JP2002502362A - カッパー作動因子及びその薬理製剤 - Google Patents

カッパー作動因子及びその薬理製剤

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Abstract

(57)【要約】 カッパーオピオイド作動活性を有する化合物、それを含む組成物、及び鎮痛剤としてのその利用方法を提供する。式Ｉ，II，III及びIVの化合物は下記の構造を有する： （式中Ｘ，Ｘ4，Ｘ5，Ｘ7，Ｘ9；Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4；並びにＹ，Ｚ及びｎは明細書に記載の通りである。）

Description

【発明の詳細な説明】 カッパー作動因子及びその薬理製剤 発明の背景 １．発明の分野 本発明は化合物、その調製方法、それを含む薬理組成物、及びカッパーオピオ イドレセプターにおいての作動因子としてのその医学的利用に関する。 ２．報告された展開 オピウム及びその誘導体は有能な鎮痛薬であり、それはその他の薬理作用も有 し、そして高親和性レセプターと相互作用することによりその作用を発揮する。 中枢神経系(以降CNS)及びその末梢において少なくとも３種類のオピオイドレ セプターがあることが研究者により示されている。ミュー（μ）、デルタ（δ） 及びカッパーとして知られるこれらのレセプターは際立った薬理学的プロフィー ル、解剖学的分布及び機能を有する（例えば、Wood，P．L.，Neuropharmacology ，21，487-497，1982；Simon，E．J.，Med．Res．Rev.，11，357-374，1991；Lu tzらJ．Recept．Res．12，267-286；及びMansourらOpioid I，ed．Herz.，A．（ Springer，Berlin）pp．79-106，1993を参照のこと）。δレセプターはCNSにお いて豊富であり、そして鎮痛、胃腸運動及び様々なホルモン機能を仲介する。μ レセプターはモルヒネ様薬に結合し、そしてモルヒネに関連するアヘン的現象、 例えば鎮痛、アヘン依存症、心筋及び呼吸機能、並びにいくつかの神経内分泌性 作用を仲介する。 κレセプターはCNSにおける広い分布を有し、そして飲用、水バランス、食物 摂取、腸運動、温度コントロール及び様々な内分泌機能の調節を含む一連の機能 を仲介する。これらは鎮痛も担う。（例えば、LeanderらJ．Pharmacol．Exp．Th er．234，463-469，1985；MorleyらPeptides 4，797-800，1983；ManzanaresらN euroendocrinology 52，200-205，1990；及びIyengarらJ．Pharmacol．Exp．The r，238，429-436，1986を参照のこと）。 最も臨床的によく利用されているオピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ及びコデ インはμレセプター作動因子として作用する。これらのオピオイドは副作用を及 ぼすよく知られた所望されない、且つ潜在的に危険な依存性を有する。κレセプ ター作動因子である化合物はκオピオイドレセプターとの相互作用を介して鎮痛 薬として働く。伝統的なμレセプターに勝るこれらの作動因子の長所は、モルヒ ネ様挙動作用及び常習性を回避しながら鎮痛性を及ぼすその能力にある。 κオピオイドレセプターにおいて作動因子として作用する多種多様な化合物の クラスが当業界において発表されており、下記の代表的な化合物のクラスが含ま れる。 米国特許第4,065,573号は鎮痛活性を有する４−アミノ−４−フェニルシクロ ヘキサンケタール化合物を開示する。 米国特許第4,212,878号は鎮痛特性を有し、且つモルヒネ及びメサドンと比べ て低い身体依存性癖特性を有するフェニルアセトアミド誘導体を開示する。 米国特許第4,145,435号は鎮痛特性及び麻酔拮抗活性を有するＮ−（２−アミ ノ−脂環式）−フェニルアセトアミド化合物を開示する。 米国特許第4,098,904号は疼痛を軽減するために有用なＮ−（２ −アミノ−脂環式）−ベンゾアミド及びナフタミドを開示する。 米国特許第4,359,476号は鎮痛薬として有用であり、且つ低い乱用性癖を有す る置換化シクロアルカン−アミドを開示する。 米国特許第4,438,130号は鎮痛活性、低い身体的依存性及び乱用性癖特性を有 し、且つ身体違和感誘導特性のほとんどない１−オキサ−、オザ−及びチアース ピロ環化合物を開示する。 米国特許第4,663,343号は鎮痛薬としての置換化ナフトアレニルオキシ−１， ２−ジアミノシクロヘキシルアミドを開示する。 米国特許第4,906,655号は高いカッパーオピオイド親和性、選択性及び潜在性 を有し、且つ鎮痛剤、利尿剤、抗炎症剤及び精神治療剤として有用な１，２−シ クロヘキシルアミノアリールアミドを開示する。 発明の概要 カッパーオピオイド作動活性を有する化合物、それを含む組成物及び鎮痛薬と してのその利用方法を提供する。 本化合物の観点において、本発明は式Ｉ，II，III及びIVの化合物又はその薬 理学的に許容される塩を提供する。 式（Ｉ）の化合物は下記の構造を有する： （式中、 ｎは１〜３であり、ここでｎ＝１が好ましい、 Ｒ1及びＲ2は独立してCH3；-(CH2)m（ここでｍは４〜８であり、ｍ＝４が最も 好ましい）；-CH2CH(OH)(CH2)2-；CH2CH(F)(CH2)2-；又は-(CH2)2CH＝CHCH2-で ある； Arは未置換、又はモノ−もしくはジ−置換されたフェニル（ここでその置換基 はハロゲン、OCH3，SO2CH3，CF3，アミノ、アルキル及び３，４−ジクロロより 成る群から選ばれる）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチル；ジフ ェニルメチル；又は９−フルオレンである； Ｚは -P(O)(OBn)2；-P(O)(OH)2；-(CH2)pC(O)NHOH；-(CH2)pCO2H；-SO2NH2；-CO(CH2 )pCH(NH2)(CO2H)；-COCH(NH2)(CH2)pCO2H；-CO2CH3；-CONH2；-(CH2)pO(CH2)pC O2H；-(CH2)pO(CH2)pCONHOH；-(CH2)pNHSO2CH3；-(CH2)pNHC(S)NHCH(CO2H)(CH2)p CO2H；-(CH2)pSO3H；もしくは であるか； 又はＺは であり、ここで Ｐは０−20； Ｒ3は−Ｈ又は−Ac； Ｘ2は-CO2H；-NHSO2CH3；NHP(O)(OBn)2；NHP(O)(OH)2；-OP(O)(OBn)2；又 はOP(O)(OH)2である； Ｘ及びＹは独立して -CH2NHSO2CH3，-CH2NHP(O)(OBn)2，-CH2NHP(O)(OH)2，-CH2OP(O)(OBn)2，-CH2 OP(O)(OH)2，-(CH2)qO(CH2)qCO2H，-(CH2)qO(CH2)qSO3H，-(CH2)qO(CH2)qCHNHOH ，-CH2NHC(S)NHCH(CO2H)(CH2)qCO2H又は であり、ここで ｒは１−20 Ｒ4は−Ｈ又は−AC Ｘ3は-CO2H；-NHSO2CH3；-NHP(O)(OBn)2； -NHP(O)(OH)2；-OP(O)(OBn)2；又は-OP(O)(OH)2である）。 式IIの化合物は下記の構造を有する：（式中、 ｎは１〜３であり、ここでｎ＝１が好ましく、 Ｒ1及びＲ2は独立してCH3；-(CH2)m（ここでｍは４〜８であり、ｍ＝４が最も 好ましい）；-CH2CH(OH)(CH2)2-；CH2CH(F)(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2-；又は-(C H2)2CH＝CHCH2-である； Arは未置換又はモノ−もしくはジ−置換されたフェニル（ここでその置換基は ハロゲン、OCH3，SO2CH3，CF3，アミノ、アルキル及び３，４−ジクロロより成 る群から選ばれる）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチル；ジフェ ニルメチル；又は９−フルオレンである； Ｘ4及びＸ5は独立して -P(O)(OBn)2；-P(O)(OH)，；-CO2H；-SO3H；-O(CH2)nCO2H；-NHSO2CH3；-CONH (CH2)sCO2H；又は-SO2NH(CH2)sCO2Hであり、ここでｓ＝１−５であるか、 又はＸ4及びＸ5は独立して であり、ここで ｔは１−20 Ｒ5は−Ｈ又は−Ac Ｘ6は-CO2H；-NHSO2CH3；-NHP(O)(OBn)2； -NHP(O)(OH)2；-OP(O)(OBn)2；又は -OP(O)(OH)2である）。 式IIIの化合物は下記の構造を有する： （式中、 ｎは１〜３であり、ここでｎ＝１が好ましい、 Ｒ1及びＲ2は独立してCH3；-(CH2)m（ここでｍは４〜８であり、ｍ＝４が最も 好ましい）；-CH2CH(OH)(CH2)2-；CH2CH(F)(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2-；又は-(C H2)2CH＝CHCH2-である； Arは未置換又はモノ−もしくはジ−置換されたフェニル（ここでその置換基は ハロゲン、OCH3，SO2CH3，CF3，アミノ、アルキル及び３，４−ジクロロより成 る群から選ばれる）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチル；ジフェ ニルメチル；又は９−フルオレンである； Ｘ7は -NHSO2CH3；-NHP(O)(OBn)2；-NHP(O)(OH)2；-(CH2)uNHSO2CH3，；-(CH2)uNHC( S)NHCH(CO2H)(CH2)uCO2H；-CONHOH；又は-(CH2)uCONHOHであり； ｕは１−５であるか、又は Ｘ7はであり、 Ｒ6は−Ｈ又は−Acであり、 Ｘ8は-CO2H；-NHSO2CH3；-NHP(O)(OBn)2；-NHP(O)(OH)2； -OP(O)(OBn)2；又は-PO(O)(OH)2であり； Ｒ7は-NH(CH2)vCO2H；-NH(CH2)vCH(NH2)(CO2H)； -NHCH(CO2H)(CH2)vNH2；-NH(CH2)vSO3H； -NH(CH2)vPO3H2；-NH(CH2)vNHC(NH)NH2；又は -NHCH(CO2H)(CH2)vCO2Hであり；そして ｖは１−20である）。 式IVの化合物は下記の構造を有する： （式中、 ｎは１〜３であり、ここでｎ＝１が好ましい、 Ｒ1及びＲ2は独立してCH3；-(CH2)m（ここでｍは４〜８であり、最も好ましく はｍ＝４である）；-CH2CH(OH)(CH2)2-；CH2CH(F)(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2-； 又は-(CH2)2CH＝CHCH2-である； Ｒ3及びＲ4は独立してＨ；OCH3；アルキル；又はc-O(CH2)2で ある； Ｘａは下記の群より選ばれる１〜４個の置換基である−ハロゲン；-CF3；-OCH3 ；-SO2NH(CH2)qCO2H；-CONH(CH2)qCO2H；-NH2；-NHSO2CH3；-NHP(O)(OBn)2；-N HP(O)(OH)2；-SO2CH3；-OP(O)(OBn)2：-OP(O)(OH)2；-CO2H；-O(CH2)qCO2H；-O( CH2)qSO3H，-O(CH2)qOPO3H2；ここで ｑは１−20である， 又はＸａは であり、ここで ｔは１−20 Ｒ5は−Ｈ又は−Ac Ｘ6は-CO2H；-NHSO2CH3；-NHP(O)(OBn)2； -NHP(O)(OH)2；-OP(O)(OBn)2；又は -OP(O)(OH)2である）。 発明の詳細な説明 末梢作用性κ作動因子は極性基の非ペプチトκオピオイトレセプター選択作動 因子、例えばアリールアセトアミドへの付加により調 製できる。末端作用性リガンドのデザインにおいて、極性基の導入は抗侵害受容 能及び選択性の維持又は高揚をもたらし得、そしてまた血管−脳バリヤー(BBB) を模断するCNS侵入を軽減又は消失させるのに足りるほどにリガンドの極性を高 めうる。即ち、極性基の種類及び配置は重要である。 例えば典型的なアリールアセトアミドＵ50,488を利用し、アリールアセトアミ ドの薬動力部の芳香族領域、中心領域及びアミン領域の３つの領域に分けること ができる。これらの３つの領域は全て極性基の付加のための潜在的な位置を示す 。 本発明の式（Ｉ）の化合物は以下の通りにして作ることができる。 一連の新規化合物はGlaxoにより報告のアリールアセトアミドのクラスに基づ く（J．Med．Chem．1993，36，2075）。詳しくは、化合物Ｉを脱保護して中間体 ２にし、それを様々な極性基の付加により誘導化することができる（スキーム１ ）。 ３’置換シリーズはスキーム２を介して調製できうる。６への環化中に形成さ れるシック塩基中間体の還元は隣接し合うヒドロキシメチル基の誘導作用により 立体選択性であると期待される。中間体11及び12は共に誘導化されて末梢選択性 が授かりうる。 ５’置換化シリーズはスキーム３及び４を介して調製されうる。Ｎ−ｔ−Boc −Ｏ−MEM−Ｄ−セリンから出発して５’−（Ｓ）シリーズは調製でき、そして Ｎ−ｔ−Boc−Ｏ−MEM−Ｌ−セリンからの出発は５’−（Ｓ）シリーズの調製を 可能にする。 スキームＩ ここでAr，Ｒ1，Ｒ2及びｎは式Ｉに定義の通りである。 スキーム２ここでAr，Ｒ1，Ｒ2及びｎは式Ｉに定義の通りである。 スキーム３ここでAr，Ｒ1，Ｒ2及びｎは式Ｉに定義の通りである。 スキーム４ここでAr，Ｒ1，Ｒ2及びｎは式Ｉに定義の通りである。 スキーム１〜４を利用し、下記の例示化合物が作られる。 中間体３をｔ−ブチルブロモアセテートで処理し、そして脱保護して｛４−〔 １−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２Ｒ−（１−ピロリジニル）−メ チル〕ピペラジニル｝酢酸（26）を生成ずることができる。 中間体３をメタンスルホニルクロリドと反応させ、〔１−（３，４−ジクロロ フェニル）アセチル−４−メタンスルホニル−２Ｒ−（１−ピロリジニル）メチ ル〕ピペラジン（27）を生成することができる。 中間体３をＮ−ｔ−Boc−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステルとカッ プリングさせ、そして脱保護して〔４−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド−１− （３，４−ジクロロフェニル）アセチル −２Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン（28）を生成することができ る。 中間体11をｔ−ブチルブロモアセテートで処理し、そして脱保護してメチル− 〔２Ｒ−（Ｏ−２−酢酸）ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル ）アセチル−３Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシ レート（29）を生成することができる。 中間体11をＮ−ｔ−Boc−Ｌ−アスパラギン酸−ｂ−ベンジルエステルとカッ プリングさせ、そして脱保護してメチル−〔２Ｒ−（Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸− ａ−アセチル）ヒドロキシメチル−４＝（３，４−ジクロロフェニル）アセチル −３Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート（30 ）を生成することができる。 中間体12をメタンスルホニルクロリドで処理して、メチル−〔４−（３，４− ジクロロフェニル）アセチル）−２Ｒ−（Ｎ−メタンスルホンアミド）アミノメ チル−３Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート （31）を生成することができる。 中間体12を２Ｓ−イソチオシアナト−コハク酸−ジベンジルエステルにカップ リングさせ、そして脱保護して、メチル−｛４−〔３，４−ジクロロフェニル〕 アセチル−３Ｒ−〔１−ピロリジニル）メチル−２Ｒ−〔Ｎ−（コハク酸−２Ｓ −チオウレイド）〕アミノメチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（32）を 生成することができる。 中間体21をｔ−ブチルブロモアセテートで処理し、そして脱保護してメチル− 〔２Ｓ−（Ｏ−２−酢酸）ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル ）アセチル−５Ｒ−（１−ピロリジニル ）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート（33）を生成することができる。 中間体21をＮ−ｔ−Boc−Ｌ−アスパラギン酸−ｂ−ベンジルエステルとカッ プリングさせ、そして脱保護してメチル−〔２Ｓ−（Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸− ａ−アセチル）ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル −５Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート（34 ）を生成することができる。 中間体22をメタンスルホニルクロリドで処理し、メチル−〔４−（３，４−ジ クロロフェニル）アセチル−２Ｓ−（Ｎ−メタンスルホンアミド）アミノメチル −５Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート（35 ）を生成することができる。 中間体22を２Ｓ−イソチオシアナト−コハク酸−ジベンジルエステルにカップ リングさせ、そして脱保護して、メチル−｛４−〔３，４−ジクロロフェニル〕 アセチル−５Ｒ−〔１−ピロリジニル）メチル−２Ｓ−〔Ｎ−（コハク酸−２Ｓ −チオウレイド）アミノメチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（36）を生 成することができる。 33〜34及び35〜36の２Ｒ異性体が中間体24及び25からそれぞれ調製でき、下記 の化合物を生成することができる。 メチル−〔２Ｒ−（Ｏ−２−酢酸）ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロ ロフェニル）アセチル−５Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジン カルボキシレート（37）。 メチル−〔２Ｒ−（Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アセチル）ヒドロキシメチ ル−４−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−５Ｒ−（１−ピロリジニル） メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレ ート（38）。 メチル−〔４−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２Ｒ−（Ｎ−メタン スルホンアミド）アミノメチル−５Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピ ペラジンカルボキシレート（39）。 メチル−｛４−〔３，４−ジクロロフェニル〕アセチル−５Ｒ−〔１−ピロリ ジニル〕メチル−２Ｒ−〔Ｎ−（コハク酸−２Ｓ−チオウレイド）〕アミノメチ ル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（40）。 対応の構造式を以下に示す。 本発明の式IIの化合物は、DuPontシリーズの化合物のテトラヒドロナフチル環 のベンゾ部分の極性基による置換により末梢性にすることができる。 出発材料又は出発材料の前駆体は市販されており、そしてそれ故テトラヒドロ ナフチル環の部位特異的置換を可能にする（スキーム５）。５−ヒドロキシテト ラロン、６−ヒドロキシテトラロン、７−ヒドロキシテトラロン及び７−アミノ テトラロン誘導体は容易に入手できるが、５−アミノテトラロンは５−ヒドロキ シテトラロンから調製できうる（J．Org．Chem．1972，37，3570）。 テトラロン誘導体はジヒドロナフチル誘導体へと変換させ、そしてＵ50,488誘 導体の調製において採用するものと似た化学に委ねることができる。得られる化 合物はラセミ体の混合物であり、それは 末梢選択性を授けるように誘導化することができる。必要なら、最終化合物又は 中間体の一つを分解して双方の鏡像異性体を試験してよい。 スキーム５スキーム６スキーム７ ここでＲ1，Ｒ2及びｎは式Ｉに定義の通りである。 スキーム５〜７に示す手順に従い、下記の例示の化合物が調製される。 中間体（±）64をｔ−ブチルブロモアセテートにより処理し、そして脱保護し て（±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロ−５−（Ｏ−２−酢酸）−ヒドロキシ−２−（１−ピロ リジニル）ナフチル〕アセトアミド（72）を生成することができる。 中間体（±）65をｔ−ブチルブロモアセテートにより処理し、そして脱保護し て（±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロ−７−（Ｏ−２−酢酸）−ヒドロキシ−２−（１−ピロ リジニル）ナフチル〕アセトアミド（73）を生成することができる。 中間体（±）66をメタンスルホニルクロリドにより処理し、（±）−２−（３ ，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２，３，４−テトラヒ ドロ−７−（Ｎ−メタンスルホンアミド）−アミノ−２−（１−ピロリジニル） ナフチル〕アセトアミド（74）を生成することができる。 中間体（±）67をメタンスルホニルクロリドにより処理し、（±）−２−（３ ，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２，３，４−テトラヒ ドロ−５−（Ｎ−メタンスルホンアミド）−アミノ−２−（１−ピロリジニル） ナフチル〕アセトアミド（75）を生成することができる。 中間体（±）68をグリシンベンジルエステルにより処理し、そして脱保護して （±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２， ３，４−テトラヒドロ−５−（Ｎ−２−酢酸）−カルボキサミド−２−（１−ピ ロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（76）を生成することができる。 中間体（±）69をグリシンベンジルエステルにより処理し、そして脱保護して （±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２， ３，４−テトラヒドロ−５−（Ｎ−２−酢酸）−スルホンアミド−２−（１−ピ ロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（77）を生成することができる。 中間体（±）70をグリシンベンジルエステルにより処理し、そして脱保護して 、（±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロ−７−（Ｎ−２−酢酸）−カルボキサミド−２−（１− ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（78）を生成することができる。 中間体（±）71をグリシンベンジルエステルにより処理し、そして脱保護して 、（±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロ−７−（Ｎ−２−酢酸）−スルホンアミド−２−（１− ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド（79）を生成することができる。 本発明の式IIIの化合物は中心フェニル環の極性基による置換により調製され る。 化合物80及び類似休は極性基の付加（スキーム７）のために様々なジアゾニウ ム関与反応にかける。 スキーム７に示す手順を利用し、下記の化合物が作られる。 中間体81をジベンジルホスホリルクロリドにより処理し、次いで脱保護して２ −（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−３−（Ｏ−ホスホリ ル）ヒドロキシフェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセトアミド（87 ）を生成できる。 中間体85をメタンスルホニルクロリドにカップリングさせて２−（３，４−ジ クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−（Ｎ−メタンスルホンアミド ）アミノメチル〕フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセトアミド（ 88）を生成できる。 中間体85を２Ｓ−イソチオシアナトコハク酸にカップリングさせ、そして脱保 護して２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチ ル−Ｎ−｛１−〔３−（Ｎ−コハク酸−２Ｓ−チオウレイド〕アミノメチル〕フ ェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセトアミド（89）を生成できる。 中間体80をジベンジルホスホリルクロリドにより処理し、次いで脱保護して２ −（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−３−（Ｎ−ホスホラ ミド）アミノフェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセトアミド（90） を生成できる。 式IVの化合物はスキーム８により調製し得る。 スキーム８ ここでＲ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は式III及びIVに定義の通り。 ジアミノ中間体91(J．Med．Chem．1990，33，286)は全て市販されているニト ロフェニル酢酸の様々な部位異性体にカップリングさせることができる。ニトロ 基の還元は極性基の付加のためのアミノ基を供する。他方、アミノ中間体95〜97 はアミノ基をカルボキシル基及びスルホニルクロリド基に変換するジアゾニウム 化学に容易にかけられる。これは様々なリンカーを介する極性基の付加を可能に する。 スキーム８の手順に従い、下記の化合物が作られる。 中間体96はメタンスルホニルクロリドにより処理し、（−）−（５α，７α， ８β）−Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ−〔４， ５〕デシ−８−イル〕−３−（Ｎ−メタンスルホンアミド）アミノフェニルアセ トアミド(104)を生成することができる。 中間体98はグリシンベンジルエステルにカップリングさせ、そして脱保護して （−）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル） −１−オキサスピロ−〔４，５〕デシ−８−イル〕−３−（Ｎ−２−酢酸）スル ホンアミドフェニルアセトアミド(105)にすることができる。 中間体99はグリシンベンジルエステルにカップリングさせ、そして脱保護して （−）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル） −１−オキサスピロ−〔４，５〕デシ−８−イル〕−３−（Ｎ−２−酢酸）カル ボキサミドフェニルアセトアミド(106)にすることができる。 上記の式の化合物は１又は複数個の不斉炭素原子を有しうる。上記の化合物の 純粋な立体化学的異性体を得ることができ、そしてジアステレオ異性体は物理学 的分離方法、例えは限定することなく、結晶化及びクロマトグラフィー法により 単離できる。cis及びtransジアステレオマーラセミ体は更にその異性体へと分解 できうる。 分離されたら、活性異性体はその活性により同定されうる。しかしながらかかる 精製は、本明細書における組成物の調製又は方法の実施にとって必須ではない。 ここで利用する本明細書において供する化合物には薬理学的に許容される塩、 酸及びそのエステル、立体異性体、そして更には代謝物、又はそのプロドラッグ であって鎮痛薬としての活性をもつが投与又は適用されたときに実質的なCNS作 用を及ぼさないものが含まれる。代謝物には当該化合物及びその代謝物の投与に より生成される任意の化合物が含まれる。 本発明の化合物のより詳細な調製方法を以下に示す。式Ｉの化合物 式Ｉの化合物の調製のため、下記の中間体を調製した。 Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリン（１）1：Ｄ−セリン（25.0ｇ，0.237mol）及び200ml の無水メタノールの混合物にナトリウムシアノボロヒドリド(11.95ｇ，0.190mol )を、温度を氷浴槽で０℃に保ちながら加えた。次いでベンズアルデヒド（26.5m l，0.261mol）をその反応フラスコに30℃で滴下した。その混合物を室温で60hr 撹拌した。 次いでその混合物を濾過し、そしてメタノール（50ml）ですすいだ。白色固体を 真空オーブンの中で40℃及び10mmHgで２夜乾燥させた：24.5ｇ。その濾液を保持 し、そして溶媒を蒸発させた。この油をシリカゲルカラム（10％のMeOH／CH2Cl2 ）に通し、そして3.4ｇの所望の化合物が単離できた。生成物の総量は27.9ｇ（ 収率60％）であった。 Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル（２）：塩化水素（気体）を無水メタ ノールに10分間吹き込んだ。次いでこの溶液を室温に冷やした。次いでＮ−ベン ジル−Ｄ−セリン（24.6g，0.126mol）を反応フラスコに加え、そしてドライ窒 素下で一夜還流させた。次いでその溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン(200 ml)に溶かし、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗った。ジクロロメタン 層を硫酸マグネシウムで乾かし、そしてその溶媒を蒸発させた。（23g，収率87. 2％）。 Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル−Ｄ−Ser−(Ｏ−Bzl)−Ｎ−ベ ンジル−Ｄ−Ser−OMe（３）： 無水ジクロロメタン(200ml)中のＮ−boc−Ｄ−セリン−（Ｏ−bzl）OH(15ｇ， 50.76mmol)の溶液にHOBt（7.54ｇ，55.8mmol）を ０℃においてドライ窒素下で加えた。次いでジクロロメタン(100ml)中のDCC(11. 5ｇ，55.7mmol)を反応フラスコに滴下した。次いでこの混合物を１hr撹拌した。 次いでジクロロメタン(100ml)中のＮ−ベンジル−Ｄ−セリン−OMe(10ｇ，47.8m mol)を反応フラスコに滴下した。次いで４日間撹拌した。次いで濾過し、そして ジクロロメタン(100ml)ですすいだ。その白色沈殿物はDCU及びHOBtであった。そ の濾液を蒸発させ、そして酢酸エチル(100ml)に再溶解させた。次いでこれを一 夜かけて沈殿させ、より多くのDCUを得た。これを濾過し、そして酢酸エチルで すすいだ。次いでこれをシリカゲルカラム（20％の酢酸エチル／ヘキサン）で単 離した。油17.3ｇ，収率74.3％。 （２Ｒ，５Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（ヒドロキシメチル ）−４−（フェニルメチル）−３，６−ピペラジンジオン（４）2 ： 無水クロロホルム(300ml)に塩化水素（気体）を吹き込んだ。次いでクロロホ ルム(100ml)中のジペプチド（３）（13.5ｇ，27.7mmol）を反応フラスコに加え た。このフラスコに栓をし、そして64hr撹拌した。次いで炭酸水素ナトリウムの 飽和溶液(100ml)を加え、そして48hr強力に撹拌した。環化はこの地点で完了し た。有機層を１１の分別ろう斗で水性層から分離した。この生成物をジクロロメ タン−メタノール−0.88アンモニア（96：２：２）により溶出させてシリカゲル カラムから単離し、（４）がアモルファス固体(6.0ｇ，収率61.1)として得られ た。 （２Ｒ，５Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（フェニルメチル） −５−ピペラジンメタノール（５） ： 無水テトラヒドロフラン（40ml）中のリチウムアルミニウムヒドリド(0.9ｇ， 23.7mmol)の懸濁物を無水テトラヒドロフラン(200ml)中のピペラジンジオン４(2 .1ｇ，5.92mmol)の溶液で処理した。 この反応混合物を24hr還流加熱し、次いで室温で12hr撹拌した。水（10ml）、次 いで水性水酸化ナトリウム（１Ｎ，10ml）、そして水（10ml）を加えた。この混 合物を濾過し、そして濾液を蒸発させ粘性油としての５（1.67ｇ，収率86.4％） を得た。 （２Ｓ，５Ｓ）−メチル−２−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−５−（ヒドロキ シメチル）−４−（フェニルメチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（６） 3 ：アセトニトリル（20ml）中の５（1.67ｇ，5.11mmol）の溶液をアセトニトリ ル（10ml）中のメチルクロロホルメート(0.532ｇ，5.63mmol)の溶液により０℃ で処理したこの混合物を周囲温度で30分撹拌し、次いで水性炭酸ナトリウム溶液 （15ml）を加えた。その有機溶媒を除去し、そして水性残渣をクロ ロホルムで抽出した（３×10ml）。合わせた有機抽出物を水性炭酸ナトリウム溶 液（10ml）で洗い、乾かし、そして蒸発させ、６（1.52ｇ，収率77.3％）を得た 。 （２Ｓ，５Ｓ）−メチル−２−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−５−〔（１−ピ ロリジニル）メチル〕−４−（フェニルメチル）−１−ピペラジンカルボキシレ ート（７）3 ：ジクロロメタン（10ml）中のオキサリルクロリド(0.545ml，6.24m mol)の溶液を−65℃でジクロロメタン（５ml）中のジメチルスルホキシド（1.14 ml，16.0mmol）の溶液で反応温度を−65℃未満に保ちながら処理した。その混合 物を−70℃で10分撹拌し、次いでジクロロメタン（20ml）中のピペラジンメタノ ール(6.2ｇ，5.l9mmol)の溶液を反応温度が−65℃より低く保たれるような速度 で加えた。この反応混合物を−65℃で３hr撹拌し、そしてジクロロメタン（５ml ）中のＮ−メチルモルホリン(1.42ml，12.91mmol)の溶液を加えた。この混合物 を−20℃で45分撹拌し、次いで氷冷塩酸（0.01Ｎ，100ml及び50ml）で洗い、乾 かし、蒸発させ、そして高真空ポンプ上に一夜載せた。この残渣をメタノール（ 10ml）に溶かし、そしてメタノール性塩化水素によりpH6.0に調整しておいたメ タノール（10ml）中のピロリジン(0.91ml，10.94mmol)の溶液に−10℃で加えた 。ナトリウムシアノボロヒドリド(0.67ｇ，10.66mmol)及び４−Åモレキュラー シーブ（0.66ｇ）を加え、そしてこの混合物を周囲温度で18hr撹拌した。この混 合物を濾過し、そしてその濾液を乾くまで蒸発させた。その残渣を水性炭酸ナト リウム（１Ｍ，25ml）に溶かし、そしてジクロロメ タン（２×50ml）で抽出した。この生成物をジクロロメタン−メタノール（98： ２）で溶出させてシリカゲルカラムから単離し、７（1.0ｇ，収率23.0％）を得 た。 （２Ｓ，５Ｓ）−メチル２−（ヒドロキシメチル）−５−〔（１−ピロリジニル ）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート （８）：エタノール(200ml)中の ７(0.25ｇ，0.571mmol)の溶液をカーボン上の10％のパラジウム（Degussaタイプ E101 NE/W）で50psiで７日間水素化した。次いでセリートで濾過し、そして濾液 を蒸発させた。（0.13ｇ，0.5mmol：収率87％）。（２Ｓ，５Ｓ）−メチル４−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−２− （ヒドロキシ）メチル−５−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジン カルボキシレート（９） ： ジクロロメタン（10ml）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（0.20ｇ，1. 26mmol）の溶液に３，４−ジクロロフェニル酢酸（0.25ｇ，1.26mmol）を小分け して加え、そして得られる溶液を窒素下で１hr室温で撹拌した。ジクロロメタン （10ml）中の８(0.13ｇ，0.5mmol)の溶液を加え、そしてその混合物を室温で18h r放置した。その反応混合物を炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ，２×10ml）で洗い、 乾かし、そして粘性油となるまで蒸発させた。この材料をテトラヒドロフラン（ ５ml）及び水（５ml）の混合物の中に溶かし、そして水酸化リチウム(42mg，1.0 mmol)で処理した。その反応混合物を除去し、そして水性残渣をジクロロメタン で抽出した（３×10ml）。合わせた有機抽出物を乾かし、そして無色のゴムとな るまで蒸発させ、それを酢酸エチル−メタノール（40：１）で溶出するシリカゲ ル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の泡として９ （155mg，70％）が得られた。 上記の中間体を利用し、下記の化合物を調製した。キラル化合物 実施例１ （Ｒ）−４−（フェニルメチル）−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチ ル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）−１HCl 〕 ADL−01−0143−６ 化合物（Ｒ）−１HClを論文の手順3に従い54％の収率で調製できた。mp 168-1 70℃； 実施例２ （Ｒ）−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリ ジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）−２HCl〕 ADL−01−0047−９ 当該化合物は上記文献に記載の手順に従って（Ｒ）−１HClの触媒的水素化に より調製した。この生成物は遊離塩基として透明な油で81％の収率において単離 され、そしてその二塩酸塩を１Ｍのエーテル性HClから調製した； 実施例３ （Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル 〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）−３ａ H Cl〕 ADL−01−0039−６ （Ｒ）−２(712mg，10mlのCH2Cl2中で２mmol)の溶液にメタンスルホニルクロ リド(573mg，５mmol)及びピリジン（１ml）を０℃で加え、その温度で一夜撹拌 し、その溶液を水性の５％のK2CO3溶液で洗い、ジクロロメタンで抽出し、乾か し、そして溶媒を蒸発させて粗油にした。この材料をジクロロメタン−メタノー ル−アンモニア(100：５：１)で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製して遊離塩基を得、それを２mlのジ クロロメタンに溶かし、そしてHCl(３ml，Et2O中で１Ｍ)を加えて白色塩（Ｒ） −３ａHCl(600mg，69％)を得た：mp 130-132℃； 実施例４ （Ｒ）−４−ｔ−ブチルーアセチル−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセ チル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−ピペラジン〔（Ｒ）−３ｂ〕 ADL−01−0040−４ （Ｒ）−２(356mg，10mlのアセトン中で１mmol)の溶液にｔ−ブチルブロモア セテート（234mg，1.2mmol）及びK2CO3(207mg，1.5mmol)を０℃において加え、 その温度で一夜乾燥し、その溶液を水性５％のK2CO3溶液で洗い、ジクロロメタ ンで抽出し、乾かし、そして溶媒を蒸発させて粗油を得た。この材料をジクロロ メタン−メタノール−アンモニア(100：５：１)での溶出によるシリカゲル上で のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−３ｂ(329mg，70％)を 得た： この化合物を下記の反応に直接使用した。 実施例５ （Ｒ）−４−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリ ジニル）メチル〕−１−ピペラジン酢酸二塩酸塩〔（Ｒ）−３ｃ２HCl〕 ADL−01−0042−０ 化合物（Ｒ）−３ｂ（329mg，0.7mmol）を５mlのTHF/Et2O（１：１）に溶かし 、そしてHCl(５ml，Et2O中１Ｍ)を加え、12hr放置して白色塩（Ｒ）−３ｃ HCl （275mg，61％）を得た：mp 190℃（ｄ）。 実施例６ （Ｒ）−４−Ｎ−ｔ−Boc−Ｄ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル−１− 〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチ ル〕−ピペラジン〔（Ｒ）−３ｄ〕 ADL−01−0048−７ Ｎ−ｔ−Boc−Ｄ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル(646mg，２mmol)及 びHOBt(270mg，10mlのCH2Cl2中で２mmol)の溶液にDCC（413mg，２mmol）を０℃ で加え、その温度で１ｈ撹拌し、（Ｒ）−２(356mg，10mlのCH2Cl2中で１mmol) を加え、室温で24hr撹拌し、その溶液を水性の５％のK2CO3溶液で洗い、ジクロ ロメタンで抽出し、乾かし、そして溶媒を蒸発させて粗油を得た。この材料をジ クロロメタン−メタノール−アンモニア(100：１：１)での溶出によるシリカゲ ル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−３ｄ(628mg，95 ％)を得た。 この化合物を下記の反応に直接使用した。 実施例７ （Ｒ）−４−アスパラギン酸−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕 −２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジン二塩酸塩〔（Ｒ）−３ ｅ２HCl〕 ADL−01−0041−２ 化合物（Ｒ）−３ｄを１mlのHOACに溶かし、そしてHCl(１ml，２Ｎ)を加え、2 0分放置し、次いで１aTm，10％のカーボン上Pd、室温において１ｈ水素化して白 色塩（Ｒ）−３ｅ(430mg，91.5％)を得た。mp 168℃（ｄ）。 実施例８ （Ｒ）−４−アセチル−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−２− 〔（１−ピロリジニル）メチル〕−ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）−３ｆ HCl〕 当該化合物は（Ｒ）−２から論文(J．Med．Chem．1993，36，2075-2083)に報 告の通りにして調製した。その塩酸塩は１Ｍのエーテル性HClから調製し、（Ｒ ）−３ｆ HClが88％の収率で得られた；mp 153-155℃；MS（FAB）398（Ｍ＋Ｈ）+ 。C19H25Cl2N3O2・HCl・H2Oについての分析計算値：Ｃ，52.49；Ｈ，6.03；Ｎ ，9.66。 実測値：Ｃ，50.40；Ｈ，6.23；Ｎ，9.28。 実施例９ （Ｒ）−４−（ジエトキシホスホネート）−１−〔（３，４−ジクロロフェニル ）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ ）−３ｇ HCl〕 ADL−01−0149−３ 10mlのCH2Cl2中の（Ｒ）−２(0.178ｇ，0.5mmol)の溶液にEt3N(0.101ｇ，1.0m mol)及びジエチルクロロホスホネート(0.174ｇ，1.0mmol)を窒素雰囲気下で加え た。この反応混合物を室温で13ｈ撹拌し、次いで水性の10％のK2CO3の上に注い だ。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾かし、そして減圧で乾くまで蒸発させて黄 色油としての表題の化合物を得た。この油をシリカゲルカラム上で精製し（溶媒 系：CH2Cl2：CH3OH：28％のNH4OH，95：５：２）、そして通常の方法により塩酸 塩に変換させて（Ｒ）−３ｇ HClを得た：0.10ｇ（38％）；mp 168-170℃； 実施例10 （Ｒ）−４−トリフルオロアセチル−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセ チル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ）−３ ｈ HCl〕 ADL−01−0150−１ 10mlのCH2Cl2中の（Ｒ）−２(0.356ｇ，1.0mmol)の溶液にEt3N(0.202ｇ，2.0m mol)及びトリフルオロ酢酸無水物（0.42ｇ，2.0mmol）を窒素雰囲気下で加えた 。この反応混合物を室温で12ｈ撹拌したところ、TLCは出発材料がまだ存在して いることを示し、追加当量のトリフルオロ酢酸無水物を加え、そして更に12ｈ撹 拌を続けた。反応物を上記の通りに処理し、そして塩酸塩を通常通りに調製して （Ｒ）−３ｈ HClを得た。0.25ｇ（50％）；mp 145-147℃； 実施例11 （Ｒ）−４−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリ ジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩〔（Ｒ）−３ｉ HCl〕 ADL−01−0151−９ 酢酸(0.186ｇ，3.0mmol)及び水中の（Ｒ）−２(0.356ｇ，1.0mmol)の溶液にKO CN(0.244ｇ，3.0mmol)を加え、そしてその反応混合物を室温で72ｈ撹拌した。水 性の10％のK2CO3をこの反応混合物に加えてpHを12.0付近にし、そしてその生成 物をCH2Cl2で抽出し、飽和塩溶液で洗い、無水Na2SO4で乾かした。減圧での溶媒 の除去は粗生成物を供し、それをシリカゲルカラムで精製し（溶媒系：CH2Cl2： CH3OH：28％のNH4OH，95：９：１）、所望の生成物を白色固体として得た。塩酸 塩は１Ｍのエーテル性HClから調製し、（Ｒ）−３ ｉ HClが白色固体として得られた。0.15ｇ（31％）； 実施例12 （Ｒ）−４−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリ ジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシアルデヒド塩酸塩〔（Ｒ）−３ｊ HCl〕 ADL−01−0156−８ 10mlのCH2Cl2中の（Ｒ）−２(0.356ｇ，1.0mmol)の溶液に1.0mlのメチルホル メート（過剰）を０℃において窒素雰囲気下で加えた。この反応混合物を24ｈ撹 拌し、そして溶媒を減圧で除去して粗生成物を得た。この化合物をシリカゲルカ ラムで精製し（溶媒系：CH2Cl2：CH3OH：28％のNH4OH，95：５：１）、そして塩 酸塩（Ｒ）−３ｊ HClに変換させた。：0.10ｇ（23％）；mp 126℃（ｄ）； 実施例13 （Ｒ）−４−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリ ジニル）メチル〕−１−ピペラジン−スルホンアミド塩酸塩〔（Ｒ）−３ｋ HCl 〕 ADL−01−0164−２ ５mlのｐ−ジキサン中の（Ｒ）−２(0.356ｇ，1.0mmol)の溶液にスルファミド4 （NH2SO2NH2，0.96ｇ，10mmol）を窒素雰囲気下で加え、そしてその反応混合物 を２ｈ還流加熱した。その反応混合物を乾くまで減圧で蒸発させ、そしてその残 渣をCH2Cl2に再溶解し、そして水性10％のK2CO3、飽和塩溶液で洗い、そして無 水Na2SO4で乾かした。溶媒の除去は生成物の遊離塩基を供し、それをシリカゲル カラムで精製した（溶媒系：CH2Cl2：CH3OH：28％のNH4OH，98：２：１）。塩酸 塩は１Ｍのエーテル性HClから調製し、（Ｒ）−３k HClが得られた。0.10ｇ（21 ％）；mp 183-185℃； 実施例14 （Ｒ）−４−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−〔（３，４−ジクロロフ ェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−ピペラジン塩酸塩 〔（Ｒ）−３１ HCl〕 ADL−01−0165−９ ５mlのCH2Cl2中の（Ｒ）−２(0.356ｇ，1.0mmol)の溶液にｐ−トルエンスルホ ニルクロリド（0.38ｇ，２mmol）、次いで0.5mlのピリジンを窒素雰囲気下で加 えた。その反応混合物を室温で16ｈ撹拌し、次いで水性10％のK2CO3の上に注い だ。有機層を分離し、そし て無水Na2SO4で乾かした。溶媒の除去は当該生成物を供し、それをシリカゲルカ ラムで精製した（溶媒系：CH2Cl2：CH3OH：28％のNH4OH，98：２：１）。その塩 酸塩を調製し、（Ｒ）−３１ HClが得られた。0.15ｇ（27％）；mp 240℃（ｄ） ； ラセミ混合物 ラセミ混合物は下記の工程に示す通りに調製した。 （Ｒ，Ｓ）−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ，Ｓ ）−４HCl〕 当該化合物は論文の手順1に従って調製し、そして塩酸塩として単離した。（Ｒ，Ｓ）−４−（Ｒ＝SO2CH3，CO2CH3，COCH3）−２−〔（１−ピロリジニル ）メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ，Ｓ）−５，６，７〕 これらの化合物も論文1に記載の手順に従って調製し、そして各 生成物を使用前に遊離塩基として精製した。 実施例15 （Ｒ，Ｓ）−４−メチルスルホニル−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセ チル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ，Ｓ） −８ａ HCl〕（一般手順） ADL−01−0135−２ １，１’−カルボニルジイミダゾール(0.324ｇ，2.0mmol)を10mlのCH2Cl2中の ３，４−ジクロロフェニル酢酸(0.41ｇ，2.0mmol)の撹拌溶液に室温において窒 素雰囲気下で加え、そして得られる溶液を更に１ｈ撹拌し続けた。得られる溶液 を10mlのCH2Cl2中の（Ｒ，Ｓ）−５(0.247ｇ，1.0mmol)の撹拌溶液に０℃で加え 、そしてその反応混合物を更に20hr撹拌した。その反応混合物をCH2Cl2で希釈し 、そして２ＭのNa2CO3で洗った。有機層を乾かし、そして乾くまで蒸発させ、そ してその生成物をシリカゲルカラムで精製した（溶媒系：CH2Cl2：CH3OH：28％ のNH4OH，98：２：１）。塩酸塩は当該化合物をCH2Cl2の中に再溶解し、そして １Ｍのエーテル性HClでその溶液を処理することにより調製し、（Ｒ，Ｓ）−８ ａ HClが白色固体として得られた。0.20ｇ（32％）；NMR(Ｒ−３ａ参照)；MS（F AB）434（Ｍ＋Ｈ）+；C18H25Cl2N3O3Ｓ・HCl・0.5H2Oについての分析計算値：Ｃ ，45.13；Ｈ，5.51；Ｎ，8.77。実測値：Ｃ，45.46；Ｈ，5.36；Ｎ，8.71。 以下の化合物が（Ｒ，Ｓ）−５，６及び７から似たようにして調製できた。 実施例16 （Ｒ，Ｓ）−４−メタンスルホニル−１−〔（４−メチルスルホニルフェニル） アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ，Ｓ ）−８ｂ HCl〕 ADL−01−0117−０ 当該化合物は４−メチルスルホニルフェニル酢酸から調製され、そしてその塩 酸塩はCH3OHから再結晶化させ、（Ｒ，Ｓ）−８ｂ HClが60％の収率で得られた 。mp 185-188℃； 実施例17 （Ｒ，Ｓ）−４−メタンスルホニル−１−〔（２−ニトロフェニル）アセチル〕 −２−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ，Ｓ）−８ｃ HCl〕 ADL−01−0119−６ 当該化合物は２−ニトロフェニル酢酸から65％の収率で塩酸塩として得られた 。mp 253-255℃； 実施例18 （Ｒ，Ｓ）−４−メタンスルホニル−１−〔（４−トリフルオロメチルフェニル ）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕 ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ，Ｓ）−８ｄ HCl〕 ADL−01−0120−４ 当該化合物は塩酸塩として４−トリフルオロメチルフェニル酢酸から82％の収 率で調製できた。182-185℃； 実施例19 （Ｒ，Ｓ）−４−メタンスルホニル−１−〔３−インドリルアセチル〕−２−〔 （１−ピロリジニル）−メチル〕ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ，Ｓ）−８ｅ HCl〕 ADL−01−0134−５ 当該化合物は３−インドール酢酸から調製し、そして遊離塩基として40％の収 率で得られ、そして塩酸塩へと変換した。mp 219-221℃； 実施例20 （Ｒ，Ｓ）−４−メチル−４−〔（４−メチルスルホニルフェニル ）アセチル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕−１−ピペラジンカルボ キシレート塩酸塩〔（Ｒ，Ｓ）−９ａ HCl〕 ADL−01−0092−５ 当該化合物は４−メチルスルホニルフェニル酢酸から調製し、そしてその塩酸 塩は１Ｍのエーテル性HClから調製して（Ｒ，Ｓ）−９ａ HClが46％の収率で得 られた。mp 225℃； 実施例21 （Ｒ，Ｓ）−メチル−４−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル〕− ３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸 塩〔（Ｒ，Ｓ）−９ｂ HCl〕 ADL−01−0094−１ 当該化合物は塩酸塩として４−トリフルオロメチルフェニル酢酸から調製され 、（Ｒ，Ｓ）−９ｂ HClが48％で得られた。mp 210℃； その他の微量の生成物（Ｒ，Ｓ）−11（ADL−01−0093−３）がこの反応から 塩酸塩として10％の収率で単離された。mp 190℃；MS（FAB）446（Ｍ＋Ｈ）+。実施例22 （Ｒ，Ｓ）−メチル４−〔（３−インドリル）アセチル〕−３−〔（１−ピロリ ジニル）−メチル〕−１−ピペラジン−カルボキシレート塩酸塩〔（Ｒ，Ｓ）− ９ｃ HCl〕 ADL−01−0095−８ 当該化合物は３−インドール酢酸から調製し、そしてその塩酸塩を調製して（ Ｒ，Ｓ）−９ｃ HClが75％の収率で得られた。mp 143℃； 実施例23 （Ｒ，Ｓ）−メチル４−〔（２−ニトロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピ ロリジニル）−メチル］−１−ピペラジン−カルボキシレート塩酸塩〔（Ｒ，Ｓ ）−９ｄ HCl〕 ADL−01−0096−６ 当該化合物は２−ニトロフェニル酢酸から調製し、そしてその塩 酸塩は１Ｍのエーテル性HClから調製して（Ｒ，Ｓ）−９ｄ HClが42％の収率で 得られた。mp 228℃； 実施例24 （Ｒ，Ｓ）−メチル４−〔（２−メトキシフェニル）アセチル〕−３−〔（１− ピロリジニル）−メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩〔（Ｒ，Ｓ ）−９ｅ HCl〕 ADL−01−0097−４ 当該化合物は上記の通りにして２−メトキシフェニル酢酸から調製し、（Ｒ， Ｓ）−９ｅ HClが12％の収率で得られた。mp 120℃； 実施例25 （Ｒ，Ｓ）−メチル４−〔（２−アミノフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピ ロリジニル）−メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート二塩酸塩〔（Ｒ，Ｓ ）−９ｆ HCl〕 ADL−01−0098−２ 当該化合物は論文１に記載の手順に従って（Ｒ，Ｓ）−９ｅ HClの10％のPd／ Ｃでの水素化により調製した。化合物（Ｒ，Ｓ）−９ｆ２HClは二塩酸塩として8 4％の収率で単離された。mp 195℃（ｄ）； 実施例26 （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（４−メチルスルホニルフェニル）アセチル 〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕−１−ピペラジン塩酸塩〔（Ｒ，Ｓ ）−10ａ HCl〕 ADL−01−0144−４ 当該化合物は４−メチルスルホニルフェニル酢酸から上記の通りにして調製し 、そして通常の方法でその塩酸塩を調製して（Ｒ，Ｓ）−10ａ HClが45％の収率 で得られた。mp 145-147℃； 実施例27 （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチ ル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸 塩〔（Ｒ，Ｓ）−1Oｂ HCl〕 ADL−01−0145−１ 当該化合物は４−トリフルオロメチルフェニル酢酸から調製し、 そして塩酸塩として（Ｒ，Ｓ）−10ｂ HClが30％の収率で単離された。mp 110℃ ； 実施例28 （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（２−トリフルオロメチルフェニル）アセチ ル〕−３−〔（１−ピロリジニル）−メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸 塩〔（Ｒ，Ｓ）−10ｃ HCl〕 ADL−01−0157−６ 当該化合物は２−トリフルオロフェニル酢酸から調製し、そしてその塩酸塩は １Ｍのエーテル性HClから作り、（Ｒ，Ｓ）−10ｃ HClが57％の収率で得られた 。220℃（ｄ）； 実施例29 （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（３−ニトロフェニル）アセチル〕−３−〔 （１−ピロリジニル）−メチル〕ピペラジン−カルボキシレート塩酸塩〔（Ｒ， Ｓ）−10ｄ HCl〕 ADL−01−0158−４ 当該化合物は３−ニトロフェニル酢酸から調製し、そしてその塩酸塩（Ｒ，Ｓ ）−10ｄ HClは白色固体として69％の収率で単離された。mp 143-145℃； 実施例30 （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（２−ニトロフェニル）アセチル〕−３−〔 （１−ピロリジニル）−メチル〕ピペラジン−カルボキシレート塩酸塩〔（Ｒ， Ｓ）−10ｅ HCl〕 ADL−01−0163−４ 当該化合物は上記の通りにして２−ニトロフェニル酢酸から調製し、（Ｒ，Ｓ ）−10ｅ HClが白色固体として50％の収率で得られた。mp 180℃（ｄ）； 実施例31 （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（４−ニトロフェニル）アセチル〕−３−〔 （１−ピロリジニル）−メチル〕ピペラジン−カルボキシレート塩酸塩〔（Ｒ， Ｓ）−10ｆ HCl〕 ADL−01−0159−２ 当該化合物は２−ニトロフェニル酢酸から前述の通りにして調製し、（Ｒ，Ｓ ）−10ｆ HClが52％の収率で得られた。146-148℃； 実施例32 （Ｒ，Ｓ）−４−（フェニルメチル）−１−〔（４，５−ジクロロ−２−ニトロ フェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン二塩酸 塩〔（Ｒ，Ｓ）−12 ２HCl〕 ADL−01−0166−７ 当該化合物は４−フェニルメチル−２〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラ ジン（Ref.１）及び４，５−ジクロロ−２−ニトロフェニル酢酸から前記の方法 に従って調製し、（Ｒ，Ｓ）−12 ２HClが63％の収率で得られた。mp 235℃（ ｄ）； 式IIの化合物 DCC/pyrカップリングのための一般手順。Ｎ2のもとで25℃で撹拌しながら、DC C(2.06当量)及びCH2Cl2をCH2Cl2中の酸（２当量）及びピリジン（2.06当量）の 混合物に加えた。１〜２分後、CH2Cl2中のアミン（１当量）の溶液を加え、そし てこの混合物を25℃でＮ2下で一夜撹拌した。この混合物の最終濃度はアミンに 関して約0.1〜0.3mMとする。飽和NaHCO3（２ml）を加えて過剰のエステルを破壊 した後にこの混合物をセリートで濾過し、そしてDCUをCH2Cl2 で洗った。その濾液を飽和NaHCO3とCH2Cl2とで分配し、それを乾かし（Na2SO4） 、セリートで濾過し、そして蒸発させた。トルエンを加えて共沸蒸留し、次いで その粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、そしてHCl塩に変換させた。 下記の構造を有する化合物を製造した： (±)-3，ADL-01-0017-2，Ｘ＝-OMe，Ｒ1＝-Ｈ，Ｒ2＝3,4-Cl2-フェニル (±)-4，ADL-01-0018-0，Ｘ＝-OH，Ｒ1＝-Ｈ，Ｒ2＝3,4-Cl2-フェニル (±)-5，ADL-01-0019-8，Ｘ＝-OCH2CO2H，Ｒ1＝-Ｈ，Ｒ2＝3,4-Cl2-フェニル (±)-6，ADL-01-0020-6，Ｘ＝-OMe，Ｒ1＝Ｒ2＝フェニル (±)-7，ADL-01-0021-4，Ｘ＝-OH，Ｒ1＝Ｒ2＝フェニル (±)-8，ADL-01-0029-7，Ｘ＝-NO2，Ｒ1＝-Ｈ，Ｒ2＝2-NO2-4,5-Cl2-フェニル (±)-9，ADL-01-0031-3，Ｘ＝-NO2，Ｒ1＝-Ｈ，Ｒ2＝3,4-Cl2-フェニル (±)-10，ADL-01-0032-1，Ｘ＝-NH2，Ｒ1＝-Ｈ，Ｒ2＝3,4-Cl2-フェニル (±)-11，ADL-01-0034-7，Ｘ＝-NO2，Ｒ1＝-Ｈ，Ｒ2＝4-メチルスルホニルフェ ニル (±)-12，ADL-01-0037-0，Ｘ＝-N(CH2CO2tBu)2，Ｒ1＝-Ｈ，Ｒ2＝3,4-Cl2-フェ ニル (±)-13，ADL-01-0044-6，Ｘ＝-N(CH2CO2H)2，Ｒ1＝-Ｈ，Ｒ2＝3,4-Cl2-フェニ ル (±)-14，ADL-01-0052-9，Ｘ＝-N(CH2CO2Et)2，Ｒ1＝-Ｈ，Ｒ2＝3,4-Cl2-フェニ ル (±)-15，ADL-01-0053-7，Ｘ＝-NHPO3Et2，Ｒ1＝-Ｈ，Ｒ2＝3,4-Cl2-フェニル (±)-16，ADL-01-0070-1，Ｘ＝-NH(CH2)2PO3Et2，Ｒ1＝-Ｈ，Ｒ2＝3,4-Cl2-フェ ニル 中間体（±）−１及び（±）−２を適当な出発材料5から報告されている方法 を介して調製した。化合物（±）−３及び（±）−４は報告された方法5を介し て調製された公知の化合物である。化合 物（±）−５及び（±）−16は（±）−１又は（±）−２のいづれかをアリール 酢酸にDCCカップリングし、次いで脱メチル化又は還元して末梢化させることに より調製した。 中間体17及び18は６−メトキシ−１−テトラロン及び１−テトラロンのそれぞ れから公知の方法を介して調製した。中間体17及び18を３，４−ジクロロフェニ ル酢酸にカップリングして（±）−19及び（±）−20を生成した。 (±)-24，ADL-01-0104-8，Ｒ1＝-Ｈ，Ｒ2＝2-NO2-4,5-Cl2-フェニル (±)-25，ADL-01-0105-5，Ｒ1＝-Ｈ，Ｒ2＝3-NO2−フェニル (±)-26，ADL-01-0106-3，Ｒ1＝-Ｈ，Ｒ2＝2-NO2-4-CF3-フェニル (±)-27，ADL-01-0107-1，Ｒ1＝-Ｈ，Ｒ2＝3,4-Cl2-フェニル (±)-28，ADL-01-0108-9，Ｒ1＝-フェニル，Ｒ2＝フェニル (±)-29，ADL-01-0109-7，Ｒ1＝-Ｈ，Ｒ2＝4-メチルスルホニルフェニル 中間体（±）−21及び（±）−23は１−ベンゾスベロン及び（±）−trans− ２−ブロモ−１−インダノールから類似の化学を介して調製した1。化合物（± ）22，（±）−25（ニラボリン）6及び（±）−27は報告された化合物1を介して 調製した公知の化合物である。化合物（±）−24乃至（±）−29は適当なアリー ル酢酸へのDCCカップリングにより調製した。 代表例は以下の通りである。 実施例33 ２−｛７−（±）−trans−１−（Ｎ−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド −Ｎ−メチルアミノ）−２−（１−ピロリジニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロナフトキシ｝酢酸（（±）−５，ADL−01−0019−８） Ｎ2下で25℃で撹拌しながら、ｔ−ブチルブロモアセテート（0.35ml，2.38mmo l）をDMF(８ml)中の（±）−４（0.688ｇ，1.59mmol）及びK2CO3(0.5ｇ，3.6mmo l)の混合物に加え、そしてこの混合物を25℃においてＮ2下で一夜撹拌し、次い でその混合物を高真空下で蒸発させた。その残渣を飽和NaHCO3とCH2Cl2とで分配 し(100mlで２回)、セリートで濾過し、そして蒸発させた。ｔ−ブチルエステル 中間体をCH2Cl2：２％のNH3：２％のMeOH及びCH2Cl2：２％のNH 3 ：１％のMeOHのそれぞれで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーに２回か けた。ｔ−ブチルエステルを次いでTHF(４ml)及び濃HCl(２ml)の混合物の中で25 ℃で一夜及び50℃で１ｈ撹拌しながら脱保護し、次いでこの混合物を蒸発させた 。次いでこの残渣をトリフルオロ酢酸（２ml）、４ＮのHCl(２ml)及びアニソー ル（１滴）の混合物の中に溶かし、そして25℃で2.5日撹拌し、次いでこの混合 物を蒸発させた。油状残渣をEt2Oで砕き、そして音波処理にかけて（±）−５HC l（0.259ｇ，31％）を得た。m.p．（HCl塩）138℃（分解）； 実施例34 ２，２−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジ ニル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセ トアミド（（±）−６，ADL−01−0020−６） ADL−01−0020−６を一般のDCC/pyrカップリング法を介し、（±）−１（1.45 3ｇ，5.58mmol）、ジフェニル酢酸(2.369ｇ，11.16mmol)、DCC(2.373ｇ，11.50m mol)及びピリジン（0.93ml，11.5mmol）から調製した。この生成物をCH2Cl2：２ ％のNH3：１％のMeOHで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ 、次いでそれをEt2O中の1.0ＭのHClによりHCl塩に変換させ、そしてMeOH−Et2O から結晶化させて（±）−６HCl（1.7ｇ，63％）を得た。m.p． (HCl塩）＞2500C； 実施例35 ２，２−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジ ニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕ア セトアミド（（±）−７，ADL−01−0021−４） ドライアイス−アセトン中でＮ2下で撹拌しながら、CH2Cl2（19.7ml）中の1.0 ＭのBBr3を速い落下速度でCH2Cl2（20ml）中の（±）−６(1.491ｇ，3.28mmol) の溶液に加え、そしてその混合物をＮ2下で25℃にまでゆっくり温め、ドライア イスを昇華させた。6.5ｈ後、その混合物を氷冷H2O冷却しながらMeOHでクエンチ ングし、そしてCH2Cl2（50ml）で希釈した。その混合物を飽和NaHCO3とCH2Cl2と で分配した。その有機画分を乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過し、そして蒸発 させた。その生成物をCHCl3：２％のNH3：２％のMeOHで溶出させるフラッシュカ ラムクロマトグラフィーにかけ、（±）−７が得られた(0.426ｇ，30％)。この 遊離塩基の一部をEt2O中の1.0ＭのHClでHCl塩に変換させた。 実施例36 ２−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）− trans−２−（１−ピロリジニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒド ロナフト−１−イル〕アセトアミド（（±）−８，ADL−01−0029−７） ADL−01−0029−７を一般のDCC/pyrカップリング法を介し、（±）−２(0.579 0ｇ，2.103mmol)、２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル酢酸(1.0512ｇ，4.20 4mmol)、DCC(0.8948ｇ，4.34mmol)及びpyr（0.35ml，4.3mmol）から調製した。2 5℃で一夜撹拌後、更なる２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル酢酸(1.0510ｇ ，4.203mmol)，DCC(0.8946ｇ，4.34mmol)及びCH2Cl2（10ml）を加え、そして５ ｈ後、その反応物を一般手順に従って処理した。粗生成物をCH2Cl2：２％のNH3 で溶出させながら重力カラムにより精製し、次いでそれをEt2O中の1.0ＭのHClで HCl塩に変換させ、そして高温MeOHで洗浄して（±）−８ HCl（0.4948ｇ，収率4 3％）を得た。m.p．（HCl塩）＞250℃； 実施例37 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２− （１−ピロリジニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１ −イル〕アセトアミド（（±）−９，ADL−01−0031−３） ADL−01−0031−３を一般のDCC/pyrカップリング手順を介して（±）−２(1.8 173ｇ，6.600mmol)、３，４−ジクロロフェニル酢酸(2.7066ｇ，13.20mmol)、DC C(2.8057ｇ，13.60mmol)及びpyr(1.10ml，13.6mmol)から調製した。この生成物 をCH2Cl2：２％のNH3：１％のMeOHで溶出させながらフラッシュカラムにより精 製し、次いでそれをEt2O−HClでHCl塩に変換させ、そして高温MeOHで洗って（± ）−９ HCl（2.49ｇ，76％）を得た。m.p．（HCl塩）255-257℃； 実施例38 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２− （１−ピロリジニル）−７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１ −イル〕アセトアミド（（±）−10，ADL−01−0032−１） 55℃で撹拌しながら、ラニーニッケル（H2O中で50％のスラリー）を小分けし てEtOH（60ml）中の（±）−９（2.10ｇ，4.54mmol）及びヒドラジン水和物（４ ml）の混合物に加え、全てのヒドラジンを30分で分解させた。その混合物をセリ ートで濾過し、そしてラニ ーニッケルを高温MeOH(120ml)で洗った。その濾液を蒸発させ、そして真空乾燥 させ、次いでその残渣を飽和NaHCO3とCH2Cl2とで分配し、それを乾かし（Na2SO4 ）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。その生成物をCHCl3：２％のNH3：0. 5％のMeOHで溶出させながら重力カラムにより精製し、次いでEt2O−HClでHCl塩 に変換させ、（±）−10 HCl(0.3ｇ，14％，非最適化)を得た。m.p．（HCl塩） ＞250℃； 実施例39 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans− ２−（１−ピロリジニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト −１−イル〕アセトアミド（（±）−11，ADL−01−0034−７） ADL−01−0034−７を一般のDCC/pyrカップリング手順を介して（±）−２(0.3 414ｇ，1.240mmol)、４−メチルスルホニルフェニル酢酸(0.5309ｇ，2.478mmol) 、DCC(0.5288ｇ，2.563mmol)及びpyr(0.21ml，2.55mmol)から調製した。25℃で 一夜撹拌後、更なる４−メチルスルホニルフェニル酢酸(0.5307ｇ，2.477mmol) ，DCC(1.1356ｇ，5.504mmol)及びCH2Cl2（13ml）を加え、そしてその混合物を更 に一夜撹拌してから一般手順に従って処理した。この生成物をCHCl3：２％のNH3 ：１％のMeOHで溶出させながら重力カラムにより精製し、次いでそれをEt2O−HC lでHCl塩に変換させ、そして高 温MeOHで洗って（±）−11 HCl（0.4455ｇ，76％）を得た。m.p．（HCl塩）284- 285℃； 実施例40 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（±）−trans−２− （１−ピロリジニル）−７−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル ）−アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝アセトアミド （（±）−12，ADL−01−0037−０） 氷冷H2Oの中でＮ2下で撹拌しながら、ｔ−ブチルブロモアセテート（0.34ml， 2.32mmol）をドライTHF(10ml)中の（±）−10(0.4014ｇ，0.928mmol)及びNEt(iP r)2（0.81ml，4.64mmol）の混合物に滴下した。10分後、この混合物を25℃でＮ2 下で一夜撹拌し、次いで更なるｔ−ブチルブロモアセテート（0.30ml）を25℃で 加えた。一夜撹拌後、更なるNEt(iPr)2（0.40ml）及びｔ−ブチルブロモアセテ ート（0.30ml）を加え、そして更なる一夜の撹拌後、この混合物を飽和NaHCO3と CH2Cl2とで分配した。その水性画分を更なるCH2Cl2で抽出し、そして合わせた有 機画分を乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。その粗生成 物をCH2Cl2：２％のNH3：１％のMeOHで溶出させながら重力カラムにより精製し 、次いで遊離塩基の一部をEt2O中の1.0ＭのHClで氷冷H2Oの中で撹拌し ながらHCl塩へと変換させた。その残渣をヘキサンの中で音波処理して（±）−1 2 ２HClを得た（0.1610ｇ，25％，非最適化）：m.p．（HCl塩）143℃（分解） ； 実施例41 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（±）−trans−２− 〔１−ピロリジニル〕−７−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（カルボキシメチル）アミノ〕− １，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝アセトアミド（（±）−13， ADL−01−0044−６） １：１のAcOH及び３ＮのHCl(８ml)中の（±）−12(0.35ｇ，0.5mmol)の溶液と 若干のアニソール（２滴）を25℃で一夜撹拌し、次いで濃HCl（0.5ml）を加え、 そしてこの混合物を40℃で１ｈ温めた。次いで若干のアニソール（４滴）を加え 、そしてこの混合物を25℃で５ｈ撹拌し、次いでそれを蒸発させた。その残渣を iPrOH及びPhCH3から順次エバポレーションし、そしてそれをEt2Oで音波処理して （±）−13 HCl（0.2360ｇ，81％）を得た。m.p．（HCl塩）160℃（分解）； 実施例42 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（±）−trans−２− 〔１−ピロリジニル〕−７−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（エトキシカルボニルメチル）− アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝アセトアミド（（ ±）−14，ADL−01−0052−９） 氷冷H2Oの中でＮ2下で撹拌しながら、エチルブロモアセテート（0.47ml，4.21 mmol）をドライTHF(６ml)中の（±）−10(0.3640ｇ，0.842mmol)及びNEt(iPr)2 （0.88ml，5.05mmol）の混合物に滴下した。10分後、この混合物を25℃でＮ2下 で一夜撹拌し、次いでそれを飽和NaHCO3とCH2Cl2とで分配した。その水性画分を 更なるCH2Cl2で抽出し、そして合わせた有機画分を乾燥し（Na2SO4）、セリート で濾過し、そして蒸発させた。その生成物をCH2Cl2：２％のNH3：１％のMeOHに より溶出させながら重力カラムにより精製し、次いでそれをEt2O中の1.0ＭのHCl でHCl塩に変換させ、そしてEt2Oで洗浄して（±）−14 HCl（0.27ｇ，47％）を 得た。m.p．（HCl塩）128℃（分解）； 実施例43 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）− trans −２−（１−ピロリジニル）−７−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−ア ミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド（（± ）−15，ADL−01−0053−７） 氷冷H2Oの中でＮ2下で撹拌しながら、ジエチルクロロホスフェート（0.57ml， 3.92mmol）をドライTHF(６ml)中の（±）−10(0.3393ｇ，0.785mmol)及びNEt(iP r)2（0.82ml，4.71mmol）の混合物に滴下した。10分後、この混合物を25℃にお いてＮ2下で一夜撹拌し、次いでその混合物を蒸発させ、そして真空乾燥させた 。その残渣を飽和NaHCO3とCH2Cl2とで分配した。その水性画分を更なるCH2Cl2で 抽出し、そして合わせた有機画分を乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過し、そし て蒸発させた。その生成物をCH2Cl2：２％のNH3：1.5％のMeOHにより溶出させな がら重力カラムにより精製し、次いでそれをEt2O中の1.0ＭのHClでHCl塩に変換 し、そしてEt2Oの中で音波処理して（±）−15 HClを得た。（0.4205ｇ，89％） ：m.p．（HCl塩）247-249℃； 実施例44 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛（±）−trans−２− 〔１−ピロリジニル〕−７−〔Ｎ−２−ジエチルホスホリル）エチル−アミノ〕 −１，２，３，４−テトラヒドロナフト −１−イル｝アセトアミド（（±）−16，ADL−01−0070−１） 氷冷H2Oの中でＮ2下で撹拌しながら、ジエチル２−ブロモエチルホスホネート （0.8601ｇ，3.52mmol）をドライTHF(４ml)中の（±）−10(0.3042ｇ，0.7O4mmo l)及びNEt(iPr)2(0.74ml，4.2mmol)の混合物に加えた。10分後、この混合物を25 ℃でＮ2下で2.5日間撹拌し、次いで更なる２−ブロモエチルホスホネート（0.85 46ｇ）及びNEt(iPr)2(0.74ml，4.2mmol)を加えた。更に14日間撹拌後、その混合 物を乾くまで蒸発させ、そして真空乾燥し、その後その残渣を飽和NaHCO3とCH2C l2とで分配した。その水性画分を更なるCH2Cl2で抽出し、そして合わせた有機画 分を乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。その生成物をCH2 Cl2：２％のNH3：１％のMeOHにより溶出させながら重力カラムにより、次いでC H2Cl2：２％のNH3で溶出させながらラジアルクロマトグラフィーにより調製した 。その生成物をEt2O中の1.0ＭのHClでHCl塩に変換させ、そしてCH2Cl2からの蒸 発により固化させ、そしてEt2Oを伴って音波処理して（±）−16 HCl（0.2466ｇ ，52％）を得た。m.p．（HCl塩）151℃（分解）； 実施例45 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２− （１−ピロリジニル）−６−メトキシ−７−（Ｎ−ベ ンジル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト −１−イル〕アセトアミド（（±）−19，ADL−01−0090−９） ADL−01−0090−９を一般のDCC/pyrカップリング手順を介して（±）−17（0. 6213ｇ，1.40mmol）、３，４−ジクロロフェニル酢酸（0.5764ｇ，2.81mmol）、 DCC(0.5951ｇ，2.88mmol)及びpyr(0.23ml，2.88mmol)から調製した。この生成物 をCH2Cl2：２％のNH3：１％のMeOHで溶出させる重力カラムクロマトグラフィー にかけ、そしてCH2Cl2：２％のNH3で溶出させるラジアルクロマトグラフィーに より更に精製した。その生成物をEt2O中の1.0MのHClでHCl塩へと変換させ、（± ）−19 HCl(0.3ｇ，32％)を得た。m.p．（HCl塩）150℃（分解）； 実施例46 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２− （１−ピロリジニル）−７−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）− １，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド（（±）−20， ADL−01−0099−０） ADL−01−0099−０は一般のDCC/pyrカップリングを介し、（±）−18(0.4530 ｇ，1.095mmol)、３，４−ジクロロフェニル酢酸（0.4485ｇ，2.19mmol）、DCC( 0.4677ｇ，2.27mmol)及びpyr(0.18m l，2.26mmol)から調製した。この生成物をCH2Cl2：２％のNH3で溶出させながら フラッシュカラムにより精製し、次いでCH2Cl2：２％のNH3で溶出させるラジア ルクロマトグラフィーにより精製した。その生成物をEt2O中の1.0ＭのHClでHCl 塩に変換させ、次いで高温MeOHで洗浄して（±）−20 HCl（0.33ｇ，47％）を得 た。m.p．（HCl塩）251-254℃； 実施例47 ２−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）− trans−２−（１−ピロリジニル）−インダン−１−イル〕アセトアミド（（± ）−24，ADL−01−0104−８） ADL−01−0104−８は一般のDCC/pyrカップリング手順を介して（±）−23(0.4 265ｇ，1.971mmol)、２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル酢酸(0.9859ｇ，3. 943mmol)、DCC(0.8350ｇ，4.047mmol)及びpyr(0.33ml，4.06mmol)から調製した 。粗生成物をCH2Cl2：２％のNH3で溶出させながらシリカゲルカラムにより精製 し、次いでそれをEt2O中の1.0ＭのHClによりHCl塩へと変換し、そしてMeOHから 結晶化させて（±）−24 HClを得た（0.3630ｇ，38％，第一回収物）。m.p．（H Cl塩）284-287℃； 実施例48 ２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（ ±）−trans−２−（１−ピロリジニル）−インダン−１−イル〕アセトアミド （（±）−26，ADL−01−0106−３） ADL−01−0106−３は一般のDCC/pyrカップリング手順を介して（±）−23(0.3 229ｇ，1.492mmol)、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（0.557 9ｇ，2.24mmol)、DCC(0.5512ｇ，2.67mmol)及びpyr(0.19ml，2.31mmol)から調製 した。その粗生成物をCH2Cl2：２％のNH3で溶出させる重力カラムクロマトグラ フィーにかけ、次いでそれをEt2O中の1.0ＭのHClでHCl塩へと変換し、そしてMeO H−Et2Oから結晶化させて（±）−26 HCl（0.3643ｇ，50％）を得た。m.p．（HC l塩）249-250℃； 実施例49 ２，２−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans−２−（１−ピロリジ ニル）−インダン−１−イル〕アセトアミド（（±）−28，ADL−01−0108−９ ） ADL−01−0108−９は一般のDCC/pyrカップリング手順を介し、（±）−23(0.2 615ｇ，1.209mmol)、ジフェニル酢酸（0.5123ｇ， 2.41mmol）、DCC(0.5138ｇ，2.49mmol)及びpyr（0.20ml，2.5mmol）から調製し た。その粗生成物をCH2Cl2：２％のNH3で溶出させながら重力カラムにより精製 し、次いでそれをEt2O中の1.0ＭのHClでHCl塩に変換させ、そしてMeOHから結晶 化させて（±）−28 HClを得た。（0.3815ｇ，71％）；m.p．（HCl塩）＞300℃ ； 実施例50 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−trans− ２−（１−ピロリジニル）−インダン−１−イル〕アセトアミド〔（±）−29， ADL−01−0109−７〕 ADL−01−0109−７は一般のDCC/pyrカップリング手順を介して（±）−23（0. 3271g，1.51mmol）、４−メチルスルホニルフェニル酢酸(0.6464ｇ，3.017mmol) 、DCC(0.6438ｇ，3.12mmol)及びpyr（0.25ml，3.1mmol）から調製した。その生 成物をCH2Cl2：２％のNH3で溶出させながら重力カラムにより精製し、次いでそ れをEt2O中の1.0ＭのHClでHCl塩に変換し、そしてMeOH−Et2Oから結晶化させて （±）−29 HClを得た。（0.5295ｇ，78％）：m.p．（HCl塩）246-248℃； 式IIIの化合物 以下の構造を有する化合物を調製した。 １．ADL−01−0007−3，Ａ＝-NH2 ２．ADL−03−1066，Ａ＝(R)-NHC(O)CH2CH2CH(NH2)(CO2H) ３．ADL−01−0006−5，Ａ＝(S)-NHC(O)CH2CH(NH2)(CO2H) ４．ADL−01−0008−1，Ａ＝(R)-NHC(O)CH(NH2)(CH2CO2H) ５．ADL−01−0009−9，Ａ＝(S)-NHC(O)CH(NH2)(CH2CO2H) ６．ADL−01−0010−7，Ａ＝(S,S)-NHC(O)CH(CH2CO2H)NHC(O) CH(CH2CO2H)(NH2) ７．ADL−01−0011−5，Ａ＝-N(SO2Me)2 化合物１〜５はChang，A.-C.．Ph.D．Thesis，University of Minnesota-Twin Cities，1995に記載の方法により調製した。 ８．Ｘ＝-NO2 ９．ADL−01−0113−9，Ｘ＝-NH2，Ｚ＝2-NH2 10．ADL−01−0115−4，Ｘ＝-NO2，Ｚ＝2-NO2 11．ADL−01−0124−6，Ｘ＝-NHPO3Et2，Ｚ＝2-NHPO3Et2 12．ADL−01−0126−1，Ｘ＝-N(SO2Me)2，Ｚ＝2-N(SO2Me)2 13．ADL−01−0128−7，Ｘ＝-NO2，Ｚ＝2-NO2-4,5-Cl2 14．ADL−01−0129−5，Ｘ＝-NO2，Ｚ＝4-メチルスルホニル 15．ADL−01−0132−9，Ｘ＝-NO2，Ｚ＝4-NH2 16．ADL−01−0133−7，Ｘ＝-NO2，Ｚ＝4-N(SO2Me)2 17．ADL−01−0136−0，Ｘ＝-NH2，Ｚ＝4-N(SO2Me)2 18．ADL−01−0138−6，Ｘ＝-NO2，Ｚ＝4-NHBoc 19．ADL−01−0139−4，Ｘ３-NHPO3Et2，Ｚ＝4-N(SO2Me)2 化合物９〜19はDCC/pyrカップリング、それに次ぐ公知の化学を介する還元、 脱保護及び／又は誘導化により適当なアリール酢酸から調製した。中間体８はCh ang，A．〜C.．Ph.D．Thesis，University of Minnesota-Twin Cities，1995に 記載の方法を介して調製した。 21．ADL−01−0055−2，R1＝-H，R2＝2-ニトロフェニル 22．ADL−01−0056−0，R1＝-H，R2＝2-NO2-4,5-Cl2-フェニル 23．ADL−01−0059−0(EMD 60400)，R1＝-H，R2＝2-NH2-フェ ニル 24．ADL−01−0063−6(EMD 61753)，R1＝R2＝フェニル 25．ADL−01−0064−4，R1＝-H，R2＝4-メチルスルホニルフェ ニル 26．ADL−01−0067−7，R1＝-H，R2=2-NO2-4-CF3-フェニル 27．ADL−01−0076−8，R1＝-H，R2＝2-NH2-4-CF3-フェニル 中間体20は公知の方法7,8のささいな改良を介して調製した。化合物23(EMD 60 400)及び24(EMD 61753)は報告された方法9のささ いな改良を介して社内で合成されている公知の化合物である。化合物21，22及び 25〜27はDCCカップリング、それに次ぐ適宜の還元により調製した。 実施例51 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１Ｓ〕−１−〔Ｎ− （Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド）−３− アミノフェニル〕−２−〔１−ピロリジニル〕エチル｝アセトアミド（６，ADL −01−0010−７） 氷冷H2Oの中でＮ2下で撹拌しながら、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ ド(DCC，0353ｇ，1.711mmol)及びドライCH2Cl2（２ml）をドライCH2Cl2（８ml） 中の５−ｔ−ブチルエステル(0.311ｇ，0.538mmol)，Ｎ−Boc−Ｌ−アスパラギ ン酸−ｂ−ｔ−ブチルエステル(0.495ｇ，1.711mmol)及び１−ヒドロキシベンゾ トリアゾール(HOBT，0232ｇ，1.717mmol)の混合物に加えた。５分後、この混合 物を25℃でＮ2下で一夜撹拌し、次いでH2O(１ml)を加え、そしてこの混合物をセ リートで濾過した。１，３−ジシクロヘキシルウレア(DCU)をCH2Cl2（18ml）で 洗った。その濾液を飽和NaHCO3とCH2Cl2とで分配し、それを乾かし（Na2SO4）、 セリートで濾過し、そして蒸発させた。CH2Cl2：２％のNH3：２％のMeOHでの溶 出によるフラッシュカラムクロマトグラフィーの後、保護された中間体(0.411ｇ ，90％)を３ＮのHCl(４ml)，AcOH（４ml）及びアニソール（２滴）の中に溶かし 、そして25℃で一夜撹拌した。次いでこの混合 物を乾くまで蒸発させ、そしてiPrOHからの蒸発はADL−01−0010−７をもたらし た。 実施例52 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１Ｓ〕−１−〔Ｎ− （ビス−メチルスルホンアミド）−３−アミノフェニル〕−２−〔１−ピロリジ ニル〕エチル｝アセトアミド（７，ADL−01−0011−５） 25℃で撹拌しながら、ドライCH2Cl2（0.75ml）中のメタンスルホニルクロリド (MsCl，0.25ml，3.2mmol)の溶液をドライCH2Cl2（４ml）中のADL−01−0007−3( 0.225ｇ，0.554mmol)及びEt3N（１ml，７mmol）の混合物に加え、そしてこの混 合物を乾燥チューブにおいて25℃で撹拌した。５ｈ後、更なるCH2Cl2（６ml）， MsCl(0.5ml)及びEt3N（２ml）を加え、そしてこの混合物を25℃で一夜撹拌し、 次いでCH2Cl2（50ml）と飽和NaHCO3とで分配した。水性画分を更なるCH2Cl2（25 ml）で抽出し、そして合わせた有機画分を乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過し 、そして蒸発させた。Et3Nを共沸蒸留するためにアセトニトリルを使用し、次い でその生成物をCH2Cl2：２％のNH3：２％のMeOHで２回溶出させる重力カラムク ロマトグラフィーにかけた。次いで純粋な生成物をEt2O中の1.0ＭのHClで処理し て７HCl（0.131ｇ，39％，非最適化）を得た。m.p．（HCl塩）145℃（分解）； 実施例53 ２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（３−ニトロ フェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（10，ADL−01−0 015−４） ADL−01−0115−４は一般のDCC/pyrカップリング手順を介して８（1.4886ｇ， 5.97mmol）、２−ニトロフェニル酢酸(2.1619ｇ，11.93mmol)、DCC(2.5402ｇ，1 2.31mmol)及びピリジン(1.00ml，12.36mmol)から調製した。この粗生成物をEt2O −HClによりHCl塩へと変換し、クロマトグラフィーは行わずにMeOH−Et2Oから結 晶化させた。第一回収物をMeOH−Et2Oから再結晶化させて10 HCl（1.3663ｇ，51 ％）を得た。m.p．（HCl塩）258-259℃； 実施例54 ２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（３−アミノ フェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（９，ADL−01−0 013 −９） 55℃で撹拌しながら、少量のラニーニッケルをEtOH（30ml）中の10（0.9857ｇ ，2.3899mmol）及びヒドラジン水和物（55％，２ml）の混合物に気体が発生する のが止まる約10分間加えておいた。次いでこの混合物をセリードで濾過し、そし てラニーニッケルを高温MeOH(100ml)で洗った。その濾液を蒸発させ、そして真 空乾燥し、次いでその残渣を飽和NaHCO3とCH2Cl2とで分配し、それを乾かし（Na2 SO4）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。この生成物をCHC l3：２％のNH3：２％のMeOHで溶出させなが重力カラムクロマトグラフィーにか け、次いでEt2O−HClでHCl塩に変換させ、9.3 HCl(0.3159ｇ，27％，非最適化) を得た。m.p．（HCl塩）219-222℃； 実施例55 ２−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ −［（１Ｓ）−１−（Ｎジエチルホスホラミデート−３−アミノフェニル）−２ −（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（11，ADL−01−0124−６） 氷冷H2Oの中でＮ2下で撹拌しながら、ジエチルクロロホスフェート（0.53ml， 3.67mmol）をドライTHF(５ml)中の９（0.2394ｇ，0.6792mmol）及びNEt(iPr)2（ 0.77ml，4.40mmol）の混合物に加えた。10分後、この混合物をＮ2下で25℃で3.5 日撹拌し、次いでCH2Cl2で希釈し、蒸発させ、そして真空乾燥した。この残渣を 飽和NaHCO3とCH2Cl2とで分配した。水性画分を更なるCH2Cl2で抽出し、そして合 わせた有機画分を乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。そ の生成物をCH2Cl2：２％のNH3：２％のMeOHで溶出させるクロマトグラフィーに かけ、次いでそれをEt2O中の1.0ＭのHClでHCl塩に変換させ、そしてiPrOH−Et2O から結晶化させて11 HCl)0.2364ｇ，53％）を得た。m.p．（HCl塩）184-186℃； 実施例56 ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔 （１Ｓ）−１−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−３−アミノフェニル）−２−（１ −ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（12，ADL−01−0126−１） ０℃でＮ2下で撹拌しながら、MsCl（0.61ml，7.87mmol）をCH2Cl2（８ml）中 の９(0.2774ｇ，0.787mmol)及びEt3N(2.2ml，15.7mmol)の混合物に加えた。10〜 15分後、この混合物を25℃でＮ2下で一夜撹拌し、次いでこの混合物を飽和NaHCO3 とCH2Cl2とで分配した。その水性画分を更なるCH2Cl2で抽出し、そして合わせ た有機画分を乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。アセト ニトリルを加えてEt3Nを共沸蒸留させた。この生成物をEt2O中の1.0ＭのHClでHC l塩に変換し、12 HCl（0.3564ｇ，65％）を得た。m.p．（HCl塩）180℃； 実施例57 ２−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ） −１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミ ド（13，ADL−01−0128−７） ADL−01−0128−７は一般のDCC/pyrカップリング手順を介し、８（0.3690ｇ， 1.4801mmol）、２−ニトロ−４，５−ジクロロフェ ニル酢酸(0.7301ｇ，2.920mmol)、DCC(0.6213ｇ，3.01mmol)及びピリジン（0.24 ml，3.01mmol）から調製した。その粗生成物をEt2O−HClでHCl塩に変換させ、ク ロマトグラフィーを行うことなくMeOHから結晶化させ13 HCl（0.3232ｇ，42％） を得た。m.p．（HCl塩）165℃（分解）； 実施例58 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（ ３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（14， ADL−01−0129−５） ADL−01−0129−５は一般のDCC/pyrカップリング手順を介して８(0.5138ｇ，2 .061mmol)、４−メチルスルホニルフェニル酢酸(0.8825ｇ，4.119mmol)、DCC(0. 8771ｇ，4.251mmol)及びピリジン(0.34ml，4.245mmol)から調製した。その粗生 成物をCH2Cl2：２％のNH3で溶出させる重力カラムクロマトグラフィーにかけ、 次いでそれをEt2O中の1.0ＭのHClでHCl塩に変換させ、そしてMeOHから結晶化さ せて14 HClを得た（0.4695ｇ，47％）。m.p．（HCl塩）276-277℃； 実施例59 ２−（Ｎ−ブチルオキシカルボニル−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ− 〔（１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕 アセトアミド（18，ADL−01−0138−６） ADL−01−0138−６は一般のDCC/pyrカップリング法を介し、８（1.9948ｇ，8. 00mmol）、Ｎ−Boc−４−アミノフェニル酢酸（3.0589ｇ，12.173mmol）、DCC(2 .6602ｇ，12.89mmol)及びピリジン（1.04ml，12.9mmol)から調製した。その粗生 成物をCH2Cl2：２％のNH3：１％のMeOHで溶出させる重力カラムクロマトグラフ ィーにかけ、次いでそれをEt2O中の1.0ＭのHClでHCl塩に変換させ、そしてMeOH から結晶化させて18 HCl（0.4891ｇ，12％，第一回収物）を得た。m.p．（HCl塩 ）170℃（分解）； 実施例60 ２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（３−ニトロ フェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド（15，ADL−01−0 132−９） ADL−01−0138−６(2.9211ｇ，6.053mmol)及びアニソール（２ 滴）をAcOH（10ml）及び４ＮのHCl(10ml)の中に混合し、そして25℃で一夜ドラ イチューブを付けながら撹拌した。その混合物を氷冷H2Oの中で撹拌しながら１ ＮのNaOHでpH13に調整し、次いでCH2Cl2で抽出した（70mlで２回）。合わせた有 機画分を乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。その生成物 をCHCl3：２％のNH3で溶出させる重力カラムクロマトグラフィーにかけ、次いで それをEt2O−HClでHCl塩に変換させ、15 HCl（0.5531ｇ，22％，非最適化）を得 た。m.p．（HCl塩）200℃（分解）； 実施例61 ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔 （１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕ア セトアミド（16，ADL−01−0133−７） 氷冷H2Oの中でＮ2下で撹拌しながら、CH2Cl2（６ml）中のMsCl(1.56ml，20.17 mmol)の溶液をCH2Cl2（24ml）中の15（1.5430ｇ，4.0344mmol）及びEt3N(5.6ml ，40mmol)の混合物に滴下した。10分後、この混合物を25℃でＮ2下で一夜撹拌し 、次いでその混合物をCH2Cl2と飽和NaHCO3とで分配した。その水性画分を更なる CH2Cl2で抽出し、そして合わせた有機画分を乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過 し、そして蒸発させた。アセトニトリルを加えるEt3Nを共沸蒸留し、次いでその 粗生成物をCH2Cl2：２％のNH3で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィ ーにかけた。この生成物をEt2O中の 1.0ＭのHClでHCl塩に変換させ、そして高温MeOHで洗って16 HCl（1.3091ｇ，56 ％，第一回収物）を得た。m.p．（HCl塩）257-259℃； 実施例62 ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔 （１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕ア セトアミド（17，ADL−01−0136−０） ADL−01−0136−０はEtOH（30ml）中の16(1.0729ｇ，1.992mmol)、ラニーニッ ケル及びヒドラジン水和物（２ml）から調製した。条件は９の製造のために利用 した条件と類似する。その生成物をCH2Cl2：２％のNH3で溶出させる重力カラム クロマトグラフィーにかけ、そしてその純粋画分をEt2O中の1.0ＭのHClでHCl塩 に変換させ、17 HCl（0.1194ｇ，11％，非最適化）を得た。m.p．（HCl塩）252- 255℃； 実施例63 ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔 （１Ｓ）−１−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−３−アミノフェニル）−２− （１−ピロリジニル）エチル〕アセトア ミド（19，ADL−01−0139−４） 氷冷H2Oの中でＮ2下で撹拌しながら、ジエチルクロロホスフェート（0.84ml， 5.81mmol）をドライTHF(15ml)中の17（0.7383ｇ，1.4514mmol）及びNEt(iPr)2（ 1.5ml，8.7mmol）の混合物に加えた。10分後、この混合物を25℃でＮ2下で一夜 撹拌し、次いで更なるTHF(15ml)，NEt(iPr)2（0.76ml）及びジエチルクロロホス フェート（0.42ml）を順次加えた。３ｈ後、この混合物をH2Oでクエンチングし 、CH2Cl2で希釈し、蒸発させ、そして真空乾燥させた。その残渣をCH2Cl2と飽和 NaHCO3とで分配した。水性画分を更なるCH2Cl2で抽出し、そして合わせた有機画 分を乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過し、そして蒸発させた。その粗生成物を CH2Cl2：２％のNH3：1.5％のMeOHで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフ ィーにかけ、次いでそれをEt2O中の1.0ＭのHClでHCl塩に変換させ、そしてMeOH から結晶化させて19 HClを得た（0.3274ｇ，33％）。m.p．（HCl塩）245-247℃ ； 実施例64 ２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１Ｓ〕−１−フェニル−２ −〔１−（３Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジニル） 〕エチル｝アセトアミド（21，ADL−01−0055−２） Ｎ2下で25℃で撹拌しながら、DCC（0.160ｇ，0.79mmol）をCH2Cl2(1.5ml)中の ２−ニトロフェニル酢酸(0.140ｇ，0.79mmol)及びピリジン(0.064ml，0.79mmol) の混合物に加えた。３分後、CH2Cl2(1.5ml)中の20(0.160ｇ，0.72mmol)の溶液を 加え、次いでNEt(iPr)2(0.375ml，2.15mmol)を加えた。この混合物を25℃でＮ2 下で一夜撹拌し、次いで飽和NaHCO3を加え、そしてその混合物をセリートで濾過 した。このDCUを若干のCH2Cl2で洗い、次いでその濾液を飽和NaHCO3とCH2Cl2と で分配し、それを乾かし(MgSO4)、セリートで濾過し、そして蒸発させた。トル エンを加えてピリジンを共沸蒸留させた。この生成物をCH2Cl2：２％のNH3：２ ％のMeOHで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、次いでそれ をEt2O中の1.0ＭのHClでHCl塩に変換させ、そしてMeOHから結晶化させて21 HCl （0.14ｇ，47％）を得た。m.p．（HCl塩）226-227℃； 実施例65 ２−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１Ｓ〕 −１−フェニル−２−〔１−（３Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチ ル｝アセトアミド（22，ADL−01−0056−０） ADL−01−0056−０は20(0.2ｇ，0.91mmol)，２−ニトロ−４，５−ジクロロフ ェニル酢酸(0.45ｇ，1.8mmol)、DCC(0.37ｇ，1.8m mol)、NEt(iPr)2(0.48ml，2.7mmol)及びピリジン(0.15ml，1.8mmol)から調製し た。その条件は21の調製のためのそれと類似する。この生成物をCH2Cl2：２％の NH3：１％のMeOHで溶出させるカラムクロマトグラフィーにかけ、次いでそれをE t2O中の1.0ＭのHClでHCl塩に変換させ、iPrOHから結晶化させて22 HCl(0.060ｇ ，14％)を得た。m.p．（HCl塩）231-233℃（分解）； 実施例66 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１Ｓ〕−１−フ ェニル−２−〔１−（３Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝アセ トアミド（25，ADL−01−0064−４） ADL−01−0064−４は20(0.2ｇ，0.91mmol)、４−メチルスルホニルフェニル酢 酸(0.41ｇ，1.8mmol)、DCC(0.37ｇ，1.8mmol)、ピリジン(0.15ml，1.8mmol)及び NEt(iPr)2(0.48ml，2.7mmol)から調製した。その条件は21の調製についてのそれ と類似である。25℃で一夜撹拌後、更なるピリジン（0.075ml，0.9mmol）及びDC C(0.18ｇ，0.9mmol)を加え、そしてその反応物を翌日処理した。その生成物をCH2 Cl2：２％のNH3：１％のMeOHで溶出させるラジアルクロマトグラフィーにより 精製し、次いでそれをEt2O中の1.0ＭのHClでHCl塩に変換させ、そして高温iPrOH で洗浄して25 HCl（0.15ｇ，36％）を得た。m.p．（HCl塩）240-241℃； 実施例67 ２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔 １Ｓ〕−１−フェニル−２−〔１−（３Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジニル） 〕エチル｝アセトアミド（26，ADL−01−0067−７） Ｎ2下で25℃で撹拌しながら、DCC(0.39ｇ，1.9mmol)をCH2Cl2（10ml）中の２ −ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸(0.47g，1.9mmol)及びピリジン （0.15ml，19mmol）の混合物に加えた。５分後、CH2Cl2（５ml）中の20(0.4ｇ， 1.8mmol)の溶液を加えた。２ｈ後、更なるDCC(0.1ｇ，0.5mmol)を加え、そして その混合物を25℃で一夜撹拌し、次いで更なる２−ニトロ−４−トリフルオロメ チルフェニル酢酸(0.045ｇ，0.18mmol)及びDCC(0.1ｇ，0.5mmol)を加えた。２ｈ 後、その反応物を21の調製と同様にして処理した。その生成物をCH2Cl2：２％の NH3で溶出させるラジアルクロマトグラフィーにより精製し、次いでそれをEt2O 中の1.0ＭのHClでHCl塩に変換させ、そしてCH2Cl2から沈殿させて26 HCl(0.050 ｇ，5.4％)を得た。 実施例68 ２−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔 １Ｓ〕−１−フェニル−２−〔１−（３Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジニル） 〕エチル｝アセトアミド（27，ADL−01−0076−８） ADL−01−0076−８をEtOH（14ml）中の26（0.14ｇ，0.31mmol）、ラニーニッ ケル及びヒドラジン水和物(0.2ml)から調製した。その条件は９の調製のために 用いたものと類似である。この生成物をCHCl3：２％のNH3：２％のMeOHで溶出さ せるラジアルクロマトグラフィーにより精製し、次いでそれをEt2O−HClによりH Cl塩に変換させて27 HCl（0.11ｇ，77％）を得た。 実施例69〜91の化合物は適当なアリール酢酸／酸クロリドから、EDCl／DIPEA 又はDCC／ピリジンカップリングを介し、次いで公知の化学を介する還元、脱保 護及び／又は誘導化により調製した。中間体ＡはJ．Med．Chem.，34，1991頁181 -189，Costello，G．F．らに報告の方法を介して調製した。 EDCl／DIPEAカップリングのための一般手順 氷浴槽中の酸(1.1当量)及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT ；1.1当量）の溶液にＮ2下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミド塩酸塩（EDCl；1.1当量）を加えた。この混合物を30分撹拌した 。ドライ塩化メチレン中のアミン(1.0当量)の溶液、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロ ピルエチルアミン（DIPEA；1.5当量）を滴下した。この溶液を室温で一夜撹拌し た。この反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチングし、そして塩化メチレ ンから分離した。有機層を乾かし（Na2SO4）、セリートで濾過し、そして蒸発さ せた。その粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、そしてHCl塩に変換させた。 実施例69 ２，２−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１− ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0023−０ 20mlのドライ塩化メチレン中のジフェニル酢酸(1.5ｇ；7.3mmol)及びピリジン （1.0ml；12.2mmol）の溶液に25℃においてＮ2下で１，３−ジシクロヘキシルカ ルボジイミドDCC(2.0ｇ；9.8mmol)を加えた。５分後、20mlのドライ塩化メチレ ン中の28(1.0ｇ；4.9mmol)を加え、そしてこの混合物を一夜撹拌した。TLC(95： ５の塩化メチン：メタノールと２％のアンモニア)は全ての出発材料が消費され たことを示す。この反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチングし、セリー トプラグで濾過した。このプラグを塩化メチレンですすぎ、そして水性層を塩化 メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾かし（Na2SO4）、濾過し、そして真空 で濃縮して2.2ｇの薄茶色の固体を得た。その粗生成物を２％から８％に至るMeO H：塩化メチレン及び２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロ マトグラフィーにより精製し、1.7ｇ（88％）の純粋生成物を得、これをジエチ ルエーテル中の1.0のHClで処理してHCl塩としての29を得た。 実施例70 Ｎ’，Ｎ’−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ １−ピロリジニル）エチル〕ウレア：ADL−01−0027−１ 10mlのドライ塩化メチレン中の28(500mg；2.4mmol)及びトリエチルアミン(731 ml；5.2mmol)の０℃の溶液にＮ2下で５mlのドライ塩化メチレン中のジフェニル カルバミルクロリド(629mg；2.7mmol)の溶液を加えた。この溶液を室温にまで温 め、そして一夜撹拌した。TLC(95：５の塩化メチレン：メタノールと２％のアン モニア）は出発材料が消費されたことを示す。その反応溶液を濃縮し、その残渣 をシリカに予め吸着させ、そして２％から７％に至るMeOH：塩化メチレンと２％ のアンモニアの段階勾配を利用して精製して350mg（36％）の純粋生成物を得、 それをジエチルエーテル中の1.0Ｍの)HClで処理してHCl塩としての30を得た。 実施例71 ２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２ −（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL −01−0030−５ ADL−01−0030−５は29の調製に記載の手順を介し、28(0.6ｇ；2.9mmol)、２ −ニトロフェニル酢酸(0.8ｇ；4.4mmol)、DCC(1.2ｇ；5.8mmol)及びピリジン(0. 1ml；1.4mmol)から調製した。この粗生成物を２％から７％に至るMeOH：塩化メ チレンと２％のアンモニアの段階勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに より精製して0.2ｇ（20％）の純粋な生成物を得、それをジエチルエーテル中の1 .0ＭのHClで処理してHCl塩としての31を得た。 実施例72 ２−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ） −１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0 033−９ ADL−01−0033−９は一般のEDCl／DIPEAカップリング手順を介し、28(1.4ｇ； 6.9mmol)、２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル酢酸(1.9ｇ；7.6mmol)、HOBT (1.0ｇ；7.6mmol)、EDCl(1.4ｇ；7.6mmol)及びピリジン（0.8ml；10.3mmol）か ら調製した。その粗生成物を２％から５％に至るMeOH：塩化メチレンと２％のア ンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2. 0ｇ／60％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0ＭのHClで処理し てHCl塩としての32を得た。 実施例73 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フ ェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0036−２ ADL−01−0036−２は一般のEDCl／DIPEAカップリング手順を介し、28（432mg ；２mmol）、４−メチルスルホニルフェニル酢酸(500mg；2.3mmol)、HOBT(341mg ；2.5mmol)、EDCl(483mg；2.5mmol)及びDIPEA（550ml；3.1mmol）から調製した 。その粗生成物を２％から４％に至るMeOH：塩化メチレンと２％のアンモニアの 段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して160mg／19％ の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0ＭのHClで処理してHCl塩と しての33を得た。 実施例74 ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル− ２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0049−５ ADL−01−0049−５は一般のEDCl／DIPEAカップリング手順を介し、28(500mg； 2.4mmol)、２−メトキシフェニル酢酸(610mg；3.6mmol)、HOBT(495mg；3.6mmol) 、EDCl(700mg；3.6mmol)及びDIPEA（850ml；4.8mmol）から調製した。その粗生 成物を１％から ７％に至るMeOH：塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラッ シュクロマトグラフィーにより精製して822mg／96％の純粋生成物を得、それを ジエチルエーテル中の1.0ＭのHClで処理してHCl塩としての34を得た。 実施例75 ２−（３−インドリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ １−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0054−５ ADL−01−0054−５は一般のEDCl／DIPEAカップリング手順を介し、28(500mg； 2.4mmol)、インドール−３−酢酸(641mg；3.6mmol)、HOBT(494mg；3.6mmol)、ED Cl(700mg；3.6mmol)及びDIPEA（637ml；3.6mmol）から調製した。その粗生成物 を１％から７％に至るMeOH：塩化メチレンの段階勾配を利用してフラッシュクロ マトグラフィーにより精製して761mg／88％の純粋生成物を得、それをジエチル エーテル中の1.0ＭのHClで処理してHCl塩としての35を得た。 実施例76 ２−（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ） −１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0 058 −６ ADL−01−0058−６は一般のEDCl／DIPEAカップリング手順を介し、28(200mg； 0.9mmol)、（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリル）酢酸(239mg；1.1mmol)、 HOBT(157mg；1.1mmol)、EDCl(223mg；1.1mmol)及びDIPEA（203ml；1.1mmol）か ら調製した。その粗生成物を１％から２％に至るMeOH：塩化メチレンの段階勾配 を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して354mg／93％の純粋生 成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0ＭのHClで処理してHCl塩としての36 を得た。 実施例77 ２−（２−ニトロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ −〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド ；ADL−01−0062−８ ADL−01−0062−８は一般のEDCl／DIPEAカップリング手順を介し、28(500mg； 2.4mmol)、（２−ニトロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリル）酢酸(728mg ；2.9mmol)、HOBT(395mg；2.9mmol)、EDCl(559mg；2.9mmol)及びDIPEA（510ml； 2.9mmol）から調製した。その粗生成物を２％から10％に至るMeOH：塩化メチレ ンの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して786mg／7 4％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0ＭのHClで処理してHCl塩 としての37を得た。 実施例78 ２−１−〔４−クロロベンゾイル〕−５−メトキシ−２−メチルインドール）− Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミ ド；ADL−01−0078−４ ADL−01−0078−４は一般のEDCl／DIPEAカップリング手順を介し、28(100mg； 0.4mmol)、（１−〔ｐ−クロロベンゾイル〕−５−メトキシ−２−メチルインド ール−３−酢酸（189mg；0.5mmol）、HOBT（73mg；0.5mmol）、EDCl(101mg；0.5 mmol)及びDIPEA（128ml；0.7mmol）から調製した。その粗生成物を２％から５％ に至るMeOH：塩化メチレンの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィー により精製して200mg／79％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0 ＭのHClで処理してHCl塩としての38を得た。 実施例79 ２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２ −（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0079−２ ADL−01−0079−２は一般のEDCl／DIPEAカップリング手順を介し、28(1.5ｇ； 7.3mmol)、４−ニトロフェニル酢酸(2.0ｇ；11.0mmol)、HOBT(1.4ｇ；11.0mmol) 、EDCl(2.1ｇ；11.0mmol)及びDIPEA(2.5ml；14.6mmol)から調製した。その粗生 成物を１％から５％に至るMeOH：塩化メチレンの段階勾配を利用してフラッシュ クロマ トグラフィーにより精製して2.5ｇ／93％の純粋生成物を得、それをジエチルエ ーテル中の1.0ＭのHClで処理してHCl塩としての39を得た。 実施例80 ２−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２ −（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0084−２ ADL−01−0084−２は一般のEDCl／DIPEAカップリング手順を介し、28(1.5g；7 .3mmol)、３−ニトロフェニル酢酸(2.0ｇ；11.0mmol)、HOBT(1.4ｇ；11.0mmol) 、EDCl(2.1ｇ；11.0mmol)及びDIPEA(2.5ml；14.6mmol)から調製した。その粗生 成物を１％から５％に至るMeOH：塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を 利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2.6ｇ／100％の純粋生成 物を得、それをジエチルエーテル中の1.0ＭのHClで処理してHCl塩としての40を 得た。 実施例81 ２−（２−ピリジルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル− ２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；AD L −01−0085−９ ADL−01−0085−９は一般のEDCl／DIPEAカップリング手順を介し、28(350mg； 1.7mmol)、２−ピリジル酢酸塩酸塩(326mg；1.8mmol)、HOBT(253mg；1.8mmol)、 EDCl(360mg；1.8mmol)及びDIPEA（644ml；3.7mmol）から調製した。その粗生成 物を２％から５％に至るMeOH：塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利 用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して400mg／72％の純粋生成物 を得、それをジエチルエーテル中の1.0ＭのHClで処理してHCl塩としての41を得 た。 実施例82 ２−（３−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１ −ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0100−６ ADL−01−0100−６は一般のEDCl／DIPEAカップリング手順を介し、28(120mg； 0.5mmol)、３−ピリジル酢酸塩酸塩(110mg；0.6mmol)、HOBT（85mg；0.6mmol） 、EDCl(120mg；0.6mmol)及びDIPEA（280ml；1.5mmol）から調製した。その粗生 成物を１％から６％に至るMeOH：塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を 利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して142mg／76％の純粋生成 物を得、それをジエチルエーテル中の1.0ＭのHClで処理してHCl塩としての42を 得た。 実施例83 ２−（（＋）−６−メトキシ−ａ−メチル−２−ナフタレン）−Ｎ−〔（１Ｓ） −１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0 110 −５ ADL−01−0110−５は一般のEDCl／DIPEAカップリング手順を介し、28(200mg； 0.9mmol)、（＋）−６−メトキシ−ａ−メチル−２−ナフタレン酢酸(217mg；1. 0mmol)、HOBT（142mg；1.0mmol）、EDCl(201mg；1.0mmol)及びDIPEA（256ml；1. 4mmol）から調製した。その粗生成物を１％から２％に至るMeOH：塩化メチレン と２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより 精製して130mg／33％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0ＭのHC lで処理してHCl塩としての43を得た。 実施例84 ２−（α，α，α−トリフルオロ−３−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ） −１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0 111−３ ADL−01−0111−３は一般のEDCl／DIPEAカップリング手順を介し、28(200mg； 0.9mmol)、（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）酢酸(214mg；1.0mmol)、 HOBT(142mg；1.0mmol)、EDCl(201mg；1.0mmol)及びDIPEA（256ml；1.4mmol）か ら調製した。そ の粗生成物を２％から６％に至るMeOH：塩化メチレンの段階勾配を利用してフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製して250mg／67％の純粋生成物を得、それ をジエチルエーテル中の1.0ＭのHClで処理してHCl塩としての44を得た。 実施例85 ２−（４−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１ −ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0122−０ ADL−01−0122−０は一般のEDCl／DIPEAカップリング手順を介し、28(120mg； 0.5mmol)、４−ピリジル酢酸塩酸塩(150mg；0.8mmol)、HOBT(117mg；0.8mmol)、 EDCl(166mg；0.8mmol)及びDIPEA（202ml；1.1mmol）から調製した。その粗生成 物を２％から５％に至るMeOH：塩化メチレンの段階勾配を利用してフラッシュク ロマトグラフィーにより精製して172mg／92％の純粋生成物を得、それをジエチ ルエーテル中の1.0MのHClで処理してHCl塩としての45を得た。 実施例86 ２−（α，α，α−トリフルオロ−２−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ） −１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0 123−８ ADL−01−0123−８は一般のEDCl／DIPEAカップリング手順を介し、28(200mg； 0.9mmol)、（α，α，α−トリフルオロ−ｏ−トリル）酢酸(239mg；1.1mmol)、 HOBT(157mg；1.1mmol)、EDCl(223mg；1.1mmol)及びDIPEA（203ml；1.1mmol）か ら調製した。その粗生成物を１％から４％に至るMeOH：塩化メチレンと２％のア ンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して33 9mg／82％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0ＭのHClで処理し てHCl塩としての46を得た。 実施例87 ２−（（Ｓ）−（＋）−４−イソブチル−ａ−メチルフェニル）−Ｎ−メチル− Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミ ド；ADL−01−0125−３ ADL−01−0125−３は一般のEDCl／DIPEAカップリング手順を介し、28(200mg； 0.9mmol)、（Ｓ）−（＋）−４−イソブチル−ａ−メチルフェニル酢酸(217mg； 1.0mmol)、HOBT(142mg；1.0mmol)、EDCl(201mg；1.0mmol)及びDIPEA（256ml；1. 4mmol）から調製した。その粗生成物を１％から２％に至るMeOH：塩化メチレン と２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより 精製して240mg／66％の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0ＭのHC lで処理してHCl塩としての47を得た。 実施例88 ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１ −フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0146 −９ ADL−01−0146−９は一般のEDCl／DIPEAカップリング手順を介し、28(250mg； 1.2mmol)、３，４，５−トリメトキシフェニル酢酸(304mg；1.3mmol)、HOBT(181 mg；1.3mmol)、EDCl(256mg；1.3mmol)及びDIPEA(0.8ml；10.3mmol)から調製した 。その粗生成物を２％から５％に至るMeOH：塩化メチレンと２％のアンモニアの 段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して500mg／100％ の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の１.0ＭのHClで処理してHCl塩と しての48を得た。 実施例89 ２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２ −（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0024−８ ラニーニッケル（水中で50％のスラリー）を31(2.30ｇ；6.1mmol)、2.2ml(61. 9mmol)のヒドラジン水和物及び45mlの無水EtOHの混合物に55℃で加え、規則的な 気体発生を維持した。45分後、TLC(95 ：５の塩化メチレン：メタノールと２％のアンモニア）は全ての出発材料が消費 されたことを示した。この混合物をセリートプラグで濾過し、そして大量の高温 メタノールですすいだ。その濾液を合わせ、そして真空濃縮して270mgのワック ス状の固体を得た。その粗生成物を１％から８％に至るメタノール：塩化メチレ ンと２％のアンモニアの段階勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーにか け、2.01g（97％）の所望の生成物を得た。この純粋生成物をジエチルエーテル 中の1.0ＭのHClで処理してHCl塩としての49（ADL−01−0024−８）を得た。 実施例90 ２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチ ル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセト アミド；ADL−01−0060−２ 50mlのドライ塩化メチレン中の49(400mg；1.1mmol)の溶液に６mlのドライ塩化 メチレン中に溶解した429mlのトリエチルアミン及びMsCl（913ml；11.8mmol）を 加えた。暗赤色溶液を一夜撹拌した。TLC(95：５の塩化メチレン：メタノール＋ ２％のアンモニア)は出発材料が消費されたことを示す。その反応溶液を飽和炭 酸水素ナトリウムでクエンチングし、そして層分離した。その有機層を塩化メチ レンで抽出し、そして合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、 そして溶媒を真空濃縮して700mgの濃茶色残渣を得た。その粗生成物を２％から ７％に至るメタノール：塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用する フラッシュクロマトグラフィーにより精製して580mg（97％）の所望の生成物を 得た。こ の純粋生成物をジエチルエーテル中の1.0ＭのHClで処理してHCl塩としての50（A DL−01−0060−２）を得た。 実施例91 ２−（Ｎ−メチルスルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔 （１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；AD L−01−0075−０ ６mlの２：１のMeOH：THF中の50(500mg；1.0mmol)の溶液に４.0mlの1.0ＭのNa OHを加えた。この溶液を20分撹拌し、その後のTLC(95：５の塩化メチレン：メタ ノールと２％のアンモニア)は反応が完了したことを示した。その反応物を10％ のHClでクエンチングし、そして水及びブラインで洗った。その有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして真空濃縮して381mgの茶色の固体を得た 。その粗生成物を２％から４％に至るメタノール：塩化メチレンと２％のアンモ ニアの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、326mg （80％）の所望の生成物を得た。その純粋な生成物をジエチルエーテル中の1.0 ＭのHClで処理し、HCl塩として51（ADL−01−0075−０）を得た。 実施例92 ２−（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ） −１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0 035−４ 25mlの無水EtOH中の32(495mg；1.0mmol)の溶液に50mgの10％のPd／Ｃを加えた 。この混合物を10psiの水素のもとでParr装置に入れた。１ｈ後、TLC(95：５の 塩化メチレン：メタノール)は出発材料が残っていないことを示した。この混合 物をセリートプラグで濾過し、そして水性水酸化アンモニウムで塩基性にした。 その溶媒を真空で濃縮して残渣を得、それをEtOAcに溶かし、そして水で繰り返 し洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして濃縮し て200mgの粗遊離塩を得た。その粗生成物をジエチルエーテル中の1.0ＭのHClで 処理し、そして真空オーブンの中で80℃で一夜乾かし、HCl塩としての120mg（30 ％）の52（ADL−01−0035−４）を回収した。 実施例93 ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ−４，５−ジクロロフェニ ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル） エチル〕アセトアミド；ADL−01−0050−３ 50と同じ手順で、223mg（0.54mmol）の52，0.5ml（6.4mmol）のMsCl，2.0ml(1 4.3mmol)のトリエチルアミン及び25mlのドライ塩化メチレンを使用した。その粗 生成物を１％から３％に至るMeOH：塩化メチレンの段階勾配を利用するフラッシ ュクロマトグラフィーに より精製し、150mg（49％）の純粋な生成物を得、これをジエチルエーテル中の1 .0ＭのHClで処理してHCl塩としての53（ADL−01−0050−３）を得た。 実施例94 ２−（２−アミノ，α，α，α−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ −〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド ；ADL−01−0068−５ 49と同じ手順で710mg（1.6mmol）の37，50mlのEtOH中の0.5ml（16.3mmol）の ヒドラジン水和物を使用した。650mgの回収生成物（98％の粗回収率）の更なる 精製は行わなかった。少量の所望の生成物をジエチルエーテル中の1.0ＭのHClで 処理し、HCl塩としての54（ADL−01−0068−５）を形成した。 実施例95 ２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ−ａ，ａ，ａ−トリフ ルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１ −ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0069−３ 50と同じ手順で、100mg（0.24mmol）の54，0.2ml（2.4mmol）のMsCl，0.8ml（ 6.3mmol）のトリエチルアミン及び13mlのドライ塩化 メチレンを利用した。その粗生成物を１％から５％に至るMeOH：塩化メチレンの 段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、110mg（80％ ）の所望の生成物を得た。少量の化合物をジエチルエーテル中の1.0ＭのHClで処 理し、HCl塩としての55（ADL−01−0069−３）を得た。 実施例96 ２−（Ｎ−メチルスルホンアミド−２−アミノ−ａ，ａ，ａ−トリフルオロ−４ −トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジ ニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0077−６ 51と同じ手順で、51mg(0.1mmol)の55，30mlの1.0MのNaOH及び1.9mlの２：１の MeOH：THFを使用した。その粗生成物を１％から５％に至るMeOH：塩化メチレン と２％のアンモニアの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより 精製し、27mg（63％）の純粋生成物を得、それをジエチルエーテル中の1.0ＭのH Clで処理してHCl塩としての56（ADL−01−0077−６）を得た。 実施例97 ２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２ −（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド；ADL −01−0089−１ 49と同じ手順で、2.6ｇ(7.1mmol)の40，70mlのEtOH中の2.5ml（80.2mmol）の ヒドラジン水和物を使用した。1.8ｇの回収生成物を１％から９％に至るMeOH： 塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラ フィーにより精製して１.1ｇ（47％）の純粋生成物を得、それをジエチルエーテ ル中の1.0ＭのHClで処理してHCl塩としての57（ADL−01−0089−１）を得た。 実施例98 ２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２ −（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0103−０ 49と同じ手順で、2.3ｇ(6.3mmol)の39，70mlのEtOH中の2.4ml（75.4mmol）の ヒドラジン水和物を使用した。1.7ｇの回収生成物を２％から３％に至るMeOH： 塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を利用するフラッシュクロマトグラ フィーにより精製し、1.53ｇ（73％）の純粋生成物を得た。少量の化合物をジエ チルエーテルの1.0ＭのHClで処理し、HCl塩としての58（ADL−01−0103−０）を 得た。 実施例99 ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル− Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミ ド；ADL−01−0112−１ 50と同じ手順で、500mg（1.5mmol)の57，1.1ml(14.8mmol)のMsC1，3.0ml(22.2 mmol)のトリエチルアミン及び8.0mlのドライ塩化メチレンを使用した。その粗生 成物を１％から４％に至るMeOH：塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配を 利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、308mg（42％）の純粋生 成物を得た。少量の化合物をジエチルエーテル中の1.0ＭのHClで処理し、HCl塩 としての59（ADL−01−0112−１）を得た。 実施例100 ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル− Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミ ド；ADL−01−0127−９ 50と同じ手順で、400mg（1.2mmol）の58，0.55ml(7.1mmol)のMsCl，1.6ml(11. 8mmol)のトリエチルアミン及び12.0mlのドライ塩化メチレンを使用した。その粗 生成物を２％から５％に至るMeOH：塩化メチレンと２％のアンモニアの段階勾配 を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、395mg（68％）の純粋 生成物を得た。この化合物をジエチルエーテル中の1.0ＭのHClで処理し、HCl塩 としての60（ADL−01−0127−９）を得た。 実施例101 ２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メチル−〔（１Ｓ）−１− フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；ADL−01−0061− ０ 10mlのドライ塩化メチレン中の34(700mg；1.8mmol)の溶液に−78℃にて10.8ml の（10.8mmol；塩化メチレン中の1.0ＭのBBr3）を15分かけて加えた。その反応 混合物を室温にまで温め、そして一夜撹拌した。TLC(95：５の塩化メチレン：Me OH−２％のアンモニア)は出発材料がないことを示した。その反応物を０℃でMeO Hを添加することによりクエンチングした。30分後、３ＮのHClを加え、そしてそ の混合物を30分撹拌した（白色沈殿が認められた）。この混合物を飽和炭酸水素 ナトリウムで中和し、そして塩化メチレンで抽出した(100mlで３回)。その有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして真空で濃縮して610mgの粗生 成物を得た。その粗生成物を２％から３％に至るMeOH：塩化メチレンの段階勾配 を利用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、500mg（82％）の純粋 生成物が得られた。その生成物をジエチルエーテル中の１.0ＭのHClで処理し、H Cl塩としての61（ADL−01−0061−０）を得た。 実施例102 Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３ −ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル〕−３，４，５−トリメトキシフェ ニルアセトアミドHCl(Ａ) ADL−01−140−２ 10mlのCH2Cl2中の３，４，５−トリメトキシフェニル酢酸(1.0ｇ，4.43mmol) の溶液に、窒素雰囲気下でピリジン(0.12ｇ，1.5mmol)及びＮ，Ｎ−ジイソプロ ピルエチルアミン（Hunig塩基）（0.57ｇ，4.43mmol）を加えた。この反応混合 物を０℃に冷やし、そしてDCC(1.37ｇ，6.65mmol)を一度に加えた。この反応混 合物をこの温度で撹拌し、そして10mlのCH2Cl2中のジアミン（0.65ｇ，3.0mmol ）の溶液を加え、そしてその撹拌を室温に温まるまで20ｈ続けた。その反応混合 物をNaHCO3の水性飽和溶液に注ぎ、そしてその混合物を30分撹拌した。その有機 層をシリカゲルカラム〔溶媒系：CHCl3：CH3OH：28％のNH4OH(98：２：２)〕で 精製した。その遊離塩基を１Ｍのエーテル性HClから塩酸塩へと変換し、そして 再結晶化させてCH2Cl2：Et2O（１：１）を形成し、薄桃色固体としてHCl塩0.64 ｇ（46％）が得られた。mp 230-232℃； 当該化合物の構造を以下に示す。 式IVの化合物 中間体 以下の中間体を調製した。 ジアミン３の合成 （±）−trans−２−ピロリジニル−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（３） ラセミ体ジアミン（３）は論文10.11に報告のいくつかの手順により調製した 。他方、このアミンはシクロヘキセンオキシド（１）から、スキームＩ及び論文12 に記載の手順に従い、総収率70％で茶色油として得られる。サンプルを蒸留に より精製した（b.p．75-82℃/1.0mm，lit.2b.p．76-80℃/1.2mm）； 。対応のキラルアミン（３）は下記の論文手順に従って調製できうる。 アリールアセトアミドの合成 アリールアセトアミド（±）５HClの調製のための一般手順 20mlのドライCH2Cl2中のアリール酢酸（４）(1.5mmol)の撹拌溶液にピリジン( 0.5mmol)を０→５℃で窒素雰囲気下で加えた。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カ ルボジイミド(2.0mmol)を１度に加え、そしてその反応混合物を室温にまで温め ながら30分撹拌し続けた。10mlのドライCH2Cl2中の（±）３(1.0mmol)の溶液を 加え、そして反応の進行をCHCl3：CH3OH：28％のNH4OH(95：５：２)に相当する 溶媒系においてTLCによりモニターした。ジアミン３の消失後、反応混合物を飽 和NaHCO3でクエンチングし、そして撹拌を更に15分続けた。沈殿したＮ，Ｎ’− ジシクロヘキシルウレア(DCU)を濾過により除去し、そして濾過ケーキを追加量 のCH2Cl2で洗浄した。合わせた濾液を乾くまで蒸発させ、そして残渣をシリカゲ ルカラムで又はクロアトトラン(Chroatotran)シリカゲルプラッテスフォームの いづれかで各化合物について上記した溶媒系から精製し、遊離塩基として（±） ５を得た。その塩酸塩は（±）５を少量のCH2Cl2に溶かし、そして2.0当量の１ Ｍのエーテル性HClを加えることにより調製した。溶媒を減圧で除去し、そしてH Cl塩を下記の溶媒から再結晶化させた。以下に示す収率は全工程についてのもの である。実施例103 （±）−trans−２−ニトロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シ クロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）５ａ HCl〕 ADL−01−0012−３ ２−ニトロフェニル酢酸から調製した〔精製のための溶媒−CH2Cl2：CH3OH：2 8％のNH4OH(98：２：２)〕：収率21％白色固体（２−プロパノール）；mp 267-2 69℃（ｄ）； 実施例104 （±）−trans−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シ クロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）５ｂ HCl〕 ADL−01−0014−９ 30mlのCH3OH中の（±）５ａ HCl(0.5ｇ，1.31mmol)の溶液に10％ Pd／Ｃ(100 mg)を加え、そしてparr装置の中で周囲温度で３ｈ，50PSlで水素化した。触媒な セリートパッドでの濾過により除去し、そして高温CH3OHで洗い、そして合わせ た濾液を乾くまで蒸発させた。その残渣を２−プロパノールから再結晶化させて 白色固体としての（±）５ｂ HCl 0.45ｇ（95）を得た。mp 213-215℃； 実施例105 （±）−trans−２−ニトロ−４，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１ −ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）５ｃ HCl〕 ADL−01−0015−６ この化合物は論文の方法に従って調製した（DeCosata，B.;Linda，B.;Rothman ，R．B.;Jacobson，A．E.;Bykov，V.;Pert，A.;Rice，K．E FEBBS Lett．1989， 249，178-182）； 実施例106 （±）−trans−２−アミノ−４，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１ −ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）５ｄ H Cl〕 ADL−01−0016−４ （±）５ｃ HClから論文の手順に従って得た(DeCosata，B.；L inda，B.;Rothman，R．B.;Jacobson，A．E.;Bykov，V.;Pert，A.;Rice，K．E FE BBS Lett．1989，249，178-182)； 実施例107 （±）−trans−２−メタンスルホンアミド−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピ ロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）５ｅ HCl 〕 ADL−01−0025−５ 40mlのドライCH2Cl2中の（±）５ｂ(1.0ｇ，3.2mmol)の遊離塩基の溶液に０℃ で窒素雰囲気下でEt3N（1.86ｇ，18.4mmol）を加えた。15mlのドライCH2Cl2中の メタンスルホニルクロリド（1.14ｇ，9.92mmol）の溶液を15分以内に滴下した。 室温で２ｈ後、TLC〔溶媒系：CHCl3：CH3OH：28％のNH4OH(93：５：２)〕はまた 出発材料があることを示した。更なる量のEt3N（1.86ｇ）及びメタンスルホニル クロリド（1.14ｇ）を加え、そして更に２ｈ撹拌し続け、この時点で反応混合に 出発材料はなくなっていた。この混合物を40mlのCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3、 水、飽和塩溶液で洗い、そして無水Na2SO4で乾かした。減圧下での溶媒の除去は ビス−スルホンアミドを茶色の泡として供し、それを下記の加水分解に直接使用 した。 60mlのCH3OH：THF(２：１)中のビス−スルホンアミド(1.0ｇ，2.12mmol)の溶 液に10Ｍの水性NaOH(0.96ml，9.6mmol)13を加えた。この混合物を室温で30分撹 拌し、次いで１ＮのHClで酸性化した 。この溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてその残渣をCH2Cl2に再溶解させた。その CH2Cl2層を５％のNaHCO3、飽和塩溶液で洗い、そして無水Na2SO4で乾かした。溶 媒を減圧で除去し、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー〔溶媒系：CH2Cl2 ：CH3OH：28％のNH4OH(95：５：２)〕は油としてのモノ−スルホンアミド（遊離 塩基）を供した。 その塩酸塩は、遊離塩基をCH2Cl2に溶かし、そして1.2当量の１Ｍのエーテル性H Clを添加することにより調製し、そして２−プロパノールからの再結晶化はベー ジュ色の固体を供した。0.37ｇ（38％）；mp 229-231℃； 実施例108 Ｎ−〔２−（±）−trans−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シク ロヘキシル〕−フェニルアセトアミド〕グリシン塩酸塩〔（±）５ｆ HCl〕 ADL−01−0028−９ 15mlのドライDMF中の（±）５ｂ（遊離塩基，1.0ｇ，3.2mmol）の撹拌溶液に 室温で窒素雰囲気下において95％のNaH(0.083ｇ，3.3mmol)を加えた。室温で30 分撹拌後、乱流溶液を10mlのドライTHF中のtert−ブチルブロモアセテート(0.66 ｇ，3.4mmol)の撹拌溶液に加えた。この反応混合物を72ｈ撹拌し続けたが、反応 混合物のTLC〔溶媒系：CHCl3：CH3OH：28％のNH4OH(93：５：２)〕は出発材料が まだあることを示した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をCH2Cl2／水で 分配した。この生成物をシリカゲルカラムでCH2Cl2：CH3OH(９：１)から精製し 、そしてCH2Cl2：Et2O（１：１）から再結晶化して対応のtert−ブチルエステル を供した。0.16（12％）； 出発材料も50％の収率で回収された。 tert−ブチルエステル(0.16ｇ，0.372mmol)を10mlの４Ｎの水性HClに懸濁し、 そして１滴のアニソールを加え、そしてこの混合物を室温で24ｈ撹拌した。この 溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてその残渣をCH3CNに再溶解し、そして濾過した 。その濾液を減圧下で蒸発させ、そしてその残渣を２−プロパノール：エーテル （１：１）から再結晶化させて（±）５ｆ HClが白色固体として得られた。0.07 0ｇ（42％）；mp 212-214℃（ｄ）； 実施例109 （±）−trans−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロ リジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）５ｇ HCl〕 ADL−01−0066−９ 10mlのドライCH2Cl2中の４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（1.45ｇ，7.08 mmol）の溶液に窒素雰囲気下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT ）（0.95ｇ，7.08mmol）を加え、そして撹拌した。この反応混合物を０→５℃に 冷やし、そして固体EDCl（〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル −カルボジイミドHCl〕）（1.35ｇ，7.08mmol）を加え、そしてこの温度に30分 保った。10mlのドライCH2Cl2中の（±）３(1.0ｇ，5.48mmol)の溶液、次いでＮ ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Hunig塩基）(0.915ｇ，7.08mmol)を加えた 。この反応混合物を室温に温めながら24ｈ撹拌した。その反応混合物を過剰量の 氷冷飽和水性NaHCO3溶液に注ぎ、そして30分撹拌した。CH2Cl2で希釈後、有機物 を分離し、飽和塩溶液で洗い、そして無水Na2SO4で乾燥した。溶媒の除去は茶色 の油を供し、それをシリカゲルカラム〔溶媒系：CH2Cl2：CH3OH：28％のNH4OH(9 9：１：２)〕でクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物が遊離塩基として得ら れた。その塩酸塩を１Ｍのエーテル性HClから調製し、そしてCH2Cl2：Et2O（１ ：１）から再結晶化さ せ、クリーム色の固体として（±）５ｇ HClが得られた。0.68ｇ（30％）；213- 215℃； ４−トリフルオロメチルフェニル酢酸のニトロ化： 一般手順： ２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル酢酸の調製〔４，Ｒ＝２−NO2(４ −CF3)−C6H4CH2〕 ８mlの氷酢酸中の４−トリフルオロメチルフェニル酢酸(2.5ｇ，12.25mmol)の 溶液に０℃で無水雰囲気下で５mlの発煙H2SO4(11％のSO3)（注意！）を加え、次 いで90％のHNO3（3.5ml，73.14mmol）を注意深く10分以内に添加した。この反応 混合物を室温で２ｈ撹拌し、そして氷冷水に注ぎ入れた。得られる固体を濾過し 、そして冷脱イオン水で洗い、所望の生成物が乾燥後に灰白色固体として得られ た。2.5ｇ（82％）； この生成物を下記の反応に直接用いた。 実施例110 （±）−trans−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチ ル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド 塩酸塩〔（±）５ｈ HCl〕 ADL−01−0065−１ 実施例IIに記載の手順に従って２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル 酢酸から調製し、（±）５ｈ HClがクリーム色の固体として56％の収率で得られ た。mp 259-261℃（ｄ）； 実施例111 （±）−trans−２−アミノ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−〔２−（ １−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）５ ｉ HCl〕 ADL−01−0080−０ 20mlの無水アルコール中の遊離塩基４ｈ(0.4ｇ，0.97mmol)の溶液に２mlのヒ ドラジン水和物を加え、そしてその反応混合物を50℃で窒素下で撹拌した。ラニ ー（商標）ニッケル（水中の50％スラリー）をゆっくり加え、そして反応の進行 をTLCプレートでモニターした〔溶媒系：CHCl3：CH3OH：28％のNH4OH(99：１： ２)〕。必要なら、更なるラニー（商標）ニッケルを反応混合物に加えた。反応 が終了したら、過剰量のラニー（商標）ニッケルを導入してヒドラジン水和物を 分解した。この反応混合物をセリートパッドで濾過し、そしてこのパッドを高温 CH3OHで洗った。その濾液を乾くまで 蒸発させた。この残渣をシリカゲルカラムで精製し〔溶媒系：CHCl3：CH3OH：28 ％のNH4OH(99：１：２)〕、そして塩酸塩を１Ｍのエーテル性HClから調製した。 CH2Cl2：Et2O（２：１）からの再結晶化は白色固体として（Ｉ）５ｉ HClを供し た。0.2ｇ（48％）；mp 248-250℃； 実施例112 （±）−trans−２−ビスメタンスルホンアミド−４−トリフルオロメチル−Ｎ −メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセト アミド塩酸塩〔（±）５ｊ HCl〕 ADL−01−0118−８ この化合物は遊離塩基（±）５ｊ(0.5ｇ，1.30mmol)から（±）５ｅの調製の 第一部に記載の手順に従って調製した。ビスメタンスルホンアミドはシリカゲル カラムで精製し〔溶媒系：CH2Cl2：CH3OH：28％のNH4OH(96：２：２)〕、泡とし ての所望の生成物が得られた。塩酸塩を１Ｍのエーテル性HClから調製し、そし て２−プロパノール：Et2O（１：１）から再結晶化させて（±）５ｊ HClがベー ジュ色の固体として得られた。0.23ｇ（30％）；mp 224-226℃（ｄ）； 実施例113 （±）−trans−２−メタンスルホンアミド−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メ チル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミ ド塩酸塩〔（±）５ｋ HCl〕 ADL−01−0137−８ ９mlのCH3OH：THF(２：１)中の（±）５ｊ HCl(0.16ｇ，0.23mmol）の溶液に 室温で0.12mlの10Ｍの水性NaOHを加え、そしてその混合物を30分撹拌した。その 反応混合物を１ＮのHClで中和し、そして乾くまで蒸発させた。その残渣をCH2Cl2 に再溶解し、そしてNaHCO3の飽和水性溶液で塩基性にした。その有機層を分離 させ、水、飽和塩溶液で洗い、そして無水Na2SO4で乾かした。減圧下での溶媒の 除去はこの生成物を遊離塩基として供した。その塩酸塩を１Ｍのエーテル性HCl から調製し、そしてCH2Cl2：Et2O（１：１）から再結晶化させて（±）５ｋ HCl がベージュ色の固体として得られた。0.085ｇ（61％）；209-211℃（ｄ）； 実施例114 Ｎ−〔２−（±）−trans−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２− （１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルア セトアミド〕グリシン塩酸塩〔（±）５ｌ HCl ADL−01−0130−３ 10mlの無水THF中の遊離塩基（±）５ｉ(0.767ｇ，2.0mmol)の溶液に窒素雰囲 気下、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Hunig塩基）（1.55ｇ，12. 0mmol）を加えた。その反応混合物を０℃で15分撹拌し、次いでブロモ酢酸ｔ− ブチルエステル（1.95ｇ，10.0mmol）を加え、そしてその反応混合物を室温に温 めながら72ｈ撹拌し続けた。その溶媒を減圧で蒸発させ、そして残渣をCH2Cl2と 水とで分配した。その有機層を飽和NaHCO3、飽和塩溶液で洗い、そして無水Na2S O4で乾かした。溶媒の除去は粗生成物を供し、それをシリカゲルカラムで精製し 〔溶媒系：CHCl3：CH3OH：28％のNH4OH(96：２：２)〕、中間体ｔ−ブチルエス テルを得た。0.477ｇ（40％）； 上記ｔ−ブチルエステル（0.47ｇ，0.77mmol）を10mlの４Ｎの水性HClに懸濁 し、そして２〜３滴のアニソールを加えた。この反応混合物を室温で72ｈ撹拌し 、そして濾過した。その濾液を乾くまで蒸発させ、CH3CNに再溶解し、再び濾過 し、そして濃縮した。エーテルを添加してこの生成物が得られ、それを濾過し、 エーテルで洗い、そして乾かして（±）5l HClでベージュ色固体として得られた 。0.17ｇ（41％）；mp 178-180℃（ｄ）；MS（FAB）442（Ｍ＋１）； 実施例115 （±）−trans−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロ リジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）５ｍ HCl〕 ADL−01−0083−４ 実施例IIに従い、（±）５ｍ HClが３−トリフルオロメチルフェニル酢酸から 67％の収率でクリーム色の固体として得られた。mp 245-247℃； ３−トリフルオロメチルフェニル酢酸のニトロ化： ２−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル酢酸〔４，Ｒ＝２−NO2(３−CF3) −C6H4CH2〕の調製及び５−ニトロ−３−トリフルオ ロメチルフェニル酢酸〔４，Ｒ＝５−NO2(３−CF3)−C6H4CH2〕の調製 前記した通りでの３−トリフルオロフェニル酢酸のニトロ化は１：１の分離不 能な２−及び５−ニトロ化合物を66％の収率で供した。この化合物の構造確認を1 Ｈ NMRスペクトルに基づいて行った。この化合物を縮合反応に用いた。 実施例116 （±）−trans−５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−〔２−（ １−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±)５ ｎ HCl〕及び（±）−trans−２−ニトロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチ ル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド 塩酸塩〔（±）５ｏ HCl〕 ADL−01−0087−５及び ADL−01−0088−３ これらの化合物は実施例109に示す通りに調製し、そして２−及び５−ニトロ フェニル酢酸の混合物は生成物の混合物を供した。最初にこれらの化合物をシリ カゲルカラムで分離し〔溶媒系：CHCl3：CH3OH：28％のNH4OH(96：２：２)〕、 それは化合物の遊離塩基を純粋混合物としてもたらした。これらの生成物を再び クロマトトランで４mmのシリカゲルプレートを用いて精製した〔溶媒系：２％の NH4OHを含むCHCl3〕。この第一生成物を単離し、そして塩酸塩に変換し、そして その塩を２−プロパノール：エーテル（１：１）から再結晶化させ、（±）５ｎ HClがクリーム色の固体として10％の収率で得られた：mp 236-238℃； 第二生成物（±）５ｏ HClもその塩酸塩の２−プロパノール：エーテル（１： １）からの再結晶化を経て10％の収率で白色固体として単離された。mp 243-245 ℃（ｄ）； 実施例117 （±）−trans−２−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロ リジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）５ｐ HCl〕 ADL−01−0114−７ この化合物は実施例IIに従って２−トリフルオロメチルフェニル酢酸から調製 した。塩酸塩は１Ｍのエーテル性HClから調製し、そして２−プロパノール：エ ーテル（１：１）から再結晶化させ、（±）５ｐ HClが20％の収率で白色固体と して得られた。mp 282-284℃（ｄ）； ２−トリフルオロメチルフェニル酢酸のニトロ化 ４−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル酢酸〔４，Ｒ＝４−NO2(２−CF3) −C6H4CH2〕の調製 スキームIIIに示す通りの２−トリフルオロフェニル酢酸のニトロ化は主に対 応の４−ニトロ誘導体を供し、そして微量の６−ニトロ化合物がプロトンNMRに おいて検出された。 この化合物を下記のカップリング反応に直接使用した。 実施例118 （±）−trans−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２ −（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（± ）５ｑ HCl〕 ADL−01−0116−２ この化合物は実施例４に記載のカップリング法に従い４−ニトロ−２−トリフ ルオロフェニル酢酸から調製した。その塩酸塩は公知の方法により調製され、そ して２−プロパノール：エーテル（１：１）から再結晶化させ、（±）５ｑ HCl がベージュ色の固体として37％の収率で得られた。mp 265-267℃（ｄ）； 実施例119 （±）−trans−４−アミノ−２−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２ −（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド塩酸塩〔（± ）５ｒ ２ HCl〕 ADL−01−0142−８ この化合物は遊離塩基（±）５ｑから（±）５ｈの調製について記載の還元手 順に従って調製した。遊離塩基をジ−塩酸塩へと１Ｍのエーテル性HClから変換 させ、そしてCH2Cl2：CH3OH：Et2O（６：３：１）から再結晶化させて（±）５ ｒ ２ HClを68％の収率で白色固体として得た。mp 288-290℃（ｄ）； 実施例120 （±）−trans−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル 〕２，２−ジフェニルアセトアミド塩酸塩〔（±）５ｓ HCl〕 ADL−01−0013−１ この化合物はジフェニル酢酸からアリールアセトアミドの調製の ための一般手順に従って調製した。塩酸塩を２−プロパノールから再結晶化させ て（±）５ｓ HClが白色固体として20％の収率で得られた。mp 295-297℃（ｄ） ； 実施例121 （±）−trans−４−メチルスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリ ジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩〔（±)５ｔ HCl〕 ADL−01−0071−９ この化合物は４−メチルスルホニルフェニル酢酸から実施例109の方法に従っ て調製し、そしてその塩酸塩はCH2Cl2：Et2O（１：１）から再結晶化し、（±） ５ｔ HClがクリーム色の固体として50％の収率で得られた。mp 152-154℃（ｄ） ； 組成物の観点において、本発明のカッパー作動因子化合物を非経腸、局所及び 局部製剤へと配合する。 これらの組成物は注射用として、全身投与のための経口及び直腸 製剤として、並びに局所及び局部投与のためのクリーム、水性又は非水性懸濁物 、ローション、エマルション、懸濁物、又は微粒子含有エマルション、ゲル、フ ォームエアロゾール、固体、及びその他の適当な皮膚目、唇及び粘膜に対する塗 布用ビヒクル、座薬、又は経膣投与用クリーム、並びにバンデージ、パッチ、生 体接着剤及びドレッシングとの組合せとして製剤化される。これらの化合物はそ の他の試薬、例えば局部麻酔薬及びその他の治療剤と組合せて配合してよい。そ の他の試薬を組成物の中に混合してよく、又は本明細書における方法に依存して この組成物の投与の前、同時又は後に投与及び投与する。かかる試薬には、限定 することなく、抗生物質、例えばセファロスポリン、β−ラクタム、テトラサイ クリン、バンコマイシン、スルファス及びアミノグリコシド、抗ウィルス剤、例 えばアシロビル；及び抗真菌剤、例えばクロトリマゾールが含まれる。 方法の観点において、本発明は疼痛を緩和又は消失させる量の化合物又は組成 物を哺乳動物に適用することにより痛覚過敏を処置する方法を提供する。即ち、 本発明の方法は哺乳動物の身体内又は外にある疼痛、例えば内部傷害、例えば事 故又は外科的処置により生じた傷害、身体器官の異常機能；局部感染、水疱、腫 脹又は急性皮膚傷害、例えば切傷、火傷、人工的切傷、外科切開、歯痛、挫傷、 刺激、炎症性皮膚症状、例えばウルシ皮膚炎、並びにアレルギー性発疹及び皮膚 炎、並びに任意の症状であって痛覚過敏疼痛症状及びその他のかかる症状を及ぼ すものの処置を含んで成る。抗痛覚過敏活性の評価 本発明の化合物の薬学活性はいくつかの当業界に認定されているin vitro及び in vivoモデルにより評価し得る。いくつかのタイプのモデルを本明細書におい て説明する。 （ａ）in vitro結合アッセイ（一次スクリーニング）14 これらの化合物の第一試験はクローニングしたヒトカッパーレセプターに対す る〔3Ｈ〕ジプレノフリン結合である。１μＭで80％以上結合を阻害する化合物 を力価検定し、そしてKi値をIC50値のCheng-Prusoff変換により決定する。IC50 値は放射能ラベルの結合を50％阻害するインヒビターの濃度であり、そしてKi値 はレセプターに対するインヒビターの親和力である。化合物を、このレセプター に対する〔3Ｈ〕U69593（作動）結合に対しても試験した。作動結合又は抗抗結 合のみを阻害する化合物は全く知られていない。しかしながら、かかる化合物は レセプターの一領域に対するその特異性の結果として固有の薬学プロフィールを 有し得る。 一次特異性は10μＭでクローニング化ヒトミュー及びデルターレゼプターに対 して結合する化合物〔3Ｈ〕ジプレノルフィネイを試験し、そして80％以上組合 を阻害する化合物を力価検定することにより決定する。ミュー及びデルターレセ プターに対して100倍以上のKi値を有さない化合物は更なる副作用を有する傾向 を有し得、そして特定の化合物の更なる評価が可能なものではない。 （ｂ）炎症を起こした膝関節痛覚過敏及びこの炎症を起こした膝関節の圧迫に 対する血圧応答 関節における炎症は往々にして痛覚過敏〔正常な屈伸の際の痛み及びわずかな 無害な圧力の適用の際の痛み〕及び／又は持続性疼痛〔休息中の疼痛；Schaible ら（1993）Pain 55：5-54〕が伴う。膝関節炎症中、カスケード的な現象が起こ り、それには：（ｉ）関節の中の炎症媒介因子の合成及び放出；（ii）関節腔の 中の求心性線維からのニューロペプチドの放出；及び（iii）第II，III，IV感覚 線 維からの増大した一次求心性アウトフロー〔Schaibleら（1993）Pain 55：5-54 〕が含まれる。このカスケードの重要な結果は弱い刺激に対する小さな若干ミエ リン化した及びミエリン化していない求心神経の応答の増強にある。このように して、炎症組織を刺激する末梢神経は本来無害である刺激に対する強調された挙 動の応答、即ち、痛覚過敏を誘引しうる。即ち、膝関節の炎症は強められた自発 性求心活性、関節の屈伸による強い放電の出現〔Schaibleら(1995）J ．Neurophy siol．54 ：1109-1122〕及び疼痛付随自律神経反応の徴候〔Sataら（1984）Neuro sci ．Lett．52 ：55-60〕をもたらす。 膝関節へのカオリン及びカラギーナンの混合物の注射する実験的関節炎を誘導 する。下記に例示する通り、この処置は関節の容積及び周囲における再現性ある 増大を特徴とする。麻酔していないラットにおいて、これらの関節の変化には荷 重負荷を避ける傾向が伴い、疼痛症状の進行を示唆する。電気生理学的研究に従 うと、急性関節炎の発症の際、極端な関節歪にのみ応答するＣ及びAd単位は通常 若干の運動により活性化され始める〔Schaibleら（1985）J ．Neurophysiol．54 ：1109-1122〕。骨髄の深遠後角の中の膝関節受容領域を有する棘ニューロンは 関節の中の急性炎症を伴う過剰興奮の発症を明示する〔Neugebauerら（1993）J ．Neurosci．70：1365-137７〕。第三及びIV群線維のこの敏感化は膝関節へのカ オリン及びカラギーナンの注射後２〜３時間以内に観察され、その時期はラット の膝関節圧迫モデルにおける痛覚過敏の発症の時期と非常に一致する。これらの 観察は脊髄ニューロン及び関節第一求心性線維が敏感化し始め、そして関節炎症 状において観察される痛覚過敏の基礎となりうることを示唆する。かかる求心性 インプットは局部炎症状態により生ずる刺激により一般に活性化される求心性神 経からのイン プットの処理に一般に伴う自律神経反応を及ぼしうる。上記の炎症を起こした膝 関節メカニズムに加えて、血圧（BP）変動も骨格筋に局在するレセプターからの 求心性神経活性により反射的に誘発されうる〔Williamsonら（1994）J ．Physiol ．475 ：351-357〕。この反応は筋肉内圧の変化及び圧迫される筋肉の質に依存す る。しかしながら、この特定のメカニカル反射は疼痛反応とは独立して作用する ようであり、例示の実験ではささいな役割しか果たさないようであり、なぜなら 左正常膝関節上のカフの膨張がBPに何ら影響しなかったからである。いづれにし ても、関節カプセルからのカラギーナンのオーバーフローは周囲組織を同じよう に炎症させるのを担いうる。Ｃ及びＡ単位の過敏化がラットの腓腹筋におけるカ ラギーナンの浸潤により観察された〔Handwerkerら（1991）Pain and Inflammat ion ，Proceeding of the VIth World Congress on Pain ，Bondら編、Elsevier S cience Publishers BV，pp．59-70〕。このような所見に基づき、炎症した膝関 節の圧迫は無害な刺激を供し、そしてこれはその後交感神経反応を活性化し、BP の上昇をもたらす。 膝の局部炎症は、本来無害である刺激が著しい自律神経反応、例えば血圧上昇 （BP）及び心拍数の増大を供する症状をもたらす〔例えば、Sataら（1984）Neur osci ．Lett．52 ：55-60参照〕。他方、炎症を起した膝からの神経性アウトフロ ーが記録される〔例えば、Neugebauerら（1993）J ．Neurosci．70：1365-1377参 照〕。 局部塗布による損傷した皮膚における自発放電を測定するin vitro試験を利用 し得る〔例えば、Andreevら（1994）Neurosci ．58：793-798参照〕。 （ｃ）ホルマリン誘導した侵害受容のin vivo評価 足へのホルマリンの投与は、強さ及び持続期間において中程度の局部炎症及び 疼痛反応をもたらす。侵害受容の多くのその他のアッ セイとは異なり、ホルマリンアッセイは組織損傷の結果である緊張疼痛を測定し 、それ故ヒトの臨床的な疼痛症状に一層近いモデルである〔Tjolsenら（1992）P ain 51：5-7参照〕。ラットにおいて、ホルマリン誘導疼痛に対する反応は、足 のもち上げ及び足の振り、並びに足を身体の下に導いた後の足の急速振動を特徴 とする自発的なひるみ挙動より成る。このひるみ反応は再現性よく定量化され、 そして急性及び緊張性疼痛の指標である２本の活性ピークを示す〔Wheeler-Acet o and Cowan（1991）Psychopharmacology 104：35-44〕。この早期又は急性期疼 痛はホルマリン投与の０〜５分まで持続し、そして約15分持続する休息期間が続 く。緊張段階はホルマリン注射の20〜35分後に起こり、そしてひるみ反応の回数 が最大である間隔である。このモデルはいくつかの種において特性決定され〔Tj olsenら（1992）Pain 51：5-17〕、そして足への直接的な局部投与を含む様々な ルートにより投与したアヘン剤の鎮痛作用に対して感受性である。更に、この試 験はκ作動因子の作用に対して極めて感受性である〔Wheeler-Aceto and Cowan （1991）Psychopharmacology 104：35-44〕。 炎症は体重70〜90ｇの雄のSprague-Dawleyラットの右後足の背面への５％のホ ルマリン溶液50mlの皮下注射により誘導する。薬剤の注射はホルマリン注射の前 に足の背面に付与し、そしてひるみ挙動はホルマリン注射して20〜35min持続す る緊張疼痛期の間に起こる反応回数を測定することにより定量化する。結果は下 記の式を利用し、個々の薬剤処置したホルマリン注射ラットについて計算したホ ルマリン−誘導ひるみの平均％拮抗性として表わす： 平均ホルマリン反応はビヒクル処置及びホルマリン注射したラッ トの平均挙動評点である。平均食塩水反応は足に50mlの食塩水を注射したラット からのプールした挙動評点である。 （ｄ）Randall-Selitto試験 このアッセイの莫大な数のバリエーション及び例示は当業者に公知である〔Ra ndallら（1957）Arch ．Int．Pharmacodyn．111：40９-419；更には、例えば米国 特許第5,434,292号；同5,369,131号、同5,345,943号、同5,242,944号及び同5,10 9,135号も参照のこと〕。 疼痛域値はこの方法において、痛覚過敏を示す実験動物の足、一般には炎症を 起した足に適用したときに飛びはね反応（もがき）を誘導するのに要する圧力値 であり、それはコントロール、例えば炎症のない及び／又は試験化合物のない同 一の又は同等の動物と対比させてある。徐々に上昇する圧力を足圧力痛覚脱失メ ーターにより後足の背面へのくさび型ブラントピストンにより足に適用した。足 の引っ込めを誘引するのに要する圧力、足圧力域値(PPT)を決定する。 Stein及び共同実験者〔Steinら（1988）Pharmacol ．Biochem．Behov．31：445 -451；Steinら（1989）J ．Pharmacol．Exp．Ther．248：1269-1275〕はラットに おける末梢炎症及び痛覚過敏のモデルを開発し、それは末梢痛覚脱失を媒介する アヘン剤の役割を裏付けする。このプロトコールにおいて、炎症刺激因子として 改良フロインドアジュバントが使用され、そして痛みのある圧力刺激に対するラ ットの反応を評価するために足圧力試験を使用している。このモデルは投与によ り痛覚脱失を供するμ，δ及びκサブタイプのアヘン作動因子に対して感受性で ある〔Antonijevic et al．(1995)J ．Neurosci．15：165-172；Steinら（1988）Neurosci ．Lett．84 ：225-228；Steinら（1989）J ．Pharmacol．Exp．Ther．248 ：1269-1275〕。アヘン剤レセプター局在化及び密度の組織学的な評価は末梢性 アヘン剤レセプターが第一求心性神経線維に対してアクセス可能であり、そして 炎症化後にアップレギュレーションされる〔Hassanら（1993）Neuroscience 55 ：185-193；Przewlockiら（1992）Neuroscience 48：491-500〕。 実験は体重150〜250ｇのラットで接種時に行った。改良フロインド完全アジュ バント(FCA)を炎症刺激因子として使用する。ラットにFCA懸濁物を右後足におい てi．pl注射で投与する。痛覚過敏及び抗侵害受容を足圧力試験を利用して評価 する。ラットを静かに拘束し、そして徐々に増大する圧力を足圧力痛覚脱失メー ターにより後足の背面にくさび型ブラントピストンで足に適用する。足の引っ込 みを誘導するのに要する圧力、足圧力域値(PPT)を決定する。動物への無用なス トレス及び疼痛を避けるために250ｇのカットオフ圧力を利用する。基底応答は1 0秒間隔での３回の連続試験の平均を決定することにより設定する。同じ手順を 対側性側部に施し、そして側部の順番は順序の効果についてコントロールするた めに動物間で変える。典型的には、注射を対側性の（炎症なし）足には施さない 。しかしながら、特定の状況においては、炎症なしでの薬剤の作用の能力を評価 するために対側性の足に投与してよい。 鎮痛活性は、基底予備注射域値の％として、薬剤の作用に由来するPPTの上昇 を表わすことにより決定する。 知覚過敏は炎症剌激因子、例えば酵母又はカラギーナン、内因性炎症媒介因子 、例えばブラジキニン又はプロスタグランジン、又はその他のタイプの化学刺激 因子によっても生じうる〔Hargreaves and Joris（1993）APS Journal 2：51-59 参照〕。 （ｅ）酢酸誘導苦悶 この試験は内蔵又は化学品疼痛に対して末梢鎮痛活性を示す新規 薬剤を同定する〔Barber and Gottschlich（1986）Med ．Res．Rev．12：525-562 ；Ramabadran and Bansinath（1986）Pharm ．Res．3：263-270〕。腹腔への酢酸 の注射を無害刺激として使用し、酢酸に対して反応して起こる苦悶回数を測定し て疼痛に対する反応を定量化する。鎮痛活性を有する化合物は生ずる苦悶回数を 減らす。ｍ及びｋタイプのアヘン作動因子はこのモデルにおいて鎮痛活性を示す 〔Barber and Gottschlich（1986）Med ．Res．Rev．12：525-562；Millar（1990 ）Trends Pharmacol ．Sci．11：70-76〕。このアッセイにおいて効能及び効力を 発揮する新規の化合物は末梢疼痛の関与する様々な病理学的症状の処置のために 有能な薬剤である。 この苦悶アッセイは体重20〜25ｇの雄CF−１マウスを利用するTaberら〔（196 9）J ．Pharmacol．Exp．Ther．169：29-38〕に最初に記載された手順から採用す る。動物を様々な用量の薬剤で処置し、次いで0.6％の酢酸溶液のi．p．注射の 投与を行う。次いでマウスを観察室に入れ、そして完全な後足の伸長と退縮とに より規定される苦悶回数を記録する。 苦悶反応の平均回数をビヒクル処置コントロールマウスについて計算し、そし て苦悶の％阻害（％Ｉ）を以下の式から薬剤で処置した各マウスについて計算し た： （ｆ）テープ剥離により誘導される痛覚過敏 このアッセイの目的は痛覚過敏を招く火傷及び切傷の如き状境において末梢媒 介式痛覚脱失を示す新規薬剤の同定にある。かかる損傷において、角質層の損失 には、炎症反応（紅斑）及び本来無害である刺激に対する疼痛が伴う。セロファ ンテープの適用と除去との 繰り返し、即ちテープ剥離による角質層の除去はこのような損傷の簡単なモデル となることが示され、それは第一級火傷の特徴を共有している〔Flynn（1985）P ercutaneous Absorption ，R．L．Bronaugh and H．I．Maibach，編，MarcelDekk erInc.，pp．18-42参照〕。このバリヤー崩壊方法は潜在的に毒性な化学品の適 用を回避し、そして局部適用後の末梢痛覚脱失の評価を可能にと、なぜならテー プ剥離は局部治療に有効にバリヤーを除去（角質層）、しかも同時に炎症及び痛 覚過敏をもたらすからである。テープ剥離はヒトにおいて局部剤の試験のための モデルとして評価されている〔Pershingら（1994）Antimicrob．Agents Chemoth er．38：90-95；Roy and Flynn（1990）Pharm ．Res．7：842-847〕。 実験は体重250〜500ｇの雄のSpraguc-Dawleyラットで処置時に行った。ラット をケタミン−キシルアミンで麻酔後、１〜３cm2のラット皮膚のパッチをテープ の塗布と除去との繰り返しにより処置する。この手順は皮膚の光沢観により決定 される角質層の除去をもたらす。テープ剥離皮膚を可視紅斑について、及びフォ ーカス光ビームを利用する熱又は圧力刺激による接触に対する感受性について、 足圧力装置により又はvon Frey毛との接触により試験することにより評価する。 von Frey毛の直径はコントロールラットでは反応を起こさせないが、処置ラット では容易に検出可能な反応を起こさせる直径に基づいて選別されるであろう。 一般に鎮痛剤は適当な局部媒体の中に配合し、そして処置皮膚に適用する。一 部のラットには局部媒体のみの効果についてコントロールするために鎮痛剤抜き の局部媒体のみを受容させる。鎮痛剤の存在は熱刺激に対する潜伏性又は接触も しくは圧迫に対する反応により決定する。 本発明の化合物の薬理活性を表Ｉ，II，III及びIVに示し、それに おいてKi：nM（3Ｈ−ジプレノルフィン及び3Ｈ−Ｕ−69,593）は「（ａ）in vit ro結合アッセイ（第一スクリーニング）」に記載のin vitro結合アッセイ結果を 示し、そしてＡ50（μｇ）；i．pawは「（ｃ）ホルマリン誘導化侵害受容のin v ivo評価」に記載のin vivoホルマリン誘導化侵害受理結果を示す。 表 Ｉ 式Ｉの化合物 表 II 式IIの化合物 表 III 式IIIの化合物 表 IV 式IVの化合物 本発明の製剤 有効な濃度の本発明の１もしくは複数種の化合物又はその薬理学的に許容され る誘導体を全身、局部又は局所投与用の適当な薬理担体又はビヒクルと混合する 。化合物は痛覚過敏症状又は処置の考慮されるその他の症状を緩和するのに有効 な量で含ませる。当該組成物中の活性化合物の濃度は活性化合物の吸収、失活、 排出速度、投与スケジュール及び投与する量、並びに当業者に公知のその他の要 因に依存するであろう。局所及び局部投与のためには、用量は高めとし、一般に 経口全身投与で導入する量の約５〜10倍以上とする。 本発明の化合物は鎮痛活性を有し、そして意識を失うことなく痛みを緩和する ために利用できる。例えば、化合物は筋痙攣、関節炎及びその他の骨格筋症状、 例えば滑液包炎を処置するのに、軽度から中程度に至る外科後及び分娩後疼痛、 月経困難症及び外傷起源の疼痛の緩和のために利用できうる。更に、本発明の化 合物は重篤な疼痛、例えばアデノ癌腫、四肢の切断、並びに動物及びヒトの身体 の大部分を覆う第三級火傷に係る疼痛の処置のために投与できうる。 本発明の選定の化合物は麻酔拮抗因子としての活性をもつ。これらはモルヒネ 又はその他のモルヒネ様薬剤、例えばヒドロモルホン、オキシモルホン、メサド ン及びメペリジンの投与に由来する過剰 な中枢神経抑制及び呼吸抑制に対する対抗又は予防のために利用できうる。これ らの化合物はまた麻酔薬常習者において禁断症状を誘導、即ち、診断目的にとっ ての撤退効果を誘導することもできる。 鎮痛目的のための式Ｉ，II，III，IV及びＶの化合物の用量は患者の体重１kg 当り約0.001〜約20mgとする。式Ｉ，II，III，IV及びＶの化合物は好都合には１ 日１〜４回の投与のために５，10，25，50，75，100及び200mgの単位用量で調製 する。好適な単位用量は患者の体重１kg当り0.05〜10mgである。 これらの化合物は経口、非経腸、直腸及び局所投与する。 当該化合物の投与及び本明細書において提供する方法のために適当な薬理担体 又はビヒクルには投与の特定の態様に適する当業者に公知の任意の担体が含まれ る。更に、これらの化合物は組成物の中で唯一の薬理活性成分として配合される か、又はその他の活性成分と組合せてよい。 ａ）全身製剤 本発明の製剤はヒト及び動物に単位用量形態の投与のために提供され、それは 例えば適量の式Ｉ，II，III，IV及びＶ又はその薬理学的に許容される塩を含む 錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、無菌非経腸溶液又は懸濁液、並びに経口溶 液又は懸濁物、並び油−水エマルションとする。 薬理投与単位形態は１投与単位形態当り約0.05mg〜約500mg、そして好ましく は約1.0〜約200mgの必須活性成分又は必須成分の組合せを供与するように調製さ れる。 その他の薬理投与形態は固体又は液体のいづれかである。固体投与形態は錠剤 、カプセル、顆粒及びバルク粉末である。経口錠剤のタイプには、圧縮された、 咀嚼ロゼンジ及び錠剤であって、経腸コーティング、糖コーティング又はフィル ムコーティングされている ことのあるものが含まれる。カプセルは硬質又は軟質ゼラチンカプセルであって よく、一方顆粒及び粉末は当業者に公知のその他の成分と組合さって非発泡性又 は発泡性形態で供与されうる。 錠剤の中に利用される薬理学的に許容される担体は結合剤、潤滑剤、希釈剤、 崩壊剤、着色剤、風味剤及び湿潤剤である。経腸コーティングされた錠剤は、そ の経腸コーティングに基づき、胃酸の作用に耐え、そして中性又はアルカリ性の 腸内で溶解又は崩壊する。糖コーティングされた錠剤は錠剤へと圧縮され、そし てそれに薬理学的に許容される物質の様々な層が適用されたものである。フィル ムコーティングされた錠剤は錠剤へと圧縮され、それに水溶性ポリマーがコーテ ィングされたものである。多重圧縮錠剤は前述の薬理学的に許容される物質を利 用して複数回の圧縮サイクルにより作られたものである。着色剤も上記の投与形 態に利用してよい。風味剤及び甘味剤が圧縮錠剤、糖コーティングされた多重圧 縮及び咀嚼錠剤に使用される。風味剤及び甘味剤は特に咀嘔錠剤及びロゼンジの 形成において有用である。 結合剤の例にはグルコース溶液、アカシア粘質、ゼラチン溶液、スクロース及 びデンプンペーストが含まれる。潤滑剤にはタルク、デンプン、ステアリン酸マ グネシウム又はカルシウム、リコポジウム及びステアリン酸が含まれる。希釈剤 には、例えばラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール 及びリン酸二カルシウムが含まれる。崩壊剤にはコーンスターチ、ポテトスター チ、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが 含まれる。着色剤には、例えば任意の承認された溶解性FD及びＣ色素、その混合 物、並びにアルミナ水和物上に懸濁された水不溶性FD及びＣ色素が含まれる。甘 味剤にはスクロース、ラクトース、マンニトール及び人工甘味剤、例えばナトリ ウムシクラメ ート及びサッカリン、並びに任意の数のスプレー乾燥風味剤が含まれる。甘味剤 には植物、例えは果実から抽出された天然風味剤、及び喜ばしい感覚を供する化 合物の合成ブレンドが含まれる。湿潤剤にはプロピレングリコールモノステアレ ート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポ リオキシエチレンラウラルエーテルが含まれる。経腸コーティングには脂肪酸、 脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック及びセルロースアセテー トフタレートが含まれる。フィルムコーティングにはヒドロキシエチルセルロー ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000及び セルロースアセテートフタレートが含まれる。 液体経口投与形態には水性溶液、エマルション、懸濁物、非発泡性顆粒から再 構築された溶液又は懸濁物、及び発泡性顆粒から再構築された発泡性調製品が含 まれる。水性溶液には、例えばエリキシール及びシロップが含まれる。エマルシ ョンは水中油又は油中水のいづれかである。 エリキシールは透明で甘味化されたヒドロアルコール調製品である。エリキシ ールの中に利用される薬理学的に許容される担体には溶媒が含まれる。シロップ は糖、例えばスクロースの濃厚水性溶液であり、そして保存剤を含みうる。エマ ルションは二相系であり、それにおいて一方の液体は他方の液体全体にわたり小 さな球体の形態で分散している。エマルションにおいて利用されている薬理学的 に許容される担体は非水性液体、乳化剤及び保存剤である。懸濁物は薬理学的に 許容される懸濁剤及び保存剤を利用する。液体経口投与単位へと再構築すべき非 発泡性顆粒に利用される薬理学的に許容される物質には希釈剤、甘味剤及び湿潤 剤が含まれる。液体経口投与形態へと再構築すべき発泡性顆粒に利用される薬理 学的に許容さ れる物質には有機酸及び二酸化炭素起源が含まれる。着色剤及び風味剤は上記の 投与形態の全てにおいて使用される。 溶媒にはグリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが含まれ る。保存剤の例にはグリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息 香酸ナトリウム及びアルコールが含まれる。エマルションに利用される非水性液 体の例には鉱物油及び綿実油が含まれる。乳化剤の例にはゼラチン、アカシア、 トラガカント、ベントナイト及び界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビ タンモノオレエートが含まれる。懸濁剤にはナトリウムカルボキシメチルセルロ ース、ペクチン、トラガカント、ビーガム（Veegum）及びアカシアが含まれる。 希釈剤にはラクトース及びスクロースが含まれる。甘味剤にはスクロース、シロ ップ、グリセリン及びイエ甘味剤、例えばナトリウムシクラメート及びサッカリ ンが含まれる。湿潤剤にはプロピレングリコールモノステアレート、ソルビタン モノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレン ラウリルエーテルが含まれる。有機酸にはクエン酸及び酒石酸が含まれる。二酸 化炭素起源には炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。着色剤には 承認された任意の水性性FD及びＣ色素、並びにその混合物が含まれる。風味剤に は植物、例えば果実から抽出された天然風味剤、及び喜ばしい味覚を供する化合 物の合成ブレンドが含まれる。 本発明の製剤の非経腸投与には静脈内、皮下及び筋肉内投与が含まれる。 非経腸投与用調製品には注射用無菌溶液、使用直前に溶媒と組合せる無菌乾燥 可溶性製品、例えば皮下組織錠剤、注射用無菌溶液、使用直前にビヒクルと組合 せる無菌乾燥不溶性製品、及び無菌エマルションが含まれる。これらの溶液は水 性でも非水性でもよい。 非経腸製剤に使用する薬理学的に許容される担体には水性ビヒクル、非水性ビ ヒクル、抗微生物剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局部麻酔薬、懸濁剤及び分散 剤、乳化剤、封鎖剤又は錯形成剤、並びにその他の薬理学的に許容される物質が 含まれる。 水性ビヒクルの例には塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキス トロース注射液、無菌水注射液、デキストロース及び乳酸化リンゲル注射液が含 まれる。非水性非経腸ビヒクルには植物起源のフィックス油、綿実油、コーン油 、セサミ油及びピーナッツ油が含まれる。静菌又は静真菌濃度の抗微生物剤を多 重投与容器の中に包装された非経腸調製品に加えなければならず、その容器はフ ェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メ チル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、ベンズアル コニウムクロリド及びベンゼソニウムクロリドが含まれる。等張剤には塩化ナト リウム及びデキストロースが含まれる。緩衝剤にはリン酸塩及びクエン酸塩が含 まれる。抗酸化剤には亜硫酸ナトリウムが含まれる。局部麻酔薬にはプロカイン 塩酸塩が含まれる。懸濁剤及び分散剤にはナトリウムカルボキシメチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが含まれる 。乳化剤にはポリソルベート80（Tween 80）が含まれる。金属イオンの封鎖剤又 は錯形成剤にはEDTAが含まれる。薬理担体には水混和性ビヒクルのためのエチル アルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール、並びにpH調整 のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸が含まれる。 薬理学的に活性な化合物の濃度は注射が所望の薬理効果を供するのに有効な量 を供与するように調節する。正確な用量は当業界に公知の通り患者又は動物の年 齢、体重及び症状に依存する。 単位投与非経腸調製品は針の付いたアンプル又はシリンジの中に 包装する。 非経腸用の調製品は全て当業界において公知且つ実施されている通り、無菌で なくてはならない。 具体的には、活性化合物を含む無菌水性溶液の静脈内又は動脈内点滴が有効な 投与態様である。別の態様は所望の薬理効果を供するのに必要なだけ注射される 活性材料を含む無菌の水性又は油性の溶液又は懸濁物である。 直腸投与のための薬理投与形態は全身効果のための直腸用座薬、カプセル及び 錠剤である。 本明細書において用いる直腸用座薬は直腸の中に挿入するための固形体を意味 し、それは体温で溶融又は軟化し、１又は複数種の薬理学的又は治療的活性成分 を放出する。 直腸用座薬に利用される薬理学的に許容される物質は基剤又はビヒクル及び融 点を高める試薬である。 基剤の例にはココアバター（カカオ油）、グリセリン−ゼラチン、カルボワッ クス、（ポリオキシエチレングリコール）並びに脂肪酸のモノ−、ジ−一及びト リグリセリドの適当な混合物が含まれる。座薬の融点を高める試薬には鯨蝋及び 蝋が含まれる。直腸用座薬は圧縮方法又は成形のいづれかにより調製し得る。直 腸用座薬の典型的な重量は約２〜３ｇである。 直腸投与のための錠剤及びカプセルは経口投与のため製剤と同一の薬理学的に 許容される物質を用い、そして同一の方法により製造される。 式Ｉ，II，III及びIVの薬理治療活性化合物は単位投与形態又は多重投与形態 で経口的、非経腸的又は直腸的に投与される。ここで用いる単位投与形態はヒト 及び動物被検体に適する物理的に独立した単位を意味し、そして当業界公知の通 りに個別に包装されたもので ある。各単位投与体は、所望の治療効果を供するのに十分な所定量の治療活性化 合物を、必要とされる薬理担体、ビヒクル又は希釈剤と一緒に含む。単位投与形 態の例にはアンプル及びシリンジ、個別に包装された錠剤又はカプセルが含まれ る。単位投与形態は分割しで、又は複数回で投与されうる。多重投与形態は独立 の単位投与形態で投与すべき１個の容器の中に包装された複数の同一の単位投与 形態である。多重投与形態の例にはバイアル、錠剤もしくはカプセルのびん、又 はピントもしくはガロンのびんである。従って、多重投与形態は包装の中で独立 していない複数の単位投与体である。 製剤中の本発明の化合物は所望の特性の組合せを得るためにその他の活性化合 物と一緒に含ませてよい。公知の薬理特性を有するその他の活性化合物には鎮痛 薬、例えばアスピリン、フェナセチンアセトアミノフェン、プロポキシフェン、 ペンタゾシン、コデイン、メペリジン、オキシコドン、メフェナミン酸、及びイ ブプロフェン；筋弛緩剤、例えばメトカルバモール、オルフェナドリン、カリソ プロドール、メプロバメート、クロルフェネシンカルバメート、ジアゼパム、ク ロルジアゼポキシド及びクロルゾキサゾン；興奮剤、例えばカフェイン、メチル フェニデート及びペンチレンテトラゾール；コルチコステロイド、例えばメチル プレドニソロン、プレドニソン、プレドニソロン及びデキサメタソン；抗ヒスタ ミン薬、例えばクロルフェニルアミン、シプロヘプタジン、プロメタジン及びピ リラミンが含まれる。 ｂ）局所及び局部製剤 一般に治療的に有効な投与体は少なくとも約0.1重量％から約50重量％以上、 より好ましくは１重量％以上の活性化合物の濃度を含むように配合される。この 活性成分は一度に投与するか、又は一定時間間隔でより少ない用量で何回かに分 けて投与してよい。正確な 用量及び処置時間は処置すべき組織の関数であることが理解され、そして公知の 試験プロトコールを利用して経験的に決定されるか、又はin vivoもしくはin vi tro試験データーからの外挿により決定されうる。濃度及び用量の値は処置する 個体の年齢によっても異なりうることに注意すべきである。任意の被検体に関し て、特定の投与療法は個々のニーズ、及び製剤を投与する者又は投与を管理する 者の専門的な判断に応じて経時的に調整すべきことも更に注目すべきであり、そ して本明細書に記載のその濃度は単に例示であり、そして請求の範囲の製剤を限 定するつもりはない。 この化合物は微小化するかもしくはその他の適当な形態で懸濁するか、又は一 層可溶性の製品を供するようにもしくはプロドラッグとなるように誘導化してよ い。得られる混合物の形態は数多くの要因、例えば意図する投与の態様、及び選 定の担体又はビヒクル中の化合物の溶解度に依存する。その有効濃度は痛覚過敏 又はその他の症状を緩和するのに十分な量とし、そして経験的に決定される。 化合物は一般に0.001重量％又は１重量％乃至50重量％又はそれより高い濃度 で含まれている。その濃度は一般に化合物の全身投与のための濃度より高くする 。好適な濃度は0.01重量乃至約25重量％、より好ましくは１重量乃至25重量、更 により好ましくは約１重量％乃至約10重量％、そして最も好ましくは１重量％乃 至約５重量％の範囲とする。水性懸濁物及び製剤は１重量％以上を含む。 得られる混合物は溶液、懸濁物、エマルション等であってよく、そしてクリー ム、ゲル、オイントメント、エマルション、溶液、エリキシール、ローション、 懸濁物、チンキ剤、ペースト、フォーム、エアロゾール、洗浄液、スプレー、座 薬、バンデージ、又は局所もしくは局部投与に適する任意のその他の製剤であっ てよい。 本明細書における投与用のルートは局所又は局部投与であり、そ して組成物は各投与ルートに適する態様で処方される。好適な投与の方式には皮 膚、目又は粘膜への局所投与、並びに例えば関節内注射による関節への局部投与 が含まれる。即ち、典型的なビヒクルは体表への薬理もしくは化粧品学的塗布又 は局所注射に適するものである。 ここで提供する化合物の投与に適する薬理及び化粧品学的担体又はビヒクルに は特定の投与方式に適するものと当業者に知られる任意のかかる担体が含まれる 。更に、当該化合物は当該組成物内の唯一の薬理活性成分として配合されるか、 又はその他の活性成分と組合せてよい。当該活性化合物は担体の中に処置すべき 個体に対して重篤な毒性作用を及ぼすことなく治療的に有用な効果を奏するのに 十分な量で含ませる。その有効濃度は本明細書に記載の動物モデルを含むin vit ro及びin vivo系を利用して化合物を試験することにより経験的に決定し得る。 局所投与に関し、当該化合物は組成物の中に、ゲル、クリーム、ローション、 固体、溶液もしくは懸濁物、又はエアロゾールの形態で配合してよい。ヒト皮膚 を処置するための組成物は、局所塗布のため、本明細書に記載の通りに選定され た抗痛覚過敏有効量の１又は複数の化合物が、約0.1重量％〜80重量％、もしく は0.1〜50重量％、より好ましくは約１重量％〜約50重量％の有効濃度範囲、又 はそれより多くの量で、クリーム、オイントメント、ローション、ゲル、溶液又 は固体基剤もしくはビヒクルであって当業界において無毒であり、且つ皮膚学的 許容された又は粘膜への塗布に適するものの中に配合されている。水性懸濁物は 好ましくは約１重量％、より好ましくは２重量％より多くの濃度で配合する。 組成物を配合するため、重量画分の化合物を選定のビヒクルの中に、痛覚過敏 症状が緩和又は軽減されるのに有効な濃度で溶解、懸 濁又は混合する。一般に、皮膚の水和を助ける軟化性又は潤滑性ビヒクルの方が 、皮膚を乾燥させるエタノールの如き揮発性ビヒクルよりも好ましい。ヒト皮膚 に使用するための組成物の調製のための適当な基剤又はビヒクルの例えばペトロ ラトゥム、ペトロラトゥム及び揮発性シリコーン、ラノリン、コールドクリーム 〔USP〕、並びに親水性オイントメント〔USP〕である。 許容されるビヒクルの選定は適用方式及び処置すべき組織により大いに決定さ れる。局部適用のために適当な薬理及び皮膚学的に許容されるビヒクルには使用 に合ったもの、例えばローション、クリーム、溶液、ゲル、テープ等が含まれる 。一般にビヒクルは有機系であるか又は水性エマルションであり、そして微小化 、分散化、懸濁又は溶解されていることのある選定の一又は複数種の化合物を有 することができる。このビヒクルは薬理学的に許容される軟化剤、皮膚浸透増強 剤、着色剤、香料、乳化剤、増粘剤及び溶媒を含みうる)。 局所的内部投与、例えば関節内投与のため、これらの化合物は好ましくは水性 系媒体、例えば等張緩衝食塩水の中に懸濁物として配合されるか、又は生体適合 性支持体又は内部投与用生物接着剤と組合せる。 ローション これらのローションは有効な濃度の１又は複数種の当該化合物を含む。その有 効濃度は好ましくは抗痛覚過敏的な量を導入するのに有効なものとし、一般には 約0.1〜50重量％又はそれより高い一又は複数種の本明細書において提供される 化合物の濃度とする。このローションは１〜50重量％、好ましくは3〜15重量％ の軟化剤及び残部の水、適当な緩衝剤、Ｃ2又はＣ3アルコール、又は緩衝水とア ルコールとの混合物をも含む。ヒトの皮膚に対する塗布に適する 当業者に公知の任意の軟化剤が使用し得る。これらには、限定することなく、以 下のものが含まれる： （ａ）炭化水素油及びワックス、例えば鉱物油、ペトロラトゥム、パラフィン 、セレシン、オゾケライト、微結晶ワックス、ポリエチレン及びパーヒドロスク アレン。 （ｂ）シリコーン油、例えばジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシ ロキサン、水溶性及びアルコール可溶性シリコーン−グリコールコポリマー。 （ｃ）トリグリセリド脂肪及び油、例えば植物、動物及び海産物起源のもの。 その例には、限定することなく、カストール油、サフラワー油、綿実種子油、コ ーン油、オリーブ油、タラ肝油、アーモンド油、アボカド油、パーム油、セサミ 油及びダイズ油が含まれる。 （ｄ）アセトグリセリドエステル、例えばアセチル化モノグリセリド。 （ｅ）エトキシル化グリセリド、例えばエトキシル化グリセリルモノステアレ ート。 （ｆ）10〜20個の炭素原子を有するアルキルエステル。脂肪酸のメチル、イソ プロピル及びブチルエステルがここでは有用である。その例には、限定すること なく、ヘキシルラウレート、イソヘキシルラウレート、イソヘキシルパルミテー ト、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、デシルオレエート 、イソデシルオレエート、ヘキサデシルステアレート、デシルステアレート、イ ソプロピルイソステアレート、ジイソプロピルアジペート、ジイソヘキシルアジ ペート、ジヘキシルデシルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ラウリルラ クテート、ミリスチルラクテート及びセチルラクテートが含まれる。 （ｇ）10〜20個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルエステル。その例には 、限定することなく、オレイルミリステート、オレイルステアレート及びオレイ ルオレエート。 （ｈ）９〜22個の炭素原子を有する脂肪酸。適当な例には、限定ずることなく 、ペラルゴニン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、 イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リシ ノレイン酸、アラキドン酸、ベセニン酸及びエルシン酸が含まれる。 （ｉ）10〜20個の炭素原子を有する脂肪アルコール、例えば限定することなく 、ラウリル、ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、スデアリル、イソステアリル 、ヒドロキシステアリル、オレイル、リンノレイル、ベヘニル、エルシル及び２ −オクチルドデシルアルコール。 （ｊ）脂肪アルコールエーテル、例えば、限定することなく、10〜20個の炭素 原子のエトキシル化脂肪アルコール、例えば限定することなく、ラウリルセチル 、ステアリル、イソステアリル、オレイル及びコレステロールアルコールであっ てそれに１〜50個のエチレンオキシド基もしくは１〜50個のプロピレンオキシド 基又はそれらの混合物が付加されているもの。 （ｋ）エーテル一エステル、例えばエトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エス テル。 （ｌ）ラノリン及び誘導体、例えば限定することなく、ラノリン、ラノリン油 、ラノリンワックス、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、イソプロピルラノ レート、エトキシル化ラノリン、エトキシル化ラノリンアルコール、エトキシル 化コレステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリン、 アセチル化ラノリンアルコール、ラノリンアルコールリノレエート、ラノリンア ルコールリシノレエート、ラノリンアルコールリシノレエートの酢酸塩、エトキ シル化アルコールエステルの酢酸塩、ラノリンの水素分解物、エトキシル化水素 化ラノリン、エトキシル化ソルビールラノリン、並びに液体及び半固体ラノリン 吸収基剤。 （ｍ）多価アルコール及びポリエーテル誘導体、例えば限定することなく、プ ロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリブロピレングリコール（M. W.2000〜4000）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオ キシプロピレンポリオキシエチレングリコール、グリセロール、エトキシル化グ リセロール、ブロポキシル化グリセロール、ソルビトール、エトキシル化ソルビ ール、ヒドロキシプロピルソルビート、ポリエチレングリコール（M.W．200〜60 00）、メトキシポリエチレングリコール350，550，750，2000，5000、ポリ（エ チレンオキシド）ホモポリマー(M.W．100,000〜5,000,000)、ポリアルキレング リコール及び誘導体、ヘキシレングリコール（２−メチル−２，４−ペンタンジ オール）、１，３−ブチレングリコール、１，２，６−ヘキサンジオール、エト ヘキサジオールUSP(２−エチル−１，３−ヘキサンジオール)、Ｃ15−Ｃ18ビシ ナルグリコール及びトリメチロールプロパンのポリオキシプロピレン誘導体。 （ｎ）多価アルコールエステル、例えば、限定することなく、エヂレングリコ ールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ−及びジ−脂肪 酸エステル、ポリエチレングリコール（M.W．200〜6000）、モノ−及びジ−脂肪 エステル、プロピレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリプロピレ ングリコール2000モノオレエート、ポリプロピレングリコール2000モノステアレ ート、エトキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリンモノ− 及びジ−脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪 酸エステル、エトキシル化グリセリルモノステアレート、１，３−ブチレングリ コールモノステアレート、１，３−ブチレングリコールジステアレート−ポリオ キシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル及びポリオ キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル。 （ｏ）ワックスエステル、例えば、限定することなく、蜜蝋、鯨蝋、ミリスチ リルミリステート及びスアリルステアレート、並びに蜜蝋誘導体、例えば限定す ることなく、ポリオキシエチレンソルビトール蜜蝋（それは蜜蝋と、エーテル− エステルの混合物を形成する様々なエチレンオキシド含量のエトキシル化ソルビ トールとの反応生成物である）。 （ｐ）植物性ワックス、例えば限定することなく、カルナウバ及びヵンデリラ ワックス。 （ｑ）リン脂質、例えばレシチン及び誘導体。 （ｒ）ステロール、例えば限定することなく、コレステロール及びコレステロ ール脂肪酸エステル。 （ｓ）アミド、例えば脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミド、及び固体脂 肪酸アルカノールアミド。 これらのローションは更に好ましくは１重量％〜10重量％より好ましくは２重 量％〜５重量％の乳化剤に含む。これらの乳化剤は非イオン性、アニオン性又は カチオン性であってよい。満足たる非イオン性界面活性剤の例には限定すること なく、10〜20個の炭素原子を有する脂肪アルコール、２〜20モルのエチレンオキ シド又はプロピレンオキシドと縮合した10〜20個の炭素原子を有する脂肪アルコ ール、アルキル鎖において２〜20モルのエチレンオキシドと縮合している６〜12 個の炭素原子を有するアルキルフェノール、エチレンオキシドのモノ−及びジ− 脂肪酸エステル、エチレングリコールの モノ−及びジ−脂肪酸エステル（それにおいて、脂肪酸成分は10〜20個の炭素原 子を含む）、ジエチレングリコール、分子量200〜6000のポリエチレングリコー ル、分子量200〜3000のプロピレングリコール、グリセロール、ソルビール、ソ ルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン及 び親水性ワックスエステル。適当なアニオン性乳化剤には、限定することなく、 脂肪酸石けん、例えばナトリウム、カリウム及びトリエタノールアミン石けんが 含まれ、それにおいて脂肪酸成分は10〜20個の炭素原子を含む。その他の適当な アニオン乳化剤には、限定することなく、アルカリ金属、アンモニウム又は置換 化アンモニウムアルキルスルフェート、アルキルアリールスルホネート、並びに アルキル成分において10〜30個の炭素原子を有するアルキルエトキシエーテルス ルホネートが含まれる。このアルキルエトキシエーテルスルホネートは１〜50個 のエチレンオキシド単位を含む。とりわけ満足たるカヂオン乳化剤は第四アンモ ニウム、モルホリヌム及びピリジニウム化合物である。先の段落に記載の所定の 軟化剤は乳化特性も有する。かかる軟化剤を含むローションを配合するとき、追 加の乳化剤は必要としないが、組成物の中に含ませてよい。 ローションの残部は水もしくはＣ2もしくはＣ3アルコール、又は水とアルコー ルとの混合物である。これらのローションは単に成分を全て一緒に混合すること により配合される。好ましくは、この化合物は混合物の中に溶解、懸濁又は何ら かの方法で均質に分散さぜる。 かかるローションのその他の慣用の成分を含ませてよい。一のかかる添加剤は 組成物の１〜10重量％の増粘剤である。適当な増粘剤の例には、限定することな く、架橋化カルボキシポリメチレンポリマー、エチルセルロース、ポリエチレン グリコール、ゴム、トラガ カント、カラヤゴム、キサンタンゴム及びベントナイト、ヒドロキシエチルセル ロース及びヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。 クリーム クリームは処置組織に抗痛覚過敏有効量の化合物を導入するのに有効な濃度、 一般には約0.1重量〜、好ましくは１重量％〜50％以上、好ましくは約３〜５重 量％、より好ましくは約５〜15重量％において本明細書において提供する１又は 複数種の化合物を含むように配合する。これらのクリームは５〜50％、好ましく は10〜25％の軟化剤を含み、そして残部は水又はその他の適当な無毒な担体、例 えば等張性緩衝剤である。軟化剤を、ローションについて前記したように、クリ ーム組成物の中に使用してよい。このクリームは上記のような適当な乳化剤も含 みうる。乳化剤は組成物の中に３〜50％、好ましくは５〜20％のレベルで含まさ れる。 局所及び局部投与のための溶液及び懸濁物 これらの溶液は抗痛覚過敏量で１又は複数種の化合物を導入するような量で、 一般には約0.1〜50重量％、好ましくは１重量％以上、より好ましくは２重量％ 以上の濃度で本明細書において提供する１又は複数種の化合物を含むように配合 される。残りは水、適当な有機溶媒又はその他の適当な溶媒又は緩衝剤である。 溶媒又は溶媒系の一部として有用な適当な有機材料は下記の通りである：プロピ レングリコール、ポリエチレングリコール(M.W．200〜600)、ポリブロピレング リコール（M.W．425〜2025）、グリセリン、ソルビトールエステル、１，２，６ −ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ジエチル酒石酸塩、ブ タンジオール及びその混合物である。かかる溶媒系は水も含んでよい。 局所塗布のために利用される溶液又は懸濁物は任意の下記の成分 を含みうる：無菌希釈液、例えば注射用水、食塩水溶液、フィックス油、ポリエ チレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒； 抗微生物剤、例えばベンジルアルコール及びメチルパラベン；抗酸化剤、例えば アスコルビン酸及び亜硫酸ナトリウム；錯形成剤、例えばエチレンジアミン四酢 酸（EDTA）；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩；並びに等張性の 調整のための試薬、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。液体調製品はガ ラス、プラスチック又はその他の適当な材料より成るアンプル、ディスポーザブ ルシリンジ又は多重投与バイアルの中に閉じ込めてよい。適当な担体には生理食 塩水又はリン酸緩衝食塩水（PBS）を含んでよく、そしてこの懸濁物及び溶液は 増粘剤及び可溶化剤、例えばグルコース、ポリエチレングリコール及びポリプロ ピレングリコール並びにそれらの混合物を含みうる。リポソーム懸濁物も薬理学 的に許容される担体として適しうる。これらは当業者公知の方法に従って調製し 得る。 溶液又は懸濁物として配合するこれらの組成物は皮膚に適用してよく、又はエ アロゾールもしくはフォームとして配合して皮膚の上に吹き付けてよい。エアロ ゾール組成物は一般に25〜80重量％、好ましくは30〜50重量％の適当な噴射剤を 含む。かかる噴射剤の例は塩素化、フッ素化及びクロロフッ素化低分子量炭化水 素である。酸化窒素、二酸化炭素、ブタン及びプロパンを噴射ガスとして使用さ れる。これらの噴射剤は当業界において理解されている通り、容器の内容物を排 出させるのに適当な量及び圧力下で使用される。 適当に調製した溶液及び懸濁物は目及び粘膜に対して局所適用しでもよい。溶 液、特に眼用のものは0.01〜10重量％の等張溶液pH約５〜７として適当な塩によ り配合され得、そして好ましくは本明細書における１又は複数種の化合物を約0. 1重量％、好ましくは１重 量％〜50重量％、又はそれより高い濃度で含む。適当な眼用溶液は公知である（ 例えば米国特許第5,116,868号を参照のこと。これには眼用洗浄溶液及び局所適 用のための溶液の典型的な組成物が記載してある）。約7.4に調整されたpHを有 するかかる溶液は、例えば90〜100mMの塩化ナトリウム、４〜６mMの二塩基性リ ン酸カリウム、４〜６mMの二塩基性リン酸ナトリウム、８〜12mMのクエン酸ナト リウム、0.5〜1.5mMの塩化マグネシウム、1.5〜2.5mMの塩化カルシウム、15〜25 mMの酢酸ナトリウム、10〜20mMのD.L．−ナトリウムβ−ヒドロキシブチレート 及び５〜5.5mMのグルコースを含む。 本発明の活性化合物は、所望の作用を妨害しないその他の活性材料、又は所望 の作用を補助する材料、例えば粘弾性材料、例えばヒアルロン酸（これは商標HE ALON〔ヒアルロン酸ナトリウムの高分子量（約300万のMW）画分の溶液；Pharmac ia，Inc．により製造；例えば米国特許第5,292,362，5,282,851，5,273,056，5, 229,127，4,517,295及び4,328,803号参照〕、VISCOAT〔フッ素含有（メタ）アク リレート、例えば１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート ；例えば米国特許第5,278,126，5,273,751及び5,214,080号参照；Alcon Surgica l，Inc.より市販〕、ORCOLON〔例えば米国特許第5,273,656号参照；Optical Rad iation Corporationより市販〕で販売されている）、メチルセルロース、メチル ヒアルロネート、ポリアクリルアミド及びポリメタクリルアミド（例えば、米国 特許第5,273,751号参照）が含まれる。粘弾性材料は接合材料の約0.5〜5.0重量 ％、好ましくは１〜３重量％に範囲する量で存在し、そして処置組織の被覆及び 保護を担う。これらの組成物は色素、例えばメチレンブルー又はその他の不活性 色素をも含んでよく、これにより当該組成物は目の中に注射したとき又は手術中 に外科部位と接触したときに見分けることができる。 ゲル組成物は単に適当な増粘剤を前記の溶液又は懸濁組成物に混合することに より配合できうる。適当な増粘剤の例はローションに関して前記した。 ゲル化組成物は抗痛覚過敏に有効な量、一般には約0.1〜50重量％又はそれよ り高い濃度で本明細書に提供する１又は複数種の化合物；５〜75重量％、好まし くは10〜50重量％の前記の有機溶媒；0.5〜20重量％、好ましくは１〜10重量％ の増粘剤；残部の水又はその他の水性担体を含む。 固体 固体形態の組成物は唇又はその他の身体部への適用を意図するスティック型組 成物として配合されうる。かかる組成物は有効な量の本明細書において提供する １又は複数種の化合物を含む。その量は一般に抗痛覚過敏量を導入するのに有効 な量であり、一般には約0.1〜50重量％又はそれより高い濃度の本明細書におい て提供する１又は複数種の化合物である。この固体は更に約40〜98重量％、好ま しくは50〜905重量％の前記軟化剤を含む。この組成物は更に１〜20重量％、好 ましくは５〜15重量％の適当な増粘剤、そして所望又は必要なら、乳化剤及び水 又は緩衝剤を含みうる。ローションに関して前記した増粘剤が固体形態の組成物 に適宜使用される。 皮膚への適用のための組成物に所望の安定性、香りもしくは色、又はその他の 所望の特性、例えば太陽からの化学線の遮断を供する当業界公知のその他の成分 、例えば保存剤、例えばメチル−パラベン又はエチル−パラベン、香料、色素等 をかかる局所適用のための組成物において採用してもよい。 追加の成分 その他の活性成分には、例えば限定することなく、抗生物質、抗ウィルス剤、 抗真菌剤、抗炎症剤、例えばステロイド及び非ステロ イド抗炎症剤、麻酔剤及びその他の混合物が含まれる。かかる追加の成分は任意 の以下のものが含まれる： ａ．抗菌剤 アミノグリコシド、例えばアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バン ベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォル チミシン、フラジオマイシン、ゲンタマイシン、イスパミシン、カナマイシン、 ミクロノミシン、ネオマイシン、ウンデシレネート、ネチルミシン、パロモマイ シン、リボスタマイシン、シソミシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシ ン、ストレプトニコジド及びトブラマイシン； アンフェニコール、例えばアジダムフェニコール、クロラムフェニコール、ク ロラムフェニコールパルミレート、クロラムフェニコールパントセネート、フロ ルフェニコール、チアムフェニコール； アンサマイシン、例えばリファミド、リファンピン、リファマイシン及びリフ ァキシミン； β−ラクタム、 カラバペネム、例えばイミペネム； セファロスポリン、例えば１−カルバ（デチア）セファロスポリン、セファク ター、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、 セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、 セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフピミゾー ル、セフピリミド、セフポドキシム プロキセチル、セフロキサジン、セフスロ ジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシ ム−セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム 、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セ ファロチン、セファピリン ナトリウム、セファラジン及びピブセファレキシン； セファマイシン、例えばセフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノクス、セ フェタン及びセフォキシチン； モノバクタム、例えばアズトレナム、カルモナム及びチゲモナン； オキサセフェム、例えばフロモキセフ及びモキノラクタム； ペニシリン、例えばアミジノシリン、アムジノシリン、ピボキシル、アモキシ シリン、アンピシラン、アパルシリン、アスポキシリン、アジドシラン、アズロ シラン、バカムピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリン、カルベ ニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン 、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリン、エピシリン、フェンベニ シリン、フロキシシリン、ヘタシリン、レナムピシリン、メタムピシリン、メチ シリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメー トビドリオジド、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリ ンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラガミ ン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧブロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリ ンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペ ニメピシリン、フェネチシリン、ピペラシリン、ピバピシリン、プロピシリン、 キナシリン、スルベニシリン、タラムピシリン、テモシリン及びチカルシリン； リンコサミド、例えばクリンダマイシン及びリンコマイシン； マクロリド、例えばアジトロマイシン、カルボマイシン、クラリトロマイシン 、エリトロマイシン及び誘導体、ジョサマイシン、リューコマイシン、ミデカマ イシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン 、ロサラマイシン、ロキシ トロマイシン、スピラマイシン及びトロレアンドマィシン； ポリペプチド、例えばアンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コ リスチン、エンジュラシジン、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジン 、グラミシジンＳ、ミカマイシン、ポリミシン、ポリミキシンβ−メタンスルホ ン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン 、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロチリシン、バンコマイシン、ビオマ イシン、バージニアマイシン及び亜鉛バシトラシン； テトラサイクリン、例えばスピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモ サイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リミ サイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテト ラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、 サンサイクリン、セノシクリン及びテトラサイクリン；並びに その他、例えばシクロセリン、ムピロシン、ツベリン。 ｂ．合成抗菌剤 ２，４−ジアミノピリジン、例えばブロジモプリン、テトロキソプリム及びト リメトプリム； ニトロフラン、例えばフラルタドン、フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル 、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール及び ニトロフラントイン； キノロン及びその類似体、例えばアミフロキサシン、シノキサシン、シプロフ ロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロ メフロキサシン、ミロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキ サシン、オキソリニン酸、パーフロキサシン、ピペミジン酸、ピロミジン酸、ロ ソキサシン、デマフロキサシン及びトスフロキサシン； スルホンアミド、例えばアセチルスルファメトキシピラジン、アセチルスルフ ィソキサゾール、アゾスルファミド、ベンジルスルファミド、クロラミン−β、 クロラミン−Ｔ、ジクロラミン−Ｔ、フォルモスルファチアゾール、Ｎ2−ホル ミル−スルフィソミジン、Ｎ4−β−Ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフ ェニド、４’−（メチル−スルファモイル）スルファニルアニリド、ｐ−ニトロ スルファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセトアミド、フ タリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチア ゾール、スルファベンズアミド、スルファセトアミド、スルファクロルピリダジ ン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファドリ クラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、ス ルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロキシン酸、 スルファメラジン、スルファメチル、スルファメタジン、スルファメチゾール、 スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、 スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルフ ァニルアミド、スルファニルアミドメタンスルホン酸トリエタノールアミン塩、 ４−スルファニルアミドサリチル酸、Ｎ4−スルファニリルスルフェニルアミド 、スルファニリルウレア、Ｎ−スルファニリル−３，４−キシルアミド、スルフ ァニトラン、スルファペリン、スルファフェノゾール、スルファプロキシリン、 スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン 、スルファチアゾール、スルファチオウレア、スルファトラミド、スルフィソミ ジン及びスルフィソキサゾール； スルホン、例えばアセダプソン、アセジアスルフォン、アセトスルホン、ダプ ソン、ジアチモスルフォン、グルコスルホン、ソラス ルホン、スクシスルホン、スルファニリン酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミ ン、ｐ，ｐ’−スルホニルジアニリン−Ｎ，Ｎ’ジガラクトシド、スルホキソン 及びチアゾールスルホン； その他、例えばクロフォクトル、ヘキセジン、マガイニン、メテナミン、メテ ナミン無水メチレン−クエン酸塩、メテナミンヒップレート、メテナミンマンデ レート、メテナミンスルホサリチル酸塩、ニトロキソリン、スクアラミン及びキ シボルノール。 ｃ．抗真菌剤（抗生物質） ポリエン、例えばアンホテリシン−Ｂ、カンジシジン、デルモスタチン、フィ リピン、フンギクロミン、ハキマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパ ルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペシロシン、ピリマイシン； 及びその他、例えばアザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ピロル ニトリン、シッカニン、ツベルシジン及びビリジン。 ｄ．抗真菌剤（合成） アリルアミン、例えばナフチニン及びタービナフィン； イミダゾール、例えばビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、 クロルミダゾール、クロコナゾール、クロチマゾール、エコナゾール、エニルコ ナゾール、フィンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾー ル、オモコナゾール、オキシコナゾールニトレート、スルコナゾール及びチオコ ナゾール； トリアゾール、例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール； その他、例えばアクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリ チルクロラニリド、ブクロサミド、クロロフェネシン、シクロピロックス、クロ キシキン、コパラフィネート、ジアミタゾール、ジヒドロクロリド、エキサラミ ド、フルシトシン、ハレサ ゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピ オン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、スルベンチン、テノニトロゾール、ト ルシクレート、トリンデート、トルナフテート、トリセチン、ウジョチオン及び ウンデシレン酸。 ｅ．抗緑内障剤 抗緑内障剤、例えばダジプラゾーク、ジクロロフェナミド、ジピベフリン及び ピロカルビン。 ｆ．抗炎症剤 コルチコステロイド、アミノアリールカルボン酸誘導体、例えばエトフェナメ ート、メクロフェナミン酸、ニフルミン酸； アリール酢酸誘導体、例えばアセメタシン、アンフェナクシンメタシン、クロ ピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンクロジ ン酸、フェンチアザック、グルカメタシン、イソゼパク、ロナゾラク、メチアジ ニン酸、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド及びトル メチン； アリール酪酸誘導体、例えばブチブフェン及びフェンブフェン； アリールカルボン酸、例えばクリダナク、ケトロラク及びチノシリジン； アリールプロピオン酸誘導体、例えばブクロキシン酸、カルプロフェン、フェ ノプロフェン、フルノキサプロフェン、イゾプロフェン、イブプロキサム、オキ サプロジン、ピケトプロフェン、ピプロフェン、プラノプロフェン、プロチジニ ン酸及びチアプロフェニン酸； ピラゾール、例えばメピリゾール； ピラゾロン、例えばクロフェゾン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフ ェンブタゾン、フェニルブタゾン、フェニルピラゾリジニノン、スキシブゾン及 びチアゾリンブタゾン； サリチル酸誘導体、例えばブロモサリゲニン、フェンドサール、グリコールサ リチル酸塩、メサラミン、１−ナフチルサリチル酸塩、オルサラジン及びスルフ ァサラジン； チアジンカルボキサミド、例えばドロキシカム、イソキシカム及びピロキシカ ム； その他、例えば、ｅ−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン− ３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザク、ブコロム、カ ルバゾン、ジフェンピラミド、ジタゾール、グアイアズレン、ミコフェノール酸 の複素環アミノアルキルエステル及び誘導体、ナブメトン、ニメスリド、オルゴ テイン、オキザセプロール、オキサゾール誘導体、パラニリン、ピフォキシム、 ２−置換化−４，６−ジ−第三ブチル−ｓ−ヒドロキシ−１，３−ビリミジン、 プロクアゾン及びテニダプ。 ｇ．防腐剤 グアニジン、例えばアレキシジン、アンバゾン、クロルヘキシジン及びピクロ キシジン； ハロゲン類／ハロゲン化合物類、例えばボルニルクロリド、ヨウ素酸カルシウ ム、ヨウ素、一塩化ヨウ素、三塩化ヨウ素、ヨードホルム、ポビドン−ヨウ素、 次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、シムクロセン、ヨウ化チモール、 トリクロカルバン、トリクロサン及びトロクロセンカリウム； ニトロフラン、例えばフラゾリドン、２−（メトキシメチル）−５−ニトロフ ラン、ニドロキシゾン、ニフロキシム、ニフルジド及びニトロフラゾン； フェノール、例えばアセトメロクトール、クロロキシレノール、ヘキサクロロ フェン、１−ナフチルサリチル酪酸、２，４，６−トリブロモ−ｍ−クレゾール 及び３’，４’，５−トリクロロサリチ ルアニリド； キノリン、例えばアミノキヌリド、クロロキシン、クロルキナルドール、クロ キシキン、エチルヒドロクプレイン、ハルキノール、ピドラスチン、８−ヒドロ キノリン及びスルフェート；並びに その他、例えば硼酸、クロロアゾジン、ｍ−クレジルアセテート、硫酸第二銅 及びイクタンモル。 ｈ．抗ウィルス剤 プリン／ピリミジノン、例えば２−アセチルーピリジン−５−（（２−ピリジ ルアミノ）チオカルボニル）チオカルボノヒドラゾン、アシクロビル、ジデオキ シアデノシン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、エドキシウジン、フ ロキシウリジン、ガンシクロビル、ヨードキシウリジン、MADU、ピリジノン、ト リフリジン、ビドラビン及びジドブウジリン； その他、例えばアセチルロイシンモノエタノールアミン、アクリジナミン−ア ルキルイソオキサゾール、アマンタジン、アミジノマイシン、クミンアルデヒド チオセミカルバゾン、フォスカルネットナトリウム、ケトキサール、リゾチーム 、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン 、スタルリマイシン、スタトロン、チモシン、トロマンタジン及びキセノゾン酸 。 組合せ及びキット 当該化合物を含む化合物及び組成物はバンデージの上にコーティングする、生 物接着剤と混合する、又はドレッシングに含ませることもできうる。即ち、バン デージ、生物接着剤、ドレッシング及びその他のかかる材料と本明細書記載の通 りに配合した組成物との組合せを提供する。これらの組合せを含み、上記の試薬 をも含む合体組成物を含むキットも提供する。 製造製品 本明細書において提供する化合物及び組成物は、包装材料、本明細書において 提供される末梢痛覚過敏を緩和するのに有効なこの包装材料内１又は複数種の化 合物、及び当該化合物、Ｎ−オキシド、酸、塩又はその他誘導体が痛覚過敏症状 を処置するのに利用されることを表示するラベルを含む製造製品として包装され うる。 処置方法 ヒト皮膚に利用するための組成物は好ましくは１日１回以上、又は必要ならば 所望の結果を達成するためにより多くの回数で処置を要望する皮膚領域に好適に 適用されうる。正確な処置療法は処置する個体に依存することが理解され、そし てこれは処方、そして特に処置する個体の年齢に応じて経験的に確定し得る。任 意の療法が実質的に有害な又は持続性の所望されない副作用抜きで所望の抗痛覚 過敏作用が達成される限り、許容される。 ヒト皮膚を処置するための方法は、ヒト皮膚の処置又は粘膜及びその他の体表 組織、例えば膣、直腸、口、目及びその他の組織の処置のために適切な組成物を 好ましくは少なくとも１日１回皮膚に適用することにより実施される。この組成 物は関節又はその他の炎症領域に注射してよい。 組成物をバンデージ、生物接着剤及びその他のドレッシングと組合せ、そして それと組合せて身体に適用してよい。 以下の実施例は例示であり、本発明を限定するものではない。実施例Ａ−カプセル 活性化合物 2.5ｇ コーンスターチ 23.0ｇ ラクトース 145.0ｇ タルク 15.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇ 成分を混合し、そして当業界で実施されている技術を利用して封入する。実施例Ｂ−錠剤 活性化合物 150ｇ ラクトース 125ｇ コーンスターチ 50ｇ ステアリン酸マグネシウム 2.0ｇ 液体ペトロラトゥム 2.0ｇ 成分を混合し、米国標準スクリーンに通して微細顆粒にする。その顆粒を錠剤 に圧縮し、各錠剤は約150mgの本発明の活性化合物を含む。実施例Ｃ−シロップ 活性化合物 25ｇ レモン油 ２ml スクロース 650ｇ クエン酸 ４ｇ 安息香酸 ３ｇ トラガカント 16ｇ 脱イオン水 1000mlにする これらの成分を、活性化合物抜きで水に分散して約800〜9O0mlの溶液にする。 次いで活性化合物を加え、そしてこの溶液をシロップへと撹拌する。次いで水を 加えて1000mlのシロップにする。実施例Ｄ−非経腸溶液 活性化合物 30ｇ メチルパラベン ３ｇ プロピルパラベン １ｇ リドカイン ５ｇ 脱イオン水 1000mlにする 成分を水に溶かして溶液を作り、次いで濾過により除菌する。実施例Ｅ−直腸座薬 活性化合物 80ｇ プロピレングリコール 95ｇ ポリエチレングリコール4000 1800g 活性化合物をプロピレングリコールに加え、そして細く分割した均質な混合と なるまで混練する。ポリエチレングリコールを溶融させ、そしてプロピレングリ コール分散物を撹拌しながら加えて懸濁物を得る。その懸濁物をモルドに注入し 、固化させ、そして包装のためにモルドから取り出す。実施例Ｆ−水洗浄性オイントメント 活性化合物 1.4重量 ラノリンアルコール 0.15重量 乳化ワックスNF 7.5重量 PEG−20グリセリド 5.0重量 ペトロラトゥム 86.0重量 成分をまとめて溶融し、そしてそのオイントメントが凝固するまで混合する。実施例Ｇ−水中油クリーム 活性化合物 10.0重量％ ベンジルアルコール 4.0重量％ プロピレングリコール 10.0重量％ ポリエチレングリコール400 10.0重量％ ペトロラトゥム 20.0重量％ ステアリルアルコール 10.0重量％ ポロキサマー 10.0重量％ 水 100にする pH緩衝剤 7.0重量％ 水中油クリームの調製において、水、プロピレングリコール及びポリエチレン グリコール400を約70〜80℃に加熱し、次いでペトロラトゥム、ステアリルアル コール及びポリキサマーの混合物を加え、そしてその混合物を均質となるまで撹 拌する。ベンジルアルコール中の活性化合物を加え、そしてその混合物を均質に する。次いでpHを緩衝剤で約7.0に調整する。実施例Ｈ−水性ゲル 活性化合物 10.0重量％ ベンジルアルコール 4.0重量％ ヒドロキシエチルセルロース 3.0重量％ 水（適量） 100 pH緩衝剤 7.0重量％ 水性ゲルを活性化合物、ベンジルアルコールの混合、及びその混合物の緩衝水 への添加により調製する。次いでヒドロキシエチルセルロースを撹拌しながら添 加して混合ゲルにする。
【手続補正書】 【提出日】平成１０年７月２９日（１９９８．７．２９） 【補正内容】 請求の範囲 １．式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩： （式中、 ｎは１〜３であり、 Ｒ1及びＲ2は独立してCH3；-(CH2)m（ここでｍは４〜８である）；-CH2CH(OH) (CH2)2-；CH2CH(F)(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2-；又は-(CH2)2CH＝CHCH2-である； Arは未置換、又はモノ−もしくはジ−置換されたフェニル（ここでその置換基 はハロゲン、OCH3，SO2CH3，CF3，アミノ、アルキル及び３，４−ジクロロより 成る群から選ばれる）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチル；ジフ ェニルメチル；又は９−フルオレンである； Ｚは -P(O)(OBn)2；-P(O)(OH)2；-(CH2)pC(O)NHOH；-(CH2)pCO2H；-SO2CH3；SO2NH2 ；-CO(CH2)pCH(NH2)(CO2H)；-COCH(NH2)(CH2)pCO2H；-CO2CH3；-CONH2；-(CH2)p O(CH2)pCO2H；-(CH2)pO(CH2)pCONHOH；-(CH2)pNHSO2CH3；-(CH2)pNHC(S)NHCH(CO2 H)(CH2)pCO2H；-(CH2)pSO3H；もしくは であるか； 又はＺは であり、ここで Ｐは０−20； Ｒ3は−Ｈ又は−Ac； Ｘ2は−CO2H；-NHSO2CH3；NHP(O)(OBn)2；NHP(O)(OH)2； -OP(O)(OBn)2；又はOP(O)(OH)2である； Ｘ及びＹは独立して -CH2NHSO2CH3，-CH2NHP(O)(OBn)2，-CH2NHP(O)(OH)2，-CH2OP(O)(OBn)2，-CH2 OP(O)(OH)2，-(CH2)qO(CH2)qCO2H，-(CH2)qO(CH2)qSO3H，-(CH2)qO(CH2)q CHNHOH，-CH2NHC(S)NHCH(CO2H)(CH2)qCO2H又は であり、ここで ｑは１−20 ｒは１−20 Ｒ4は−Ｈ又は−AC Ｘ3は-CO2H；-NHSO2CH3；-NHP(O)(0Bn)2； -NHP(O)(OH)2；-OP(O)(0Bn)2；又は-OP(O)(OH)2である）。 ２．｛４−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２Ｒ−（１−ピロ リジニル）−メチル〕ピペラジニル｝酢酸； ［１−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−４−メタンスルホニル−２Ｒ −（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン； 〔４−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド−１−（３，４−ジクロロフェニル） アセチル−２Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン； メチル−〔２Ｒ−（Ｏ−２−酢酸）ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロ ロフェニル）アセチル−３Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジン カルボキシレート； メチル−〔２Ｒ−（Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アセチル）ヒドロキシメチ ル−４−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−３Ｒ−（１−ピロリジニル） メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート； メチル−〔４−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２Ｒ−（Ｎ−メタン スルホンアミド）アミノメチル−３Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピ ペラジンカルボキシレート； メチル−｛４−〔３，４−ジクロロフェニル〕アセチル−３Ｒ−〔１−ピロリ ジニル〕メチル−２Ｒ−〔Ｎ−（コハク酸−２Ｓ−チオウレイド）〕アミノメチ ル｝−１−ピペラジンカルボキシレート； メチル−〔２Ｓ−（Ｏ−２−酢酸）ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロ ロフェニル）アセチル−５Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジン カルボキシレート； メチル−〔２Ｓ−（Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アセチル）ヒドロキシメチ ル−４−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２Ｓ−（Ｎ−メタンスルホン アミド）アミノメチル−５Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジン カルボキシレート； メチル−｛４−〔３，４−ジクロロフェニル〕アセチル−５Ｒ−〔１−ピロリ ジニル〕メチル−２Ｓ−〔Ｎ−（コハク酸−２Ｓ−チオウレイド）〕アミノメチ ル｝−１−ピペラジンカルボキシレート； メチル−〔２Ｒ−（Ｏ−２−酢酸）ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロ ロフェニル）アセチル−５Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジン カルボキシレート； メチル−〔２Ｒ−（Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アセチル）ヒドロキシメチ ル−４−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−５Ｒ−（１−ピロリジニル） メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート； メチル−〔４−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２Ｒ−（Ｎ−メタン スルホンアミド）アミノメチル−５Ｒ−（１−ピロリジニル〕メチル〕−１−ピ ペラジンカルボキシレート；及び メチル−｛４−〔３，４−ジクロロフェニル〕アセチル−５Ｒ−〔１−ピロリ ジニル〕メチル−２Ｒ−〔Ｎ−（コハク酸−２Ｓ−チオウレイド）〕アミノメチ ル｝−１−ピペラジンカルボキシレート； より成る群から選ばれる請求項１記載の化合物。 ３．（Ｒ）−４−（フェニルメチル）−１−〔（３，４−ジクロロフェニル） アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ）−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロ リジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチ ル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ）−４−ｔ−ブチル−アセチル−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）ア セチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン； （Ｒ）−４−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロ リジニル）メチル〕−１−ピペラジン酢酸二塩酸塩； （Ｒ）−４−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｄ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル− １−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル） メチル〕ピペラジン； （Ｒ）−４−アスパラギン酸−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル 〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン二塩酸塩； （Ｒ）−４−アセチル−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−２ −〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ）−４−（ジエトキシホスホネート）−１−〔（３，４−ジクロロフェニ ル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ）−４−トリフルオロアセチル−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）ア セチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ）−４−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロ リジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩； （Ｒ）−４−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロ リジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシアルデヒド塩酸塩； （Ｒ）−４−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロ リジニル）メチル〕−１−ピペラジン−スルホンアミド塩酸塩； （Ｒ）−４−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−〔（３，４−ジクロロ フェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩 ； （Ｒ，Ｓ）−４−メタンスルホニル−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）ア セチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−４−メタンスルホニル−１−〔（４−メチルスルホニルフェニル ）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−４−メタンスルホニル−１−〔（２−ニトロフェニル）アセチル 〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−４−メタンスルホニル−１−〔（４−トリフルオロメチルフェニ ル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−４−メタンスルホニル−１−〔（３−インドリルアセチル〕−２ −〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−メチル ４−〔（４−メチルスルホニルフェニル）アセチル〕− ３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩 ； （Ｒ，Ｓ）−メチル ４−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル〕 −３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸 塩； （Ｒ，Ｓ）−メチル ４−〔（３−インドリル）アセチル〕−３−〔（１−ピ ロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−メチル ４−〔（２−ニトロフェニル）アセチル〕−３−〔（１ −ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−メチル ４−〔（２−メトキシフェニル）アセチル〕−３−〔（ １−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−メチル ４−〔（２−アミノフェニル）アセチル〕−３−〔（１ −ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート二塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（４−メチルスルホニルフェニル）アセチ ル〕−３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）アセ チル〕−３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸 塩; （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（２−トリフルオロメチルフェニル）アセ チル］−３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸 塩； （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（３−ニトロフェニル）アセチル〕−３− 〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（２−ニトロフェニル）アセチル〕−３− 〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（４−ニトロフェニル）アセチル〕−３− 〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸塩；及び （Ｒ，Ｓ）−４−（フェニルメチル）−１−〔（４，５，−ジクロロ−２−ニ トロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン二 塩酸塩； より成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。 ４．薬理学的に許容される担体中の請求項１記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 ５．薬理学的に許容される担体中の請求項２記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 ６．薬理学的に許容される担体中の請求項３記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 ７．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物であって、前記患者に投与 するのに有効量の請求項１記載の化合物を含んで成る請求項４記載の薬理組成物 。 ８．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物であって、前記患者に投与 するのに有効量の請求項２記載の化合物を含んで成る請求項５記載の薬理組成物 。 ９．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物であって、前記患者に投与 するのに有効量の請求項３記載の化合物を含んで成る請求項６記載の薬理組成物 。 10．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物の製造のための請求項１記 載の化合物の利用。 11．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物の製造のための請求項２記 載の化合物の利用。 12．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物の製造のための請求項３記 載の化合物の利用。 13．薬理学的に許容される担体中の請求項１記載の化合物、及び抗生物質、抗 ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成物 。 14．薬理学的に許容される担体中の請求項２記載の化合物、及び抗生物質、抗 ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成物 。 15．薬理学的に許容される担体中の請求項３記載の化合物、及び抗生物質、抗 ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成物 。 16．式（II）の化合物又はその薬理学的に許容される塩：（式中、 ｎは１〜３であり、 Ｒ1及びＲ2は独立してCH3；-(CH2)m（ここでｍは４〜８である）；-CH2CH(OH) (CH2)2-；CH2CH(F)(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2-；又は-(CH2)2CH＝CHCH2-である； Arは未置換又はモノ−もしくはジ−置換されたフェニル（ここでその置換基は ハロゲン、OCH3，SO2CH3，CF3、アミノ、アルキル及び３，４−ジクロロより成 る群から選ばれる）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチル；ジフェ ニルメチル；又は９−フルオレンである； Ｘ4及びＸ5は独立して -OP(O)(OBn)2；-OP(O)(OH)，；-CO2H；-SO3H；-SO3H；-O(CH2)nCO2H；-NHSO2C H3；-CONH(CH2)sCO2H；又は-SO2NH(CH2)sCO2Hであり、ここでｓ＝１−５である か、 又はＸ4及びＸ5は独立して であり、ここで ｔは１−20 Ｒ5は−Ｈ又は−Ac Ｘ6は-CO2H；-NHSO2CH3；-NHP(O)(OBn)2； -NHP(O)(OH)2；-OP(0)(OBn)2；又は -OP(O)(OH)2である）。 17．（±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１ ，２，３，４−テトラヒドロ−５−（Ｏ−２−酢酸）−ヒドロキシ−２−（１− ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド； （±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロ−７−（Ｏ−２−酢酸）−ヒドロキシ−２−（１−ピロ リジニル）ナフチル〕アセトアミド； （±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２， ３，４−テトラヒドロ−７−（Ｎ−メタンスルホンアミド）−アミノ−２−（１ −ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド； （±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロ−５−（Ｎ−メタンスルホンアミド）−アミノ−２−（ １−ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド； （±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロ−５−（Ｎ−２−酢酸）−カルボキサミド−２−（１− ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド； （±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロ−５−（Ｎ−２−酢酸）−スルホンアミド−２−（１− ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド； （±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロ−７−（Ｎ−２−酢酸）一カルボキサミド−２−（１− ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド；及び （±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロ−７−（Ｎ−２−酢酸）−スルホンアミド−２−（１− ピロリジニル）ナフチル〕アセトアミド； より成る群から選ばれる、請求項16記載の化合物。 18．２−｛７−（±）−ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−３，４−ジクロロフェニルア セトアミド−Ｎ−メチルアミノ）−２−（１−ピロリジニル）−１，２，３，４ −テトラヒドロナフトキシ〕｝酢酸： ２，２−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ−２−（１−ピ ロリジニル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル 〕アセトアミド； ２，２−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ−２−（１−ピ ロリジニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イ ル〕アセトアミド； ２−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±） −ｔｒａｎｓ−２−（１−ピロリジニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テト ラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ −２−（１−ピロリジニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ ト−１−イル〕アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ −２−（１−ピロリジニル）−７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ ト−１−イル〕アセトアミド； ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａ ｎｓ−２−（１−ピロリジニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ ナフト−１−イル〕アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ −２−（１−ピロリジニル）−７−〔Ｎ，Ｎ−ビスー（ｔ−ブトキシカルボニル メチル）−アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセト アミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ −２−（１−ピロリジニル）−７−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（カルボキシメチル）アミ ノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ −２−（１−ピロリジニル）−７−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（エトキシカルボニルメチ ル）アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド ； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ −２−（１−ピロリジニル）−７−（Ｎ−ジエチルホスホラミデートアミノ）− １，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔（±）−ｔｒａｎ ｓ−２−〔１−ピロリジニル〕−７−〔Ｎ−２−（ジエチルホスホリル）エチル −アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ −２−〔１−ピロリジニル〕−６−メトキシ−７−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル アミノスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセト アミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ −２−〔１−ピロリジニル〕−７−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノスルホニ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド； ２−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±） −ｔｒａｎｓ−２−（１−ピロリジニル〕−インダン−１−イル〕アセトアミド ； ２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔 （±）−ｔｒａｎｓ−２−（１−ピロリジニル〕−インダン−１−イル〕アセト アミド； ２，２−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ−２−（１−ピ ロリジニル）−インダン−１−イル〕アセトアミド；及び ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａ ｎｓ−２−（１−ピロリジニル）−インダン−１−イル〕アセトアミド； より成る群から選ばれる、請求項16記載の化合物。 19．薬理学的に許容される担体中の請求項16記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 20．薬理学的に許容される担体中の請求項17記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 21．薬理学的に許容される担体中の請求項18記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 22．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物であって、前記患者に投与 するのに有効量の請求項16記載の化合物を含んで成る請求項19記載の薬理組成物 。 23．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物であって、前記患者に投与 するのに有効量の請求項17記載の化合物を含んで成る請求項20記載の薬理組成物 。 24．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物であって、前記患者に投与 するのに有効量の請求項18記載の化合物を含んで成る請求項21記載の薬理組成物 。 25．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物の製造のための請求項16記 載の化合物の利用。 26．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物の製造のための請求項17記 載の化合物の利用。 27．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物の製造のための請求項18記 載の化合物の利用。 28．薬理学的に許容される担体中にの請求項16記載の化合物、及び抗生物質、 抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成 物。 29．薬理学的に許容される担体中の請求項17記載の化合物、及び抗生物質、抗 ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成物 。 30．薬理学的に許容される担体中の請求項18記載の化合物、及び抗生物質、抗 ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成物 。 31．式（III）の化合物又はその薬理学的に許容される塩： （式中、 ｎは１〜３であり、 Ｒ1及びＲ2は独立してCH3；-(CH2)m（ここでｍは４〜８である）；-CH2CH(OH) (CH2)2-；CH2CH(F)(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2-；又は-(CH2)2CH＝CHCH2-である； Arは未置換又はモノ−もしくはジ−置換されたフェニル（ここでその置換基は ハロゲン、OCH3，SO2CH3，CF3、アミノ、アルキル及び３，４−ジクロロより成 る群から選ばれる）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチル；ジフェ ニルメチル；又は９−フルオレンである； Ｘ7は -NHSO2CH3；-NHP(O)(OBn)2；-NHP(O)(OH)2；-(CH2)uNHSO2CH3；-(CH2)uNHC(S) NHCH(CO2H)(CH2)uCO2H；-CONHOH；又は-(CH2)uCONHOHであり； ここで ｕは１−５であるか、又は Ｘ7は であり、 Ｒ6は−Ｈ又は−Acであり、 Ｘ8は-CO2H；-NHSO2CH3；-NHP(O)(OBn)2；-NHP(O)(OH)2； -OP(0)(0Bn)2；又は-OP(O)(OH)2であり； Ｒ7は-NH(CH2)vCO2H；-NH(CH2)vCH(NH2)(CO2H)； -NHCH(CO2H)(CH2)vNH2；-NH(CH2)vSO3H； -NH(CH2)vPO3H2；-NH(CH2)vNHC(NH)NH2；又は -NHCH(CO2H)(CH2)vCO2Hであり；そして ｖは１−20である）。 32．２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−〔Ｎ −２−酢酸）カルボキサミド〕フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝ア セトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−〔Ｎ−メ タンスルホンアミド）アミノメチル〕フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ ル｝アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−〔Ｎ−コ ハク酸−２Ｓ−チオウレイド）アミノメチル〕フェニル−２−（１−ピロリジニ ル）エチル｝アセトアミド；及び ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−〔Ｎ−２ −酢酸）スルホンアミド〕フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセト アミド； より成る群から選ばれる、請求項31記載の化合物。 33．２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１Ｓ〕−１− Ｎ−（Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド）− ３−アミノフェニル〕−２−〔１−ピロリジニル〕エチル｝アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１Ｓ〕−１−〔Ｎ −（ビス−メチルスルホンアミド）−３−アミノフェニル〕−２−〔１−ピロリ ジニル〕エチル｝アセトアミド； ２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（３−ニト ロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（３−アミ ノフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−２−アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ −〔（１Ｓ）−１−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−３−アミノフェニル）− ２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−２−アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔 （１Ｓ）−１−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−３−アミノフェニル）−２−（１ −ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトア ミド； ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１− （３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ−ブチロキシカルボニル−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ− 〔（１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕 アセトアミド； ２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（ＩＳ）−１−（３−ニト ロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ− 〔（１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕 アセトアミド； ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ− 〔（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕 アセトアミド； ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ− 〔（１Ｓ）−１−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−３−アミノフェニル）−２ −（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１Ｓ〕−１−フェニル− ２−〔１−（３Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝アセトアミド ２−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１Ｓ 〕−１−フェニル−２−〔１−（３Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エ チル｝アセトアミド； ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１Ｓ〕−１− フェニル−２−〔１−（３Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝ア セトアミド； ２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛ 〔１Ｓ〕−１−フェニル−２−〔１−（３Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジニル ）〕エチル｝アセトアミド； ２−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛ 〔１Ｓ〕−１−フェニル−２−〔１−（３Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジニル ）〕エチル｝アセトアミド； ２，２−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１ −ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； Ｎ’，Ｎ’−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（ＩＳ）−１−フェニル−２− （１−ピロリジニル）エチル〕ウレア； ２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル− ２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１− フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル −２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（３−インドリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２− （１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−ニトロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル− Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミ ド； ２−（１−〔４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ）−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセト アミド； ２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル− ２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル− ２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ １−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（３−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ １−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（（＋）−６−メトキシ−ａ−メチル−２−ナフタレン）−Ｎ−〔（１Ｓ ）−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（α，α，α−トリフルオロ−３−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（４−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ １−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（α，α，α−トリフルオロ−２−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（（Ｓ）−（＋）−４−イソブチル−ａ−メチルフェニル）−Ｎ−メチル −Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトア ミド； ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）− １−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル− ２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メ チル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセ トアミド； ２−（Ｎ−メチルスルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ− 〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−アミノ４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ） −１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ−４，５−ジクロロフェ ニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル ）エチル〕アセトアミド； ２−（２−アミノ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル− Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミ ド； ２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ−α，α，α−トリ フルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ １−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ−メチルスルホンアミド−２−アミノ−α，α，α−トリフルオロ− ４−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリ ジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル− ２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル− ２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル −Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトア ミド； ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル −Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトア ミド； ２−（ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１ −フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；及び Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキ シピロリジン−１−イル）エチル〕−３，４，５−トリメトキシフェニルアセト アミド； より成る群から選ばれる、請求項31記載の化合物。 34．薬理学的に許容される担体中の請求項31記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 35．薬理学的に許容される担体中の請求項32記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 36．薬理学的に許容される担体中の請求項33記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 37．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物であって、前記患者に投与 するのに有効量の請求項31記載の化合物を含んで成る請求項34記載の薬理組成物 。 38．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物であって、前記患者に投与 するのに有効量の請求項32記載の化合物を含んで成る請求項35記載の薬理組成物 。 39．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物であって、前記患者に投与 するのに有効量の請求項33記載の化合物を含んで成る請求項36記載の薬理組成物 。 40．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物の製造のための請求項31記 載の化合物の利用。 41．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物の製造のための請求項32記 載の化合物の利用。 42．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物の製造のための請求項33記 載の化合物の利用。 43．薬理学的に許容される担体中の請求項31記載の化合物、及び抗生物質、抗 ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成物 。 44．薬理学的に許容される担体中の請求項32記載の化合物、及び抗生物質、抗 ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成物 。 45．薬理学的に許容される担体中の請求項33記載の化合物、及び抗生物質、抗 ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成物 。 46．式（IV）の化合物又はその薬理学的に許容される塩： （式中、 ｎは１〜３であり、 Ｒ1及びＲ2は独立してCH3；-(CH2)m（ここでｍは４〜８である）；-CH2CH(OH) (CH2)2-；CH2CH(F)(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2-；又は-(CH2)2CH＝CHCH2-である； Ｒ3及びＲ4は独立してＨ；OCH3；アルキル；又はc-O(CH2)2である； Ｘ9は下記の群より選ばれる１〜４個の置換基である−ハロゲン；-CF3；-OCH3 ；-SO2NH(CH2)qCO2H；-CONH(CH2)qCO2H；-NH2；-NHSO2CH3；-NHP(O)(OBn)2；-NH P(O)(OH)2；-SO2CH3；-OP(O)(OBn)2；-OP(O)(OH)2；-CO2H；-O(CH2)qCO2H；-O(C H2)qSO3H，-O(CH2)qOPO3H2；ここで ｑは１−20である； 又はＸ9はであり、ここで ｔは１−20 Ｒ5は−Ｈ又は−Ac Ｘ6は-CO2H；-NHSO2CH3；-NHP(O)(OBn)2； -NHP(O)(OH)2；-OP(O)(OBn)2；又は -OP(O)(OH)2である）。 47．（−）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジ ニル）−１−オキサスピロ−〔４，５〕デシ−８−イル〕−３−（Ｎ−メタンス ルホンアミド）アミノフェニルアセトアミド； （−）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル ）−１−オキサスピロ−〔４，５〕デシ−８−イル〕−３−（Ｎ−２−酢酸）ス ルホンアミドフェニルアセトアミド；及び （−）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル ）−１−オキサスピロ−〔４，５〕デシ−８−イル〕−３−（Ｎ−２−酢酸）ス ルホンアミド）カルボキサミドフェニルアセトアミド； より成る群から選ばれる、請求項46記載の化合物。 48．（±）−ｔｒａｎｓ−２−ニトロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリ ジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニ ル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−ニトロ−４，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２ −（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−４，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２ −（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−メタンスルホンアミド−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（ １−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； Ｎ−〔２−（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル ）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド〕グリシン塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１ −ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ −〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ −〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−ビスメタンスルホンアミド−４−トリフルオロメチ ル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルア セトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−メタンスルホンアミド−４−トリフルオロメチル− Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセト アミド塩酸塩； Ｎ−〔２−（±）−ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ− 〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド〕グリシ ン塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１ −ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ −〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−ニトロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ −〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１ −ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ −〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−２−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ −〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘ キシル〕２，２−ジフェニルアセトアミド塩酸塩；及び （±）−ｔｒａｎｓ−４−メチルスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１− ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； より成る群から選ばれる、請求項46記載の化合物。 49．薬理学的に許容される担体中の請求項46記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 50．薬理学的に許容される担体中の請求項47記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 51．薬理学的に許容される担体中の請求項48記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 52．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物であって、前記患者に投与 するのに有効量の請求項46記載の化合物を含んで成る請求項49記載の薬理組成物 。 53．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物であって、前記患者に投与 するのに有効量の請求項47記載の化合物を含んで成る請求項50記載の薬理組成物 。 54．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物であって、前記患者に投与 するのに有効量の請求項48記載の化合物を含んで成る請求項51記載の薬理組成物 。 55．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物の製造のための請求項46記 載の化合物の利用。 56．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物の製造のための請求項47記 載の化合物の利用。 57．患者の痛覚過敏症を処置するための薬理組成物の製造のための請求項48記 載の化合物の利用。 58．薬理学的に許容される担体中の請求項46記載の化合物、及び抗生物質、抗 ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成物 。 59．薬理学的に許容される担体中の請求項47記載の化合物、及び抗生物質、抗 ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成物 。 60．薬理学的に許容される担体中の請求項48記載の化合物、及び抗生物質、抗 ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成物 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 Ｃ０７Ｄ 207/09 Ｃ０７Ｄ 207/09 209/08 209/08 209/18 209/18 213/56 213/56 295/12 295/12 Ｚ 403/06 403/06 403/12 403/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，Ａ Ｕ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＧＢ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ (72)発明者 ディヘブン−ハドキンス，ダイアン エ ル. アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19425, チェスター スプリングス，サウス サド ルブルック サークル 430 (72)発明者 ファラーラ，ジョン ジェイ. アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19425, チェスター スプリングス，ボディーン ロード 1066 (72)発明者 ガウル，フォレスト アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19343, グレン ムーア，フェアビュー ロード 1787 (72)発明者 マレーラ，マイケル アンソニー アメリカ合衆国，ぺンシルバニア 19341, エキストン，キャリッジ レーン 32 (72)発明者 メイコック，アラン エル. アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19355, マルバーン，スタンディフォード ドライ ブ 1908 (72)発明者 ザン，ウェイ ユアン アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19426, カレッジビル，ハンシッカー ドライブ 154 (72)発明者 カマー，ビレンドラ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19301, チェスター カウンティー，パオリ，リン サークル 14 【要約の続き】 （式中Ｘ，Ｘ4，Ｘ5，Ｘ7，Ｘ9；Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4； 並びにＹ，Ｚ及びｎは明細書に記載の通りである。）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される塩： （式中、 ｎは１〜３であり、 Ｒ1及びＲ2は独立してCH3；-(CH2)m（ここでｍは４〜８である）；-CH2CH(OH) (CH2)2-；CH2CH(F)(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2-；又は-(CH2)2CH＝CHCH2-である； Arは未置換、又はモノ−もしくはジ−置換されたフェニル（ここでその置換基 はハロゲン、OCH3SO2CH3，CF3，アミノ、アルキル及び３，４−ジクロロより成 る群から選ばれる）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチル；ジフェ ニルメチル；又は９−フルオレンである； Ｚは −P(O)(OBn)2；-P(O)(OH)2；-(CH2)pC(O)NHOH；-(CH2)pCO2H；-SO2CH3；SO2NH2 ；-CO(CH2)pCH(NH2)(CO2H)；-COCH(NH2)(CH2)pCO2H；-CO2CH3；-CONH2；-(CH2)p O(CH2)pCO2H；-(CH2)pO(CH2)pCONHOH；-(CH2)pNHSO2CH3；-(CH2)pNHC(S)NHCH(C O2H)(CH2)pCO2H；-(CH2)pSO3H；もしくは であるか； 又はＺはであり、ここで Ｐは０−20； Ｒ3は−Ｈ又は−Ac； Ｘ2は-CO2H；-NHSO2CH3；NHP(O)(OBn)2；NHP(O)(OH)2； -OP(O)(OBn)2；又はOP(O)(OH)2である； Ｘ及びＹは独立して -CH2NHSO2CH3，-CH2NHP(O)(OBn)2，-CH2NHP(O)(OH)2，-CH2OP(O)(OBn)2，-CH2 OP(O)(OH)2，-(CH2)qO(CH2)qCO2H，-(CH2)qO(CH2)qSO3H，-(CH2)qO(CH2)q，CHNH OH，-CH2NHC(S)NHCH(CO2H)(CH2)qCO2H又は であり、ここで ｒは１−20 Ｒ4は−Ｈ又は−AC Ｘ3は-CO2H；-NHSO2CH3；-NHP(O)(OBn)2； -NHP(O)(OH)2；-OP(O)(OBn)2；又は-OP(O)(OH)2で ある）。 ２．｛４−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２Ｒ−（１−ピロ リジニル）−メチル〕ピペラジニル｝酢酸； 〔１−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−４−メタンスルポニル−２Ｒ −（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン； 〔４−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド−１−（３，４−ジクロロフェニル） アセチル−２Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン； メチル−〔２Ｒ−（Ｏ−２−酢酸）ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロ ロフェニル）アセチル−３Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジン カルボキシレート； メチル−〔２Ｒ−（Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アセチル）ヒドロキシメチ ル−４−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−３Ｒ１−（１−ピロリジニル ）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート； メチル−〔４−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２Ｒ−（Ｎ−メタン スルホンアミド）アミノメチル−３Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピ ペラジンカルボキシレート； メチル−｛４−〔３，４−ジクロロフェニル〕アセチル−３Ｒ−〔１−ピロリ ジニル〕メチル−２Ｒ−〔Ｎ−（コハク酸−２Ｓ−チオウレイド）〕アミノメチ ル｝−１−ピペラジンカルボキシレート； メチル−〔２Ｓ−（Ｏ−２−酢酸）ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロ ロフェニル）アセチル−５Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジン カルボキシレート； メチル−〔２Ｓ−（Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アセチル）ヒドロキシメチ ル−４−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２Ｓ−（Ｎ−メタンスルホン アミド）アミノメチル−５Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジン カルボキシレート； メチル−｛４−〔３，４−ジクロロフェニル〕アセチル−５Ｒ−〔１−ピロリ ジニル〕メチル−２Ｓ−〔Ｎ−（コハク酸−２Ｓ−チオウレイド）〕アミノメチ ル｝−１−ピペラジンカルボキシレート； メチル−〔２Ｒ−（Ｏ−２−酢酸）ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロ ロフェニル）アセチル−５Ｒ−（１−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジン カルボキシレート； メチル−〔２Ｒ−（Ｏ−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アセチル）ヒドロキシメチ ル−４−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−５Ｒ−（１−ピロリジニル） メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート； メチル−〔４−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２Ｒ−（Ｎ−メタン スルホンアミド）アミノメチル−５Ｒ−（１−ピロリジニル〕メチル〕−１−ピ ペラジンカルボキシレート；及び メチル−｛４−〔３，４−ジクロロフェニル〕アセチル−５Ｒ−〔１−ピロリ ジニル〕メチル−２Ｒ−〔Ｎ−（コハク酸−２Ｓ−チオウレイド）〕アミノメチ ル｝−１−ピペラジンカルボキシレート； より成る群から選ばれる請求項１記載の化合物。 ３．（Ｒ）−４−（フェニルメチル）−１−〔（３，４−ジクロロフェニル） アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル］ピペラジン塩酸塩； （Ｒ）−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−２− 〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ）−４−メタンスルホニル−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチ ル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ）−４−ｔ−ブチル−アセチル−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）ア セチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン； （Ｒ）−４−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロ リジニル）メチル〕−１−ピペラジン酢酸二塩酸塩； （Ｒ）−４−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｄ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル− １−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル） メチル〕ピペラジン； （Ｒ）−４−アスパラギン酸−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル 〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル］ピペラジン二塩酸塩； （Ｒ）−４−アセチル−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−２ −〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ）−４−（ジエトキシホスホネート）−１−〔（３，４−ジクロロフェニ ル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ）−４−トリフルオロアセチル−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）ア セチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ）−４−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロ リジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩； （Ｒ）−４−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロ リジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシアルデヒド塩酸塩； （Ｒ）−４−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−３−〔（１−ピロ リジニル）メチル〕−１−ピペラジンースルホンアミド塩酸塩； （Ｒ）−４−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−〔（３，４−ジクロロ フェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩 ； （Ｒ，Ｓ）−４−メタンスルホニル−１−〔（３，４−ジクロロフェニル）ア セチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−４−メタンスルホニル−１−〔（４−メチルスルホニルフェニル ）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−４−メタンスルホニル−１−〔（２−ニトロフェニル）アセチル 〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−４−メタンスルホニル−１−〔（４−トリフルオロメチルフェニ ル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−４−メタンスルホニル−１−〔（３−インドリルアセチル］−２ −〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−メチル ４−〔（４−メチルスルホニルフェニル）アセチル〕− ３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−メチル ４−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル〕 −３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−メチル ４−〔（３−インドリル）アセチル〕−３−〔（１−ピ ロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−メチル ４−〔（２−ニトロフェニル）アセチル〕−３−〔（１ −ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−メチル ４−〔（２−メトキシフェニル）アセチル〕−３−〔（ １−ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−メチル ４−〔（２−アミノフェニル）アセチル〕−３−〔（１ −ピロリジニル）メチル〕−１−ピペラジンカルボキシレート二塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（４−メチルスルホニルフェニル）アセチ ル〕−３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）アセ チル〕−３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸 塩； （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（２−トリフルオロメチルフェニル）アセ チル〕−３−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸 塩； （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（３−ニトロフェニル）アセヂル〕−３− 〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（２−ニトロフェニル）アセヂル〕−３− 〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸塩； （Ｒ，Ｓ）−４−アセチル−１−〔（４−ニトロフェニル）アセヂル〕−３− 〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジンカルボキシレート塩酸塩；及び （Ｒ，Ｓ）−４−（フェニルメチル）−１−〔（４，５，−ジクロロ−２−ニ トロフェニル）アセチル〕−２−〔（１−ピロリジニル）メチル〕ピペラジン二 塩酸塩； より成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。 ４．薬理学的に許容される担体中の請求項１記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 ５．薬理学的に許容される担体中の請求項２記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 ６．薬理学的に許容される担体中の請求項３記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 ７．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項１記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 ８．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項２記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 ９．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項３記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 10．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項４記載の化合物を投与することを含んで成る方法 。 11．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項５記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 12．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項６記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 13．薬理学的に許容される担体中にの請求項１記載の化合物、及び抗生物質、 抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成 物。 14．薬理学的に許容される担体中にの請求項２記載の化合物、及び抗生物質、 抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成 物。 15．薬理学的に許容される担体中にの請求項３記載の化合物、及び抗生物質、 抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成 物。 16．式（II）の化合物又はその薬理学的に許容される塩：（式中、 ｎは１〜３であり、 Ｒ1及びＲ2は独立してCH3；-(CH2)m（ここでｍは４〜８であ る）；-CH2CH(OH)(CH2)2-；CH2CH(F)(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2-；又は-(CH2)2CH ＝CHCH2-である； Arは未置換又はモノ−もしくはジ−置換されたフェニル（ここでその置換基は ハロゲン、OCH3，SO2CH3，CF3、アミノ、アルキル及び３，４−ジクロロより成 る群から選ばれる）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチル；ジフェ ニルメチル；又は９−フルオレンである； Ｘ4及びＸ5は独立して -OP(O)(OBn)2；-OP(O)(OH)，；-CO2H；-SO3H；-SO3H；-O(CH2)nCO2H；-NHSO2C H3；-CONH(CH2)5CO2H；又は-SO2NH(CH2)5CO2Hであり、ここでｓ＝１−５である か、 又はＸ4及びＸ5は独立してであり、ここで ｔは１−20 Ｒ5は−Ｈ又は−Ac Ｘ6は-CO2H；-NHSO2CH3；-NHP(O)(OBn)2； -NHP(O)(OH)2；-OP(O)(OBn)2；又は -OP(O)(OH)2である）。 17．（±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル- Ｎ−１−〔１，２，３，４−テトラヒドロ−５−（Ｏ−２−酢酸）−ヒドロキシ −２−（１−ピロジニル）ナフチル〕アセトアミド； （±）−２-（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロ−７−（Ｏ−２−酢酸）−ヒドロキシ−２−（１−ピロ ジニル）ナフチル〕アセトアミド； （±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロ−７−（Ｎ−メタンスルホンアミド）−アミノ−２−（ １−ピロジニル）ナフチル〕アセトアミド； （±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロ−５−（Ｎ−メタンスルホンアミド）−アミノ−２−（ １−ピロジニル）ナフチル〕アセトアミド； （±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロ−５−（Ｎ−２−酢酸）−カルボキアミド−２−（１− ピロジニル）ナフチル〕アセトアミド； （±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロ−５−（Ｎ−２−酢酸）−スルホンアミド−２−（１− ピロジニル）ナフチル〕アセトアミド； （±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロ−７−（Ｎ−２−酢酸）−カルボキサミド−２−（１− ピロジニル）ナフチル〕アセトアミド；及び （±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−１−〔１，２ ，３，４−テトラヒドロ−７−（Ｎ−２−酢酸）−スルホンアミド−２−（１− ピロジニル）ナフチル〕アセトアミド； より成る群から選ばれる、請求項16記載の化合物。 18．２−｛７−（±）−ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−３，４−ジクロロフェニルア セトアミド−Ｎ−メチルアミノ）−２−（１−ピロリジニル）−１，２，３，４ −テトラヒドロナフトキシ〕｝酢酸； ２，２−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ−２−（１−ピ ロリジニル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル 〕アセトアミド； ２，２−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ−２−（１−ピ ロリジニル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イ ル〕アセトアミド； ２−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±） −ｔｒａｎｓ−２−（１−ピロリジニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テト ラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ −２−（１−ピロリジニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ ト−１−イル〕アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ −２−（１−ピロリジニル）−７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ ト−１−イル〕アセトアミド； ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａ ｎｓ−２−（１−ピロリジニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ ナフト−１−イル〕アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ −２−（１−ピロリジニル）−７−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル メチル）−アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセト アミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±） −ｔｒａｎｓ−２−（１−ピロリジニル）−７−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（カルボキシ メチル）アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトア ミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ −２−（１−ピロリジニル）−７−〔Ｎ，Ｎ−ビス−（エトキシカルボニルメチ ル）アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド ； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ −２−（１−ピロリジニル）−７−（Ｎ−ジエチルホスホラミデートアミノ）− １，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔（±）−ｔｒａｎ ｓ−２−〔１−ピロリジニル〕−７−〔Ｎ−２−（ジエチルホスホリル）エチル −アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル｝アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ− ２−〔１−ピロリジニル〕−６−メトキシ−７−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア ミノスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトア ミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ −２−〔１−ピロリジニル〕−７−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノスルホニ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル〕アセトアミド； ２−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ［−〔（± ）−ｔｒａｎｓ−２−（１−ピロリジニル〕−インダン−１−イル〕アセトアミ ド； ２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メ チル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ−２−（１−ピロリジニル〕−インダン−１− イル〕アセトアミド； ２，２，ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａｎｓ−２−（１−ピ ロリジニル）−インダン−１−イル〕アセトアミド；及び ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（±）−ｔｒａ ｎｓ−２−（１−ピロリジニル）−インダン−１−イル〕アセトアミド； より成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。 19．薬理学的に許容される担体中の請求項16記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 20．薬理学的に許容される担体中の請求項17記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 21．薬理学的に許容される担体中の請求項18記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 22．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項16記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 23．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項17記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 24．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項18記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 25．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項19記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 26．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項20記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 27．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項21記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 28．薬理学的に許容される担体中にの請求項16記載の化合物、及び抗生物質、 抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成 物。 29．薬理学的に許容される担休中にの請求項17記載の化合物、及び抗生物質、 抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成 物。 30．薬理学的に許容される担体中にの請求項18記載の化合物、及び抗生物質、 抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成 物。 31．式（III）の化合物又はその薬理学的に許容される塩： （式中、 ｎは１〜３であり、 Ｒ1及びＲ2は独立してCH3；-(CH2)m（ここでｍは４〜８である）；-CH2CH(OH) (CH2)2-；CH2CH(F)(CH2)2-，-(CH2)2O(CH2)2- ；又は-(CH2)2CH＝CHCH2-である； Arは未置換又はモノ−もしくはジ−置換されたフェニル（ここでその置換基は ハロゲン、OCH3，SO2CH3，CF3、アミノ、アルキル及び３，４−ジクロロより成 る群から選ばれる）；ベンゾチオフェニル；ベンゾフラニル；ナフチル；ジフェ ニルメチル；又は９−フルオレンである； Ｘ7は -NHSO2CH3；-NHP(O)(OBn)2；-NHP(O)(OH)2；-(CH2)uNHSO2CH3；-(CH2)uNHC(S) NHCH(CO2H)(CH2)uCO2H；-CONHOH；又は-(CH2)uCONHOHであり； ここで ｕは１−５であるか、又は Ｘ7は であり、 Ｒ6は−Ｈ又は−Acであり、 Ｘ8は-CO2H；-NHSO2CH3；-NHP(O)(OBn)2；-NHP(O)(OH)2； -OP(O)(OBn)2；又は-OP(O)(OH)2であり； Ｒ7は-NH(CH2)vCO2H；-NH(CH2)vCH(NH2)(CO2H)； -NHCH(CO2H)(CH2)vNH2；-NH(CH2)vSO3H； -NH(CH2)vPO3H2；-NH(CH2)vNHC(NH)NH2；又は -NHCH(CO2H)(CH2)vCO2Hであり；そして ｖは１−20である）。 32．２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１ −〔３−〔Ｎ−２−酢酸）カルボキサミド〕フェニル−２−（１−ビロリジニル ）エチル｝アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−〔Ｎ−メ タンスルホンアミド）アミノメチル〕フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ ル｝アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−〔Ｎ−コ ハク酸−２Ｓ−チオウレイド）アミノメチル〕フェニル−２−（１−ピロリジニ ル）エチル｝アセトアミド；及び ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−〔Ｎ−２ −酢酸）スルホンアミド〕フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル｝アセト アミド； より成る群から選ばれる、請求項31記載の化合物。 33．２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１Ｓ〕−１− Ｎ−（Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド−Ｓ−アスパラギン酸−ａ−アミド）− ３−アミノフェニル〕−２−〔１−ピロリジニル〕エチル｝アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１Ｓ〕−１−〔Ｎ −（ビス−メチルスルホンアミド）−３−アミノフェニル〕−２−〔１−ピロリ ジニル〕エチル｝アセトアミド； ２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（３−ニト ロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（３−アミ ノフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−２−アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ −〔（１Ｓ）−１−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート −３−アミノフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−２−アミノメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔 （１Ｓ）−１−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−３−アミノフェニル）−２−（１ −ピロリジニル）エチル］アセトアミド； ２−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトア ミド； ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１− （３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ−ブチロキシカルボニル−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ− 〔（１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕 アセトアミド； ２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−（３−ニト ロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ− 〔（１Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕 アセトアミド； ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ− 〔（１Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−２−（１−ピロリジニル）エチル〕 アセトアミド； ２−（Ｎ−ビス−スルホンアミド−４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ− 〔（１Ｓ）−１−（Ｎ−ジエチルホスホラミデート−３−アミノフェニル）−２ −（１−ピロリジニル）エチル〕アセト アミド； ２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１Ｓ〕−１−フェニル− ２−〔１−（３Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝アセトアミド ； ２−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１Ｓ 〕−１−フェニル−２−〔１−（３Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エ チル｝アセトアミド； ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１Ｓ〕−１− フェニル−２−〔１−（３Ｓ）一（３−ヒドロキシピロリジニル）〕エチル｝ア セトアミド； ２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛ 〔１Ｓ〕−１−フェニル−２−〔１−（３Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジニル ）〕エチル｝アセトアミド； ２−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛ 〔１Ｓ〕−１−フェニル−２−〔１−（３Ｓ）−（３−ヒドロキシピロリジニル ）〕エチル｝アセトアミド； ２，２−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１ −ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； Ｎ’，Ｎ’−ジフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２− （１−ピロリジニル）エチル〕ウレア； ２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル− ２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−ニトロ−４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１− フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセト アミド； ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル −２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（３−インドリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２− （１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−ニトロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル− Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミ ド； ２−（１−〔４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ）−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセト アミド； ２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル− ２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル− ２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ １−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（３−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ １−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（（＋）−６−メトキシ−ａ−メチル−２−ナフタレン）−Ｎ−〔（１Ｓ ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（α，α，α−トリフルオロ−３−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル 〕アセトアミド； ２−（４−ピリジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ １−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（α，α，α−トリフルオロ−２−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（（Ｓ）−（＋）−４−イソブチル−ａ−メチルフェニル）−Ｎ−メチル −Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトア ミド； ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）− １−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル− ２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メ チル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセ トアミド； ２−（Ｎ−メチルスルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ− 〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−アミノ４，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）− １−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ−４，５−ジクロロフェ ニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル ）エチル〕アセトアミド； ２−（２−アミノ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル− Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジ ニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノ−α，α，α−トリ フルオロ−４−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（ １−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ−メチルスルホンアミド−２−アミノ−α，α，α−トリフルオロ− ４−トリル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリ ジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル− ２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル− ２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド； ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル −Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトア ミド； ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド−２−アミノフェニル）−Ｎ−メチル −Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトア ミド； ２−（ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１ −フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル〕アセトアミド；及び Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキ シピロリジン−１−イル）エチル〕−３，４，５−トリメトキシフェニルアセト アミド； より成る群から選ばれる、請求項31記載の化合物。 34．薬理学的に許容される担体中の請求項31記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 35．薬理学的に許容される担体中の請求項32記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 36．薬理学的に許容される担体中の請求項33記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 37．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項31記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 38．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項32記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 39．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項33記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 40．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項34記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 41．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項35記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 42．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項36記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 43．薬理学的に許容される担体中にの請求項31記載の化合物、及び抗生物質、 抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成 物。 44．薬理学的に許容される担体中にの請求項32記載の化合物、及び抗生物質、 抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合 物を含んで成る、薬理組成物。 45．薬理学的に許容される担体中にの請求項33記載の化合物、及び抗生物質、 抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成 物。 46．式（IV）の化合物又はその薬理学的に許容される塩：（式中、 ｎは１〜３であり、 Ｒ1及びＲ2は独立してCH3；-(CH2)m（ここでｍは４〜８である）；-CH2CH(OH) (CH2)2-；CH2CH(F)(CH2)2-；-（CH2)2O(CH2)2-；又は-(CH2)2CH＝CHCH2-である ； Ｒ3及びＲ4は独立してＨ；OCH3；アルキル；又はc-O(CH2)2である； Ｘａは下記の群より選ばれる１〜４個の置換基てある−ハロゲン；-CF3；-OCH3 ；-SO2NH(CH2)qCO2H；-CONH(CH2)qCO2H；-NH2；-NHSO2CH3；-NHP(O)(OBn)2；-N HP(O)(OH)2；-SO2CH3；-OP(O)(OBn)2；-OP(O)(OH)2；-CO2H；-O(CH2)qCO2H；-O( CH2)qSO3H，-O(CH2)qOPO3H2；ここで ｑは１−20である； 又はＸａは であり、ここで ｔは１−20 Ｒ5は−Ｈ又は−Ac Ｘ6は-CO2H；-NHSO2CH3；-NHP(O)(OBn)2； -NHP(O)(OH)2；-OP(O)(OBn)2；又は -OF(O)(OH)2である）。 47．（−）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジ ニル）−１−オキサスピロ−〔４，５〕デシ−８−イル〕−３−（Ｎ−メタンス ルホンアミド）アミノフェニルアセトアミド； （−）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル ）−１−オキサスピロ−〔４，５〕デシ−８−イル〕−３−（Ｎ−２−酢酸）ス ルホンアミドフェニルアセトアミド；及び （−）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル ）−１−オキサスピロ−〔４，５〕デシ−８−イル〕−３−（Ｎ−２−酢酸）ス ルホンアミド）カルボキサミドフェニルアセトアミド； より成る群から選ばれる、請求項46記載の化合物。 48．（±）−ｔｒａｎｓ−２−ニトロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリ ジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニ ル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−ニトロ−４，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２ −（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−４，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２ −（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−メタンスルホンアミド−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（ １−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； Ｎ−〔２−（±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル ）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド〕グリシン塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１ −ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ −〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−アミノ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ− 〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−ビスメタンスルホンアミド−４−トリ フルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル 〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−メタンスルホンアミド−４−トリフルオロメチル− Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセト アミド塩酸塩； Ｎ−〔２−（±）−ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ− 〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−フェニルアセトアミド〕グリシ ン塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１ −ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ −〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−ニトロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ −〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−２−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１ −ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ −〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−２−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ −〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； （±）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニ ル）シクロヘキシル〕２，２−ジフェニルアセトアミド塩酸塩；及ひ （±）−ｔｒａｎｓ−４−メチルスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１− ピロリジニル）シクロヘキシル〕フェニルアセトアミド塩酸塩； より成る群から選ばれる、請求項46記載の化合物。 49．薬理学的に許容される担体中の請求項46記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 50．薬理学的に許容される担体中の請求項47記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 51．薬理学的に許容される担体中の請求項48記載の化合物を含んで成る、薬理 組成物。 52．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項46記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 53．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項47記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 54．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項48記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 55．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項49記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 56．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項50記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 57．患者の痛覚過敏症を処置するための方法であって、前記患者に有効量の請 求項51記載の化合物を投与することを含んで成る方法。 58．薬理学的に許容される担体中にの請求項46記載の化合物、及び抗生物質、 抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成 物。 59．薬理学的に許容される担体中にの請求項47記載の化合物、及び抗生物質、 抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成 物。 60．薬理学的に許容される担体中にの請求項48記載の化合物、及び抗生物質、 抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤又はそれらの混合物を含んで成る、薬理組成 物。
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JP2016518435A (ja) * 2013-05-17 2016-06-23 ドクトア・アウグスト・ボルフ・ゲーエムベーハー・ウント・コンパニー・カー・ゲー−アルツナイミツテル 鎮痛剤として有用なペルヒドロキノキサリン誘導体

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