供する１又は複数種の化合物;5〜75重量％、好ましくは10〜50重量％の前記の有機溶媒;0.5〜20重量％、好ましくは１〜10重量％の増粘剤；残部の水又はその他の水性担体を含む。
固体
固体形態の組成物は唇又はその他の身体部への適用を意図するスティック型組成物として配合されうる。かかる組成物は有効な量の本明細書において提供する１又は複数種の化合物を含む。その量は一般に抗痛覚過敏量を導入するのに有効な量であり、一般には約0.1〜50重量％又はそれより高い濃度の本明細書において提供する１又は複数種の化合物である。この固体は更に約40〜98重量％、好ましくは50〜905重量％の前記軟化剤を含む。この組成物は更に１〜20重量％、好ましくは５〜15重量％の適当な増粘剤、そして所望又は必要なら、乳化剤及び水又は緩衝剤を含みうる。ローションに関して前記した増粘剤が固体形態の組成物に適宜使用される。
皮膚への適用のための組成物に所望の安定性、香りもしくは色、又はその他の所望の特性、例えば太陽からの化学線の遮断を供する当業界公知のその他の成分、例えば保存剤、例えばメチル−パラベン又はエチル−パラベン、香料、色素等をかかる局所適用のための組成物において採用してもよい。
追加の成分
その他の活性成分には、例えば限定することなく、抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、例えばステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、麻酔剤及びその他の混合物が含まれる。かかる追加の成分は任意の以下のものが含まれる：
a.抗菌剤
アミノグリコシド、例えばアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォルチミシン、フラジオマイシン、ゲンタマイシン、イスパミシン、カナマイシン、ミクロノミシン、ネオマイシン、ウンデシレネート、ネチルミシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソミシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトニコジド及びトブラマイシン；
アンフェニコール、例えばアジダムフェニコール、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミレート、クロラムフェニコールパントセネート、フロルフェニコール、チアムフェニコール；
アンサマイシン、例えばリファミド、リファンピン、リファマイシン及びリファキシミン；
β−ラクタム、
カラバペネム、例えばイミペネム；
セファロスポリン、例えば１−カルバ（デチア）セファロスポリン、セファクター、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフピミゾール、セフピリミド、セフポドキシムプロキセチル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム−セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セファラジン及びピブセファレキシン；
セファマイシン、例えばセフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノクス、セフェタン及びセフォキシチン；
モノバクタム、例えばアズトレナム、カルモナム及びチゲモナン；
オキサセフェム、例えばフロモキセフ及びモキノラクタム；
ペニシリン、例えばアミジノシリン、アムジノシリン、ピボキシル、アモキシシリン、アンピシラン、アパルシリン、アスポキシリン、アジドシラン、アズロシラン、バカムピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキシシリン、ヘタシリン、レナムピシリン、メタムピシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートビドリオジド、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラガミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧブロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピシリン、フェネチシリン、ピペラシリン、ピバピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、タラムピシリン、テモシリン及びチカルシリン；
リンコサミド、例えばクリンダマイシン及びリンコマイシン；
マクロリド、例えばアジトロマイシン、カルボマイシン、クラリトロマイシン、エリトロマイシン及び誘導体、ジョサマイシン、リューコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシトロマイシン、スピラマイシン及びトロレアンドマイシン；
ポリペプチド、例えばアンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジン、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジン、グラミシジンＳ、ミカマイシン、ポリミシン、ポリミキシンβ−メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロチリシン、バンコマイシン、ビオマイシン、バージニアマイシン及び亜鉛バシトラシン；
テトラサイクリン、例えばスピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リミサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、セノシクリン及びテトラサイクリン；並びに
その他、例えばシクロセリン、ムピロシン、ツベリン。
b.合成抗菌剤
2,4−ジアミノピリジン、例えばブロジモプリン、テトロキソプリム及びトリメトプリム；
ニトロフラン、例えばフラルタドン、フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール及びニトロフラントイン；
キノロン及びその類似体、例えばアミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリニン酸、パーフロキサシン、ピペミジン酸、ピロミジン酸、ロソキサシン、テマフロキサシン及びトスフロキサシン；
スルホンアミド、例えばアセチルスルファメトキシピラジン、アセチルスルフィソキサゾール、アゾスルファミド、ベンジルスルファミド、クロラミン−β、クロラミン−Ｔ、ジクロラミン−Ｔ、フォルモスルファチアゾール、N²−ホルミル−スルフィソミジン、N⁴−β−Ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、4'−（メチル−スルファモイル）スルファニルアニリド、ｐ−ニトロスルファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセトアミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセトアミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファドリクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロキシン酸、スルファメラジン、スルファメチル、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファニルアミドメタンスルホン酸トリエタノールアミン塩、４−スルファニルアミドサリチル酸、N⁴−スルファニリルスルフェニルアミド、スルファニリルウレア、Ｎ−スルファニリル−3,4−キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェノゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオウレア、スルファトラミド、スルフィソミジン及びスルフィソキサゾール；
スルホン、例えばアセダプソン、アセジアスルフォン、アセトスルホン、ダプソン、ジアチモスルフォン、グルコスルホン、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニリン酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、p,p'−スルホニルジアニリン−N,N'ジガラクトシド、スルホキソン及びチアゾールスルホン；
その他、例えばクロフォクトル、ヘキセジン、マガイニン、メテナミン、メテナミン無水メチレン−クエン酸塩、メテナミンヒップレート、メテナミンマンデレート、メテナミンスルホサリチル酸塩、ニトロキソリン、スクアラミン及びキシボルノール。
c.抗真菌剤（抗生物質）
ポリエン、例えばアンホテリシン−Ｂ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハキマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペシロシン、ピリマイシン；
及びその他、例えばアザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン及びビリジン。
d.抗真菌剤（合成）
アリルアミン、例えばナフチニン及びタービナフィン；
イミダゾール、例えばビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロチマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フィンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾールニトレート、スルコナゾール及びチオコナゾール；
トリアゾール、例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール；
その他、例えばアクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミド、クロロフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアミタゾール、ジヒドロクロリド、エキサラミド、フルシトシン、ハレサゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、スルベンチン、テノニトロゾール、トルシクレート、トリンデート、トルナフテート、トリセチン、ウジョチオン及びウンデシレン酸。
e.抗緑内障剤
抗緑内障剤、例えばダジプラゾーク、ジクロロフェナミド、ジピベフリン及びピロカルビン。
f.抗炎症剤
コルチコステロイド、アミノアリールカルボン酸誘導体、例えばエトフェナメート、メクロフェナミン酸、ニフルミン酸；
アリール酢酸誘導体、例えばアセメタシン、アンフェナクシンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンクロジン酸、フェンチアザック、グルカメタシン、イソゼパク、ロナゾラク、メチアジニン酸、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド及びトルメチン；
アリール酪酸誘導体、例えばブチブフェン及びフェンブフェン；
アリールカルボン酸、例えばクリダナク、ケトロラク及びチノシリジン；
アリールプロピオン酸誘導体、例えばブクロキシン酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、イゾプロフェン、イブプロキサム、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピプロフェン、プラノプロフェン、プロチジニン酸及びチアプロフェニン酸；
ピラゾール、例えばメピリゾール；
ピラゾロン、例えばクロフェゾン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、フェニルピラゾリジニノン、スキシブゾン及びチアゾリンブタゾン；
サリチル酸誘導体、例えばブロモサリゲニン、フェンドサール、グリコールサリチル酸塩、メサラミン、１−ナフチルサリチル酸塩、オルサラジン及びスルファサラジン；
チアジンカルボキサミド、例えばドロキシカム、イソキシカム及びピロキシカム；
その他、例えば、ｅ−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン−３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザク、ブコロム、カルバゾン、ジフェンピラミド、ジタゾール、グアイアズレン、ミコフェノール酸の複素環アミノアルキルエステル及び誘導体、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、オキサゾール誘導体、パラニリン、ピフォキシム、２−置換化−4,6−ジ−第三ブチル−ｓ−ヒドロキシ−1,3−ピリミジン、プロクアゾン及びテニダプ。
g.防腐剤
グアニジン、例えばアレキシジン、アンバゾン、クロルヘキシジン及びピクロキシジン；
ハロゲン類／ハロゲン化合物類、例えばボルニルクロリド、ヨウ素酸カルシウム、ヨウ素、一塩化ヨウ素、三塩化ヨウ素、ヨードホルム、ポビドン−ヨウ素、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、シムクロセン、ヨウ化チモール、トリクロカルバン、トリクロサン及びトロクロセンカリウム；
ニトロフラン、例えばフラゾリドン、２−（メトキシメチル）−５−ニトロフラン、ニドロキシゾン、ニフロキシム、ニフルジド及びニトロフラゾン；
フェノール、例えばアセトメロクトール、クロロキシレノール、ヘキサクロロフェン、１−ナフチルサリチル酪酸、2,4,6−トリブロモ−ｍ−クレゾール及び3',4',5−トリクロロサリチルアニリド；
キノリン、例えばアミノキヌリド、クロロキシン、クロルキナルドール、クロキシキン、エチルヒドロクプレイン、ハルキノール、ヒドラスチン、８−ヒドロキノリン及びスルフェート；並びに
その他、例えば硼酸、クロロアゾジン、ｍ−クレジルアセテート、硫酸第二銅及びイクタンモル。
h.抗ウィルス剤
プリン／ピリミジノン、例えば２−アセチル−ピリジン−５−（（２−ピリジルアミノ）チオカルボニル）チオカルボノヒドラゾン、アシクロビル、ジデオキシアデノシン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、エドキシウジン、フロキシウリジン、ガンシクロビル、ヨードキシウリジン、MADU、ピリジノン、トリフリジン、ビドラビン及びジドブウジリン；
その他、例えばアセチルロイシンモノエタノールアミン、アクリジナミン−アルキルイソオキサゾール、アマンタジン、アミジノマイシン、クミンアルデヒドチオセミカルバゾン、フォスカルネットナトリウム、ケトキサール、リゾチーム、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタルリマイシン、スタトロン、チモシン、トロマンタジン及びキセノゾン酸。
組合せ及びキット
当該化合物を含む化合物及び組成物はバンデージの上にコーティングする、生物接着剤と混合する、又はドレッシングに含ませることもできうる。即ち、バンデージ、生物接着剤、ドレッシング及びその他のかかる材料と本明細書記載の通りに配合した組成物との組合せを提供する。これらの組合せを含み、上記の試薬をも含む合体組成物を含むキットも提供する。
製造製品
本明細書において提供する化合物及び組成物は、包装材料、本明細書において提供される末梢痛覚過敏を緩和するのに有効なこの包装材料内１又は複数種の化合物、及び当該化合物、Ｎ−オキシド、酸、塩又はその他誘導体が痛覚過敏症状を処置するのに利用されることを表示するラベルを含む製造製品として包装されうる。
処置方法
ヒト皮膚に利用するための組成物は好ましくは１日１回以上、又は必要ならば所望の結果を達成するためにより多くの回数で処置を要望する皮膚領域に好適に適用されうる。正確な処置療法は処置する個体に依存することが理解され、そしてこれは処方、そして特に処置する個体の年齢に応じて経験的に確定し得る。任意の療法が実質的に有害な又は持続性の所望されない副作用抜きで所望の抗痛覚過敏作用が達成される限り、許容される。
ヒト皮膚を処置するための方法は、ヒト皮膚の処置又は粘膜及びその他の体表組織、例えば膣、直腸、口、目及びその他の組織の処置のために適切な組成物を好ましくは少なくとも１日１回皮膚に適用することにより実施される。この組成物は関節又はその他の炎症領域に注射してよい。
組成物をバンデージ、生物接着剤及びその他のドレッシングと組合せ、そしてそれと組合せて身体に適用してよい。
以下の実施例は例示であり、本発明を限定するものではない。
実施例Ａ−カプセル
活性化合物 2.5g
コーンスターチ 23.0g
ラクトース 145.0g
タルク 15.0g
ステアリン酸マグネシウム 3.0g
成分を混合し、そして当業界で実施されている技術を利用して封入する。
実施例Ｂ−錠剤
活性化合物 150 g
ラクトース 125 g
コーンスターチ 50 g
ステアリン酸マグネシウム 2.0g
液体ペトロラトゥム 2.0g
成分を混合し、米国標準スクリーンに通して微細顆粒にする。その顆粒を錠剤に圧縮し、各錠剤は約150mgの本発明の活性化合物を含む。
実施例Ｃ−シロップ
活性化合物 25g
レモン油 2ml
スクロース 650g
クエン酸 4g
安息香酸 3g
トラガカント 16g
脱イオン水 1000mlにする
これらの成分を、活性化合物抜きで水に分散して約800〜900mlの溶液にする。次いで活性化合物を加え、そしてこの溶液をシロップへと撹拌する。次いで水を加えて1000mlのシロップにする。
実施例Ｄ−非経腸溶液
活性化合物 30g
メチルパラベン 3g
プロピルパラベン 1g
リドカイン 5g
脱イオン水 1000mlにする
成分を水に溶かして溶液を作り、次いで濾過により除菌する。
実施例Ｅ−直腸座薬
活性化合物 80g
プロピレングリコール 95g
ポリエチレングリコール4000 1800g
活性化合物をプロピレングリコールに加え、そして細く分割した均質な混合となるまで混練する。ポリエチレングリコールを溶融させ、そしてプロピレングリコール分散物を撹拌しながら加えて懸濁物を得る。その懸濁物をモルドに注入し、固化させ、そして包装のためにモルドから取り出す。
実施例Ｆ−水洗浄性オイントメント
活性化合物 1.4 重量
ラノリンアルコール 0.15重量
乳化ワックスNF 7.5 重量
PEG−20グリセリド 5.0 重量
ペトロラトゥム 86.0 重量
成分をまとめて溶融し、そしてそのオイントメントが凝固するまで混合する。
実施例Ｇ−水中油クリーム
活性化合物 10.0重量％
ベンジルアルコール 4.0重量％
プロピレングリコール 10.0重量％
ポリエチレングリコール400 10.0重量％
ペトロラトゥム 20.0重量％
ステアリルアルコール 10.0重量％
ポロキサマー 10.0重量％
水 100にする
pH緩衝剤 7.0重量％
水中油クリームの調製において、水、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール400を約70〜80℃に加熱し、次いでペトロラトゥム、ステアリルアルコール及びポリキサマーの混合物を加え、そしてその混合物を均質となるまで撹拌する。ベンジルアルコール中の活性化合物を加え、そしてその混合物を均質にする。次いでpHを緩衝剤で約7.0に調整する。
実施例Ｈ−水性ゲル
活性化合物 10.0重量％
ベンジルアルコール 4.0重量％
ヒドロキシエチルセルロース 3.0重量％
水（適量） 100
pH緩衝剤 7.0重量％
水性ゲルを活性化合物、ベンジルアルコールの混合、及びその混合物の緩衝水への添加により調製する。次いでヒドロキシエチルセルロースを撹拌しながら添加して混合ゲルにする。

Claims

式（III）の化合物又はその医薬的に許容される塩：

（式中、
ｎは１〜３であり、
R₁及びR₂は独立してCH₃;−（CH₂）_ｍ（ここでｍは４〜８である）；−CH₂CH（OH）（CH₂）_２−;CH₂CH（Ｆ）（CH₂）_２−；−（CH₂）₂O（CH₂）_２−；又は−（CH₂）₂CH＝CHCH₂−である；
Arは未置換又はモノ−もしくはジ−置換されたフェニル（ここでその置換基はハロゲン、OCH₃,SO₂CH₃,CF₃、アミノ、アルキル及び3,4−ジクロロより成る群から選ばれる）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチル；ジフェニルメチル；又は９−フルオレンである；
X₇は
−NHSO₂CH₃;−NHP（Ｏ）（OBn）₂;−NHP（Ｏ）（OH）₂;−（CH₂）_uNHSO₂CH₃;−（CH₂）_uNHC（Ｓ）NHCH（CO₂H）（CH₂）_uCO₂H;−CONHOH;又は−（CH₂）_uCONHOHであり；
ここで
ｕは１−５であるか、又は
X₇は

であり、
R₆は−Ｈ又は−Acであり、
X₈は−CO₂H;−NHSO₂CH₃;−NHP（Ｏ）（OBn）₂;−NHP（Ｏ）（OH）₂;
−OP（Ｏ）（OBn）₂;又は−OP（Ｏ）（OH）_２であり；
R₇は−NH（CH₂）_vCO₂H;−NH（CH₂）_vCH（NH₂）（CO₂H）；
−NHCH（CO₂H）（CH₂）_vNH₂;−NH（CH₂）_vSO₃H;
−NH（CH₂）_vPO₃H₂;−NH（CH₂）_vNHC（NH）NH₂;又は
−NHCH（CO₂H）（CH₂）_vCO₂Hであり；そして
ｖは１−20である）。
２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−〔Ｎ−２−酢酸）カルボキサミド〕フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセトアミド；
２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−〔Ｎ−メタンスルホンアミド）アミノメチル〕フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセトアミド；
２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−〔Ｎ−コハク酸−2S−チオウレイド）アミノメチル〕フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセトアミド；及び
２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−〔Ｎ−２−酢酸）スルホンアミド〕フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセトアミド；
より成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−Ｎ−（Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド）−３−アミノフェニル〕−２−〔１−ピロリジニル〕エチル｝アセトアミド；
２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−〔Ｎ−（ビス−メチルスルホンアミド）−３−アミノフェニル〕−２−〔１−ピロリジニル〕エチル｝アセトアミド；
２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−アミノフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−３−アミノフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−３−アミノフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（４−メチルスルホンフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（Ｎ−ブチロキシカルボニル−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−アミノフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−３−アミノフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１−（3S）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝アセトアミド；
２−（２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１−（3S）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝アセトアミド；
２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１−（3S）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝アセトアミド；
２−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１−（3S）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝アセトアミド；
2,2−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
N',N'−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕ウレア；
２−（２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（３−インドリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（２−ニトロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（１−〔４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール）−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（２−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（３−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（（＋）−６−メトキシ−ａ−メチル−２−ナフタレン）−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（α，α，α−トリフルオロ−３−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（４−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（α，α，α−トリフルオロ−２−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（（Ｓ）−（＋）−４−イソブチル−ａ−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（２−N,N−ジメチルスルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（２−アミノ4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（N,N−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（２−アミノ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（２−N,N−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（Ｎ−メチルスルホニルアミド−２−アミノ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（N,N−ジメチルスルホンアミド−３−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（N,N−ジメチルスルホンアミド−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；
２−（ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；及び
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（（3S）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル〕−3,4,5−トリメトキシフェニルアセトアミド；
より成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド又はその医薬的に許容される塩。
２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１−（3S）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝アセトアミド又はその医薬的に許容される塩。
２−（Ｎ−メチルスルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド又はその医薬的に許容される塩。
医薬的に許容される担体中の請求項１記載の化合物を含んで成る、医薬組成物。
医薬的に許容される担体中の請求項２記載の化合物を含んで成る、医薬組成物。
医薬的に許容される担体中の請求項３記載の化合物を含んで成る、医薬組成物。
医薬的に許容される担体中の請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物を含んで成る、医薬組成物。
患者の痛覚過敏症を処置するための医薬組成物であって、前記患者に投与するのに有効量の請求項１記載の化合物を含んで成る請求項７記載の医薬組成物。
患者の痛覚過敏症を処置するための医薬組成物であって、前記患者に投与するのに有効量の請求項２記載の化合物を含んで成る請求項８記載の医薬組成物。
患者の痛覚過敏症を処置するための医薬組成物であって、前記患者に投与するのに有効量の請求項３記載の化合物を含んで成る請求項９記載の医薬組成物。
患者の痛覚過敏症を処置するための医薬組成物であって、前記患者に投与するのに有効量の請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物を含んで成る請求項10記載の医薬組成物。
患者の痛覚過敏症を処置するための医薬組成物の製造のための請求項１記載の化合物の利用。
患者の痛覚過敏症を処置するための医薬組成物の製造のための請求項２記載の化合物の利用。
患者の痛覚過敏症を処置するための医薬組成物の製造のための請求項３記載の化合物の利用。
患者の痛覚過敏症を処置するための医薬組成物の製造のための請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物の利用。
医薬的に許容される担体中の請求項１記載の化合物、及び抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、医薬組成物。
医薬的に許容される担体中の請求項２記載の化合物、及び抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、医薬組成物。
医薬的に許容される担体中の請求項３記載の化合物、及び抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、医薬組成物。
医薬的に許容される担体中の請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物、及び抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、医薬組成物。