JP3522767B2 - カッパー作動因子及びその薬理製剤 - Google Patents

カッパー作動因子及びその薬理製剤

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 本発明は化合物、その調製方法、それを含む薬理組成
物、及びカッパーオピオイドレセプターにおいての作動
因子としてのその医学的利用に関する。
2.報告された展開 オピウム及びその誘導体は有能な鎮痛薬であり、それ
はその他の薬理作用も有し、そして高親和性レセプター
と相互作用することによりその作用を発揮する。
中枢神経系（以降CNS）及びその末梢において少なく
とも３種類のオピオイドレセプターがあることが研究者
により示されている。ミュー（μ）、デルタ（δ）及び
カッパーとして知られるこれらのレセプターは際立った
薬理学的プロフィール、解剖学的分布及び機能を有する
（例えば、Wood,P.L.,Neuropharmacology,21,487−497,
1982;Simon,E.J.,Med.Res.Rev.,11,357−374,1991;Lutz
らJ.Recept.Res.12,267−286;及びMansourらOpioid I,e
d.Herz.,A.（Springer,Berlin）pp.79−106,1993を参照
のこと）。δレセプターはCNSにおいて豊富であり、そ
して鎮痛、胃腸運動及び様々なホルモン機能を仲介す
る。μレセプターはモルヒネ様薬に結合し、そしてモル
ヒネに関連するアヘン的現象、例えば鎮痛、アヘン依存
症、心筋及び呼吸機能、並びにいくつかの神経内分泌性
作用を仲介する。
κレセプターはCNSにおける広い分布を有し、そして
飲用、水バランス、食物摂取、腸運動、温度コントロー
ル及び様々な内分泌機能の調節を含む一連の機能を仲介
する。これらは鎮痛も担う。（例えば、LeanderらJ.Pha
rmacol.Exp.Ther.234,463−469,1985;MorleyらPeptides
4,797−800,1983;ManzanaresらNeuroendocrinology 5
2,200−205,1990;及びIyengarらJ.Pharmacol.Exp.Ther,
238,429−436,1986を参照のこと）。
最も臨床的によく利用されているオピオイド鎮痛薬、
例えばモルヒネ及びコデインはμレセプター作動因子と
して作用する。これらのオピオイドは副作用を及ぼすよ
く知られた所望されない、且つ潜在的に危険な依存性を
有する。κレセプター作動因子である化合物はκオピオ
イドレセプターとの相互作用を介して鎮痛薬として働
く。伝統的なμレセプターに勝るこれらの作動因子の長
所は、モルヒネ様挙動作用及び常習性を回避しながら鎮
痛性を及ぼすその能力にある。
κオピオイドレセプターにおいて作動因子として作用
する多種多様な化合物のクラスが当業界において発表さ
れており、下記の代表的な化合物のクラスが含まれる。
米国特許第4,065,573号は鎮痛活性を有する４−アミ
ノ−４−フェニルシクロヘキサンケタール化合物を開示
する。
米国特許第4,212,878号は鎮痛特性を有し、且つモル
ヒネ及びメサドンと比べて低い身体依存性癖特性を有す
るフェニルアセトアミド誘導体を開示する。
米国特許第4,145,435号は鎮痛特性及び麻酔拮抗活性
を有するＮ−（２−アミノ−脂環式）−フェニルアセト
アミド化合物を開示する。
米国特許第4,098,904号は疼痛を軽減するために有用
なＮ−（２−アミノ−脂環式）−ベンゾアミド及びナフ
タミドを開示する。
米国特許第4,359,476号は鎮痛薬として有用であり、
且つ低い乱用性癖を有する置換化シクロアルカン−アミ
ドを開示する。
米国特許第4,438,130号は鎮痛活性、低い身体的依存
性及び乱用性癖特性を有し、且つ身体違和感誘導特性の
ほとんどない１−オキサ−、オザ−及びチアースピロ環
化合物を開示する。
米国特許第4,663,343号は鎮痛薬としての置換化ナフ
トアレニルオキシ−1,2−ジアミノシクロヘキシルアミ
ドを開示する。
米国特許第4,906,655号は高いカッパーオピオイド親
和性、選択性及び潜在性を有し、且つ鎮痛剤、利尿剤、
抗炎症剤及び精神治療剤として有用な1,2−シクロヘキ
シルアミノアリールアミドを開示する。
発明の概要 カッパーオピオイド作動活性を有する化合物、それを
含む組成物及び鎮痛薬としてのその利用方法を提供す
る。
本化合物の観点において、本発明は式I,II,III及びIV
の化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物は下記の構造を有する： （式中、 ｎは１〜３であり、ここでｎ＝１が好ましい、 R1及びR2は独立してCH3;−（CH2）ｍ（ここでｍは４
〜８であり、ｍ＝４が最も好ましい）；−CH2CH（OH）
（CH2）２−;CH2CH（Ｆ）（CH2）２−；又は−（CH2）2
CH＝CHCH2−である； Arは未置換、又はモノ−もしくはジ−置換されたフェ
ニル（ここでその置換基はハロゲン、OCH3,SO2CH3,CF3,
アミノ、アルキル及び3,4−ジクロロより成る群から選
ばれる）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフ
チル；ジフェニルメチル；又は９−フルオレンである； Ｚは −Ｐ（Ｏ）（OBn）2;−Ｐ（Ｏ）（OH）2;−（CH2）pC
（Ｏ）NHOH;−（CH2）pCO2H;−SO2NH2;−CO（CH2）pCH
（NH2）（CO2H）；−COCH（NH2）（CH2）pCO2H;−CO2CH
3;−CONH2;−（CH2）pO（CH2）pCO2H;−（CH2）pO（C
H2）pCONHOH;−（CH2）pNHSO2CH3;−（CH2）pNHC（Ｓ）
NHCH（CO2H）（CH2）pCO2H;−（CH2）pSO3H;もしくは であるか； 又はＺは であり、ここで Ｐは０−20; R3は−Ｈ又は−Ac; X2は−CO2H;−NHSO2CH3;NHP（Ｏ）（OBn）2;NHP
（Ｏ）（OH）2;−OP（Ｏ）（OBn）2;又はOP（Ｏ）（O
H）２である； Ｘ及びＹは独立して −CH2NHSO2CH3,−CH2NHP（Ｏ）（OBn）2,−CH2NHP
（Ｏ）（OH）2,−CH2OP（Ｏ）（OBn）2,−CH2OP（Ｏ）
（OH）2,−（CH2）qO（CH2）qCO2H,−（CH2）qO（CH2）
qSO3H,−（CH2）qO（CH2）qCHNHOH,−CH2NHC（Ｓ）NHCH
（CO2H）（CH2）qCO2H又は であり、ここで ｒは１−20 R4は−Ｈ又は−AC X3は−CO2H;−NHSO2CH3;−NHP（Ｏ）（OBn）2;−NHP
（Ｏ）（OH）2;−OP（Ｏ）（OBn）2;又は−OP（Ｏ）（O
H）２である）。
式IIの化合物は下記の構造を有する： （式中、 ｎは１〜３であり、ここでｎ＝１が好ましく、 R1及びR2は独立してCH3;−（CH2）ｍ（ここでｍは４
〜８であり、ｍ＝４が最も好ましい）；−CH2CH（OH）
（CH2）２−;CH2CH（Ｆ）（CH2）２−；−（CH2）2O（C
H2）２−；又は−（CH2）2CH＝CHCH2−である； Arは未置換又はモノ−もしくはジ−置換されたフェニ
ル（ここでその置換基はハロゲン、OCH3,SO2CH3,CF3,ア
ミノ、アルキル及び3,4−ジクロロより成る群から選ば
れる）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチ
ル；ジフェニルメチル；又は９−フルオレンである； X4及びX5は独立して −Ｐ（Ｏ）（OBn）2;−Ｐ（Ｏ）（OH）,;−CO2H;−SO
3H;−Ｏ（CH2）nCO2H;−NHSO2CH3;−CONH（CH2）sCO2H;
又は−SO2NH（CH2）sCO2Hであり、ここでｓ＝１−５で
あるか、 又はX4及びX5は独立して であり、ここで ｔは１−20 R5は−Ｈ又は−Ac X6は−CO2H;−NHSO2CH3;−NHP（Ｏ）（OBn）2;−NHP
（Ｏ）（OH）2;−OP（Ｏ）（OBn）2;又は−OP（Ｏ）（O
H）２である）。
式IIIの化合物は下記の構造を有する： （式中、 ｎは１〜３であり、ここでｎ＝１が好ましい、 R1及びR2は独立してCH3;−（CH2）ｍ（ここでｍは４
〜８であり、ｍ＝４が最も好ましい）；−CH2CH（OH）
（CH2）２−;CH2CH（Ｆ）（CH2）２−；−（CH2）2O（C
H2）２−；又は−（CH2）2CH＝CHCH2−である； Arは未置換又はモノ−もしくはジ−置換されたフェニ
ル（ここでその置換基はハロゲン、OCH3,SO2CH3,CF3,ア
ミノ、アルキル及び3,4−ジクロロより成る群から選ば
れる）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチ
ル；ジフェニルメチル；又は９−フルオレンである； X7は −NHSO2CH3;−NHP（Ｏ）（OBn）2;−NHP（Ｏ）（OH）
2;−（CH2）uNHSO2CH3;−（CH2）uNHC（Ｓ）NHCH（CO
2H）（CH2）uCO2H:−CONHOH;又は−（CH2）uCONHOHであ
り； ｕは１−５であるか、又は X7は であり、 R6は−Ｈ又は−Acであり、 X8は−CO2H;−NHSO2CH3;−NHP（Ｏ）（OBn）2;−NHP
（Ｏ）（OH）2;−OP（Ｏ）（OBn）2;又は−PO（Ｏ）（O
H）２であり； R7は−NH（CH2）vCO2H;−NH（CH2）vCH（NH2）（CO
2H）；−NHCH（CO2H）（CH2）vNH2;−NH（CH2）vSO3H;
−NH（CH2）vPO3H2;−NH（CH2）vNHC（NH）NH2;又は−N
HCH（CO2H）（CH2）vCO2Hであり；そして ｖは１−20である）。
式IVの化合物は下記の構造を有する： （式中、 ｎは１〜３であり、ここでｎ＝１が好ましい、 R1及びR2は独立してCH3;−（CH2）ｍ（ここでｍは４
〜８であり、最も好ましくはｍ＝４である）；−CH2CH
（OH）（CH2）２−;CH2CH（Ｆ）（CH2）２−；−（C
H2）2O（CH2）２−；又は−（CH2）2CH＝CHCH2−であ
る； R3及びR4は独立してH;OCH3;アルキル；又はｃ−Ｏ（C
H2）２である； X aは下記の群より選ばれる１〜４個の置換基である
−ハロゲン；−CF3;−OCH3;−SO2NH（CH2）qCO2H;−CON
H（CH2）qCO2H;−NH2:−NHSO2CH3;−NHP（Ｏ）（OB
n）2;−NHP（Ｏ）（OH）2;−SO2CH3;−OP（Ｏ）（OBn）
2;−OP（Ｏ）（OH）2;−CO2H;−Ｏ（CH2）qCO2H;−Ｏ
（CH2）qSO3H,−Ｏ（CH2）qOPO3H2;ここで ｑは１−20である； 又はX aは であり、ここで ｔは１−20 R5は−Ｈ又は−Ac X6は−CO2H;−NHSO2CH3;−NHP（Ｏ）（OBn）2;−NHP
（Ｏ）（OH）2;−OP（Ｏ）（OBn）2;又は−OP（Ｏ）（O
H）２である）。
発明の詳細な説明 末梢作用性κ作動因子は極性基の非ペプチドκオピオ
イドレセプター選択作動因子、例えばアリールアセトア
ミドへの付加により調製できる。末端作用性リガンドの
デザインにおいて、極性基の導入は抗侵害受容能及び選
択性の維持又は高揚をもたらし得、そしてまた血管−脳
バリヤー（BBB）を模断するCNS侵入を軽減又は消失させ
るのに足りるほどにリガンドの極性を高めうる。即ち、
極性基の種類及び配置は重要である。
例えば典型的なアリールアセトアミドU50,488を利用
し、アリールアセトアミドの薬動力部の芳香族領域、中
心領域及びアミン領域の３つの領域に分けることができ
る。これらの３つの領域は全て極性基の付加のための潜
在的な位置を示す。
本発明の式（Ｉ）の化合物は以下の通りにして作るこ
とができる。
一連の新規化合物はGlaxoにより報告のアリールアセ
トアミドのクラスに基づく（J.Med.Chem.1993,36,207
5）。詳しくは、化合物Ｉを脱保護して中間体２にし、
それを様々な極性基の付加により誘導化することができ
る（スキーム１）。
3'置換シリーズはスキーム２を介して調製できうる。
６への環化中に形成されるシック塩基中間体の還元は隣
接し合うヒドロキシメチル基の誘導作用により立体選択
性であると期待される。中間体11及び12は共に誘導化さ
れて末梢選択性が授かりうる。
5'置換化シリーズはスキーム３及び４を介して調製さ
れうる。Ｎ−ｔ−Boc−Ｏ−MEM−Ｄ−セリンから出発し
て5'−（Ｓ）シリーズは調製でき、そしてＮ−ｔ−Boc
−Ｏ−MEM−Ｌ−セリンからの出発は5'−（Ｓ）シリー
ズの調製を可能にする。
ここでAr,R1,R2及びｎは式Ｉに定義の通りである。
ここでAr,R1,R2及びｎは式Ｉに定義の通りである。
ここでAr,R1,R2及びｎは式Ｉに定義の通りである。
ここでAr,R1,R2及びｎは式Ｉに定義の通りである。
スキーム１〜４を利用し、下記の例示化合物が作られ
る。
中間体３をｔ−ブチルブロモアセテートで処理し、そ
して脱保護して｛４−〔１−（3,4−ジクロロフェニ
ル）アセチル−2R−（１−ピロリジニル）−メチル〕ピ
ペラジニル｝酢酸（26）を生成することができる。
中間体３をメタンスルホニルクロリドと反応させ、
〔１−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−４−メタ
ンスルホニル−2R−（１−ピロリジニル）メチル〕ピペ
ラジン（27）を生成することができる。
中間体３をＮ−ｔ−Boc−Ｌ−アスパラギン酸−β−
ベンジルエステルとカップリングさせ、そして脱保護し
て〔４−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド−１−（3,4
−ジクロロフェニル）アセチル−2R−（１−ピロリジニ
ル）メチル〕ピペラジン（28）を生成することができ
る。
中間体11をｔ−ブチルブロモアセテートで処理し、そ
して脱保護してメチル−〔2R−（Ｏ−２−酢酸）ヒドロ
キシメチル−４−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル
−3R−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジン
カルボキシレート（29）を生成することができる。
中間体11をＮ−ｔ−Boc−Ｌ−アスパラギン酸−ｂ−
ベンジルエステルとカップリングさせ、そして脱保護し
てメチル−〔2R−（Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アセ
チル）ヒドロキシメチル−４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）アセチル−3R−（１−ピロリジニル）メチル〕−１
−ピペラジンカルボキシレート（30）を生成することが
できる。
中間体12をメタンスルホニルクロリドで処理して、メ
チル−〔４−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル）−2
R−（Ｎ−メタンスルホンアミド）アミノメチル−3R−
（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボ
キシレート（31）を生成することができる。
中間体12を2S−イソチオシアナト−コハク酸−ジベン
ジルエステルにカップリングさせ、そして脱保護して、
メチル−｛４−〔3,4−ジクロロフェニル〕アセチル−3
R−〔１−ピロリジニル）メチル−2R−〔Ｎ−（コハク
酸−2S−チオウレイド）〕アミノメチル｝−１−ピペラ
ジンカルボキシレート（32）を生成することができる。
中間体21をｔ−ブチルブロモアセテートで処理し、そ
して脱保護してメチル−〔2S−（Ｏ−２−酢酸）ヒドロ
キシメチル−４−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル
−5R−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジン
カルボキシレート（33）を生成することができる。
中間体21をＮ−ｔ−Boc−Ｌ−アスパラギン酸−ｂ−
ベンジルエステルとカップリングさせ、そして脱保護し
てメチル−〔2S−（Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アセ
チル）ヒドロキシメチル−４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）アセチル−5R−（１−ピロリジニル）メチル〕−１
−ピペラジンカルボキシレート（34）を生成することが
できる。
中間体22をメタンスルホニルクロリドで処理し、メチ
ル−〔４−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−2S−
（Ｎ−メタンスルホンアミド）アミノメチル−5R−（１
−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシ
レート（35）を生成することができる。
中間体22を2S−イソチオシアナト−コハク酸−ジベン
ジルエステルにカップリングさせ、そして脱保護して、
メチル−｛４−〔3,4−ジクロロフェニル〕アセチル−5
R−〔１−ピロリジニル）メチル−2S−〔Ｎ−（コハク
酸−2S−チオウレイド）アミノメチル｝−１−ピペラジ
ンカルボキシレート（36）を生成することができる。
33〜34及び35〜36の2R異性体が中間体24及び25からそ
れぞれ調製でき、下記の化合物を生成することができ
る。
メチル−〔2R−（Ｏ−２−酢酸）ヒドロキシメチル−
４−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル−5R−（１−
ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレ
ート（37）。
メチル−〔2R−（Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アセ
チル）ヒドロキシメチル−４−（3,4−ジクロロフェニ
ル）アセチル−5R−（１−ピロリジニル）メチル〕−１
−ピペラジンカルボキシレート（38）。
メチル−〔４−（3,4−ジクロロフェニル）アセチル
−2R−（Ｎ−メタンスルホンアミド）アミノメチル−5R
−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカル
ボキシレート（39）。
メチル−｛４−〔3,4−ジクロロフェニル〕アセチル
−5R−〔１−ピロリジニル〕メチル−2R−〔Ｎ−（コハ
ク酸−2S−チオウレイド）〕アミノメチル｝−１−ピペ
ラジンカルボキシレート（40）。
対応の構造式を以下に示す。
本発明の式IIの化合物は、DuPontシリーズの化合物の
テトラヒドロナフチル環のベンゾ部分の極性基による置
換により末梢性にすることができる。
出発材料又は出発材料の前駆体は市販されており、そ
してそれ故テトラヒドロナフチル環の部位特異的置換を
可能にする（スキーム５）。５−ヒドロキシテトラロ
ン、６−ヒドロキシテトラロン、７−ヒドロキシテトラ
ロン及び７−アミノテトラロン誘導体は容易に入手でき
るが、５−アミノテトラロンは５−ヒドロキシテトラロ
ンから調製できうる（J.Org.Chem.1972,37,3570）。
テトラロン誘導体はジヒドロナフチル誘導体へと変換
させ、そしてU50,488誘導体の調製において採用するも
のと似た化学に委ねることができる。得られる化合物は
ラセミ体の混合物であり、それは末梢選択性を授けるよ
うに誘導化することができる。必要なら、最終化合物又
は中間体の一つを分解して双方の鏡像異性体を試験して
よい。
ここでR1,R2及びｎは式Ｉに定義の通りである。
スキーム５〜７に示す手順に従い、下記の例示の化合
物が調製される。
中間体（±）64をｔ−ブチルブロモアセテートにより
処理し、そして脱保護して（±）−２−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔1,2,3,4−テト
ラヒドロ−５−（Ｏ−２−酢酸）−ヒドロキシ−２−
（１−ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（72）を
生成することができる。
中間体（±）65をｔ−ブチルブロモアセテートにより
処理し、そして脱保護して（±）−２−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔1,2,3,4−テト
ラヒドロ−７−（Ｏ−２−酢酸）−ヒドロキシ−２−
（１−ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（73）を
生成することができる。
中間体（±）66をメタンスルホニルクロリドにより処
理し、（±）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−
メチル−Ｎ−１−〔1,2,3,4−テトラヒドロ−７−（Ｎ
−メタンスルホンアミド）−アミノ−２−（１−ピロリ
ジニル）ナフチル〕アセトアミド（74）を生成すること
ができる。
中間体（±）67をメタンスルホニルクロリドにより処
理し、（±）−２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−
メチル−Ｎ−１−〔1,2,3,4−テトラヒドロ−５−（Ｎ
−メタンスルホンアミド）−アミノ−２−（１−ピロリ
ジニル）ナフチル〕アセトアミド（75）を生成すること
ができる。
中間体（±）68をグリシンベンジルエステルにより処
理し、そして脱保護して（±）−２−（3,4−ジクロロ
フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−５−（Ｎ−２−酢酸）−カルボキサミド−２−
（１−ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（76）を
生成することができる。
中間体（±）69をグリシンベンジルエステルにより処
理し、そして脱保護して（±）−２−（3,4−ジクロロ
フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−５−（Ｎ−２−酢酸）−スルホンアミド−２−
（１−ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（77）を
生成することができる。
中間体（±）70をグリシンベンジルエステルにより処
理し、そして脱保護して、（±）−２−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔1,2,3,4−テト
ラヒドロ−７−（Ｎ−２−酢酸）−カルボキサミド−２
−（１−ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（78）
を生成することができる。
中間体（±）71をグリシンベンジルエステルにより処
理し、そして脱保護して、（±）−２−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔1,2,3,4−テト
ラヒドロ−７−（Ｎ−２−酢酸）−スルホンアミド−２
−（１−ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（79）
を生成することができる。
本発明の式IIIの化合物は中心フェニル環の極性基に
よる置換により調製される。
化合物80及び類似体は極性基の付加（スキーム７）の
ために様々なジアゾニウム関与反応にかける。
スキーム７に示す手順を利用し、下記の化合物が作ら
れる。
中間体81をジベンジルホスホリルクロリドにより処理
し、次いで脱保護して２−（3,4−ジクロロフェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−３−（Ｏ−ホスホリル）ヒド
ロキシフェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝ア
セトアミド（87）を生成できる。
中間体85をメタンスルホニルクロリドにカップリング
させて２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−｛１−〔３−（Ｎ−メタンスルホンアミド）アミノ
メチル〕フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝
アセトアミド（88）を生成できる。
中間体85を2S−イソチオシアナトコハク酸にカップリ
ングさせ、そして脱保護して２−（3,4−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−（Ｎ−コハク酸
−2S−チオウレイド〕アミノメチル〕フェニル−２−
（１−ピロリジニル）エチル｝アセトアミド（89）を生
成できる。
中間体80をジベンジルホスホリルクロリドにより処理
し、次いで脱保護して２−（3,4−ジクロロフェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−３−（Ｎ−ホスホラミド）ア
ミノフェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセ
トアミド（90）を生成できる。
式IVの化合物はスキーム８により調製し得る。
ここでR1,R2,R3及びR4は式III及びIVに定義の通り。
ジアミノ中間体91（J.Med.Chem.1990,33,286）は全て
市販されているニトロフェニル酢酸の様々な部位異性体
にカップリングさせることができる。ニトロ基の還元は
極性基の付加のためのアミノ基を供する。他方、アミノ
中間体95〜97はアミノ基をカルボキシル基及びスルホニ
ルクロリド基に変換するジアゾニウム化学に容易にかけ
られる。これは様々なリンカーを介する極性基の付加を
可能にする。
スキーム８の手順に従い、下記の化合物が作られる。
中間体96はメタンスルホニルクロリドにより処理し、
（−）−（５α,7α,8β）−Ｎ−メチル−〔７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ−〔4,5〕デシ−８
−イル〕−３−（Ｎ−メタンスルホンアミド）アミノフ
ェニルアセトアミド（104）を生成することができる。
中間体98はグリシンベンジルエステルにカップリング
させ、そして脱保護して（−）−（５α,7α,8β）−Ｎ
−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキ
サスピロ−〔4,5〕デシ−８−イル〕−３−（Ｎ−２−
酢酸）スルホンアミドフェニルアセトアミド（105）に
することができる。
中間体99はグリシンベンジルエステルにカップリング
させ、そして脱保護して（−）−（５α,7α,8β）−Ｎ
−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキ
サスピロ−〔4,5〕デシ−８−イル〕−３−（Ｎ−２−
酢酸）カルボキサミドフェニルアセトアミド（106）に
することができる。
上記の式の化合物は１又は複数個の不斉炭素原子を有
しうる。上記の化合物の純粋な立体化学的異性体を得る
ことができ、そしてジアステレオ異性体は物理学的分離
方法、例えば限定することなく、結晶化及びクロマトグ
ラフィー法により単離できる。cis及びtransジアステレ
オマーラセミ体は更にその異性体へと分解できうる。分
離されたら、活性異性体はその活性により同定されう
る。しかしながらかかる精製は、本明細書における組成
物の調製又は方法の実施にとって必須ではない。
ここで利用する本明細書において供する化合物には薬
理学的に許容される塩、酸及びそのエステル、立体異性
体、そして更には代謝物、又はそのプロドラッグであっ
て鎮痛薬としての活性をもつが投与又は適用されたとき
に実質的なCNS作用を及ぼさないものが含まれる。代謝
物には当該化合物及びその代謝物の投与により生成され
る任意の化合物が含まれる。
本発明の化合物のより詳細な調製方法を以下に示す。
式Ｉの化合物 式Ｉの化合物の調製のため、下記の中間体を調製し
た。
Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリン（１）1:D−セリン（25.0g,
0.237mol）及び200mlの無水メタノールの混合物にナト
リウムシアノボロヒドリド（11.95g,0.190mol）を、温
度を氷浴槽で０℃に保ちながら加えた。次いでベンズア
ルデヒド（26.5ml,0.261mol）をその反応フラスコに30
℃で滴下した。その混合物を室温で60hr撹拌した。次い
でその混合物を濾過し、そしてメタノール（50ml）です
すいだ。白色固体を真空オーブンの中で40℃及び10mmHg
で２液乾燥させた:24.5g。その濾液を保持し、そして溶
媒を蒸発させた。この油をシリカゲルカラム（10％のMe
OH/CH2Cl2）に通し、そして3.4gの所望の化合物が単離
できた。生成物の総量は27.9g（収率60％）であった。1
H NMR（DMSO−d6）δ3.25（m,1H,CH）,3.85（m,2H,C
H2）,4.11（d,2H,ベンジルCH2）,7.45−7.53（m,5H,Ar
H）。
Ref. （１）Ohfune,Y.;Kurokawa,N.;Higuichi,N.;Saito,M.;H
ashimoto,M.;Tanaka,T.;An efficient one−step reduc
tive N−monoalkyation of a−amino acids.Chemistry
Letters.1984,441−444。
Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル（２）：塩化
水素（気体）を無水メタノールに10分間吹き込んだ。次
いでこの溶液を室温に冷やした。次いでＮ−ベンジル−
Ｄ−セリン（24.6g,0.126mol）を反応フラスコに加え、
そしてドライ窒素下で一夜還流させた。次いでその溶媒
を蒸発させ、そしてジクロロメタン（200ml）に溶か
し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗った。ジ
クロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾かし、そしてそ
の溶媒を蒸発させた。（23g,収率87.2％）。1H NMR（CD
Cl3）δ3.41（d,1H,CH）,3.52−3.80（dd,2H,ベンジ
ル）,3.69（s,3H,OMe）,7.27（s,5H,ArH）。
Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル−Ｄ−Ser
−（Ｏ−Bzl）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−Ser−OMe（３）： 無水ジクロロメタン（200ml）中のＮ−boc−Ｄ−セリ
ン−（Ｏ−bzl）OH（15g,50.76mmol）の溶液にHOBt（7.
54g,55.8mmol）を０℃においてドライ窒素下で加えた。
次いでジクロロメタン（100ml）中のDCC（11.5g,55.7mm
ol）を反応フラスコに滴下した。次いでこの混合物を1h
r撹拌した。次いでジクロロメタン（100ml）中のＮ−ベ
ンジル−Ｄ−セリン−OMe（10g,47.8mmol）を反応フラ
スコに滴下した。次いで４日間撹拌した。次いで濾過
し、そしてジクロロメタン（100ml）ですすいだ。その
白色沈殿物はDCU及びHOBtであった。その濾液を蒸発さ
せ、そして酢酸エチル（100ml）に再溶解させた。次い
でこれを一夜かけて沈殿させ、より多くのDCUを得た。
これを濾過し、そして酢酸エチルですすいだ。次いでこ
れをシリカゲルカラム（20％の酢酸エチル／ヘキサン）
で単離した。油17.3g,収率74.3％。1H NMR（CDCl3）δ
1.43（s,9H,t−Bu）,3.54（t,1H,OH）,3.72（s,3H,OM
e）,3.75（dd,2H,CH2）,3.79（dd,2H,CH2）,4.41（d,2
H,CH2ベンジル）,4.43（d,2H,CH2ベンジル）,7.27−7.3
0（m,10H,ArH）。
（2R,5R）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−
（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルメチル）−3,6
−ピペラジンジオン（４）2: 無水クロロホルム（300ml）に塩化水素（気体）を吹
き込んだ。次いでクロロホルム（100ml）中のジペプチ
ド（３）（13.5g,27.7mmol）を反応フラスコに加えた。
このフラスコに栓をし、そして64hr撹拌した。次いで炭
酸水素ナトリウムの飽和溶液（100ml）を加え、そして4
8hr強力に撹拌した。環化はこの地点で完了した。有機
層を11の分別ろう斗で水性層から分離した。この生成物
をジクロロメタン−メタノール−0.88アンモニア（96:
2:2）により溶出させてシリカゲルカラムから単離し、
（４）がアモルファス固体（6.0g,収率61.1）として得
られた。1H NMR（CDCl3）δ3.72−3.96（m,7H）,3.97−
5.24（dd,2H,CH2ベンジル）,4.45（dd,2H,CH2ベンジ
ル）,7.15−7.30（m,10H,ArH）;MS（FAB）m/e 355（M
H+）。
Ref. （２）Williams,T.M.;Ciccarone,T.M.;MacTough,S.C.
ら、２−Substituted piperazines as constrained ami
noacids.J.Med.Chem.1996,39,1345−1348。
（2R,5R）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−
（フェニルメチル）−５−ピペラジンメタノール
（５）： 無水テトラヒドロフラン（40ml）中のリチウムアルミ
ニウムヒドリド（0.9g,23.7mmol）の懸濁物を無水テト
ラヒドロフラン（200ml）中のピペラジンジオン４（2.1
g,5.92mmol）の溶液で処理した。この反応混合物を24hr
還流加熱し、次いで室温で12hr撹拌した。水（10ml）、
次いで水性水酸化ナトリウム（1N,10ml）、そして水（1
0ml）を加えた。この混合物を濾過し、そして濾液を蒸
発させ粘性油としての５（1.67g,収率86.4％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ2.58（dd,2H,CH2）,2.61（t,1H,O
H）,3.10（dd,2H,CH2）,3.25（dd,2H,CH2）,3.50（dd,2
H,CH2）,3.74（s,2H,CH2）,4.41（dd,2H,CH2ベンジ
ル）,7.20−7.30（m,10H,ArH）。
（2S,5S）−メチル−２−〔（ベンジルオキシ）メチ
ル〕−５−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルメチ
ル）−１−ピペラジンカルボキシレート（６）3:アセト
ニトリル（20ml）中の５（1.67g,5.11mmol）の溶液をア
セトニトリル（10ml）中のメチルクロロホルメート（0.
532g,5.63mmol）の溶液により０℃で処理したこの混合
物を周囲温度で30分撹拌し、次いで水性炭酸ナトリウム
溶液（15ml）を加えた。その有機溶媒を除去し、そして
水性残渣をクロロホルムで抽出した（３×10ml）。合わ
せた有機抽出物を水性炭酸ナトリウム溶液（10ml）で洗
い、乾かし、そして蒸発させ、６（1.52g,収率77.3％）
を得た。1H NMR（CDCl3）δ2.54（dd,2H,CH2）,2.45
（t,1H,OH）,2.72（dd,2H,CH2）,3.51（dd,2H,CH2）,3.
67（dd,2H,CH2）,3.69（s,3H,OMe）,3.81（dd,2H,C
H2）,4.44（dd,2H,CH2ベンジル）,7.17−7.31（10H,Ar
H）。
（2S,5S）−メチル−２−〔（ベンジルオキシ）メチ
ル〕−５−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−４−（フ
ェニルメチル）−１−ピペラジンカルボキシレート
（７）3:ジクロロメタン（10ml）中のオキサリルクロリ
ド（0.545ml,6.24mmol）の溶液を−65℃でジクロロメタ
ン（5ml）中のジメチルスルホキシド（1.14ml,16.0mmo
l）の溶液で反応温度を−65℃未満に保ちながら処理し
た。その混合物を−70℃で10分撹拌し、次いでジクロロ
メタン（20ml）中のピペラジンメタノール（6.2g,5.19m
mol）の溶液を反応温度が−65℃より低く保たれるよう
な速度で加えた。この反応混合物を−65℃で3hr撹拌
し、そしてジクロロメタン（5ml）中のＮ−メチルモル
ホリン（1.42ml,12.91mmol）の溶液を加えた。この混合
物を−20℃で45分撹拌し、次いで氷冷塩酸（0.01N,100m
l及び50ml）で洗い、乾かし、蒸発させ、そして高真空
ポンプ上に一夜載せた。この残渣をメタノール（10ml）
に溶かし、そしてメタノール性塩化水素によりpH6.0に
調整しておいたメタノール（10ml）中のピロリジン（0.
91ml,10.94mmol）の溶液に−10℃で加えた。ナトリウム
シアノボロヒドリド（0.67g,10.66mmol）及び４−Å−
モレキュラーシーブ（0.66g）を加え、そしてこの混合
物を周囲温度で18hr撹拌した。この混合物を濾過し、そ
してその濾液を乾くまで蒸発させた。その残渣を水性炭
酸ナトリウム（1M,25ml）に溶かし、そしてジクロロメ
タン（２×50ml）で抽出した。この生成物をジクロロメ
タン−メタノール（98:2）で溶出させてシリカゲルカラ
ムから単離し、７（1.0g,収率23.0％）を得た。1H NMR
（CDCl3）δ1.75（m,4H,CH2CH2）,2.46（m,3H）,2.48
（m,4H,CH2CH2）,2.55（dd,2H,CH2）,2.70−2.85（m,3
H）,3.41（dd,2H,CH2）,3.69（s,3H,OMe）,4.10（m,1
H）,4.20（m,1H）,4.41（dd,2H,CH2ベンジル）,7.10−
7.31（m,10H,ArH）;MS（FAB）m/e 438（MH+）。
（３）Naylor,A.;Judd,D.B.;Lloyd,J.E.;Scopes,D.I.
C.;Hayes,A.G.;Birch,P.J.A potent new class of k−R
eceptor agonist:4−subtituted 1−（arylacetyl）−
２−［（dialkylamino）methyl］piperazines.J.Med.Ch
em.1993,36,2075−2083。
（2S,5S）−メチル２−（ヒドロキシメチル）−５−
〔（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカル
ボキシレート（８）：エタノール（200ml）中の７（0.2
5g,0.571mmol）の溶液をカーボン上の10％のパラジウム
（DegussaタイプE101 NE/W）で50psiで７日間水素化し
た。次いでセリートで濾過し、そして濾液を蒸発させ
た。（0.13g,0.5mmol:収率87％）。
（2S,5S）−メチル４−〔（3,4−ジクロロフェニル）ア
セチル〕−２−（ヒドロキシ）メチル−５−〔（１−ピ
ロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレー
ト（９）： ジクロロメタン（10ml）中の1,1'−カルボニルジイミダ
ゾール（0.20g,1.26mmol）の溶液に3,4−ジクロロフェ
ニル酢酸（0.25g,1.26mmol）を小分けして加え、そして
得られる溶液を窒素下で1hr室温で撹拌した。ジクロロ
メタン（10ml）中の８（0.13g,0.5mmol）の溶液を加
え、そしてその混合物を室温で18hr放置した。その反応
混合物を炭酸ナトリウム溶液（2N,2×10ml）で洗い、乾
かし、そして粘性油となるまで蒸発させた。この材料を
テトラヒドロフラン（5ml）及び水（5ml）の混合物の中
に溶かし、そして水酸化リチウム（42mg,1.0mmol）で処
理した。その反応混合物を除去し、そして水性残渣をジ
クロロメタンで抽出した（３×10ml）。合わせた有機抽
出物を乾かし、そして無色のゴムとなるまで蒸発させ、
それを酢酸エチル−メタノール（40:1）で溶出するシリ
カゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、無色の泡として９（155mg,70％）が得られ
た。
上記の中間体を利用し、下記の化合物を調製した。
キラル化合物 実施例１ （Ｒ）−４−（フェニルメチル）−１−〔（3,4−ジク
ロロフェニル）アセチル−２−〔（１−ピロリジニル）
メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）−1HCl〕 ADL−01−0143−６ 化合物（Ｒ）−1HClを論文の手順３に従い54％の収率
で調製できた。mp 168−107℃;1H NMR（遊離塩基,200MH
z,CDCl3）δ1.65（4H,m）,1.95−3.00（6H,m）,3.10−
3.80（9H,m）,4.35（1H,m）,4.70（1H,m）,7.00（1H,
m）,7.30（7H,m）;MS（FAB）448（Ｍ＋Ｈ）+;C24H29Cl2
N3O・2HCl・H2Oについての分析計算値:C,53.64;H,6.19;
N,7.82。実測値:C,53.69;H,5.88;N,7.49。
実施例２ （Ｒ）−１−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕
−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸
塩〔（Ｒ）−2HCl〕 ADL−01−0047−９ 当該化合物は上記文献に記載の手順に従って（Ｒ）−
1HClの触媒的水素化により調製した。この生成物は遊離
塩基として透明な油で81％の収率において単離され、そ
してその二塩酸塩を1Mのエーテル性HClから調製した;1H
NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl3）δ1.67（4H,m）,1.95−
3.10（6H,m）,3.10−3.80（7H,m）,4.30（1H,m）,4.65
（1H,m）,7.05（1H,m）,7.35（3H,m）;MS（FAB）356
（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３ （Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−〔（3,4−ジクロ
ロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）
メチル〕−ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）−3a HCl〕 ADL−01−0039−６ （Ｒ）−２（712mg,10mlのCH2Cl2中で2mmol）の溶液
にメタンスルホニルクロリド（573mg,5mmol）及びピリ
ジン（1ml）を０℃で加え、その温度で一夜撹拌し、そ
の溶液を水性の５％のK2CO3溶液で洗い、ジクロロメタ
ンで抽出し、乾かし、そして溶媒を蒸発させて粗油にし
た。この材料をジクロロメタン−メタノール−アンモニ
ア（100:5:1）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより精製して遊離塩基を
得、それを2mlのジクロロメタンに溶かし、そしてHCl
（3ml,Et2O中で1M）を加えて白色塩（Ｒ）−3a HCl（60
0mg,69％）を得た:mp 130−132℃;1H NMR（遊離塩基,20
0MHz,CDCl3）δ1.61−1.85（4H,m）,2.38−2.65（6H,
m）,2.72（3H,s）,2.80−3.06（2H,m）,3.15−3.36（1
H,m）,3.50−3.96（4H,m）,4.48−4.93（1H,m）;7.00−
7.10（1H,m）,7.25−7.40（2H,m）;MS（FAB）434（Ｍ＋
Ｈ）+;C18H25Cl2N3O3S・HCl・0.5CH3OHについての分析
計算値:C,45.64;H,5.59;N,8.63。実測値:C,45.69;H,5.5
8;N,8.73。
実施例４ （Ｒ）−４−ｔ−ブチル−アセチル−１−〔（3,4−ジ
クロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニ
ル）メチル〕−ピペラジン〔（Ｒ）−3b〕 ADL−01−0040−４ （Ｒ）−２（356mg,10mlのアセトン中で1mmol）の溶
液にｔ−ブチルブロモアセテート（234mg,1.2mmol）及
びK2CO3（207mg,1.5mmol）を０℃において加え、その温
度で一夜乾燥し、その溶液を水性５％のK2CO3溶液で洗
い、ジクロロメタンで抽出し、乾かし、そして溶媒を蒸
発させて粗油を得た。この材料をジクロロメタン−メタ
ノール−アンモニア（100:5:1）での溶出によるシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、（Ｒ）−3b（329mg,70％）を得た:1H NMR（遊離塩
基,200MHz,CDCl3）δ1.36（9H,s）,1.91−2.37（7H,
m）,2.65−3.13（7H,m）,3.58−4.20（6H,m）,5.00（1
H,m）,7.12−7.21（2H,m）,7.40（1H,m）。この化合物
を下記の反応に直接使用した。
実施例５ （Ｒ）−４−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕
−３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジ
ン酢酸二塩酸塩〔（Ｒ）−3c 2HCl〕 ADL−01−0042−０ 化合物（Ｒ）−3b（329mg,0.7mmol）を5mlのTHF/Et2O
（1:1）に溶かし、そしてHCl（5ml,Et2O中1M）を加え、
12hr放置して白色塩（Ｒ）−3c HCl（275mg,61％）を得
た:mp 190℃（ｄ）。1H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl3）
δ1.85−2.20（4H,m）,2.95−4.41（17H,m）,5.18−5.3
5（1H,m）,7.30−7.45（1H,m）,7.56−7.72（2H,m）;MS
（FAB）414（Ｍ＋Ｈ）+;C19H25Cl2N3O3・2HCl・0.5H2O
についての分析計算値:C,45.16;H,5.78;N,8.32。実測
値:C,44.91;H,5.88;N,8.56。
実施例６ （Ｒ）−４−Ｎ−ｔ−Boc−Ｄ−アスパラギン酸−β−
ベンジルエステル−１−〔（3,4−ジクロロフェニル）
アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−ピ
ペラジン〔（Ｒ）−3d〕 ADL−01−0048−７ Ｎ−ｔ−Boc−Ｄ−アスパラギン酸−β−ベンジルエ
ステル（646mg,2mmol）及びHOBt（270mg,10mlのCH2Cl2
中で2mmol）の溶液にDCC（413mg,2mmol）を０℃で加
え、その温度で1h撹拌し、（Ｒ）−２（356mg,10mlのCH
2Cl2中で1mmol）を加え、室温で24hr撹拌し、その溶液
を水性の５％のK2CO3溶液で洗い、ジクロロメタンで抽
出し、乾かし、そして溶媒を蒸発させて粗油を得た。こ
の材料をジクロロメタン−メタノール−アンモニア（10
0:1:1）での溶出によるシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−3d（628mg,95
％）を得た。1H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl3）δ1.35
（9H,s）,1.70−1.87（4H,m）,2.32−3.16（6H,m）,3.3
5−4.46（6H,m）,4.80−5.68（6H,m）,7.07−7.45（8H,
m）。この化合物を下記の反応に直接使用した。
実施例７ （Ｒ）−４−アスパラギン酸−１−〔（3,4−ジクロロ
フェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メ
チル〕−１−ピペラジン二塩酸塩〔（Ｒ）−3e 2HCl〕 ADL−01−0041−２ 化合物（Ｒ）−3dを1mlのHOACに溶かし、そしてHCl
（1ml,2N）を加え、20分放置し、次いで1aTm,10％のカ
ーボン上Pd、室温において1h水素化して白色塩（Ｒ）−
3e（430mg,91.5％）を得た。mp 168℃（ｄ）。1H NMR
（DMSO−d6）δ1.92−2.16（4H,m）,2.75−5.28（18H,
m）,2.72（3H,s）,7.31−7.52（3H,m）,8.45−8.80（3
H,m）;MS（FAB）471（Ｍ＋Ｈ）+;C21H28Cl2N4O4・2HCl
についての分析計算値:C,46.34;H,5.18;N,10.29。実測
値:C,45.52;H,6.02;N,9.73。
実施例８ （Ｒ）−４−アセチル−１−〔（3,4−ジクロロフェニ
ル）アセチル−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−
ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）−3f HCl〕 当該化合物は（Ｒ）−２から論文（J.Med.Chem.1993,
36,2075−2083）に報告の通りにして調製した。その塩
酸塩は1Mのエーテル性HClから調製し、（Ｒ）−3f HCl
が88％の収率で得られた;mp 153−155℃;MS（FAB）398
（Ｍ＋Ｈ）＋。C19H25Cl2N3O2・HCl・H2Oについての分
析計算値:C,52.49;H,6.03;N,9.66。実測値:C,50.40;H,
6.23;N,9.28。
実施例９ （Ｒ）−４−（ジエトキシホスホネート）−１−〔（3,
4−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロ
リジニル）メチル〕−ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）−3g H
Cl〕 ADL−01−0149−３ 10mlのCH2Cl2中の（Ｒ）−２（0.178g,0.5mmol）の溶
液にEt3N（0.101g,1.0mmol）及びジエチルクロロホスホ
ネート（0.174g,1.0mmol）を窒素雰囲気下で加えた。こ
の反応混合物を室温で13h撹拌し、次いで水性の10％のK
2CO3の上に注いだ。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾か
し、そして減圧で乾くまで蒸発させて黄色油としての表
題の化合物を得た。この油をシリカゲルカラム上で精製
し（溶媒系:CH2Cl2:CH3OH:28％のNH4OH,95:5:2）、そし
て通常の方法により塩酸塩に変換させて（Ｒ）−3g HCl
を得た:0.10g（38％）;mp 168−170℃;1H NMR（遊離塩
基,200MHz,CDCl3）δ1.20（6H,t,J＝7.0Hz）,1.64（4H,
m）,2.30−2.70（6H,m）,2.85−3.15（1H,m）,3.45−3.
80（4H,m）,3.60（2H,brs）,3.98（4H,m）,4.35（1H,
m）,4.70（1H,m）,7.00（1H,m）,7.30（2H,m）;MS（FA
B）492,494（Ｍ＋Ｈ）＋。C21H32Cl2N3O4P・HCl・0.5H2
Oについての分析計算値:C,46.90;H,6.37;N,7.81。実測
値;C,46.66;H,5.90;N,8.16。
実施例10 （Ｒ）−４−トリフルオロアセチル−１−〔（3,4−ジ
クロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニ
ル）メチル〕−ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）−3h HCl〕 ADL−01−0150−１ 10mlのCH2Cl2中の（Ｒ）−２（0.356g,1.0mmol）の溶
液にEt3N（0.202g,2.0mmol）及びトリフルオロ酢酸無水
物（0.42g,2.0mmol）を窒素雰囲気下で加えた。この反
応混合物を室温で12h撹拌したところ、TLCは出発材料が
まだ存在していることを示し、追加当量のトリフルオロ
酢酸無水物を加え、そして更に12h撹拌を続けた。反応
物を上記の通りに処理し、そして塩酸塩を通常通りに調
製して（Ｒ）−3h HClを得た。0.25g（50％）;mp 145−
147℃;1H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl3）δ1.60（4H,
m）,2.20−2.75（6H,m）,3.10（1H,m）,3.45−3.80（4
H,m）,4.00（1H,J＝14.0Hz,d）,4.25（1H,m）,4.45（1
H,J＝14.0Hz,d）,4.70（1H,m）,7.00（1H,m）,7.28（2
H,m）;MS（FAB）452,454（Ｍ＋Ｈ）＋。C19H22Cl2F3N3O
2・HCl・0.5H2Oについての分析計算値:C,45.85;H,4.86;
N,8.44。実測値:C,46.26;H,4.82;N,8.33。
実施例11 （Ｒ）−４−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕
−３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジ
ンカルボキサミド塩酸塩〔（Ｒ）−3i HCl〕 ADL−01−0151−９ 酢酸（0.186g,3.0mmol）及び水中の（Ｒ）−２（0.35
6g,1.0mmol）の溶液にKOCN（0.244g,3.0mmol）を加え、
そしてその反応混合物を室温で72h撹拌した。水性の10
％のK2CO3をこの反応混合物に加えてpHを12.0付近に
し、そしてその生成物をCH2Cl2で抽出し、飽和塩溶液で
洗い、無水Na2SO4で乾かした。減圧での溶媒の除去は粗
生成物を供し、それをシリカゲルカラムで精製し（溶媒
系:CH2Cl2:CH3OH:28％のNH4OH,95:9:1）、所望の生成物
を白色固体として得た。塩酸塩は1Mのエーテル性HClか
ら調製し、（Ｒ）−3i HClが白色固体として得られた。
0.15g（31％）;1H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl3）δ1.6
5（4H,m）,2.10−3.20（6H,m）,3.40−3.70（4H,m）,3.
95（2H,m）,4.20（2H,J＝14.0Hz,d,m）,4.70（1H,m）,
5.35（2H,bs）,7.00（1H,m）,7.25（2H,m）;MS（FAB）3
99,401（Ｍ＋Ｈ）＋。C18H24Cl2N4O2・HCl・H2O.0.125C
H2Cl2についての分析計算値:C,46.88;H,5.91;N,12.06。
実測値:C,46.66;H,5.50;N,11.97。
実施例12 （Ｒ）−４−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕
−３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジ
ンカルボキシアルデヒド塩酸塩〔（Ｒ）−3j HCl〕 ADL−01−0156−８ 10mlのCH2Cl2中の（Ｒ）−２（0.356g,1.0mmol）の溶
液に1.0mlのメチルホルメート（過剰）を０℃において
窒素雰囲気下で加えた。この反応混合物を24h撹拌し、
そして溶媒を減圧で除去して粗生成物を得た。この化合
物をシリカゲルカラムで精製し（溶媒系:CH2Cl2:CH3OH:
28％のNH4OH,95:5:1）、そして塩酸塩（Ｒ）−3j HClに
変換させた。:0.10g（23％）;mp 126℃（ｄ）;1H NMR
（遊離塩基,200MHz,CDCl3）δ1.62（4H,m）,2.10−3.20
（6H,m）,3.35−3.85（5H,m）,4.25（3H,m）,4.60（1H,
m）,7.00（1H,m）,7.26（2H,m）,7.90（1H,s）;MS（FA
B）384,386（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例13 （Ｒ）−４−〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕
−３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジ
ン−スルホンアミド塩酸塩〔（Ｒ）−3k HCl〕 ADL−01−0164−２ 5mlのｐ−ジキサン中の（Ｒ）−２（0.356g,1.0mmo
l）の溶液にスルファミド４（NH2SO2NH2,0.96g,10mmo
l）を窒素雰囲気下で加え、そしてその反応混合物を2h
還流加熱した。その反応混合物を乾くまで減圧で蒸発さ
せ、そしてその残渣をCH2Cl2に再溶解し、そして水性10
％のK2CO3、飽和塩溶液で洗い、そして無水Na2SO4で乾
かした。溶媒の除去は生成物の遊離塩基を供し、それを
シリカゲルカラムで精製した（溶媒系:CH2Cl2:CH3OH:28
％のNH4OH,98:2:1）。塩酸塩は1Mのエーテル性HClから
調製し、（Ｒ）−3k HClが得られた。0.10g（21％）;mp
183−185℃;1H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl3）δ1.68
（4H,m）,2.30−3.00（6H,m）,3.15−4.00（5H,m）,4.1
5−4.65（3H,m）,4.85（1H,m）,7.00（1H,m）,7.31（4
H,m）;MS（FAB）435（Ｍ＋Ｈ）＋。C17H24Cl2N4O3S・HC
lについての分析計算値:C,43.28;H,5.34;N,11.87。実測
値:C,42.90;H,5.35;N,11.43。
Ref. （４）Alker,DらJ.Med.Chem.1990,33,585。
実施例14 （Ｒ）−４−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−
〔（3,4−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１
−ピロリジニル）メチル〕−ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）
−3l HCl〕 ADL−01−0165−９ 5mlのCH2Cl2中の（Ｒ）−２（0.356g,1.0mmol）の溶
液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（0.38g,2mmo
l）、次いで0.5mlのピリジンを窒素雰囲気下で加えた。
その反応混合物を室温で16h撹拌し、次いで水性10％のK
2CO3の上に注いだ。有機層を分離し、そして無水Na2SO4
で乾かした。溶媒の除去は当該生成物を供し、それをシ
リカゲルカラムで精製した（溶媒系:CH2Cl2:CH3OH:28％
のNH4OH,98:2:1）。その塩酸塩を調製し、（Ｒ）−3l H
Clが得られた。0.15g（27％）;mp 240℃（ｄ）;1H NMR
（遊離塩基,200MHz,CDCl3）δ1.65（4H,m）,1.95−3.00
（6H,m）,2.38（3H,s）,3.15−3.85（5H,m）,4.45（1H,
m）,4.75（1H,m）,6.95（1H,m）,7.25（4H,m）,7.50（2
H,J＝8.0Hz,d）;MS（FAB）510（Ｍ＋Ｈ）＋。C24H29Cl2
N3O3S・HCl・0.25H2Oについての分析計算値:C,52.32;H,
5.35;N,7.63。実測値C,52.23;H,5.50;N,7.51。
ラセミ混合物 ラセミ混合物は下記の工程に示す通りに調製した。
（R,S）−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラ
ジン塩酸塩〔（R,S）−4HCl〕 当該化合物は論文の手順１に従って調製し、そして塩
酸塩として単離した。
（R,S）−４−（Ｒ＝SO2CH3,CO2CH3,COCH3）−２−
〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩
〔（R,S）−5,6,7〕 これらの化合物も論文１に記載の手順に従って調製
し、そして各生成物を使用前に遊離塩基として精製し
た。
実施例15 （R,S）−４−メチルスルホニル−１−〔（3,4−ジクロ
ロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）
メチル〕−ピペラジン塩酸塩〔（R,S）−8a HCl〕（一
般手順） ADL−01−0135−２ 1,1'−カルボニルジイミダゾール（0.324g,2.0mmol）
を10mlのCH2Cl2中の3,4−ジクロロフェニル酢酸（0.41
g,2.0mmol）の撹拌溶液に室温において窒素雰囲気下で
加え、そして得られる溶液を更に1h撹拌し続けた。得ら
れる溶液を10mlのCH2Cl2中の（R,S）−５（0.247g,1.0m
mol）の撹拌溶液に０℃で加え、そしてその反応混合物
を更に20hr撹拌した。その反応混合物をCH2Cl2で希釈
し、そして2MのNa2CO3で洗った。有機層を乾かし、そし
て乾くまで蒸発させ、そしてその生成物をシリカゲルカ
ラムで精製した（溶媒系:CH2Cl2:CH3OH:28％のNH4OH,9
8:2:1）。塩酸塩は当該化合物をCH2Cl2の中に再溶解
し、そして1Mのエーテル性HClでその溶液を処理するこ
とにより調製し、（R,S）−8a HClが白色固体として得
られた。0.20g（32％）;NMR（Ｒ−3a参照）;MS（FAB）4
34（Ｍ＋Ｈ）+;C18H25Cl2N3O3S・HCl・0.5H2Oについて
の分析計算値:C,45.13;H,5.51;N,8.77。実測値:C,45.4
6;H,5.36;N,8.71。
以下の化合物が（R,S）−5,6及び７から似たようにし
て調製できた。
実施例16 （R,S）−４−メタンスルホニル−１−〔（４−メチル
スルホニルフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリ
ジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（R,S）−8b HC
l〕 ADL−01−0117−０ 当該化合物は４−メチルスルホニルフェニル酢酸から
調製され、そしてその塩酸塩はCH3OHから再結晶化さ
せ、（R,S）−8b HClが60％の収率で得られた。mp 185
−188℃;1H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl3）δ1.65（4H,
m）,2.30−2.70（6H,m）,2.80（3H,s）,2.85−3.10（3
H,m）,3.00（2H,m）,3.25（1H,m）,3.50−3.95（4H,
m）,4.50（1H,m）,4.80（1H,m）,7.40（2H,J＝7.5Hz,
d）,7.80（2H,J＝7.5Hz,d）;MS（FAB）444（Ｍ＋Ｈ）+;
C19H29N3O5S2・HClについての分析計算値:C,47.54;H,6.
30;N,8.75。実測値:C,46.03;H,6.24;N,8.80。
実施例17 （R,S）−４−メタンスルホニル−１−〔（２−ニトロ
フェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メ
チル〕ピペラジン塩酸塩〔（R,S）−8c HCl〕 ADL−01−0119−６ 当該化合物は２−ニトロフェニル酢酸から65％の収率
で塩酸塩として得られた。mp 253−255℃;1H NMR（遊離
塩基,200MHz,CDCl3）δ1.70（4H,m）,2.40−3.10（6H,
m）,2.75（3H,s）,3.45（1H,m）,3.70−4.05（4H,m）,
4.05−4.30（2H,m）,4.50（1H,m）,4.72（1H,m）,7.45
（3H,m）,8.05（1H,J＝8.0Hz,d）;MS（FAB）411（Ｍ＋
Ｈ）+;C18H26N4O5S・HClについての分析計算値:C,48.3
7;H,6.09;N,12.54。実測値:C,48.36;H,5.66;N,12.29。
実施例18 （R,S）−４−メタンスルホニル−１−〔（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロ
リジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（R,S）−8d HC
l〕 ADL−01−0120−４ 当該化合物は塩酸塩として４−トリフルオロメチルフ
ェニル酢酸から82％の収率で調製できた。182−185℃;1
H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl3）δ1.65（4H,m）,2.35
−3.05（6H,m）,2.71（3H,s）,3.25（1H,m）,3.50−3.9
5（5H,m）,4.55（1H,m）,4.85（1H,m）,7.30（2H,m）,
7.50（2H,J＝7.8Hz,d）;MS（FAB）434（Ｍ＋Ｈ）+;C19H
26F3N3O3S・HCl・0.5H2Oについての分析計算値:C,47.6
5;H,5.89;N,8.77。実測値:C,48.36;H,5.80;N,8.51。
実施例19 （R,S）−４−メタンスルホニル−１−〔３−インドリ
ルアセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕
ピペラジン塩酸塩〔（R,S）−8e HCl〕 ADL−01−0134−５ 当該化合物は３−インドール酢酸から調製し、そして
遊離塩基として40％の収率で得られ、そして塩酸塩へと
変換した。mp 219−221℃;1H NMR（遊離塩基,200MHz,CD
Cl3）δ1.65（4H,m）,2.10−3.00（6H,m）,2.55（3H,
s）,3.10−3.45（2H,m）,3.45−3.90（4H,m）,4.05（1
H,m）,4.55（1H,m）,4.90（1H,m）,7.05（3H,m）,7.25
（1H,m）,7.50（1H,m）,8.95（1H,bs）;MS（FAB）405
（Ｍ＋Ｈ）+;C20H28N4O3S・HCl・0.5H2Oについての分析
計算値:C,58.09;H,7.07;N,13.55。実測値:C,58.37;H,6.
68;N,13.30。
実施例20 （R,S）−４−メチル−４−〔（４−メチルスルホニル
フェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−
メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩
〔（R,S）−9a HCl〕 ADL−01−0092−５ 当該化合物は４−メチルスルホニルフェニル酢酸から
調製し、そしてその塩酸塩は1Mのエーテル性HClから調
製して（R,S）−9a HClが46％の収率で得られた。mp 22
5℃;1H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl3）δ1.60（4H,m）,
2.15−2.95（6H,m）,2.98（3H,s）,3.15（2H,m）,3.35
（3H,m）,3.60（3H,s）,3.95（2H,m）,4.30（1H,m）,4.
72（1H,m）,7.45（2H,m）,7.75（2H,J＝7.5Hz,d）;MS
（FAB）424（Ｍ＋Ｈ）+;C20H29N3O5S・HCl・0.25H2Oに
ついての分析計算値:C,51.72;H,6.62;N,9.05。実測値:
C,51.93;H,6.47;N,8.44。
実施例21 （R,S）−メチル−４−〔（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メ
チル〕−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩〔（R,
S）−9b HCl〕 ADL−01−0094−１ 当該化合物は塩酸塩として４−トリフルオロメチルフ
ェニル酢酸から調製され、（R,S）−9b HClが48％で得
られた。mp 210℃;1H NMR（200MHz,CDCl3）δ1.50（4H,
m）,1.95−2.30（6H,m）,2.35−3.50（4H,m）,3.65（3
H,s）,3.70−4.50（5H,m）,7.45（4H,m）;MS（FAB）414
（Ｍ＋Ｈ）+;C20H26F3N3O3・HCl・0.25H2Oについての分
析計算値:C,52.86;H,6.10;N,9.25。実測値:C,53.03;H,
5.94;N,8.94。
その他の微量の生成物（R,S）−11（ADL−01−0093−
３）がこの反応から塩酸塩として10％の収率で単離され
た。mp 190℃;MS（FAB）446（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例22 （R,S）−メチル４−〔（３−インドリル）アセチル〕
−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕−１−ピペラ
ジン−カルボキシレート塩酸塩〔（R,S）−9c HCl〕 ADL−01−0095−８ 当該化合物は３−インドール酢酸から調製し、そして
その塩酸塩を調製して（R,S）−9c HClが75％の収率で
得られた。mp 143℃;1H NMR（200MHz,CDCl3）δ1.55（4
H,m）,1.90−2.52（6H,m）,2.70−3.75（9H,m）,3.35
（3H,s）,6.60（2H,m）,6.85（2H,m）,7.20（1H,s）,7.
65（1H,brs）;MS（FAB）385（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例23 （R,S）−メチル４−〔（２−ニトロフェニル）アセチ
ル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕−１−ピ
ペラジン−カルボキシレート塩酸塩〔（R,S）−9d HC
l〕 ADL−01−0096−６ 当該化合物は２−ニトロフェニル酢酸から調製し、そ
してその塩酸塩は1Mのエーテル性HClから調製して（R,
S）−9d HClが42％の収率で得られた。mp 228℃;1H NMR
（遊離塩基,200MHz,CDCl3）δ1.60（4H,brs）,1.80−2.
30（4H,m）,2.70（2H,m）,3.05（2H,m）,3.60（3H,s）,
3.55−4.10（4H,m）,4.35（2H,J＝14.0Hz,dd）,5.10（1
H,m）,7.50（3H,m）,8.05（1H,J＝7.5Hz,d）;MS（FAB）
391（Ｍ＋Ｈ）+;C19H26N4O5・HClについての分析計算
値:C,53.46;H,6.37;N,13.12。実測値:C,54.29;H,6.38;
N,12.58。
実施例24 （R,S）−メチル４−〔（２−メトキシフェニル）アセ
チル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕−１−
ピペラジンカルボキシレート塩酸塩〔（R,S）−9e HC
l〕 ADL−01−0097−４ 当該化合物は上記の通りにして２−メトキシフェニル
酢酸から調製し、（R,S）−9e HClが12％の収率で得ら
れた。mp 120℃;1H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl3）δ1.
65（4H,m）,2.25−2.95（6H,m）,3.10（1H,m）,3.30−
4.10（5H,m）,3.60（3H,s）,3.70（3H,s）,4.40（1H,
m）,4.70（1H,m）,6.84（2H,m）,7.15（3H,m）;MS（FA
B）376（Ｍ＋Ｈ）+;C20H29N3O4・HCl・H2Oについての分
析計算値:C,55.87;H,7.50;N,9.77。実測値:C,55.78;H,
6.97;N,9.42。
実施例25 （R,S）−メチル４−〔（２−アミノフェニル）アセチ
ル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕−１−ピ
ペラジンカルボキシレート二塩酸塩〔（R,S）−9f HC
l〕 ADL−01−0098−２ 当該化合物は論文１に記載の手順に従って（R,S）−9
e HClの10％のPd/Cでの水素化により調製した。化合物
（R,S）−9f 2HClは二塩酸塩として84％の収率で単離さ
れた。mp 195℃（ｄ）;1H NMR（200MHz,DMSO−d6）δ2.
00（4H,m）,3.05−4.45（16H,m）,3.75（3H,s）,5.00
（1H,m）,7.45（4H,brs）;MS（FAB）361（Ｍ＋Ｈ）+;C
19H28N4O3・2HCl・H2Oについての分析計算値:C,50.56;
H,7.15;N,12.41。実測値:C,50.36;H,7.26;N,12.05。
実施例26 （R,S）−４−アセチル−１−〔（４−メチルスルホニ
ルフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）
−メチル〕−１−ピペラジン塩酸塩〔（R,S）−10a HC
l〕 ADL−01−0144−４ 当該化合物は４−メチルスルホニルフェニル酢酸から
上記の通りにして調製し、そして通常の方法でその塩酸
塩を調製して（R,S）−10a HClが45％の収率で得られ
た。mp 145−147℃;1H NMR（200MHz,DMSO−d6）δ1.90
（4H,m）,2.17（3H,s）,2.65−3.80（6H,m）,3.32（3H,
s）,3.85−4.45（8H,m）,5.05（1H,m）,7.65（2H,J＝8.
0Hz,d）,7.95（2H,J＝8.0Hz,d）;MS（FAB）408（Ｍ＋
Ｈ）＋。
実施例27 （R,S）−４−アセチル−１−〔（４−トリフルオロメ
チルフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニ
ル）−メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸塩
〔（R,S）−10b HCl〕 ADL−01−0145−１ 当該化合物は４−トリフルオロメチルフェニル酢酸か
ら調製し、そして塩酸塩として（R,S）−10b HClが30％
の収率で単離された。mp 110℃;1H NMR（200MHz,DMSO−
d6）δ2.00（4H,m）,2.15（3H,s）,2.70−3.25（6H,
m）,3.50−4.45（8H,m）,5.05（1H,m）,7.70（4H,m）;M
S（FAB）398（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例28 （R,S）−４−アセチル−１−〔（２−トリフルオロメ
チルフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニ
ル）−メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸塩
〔（R,S）−10c HCl〕 ADL−01−0157−６ 当該化合物は２−トリフルオロフェニル酢酸から調製
し、そしてその塩酸塩は1Mのエーテル性HClから作り、
（R,S）−10c HClが57％の収率で得られた。220℃
（ｄ）;1H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl3）δ1.65（4H,
m）,2.05（3H,s）,2.25−3.25（6H,m）,3.40−4.10（6
H,m）,4.50（2H,m）,4.70（1H,m）,7.30（2H,m）,7.60
（2H,m）;MS（FAB）398（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例29 （R,S）−４−アセチル−１−〔（３−ニトロフェニ
ル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチ
ル〕ピペラジン−カルボキシレート塩酸塩〔（R,S）−1
0d HCl〕 ADL−01−0158−４ 当該化合物は３−ニトロフェニル酢酸から調製し、そ
してその塩酸塩（R,S）−10d HClは白色固体として69％
の収率で単離された。mp 143−145℃;1H NMR（遊離塩
基,200MHz,CDCl3）δ1.63（4H,brs）,2.05（3H,s）,2.2
0−2.80（6H,m）,2.90−3.25（2H,m）,3.50−3.90（3H,
m）,4.00（1H,J＝14.0Hz,d）,4.45（2H,m）,4.65（1H,
m）,7.45（2H,m）,8.00（2H,m）;MS（FAB）375（Ｍ＋
Ｈ）+;C19H26N4O4・HCl・H2Oについての分析計算値:C,5
3.21;H,6.81;N,13.06。実測値:C,53.51;H,6.13;N,12.9
1。
実施例30 （R,S）−４−アセチル−１−〔（２−ニトロフェニ
ル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチ
ル〕ピペラジン−カルボキシレート塩酸塩〔（R,S）−1
0e HCl〕 ADL−01−0163−４ 当該化合物は上記の通りにして２−ニトロフェニル酢
酸から調製し、（R,S）−10e HClが白色固体として50％
の収率で得られた。mp 180℃（ｄ）;1H NMR（遊離塩基,
200MHz,CDCl3）δ1.63（4H,m）,2.04（3H,s）,2.20−2.
85（6H,m）,2.98−3.35（3H,m）,3.60−4.25（4H,m）,
4.60（2H,m）,7.35（3H,m）,8.00（1H,J＝7.0Hz,d）;MS
（FAB）375（Ｍ＋Ｈ）+;C19H26N4O4・HCl・0.5H2Oにつ
いての分析計算値C,55.54;H,6.62;N,13.64。実測値:C,5
4.38;H,6.35;N,13.58。
実施例31 （R,S）−４−アセチル−１−〔（４−ニトロフェニ
ル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチ
ル〕ピペラジン−カルボキシレート塩酸塩〔（R,S）−1
0f HCl〕 ADL−01−0159−２ 当該化合物は２−ニトロフェニル酢酸から前述の通り
にして調製し、（R,S）−10f HClが52％の収率で得られ
た。146−148℃;1H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl3）δ1.
68（4H,m）,2.07（3H,s）,2.20−2.75（6H,m）,3.40−
3.90（3H,m）,4.05（1H,J＝13.5Hz,d）,4.50（2H,m）,
7.35（2H,J＝8.0Hz,d）,8.10（2H,J＝8.0Hz,d）;MS（FA
B）375（Ｍ＋Ｈ）+;C19H26N4O4・HCl・0.5H2O・0.125CH
2Cl2についての分析計算値:C,53.36;6.61;13.01。実測
値:C,53.16;H,6.27;N,13.36。
実施例32 （R,S）−４−（フェニルメチル）−１−〔（4,5−ジク
ロロ−２−ニトロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−
ピロリジニル）メチル〕ピペラジン二塩酸塩〔（R,S）
−12 2HCl〕 ADL−01−0166−７ 当該化合物は４−フェニルメチル−２〔（１−ピロリ
ジニル）メチル〕ピペラジン（Ref.1）及び4,5−ジクロ
ロ−２−ニトロフェニル酢酸から前記の方法に従って調
製し、（R,S）−12 2HClが63％の収率で得られた。mp
235℃（ｄ）;1H NMR（遊離塩基,200MHz,CDCl3）δ1.66
（4H,m）,2.05−3.00（8H,m）,3.45（4H,m）,4.00（5H,
m）,4.60（1H,m）,7.35（6H,m）,8.15（1H,s）;MS（FA
B）493（Ｍ＋Ｈ）+;C24H29Cl2N4O3・2HClについての分
析計算値:C,50.99;5.53;9.91。実測値:C,50.55;H,5.16;
N,9.44。
式IIの化合物 DCC/pyrカップリングのための一般手順。N2のもとで2
5℃で撹拌しながら、DCC（2.06当量）及びCH2Cl2をCH2C
l2中の酸（２当量）及びピリジン（2.06当量）の混合物
に加えた。１〜２分後、CH2Cl2中のアミン（１当量）の
溶液を加え、そしてこの混合物を25℃でN2下で一夜撹拌
した。この混合物の最終濃度はアミンに関して約0.1〜
0.3mMとする。飽和NaHCO3（2ml）を加えて過剰のエステ
ルを破壊した後にこの混合物をセリートで濾過し、そし
てDCUをCH2Cl2で洗った。その濾液を飽和NaHCO3とCH2Cl
2とで分配し、それを乾かし（Na2SO4）、セリートで濾
過し、そして蒸発させた。トルエンを加えて共沸蒸留
し、次いでその粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、
そしてHCl塩に変換させた。
下記の構造を有する化合物を製造した： 中間体（±）−１及び（±）−２を適当な出発材料５
から報告されている方法を介して調製した。化合物
（±）−３及び（±）−４は報告された方法５を介して
調製された公知の化合物である。化合物（±）−５及び
（±）−16は（±）−１又は（±）−２のいづれかをア
リール酢酸にDCCカップリングし、次いで脱メチル化又
は還元して末梢化させることにより調製した。
Ref. （５）Rajagopalan,P.らBioorg.Med.Chem.Letters 199
2,2,721−726。
中間体17及び18は６−メトキシ−１−テトラロン及び
１−テトラロンのそれぞれから公知の方法を介して調製
した。中間体17及び18を3,4−ジクロロフェニル酢酸に
カップリングして（±）−19及び（±）−20を生成し
た。
中間体（±）−21−及び（±）−23は１−ベンゾスベ
ロン及び（±）−trans−２−ブロモ−１−インダノー
ルから類似の化学を介して調製した１。化合物（±）2
2,（±）−25（ニラボリン）６及び（±）−27は報告さ
れた化合物１を介して調製した公知の化合物である。化
合物（±）−24乃至（±）−29は適当なアリール酢酸へ
のDCCカップリングにより調製した。
Ref. （６）Bellissant,E.らJ.Pharmacol.Exp.Ther.1996,27
8,232−242。
代表例は以下の通りである。
実施例33 ２−｛７−（±）−trans−１−（Ｎ−3,4−ジクロロフ
ェニルアセトアミド−Ｎ−メチルアミノ）−２−（１−
ピロリジニル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフトキシ｝
酢酸（（±）−5,ADL−01−0019−８） N2下で25℃で撹拌しながら、ｔ−ブチルブロモアセテ
ート（0.35ml,2.38mmol）をDMF（8ml）中の（±）−４
（0.688g,1.59mmol）及びK2CO3（0.5g,3.6mmol）の混合
物に加え、そしてこの混合物を25℃においてN2下で一夜
撹拌し、次いでその混合物を高真空下で蒸発させた。そ
の残渣を飽和NaHCO3とCH2Cl2とで分配し（100mlで２
回）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。ｔ−ブチ
ルエステル中間体をCH2Cl2:2％のNH3:2％のMeOH及びCH2
Cl2:2％のNH3:1％のMeOHのそれぞれで溶出させるフラッ
シュクロマトグラフィーに２回かけた。ｔ−ブチルエス
テルを次いでTHF（4ml）及び濃HCl（2ml）の混合物の中
で25℃で一夜及び50℃で1h撹拌しながら脱保護し、次い
でこの混合物を蒸発させた。次いでこの残渣をトリフル
オロ酢酸（2ml）、4NのHCl（2ml）及びアニソール（１
滴）の混合物の中に溶かし、そして25℃で2.5日撹拌
し、次いでこの混合物を蒸発させた。油状残渣をEt2Oで
砕き、そして音波処理にかけて（±）−5HCl（0.259g,3
1％）を得た。m.p.（HCl塩）138℃（分解）;1H NMR（HC
l塩,DMSO−d6）δ1.7−2.1（br s,4H,−CH2CH2−）,2.2
−4.8（complex,13H,6−CH2−及び１−CH−）,2.79（s,
3H,−NCH3）,5.98（d,J＝10.3Hz,1H,−CH−）,6.40（s,
1H,芳香族）,6.82（m,1H,芳香族）,7.12（d,J＝8.2Hz,1
H,芳香族）,7.39（d,J＝8.3Hz,1H,芳香族）,7.63（m,2
H,芳香族）。MS（FAB）m/z 491。分析（C,H,N）C25H28N
2O4Cl2・HCl。
実施例34 2,2−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−
２−（１−ピロリジニル）−７−メトキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド（（±）
−6,ADL−01−0020−６） ADL−01−0020−６を一般のDCC/pyrカップリング法を
介し、（±）−１（1.453g,5.58mmol）、ジフェニル酢
酸（2.369g,11.16mmol）、DCC（2.373g,11.50mmol）及
びピリジン（0.93ml,11.5mmol）から調製した。この生
成物をCH2Cl2:2％のNH3:1％のMeOHで溶出させるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーにかけ、次いでそれをEt
2O中の1.0MのHClによりHCl塩に変換させ、そしてMeOH−
Et2Oから結晶化させて（±）−6HCl（1.7g,63％）を得
た。m.p.（HCl塩）＞250℃;1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）
δ1.8−2.0（br s,4H,−CH2CH2−）,2.2−3.9（複合体,
9H,4−CH2−及び１−CH−）,2.79（s,3H,−NCH3）,3.48
（s,3H,−OCH3）,5.66（s,1H,−CH−）,6.1（d,J＝9.4H
z,1H,−CH−）,6.23（s,1H,芳香族）,6.77（d of d,J＝
2.4Hz及び8.4Hz,1H,芳香族）,7.09（d,J＝8.5Hz,1H,芳
香族）,7.2−7.5（複合体,10H,芳香族）。MS（FAB）m/z
455。分析（C,H,N）C30H34N2O2・HCl。
実施例35 2,2−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−
２−（１−ピロリジニル）−７−ヒドロキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド
（（±）−7,ADL−01−0021−４） ドライアイス−アセトン中でN2下で撹拌しながら、CH
2Cl2（19.7ml）中の1.0MのBBr3を速い落下速度でCH2Cl2
（20ml）中の（±）−６（1.491g,3.28mmol）の溶液に
加え、そしてその混合物をN2下で25℃にまでゆっくり温
め、ドライアイスを昇華させた。6.5h後、その混合物を
氷冷H2O冷却しながらMeOHでクエンチングし、そしてCH2
Cl2（50ml）で希釈した。その混合物を飽和NaHCO3とCH2
Cl2とで分配した。その有機画分を乾かし（Na2SO4）、
セリートで濾過し、そして蒸発させた。その生成物をCH
Cl3:2％のNH3:2％のMeOHで溶出させるフラッシュカラム
クロマトグラフィーにかけ、（±）−７が得られた（0.
426g,30％）。この遊離塩基の一部をEt2O中の1.0MのHCl
でHCl塩に変換させた。1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.5
−1.8（br s,4H,−CH2CH2−）,1.8−2.9（複合体,9H,4
−CH2−及び１−CH−）,2.55（s,3H,−NCH3）,5.21（s,
1H,−CH−）,5.83（d,J＝8.6Hz,1H,−CH−）,6.22（s,1
H,芳香族,6.46（m,1H,芳香族）,6.78（d,J＝8.1Hz,1H,
芳香族）,7−7.4（複合体,10H,芳香族）。MS（FAB）m/z
441。分析（C,H,N）C29H32N2O2・HCl・H2O。
実施例36 ２−（２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニ
ル）−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１
−イル〕アセトアミド（（±）−8,ADL−01−0029−
７） ADL−01−0029−７を一般のDCC/pyrカップリング法を
介し、（±）−２（0.5790g,2.103mmol）、２−ニトロ
−4,5−ジクロロフェニル酢酸（1.0512g,4.204mmol）、
DCC（0.8948g,4.34mmol）及びpyr（0.35ml,4.3mmol）か
ら調製した。25℃で一夜撹拌後、更なる２−ニトロ−4,
5−ジクロロフェニル酢酸（1.0510g,4.203mmol）,DCC
（0.8946g,4.34mmol）及びCH2Cl2（10ml）を加え、そし
て5h後、その反応物を一般手順に従って処理した。粗生
成物をCH2Cl2:2％のNH3で溶出させながら重力カラムに
より精製し、次いでそれをEt2O中の1.0MのHClでHCl塩に
変換させ、そして高温MeOHで洗浄して（±）−8HCl（0.
4948g,収率43％）を得た。m.p.（HCl塩）＞250℃;1H NM
R（HCl塩,DMSO−d6）δ1.8−２（br s,4H,−CH2CH
2−）,2.2−4.6（複合体,11H,5−CH2−及び１−CH−）,
2.9（s,3H,−NCH3）,6.1（d,J＝10.2Hz,1H,−CH−）,7.
53（d,J＝8.5Hz,1H,芳香族）,7.89（s,1H,芳香族）,7.9
1（s,1H,芳香族）,8.12（d of d,J＝2.2Hz及び8.5Hz,1
H,芳香族）,8.4（s,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 507。
分析（C,H,N）C23H24N4O5Cl2・HCl。
実施例37 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−７−ニ
トロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセ
トアミド（（±）−9,ADL−01−0031−３） ADL−01−0031−３を一般のDCC/pyrカップリング手順
を介して（±）−２（1.8173g,6.600mmol）、3,4−ジク
ロロフェニル酢酸（2.7066g,13.20mmol）、DCC（2.8057
g,13.60mmol）及びpyr（1.10ml,13.6mmol）から調製し
た。この生成物をCH2Cl2:2％のNH3:1％のMeOHで溶出さ
せながらフラッシュカラムにより精製し、次いでそれを
Et2O−HClでHCl塩に変換させ、そして高温MeOHで洗って
（±）−9HCl（2.49g,76％）を得た。m.p.（HCl塩）255
−257℃;1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ1.8−２（br s,4
H,−CH2CH2−）,2−4.2（複合体,11H,5−CH2−及び１−
CH−）,2.83（s,3H,−NCH3）,6.1（d,J＝9.8Hz,1H,−CH
−）,7.3−7.7（複合体,5H,芳香族）,8.06（d of d,J＝
2.4Hz及び8.6Hz,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 462。分析
（C,H,N）C23H25N3O3Cl2・HCl。
実施例38 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−７−ア
ミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセ
トアミド（（±）−10,ADL−01−0032−１） 55℃で撹拌しながら、ラニーニッケル（H2O中で50％
のスラリー）を小分けしてEtOH（60ml）中の（±）−９
（2.10g,4.54mmol）及びヒドラジン水和物（4ml）の混
合物に加え、全てのヒドラジンを30分で分解させた。そ
の混合物をセリートで濾過し、そしてラニーニッケルを
高温MeOH（120ml）で洗った。その濾液を蒸発させ、そ
して真空乾燥させ、次いでその残渣を飽和NaHCO3とCH2C
l2とで分配し、それを乾かし（Na2SO4）、セリートで濾
過し、そして蒸発させた。その生成物をCHCl3:2％のN
H3:0.5％のMeOHで溶出させながら重力カラムにより精製
し、次いでEt2O−HClでHCl塩に変換させ、（±）−10HC
l（0.3g,14％，非最適化）を得た。m.p.（HCl塩）＞250
℃;1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.64（br s,4H,−CH2CH
2−）,1.9−3.8（複合体,11H,5−CH2−及び１−CH−）,
2.59（s,3H,−NCH3）,5.8（d,J＝9.7Hz,1H,−CH−）,6,
29（s,1H,芳香族）,6.43（d,J＝8Hz,1H,芳香族）,6.8
（d,J＝8Hz,1H,芳香族）,7.17（d,J＝8Hz,1H,芳香族）,
7.3（m,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 432。分析（C,H,
N）C23H27N3OCl2・2HCl。
実施例39 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−７
−ニトロ−1,2,3−４−テトラヒドロナフト−１−イ
ル〕アセトアミド（（±）−11,ADL−01−0034−７） ADL−01−0034−７を一般のDCC/pyrカップリング手順
を介して（±）−２（0.3414g,1.240mmol）、４−メチ
ルスルホニルフェニル酢酸（0.5309g,2.478mmol）、DCC
（0.5288g,2.563mmol）及びpyr（0.21ml,2.55mmol）か
ら調製した。25℃で一夜撹拌後、更なる４−メチルスル
ホニルフェニル酢酸（0.5307g,2.477mmol）,DCC（1.135
6g,5.504mmol）及びCH2Cl2（13ml）を加え、そしてその
混合物を更に一夜撹拌してから一般手順に従って処理し
た。この生成物をCHCl3:2％のNH3:1％のMeOHで溶出させ
ながら重力カラムにより精製し、次いでそれをEt2O−HC
lでHCl塩に変換させ、そして高温MeOHで洗って（±）−
11HCl（0.4455g,76％）を得た。m.p.（HCl塩）284−285
℃;1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ1.96（br s,4H,−CH2CH
2−）,2.1−4.3（複合体,11H,5−CH2−及び１−CH−）,
2.88（s,3H,−NCH3）,3.24（s,3H,−SO2CH3）,6.13（d,
J＝10Hz,1H,−CH−）,7.51（d,J＝8.8Hz,1H,芳香族）,
7.68（m,3H,芳香族）,7.9（d,J＝8.7Hz,2H,芳香族）,8.
08（d of d,J＝2.6Hz及び8.5Hz,1H,芳香族）。MS（FA
B）m/z 472。分析（C,H,N）C24H29N3O5S・HCl・0.25CH2
Cl2。
実施例40 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
｛（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−７−
〔N,N−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−ア
ミノ〕−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル｝ア
セトアミド（（±）−12,ADL−01−0037−０） 氷冷H2Oの中でN2下で撹拌しながら、ｔ−ブチルブロ
モアセテート（0.34ml,2.32mmol）をドライTHF（10ml）
中の（±）−10（0.4014g,0.928mmol）及びNEt（iPr）
２（0.81ml,4.64mmol）の混合物に滴下した。10分後、
この混合物を25℃でN2下で一夜撹拌し、次いで更なるｔ
−ブチルブロモアセテート（0.30ml）を25℃で加えた。
一夜撹拌後、更なるNEt（iPr）２（0.40ml）及びｔ−ブ
チルブロモアセテート（0.30ml）を加え、そして更なる
一夜の撹拌後、この混合物を飽和NaHCO3とCH2Cl2とで分
配した。その水性画分を更なるCH2Cl2で抽出し、そして
合わせた有機画分を乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過
し、そして蒸発させた。その粗生成物をCH2Cl2:2％のNH
3:1％のMeOHで溶出させながら重力カラムにより精製
し、次いで遊離塩基の一部をEt2O中の1.0MのHClで氷冷H
2Oの中で撹拌しながらHCl塩へと変換させた。その残渣
をヘキサンの中で音波処理して（±）−12 2HClを得た
（0.1610g,25％，非最適化）:m.p.（HCl塩）143℃（分
解）;1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.39（s,9H,t−ブチ
ル）,1.43（s,9H,t−ブチル）,1.65（br s,4H,−CH2CH2
−）,1.9−4.1（複合体,15H,7−CH2−及び１−CH−）,
2.58（s,3H,−NCH3）,5.8（m,1H,−CH−）,6.2−7.4
（複合体,6H,芳香族）。MS（FAB）660。分析（C,H,N）C
35H47N3O5Cl2・2HCl・0.5CH3CN。
実施例41 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
｛（±）−trans−２−〔１−ピロリジニル〕−７−
〔N,N−ビス−（カルボキシメチル）アミノ〕−1,2,3,4
−テトラヒドロナフト−１−イル｝アセトアミド
（（±）−13,ADL−01−0044−６） 1:1のAcOH及び3NのHCl（8ml）中の（±）−12（0.35
g,0.5mmol）の溶液と若干のアニソール（２滴）を25℃
で一夜撹拌し、次いで濃HCl（0.5ml）を加え、そしてこ
の混合物を40℃で1h温めた。次いで若干のアニソール
（４滴）を加え、そしてこの混合物を25℃で5h撹拌し、
次いでそれを蒸発させた。その残渣をiPrOH及びPhCH3か
ら順次エバポレーションし、そしてそれをEt2Oで音波処
理して（±）−13HCl（0.2360g,81％）を得た。m.p.（H
Cl塩）160℃（分解）;1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ1.93
（br s,4H,−CH2CH2−）,2.2−4.3（複合体,15H,7−CH2
−及び１−CH−）,2.79（s,3H,−NCH3）,5.93（d,J＝1
0.7Hz,1H,−CH−）,6.37（s,1H,芳香族）,6.68（d,J＝
8.8Hz,1H,芳香族）,7.00（d,J＝8.1Hz,1H,芳香族）,7.4
0（d,J＝8.1Hz,1H,芳香族）,7.63（m,2H,芳香族）。MS
（FAB）m/z 490（Ｍ＋１−CH2CO2H）。分析（C,H,N）C
27H31N3O5Cl2・1HCl。
実施例42 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
｛（±）−trans−２−〔１−ピロリジニル〕−７−
〔N,N−ビス−（エトキシカルボニルメチル）−アミ
ノ〕−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル｝アセ
トアミド（（±）−14,ADL−01−0052−９） 氷冷H2Oの中でN2下で撹拌しながら、エチルブロモア
セテート（0.47ml,4.21mmol）をドライTHF（6ml）中の
（±）−10（0.3640g,0.842mmol）及びNEt（iPr）
２（0.88ml,5.05mmol）の混合物に滴下した。10分後、
この混合物を25℃でN2下で一夜撹拌し、次いでそれを飽
和NaHCO3とCH2Cl2とで分配した。その水性画分を更なる
CH2Cl2で抽出し、そして合わせた有機画分を乾燥し（Na
2SO4）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。その生
成物をCH2Cl2:2％のNH3:1％のMeOHにより溶出させなが
ら重力カラムにより精製し、次いでそれをEt2O中の1.0M
のHClでHCl塩に変換させ、そしてEt2Oで洗浄して（±）
−14HCl（0.27g,47％）を得た。m.p.（HCl塩）128℃
（分解）;1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ1.2（m,6H,2−CH
3）,1.9（br s,4H,−CH2CH2−）,2.2−4.4（複合体,19
H,9−CH2−及び１−CH−）,2.78（s,3H,−NCH3）,5.9
（d,J＝10.3Hz,1H,−CH−）,6.14（s,1H,芳香族）,6.49
（d,J＝8.2Hz,1H,芳香族）,6.91（d,J＝8.3Hz,1H,芳香
族）,7.39（d,J＝8.3Hz,1H,芳香族）,7.6（m,2H,芳香
族）。MS（FAB）m/z 605。分析（C,H,N）C31H39N3O5Cl2
・1.25HCl・0.3CH3CN。
実施例43 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−７−
（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−アミノ）−1,2,3,4
−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド
（（±）−15,ADL−01−0053−７） 氷冷H2Oの中でN2で撹拌しながら、ジエチルクロロホ
スフェート（0.57ml,3.92mmol）をドライTHF（6ml）中
の（±）−10（0.3393g,0.785mmol）及びNEt（iPr）２
（0.82ml,4.71mmol）の混合物に滴下した。10分後、こ
の混合物を25℃においてN2下で一夜撹拌し、次いでその
混合物を蒸発させ、そして真空乾燥させた。その残渣を
飽和NaHCO3とCH2Cl2とで分配した。その水性画分を更な
るCH2Cl2で抽出し、そして合わせた有機画分を乾かし
（Na2SO4）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。そ
の生成物をCH2Cl2:2％のNH3:1.5％のMeOHにより溶出さ
せながら重力カラムにより精製し、次いでそれをEt2O中
の1.0MのHClでHCl塩に変換し、そしてEt2Oの中で音波処
理して（±）−15HClを得た。（0.4205g,89％）:m.p.
（HCl塩）247−249℃;1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ1.2
（m,6H,2−CH3）,1.95（br s,4H,−CH2CH2−）,2.2−4.
1（複合体,15H,7−CH2−及び１−CH−）,2.75（s,3H,−
NCH3）,5.98（d,J＝10.3Hz,1H,−CH−）,6.7（s,1H,芳
香族）,6.9（m,1H,芳香族）,7.03（d,J＝8.4Hz,1H,芳香
族）,7.3（d of d,J＝2Hz及び8.2Hz,1H,芳香族）,7.6
（m,2H,芳香族）,7.92（d,J＝9.7Hz,−NHP）。MS（FA
B）m/z 568。分析（C,H,N）C27H36N3O4PCl2・HCl・0.25
H2O。
実施例44 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
｛（±）−trans−２−〔１−ピロリジニル〕−７−
〔Ｎ−２−ジエチルホスホリル）エチル−アミノ〕−1,
2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル｝アセトアミド
（（±）−16,ADL−01−0070−１） 氷冷H2Oの中でN2下で撹拌しながら、ジエチル２−ブ
ロモエチルホスホネート（0.8601g,3.52mmol）をドライ
THF（4ml）中の（±）−10（0.3042g,0.704mmol）及びN
Et（iPr）２（0.74ml,4.2mmol）の混合物に加えた。10
分後、この混合物を25℃でN2下で2.5日間撹拌し、次い
で更なる２−ブロモエチルホスホネート（0.8546g）及
びNEt（iPr）２（0.74ml,4.2mmol）を加えた。更に14日
間撹拌後、その混合物を乾くまで蒸発させ、そして真空
乾燥し、その後その残渣を飽和NaHCO3とCH2Cl2とで分配
した。その水性画分を更なるCH2Cl2で抽出し、そして合
わせた有機画分を乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過
し、そして蒸発させた。その生成物をCH2Cl2:2％のNH3:
1％のMeOHにより溶出させながら重力カラムにより、次
いでCH2Cl2:2％のNH3で溶出させながらラジアルクロマ
トグラフィーにより調製した。その生成物をEt2O中の1.
0MのHClでHCl塩に変換させ、そしてCH2Cl2からの蒸発に
より固化させ、そしてEt2Oを伴って音波処理して（±）
−16HCl（0.2466g,52％）を得た。m.p.（HCl塩）151℃
（分解）;1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ1.24（t,J＝7Hz,
6H,2−CH3）,1.93（br s,4H,−CH2CH2−）,2−4.3（複
合体,19H,9−CH2−及び１−CH−）,2.8（s,3H,−NC
H3）,5.96（d,J＝10.2Hz,1H,−CH−）,6.69（br s,1H,
芳香族）,6.87（d,J＝7.5Hz,1H,芳香族）,7.11（d,J＝
8.1Hz,1H,芳香族）,7.43（d,J＝8.3Hz,1H,芳香族）,7.6
4（m,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 596。分析（C,H,N）C
29H40N3O4PCl2・2HCl。
実施例45 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−６−メ
トキシ−７−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノスルホ
ニル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕ア
セトアミド（（±）−19,ADL−01−0090−９） ADL−01−0090−９を一般のDCC/pyrカップリング手順
を介して（±）−17（0.6213g,1.40mmol）、3,4−ジク
ロロフェニル酢酸（0.5764g,2.81mmol）、DCC（0.5951
g,2.88mmol）及びpyr（0.23ml,2.88mmol）から調製し
た。この生成物をCH2Cl2:2％のNH3:1％のMeOHで溶出さ
せる重力カラムクロマトグラフィーにかけ、そしてCH2C
l2:2％のNH3で溶出させるラジアルクロマトグラフィー
により更に精製した。その生成物をEt2O中の1.0MのHCl
でHCl塩へと変換させ、（±）−19HCl（0.3g,32％）を
得た。m.p.（HCl塩）150℃（分解）;1H NMR（HCl塩,DMS
O−d6）δ1.91（br s,4H,−CH2CH2−）,2.2−4.1（複合
体,11H,5−CH2−及び１−CH−）,2.55（s,3H,−NCH3）,
2.77（s,3H,−NCH3）,3.88（s,3H,−OCH3）,4.2（s,2H,
−CH2Ph）,6.0（d,J＝9.7Hz,1H,−CH−）,7.10（s,1H,
芳香族）,7.2−7.4（複合体,7H,芳香族）,7.55（m,2H,
芳香族）。MS（FAB）m/z 630。分析（C,H,N）C32H37N3O
4Cl2S・HCl・0.5H2O。
実施例46 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−７−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）−1,2,
3,4−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド
（（±）−20,ADL−01−0099−０） ADL−01−0099−０は一般のDCC/pyrカップリングを介
し、（±）−18（0.4530g,1.095mmol）、3,4−ジクロロ
フェニル酢酸（0.4485g,2.19mmol）、DCC（0.4677g,2.2
7mmol）及びpyr（0.18ml,2.26mmol）から調製した。こ
の生成物をCH2Cl2:2％のNH3で溶出させながらフラッシ
ュカラムにより精製し、次いでCH2Cl2:2％のNH3で溶出
させるラジアルクロマトグラフィーにより精製した。そ
の生成物をEt2O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、次い
で高温MeOHで洗浄して（±）−20HCl（0.33g,47％）を
得た。m.p.（HCl塩）251−254℃;1H NMR（HCl塩,DMSO−
d6）δ1.97（br s,4H,−CH2CH2−）,2.3−4.2（複合体,
13H,6−CH2−及び１−CH−）,2.49（s,3H,−NCH3）,2.9
0（s,3H,−NCH3）,6.17（d,J＝10.4Hz,1H,−CH−）,7.2
−7.8（複合体,11H,芳香族）。MS（FAB）m/z 600。分析
（C,H,N）C31H35N3SO3Cl2・HCl。
実施例47 ２−（２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニ
ル）−インダン−１−イル〕アセトアミド（（±）−2
4,ADL−01−0104−８） ADL−01−0104−８は一般のDCC/pyrカップリング手順
を介して（±）−23（0.4265g,1.971mmol）、２−ニト
ロ−4,5−ジクロロフェニル酢酸（0.9859g,3.943mmo
l）、DCC（0.8350g,4.047mmol）及びpyr（0.33ml,4.06m
mol）から調製した。粗生成物をCH2Cl2:2％のNH3で溶出
させながらシリカゲルカラムにより精製し、次いでそれ
をEt2O中の1.0MのHClによりHCl塩へと変換し、そしてMe
OHから結晶化させて（±）−24HClを得た（0.3630g,38
％，第一回収物）。m.p.（HCl塩）284−287℃;1H NMR
（HCl塩,DMSO−d6）δ1.8−2.1（br s,4H,−CH2CH
2−）,2.84（s,3H,−NCH3）,3−4.4（複合体,9H,4−CH2
−及び１−CH−）,6.37（d,J＝8Hz,1H,−CH−）,7.08
（br s,1H,芳香族）,7.3（m,3H,芳香族）,7.92（s,1H,
芳香族）。8.41（s,1H,芳香族）.MS（FAB）m/z 448。分
析（C,H,N）C22H23N3O3Cl2・HCl。
実施例48 ２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロ
リジニル）−インダン−１−イル〕アセトアミド
（（±）−26,ADL−01−0106−３） ADL−01−0106−３は一般のDCC/pyrカップリング手順
を介して（±）−23（0.3229g,1.492mmol）、２−ニト
ロ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（0.5579g,2.
24mmol）、DCC（0.5512g,2.67mmol）及びpyr（0.19ml,
2.31mmol）から調製した。その粗生成物をCH2Cl2:2％の
NH3で溶出させる重力カラムクロマトグラフィーにか
け、次いでそれをEt2O中の1.0MのHClでHCl塩へと変換
し、そしてMeOH−Et2Oから結晶化させて（±）−26HCl
（0.3643g,50％）を得た。m.p.（HCl塩）249−250℃;1H
NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ1.8−2.1（br s,4H,−CH2CH2
−）,2.89（s,3H,−NCH3）,3−4.6（複合体,9H,4−CH2
−及び１−CH−）,6.40（d,J＝8.1Hz,1H,−CH−）,7.1
（br s,1H,芳香族）,7.3（m,3H,芳香族）,7.83（d,J＝
8.1Hz,1H,芳香族）,8.17（d,J＝7.8Hz,1H,芳香族）,8.4
1（s,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 448。分析（C,H,N）C
23H24N3O3F3・HCl。
実施例49 2,2−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−
２−（１−ピロリジニル）−インダン−１−イル〕アセ
トアミド（（±）−28,ADL−01−0108−９） ADL−01−0108−９は一般のDCC/pyrカップリング手順
を介し、（±）−23（0.2615g,1.209mmol）、ジフェニ
ル酢酸（0.5123g,2.41mmol）、DCC（0.5138g,2.49mmo
l）及びpyr（0.20ml,2.5mmol）から調製した。その粗生
成物をCH2Cl2:2％のNH3で溶出させながら重力カラムに
より精製し、次いでそれをEt2O中の1.0MのHClでHCl塩に
変換させ、そしてMeOHから結晶化させて（±）−28HCl
を得た。（0.3815g,71％）;m.p.（HCl塩）＞300℃;1H N
MR（HCl塩,DMSO−d6;cis−trans回転異性体は約3.6対１
の比で認められた。主要回転異性体についてのピークの
み報告する。）δ1.88（br s,4H,−CH2CH2−）,2.75
（s,3H,−NCH3）,3−4.2（複合体,7H,3−CH2−及び１−
CH−）,5.61（s,1H,−CH−）,6.5（d,J＝8Hz,1H,−CH
−）,6.88（d,J＝6.5Hz,1H,芳香族）,7.1−7.4（複合
体,13H,芳香族）。MS（FAB）m/z 411。分析（C,H,N）C
28H30N2O・HCl・0.75H2O。
実施例50 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−イ
ンダン−１−イル〕アセトアミド〔（±）−29,ADL−01
−0109−７〕 ADL−01−0109−７は一般のDCC/pyrカップリング手順
を介して（±）−23（0.3271g,1.51mmol）、４−メチル
スルホニルフェニル酢酸（0.6464g,3.017mmol）、DCC
（0.6438g,3.12mmol）及びpyr（0.25ml,3.1mmol）から
調製した。その生成物をCH2Cl2:2％のNH3で溶出させな
がら重力カラムにより精製し、次いでそれをEt2O中の1.
0MのHClでHCl塩に変換し、そしてMeOH−Et2Oから結晶化
させて（±）−29HClを得た。（0.5295g,78％）:m.p.
（HCl塩）246−248℃;1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ1.8
−２（br s,4H,−CH2CH2−）,2.81（s,3H,−NCH3）,2.9
−4.2（複合体,9H,4−CH2−及び１−CH−）,3.21（s,3
H,−SO2CH3）,6.4（d,J＝8.1Hz,1H,芳香族）,7（m,1H,
芳香族）,7.3（m,3H,芳香族）,7.58（d,J＝8.1Hz,2H,芳
香族）,7.9（d,J＝7.8Hz,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 4
13。分析（C,H,N）C23H28N2SO3・HCl・0.25H2O。
式IIIの化合物 以下の構造を有する化合物を調製した。
化合物１〜５はChang,A.−C..Ph.D.Thesis,Universit
y of Minnesota−Twin Cities,1995に記載の方法により
調製した。
化合物９〜19はDCC/pyrカップリング、それに次ぐ公
知の化学を介する還元、脱保護及び／又は誘導化により
適当なアリール酢酸から調製した。中間体８はChang,A.
〜C..Ph.D.Thesis,University of Minnesota−Twin Cit
ies,1995に記載の方法を介して調製した。
中間体20は公知の方法7,8のささいな改良を介して調
製した。化合物23（EMD 60400）及び24（EMD 61753）は
報告された方法９のささいな改良を介して社内で合成さ
れている公知の化合物である。化合物21,22及び25〜27
はDCCカップリング、それに次ぐ適宜の還元により調製
した。
Ref. （７）Costello,G.F.らJ.Med.Chem.1991,34,181−189。
（８）Naylor,A.らJ.Med.Chem.1994,37,2138−2144。
（９）Gottschlich,R.らBioorg.Med.Chem.Letters 199
4,4,677−682。
実施例51 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
｛〔1S〕−１−〔Ｎ−（Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミ
ド−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド）−３−アミノフ
ェニル〕−２−〔１−ピロリジニル〕エチル｝アセトア
ミド（6,ADL−01−0010−７） 氷冷H2Oの中でN2下で撹拌しながら、1,3−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（DCC,0.353g,1.711mmol）及びド
ライCH2Cl2（2ml）をドライCH2Cl2（8ml）中の５−ｔ−
ブチルエステル（0.311g,0.538mmol）,N−Boc−Ｌ−ア
スパラギン酸−ｂ−ｔ−ブチルエステル（0.495g,1.711
mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT,0
232g,1.717mmol）の混合物に加えた。５分後、この混合
物を25℃でN2下で一夜撹拌し、次いでH2O（1ml）を加
え、そしてこの混合物をセリートで濾過した。1,3−ジ
シクロヘキシルウレア（DCU）をCH2Cl2（18ml）で洗っ
た。その濾液を飽和NaHCO3とCH2Cl2とで分配し、それを
乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過し、そして蒸発させ
た。CH2Cl2:2％のNH3:2％のMeOHでの溶出によるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーの後、保護された中間体
（0.411g,90％）を3NのHCl（4ml）,AcOH（4ml）及びア
ニソール（２滴）の中に溶かし、そして25℃で一夜撹拌
した。次いでこの混合物を乾くまで蒸発させ、そしてiP
rOHからの蒸発はADL−01−0010−７をもたらした。1H N
MR（HCl塩,DMSO−d6）δ2.0（br s,4H,−CH2CH2−）,2.
9（s,3H,−NCH3）,6.1（br m,1H,−CH−）。MS（FAB）m
/z 636。分析（C,H,N）C29H35N5O7Cl2・1.5HCl・0.25iP
rOH。
実施例52 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
｛〔1S〕−１−〔Ｎ−（ビス−メチルスルホンアミド）
−３−アミノフェニル〕−２−〔１−ピロリジニル〕エ
チル｝アセトアミド（7,ADL−01−0011−５） 25℃で撹拌しながら、ドライCH2Cl2（0.75ml）中のメ
タンスルホニルクロリド（MsCl,0.25ml,3.2mmol）の溶
液をドライCH2Cl2（4ml）中のADL−01−0007−３（0.22
5g,0.554mmol）及びEt2N（1ml,7mmol）の混合物に加
え、そしてこの混合物を乾燥チューブにおいて25℃で撹
拌した。5h後、更なるCH2Cl2（6ml）,MsCl（0.5ml）及
びEt3N（2ml）を加え、そしてこの混合物を25℃で一夜
撹拌し、次いでCH2Cl2（50ml）と飽和NaHCO3とで分配し
た。水性画分を更なるCH2Cl2（25ml）で抽出し、そして
合わせた有機画分を乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過
し、そして蒸発させた。Et3Nを共沸蒸留するためにアセ
トニトリルを使用し、次いでその生成物をCH2Cl2:2％の
NH3:2％のMeOHで２回溶出させる重力カラムクロマトグ
ラフィーにかけた。次いで純粋な生成物をEt2O中の1.0M
のHClで処理して7HCl（0.131g,39％，非最適化）を得
た。m.p.（HCl塩）145℃（分解）;1H NMR（遊離塩基,CD
Cl3）δ1.7（br s,4H,−CH2CH2−）,2.4−3.8（複合体,
8H,4−CH2−）,2.7（s,3H,−NCH3）,3.37（s,6H,2−SO2
CH3）,6.1（m,1H,−CH−）,7.1−7.4（複合体,7H,芳香
族）,MS（FAB）m/z 562。分析（C,H,N）C23H29N3O5S2Cl
2・HCl・0.75H2O。
実施例53 ２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1
S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕アセトアミド（10,ADL−01−0015−
４） ADL−01−0115−４は一般のDCC/pyrカップリング手順
を介して８（1.4886g,5.97mmol）、２−ニトロフェニル
酢酸（2.1619g,11.93mmol）、DCC（2.5402g,12.31mmo
l）及びピリジン（1.00ml,12.36mmol）から調製した。
この粗生成物をEt2O−HClによりHCl塩へと変換し、クロ
マトグラフィーは行わずにMeOH−Et2Oから結晶化させ
た。第一回収物をMeOH−Et2Oから再結晶化させて10HCl
（1.3663g,51％）を得た。m.p.（HCl塩）258−259℃;1H
NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ1.97（br s,4H,−CH2CH
2−）,2.91（s,3H,−NCH3）,3.11−4.45（複合体,8H,4
−CH2−）,6.17（m,1H,−CH−）,7.51−8.25（複合体,8
H,芳香族）。MS（FAB）m/z 413。分析（C,H,N）C21H24N
4O5・HCl・0.25H2O。
実施例54 ２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1
S）−１−（３−アミノフェニル）−２−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕アセトアミド（9,ADL−01−0013−
９） 55℃で撹拌しながら、少量のラニーニッケルをEtOH
（30ml）中の10（0.9857g,2.3899mmol）及びヒドラジン
水和物（55％,2ml）の混合物に気体が発生するのが止ま
る約10分間加えておいた。次いでこの混合物をセリード
で濾過し、そしてラニーニッケルを高温MeOH（100ml）
で洗った。その濾液を蒸発させ、そして真空乾燥し、次
いでその残渣を飽和NaHCO3とCH2Cl2とで分配し、それを
乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過し、そして蒸発させ
た。この生成物をCHCl2:2％のNH3:2％のMeOHで溶出させ
なが重力カラムクロマトグラフィーにかけ、次いでEt2O
−HClでHCl塩に変換させ、9.3HCl（0.3159g,27％，非最
適化）を得た。m.p.（HCl塩）219−222℃;1H NMR（HCl
塩,DMSO−d6）δ1.98（br s,4H,−CH2CH2−）,2.87（s,
3H,−NCH3）,3.2−4.3（複合体,8H,4−CH2−）,6.1（m,
1H,−CH−）,7.11−7.45（複合体,8H,芳香族）。MS（FA
B）m/z 353。分析（C,H,N）C21H28N4O・3HCl・0.25H
2O。
実施例55 ２−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−２−アミノフェ
ニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（Ｎ−ジエチ
ルホスホラミデート−３−アミノフェニル）−２−（１
−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（11,ADL−01−
0124−６） 氷冷H2Oの中でN2下で撹拌しながら、ジエチルクロロ
ホスフェート（0.53ml,3.67mmol）をドライTHF（5ml）
中の９（0.2394g,0.6792mmol）及びNEt（iPr）２（0.77
ml,4.40mmol）の混合物に加えた。10分後、この混合物
をN2下で25℃で3.5日撹拌し、次いでCH2Cl2で希釈し、
蒸発させ、そして真空乾燥した。この残渣を飽和NaHCO3
とCH2Cl2とで分配した。水性画分を更なるCH2Cl2で抽出
し、そして合わせた有機画分を乾かし（Na2SO4）、セリ
ートで濾過し、そして蒸発させた。その生成物をCH2C
l2:2％のNH3:2％のMeOHで溶出させるクロマトグラフィ
ーにかけ、次いでそれをEt2O中の1.0MのHClでHCl塩に変
換させ、そしてiPrOH−Et2Oから結晶化させて11HCl）0.
2364g,53％）を得た。m.p.（HCl塩）184−186℃;1H NMR
（HCl塩,DMSO−d6）δ1.2（m,12H,4−CH3）,1.96（br
s,4H,−CH2CH2−）,2.81（s,3H,−NCH3）,3−４（複合
体,16H,8−CH2−）,6.05（m,1H,−CH−）,6.7−7.3（複
合体,9H,芳香族及び1NH）,8.08（d,J＝9.4Hz,1H,NH
P）。MS（FAB）m/z 625。分析（C,H,N）C29H46N4O7P2・
HCl。
実施例56 ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−２−アミノフェニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（Ｎ−ビス−ス
ルホンアミド−３−アミノフェニル）−２−（１−ピロ
リジニル）エチル〕アセトアミド（12,ADL−01−0126−
１） ０℃でN2下で撹拌しながら、MsCl（0.61ml,7.87mmo
l）をCH2Cl2（8ml）中の９（0.2774g,0.787mmol）及びE
t3N（2.2ml,15.7mmol）の混合物に加えた。10〜15分
後、この混合物を25℃でN2下で一夜撹拌し、次いでこの
混合物を飽和NaHCO3とCH2Cl2とで分配した。その水性画
分を更なるCH2Cl2で抽出し、そして合わせた有機画分を
乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過し、そして蒸発させ
た。アセトニトリルを加えてEt3Nを共沸蒸留させた。こ
の生成物をEt2O中の1.0MのHClでHCl塩に変換し、12HCl
（0.3564g,65％）を得た。m.p.（HCl塩）180℃;1H NMR
（HCl塩,DMSO−d6）δ2.0（br s,4H,−CH2CH2−）,2.76
（s,3H,−NCH3）,3−4.3（複合体,8H,4−CH2−）,3.53
（s,12H,4−SO2CH3）,6.25（m,1H,−CH−）,7.3−7.6
（複合体,8H,芳香族）。MS（FAB）m/z 665。分析（C,H,
N）C25H36N4O9S4・HCl・MeOH。
実施例57 ２−（２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフェニル）−２
−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（13,ADL
−01−0128−７） ADL−01−0128−７は一般のDCC/pyrカップリング手順
を介し、８（0.3690g,1.4801mmol）、２−ニトロ−4,5
−ジクロロフェニル酢酸（0.7301g,2.920mmol）、DCC
（0.6213g,3.01mmol）及びピリジン（0.24ml,3.01mmo
l）から調製した。その粗生成物をEt2O−HClでHCl塩に
変換させ、クロマトグラフィーを行うことなくMeOHから
結晶化させ13HCl（0.3232g,42％）を得た。m.p.（HCl
塩）165℃（分解）;1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ2.0（b
r s,4H,−CH2CH2−）,2.93（s,3H,−NCH3）,3.1−4.3
（複合体,6H,3−CH2−）,4.4（s,2H,ベンジルメチレ
ン）,6.2（m,1H,−CH−）,7.7−7.8（m,2H,芳香族）,7.
9（s,1H,芳香族）,8.14（s,1H,芳香族）,8.27（d,J＝7.
7Hz,1H,芳香族）,8.43（s,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z
481。分析（C,H,N）C21H22N4O5Cl2・HCl・0.5MeOH。
実施例58 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１
−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（14,ADL−01−
0129−５） ADL−01−0129−５は一般のDCC/pyrカップリング手順
を介して８（0.5138g,2.061mmol）、４−メチルスルホ
ニルフェニル酢酸（0.8825g,4.119mmol）、DCC（0.8771
g,4.251mmol）及びピリジン（0.34ml,4.245mmol）から
調製した。その粗生成物をCH2Cl2:2％のNH3で溶出させ
る重力カラムクロマトグラフィーにかけ、次いでそれを
Et2O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、そしてMeOHから
結晶化させて14HClを得た（0.4695g,47％）。m.p.（HCl
塩）276−277℃;1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ2.0（br
s,4H,−CCH2−）,2.92（s,3H,−NCH3）,3.2（s,3H,−SO
2CH3）,3.2−4.3（複合体,8H,4−CH2−）,6.25（m,1H,
−CH−）,7.61（d,J＝7.2Hz,2H,芳香族）,7.75（m,2H,
芳香族）,7.89（d,J＝7Hz,2H,芳香族）,8.12（s,1H,芳
香族）,8.25（m,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 446。分析
（C,H,N）C22H27N3O5S・HCl。
実施例59 ２−（Ｎ−ブチルオキシカルボニル−４−アミノフェニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフ
ェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトア
ミド（18,ADL−01−0138−６） ADL−01−0138−６は一般のDCC/pyrカップリング法を
介し、８（1.9948g,8.00mmol）、Ｎ−Boc−４−アミノ
フェニル酢酸（3.0589g,12.173mmol）、DCC（2.6602g,1
2.89mmol）及びピリジン（1.04ml,12.9mmol）から調製
した。その粗生成物をCH2Cl2:2％のNH3:1％のMeOHで溶
出させる重力カラムクロマトグラフィーにかけ、次いで
それをEt2O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、そしてMe
OHから結晶化させて18HCl（0.4891g,12％，第一回収
物）を得た。m.p.（HCl塩）170℃（分解）;1H NMR（HCl
塩,DMSO−d6）δ1.49（s,9H,t−ブチル）,2.01（br s,4
H,−CH2CH2−）,2.83（s,3H,−NCH3）,3.1−4.15（複合
体,8H,4−CH2−）,6.27（m,1H,−CH−）,7.17（d,J＝8H
z,2H,芳香族）,7.39（d,J＝8Hz,2H,芳香族）,7.7（m,2
H,芳香族）,8.09（s,1H,芳香族）,8.23（d,J＝6Hz,1H,
芳香族）,9.3（s,1H,−NHBoc）。MS（FAB）m/z 483。分
析（C,H,N）C26H34N4O5・HCl・0.25H2O。
実施例60 ２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1
S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕アセトアミド（15,ADL−01−0132−
９） ADL−01−0138−６（2.9211g,6.053mmol）及びアニソ
ール（２滴）をAcOH（10ml）及び4NのHCl（10ml）の中
に混合し、そして25℃で一夜ドライチューブを付けなが
ら撹拌した。その混合物を氷冷H2Oの中で撹拌しながら1
NのNaOHでpH13に調整し、次いでCH2Cl2で抽出した（70m
lで２回）。合わせた有機画分を乾かし（Na2SO4）、セ
リートで濾過し、そして蒸発させた。その生成物をCHCl
3:2％のNH3で溶出させる重力カラムクロマトグラフィー
にかけ、次いでそれをEt2O−HClでHCl塩に変換させ、15
HCl（0.5531g,22％，非最適化）を得た。m.p.（HCl塩）
200℃（分解）;1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ1.98（br
s,4H,−CH2CH2−）,2.86（s,3H,−NCH3）,3.2−4.3（複
合体,8H,4−CH2−）,6.25（m,1H,−CH−）,7.16（d,J＝
7.4Hz,2H,芳香族）,7.33（d,J＝7.5Hz,2H,芳香族）,7.7
（m,2H,芳香族）,8.08（s,1H,芳香族）,8.23（m,1H,芳
香族）。MS（FAB）m/z 383。分析（C,H,N）C21H26N4O3
・2HCl・0.75H2O。
実施例61 ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフ
ェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトア
ミド（16,ADL−01−0133−７） 氷冷H2Oの中でN2下で撹拌しながら、CH2Cl2（6ml）中
のMsCl（1.56ml,20.17mmol）の溶液をCH2Cl2（24ml）中
の15（1.5430g,4.0344mmol）及びEt3N（5.6ml,40mmol）
の混合物に滴下した。10分後、この混合物を25℃でN2下
で一夜撹拌し、次いでその混合物をCH2Cl2と飽和NaHCO3
とで分配した。その水性画分を更なるCH2Cl2で抽出し、
そして合わせた有機画分を乾かし（Na2SO4）、セリート
で濾過し、そして蒸発させた。アセトニトリルを加える
Et3Nを共沸蒸留し、次いでその粗生成物をCH2Cl2:2％の
NH3で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー
にかけた。この生成物をEt2O中の1.0MのHClでHCl塩に変
換させ、そして高温MeOHで洗って16HCl（1.3091g,56
％，第一回収物）を得た。m.p.（HCl塩）257−259℃;1H
NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ1.99（br s,4H,−CH2CH
2−）,2.87（s,3H,−NCH3）,3.15−4.3（複合体,8H,4−
CH2−）,3.51（s,6H,2−SO2CH3）,6.25（m,1H,−CH
−）,7.4（m,4H,芳香族）,7.7（m,2H,芳香族）,8.1（s,
1H,芳香族）,8.21（m,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 53
9。分析（C,H,N）C23H30N4O7S2・HCl・0.5CH2Cl2。
実施例62 ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−アミノフ
ェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトア
ミド（17,ADL−01−0136−０） ADL−01−0136−０はEtOH（30ml）中の16（1.0729g,
1.992mmol）、ラニーニッケル及びヒドラジン水和物（2
ml）から調製した。条件は９の製造のために利用した条
件と類似する。その生成物をCH2Cl2:2％のNH3で溶出さ
せる重力カラムクロマトグラフィーにかけ、そしてその
純粋画分をEt2O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、17HC
l（0.1194g,11％，非最適化）を得た。m.p.（HCl塩）25
2−255℃;1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ2.0（br s,4H,−
CH2CH2−）,2.86（s,3H,−NCH3）,3.1−4.2（複合体,8
H,4−CH2−）,3.54（s,6H,2−SO2CH3）,6.1（m,1H,−CH
−）,6.8−7.5（複合体,8H,芳香族）。MS（FAB）m/z 50
9。分析（C,H,N）C23H32N4O5S2・1.75HCl。
実施例63 ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（Ｎ−ジエチル
ホスホラミデート−３−アミノフェニル）−２−（１−
ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（19,ADL−01−01
39−４） 氷冷H2Oの中でN2下で撹拌しながら、ジエチルクロロ
ホスフェート（0.84ml,5.81mmol）をドライTHF（15ml）
中の17（0.7383g,1.4514mmol）及びNEt（iPr）２（1.5m
l,8.7mmol）の混合物に加えた。10分後、この混合物を2
5℃でN2下で一夜撹拌し、次いで更なるTHF（15ml）,NEt
（iPr）２（0.76ml）及びジエチルクロロホスフェート
（0.42ml）を順次加えた。3h後、この混合物をH2Oでク
エンチングし、CH2Cl2で希釈し、蒸発させ、そして真空
乾燥させた。その残渣をCH2Cl2と飽和NaHCO3とで分配し
た。水性画分を更なるCH2Cl2で抽出し、そして合わせた
有機画分を乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過し、そし
て蒸発させた。その粗生成物をCH2Cl2:2％のNH3:1.5％
のMeOHで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、次いでそれをEt2O中の1.0MのHClでHCl塩に変
換させ、そしてMeOHから結晶化させて19HClを得た（0.3
274g,33％）。m.p.（HCl塩）245−247℃;1H NMR（HCl
塩,DMSO−d6）δ1.193（t,J＝7Hz,6H,2−CH3）,1.95（b
r s,4H,−CH2CH2−）,2.81（s,3H,−NCH3）,3.1−4.1
（複合体,12H,6−CH2−）,3.52（s,6H,2−SO2CH3）,6.1
（m,1H,−CH−）,6.79（d,J＝7.3Hz,1H,芳香族）,6.91
（s,1H,芳香族）,6.99（d,J＝7.7Hz,1H,芳香族）,7.23
（t,J＝7.8Hz,1H,芳香族）,7.36（d,J＝8.3Hz,2H,芳香
族）,7.44（d,J＝8.6Hz,2H,芳香族）,8.09（d,J＝9.4H
z,1H,−NHP）。MS（FAB）m/z 645。分析（C,H,N）C27H
41N4O8S2P・HCl。
実施例64 ２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1
S〕−１−フェニル−２−〔１−（3S）−（３−ヒドロ
キシピロリジニル）〕エチル｝アセトアミド（21,ADL−
01−0055−２） N2下で25℃で撹拌しながら、DCC（0.160g,0.79mmol）
をCH2Cl2（1.5ml）中の２−ニトロフェニル酢酸（0.140
g,0.79mmol）及びピリジン（0.064ml,0.79mmol）の混合
物に加えた。３分後、CH2Cl2（1.5ml）中の20（0.160g,
0.72mmol）の溶液を加え、次いでNEt（iPr）２（0.375m
l,2.15mmol）を加えた。この混合物を25℃でN2下で一夜
撹拌し、次いで飽和NaHCO3を加え、そしてその混合物を
セリートで濾過した。このDCUを若干のCH2Cl2で洗い、
次いでその濾液を飽和NaHCO3とCH2Cl2とで分配し、それ
を乾かし（MgSO4）、セリートで濾過し、そして蒸発さ
せた。トルエンを加えてピリジンを共沸蒸留させた。こ
の生成物をCH2Cl2:2％のNH3:2％のMeOHで溶出させるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、次いでそれ
をEt2O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、そしてMeOHか
ら結晶化させて21HCl（0.14g,47％）を得た。m.p.（HCl
塩）226−227℃;1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ1.8−2.4
（m,2H,−CH2）,2.86（s,3H,−NCH3）,3−4.5（複合体,
8H,4−CH2−）,5.5（m,1H,−CHOH）,6.1（m,1H,−CH
−）,7.3−7.8（複合体,8H,芳香族）,8.11（d,J＝8Hz,1
H,芳香族）。MS（FAB）m/z 384。分析（C,H,N）C21H25N
3O4・HCl・0.5H2O。
実施例65 ２−（２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１−（3S）
−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝アセトア
ミド（22,ADL−01−0056−０） ADL−01−0056−０は20（0.2g,0.91mmol）,2−ニトロ
−4,5−ジクロロフェニル酢酸（0.45g,1.8mmol）、DCC
（0.37g,1.8mmol）、NEt（iPr）２（0.48ml,2.7mmol）
及びピリジン（0.15ml,1.8mmol）から調製した。その条
件は21の調製のためのそれと類似する。この生成物をCH
2Cl2:2％のNH3:1％のMeOHで溶出させるカラムクロマト
グラフィーにかけ、次いでそれをEt2O中の1.0MのHClでH
Cl塩に変換させ、iPrOHから結晶化させて22HCl（0.060
g,14％）を得た。m.p.（HCl塩）231−233℃（分解）;1H
NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ1.8−2.4（m,2H,−CH2）,2.8
5（s,3H,−NCH3）,3.1−4.5（複合体,8H,4−CH2−）,5.
5（m,1H,−CHOH）,6.1（m,1H,−CH−）,7.2−7.5（m,5
H,芳香族）,7.88（s,1H,芳香族）,8.42（s,1H,芳香
族）。MS（FAB）m/z 452。分析（C,H,N）C21H23N3O4Cl2
・HCl。
実施例66 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１−（3S）−（３
−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝アセトアミド
（25,ADL−01−0064−４） ADL−01−0064−４は20（0.2g,0.91mmol）、４−メチ
ルスルホニルフェニル酢酸（0.41g,1.8mmol）、DCC（0.
37g,1.8mmol）、ピリジン（0.15ml,1.8mmol）及びNEt
（iPr）２（0.48ml,2.7mmol）から調製した。その条件
は21の調製についてのそれと類似である。25℃で一夜撹
拌後、更なるピリジン（0.075ml,0.9mmol）及びDCC（0.
18g,0.9mmol）を加え、そしてその反応物を翌日処理し
た。その生成物をCH2Cl2:2％のNH3:1％のMeOHで溶出さ
せるラジアルクロマトグラフィーにより精製し、次いで
それをEt2O中の1.0MのHClでHCl塩に変換させ、そして高
温iPrOHで洗浄して25HCl（0.15g,36％）を得た。m.p.
（HCl塩）240−241℃;1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ1.8
−2.4（m,2H,−CH2−）,2.8（d,3H,cis及びtransアミド
回転異性体の−NCH3）,3.23（s,3H,−SO2CH3）,3.1−4.
5（m,8H,4−CH2−）,5.5（m,1H,−CHOH）,6.15（m,1H,
−CH−）,7.2−7.5（m,5H,芳香族）,7.55（m,2H,芳香
族）,7.85（m,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 417。分析
（C,H,N）C22H28N2O4S・HCl。
実施例67 ２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１
−（3S）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝
アセトアミド（26,ADL−01−0067−７） N2下で25℃で撹拌しながら、DCC（0.39g,1.9mmol）を
CH2Cl2（10ml）中の２−ニトロ−４−トリフルオロメチ
ルフェニル酢酸（0.47g,1.9mmol）及びピリジン（0.15m
l,19mmol）の混合物に加えた。５分後、CH2Cl2（5ml）
中の20（0.4g,1.8mmol）の溶液を加えた。2h後、更なる
DCC（0.1g,0.5mmol）を加え、そしてその混合物を25℃
で一夜撹拌し、次いで更なる２−ニトロ−４−トリフル
オロメチルフェニル酢酸（0.045g,0.18mmol）及びDCC
（0.1g,0.5mmol）を加えた。2h後、その反応物を21の調
製と同様にして処理した。その生成物をCH2Cl2:2％のNH
3で溶出させるラジアルクロマトグラフィーにより精製
し、次いでそれをEt2O中の1.0MのHClでHCl塩に変換さ
せ、そしてCH2Cl2から沈殿させて26HCl（0.050g,5.4
％）を得た。1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ1.8−2.4（m,
2H,−CH2−）,2.87（s,3H,−NCH3）,3.1−4.5（複合体,
8H,4−CH2−）,5.5（m,1H,−CHOH）,6.1（m,1H,−CH
−）,7.2−7.5（m,5H,芳香族）,7.82（d,J＝7.7Hz,1H,
芳香族）,8.16（d,J＝8Hz,1H,芳香族）、8.42（s,1H,芳
香族）,MS（FAB）m/z 452。分析（C,H,N）C22H24F3N3O4
・HCl・0.5H2O。
実施例68 ２−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１
−（3S）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝
アセトアミド（27,ADL−01−0076−８） ADL−01−0076−８をEtOH（14ml）中の26（0.14g,0.3
1mmol）、ラニーニッケル及びヒドラジン水和物（0.2m
l）から調製した。その条件は９の調製のために用いた
ものと類似である。この生成物をCHCl3:2％のNH3:2％の
MeOHで溶出させるラジアルクロマトグラフィーにより精
製し、次いでそれをEt2O−HClによりHCl塩に変換させて
27HCl（0.11g,77％）を得た。1H NMR（DMSO−d6）δ1.8
−2.2（m,2H,−CH2−）,2.88（s,3H,−NCH3）,3.1−4.5
（複合体,9H,4−CH2−及び１−CHOH）,6.2（m,1H,−CH
−）,6.8−7.5（複合体,8H,芳香族）。MS（FAB）m/z 42
3。分析（C,H,N）C22H26N3O2F3・HCl・2.5H2O。
実施例69〜91の化合物は適当なアリール酢酸／酸クロ
リドから、EDCl/DIPEA又はDCC/ピリジンカップリングを
介し、次いで公知の化学を介する還元、脱保護及び／又
は誘導化により調製した。中間体ＡはJ.Med.Chem.,34,1
991頁181−189,Costello,G.F.らに報告の方法を介して
調製した。
EDCl/DIPEAカップリングのための一般手順 氷浴槽中の酸（1.1当量）及び１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（HOBT;1.1当量）の溶液にN2下で１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（EDCl;1.1当量）を加えた。この混合物
を30分撹拌した。ドライ塩化メチレン中のアミン（1.0
当量）の溶液、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン（DIPEA;1.5当量）を滴下した。この溶液を室温で一
夜撹拌した。この反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでク
エンチングし、そして塩化メチレンから分離した。有機
層を乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過し、そして蒸発
させた。その粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、そ
してHCl塩に変換させた。
実施例69 2,2−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フ
ェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミ
ド;ADL−01−0023−０ 20mlのドライ塩化メチレン中のジフェニル酢酸（1.5
g;7.3mmol）及びピリジン（1.0ml;12.2mmol）の溶液に2
5℃においてN2下で1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドDCC（2.0g;9.8mmol）を加えた。５分後、20mlのドラ
イ塩化メチレン中の28（1.0g;4.9mmol）を加え、そして
この混合物を一夜撹拌した。TLC（95:5の塩化メチン：
メタノールと２％のアンモニア）は全ての出発材料が消
費されたことを示す。この反応物を飽和炭酸水素ナトリ
ウムでクエンチングし、セリートプラグで濾過した。こ
のプラグを塩化メチレンですすぎ、そして水性層を塩化
メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾かし（Na2S
O4）、濾過し、そして真空で濃縮して2.2gの薄茶色の固
体を得た。その粗生成物を２％から８％に至るMeOH:塩
化メチレン及び２％のアンモニアの段階勾配を利用して
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.7g（88
％）の純粋生成物を得、これをジエチルエーテル中の1.
0MのHClで処理してHCl塩としての29を得た。1H NMR（HC
l塩,DMSO−d6）δ2.0（br s,4H,−CH2CH2−）,2.7（s,3
H,−NCH3）,6.2（br m,1H,−CH−）,7.1−7.5（複合体,
15H,芳香族）。MS（FAB）m/z 398。分析（C,H,N）C27H
30N2O・HCl・0.75H2O。
実施例70 N',N'−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−
フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕ウレア:A
DL−01−0027−１ 10mlのドライ塩化メチレン中の28（500mg;2.4mmol）
及びトリエチルアミン（731ml;5.2mmol）の０℃の溶液
にN2下で5mlのドライ塩化メチレン中のジフェニルカル
バミルクロリド（629mg;2.7mmol）の溶液を加えた。こ
の溶液を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。TLC（9
5:5の塩化メチレン：メタノールと２％のアンモニア）
は出発材料が消費されたことを示す。その反応溶液を濃
縮し、その残渣をシリカに予め吸着させ、そして２％か
ら７％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの
段階勾配を利用して精製して350mg（36％）の純粋生成
物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理
してHCl塩としての30を得た。1H NMR（HCl塩,DMSO−
d6）δ2.0（br s,4H,−CH2CH2−）,2.5（s,3H,−NC
H3）,5.8（br,m,1H,−CH−）,7.1−7.5（複合体,15H,芳
香族）。MS（FAB）m/z 399。分析（C,H,N）C26H29N3O・
HCl・0.5H2O。
実施例71 ２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1
S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル〕アセトアミド;ADL−01−0030−５ ADL−01−0030−５は29の調製に記載の手順を介し、2
8（0.6g;2.9mmol）、２−ニトロフェニル酢酸（0.8g;4.
4mmol）、DCC（1.2g;5.8mmol）及びピリジン（0.1ml;1.
4mmol）から調製した。この粗生成物を２％から７％に
至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配
を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
0.2g（20％）の純粋な生成物を得、それをジエチルエー
テル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての31を得た。
1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ2.0（br s,4H,−CH2CH
2−）,2.9（s,3H,−NCH3）,6.1（br m,1H,−CH−）,7.3
−8.1（複合体,9H,芳香族）。MS（FAB）m/z 367。分析
（C,H,N）C21H25N3O3・HCl。
実施例72 ２−（２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0033−９ ADL−01−0033−９は一般のEDCl/DIPEAカップリング
手順を介し、28（1.4g;6.9mmol）、２−ニトロ−4,5−
ジクロロフェニル酢酸（1.9g;7.6mmol）、HOBT（1.0g;
7.6mmol）、EDCl（1.4g;7.6mmol）及びピリジン（0.8m
l;10.3mmol）から調製した。その粗生成物を２％から５
％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階
勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して2.0g/60％の純粋生成物を得、それをジエチルエ
ーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての32を得
た。1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ2.0（br,s,4H,−CH2CH
2−）,2.9（s,3H,−NCH3）,6.1（br,m,1H,−CH−）,7.2
−7.6（複合体,5H,芳香族）,7.9（s,1H,芳香族）,8.4
（s,1H,芳香族）。MS（FAB）m/z 436。分析（C,H,N）C
21H23N3O3Cl2・HCl・0.25H2O。
実施例73 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニ
ル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0036−２ ADL−01−0036−２は一般のEDCl/DIPEAカップリング
手順を介し、28（432mg;2mmol）、４−メチルスルホニ
ルフェニル酢酸（500mg;2.3mmol）、HOBT（341mg;2.5mm
ol）、EDCl（483mg;2.5mmol）及びDIPEA（550ml;3.1mmo
l）から調製した。その粗生成物を２％から４％に至るM
eOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用
してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して160m
g/19％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の
1.0MのHClで処理してHCl塩としての33を得た。1H NMR
（HCl塩,DMSO−d6）δ2.0（br,s,4H,−CH2CH2−）,2.9
（s,3H,−NCH3）,3.2（s,−SO2CH3）,6.1（br,m,1H,−C
H−）,7.3−7.5（複合体,5H,芳香族）,7.6（br,d,2H,芳
香族）,7.9（br,d,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 400。分
析（C,H,N）C22H28N2O3S・HCl・0.5H2O。
実施例74 ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エ
チル〕アセトアミド;ADL−01−0049−５ ADL−01−0049−５は一般のEDCl/DIPEAカップリング
手順を介し、28（500mg;2,4mmol）、２−メトキシフェ
ニル酢酸（610mg;3.6mmol）、HOBT（495mg;3.6mmol）、
EDCl（700mg;3.6mmol）及びDIPEA（850ml;4.8mmol）か
ら調製した。その粗生成物を１％から７％に至るMeOH:
塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用して
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して822mg/96
％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0M
のHClで処理してHCl塩としての34を得た。1H NMR（遊離
塩基,CDCl3）δ1.3.8（br,s,4H,−CH2CH2−）,2.8（s,3
H,−NCH3）,8（s,3H,−OCH3）,6.1（br,m,1H,−CH−）,
6.8−7.4（複合体,9H,芳香族）。MS（FAB）m/z 352。分
析（C,H,N）C22H28N2O2・HCl。
実施例75 ２−（３−インドリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−
１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセ
トアミド;ADL−01−0054−５ ADL−01−0054−５は一般のEDCl/DIPEAカップリング
手順を介し、28（500mg;2.4mmol）、インドール−３−
酢酸（641mg;3.6mmol）、HOBT（494mg;3.6mmol）、EDCl
（700mg;3.6mmol）及びDIPEA（637ml;3.6mmol）から調
製した。その粗生成物を１％から７％に至るMeOH:塩化
メチレンの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して761mg/88％の純粋生成物を得、そ
れをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩と
しての35を得た。1H NMR（HCl塩,CD3OD）δ2.1（br,s,4
H,−CH2CH2−）,2.8（s,3H,−NCH3）,6.3（br,m,1H,−C
H−）,7.1−7.7（複合体,9H,芳香族）。MS（FAB）m/z 3
61。分析（C,H,N）C23H27N3O・HCl・1.0H2O。
実施例76 ２−（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリル）−Ｎ−
メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロ
リジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0058−６ ADL−01−0058−６は一般のEDCl/DIPEAカップリング
手順を介し、28（200mg;0.9mmol）、（α，α，α−ト
リフルオロ−ｐ−トリル）酢酸（239mg;1.1mmol）、HOB
T（157mg;1.1mmol）、EDCl（233mg;1.1mmol）及びDIPEA
（203ml;1.1mmol）から調製した。その粗生成物を１％
から２％に至るMeOH:塩化メチレンの段階勾配を利用し
てフラッシュクロマトグラフィーにより精製して354mg/
93％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.
0MのHClで処理してHCl塩としての36を得た。1H NMR（HC
l塩,CDCl3）δ1.8（br,s,4H,−CH2CH2−）,3.0（s,3H,
−NCH3）,6.4（br,m,1H,CH）,7.2−7.6（複合体,9H,芳
香族）。MS（FAB）m/z 390。分析（C,H,N）C22H25N2OF3
・HCl。
実施例77 ２−（２−ニトロ−α，α，α−トリフルオロ−４−ト
リル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（〔（1S）−１−フェニル−
２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−
01−0062−８ ADL−01−0062−８は一般のEDCl/DIPEAカップリング
手順を介し、28（500mg;2.4mmol）、（２−ニトロ−
α，α，α−トリフルオロ−４−トリル）酢酸（728mg;
2.9mmol）、HOBT（395mg;2.9mmol）、EDCl（559mg;2.9m
mol）及びDIPEA（510ml;2.9mmol）から調製した。その
粗生成物を２％から10％に至るMeOH:塩化メチレンの段
階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して786mg/74％の純粋生成物を得、それをジエチル
エーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての37を得
た。1H NMR（HCl塩,CDCl3）d2.0（br,s,4H,−CH2CH
2−）,2.9（s,3H,−NCH3）,6.3（br,m,1H,CH）,7.1−7.
5（複合体,4H,芳香族）,7.8−7.9（br,m,2H,芳香族）,
8.3−8.4（br,s,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 435。分析
（C,H,N）C22H24N3O3F3・HCl。
実施例78 ２−１−〔４−クロロベンゾイル〕−５−メトキシ−２
−メチルインドール）−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−
２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−
01−0078−４ ADL−01−0078−４は一般のEDCl/DIPEAカップリング
手順を介し、28（100mg;0.4mmol）、（１−〔ｐ−クロ
ロベンゾイル〕−５−メトキシ−２−メチルインドール
−３−酢酸（189mg;0.5mmol）、HOBT（73mg;0.5mmo
l）、EDCl（101mg;0.5mmol）及びDIPEA（128ml;0.7mmo
l）から調製した。その粗生成物を２％から５％に至るM
eOH:塩化メチレンの段階勾配を利用してフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して200mg/79％の純粋生成物
を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理し
てHCl塩としての38を得た。1H NMR（HCl塩,CDCl3）δ1.
6−1.8（br,m,4H,−CH2CH2−）,2.3（br,s,3H,−CH3）,
2.9（br,s,−NCH3）,3.8（br,s,3H,−OCH3）,6.7（br,
m,1H,−CH）,7.1−7.6（複合体,12H,芳香族）。MS（FA
B）m/z 509。分析（C,H,N）C32H35N3O3Cl・HCl。
実施例79 ２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1
S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル〕アセトアミド;ADL−01−0079−２ ADL−01−0079−２は一般のEDCl/DIPEAカップリング
手順を介し、28（1.5g;7.3mmol）、４−ニトロフェニル
酢酸（2.0g;11.0mmol）、HOBT（1.4g;11.0mmol）、EDCl
（2.1g;11.0mmol）及びDIPEA（2.5ml;14.6mmol）から調
製した。その粗生成物を１％から５％に至るMeOH:塩化
メチレンの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して2.5g/93％の純粋生成物を得、そ
れをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩と
しての39を得た。1H NMR（HCl塩,CDCl3）δ1.6（br,m,4
H,−CH2CH2−）,2.8（br,s,3H,−NCH3）,6.4（br,m,1H,
−CH）,7.1−7.5（複合体,7H,芳香族）,8.0（br,d,2h,
芳香族）。MS（FAB）m/z 367。分析（C,H,N）C21H25N3O
3・HCl。
実施例80 ２−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1
S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル〕アセトアミド;ADL−01−0084−２ ADL−01−0084−２は一般のEDCl/DIPEAカップリング
手順を介し、28（1.5g;7.3mmol）、３−ニトロフェニル
酢酸（2.0g;11.0mmol）、HOBT（1.4g;11.0mmol）、EDCl
（2.1g;11.0mmol）及びDIPEA（2.5ml;14.6mmol）から調
製した。その粗生成物を１％から５％に至るMeOH:塩化
メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して2.6g/100％の
純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHC
lで処理してHCl塩としての40を得た。1H NMR（HCl塩,CD
Cl3）δ2.0（br,m,4H,−CH2CH2−）,2.9（br,s,3H,−NC
H3）,6.3（br,m,1H,−CH）,7.2−7.6（複合体,6H,芳香
族）,7.8（br,d,1H,芳香族）,8.1−8.2（複合体,2H,芳
香族）。MS（FAB）m/z 367。分析（C,H,N）C21H25N3O3
・HCl・0.5H2O。
実施例81 ２−（２−ピリジルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エ
チル〕アセトアミド;ADL−01−0085−９ ADL−01−0085−９は一般のEDCl/DIPEAカップリング
手順を介し、28（350mg;1.7mmol）、２−ピリジル酢酸
塩酸塩（362mg;1.8mmol）、HOBT（253mg;1.8mmol）、ED
Cl（360mg;1.8mmol）及びDIPEA（644ml;3.7mmol）から
調製した。その粗生成物を２％から５％に至るMeOH:塩
化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用してフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して400mg/72％
の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0Mの
HClで処理してHCl塩としての41を得た。1H NMR（遊離塩
基,CDCl3）δ1.7−1.9（br,m,4H,−CH2CH2）,2.8（br,
s,3H,−NCH3）,6.0−6.2（br,m,1H,−CH）,7.1−7.8
（複合体,8H,芳香族）,8.5（br,d,1H,芳香族）。MS（FA
B）m/z 323。分析（C,H,N）C20H25N3O・2HCl・0.5H2O。
実施例82 ２−（３−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１
−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセト
アミド;ADL−01−0100−６ ADL−01−0100−６は一般のEDCl/DIPEAカップリング
手順を介し、28（120mg;0.5mmol）、３−ピリジル酢酸
塩酸塩（110mg;0.6mmol）、HOBT（85mg;0.6mmol）、EDC
l（120mg;0.6mmol）及びDIPEA（280ml;1.5mmol）から調
製した。その粗生成物を１％から６％に至るMeOH:塩化
メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して142mg/76％の
純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHC
lで処理してHCl塩としての42を得た。1H NMR（HCl塩,CD
Cl3）δ2.1（br,m,4H,−CH2CH2−）,2.9（br,s,3H,−NC
H3）,6.2−6.3（br,m,1H,−CH）,7.2−7.3（複合体,5H,
芳香族）,7.8−7.9（br,t,1H,芳香族）,8.6−8.9（複合
体,3H,芳香族）。MS（FAB）m/z 323。分析（C,H,N）C20
H25N3O・2HCl・1.25H2O。
実施例83 ２−（（＋）−６−メトキシ−ａ−メチル−２−ナフタ
レン）−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロ
リジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0110−５ ADL−01−0110−５は一般のEDCl/DIPEAカップリング
手順を介し、28（200mg;0.9mmol）、（＋）−６−メト
キシ−ａ−メチル−２−ナフタレン酢酸（217mg;1.0mmo
l）、HOBT（142mg;1.0mmol）、EDCl（201mg;1.0mmol）
及びDIPEA（256ml;1.4mmol）から調製した。その粗生成
物を１％から２％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のア
ンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して130mg/33％の純粋生成物を得、そ
れをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩と
しての43を得た。1H NMR（HCl塩,CDCl3）δ1.4（d,3H,
−CH3）,2.9（br,s,−NCH3）,3.9（s,−OCH3）,5.5（b
r,m,1H,−CH）,7.0−7.7（複合体,11H,芳香族）。MS（F
AB）m/z 416。分析（C,H,N）C27H32N2O2・HCl・0.25H
2O。
実施例84 ２−（α，α，α−トリフルオロ−３−トリル）−Ｎ−
メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロ
リジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0111−３ ADL−01−0111−３は一般のEDCl/DIPEAカップリング
手順を介し、28（200mg;0.9mmol）、（α，α，α−ト
リフルオロ−ｍ−トリル）酢酸（214mg;1.0mmol）、HOB
T（142mg;1.0mmol）、EDCl（201mg;1.0mmol）及びDIPEA
（256ml;1.4mmol）から調製した。その粗生成物を２％
から６％に至るMeOH:塩化メチレンの段階勾配を利用し
てフラッシュクロマトグラフィーにより精製して250mg/
67％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.
0MのHClで処理してHCl塩としての44を得た。1H NMR（HC
l塩,CDCl3）δ2.0（br,m,4H,−CH2CH2−）,2.9（br,s,3
H,−NCH3）,6.4（br,m,1H）,7.1−7.7（複合体,9H,芳香
族）。MS（FAB）m/z 390。分析（C,H,N）C22H25N2OF3・
HCl。
実施例85 ２−（４−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１
−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセト
アミド;ADL−01−0122−０ ADL−01−0122−０は一般のEDCl/DIPEAカップリング
手順を介し、28（120mg;0.5mmol）、４−ピリジル酢酸
塩酸塩（150mg;0.8mmol）、HOBT（117mg;0.8mmol）、ED
Cl（166mg;0.8mmol）及びDIPEA（202ml;1.1mmol）から
調製した。その粗生成物を２％から５％に至るMeOH:塩
化メチレンの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して172mg/92％の純粋生成物を得、
それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩
としての45を得た。1H NMR（HCl塩,CDCl3）δ2.1（br,
m,4H,−CH2CH2−）,2.9（br,s,−NCH3）,6.3（br,m,−C
H）,7.2−7.3（複合体,5H,芳香族）,7.8（br,s,2H,芳香
族）,8.6（br,s,2H,芳香族）。MS（FAB）m/z 323。分析
（C,H,N）C20H25N3O・1.5HCl・0.5H2O。
実施例86 ２−（α，α，α−トリフルオロ−２−トリル）−Ｎ−
メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロ
リジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0123−８ ADL−01−0123−８は一般のEDCl/DIPEAカップリング
手順を介し、28（200mg;0.9mmol）、（α，α，α−ト
リフルオロ−ｏ−トリル）酢酸（239mg;1.1mmol）、HOB
T（157mg;1.1mmol）、EDCl（223mg;1.1mmol）及びDIPEA
（203ml;1.1mmol）から調製した。その粗生成物を１％
から４％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のアンモニア
の段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して339mg/82％の純粋生成物を得、それをジエ
チルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての46
を得た。1H NMR（HCl塩,CDCl3）δ2.0（br,m,4H,−CH2C
H2−）,2.9（br,s,−NCH3）,6.3（br,m,1H,−CH）,7.1
−7.7（複合体,9H,芳香族）。MS（FAB）m/z 390。分析
（C,H,N）C22H25N2OF3・HCl。
実施例87 ２−（（Ｓ）−（＋）−４−イソブチル−ａ−メチルフ
ェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−
２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−
01−0125−３ ADL−01−0125−３は一般のEDCl/DIPEAカップリング
手順を介し、28（200mg;0.9mmol）、（Ｓ）−（＋）−
４−イソブチル−ａ−メチルフェニル酢酸（217mg;1.0m
mol）、HOBT（142mg;1.0mmol）、EDCl（201mg;1.0mmo
l）及びDIPEA（256ml;1.4mmol）から調製した。その粗
生成物を１％から２％に至るMeOH:塩化メチレンと２％
のアンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して240mg/66％の純粋生成物を
得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してH
Cl塩としての47を得た。1H NMR（HCl塩,CDCl3）δ0.8
（d,6H,−（CH3）２）,1.4（d,2H,−CH3）,2.0（br,m,
−CH2CH2−）,2.3−2.4（d,2H,−CH2−）,2.9（s,3H,−
NCH3）,5.6（br,m,1H,−CH）,7.0（br,q,4H,芳香族）,
7.3（br,s,5H,芳香族）。MS（FAB）m/z 392。分析（C,
H,N）C26H36N2O・HCl・0.25H2O。
実施例88 ２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニ
ル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0146−９ ADL−01−0146−９は一般のEDCl/DIPEAカップリング
手順を介し、28（250mg;1.2mmol）、3,4,5−トリメトキ
シフェニル酢酸（304mg;1.3mmol）、HOBT（181mg;1.3mm
ol）、EDCl（256mg;1.3mmol）及びDIPEA（0.8ml;10.3mm
ol）から調製した。その粗生成物を２％から５％に至る
MeOH:塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利
用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して50
0mg/100％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル
中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての48を得た。1H N
MR（遊離塩基,CDCl3）δ1.7（br,m,4H,−CH2CH2−）,2.
7（s,3H,−NCH3）,3.8（d,9H,−OCH3）,6.0−6.2（br,
m,1H,−CH）,6.4（s,2H,芳香族）,7.1−7.3（複合体,5
H,芳香族）。MS（FAB）m/z 412。分析（C,H,N）C24H32N
2O4・HCl。
実施例89 ２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1
S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル〕アセトアミド;ADL−01−0024−８ ラニーニッケル（水中で50％のスラリー）を31（2.30
g;6.1mmol）、2.2ml（61.9mmol）のヒドラジン水和物及
び45mlの無水EtOHの混合物に55℃で加え、規則的な気体
発生を維持した。45分後、TLC（95:5の塩化メチレン：
メタノールと２％のアンモニア）は全ての出発材料が消
費されたことを示した。この混合物をセリートプラグで
濾過し、そして大量の高温メタノールですすいだ。その
濾液を合わせ、そして真空濃縮して270mgのワックス状
の固体を得た。その粗生成物を１％から８％に至るメタ
ノール：塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を
利用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、2.01g
（97％）の所望の生成物を得た。この純粋生成物をジエ
チルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての49
（ADL−01−0024−８）を得た。1H NMR（HCl塩,DMSO−d
6）δ2.0（br,m,4H,−CH2CH2−）,2.9（s,3H,−NCH3）,
6.1（br,m,1H,−CH）,7.2（複合体,9H,芳香族）。MS（F
AB）m/z 321。分析（C,H,N）C21H27N3O・2HCl・0.75H
2O。
実施例90 ２−（２−N,N−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ
フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル
−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL
−01−0060−２ 50mlのドライ塩化メチレン中の49（400mg;1.1mmol）
の溶液に6mlのドライ塩化メチレン中に溶解した429mlの
トリエチルアミン及びMsCl（913ml;11.8mmol）を加え
た。暗赤色溶液を一夜撹拌した。TLC（95:5の塩化メチ
レン：メタノール＋２％のアンモニア）は出発材料が消
費されたことを示す。その反応溶液を飽和炭酸水素ナト
リウムでクエンチングし、そして層分離した。その有機
層を塩化メチレンで抽出し、そして合わせた有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして溶媒を真空
濃縮して700mgの濃茶色残渣を得た。その粗生成物を２
％から７％に至るメタノール：塩化メチレンと２％のア
ンモニアの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して580mg（97％）の所望の生成物を
得た。この純粋生成物をジエチルエーテル中の1.0MのHC
lで処理してHCl塩としての50（ADL−01−0060−２）を
得た。1H NMR（HCl塩,DMSO−d6）δ2.0（br,m,4H,−CH2
CH2−）,2.7（br,s,3H,−NCH3）,3.5（br,s,（−SO2C
H3）２）,6.2（br,d,1H,−CH）,7.2−7.5（複合体,9H,
芳香族）。MS（FAB）m/z 493。分析（C,H,N）C23H31N3O
5S2・HCl・0.25H2O。
実施例91 ２−（Ｎ−メチルスルホンアミド−２−アミノフェニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−
（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−
0075−０ 6mlの2:1のMeOH:TFH中の50（500mg;1.0mmol）の溶液
に4.0mlの1.0MのNaOHを加えた。この溶液を20分撹拌
し、その後のTLC（95:5の塩化メチレン：メタノールと
２％のアンモニア）は反応が完了したことを示した。そ
の反応物を10％のHClでクエンチングし、そして水及び
ブラインで洗った。その有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾かし、濾過し、そして真空濃縮して381mgの茶色の固
体を得た。その粗生成物を２％から４％に至るメタノー
ル：塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用
するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、326m
g（80％）の所望の生成物を得た。その純粋な生成物を
ジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理し、HCl塩として
51（ADL−01−0075−０）を得た。1H NMR（HCl塩,CDC
l3）δ2.0（br,m,4H,−CH2CH2−）,2.9（br,s,3H,−NCH
3）,3.0（s,3H,−SO2CH3）,6.3（br,m,1H,−CH）,7.0−
7.2（複合体,8H,芳香族）,7.5（br,d,1H,芳香族）。MS
（FAB）m/z 415。分析（C,H,N）C22H29N3O3S・HCl・0.2
5H2O。
実施例92 ２−（２−アミノ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリ
ジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0035−４ 25mlの無水EtOH中の32（495mg;1.0mmol）の溶液に50m
gの10％のPd/Cを加えた。この混合物を10psiの水素のも
とでParr装置に入れた。1h後、TLC（95:5の塩化メチレ
ン：メタノール）は出発材料が残っていないことを示し
た。この混合物をセリートプラグで濾過し、そして水性
水酸化アンモニウムで塩基性にした。その溶媒を真空で
濃縮して残渣を得、それをEtOAcに溶かし、そして水で
繰り返し洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾かし、濾過し、そして濃縮して200mgの粗遊離塩を得
た。その粗生成物をジエチルエーテル中の1.0MのHClで
処理し、そして真空オーブンの中で80℃で一夜乾かし、
HCl塩としての120mg（30％）の52（ADL−01−0035−
４）を回収した。1H NMR（HCl塩,CDCl3）δ1.6−1.7（b
r,m,4H,−CH2CH2−）,2.7（s,3H,−NCH3）,5.9−6.1（b
r,m,1H,−CH）,7.1−7.2（複合体,7H,芳香族）。MS（FA
B）m/z 406。分析（C,H,N）C21H25N3OCl2・HCl・1.5H
2O。
実施例93 ２−（N,N−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ−4,5
−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１
−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセト
アミド;ADL−01−0050−３ 50と同じ手順で、223mg（0.54mmol）の52,0.5ml（6.4
mmol）のMsCl,2.0ml（14.3mmol）のトリエチルアミン及
び25mlのドライ塩化メチレンを使用した。その粗生成物
を１％から３％に至るMeOH:塩化メチレンの段階勾配を
利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
150mg（49％）の純粋な生成物を得、これをジエチルエ
ーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての53（ADL
−01−005−３）を得た。1H NMR（HCl塩,CDCl3）δ2.0
（br,m,4H,−CH2CH2−）,2.8（s,3H,NCH3）,3.3（d,6H,
−（SO2CH3）２）,6.2（br,m,1H,−CH）,7.0−7.1（複
合体,2H,芳香族）,7.3（複合体,5H,芳香族）。MS（FA
B）m/z 562。分析（C,H,N）C23H29N3O5S2Cl2・HCl・0.5
H2O。
実施例94 ２−（２−アミノ，α，α，α−トリフルオロ−４−ト
リル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２
−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01
−0068−５ 49と同じ手順で710mg（1.6mmol）の37,50mlのEtOH中
の0.5ml（16.3mmol）のヒドラジン水和物を使用した。6
50mgの回収生成物（98％の粗回収率）の更なる精製は行
わなかった。少量の所望の生成物をジエチルエーテル中
の1.0MのHClで処理し、HCl塩としての54（ADL−01−006
8−５）を形成した。1H NMR（HCl塩,CDCl3）δ2.0（br,
m,4H,−CH2CH2−）,2.9（br,s,3H,−NCH3）,6.3（br,m,
1H,−CH）,7.2−7.5（複合体,8H,芳香族）。MS（FAB）m
/z 405。分析（C,H,N）C22H26N3OF3・1.5HCl。
実施例95 ２−（２−N,N−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ
−a,a,a−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニ
ル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0069−３ 50と同じ手順で、100mg（0.24mmol）の54,0.2ml（2.4
mmol）のMsCl,0.8ml（6.3mmol）のトリエチルアミン及
び13mlのドライ塩化メチレンを利用した。その粗生成物
を１％から５％に至るMeOH:塩化メチレンの段階勾配を
利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
110mg（80％）の所望の生成物を得た。少量の化合物を
ジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理し、HCl塩として
の55（ADL−01−0069−３）を得た。1H NMR（HCl塩,CDC
l3）δ2.0（br,m,4H,−CH2CH2−）,2.9（s,3H,−NC
H3）,3.3（d,6H,−（SO2CH3）２）,6.3（br,m,1H,−C
H）,7.1−8.0（複合体,8H,芳香族）。MS（FAB）m/z 49
7。分析（C,H,N）C24H30N3OF3S2・HCl・0.5H2O。
実施例96 ２−（Ｎ−メチルスルホンアミド−２−アミノ−a,a,a
−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エ
チル〕アセトアミド;ADL−01−0077−６ 51と同じ手順で、51mg（0.1mmol）の55,30mlの1.0Mの
NaOH及び1.9mlの2:1のMeOH:THFを使用した。その粗生成
物を１％から５％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のア
ンモニアの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、27mg（63％）の純粋生成物を得、
それをジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩
としての56（ADL−01−0077−６）を得た。1H NMR（HCl
塩,CDCl3）δ2.0（br,m,4H,−CH2CH2−）,2.9（br,s,3
H,−NCH3）,3.1（br,s,3H,−SO2CH3）,7.1−7.3（複合
体,8H,芳香族）。MS（FAB）m/z 483。分析（C,H,N）C23
H28N3O3SF3・HCl・0.25H2O。
実施例97 ２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1
S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル〕アセトアミド;ADL−01−0089−１ 49と同じ手順で、2.6g（7.1mmol）の40,70mlのEtOH中
の2.5ml（80.2mmol）のヒドラジン水和物を使用した。
1.8gの回収生成物を１％から９％に至るMeOH:塩化メチ
レンと２％のアンモニアの段階勾配を利用するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して1.1g（47％）の純
粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0MのHCl
で処理してHCl塩としての57（ADL−01−0089−１）を得
た。1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.7−1.9（br,m,4H,−
CH2CH2−）,2.7（s,3H,−NCH3）,6.1（br,m,1H,−CH）,
6.5−6.8（複合体,3H,芳香族）,7.0（m,2H,芳香族）,7.
3（複合体,4H,芳香族）。MS（FAB）m/z 337。分析（C,
H,N）C21H27N3O・2HCl・0.5H2O。
実施例98 ２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1
S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル〕アセトアミド;ADL−01−0103−０ 49と同じ手順で、2.3g（6.3mmol）の39,70mlのEtOH中
の2.4ml（75.4mmol）のヒドラジン水和物を使用した。
1.7gの回収生成物を２％から３％に至るMeOH:塩化メチ
レンと２％のアンモニアの段階勾配を利用するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、1.53g（73％）の
純粋生成物を得た。少量の化合物をジエチルエーテルの
1.0MのHClで処理し、HCl塩としての58（ADL−01−0103
−０）を得た。1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.8（br,m,
4H,−CH2CH2−）,2.7（s,3H,−NCH3）,6.1（br,m,1H,−
CH）,6.7（m,2H,芳香族）,7.0（d,2H,芳香族）,7.3（複
合体,5H,芳香族）。MS（FAB）m/z 337。分析（C,H,N）C
21H27N3O・2HCl・0.75H2O。
実施例99 ２−（N,N−ジメチルスルホンアミド−３−アミノフェ
ニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２
−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01
−0112−１ 50と同じ手順で、500mg（1.5mmol）の57,1.1ml（14.8
mmol）のMsCl,3.0ml（22.2mmol）のトリエチルアミン及
び8.0mlのドライ塩化メチレンを使用した。その粗生成
物を１％から４％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のア
ンモニアの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、308mg（42％）の純粋生成物を得
た。少量の化合物をジエチルエーテル中の1.0MのHClで
処理し、HCl塩としての59（ADL−01−0112−１）を得
た。1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.8（br,m,4H,−CH2CH
2−）,2.8（s,3H,−NCH3）,3.4（s,6H,（−SO2C
H3）２）,6.1（br,m,1H,−CH）,7.0−7.5（複合体,9H,
芳香族）。MS（FAB）m/z 493。分析（C,H,N）C23H31N3O
5S2・HCl。
実施例100 ２−（N,N−ジメチルスルホンアミド−４−アミノフェ
ニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２
−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド;ADL−01
−0127−９ 50と同じ手順で、400mg（1.2mmol）の58,0.55ml（7.1
mmol）のMsCl,1.6ml（11.8mmol）のトリエチルアミン及
び12.0mlのドライ塩化メチレンを使用した。その粗生成
物を２％から５％に至るMeOH:塩化メチレンと２％のア
ンモニアの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、395mg（68％）の純粋生成物を得
た。この化合物をジエチルエーテル中の1.0MのHClで処
理し、HCl塩としての60（ADL−01−0127−９）を得た。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.8（br,m,4H,−CH2CH
2−）,2.8（s,3H,−NCH3）,3.4（s,6H,（−SO2C
H3）２）,6.1（br,m,1H,−CH）,7.0−7.5（複合体,9H,
芳香族）。MS（FAB）m/z 493。分析（C,H,N）C23H31N3O
5S2・HCl・0.25H2O。
実施例101 ２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メ
チル−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニ
ル）エチル〕アセトアミド;ADL−01−0061−０ 10mlのドライ塩化メチレン中の34（700mg;1.8mmol）
の溶液に−78℃にて10.8mlの（10.8mmol;塩化メチレン
中の1.0MのBBr3）を15分かけて加えた。その反応混合物
を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。TLC（95:5の
塩化メチレン:MeOH＋２％のアンモニア）は出発材料が
ないことを示した。その反応物を０℃でMeOHを添加する
ことによりクエンチングした。30分後、3NのHClを加
え、そしてその混合物を30分撹拌した（白色沈殿が認め
られた）。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和
し、そして塩化メチレンで抽出した（100mlで３回）。
その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そ
して真空で濃縮して610mgの粗生成物を得た。その粗生
成物を２％から３％に至るMeOH:塩化メチレンの段階勾
配を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、500mg（82％）の純粋生成物が得られた。その生成
物をジエチルエーテル中の1.0MのHClで処理し、HCl塩と
しての61（ADL−01−0061−０）を得た。1H NMR（遊離
塩基,CDCl3）δ1.7（br,m,4H,−CH2CH2−）,2.9（s,3H,
−NCH3）,6.1（br,m,1H,−CH）,6.8−7.4（複合体,9H,
芳香族）。MS（FAB）m/z 338。分析（C,H,N）C21H26N2O
2・HCl・0.5H2O。
実施例102 Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（（3
S）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル〕
−3,4,5−トリメトキシフェニルアセトアミドHCl（Ａ） ADL−01−140−２ 10mlのCH2Cl2中の3,4,5−トリメトキシフェニル酢酸
（1.0g,4.43mmol）の溶液に、窒素雰囲気下でピリジン
（0.12g,1.5mmol）及びN,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン（Hunig塩基）（0.57g,4.43mmol）を加えた。この反
応混合物を０℃に冷やし、そしてDCC（1.37g,6.65mmo
l）を一度に加えた。この反応混合物をこの温度で撹拌
し、そして10mlのCH2Cl2中のジアミン（0.65g,3.0mmo
l）の溶液を加え、そしてその撹拌を室温に温まるまで2
0h続けた。その反応混合物をNaHCO3の水性飽和溶液に注
ぎ、そしてその混合物を30分撹拌した。その有機層をシ
リカゲルカラム〔溶媒系:CHCl3:CH3OH:28％のNH4OH（9
8:2:2）〕で精製した。その遊離塩基を1Mのエーテル性H
Clから塩酸塩へと変換し、そして再結晶化させてCH2C
l2:Et2O（1:1）を形成し、薄桃色固体としてHCl塩0.64g
（46％）が得られた。mp 230−232℃;1H−NMR（200MHz,
CDCl3）δ2.20（m,4H）,2.85（s,3H）,3.00−4.30（m,5
H）,3.70（ms,9H）,4.50（m,2H）,5.30（d,J＝15.0Hz,1
H）,6.50（m,3H）,7.28（m,5H）。C24H32N2O5・HCl・0.
25H2Oについての分析計算値:C,61.40;H,7.19;N,5.97。
実測値:C,61.36;H,6.84;8.96;N,5.91。
当該化合物の構造を以下に示す。
式IVの化合物 中間体 以下の中間体を調製した。
（±）−trans−２−ピロリジニル−Ｎ−メチルシクロ
ヘキシルアミン（３） ラセミ体ジアミン（３）は論文10,11に報告のいくつ
かの手順により調製した。他方、このアミンはシクロヘ
キセンオキシド（１）から、スキームＩ及び論文12に記
載の手順に従い、総収率70％で茶色油として得られる。
サンプルを蒸留により精製した（b.p.75−82℃/1.0mm,l
it.2 b.p.76−80℃/1.2mm）;1H−NMR（200MHz,CDCl3）
δ1.04−1.36（m,4H）,1.49−.89（m,8H）,2.18（d,J＝
5.0Hz,1H）,2.52（s,3H）,2.56−2.70（m,4H）,2.80−
2.93（m,1H）,7.75（bs,1H）。対応のキラルアミン
（３）は下記の論文手順に従って調製できうる。
Ref. （10）Szmuszkovicz,J.;Von Voigtlander,P.F.J.Med.Ch
em.1982,25,1125−1126。
（11）DeCosata,B.:George,C.;Rothman,R.B.;Jacobson,
A.E.;Rice,K.E.FEBBS Lett.1987,223,335−339。
（12）Freeman,J.P.;Michalson,E.T.;D'Andrea,S.V.;Ba
czynskyj,L.;Von Voigtlander,P.F.;Lahti,R.A.;Smith,
M.W.;Lawson,C.F.;Scahill,T.A.;Mizsak,S..A.;Szmuszk
ovicz,J.J.Med.Chem.1991,34,1891−1896。
アリールアセトアミドの合成 アリールアセトアミド（±）5HClの調製のための一般手
順 20mlのドライCH2Cl2中のアリール酢酸（４）（1.5mmo
l）の撹拌溶液にピリジン（0.5mmol）を０→５℃で窒素
雰囲気下で加えた。N,N'−ジシクロヘキシル−カルボジ
イミド（2.0mmol）を１度に加え、そしてその反応混合
物を室温にまで温めながら30分撹拌し続けた。10mlのド
ライCH2Cl2中の（±）３（1.0mmol）の溶液を加え、そ
して反応の進行をCHCl3:CH3OH:28％のNH4OH（95:5:2）
に相当する溶媒系においてTLCによりモニターした。ジ
アミン３の消失後、反応混合欝を飽和NaHCO3でクエンチ
ングし、そして撹拌を更に15分続けた。沈殿したN,N'−
ジシクロヘキシルウレア（DCU）を濾過により除去し、
そして濾過ケーキを追加量のCH2Cl2で洗浄した。合わせ
た濾液を乾くまで蒸発させ、そして残渣をシリカゲルカ
ラムで又はクロアトトラン（Chroatotran）シリカゲル
プラッテスフォームのいづれかで各化合物について上記
した溶媒系から精製し、遊離塩基として（±）５を得
た。その塩酸塩は（±）５を少量のCH2Cl2に溶かし、そ
して2.0当量の1Mのエーテル性HClを加えることにより調
製した。溶媒を減圧で除去し、そしてHCl塩を下記の溶
媒から再結晶化させた。以下に示す収率は全工程につい
てのものである。
実施例103 （±）−trans−２−ニトロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセト
アミド塩酸塩〔（±）5a HCl〕 ADL−01−0012−３ ２−ニトロフェニル酢酸から調製した〔精製のための
溶媒−CH2Cl2:CH3OH:28％のNH4OH（98:2:2）〕：収率21
％白色固体（２−プロパノール）;mp 267−269℃
（ｄ）;1H NMR（200MHz,CDCl3）δ1.00−1.44（m,2H）,
1.60−2.35（m,8H）,2.85（m,1H）,3.15（s,3H）,3.18
−3.35（m,4H）,3.40（m,1H）,3.85（m,1H）,4.33（dd,
J＝10.0Hz,2H）,4.64（m,1H）,7.35（m,1H）,7.56（m,2
H）,8.05（d,J＝7.8Hz,1H）,11.02（bs,1H）。C19H27N3
O3・HClについての分析計算値:C,59.75;H,7.39;Cl,9.2
8;N,11.00。実測値:C,59.98;H,7.38;8.96;N,10.85。
実施例104 （±）−trans−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセト
アミド塩酸塩〔（±）5b HCl〕 ADL−01−0014−９ 30mlのCH3OH中の（±）5a HCl（0.5g,1.31mmol）の溶
液に10％Pd/C（100mg）を加え、そしてparr装置の中で
周囲温度で3h,50PSIで水素化した。触媒なセリートパッ
ドでの濾過により除去し、そして高温CH3OHで洗い、そ
して合わせた濾液を乾くまで蒸発させた。その残渣を２
−プロパノールから再結晶化させて白色固体としての
（±）5b HCl 0.45g（95）を得た。mp 213−215℃;1H N
MR（200MHz,CDCl3）δ1.05−1.40（m,2H）,1.65−2.25
（m,8H）,3.10（s,3H）,2.90−3.25（m,4H）,3.50（d,J
＝12.0Hz,1H）,3.65（m,1H）,3.88（m,1H）,4.20（d,J
＝12.5Hz,1H）,4.70（m,1H）,6.65（m,2H）,7.00（m,2
H）,7.25（bs,2H）。C19H29N3O・HCl・0.5H2Oについて
の分析計算値:C,63.23;H,8.66;N,11.64。実測値:C,63.5
9;H,8.76;N,11.61。
実施例105 （±）−trans−２−ニトロ−4,5−ジクロロ−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕
−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5c HCl〕 ADL−01−0015−６ この化合物は論文の方法に従って調製した（DeCosat
a,B.;Linda,B.;Rothman,R.B.;Jacobson,A.E.;Bykov,V.;
Pert,A.;Rice,K.E FEBBS Lett.1989,249,178−182）;1H
NMR（200MHz,CDCl3）δ1.15−1.45（m,2H）,1.55−2.3
0（m,8H）,3.10（s,3H）,2.85−3.20（m,4H）,3.40（m,
1H）,3.88（m,1H）,4.25（d,J＝14.5Hz,1H）,4.45（d,J
＝15.0Hz,1H）,4.65（m,1H）,7.70（s,1H）,8.13（s,1
H）。C19H25Cl2N3O3・HClについての分析計算値:C,50.6
2;H,5.81;N,9.32。実測値:C,50.61;H,5.61;N,9.20。
実施例106 （±）−trans−２−アミノ−4,5−ジクロロ−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕
フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5d HCl〕 ADL−01−0016−４ （±）5c HClから論文の手順に従って得た（DeCosat
a,B.;Linda,B.;Rothman,R.B.;Jacobson,A.E.;Bykov,V.;
Pert,A.;Rice,K.E FEBBS Lett.1989,249,178−182）;1H
NMR（200MHz,CDCl3）δ1.10−1.40（m,4H）,1.48−2.2
0（m,8H）,3.00（s,3H）,3.10−3.30（m,4H）,3.55（d,
J＝14.0Hz,1H）,3.85（d,J＝14.0Hz,1H）,4.50（m,1
H）,6.75（s,1H）,7.08（s,1H）。C19H27Cl2N3O・HCl・
0.75H2Oについての分析計算値:C,52.54;H,6.84;N,9.6
7。実測値:C,52.561;H,6.63;N,9.33。
実施例107 （±）−trans−２−メタンスルホンアミド−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕
−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5e HCl〕 ADL−01−0025−５ 40mlのドライCH2Cl2中の（±）5b（1.0g,3.2mmol）の
遊離塩基の溶液に０℃で窒素雰囲気下でEt3N（1.86g,1
8.4mmol）を加えた。15mlのドライCH2Cl2中のメタンス
ルホニルクロリド（1.14g,9.92mmol）の溶液を15分以内
に滴下した。室温で2h後、TLC〔溶媒系:CHCl3:CH3OH:28
％のNH4OH（93:5:2）〕はまた出発材料があることを示
した。更なる量のEt3N（1.86g）及びメタンスルホニル
クロリド（1.14g）を加え、そして更に2h撹拌し続け、
この時点で反応混合に出発材料はなくなっていた。この
混合物を40mlのCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3、水、飽和
塩溶液で洗い、そして無水Na2SO4で乾かした。減圧下で
の溶媒の除去はビス−スルホンアミドを茶色の泡として
供し、それを下記の加水分解に直接使用した。
60mlのCH3OH:THF（2:1）中のビス−スルホンアミド
（1.0g,2.12mmol）の溶液に10Mの水性NaOH（0.96ml,9.6
mmol）13を加えた。この混合物を室温で30分撹拌し、次
いで1NのHClで酸性化した。この溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、そしてその残渣をCH2Cl2に再溶解させた。そのCH2C
l2層を５％のNaHCO3、飽和塩溶液で洗い、そして無水Na
2SO4で乾かした。溶媒を減圧で除去し、シリカゲルカラ
ムでのクロマトグラフィー〔溶媒系:CH2Cl2:CH3OH:28％
のNH4OH（95:5:2）〕は油としてのモノ−スルホンアミ
ド（遊離塩基）を供した。1H NMR（200MHz,CDCl3）δ1.
05−1.95（m,12H）,2.45−2.80（m,5H）,2.95（s,3H）,
3.10（s,3H）,3.50（d,J＝13.8Hz,1H）,3.65（m,1H）,
3.85（d,J＝14.0Hz,1H）,4.45（m,1H）,7.05（m,1H）,
7.15（m,2H）,7.45（d,J＝8.5Hz,1H）。その塩酸塩は、
遊離塩基をCH2Cl2に溶かし、そして1.2当量の1Mのエー
テル性HClを添加することにより調製し、そして２−プ
ロパノールからの再結晶化はベージュ色の固体を供し
た。0.37g（38％）;mp 229−231℃;1H NMR（200MHz,CDC
l3）δ1.10−2.20（m,12H）,2.90−3.20（m,4H）,3.00
（s,3H）,3.15（s,3H）,3.50（m,1H）,3.65（d,J＝13.5
Hz,2H）,3.80（m,1H）,4.40（m,1H）,7.05−7.30（m,3
H）,7.60（d,J＝8.0Hz,1H）,8.90（bs,1H）。C20H31N3O
3S・HCl・0.25H2Oについての分析計算値:C,55.28;H,7.5
4;N,9.67。実測値:C,55.40;H,7.39;N,9.49。
Ref. （13）Li,C.−B.;Black,W.C.;Chan,C.−C.;Ford−Huctc
hinson,A.W.;Gauthier,J.−Y.;Gordon,R.;Guay,D;Kargm
an,S.;Lau,C.K.;Mancini,J.;Ouimet,N.;Roy,P.;Vicker
s,P.;Wong.E.;Young,R.N.;Zamboni,R.;Prasit,P.J.Med.
Chem.1995,38,4897−4905。
実施例108 Ｎ−〔２−（±）−trans−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセ
トアミド〕グリシン塩酸塩〔（±）5f HCl〕 ADL−01−0028−９ 15mlのドライDMF中の（±）5b（遊離塩基,1.0g,3.2mm
ol）の撹拌溶液に室温で窒素雰囲気下において95％のNa
H（0.083g,3.3mmol）を加えた。室温で30分撹拌後、乱
流溶液を10mlのドライTHF中のtert−ブチルブロモアセ
テート（0.66g,3.4mmol）の撹拌溶液に加えた。この反
応混合物を72h撹拌し続けたが、反応混合物のTLC〔溶媒
系:CHCl3:CH3OH:28％のNH4OH（93:5:2）〕は出発材料が
まだあることを示した。溶媒を減圧下で除去し、そして
その残渣をCH2Cl2/水で分配した。この生成物をシリカ
ゲルカラムでCH2Cl2:CH3OH（9:1）から精製し、そしてC
H2Cl2:Et2O（1:1）から再結晶化して対応のtert−ブチ
ルエステルを供した。0.16（12％）;1H NMR（200MHz,CD
Cl3）δ1.05−1.35（m,4H）,1.35（s,9H）,1.55−2.20
（m,8H）,2.92（b,4H）,3.12（s,3H）,3.45（m,1H）,3.
60（d,J＝14.0Hz,2H）,3.78（bt,2H）,3.95（m,1H）,5.
75（b,1H）,6.38（d,J＝6.5Hz,1H）,6.60（t,J＝5.5Hz,
1H）,7.00（m,2H）。出発材料も50％の収率で回収され
た。
tert−ブチルエステル（0.16g,0.372mmol）を10mlの4
Nの水性HClに懸濁し、そして１滴のアニソールを加え、
そしてこの混合物を室温で24h撹拌した。この溶媒を減
圧下で蒸発させ、そしてその残渣をCH3CNに再溶解し、
そして濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させ、そして
その残渣を２−プロパノール：エーテル（1:1）から再
結晶化させて（±）5f HClが白色固体として得られた。
0.070g（42％）;mp 212−214℃（ｄ）;1H NMR（200MHz,
DMSO−d6）δ1.15−2.25（m,12H）,2.90（m,1H）,3.05
（s,3H）,3.14−3.70（m,6H）,3.85（bs,2H）,4.55（b,
1H）,6.37（d,J＝6.0Hz,1H）,6.55（t,J＝5.0Hz,1H）,
6.95（m,2H）,9.80（b,1H）。C21H31N3O3・HCl・H2Oに
ついての分析計算値:C,58.93;H,8.00;N,9.81。実測値:
C,58.79;H,7.64;N,9.43。
実施例109 （±）−trans−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル
−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−
フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5g HCl〕 ADL−01−0066−９ 10mlのドライCH2Cl2中の４−トリフルオロメチルフェ
ニル酢酸（1.45g,7.08mmol）の溶液に窒素雰囲気下で１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）（0.95
g,7.08mmol）を加え、そして撹拌した。この反応混合物
を０→５℃に冷やし、そして固体EDCl（〔１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド
HCl〕）（1.35g,7.08mmol）を加え、そしてこの温度に3
0分保った。10mlのドライCH2Cl2中の（±）３（1.0g,5.
48mmol）の溶液、次いでN,N−ジイソプロピルエチルア
ミン（Hunig塩基）（0.915g,7.08mmol）を加えた。この
反応混合物を室温に温めながら24h撹拌した。その反応
混合物を過剰量の氷冷飽和水性NaHCO3溶液に注ぎ、そし
て30分撹拌した。CH2Cl2で希釈後、有機物を分離し、飽
和塩溶液で洗い、そして無水Na2SO4で乾燥した。溶媒の
除去は茶色の油を供し、それをシリカゲルカラム〔溶媒
系:CH2Cl2:CH3OH:28％のNH4OH（99:1:2）〕でクロマト
グラフィーにかけ、所望の生成物が遊離塩基として得ら
れた。その塩酸塩を1Mのエーテル性HClから調製し、そ
してCH2Cl2:Et2O（1:1）から再結晶化させ、クリーム色
の固体として（±）5g HClが得られた。0.68g（30％）;
213−215℃;1H−NMR（200MHz,CDCl3）δ1.02−1.47（m,
4H）,1.52−2.22（m,8H）,2.75−2.90（m,2H）,2.94
（s,3H）,3.07）（m,1H）,3.37（m,1H）,3.62（d,J＝1
5.0Hz,1H）,3.77（m,1H）,4.17（d,J＝15.0Hz,1H）,4.5
7（m,1H）,7.30（d,J＝8.0Hz,2H）,7.38（d,J＝8.0Hz,2
H）。C20H27F3N2O・HCl・0.25H2Oについての分析計算
値:C,58.68;H,7.02;N,6.84。実測値:C,58.68;H,6.84;N,
6.69。
４−トリフルオロメチルフェニル酢酸のニトロ化： 一般手順： ２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸の調
製〔4,R＝２−NO2（４−CF3）−C6H4CH2〕 8mlの氷酢酸中の４−トリフルオロメチルフェニル酢
酸（2.5g,12.25mmol）の溶液に０℃で無水雰囲気下で5m
lの発煙H2SO4（11％のSO3）（注意！）を加え、次いで9
0％のHNO3（3.5ml,73.14mmol）を注意深く10分以内に添
加した。この反応混合物を室温で2h撹拌し、そして氷冷
水に注ぎ入れた。得られる固体を濾過し、そして冷脱イ
オン水で洗い、所望の生成物が乾燥後に灰白色固体とし
て得られた。2.5g（82％）;1H NMR（200MHz,CDCl3）δ
4.02（s,2H）,7.41（d,J＝8.0Hz,2H）,7.74（d,J＝8.0H
z,2H）,8.28（s,1H）。この生成物を下記の反応に直接
用いた。
実施例110 （±）−trans−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル
−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロ
ヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5h H
Cl〕 ADL−01−0065−１ 実施例IIに記載の手順に従って２−ニトロ−４−トリ
フルオロメチルフェニル酢酸から調製し、（±）5h HCl
がクリーム色の固体として56％の収率で得られた。mp 2
59−261℃（ｄ）;1H NMR（200MHz,CDCl3）δ1.10−1.42
（m,4H）,1.51−2.25（m,8H）,2.95−3.25（m,3H）,3.1
4（s,3H）,3.40（m,1H）,3.90（m,1H）,4.35（d,J＝13.
8Hz,1H）,4.55（d,J＝14.0Hz,1H）,4.60（m,1H）,7.80
（dd,J＝7.8Hz,2H）,8.25（s,1H）。C20H26F3N3O3・HCl
・0.25H2Oについての分析計算値:C,52.86;H,6.10;N,9.2
5。実測値:C,52.85;H,6.02;N,9.13。
実施例111 （±）−trans−２−アミノ−４−トリフルオロメチル
−Ｎ−メチル−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキ
シル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5i HCl〕 ADL−01−0080−０ 20mlの無水アルコール中の遊離塩基4h（0.4g,0.97mmo
l）の溶液に2mlのヒドラジン水和物を加え、そしてその
反応混合物を50℃で窒素下で撹拌した。ラニー（商標）
ニッケル（水中の50％スラリー）をゆっくり加え、そし
て反応の進行をTLCプレートでモニターした〔溶媒系:CH
Cl3:CH3OH:28％のNH4OH（99:1:2）〕。必要なら、更な
るラニー（商標）ニッケルを反応混合物に加えた。反応
が終了したら、過剰量のラニー（商標）ニッケルを導入
してヒドラジン水和物を分解した。この反応混合物をセ
リートパッドで濾過し、そしてこのパッドを高温CH3OH
で洗った。その濾液を乾くまで蒸発させた。この残渣を
シリカゲルカラムで精製し〔溶媒系:CHCl3:CH3OH:28％
のNH4OH（99:1:2）〕、そして塩酸塩を1Mのエーテル性H
Clから調製した。CH2Cl2:Et2O（2:1）からの再結晶化は
白色固体として（Ｉ）5i HClを供した。0.2g（48％）;m
p 248−250℃;1H−NMR（200MHz,DMSO−d6）δ1.15−2.1
8（m,12H）,3.00（s,3H）,3.15−4.10（m,7H）,4.50
（m,1H）,6.80（d,J＝7.8Hz,1H）,6.92（s,1H）,7.10
（d,J＝8.0Hz,1H）,10.0（bs,1H）。C20H28F3N3O・HCl
・0.5H2Oについての分析計算値:C,56.01;H,7.05;N,9.8
0。実測値:C,55.70;H,7.03;N,9.65。
実施例112 （±）−trans−２−ビスメタンスルホンアミド−４−
トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピ
ロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド
塩酸塩〔（±）5j HCl〕 ADL−01−0118−８ この化合物は遊離塩基（±）5j（0.5g,1.30mmol）か
ら（±）5eの調製の第一部に記載の手順に従って調製し
た。ビスメタンスルホンアミドはシリカゲルカラムで精
製し〔溶媒系:CH2Cl2:CH3OH:28％のNH4OH（96:2:
2）〕、泡としての所望の生成物が得られた。塩酸塩を1
Mのエーテル性HClから調製し、そして２−プロパノー
ル:Et2O（1:1）から再結晶化させて（±）5j HClがベー
ジュ色の固体として得られた。0.23g（30％）;mp 224−
226℃（ｄ）;1HNMR（200MHz,CDCl3）δ1.12−1.51（m,4
H）,1.53−2.24（m,8H）,1.82−3.17（m,2H）,2.98（s,
3H）,3.32−3.56（m,2H）,3.28（s,3H）,3.33（s,3H）,
3.77（m,1H）,3.97（d,J＝14.0Hz,1H）,4.27（d,J＝14.
0Hz,1H）,4.62（m,1H）,7.39（s,1H）,7.55（d,J＝8.0H
z,1H）,7.85（d,J＝8.0Hz,1H）。C22H32F3N3O5S2・HCl
についての分析計算値:C,45.87;H,5.77;N,7.29。実測
値:C,45.53;H,5.81;N,7.00。
実施例113 （±）−trans−２−メタンスルホンアミド−４−トリ
フルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリ
ジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸
塩〔（±）5k HCl〕 ADL−01−0137−８ 9mlのCH3OH:THF（2:1）中の（±）5j HCl（0.16g,0.2
3mmol）の溶液に室温で0.12mlの10Mの水性NaOHを加え、
そしてその混合物を30分撹拌した。その反応混合物を1N
のHClで中和し、そして乾くまで蒸発させた。その残渣
をCH2Cl2に再溶解し、そしてNaHCO3の飽和水性溶液で塩
基性にした。その有機層を分離させ、水、飽和塩溶液で
洗い、そして無水Na2SO4で乾かした。減圧下での溶媒の
除去はこの生成物を遊離塩基として供した。その塩酸塩
を1Mのエーテル性HClから調製し、そしてCH2Cl2:Et2O
（1:1）から再結晶化させて（±）5k HClがベージュ色
の固体として得られた。0.085g（61％）;209−211℃
（ｄ）;1HNMR（200MHz,CDCl3）δ1.15−1.24（m,4H）,
1.50−2.10（m,8H）,2.20（m,2H）,2.90−3.10（m,2
H）,3.05（s,6H）,3.55（m,2H）,3.80（m,1H）,4.64
（m,1H）,7.20（dd,J＝7.8Hz,2H）,7.88（s,1H）,9.00
（s,1H）。C21H30F3N3O3S・HCl・0.125H2Oについての分
析計算値:C,50.42;H,6.30;N,8.40。実測値:C,50.62;H,
6.49;N,8.00。
実施例114 Ｎ−〔２−（±）−trans−４−トリフルオロメチル−
Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘ
キシル〕−フェニルアセトアミド〕グリシン塩酸塩
〔（±）5l HCl〕 ADL−01−0130−３ 10mlの無水THF中の遊離塩基（±）5i（0.767g,2.0mmo
l）の溶液に窒素雰囲気下、０℃でN,N−ジイソプロピル
エチルアミン（Hunig塩基）（1.55g,12.0mmol）を加え
た。その反応混合物を０℃で15分撹拌し、次いでブロモ
酢酸ｔ−ブチルエステル（1.95g,10.0mmol）を加え、そ
してその反応混合物を室温に温めながら72h撹拌し続け
た。その溶媒を減圧で蒸発させ、そして残渣をCH2Cl2と
水とで分配した。その有機層を飽和NaHCO3、飽和塩溶液
で洗い、そして無水Na2SO4で乾かした。溶媒の除去は粗
生成物を供し、それをシリカゲルカラムで精製し〔溶媒
系:CHCl3:CH3OH:28％のNH4OH（96:2:2）〕、中間体ｔ−
ブチルエステルを得た。0.477g（40％）;1H12 NMR（200MHz,CDCl3）δ1.05−1.25（m,4H）,1.38−1.90
（m,8H）,1.40（s,9H）,2.15−2.75（m,5H）,2.85（s,3
H）,3.60（m,2H）,3.75（d,J＝4.0Hz,2H）,4.45（m,1
H）,5.85（m,1H）,6.55（s,1H）,6.80（d,J＝7.5Hz,1
H）,7.10（d,J＝7.8Hz,1H）。
上記ｔ−ブチルエステル（0.47g,0.77mmol）を10mlの
4Nの水性HClに懸濁し、そして２〜３滴のアニソールを
加えた。この反応混合物を室温で72h撹拌し、そして濾
過した。その濾液を乾くまで蒸発させ、CH3CNに再溶解
し、再び濾過し、そして濃縮した。エーテルを添加して
この生成物が得られ、それを濾過し、エーテルで洗い、
そして乾かして（±）5l HClでベージュ色固体として得
られた。0.17g（41％）;mp 178−180℃（ｄ）;MS（FA
B）442（Ｍ＋１）;1H NMR（200MHz,CDCl3）δ1.05−2.2
0（m,12H）,2.75（s,3H）,2.90−3.25（m,5H）,3.30−
3.55（m,2H）,3.70−4.35（m,4H）,4.65（m,1H）,6.72
（s,1H）,6.80（m,1H）,6.95（d,J＝7.7Hz,1H）。C22H
30F3N3O3・HCl・0.125Et2Oについての分析計算値:C,55.
47;H,6.67;N,8.62。実測値:C,55.64;H,7.06;N,9.00。
実施例115 （±）−trans−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル
−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−
フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5m HCl〕 ADL−01−0083−４ 実施例IIに従い、（±）5m HClが３−トリフルオロメ
チルフェニル酢酸から67％の収率でクリーム色の固体と
して得られた。mp 245−247℃;1H NMR（200MHz,CDCl3）
δ1.15−1.55（m,4H）,1.60−2.30（m,8H）,2.80−3.05
（m,2H）,3.00（s,3H）,3.18（m,1H）,3.45（m,1H）,3.
75（d,J＝15.0Hz,1H）,3.85（m,1H）,4.25）d,J＝14.8H
z,1H）,4.65（m,1H）,7.40（m,4H），。C20H27F3N2O・H
Cl・0.25H2Oについての分析計算値:C,58.68;H,7.02;N,
6.84。実測値:C,58.46;H,7.17;N,6.69。
３−トリフルオロメチルフェニル酢酸のニトロ化： ２−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル酢酸〔4,
R＝２−NO2（３−CF3）−C6H4CH2〕の調製及び５−ニト
ロ−３−トリフルオロメチルフェニル酢酸〔4,R＝５−N
O2（３−CF3）−C6H4CH2〕の調製 前記した通りでの３−トリフルオロフェニル酢酸のニ
トロ化は1:1の分離不能な２−及び５−ニトロ化合物を6
6％の収率で供した。この化合物の構造確認を1H NMRス
ペクトルに基づいて行った。この化合物を縮合反応に用
いた。
実施例116 （±）−trans−５−ニトロ−３−トリフルオロメチル
−Ｎ−メチル−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキ
シル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5n HCl〕
及び（±）−trans−２−ニトロ−３−トリフルオロメ
チル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シ
クロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）
5o HCl〕 ADL−01−0087−５及び ADL−01−0088−３ これらの化合物は実施例109に示す通りに調製し、そ
して２−及び５−ニトロフェニル酢酸の混合物は生成物
の混合物を供した。最初にこれらの化合物をシリカゲル
カラムで分離し〔溶媒系:CHCl3:CH3OH:28％のNH4OH（9
6:2:2）〕、それは化合物の遊離塩基を純粋混合物とし
てもたらした。これらの生成物を再びクロマトトランで
4mmのシリカゲルプレートを用いて精製した〔溶媒系:2
％のNH4OHを含むCHCl3〕。この第一生成物を単離し、そ
して塩酸塩に変換し、そしてその塩を２−プロパノー
ル：エーテル（1:1）から再結晶化させ、（±）5n HCl
がクリーム色の固体として10％の収率で得られた:mp 23
6−238℃;1H−NMR（200MHz,CDCl3）δ1.15−1.55（m,4
H）,1.65−2.30（m,8H）,2.85−3.20（m,3H）,3.10（s,
3H）,3.40（m,1H）,3.70（d,J＝14.0Hz,1H）,3.85（m,1
H）,4.60（brd,2H）,7.90（s,1H）,8.25（s,1H）,8.32
（s,1H）。C20H26F3N3O3・HClについての分析計算値:C,
53.39;H,6.05;N,9.34。実測値:C,53.28;H,6.06;N,9.3
6。
第二生成物（±）5o HClもその塩酸塩の２−プロパノ
ール：エーテル（1:1）からの再結晶化を経て10％の収
率で白色固体として単離された。mp 243−245℃（ｄ）;
1H NMR（200MHz,CDCl3）δ1.10−1.50（m,4H）,1.55−
2.20（m,8H）,2.90−3.20（m,3H）,3.10（s,3H）,3.44
（m,1H）,3.65（d,J＝13.5Hz,1H）,3.90（m,1H）,4.65
（brd,2H）,7.70（s,1H）,7.82（s,2H）。C20H26F3N3O3
・HCl・H2Oについての分析計算値:C,51.34;H,6.25;N,8.
98。実測値:C,51.69;H,6.24;N,8.89。
実施例117 （±）−trans−２−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル
−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−
フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5p HCl〕 ADL−01−0114−７ この化合物は実施例IIに従って２−トリフルオロメチ
ルフェニル酢酸から調製した。塩酸塩は1Mのエーテル性
HClから調製し、そして２−プロパノール：エーテル
（1:1）から再結晶化させ、（±）5p HClが20％の収率
で白色固体として得られた。mp 282−284℃（ｄ）;1H N
MR（200MHz,CDCl3）δ1.20−1.50（m,4H）,1.55−2.30
（m,8H）,3.85−3.04（m,2H）,3.08（s,3H）,3.10−3.2
7（m,1H）,3.40−3.60（m,1H）,3.90（m,d,J＝14.5Hz,2
H）,4.26（d,J＝14.7Hz,1H）,4.63（m,1H）,7.26（t,J
＝8.0Hz,1H）,7.45（t,J＝8.0Hz,1H）,7.60（t,J＝7.5H
z,2H）。C20H27F3N2O・HClについての分析計算値:C,59.
33;H,6.97;N,6.92。実測値:C,59.28;H,6.73;N,6.84。
２−トリフルオロメチルフェニル酢酸のニトロ化 ４−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル酢酸〔4,
R＝４−NO2（２−CF3）−C6H4CH2〕の調製 スキームIIIに示す通りの２−トリフルオロフェニル
酢酸のニトロ化は主に対応の４−ニトロ誘導体を供し、
そして微量の６−ニトロ化合物がプロトンNMRにおいて
検出された。1H NMR（200MHz,CDCl3）δ3.90（s,2H）,
7.55（d,J＝8.4Hz,1H）,5.35（dd,J＝2.4,8.0Hz,1H）,
8.50（d,J＝2.4Hz,1H）。この化合物を下記のカップリ
ング反応に直接使用した。
実施例118 （±）−trans−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル
−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロ
ヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5q H
Cl〕 ADL−01−0116−２ この化合物は実施例４に記載のカップリング法に従い
４−ニトロ−２−トリフルオロフェニル酢酸から調製し
た。その塩酸塩は公知の方法により調製され、そして２
−プロパノール：エーテル（1:1）から再結晶化させ、
（±）5q HClがベージュ色の固体として37％の収率で得
られた。mp 265−267℃（ｄ）;1H NMR（200MHz,CDCl3）
δ1.15−1.45（m,4H）,1.50−2.30（m,8H）,2.85−3.20
（m,3H）,3.05（s,3H）,3.45（m,1H）,3.90（m,d,J＝1
4.0Hz,2H）,4.60（brd,2H）,8.00（d,J＝8.0Hz,1H）,8.
25（dd,J＝2.4,8.0Hz,1H）,8.40（d,J＝2.4Hz,1H）。C
20H26F3N3O3・HClについての分析計算値:C,53.39;H,6.0
5;N,9.34。実測値:C,53.29;H,5.93;N,9.17。
実施例119 （±）−trans−４−アミノ−２−トリフルオロメチル
−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロ
ヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5r
2HCl〕 ADL−01−0142−８ この化合物は遊離塩基（±）5qから（±）5hの調製に
ついて記載の還元手順に従って調製した。遊離塩基をジ
−塩酸塩へと1Mのエーテル性HClから変換させ、そしてC
H2Cl2:CH3OH:Et2O（6:3:1）から再結晶化させて（±）5
r 2HClを68％の収率で白色固体として得た。mp 288−2
90℃（ｄ）;1H NMR（200MHz,DMSO−d6）δ1.10−2.20
（m,12H）,2.98（s,3H）,3.00−3.30（m,4H）,3.50（m,
1H）,3.80（d,J＝14.5Hz,1H）,4.20（d,J＝14.8Hz,1
H）,4.50（m,1H）,7.50（m,3H）。C20H28F3N3O・2HClに
ついての分析計算値:C,52.64;H,6.63;N,9.21。実測値:
C,52.67;H,6.52;N,9.06。
実施例120 （±）−trans−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリ
ジニル）シクロヘキシル〕2,2−ジフェニルアセトアミ
ド塩酸塩〔（±）5s HCl〕 ADL−01−0013−１ この化合物はジフェニル酢酸からアリールアセトアミ
ドの調製のための一般手順に従って調製した。塩酸塩を
２−プロパノールから再結晶化させて（±）5s HClが白
色固体として20％の収率で得られた。mp 295−297℃
（ｄ）;1H NMR（200MHz,CDCl3）δ1.20−2.40（m,12
H）,2.85−3.15（m,2H）,3.00（s,3H）,3.25−3.60（m,
2H）,3.95（m,1H）,4.75（m,1H）,5.70（s,1H）,7.35
（m,10H）。C25H32N2O・HCl・0.25H2Oについての分析計
算値:C,71.92;H,8.09;N,6.71。実測値:C,72.25;H,8.40;
N,6.52。
実施例121 （±）−trans−４−メチルスルホニル−Ｎ−メチル−
Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェ
ニルアセトアミド塩酸塩〔（±）5t HCl〕 ADL−01−0071−９ この化合物は４−メチルスルホニルフェニル酢酸から
実施例109の方法に従って調製し、そしてその塩酸塩はC
H2Cl2:Et2O（1:1）から再結晶化し、（±）5t HClがク
リーム色の固体として50％の収率で得られた。mp 152−
154℃（ｄ）;1H NMR（200MHz,CDCl3）δ1.10−2.30（m,
12H）,2.95（s,6H）,3.00−3.25（m,2H）,3.40（m,1
H）,3.65（d,J＝14.5Hz,1H）,3.85（m,1H）,4.35（d,J
＝14.0Hz,1H）,4.67（m,1H）,7.45（d,J＝8.0Hz,2H）,
7.80（d,J＝8.0Hz,2H）。C20H30N2O3S・HCl・1.5H2Oに
ついての分析計算値:C;54.35;H,7.75;N,6.34。実測値:
C,54.20;H,7.38;N,6.15。
組成物の観点において、本発明のカッパー作動因子化
合物を非経腸、局所及び局部製剤へと配合する。
これらの組成物は注射用として、全身投与のための経
口及び直腸製剤として、並びに局所及び局部投与のため
のクリーム、水性又は非水性懸濁物、ローション、エマ
ルション、懸濁物、又は微粒子含有エマルション、ゲ
ル、フォームエアロゾール、固体、及びその他の適当な
皮膚目、唇及び粘膜に対する塗布用ビヒクル、座薬、又
は経膣投与用クリーム、並びにバンデージ、パッチ、生
体接着剤及びドレッシングとの組合せとして製剤化され
る。これらの化合物はその他の試薬、例えば局部麻酔薬
及びその他の治療剤と組合せて配合してよい。その他の
試薬を組成物の中に混合してよく、又は本明細書におけ
る方法に依存してこの組成物の投与の前、同時又は後に
投与及び投与する。かかる試薬には、限定することな
く、抗生物質、例えばセファロスポリン、β−ラクタ
ム、テトラサイクリン、バンコマイシン、スルファス及
びアミノグリコシド、抗ウィルス剤、例えばアシロビ
ル；及び抗真菌剤、例えばクロトリマゾールが含まれ
る。
方法の観点において、本発明は疼痛を緩和又は消失さ
せる量の化合物又は組成物を哺乳動物に適用することに
より痛覚過敏を処置する方法を提供する。即ち、本発明
の方法は哺乳動物の身体内又は外にある疼痛、例えば内
部傷害、例えば事故又は外科的処置により生じた傷害、
身体器官の異常機能；局部感染、水疱、腫脹又は急性皮
膚傷害、例えば切傷、火傷、人工的切傷、外科切開、歯
痛、挫傷、刺激、炎症性皮膚症状、例えばウルシ皮膚
炎、並びにアレルギー性発疹及び皮膚炎、並びに任意の
症状であって痛覚過敏疼痛症状及びその他のかかる症状
を及ぼすものの処置を含んで成る。
抗痛覚過敏活性の評価 本発明の化合物の薬学活性はいくつかの当業界に認定
されているin vitro及びin vivoモデルにより評価し得
る。いくつかのタイプのモデルを本明細書において説明
する。
（ａ）in vitro結合アッセイ（一次スクリーニング）14 これらの化合物の第一試験はクローニングしたヒトカ
ッパーレセプターに対する〔3H〕ジプレノフリン結合で
ある。１μＭで80％以上結合を阻害する化合物を力価検
定し、そしてKi値をIC50値のCheng−Prusoff変換により
決定する。IC50値は放射能ラベルの結合を50％阻害する
インヒビターの濃度であり、そしてKi値はレセプターに
対するインヒビターの親和力である。化合物を、このレ
セプターに対する〔3H〕U69593（作動）結合に対しても
試験した。作動結合又は拮抗結合のみを阻害する化合物
は全く知られていない。しかしながら、かかる化合物は
レセプターの一領域に対するその特異性の結果として固
有の薬学プロフィールを有し得る。
一次特異性は10μＭでクローニング化ヒトミュー及び
デルターレセプターに対して結合する化合物〔3H〕ジプ
レノルフィネイを試験し、そして80％以上組合を阻害す
る化合物を力価検定することにより決定する。ミュー及
びデルターレセプターに対して100倍以上のKi値を有さ
ない化合物は更なる副作用を有する傾向を有し得、そし
て特定の化合物の更なる評価が可能なものではない。
Ref. （14）Raynorら、Mo.Pharmacol.US,330−334（1994） （ｂ）炎症を起こした膝関節痛覚過敏及びこの炎症を起
こした膝関節の圧迫に対する血圧応答 関節における炎症は往々にして痛覚過敏〔正常な屈伸
の際の痛み及びわずかな無害な圧力の適用の際の痛み〕
及び／又は持続性疼痛〔休息中の疼痛;Schaibleら（199
3）Pain 55:5−54〕が伴う。膝関節炎症中、カスケー
ド的な現象が起こり、それには：（ｉ）関節の中の炎症
媒介因子の合成及び放出；（ii）関節腔の中の求心性線
維からのニューロペプチドの放出；及び（iii）第II,II
I,IV感覚線維からの増大した一次求心性アウトフロー
〔Schaibleら（1993）Pain 55:5−54〕が含まれる。こ
のカスケードの重要な結果は弱い刺激に対する小さな若
干ミエリン化した及びミエリン化していない求心神経の
応答の増強にある。このようにして、炎症組織を刺激す
る末梢神経は本来無害である刺激に対する強調された挙
動の応答、即ち、痛覚過敏を誘因しうる。即ち、膝関節
の炎症は強められた自発性求心活性、関節の屈伸による
強い放電の出現〔Schaibleら（1995）J.Neurophysiol.5
4:1109−1122〕及び疼痛付随自律神経反応の徴候〔Sata
ら（1984）Neurosci.Lett.52:55−60〕をもたらす。
膝関節へのカオリン及びカラギーナンの混合物の注射
する実験的関節炎を誘導する。下記に例示する通り、こ
の処置は関節の容積及び周囲における再現性ある増大を
特徴とする。麻酔していないラットにおいて、これらの
関節の変化には荷重負荷を避ける傾向が伴い、疼痛症状
の進行を示唆する。電気生理学的研究に従うと、急性関
節炎の発症の際、極端な関節歪にのみ応答するＣ及びAd
単位は通常若干の運動により活性化され始める〔Schaib
leら（1985）J.Neurophysiol.54:1109−1122〕。骨髄の
深遠後角の中の膝関節受容領域を有する棘ニューロンは
関節の中の急性炎症を伴う過剰興奮の発症を明示する
〔Neugebauerら（1993）J.Neurosci.70:1365−1377〕。
第三及びIV群線維のこの敏感化は膝関節へのカオリン及
びカラギーナンの注射後２〜３時間以内に観察され、そ
の時期はラットの膝関節圧迫モデルにおける痛覚過敏の
発症の時期と非常に一致する。これらの観察は脊髄ニュ
ーロン及び関節第一求心性線維が敏感化し始め、そして
関節炎症状において観察される痛覚過敏の基礎となりう
ることを示唆する。かかる求心性インプットは局部炎症
状態により生ずる刺激により一般に活性化される求心性
神経からのインプットの処理に一般に伴う自律神経反応
を及ぼしうる。上記の炎症を起こした膝関節メカニズム
に加えて、血圧（BP）変動も骨格筋に局在するレセプタ
ーからの求心性神経活性により反射的に誘発されうる
〔Williamsonら（1994）J.Physiol.475:351−357〕。こ
の反応は筋肉内圧の変化及び圧迫される筋肉の質に依存
する。しかしながら、この特定のメカニカル反射は疼痛
反応とは独立して作用するようであり、例示の実験では
ささいな役割しか果たさないようであり、なぜなら左正
常膝関節上のカフの膨張がBPに何ら影響しなかったから
である。いづれにしても、関節カプセルからのカラギー
ナンのオーバーフローは周囲組織を同じように炎症させ
るのを担いうる。Ｃ及びＡ単位の過敏化がラットの腓腹
筋におけるカラギーナンの浸潤により観察された〔Hand
werkerら（1991）Pain and Inflammation,Proceeding o
f the VIth World Congress on Pain,Bondら編、Elsevi
er Science Publishers BV,pp.59−70〕。このような所
見に基づき、炎症した膝関節の圧迫は無害な刺激を供
し、そしてこれはその後交感神経反応を活性化し、BPの
上昇をもたらす。
膝の局部炎症は、本来無害である刺激が著しい自律神
経反応、例えば血圧上昇（BP）及び心拍数の増大を供す
る症状をもたらす〔例えば、Sataら（1984）Neurosci.L
ett.52:55−60参照〕。他方、炎症を起した膝からの神
経性アウトフローが記録される〔例えば、Neugebauerら
（1993）J.Neurosci.70:1365−1377参照〕。
局部塗布による損傷した皮膚における自発放電を測定
するin vitro試験を利用し得る〔例えば、Andreevら（1
994）Neurosci.58:793−798参照〕。
（ｃ）ホルマリン誘導した侵害受容のin vivo評価 足へのホルマリンの投与は、強さ及び持続期間におい
て中程度の局部炎症及び疼痛反応をもたらす。侵害受容
の多くのその他のアッセイとは異なり、ホルマリンアッ
セイは組織損傷の結果である緊張疼痛を測定し、それ故
ヒトの臨床的な疼痛症状に一層近いモデルである〔Tjol
senら（1992）Pain 51:5−７参照〕。ラットにおいて、
ホルマリン誘導疼痛に対する反応は、足のもち上げ及び
足の振り、並びに足を身体の下に導いた後の足の急速振
動を特徴とする自発的なひるみ挙動より成る。このひる
み反応は再現性よく定量化され、そして急性及び緊張性
疼痛の指標である２本の活性ピークを示す〔Wheeler−A
ceto and Cowan（1991）Psychopharmacology 104:35−4
4〕。この早期又は急性期疼痛はホルマリン投与の０〜
５分まで持続し、そして約15分持続する休息期間が続
く。緊張段階はホルマリン注射の20〜35分後に起こり、
そしてひるみ反応の回数が最大である間隔である。この
モデルはいくつかの種において特性決定され〔Tjolsen
ら（1992）Pain 51:5−17〕、そして足への直接的な局
部投与を含む様々なルートにより投与したアヘン剤の鎮
痛作用に対して感受性である。更に、この試験はκ作動
因子の作用に対して極めて感受性である〔Wheeler−Ace
to and Cowan（1991）Psychopharmacology 104:35−4
4〕。
炎症は体重70〜90gの雄のSprague−Dawleyラットの右
後足の背面への５％のホルマリン溶液50mlの皮下注射に
より誘導する。薬剤の注射はホルマリン注射の前に足の
背面に付与し、そしてひるみ挙動はホルマリン注射して
20〜35min持続する緊張疼痛期の間に起こる反応回数を
測定することにより定量化する。結果は下記の式を利用
し、個々の薬剤処置したホルマリン注射ラットについて
計算したホルマリン−誘導ひるみの平均％拮抗性として
表わす： 平均ホルマリン反応はビヒクル処置及びホルマリン注
射したラットの平均挙動評点である。平均食塩水反応は
足に50mlの食塩水を注射したラットからのプールした挙
動評点である。
（ｄ）Randall−Selitto試験 このアッセイの莫大な数のバリエーション及び例示は
当業者に公知である〔Randallら（1957）Arch.Int.Phar
macodyn.111:409−419;更には、例えば米国特許第5,43
4,292号；同5,369,131号、同5,345,943号、同5,242,944
号及び同5,109,135号も参照のこと〕。
疼痛域値はこの方法において、痛覚過敏を示す実験動
物の足、一般には炎症を起した足に適用したときに飛び
はね反応（もがき）を誘導するのに要する圧力値であ
り、それはコントロール、例えば炎症のない及び／又は
試験化合物のない同一の又は同等の動物と対比させてあ
る。徐々に上昇する圧力を足圧力痛覚脱失メーターによ
り後足の背面へのくさび型ブラントピストンにより足に
適用した。足の引っ込めを誘引するのに要する圧力、足
圧力域値（PPT）を決定する。
Stein及び共同実験者〔Steinら（1988）Pharmacol.Bi
ochem.Behov.31:445−451;Steinら（1989）J.Pharmaco
l.Exp.Ther.248:1269−1275〕はラットにおける末梢炎
症及び痛覚過敏のモデルを開発し、それは末梢痛覚脱失
を媒介するアヘン剤の役割を裏付けする。このプロトコ
ールにおいて、炎症刺激因子として改良フロインドアジ
ュバントが使用され、そして痛みのある圧力刺激に対す
るラットの反応を評価するために足圧力試験を使用して
いる。このモデルは投与により痛覚脱失を供するμ，δ
及びκサブタイプのアヘン作動因子に対して感受性であ
る〔Antonijevic et al.（1995）J.Neurosci.15:165−1
72;Steinら（1988）Neurosci.Lett.84:225−228;Stein
ら（1989）J.Pharmacol.Exp.Ther.248:1269−1275〕。
アヘン剤レセプター局在化及び密度の組織学的な評価は
末梢性アヘン剤レセプターが第一求心性神経線維に対し
てアクセス可能であり、そして炎症化後にアップレギュ
レーションされる〔Hassanら（1993）Neuroscience 55:
185−193;Przewlockiら（1992）Neuroscience 48:491−
500〕。
実験は体重150〜250gのラットで接種時に行った。改
良フロインド完全アジュバント（FCA）を炎症刺激因子
として使用する。ラットにFCA懸濁物を右後足において
i.pl注射で投与する。痛覚過敏及び抗侵害受容を足圧力
試験を利用して評価する。ラットを静かに拘束し、そし
て徐々に増大する圧力を足圧力痛覚脱失メーターにより
後足の背面にくさび型ブラントピストンで足に適用す
る。足の引っ込みを誘導するのに要する圧力、足圧力域
値（PPT）を決定する。動物への無用なストレス及び疼
痛を避けるために250gのカットオフ圧力を利用する。基
底応答は10秒間隔での３回の連続試験の平均を決定する
ことにより設定する。同じ手順を対側性側部に施し、そ
して側部の順番は順序の効果についてコントロールする
ために動物間で変える。典型的には、注射を対側性の
（炎症なし）足には施さない。しかしながら、特定の状
況においては、炎症なしでの薬剤の作用の能力を評価す
るために対側性の足に投与してよい。
鎮痛活性は、基底予備注射域値の％として、薬剤の作
用に由来するPPTの上昇を表わすことにより決定する。
知覚過敏は炎症刺激因子、例えば酵母又はカラギーナ
ン、内因性炎症媒介因子、例えばブラジキニン又はプロ
スタグランジン、又はその他のタイプの化学刺激因子に
よっても生じうる〔Hargreaves and Joris（1993）APS
Journal ２:51−59参照〕。
（ｅ）酢酸誘導苦悶 この試験は内蔵又は化学品疼痛に対して末梢鎮痛活性
を示す新規薬剤を同定する〔Barber and Gottschlich
（1986）Med.Res.Rev.12:525−562;Ramabadran and Ban
sinath（1986）Pharm.Res.３:263−270〕。腹腔への酢
酸の注射を無害刺激として使用し、酢酸に対して反応し
て起こる苦悶回数を測定して疼痛に対する反応を定量化
する。鎮痛活性を有する化合物は生ずる苦悶回数を減ら
す。ｍ及びｋタイプのアヘン作動因子はこのモデルにお
いて鎮痛活性を示す〔Barber and Gottschlich（1986）
Med.Res.Rev.12:525−562;Millar（1990）Trends Pharm
acol.Sci.11:70−76〕。このアッセイにおいて効能及び
効力を発揮する新規の化合物は末梢疼痛の関与する様々
な病理学的症状の処置のために有能な薬剤である。
この苦悶アッセイは体重20〜25gの雄CF−１マウスを
利用するTaberら〔（1969）J.Pharmacol.Exp.Ther.169:
29−38〕に最初に記載された手順から採用する。動物を
様々な用量の薬剤で処置し、次いで0.6％の酢酸溶液の
i.p.注射の投与を行う。次いでマウスを観察室に入れ、
そして完全な後足の伸長と退縮とにより規定される苦悶
回数を記録する。
苦悶反応の平均回数をビヒクル処置コントロールマウ
スについて計算し、そして苦悶の％阻害（％Ｉ）を以下
の式から薬剤で処置した各マウスについて計算した： （ｆ）テープ剥離により誘導される痛覚過敏 このアッセイの目的は痛覚過敏を招く火傷及び切傷の
如き状境において末梢媒介式痛覚脱失を示す新規薬剤の
同定にある。かかる損傷において、角質層の損失には、
炎症反応（紅斑）及び本来無害である刺激に対する疼痛
が伴う。セロファンテープの適用と除去との繰り返し、
即ちテープ剥離による角質層の除去はこのような損傷の
簡単なモデルとなることが示され、それは第一級火傷の
特徴を共有している〔Flynn（1985）Percutaneous Abso
rption,R.L.Bronaugh and H.I.Maibach,編,Marcel Dekk
er Inc.,pp.18−42参照〕。このバリヤー崩壊方法は潜
在的に毒性な化学品の適用を回避し、そして局部適用後
の末梢痛覚脱失の評価を可能にと、なぜならテープ剥離
は局部治療に有効にバリヤーを除去（角質層）、しかも
同時に炎症及び痛覚過敏をもたらすからである。テープ
剥離はヒトにおいて局部剤の試験のためのモデルとして
評価されている〔Pershingら（1994）Antimicrob.Agent
s Chemother.38:90−95;Roy and Flynn（1990）Pharm.R
es.７:842−847〕。
実験は体重250〜500gの雄のSpraguc−Dawleyラットで
処置時に行った。ラットをケタミン−キシルアミンで麻
酔後、１〜3cm2のラット皮膚のパッチをテープの塗布と
除去との繰り返しにより処置する。この手順は皮膚の光
沢観により決定される角質層の除去をもたらす。テープ
剥離皮膚を可視紅斑について、及びフォーカス光ビーム
を利用する熱又は圧力刺激による接触に対する感受性に
ついて、足圧力装置により又はvon Frey毛との接触によ
り試験することにより評価する。von Frey毛の直径はコ
ントロールラットでは反応を起こさせないが、処置ラッ
トでは容易に検出可能な反応を起こさせる直径に基づい
て選別されるであろう。
一般に鎮痛剤は適当な局部媒体の中に配合し、そして
処置皮膚に適用する。一部のラットには局部媒体のみの
効果についてコントロールするために鎮痛剤抜きの局部
媒体のみを受容させる。鎮痛剤の存在は熱刺激に対する
潜伏性又は接触もしくは圧迫に対する反応により決定す
る。
本発明の化合物の薬理活性を表I,II,III及びIVに示
し、それにおいてKi:nM（3H−ジプレノルフィン及び3H
−Ｕ−69,593）は「（ａ）in vitro結合アッセイ（第一
スクリーニング）」に記載のin vitro結合アッセイ結果
を示し、そしてA50（μｇ）;i.pawは「（ｃ）ホルマリ
ン誘導化侵害受容のin vivo評価」に記載のin vivoホル
マリン誘導化侵害受理結果を示す。
本発明の製剤 有効な濃度の本発明の１もしくは複数種の化合物又は
その薬理学的に許容される誘導体を全身、局部又は局所
投与用の適当な薬理担体又はビヒクルと混合する。化合
物は痛覚過敏症状又は処置の考慮されるその他の症状を
緩和するのに有効な量で含ませる。当該組成物中の活性
化合物の濃度は活性化合物の吸収、失活、排出速度、投
与スケジュール及び投与する量、並びに当業者に公知の
その他の要因に依存するであろう。局所及び局部投与の
ためには、用量は高めとし、一般に経口全身投与で導入
する量の約５〜10倍以上とする。
本発明の化合物は鎮痛活性を有し、そして意識を失う
ことなく痛みを緩和するために利用できる。例えば、化
合物は筋痙攣、関節炎及びその他の骨格筋症状、例えば
滑液包炎を処置するのに、軽度から中程度に至る外科後
及び分娩後疼痛、月経困難症及び外傷起源の疼痛の緩和
のために利用できうる。更に、本発明の化合物は重篤な
疼痛、例えばアデノ癌腫、四肢の切断、並びに動物及び
ヒトの身体の大部分を覆う第三級火傷に係る疼痛の処置
のために投与できうる。
本発明の選定の化合物は麻酔拮抗因子としての活性を
もつ。これらはモルヒネ又はその他のモルヒネ様薬剤、
例えばヒドロモルホン、オキシモルホン、メサドン及び
メペリジンの投与に由来する過剰な中枢神経抑制剤及び
呼吸抑制に対する対抗又は予防のために利用できうる。
これらの化合物はまた麻酔薬常習者において禁断症状を
誘導、即ち、診断目的にとっての撤退効果を誘導するこ
ともできる。
鎮痛目的のための式I,II,III,IV及びＶの化合物の用
量は患者の体重1kg当り約0.001〜約20mgとする。式I,I
I,III,IV及びＶの化合物は好都合には１日１〜４回の投
与のために5,10,25,50,75,100及び200mgの単位用量で調
製する。好適な単位用量は患者の体重1kg当り0.05〜10m
gである。
これらの化合物は経口、非経腸、直腸及び局所投与す
る。
当該化合物の投与及び本明細書において提供する方法
のために適当な薬理担体又はビヒクルには投与の特定の
態様に適する当業者に公知の任意の担体が含まれる。更
に、これらの化合物は組成物の中で唯一の薬理活性成分
として配合されるか、又はその他の活性成分と組合せて
よい。
ａ）全身製剤 本発明の製剤はヒト及び動物に単位用量形態の投与の
ために提供され、それは例えば適量の式I,II,III,IV及
びＶはその薬理学的に許容される塩を含む錠剤、カプセ
ル、ピル、粉末、顆粒、無菌非経腸溶液又は懸濁液、並
びに経口溶液又は懸濁物、並び油−水エマルションとす
る。
薬理投与単位形態は１投与単位形態当り約0.05mg〜約
500mg、そして好ましくは約1.0〜約200mgの必須活性成
分又は必須成分の組合せを供与するように調製される。
その他の薬理投与形態は固体又は液体のいづれかであ
る。固体投与形態は錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉
末である。経口錠剤のタイプには、圧縮された、咀嚼ロ
ゼンジ及び錠剤であって、経腸コーティング、糖コーテ
ィング又はフィルムコーティングされていることのある
ものが含まれる。カプセルは硬質又は軟質ゼラチンカプ
セルであってよく、一方顆粒及び粉末は当業者に公知の
その他の成分と組合さって非発泡性又は発泡性形態で供
与されうる。
錠剤の中に利用される薬理学的に許容される担体は結
合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、風味剤及び湿
潤剤である。経腸コーティングされた錠剤は、その経腸
コーティングに基づき、胃酸の作用に耐え、そして中性
又はアルカリ性の腸内で溶解又は崩壊する。糖コーティ
ングされた錠剤は錠剤へと圧縮され、そしてそれに薬理
学的に許容される物質の様々な層が適用されたものであ
る。フィルムコーティングされた錠剤は錠剤へと圧縮さ
れ、それに水溶性ポリマーがコーティングされたもので
ある。多重圧縮錠剤は前述の薬理学的に許容される物質
を利用して複数回の圧縮サイクルにより作られたもので
ある。着色剤も上記の投与形態に利用してよい。風味剤
及び甘味剤が圧縮錠剤、糖コーティングされた多重圧縮
及び咀嚼錠剤に使用される。風味剤及び甘味剤は特に咀
嚼錠剤及びロゼンジの形成において有用である。
結合剤の例にはグルコース溶液、アカシア粘質、ゼラ
チン溶液、スクロース及びデンプンペーストが含まれ
る。潤滑剤にはタルク、デンプン、ステアリン酸マグネ
シウム又はカルシウム、リコポジウム及びステアリン酸
が含まれる。希釈剤には、例えばラクトース、スクロー
ス、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸
二カルシウムが含まれる。崩壊剤にはコーンスターチ、
ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、寒
天及びカルボキシメチルセルロースが含まれる。着色剤
には、例えば任意の承認された溶解性FD及びＣ色素、そ
の混合物、並びにアルミナ水和物上に懸濁された水不溶
性FD及びＣ色素が含まれる。甘味剤にはスクロース、ラ
クトース、マンニトール及び人工甘味剤、例えばナトリ
ウムシクラメート及びサッカリン、並びに任意の数のス
プレー乾燥風味剤が含まれる。甘味剤には植物、例えば
果実から抽出された天然風味剤、及び喜ばしい感覚を供
する化合物の合成ブレンドが含まれる。湿潤剤にはプロ
ピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオ
レエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポ
リオキシエチレンラウラルエーテルが含まれる。経腸コ
ーティングには脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、
アンモニア化シェラック及びセルロースアセテートフタ
レートが含まれる。フィルムコーティングにはヒドロキ
シエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、ポリエチレングリコール4000及びセルロースア
セテートフタレートが含まれる。
液体経口投与形態には水性溶液、エマルション、懸濁
物、非発泡性顆粒から再構築された溶液又は懸濁物、及
び発泡性顆粒から再構築された発泡性調製品が含まれ
る。水性溶液には、例えばエリキシール及びシロップが
含まれる。エマルションは水中油又は油中水のいづれか
である。
エリキシールは透明で甘味化されたヒドロアルコール
調製品である。エリキシールの中に利用される薬理学的
に許容される担体には溶媒が含まれる。シロップは糖、
例えばスクロースの濃厚水性溶液であり、そして保存剤
を含みうる。エマルションは二相系であり、それにおい
て一方の液体は他方の液体全体にわたり小さな球体の形
態で分散している。エマルションにおいて利用されてい
る薬理学的に許容される担体は非水性液体、乳化剤及び
保存剤である。懸濁物は薬理学的に許容される懸濁剤及
び保存剤を利用する。液体経口投与単位へと再構築すべ
き非発泡性顆粒に利用される薬理学的に許容される物質
には希釈剤、甘味剤及び湿潤剤が含まれる。液体経口投
与形態へと再構築すべき発泡性顆粒に利用される薬理学
的に許容される物質には有機酸及び二酸化炭素起源が含
まれる。着色剤及び風味剤は上記の投与形態の全てにお
いて使用される。
溶媒にはグリセリン、ソルビトール、エチルアルコー
ル及びシロップが含まれる。保存剤の例にはグリセリ
ン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸
ナトリウム及びアルコールが含まれる。エマルションに
利用される非水性液体の例には鉱物油及び綿実油が含ま
れる。乳化剤の例にはゼラチン、アカシア、トラガカン
ト、ベントナイト及び界面活性剤、例えばポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエートが含まれる。懸濁剤に
はナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、
トラガカント、ビーガム（Veegum）及びアカシアが含ま
れる。希釈剤にはラクトース及びスクロースが含まれ
る。甘味剤にはスクロース、シロップ、グリセリン及び
イエ甘味剤、例えばナトリウムシクラメート及びサッカ
リンが含まれる。湿潤剤にはプロピレングリコールモノ
ステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレン
グリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウ
リルエーテルが含まれる。有機酸にはクエン酸及び酒石
酸が含まれる。二酸化炭素起源には炭酸水素ナトリウム
及び炭酸ナトリウムが含まれる。着色剤には承認された
任意の水性性FD及びＣ色素、並びにその混合物が含まれ
る。風味剤には植物、例えば果実から抽出された天然風
味剤、及び喜ばしい味覚を供する化合物の合成ブレンド
が含まれる。
本発明の製剤の非経腸投与には静脈内、皮下及び筋肉
内投与が含まれる。
非経腸投与用調製品には注射用無菌溶液、使用直前に
溶媒と組合せる無菌乾燥可溶性製品、例えば皮下組織錠
剤、注射用無菌溶液、使用直前にビヒクルと組合せる無
菌乾燥不溶性製品、及び無菌エマルションが含まれる。
これらの溶液は水性でも非水性でもよい。
非経腸製剤に使用する薬理学的に許容される担体には
水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、
緩衝剤、抗酸化剤、局部麻酔薬、懸濁剤及び分散剤、乳
化剤、封鎖剤又は錯形成剤、並びにその他の薬理学的に
許容される物質が含まれる。
水性ビヒクルの例には塩化ナトリウム注射液、リンゲ
ル注射液、等張性デキストロース注射液、無菌水注射
液、デキストロース及び乳酸化リンゲル注射液が含まれ
る。非水性非経腸ビヒクルには植物起源のフィックス
油、綿実油、コーン油、セサミ油及びピーナッツ油が含
まれる。静菌又は静真菌濃度の抗微生物剤を多重投与容
器の中に包装された非経腸調製品に加えなければなら
ず、その容器はフェノール又はクレゾール、水銀剤、ベ
ンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロ
ピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、
ベンズアルコニウムクロリド及びベンゼソニウムクロリ
ドが含まれる。等張剤には塩化ナトリウム及びデキスト
ロースが含まれる。緩衝剤にはリン酸塩及びクエン酸塩
が含まれる。抗酸化剤には亜硫酸ナトリウムが含まれ
る。局部麻酔薬にはプロカイン塩酸塩が含まれる。懸濁
剤及び分散剤にはナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニ
ルピロリドンが含まれる。乳化剤にはポリソルベート80
（Tween 80）が含まれる。金属イオンの封鎖剤又は錯形
成剤にはEDTAが含まれる。薬理担体には水混和性ビヒク
ルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール
及びプロピレングリコール、並びにpH調整のための水酸
化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸が含まれる。
薬理学的に活性な化合物の濃度は注射が所望の薬理効
果を供するのに有効な量を供与するように調節する。正
確な用量は当業界に公知の通り患者又は動物の年齢、体
重及び症状に依存する。
単位投与非経腸調製品は針の付いたアンプル又はシリ
ンジの中に包装する。
非経腸用の調製品は全て当業界において公知且つ実施
されている通り、無菌でなくてはならない。
具体的には、活性化合物を含む無菌水性溶液の静脈内
又は動脈内点滴が有効な投与態様である。別の態様は所
望の薬理効果を供するのに必要なだけ注射される活性材
料を含む無菌の水性又は油性の溶液又は懸濁物である。
直腸投与のための薬理投与形態は全身効果のための直
腸用座薬、カプセル及び錠剤である。
本明細書において用いる直腸用座薬は直腸の中に挿入
するための固形体を意味し、それは体温で溶融又は軟化
し、１又は複数種の薬理学的又は治療的活性成分を放出
する。
直腸用座薬に利用される薬理学的に許容される物質は
基剤又はビヒクル及び融点を高める試薬である。
基剤の例にはココアバター（カカオ油）、グリセリン
−ゼラチン、カルボワックス、（ポリオキシエチレング
リコール）並びに脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセ
リドの適当な混合物が含まれる。座薬の融点を高める試
薬には鯨蝋及び蝋が含まれる。直腸用座薬は圧縮方法又
は成形のいづれかにより調製し得る。直腸用座薬の典型
的な重量は約２〜3gである。
直腸投与のための錠剤及びカプセルは経口投与のため
製剤と同一の薬理学的に許容される物質を用い、そして
同一の方法により製造される。
式I,II,III及びIVの薬理治療活性化合物は単位投与形
態又は多重投与形態で経口的、非経腸的又は直腸的に投
与される。ここで用いる単位投与形態はヒト及び動物被
検体に適する物理的に独立した単位を意味し、そして当
業界公知の通りに個別に包装されたものである。各単位
投与体は、所望の治療効果を供するのに十分な所定量の
治療活性化合物を、必要とされる薬理担体、ビヒクル又
は希釈剤と一緒に含む。単位投与形態の例にはアンプル
及びシリンジ、個別に包装された錠剤又はカプセルが含
まれる。単位投与形態は分割して、又は複数回で投与さ
れうる。多重投与形態は独立の単位投与形態で投与すべ
き１個の容器の中に包装された複数の同一の単位投与形
態である。多重投与形態の例にはバイアル、錠剤もしく
はカプセルのびん、又はピントもしくはガロンのびんで
ある。従って、多重投与形態は包装の中で独立していな
い複数の単位投与体である。
製剤中の本発明の化合物は所望の特性の組合せを得る
ためにその他の活性化合物と一緒に含ませてよい。公知
の薬理特性を有するその他の活性化合物には鎮痛薬、例
えばアスピリン、フェナセチンアセトアミノフェン、プ
ロポキシフェン、ペンタゾシン、コデイン、メペリジ
ン、オキシコドン、メフェナミン酸、及びイブプロフェ
ン；筋弛緩剤、例えばメトカルバモール、オルフェナド
リン、カリソプロドール、メプロバメート、クロルフェ
ネシンカルバメート、ジアゼパム、クロルジアゼポキシ
ド及びクロルゾキサゾン；興奮剤、例えばカフェイン、
メチルフェニデート及びペンチレンテトラゾール；コル
チコステロイド、例えばメチルプレドニソロン、プレド
ニソン、プレドニソロン及びデキサメタソン；抗ヒスタ
ミン薬、例えばクロルフェニルアミン、シプロヘプタジ
ン、プロメタジン及びピリラミンが含まれる。
ｂ）局所及び局部製剤 一般に治療的に有効な投与体は少なくとも約0.1重量
％から約50重量％以上、より好ましくは１重量％以上の
活性化合物の濃度を含むように配合される。この活性成
分は一度に投与するか、又は一定時間間隔でより少ない
用量で何回かに分けて投与してよい。正確な用量及び処
置時間は処置すべき組織の関数であることが理解され、
そして公知の試験プロトコールを利用して経験的に決定
されるか、又はin vivoもしくはin vitro試験データー
からの外挿により決定されうる。濃度及び用量の値は処
置する個体の年齢によっても異なりうることに注意すべ
きである。任意の被検体に関して、特定の投与療法は個
々のニーズ、及び製剤を投与する者又は投与を管理する
者の専門的な判断に応じて経時的に調整すべきことも更
に注目すべきであり、そして本明細書に記載のその濃度
は単に例示であり、そして請求の範囲の製剤を限定する
つもりはない。
この化合物は微小化するかもしくはその他の適当な形
態で懸濁するか、又は一層可溶性の製品を供するように
もしくはプロドラッグとなるように誘導化してよい。得
られる混合物の形態は数多くの要因、例えば意図する投
与の態様、及び選定の担体又はビヒクル中の化合物の溶
解度に依存する。その有効濃度は痛覚過敏又はその他の
症状を緩和するのに十分な量とし、そして経験的に決定
される。
化合物は一般に0.001重量％又は１重量％乃至50重量
％又はそれより高い濃度で含まれている。その濃度は一
般に化合物の全身投与のための濃度より高くする。好適
な濃度は0.01重量乃至約25重量％、より好ましくは１重
量乃至25重量、更により好ましくは約１重量％乃至約10
重量％、そして最も好ましくは１重量％乃至約５重量％
の範囲とする。水性懸濁物及び製剤は１重量％以上を含
む。
得られる混合物は溶液、懸濁物、エマルション等であ
ってよく、そしてクリーム、ゲル、オイントメント、エ
マルション、溶液、エリキシール、ローション、懸濁
物、チンキ剤、ペースト、フォーム、エアロゾール、洗
浄液、スプレー、座薬、バンデージ、又は局所もしくは
局部投与に適する任意のその他の製剤であってよい。
本明細書における投与用のルートは局所又は局部投与
であり、そして組成物は各投与ルートに適する態様で処
方される。好適な投与の方式には皮膚、目又は粘膜への
局所投与、並びに例えば関節内注射による関節への局部
投与が含まれる。即ち、典型的なビヒクルは体表への薬
理もしくは化粧品学的塗布又は局所注射に適するもので
ある。
ここで提供する化合物の投与に適する薬理及び化粧品
学的担体又はビヒクルには特定の投与方式に適するもの
と当業者に知られる任意のかかる担体が含まれる。更
に、当該化合物は当該組成物内の唯一の薬理活性成分と
して配合されるか、又はその他の活性成分と組合せてよ
い。当該活性化合物は担体の中に処置すべき個体に対し
て重篤な毒性作用を及ぼすことなく治療的に有用な効果
を奏するのに十分な量で含ませる。その有効濃度は本明
細書に記載の動物モデルを含むin vitro及びin vivo系
を利用して化合物を試験することにより経験的に決定し
得る。
局所投与に関し、当該化合物は組成物の中に、ゲル、
クリーム、ローション、固体、溶液もしくは懸濁物、又
はエアロゾールの形態で配合してよい。ヒト皮膚を処置
するための組成物は、局所塗布のため、本明細書に記載
の通りに選定された抗痛覚過敏有効量の１又は複数の化
合物が、約0.1重量％〜80重量％、もしくは0.1〜50重量
％、より好ましくは約１重量％〜約50重量％の有効濃度
範囲、又はそれより多くの量で、クリーム、オイントメ
ント、ローション、ゲル、溶液又は固体基剤もしくはビ
ヒクルであって当業界において無毒であり、且つ皮膚学
的許容された又は粘膜への塗布に適するものの中に配合
されている。水性懸濁物は好ましくは約１重量％、より
好ましくは２重量％より多くの濃度で配合する。
組成物を配合するため、重量画分の化合物を選定のビ
ヒクルの中に、痛覚過敏症状が緩和又は軽減されるのに
有効な濃度で溶解、懸濁又は混合する。一般に、皮膚の
水和を助ける軟化性又は潤滑性ビヒクルの方が、皮膚を
乾燥させるエタノールの如き揮発性ビヒクルよりも好ま
しい。ヒト皮膚に使用するための組成物の調製のための
適当な基剤又はビヒクルの例えばペトロラトゥム、ペト
ロラトゥム及び揮発性シリコーン、ラノリン、コールド
クリーム〔USP〕、並びに親水性オイントメント〔USP〕
である。
許容されるビヒクルの選定は適用方式及び処置すべき
組織により大いに決定される。局部適用のために適当な
薬理及び皮膚学的に許容されるビヒクルには使用に合っ
たもの、例えばローション、クリーム、溶液、ゲル、テ
ープ等が含まれる。一般にビヒクルは有機系であるか又
は水性エマルションであり、そして微小化、分散化、懸
濁又は溶解されていることのある選定の一又は複数種の
化合物を有することができる。このビヒクルは薬理学的
に許容される軟化剤、皮膚浸透増強剤、着色剤、香料、
乳化剤、増粘剤及び溶媒を含みうる。
局所的内部投与、例えば関節内投与のため、これらの
化合物は好ましくは水性系媒体、例えば等張緩衝食塩水
の中に懸濁物として配合されるか、又は生体適合性支持
体又は内部投与用生物接着剤と組合せる。
ローション これらのローションは有効な濃度の１又は複数種の当
該化合物を含む。その有効濃度は好ましくは抗痛覚過敏
的な量を導入するのに有効なものとし、一般には約0.1
〜50重量％又はそれより高い一又は複数種の本明細書に
おいて提供される化合物の濃度とする。このローション
は１〜50重量％、好ましくは３〜15重量％の軟化剤及び
残部の水、適当な緩衝剤、C2又はC3アルコール、又は緩
衝水とアルコールとの混合物をも含む。ヒトの皮膚に対
する塗布に適する当業者に公知の任意の軟化剤が使用し
得る。これらには、限定することなく、以下のものが含
まれる： （ａ）炭化水素油及びワックス、例えば鉱物油、ペトロ
ラトゥム、パラフィン、セレシン、オゾケライト、微結
晶ワックス、ポリエチレン及びパーヒドロスクアレン。
（ｂ）シリコーン油、例えばジメチルポリシロキサン、
メチルフェニルポリシロキサン、水溶性及びアルコール
可溶性シリコーン−グリコールコポリマー。
（ｃ）トリグリセリド脂肪及び油、例えば植物、動物及
び海産物起源のもの。その例には、限定することなく、
カストール油、サフラワー油、綿実種子油、コーン油、
オリーブ油、タラ肝油、アーモンド油、アボカド油、パ
ーム油、セサミ油及びダイズ油が含まれる。
（ｄ）アセトグリセリドエステル、例えばアセチル化モ
ノグリセリド。
（ｅ）エトキシル化グリセリド、例えばエトキシル化グ
リセリルモノステアレート。
（ｆ）10〜20個の炭素原子を有するアルキルエステル。
脂肪酸のメチル、イソプロピル及びブチルエステルがこ
こでは有用である。その例には、限定することなく、ヘ
キシルラウレート、イソヘキシルラウレート、イソヘキ
シルパルミテート、イソプロピルパルミテート、イソプ
ロピルミリステート、デシルオレエート、イソデシルオ
レエート、ヘキサデシルステアレート、デシルステアレ
ート、イソプロピルイソステアレート、ジイソプロピル
アジペート、ジイソヘキシルアジペート、ジヘキシルデ
シルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ラウリル
ラクテート、ミリスチルラクテート及びセチルラクテー
トが含まれる。
（ｇ）10〜20個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニル
エステル。その例には、限定することなく、オレイルミ
リステート、オレイルステアレート及びオレイルオレエ
ート。
（ｈ）９〜22個の炭素原子を有する脂肪酸。適当な例に
は、限定することなく、ペラルゴニン酸、ラウリン酸、
ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステ
アリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノ
レイン酸、リシノレイン酸、アラキドン酸、ベセニン酸
及びエルシン酸が含まれる。
（ｉ）10〜20個の炭素原子を有する脂肪アルコール、例
えば限定することなく、ラウリル、ミリスチル、セチ
ル、ヘキサデシル、ステアリル、イソステアリル、ヒド
ロキシステアリル、オレイル、リンノレイル、ベヘニ
ル、エルシル及び２−オクチルドデシルアルコール。
（ｊ）脂肪アルコールエーテル、例えば、限定すること
なく、10〜20個の炭素原子のエトキシル化脂肪アルコー
ル、例えば限定することなく、ラウリルセチル、ステア
リル、イソステアリル、オレイル及びコレステロールア
ルコールであってそれに１〜50個のエチレンオキシド基
もしくは１〜50個のプロピレンオキシド基又はそれらの
混合物が付加されているもの。
（ｋ）エーテル−エステル、例えばエトキシル化脂肪ア
ルコールの脂肪酸エステル。
（ｌ）ラノリン及び誘導体、例えば限定することなく、
ラノリン、ラノリン油、ラノリンワックス、ラノリンア
ルコール、ラノリン脂肪酸、イソプロピルラノレート、
エトキシル化ラノリン、エトキシル化ラノリンアルコー
ル、エトキシル化コレステロール、プロポキシル化ラノ
リンアルコール、アセチル化ラノリン、アセチル化ラノ
リンアルコール、ラノリンアルコールリノレエート、ラ
ノリンアルコールリシノレエート、ラノリンアルコール
リシノレエートの酢酸塩、エトキシル化アルコールエス
テルの酢酸塩、ラノリンの水素分解物、エトキシル化水
素化ラノリン、エトキシル化ソルビールラノリン、並び
に液体及び半固体ラノリン吸収基剤。
（ｍ）多価アルコール及びポリエーテル誘導体、例えば
限定することなく、プロピレングリコール、ジプロピレ
ングリコール、ポリプロピレングリコール（M.W.2000〜
4000）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリ
コール、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレングリ
コール、グリセロール、エトキシル化グリセロール、プ
ロポキシル化グリセロール、ソルビトール、エトキシル
化ソルビール、ヒドロキシプロピルソルビート、ポリエ
チレングリコール（M.W.200〜6000）、メトキシポリエ
チレングリコール350,550,750,2000,5000、ポリ（エチ
レンオキシド）ホモポリマー（M.W.100,000〜5,000,00
0）、ポリアルキレングリコール及び誘導体、ヘキシレ
ングリコール（２−メチル−2,4−ペンタンジオー
ル）、1,3−ブチレングリコール、1,2,6−ヘキサンジオ
ール、エトヘキサジオールUSP（２−エチル−1,3−ヘキ
サンジオール）、C15−C18ビシナルグリコール及びトリ
メチロールプロパンのポリオキシプロピレン誘導体。
（ｎ）多価アルコールエステル、例えば、限定すること
なく、エチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステ
ル、ジエチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステ
ル、ポリエチレングリコール（M.W.200〜6000）、モノ
−及びジ−脂肪エステル、プロピレングリコールモノ−
及びジ−脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール20
00モノオレエート、ポリプロピレングリコール2000モノ
ステアレート、エトキシル化プロピレングリコールモノ
ステアレート、グリセリンモノ−及びジ−脂肪酸エステ
ル、ポリグリセロールポリ脂肪酸エステル、エトキシル
化グリセリルモノステアレート、1,3−ブチレングリコ
ールモノステアレート、1,3−ブチレングリコールジス
テアレート−ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エス
テル、ソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル。
（ｏ）ワックスエステル、例えば、限定することなく、
蜜蝋、鯨蝋、ミリスチリルミリステート及びスアリルス
テアレート、並びに蜜蝋誘導体、例えば限定することな
く、ポリオキシエチレンソルビトール蜜蝋（それは蜜蝋
と、エーテル−エステルの混合物を形成する様々なエチ
レンオキシド含量のエトキシル化ソルビトールとの反応
生成物である）。
（ｐ）植物性ワックス、例えば限定することなく、カル
ナウバ及びカンデリラワックス。
（ｑ）リン脂質、例えばレシチン及び誘導体。
（ｒ）ステロール、例えば限定することなく、コレステ
ロール及びコレステロール脂肪酸エステル。
（ｓ）アミド、例えば脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪
酸アミド、及び固体脂肪酸アルカノールアミド。
これらのローションは更に好ましくは１重量％〜10重
量％より好ましくは２重量％〜５重量％の乳化剤に含
む。これらの乳化剤は非イオン性、アニオン性又はカチ
オン性であってよい。満足たる非イオン性界面活性剤の
例には限定することなく、10〜20個の炭素原子を有する
脂肪アルコール、２〜20モルのエチレンオキシド又はプ
ロピレンオキシドと縮合した10〜20個の炭素原子を有す
る脂肪アルコール、アルキル鎖において２〜20モルのエ
チレンオキシドと縮合している６〜12個の炭素原子を有
するアルキルフェノール、エチレンオキシドのモノ−及
びジ−脂肪酸エステル、エチレングリコールのモノ−及
びジ−脂肪酸エステル（それにおいて、脂肪酸成分は10
〜20個の炭素原子を含む）、ジエチレングリコール、分
子量200〜6000のポリエチレングリコール、分子量200〜
3000のプロピレングリコール、グリセロール、ソルビー
ル、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポ
リオキシエチレンソルビタン及び親水性ワックスエステ
ル。適当なアニオン性乳化剤には、限定することなく、
脂肪酸石けん、例えばナトリウム、カリウム及びトリエ
タノールアミン石けんが含まれ、それにおいて脂肪酸成
分は10〜20個の炭素原子を含む。その他の適当なアニオ
ン乳化剤には、限定することなく、アルカリ金属、アン
モニウム又は置換化アンモニウムアルキルスルフェー
ト、アルキルアリールスルホネート、並びにアルキル成
分において10〜30個の炭素原子を有するアルキルエトキ
シエーテルスルホネートが含まれる。このアルキルエト
キシエーテルスルホネートは１〜50個のエチレンオキシ
ド単位を含む。とりわけ満足たるカチオン乳化剤は第四
アンモニウム、モルホリヌム及びピリジニウム化合物で
ある。先の段落に記載の所定の軟化剤は乳化特性も有す
る。かかる軟化剤を含むローションを配合するとき、追
加の乳化剤は必要としないが、組成物の中に含ませてよ
い。
ローションの残部は水もしくはC2もしくはC3アルコー
ル、又は水とアルコールとの混合物である。これらのロ
ーションは単に成分を全て一緒に混合することにより配
合される。好ましくは、この化合物は混合物の中に溶
解、懸濁又は何らかの方法で均質に分散させる。
かかるローションのその他の慣用の成分を含ませてよ
い。一のかかる添加剤は組成物の１〜10重量％の増粘剤
である。適当な増粘剤の例には、限定することなく、架
橋化カルボキシポリメチレンポリマー、エチルセルロー
ス、ポリエチレングリコール、ゴム、トラガカント、カ
ラヤゴム、キサンタンゴム及びベントナイト、ヒドロキ
シエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース
が含まれる。
クリーム クリームは処置組織に抗痛覚過敏有効量の化合物を導
入するのに有効な濃度、一般には約0.1重量〜、好まし
くは１重量％〜50％以上、好ましくは約３〜５重量％、
より好ましくは約５〜15重量％において本明細書におい
て提供する１又は複数種の化合物を含むように配合す
る。これらのクリームは５〜50％、好ましくは10〜25％
の軟化剤を含み、そして残部は水又はその他の適当な無
毒な担体、例えば等張性緩衝剤である。軟化剤を、ロー
ションについて前記したように、クリーム組成物の中に
使用してよい。このクリームは上記のような適当な乳化
剤も含みうる。乳化剤は組成物の中に３〜50％、好まし
くは５〜20％のレベルで含まされる。
局所及び局部投与のための溶液及び懸濁物 これらの溶液は抗痛覚過敏量で１又は複数種の化合物
を導入するような量で、一般には約0.1〜50重量％、好
ましくは１重量％以上、より好ましくは２重量％以上の
濃度で本明細書において提供する１又は複数種の化合物
を含むように配合される。残りは水、適当な有機溶媒又
はその他の適当な溶媒又は緩衝剤である。溶媒又は溶媒
系の一部として有用な適当な有機材料は下記の通りであ
る：プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
（M.W.200〜600）、ポリプロピレングリコール（M.W.42
5〜2025）、グリセリン、ソルビトールエステル、1,2,6
−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノー
ル、ジエチル酒石酸塩、ブタンジオール及びその混合物
である。かかる溶媒系は水も含んでよい。
局所塗布のために利用される溶液又は懸濁物は任意の
下記の成分を含みうる：無菌希釈液、例えば注射用水、
食塩水溶液、フィックス油、ポリエチレングリコール、
グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶
媒；抗微生物剤、例えばベンジルアルコール及びメチル
パラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸及び亜硫酸
ナトリウム；錯形成剤、例えばエチレンジアミン四酢酸
（EDTA）；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩及びリン
酸塩；並びに等張性の調整のための試薬、例えば塩化ナ
トリウム又はデキストロース。液体調製品はガラス、プ
ラスチック又はその他の適当な材料より成るアンプル、
ディスポーザブルシリンジ又は多重投与バイアルの中に
閉じ込めてよい。適当な担体には生理食塩水又はリン酸
緩衝食塩水（PBS）を含んでよく、そしてこの懸濁物及
び溶液は増粘剤及び可溶化剤、例えばグルコース、ポリ
エチレングリコール及びポリプロピレングリコール並び
にそれらの混合物を含みうる。リポソーム懸濁物も薬理
学的に許容される担体として適しうる。これらは当業者
公知の方法に従って調製し得る。
溶液又は懸濁物として配合するこれらの組成物は皮膚
に適用してよく、又はエアロゾールもしくはフォームと
して配合して皮膚の上に吹き付けてよい。エアロゾール
組成物は一般に25〜80重量％、好ましくは30〜50重量％
の適当な噴射剤を含む。かかる噴射剤の例は塩素化、フ
ッ素化及びクロロフッ素化低分子量炭化水素である。酸
化窒素、二酸化炭素、ブタン及びプロパンを噴射ガスと
して使用される。これらの噴射剤は当業界において理解
されている通り、容器の内容物を排出させるのに適当な
量及び圧力下で使用される。
適当に調製した溶液及び懸濁物は目及び粘膜に対して
局所適用してもよい。溶液、特に眼用のものは0.01〜10
重量％の等張溶液pH約５〜７として適当な塩により配合
され得、そして好ましくは本明細書における１又は複数
種の化合物を約0.1重量％、好ましくは１重量％〜50重
量％、又はそれより高い濃度で含む。適当な眼用溶液は
公知である（例えば米国特許第5,116,868号を参照のこ
と。これには眼用洗浄溶液及び局所適用のための溶液の
典型的な組成物が記載してある）。約7.4に調整されたp
Hを有するかかる溶液は、例えば90〜100mMの塩化ナトリ
ウム、４〜6mMの二塩基性リン酸カリウム、４〜6mMの二
塩基性リン酸ナトリウム、８〜12mMのクエン酸ナトリウ
ム、0.5〜1.5mMの塩化マグネシウム、1.5〜2.5mMの塩化
カルシウム、15〜25mMの酢酸ナトリウム、10〜20mMのD.
L.−ナトリウムβ−ヒドロキシブチレート及び５〜5.5m
Mのグルコースを含む。
本発明の活性化合物は、所望の作用を妨害しないその
他の活性材料、又は所望の作用を補助する材料、例えば
粘弾性材料、例えばヒアルロン酸（これは商標HEALON
〔ヒアルロン酸ナトリウムの高分子量（約300万のMW）
画分の溶液;Pharmacia,Inc.により製造；例えば米国特
許第5,292,362,5,282,851,5,273,056,5,229,127,4,517,
295及び4,328,803号参照〕、VISCOAT〔フッ素含有（メ
タ）アクリレート、例えば1H,2H,2H−ヘプタデカフルオ
ロデシルメタクリレート；例えば米国特許第5,278,126,
5,273,751及び5,214,080号参照;Alcon Surgical,Inc.よ
り市販〕、ORCOLON〔例えば米国特許第5,273,656号参
照;Optical Radiation Corporationより市販〕で販売さ
れている）、メチルセルロース、メチルヒアルロネー
ト、ポリアクリルアミド及びポリメタクリルアミド（例
えば、米国特許第5,273,751号参照）が含まれる。粘弾
性材料は接合材料の約0.5〜5.0重量％、好ましくは１〜
３重量％に範囲する量で存在し、そして処置組織の被覆
及び保護を担う。これらの組成物は色素、例えばメチレ
ンブルー又はその他の不活性色素をも含んでよく、これ
により当該組成物は目の中に注射したとき又は手術中に
外科部位と接触したときに見分けることができる。
ゲル組成物は単に適当な増粘剤を前記の溶液又は懸濁
組成物に混合することにより配合できうる。適当な増粘
剤の例はローションに関して前記した。
ゲル化組成物は抗痛覚過敏に有効な量、一般には約0.
1〜50重量％又はそれより高い濃度で本明細書に提供す
る１又は複数種の化合物;5〜75重量％、好ましくは10〜
50重量％の前記の有機溶媒;0.5〜20重量％、好ましくは
１〜10重量％の増粘剤；残部の水又はその他の水性担体
を含む。
固 体 固体形態の組成物は唇又はその他の身体部への適用を
意図するスティック型組成物として配合されうる。かか
る組成物は有効な量の本明細書において提供する１又は
複数種の化合物を含む。その量は一般に抗痛覚過敏量を
導入するのに有効な量であり、一般には約0.1〜50重量
％又はそれより高い濃度の本明細書において提供する１
又は複数種の化合物である。この固体は更に約40〜98重
量％、好ましくは50〜905重量％の前記軟化剤を含む。
この組成物は更に１〜20重量％、好ましくは５〜15重量
％の適当な増粘剤、そして所望又は必要なら、乳化剤及
び水又は緩衝剤を含みうる。ローションに関して前記し
た増粘剤が固体形態の組成物に適宜使用される。
皮膚への適用のための組成物に所望の安定性、香りも
しくは色、又はその他の所望の特性、例えば太陽からの
化学線の遮断を供する当業界公知のその他の成分、例え
ば保存剤、例えばメチル−パラベン又はエチル−パラベ
ン、香料、色素等をかかる局所適用のための組成物にお
いて採用してもよい。
追加の成分 その他の活性成分には、例えば限定することなく、抗
生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、例えばス
テロイド及び非ステロイド抗炎症剤、麻酔剤及びその他
の混合物が含まれる。かかる追加の成分は任意の以下の
ものが含まれる： a.抗菌剤 アミノグリコシド、例えばアミカシン、アプラマイシ
ン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジ
ベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォルチミシ
ン、フラジオマイシン、ゲンタマイシン、イスパミシ
ン、カナマイシン、ミクロノミシン、ネオマイシン、ウ
ンデシレネート、ネチルミシン、パロモマイシン、リボ
スタマイシン、シソミシン、スペクチノマイシン、スト
レプトマイシン、ストレプトニコジド及びトブラマイシ
ン； アンフェニコール、例えばアジダムフェニコール、ク
ロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミレー
ト、クロラムフェニコールパントセネート、フロルフェ
ニコール、チアムフェニコール； アンサマイシン、例えばリファミド、リファンピン、
リファマイシン及びリファキシミン； β−ラクタム、 カラバペネム、例えばイミペネム； セファロスポリン、例えば１−カルバ（デチア）セフ
ァロスポリン、セファクター、セファドロキシル、セフ
ァマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファ
ゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジ
ム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セ
フォタキシム、セフォチアム、セフピミゾール、セフピ
リミド、セフポドキシム プロキセチル、セフロキサジ
ン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテ
ゾール、セフチブテン、セフチゾキシム−セフトリアキ
ソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナト
リウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロ
リジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリ
ンナトリウム、セファラジン及びピブセファレキシン； セファマイシン、例えばセフブペラゾン、セフメタゾ
ール、セフミノクス、セフェタン及びセフォキシチン； モノバクタム、例えばアズトレナム、カルモナム及び
チゲモナン； オキサセフェム、例えばフロモキセフ及びモキノラク
タム； ペニシリン、例えばアミジノシリン、アムジノシリ
ン、ピボキシル、アモキシシリン、アンピシラン、アパ
ルシリン、アスポキシリン、アジドシラン、アズロシラ
ン、バカムピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジル
ペニシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリン
ダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシ
リン、ジクロキサシリン、ジフェニシリン、エピシリ
ン、フェンベニシリン、フロキシシリン、ヘタシリン、
レナムピシリン、メタムピシリン、メチシリン、メズロ
シリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペ
ネタメートビドリオジド、ペニシリンＧベネタミン、ペ
ニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルア
ミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラガ
ミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧブロカイ
ン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニ
シリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニ
メピシリン、フェネチシリン、ピペラシリン、ピバピシ
リン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、タ
ラムピシリン、テモシリン及びチカルシリン； リンコサミド、例えばクリンダマイシン及びリンコマ
イシン； マクロリド、例えばアジトロマイシン、カルボマイシ
ン、クラリトロマイシン、エリトロマイシン及び誘導
体、ジョサマイシン、リューコマイシン、ミデカマイシ
ン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシ
ン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシトロマイ
シン、スピラマイシン及びトロレアンドマイシン； ポリペプチド、例えばアンホマイシン、バシトラシ
ン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジ
ン、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジン、
グラミシジンＳ、ミカマイシン、ポリミシン、ポリミキ
シンβ−メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リス
トセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラ
クチノマイシン、チロシジン、チロチリシン、バンコマ
イシン、ビオマイシン、バージニアマイシン及び亜鉛バ
シトラシン； テトラサイクリン、例えばスピサイクリン、クロルテ
トラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリ
ン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リミサイク
リン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイク
リン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、
ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリ
ン、セノシクリン及びテトラサイクリン；並びに その他、例えばシクロセリン、ムピロシン、ツベリ
ン。
b.合成抗菌剤 2,4−ジアミノピリジン、例えばブロジモプリン、テ
トロキソプリム及びトリメトプリム； ニトロフラン、例えばフラルタドン、フラゾリウム、
ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリ
ノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール及びニトロ
フラントイン； キノロン及びその類似体、例えばアミフロキサシン、
シノキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、
エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロ
キサシン、ミロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキ
サシン、オフロキサシン、オキソリニン酸、パーフロキ
サシン、ピペミジン酸、ピロミジン酸、ロソキサシン、
テマフロキサシン及びトスフロキサシン； スルホンアミド、例えばアセチルスルファメトキシピ
ラジン、アセチルスルフィソキサゾール、アゾスルファ
ミド、ベンジルスルファミド、クロラミン−β、クロラ
ミン−Ｔ、ジクロラミン−Ｔ、フォルモスルファチアゾ
ール、N2−ホルミル−スルフィソミジン、N4−β−Ｄ−
グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、4'−（メ
チル−スルファモイル）スルファニルアニリド、ｐ−ニ
トロスルファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタ
リルスルファセトアミド、フタリルスルファチアゾー
ル、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチア
ゾール、スルファベンズアミド、スルファセトアミド、
スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、ス
ルファシチン、スルファジアジン、スルファドリクラミ
ド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルフ
ァエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノー
ル、スルファレン、スルファロキシン酸、スルファメラ
ジン、スルファメチル、スルファメタジン、スルファメ
チゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾー
ル、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロー
ル、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、
スルファニルアミド、スルファニルアミドメタンスルホ
ン酸トリエタノールアミン塩、４−スルファニルアミド
サリチル酸、N4−スルファニリルスルフェニルアミド、
スルファニリルウレア、Ｎ−スルファニリル−3,4−キ
シルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スル
ファフェノゾール、スルファプロキシリン、スルファピ
ラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スル
ファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオウレ
ア、スルファトラミド、スルフィソミジン及びスルフィ
ソキサゾール； スルホン、例えばアセダプソン、アセジアスルフォ
ン、アセトスルホン、ダプソン、ジアチモスルフォン、
グルコスルホン、ソラスルホン、スクシスルホン、スル
ファニリン酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、p,
p'−スルホニルジアニリン−N,N'ジガラクトシド、スル
ホキソン及びチアゾールスルホン； その他、例えばクロフォクトル、ヘキセジン、マガイ
ニン、メテナミン、メテナミン無水メチレン−クエン酸
塩、メテナミンヒップレート、メテナミンマンデレー
ト、メテナミンスルホサリチル酸塩、ニトロキソリン、
スクアラミン及びキシボルノール。
c.抗真菌剤（抗生物質） ポリエン、例えばアンホテリシン−Ｂ、カンジシジ
ン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハ
キマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルト
リシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペシロシン、ピリ
マイシン； 及びその他、例えばアザセリン、グリセオフルビン、
オリゴマイシン、ピロルニトリン、シッカニン、ツベル
シジン及びビリジン。
d.抗真菌剤（合成） アリルアミン、例えばナフチニン及びタービナフィ
ン； イミダゾール、例えばビフォナゾール、ブトコナゾー
ル、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾ
ール、クロチマゾール、エコナゾール、エニルコナゾー
ル、フィンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾ
ール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾー
ルニトレート、スルコナゾール及びチオコナゾール； トリアゾール、例えばフルコナゾール、イトラコナゾ
ール、テルコナゾール； その他、例えばアクリソルシン、アモロルフィン、ビ
フェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミ
ド、クロロフェネシン、シクロピロックス、クロキシキ
ン、コパラフィネート、ジアミタゾール、ジヒドロクロ
リド、エキサラミド、フルシトシン、ハレサゾール、ヘ
キセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリ
ウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、
スルベンチン、テノニトロゾール、トルシクレート、ト
リンデート、トルナフテート、トリセチン、ウジョチオ
ン及びウンデシレン酸。
e.抗緑内障剤 抗緑内障剤、例えばダジプラゾーク、ジクロロフェナ
ミド、ジピベフリン及びピロカルビン。
f.抗炎症剤 コルチコステロイド、アミノアリールカルボン酸誘導
体、例えばエトフェナメート、メクロフェナミン酸、ニ
フルミン酸； アリール酢酸誘導体、例えばアセメタシン、アンフェ
ナクシンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、フェ
ンクロフェナク、フェンクロラク、フェンクロジン酸、
フェンチアザック、グルカメタシン、イソゼパク、ロナ
ゾラク、メチアジニン酸、オキサメタシン、プログルメ
タシン、スリンダク、チアラミド及びトルメチン； アリール酪酸誘導体、例えばブチブフェン及びフェン
ブフェン； アリールカルボン酸、例えばクリダナク、ケトロラク
及びチノシリジン； アリールプロピオン酸誘導体、例えばブクロキシン
酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプ
ロフェン、イゾプロフェン、イブプロキサム、オキサプ
ロジン、ピケトプロフェン、ピプロフェン、プラノプロ
フェン、プロチジニン酸及びチアプロフェニン酸； ピラゾール、例えばメピリゾール； ピラゾロン、例えばクロフェゾン、フェプラゾン、モ
フェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾ
ン、フェニルピラゾリジニノン、スキシブゾン及びチア
ゾリンブタゾン； サリチル酸誘導体、例えばブロモサリゲニン、フェン
ドサール、グリコールサリチル酸塩、メサラミン、１−
ナフチルサリチル酸塩、オルサラジン及びスルファサラ
ジン； チアジンカルボキサミド、例えばドロキシカム、イソ
キシカム及びピロキシカム； その他、例えば、ｅ−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−
アデノシルメチオニン−３−アミノ−４−ヒドロキシ酪
酸、アミキセトリン、ベンダザク、ブコロム、カルバゾ
ン、ジフェンピラミド、ジタゾール、グアイアズレン、
ミコフェノール酸の複素環アミノアルキルエステル及び
誘導体、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキ
サセプロール、オキサゾール誘導体、パラニリン、ピフ
ォキシム、２−置換化−4,6−ジ−第三ブチル−ｓ−ヒ
ドロキシ−1,3−ピリミジン、プロクアゾン及びテニダ
プ。
g.防腐剤 グアニジン、例えばアレキシジン、アンバゾン、クロ
ルヘキシジン及びピクロキシジン； ハロゲン類／ハロゲン化合物類、例えばボルニルクロ
リド、ヨウ素酸カルシウム、ヨウ素、一塩化ヨウ素、三
塩化ヨウ素、ヨードホルム、ポビドン−ヨウ素、次亜塩
素酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、シムクロセン、
ヨウ化チモール、トリクロカルバン、トリクロサン及び
トロクロセンカリウム； ニトロフラン、例えばフラゾリドン、２−（メトキシ
メチル）−５−ニトロフラン、ニドロキシゾン、ニフロ
キシム、ニフルジド及びニトロフラゾン； フェノール、例えばアセトメロクトール、クロロキシ
レノール、ヘキサクロロフェン、１−ナフチルサリチル
酪酸、2,4,6−トリブロモ−ｍ−クレゾール及び3',4',5
−トリクロロサリチルアニリド； キノリン、例えばアミノキヌリド、クロロキシン、ク
ロルキナルドール、クロキシキン、エチルヒドロクプレ
イン、ハルキノール、ヒドラスチン、８−ヒドロキノリ
ン及びスルフェート；並びに その他、例えば硼酸、クロロアゾジン、ｍ−クレジル
アセテート、硫酸第二銅及びイクタンモル。
h.抗ウィルス剤 プリン／ピリミジノン、例えば２−アセチル−ピリジ
ン−５−（（２−ピリジルアミノ）チオカルボニル）チ
オカルボノヒドラゾン、アシクロビル、ジデオキシアデ
ノシン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、エ
ドキシウジン、フロキシウリジン、ガンシクロビル、ヨ
ードキシウリジン、MADU、ピリジノン、トリフリジン、
ビドラビン及びジドブウジリン； その他、例えばアセチルロイシンモノエタノールアミ
ン、アクリジナミン−アルキルイソオキサゾール、アマ
ンタジン、アミジノマイシン、クミンアルデヒドチオセ
ミカルバゾン、フォスカルネットナトリウム、ケトキサ
ール、リゾチーム、メチサゾン、モロキシジン、ポドフ
ィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタルリマ
イシン、スタトロン、チモシン、トロマンタジン及びキ
セノゾン酸。
組合せ及びキット 当該化合物を含む化合物及び組成物はバンデージの上
にコーティングする、生物接着剤と混合する、又はドレ
ッシングに含ませることもできうる。即ち、バンデー
ジ、生物接着剤、ドレッシング及びその他のかかる材料
と本明細書記載の通りに配合した組成物との組合せを提
供する。これらの組合せを含み、上記の試薬をも含む合
体組成物を含むキットも提供する。
製造製品 本明細書において提供する化合物及び組成物は、包装
材料、本明細書において提供される末梢痛覚過敏を緩和
するのに有効なこの包装材料内１又は複数種の化合物、
及び当該化合物、Ｎ−オキシド、酸、塩又はその他誘導
体が痛覚過敏症状を処置するのに利用されることを表示
するラベルを含む製造製品として包装されうる。
処置方法 ヒト皮膚に利用するための組成物は好ましくは１日１
回以上、又は必要ならば所望の結果を達成するためによ
り多くの回数で処置を要望する皮膚領域に好適に適用さ
れうる。正確な処置療法は処置する個体に依存すること
が理解され、そしてこれは処方、そして特に処置する個
体の年齢に応じて経験的に確定し得る。任意の療法が実
質的に有害な又は持続性の所望されない副作用抜きで所
望の抗痛覚過敏作用が達成される限り、許容される。
ヒト皮膚を処置するための方法は、ヒト皮膚の処置又
は粘膜及びその他の体表組織、例えば膣、直腸、口、目
及びその他の組織の処置のために適切な組成物を好まし
くは少なくとも１日１回皮膚に適用することにより実施
される。この組成物は関節又はその他の炎症領域に注射
してよい。
組成物をバンデージ、生物接着剤及びその他のドレッ
シングと組合せ、そしてそれと組合せて身体に適用して
よい。
以下の実施例は例示であり、本発明を限定するもので
はない。
実施例Ａ−カプセル 活性化合物 2.5g コーンスターチ 23.0g ラクトース 145.0g タルク 15.0g ステアリン酸マグネシウム 3.0g 成分を混合し、そして当業界で実施されている技術を
利用して封入する。
実施例Ｂ−錠剤 活性化合物 150 g ラクトース 125 g コーンスターチ 50 g ステアリン酸マグネシウム 2.0g 液体ペトロラトゥム 2.0g 成分を混合し、米国標準スクリーンに通して微細顆粒
にする。その顆粒を錠剤に圧縮し、各錠剤は約150mgの
本発明の活性化合物を含む。
実施例Ｃ−シロップ 活性化合物 25g レモン油 2ml スクロース 650g クエン酸 4g 安息香酸 3g トラガカント 16g 脱イオン水 1000mlにする これらの成分を、活性化合物抜きで水に分散して約80
0〜900mlの溶液にする。次いで活性化合物を加え、そし
てこの溶液をシロップへと撹拌する。次いで水を加えて
1000mlのシロップにする。
実施例Ｄ−非経腸溶液 活性化合物 30g メチルパラベン 3g プロピルパラベン 1g リドカイン 5g 脱イオン水 1000mlにする 成分を水に溶かして溶液を作り、次いで濾過により除
菌する。
実施例Ｅ−直腸座薬 活性化合物 80g プロピレングリコール 95g ポリエチレングリコール4000 1800g 活性化合物をプロピレングリコールに加え、そして細
く分割した均質な混合となるまで混練する。ポリエチレ
ングリコールを溶融させ、そしてプロピレングリコール
分散物を撹拌しながら加えて懸濁物を得る。その懸濁物
をモルドに注入し、固化させ、そして包装のためにモル
ドから取り出す。
実施例Ｆ−水洗浄性オイントメント 活性化合物 1.4 重量 ラノリンアルコール 0.15重量 乳化ワックスNF 7.5 重量 PEG−20グリセリド 5.0 重量 ペトロラトゥム 86.0 重量 成分をまとめて溶融し、そしてそのオイントメントが
凝固するまで混合する。
実施例Ｇ−水中油クリーム 活性化合物 10.0重量％ ベンジルアルコール 4.0重量％ プロピレングリコール 10.0重量％ ポリエチレングリコール400 10.0重量％ ペトロラトゥム 20.0重量％ ステアリルアルコール 10.0重量％ ポロキサマー 10.0重量％ 水 100にする pH緩衝剤 7.0重量％ 水中油クリームの調製において、水、プロピレングリ
コール及びポリエチレングリコール400を約70〜80℃に
加熱し、次いでペトロラトゥム、ステアリルアルコール
及びポリキサマーの混合物を加え、そしてその混合物を
均質となるまで撹拌する。ベンジルアルコール中の活性
化合物を加え、そしてその混合物を均質にする。次いで
pHを緩衝剤で約7.0に調整する。
実施例Ｈ−水性ゲル 活性化合物 10.0重量％ ベンジルアルコール 4.0重量％ ヒドロキシエチルセルロース 3.0重量％ 水（適量） 100 pH緩衝剤 7.0重量％ 水性ゲルを活性化合物、ベンジルアルコールの混合、
及びその混合物の緩衝水への添加により調製する。次い
でヒドロキシエチルセルロースを撹拌しながら添加して
混合ゲルにする。
フロントページの続き (72)発明者 ディヘブン−ハドキンス，ダイアン エ ル. アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19425，チェスター スプリングス，サ ウス サドルブルック サークル 430 (72)発明者 ファラーラ，ジョン ジェイ. アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19425，チェスター スプリングス，ボ ディーン ロード 1066 (72)発明者 ガウル，フォレスト アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19343，グレン ムーア，フェアビュー ロード 1787 (72)発明者 マレーラ，マイケル アンソニー アメリカ合衆国，ぺンシルバニア 19341，エキストン，キャリッジ レー ン 32 (72)発明者 メイコック，アラン エル. アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19355，マルバーン，スタンディフォー ド ドライブ 1908 (72)発明者 ザン，ウェイ ユアン アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19426，カレッジビル，ハンシッカー ドライブ 154 (72)発明者 カマー，ビレンドラ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19301，チェスター カウンティー，パ オリ，リン サークル 14 (56)参考文献 特開 平２−56470（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−72467（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 241/04 A61K 31/40 A61K 31/496 C07D 207/09 C07D 209/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（III）の化合物又はその医薬的に許容
    される塩： （式中、 ｎは１〜３であり、 R1及びR2は独立してCH3;−（CH2）ｍ（ここでｍは４〜
    ８である）；−CH2CH（OH）（CH2）２−;CH2CH（Ｆ）
    （CH2）２−；−（CH2）2O（CH2）２−；又は−（CH2）
    2CH＝CHCH2−である； Arは未置換又はモノ−もしくはジ−置換されたフェニル
    （ここでその置換基はハロゲン、OCH3,SO2CH3,CF3、ア
    ミノ、アルキル及び3,4−ジクロロより成る群から選ば
    れる）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチ
    ル；ジフェニルメチル；又は９−フルオレンである； X7は −NHSO2CH3;−NHP（Ｏ）（OBn）2;−NHP（Ｏ）（OH）2;
    −（CH2）uNHSO2CH3;−（CH2）uNHC（Ｓ）NHCH（CO2H）
    （CH2）uCO2H;−CONHOH;又は−（CH2）uCONHOHであり； ここで ｕは１−５であるか、又は X7は であり、 R6は−Ｈ又は−Acであり、 X8は−CO2H;−NHSO2CH3;−NHP（Ｏ）（OBn）2;−NHP
    （Ｏ）（OH）2; −OP（Ｏ）（OBn）2;又は−OP（Ｏ）（OH）２であり； R7は−NH（CH2）vCO2H;−NH（CH2）vCH（NH2）（CO
    2H）； −NHCH（CO2H）（CH2）vNH2;−NH（CH2）vSO3H; −NH（CH2）vPO3H2;−NH（CH2）vNHC（NH）NH2;又は −NHCH（CO2H）（CH2）vCO2Hであり；そして ｖは１−20である）。
  2. 【請求項２】２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メ
    チル−Ｎ−｛１−〔３−〔Ｎ−２−酢酸）カルボキサミ
    ド〕フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセ
    トアミド； ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
    ｛１−〔３−〔Ｎ−メタンスルホンアミド）アミノメチ
    ル〕フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセ
    トアミド； ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
    ｛１−〔３−〔Ｎ−コハク酸−2S−チオウレイド）アミ
    ノメチル〕フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
    ル｝アセトアミド；及び ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
    ｛１−〔３−〔Ｎ−２−酢酸）スルホンアミド〕フェニ
    ル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセトアミド； より成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メ
    チル−Ｎ−｛〔1S〕−１−Ｎ−（Ｓ−アスパラギン酸−
    ａ−アミド−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド）−３−
    アミノフェニル〕−２−〔１−ピロリジニル〕エチル｝
    アセトアミド； ２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
    ｛〔1S〕−１−〔Ｎ−（ビス−メチルスルホンアミド）
    −３−アミノフェニル〕−２−〔１−ピロリジニル〕エ
    チル｝アセトアミド； ２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1
    S）−１−（３−アミノフェニル）−２−（１−ピロリ
    ジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−２−アミノフェ
    ニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（Ｎ−ジエチ
    ルホスホラミデート−３−アミノフェニル）−２−（１
    −ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−２−アミノフェニ
    ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（Ｎ−ビス−ス
    ルホンアミド−３−アミノフェニル）−２−（１−ピロ
    リジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メ
    チル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフェニル）−２
    −（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（４−メチルスルホンフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ
    −〔（1S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−
    ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ−ブチロキシカルボニル−４−アミノフェニ
    ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフ
    ェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトア
    ミド； ２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1
    S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリ
    ジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニ
    ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフ
    ェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトア
    ミド； ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニ
    ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（３−アミノフ
    ェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトア
    ミド； ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニ
    ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−（Ｎ−ジエチル
    ホスホラミデート−３−アミノフェニル）−２−（１−
    ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1
    S〕−１−フェニル−２−〔１−（3S）−（３−ヒドロ
    キシピロリジニル）〕エチル｝アセトアミド； ２−（２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メ
    チル−Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１−（3S）
    −（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝アセトア
    ミド； ２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）
    −Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１
    −（3S）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝
    アセトアミド； ２−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）
    −Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１
    −（3S）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝
    アセトアミド； 2,2−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フ
    ェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミ
    ド； N',N'−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−
    フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕ウレア； ２−（２−ニトロ−4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メ
    チル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリ
    ジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−
    Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニ
    ル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
    〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エ
    チル〕アセトアミド； ２−（３−インドリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−
    １−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセ
    トアミド； ２−（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリル）−Ｎ−
    メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロ
    リジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−ニトロ−α，α，α−トリフルオロ−４−ト
    リル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２
    −（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（１−〔４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
    ２−メチルインドール）−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル
    −２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１
    −フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセト
    アミド； ２−（３−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１
    −フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセト
    アミド； ２−（（＋）−６−メトキシ−ａ−メチル−２−ナフタ
    レン）−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロ
    リジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（α，α，α−トリフルオロ−３−トリル）−Ｎ−
    メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロ
    リジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（４−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１
    −フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセト
    アミド； ２−（α，α，α−トリフルオロ−２−トリル）−Ｎ−
    メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロ
    リジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（（Ｓ）−（＋）−４−イソブチル−ａ−メチルフ
    ェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−
    ２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−
    Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニ
    ル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1
    S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
    ル〕アセトアミド； ２−（２−N,N−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ
    フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル
    −２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−アミノ4,5−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジ
    ニル）エチル〕アセトアミド； ２−（N,N−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ−4,5
    −ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１
    −フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセト
    アミド； ２−（２−アミノ−α，α，α−トリフルオロ−４−ト
    リル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２
    −（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−N,N−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ
    −α，α，α−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジ
    ニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ−メチルスルホニルアミド−２−アミノ−α，
    α，α−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ
    −〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）
    エチル〕アセトアミド； ２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1
    S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
    ル〕アセトアミド； ２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1
    S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
    ル〕アセトアミド； ２−（N,N−ジメチルスルホンアミド−３−アミノフェ
    ニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２
    −（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（N,N−ジメチルスルホンアミド−４−アミノフェ
    ニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２
    −（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メチル
    −Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニ
    ル）エチル〕アセトアミド；及び Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェニル−２−（（3
    S）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル〕
    −3,4,5−トリメトキシフェニルアセトアミド； より成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル
    −Ｎ−〔（1S）−１−（３−ニトロフェニル）−２−
    （１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド又はその医
    薬的に許容される塩。
  5. 【請求項５】２−（４−メチルスルホニルフェニル）−
    Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔1S〕−１−フェニル−２−〔１−
    （3S）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝ア
    セトアミド又はその医薬的に許容される塩。
  6. 【請求項６】２−（Ｎ−メチルスルホンアミド−２−ア
    ミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（1S）−１−フェ
    ニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド
    又はその医薬的に許容される塩。
  7. 【請求項７】医薬的に許容される担体中の請求項１記載
    の化合物を含んで成る、医薬組成物。
  8. 【請求項８】医薬的に許容される担体中の請求項２記載
    の化合物を含んで成る、医薬組成物。
  9. 【請求項９】医薬的に許容される担体中の請求項３記載
    の化合物を含んで成る、医薬組成物。
  10. 【請求項１０】医薬的に許容される担体中の請求項４〜
    ６のいずれか１項記載の化合物を含んで成る、医薬組成
    物。
  11. 【請求項１１】患者の痛覚過敏症を処置するための医薬
    組成物であって、前記患者に投与するのに有効量の請求
    項１記載の化合物を含んで成る請求項７記載の医薬組成
    物。
  12. 【請求項１２】患者の痛覚過敏症を処置するための医薬
    組成物であって、前記患者に投与するのに有効量の請求
    項２記載の化合物を含んで成る請求項８記載の医薬組成
    物。
  13. 【請求項１３】患者の痛覚過敏症を処置するための医薬
    組成物であって、前記患者に投与するのに有効量の請求
    項３記載の化合物を含んで成る請求項９記載の医薬組成
    物。
  14. 【請求項１４】患者の痛覚過敏症を処置するための医薬
    組成物であって、前記患者に投与するのに有効量の請求
    項４〜６のいずれか１項記載の化合物を含んで成る請求
    項10記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】患者の痛覚過敏症を処置するための医薬
    組成物の製造のための請求項１記載の化合物の利用。
  16. 【請求項１６】患者の痛覚過敏症を処置するための医薬
    組成物の製造のための請求項２記載の化合物の利用。
  17. 【請求項１７】患者の痛覚過敏症を処置するための医薬
    組成物の製造のための請求項３記載の化合物の利用。
  18. 【請求項１８】患者の痛覚過敏症を処置するための医薬
    組成物の製造のための請求項４〜６のいずれか１項記載
    の化合物の利用。
  19. 【請求項１９】医薬的に許容される担体中の請求項１記
    載の化合物、及び抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、
    抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、医薬組成
    物。
  20. 【請求項２０】医薬的に許容される担体中の請求項２記
    載の化合物、及び抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、
    抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、医薬組成
    物。
  21. 【請求項２１】医薬的に許容される担体中の請求項３記
    載の化合物、及び抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、
    抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、医薬組成
    物。
  22. 【請求項２２】医薬的に許容される担体中の請求項４〜
    ６のいずれか１項記載の化合物、及び抗生物質、抗ウィ
    ルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含ん
    で成る、医薬組成物。
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