KR19990081823A - 카파 길항제 화합물 및 이들의 약제학적 제형 - Google Patents

카파 길항제 화합물 및 이들의 약제학적 제형

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로렌스 아이. 크루즈
안-치히 창
다이안 엘. 데하벤-후드킨스
존 제이. 파래르
포레스트 골
마이클 앤쏘니 마렐라
앨런 엘. 메이콕크
웨이 유안 쯔항
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존 제이.파래르
아돌러 코포레이션
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Abstract

본 발명은 카파 오피오이드 길항 활성을 갖는 화합물, 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 마취제로서 상기 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
화학식(I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
화학식(I)
화학식(II)
화학식(III)
화학식(IV)
상기 식에서,
X, X4, X5, X6, X7, X9; R1, R2, R3, R4; 및 Y, Z 및 n은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

카파 길항제 화합물 및 이들의 약제학적 제형
기술 분야
본 발명은 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제 조성물 및 카파 오피오이드 수용체에서 길항제로서의 이들의 의학적인 용도에 관한 것이다.
배경 기술
아편 및 이의 유도체는 다른 약리학적 효과를 또한 갖는 효능성 마취제이며, 고친화성 수용체와 상호작용시킴으로써 이들의 효과를 발휘한다.
중추신경계(이하 CNS) 및 말초신경계에 3가지 이상의 주된 오피오이드 수용체 유형이 존재한다는 것은 연구 결과 의해 확인되었다. 뮤(μ), 델타(δ) 및 카파(κ)로 공지된 이들 수용체는 뚜렷한 약리학적인 프로파일, 해부학적인 분포 및 작용을 지니고 있다. [참고문헌: Wood, P.L., Neuropharmacology, 21, 487-497, 1982; Simon, E.J., Med. Res. Rev., 11, 357-374, 1991; Lutz et al, J. Recept. Res. 12, 267-286; 및 Mansour et al, Opioid I, ed. Herz., A. (Springer, Berlin) pp. 79-106, 1993]. δ 수용체는 CNS에 풍부하며, 마취제, 위장 움직임 및 다양한 호르몬 작용을 중재한다. μ 수용체는 모르핀 유사 약물을 결합시켜서 진통약, 아편 의존성, 심혈관 기능, 호흡 기능 및 수개의 신경 내분비 효과를 포함하여, 모르핀과 관련된 아편제 현상을 중재한다.
κ 수용체는 CNS에서 광범위하게 분포되어 있으며, 음료수의 조절, 물의 균형, 음식물 섭취, 소화관 운동, 온도 조절 및 다양한 내분비 기능을 포함하여 광범위한 기능을 중재한다. 이들 수용체는 또한 진통약을 생성시킨다. [참고문헌: Leander et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 234, 463-469, 1985; Morley et al., Peptides 4, 797-800, 1983; Manzanares et al, Neuroendocrinology 52, 200-205, 1990; 및 Iyengar et al, J. Pharmacol. Exp. Ther, 238, 429-436, 1986].
모르핀 및 코데인과 같이 가장 임상적으로 사용되고 있는 오피오이드 마취제는 μ 수용체 길항제로 작용한다. 이들 오피오이드는 부작용을 유발시키는 것으로 잘 알려져 있으며, 바람직하지 않으며, 잠재적으로 위험한 의존성을 갖는다. κ 수용체 길항제인 화합물은 κ 오피오이드 수용체와의 상호작용을 통해 통각과민으로 작용한다. 모르핀과 같은 통상의 μ 수용체 길항제와 비교되는 이들 길항제의 장점은 모르핀 유사 작용 효과 및 습관성 중독 경향이 없으면서 통각과민을 유발시키는 이들 화합물의 능력에 있다.
κ 오피오이드 수용체에서 길항제로 작용하는 다수종의 화합물은 하기의 예시적인 부류의 화합물을 포함하여 당해기술분야에 기술되어 있다.
미국특허 제 4,065,573호에는 통각과민 활성을 갖는 4-아미노-4-페닐시클로헥산 케탈 화합물이 기술되어 있다.
미국특허 제 4,212,878호에는 모르핀 및 메타돈과 관련되어 있는, 통각과민 특성 및 감소된 신체 의존성 경향 특성을 갖는 페닐아세트아미드 유도체들이 기술되어 있다.
미국특허 제 4,145,435호에는 통각과민 활성 및 마취성의 길항제 활성을 갖는 N-(2-아미노-시클로알리패틱)-페닐아세트아미드 화합물이 기술되어 있다.
미국특허 제 4,098,904호에는 고통을 경감시키는데 유용한 N-(2-아미노-시클로알리패틱)-벤조아미드 및 나프트아미드가 기술되어 있다.
미국특허 제 4,359,476호에는 진통약으로서 유용하며, 남용 경향이 작은 치환된 시클로알칸-아미드가 기술되어 있다.
미국특허 제 4,438,130호에는 진통제 활성, 낮은 신체 의존성 및 남용 경향 특성 및 불쾌감 유도 특성을 갖는 1-옥사-, 아자- 및 티아-스피로고리형 화합물이 기술되어 있다.
미국특허 제 4,663,343호에는 마취제(analgesics)로서 치환된 나프탈레닐옥시-1,2-디아미노시클로헥실 아미드가 기술되어 있다.
미국특허 제 4,906,655호에는 높은 오피오이드 친화도, 선택도 및 효능을 가지며, 마취제, 이뇨제, 소염제 및 정신치료제로서 유용한 1,2-시클로헥실아미노아릴이 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 카파 오피오이드 길항 활성을 갖는 화합물, 이들을 함유하는 조성물 및 마취제로서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
화합물 양태에서, 본 발명은 화학식(I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식(I)의 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
상기 식에서,
n은 1 내지 3, 바람직하게는 1이고,
R1및 R2는 독립적으로 -CH3; -(CH2)m(여기에서 m은 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4임); -CH2CH(OH)(CH2)2-; CH2CH(F)(CH2)2-; -(CH2)2(O)(CH2)2-; 또는 -(CH2)2CH=CHCH2-이고,
Ar은 비치환되거나 할로겐, OCH3, SO2CH3, CF3, 아미노, 알킬 및 3,4-디클로로로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 단일치환되거나 이중치환된 페닐; 벤조티오페닐; 벤조푸라닐; 나프틸; 디페닐 메틸; 또는 9-플루오렌이며;
Z는
이며, 여기에서, p는 0 내지 20이고; R3는 -H 또는 -Ac이고; X2는 -CO2H; -NHSO2CH3; NHP(O)(OBn)2; NHP(O)(OH)2; -OP(O)(OBn)2; 또는 OP(O)(OH)2이며;
X 및 Y는 독립적으로
여기에서, r은 1 내지 20이고; R4는 -H 또는 -Ac이고; X3는 -CO2H; -NHP(O)(OBn)2; -NHP(O)(OH)2;-OP(O)(OBn)2; 또는 -OP(O)(OH)2이다.
화학식(II)의 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
상기 식에서,
n은 1 내지 3, 바람직하게는 1이고,
R1및 R2는 독립적으로 -CH3; -(CH2)m(여기에서 m은 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4임); -CH2CH(OH)(CH2)2-; -CH2CH(F)(CH2)2-; -(CH2)2O(CH2)2-; 또는 -(CH2)CH=CHCH2-이고;
Ar은 비치환되거나 할로겐, OCH3, SO2CH3, CF3, 아미노, 알킬 및 3,4-디클로로로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 단일치환되거나 이중치환된 페닐; 벤조티오페닐; 벤조푸라닐; 나프틸; 디페닐 메틸; 또는 9-플루오렌이며;
X4및 X5는 독립적으로 -OP(O)(OBn)2; -OP(O)(OH); -CO2H; -SO3H; -O(CH2)nCO2H; -NHSO2CH3; -CONH(CH2)sCO2H; 또는 -SO2NH(CH2)sCO2H(s는 1 내지 5임)이거나, 독립적으로
이며,
여기에서, t는 1 내지 20이고; R5는 -H 또는 -Ac이고; X6는 -CO2H; -NHSO2CH3; -NHP(O)(OBn)2; -NHP(O)(OH)2; -OP(O)(OBn)2; 또는 -OP(O)(OH)2이다.
화학식(III)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
상기 식에서,
n은 1 내지 3, 바람직하게는 1이고,
R1및 R2는 독립적으로 -CH3; -(CH2)m(여기에서 m은 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4임); -CH2CH(OH)(CH2)2-; -CH2CH(F)(CH2)2-; -(CH2)2O(CH2)2-; 또는 -(CH2)2CH=CHCH2-이고;
Ar은 비치환되거나 할로겐, OCH3, SO2CH3, CF3, 아미노, 알킬 및 3,4-디클로로로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 단일치환되거나 이중치환된 페닐; 벤조티오페닐; 벤조푸라닐; 나프틸; 디페닐 메틸; 또는 9-플루오렌이며;
X7은 -NHSO2CH3; -NHP(O)(OBn)2; -NHP(O)(OH)2; -(CH2)uNHSO2CH3; -(CH2)uNHC(S)NHCH(CO2H)(CH2)uCO2H; -CONHOH; 또는 -(CH2)uCONHOH(u는 1 내지 5임)이거나,
이며,
여기에서, R6은 -H 또는 -Ac이고; X8은 -CO2H; -NHSO2CH3; -NHP(O)(OBn)2; -NHP(O)(OH)2; -OP(O)(OBn)2; 또는 -OP(O)(OH)2이고; R7은 -NH(CH2)vCO2H; -NH(CH2)vCH(NH2)(CO2H); -NHCH(CO2H)(CH2)vNH2; -NH(CH2)vSO3H; -NH(CH2)vPO3H2; -NH(CH2)vNHC(NH)NH2; 또는 -NHCH(CO2H)(CH2)vCO2H이며; v는 1 내지 20이다.
화학식(IV)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
상기 식에서,
n은 1 내지 3, 바람직하게는 1이고;
R1및 R2는 독립적으로 CH3; -(CH2)(m은 4 내지 8, 바람직하게는 4임); -CH2CH(OH)(CH2)2-; CH2CH(F)(CH2)2-; -(CH2)2O(CH2)2; 또는 -(CH2)2CH=CHCH2-이며;
R3및 R4는 독립적으로 H; OCH3; 알킬; 또는 c-O(CH2)2이고;
X9은 -할로겐; -CF3; -OCH3; -SO2NH(CH2)qCO2H; -CONH(CH2)qCO2H; -NH2; -NHSO2CH3; -NHP(O)(OBn)2; -NHP(O)(OH)2; -SO2CH3; -OP(O)(OBn)2; -OP(O)(OH)2; -CO2H; -O(CH2)qCO2H; -O(CH2)qSO3H; -O(CH2)qOPO3H2(q는 1 내지 20임)으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기이거나;
이며, 여기에서, t는 1 내지 20이고; R5는 -H 또는 -Ac이고; X6은 -CO2H; -NHSO2CH3; -NHP(O)(OBn)2; -NHP(O)(OH)2; -OP(O)(OBn)2또는 -OP(O)(OH)2이다.
발명의 상세한 설명
말초에 작용하는 κ 길항제는 아릴아세트아미드와 같은, 비-펩티드 κ 오피오이드 수용체 선택적 길항제에 극성 그룹을 부착시킴으로써 제조될 수 있다. 말초에 작용하는 리간드를 생성시킴에 있어, 극성 그룹의 도입은 항침해 수용 효능 및 선택도의 보유 또는 증대되도록 하며, 또한 혈액-뇌 배리어(BBB)를 가로지르는 CNS 관통을 감소시키거나 제거하는데 충분한 리간드의 극성을 증가시킬 수 있다. 이와 같이, 극성 그룹(들)을 확인하고 위치를 지정하는 것은 중요하다.
원형성 아릴아세트아미드, 예를 들어 U50,488을 사용하여, 아릴아세트아미드 약물은 세 개의 영역, 즉, 방향족 영역, 중심 영역, 및 아민 영역으로 나뉠 수 있다. 세 개 영역 모두 극성 그룹의 부착을 위한 잠재적인 위치를 나타낸다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 다음과 같이 제조된다.
일련의 신규한 화합물은 글락소(Glaxo)의 문헌[J. Med. Chem, 1993, 36, 2075]에 보고된 아릴아세트아미드 부류에 기초를 두고 있다. 특히, 화합물 (1) 탈보호되어 중간체(2)를 생성시킬 수 있으며, 이는 다양한 극성 그룹의 부착에 의해 유도체화될 수 있다(반응식 1).
3'-치환된 일련의 화합물은 반응식 2를 통해 제조될 수 있다. 6으로의 순환 중에 혀엉된 쉬프(Schiff) 염기 중간체의 도입은 이웃하는 히드록시메틸 그룹의 직접적인 효과로 인해 입체적으로 선택적인 것으로 기대된다. 중간체(11) 및 (12) 둘 모두는 말초 선택도를 제공하기 위해 유도체화될 수 있다.
5'-치환된 일련의 화합물은 반응식 3 및 반응식 4를 통해 제조될 수 있다. N-t-Boc-O-MEM-D-세린으로부터 출발하여, 5'-(S) 일련의 화합물이 제조될 수 있고, N-t-Boc-O-MEM-L-세린으로부터 출발하여, 5'-(S) 일련의 화합물이 제조될 수 있다.
Ar, R1, R2및 n은 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
Ar, R1, R2및 n은 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
Ar, R1, R2및 n은 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
Ar, R1, R2및 n은 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 1-4를 사용하게 되면 하기에 예를 든 화합물이 제조된다.
- 중간체 (3)을 t-부틸 브로모아세테이트로 처리하여 탈보호시키면 {4-[1-(3,4-디클로로페닐)아세틸-2R-(1-피롤리디닐)-메틸]피페라지닐}아세트산(26)이 생성된다.
- 중간체 (3)을 메탄술포닐 클로라이드로 반응시키게 되면 [1-(3,4-디클로로페닐)아세틸-4-메탄술포닐-2R-(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진(27)이 생성된다.
- 중간체 (3)을 N-t-Boc-L-아스파르트산-β-벤질 에스테르에 결합시키고 탈보호시키게 되면 [4-S-아스파르트산-α-아미노-1-(3,4-디클로로페닐)아세틸-2R-(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진(28)이 생성된다.
- 중간체 (11)을 t-부틸 브로모아세테이트로 처리하고 탈보호시키게 되면 메틸-[2R-(O-2-아세트산)히드록시메틸-4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-3R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트(29)가 생성된다.
- 중간체 (11)을 N-t-Boc-L-아스파르트산-β-벤질 에스테르에 결합시키고 탈보호시키게 되면 메틸-[2R-(O-S-아스파르트산-아세틸)히드록시메틸-4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-3R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트(30)가 생성된다.
- 중간체 (12)를 메탄술포닐 클로라이드로 처리하게 되면 메틸-[4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-2R-(N-메탄술폰아미도)아미노메틸-3R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트(31)가 생성된다.
- 중간체 (12)를 2S-이소티오시아나토-숙신산-디벤질 에스테르에 결합시키고 탈보호시키게 되면 메틸-{4-[3,4-디클로로페닐]아세틸-3R-[1-피롤리디닐]메틸-2R-[N-숙신산-2S-티오우레이도)]아미노메틸}-1-피페라진카르복실레이트(32)가 생성된다.
- 중간체 (21)을 t-부틸 브로모아세테이트로 처리하고 탈보호시키게 되면 메틸-[2S-(O-2-아세트산)히드록시메틸-4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-5R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트(33)가 생성된다.
- 중간체 (21)을 N-t-Boc-L-아스파르트산-β-벤질 에스테르에 결합시키고 탈보호시키게 되면 메틸-[2S-(O-S-아스파르트산-α-아세틸)히드록시메틸-4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-5R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트(34)가 생성된다.
- 중간체 (22)를 메탄술포닐 클로라이드로 처리하게 되면 메틸-[4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-2S-(N-메탄술폰아미도)아미노메틸-5R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트(35)가 생성된다.
- 중간체 (22)를 2S-이소티오시아나토-숙신산-디벤질 에스테르에 결합시키고 탈보호시키게 되면 메틸-{4-[3,4-디클로로페닐]아세틸-5R-[1-피롤리디닐]메틸-2S-[N-(숙신산-2S-티오우레이도)]아미노메틸}-1-피페라진카르복실레이트(36)가 생성된다.
- 중간체 (24) 및 (25)로부터 33-34 및 35-36의 2R 이성질체를 각각 제조하게 되면,
메틸-[2R-(O-2-아세트산)히드록시메틸-4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-5R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트(37),
메틸-[2R-(O-S-아스파르트산-α-아세틸)히드록시메틸-4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-5R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트(38),
메틸-[4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-2R-(N-메탄술폰아미도)아미노메틸-5R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트(39) 및
메틸-{4-[3,4-디클로로페닐]아세틸-5R-[1-피롤리디닐]메틸-2R-[N-(숙신산-2S-티오우레이도)]아미노메틸}-1-피페라진카르복실레이트(40)가 생성된다.
상응하는 구조식은 하기에 도시되어 있다.
본 발명의 화학식(II)의 화합물은 극성 그룹으로 화합물의 듀퐁(DuPont) 시리즈의 테트라히드로나프틸 고리의 벤조 부분의 치환에 의한 말초화에 의해 제조된다.
출발 물질 또는 이의 전구체는 구입할 수 있어서 테트라히드로나프틸 고리의 레지오스페시픽(regiospecific) 치환을 허용한다(반응식 5). 5-히드록시테트라론, 6-히드록시테트라론, 7-히드록시테트라론 및 7-아미노테트라론 유도체는 용이하게 구입할 수 있으며, 5-아미노테트라론은 5-히드록시테트라론으로부터 제조할 수 있다[참고문헌: J. Org. Chem. 1972, 37, 3570].
테트라론 유도체들은 디히드로나프틸 유도체로 전환될 수 있으며, U50,488 유도체의 제조시에 사용된 유도체와 유사한 화학에 제공될 수 있다. 생성된 화합물은 말초 선택도를 제공하도록 유도체화될 수 있는 라세믹 혼합물이다. 필요하다면, 최종 화합물 또는 중간체중의 한 화합물은 에난티오머 둘 모두를 시험하기 위해 용해될 수 있다.
R1, R2및 n은 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 5 내지 7에 나타내어진 과정을 수행하게 되면, 하기에 예를 든 화합물이 제조된다.
- 중간체 (±)-64를 t-부틸 브로모아세테이트로 처리하고 탈보호시키게 되면 (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-1-[1,2,3,4-테트라히드로-5-(O-2-아세트산)-히드록시-2-(1-피롤리디닐)나프틸]아세트아미드(72)가 생성된다.
- 중간체 (±)-65를 t-부틸 브로모아세테이트로 처리하고 탈보호시키게 되면 (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-1-[1,2,3,4-테트라히드로-7-(O-2-아세트산)-히드록시-2-(1-피롤리디닐)나프틸]아세트아미드(73)가 생성된다.
- 중간체 (±)-66을 메탄술포닐 클로라이드로 처리하게 되면 (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-1-[1,2,3,4-테트라히드로-7-(N-메탄술폰아미도)-아미노-2-(1-피롤리디닐)나프틸]아세트아미드(74)가 생성된다.
- 중간체 (±)-67을 메탄술포닐 클로라이드로 처리하게 되면 (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-1-[1,2,3,4-테트라히드로-5-(N-메탄술폰아미도)-아미노-2-(1-피롤리디닐)나프틸]아세트아미드(75)가 생성된다.
- 중간체 (±)-68을 글리신 벤질 에스테르로 처리하고 탈보호시키게 되면 (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-1-[1,2,3,4-테트라히드로-5-(N-2-아세트산)-카르복스아미도-2-(1-피롤리디닐)나프틸]아세트아미드(76)가 생성된다.
- 중간체 (±)-69를 글리신 벤질 에스테르로 처리하고 탈보호시키게 되면 (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-1-[1,2,3,4-테트라히드로-5-(N-2-아세트산)-술폰아미도-2-(1-피롤리디닐)나프틸]아세트아미드(77)가 생성된다.
- 중간체 (±)-70을 글리신 벤질 에스테르로 처리하고 탈보호시키게 되면 (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-1-[1,2,3,4-테트라히드로-7-(N-2-아세트산)-카르복스아미도-2-(1-피롤리디닐)나프틸]아세트아미드(78)가 생성된다.
- 중간체 (±)-71을 글리신 벤질 에스테르로 처리하고 탈보호시키게 되면 (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-1-[1,2,3,4-테트라히드로-7-(N-2-아세트산)-술폰아미도-2-(1-피롤리디닐)나프틸]아세트아미드(79)가 생성될 수 있다.
본 발명의 화학식(III)의 화합물은 중앙의 페닐 고리를 극성 그룹으로 치환함으로써 제조된다.
상기 식에서, Ar, R1, R2, X7및 n은 화학식(III)에서 정의된 바와 같다.
화합물(80) 및 이의 유사체는 극성 그룹의 부착을 위해 다양한 디아조늄-포함 반응에 대어진다(반응식 7)
반응식 7에 나타내어진 과정을 사용하게 되면, 하기의 화합물이 제조된다.
- 중간체 (81)을 디벤질 포스포릴 클로라이드로 처리하고 탈보호시키게 되면 2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{1-3-(O-포스포릴)히드록시페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸}아세트아미드(87)가 생성된다.
- 중간체 (85)를 메탄술포닐 클로라이드에 결합시키게 되면 2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{1-[3-(N-메탄술폰아미도)아미노메틸]페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸}아세트아미드(88)가 생성된다.
- 중간체 (85)를 2S-이소티오시아나토 숙신산에 결합시키고 탈보호하게 되면 2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{1-[3-(N-숙신산-2S-티오우레이도)아미노메틸]페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸}아세트아미드(89)가 생성된다.
- 중간체 (80)을 디벤질 포스포릴 클로라이드로 처리하고 탈보호시키게 되면 2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{1-3-(N-포스포르아미도)아미노페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸}아세트아미드(90)가 생성된다.
화학식(IV)의 화합물은 반응식 8에 의해 제조될 수 있다.
R1, R2, R3및 R4는 화학식(III) 및 (IV)에서 정의된 바와 같다.
디아미노 중간체 (91)[참고문헌: J. Med. Chem. 1990, 33, 286]은 니트로페닐아세트산의 상이한 레지오이성질체에 결합될 수 있으며, 상기 이성질체 모두 구입 가능하다. 니트로 그룹의 환원은 극성 그룹을 부착시키기 위한 아미노 그룹을 제공한다. 또한, 아미노 중간체(95-97)는 아미노 그룹을 카르복실 및 술포닐 클로라이드 그룹으로 전환시키는 디아조늄 화학에 용이하게 대어진다. 이것은 상이한 링커를 통해 극성 그룹을 부착되게 한다.
반응식 8의 공정을 수행한 후, 하기 화합물이 제조된다.
- 중간체 (96)을 메탄술포닐 클로라이드로 처리하게 되면 (-)-(5α,7α,8β)-N-메틸-N-[7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로-[4,5]dec-8-일]-3-(N-메탄술폰아미도)아미노페닐아세트아미드(104)가 생성된다.
- 중간체 (98)을 글리신 벤질 에스테르로 처리하고 탈보호시키게 되면 (-)-(5α,7α,8β)-N-메틸-N-[7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로-[4,5]dec-8-일]-3-(N-2-아세트산)술폰아미도페닐아세트아미드(105)가 생성된다.
- 중간체 (99)를 글리신 벤질 에스테르로 처리하고 탈보호시키게 되면 (-)-(5α,7α,8β)-N-메틸-N-[7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로-[4,5]dec-8-일]-3-(N-2-아세트산)카르복스아미도페닐아세트아미드(106)가 생성된다.
상기 구조식을 갖는 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있다. 상기 화합물의 순수한 입체화학적으로 이성질체의 형태가 수득될 수 있으며, 부분입체이성질체는 결정화 및 크로마토그래피 방법을 포함하지만 이에만 국한되지 않는 물리적인 분리 방법에 의해 분리될 수 있다. 분리되어지는 경우, 활성 이성질체는 이들의 활성에 의해 동정될 수 있다. 그러나, 그러한 정제는 조성물의 제조 또는 본 발명의 방법의 실시에 반드시 필요한 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 화합물은 통각과민으로서 활성을 지니지만 투여되거나 적용되었을 때 실질적인 CNS 효과를 야기시키지는 않는 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 이들의 에스테르, 입체이성질체, 및 대사물질 또는 이들의 프로드러그를 또한 포함한다. 대사물질은 화합물의 투여 및 이들의 대사작용시에 생성되는 어떠한 화합물이라도 포함한다.
본 발명의 화합물의 보다 상세한 제조방법은 이하에 설명되어 있다.
화학식(I)의 화합물
화학식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 다음 중간체를 제조하였다.
N-벤질-D-세린(1)[참고문헌: Ohfune, Y.; Kurokawa, N.; Higuichi, N.; Saito, M.; Tanaka, T. An efficient one-step reductive N-monoalkyation of α-amino acids. Chemistry Letters. 1984, 441-444]: 냉욕중에서 온도를 0℃에 유지시키면서, D-세린(25.0g, 0.237mol)과 메탄올의 혼합물에 소듐 시아노보로하이드리드(11.95g, 0.190mol)을 첨가하였다. 그런 후, 벤즈알데히드(26.5mL, 0.261mol)을 30℃에서 반응 플라스크에 역가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반시켰다. 그런 후, 상기 혼합물을 여과하고 메탄올(50mL)로 헹구어 냈다. 생성된 백색의 고형물을 40℃ 및 10mmHg의 진공 오븐 중에서 2일 밤동안 건조하였다. 수득된 여과물을 보유하고 용매를 증발시켰다. 이 오일을 실리카겔 칼럼(10% MeOH/CH2Cl2)을 통해 통과시켜 원하는 화합물 3.4g을 분리해냈다. 생성물의 총량은 27.9g(수율: 60.0%)이었다.1
H NMR (DMSO-d6) δ 3.25(m, 1H, CH), 3.85(m, 2H, CH2), 4.11(d, 2H, 벤질 CH2), 7.45-7.53(m, 5H, ArH).
N-벤질-D-세린 메틸 에스테르(2): 염화수소(가스)를 무수 메탄올로 10분 동안 버블링시켰다. 그런 후, 상기 용액을 실온으로 냉각되게 하였다. 그런 후, N-벤질-D-세린(24.6㎎, 0.126mol)을 반응 플라스크에 첨가하고 건조 질소하에서 밤새 역류시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고 디클로메탄(200mL)중에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 증발시켰다. 생성물의 총량은 23㎎(수율: 87.2%)이었다.1
H NMR (CDCl3) δ3.41(d, 1H, CH), 3.52-3.80(dd, 2H, 벤질), 3.69(s, 3H, OMe), 7.27(s, 5H, ArH).
N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐-D-세린-(O-Bzl)-N-벤질-D-세린-OMe(3): 건조 질소하의 0℃에서 HOBt(7.54g, 55.8mmol)을 무수 디클로로메탄(200mL) 중의 N-boc-D-세린-(O-bzl)OH(15g, 50.76mmol) 용액에 첨가하였다. 그런 후, 디클로로메탄(100mL) 중의 DCC(11.5g, 55.7mmol)를 반응 플라스크에 역가하였다. 이어서, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 그런 후, 디클로로메탄(100mL) 중의 N-벤질-D-세린-OMe(10g, 47.8mmol)를 반응 플라스크에 역가하였다. 그런 후, 4일 동안 교반시켰다. 이어서, 이 용액을 여과시키고 디클로메탄(100mL)으로 세척하였다. 수득된 백색의 침전물은 DCU 및 HOBt였다. 여과물을 증발시키고 에틸 아세테이트(100mL)중에 재용해시켰다. 그런 후, 용액을 밤새 침전시켰더니 더 많은 DCU가 수득되었다. 이것을 여과하고 에틸 아세테이트로 세정시켰다. 그런 후, 이것을 실리카겔 칼럼(20% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 분리하였더니 오일이 17.3g(수율:74.3%) 수득되었다.1
H NMR (CDCl3) δ1.43(s, 9H, t-Bu), 3.54(t, 1H, OH), 3.72(s, 3H, OMe), 3.75(dd, 2H, CH2), 3.79(dd, 2H, CH2), 4.41(d, 2H, CH2벤질), 4.43(d, 2H, CH2벤질), 7.27-7.30(m, 10H, ArH).
(2R,5R)-2-((벤질옥시)메틸)-5-(히드록시메틸)-4-(페닐메틸)-3,6-피페라진 디온(4)[참고문헌(2): Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Mac Tough, S.C. and et al. 2-Substituted piperazines as constrained amino acids. J. Med. Chem. 1996, 39, 1345-1348]. 무수 클로로포름(300mL)중으로 염화수소(가스)를 버블링시켰다. 그런 후, 클로로포름(100mL)중의 디펩티드(3)(13.5g, 27.7mmol)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 상기 플라스크에 마개를 하여 64시간 동안 교반시켰다. 그런 후, 중탄산나트륨의 포화 용액(100mL)을 첨가하고 48시간 동안 활발하게 교반시켰다. 이 시점에서 순환을 완결하였다. 분리 깔때기에서 유기층을 1L 수성층으로부터 분리해냈다. 생성물을 실리카겔 칼럼으로부터 분리하고, 디클로로메탄-메탄올-0.88 암모니아(96:2:2)로 용리하였더니 비결정질의 고형물(수득량 6.0g, 수율 61.1%)로서 (4)가 수득되었다.
(2S,5S)-2-((벤질옥시)메틸)-4-(페닐메틸)-5-피페라진메탄올(5): 무수 테트라히드로푸란(40mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.9g, 23.7mmol) 현탁액을 무수 테트라히드로푸란(200mL)중의 피페라진디온(4)(2.1g, 5.92mmol) 용액으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시키면서 가열한 후, 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물(10mL)을 첨가하고, 이어서 수성 수산화나트륨(1N, 10mL) 및 물(10mL)을 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 생성된 여과물을 증발시켰더니 점성 오일로서 화합물 (5)(1.67g, 86.4% 수율)를 수득하였다.1
H NMR(CDCl3) δ2.58(dd, 2H, CH2), 2.61(t, 1H, OH), 3.10(dd, 2H, CH2), 3.25(dd, 2H, CH2), 3.50(dd, 2H, CH2), 3.74(s, 2H, CH2) 4.41(dd, 2H, CH2벤질), 7.20-7.30(m, 10H, ArH).
(2S,5S)-메틸 2-[(벤질옥시)-메틸]-5-(히드록시메틸)-4-(페닐메틸)-1-피페라진 카르복실레이트(6)[참고문헌(3): Naylor, A.; Judd, D.B.; Lloyd, J.E.; Scopes, D.I.C.; Hayes, A.G.; Birch, P.J. A potent new class of κ-Receptor agonist: 4-substituted 1-(arylacetyl)-2-[(dialkylamino)methyl]piperazines. J. Med. Chem. 1993, 36, 2075-2083]: 아세토니트릴(20mL)중의 화합물(5)(1.67g, 5.11mmol) 용액을 0℃에서 아세토니트릴(10mL)중의 메틸 클로로포름산염(0.532g, 5.63mmol) 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 탄산나트륨 수용액(15mL)을 첨가하였다. 유기 용매를 제거하고, 수성 잔류물을 클로로포름(3×10mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 탄산나트륨 수용액(10mL)로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 오일로서 화합물(6)(1.52g, 77.3% 수율)을 수득하였다.1
H NMR (CDCl3) δ2.54(dd, 2H, CH2), 2.45(t, 1H, OH), 2.72(dd, 2H, CH2), 3.51(dd, 2H, CH2), 3.67(dd, 2H, CH2), 3.69(s, 3H, OMe), 3.81(dd, 2H, CH2), 4.44(dd, 2H, CH2벤질), 7.17-7.31(10H, ArH).
(2S,5S)-메틸 2-[(벤질옥시)-메틸]-5-[(1-피롤리디닐)-메틸]-4-(페닐메틸)-1-피페라진 카르복실레이트(7)[참고문헌(3): Naylor, A.; Judd, D.B.; Lloyd, J.E.; Scopes, D.I.C.; Hayes, A.G.; Birch, P.J. A potent new class of κ-Receptor agonist: 4-substituted 1-(arylacetyl)-2-[(dialkylamino)methyl]piperazines. J. Med. Chem. 1993, 36, 2075-2083]: 65℃에서 디클로로메탄(10mL)중의 옥살릴 염화물(0.545mL, 6.24mmol) 용액을 -65℃ 미만의 반응 온도를 유지시키면서 디클로메탄(5mL)중의 디메틸 술폭시드(1.14mL, 16.0mmol) 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 -70℃에서 교반시킨 후, 디클로로메탄(20mL)중의 피페라진메탄올(6: 2g, 5.19mmol) 용액을 반응 온도가 -65℃ 미만으로 유지되게 하는 비율로 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 -65℃에서 교반시키고, 디클로로메탄(5mL)중의 N-메틸모르폴린(1.42mL, 12.91mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 45분 동안 -20℃에서 교반시킨 후, 얼음같이 찬 염산(0.01N, 100mL 및 50mL)으로 세척하고, 건조하고, 증발시키고, 밤새 고진공 펌프에 위치시켰다. 잔류물을 메탄올(10mL)중에 용해시키고, -10℃에서 메탄올(10mL)중의 피롤리딘(0.91mL, 10.94mmol) 용액에 첨가하고, 이 용액에 메탄올성 염화수소를 첨가하여 pH 6.0으로 조정하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(0.67g, 10.66mmol) 및 4Å 분자체(0.66g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 탄산나트륨 수용액(1M, 25mL)중에 용해시키고 디클로로메탄(2×50mL)으로 추출하였다. 생성물을 실리카겔 칼럼으로부터 분리하여 디클로로메탄-메탄올로 용리시켜서 화합물(7)(1.0g, 23.0% 수율)을 수득하였다.1
H NMR(CDCl3) δ1.75(m, 4H, CH2CH2), 2.46(m, 3H), 2.48(m, 4H, CH2CH2), 2.55(dd, 2H, CH2), 2.70-2.85(m, 3H), 3.41(dd, 2H, CH2), 3.69(s, 3H, OMe), 4.10(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.41(dd, 2H, CH2벤질), 7.10-7.31(m, 10H, ArH); MS(FAB)m/e 438(MH+).
(2S,5S)-메틸 2-(히드록시메틸)-5-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진 카르복실레이트(8): 에탄올(200mL)중의 화합물(7)(0.25g, 0.571mmol) 용액을 7일 동안 50psi에서 탄소상의 10% 팔라듐(Degussa type E101 NE/W)상에서 수소를 첨가하였다. 그런 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 그 여과물을 증발시켰다(0.13g, 0.5mmol: 87% 수율).
(2S,5S)-메틸 4-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-(히드록시)메틸-5-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진 카르복실레이트(9): 디클로로메탄(10mL)중의 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.20g, 1.26mmol) 용액에 3,4-디클로로페닐아세트산(0.25g, 1.26mmol)을 한 방울씩 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 질소하에서 교반시켰다. 디클로로메탄(10mL)중의 화합물(8)(0.13g, 0.5mmol) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 방치시켰다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 용액(2N, 2×10mL)으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서 점성 오일을 수득하였다. 이 물질을 테트라히드로푸란(5mL)과 물(5mL)의 혼합물중에 용해시키고 수산화리튬(42㎎, 1.0mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 제거하고, 수성의 잔류물을 디클로로메탄(3×10mL)로 추출해냈다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜서 무색의 고무를 수득하고, 상기 무색의 고무를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 수행하고, 에틸 아세테이트-메탄올(40:1)로 용리시켜서 무색의 포움으로서 화합물(9)(155㎎, 70%)을 수득하였다.
상기 중간체를 사용하여, 하기의 화합물을 제조하였다.
키랄 화합물
실시예 1
(R)-4-(페닐메틸)-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드 [(R)-1 HCl]
ADL-01-0143-6
화합물 (R)-1 HCl을 문헌 공정3에 따라 54% 수율로 제조하였다 ; 융점: 168-170℃;1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.65(4H,m), 1.95-3.00(6H,m), 3.10-3.80(9H,m), 4.35(1H,m), 7.00(1H,m), 7.30(7H,m); MS(FAB)448(M+H)+;
C24H29Cl2N3O·2HCl·H2O에 대한 분석:
이론치 : C 53.64; H 6.19; N 7.82
실측치 : C 53.69; H 5.88; N 7.49.
실시예 2
(R)-4-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드 [(R)-2 HCl]
ADL-01-0147-9
화합물을 상기 문헌에 기술된 방법에 따라 (R)-1 HCl의 촉매 수소화에 의해 제조하였다. 생성물을 유리 염기로서 맑은 오일로서 81% 수율로 단리시키고, 이염산염을 1M 에테르성 HCl로부터 제조하였다;1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.67(4H,m), 1.95-3.10(6H,m), 3.10-3.80(7H,m), 4.30(1H,m), 4.65(1H,m), 7.05(1H,m), 7.35(3H,m); MS(FAB)356(M+H)+.
실시예 3
(R)-4-메탄술포닐-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드 [(R)-3a HCl]
ADL-01-0039-6
(R)-2(712㎎, 10㎖ CH2Cl2중의 2 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드(573㎎, 5 mmol) 및 피리딘(1㎖)을 0℃에서 첨가하고, 이 온도에서 밤새 교반시키고, 용액을 5% K2CO3수용액으로 세척시키고, 디클로로메탄으로 추출시키고, 건조시키고, 용매를 증발시켜서 미정제 오일을 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄-메탄올-암모니아(100:5:1)로 용리시킨 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 유리 염기를 수득하고, 이것을 2㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, HCl(3㎖, Et2O 중의 1M)을 첨가하여, 백색 염 (R)-3a HCl(600㎎, 69%)을 수득하였다; 융점: 130-132℃;1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.61-1.85(4H,m), 2.38-2.65(6H,m), 2.72(3H,s), 2.80-3.06(2H,m), 3.15-3.36(1H,m), 3.50-3.96(4H,m), 4.48-4.93(1H,m), 7.00-7.10(1H,m), 7.25-7.40(2H,m); MS(FAB)434(M+H)+;
C18H25Cl2N3O3S·HCl·0.5CH3OH에 대한 분석:
이론치 : C 45.64; H 5.59; N 8.63
실측치 : C 45.69; H 5.58; N 8.73.
실시예 4
(R)-4-t-부틸아세틸-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 [(R)-3b]
ADL-01-0040-4
(R)-2(356㎎, 10㎖ 아세톤 중의 1 mmol)의 용액에 t-부틸 브로모아세테이트(234㎎, 1.2 mmol) 및 K2CO3(207㎎, 1.5 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이 온도에서 밤새 교반시키고, 용액을 5% K2CO3수용액으로 세척시키고, 디클로로메탄으로 추출시키고, 건조시키고, 용매를 증발시켜서 미정제 오일을 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄-메탄올-암모니아(100:5:1)로 용리시킨 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-3b(329㎎, 70%)를 수득하였다 ;1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.36(9H,s), 1.91-2.37(7H,m), 2.65-3.13(7H,m), 3.58-4.20(6H,m), 5.00(1H,m), 7.12-7.21(2H,m), 7.40(1H,m). 화합물을 후속 반응에 직접 사용하였다.
실시예 5
(R)-4-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진아세트산 디하이드로클로라이드 [(R)-3c HCl]
ADL-01-0042-0
화합물(R)-3b(329㎎, 0.7 mmol)을 5㎖ THF/Et2O(1:1) 중에 용해시키고, HCl(5㎖, Et2O 중의 1M)을 첨가하고, 12시간 동안 방치시켜서, 백색 염 (R)-3c HCl(275㎎, 61%)을 수득하였다 ; 융점: 190℃(d);1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.85-2.20(4H,m), 2.95-4.41(17H,m), 5.18-5.35(1H,m), 7.30-7.45(1H,m), 7.56-7.72(2H,m); MS(FAB)414(M+H)+;
C19H25Cl2N3O3·2HCl·0.5H2O에 대한 분석:
이론치 : C 45.16; H 5.78; N 8.32
실측치 : C 44.91; H 5.88; N 8.56.
실시예 6
(R)-4-t-부틸아세틸-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 [(R)-3b]
ADL-01-0048-7
N-t-Boc-D-아스파르트산-β-벤질 에스테르(646㎎, 2 mmol) 및 HOBt(270㎎, 10㎖ CH2Cl2중의 2 mmol)의 용액에, DCC(413㎎, 2 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 용액을 5% K2CO3수용액으로 세척시키고, 디클로로메탄으로 추출시키고, 건조시키고, 용매를 증발시켜서 미정제 오일을 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄-메탄올-암모니아(100:1:1)로 용리시킨 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-3d(628㎎, 95%)를 수득하였다 ;1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.35(9H,s), 1.70-1.87(4H,m), 2.32-3.16(6H,m), 3.35-4.46(6H,m), 4.80-5.68(6H,m), 7.07-7.45(8H,m). 화합물을 하기의 반응에 직접 사용하였다.
실시예 7
(R)-4-아스파르트산-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 디하이드로클로라이드 [(R)-3e HCl]
ADL-01-0041-2
화합물(R)-3d를 1㎖의 HOAc 중에 용해시키고, HCl(1㎖, 2N)를 첨가하고, 20분 동안 방치시킨 후, 실온에서 1시간 동안 탄소상의 10% Pd 상에서 1 atm에서 수소화시켜서, 백색 염 (R)-3e(430㎎, 91.5%)를 수득하였다 ; 융점: 168℃(d);1H NMR(DMSO-d6) δ1.92-2.16(4H,m), 2.75-5.28(18H,m), 2.72(3H,s), 7.31-7.52(3H,m), 8.45-8.80(3H,m); MS(FAB)471(M+H)+;
C21H28Cl2N4O4·2HCl에 대한 분석:
이론치 : C 46.34; H 5.18; N 10.29
실측치 : C 45.52; H 6.02; N 9.73.
실시예 8
(R)-4-아세틸-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 디하이드로클로라이드 [(R)-3f HCl]
ADL-01-0148-5
화합물을 (R)-2로부터 문헌[J. Med. Chem. 1993, 36, 2075-2083]에 보고된 바와 같이 제조하고, 염산염을 1M 에테르성 HCl로부터 제조하여 (R)-3f HCl을 88% 수율로 수득하였다; 융점: 153-155℃; MS(FAB)398(M+H)+;
C19H25Cl2N3O2·HCl·H2O에 대한 분석:
이론치 : C 52.49; H 6.03; N 9.66
실측치 : C 50.40; H 6.23; N 9.28.
실시예 9
(R)-4-(디에톡시포스포네이트)-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드 [(R)-3g HCl]
ADL-01-0049-3
10㎖의 CH2Cl2중의 (R)-2(0.178g, 0.5mmol)의 용액에, Et3N(0.101g, 1.0 mmol) 및 디에틸클로로포스포네이트(0.174g, 1.0 mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반시킨 후, 수성 10% K2CO3상에 부었다. 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 증발 건조시켜서 황색 오일로서 화합물을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 칼럼(용매계 : CH2Cl2:CH3OH:28% NH4OH, 95:5:2) 상에서 정제하고, 통상적 방법에 의해 염산염으로 전환시켜서 (R)-3g HCl(0.10g, 38%)을 수득하였다 ; 융점: 168-170℃(d);1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.20(6H,t,J=7.0 Hz), 1.64(4H,m), 2.30-2.70(6H,m), 2.85-3.15(1H,m), 3.45-3.80(4H,m), 3.60(2H, br s), 3.98(4H,m), 4.35(1H,m), 4.70(1H,m), 7.00(1H,m), 7.30(2H,m); MS(FAB)492, 494(M+H)+;
C21H32Cl2N3O4P·HCl·0.5H2O에 대한 분석:
이론치 : C 46.90; H 6.37; N 7.81
실측치 : C 46.66; H 5.90; N 8.16.
실시예 10
(R)-4-트리플루오로아세틸-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드 [(R)-3h HCl]
ADL-01-0150-1
10㎖의 CH2Cl2중의 (R)-2(0.356g, 1.0 mmol)의 용액에, Et3N(0.202g, 2.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(0.42g, 2.0 mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 출발 물질을 나타내는 TLC를 제공하고, 또 다른 등량의 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하고, 추가로 12시간 동안 계속 교반시켰다. 반응을 상기와 같이 수행시키고, 염산염을 통상의 방법으로 제조하여, (R)-3h HCl(0.25g, 50%)을 수득하였다 ; 융점: 145-147℃;1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.60(4H,m), 2.20-2.75(6H,m), 3.10(1H,m), 3.45-3.80(4H,m), 4.00(1H,J=14.0Hz,d), 4.25(1H,m), 4.45(1H,J=14.0Hz,d), 4.70(1H,m), 7.00(1H,m), 7.28(2H,m); MS(FAB)452, 454(M+H)+;
C19H22Cl2F3N3O2·HCl·0.5H2O에 대한 분석:
이론치 : C 45.85; H 4.86; N 8.44
실측치 : C 46.26; H 4.82; N 8.33.
실시예 11
(R)-4-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복스아미드 [(R)-3i HCl]
ADL-01-0151-9
아세트산(0.186g, 3.0 mmol) 및 물 중의 (R)-2(0.356g, 1.0 mmol)의 용액에, KOCN(0.244g, 3.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 수성 10% K2CO3를 반응 혼합물에 첨가하여 pH를 약 12.0으로 만들고, 생성물을 CH2Cl2로 추출시키고, 포화 염 용액으로 세척하고, 무수 NaSO4상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 조생성물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 칼럼(용매계 : CH2Cl2:CH3OH:28% NH4OH, 95:5:1) 상에서 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 염산염을 1M 에테르성 HCl로부터 제조하여 (R)-3i HCl(0.15g, 31%)을 수득하였다 ;1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.65(4H,m), 2.10-3.20(6H,m), 3.40-3.70(4H,m), 3.95(2H,m), 4.20(2H,J=14.0Hz,d,m), 4.70(1H,m), 5.35(2H,bs), 7.00(1H,m), 7.25(2H,m); MS(FAB)399, 401(M+H)+;
C18H24Cl2N4O2·HCl·H2O·0.125CH2Cl에 대한 분석:
이론치 : C 46.88; H 5.91; N 12.06
실측치 : C 46.66; H 5.50; N 11.97.
실시예 12
(R)-4-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복스알데히드 하이드로클로라이드 [(R)-3j HCl]
ADL-01-0156-8
10㎖의 CH2Cl2중의 (R)-2(0.356g, 1.0 mmol)의 용액에, 0℃에서 질소 분위기하에 1.0㎖의 메틸포르메이트(과량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 조생성물을 수득하였다. 화합물을 실리카 겔 칼럼(용매계 : CH2Cl2:CH3OH:28% NH4OH, 95:5:1) 상에서 정제하고, 염산염 (R)-3j HCl(0.10g, 23%)로 전환시켰다 ; 융점: 126℃(d);1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.62(4H,m), 2.10-3.20(6H,m), 3.35-3.85(5H,m), 4.25(3H,m), 4.60(1H,m), 7.00(1H,m), 7.26(2H,m), 7.90(1H,s); MS(FAB)384, 386(M+H)+;
실시예 13
(R)-4-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진술폰아미드 하이드로클로라이드[(R)-3k HCl]
ADL-01-0164-2
5㎖의 p-디옥산 중의 (R)-2(0.356g, 1.0mmol)의 용액에, 술폰아미드4(NH2SO2NH2, 0.96g, 10 mmol) 질소 분위기하에 첨가하고, 반응 혼합물을 25시가 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔류물을 CH2Cl2중에 재용해시키고, 10% K2CO3포화 염 수용액으로 세척시키고, 무수 NaSO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 생성물의 유리 염기를 수득하고, 이것을 실리카 겔 칼럼(용매계 : CH2Cl2:CH3OH:28% NH4OH, 98:1:1) 상에서 정제하였다. 염산염을 1M 에테르성 HCl로부터 제조하여 (R)-3k HCl(0.10g, 21%)을 수득하였다 ; 융점: 183-185℃;1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.68(4H,m), 2.30-3.00(6H,m), 3.15-4.00(5H,m), 4.15-4.65(3H,m), 4.85(1H,m), 7.00(1H,m), 7.31(4H,m); MS(FAB)435(M+H)+;
C17H24Cl2N4O3S·HCl에 대한 분석:
이론치 : C 43.28; H 5.34; N 11.87
실측치 : C 42.90; H 5.35; N 11.43.
참조 : (4) 문헌[Alker, D. et al. J. Med. Chem. 1990, 33,585].
실시예 14
(R)-4-[4-메틸페닐술포닐)-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]-피페라진 하이드로클로라이드 [(R)-3l HCl]
ADL-01-0165-9
5㎖의 CH2Cl2중의 (R)-2(0.356g, 1.0 mmol)의 용액에, 질소 분위기하에 p-톨루엔술포닐 클로라이드(0.38g, 2 mmol)을 첨가한 후, 0.5㎖의 피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 수성 10% K2CO3상에 부었다. 유기층을 분리시키고, 무수 NaSO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 생성물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 칼럼(용매계: CH2Cl2:CH3OH:28% NH4OH, 98:2:1) 상에서 정제하였다. 염산염을 제조하여 (R)-3l HCl(0.15g, 27%)을 수득하였다 ; 융점: 240℃(d);1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.65(4H,m), 1.95-3.00(6H,m), 2.38(3H,s), 3.15-3.85(5H,m), 4.45(1H,m), 4.75(1H,m), 6.95(1H,m), 7.25(4H,m), 7.50(2H,J=8.0Hz,d); MS(FAB)510(M+H)+;
C24H29Cl2N3O3S·HCl·0.25H2O에 대한 분석:
이론치 : C 52.32; H 5.35; N 7.63
실측치 : C 52.23; H 5.50; N 7.51.
라세미 화합물
라세미 화합물을 하기 단계에 의해 예시된 바와 같이 제조하였다 :
(R,S)-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드 [(R,S)-4 HCl].
상기 화합물을 문헌 공정1에 따라 제조하고, 염산염으로서 단리시켰다.
(R,S)-4-(R=SO2CH3, CO2CH3, COCH3)-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드 [(R,S)-5,6,7]
상기 화합물을 또한, 문헌1에 기술된 방법에 따라 제조하고, 생성물을 각각 유리 염기로서 정제하여 하기 실시예에 사용하였다.
실시예 15
(R,S)-4-메탄술포닐-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]-피페라진 하이드로클로라이드 [(R,S)-8a HCl] (일반적 공정)
ADL-01-0135-2
1,1'-카르보닐디이미다졸(0.324g, 2.0 mmol)을 실온에서 질소 분위기하에 10㎖의 CH2Cl2중의 디클로로페닐아세트산(0.41g, 2.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 잔류 용액을 추가로 1시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10㎖의 CH2Cl2중의 (R,S)-5(0.247g, 1.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 수성 2M Na2CO3로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 증발 건조시키고, 실리카 겔 칼럼(용매계: CH2Cl2:CH3OH:28% NH4OH, 98:2:1)상에서 정제하였다. 화합물을 CH2Cl2중에 재용해시키고, 용액을 1M 에테르성 HCl로 처리하여 염산염을 제조하여 (R,S)-8a HCl(0.20g, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다; NMR(R-3a 참조); MS(FAB)434(M+H)+;
C18H25Cl2N3O3S·HCl·0.5H2O에 대한 분석:
이론치 : C 45.13; H 5.51; N 8.77
실측치 : C 45.46; H 5.36; N 8.71.
하기의 화합물을 (R,S)-5, 6 및 7로부터 유사하게 제조하였다 :
실시예 16
(R,S)-4-메탄술포닐-1-[(4-메틸술포닐페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드 [(R,S)-8b HCl]
ADL-01-0117-0
화합물을 4-메틸술포닐페닐아세트산으로부터 제조하고, 염산염을 CH3OH로부터 재결정화시켜서 (R,S)-8b HCl을 60% 수율로 수득하였다; 융점: 185-188℃;1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.65(4H,m), 2.30-2.70(6H,m), 2.80(3H,s), 2.85-3.10(3H,m), 3.00(2H,m), 3.25(1H,m), 3.50-3.95(4H,m), 4.50(1H,m), 4.80(1H,m), 7.40(2H,J=7.5Hz,d); 7.80(2H, J=7.5Hz,d); MS(FAB)444(M+H)+;
C19H29N3O5S2·HCl에 대한 분석:
이론치 : C 47.54; H 6.30; N 8.75
실측치 : C 46.03; H 6.24; N 8.80.
실시예 17
(R,S)-4-메탄술포닐-1-[(2-니트로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드 [(R,S)-8c HCl]
ADL-01-0119-6
화합물을 4-니트로페닐아세트산으로부터 염산염으로서 65% 수율로 제조하였다; 융점: 253-255℃;1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.70(4H,m), 2.40-3.10(6H,m), 2.75(3H,s), 3.45(1H,m), 3.70-4.00(4H,m), 4.05-4.30(2H,m), 4.50(1H,m), 4.72(1H,m), 7.45(3H,m), 8.05(1H,J=8.0Hz,d); MS(FAB)411(M+H)+;
C18H26N4O5S·HCl에 대한 분석:
이론치 : C 48.37; H 6.09; N 12.54
실측치 : C 48.36; H 5.66; N 12.29.
실시예 18
(R,S)-4-메탄술포닐-1-[(4-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]-피페라진 하이드로클로라이드 [(R,S)-8d HCl]
ADL-01-0120-4
화합물을 4-트리플루오로메틸페닐아세트산으로부터 염산염으로서 82% 수율로 제조하였다; 융점: 182-185℃;1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.65(4H,m), 2.35-3.05(6H,m), 2.71(3H,s), 3.25(1H,m), 3.50-3.95(5H,m), 4.55(1H,m), 4.85(1H,m), 7.30(2H,m), 7.50(2H,J=7.8Hz,d); MS(FAB)434(M+H)+;
C19H26F3N3O3S·HCl·0.5H2O에 대한 분석:
이론치 : C 47.65; H 5.89; N 8.77
실측치 : C 48.36; H 5.80; N 8.51.
실시예 19
(R,S)-4-메탄술포닐-1-[3-인돌릴아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드 [(R,S)-8e HCl]
ADL-01-0134-5
화합물을 3-인돌아세트산으로부터 유리 염기로서 40% 수율로 제조하고, 염산염으로 전환시켰다 ; 융점: 219-221℃;1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.65(4H,m), 2.10-3.00(6H,m), 2.55(3H,s), 3.10-3.45(2H,m), 3.45-3.90(4H,m), 4.05(1H,m), 4.55(1H,m), 4.90(1H,m), 7.05(3H,m), 7.25(1H,m), 7.50(1H,m), 8.95(1H,bs); MS(FAB)405(M+H)+;
C20H28N4O3S·HCl·0.5H2O에 대한 분석:
이론치 : C 58.09; H 7.07; N 13.55
실측치 : C 58.37; H 6.68; N 13.30.
실시예 20
(R,S)-4-메틸-4-[(4-메틸술포닐페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드 [(R,S)-9a HCl]
ADL-01-0092-5
화합물을 4-메틸술포닐페닐아세트산으로부터 제조하고, 염산염을 1M 에테르성 HCl로부터 제조하여, (R,S)-9a HCl을 46% 수율로 수득하였다; 융점: 225℃;1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.60(4H,m), 2.15-2.95(6H,m), 2.98(3H,s), 3.15(2H,m), 3.35(3H,m), 3.60(3H,s), 3.95(2H,m), 4.30(1H,m), 4.72(1H,m), 7.45(2H,m), 7.75(2H,J=7.5Hz,d); MS(FAB)424(M+H)+;
C20H29N3O5S·HCl·0.25H2O에 대한 분석:
이론치 : C 51.72; H 6.62; N 9.05
실측치 : C 51.93; H 6.47; N 8.44.
실시예 21
(R,S)-메틸-4-[(4-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드 [(R,S)-9b HCl]
ADL-01-0094-1
화합물을 4-트리플루오로메틸페닐아세트산으로부터 염산염으로서 제조하여, (R,S)-9b HCl을 48% 수율로 수득하였다; 융점: 210℃;1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.50(4H,m), 1.95-2.30(6H,m), 2.35-3.50(4H,m), 3.65(3H,s), 3.70-4.50(5H,m), 7.45(4H,m); MS(FAB)414(M+H)+;
C20H26F3N3O3·HCl·0.25H2O에 대한 분석 :
이론치 : C 52.86; H 6.10; N 9.25
실측치 : C 53.03; H 5.94; N 8.94.
또다른 부생성물 (R,S)-11(ADL-01-0093-3)을 상기 반응으로부터 염산염으로서 10% 수율로 단리시켰다: 융점: 190℃; MS(FAB)446(M+H)+
실시예 22
(R,S)-메틸-4-[(3-인돌릴)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드 [(R,S)-9c HCl]
ADL-01-0095-8
화합물을 3-인돌아세트산으로부터 제조하고, 염산염을 제조하여 (R,S)-9c HCl을 75% 수율로 수득하였다; 융점: 143℃;1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.55(4H,m), 1.90-2.52(6H,m), 2.70-3.75(9H,m), 3.35(3H,s), 6.60(2H,m), 6.85(2H,m), 7.20(1H,s), 7.65(1H,br s); MS(FAB)385(M+H)+.
실시예 23
(R,S)-메틸-4-[(2-니트로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진-카르복실레이트 하이드로클로라이드 [(R,S)-9d HCl]
ADL-01-0096-6
화합물을 2-니트로페닐아세트산으로부터 제조하고, 염산염을 1M 에테르성 HCl로부터 제조하여, (R,S)-9d HCl을 42% 수율로 수득하였다; 융점: 228℃;1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.60(4H,m), 1.80-2.30(4H,br s), 2.70(2H,m), 3.05(2H,m), 3.60(3H,s), 3.55-4.10(4H,m), 4.35(2H,J=14.0Hz,dd), 5.10(1H,m), 7.50(3H,m), 8.05(1H,J=7.5Hz,d); MS(FAB)391(M+H)+;
C19H26N4O5·HCl에 대한 분석:
이론치 : C 53.46; H 6.37; N 13.12
실측치 : C 54.29; H 6.38; N 12.58.
실시예 24
(R,S)-메틸-4-[(2-메톡시페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드 [(R,S)-9e HCl]
ADL-01-0097-4
화합물을 2-메톡시페닐아세트산으로부터 상기한 바와 같이 제조하여, (R,S)-9e HCl을 12% 수율로 수득하였다; 융점: 120℃;1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.65(4H,m), 2.25-2.95(6H,m), 3.10(1H,m), 3.30-4.10(5H,m), 3.60(3H,s), 3.70(3H,s), 4.40(1H,m), 4.70(1H,m), 6.84(2H,m), 7.15(3H,m); MS(FAB)376(M+H)+;
C20H29N3O4·HCl·H2O에 대한 분석 :
이론치 : C 55.87; H 7.50; N 9.77
실측치 : C 55.78; H 6.97; N 9.42.
실시예 25
(R,S)-메틸-4-[(2-아미노페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드 [(R,S)-9f HCl]
ADL-01-0098-2
화합물을 문헌에 기술된 방법에 따라 10% Pd/C 상에서의 (R,S)-9e HCl의 수소화에 의해 제조하였다. 화합물 (R,S)-9f 2HCl을 이염산염으로서 84% 수율로 단리시켰다; 융점: 195℃(d);1H NMR(200 MHz, DMSO-d6) δ2.00(4H,m), 3.05-4.45(16H,m), 3.75(3H,s), 5.00(1H,m), 7.45(4H,br s); MS(FAB)361(M+H)+;
C19H28N4O3·2HCl·H2O에 대한 분석 :
이론치 : C 50.56; H 7.15; N 12.41
실측치 : C 50.36; H 7.26; N 12.05.
실시예 26
(R,S)-4-아세틸-1-[(4-메틸술포닐페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-피페라진 하이드로클로라이드 [(R,S)-10a HCl]
ADL-01-0144-4
화합물을 4-메틸술포닐페닐아세트산으로부터 상기한 바와 같이 제조하고, 염산염을 통상적인 방식으로 제조하여, (R,S)-10a HCl을 45% 수율로 수득하였다; 융점: 145-147℃;1H NMR(200 MHz, DMSO-d6) δ1.90(4H,m), 2.17(3H,s), 2.65-3.80(6H,m), 3.32(3H,s), 3.85-4.45(8H,m), 5.05(1H,m), 7.65(2H,J=8.0Hz,d), 7.95(2H,J=8.0Hz,d); MS(FAB)408(M+H)+.
실시예 27
(R,S)-4-아세틸-1-[(4-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드 [(R,S)-10b HCl]
ADL-01-0145-1
화합물을 4-트리플루오로메틸페닐아세트산으로부터 제조하고, 염산염으로서 단리시켜서, (R,S)-10b HCl을 30% 수율로 수득하였다; 융점: 110℃;1H NMR(200 MHz, DMSO-d6) δ2.00(4H,m), 2.15(3H,s), 2.70-3.25(6H,m), 3.50-4.45(8H,m), 5.05(1H,m), 7.70(4H,m); MS(FAB)398(M+H)+.
실시예 28
(R,S)-4-아세틸-1-[(2-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드 [(R,S)-10c HCl]
ADL-01-0157-6
화합물을 2-트리플루오로메틸페닐아세트산으로부터 제조하고, 염산염을 1M 에테르성 HCl로부터 제조하여, (R,S)-10c HCl을 57% 수율로 수득하였다; 융점: 220℃(d);1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.65(4H,m), 2.05(3H,s), 2.25-3.25(6H,m), 3.40-4.10(6H,m), 4.50(2H,m), 4.70(1H,m), 7.30(2H,m), 7.60(2H,m); MS(FAB)398(M+H)+.
실시예 29
(R,S)-4-아세틸-1-[(3-니트로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드 [(R,S)-10d HCl]
ADL-01-0158-4
화합물을 3-니트로페닐아세트산으로부터 제조하고, 염산염 (R,S)-10d HCl을 69% 수율로 백색 고체로서 단리시켰다; 융점: 143-145℃;1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.63(4H,br s), 2.05(3H,s), 2.20-2.80(6H,m), 2.90-3.25(2H,m), 3.50-3.90(3H,m), 4.00(1H,J=14.0Hz,d), 4.45(2H,m), 4.65(1H,m), 7.45(2H,m), 8.00(2H,m); MS(FAB)375(M+H)+;
C19H26N4O4·HCl·H2O에 대한 분석 :
이론치 : C 53.21; H 6.81; N 13.06
실측치 : C 53.51; H 6.13; N 12.91.
실시예 30
(R,S)-4-아세틸-1-[(2-니트로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드 [(R,S)-10e HCl]
ADL-01-0163-4
화합물을 2-니트로페닐아세트산으로부터 상기한 바와 같이 제조하여, (R,S)-10e HCl을 50% 수율로 백색 고체로서 수득하였다; 융점: 180℃(d);1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.63(4H,m), 2.04(3H,s), 2.20-2.85(6H,m), 2.98-3.35(3H,m), 3.60-4.25(4H,m), 4.60(2H,m), 7.35(3H,m), 8.00(1H,J=7.0Hz,d); MS(FAB)375(M+H)+;
C19H26N4O4·HCl·0.5H2O에 대한 분석 :
이론치 : C 55.54; H 6.62; N 13.64
실측치 : C 54.38; H 6.35; N 13.58.
실시예 31
(R,S)-4-아세틸-1-[(4-니트로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드 [(R,S)-10f HCl]
ADL-01-0159-2
화합물을 2-니트로페닐아세트산으로부터 상기한 바와 같이 제조하여, (R,S)-10f HCl을 52% 수율로 백색 고체로서 수득하였다; 융점: 146-148℃;1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.68(4H,m), 2.07(3H,s), 2.20-2.75(6H,m), 3.40-3.90(3H,m), 4.05(1H,J=13.5Hz,d), 4.50(2H,m), 7.35(2H,J=8.0Hz,d), 8.10(2H,J=8.0Hz,d); MS(FAB)375(M+H)+;
C19H26N4O4·HCl·0.5H2O·0.125CH2Cl2에 대한 분석 :
이론치 : C 53.36; H 6.61; N 13.01
실측치 : C 53.16; H 6.27; N 13.36.
실시예 32
(R,S)-4-(페닐메틸)-1-[(4,5-디클로로-2-니트로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]-피페라진 디하이드로클로라이드 [(R,S)-12 2HCl]
ADL-01-0166-7
화합물을 상기 기술된 방법에 따라 4-페닐메틸-2[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진(Ref.1) 및 4,5-디클로로-2-니트로페닐아세트산으로부터 제조하여, (R,S)-12 2HCl을 63% 수율로 백색 고체로서 수득하였다; 융점: 235℃(d);1H NMR(유리 염기, 200 MHz, CDCl3) δ1.66(4H,m), 2.05-3.00(8H,m), 3.45(4H,m), 4.00(5H,m), 4.60(1H,m), 7.35(6H,m), 8.15(1H,s); MS(FAB)493(M+H)+;
C24H29Cl2N4O3·2HCl에 대한 분석 :
이론치 : C 50.99; H 5.53; N 9.91
실측치 : C 50.55; H 5.16; N 9.44.
화학식(II)의 화합물
DCC/pyr 커플링에 대한 일반적 방법. 25℃에서 N2하에 교반시키면서, DCC(2.06당량) 및 CH2Cl2를 CH2Cl2중의 산(2당량) 및 피리딘(2.06당량)의 혼합물에 첨가하였다. 1 내지 2분 후에, CH2Cl2중의 아민(1 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 N2하에 밤새 교반시켰다. 혼합물의 최종 농도는 아민에 대해 약 0.1 내지 0.3 mM이다. 포화된 NaHCO3(2㎖)를 첨가하여, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키기 전에 과량의 활성 에스테르를 분해시키고, DCU를 CH2Cl2로 세척시켰다. 여과물을 포화된 NaHCO3와 CH2Cl2사이에서 분할시키고, 이것을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하여, 조생성물을 크로마토그래피 정제하고 HCl염으로 전환시키기 전에 피리딘을 공비증류시켰다.
하기 구조를 갖는 화합물을 제조하였다 :
(±)-3, ADL-01-0017-2, X=-OMe, R1=-H, R2=3,4-Cl2-페닐
(±)-4, ADL-01-0018-0, X=-OH, R1=-H, R2=3,4-Cl2-페닐
(±)-5, ADL-01-0019-8, X=-OCH2CO2H, R1=-H, R2=3,4-Cl2-페닐
(±)-6, ADL-01-0020-6, X=-OMe, R1=R2=페닐
(±)-7, ADL-01-0021-4, X=-OH, R1=R2=페닐
(±)-8, ADL-01-0029-7, X=-NO2, R1=-H, R2=2-NO2-4,5-Cl2-페닐
(±)-9, ADL-01-0031-3, X=-NO2, R1=-H, R2=3,4-Cl2-페닐
(±)-10, ADL-01-0032-1, X=-NH2, R1=-H, R2=3,4-Cl2-페닐
(±)-11, ADL-01-0034-7, X=-NO2, R1=-H, R2=4-메틸술포닐페닐
(±)-12, ADL-01-0037-0, X=-N(CH2CO2tBu)2, R1=-H, R2=3,4-Cl2-페닐
(±)-13, ADL-01-0044-6, X=-N(CH2CO2H), R1=-H, R2=3,4-Cl2-페닐
(±)-14, ADL-01-0052-9, X=-N(CH2CO2Et)2, R1=-H, R2=3,4-Cl2-페닐
(±)-15, ADL-01-0053-7, X=-NHPO3Et2, R1=-H, R2=3,4-Cl2-페닐
(±)-16, ADL-01-0070-1, X=-NH(CH2)2PO3Et2, R1=-H, R2=3,4-Cl2-페닐
중간체 (±)-1 및 (±)-2는 적합한 출발 물질로부터 보고된 방법에 의해 제조하였다5. [참조문헌(5) : Rajagopalan, P. et al. Bioorg. Med. Chem. Letters 1992, 2, 721-726]. 화합물 (±)-3 및 (±)-4은 보고된 방법에 의해 제조된 공지된 화합물이다5. 화합물 (±)-5 및 (±)-16은 (±)-1 또는 (±)-2를 아릴아세트산에 DCC 커플링시킨 후, 디메틸화시키거나 환원시켜서 페리페랄리제이션시킴으로써 제조하였다.
중간체 17 및 18을 각각 6-메톡시-1-테트랄론 및 1-테트랄론으로부터 공지된 방법에 의해 제조하였다. 중간체 17 및 18을 3,4-디클로로페닐아세트산에 커플링시켜서 (±)-19 및 (±)-20을 생성시켰다.
(±)-24, ADL-01-0104-8, R1=-H, R2=2-NO2-4,5-Cl2-페닐
(±)-25, ADL-01-0105-5, R1=-H, R2=3-NO2-페닐
(±)-26, ADL-01-0106-3, R1=-H, R2=2-NO2-4-CF3-페닐
(±)-27, ADL-01-0107-1, R1=-H, R2=3,4-Cl2-페닐
(±)-28, ADL-01-0108-9, R1=페닐, R2=페닐
(±)-29, ADL-01-0109-7, R1=-H, R2=4-메틸술포닐페닐
중간체 (±)-21 및 (±)-23을 1-벤조수베론 및 (±)-트랜스-2-브로모-1-인단올로부터 유사한 화학적 방법에 의해 제조하였다. 화합물 (±)-22, (±)-25[니라볼린(Niravoline)]6및 (±)-27은 보고된 화학적 방법에 의해 제조된 공지된 화합물이다. 화합물 (±)-24 내지 (±)-29는 적합한 아릴아세트산에 대한 DCC 커플링에 의해 제조하였다. [참고문헌(6) : Bellissant, E. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 232-242].
대표적 실시예는 하기와 같다 :
실시예 33
2-{7-[(±)-트랜스-1-(N-3,4-디클로로페닐아세트아미도-N-메틸아미노)-2-(1-피롤리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프톡시}아세트산 ((±)-5, ADL-01-0019-8)
25℃에서 N2하에 교반시키면서, t-부틸 브로로아세테이트(0.35㎖, 2.38 mmol)을 DMF(8㎖) 중의 (±)-4(0.688g, 1.59 mmol) 및 K2CO3(0.5g, 3.6 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 N2하에 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 고진공하에 증발시켰다. 잔류물을 포화된 NaHCO3와 CH2Cl2(2X100㎖) 사이에서 분할시키고, 이것을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. t-부틸 에스테르 중간체를 CH2Cl2; 2% NH3; 2% MeOH 및 CH2Cl2; 2% NH3; 1% MeOH로 각각 2회 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 정제하였다. 그다음, t-부틸 에스테르를 THF(4㎖)와 진한 HCl(2㎖)의 혼합물 중에서 탈보호시키면서, 25℃에서 밤새 그리고 50℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 증발시켰다. 그다음, 잔류물을 트리플루오로아세트산(2㎖), 4N HCl(2㎖) 및 아니솔(1방울)의 혼합물 중에 용해시키고, 25℃에서 2.5일 동안 교반시킨 후, 혼합물을 증발시켰다. 유상 잔유물을 Et2O로 분쇄시키고, 초음파 분해시켜서 (±)-5 HCl(0.259g, 31%)를 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 138℃(d);1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.7-2.1(br s,4H,-CH2CH2-), 2.2-4.8(복합,13H, 6 -CH2- 및 1 -CH-), 2.79 (s,3H,-NCH3), 5.98(d,J=10.3Hz,1H,-CH-), 6.40(s,1H,방향족), 6.82(m,1H,방향족), 7.12(d,J=8.2Hz,1H, 방향족), 7.39(d,J=8.3Hz,1H,방향족), 7.63(m,2H,방향족); MS(FAB)m/z 491; (C, H, N) C25H28N2O4Cl2·HCl에 대한 분석.
실시예 34
2,2-디페닐-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드 ((±)-6, ADL-01-0020-6)
ADL-01-0020-6을 (±)-1(1.453g, 5.58 mmol), 디페닐아세트산(2.369g, 11.16 mmol), DCC(2.373g, 11.50 mmol) 및 피리딘(0.93㎖, 11.5 mmol)로부터 일반적인 DCC/pyr 커플링 방법을 통해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2; 2% NH3; 1% MeOH로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 정제한 후, Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, MeOH-Et2O로부터 결정화시켜서, (±)-6 HCl(1.7g, 63%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염)> 250℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.8-2.0(br s,4H,-CH2CH2-), 2.2-3.9(복합,9H, 4 -CH2- 및 1 -CH-), 2.79 (s,3H,-NCH3), 3.48(s,3H,-OCH3), 5.66(s,1H,-CH-), 6.1(d,J=9.4Hz,1H,-CH-), 6.23(s,1H,방향족), 6.77 (dd,J=2.4Hz 및 8.4Hz,1H,방향족), 7.09(d,J=8.5Hz,1H,방향족), 7.2-7.5(복합,10H,방향족). MS(FAB) m/z 455.
(C, H, N) C30H34N2O2·HCl에 대한 분석.
실시예 35
2,2-디페닐-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드 ((±)-7, ADL-01-0021-4)
N2하에 드라이아이스-아세톤 중에서 교반시키면서, CH2Cl2(19.7㎖) 중의 1.0M BBr2를 CH2Cl2(20㎖) 중의 (±)-6(1.491g, 3.28 mmol)의 용액에 신속한 속도로 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 드라이아이스가 승화함에 따라 N2하에 25℃로 서서히 가온시켰다. 혼합물을 포화된 NaHCO3와 CH2Cl2사이에서 분할시켰다. 일부 황색 침전물을 약간의 MeOH를 첨가하여 CH2Cl2로 추출시켰다. 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고 증발시켰다. 생성물을 CHCl3; 2% NH3; 1% MeOH로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 정제하여, (±)-7 HCl(0.426g, 30%)을 수득하였다. 유리 염기의 일부를 Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시켰다 :1H NMR(유리 염기, CDCl3) δ1.5-1.8(br s,4H,-CH2CH2-), 1.8-2.9(복합,9H,4 -CH2- 및 1 -CH-), 2.55(s,3H,-NCH3), 5.21(s,1H,-CH-), 5.83(d,J=8.6Hz,1H,-CH-), 6.22(s, 1H, 방향족), 6.46(m, 1H, 방향족), 6.78(d, J=8.1Hz, 1H, 방향족), 7-7.4(복합,10H,방향족). MS(FAB)m/z 441. (C, H, N) C29H32N2O2·HCl·H2O에 대한 분석.
실시예 36
2-(2-니트로-4,5-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드 ((±)-8, ADL-01-0029-7)
ADL-01-0029-7을 (±)-2(0.5790g, 2.103 mmol), 2-니트로-4,5-디클로로페닐아세트산(1.0512g, 4.204 mmol), DCC(0.8948g, 4.34 mmol) 및 pyr(0.35㎖, 4.3 mmol)로부터 일반적인 DCC/pyr 커플링 방법에 의해 제조하였다. 25℃에서 밤새 교반시킨 후, 추가의 2-니트로-4,5-디클로로페닐아세트산(1.0510g, 4.203 mmol), DCC(0.8946g, 4.34 mmol) 및 CH2Cl2(10㎖)을 첨가하고, 5분 후에, 반응을 일반적 방법에 따라 수행하였다. 조생성물을 CH2Cl2; 2% NH3용리시킨 비중 칼럼에 의해 정제한 후, Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, 고온 MeOH로 세척하여, (±)-8 HCl(0.4948g, 43% 수율)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염)>250℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.8-2(br s,4H,-CH2CH2-), 2.2-4.6(복합,11H,5 -CH2- 및 1 -CH-), 2.9(s,3H,-NCH3), 6.1(d,J=10.2Hz,1H,-CH-), 7.53(dd,J=8.5Hz,1H,방향족), 7.89(s,1H,방향족), 7.91(s,1H,방향족), 8.12(dd,J=2.2Hz 및 8.5Hz,1H,방향족), 8.4(s,1H,방향족). MS(FAB)m/z 507. (C, H, N) C23H24N4O5Cl2·HCl에 대하여 분석.
실시예 37
2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드((±)-9,ADL-01-0031-3)
ADL-01-0031-3을 (±)-2(1.8173g, 6.600 mmol), 3,4-디클로로페닐아세트산(2.7066g, 13.6 mmol), DCC(2.8057g, 13.60 mmol) 및 pyr(1.10㎖, 13.6 mmol)로부터 일반적인 DCC/pyr 커플링 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2; 2% NH3:1%MeOH로 용리시킨 플래쉬 칼럼에 의해 정제한 후, Et2O-HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, 고온 MeOH로 세척하여, (±)-9 HCl(2.49g, 76%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 255-257℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.8-2(br s,4H,-CH2CH2-), 2-4.2(복합,11H,5 -CH2- 및 1 -CH-), 2.83(s,3H,-NCH3), 6.1(d,J=9.8Hz,1H,-CH-), 7.3-7.7(복합,5H,방향족), 8.06(dd,J=2.4Hz,1H,방향족). MS(FAB)m/z 462.
(C, H, N) C23H25N3O3Cl2·HCl에 대한 분석.
실시예 38
2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드((±)-10,ADL-01-0032-1)
55℃에서 교반시키면서, 라니 니켈(H2O 중의 50% 슬러리)을 모든 히드라진이 30분 내에 분해될 때 까지, Et2O 중의 (±)-9(2.10g, 4.54 mmol)와 히드라진 수화물의 혼합물에 소량 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 라니 니켈을 MeOH(120㎖)로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 진공 건조시킨 후, 잔류물을 포화된 NaHCO3와 CH2Cl2사이에서 분할시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 CHCl3; 0.5% NH3로 용리시킨 비중 칼럼에 의해 정제한 후, Et2O-HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시켜서, (±)-10 HCl(0.3g, 14%, 비최적화)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염)>250℃;1H NMR(유리 염기, CDCl3) δ1.64(br s,4H,-CH2CH2-), 1.9-3.8(복합,11H, 5 -CH2- 및 1 -CH-), 2.59(s,3H,-NCH3), 5.8(d,J=9.7Hz,1H,-CH-), 6.29(s,1H,방향족), 6.43(d,J=8Hz,1H, 방향족), 6.8(d,J=8Hz,1H, 방향족), 7.17(d,J=8Hz,1H,방향족), 7.3(m,2H,방향족). MS(FAB)m/z 432.
(C, H, N) C23H27N3OCl2·2HCl에 대한 분석.
실시예 39
2-(4-메틸술포닐페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드((±)-11,ADL-01-0034-7)
ADL-01-0034-7을 (±)-2(0.3414g, 1.240 mmol), 4-메틸술포닐페닐아세트산(0.5309g, 2.563 mmol), DCC(0.5288g, 2.563 mmol) 및 pyr(0.21㎖, 2.55 mmol)로부터 일반적인 DCC/pyr 커플링 방법에 의해 제조하였다. 25℃에서 밤새 교반시킨 후, 추가의 4-메틸술포닐페닐아세트산(0.5307g, 2.477 mmol), DCC(1.1356g, 5.504 mmol) 및 CH2Cl2(13㎖)를 첨가하고, 혼합물을 또다른 밤새 교반시킨 후에 일반적 방법에 따라 처리하였다. 생성물을 CHCl3; 2% NH3:1%MeOH로 용리시킨 비중 칼럼에 의해 정제한 후, Et2O-HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, 고온 MeOH로 세척하여, (±)-11 HCl(0.4455g, 76%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 284-285℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.96(br s,4H,-CH2CH2-), 2.1-4.3(복합,11H, 5 -CH2- 및 1 -CH-), 2.88(s,3H,-NCH3), 3.24(s,3H,-SO2CH3), 6.13(d,J=10Hz,1H,-CH-), 7.51(d,J=8.8Hz,1H, 방향족), 7.68(m,3H,방향족), 7.9(d,J=8.7Hz,2H,방향족), 8.08(dd,J=2.6Hz 및 8.5Hz,1H,방향족). MS(FAB)m/z 472.
(C, H, N) C24H29N3O5S·HCl·0.25CH2Cl2에 대한 분석.
실시예 40
2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{(±)-트랜스-2-[1-피롤리디닐]-7-[N,N-비스-(t-부톡시카르보닐메틸)-아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일}아세트아미드 ((±)-12,ADL-01-0037-0)
N2하에 얼음-H2O 중에서 교반시키면서, t-부틸 브로모아세테이트(0.34㎖, 2.32 mmol)를 건조 THF(10㎖) 중의 (±)-10(0.4014g, 0.928 mmol)과 NEt(iPr)2(0.81㎖, 4.64 mmol)의 혼합물에 한방울씩 첨가하였다. 10분 후에, 혼합물을 N2하에 25℃에서 밤새 교반시킨 후, 추가의 t-부틸 브로모아세테이트(0.30㎖)를 25℃에서 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 추가의 NEt(iPr)2(0.40㎖) 및 t-부틸 브로모아세테이트(0.30㎖)를 첨가하고, 하룻밤 이상 교반시킨 후, 혼합물을 포화된 NaHCO3와 CH2Cl2사이에서 분할시켰다. 수성 분획을 추가의 CH2Cl2로 추출시키고, 합쳐진 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 조생성물을 CH2Cl2; 2% NH3:1% MeOH로 용리시킨 비중 칼럼에 의해 정제한 후, 유리 염기의 일부를 Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키면서, 얼음-H2O 중에서 교반시켰다. 잔류물을 헥산 중에서 초음파 분해시켜서, (±)-12 2HCl(0.1610g, 25%, 비최적화)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 143℃(d);1H NMR(유리 염기, CDCl3) δ1.39(s,9H,t-부틸), 1.43(s,9H,t-부틸), 1.65(br s,4H,-CH2CH2-), 1.9-4.1(복합,15H, 7 -CH2- 및 1 -CH-), 2.58(s,3H,-NCH3), 5.8(m,1H,-CH-), 6.2-7.4(복합,6H,방향족). MS(FAB)m/z 660. (C, H, N) C35H47N3O5Cl2·2HCl·0.5CH3CN에 대한 분석.
실시예 41
2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{(±)-트랜스-2-[1-피롤리디닐]-7-[N,N-카르복시에틸)아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일}아세트아미드((±)-13,ADL-01-0044-6)
약간의 아니솔(2방울)과 함께 1:1 AcOH와 3N HCl(8㎖) 중의 (±)-12(0.35g, 0.5 mmol)의 용액을 25℃에서 밤새 교반시킨 후, 진한 HCl(0.5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 40℃로 가온시켰다. 그다음, 약간의 아니솔(4방울)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 25℃에서 교반시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 iPrOH 및 PhCH3로부터 순차적으로 증발시킨 후, Et2O를 사용하여 초음파 분해시켜서 (±)-13 HCl(0.2360g, 81%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 160℃(d);1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.93(br s,4H,-CH2CH2-), 2.2-4.3(복합,15H, 7 -CH2- 및 1 -CH-), 2.79(s,3H,-NCH3), 5.93(d,J=10.7Hz,1H,-CH-), 6.37(s,1H,방향족), 6.68 (d,J=8.8Hz,1H,방향족), 7.00(d,J=8.1Hz,1H,방향족), 7.40(d,J=8.1Hz,1H,방향족), 7.63(m,2H,방향족), MS(FAB)m/z 490(M+1-CH2CO2H). (C, H, N) C27H31N3O5Cl2·1HCl에 대한 분석.
실시예 42
2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{(±)-트랜스-2-[1-피롤리디닐]-7-[N,N-비스-에톡시카르보닐메틸)-아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일}아세트아미드 ((±)-14,ADL-01-0052-9)
N2하에 얼음-H2O 중에서 교반시키면서, 에틸 브로모아세테이트(0.47㎖, 4.21 mmol)를 건조 THF(6㎖) 중의 (±)-10(0.3640g, 0.842 mmol)과 NEt(iPr)2(0.88㎖, 5.05 mmol)의 혼합물에 한방울씩 첨가하였다. 10분 후에, 혼합물을 N2하에 25℃에서 밤새 교반시킨 후, 포화된 NaHCO3와 CH2Cl2사이에서 분할시켰다. 수성 분획을 추가의 CH2Cl2로 추출시키고, 합쳐진 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 CH2Cl2; 2% NH3:1% MeOH로 용리시킨 비중 칼럼에 의해 정제한 후, Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, Et2O로 세척시켜서, (±)-14 HCl(0.27g, 47%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 128℃(d);1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.2(m,6H,2 -CH3), 1.9(br s,4H,-CH2CH2-), 2.2-4.4(복합,19H, 9 -CH2- 및 1 -CH-), 2.78(s,3H,-NCH3), 5.9(d,J=10.3Hz,1H,-CH-), 6.14(s,1H,방향족), 6.49(d,J=8.2Hz,1H,방향족), 6.91(d,J=8.3Hz,1H,방향족), 7.39(d,J=8.3Hz,1H,방향족), 7.6(m,2H,방향족). MS(FAB)m/z 605. (C, H, N) C31H39N3O5Cl2·1.25HCl·0.3CH3CN에 대한 분석.
실시예 43
2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-[1-피롤리디닐)-7-(N-디에틸포스포르아미데이트-아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드 ((±)-15,ADL-01-0053-7)
N2하에 얼음-H2O 중에서 교반시키면서, 디에틸 클로로아세테이트(0.57㎖, 3.92 mmol)를 건조 THF(6㎖) 중의 (±)-10(0.3393g, 0.785 mmol)과 NEt(iPr)2(0.82㎖, 4.71 mmol)의 혼합물에 한방울씩 첨가하였다. 10분 후에, 혼합물을 N2하에 25℃에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 진공하에 증발시키고 건조시켰다. 잔류물을 NaHCO3와 CH2Cl2사이에서 분할시켰다. 수성 분획을 추가의 CH2Cl2로 추출시키고, 합쳐진 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 CH2Cl2; 2% NH3:1.5% MeOH로 용리시킨 비중 칼럼에 의해 정제한 후, Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, Et2O 중에서 초음파 분해시켜서, (±)-15 HCl(0.4205g, 89%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 247-249℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.2(m,6H, 2 -CH3), 1.95(br s,4H,-CH2CH2-), 2.2-4.1(복합,15H, 7 -CH2- 및 1 -CH-), 2.75(s,3H,-NCH3), 5.98(d,J=10.3Hz,1H,-CH-), 6.7(s,1H,방향족), 6.9(m,1H,방향족), 7.03(d,J=8.4Hz,1H,방향족), 7.3(dd,J=2Hz 및 8.2Hz,1H,방향족), 7.6(m,2H,방향족), 7.92(d,J=9.7Hz,-NHP), MS(FAB)m/z 568. (C, H, N) C27H36N3O4PCl2·HCl·0.25H2O에 대한 분석.
실시예 44
2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{(±)-트랜스-2-[1-피롤리디닐]-7-[N-2-(디에틸포스포릴)에틸-아미노}-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일}아세트아미드((±)-16,ADL-01-0070-1)
N2하에 얼음-H2O 중에서 교반시키면서, 디에틸 2-브로모에틸포스포네이트(0.8601g, 3.52 mmol)를 건조 THF(4㎖) 중의 (±)-10(0.3042g, 0.704 mmol)과 NEt(iPr)2(0.74㎖, 4.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 10분 후에, 혼합물을 N2하에 25℃에서 2.5일 동안 교반시킨 후, 추가의 2-브로모에틸포스포네이트(0.8546g) 및 NEt(iPr)2(0.74㎖, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 14일 이상 교반시킨 후, 혼합물을 증발 건조시키고, 진공 건조시킨 후, 잔류물을 포화된 NaHCO3와 CH2Cl2사이에서 분할시켰다. 수성 분획을 추가의 CH2Cl2로 추출시키고, 합쳐진 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 CH2Cl2; 2% NH3:2% MeOH로 용리시킨 비중 칼럼에 의해 정제한 후, CH2Cl2; 2% NH3로 용리시킨 방사 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, CH2Cl2로부터의 증발 및 Et2O에 의한 초음파 분해에 의해 고화시켜서, (±)-16 HCl(0.2466g, 52%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 151℃(d);1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.24(t,J=7Hz,6H,2 -CH3), 1.93(br s,4H,-CH2CH2-), 2-4.3(복합,19H, 9 -CH2- 및 1 -CH-), 2.8(s,3H,-NCH3), 5.96(d,J=10.2Hz,1H,-CH-), 6.69(br s,1H,방향족), 6.87(d,J=7.5Hz,1H,방향족), 7.11(d,J=8.1Hz,1H,방향족), 7.43(d,J=8.3Hz,1H,방향족), 7.64(m,2H,방향족). MS(FAB)m/z 596. (C, H, N) C29H40N3O4PCl2·2HCl에 대한 분석.
실시예 45
2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-[1-피롤리디닐]-6-메톡시-7-(N-벤질-N-메틸아미노술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드 ((±)-19,ADL-01-0090-9)
ADL-01-0090-9를 (±)-17(0.6213g, 1.40 mmol), 3,4-디클로로페닐아세트산(0.5764g, 2.81 mmol), DCC(0.5951g, 2.88 mmol) 및 pyr(0.23㎖, 2.88 mmol)로부터 일반적인 DCC/pyr 커플링 방법을 통해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2: 2% NH3: 2% MeOH로 용리시킨 비중 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, CH2Cl2; 2% NH3로 용리시킨 방사 칼럼에 의해 정제하였다. 생성물을 Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시켜서, (±)-19 HCl(0.3g, 32%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 150℃(d);1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.91(br s,4H,-CH2CH2-), 2.2-4.1(복합,11H, 5 -CH2- 및 1 -CH-), 2.55(s,3H,-NCH3), 2.77(s,3H,-NCH3), 3.88(s,3H,-OCH3), 4.2(s,2H, -CH2Ph), 6.0(d,J=9.7Hz,1H,-CH-), 7.10(s,1H,방향족), 7.2-7.4(복합, 7H, 방향족), 7.55(m,2H,방향족). MS(FAB) m/z 630. (C, H, N) C32H37N3O4Cl2S·HCl·0.5H2O에 대한 분석.
실시예 46
2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-[1-피롤리디닐]-7-(N-벤질-N-메틸아미노술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드((±)-20,ADL-01-0099-0)
ADL-01-0099-0을 (±)-18(0.4530g, 1.095 mmol), 3,4-디클로로페닐아세트산(0.4485g, 2.19 mmol), DCC(0.4677g, 2.27 mmol) 및 pyr(0.18㎖, 2.26 mmol)로부터 일반적인 DCC/pyr 커플링 방법을 통해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2: 2% NH3로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, CH2Cl2; 2% NH3로 용리시킨 방사 칼럼에 의해 정제하였다. 생성물을 Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시킨 후, 고온 MeOH로 세척하여, (±)-20 HCl(0.33g, 47%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 251-254℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.97(br s,4H,-CH2CH2-), 2.3-4.2(복합,13H, 6 -CH2- 및 1 -CH-), 2.49(s,3H,-NCH3), 2.90(s,3H,-NCH3), 6.17(d,J=10.4Hz,1H,-CH-), 7.2-7.8(복합,11H,방향족). MS(FAB) m/z 600. (C, H, N) C31H35N3SO3Cl2·HCl에 대한 분석.
실시예 47
2-(2-니트로-4,5-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-[1-피롤리디닐]-인단-1-일]아세트아미드 ((±)-24,ADL-01-0104-8)
ADL-01-0104-8을 (±)-23(0.4265g, 1.971 mmol), 2-니트로-4,5-디클로로페닐아세트산(0.9859g, 3.943 mmol), DCC(0.8350g, 4.047 mmol) 및 pyr(0.33㎖, 4.06 mmol)로부터 일반적인 DCC/pyr 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2: 2% NH3로 용리시킨 실리카 겔 칼럼에 의해 정제한 후, Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, MeOH로부터 결정화시켜서, (±)-24 HCl(0.3630g, 38%, 제 1 수득물)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 284-287℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.8-2.1(br s,4H,-CH2CH2-), 2.84(s,3H,-NCH3), 3-4.4(복합,9H, 4 -CH2- 및 1 -CH-), 6.37(d,J=8Hz,1H,-CH-), 7.08(br s,1H,방향족), 7.3(m,3H,방향족), 7.92(s,1H,방향족), 8.41(s,1H,방향족). MS(FAB) m/z 448. (C, H, N) C22H23N3O3Cl2·HCl에 대한 분석.
실시예 48
2-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐) -인단-1-일]아세트아미드 ((±)-26, ADL-01-0106-3)
ADL-01-0106-3을 (±)-23(0.3229g, 1.492 mmol), 2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐아세트산(0.5579g, 2.24 mmol), DCC(0.5512g, 2.67 mmol) 및 pyr(0.19㎖, 2.31 mmol)로부터 일반적인 DCC/pyr 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2: 2% NH3로 용리시킨 비중 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, MeOH-Et2O로부터 결정화시켜서, (±)-26 HCl(0.3643g, 50%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 249-250℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.8-2.1(br s,4H,-CH2CH2-), 2.89(s,3H,-NCH3), 3-4.6(복합, 9H, 4 -CH2- 및 1 -CH-), 6.40(d,J=8.1Hz,1H,-CH-), 7.1(br s,1H,방향족), 7.3(m,3H,방향족), 7.83(d,J=8.1Hz,1H,방향족), 8.17(d,J=7.8Hz,1H,방향족), 8.41(s,1H,방향족). MS(FAB) m/z 448. (C, H, N) C23H24N3O3F3·HCl에 대한 분석.
실시예 49
2,2-디페닐-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-[1-피롤리디닐]-인단-1-일]아세트아미드 ((±)-28, ADL-01-0108-9)
ADL-01-0108-9를 (±)-23(0.2615g, 1.209 mmol), 디페닐아세트산(0.5123g, 2.41mmol), DCC(0.5138g, 2.49mmol) 및 pyr(0.20㎖, 2.5 mmol)로부터 일반적인 DCC/pyr 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2: 2% NH3로 용리시킨 비중 칼럼에 의해 정제한 후, Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, MeOH로부터 결정화시켜서, (±)-28 HCl(0.3815g, 71%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) > 300℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6; 시스-트랜스 회전 이성질체가 약 3.6:1의 비로 관찰된다. 주된 회전 이성질체에 대한 피크만이 보고되었다.) δ1.88(br s,4H,-CH2CH2-), 2.75(s,3H,-NCH3), 3-4.2(복합,7H, 3 -CH2- 및 1 -CH-), 5.61(s,1H,-CH-), 6.5(d,J=8Hz,1H,-CH-), 6.88(d,J=6.5Hz,1H,방향족), 7.1-7.4(복합,13H,방향족). MS(FAB) m/z 411. (C, H, N) C28H30N2O·HCl·0.75H2O에 대한 분석.
실시예 50
2-(4-메틸술포닐페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-인단-1-일]아세트아미드 ((±)-29, ADL-01-0109-7)
ADL-01-0109-7을 (±)-23(0.3271g, 1.51 mmol), 4-메틸술포닐페닐아세트산(0.6464g, 3.017 mmol), DCC(0.6438g, 3.12 mmol) 및 pyr(0.25㎖, 3.1 mmol)로부터 일반적인 DCC/pyr 커플링 방법을 통해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2: 2% NH3로 용리시킨 실리카 겔 칼럼에 의해 정제한 후, Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, MeOH로부터 결정화시켜서, (±)-24 HCl(0.3630g, 38%, 제 1 수득물)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 246-248℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.8-2(br s,4H,-CH2CH2-), 2.81(s,3H,-NCH3), 2.9-4.2 (복합,9H, 4 -CH2- 및 1 -CH-), 3.21(s,3H,-SO2CH3), 6.4(d,J=8.1Hz,1H,방향족), 7(m,1H,방향족), 7.3(m,3H,방향족), 7.58(d,J=8.1Hz,2H,방향족), 7.9(d,J=7.8Hz,2H,방향족). MS(FAB) m/z 413. (C, H, N) C23H28N2SO3·HCl·0.25H2O에 대한 분석.
화학식(III)의 화합물
하기 구조를 갖는 화합물을 제조하였다.
1, ADL-01-0007-3, A=-NH2
2, ADL-03-1066, A=(R)-NHC(O)CH2CH2CH(NH2)(CO2H)
3, ADL-01-0006-5, A=(S)-NHC(O)CH2CH(NH2)(CO2H)
4, ADL-01-0008-1, A=(R)-NHC(O)CH(NH2)(CH2CO2H)
5, ADL-01-0009-9, A=(S)-NHC(O)CH(NH2)(CH2CO2H)
6, ADL-01-0010-7, A=(S,S)-NHC(O)CH(CH2CO2H)NHC(O)CH(CH2CO2H)(NH2)
7, ADL-01-0011-5, A=N(SO2Me)2
화합물 1 내지 5는 문헌[Chang, A.-C., Ph.D. Thesis, University of Minnesota-Twin Cities, 1995]에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
9, ADL-01-0113-9, X=NH2, Z=2-NH2
10, ADL-01-0115-4, X=NO2, Z=2-NO2
11, ADL-01-0124-6, X=NHPO3Et2, Z=2-NHPO3Et2
12, ADL-01-0126-1, X=N(SO2Me)2, Z=2-N(SO2Me)2
13, ADL-01-0128-7, X=NO2, Z=2-NO2-4,5-Cl2
14, ADL-01-0129-5, X=NO2, Z=4-메틸술포닐
15, ADL-01-0132-9, X=NO2, Z=4-NH2
16, ADL-01-0133-7, X=NO2, Z=4-N(SO2Me)2
17, ADL-01-0136-0, X=NH2, Z=4-N(SO2Me)2
18, ADL-01-0138-6, X=NO2, Z=4-NHBoc
19, ADL-01-0139-4, X=NHPO3Et2, Z=4-N(SO2Me)2
화합물 9 내지 19는 적합한 아릴아세트산을 DCC/pyr 커플링시킨 후, 공지된 화학적 방법을 통해 환원, 탈보호 및/또는 유도체화시킴으로써 제조하였다. 중간체 8은 문헌[Chang, A.-C., Ph.D. Thesis, University of Minnesota-Tween Cities, 1995]에 기술된 방법을 통해 제조하였다.
21. ADL-01-0055-2, R1=H, R2=2-니트로페닐
22. ADL-01-0056-0, R1=H, R2=2-NO2-4,5-Cl2-페닐
23. ADL-01-0059-0 (EMD 60400) R1=-H, R2=2-NH2-페닐
24. ADL-01-0063-6 (EMD 61753) R1=R2=2-페닐
25. ADL-01-0064-4, R1=H, R2=4-메틸술포닐페닐
26. ADL-01-0067-7, R1=H, R2=2-NO2-4-CF3-페닐
27. ADL-01-0076-8, R1=H, R2=2-NH2-4-CF3-페닐
중간체 20은 약간 변형된 공지된 방법7,8을 통해 제조하였다. 화합물 23(EMD60400) 및 24(EMD61753)은 약간 변형된 보고된 방법9을 통해 제조하였다. 화합물 21, 22 및 25-27은 DCC 커플링 후, 적절한 경우에 환원에 의해 제조하였다.
참고문헌.
(7) Costello, G. F. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 181-189.
(8) Naylor, A. et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 2138-2144.
(9) Gottschlich, R. et al. Bioorg. Med. Chem. Letters 1994, 4, 677-682.
실시예 51
2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{[1S]-1-[N-(S-아스파르트산-a-아미드-S-아스파르트산-a-아미도)-3-아미노페닐]-2-[1-피롤리디닐]에틸}아세트아미드(6, ADL-01-0010-7)
N2하에 얼음-H2O 중에서 교반시키면서, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.353g, 1.711 mmol) 및 건조 CH2Cl2(2㎖)를 건조 CH2Cl2(8㎖) 중의 5-t-부틸 에스테르(0.311g, 0.538 mmol), N-Boc-L-아스파르트산-b-t-부틸 에스테르(0.495g, 1.711 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT, 0.232g, 1.717 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 5분 후에, 혼합물을 N2하에 25℃에서 밤새 교반시킨 후, H2O(1㎖)를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 1,3-디시클로헥실우레아(DCU)를 CH2Cl2(18㎖)로 세척하였다. 여과물을 포화된 NaHCO3와 CH2Cl2사이에서 분할시키고, 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. CH2Cl2:2% NH3:2% MeOH로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 정제 후에, 보호된 중간체(0.411g, 90%)를 아니솔(2방울)과 함께 3N HCl(4㎖), AeOH(4㎖) 중에 용해시키고, 25℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 증발 건조시키고, iPrOH로부터 증발시켜서 ADL-01-0010-7을 수득하였다 :1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ2.0(br s, 4H, -CH2CH2-), 2.9(s, 3H, -NCH3), 6.1(br m, 1H, -CH-). MS(FAB)m/z636. (C, H, N) C29H35N5O7Cl2·1.5HCl·0.25iPrOH에 대한 분석.
실시예 52
2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{[1S]-1-[N-1-(비스-메틸술폰아미도)-3-아미노페닐]-2-[1-피롤리디닐]에틸}아세트아미드 (7, ADL-01-0011-5)
25℃에서 교반시키면서, 건조 CH2Cl2(0.75㎖) 중의 염화 메탄술포닐(MsCl, 0.25㎖, 3.2 mmol)의 용액을 건조 CH2Cl2(4㎖) 중의 ADL-01-0007-3(0.225g, 0.554 mmol) 및 Et3N(1㎖, 7 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 건조관에 맞춰서 25℃에서 교반시켰다. 5분 후에, 추가의 CH2Cl2(6㎖), MsCl(0.5㎖) 및 Et3N(2㎖)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반시킨 후, CH2Cl2(50㎖)와 포화된 NaHCO3사이에서 분할시켰다. 수성 분획을 추가의 CH2Cl2(25㎖)로 추출시키고, 합쳐진 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 아세토니트릴을 첨가하여 Et3N을 공비증류시킨 후, 생성물을 CH2Cl2:2% NH3:2% MeOH로 2회 용리시킨 중력 칼럼 크로마토그래피 정제시켰다. 순수한 생성물을 Et2O 중의 1.0M HCl로 처리하여, 7·HCl(0.131g, 39%, 비최적화)를 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 145℃(d);1H NMR(유리 염기, CDCl3) δ1.7(br s, 4H, -CH2CH2-), 2.4-3.8(복합, 8H, 4 -CH2-), 2.7(s, 3H, -NCH3), 3.37(s, 6H, 2 -SO2CH3), 6.1(m, 1H, -CH-), 7.1-7.4(복합, 7H, 방향족). MS(FAB)m/z562. (C, H, N) C23H29N3O5S2Cl2·HCl·0.75H2O에 대한 분석.
실시예 53
2-(2-니트로페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(3-니트로페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드 (10, ADL-01-0115-4)
ADL-01-0115-4를 8(1.4886g, 5.97 mmol), 2-니트로페닐아세트산(2.1619g, 11.93 mmol), DCC(2.5402g, 12.31 mmol) 및 피리딘(1.00㎖, 12.36 mmol)으로부터 일반적 DCC/pyr 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 크로마토그래피 정제 없이 Et2O-HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, MeOH-Et2O로부터 다시 재결정화시켜서, 10·HCl(1.3663g, 51%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 258-259℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.97(br s, 4H, -CH2CH2-), 2.91(s, 3H, -NCH3), 3.11-4.45(복합, 8H, 4 -CH2-), 6.17(m, 1H, -CH-), 7.51-8.25(복합, 8H, 방향족). MS(FAB)m/z413. (C, H, N) C21H24N4O5·HCl·0.25H2O에 대한 분석.
실시예 54
2-(2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(3-아미노페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드 (9, ADL-01-0113-9)
25℃에서 교반시키면서, 기체 증발이 약 10분 내에 중단될 때 까지, 소량의 라니 니켈을 EtOH(30㎖) 중의 10(0.9857g, 2.3899 mmol) ALC 히드라진 수화물(55%, 2㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 라니 니켈을 고온 MeOH(100㎖)로 세척시켰다. 여과물을 진공하에 증발시키고 건조시킨 후, 잔류물을 포화된 NaHCO3와CH2Cl2사이에서 분할시키고, 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 CHCl3:2% NH3:2% MeOH로 용리시킨 중력 칼럼 크로마토그래피 정제시킨 후, Et2O-HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시켜서, 9·3HCl(0.3159g, 29%, 비최적화)를 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 219-222℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.98(br s, 4H, -CH2CH2-), 2.87(s, 3H, -NCH3), 3.2-4.3(복합, 8H, 4 -CH2-), 6.1(m, 1H, -CH-), 7.11-7.45(복합, 8H, 방향족). MS(FAB)m/z353. (C, H, N) C21H28N4O·3HCl·0.25H2O에 대한 분석.
실시예 55
2-(N-디에틸 포스포르아미데이트-2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(N-디에틸 포스포르아미데이트-3-아미노페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드 (11, ADL-01-0124-6)
N2하에 얼음-H2O 중에서 교반시키면서, 디에틸 클로로포스페이트(0.53㎖, 3.67 mmol)을 건조 THF(5㎖) 중의 9(0.2394g, 0.6792 mmol) 및 NEt(iPr)2(0.77㎖, 4.40 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 10분 후에, 혼합물을 N2하에 25℃에서 3.5일 동안 교반시킨 후, CH2Cl2로 희석시키고, 증발시키고, 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 포화된 NaHCO3와 CH2Cl2사이에서 분할시켰다. 수성상을 추가의 CH2Cl2로 추출시키고, 합쳐진 분획을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 CH2Cl2:2% NH3:2% MeOH로 용리시킨 크로마토그래피 정제시킨 후에, Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, iPrOH-Et2O로부터 결정화시켜서, 11·HCl(0.2364g, 53%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 184-186℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.2(m, 12H, 4 -CH3), 1.96(br s, 4H, -CH2CH2-), 2.81(s, 3H, -NCH3), 3-4(복합, 16H, 8 -CH2-), 6.05(m, 1H, -CH-), 6.7-7.3(복합, 9H, 방향족 및 1 NH), 8.08(d, J=9.4Hz, 1H, NHP). MS(FAB)m/z625. (C, H, N) C29H46N4O7P2·HCl에 대한 분석.
실시예 56
2-(N-비스-술폰아미도-2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(N-비스-술폰아미도-3-아미노페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드 (12, ADL-01-0126-1)
N2하에 0℃에서 교반시키면서, MsCl(0.61㎖, 7.87 mmol)을 CH2Cl2(8㎖) 중의 9(0.2774g, 0.787 mmol) 및 Et3N(2.2㎖, 15.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 10 내지 15분 후, 혼합물을 N2하에 25℃에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 포화된 NaHCO3와 CH2Cl2사이에서 분할시켰다. 수성 분획을 추가의 CH2Cl2로 추출시키고, 합쳐진 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 아세토니트릴을 첨가하여 Et3N을 공비증류시켰다. 생성물을 CH2Cl2:2% NH3로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 정제시킨 후, Et2O 중의 1.0M HCl를 사용하여 HCl 염으로 전환시켜서, 12·HCl(0.3564g, 65%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 180℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ2.0(br s, 4H, -CH2CH2-), 2.76(s, 3H, -NCH3), 3-4.3(복합, 8H, 4 -CH2-), 3.53(s, 12H, 4 -SO2CH3), 6.25(m, 1H, -CH-), 7.3-7.6(복합, 8H, 방향족). MS(FAB)m/z665. (C, H, N) C25H36N4O9S4·HCl·MeOH에 대한 분석.
실시예 57
2-(2-니트로-4,5-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(3-니트로페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드 (13, ADL-01-0128-7)
ADL-01-0128-7을 8(0.3690g, 1.4801 mmol), 2-니트로-4,5-디클로로페닐아세트산(0.7301g, 2.920 mmol), DCC(0.6213g, 3.01 mmol) 및 피리딘(0.24㎖, 3.01 mmol)으로부터 일반적 DCC/pyr 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 크로마토그래피 정제 없이 Et2O-HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, MeOH로부터 결정화시켜서, 13·HCl(0.3232g, 42%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 165℃(d);1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ2.0(br s, 4H, -CH2CH2-), 2.93(s, 3H, -NCH3), 3.1-4.3(복합, 6H, 3 -CH2-), 4.4(s, 2H, 벤질계 메틸렌), 6.2(m, 1H, -CH-), 7.7-7.8(m, 2H, 방향족), 7.9(s, 1H, 방향족), 8.14(s, 1H, 방향족), 8.27(d, J=7.7Hz, 1H, 방향족), 8.43(s, 1H, 방향족). MS(FAB)m/z481. (C, H, N) C21H22N4O5Cl2·HCl·0.5MeOH에 대한 분석.
실시예 58
2-(4-메틸술포닐페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(3-니트로페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드 (14, ADL-01-0129-5)
ADL-01-0129-5를 8(0.5138g, 2.061 mmol), 4-메틸술포닐페닐아세트산(0.8825g, 4.119 mmol), DCC(0.8771g, 4.251 mmol) 및 피리딘(0.34㎖, 4.245 mmol)으로부터 일반적 DCC/pyr 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 CHCl3:2% NH3로 용리시킨 중력 칼럼 크로마토그래피 정제시킨 후에, Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, MeOH로부터 결정화시켜서, 14·HCl(0.4695g, 47%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 276-277℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ2.0(br s, 4H, -CH2CH2-), 2.92(s, 3H, -NCH3), 3.2(s, 3H, -SO2CH3), 3.2-4.3(복합, 8H, 4 -CH2-), 6.25(m, 1H, -CH-), 7.61(d, J=7.2Hz, 2H, 방향족), 7.75(m, 2H, 방향족), 7.89(d, J=7Hz, 2H, 방향족), 8.12(s, 1H, 방향족), 8.25(m, 1H, 방향족). MS(FAB)m/z446. (C, H, N) C22H27N3O5S·HCl에 대한 분석.
실시예 59
2-(N-부틸옥시카르보닐-4-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(3-니트로페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드 (18, ADL-01-0138-6)
ADL-01-0138-6을 8(1.9948g, 8.001 mmol), N-Boc-4-아미노페닐아세트산(3.0589g, 12.173 mmol), DCC(2.6602g, 12.89 mmol) 및 피리딘(1.04㎖, 12.9 mmol)으로부터 일반적 DCC/pyr 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 CHCl3:2% NH3: 1% MeOH로 용리시킨 중력 칼럼 크로마토그래피 정제시킨 후에, Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, MeOH로부터 결정화시켜서, 18·HCl(0.4891g, 12%, 제 1 수득물)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 170℃(d);1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.49(s, 9H, t-부틸), 2.01(br s, 4H, -CH2CH2-), 2.83(s, 3H, -NCH3), 3.1-4.15(복합, 8H, 4 -CH2-), 6.27(m, 1H, -CH-), 7.17(d, J=8Hz, 2H, 방향족), 7.39(d, J=8Hz, 2H, 방향족), 7.7(m, 2H, 방향족), 8.09(s, 1H, 방향족), 8.23(d, J=6Hz, 1H, 방향족), 9.3(s, 1H, -NHBoc). MS(FAB)m/z483. (C, H, N) C26H34N4O5·HCl·0.25H2O에 대한 분석.
실시예 60
2-(4-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(3-니트로페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드 (15, ADL-01-0132-9)
ADL-01-0138-6(2.9211g, 6.053 mmol) 및 아니솔(2방울)을 AcOH(10㎖) 및 4N HCl(10㎖)와 혼합시키고, 건조관에 맞춰서 25℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 1N NaOH를 사용하여 pH 13으로 조절하면서, 얼음-H2O 중에서 교반시키고, CH2Cl2(2X 70㎖)로 추출시켰다. 합쳐진 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 CHCl3:2% NH3로 용리시킨 중력 칼럼 크로마토그래피로 정제시킨 후에, Et2O-HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시켜서, 15·HCl(0.5531g, 22%, 비최적화)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 200℃(d);1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.98(br s, 4H, -CH2CH2-), 2.86(s, 3H, -NCH3), 3.2-4.3(복합, 8H, 4 -CH2-), 6.25(m, 1H, -CH-), 7.16(d, J=7.4Hz, 2H, 방향족), 7.33(d, J=7.5Hz, 2H, 방향족), 7.7(m, 2H, 방향족), 8.08(s, 1H, 방향족), 8.23(m, 1H, 방향족). MS(FAB)m/z383. (C, H, N) C21H26N4O3·2HCl·0.75H2O에 대한 분석.
실시예 61
2-(N-비스-술폰아미도-4-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(3-니트로페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드 (16, ADL-01-0133-7)
N2하에 얼음-H2O 중에서 교반시키면서, CH2Cl2(6㎖) 중의 MsCl(1.56㎖, 20.17 mmol)의 용액을 CH2Cl2(24㎖) 중의 15(1.5430g, 4.0344 mmol) 및 Et3N(5.6㎖, 40 mmol)의 혼합물에 2 내지 3분에 걸쳐 한방울씩 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 N2하에 25℃에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2과 포화된 NaHCO3사이에서 분할시켰다. 수성 분획을 추가의 CH2Cl2로 추출시키고, 합쳐진 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 아세토니트릴을 첨가하여 Et3N을 공비증류시킨 후, 조생성물을 CH2Cl2:2% NH3로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성물을 Et2O 중의 1.0M HCl를 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, MeOH로 세척시켜서, 16·HCl(1.3091g, 56%, 제 1 수득물)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 257-259℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.99(br s, 4H, -CH2CH2-), 2.87(s, 3H, -NCH3), 3.15-4.3(복합, 8H, 4 -CH2-), 3.51(s, 6H, 2 -SO2CH3), 6.25(m, 1H, -CH-), 7.4(m, 4H, 방향족), 7.7(m, 2H, 방향족), 8.1(s, 1H, 방향족), 8.21(m, 1H, 방향족). MS(FAB)m/z 539. (C, H, N) C23H30N4O7S2·HCl·0.5CH2Cl2에 대한 분석.
실시예 62
2-(N-비스-술폰아미도-4-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(3-아미노페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드 (17, ADL-01-0136-0)
ADL-01-0136-0을 16(1.0729g, 1.992 mmol), 라니 니켈, 및 EtOH(30㎖) 중의 히드라진 수화물(2㎖)로부터 제조하였다. 조건은 9의 제조를 위해 사용된 조건과 유사하다. 생성물을 CH2Cl2:2% NH3로 용리시킨 중력 칼럼 크로마토그래피로 정제시킨 후에, 순수 분획을 Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시켜서, 17·HCl(0.1194g, 11%, 비최적화)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 252-255℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ2.0(br s, 4H, -CH2CH2-), 2.86(s, 3H, -NCH3), 3.1-4.2(복합, 8H, 4 -CH2-), 3.54(s, 6H, 2 -SO2CH3), 6.1(m, 1H, -CH-), 6.8-7.5(복합, 8H, 방향족). MS(FAB)m/z509. (C, H, N) C23H32N4O5S2·1.75HCl에 대한 분석.
실시예 63
2-(N-비스-술폰아미도-4-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(N-디에틸 포스포르아미데이트-3-아미노페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드(19,ADL-01-0139-4)
N2하에 얼음-H2O 중에서 교반시키면서, 디에틸 클로로포스페이트(0.84㎖, 5.81 mmol)을 건조 THF(15㎖) 중의 17(0.7383g, 1.4514 mmol) 및 NEt(iPr)2(1.5㎖, 8.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 N2하에 25℃에서 밤새 교반시킨 후, 추가의 THF(15㎖), NEt(iPr)2(0.76㎖) 및 디에틸 클로로포스페이트(0.42㎖)를 순차적으로 첨가하였다. 3시간 훙, 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 증발시키고, 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2과 포화된 NaHCO3사이에서 분할시켰다. 수성 분획을 추가의 CH2Cl2로 추출시키고, 합쳐진 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 조생성물을 CH2Cl2:2% NH3:1.5% MeOH로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제시킨 후, Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, MeOH로부터 결정화시켜서, 19·HCl(0.3274g, 33%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 245-247℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.193(t, J=7Hz, 6H, 2 -CH3), 1.95(br s, 4H, -CH2CH2-), 2.81(s, 3H, -NCH3), 3.1-4.1(복합, 12H, 6 -CH2-), 3.52(s, 6H, 2 -SO2CH3), 6.1(m, 1H, -CH-), 6.79(d, J=7.3Hz, 1H, 방향족), 6.91(s, 1H, 방향족), 6.99(d, J=7.7Hz, 1H, 방향족), 7.23(t, J=7.8Hz, 1H, 방향족), 7.36(d, J=8.3Hz, 2H, 방향족), 7.44(d, J=8.6Hz, 2H, 방향족), 8.09(d, J=9.4Hz, 1H, -NHP). MS(FAB)m/z 645. (C, H, N) C27H41N4O8S2P·HCl에 대한 분석.
실시예 64
2-(2-니트로페닐)-N-메틸-N-{[1S]-1-페닐-2-[1-(3S)-(3-히드록시피롤리디닐)]에틸}아세트아미드 (21, ADL-01-0055-2)
N2하에 얼음-H2O 중에서 교반시키면서, DCC(0.160g, 0.79 mmol)을 건조 CH2Cl2(1.5㎖) 중의 2-니트로페닐아세트산(0.140g, 0.79 mmol) 및 피리딘(0.064㎖, 0.79 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 3분 후, CH2Cl2(1.5㎖) 중의 20(0.160g, 0.72 mmol)의 용액을 첨가한 후, NEt(iPr)2(0.375㎖, 2.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 25℃에서 밤새 교반시킨 후, 포화된 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. DCU를 미량의 CH2Cl2로 세척하고, 여과물을 포화된 NaHCO3과 CH2Cl2사이에서 분할시키고, 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하여 피리딘을 공비증류시켰다. 생성물을 CH2Cl2:2% NH3:2% MeOH로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제시킨 후, Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, MeOH로부터 결정화시켜서, 21·HCl(0.14g, 47%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 226-227℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.8-2.4(m, 2H, -CH2), 2.86(s, 3H, -NCH3), 3-4.5(복합, 8H, 4 -CH2-), 5.5(m, 1H, -CHOH), 6.1(m, 1H, -CH-), 7.3-7.8(복합, 8H, 방향족), 8.11(d, J=8Hz, 1H, 방향족). MS(FAB)m/z 384. (C, H, N) C21H25N3O4·HCl·0.5H2O에 대한 분석.
실시예 65
2-(2-니트로-4,5-디클로로페닐)-N-메틸-N-{[1S]-1-페닐-2-[1-(3S)-(3-히드록시피롤리디닐)]에틸}아세트아미드 (22,ADL-0056-0)
ADL-01-0056-0을 20(0.2g, 0.91 mmol), 2-니트로-4,5-디클로로페닐아세트산(0.45g, 1.8 mmol), NEt(iPr)2(0.48㎖, 2.7 mmol) 피리딘(0.15㎖, 1.8 mmol)으로부터 제조하였다. 조건은 21의 제조를 위해 사용된 조건과 유사하다. 생성물을 CH2Cl2:2% NH3:1% MeOH로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제시킨 후에, Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, iPrOH로부터 재결정화시켜서, 22·HCl(0.060g, 14%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 231-233℃(d);1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.8-2.4(m, 2H, -CH2-), 2.85(s, 3H, -NCH3), 3.1-4.5(복합, 8H, 4 -CH2-), 5.5(m, 1H, -CHOH), 6.1(m, 1H, -CH-), 7.2-7.5(m, 5H, 방향족), 7.88(s, 1H, 방향족), 8.42(s, 1H, 방향족). MS(FAB)m/z 452. (C, H, N) C21H23N3O4Cl2·HCl에 대한 분석.
실시예 66
2-(4-메틸술포닐페닐)-N-메틸-N-{[1S]-1-페닐-2-[1-(3S)-(3-히드록시피롤리디닐)]에틸}아세트아미드 (25, ADL-01-0064-4)
ADL-01-0064-4를 20(0.2g, 0.91 mmol), 4-메틸술포닐페닐아세트산(0.41g, 1.8 mmol), DCC(0.37g, 1.8 mmol), 피리딘(0.15㎖, 1.8 mmol) 및 NEt(iPr)2(0.48㎖, 2.7 mmol)로부터 제조하였다. 조건은 21의 제조를 위해 사용된 조건과 유사하다. 25℃에서 밤새 교반시킨 후, 추가의 피리딘(0.075㎖, 0.9 mmol) 및 DCC(0.18g, 0.9 mmol)을 첨가하고, 반응을 다음날 까지 수행하였다. 생성물을 CH2Cl2:2% NH3:1% MeOH로 용리시킨 방사 크로마토그래피로 정제시킨 후에, Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, 고온 iPrOH로 세척시켜서, 25·HCl(0.15g, 36%)을 수득하였다 : 융점:(HCl 염) 240-241℃;1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.8-2.4(m, 2H, -CH2-), 2.8(d, 3H, 시스 및 트랜스 아미드 회전 이성질체의 -NCH3), 3.23(s, 3H, -SO2CH3), 3.1-4.5(m, 8H, 4 -CH2-), 5.5(m, 1H, -CHOH), 6.15(m, 1H, -CH-), 7.2-7.5(m, 5H, 방향족), 7.55(m, 2H, 방향족), 7.85(m, 2H, 방향족). MS(FAB)m/z 417. (C, H, N) C22H28N2O4S·HCl에 대한 분석.
실시예 67
2-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N-{[1S]-1-페닐-2-[1-(3S)-(3-히드록시피롤리디닐)]에틸}아세트아미드(26, ADL-01-0067-7)
N2하에 25℃에서 교반시키면서, DCC(0.39g, 1.9 mmol)을 CH2Cl2(10㎖) 중의 2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐아세트산(0.47g, 1.9 mmol) 및 피리딘(0.15㎖, 1.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 5분 후, CH2Cl2(5㎖) 중의 20(0.4g, 1.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 추가의 DCC(0.1g, 0.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반시킨 후, 추가의 2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐아세트산(0.045g, 0.18 mmol) 및 DCC(0.1g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응을 21의 제조에서와 같이 수행하였다. 생성물을 생성물을 CH2Cl2:2% NH3로 용리시킨 방사 크로마토그래피로 정제시킨 후, Et2O 중의 1.0M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시키고, CH2Cl2로부터 침전시켜서, 26·HCl(0.050g, 5.4%)을 수득하였다 :1H NMR(HCl 염, DMSO-d6) δ1.8-2.4(m, 2H, -CH2-), 2.87(s, 3H, -NCH3), 3.1-4.5(복합, 8H, 4 -CH2-), 5.5(m, 1H, -CHOH), 6.1(m, 1H, -CH-), 7.2-7.5(m, 5H, 방향족), 7.82(d, J=7.7Hz, 1H, 방향족), 8.16(d, J=8Hz, 1H, 방향족), 8.42(s, 1H, 방향족). MS(FAB)m/z 452. (C, H, N) C22H24F3N3O4·HCl·0.5H2O에 대한 분석.
실시예 68
2-(2-아미노-4-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N-{[1S]-1-페닐-2-[1-(3S)-(3-히드록시피롤리디닐)]에틸}아세트아미드 (27,ADL-01-0076-8)
ADL-01-0076-8을 26(0.14, 0.31 mmol), 라니 니켈, 및 EtOH(14㎖) 중의 히드라진 수화물(0.2㎖)로부터 제조하였다. 조건은 9의 제조를 위해 사용된 조건과 유사하다. 생성물을 CHCl3:2% NH3:2% MeOH로 용리시킨 방사 크로마토그래피로 정제시킨 후에, Et2O-HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시켜서, 27·HCl(0.11g, 77%)을 수득하였다 :1H NMR(DMSO-d6) δ1.8-2.2(m, 2H, -CH2-), 2.88(s, 3H, -NCH3), 3.1-4.5(복합, 9H, 4 -CH2- 및 1 -CHOH), 6.2(m, 1H, -CH-), 6.8-7.5(복합, 8H, 방향족). MS(FAB)m/z 423. (C, H, N) C22H26N3O2F3·HCl·2.5H2O에 대한 분석.
실시예 69 내지 91의 화합물은 적합한 아릴아세트산/산 염화물을 EDCl/DIPEA 또는 DCC/pyr 커플링 반응시킨 후, 공지된 화학적 방법에 의해 환원, 탈보호 및/또는 유도체화 반응시킴으로써 제조하였다. 중간체 A는 문헌[J. Med. Chem., 34, 1991 pp. 181-189, Costello, G. F. et al.]에 보고된 방법에 의해 제조하였다.
EDCI/DIPEA 커플링을 위한 일반적인 방법.
N2하의 냉욕중에 산(1.1 당량) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수산화물(HOBT; 1.1 당량)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 건조 염화메틸렌중의 아민 용액(1.0 당량)을 한방울씩 첨가한 후 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA; 1.5 당량)을 첨가하였다. 용액을 교반시키면서 실온에서 밤새 방치하였다. 포화된 중탄산나트륨으로 반응을 끝내고, 염화메틸렌으로부터 분리하였다. 유기층(Na2SO4)을 건조시키고, 셀라이트를 통하여 여과시키고, 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피에 의해 HCl 염으로 전환시켰다.
실시예 69
2,2-디페닐-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
ADL-01-0023-0
1,3 디시클로헥실카르보디이미드(DCC:2.0g;9.8mmol)를 N2하 25℃에서 20mL의 건조 염화메틸중의 디페닐아세트산(1.5g; 7.3mmol) 및 피리딘(1.0mL; 12.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 20mL의 건조 염화메틸중의 28(1.0g; 4.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. TLC(95:5 염화메틸렌:2% 암모니아를 갖는 메탄올)는 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응을 포화된 중탄산나트륨으로 끝내고, 셀라이트 플러그를 통하여 여과시켰다. 플러그를 염화메틸렌으로 세정시키고, 염화메틸렌으로 수성층을 추출하였다. 조합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 2.2g의 연갈색 고체를 수득하였다. 조생성물을 2% 대 8%의 MeOH:2%의 암모니아를 갖는 염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 1.7g(88%)을 수득하고, 수득된 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 29를 수득하였다.
1H NMR (HCl 염, DMSO-d6)δ2.0(br s, 4H, -CH2CH2-),2.7(s, 3H, -NCH3), 6.2(br m, 1H, -CH-), 7.1-7.5(복합, 15H, 방향족). MS(FAB)m/z 398. (C,H,N)C27H30N2O·HCl·0.75H2O에 대한 분석.
실시예 70
N',N'-디페닐-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]우레아; ADL-01-0027-1
5mL의 건조 염화메틸렌중의 디페닐카르바밀 염화물(629mg;2.7mmol) 용액을 N2하의 10mL의 건조 염화메틸렌중의 28(500mg;2.4mmol) 및 트리에틸아민(731mL;5.2mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. TLC(95:5 염화메틸렌:2% 암모니아를 갖는 메탄올)는 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 용액을 잔류물로 농축시켜, 실리카 상에 미리 흡착시키고, 2% 대 7%의 MeOH:2%의 암모니아를 갖는 염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용하여 정제하여 순수한 생성물 350mg(36%)을 생성시켜 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여, HCl 염으로서 30을 수득하였다.1H NMR (HCl 염, DMSO-d6)δ2.0(br s, 4H, -CH2CH2-), 2.5(s, 3H, -NCH3), 5.8(br, m, 1H, -CH-), 7.1-7.5(복합, 15H, 방향족). MS(FAB) m/z 399. (C,H,N)C26H29N3O·HCl·0.5H2O에 대한 분석.
실시예 71
2-(2-니트로페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드
;ADL-01-0030-5
ADL-01-0030-5를 28(0.6g;2.9mmol), 2-니트로페닐아세트산(0.8g; 4.4mmol), DCC(1.2g; 5.8mmol) 및 피리딘(0.1mL; 1.4mmol)로부터의 29의 제조 방법에 설명된 공정을 통해 제조하였다. 조생성물을 2% 대 7%의 MeOH:2%의 암모니아를 갖는 염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 생성물 0.2g(20%)을 수득하고, 수득된 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 31을 수득하였다.1H NMR (HCl 염, DMSO-d6)δ2.0(br s, 4H, -CH2CH2-),2.9(s, 3H, -NCH3), 6.1(br m, 1H, -CH-), 7.3-8.1(복합, 9H, 방향족). MS(FAB)m/z 367. (C,H,N)C21H25N3O3·HCl에 대한 분석.
실시예 72
2-(2-니트로-4,5-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0033-9
ADL-01-0033-9를 28(1.4g; 6.9mmol), 2-니트로 4,5-디클로로페닐아세트산(1.9g; 7.6mmol), HOBT(1.0g; 7.6mmol), EDCI(1.4g; 7.6mmol) 및 피리딘(0.8mL; 10.3mmol)로부터 일반적인 EDCI/DIPEA 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 2% 대 5%의 MeOH:2%의 암모니아를 갖는 염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 2.0g(60%)을 수득하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 32를 수득하였다.1H NMR (HCl 염, DMSO-d6)δ2.0(br,s, 4H, -CH2CH2-), 2.9(s, 3H, -NCH3), 6.1(br m, 1H, -CH-), 7.2-7.6(복합, 5H, 방향족), 7.9(s, 1H, 방향족), 8.4(s, 1H, 방향족). MS(FAB)m/z 436. (C,H,N)C21H23N3O3Cl2·HCl·0.25H2O에 대한 분석.
실시예 73
2-(4-메틸술포닐페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0036-2
ADL-01-0036-2를 28(432mg; 2mmol), 4-메틸술포닐페닐아세트산(500mg; 2.3mmol), HOBT(341mg; 2.5mmol), EDCI(483mg; 2.5mmol) 및 DIPEA(550mL; 3.1mmol)로부터 일반적인 EDCI/DIPEA 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 2% 대 4%의 MeOH:2%의 암모니아를 갖는 염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 160mg(19%)을 수득하고, 수득된 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 33을 수득하였다.1H NMR (HCl 염, DMSO-d6)δ2.0(br,s, 4H, -CH2CH2-), 2.9(s, 3H, -NCH3), 3.2(s, -SO2CH3), 6.1(br,m, 1H, -CH-), 7.3-7.5(복합, 9H, 방향족), 7.6(br, d, 2H, 방향족), 7.9(br, d, 2H, 방향족). MS(FAB)m/z 400. (C,H,N)C22H28N2O3S·HCl·0.5 H2O에 대한 분석.
실시예 74
2-(2-메톡시페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;ADL-01-0049-5
ADL-01-0049-5를 28(500mg; 2.4mmol), 2-메톡시페닐아세트산(610mg; 3.6mmol), HOBT(495mg; 3.6mmol), EDCI(700mg; 3.6mmol) 및 DIPEA(850mL; 4.8mmol)로부터 일반적인 EDCI/DIPEA 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 1% 대 7%의 MeOH:2%의 암모니아를 갖는 염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 822mg(96%)를 수득하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 34를 수득하였다.1H NMR (유리 염기, CDCl3)δ1.8(br,s,4H,-CH2CH2-), 2.8(s,3H,-NCH3), 3.8(s,3H,0CH3), 6.1(br,m,1H,-CH-), 6.8-7.4(복합, 9H, 방향족), MS(FAB)m/z 352. (C,H,N)C22H28N2O2·HCl에 대한 분석.
실시예 75
2-(3-인돌릴)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
ADL-01-0054-5
ADL-01-0054-5를 28(500mg; 2.4mmol), 인돌-3-아세트산(641mg; 3.6mmol), HOBT(494mg; 3.6mmol), EDCI(700mg; 3.6mmol) 및 DIPEA(850mL; 4.8mmol)로부터 일반적인 EDCI/DIPEA 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 1% 대 7%의 MeOH:염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 822mg(96%)을 수득하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 34를 수득하였다.1H NMR (HCl 염, CD3OD)δ2.1(br,s,4H,-CH2CH2-), 2.8(s,3H,-NCH3), 6.3(br,m,1H,-CH-), 7.1-7.7(복합, 9H, 방향족), MS(FAB)m/z 361. (C,H,N)C23H27N3O·HCl·1.0H2O에 대한 분석.
실시예 76
2-(α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0058-6
ADL-01-0058-6을 28(200mg; 0.9mmol), (α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)아세트산(239mg; 1.1mmol), HOBT(157mg; 1.1mmol), EDCI(223mg; 1.1mmol) 및 DIPEA(203mL; 1.1mmol)로부터 일반적인 EDCI/DIPEA 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 1% 대 2%의 MeOH:염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 354mg(93%)을 수득하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 36을 수득하였다.1H NMR (HCl 염, CDCl3)δ1.8(br,s,4H,-CH2CH2-), 3.0(s,3H,NCH3), 6.4(br,m,1H,CH), 7.2-7.6(복합, 9H, 방향족), MS(FAB)m/z 390. (C,H,N)C22H25N2OF3·HCl에 대한 분석.
실시예 77
2-(2-니트로-α,α,α-트리플루오로-4-톨릴)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0062-8
ADL-01-0062-8을 28(500mg; 2.4mmol), (2-니트로-α,α,α-트리플루오로-4-톨릴)아세트산(728mg; 2.9mmol), HOBT(395mg; 2.9mmol), EDCI(559mg; 2.9mmol) 및 DIPEA(510mL; 2.9mmol)로부터 일반적인 EDCI/DIPEA 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 2% 대 10%의 MeOH:염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 786mg(74%)을 수득하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 37을 수득하였다.1H NMR (HCl 염, CDCl3)d 2.0(br,s,4H,-CH2CH2-), 2.9(s,3H,-NCH3), 6.3(br,m, 1H, -CH-), 7.1-7.5(복합, 4H, 방향족), 7.8-7.9(br, m, 2H, 방향족), 8.3-8.4(br, s, 2H, 방향족). MS(FAB)m/z 435. (C,H,N)C22H24N3O3F3·HCl에 대한 분석.
실시예 78
2-(1-[4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸인돌)-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0078-4
ADL-01-0078-4를 28(100mg; 0.4mmol), (1-[p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸 인돌-3-아세트산(189mg; 0.5mmol), HOBT(73mg; 0.5mmol), EDCI(101mg; 0.5mmol) 및 DIPEA(128mL; 0.7mmol)로부터 일반적인 EDCI/DIPEA 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 2% 대 5%의 MeOH:염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 200mg(79%)을 수득하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 38을 수득하였다.1H NMR (HCl 염, CDCl3)δ 1.6-1.8(br,m, 4H, -CH2CH2-), 2.3(b, s, 3H, -CH3), 2.9(br, s, -NCH3), 3.8(br, s, 3H, -OCH3), 6.7(br,m, 1H, -CH-), 7.1-7.6(복합, 12H, 방향족). MS(FAB) m/z 509. (C,H,N)C32H35N3O3Cl·HCl에 대한 분석.
실시예 79
2-(4-니트로페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0079-2
ADL-01-0079-2를 28(1.5g; 7.3mmol), 4-니트로페닐아세트산(2.0g; 11.0mmol), HOBT(1.4g; 11.0mmol), EDCI(2.1g; 11.0mmol) 및 DIPEA(2.5mL; 14.6mmol)로부터 일반적인 EDCI/DIPEA 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 1% 대 5%의 MeOH:염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 2.5g(93%)을 수득하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 39를 수득하였다.1H NMR (HCl 염, CDCl3)δ 1.6(br,m, 4H, -CH2CH2-), 2.8(br, s, 3H, -NCH3), 6.4(br, m, 1H, -CH), 7.1-7.5(복합, 7H, 방향족), 8.0(br, d, 2H, 방향족). MS(FAB) m/z 367. (C,H,N)C21H25N3O3·HCl에 대한 분석.
실시예 80
2-(3-니트로페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0084-2
ADL-01-0084-2를 28(1.5g; 7.3mmol), 3-니트로페닐아세트산(2.0g; 11.0mmol), HOBT(1.4g; 11.0mmol), EDCI(2.1g; 11.0mmol) 및 DIPEA(2.5mL; 14.6mmol)로부터 일반적인 EDCI/DIPEA 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 1% 대 5%의 MeOH:염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 2.6g(100%)을 수득하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 40을 수득하였다.1H NMR (HCl 염, CDCl3)δ2.0(br,m, 4H, -CH2CH2-), 2.9(br, s, 3H, -NCH3), 6.3(br, m, 1H, -CH), 7.2-7.6(복합, 6H, 방향족), 7.8(br, d, 1H, 방향족), 8.1-8.2(복합, 2H, 방향족). MS(FAB) m/z 367. (C,H,N)C21H25N3O3·HCl·0.5H2O에 대한 분석.
실시예 81
2-(3-피리딜)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0085-9
ADL-01-0085-9를 28(350mg; 1.7mmol), 2-피리딜아세트산 하이드로클로라이드(326mg; 1.8mmol), HOBT(253mg; 1.8mmol), EDCI(360mg; 1.8mmol) 및 DIPEA(644mL; 3.7mmol)로부터 일반적인 EDCI/DIPEA 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 2% 대 5%의 MeOH:2%의 암모니아를 갖는 염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 400mg(72%)을 수득하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 41을 수득하였다.1H NMR (유리 염기, CDCl3)δ 1.7-1.9(br,m, 4H, -CH2CH2-), 2.8(br, s, 3H, -NCH3), 6.0-6.2(br, m, 1H, -CH), 7.1-7.8(복합, 8H, 방향족), 8.5(br, d, 1H, 방향족). MS(FAB) m/z 323. (C,H,N)C20H25N3O·2HCl·0.5H2O에 대한 분석.
실시예 82
2-(3-피리딜)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0100-6
ADL-01-0100-6을 28(120mg; 0.5mmol), 3-피리딜아세트산 하이드로클로라이드(110mg; 0.6mmol), HOBT(85mg; 0.6mmol), EDCI(120mg; 0.6mmol) 및 DIPEA(280mL; 1.5mmol)로부터 일반적인 EDCI/DIPEA 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 1% 대 6%의 MeOH:2%의 암모니아를 갖는 염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 142mg(76%)을 수득하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 42를 수득하였다.1H NMR (HCl 염, CDCl3) δ2.1(br,m, 4H, -CH2CH2-), 2.9(br, s, 3H, -NCH3), 6.2-6.3(br, m, 1H, -CH), 7.2-7.3(복합, 5H, 방향족), 7.8-7.9(br, t, 1H, 방향족), 8.6-8.9(복합, 3H, 방향족). MS(FAB) m/z 323. (C,H,N)C20H25N3O·2HCl·1.25H2O에 대한 분석.
실시예 83
2-((+)-6-메톡시-a-메틸-2-나프탈렌)-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;ADL-01-0110-5
ADL-01-0100-5을 28(200mg; 0.9mmol), (+)-6-메톡시-a-메틸-2-나프탈렌아세트산(217mg; 1.0mmol), HOBT(142mg; 1.0mmol), EDCI(201mg; 1.0mmol) 및 DIPEA(256mL; 1.4mmol)로부터 일반적인 EDCI/DIPEA 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 1% 대 2%의 MeOH:2%의 암모니아를 갖는 염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 130mg(33%)을 수득하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 43을 수득하였다.1H NMR (HCl 염, CDCl3) δ1.4(d, 3H, -CH3-), 2.9(br, s, -NCH3), 3.9(s, -OCH3), 5.5(br, m, 1H, -CH), 7.0-7.7(복합, 11H, 방향족). MS(FAB) m/z 416. (C,H,N)C27H32N2O2·HCl·0.25H2O에 대한 분석.
실시예 84
2-(α,α,α-트리플루오로-3-톨릴)-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0111-3
ADL-01-0111-3을 28(200mg; 0.9mmol), (α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)아세트산(214mg; 1.0mmol), HOBT(142mg; 1.0mmol), EDCI(201mg; 1.0mmol) 및 DIPEA(256mL; 1.4mmol)로부터 일반적인 EDCI/DIPEA 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 2% 대 6%의 MeOH:염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 250mg(67%)을 수득하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 44를 수득하였다.1H NMR (HCl 염, CDCl3) δ2.0(br, m, 4H, -CH2CH2-), 2.9(br, s, 3H, -NCH3), 6.4(br, m, 1H), 7.1-7.7(복합, 9H, 방향족). MS(FAB) m/z 390. (C,H,N)C22H25N2OF3·HCl에 대한 분석.
실시예 85
2-(4-피리딜)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0122-0
ADL-01-0122-0을 28(120mg; 0.5mmol), 4-피리딜아세트산 하이드로클로라이드(150mg; 0.8mmol), HOBT(117mg; 0.8mmol), EDCI(166mg; 0.8mmol) 및 DIPEA(202mL; 1.1mmol)로부터 일반적인 EDCI/DIPEA 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 2% 대 5%의 MeOH:염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 172mg(92%)을 수득하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 45를 수득하였다.1H NMR (HCl 염, CDCl3) δ2.1(br, m, 4H, -CH2CH2-), 2.9(br, s, -NCH3), 6.3(br, m, CH), 7.2-7.3(복합, 5H, 방향족), 7.8(br, s, 2H, 방향족), 8.6(br, s, 2H, 방향족). MS(FAB) m/z 323. (C,H,N)C20H25N3O·1.5HCl·0.5H2O에 대한 분석.
실시예 86
2-(α,α,α-트리플루오로-2-톨릴)-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-123-8
ADL-01-0123-8을 28(200mg; 0.9mmol), (α,α,α-트리플루오로-o-톨릴)아세트산(239mg; 1.1mmol), HOBT(157mg; 1.1mmol), EDCI(223mg; 1.1mmol) 및 DIPEA(203mL; 1.1mmol)로부터 일반적인 EDCI/DIPEA 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 1% 대 4%의 MeOH:2%의 암모니아를 갖는 염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 339mg(82%)을 수득하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 46을 수득하였다.1H NMR (HCl 염, CDCl3) δ2.0(br, m, 4H, -CH2CH2-), 2.9(br, s, -NCH3), 6.3(br, m, 1H, -CH), 7.1-7.7(복합, 9H, 방향족). MS(FAB) m/z 390. (C,H,N)C22H25N2OF3·HCl에 대한 분석.
실시예 87
2-((S)-(+)-4-이소부틸-a-메틸페닐)-N-메틸-N-[(1S)-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;ADL-01-0125-3
ADL-01-0125-3을 28(200mg; 0.9mmol), (S)-(+)-4-이소부틸-a-메틸페닐아세트산(217mg; 1.0mmol), HOBT(142mg; 1.0mmol), EDCI(201mg; 1.0mmol) 및 DIPEA(256mL; 1.4mmol)로부터 일반적인 EDCI/DIPEA 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 1% 대 2%의 MeOH:2%의 암모니아를 갖는 염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 240mg(66%)을 수득하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 47을 수득하였다.1H NMR (HCl 염, CDCl3) δ0.8(d, 6H, -(CH3)2), 1.4(d, 2H, -CH3), 2.0(br, m, -CH2CH2-), 2.3-2.4(d, 2H, -CH2-), 2.9(s, 3H, -NCH3), 5.6(br, m, 1H, -CH), 7.0(br, q, 4H, 방향족), 7.3(br, s, 5H, 방향족). MS(FAB) m/z 392. (C,H,N)C26H36N2O· HCl·0.25H2O에 대한 분석.
실시예 88
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0146-9
ADL-01-0146-9를 28(250mg; 1.2mmol), 3,4,5-트리메톡시페닐아세트산(304mg; 1.3mmol), HOBT(181mg; 1.3mmol), EDCI(256mg; 1.3mmol) 및 DIPEA(318mL; 1.8mmol)로부터 일반적인 EDCI/DIPEA 커플링 방법을 통해 제조하였다. 조생성물을 2% 대 5%의 MeOH:2%의 암모니아를 갖는 염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 500mg(100%)을 수득하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 48을 수득하였다.1H NMR (유리 염기, CDCl3) δ1.7(br, m, 4H, -CH2CH2-), 2.7(s, 3H, -NCH3), 3.8(d, 9H, -OCH3), 6.0-6.2(br, m, 1H, -CH), 6.4(s, 2H, 방향족), 7.1-7.3(복합, 5H, 방향족). MS(FAB) m/z 412. (C,H,N)C24H32N2O4·HCl에 대한 분석.
실시예 89
2-(2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0024-8
라니-니켈(물중의 50% 슬러리)를 55℃에서 31(2.30g; 6.1mmol), 2.2mL(61.9mmol)의 히드라진 히드레이트 및 45mL의 abs.EtOH의 혼합물에 첨가하여 규칙적인 가스 진화가 되도록 하였다. 45분 후, TLC(95:5 염화메틸렌: 메탄올 w/2% 암모니아)는 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과시키고, 풍부한 열식 메탄올로 세척하였다. 여과물을 조합하고, 진공하에서 농축하여 270mg의 밀랍 고체로 만들었다. 조생성물을 1% 대 8%의 MeOH:2%의 암모니아를 갖는 염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 2.01g(97%)을 생성시켰다. 순수한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 49(ADL-01-0024-8)을 수득하였다.1H NMR (HCl 염, DMSO-d6) δ2.0(br, m, 4H, -CH2CH2-), 2.9(s, 3H, -NCH3), 6.1(br, m, 1H, -CH), 7.2(복합, 9H, 방향족). MS(FAB) m/z 321. (C,H,N)C21H27N3O·2HCl·0.75H2O에 대한 분석.
실시예 90
2-(2-N,N-디메틸술폰아미도-2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0060-2
6mL의 건조 염화메틸렌에 용해된 429mL의 트리에틸아민 및 MsCl(913mL; 11.8mmol)을 50mL의 건조 염화메틸렌중의 49(400mg; 1.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 암적색 용액을 밤새 교반시켰다. TLC(95:5 염화메틸렌:메탄올 w/2% 암모니아)는 모든 출발물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 용액을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 염화메틸렌으로 추출하고, 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켜 700mg의 암갈색 잔류물을 생성시켰다. 조생성물을 2% 대 7%의 메탄올:2%의 암모니아를 갖는 염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물의 580mg(97%)을 생성시켰다. 순수한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 50(ADL-01-0060-2)을 수득하였다.1H NMR (HCl 염, DMSO-d6) δ2.0(br, m, 4H, -CH2CH2-), 2.7(br, s, 3H, -NCH3), 3.5(br, s, (-SO2CH3)2), 6.2(br, d, 1H, -CH), 7.2-7.5(복합, 9H, 방향족). MS(FAB) m/z 493. (C,H,N)C23H31N3O5S2·HCl·0.25H2O에 대한 분석.
실시예 91
2-(N-메틸술포아미도-2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0075-0
4.0mL의 1.0M NaOH를 6mL의 2:1 MeOH:THF중의 50(500mg; 1.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반시킨 후, TLC(95:5 염화메틸렌:메탄올 w/2% 암모니아)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 10% HCl로 켄칭시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에서 농축시켜서 381mg의 갈색 고체를 생성시켰다. 조생성물을 2% 대 4%의 MeOH:2%의 암모니아를 갖는 염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 326mg(80%)을 생성시켰다. 순수한 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 51(ADL-01-0075-0)을 수득하였다.1H NMR (HCl 염, DMSO-d6) δ2.0(br, m, 4H, -CH2CH2-), 2.9(br s, 3H, -NCH3), 3.0(s, 3H, -SO2CH3), 6.3(br, m, 1H, -CH), 7.0-7.2(복합, 8H, 방향족), 7.5(br, d, 1H, 방향족). MS(FAB) m/z 415. (C,H,N)C22H29N3O3S·HCl·0.25H2O에 대한 분석.
실시예 92
2-(2-아미노4,5-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0035-4
50mg의 10% Pd/C를 25mL의 abs.EtOH중의 32(495mg; 1.0mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소의 10psi하에 파르 장치(Parr apparatus)상에 위치시켰다. 1 시간 후, TLC(95:5 염화메틸렌:메탄올)는 어떠한 출발 물질도 잔류하지 않음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과시키고, 수성 암모늄 히드록시드로 염기화시켰다. 용제를 진공중에서 농축시켜서 EtOAc에서 용해되는 잔류물을 생성시키고, 물로 반복적으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 200mg의 미정제 유리 염기를 생성시켰다. 조생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하고, 80℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜, HCl 염으로서 120mg(30%)의 52(ADL-01-0035-4)를 회수하였다.1H NMR (HCl 염, CDCl3) δ1.6-1.7(br, m, 4H, -CH2CH2-), 2.7(s, 3H, -NCH3), 5.9-6.1(br, m, 1H, -CH), 7.1-7.2(복합, 7H, 방향족). MS(FAB) m/z 406. (C,H,N)C21H25N3OCl2·HCl·1.5H2O에 대한 분석.
실시예 93
2-(N,N-디메틸술폰아미도-2-아미노-4,5-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0050-3
223mg(0.54mmol)의 52, 0.5mL(6.4mmol)의 MsCl, 2.0mL(14.3mmol)의 트리에틸아민 및 25mL의 건조 염화메틸렌을 이용하여 50과 동일한 공정으로 수행하였다. 조생성물을 1% 대 3%의 MeOH:염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 150mg(49%)을 생성시켜 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여, HCl 염으로서 53(ADL-01-0050-3)을 수득하였다.1H NMR (HCl 염, CDCl3) δ2.0(br, m, 4H, -CH2CH2-), 2.8(s, 3H, -NCH3), 3.3(d, 6H, -(SO2CH3)2), 6.2(br, m, 1H, -CH), 7.0-7.1(복합, 2H, 방향족), 7.3(복합, 5H, 방향족). MS(FAB) m/z 562. (C,H,N)C23H29N3O5S2Cl2·HCl·0.5H2O에 대한 분석.
실시예 94
2-(2-아미노,α,α,α-트리플루오로-4-톨릴)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;ADL-01-0068-5
710mg(1.6mmol)의 37, 50mL의 EtOH중의 0.5mL(16.3mmol)의 히드라진 하이드레이트를 이용하여 49와 동일한 공정으로 수행하였다. 회수된 생성물 650mg(98% 조생성물)을 추가로 더 정제하지 않았다. 소량의 원하는 생성물을 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 54(ADL-01-0068-5)을 수득하였다.1H NMR (HCl 염, CDCl3) δ2.0(br, m, 4H, -CH2CH2-), 2.9(br, s, 3H, -NCH3), 6.3(br, m, 1H, -CH), 7.2-7.5(복합, 8H, 방향족). MS(FAB) m/z 405. (C,H,N)C22H26N3OF3·1.5HCl에 대한 분석.
실시예 95
2-(2-N,N-디메틸술폰아미도-2-아미노-α,α,α-트리플루오로-4-톨릴)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0069-3
100mg(0.24mmol)의 54, 0.8mL(6.3mmol)의 트리에틸아민 및 13mL의 건조 염화메틸렌을 이용하여 50과 같은 방법으로 수행하였다. 조생성물을 1% 대 5%의 MeOH:염화메틸렌의 단계적 기울기를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 110mg(80%)을 생성시켜 디에틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 55(ADL-01-0069-3)을 수득하였다.1H NMR (HCl 염, CDCl3) δ2.0(br, m, 4H, -CH2CH2-), 2.9(s, 3H, -NCH3), 3.3(d, 6H, -(SO2CH3)2), 6.3(br, m, 1H, -CH), 7.1-8.0(복합, 8H, 방향족). MS(FAB) m/z 497. (C,H,N)C24H30N3OF3S2·HCl·0.5H2O에 대한 분석.
실시예 96
2-(N-메틸술폰아미도-2-아미노-α,α,α-트리플루오로-4-톨릴)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0077-6
화합물(55) 51mg(0.1mmol), 1.0M NaOH 30mL 및 2:1 MeOH:THF 1.9mL를 사용하여 화합물(51)과 같은 공정을 수행하였다. 조생성물을 2% 암모니아와 함께 1 내지 5% MeOH:염화메틸렌의 단계적 기울기를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수 생성물 27mg(63%)을 수득하고, 그 생성물을 디메틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 화합물(56)(ADL-01-0077-6)을 생성시켰다.1H NMR(HCl 염, CDCl3)δ2.0(br, m, 4H, -CH2CH2-), 2.9(br, s, 3H, -NCH3), 3.1(br, s, 3H, -SO2CH3), 7.1-7.3(복합, 8H, 방향족). MS (FAB) m/z 483. (C,H,N) C23H28N3O3SF3·HCl·0.25H2O에 대한 분석.
실시예 97
2-(2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0089-1
화합물(40) 2.6g(7.1mmol), EtOH 70mL중의 히드라진 하이드레이트 2.5mL(80.2mmol)을 사용하여 화합물(49)과 같은 공정을 수행하였다. 회수된 생성물 1.8g을 2% 암모니아와 함께 1 내지 9% MeOH:염화메틸렌의 단계적 기울기를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수 생성물 1.1g(47%)을 수득하고 디메틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 57(ADL-01-0089-1)을 생성시켰다.1H NMR(유리 염기, CDCl3)δ1.7-1.9(br, m, 4H, -CH2CH2-), 2.7(s, 3H, -NCH3), 6.1(br, m, 1H, CH), 6.5-6.8(복합, 3H, 방향족), 7.0(m, 2H, 방향족), 7.3(복합, 4H, 방향족). MS (FAB) m/z 337. (C,H,N) C21H27N3O·2HCl·0.5 H2O에 대한 분석.
실시예 98
2-(4-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0103-0
39를 2.3g(6.3mmol), EtOH 70ml중의 히드라진 하이드레이트 2.4ml(75.4mmol)을 사용하여 49와 같은 공정을 수행하였다. 회수된 생성물 1.7g을 2% 암모니아와 함께 2 내지 3% MeOH:염화메틸렌의 단계식 기울기를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수 생성물 1.53g(73%)을 수득하고 디메틸 에테르중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 58(ADL-01-0103-0)을 형성하였다.1H NMR(유리 염기, CDCl3)δ1.8(br, m, 4H, -CH2CH2-), 2.7(s, 3H, -NCH3), 6.1(br, m, 1H, -CH), 6.7(m, 2H, 방향족), 7.0(d, 2H, 방향족), 7.3(복합, 5H, 방향족). MS (FAB) m/z 337. (C,H,N) C21H27N3O·2HCl· 0.75 H2O에 대한 분석.
실시예 99
2-(N,N-디메틸술폰아미도-2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0112-1
57를 500mg(71.5mmol), MsCl 1.1ml(14.8mmol), 트리에틸아민 3.0ml(22.2mmol) 및 건조 염화메틸렌 8.0ml를 사용하여 50와 같은 공정을 수행하였다. 조생성물을 2% 암모니아와 함께 1 내지 4% MeOH:염화메틸렌의 단계식 기울기를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 308g(42%)를 수득하였다. 소량의 화합물을 디에틸에테르 중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 59(ADL-01-0112-1)을 수득하였다.1H NMR(유리 염기, CDCl3)δ1.8(br, m, 4H, -CH2CH2-), 2.8(s, 3H, -NCH3), 3.4(s, 6H, (-SO2CH3)2), 6.1(br, m, 1H, -CH), 7.0-7.5(복합, 9H, 방향족), MS (FAB) m/z 493. (C,H,N) C23H31N3O5S2·HCl에 대한 분석.
실시예 100
2-(N,N-디메틸술폰아미도-2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0127-1
58을 400mg(1.2mmol), MsCl 0.55ml(7.1mmol), 트리에틸아민 1.6ml(11.8mmol) 및 건조 염화메틸렌 12.0ml를 사용하여 50와 같은 공정을 수행하였다. 조생성물을 2% 암모니아와 함께 2 내지 5% MeOH:염화메틸렌의 단계식 기울기를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 395g(68%)를 수득하였다. 화합물을 디에틸에테르 중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 60(ADL-01-0127-9)를 수득하였다.1H NMR(유리 염기, CDCl3)δ1.8(br, m, 4H, -CH2CH2-), 2.8(s, 3H, -NCH3), 3.4(s, 6H, (-SO2CH3)2), 6.1(br, m, 1H, -CH), 7.0-7.5(복합, 9H, 방향족), MS (FAB) m/z 493. (C,H,N) C23H31N3O5S2.HCl. 0.25 H2O에 대한 분석.
실시예 101
2-(2-히드록시페닐)-N-메틸-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; ADL-01-0061-0
-78℃에서 건조 염화메틸렌 10ml중의 34(700mg; 1.8mmol) 용액에 15분에 걸쳐 10.8ml(10.8mmol; 염화메틸렌 중의 1.0M BBr3용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. TLC(95:5 염화메틸렌: MeOH w/2% 암모니아)는 출발 물질이 전혀 남아있지 않을 것을 나타냈다. 30분 후에, 3N HCl을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반시켰다(백색 침전물이 관찰됨). 혼합물을 포화된 중탄산염을 사용하여 중성으로 만들고 염화메틸렌(3×100Mml)를 사용하여 추출시켰다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 여과시키고 진공하에서 농축시켜 조생성물 610mg을 수득하였다. 조생성물을 2 내지 3% MeOH:염화메틸렌의 단계식 기울기를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 500g(82%)를 수득하였다. 생성물을 디에틸에테르 중의 1.0M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 61(ADL-01-0061-0)을 수득하였다.1H NMR(유리 염기, CDCl3)δ1.7(br, m, 4H, -CH2CH2-), 2.9(s, 3H, -NCH3), 6.1(br, m, 1H, -CH), 6.8-7.4(복합, 9H, 방향족), MS (FAB) m/z 338. (C,H,N) C21H26N2O2S2·HCl·0.5H2O에 대한 분석.
실시예 102
N-메틸-N-[(1S)-페닐-2-(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-3,4,5-트리메톡시페닐아세트아미드 HCl (A)
ADL-01-140-2
질소 분위기하에서 CH2Cl210ml중의 3,4,5-트리메톡시페닐아세트산(1.0g, 4.43mmol) 용액에 피리딘(0.12g, 1.5mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(휴니그 염기)(0.57g, 4.43mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 DCC(1.37g, 6.65mmol)을 하나의 부분에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 교반시키고 CH2Cl210ml 중의 디아미넬(0.65g, 3.0mmol) 용액을 첨가하고 20시간 동안 실온으로 가온시키면서 계속해서 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3수용액에 가하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 생성물을 실리카 겔 칼럼상에서 정제시켰다 [용매 시스템: CHCl3:CH3OH:28% NH4OH(98:2:2)]. 유리 염기를 1M 에테르성 HCl로부터 염산염으로 전환시키고 CH2Cl2:Et2O(1:1)로부터 재결정하여 옅은 분홍색 고체로서 HCl 0.64g(46%)를 수득하였다; 융점: 230-232℃;1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ2.20(m,4H), 2.85(s,3H), 3.00-4.30(m,5H), 3.70(ms, 9H), 4.50(m,2H), 5.30(d, J=15.0 Hz, 1H), 6.50(m,3H), 7.28(m,5H).
C24H32N2O5·HCl·0.25H2O에 대한 분석:
이론치: C, 61.40; H, 7.19; N, 5.97
실측치: C, 61.36; H, 6.84; N, 5.91.
화합물의 구조는 하기에 제시된다:
화학식(IV)의 화합물
중간체
하기의 중간체를 제조하였다.
디아민 3의 합성
(±)-트랜스-2-피롤리디닐-N-메틸시클로헥실아민 (3)
라세믹 디아민(3)을 [참고 문헌(10,11)]에 기록된 많은 방법에 의해 제조하였다. 대안적으로, 아민을 또한 반응식(I)에 설명된 방법에 따라 시클로헥센 옥사이드(1)를 제조하였고 [참고 문헌(12)]에는 갈색 오일로서 전체 수율이 70% 였다. 샘플을 증류에 의해 정제하였다(비점: 75-82℃/1.0mm, lit2, 비점: 76-80℃/1.2mm);1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.04-1.36(m,4H), 1.49-1.89(m,8H), 2.18(d, J=5.0 Hz, 1H), 2.52(s, 3H), 2.56-2.70(m,4H), 2.80-2.93(m,1H), 7.75(bs,1H). 상응하는 키랄 아민(3)은 참고 문헌 방법에 따라 제조할 수 있다.
참고 문헌:
(10) Szmuszkovicz, J.; Von Voigtlander, P.F.J. Med Chem. 1982, 25, 1125-1126.
(11) DeCosata, B.; George, C.; Rothman, R.B.; Jacobson, A.E.; Rice, K.E. FEBBS Lett. 1987, 223, 335-339.
(12) Freeman, J.P.; Michalson, E.T.; D'Andrea, S.V.; Baczynskyj, L.; Von Voigtlander, P.F.; Lahti, R.A.; Smith, M.W.; Lawson, C.F.; Scahill, T.A.; Mizsak, S.A.; Szmuszkovicz, J.J. Med. Chem. 1991, 34, 1891-1896.
아릴아세트아미드의 합성
아릴 아세트아미드(±)5HCl의 일반적인 제조 방법
질소 분위기하에서 0→5℃에서 건조 CH2Cl220ml중의 아릴 아세트산(4)(1.5mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.5mmol)을 첨가하였다. N,N-디시클로헥실-카르보디이미드(2.0mmol)을 하나의 부분에 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 30분 동안 계속해서 교반시켰다. 건조 CH2Cl210ml중의 (±) 3(1.0mml) 용액을 첨가하고 반응 과정을 CHCl3:CH3OH:28% NH4OH (93:5:2)에 상응하는 용매 시스템중에서 TLC에 의해 모니터링한다. 디아민(3)이 없어진 후에, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3로 중단시키고 15분 동안 계속해서 교반시켰다. 침전된 N,N'-디시클로헥실우레아(DCU)는 여과에 의해 제거하고 여과 케이크를 부가량의 CH2Cl2로 세척하였다. 배합된 여과물을 증발시켜 건조시키고 잔여물을 각각의 화합물에 대해 언급되는 용매 시스템으로부터 실리카 겔 칼럼상에서 또는 크로아토트란 실리카 겔 판 형태를 사용하여 정제시켜 유리 염기로서 (±)5를 수득하였다. 염산염을 소량의 CH2Cl2중에 (±) 5를 용해시키고 1M HCl 2.0 당량을 첨가하여 제조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 HCl 염을 하기에 제시된 용매로부터 재결정시켰다. 하기에 제공된 수득물은 전단계에 대한 것이다.
실시예 103
(±)-트랜스-2-니트로-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5a HCl]
ADL-01-0012-3
2-니트로페닐아세트산으로부터 제조하여 [정제를 위한 용매 - CH2Cl2:CH3OH:28% NH4OH (98:2:2)] 백색 고체(2-프로판올)을 21% 수득하였다; 융점: 267-269℃ (d);1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.00-1.44(m,2H), 1.60-2.35(m,8H), 2.85(m,1H), 3.15(s,3H), 3.18-3.35(m,4H), 3.40(m,1H), 3.85(m,1H), 4.33(dd, J=10.0Hz, 2H), 4.64(m,1H), 7.35(m,1H), 7.56(m,2H), 8.05(d, J=7.8Hz, 1H), 11.02(bs,1H).
C19H27N3O3·HCl에 대한 분석:
이론치: C, 59.75; H, 7.39; Cl, 9.28; N, 11.00
실측치: C, 59.98; H, 7.38; Cl, 8.96; N, 10.85.
실시예 104
(±)-트랜스-2-아미노-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5b HCl]
ADL-01-0014-9
CH3OH 30ml중의 (±)5a HCl(0.5g, 1.31nmol)의 용액에 10% Pd/C(100mg)을 첨가하고 3시간 동안 주위 온도에서 파르 장치에서 50PSI에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 판을 통해 여과시켜 제거하고 뜨거운 CH3OH로 세척하고 배합된 여과물을 증발시켜 건조시킨다. 잔여물을 2-프로판올로부터 재결정시켜 백색 고체로서 (±)5b HCl 0.45g(95%)를 수득하였다; 융점: 213-215℃;1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.05-1.40(m,2H), 1.65-2.25(m,8H), 3.10(s,3H), 2.90-3.25(m,4H), 3.50(d, J=12.0, 1H), 3.65(m,1H), 3.88(m,1H), 4.20(d, J=12.5Hz, 1H), 4.70(m,1H), 6.65(m,2H), 7.00(m,2H), 7.25(bs,2H).
C19H29N3O·HCl·0.5H2O에 대한 분석:
이론치: C, 63.23; H, 8.66; N, 11.64
실측치: C, 63.59; H, 8.76; N, 11.61.
실시예 105
(±)-트랜스-2-니트로-4,5-디클로로-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5c HCl]
ADL-01-0015-6
화합물을 문헌[DeCosata, B.; Linda, B.; Rothman, R. B.; Jacobson, A.E.; Bykov, V.; Pert, A.; Rice, K. E. FEBBS Lett. 1989, 249, 178-182]에 따라 제조하였다;1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.15-1.45(m,2H), 1.55-2.30(m,8H), 3.10(s,3H), 2.85-3.20(m,4H), 3.40(m,1H), 3.88(m,1H), 4.25(d, J=14.5Hz, 1H), 4.45(d, J=15.0Hz, 1H), 4.65(m,1H), 7.70(s,1H), 8.13(s,1H).
C19H25Cl2N3O3·HCl에 대한 분석:
이론치: C, 50.62; H, 5.81; N, 9.32
실측치: C, 50.61; H, 5.61; N, 9.20.
실시예 106
(±)-트랜스-2-아미노-4,5-디클로로-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5d HCl]
ADL-01-0016-4
화합물을 문헌[DeCosata, B.; Linda, B.; Rothman, R. B.; Jacobson, A.E.; Bykov, V.; Pert, A.; Rice, K. E. FEBBS Lett. 1989, 249, 178-182]에 따라 (±) 5c HCl로부터 수득하였다;1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.10-1.40(m,4H), 1.48-2.20(m,8H), 3.00(s,3H), 3.10-3.30(m,4H), 3.55(d, J=14.0Hz, 1H), 3.85(d, J=14.0Hz, 1H), 4.50(m,1H), 6.75(s,1H), 7.08(s,1H).
C19H27Cl2N3O·HCl·10.75H2O에 대한 분석:
이론치: C, 52.54; H, 6.84; N, 9.67
실측치: C, 52.561; H, 6.63; N, 9.33.
실시예 107
(±)-트랜스-2-메탄술폰아미도-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5e HCl]
ADL-01-0025-5
질소 분위기하에서 0℃에서 건조 CH2Cl240ml중의 유리 염기 (±)5b(1.0g, 3.2mmol)의 용액에 Et3N(1.86g, 18.4mmol)을 첨가하였다. 건조 CH2Cl215ml중의 메탄술포닐 클로라이드(1.14g, 9.92mmol) 용액을 15분 내에 한방울씩 첨가하였다. 2분 후에 실온에서 TLC[용매 시스템: CHCl3:CH3OH:28% NH4OH(93:5:2)]은 여전히 출발 물질이 존재하는 것을 보여주었다. 부가량의 Et3N(1.86g) 및 메탄술포닐 클로라이드(1.14g)을 첨가하고 추가 2시간 동안 교반을 계속하였으며 이때에는 출발 물질이 반응 혼합물에서 전혀 관찰되지 않았다. 혼합물을 CH2Cl240ml로 희석시킨 후, 포화된 NaHCO3, 물, 포화된 염 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 용매의 제거는 수반되는 가수분해에서 직접 사용되는 갈색 기포로서 비스-술폰아미드를 수득하였다.
CH3OH:THF(2:1) 60ml 중의 비스-술폰아미드(1.0g, 2.12mmol)의 용액에 10M 수성 NaOH(0.96ml, 9.6mmol)을 첨가하였다13. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시킨 후 1N HCl로 산성화시켯다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔여물을 CH2Cl2중에 재용해시켰다. 그 후 CH2Cl2층을 5% NaHCO3, 포화된 염 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고 실리카 겔 칼럼상의 크로마토그래피로 정제시켜[용매 시스템: CHCl3:CH3OH:28% NH4OH(95:5:2)] 오일로서 모노-술폰아미드(유리 염기)를 수득하였다;1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.05-1.95(m,12H), 2.45-2.80(m,5H), 2.95(s,3H), 3.10(s,3H), 3.50(d, J=13.8Hz, 1H), 3.65(m,1H), 3.85(d, J=14.0Hz, 1H), 4.45(m,1H), 7.05(m,1H), 7.15(m,2H), 7.45(d, J=8.5Hz, 1H). 염산염을 CH2Cl2중에 유리 염기를 용해시키고 1M 에테르성 HCl 1.2 당량을 첨가하고 2-프로판올로부터 재결정시켜 베이지색 고체로서 (±)5e HCl 0.37g(38%)를 수득하였다;1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.10-2.20(m,12H), 2.90-3.20(m,4H), 3.00(s,3H), 3.15(s,3H), 3.50(m,1H), 3.65(d, J=13.5Hz, 2H), 3.80(m,1H), 4.40(m,1H), 7.05-7.30(m,3H), 7.60(d, J=8.0Hz, 1H), 8.90(bs,1H).
C20H31N3O3S·HCl·0.25H2O에 대한 분석:
이론치: C, 55.28; H, 7.54; N, 9.67.
실측치: C, 55.40; H, 7.39; N, 9.49.
참고 문헌:
(13) Li, C.-S.; Black, W. C.; Chan, C.-C.; Ford-Huctchinson, A. W.; Gordon, R.; Guay, D; Kargman, S.; Lau, C. K.; Mancini, J.; Ouimet, N.; Roy, P.; Vickers, P.; Wong. E.; Young, R. N.; Zamboni, R.; Praist, P. J. Med. Chem. 1995, 38, 4897-4905.
실시예 108
N-[2-(±)-트랜스-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미도]글리신 하이드로클로라이드[(±)5f HCl]
ADL-01-0028-9
질소 분위기하에서 실온에서 건조 DMF 15ml중의 (±)5b(유리 염기, 1.0g, 3.2mmol)의 용액에 95%NaH(0.083g, 3.3mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반시킨 후, 혼탁 용액을 건조 DMF 10ml중의 3차-부틸 브로모아세테이트(0.66g, 3.4mmol)의 교반 용액 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 계속해서 교반시켰지만 반응 혼합물의 TLC[용매 시스템: CHCl3:CH3OH:28% NH4OH(93:5:2)]은 여전히 출발 물질이 존재하는 것을 보여주었다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔여물을 CH2Cl2/물 사이에 분배시켰다. 생성물을 CH2Cl2:CH3OH(9:1)로부터 실리카 겔상에서 정제시키고, CH2Cl2:Et2O(1:1)로부터 재결정시켜 상응하는 3차-부틸 에세르 0.16(12%)를 수득하였다;1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.05-1.35(m,4H), 1.35(s,9H), 1.55-2.20(m,8H), 2.92(b,4H), 3.12(s,3H), 3.45(m,1H), 3.60(d, J=14.0Hz, 2H), 3.78(bt,2H), 3.95(m,1H), 5.75(b,1H), 6.38(d, J=6.5Hz, 1H), 6.60(t, J=5.5Hz, 1H), 7.00(m,2H). 출발 물질을 또한 50% 수율로 회수되었다.
3차-부틸 에스테르(0.16g, 0.372mmol)을 4N 수성 HCl 10ml중에 현탁시키고 아니솔 한 방울을 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔여물을 CH3CN에 재용해시키고 여과시켰다. 여과물을 감압하에서 증발시키고 잔여물을 2-프로판올:에테르(1:1)로부터 재결정시켜 백색 고체로서 (±)5f HCl 0.070g(42%)를 수득하였다; 융점: 212-214℃ (d);1H NMR(200 MHz, DMSO-d6)δ1.15-2.25(m,12H), 2.90 (m,1H), 3.05(s,3H), 3.14-3.70(m,6H), 3.85(bs,2H), 4.55(b,1H), 6.37(d, J=6.0Hz, 1H), 6.55(t, J=5.0Hz, 1H), 6.95(m,2H), 9.80(b,1H).
C21H31N3O3·HCl·H2O에 대한 분석:
이론치: C, 58.93; H, 8.00; N, 9.81
실측치: C, 58.79; H, 7.64; N, 9.43
실시예 109
(±)-트랜스-4-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5g HCl]
ADL-01-0066-9
질소 분위기하에서 건조 CH2Cl210ml중의 4-트리플루오로메틸페닐 아세트산(1.45g, 7.08mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(HOBT)(0.95g, 7.08mmol)을 첨가하고 교반시켰다. 반응 혼합물을 0에서 5℃로 냉각시키고 고체 EDCI([1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 HCl])(1.35g, 7.08mmol)을 첨가하고 상기 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 건조 CH2Cl210ml중의 (±)3(1.0g, 5.48mmol) 용액을 첨가하한 후 N,N-디이소프로필에틸아민(휴니그 염기)(0.915g, 7.08mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시켰다. 그 후 반응 혼합물을 얼음같이 찬 과량의 NaHCO3용액에 붓고 30분 동안 교반시켰다. CH2Cl2로 희석시킨 후, 유기상을 분리시키고, 포화된 염 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래피로 정제되는[용매 시스템: CH2Cl2:CH3OH:28% NH4OH(99:1:2)] 갈색 오일을 수득하여 유리 염기로서 원하는 생성물을 수득하였다. 염산염을 1M 에테르성 HCl로부터 제조하고 CH2Cl2:Et2O(1:1)로부터 재결정시켜 크림색 고체로서 (±)5g HCl 0.68g(30%)를 수득하였다; 융점: 213-215℃;1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.02-1.47(m,4H), 1.52-2.22(m,8H), 2.75-2.90(m,2H), 2.94(s,3H), 3.07(m,1H), 3.37(m,1H), 3.62(d, J=15.0Hz, 1H), 3.77(m,1H), 4.17(d, J=15.0Hz, 1H), 4.57(m,1H), 7.30(d, J=8.0Hz, 2H), 7.38(d, J=8.0Hz, 2H).
C20H27F3N2O·HCl·0.25H2O에 대한 분석:
이론치: C, 58.68; H, 7.02; N, 6.84
실측치: C, 58.68; H, 6.84; N, 6.69.
4-트리플루오로메틸페닐 아세트산의 질소화:
일반적인 방법:
2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐 아세트산[4, R=2-NO2(4-CF3)-C6H4CH2]의 제조
무수 분위기하에서 0℃에서 빙초산 8ml중의 4-트리플루오로메틸페닐 아세트산(2.5g, 12.25mmol)의 용액에 연기나는 H2SO4(11% SO3)(주의1) 5ml를 첨가한 후 10분내에 90% HNO3(3.5ml, 73.14mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시키고 얼음물을 가했다. 생성된 고체를 여과시키고 차거운 탈이온수로 세척하고 건조시켜 준백색 고체로서 원하는 생성물 2.5g(82%)를 수득하였다;1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ4.02(s,2H), 7.41(d, J=8.0Hz, 2H), 7.74(d, J=8.0Hz, 2H), 8.28(s,1H). 생성물을 수반되는 반응에 직접 사용하였다.
실시예 110
(±)-트랜스-2-니트로-4-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5h HCl]
ADL-01-0065-1
실시예 II에 설명된 방법에 따라 2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐 아세트산으로부터 제조하여 크림색 고체로서 (±)5h HCl을 56% 수율로 수득하였다; 융점: 259-261℃(d);1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.10-1.42(m,4H), 1.51-2.25(m,8H), 2.95-3.25(m,3H), 3.14(s,3H), 3.40(m,1H), 3.90(m,1H), 3.90(m,1H), 4.35(d, J=13.8Hz, 1H), 4.55(d, J=14.0Hz, 1H), 4.60(m,1H), 7.80(dd, J=7.8Hz, 2H), 8.25(s,1H).
C20H26F3N3O3·HCl·0.25H2O에 대한 분석:
이론치: C, 52.86; H, 6.10; N, 9.25
실측치: C, 52.85; H, 6.02; N, 9.13.
실시예 111
(±)-트랜스-2-아미노-4-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5i HCl]
ADL-01-0080-0
질소 분위기하에서 50℃에서 무수 알코올 20ml중의 유리 염기 4h (0.4g, 0.97mmol)의 용액에 히드라진 히드레이트 2ml를 첨가하고 반응 혼합물을 교반시켰다. 라니(등록상표명) 니켈(물중의 50% 슬러리)를 서서히 첨가하고 반응 과정을 TLC[용매 시스템: CHCl3:CH3OH:28% NH4OH(99:1:2)] 판 상에서 측정하였다. 필요한 경우 더 많은 라니(등록상표명) 니켈을 반응 혼합물에 참가하였다. 반응이 완결되는 때, 과량의 라니(등록상표명) 니켈을 도입시켜 히드라진 히드레이트를 분해시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 판을 통해 여과시키고 판을 뜨거운 CH3OH로 세척하였다. 여과물을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼[용매 시스템: CHCl3:CH3OH:28% NH4OH(99:1:2)]상에서 정제시키고 염산염을 1M 에테르성 HCl로부터 제조하였다. CH2Cl2:Et2O(2:1)로부터 재결정시켜 백색 고체로서 (±)5i HCl 0.2g(48%)를 수득하였다; 융점: 248-250℃(d);1H NMR(200 MHz, DMSO-d6)δ1.15-2.18(m,12H), 3.00(s,3H), 3.15-4.10(m,7H), 4.50(m,1H), 6.80(d, J=7.8Hz, 1H), 6.92(s,1H), 7.10(d, J=8.0Hz, 1H), 10.0(bs,1H).
C20H28F3N3O·HCl·0.5H2O에 대한 분석:
이론치: C, 56.01; H, 7.05; N, 9.80
실측치: C, 55.70; H, 7.03; N, 9.65.
실시예 112
(±)-트랜스-2-비스메탄술폰아미도-4-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5j HCl]
ADL-01-0118-8
화합물을 (±)5e의 제조의 제 1 부분에 설명된 방법에 따라 유리 염기 (±)5i(0.5g, 1.30mmol)로부터 제조하였다. 비스메탄술폰아미드를 실리카 겔 칼럼[용매 시스템: CH2Cl2:CH3OH:28% NH4OH(96:2:2)] 상에서 정제시켜 기포로서 원하는 생성물을 측정하였다. 염산염을 1M 에테르성 HCl로부터 제조하고 2-프로판올:Et2O(1:1)로부터 재결정하여 베이지색 고체로서 (±)5j HCl 0.23g(30%)를 수득하였다; 융점: 224-226℃(d);1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.12-1.51(m,4H), 1.53-2.24(m,8H), 1.82-3.17(m,2H), 2.98(s,3H), 3.32-3.56(m,2H), 3.28(s,3H), 3.33(s,3H), 3.77(m,1H), 3.97(d, J=14.0Hz, 1H), 4.27(d, J=14.0Hz, 1H), 4.62(m,1H), 7.39(s,1H), 7.55(d, J=8.0Hz, 1H), 7.85(d, J=8.0Hz, 1H).
C22H32F3N3O5S2·HCl에 대한 분석:
이론치: C, 45.87; H, 5.77; N, 7.29
실측치: C, 45.53; H, 5.81; N, 7.00.
실시예 113
(±)-트랜스-2-메탄술폰아미드-4-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5k HCl]
ADL-01-0137-8
실온에서 CH3OH:THF(2:1) 9ml 중의 염기 (±)5j HCl(0.16g, 0.23mmol)의 용액에 10M 수성 NaOH 0.12ml를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고 건조될때까지 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2중에 재용해시키고 포화된 NaHCO3수용액으로 염기화시켰다. 유기층을 분리하고, 물, 포화된 염 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 유리 염기로서 생성물을 수득하였다. 염산염을 1M 에테르성 HCl로부터 제조하고 CH2Cl2:Et2O(1:1)로부터 재결정시켜 베이지색 고체로서 (±)5k HCl 0.085g(61%)를 수득하였다; 융점: 209-211℃(d);1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.15-1.24(m,4H), 1.50-2.10(m,8H), 2.20(m,2H), 2.90-3.10(m,2H), 3.05(s,6H), 3.55(m,2H), 3.80(m,1H), 4.64(m,1H), 7.20(dd, J=7.8Hz, 2H), 7.88(s,1H), 9.00(s,1H).
C21H30F3N3O3S·HCl·0.125H2O에 대한 분석:
이론치: C, 50.42; H, 6.30; N, 8.40
실측치: C, 50.62; H, 6.49; N, 8.00.
실시예 114
N-[2-(±)-트랜스-4-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미도]글리신 하이드로클로라이드[(±)5l HCl]
ADL-01-0130-3
질소 분위기하에서 0℃에서 무수 THF 10ml중의 유리 염기 (±)5i (0.767g, 2.0mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(휴니그 염기)(1.55g, 12.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반시킨 후 브로모아세트산 3차-부틸 에스테르(1.95g, 10.0mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 계속해서 교반시키는 동안 72시간 동안 실온으로 가온시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔여물을 잔여물을 CH2Cl2/물 사이에 분배시켰다. 그 후 유기상을 포화된 NaHCO3, 포화된 염 용액으로 세척하고, 무수 NaSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 실리카 겔 칼럼[용매 시스템: CHCl3:CH3OH:28% NH4OH(96:2:2)]상에서 정제시켜 중간체 3차-부틸 에스테르 0.477g(40%)을 수득하였다;1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.05-1.25(m,4H), 1.38-1.90(m,1H), 1.40(s,9H), 2.15-2.75(m,5H), 2.85(s,3H), 3.60(m,2H), 3.75(d, J=4.0Hz, 2H), 4.45(m,1H), 5.85(m,1H), 6.55(s,1H), 6.80(d, J=7.5Hz, 1H), 7.10(d, J=7.8Hz, 1H).
상기 3차-부틸 에스테르(0.47g, 0.77mmol)을 4N 수성 HCl 10ml중에 현탁시키고 아니솔 2-3 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반시키고 여과시켰다. 생성물에 에테르를 첨가하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 베이지색 고체로서 (±)5l HCl 0.17g(41%)를 수득하였다; 융점: 178-180℃ (d); MS (FAB) 442 (M+1);1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.05-2.20(m,12H), 2.75(s,3H), 2.90-3.25(m,5H), 3.30-3.55(m,2H), 3.70-4.35(m,4H), 4.65(m,1H), 6.72(s,1H), 6.80(m,1H), 6.95(d, J=7.7Hz, 1H).
C22H30F3N3O3·HCl·0.125Et2O에 대한 분석:
이론치: C, 55.47; H, 6.67; N, 8.62
실측치: C, 55.64; H, 7.06; N, 9.00.
실시예 115
(±)-트랜스-3-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5m HCl]
ADL-01-0083-4
실시예 II에 설명된 방법에 따라 3-트리플루오로메틸페닐 아세트산으로부터 크림색 고체로서 (±)5m HCl을 67% 수율로 수득하였다; 융점: 245-247℃;1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.15-1.55(m,4H), 1.60-2.30(m,8H), 2.80-3.05(m,2H), 3.00(s,3H), 3.18(m,1H), 3.45(m,1H), 3.75(d, J=15.0Hz, 1H), 3.85(m,1H), 4.25(d, J=14.8Hz, 1H), 4.65(m,1H), 7.40(m,4H).
C20H27F3N2O·HCl·0.25H2O에 대한 분석:
이론치: C, 58.68; H, 7.02; N, 6.84
실측치: C, 58.46; H, 7.17; N, 6.69.
3-트리플루오로메틸페닐 아세트산의 질소화:
2-니트로-3-트리플루오로메틸페닐 아세트산[4, R=2-NO2(3-CF3)-C6H4CH2] 및 5-니트로-3-트리플루오로메틸페닐 아세트산[4, R=5-NO2(3-CF3)-C6H4CH2]의 제조
초기에 생성된 바와 같이 66% 수율로 2- 및 5-니트로 화합물의 1:1 비분리성 혼합물로의 3-트리플루오로페닐아세트산의 질소화. 화합물의 구조적 결정은1H NMR을 기초로 하였다. 혼합물을 축합 반응에서 사용하였다.
실시예 116
(±)-트랜스-5-니트로-3-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5n HCl] 및 (±)-트랜스-2-니트로-3-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5o HCl]
ADL-01-0087-1 및 ADL-01-0088-3
화합물을 2- 및 5-니트로페닐아세트산의 혼합물로부터 실시예 109에서 제시된 바와 같이 제조하여 혼합물의 생성물을 수득하였다. 초기에 화합물을 실리카 겔 칼럼[용매 시스템: CHCl3:CH3OH:28% NH4OH(96:2:2)]상에서 정제시켜 순수 혼합물로서 화합물의 유리 염기를 생성하였다. 생성물을 다시 4mm 실리카 겔 판[용매 시스템: 2% NH4OH을 함유하는 CHCl3]을 사용하는 크로마토트란상에서 정제시켰다. 제 1 생성물을 단리시키고 염산염으로 전환시키고 염을 2-프로판올:에테르(1:1)로부터 재결정하여 크림색 고체로서 (±)5n HCl을 10% 수율로 수득하였다; 융점: 236-238℃;1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.15-1.55(m,4H), 1.65-2.30(m,8H), 2.85-3.20(m,3H), 3.10(s,3H), 3.40(m,1H), 3.70(d, J=14.0Hz, 1H), 3.85(m,1H), 4.60(brd,2H), 7.90(s,1H), 8.25(s,1H), 8.32(s,1H).
C20H26F3N3O3·HCl에 대한 분석:
이론치: C, 53.39; H, 6.05; N, 9.34
실측치: C, 53.28; H, 6.06; N, 9.36.
제 2 생성물, (±)5o HCl을 또한 2-프로판올:에테르(1:1)로부터 염산염을 재결정한 후에 백색 고체로서 10% 수율로 단리시켰다; 융점: 243-245℃;1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.10-1.50(m,4H), 1.55-2.20(m,8H), 2.90-3.20(m,3H), 3.10(s,3H), 3.44(m,1H), 3.65(d, J=13.5Hz, 1H), 3.90(m,1H), 4.65(brd,2H), 7.70(s,1H), 7.82(s,1H).
C20H26F3N3O3·HCl·H2O에 대한 분석:
이론치: C, 51.34; H, 6.25; N, 8.98
실측치: C, 51.69; H, 6.24; N, 8.89.
실시예 117
(±)-트랜스-2-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5p HCl]
ADL-01-0114-7
화합물을 실시예 II에 따라 2-트리플루오로메틸페닐아세트산으로부터 제조하였다. 염산염을 1M 에테르성 HCl로부터 제조하고 2-프로판올:에테르(1:1)로부터 재결정시켜 (±)5p HCl을 20% 수율로 수득하였다; 융점: 282-284℃ (d);1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ1.20-1.50(m,4H), 1.55-2.30(m,8H), 3.85-3.04(m,2H), 3.08(s,3H), 3.10-3.27(m,1H), 3.40-3.60(m,1H), 3.90(m, d, J=14.5Hz, 2H), 4.26(d, J=14.7Hz, 1H), 4.63(m,1H), 7.26(t, J=8.0Hz, 1H), 7.45(t, J=8.0Hz, 1H), 7.60(t, J=7.5Hz, 2H).
C20H27F3N2O·HCl에 대한 분석:
이론치: C, 59.33; H, 6.97; N, 6.92
실측치: C, 59.28; H, 6.73; N, 6.84.
2-트리플루오로메틸페닐 아세트산의 질소화:
4-니트로-2-트리플루오로메틸페닐 아세트산[4, R=4-NO2(2-CF3)-C6H4CH2]의 제조
반응식(III)에 설명된 바와 같이 2-트리플루오로페닐아세트산의 질소화를 수행하여 대부분 상응하는 4-니트로 유도체를 생성시켰으며, 단지 미량의 6-니트로 화합물만이 프로톤 NMR에서 검출되었다:1NMR (200MHz, CDCl3) δ3.90(s, 2H), 7.55(d, J=8.4Hz, 1H), 8.35(dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H), 8.50(d, J=2.4Hz, 1H). 생성된 화합물은 후속 커플링 반응에서 직접 사용하였다.
실시예 118
(±)-트랜스-4-니트로-2-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5q HCl]
ADL-01-0116-2
실시예 109에 기술된 커플링 방법에 따라서 4-니트로-2-트리플루오로페닐아세트산으로부터 화합물을 제조하였다. 공지된 방법을 사용하여 염산 염을 제조하고, 2-프로판올:에테르(1:1)로부터 재결정화시켜서 (±) 베이지색 고형물로서 5q HCl(수율 37%)을 수득하였다; 융점 265-267℃(d);1H NMR(200MHz, CDCl3) δ1.15-1.45(m, 4H), 1.50-2.30(m, 8H), 2.85-3.20(m, 3H), 3.05(s, 3H), 3.45(m, 1H), 3.90(m, d, J=14.0Hz, 2H), 4.60(brd, 2H), 8.00(d, J=8.0Hz, 1H), 8.25(dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H), 8.25(dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H), 8.40(d, J=2.4Hz, 1H).
C20H26F3N3O3·HCl에 대한 분석:
이론치: C, 53.39; H, 6.05; N, 9.34
실측치: C, 53.29; H, 5.93; N, 9.17.
실시예 119
(±)-트랜스-4-아미노-2-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5r 2HCl]
ADL-01-0142-8
(±)5h의 제조에 대해 기술된 환원 방법에 따라서 유리 염기 (±)5q로부터 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 1M 에테르성 HCl로부터 디하이드로클로라이드로 전환시키고, CH2Cl2:CH3OH:Et2O(6:3:1)로부터 재결정화시켜서 백색의 고형물로서 (±)5r 2HCl(68% 수율)을 제조하였다; 융점 288-290℃(d);1H NMR(200MHz, DMSO-d6) δ1.10-2.20(m, 12H), 2.98(s, 3H), 3.00-3.30(m, 4H), 3.50(m, 1H), 3.80(d, J=14.5Hz, 1H), 4.20(d, J=14.8Hz, 1H), 4.50(m, 1H), 7.50(m, 3H),
C20H28F3N3O·2HCl에 대한 분석:
이론치: C, 52.64; H, 6.63; N, 9.21
실측치: C, 52.67; H, 6.52; N, 9.06.
실시예 120
(±)-트랜스-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]2,2-디페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5s HCl]
ADL-01-0013-1
아릴 아세트아미드의 제조에 대해 기술된 일반 방법에 따라서 디페닐아세트산으로부터 화합물을 제조하였다. 염산 염을 2-프로판올로부터 재결정화시켜서 백색 고체로서 (±)5s HCl(20% 수율)을 수득하였다; 융점: 295-297℃(d);1H NMR (200MHz, CDCl3) δ1.20-2.40(m, 12H), 2.85-3.15(m, 2H), 3.00(s, 3H), 3.25-3.60(m, 2H), 3.95(m, 1H), 4.75(m, 1H), 5.70(s, 1H), 7.35(m, 10H).
C25H32N2O·HCl·0.25H2O에 대한 분석:
이론치: C, 71.92; H, 8.09; N, 6.71.
실측치: C, 72.25; H, 8.40; N, 6.52.
실시예 121
(±)-트랜스-4-메틸술포닐-N-메틸-N-[(2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드[(±)5t HCl]
ADL-01-0071-9
실시예 109의 방법에 따라서 4-메틸술포닐페닐아세트산으로부터 화합물을 제조하고 염산 염을 CH2Cl2:Et2O(1:1)로부터 재결정화시켜서 담황색의 고형물로서 (±)5t HCl(50% 수율)을 제조하였다; 융점 152-154℃(d);1H NMR (200MHz, CDCl3) δ1.10-2.30(m, 12H), 2.95(s, 6H), 3.00-3.25(m, 2H), 3.40(m, 1H), 3.65(d, J=14.5Hz, 1H), 3.85(m, 1H), 4.35(d, J=14.0Hz, 1H), 4.67(m, 1H), 7.45(d, J=8.0Hz, 2H), 7.80(d, J=8.0Hz, 2H).
C20H30N2O3S·HCl·1.5H2O에 대한 분석:
이론치: C, 54.35; H, 7.75; N, 6.34.
실측치: C, 54.20; H, 7.38; N, 6.15.
조성물의 관점에서, 본 발명의 카파 작용제 화합물은 비경구용, 국소용 및 국부용 제형으로 제형된다.
조성물은 전신 투여, 및 국소 및 국부 투여를 위한 주사가능물질로서, 경구 및 직장 제형으로서, 피부, 눈, 입술 및 점막에 도포하기 위한 크림, 수성 또는 비수성 현탁액, 로션, 유탁액, 미분된 입자를 함유하는 현탁액 또는 유탁액, 겔, 포움 에어로졸, 고체 및 기타 적합한 적합한 비히클로서, 질에 투여하기 위한 좌제 또는 크림으로서, 및 붕대, 반창고, 생체접착제 및 드레싱과 조합한 것으로서 제형된다. 화합물은 국소 마취제 및 기타 치료제와 조합하여 제형될 수 있다. 조성물에 혼합될 수 있는 나머지 제제가 제공되어 본원에서 상기 방법에 제공되는 조성물의 투여 전, 동시 또는 이후에 투여될 수 있다. 이러한 제제로는 세팔로스포린, β-락탐, 테트라시클린, 반코마이신, 술파스 및 아미노글리코사이드를 포함하는 항생제, 아시클로버(acylovir)를 포함하는 항바이러스제, 및 클로트리마졸을 포함하는 항균제가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
방법의 관점에서, 본 발명은 특정 양의 화합물 또는 조성물을 포유동물에 도포하므로써 통각과민증을 치료하여 통증을 완화시키거나 제거하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명의 방법은 하기와 같은 포유 동물 신체에 존재하는 내적 또는 외적 통증을 치료하는 방법을 포함한다: 사고 또는 수술 과정에 의한 내적 손상; 찰과상, 화상, 표면 베임, 수술상 감염, 치통, 타박상, 자극, 포이즌 아이비(poison ivy)를 포함하나 이에 제한되지 않는 염증성 피부 상태, 알레르기성 발진 피부염 및 통각과민 통증 상태를 일으킬 수 있는 모든 상태 및 기타 이러한 상태와 같은 국소 감염, 물집, 화상 또는 급성 피부 손상 후의 염증과 관련된 자극을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
항통각과민증 활성의 평가
본 발명의 화합물의 약물 활성은 수 개의 공지된 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가할 수 있다. 몇몇 일반적인 모델이 본원에 기술된다.
(a) 시험관내 결합 검정(1차 스크린)14
이들 화합물의 초기 시험은 클로닝된 사람 카파 수용체에 결합하는 [3H]디프레노르핀이다. 1μM에서 80% 이상 결합을 억제하는 화합물을 적정하고, Ki값을 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 형질전환법의 IC50값에 의해 결정한다. IC50값은 방사선표지의 결합을 50% 억제하는 억제제의 농도이며, Ki값은 수용체에 대한 억제제의 친화도이다. 화합물을 또한 이 수용체에 결합하는 [3H]U69593(작용제)에 대해 시험한다. 단지 작용제 결합 또는 길항제 결합만을 억제하는 것으로 공지된 화합물은 없다. 그러나, 이러한 화합물은 수용체의 어느 한 영역에 대해 특이적이기 때문에 특이한 약물 특성을 가질 수 있다.
초기 특이성은 10μM에서의 델타 수용체 및 클로닝된 사람 mu에 결합하는 화합물[3H]디프레노프피네이르 시험하고, 80% 이상 결합을 억제하는 이러한 화합물을 적정하므로써 결정된다. mu 및 델타 수용체에 대해 100배 이상의 높은 Ki값을 가지지 않는 화합물은 더욱 추가의 부작용을 가질 수 있을 것이며, 특이적 화합물의 추가 평가를 수행할 수 없을 것이다.
참고문헌
(14) Raynor et al., Mo. Pharmacol. US, 330-334(1994)
(b) 염증이 있는 무릎관절 통각과민 모델 및 염증이 있는 무릎관절의 압박에 대한 혈압 반응
관절에서의 염증은 흔히 통각과민증(정상적인 굽히기 및 펴기 동안 및 온건한 무해한 압력을 가하는 동안의 통증) 및/또는 지속적인 통증[휴면 통증; Schaible et al.(1993) Pain 55:5-54]에 관련한다. 무릎관절 염증의 진행 동안, 하기와 같은 많은 결과가 일어난다: (i) 관절에서의 염증성 매개물의 합성 및 방출, (ii) 관절 함몰부에서의 구심성 신경 섬유로부터의 신경펩티드의 방출, 및 (iii) 그룹 II, III, IV 감각 섬유로부터의 제 1 구심성 신경 유출 증가[참조: Schaible et al.(1993) Pain 55: 5-54]. 이러한 결과의 중요한 사실은 낮은 강도의 자극에 대해 작고 가벼운 유수 및 비유수 구심성 신경의 반응이 증가한다는 것이다. 이러한 방식으로, 염증 조직에 신경자극을 주는 말초 신경은 다른 무해한 자극에 과장된 행동 반응, 즉, 통각과민증 상태를 일으킬 수 있다. 따라서, 무릎관절의 염증은 자발적인 구심성 신경 활성, 관절 굽히기 및 펴기로 과장되게 나타나는 외견[Schaible et al.(1995) J. Neurophysiol. 54: 1109-1122] 및 통증과 관련된 자율신경 반응의 징후[Sata et al(1984) Neurosci. Lett. 52:55-60]를 일으킬 것이다.
카올린 및 카라게닌의 혼합물의 무릎관절로의 주입은 실험용 관절염을 유발한다. 하기 예시되는 바와 같이, 이러한 치료는 관절 용적 및 원주에서 신뢰성있는 증가로 특징된다. 마취되지 않은 쥐에서, 이러한 관절 변화는 진행중인 통증 상태를 암시하는 체중 부하를 피하는 경향이 동반된다. 전기생리학 연구에 따라, 이러한 급성 관절염의 진행에서, 극도의 관절 왜곡에만 정상적으로 반응하는 C 및 Ad 단위체는 약간의 이동에 의해 활성화된다[Schaible et al.(1995) J. Neurophysiol. 54: 1109-1122] . 척수의 심층 후각에서의 무릎 관절 수용성 영역과의 척수 뉴우런은 관절의 급성 염증으로 과흡성의 진행이 분명하게 보여준다[Neugebauer et al.(1993) J. Neurosci. 70: 1365-1377] . 그룹 III 및 IV 신경 섬유의 이러한 감작은 카올린 및 카라게닌의 주입한 지 2 내지 3시간 내에 관찰되었으며, 시간 경과는 쥐의 무릎 관절 압박 모델에서의 통각과민증의 진행 과정 시간과 거의 유사하다. 이러한 관찰 결과는 척수 뉴우런 및 관절 1차 구심성 신경섬유가 민감화되어, 이러한 관절염 상태로 관찰되는 통각과민증의 기초가 될 수 있음을 나타낸다. 이러한 구심성 신경 투입은 일반적으로 국소적 염증 상태에 의해 발생되는 자극에 의해 일반적으로 활성화된 구심성 신경으로부터의 투입 과정에 관련된다. 상기 언급된 염증이 있는 무릎 관절 메카니즘 이외에, 혈압(BP) 변화는 또한 골격근에 위치한 수용체로부터 구심 신경 활성에 의해 반사적으로 일어날 수 있다[Williamson et al.(1994) J. Physiol. 475:351:357]. 이러한 반응은 근육내 압력의 변화 및 압박되는 근육양의 특성에 의존한다. 그러나, 이러한 특정 기계적 반사는 통증 반응과 무관하게 작용하는 것으로 나타나며, 좌측 정상 무릎 관절상의 커프(cuff)의 팽창이 혈압에 아무런 영향을 미치지 않음으로써, 예시된 실험에서 역할이 적은 것으로 나타난다. 어떠한 경우에서도, 관절 캡슐로부터의 과잉의 카라게난은 또한 주변 조직에 염증이 생기도록 할 수 있다. C 및 A 단위체의 감작은 카라게난으로 침윤시켜 쥐의 장단지근에서 관찰되었다[Handwerker et al.(1991) Pain and Inflammation, Proceeding of the VIth World Congress on Pain, Bond et al. eds., Elsevier Science Publishers BV, pp. 59-70]. 이러한 사항들을 기초로, 염증이 있는 무릎 관절의 압박은 유해한 자극을 일으키고, 이는 차례로 혈압 증가를 초래하는 교감 반응을 활성화시킨다.
무릎의 국소 염증은 혈압(BP)의 증가 및 심장율을 포함하는 현저한 자율 반응을 일으킨다[참고문헌: Sata et al(1984) Neurosci. Lett. 52:55-60]. 대안으로, 염증이 있는 무릎으로부터의 신경 유출은 기재되어 있다[참조예: Neugebaue et al(1993) J. Neurosci. 70:1365-1377].
국부 도포에 의한 손상된 피부에서의 자발적 이행을 측정하는 시험관내 시험이 또한 사용될 수 있다[참조예: Andreev et al.(1994) Neurosci. 58:793-798].
(c) 포르말린 유도 침해수용의 생체내 평가
포르말린을 발에 투여한 결과 강도가 보통이고 기간이 지속적인 통증 반응 및 국부 염증이 일어난다. 많은 기타 침해수용의 검정과는 달리, 포르말린 검정은 조직 손상의 결과인 강직성 통증, 및 이에 따른 사람의 임상적 통증 상태에 보다 관련된 모델을 측정한다[참조예: Tjolsen et al.(1992) Pain 51:5-17]. 쥐에서, 포르말린 유도 통증에 대한 반응은 발 들어올리기 및 발 흔들기, 및 몸아래서 발을 끌어낸 후의 발의 빠른 떨림에 의해 특징되는 자발적인 움찔거림으로 이루어진다. 움찔거림 반응은 확실하게 특징화될 수 있으며, 급성 및 강직성 통증을 나타내는 두개의 활성 피크를 나타낸다[Wheeler-Aceto and Cowan(1991) Psychopharmacology 104:35-44]. 조기 또는 급성 상태는 0 내지 5분 후 포름말린으로부터 지속되고, 약 15분간 정지기가 이어진다. 강직 상태는 포르말린을 주사한 후 20 내지 35분 후에 발생하고, 움찔거림 반응의 수가 최대화되는 기간이 된다. 이 방법은 수개의 종에 특징되어 있으며[Tjolsen et al.(1992) Pain 51:5-17], 발로의 직접적인 국부 투여를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여된 진정제의 마취 효과에 민감하다. 또한, 이 시험은 특히 κ 작용제의 효과에 민감하다[Wheeler-Aceto and Cowan(1991) Psychopharmacology 104:35-44].
염증은 50㎖의 5% 포르말린 용액을 체중 70 내지 90g의 수컷 스프라그-도울리 쥐의 우측 뒷발등 표면에 피하주사하여 유도한다. 약제 주사는 포르말린 주사 전에 발등 표면으로 제공되고, 움찔거리는 행동은 통증의 강직 상태 동안에 일어나는 반응의 수를 계수하고, 이를 포르말린 주사후 20 내지 35분 동안 지속하므로써 특징화한다. 결과를 하기 식을 사용하여 개개의 약제 처리된, 즉 포르말린 주사된 쥐에 대해 포르말린 유도된 움찔거림의 평균 길항작용으로서 표현된다:
평균 포르말린 반응은 비히클 처리되고 포르말린 주사된 쥐의 행동연구에 대한 평균 점수이다. 평균 염수 반응은 50㎖의 염수를 발에 주사한 쥐로부터의 푸울링된 행동연구 점수이다.
(d) 란달-셀리토(Randall-Selitto) 시험
상기 검정의 많은 변경 및 예시는 당업자들에게는 공지되어 있다[참조예: Randall et al(1957) Arch. Int. Pharmacodyn. 111: 409-419; 미국 특허 제 5,434,292호, 미국 특허 제 5,369,131호, 미국 특허 제 5,345,943호, 미국 특허 제 5,242,944호 및 미국 특허 제 5,109,135호].
통증 한계치는 염증의 부재하에 및/또는 시험 화합물의 부재하에 동일하거나 동등한 동물과 같은 대조군과 비교하여 통각과민증을 나타내는 실험 동물의 발, 일반적으로 염증이 있는 발에 도포하는 경우에 약동 반응(발버둥)을 유도하는 데 요구되는 g으로 압력의 양으로서 본 방법에서 측정한다. 압력을 증가시켜 발 압박 무통 계량기에 의해 뒷발의 등표면상에 쐐기모양의 굵은 피스톤으로 발에 가한다. 발이 물러나도록 하는 데 요구되는 압력, 즉, 발 압박 한계치(PPT)를 측정한다.
스테인과 그의 동료들은 말초 무통을 매개하는 마취제 역할을 지지하는 쥐의 말초 염증과 통각과민 모델을 개발하였다[참조: Stein et al. (1988) Pharmacol. Biochem. Behav. 31: 445-451; Stein et al. (1989) J. Pharmacol. Exp. Ther. 248: 1269-1275]. 상기 원안에서, 개질된 프로인트 애주번트(Freund's adjuvant)가 염증 자극제로서 사용되며, 발 압박 시험이 통증이 있는 압박 자극에 대한 쥐의 반응을 평가하는 데 사용한다. 이 모델은 투여시 무통을 일으키는 작용제 μ, δ 및 κ 아류형의 마취 작용제에 민감하다[참조: Antonijevic et al.(1995) J. Neurosci. 15:165-172; Stein et al.(1988) Neurosci. Lett. 84: 225-228; Stein et al.(1989) J. Pharmacol. Exp. Ther. 248:1269-1275]. 마취 수용체의 편재화 및 밀도의 조직학적 검증으로 말초 마취 수용체는 제 1 구심 신경 섬유에 접근할 수 있으며, 염증 후 상향조절되는 것으로 확인되었다[참조: Hassan et al.(1993) Neuroscience 55: 185-193; Przewlocki et al.(1992) Neuroscience 48: 491-500].
실험은 접종시에 체중이 150 내지 250인 쥐에서 수행한다. 개질된 프로인트 컴플리트(complete) 애주번트(FCA)를 염증 자극제로서 사용한다. 쥐는 FCA 현탁액의 복강내 주사로 우측 뒷발에 투여한다. 통각과민 및 항침해수용을 발 압박 시험을 사용하여 평가한다. 쥐를 부드럽게 감금하고, 쐐기 모양의 굵은 피스톤으로 발에, 발 압박 무통 계량기에 의해 뒷발등 표면상에 압력을 증가시켜 가한다. 발이 물러나도록 하는 데 요구되는 압력, 즉, 발 압박 한계치(PPT)를 측정한다. 250g의 차단 압력이 사용되어 동물에 과도한 스트레스 및 통증을 피하도록 한다. 바탕 반응값은 10초로 분리된 세개의 시도의 평균을 정하므로써 이루어진다. 동일한 절차를 반대측에서 수행하고, 측면의 순서를 동물들 간에 변경하여 등급 효과를 대조한다. 일반적으로 반대측(염증이 없는) 발에는 주사하지 않지만, 선택되는 경우에 약제가 반대측 발에 투여되어 염증 부재하에 약제 효과의 유효성을 평가할 수 있다.
마취 활성은 기저 예비주사 한계치의 %로서 약제의 효과를 유발시키는 PPT에서의 증가를 나타내므로써 측정한다.
또한, 통각과민증은 효모 또는 카라게난과 같은 염증성 자극, 브래디키닌(bradykinin) 또는 프로스타글란딘(prostaglandin)과 같은 외인성 염증 매개체, 또는 그 밖의 유형의 화학 자극제에 의해 발생할 수 있다[참조: Hargreaves and Joris(1993) APS Journal 2: 51-59].
(e) 아세트산 유도 몸부림
이 시험은 본능적 또는 화학적 통증에 대해 말초 마취 활성을 나타내는 신규한 제제를 확인하는 시험이다[참조: Barber and Gottschlich(1986) Med. Res. Rev. 12: 525-562; Ramabadran and Bansinath(1986) Pharm. Res. 3: 263-270]. 아세트산의 복강으로의 주사가 유해 자극으로서 사용되고, 아세트산에 반응하여 일어나는 몸부림의 수를 계수하여 통증에 대한 반응을 특징화한다. 무통 활성을 갖는 화합물은 발생하는 몸무림 반응의 수를 감소시킨다. m 및 k 아류형의 마취 작용제는 이러한 모델에서 무통 활성을 나타낸다[참조: Barber and Gottschlich(1986) Med. Res. Rev. 12: 525-562; Millan(1990) Trends Pharmacol. Sci. 11: 70-76]. 이 검정에서 효능 및 효율을 입증하는 신규 화합물은 말초 통증을 포함하는 다양한 병리학적 상태를 치효하는 데 효과적인 약제이다.
몸부림 검정은 체중이 20 내지 25g인 수컷 CF-1 마우스를 사용하여 타버(Taber) 등에 의해 기재된 원래의 절차를 적용한다[(1969) J. Pharmacol. Exp. Ther. 169: 29-38]. 동물을 0.6% 아세트산 용액을 복강내 주사 투여하기 전에 다양한 약제 투여량으로 처리한다. 이후, 마우스를 조사 챔버에 넣고, 완전 뒷다리 신장 및 수축에 의해 정의된 바와 같이 몸부림 반응의 수를 기록한다.
몸부림 반응의 평균 수는 비히클 처리된 대조군 마우스에 대해 계산하고, 몸무림 % 억제율(% I)은 하기 식을 사용하여 약제로 처리된 각각의 마우스에 대해 계산한다:
(f) 테잎 박리에 의해 유도된 통각과민증
본 검정의 목적은 통각과민증을 일으킬 수 있는 화상 및 찰과상과 같은 상황에서, 말초적으로 매개된 무통을 나타내는 신규한 제제를 확인하는 것이다. 이러한 손상에서, 각질층의 손상은 다른 무해한 자극에 대해 염증성 반응(홍진) 및 통증이 있는 반응을 수반한다. 반복되는 도포 및 셀로판 테잎의 제거, 즉, 테잎 박리에 의한 각질층의 제거는 이러한 손상을 단순하한 모델인 것으로 나타나며, 이들 손상은 제 1 도 화상의 특징을 공유한다[참조: Flynn(1985) Percutaneous Absorption, R.L. Bronaugh and H.I. Maibach, eds., Marcel Dekker Inc., pp. 18-42]. 이러한 장벽 단절 방법은 유효한 독성 화합물질의 도포를 피하고, 테잎 박리가 효과적인 국소 치료(각질층)에 대한 장벽을 제거하면서 동시에 염증 및 통각과민증을 일으키기 때문에 국소 도포 후에 말초 무통의 평가를 허용한다. 테잎 박리는 국소 제제의 시험을 위한 모델로서 사람에 유효하다[참조: Pershing et al.(1994) Antimicrob. Agents Chemother, 38: 90-95; Roy and Flynn(1990) Pharm. Res. 7:842-847].
실험은 치료시에 체중이 250 내지 500g인 수컷 스프라그-도울리 쥐로 수행한다. 케타민-크실라민으로 쥐를 마취시킨 후, 쥐 피부의 1 내지 3㎠ 패치(patch)를 반복하여 도포하고 테잎을 제거하여 처리한다. 이 절차는 피부가 번들거리는 것으로 알 수 있드시 각질층을 제거시킨다. 테잎 박리된 피부를 촛점을 맞춘 광선 빔을 사용하는 열 또는 압력 자극에 의해, 발 압박 장치에서의 시험에 의해, 또는 폰 프레이 헤어(von Frey hairs)와의 접촉에 의해 접촉시켜 가시적 홍반 및 민감도에 대해 평가한다. 폰 프레이 헤어의 직경은 대조군 쥐에 반응을 일으키지 않으나 처리된 쥐에게는 용이하게 발견할 수 있는 반응을 가지는 직경을 기준으로 하여 선택될 수 있다.
일반적으로, 마취제는 적합한 국소 매질중에서 제형되어 처리된 피부에 도포될 것이다. 일부 쥐는 국소 매질만의 효과를 위해 대조군에 비해 마취제 없이 국소 매질만을 수용할 것이다. 마취제의 존재 여부는 열 자극에 반응하는 잠재능, 또는 열 또는 압력에 대한 반응에 의해 결정된다.
본 발명의 화합물의 약물 활성은 표 I, II, III 및 IV에 도시되어 있으며, 여기서 Ki: nM(3H-디프레노르핀 및3H-U-69,593)는 "(a) 시험과내 결합 검정(프라이머리 스크린)"에 기재되어 있는 바와 같은 시험관내 결합 검정 결과를 나타내며, A50(㎍); 발내 투여는 "(c) 생체내 포름말린 유도된 침해수용의 평가"에서 기재된 바와 같은 생체내 포르말린 유도된 침해수용을 나타낸다.
발명의 제형
본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체의 효과적인 농축물은 전신, 국소 또는 부분 투여용의 적합한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합된다. 화합물은 치료를 요하는 통각과민 상태 또는 그밖의 증상을 감소시키기에 유효량으로 포함된다. 조성물중의 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수율, 상호작용율, 배설율, 용량 스케쥴, 및 투여량 뿐만 아니라 기술분야에 공지된 그밖의 인자에 좌우될 수 있다. 국소 및 부분 투여의 경우, 용량은 경구로 전신 투여되는 경우에 전달된 양보다 많으며, 전형적으로는 약 5 내지 10배 많다.
본 발명의 화합물은 진통활성을 보유하며, 의식을 잃지 않으며서 통증을 완화시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 근육경련, 관절염 및 그밖의 근골격 질환, 예를 들어, 점액낭염을 치료하고, 수술후 통증 및 분만후 통증, 월경곤란증 및 외상에 의한 통증을 완화시키는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 심각한 통증, 예를 들어, 선암종과 관련된 통증, 사지의 절단, 및 동물 및 사람의 주요부분에 걸친 3도 화상을 치료하는데 투여될 수 있다.
본 발명의 소정의 화합물은 마취성 길항제로서의 활성을 나타낸다. 상기 화합물은 모르핀 또는 그밖의 모르핀 유사 약물, 예를 들어, 히드로모르핀, 옥시모르핀, 메타돈 및 메페리딘의 투여에 의해 발생되는 과도한 중추신경계 우울증 및 호흡성 우울증을 억제하거나 방지하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 마취성 중독된 대상에서 금욕증을 유도할 수 있다. 즉, 진단목적으로 금지 효과를 유도하는데 이용될 수 있다.
진통 목적의 화학식(I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물의 용량은 약 0.001 내지 약 20mg/환자체중kg이다. 화학식(I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물은 일일 1 내지 4회 투여용으로 통상적으로 5, 10, 25, 50, 75, 100 및 200mg용량으로 제조된다. 바람직한 용량 단위는 0.05 내지 10mg/환자의 체중 kg이다.
화합물은 경구, 비경구, 직장내 및 국소 투여된다.
본 발명의 화합물의 투여 및 이에 제공되는 방법에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클은 특정의 투여방식에 적합한 것으로 공지된 본 기술분야에 공지된 담체를 포함한다. 또한, 화합물은 조성물중의 약제학적으로 허용되는 성분 단독으로 제형되거나, 그밖의 활성 성분과 혼합될 수 있다.
a) 전신 투여용 제형
본 발명의 제형은 적합한 양의 화학식(I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 정제, 캡슐, 환제, 분제, 과립, 무균의 비경구 용액 또는 현탁액, 경구 용액 또는 현탁액, 및 오일-물 에멀션과 같은 용량형으로 사람 및 동물에게 투여된다.
약제학적 단위 용량형은 약 0.05mg 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 200mg의 필수 활성성분 또는 단위 용량당 필수 활성성분의 조합물을 제공하고록 제조된다.
경구 약제학적 용량형은 고형물 또는 액제이다. 고형 용량형은 정제 캡슐, 과립, 및 벌크 분말이다. 경구 정제형은 장용피로 피복되거나, 당 피복물로 피복되거나 필름으로 피복될 수 있으며 압축된 츄잉 로젠지 및 정제를 포함한다. 캡슐은 경질 또는 연질의 캡슐일 수 있고, 과립 및 분말은 기술분야에 공지된 그밖의 활성 성분과의 조합으로 거품이 일거나 거품이 일지 않는 형태로 제공될 수 있다.
정제에 사용된 약제학적으로 허용되는 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤화제이다. 장용피 정제는 이들의 장용피에 의해서, 위산의 작용에 견디며, 중성 또는 알칼리성인 장에서 용해되거나 붕해된다. 당 피복된 정제는 상이한 층의 약제학적으로 허용되는 물질이 적용된 압축된 정제이다. 필름 코팅된 정제는 수용성 중합체로 피복되는 압축된 정제이다. 다중 압축된 정제는 상기된 약제학적으로 허용되는 물질을 사용하여 일회 이상의 압축 사이클 제조한 압축된 정제이다. 착색제가 또한 상기된 용량형으로 사용될 수 있다. 향미제 및 감미제는 압축된 정제, 당 피복된 정제, 다중 압축된 정제 및 츄잉 정제로 사용된다. 향미제 및 감미제는 특히 츄잉 정제 및 로젠지 제형인 경우에 유용하다.
결합제의 예에는 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트가 포함된다. 윤활제에는 탈크, 전분, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 석송(lycopodium) 및 스테아린산이 포함된다. 희석제에는 예를 들어, 락토오스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨, 및 인산이칼슘이 포함된다. 분해제에는 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로오즈, 한천 및 카르복시메틸셀룰로오즈가 포함된다. 착색제에는 예를 들어, 인가된 수용성 FD 및 C 염료, 이의 혼합물, 및 알루미나 수화물에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료가 포함된다. 감미제에는 수크로스, 락토오스, 만니톨, 및 나트륨 시클라메이트 및 사카린과 같은 인공 감미제, 및 어떠한 스프레이 건조된 향미제가 포함된다. 향미제에는 과일과 같은 식물에서 추출된 천연 향미제 및 맛있는 맛을 내는 화합물의 합성 혼합물이 포함된다. 습윤화제에는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 디에틸렌, 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 포함된다. 장용피에는 지방산, 지방, 왁스, 셸렉, 암모니아 결합된 셸렉 및 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트가 포함된다. 필름 코팅에는 히드록시에틸셀룰로오즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트가 포함된다.
액체 경구 용량형에는 수성 용액, 에멀션, 현탁액, 비-비등과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 비등과립으로부터 재구성된 비등제제가 포함된다. 수용액에는 예를 들어, 엘릭시르 및 시럽이 포함된다. 에멀션은 수중유 또는 유중수이다.
엘릭시르는 등명한 감미된 히드로알콜성 제제이다. 엘릭시르에 사용된 약제학적으로 허용되는 담체에는 용매가 포함된다. 시럽은 당, 예를 들어, 수크로스의 진한 수용액이며, 보존제를 함유할 수 있다. 에멀션은 한 가지의 액체가 다른 액체 전체에 걸쳐 작은 구체 형태로 분산되는 이상 시스템이다. 에멀션에 사용된 약제학적으로 허용되는 담체는 비수성 액체, 유화제 및 보존제이다. 현탁액은 약제학적으로 허영되는 현탁화제 및 보존제이다. 비-비등과립을 액체 경구 용량형으로 재구성시키는데 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체에는 희석제, 감미제 및 습윤화제가 포함된다. 비등과립을 액체 용량형으로 재구성시키는데 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질에는 유기산 및 이산화탄소의 공급원이 포함된다. 착색제 및 향미제는 상기된 모든 용량형에 사용된다.
용매에는 글리세린, 소르비톨, 에틸알콜 및 시럽이 포함된다. 보존제의 예에는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알콜이 포함된다. 에멀션에 사용된 비수성 액체의 예에는 무기 오일 및 면화씨 오일이 포함된다. 유화제의 예에는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 계면활성제가 포함된다. 현탁제에는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈, 펙틴, 트라가칸트, 밀랍 및 아카시아가 포함된다. 희석제에는 락토오스 및 수크로오스가 포함된다. 감미제에는 수크로스, 시럽, 글리세린, 및 나트륨 시클라메이트 및 사카린과 같은 인공 감미제가 포함된다. 습윤화제에는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 디에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 포함된다. 유기산에는 시트르산 및 타르타르산이 포함된다. 이산화탄소의 공급원에는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이 포함된다. 착색제에는, 예를 들어, 인가된 수용성 FD 및 C 염료, 및 이의 혼합물이 포함된다. 향미제에는 과일과 같은 식물에서 추출된 천연 향미제 및 맛있는 맛을 내는 화합물의 합성 혼합물이 포함된다.
본 발명의 제형의 비경구 투여에는 정맥내, 피하 및 근육내투여가 포함된다.
비경구 투여용의 제제에는 피하 주사용 정제, 주입용의 무균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 혼합되는 무균의 건조 불용성 생성물 및 무균의 에멀션을 포함하는 주입용의 무균 용액, 사용 직전에 용매와 혼합되는 무균의 건조 수용성 생성물이 포함된다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
비경구 제제에 사용된 약제학적으로 허용되는 담체에는 수성비히클, 비수성 비히클, 살균제, 등장제, 완충액, 산화방지제, 부분 마취제, 현탁제, 분산제, 유화제, 격리제 또는 킬레이트화제 및 그밖의 약제학적으로 허용되는 물질이 포함된다.
수용성 비히클의 예에는 염화나트륨 주입액, 링게르 주입액, 등장성 덱스트로스 주입액, 무균의 물 주입액, 덱스트로스 및 유산 함유된 링게르 주입액이 포함된다. 비수성 비경구 비히클에는 식물성 오일로부터의 고체 오일, 면화씨 오일, 옥수수 오일, 참깨 오일 및 땅콩 오일이 포함된다. 항박테리아 또는 항균 농도의 살균제가 페놀, 크레졸, 수은제, 벤질알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 팀머로졸, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함하는 다수 용량 용기에 포장된 비경구 제제에 첨가될 수 있다. 완충액에는 인산염 및 시트르산염이 포함된다. 산화방지제에는 아황산나트륨이 포함된다. 국소 마취제에는 프로카인 염산염이 포함된다. 현탁제 및 분산제에는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 유화제에는 폴리소르베이트 80(트윈 80: Tween 80)이 포함된다. 금속이온의 격리제 및 킬레이트화제에는 EDTA가 포함된다. 약제학적 담체에는 또한 물 혼화성 비히클로서 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 pH 조절을 위한 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산이 포함된다.
약제학적 활성 화합물의 농도는 주입액이 요구되는 약리학적 효과를 나타내기에 유효한 양으로 제공하되도록 조절된다. 정확한 용량은 기술 분야에 공지된 바와 같이 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 좌우된다.
단위 용량 비경구 제제는 주사 바늘을 포함하는 앰플 또는 주사기로 포장될 수 있다.
비경구 투여용의 모든 제제는 기술분야에 공지되어 있고 실시되고 있는 바와 같이 무균이어야 한다.
예시적으로는, 활성 성분을 함유하는 무균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입이 효과적인 투여방식이다. 또 다른 양태는 바람직한 약리학적 효과를 나타내는데 요구되는 바에 따라 활성성분을 함유하는 무균의 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액이다.
직장내 투여용의 약제학적 용량형은 전신 효과를 위한 직장용 좌제, 캡슐 및 정제이다.
본원에 사용된 용어 직장용 좌제는 체온으로 용융 또는 연화되어 하나 이상의 약리학적 또는 치료학적 활성 성분을 방출하는 직장으로의 삽입을 위한 고형물을 의미한다.
직장용 죄제에서 사용된 약제학적으로 허용되는 물질은 염기 또는 비히클 및 융점을 상승시키는 제제이다.
염기의 예에는 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리게린-젤라틴, 카르보왁스(carbowax), (폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노글레세라이드, 디글레세라이드 및 트리글리세라이드가 포함된다. 다양한 염기의 조합물도 사용될 수 있다. 좌제의 융점을 상승시키는 제에는 스퍼마세티(spermaceti) 및 왁스가 포함된다. 직장용 좌제는 압축방법 또는 몰울딩 방법으로 제조될 수 있다. 직장용 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 3g이다.
직장 투여를 위한 정제 및 캡슐은 경구 투여를 위한 제형에서와 동일한 약제학적으로 혀용되는 물질 및 방법을 이용하여 제조한다.
화학식(I), (II), (III) 및 (IV)의 약제학적인 치료학적 활성 화합물은 단위 용량형 또는 다수 용량형으로 경구, 비경구 또는 직장내로 투여된다. 본원에 사용된 용어 단위 용량형은 사람 및 동물 대상에게 적합하며, 기술분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장되는 물리적인 별개의 단위체를 의미한다. 각각의 단위 용량은 바람직한 치료효과를 나타내기에 충분한 소정량의 치료학적 활성 화합물을 바람직한 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 함유한다. 단위 용량형의 예에는 정제 또는 캡슐이 개별적으로 포장되어 있는 앰플 및 주사기가 포함된다. 단위 용량형은 분획으로 또는 다중으로 투여될 수 있다. 다중 용량형은 별도의 단위용량형으로 투여되는 단일의 용기에 포장된 다수의 동일한 단위 용량형이다. 다수 용량형의 예에는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 칼론병이 포함된다. 따라서, 다수 용량형은 포장으로 분리되지 않은 다수의 단위용량이다.
제형에서 본 발명의 화합물은 그밖의 활성화합물과 함께 포함되어 요구되는 조합특성을 얻을 수 있다. 공지된 약제학적 특성을 지닌 그밖의 활성 화합물은 아스피린, 펜아세틴 아세트아미노펜, 프로폭시펜, 펜타조신, 코데인, 메페리딘, 옥시코돈, 메페남산, 및 이부프로펜과 같은 진통제; 메토카르바몰, 오르펜아드린, 카르이소프로돌, 메프로바메이트, 클로르페네신 카르바메이트, 디아제팜, 클로르디아제폭시드 및 클로르족사존과 같은 근육 이완제; 카페인, 메틸페니데이트 및 펜틸렌테트라졸과 같은 강장제; 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니솔론 및 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드; 클로르페니르아민, 사이프로헵타딘, 프로메타진 및 피릴아민과 같은 항히스타민제가 포함된다.
b) 부분 및 국소 제형
전형적으로 치료학적 유효용량은 치료된 조직에 약 0.1중량% 내지 50중량%, 더욱 바람직하게는 1중량% 이상의 활성 화합물의 농도를 함유하도록 제형된다. 활성 성분은 한번에 제형되거나, 시간 간격을 두고 투여되는 다수의 소용량으로 분할될 수 있다. 정확한 용량 및 치료 기간은 치료되는 조직에 좌우되며, 공지된 시험원안에 따라 실험적으로 측정되거나, 시험관내 또는 생체내 시험 데이터로부터의 외삽법으로 측정될 수 있다는 것을 주지해야 한다. 어떠한 특정의 대상에 대하여 특정의 용량 섭생이 개인적인 요건 및 투여하는 사람의 전문적인 판단 또는 제형 투여의 관찰에 따라 그때그때 조절되어야 하며, 본원에 기재된 농도범위는 단지 예이며, 청구하고 있는 제형의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라는 것을 인지해야 할 것이다.
화합물은 미세화된 형태 또는 그밖의 적합한 형태로 현탁되거나, 보다 가용성의 활성 생성물을 형성하도록 유도되거나 프로드러그를 형성하도록 유도될 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는 의도하는 투여방식 및 선택된 담체 또는 비히클에서의 화합물의 용해도를 포함한 다수의 인자에 좌우된다. 유효농도는 통각과민상태 또는 그밖의 상태를 완화시키기에 충분한 농도이며 실험적으로 측정될 수 있다.
화합물은 전형적으로 0.001중량%의 농도, 또는 1중량% 내지 50중량% 또는 그 이상의 농도로 포함된다. 농도는 일반적으로 화합물의 전신투여를 위한 농도 보다 높다. 바람직한 농도는 0.01중량% 내지 약 25중량%, 더욱 바람직하게는 1 중량% 내지 25중량%, 더욱 더 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 10중량%, 가장 바람직하게는 1중량% 내지 약 5중량%이다. 수성 현탁액 및 제형은 1중량% 이상을 함유한다.
생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 또는 에멀션등이며 크림, 겔, 연고, 에멀션, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크, 페이스트, 포말, 에어로졸, 관주제, 붕대 또는 국소 또는 부분 투여에 적합한 그밖의 제형으로 제형될 수 있다.
투여 경로는 국소 또는 부분 투여이며, 조성물은 각각의 투여 경로에 적합한 방법으로 제형된다. 바람직한 투여 경로에는 피부, 눈 또는 점막으로의 국소적용, 관절내 주입과 같은 관절로의 부분 적용이 포함된다. 따라서, 전형적인 비히클은 신체 표면으로의 약제학적 적용 또는 화장 적용, 또는 부분 주입에 적합한 비히클이다.
본 발명의 화합물을 투여하는데 적합한 약제학적 및 화장용 담체에는 특정의 투여 방식에 적합한 것으로 기술분야에 공지된 담체들이 포함된다. 또한, 화합물은 조성물중에 단독의 약제학적 활성 성분으로 제형되거나 다른 활성 성분과 혼합될 수 있다. 활성 화합물은 처리되는 개체에 심각한 독성 효과를 나타내지 않으면서 치료학적으로 유효한 효과를 나타내기에 충분한 양으로 담체중에 함유된다. 효과적인 농도는 동물 모델을 포함한 생체내 및 시험관내 시스템을 이용하여 화합물을 시험함으로써 실험적으로 측정될 수 있다.
국소 투여에 있어서, 화합물은 겔, 크림, 로션, 고형물, 용액 또는 현탁액, 또는 에어로졸의 형태로 조성물로 제형될 수 있다. 사람의 피부를 치료하는 조성물은 국소 적용을 위한 항통각과민 유효량의 하나 이상의 화합물을 사용하여, 점막 적용에 비독성이면서 피부학적으로 허용되거나 적합한 것으로 공지된 크림, 연고, 로션, 겔, 용액 또는 고형물 염기 또는 비히클중에 약 0.1중량% 내지 80중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%, 더욱 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 50중량% 또는 그 이상의 농도 범위로 제형된다. 수성 현탁액은 바람직하게는 약 1중량%, 더욱 바람직하게는 2중량% 이상의 농도로 제형된다.
조성물을 제형하기 위해서, 화합물의 중량 분획을 소정의 비히클에 유효농도로 용해시키거나, 현탁시키거나, 분산시키거나, 또한 혼합하여, 통각과민 상태를 완화시키거나 개선시킨다. 일반적으로, 피부의 수화를 보조하는 연화 또는 윤활 비히클은 피부를 건조시키는 에탄올과 같은 휘발성 비히클 보다 바람직하다. 사람의 피부에 사용하기 위한 조성물을 제조하는데 적합한 염기 또는 비히클은 석유, 석유와 휘발성 실리콘의 혼합물, 라놀린, 콜드 크림[USP], 및 친수성 연고[USP]이다.
허용되는 비히클은 대부분이 적용 방식 및 처리되는 조직에 의해 결정된다. 국소 적용에 적합한 약제학적 및 피부학적으로 허용되는 비히클에는 로션, 크림, 용액, 겔, 및 테입등에 사용되기에 적합한 것들이 포함된다. 일반적으로, 비히클은 천연 유기물 또는 수성 에멀션이며, 미세화되거나, 분산되거나, 현탁되거나 용해될 수 있는 선택된 화합물을 함유할 수 있다. 비히클은 약제학적으로 허용되는 연화제, 피부침투 증진제, 착색제, 방향제, 유화제, 증량제 및 용매를 포함할 수 있다.
관절내 투여와 같은 국소 체내 투여법에 있어서, 화합물은 바람직하게는 등장성으로 완충된 염수와 같은 수성 기본된 매체중에 현탁액으로 제형되거나, 체내 투여에 의도된 생체 적합성 지지체 또는 생체 유착제와 혼합된다.
로션
유효농도의 하나 이상의 화합물을 함유한다. 이러한 유효 농도는 바람직하게는 약 0.1 내지 50중량% 또는 그 이상의 하나 이상의 화합물 농도로 항통각과민량을 전달하기에 효과적인 양이다. 로션은 또한 1중량% 내지 50중량%, 바람직하게는 3중량% 내지 15중량%의 연화제 및 균형수, 적합한 완충액, C2또는 C3알콜, 또는 물과 완충액과 알콜의 혼합물을 함유한다. 사람 피부에 적용하기에 적합한 것으로 기술 분야에 공지된 연화제가 사용될 수 있다. 이들 연화제에는 이로 한정되는 것은 아니지만, 하기된 연화제가 포함된다:
(a) 무기 오일, 석유, 파라핀, 세레신, 오조케라이트, 미세결정상 왁스, 폴리에틸렌, 및 과히드로스쿠알렌을 포함한 탄화수소 오일 및 왁스.
(b) 디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산, 수용성 실리콘-글리콜 공중합체 및 알콜 용해성 실리콘-글리콜 공중합체를 포함한 실리콘 오일.
(c) 식물, 동물 및 해양 공급원으로부터 유도된 것들을 포한한 트리글리세라이드 지방 및 오일. 이러한 오일에는 이로 한정되는 것은 아니지만, 낙화생유, 잇꽃 오일, 면화씨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 대구 오일, 아몬드 오일, 아보카도 오일, 야자 오일, 참깨 오일, 및 대두 오일이 포함된다.
(d) 아세틸화된 모노글리세라이드와 같은 아세토글리세라이드 에스테르.
(e) 에톡실화된 글리세라이드 모노스테아레이트와 같은 에톡실화된 글리세라이드.
(f) 10 내지 20의 탄소원자를 갖는 지방산의 알킬 에스테르. 지방산의 메틸, 이소프로필 및 부틸 에스테르가 본 발명에 유용하다. 이러한 예로는 이로 한정되는 것은 아니지만, 헥실 라우릴레이트, 이소헥실 라우릴레이트, 이소헥실 팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소데실 올레이트, 헥사데실 스테아레이트, 데실 스테아레이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소헥실 아디페이트, 디헥실데실 아디페이트, 디이소프로필 세바케이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트 및 세틸 락테이트가 포함된다.
(g) 10 내지 20의 탄소원자를 갖는 알케닐 에스테르. 이의 예들로는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 올레일 미리스테이트, 올레일 스테아레이트 및 올레일 올레이트가 포함된다.
(h) 9 내지 22의 탄소원자를 갖는 지방산. 적합한 예들로는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 펠아르곤산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 히드록시스테아르산, 올레산, 리놀산, 리시놀산, 아라키돈산, 베헨산, 및 에루크산이 포함된다.
(i) 이로 한정되는 것은 아니지만, 라우릴, 미리스틸, 세틸, 헥사데실, 스테아릴, 이소스테아릴, 히드록시스테아릴, 올레일, 리시놀레일, 베헤닐, 에루실, 및 2-옥틸 도데실 알콜과 같은 10 내지 20의 탄소원자를 지닌 지방 알콜.
(j) 이로 한정되는 것은 아니지만, 라우릴 세틸, 스테아릴, 이소스테아릴, 올레일, 및 콜레스테롤 알콜과 같은, 1 내지 50의 에틸렌 산화물 또는 1 내지 50의 프로필렌 산화물 그룹 또는 이의 혼합물로부터의 탄소수 10 내지 20의 에톡실화된 지방 알콜을 포함하는 지방 알콜 에테르.
(k) 에톡실화된 지방 알콜의 지방산 에스테르와 같은 에테르-에스테르.
(l) 이로 한정되는 것은 아니지만, 라놀린, 라놀린 오일, 라놀린 왁스, 라놀린 알콜, 라놀린 지방산 , 이소프로필 라놀레이트, 에톡실화된 라놀린, 에톡실화된 라놀린 알콜, 라놀린 알콜 리놀레이트, 라놀린 알콜 리시놀레이트, 라놀린 알콜 리시놀레이트의 아세테이트, 에톡실화된 알콜-에스테르의 아세테이트, 라놀린의 수소첨가 분해물, 에톡실화되고 수소첨가된 라놀린, 에톡실화된 소르비톨 라놀린 및 액체 및 반고체형 라놀린 흡착 염기를 포함한 라놀린 및 그의 유도체.
(m) 이로 한정되는 것은 아니지만, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜[분자량 2000 내지 4000], 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리옥시프로필렌 폴리옥시에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에톡실화된 글리세롤, 프로폭실화된 글리세롤, 소르비톨, 에톡실화된 소르비톨, 히드록시프로필 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜[분자량 200 내지 6000], 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 350, 550, 750, 2000, 5000, 폴리)에틸렌 산화물) 단일중합체 [분자량 10,000 내지 5,000,000], 폴리알킬렌 글리콜 및 이의 유도체, 헥실렌 글리콜(2-메틸-2,4-펜탄디올), 1,3-부틸렌, 글리콜, 1,2,6-헥산트리올, 에토헥사디올 USP (2-에틸-1,3-헥산디올), C15내지 C18비시날 글리콜 및 트리메틸올 프로판의 폴리옥시프로필렌 유도체를 포함한 다가 알콜.
(n) 이로 한정되는 것은 아니지만, 에틸렌 글리콜 모노-지방산 에스테르 및 디-지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노-지방산 에스테르 및 디-지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜[분자량 200 내지 6000], 모노-지방산 에스테르 및 디-지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노-지방산 에스테르 및 디-지방산 에스테르, 폴리프로필렌 글리콜 2000 모노올레이트, 폴리프로필렌 글리콜 2000 모노스테아레이트, 에톡실화된 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 글리세릴 모노-지방산 에스테르 및 디-지방산 에스테르, 폴리글리세롤 폴리-지방산 에스테르, 에톡실화된 글리세릴 모노스테아레이트, 1,3-부틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 1,3-부틸렌 글리콜 디스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 폴리올 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 포함한 다가 알콜 에스테르.
(o) 이로 한정되는 것은 아니지만, 밀랍, 경랍, 미리스틸 미리스테이트, 및 스테아릴 스테아레이트, 및 이로 한정되는 것은 아니지만, 밀랍과 에테르-에스테르의 혼합물을 형성하는 에틸렌 산화물 함량을 변화시키는 에톡실화된 소르비톨의 반응 생성물인 폴리옥시에틸렌 소르비톨 밀랍을 포함한 밀랍 유도체를 포함하는 왁스 에스테르.
(p) 이로 한정되는 것은 아니지만, 카르나우바 및 칸델릴라 왁스를 포함한 식물성 왁스.
(q) 레시틴 및 그의 유도체와 같은 인지질.
(r) 이로 한정되는 것은 아니지만, 콜레스테롤 및 콜레스테롤 지방산 에스테르를 포함한 스테롤.
(s) 지방산 아미드, 에톡실화된 지방산 아미드, 및 고형의 지방산 알카놀아미드와 같은 아미드.
로션은 바람직하게는 1중량% 내지 10중량%, 더욱 바람직하게는 2중량% 내지 5중량%의 유화제를 함유한다. 유화제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성이다. 바람직한 비이온성 유화제의 예에는 이로 한정되는 것은 아니지만, 탄소수 10 내지 20의 지방 알콜, 2 내지 20몰의 에틸렌 산화물 또는 프로필렌 산화물과 축합된 탄소수 10 내지 20의 지방 알콜, 2 내지 20몰의 에틸렌 산화물과 축합된 알킬쇄에 탄소수가 6 내지 20인 알킬 페놀, 지방산 잔기의 탄소수가 10 내지 20인 에틸렌 산화물의 모노-지방산 에스테르 및 디-지방산 에스테르 및 에틸렌 글리콜의 모노-지방산 에스테르 및 디-지방산 에스테르, 디에킬렌 글리콜, 분자량 200 내지 6000의 폴리에틸렌 글리콜, 분자량 200 내지 3000의 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 소르비탄, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 및 친수성 왁스 에스테르가 포함된다. 적합한 음이온 유화제에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 지방산 비누, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 및 트리에탄올 아민 비누가 포함되며, 여기에서, 지방산 잔기의 탄소수는 10 내지 20이다. 다른 적합한 음이온 유화제에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 알킬 잔기의 탄소수가 10 내지 30인 알칼리 금속, 암모늄 또는 치환된 암모늄 알킬 술페이트, 알킬 아릴술포네이트, 및 알킬 에톡시 에테르 술포네이트가 포함된다. 알킬 에톡시 에테르 술포네이트는 1 내지 50의 에킬렌 산화물 단위를 함유한다. 바람직한 양이온 유화제중에는 4차 암모늄, 모르폴리늄 및 피리디늄 화합물이 있다. 상기된 특정의 연화제는 또한 유화제 특성을 지니고 있다. 로션이 그러한 연화제를 함유하도록 제형되는 경우, 추가의 유화제가 조성물에 함유될 수는 있어도 필요하지는 않다.
로션의 균형물질은 물 또는 C2또는 C3알콜, 또는 물과 알콜의 혼합물이다. 로션은 모든 성분을 함께 혼합함으로써 제형될 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 용해되거나, 현탁되거나, 또한 혼합물에 균일하게 분산된다.
로션에 대한 그밖의 통상적인 성분이 포함될 수 있다. 한가지 그러한 첨가제는 조성물중의 1중량% 내지 10중량% 수준의 증량제이다. 적합한 증량제의 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 가교 결합된 카르복시폴리메틸렌 중합체, 에틸 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 검, 트라가칸트, 검 카라야(gum kharaya), 크산탄 검 및 벤토나이트, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 및 히드록시프로필 셀룰오로즈가 포함된다.
크림
크림은 처리된 조직에 항통각과민 유효량의 화합물이 전달되기에 유효한 농도, 전형적으로 약 0.1%, 바람직하게는 1% 내지 50%, 바람직하게는 약 3% 내지 50%, 더욱 바람직하게는 약 5% 내지 15%의 하나 이상의 화합물로 제형된다. 크림은 또한 5% 내지 50%, 바람직하게는 10% 내지 25%의 연화제를 함유하고, 나머지는 물, 또는 등장성 완충액과 같은 그밖의 적합한 비독성 담체이다. 로션에 대한 설명에서와 같은 연화제가 또한 크림 조성물에 사용될 수 있다. 크림은 또한 상기된 적합한 유화제를 함유할 수 있다. 이러한 유화제는 3% 내지 50%, 바람직하게는 5% 내지 20%의 수준으로 조성물에 포함된다.
국소 및 부분 투여를 위한 용액 및 현탁액
용액은 전형적으로 약 0.1중량% 내지 50중량%, 바람직하게는 1중량% 이상, 더욱 바람직하게는 2중량% 이상의 하나 이상의 화합물 농도로 항통각과민량을 전달하기에 유효한 양의 화합물을 함유하도록 제형된다. 균형물질은 물, 적합한 유기 용매 또는 그밖의 적합한 용매 또는 완충액이다. 용매 또는 용매의 일부로 유용한 적합한 유기 물질은 다음과 같다: 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜[분자량 200 내지 600], 폴리프로필렌 글리콜[분자량 425 내지 2025], 글리세린, 소르비톨 에스테르, 1,2,6-헥산트리올, 에탄올, 이소프로판올, 디에틸 타르트레이트, 부탄디올 및 이들의 혼합물. 이러한 용매 시스템은 또한 물을 함유할 수 있다.
국소 적용에 사용된 용액 또는 현탁액은 어떠한 하기 성분을 포함할 수 있다: 주입용 물, 염 용액, 경화된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 그밖의 합성 용매와 같은 무균 희석액; 벤질 알콜 및 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 및 이황화나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산[EDTA]와 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트, 및 포스페이트와 같은 완충액; 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 긴장조절제. 액제는 유리, 플라스틱 또는 그밖의 적합한 물질로 제조된 앰플, 분산 가능한 주사기 또는 다수 용량 바이알에 함유될 수 있다. 적합한 담체는 생리 염수 또는 포스페이트 완충된 염수[PBS]를 포함할 수 있으며, 현탁액 및 용액은 글루코오스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이의 혼합물과 같은 증량제 및 가용화제를 함유할 수 있다. 리포좀성 현탁액이 약제학적으로 허용되는 담체로서 적합할 수 있다. 이러한 현탁액은 기술분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
용액 또는 현탁액으로 제형되는 이러한 조성물은 피부에 적용될 수 있으며, 에어로졸 또는 포말로 제형되거나, 스프레이로서 피부에 적용될 수 있다. 에어로졸 조성물은 전형적으로 25중량% 내지 80중량%, 바람직하게는 30중량% 내지 50중량%의 적합한 추진제를 함유한다. 이러한 추진제의 예는 염소화, 불소화 및 염소 불소화된 저분자량의 탄화수소이다. 산화질소, 이산화탄소, 부탄, 및 프로판이 또한 추진제 기체로서 사용된다. 이러한 추진제는 용기에 함유된 내용물을 추진하기에 적합한 양 및 압력으로 기술분야에 공지된 바와 같이 사용된다.
적합하게 제조된 용액 및 현탁액은 또한 전형적으로 눈 및 점막에 적용될 수 있다. 안구에 사용하고자 하는 용액은 적절한 염, 및 바람직하게는 하나 이상의 화합물을 약 0.1중량% 바람직하게는 1중량% 이상, 50중량% 이하로 함유하는 pH 약 5 내지 7의 0.01% 내지 10중량%의 등장성 용액으로 제형될 수 있다. 적합한 안구 용액은 특허문헌[참조예, 미국특허 제5,116,868호, 이러한 미국특허는 안구용 관주 용액 및 국소 적용을 위한 용액의 전형적인 조성물을 개시하고 있다]에 공지되어 있다. pH가 약 7.4로 조절된 용액은, 예를 들어, 90 내지 100mM의 염화나트륨, 4 내지 6mM의 이염기성 인산칼륨, 4 내지 6mM의 이염기성 인산나트륨, 8 내지 12mM의 시트르산나트륨, 0.5 내지 1.5mM의 염화마그네슘, 1.5 내지 2.5 mM의 염화칼슘, 15 내지 25mM의 아세트산나트륨, 10 내지 20mM의 D.L.-나트륨 β-히드록시부티레이트 및 5 내지 5.5mM의 글루코오스를 함유한다.
본 발명의 활성 화합물은 상표명 히알론(HEALON)[파마시나, 인코포레이트드(Pharmacia, Inc.)에 의해 제조된 나트륨 히알루로네이트의 고분자량(분자량 약 3백만) 분획 용액; 참조예, 미국특허 제5,292,362호, 제 5,282,851호, 제5,273,056호, 제5,229,127호, 제4,517,295호 및 제4,328,803호]으로 판매되고 있는 히알루론산, 비스코트(VISCOAT)[1H, 2H, 2H-헵타데카플루오로데실메트아크릴레이트와 같은 불소 함유 (메트)아크릴레이트; 참조예, 미국특허 제5,278,126호, 제5,273,751호 및 제5,214,080호; 알콘 서지컬, 인코포레이티드(Alcon Surgical, Inc.)에서 판매], 오르콜론(ORCOLON)[참조예, 미국특허 제5,273,056호; 옵티컬 라디에이션 코포레이션(Optical Radiation Corporation)에서 판매], 메틸셀룰로오즈, 메틸 히알루로네이트, 폴리아크릴아미드 및 폴리메트아크릴아미드[참조예, 미국특허 제5,273,751호]와 같은 점성 및 탄성의 물질을 포함하여, 요구되는 작용에 영향을 주지 않는 그밖의 물질, 또는 요구되는 작용을 보충하는 물질과 혼합될 수 있다. 점성 및 탄성물질은 약 0.5중량% 내지 5.0중량%, 바람직하게는 1 내지 3중량%의 컨쥬게이트 물질의 양으로 존재하고, 처리된 조직을 피복하고 보호하는 작용을 한다. 조성물은 또한 메틸렌 블루 또는 그밖의 불활성 염료와 같은 염료를 포함하여, 조성물이 눈으로 주입되거나 수술동안 수술부위와 접촉되는 경우에 가시화될 수 있다.
겔
겔 조성물은 적합한 증량제를 상기된 용액 또는 현탁액 조성물에 혼합함으로써 제형될 수 있다. 적합한 증량제의 예에는 로션과 관련하여 상기 설명되었다.
겔화된 조성물은 유효량의 하나 이상의 항통각과민량을 전형적으로는 약 0.1중량% 내지 50중량% 이상의 하나 이상의 상기된 화합물; 5중량% 내지 75중량%, 바람직하게는 10중량% 내지 50중량%의 상기된 유기 용매; 0.5중량% 내지 20중량%, 바람직하게는 1중량% 내지 10중량%의 증량제의 농도로 함유하며; 균형물질은 물 또는 그밖의 수성 담체이다.
고형물
고형의 조성물은 입술 또는 그밖의 신체의 일부에 적용하고자 하는 스틱형 조성물로 제형될 수 있다. 그러한 조성물은 유효량의 하나 이상의 상기된 화합물을 함유한다. 화합물의 양은 전형적으로 약 0.1중량% 내지 50중량% 이상의 하나 이상의 상기된 화합물의 농도로 항통각과민량을 전달하기에 유효한 양이다. 고형물은 또한 약 40중량% 내지 98중량%, 바람직하게는 약 50중량% 내지 90중량%의 상기된 연화제를 함유한다. 이러한 조성물은 또한 1중량% 내지 20중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 15중량%의 적합한 증량제 및 바람직하거나 요구되는 경우, 유화제 및 물 또는 완충액을 함유할 수 있다. 상기 로션에 대한 설명에 기재된 증량제가 고형의 조성물에 적합하게 사용된다.
피부에 적용되는 조성물에 바람직한 안정성, 방향성 또는 색상, 또는 태양으로부터의 화학선을 차단하는 바와 같은 그밖의 바람직한 특성을 주는 것으로 기술분야에 공지된 메틸-파라벤 또는 에틸-파라벤, 향료 또는 염료등을 포함한 보존제와 같은 그밖의 성분이 국소적용을 위한 조성물에 사용될 수 있다.
추가 성분
그밖의 활성 성분에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 스테로이드성 및 비스테로이드성 소염제를 포함한 소염제, 마취제 및 이들의 혼합물이 포함된다. 그러한 추가 성분으로는 다음의 성분이 포함된다:
a. 항균제
아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신, 부티로신, 디베카신, 디히드로스트렙토마이신, 포르티미신, 프라디오마이신, 젠타마이신, 이스파미신, 카나마이신, 마이크로로미신, 네오마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 네틸미신, 파라모마이신, 리보스타마이신, 시소미신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 스트렙토니코지드 및 토브라마이신과 같은 아미노글루코사이드;
아지담페니콜, 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미레이트, 클로르암페니콜 판토테네이트, 플로르페니콜, 티암페니콜과 같은 암페니콜;
리파미드, 리팜핀, 리파마이신 및 리팍시민과 같은 안사마이신
β-락탐;
이미페넴과 같은 카르바페넴;
1-카르바(데티아) 세팔로스포린, 세팍터, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세파졸린, 세픽심, 세프메녹심, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포탁심, 세포티암, 세프피미졸, 세프피리미드, 세프포독심 프록세틸, 세프록사딘, 세프슐로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세파세트릴 나트륨, 세팔렉심, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로스포린, 세팔로틴, 세파피린 나트륨, 세프라딘 및 피브세팔렉신과 같은 세팔로스포린;
세프부페라존, 세프메타졸, 세프미녹스, 세페탄 및 세폭시틴과 같은 세파마이신;
아즈트레오남, 카루모남 및 티게모남과 같은 모노박탐;
플로목세프 및 목솔락탐과 같은 옥사세펨;
아미디노실린, 암디노실린, 피복실, 아목시실린, 암피실란, 아팔실린, 아스폭시실린, 아지도실란, 아즐로실란, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린, 카르베니실린, 카르페실린, 카린다실린, 클로메토실린, 클록사실린, 시클라실린, 디클록사실린, 디페니실린, 에피실린, 펜베니실린, 플록시실린, 헤타실린, 레남피실린, 메탐피실린, 메티실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 페나메실린, 페네타메이트 하이드리오디드, 페니실린 G 베네타민, 페니실린 G 벤자틴, 페니실린 G 벤즈히드릴아민, 페니실린 G 칼슘, 페니실린 G 히드라그아민, 페니실린 G 칼륨, 페니실린 G 프로카인, 페니실린 N, 페니실린 O, 페니실린 V, 페니실린 V 벤즈아틴, 페니실린 V 히드라바민, 페니메피시클린, 페네티시클린, 피페라실린, 피바피실린, 프로피실린, 프로피실린, 퀴나실린 V 히드라바민, 페니메피시클린, 페네티실린, 피페라실린, 피바피실린, 프로피실린, 퀴나실린, 술베니실린, 탈람피실린, 테모실린 및 티카르실린과 같은 페니실린;
클린다마이신 및 린코마이신과 같은 린코사미드;
아지트로마이신, 카르보마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신 및 이의 유도체, 조사마이신, 류코마이신, 미데카마이신, 미오카마이신, 올레안도마이신, 피리마이신, 로키타마이신, 로사라미신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 트롤레안도마이신과 같은 마크로마이신;
암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔듀라시딘, 엔비오마이신, 푸사펀진, 그라미시딘, 그라미시딘 S, 미카마이신, 폴리마익신, 폴리마익신 β-메탄술폰산, 프리스티나마이신, 리스토세틴, 테이코플라닌, 티오스트렙톤, 투베락티노마이신, 티로시딘, 티로트리신, 반코마이신, 비오마이신, 버지니아마이신 및 아연 박시트라신과 같은 폴리펩티드;
스피시클린, 클로르테트라시클린, 클로모시클린, 데메클로시클린, 독시시클린, 구아메시클린, 리메시클린, 메클로시클린, 메타시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 페니메피시클린, 피파시클린, 롤리테트라시클린, 산시클린, 세노시클린 및 테트라시클린과 같은 테트라시클린; 및
시클로세린, 무피로신, 투베린과 같은 그밖의 항균제.
b. 합성 항균제
브로디모프림, 테트록소프림 및 트리메토프림과 같은 2,4-디아미노피리미딘;
프랄타돈, 푸라졸륨, 니프라덴, 니프라텔, 니푸르폴린, 니푸르피리놀, 니푸르프라진, 니푸르토이놀 및 니트로푸란도인과 같은 니트로푸란;
아미플록사신, 시녹사신, 시프로플록사신, 디플로사신, 오플로사신, 옥솔린산, 퍼플록사신, 피페미드산, 피로미드산, 로속사신, 테마플록사신 및 토수플록사신과 같은 퀴놀론 및 이의 유사체;
아세틸 술파메톡시피라진, 아세틸 술피속사졸, 아조술파미드, 벤질술파미드, 클로르아민-β, 클로르아민-T, 디클로르아민-T, 포르모술파티아졸, N2-포르밀-술피소미딘, N4-β-D-글루코실술파닐아미드, 마페니드, 4'-(메틸-술파모일)술파닐아닐리드, p-니트로술파티아졸, 노프릴술파미드, 프탈릴술파세타미드, 프탈릴술파티아졸, 살라조술파디미딘, 숙시닐술파티아졸, 술파벤즈아미드, 술파세타미드, 술파클로르피리다진, 술파크리소이딘, 술파시틴, 술파디아진, 술파디크라미드, 술파디메톡신, 술파독신, 술파에티돌, 술파구아니딘, 술파구아놀, 술팔렌, 술팔록스산, 술파메라진, 술파메테르, 술파메타진, 술파미테졸, 술파메토미딘, 술파메톡사졸, 술파메톡시피리다진, 술파메트롤, 술파미도크리소이딘, 술파목솔, 술파닐아미드, 술파닐아미도메탄술폰산, 트리에탄올아민염, 4-술파닐아미도살리사이클산, N4-술파닐릴술파닐아미드, 술파닐릴우레아, N-술파닐릴-3,4-크실아미드, 술파니트란, 술파페린, 술파페나졸, 술파프록실린, 술파피라진, 술파피리딘, 술파소미졸, 술파시마진, 술파티아졸, 술파티오우레아, 술파톨아미드, 술피소미딘 및 술피속사졸과 같은 술폰아미드;
아세다프손, 아세디아술폰, 아세토술폰, 다프손, 디아티모술폰, 글루코술폰, 솔라술폰, 숙시술폰, 술파닐산, p-술파닐릴벤질아민, p,p'-술포닐디아닐린-N,N'-디칼락토시드, 술폭손 및 티아졸술폰과 같은 술폰;
클로폭톨, 헥세딘, 마가이닌, 메텐아민, 메텐아민 안히드로메틸렌-시트레이트, 메텐아민 히푸레이트, 메텐아민 만델레이트, 메텐아민 술포살리실레이트, 니트록솔린, 스쿠알아민 및 크시보르놀과 같은 그밖의 항균제.
암포테리신-B, 칸디시딘, 데르모스타틴, 필리핀, 펀지크로민, 하치마이신, 하마이신, 루센소마이신, 메파르트리신, 나타마이신, 니스타틴, 페실로신, 페리마이신과 같은 폴리렌; 아자세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 피롤니트린, 식카닌, 투베르시딘 및 비리딘과 같은 그밖의 항균제.
d. 항진균제(합성)
나프티핀 및 테르비나핀과 같은 알릴아민;
비포나졸, 부토코나졸, 클로르단토인, 클로르미다졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 핀티코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 니트레이트, 술코나졸 및 티코나졸과 같은 이미다졸;
플루코나졸, 이트라코나졸, 테르코나졸과 같은 트리아졸;
아크리소르신, 아모롤핀, 바이펜아민, 브로모살리실클로르아닐리드, 부클로사미드, 클로페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 디아메타졸, 디하이드로클로라이드, 엑살아미드, 플루시토신, 할에타졸, 헥사티딘, 로플루카르반, 니푸라탈, 요오드화칼륨, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 술벤틴, 테노니트로졸, 톨시클레이트, 톨린데이트, 트리세틴, 유조티온, 운데실렌산과 같은 그밖의 항진균제.
e. 항녹내장제
다피프라조크(Dapiprazoke), 디클로르펜아미드(Dichlorphenamide), 디피베프린(Dipivefrin) 및 필로카르핀(Philocarpine)과 같은 항녹내장제
f. 항염제
코르티코스테로이드, 아미노아릴카르복실산 유도체, 예를 들어, 에토페나메이트(Etofenamate), 메클로페남산(Meclofenamic acid), 메파남산(Mefanamic Acid), 니플룸산(Niflumic Acid);
아릴아세트산 유도체, 예를 들어, 아세메타신(Acemetacin), 암페낙(Amfenac), 시메타신(Cinmetacin), 클로피락(Clopirac), 디클로페낙(Diclofenac), 펜클로페낙(Fenclofenac), 펜클락(Fenclorac), 펜클로즈산(Fenclozic Acid), 펜티아작(Fentiazac), 글루카메타신(Glucametacin), 이소제팍(Isozepac), 로나졸락(Lonazolac), 메티아진산(Metiazinic Acid), 옥사메타신(Oxametacine), 프로글루메타신(Proglumetacin), 술린닥(Sulindac), 티아라미드(Tiaramide) 및 톨메틴(Tolmetin);
아릴부티르산 유도체, 예를 들어, 부티부펜(Butibufen) 및 펜부펜(Fenbufen);
아릴카르복실산, 예를 들어, 클리다낙(Clidanac), 케토롤락(Ketorolac) 및 티노리딘(Tinoridine);
아릴프로피온산 유도체, 예를 들어, 부클록스산(Bucloxic Acid), 카르프로펜(Carprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 플루녹사프로펜(Flunoxaprofen), 이부프로펜(Ibuprofen), 이부프록삼(Ibuproxam), 옥사프로진(Oxaprozin), 피케토프로펜(Piketoprofen), 피르프로펜(Pirprofen), 프라노프로펜(Pranoprofen), 프로티진산(Protizinic Acid) 및 티아프로펜산(Tiaprofenic Acid);
피라졸, 예를 들어 메피리졸(Mepirizole);
피라졸론, 예를 들어, 클로페존(Clofezone), 페프라존(Feprazone), 모페부타존(Mofebutazone), 옥시펜부타존(Oxyphenbutazone), 페닐부타존(Phenylbutazone), 페닐 피라졸리디니논(Phenyl Pyrazolidininones), 숙시부존(Suxibuzone) 및 티아졸리노부타존(Thiazolinobutazone);
살리실산 유도체, 예를 들어, 브로모살리게닌(Bromosaligenin), 펜도살(Fendosal), 글리콜 살리실레이트(Glycol Salicylate), 메살라민(Mesalamine), 1-나프틸 살리실레이트, 올살라진(Olsalazine) 및 술파살라진(Sulfasalazine);
티아진카르복스아미드, 예를 들어, 드록시캄(Droxicam), 이속시캄(Isoxicam) 및 피록시캄(Piroxicam);
기타, 예를 들어, e-아세트아미도카프로산, S-아데노실메티오닌, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 아믹세트린(Amixetrine), 벤다작(Bendazac), 부콜롬(Bucolome), 카르바존(Carbazones), 디펜피라미드(Difenpiramide), 디타졸(Ditazol), 구아이아줄렌(Guaiazulene), 미코페놀산(Mycophenolic Acid)의 헤테로시클릭 아미노알킬 에스테르 및 유도체, 나부메톤(Nabumetone), 니메술리드(Nimesulide), 오르고테인(Orgotein), 옥사세프롤(Oxaceprol), 옥사졸 유도체, 파라닐린(Paranyline), 피폭심(Pifoxime), 2-치환-4,6-디-3차-부틸-s-히드록시-1,3-피리미딘, 프로콰존(Proquazone) 및 테니답(Tenidap).
g. 방부제
구아니딘, 예를 들어, 알렉시딘(Alexidine), 암바존(Ambazone), 클로르헥시딘(Chlorhexidine) 및 피클록시딘(Picloxydine);
할로겐/할로겐 화합물, 예를 들어, 보르닐 클로라이드, 요오드화칼슘, 요오드, 요오드 모노클로라이드, 요오드 트리클롤이드, 요오도포름, 포비돈-요오드, 나트륨 히포클로리트(Sodium Hypochlorite), 요오드화나트륨, 심클로센(Symclosene), 티몰 요오다이드(Thymol Iodide), 트리클로카르반(Triclocarban), 트리클로산(Triclosan) 및 트로클로센 칼륨(Troclosene Potassium);
니트로푸란, 예를 들어, 푸라졸리돈(Furazolidone), 2-(메톡시메틸)-5-니트로푸란, 니드록시존(Nidroxyzone), 니푸록심(Nifuroxime), 니푸르지드(NIfurzide) 및 니트로푸라존(Nitrofurazone);
페놀, 예를 들어, 아세토메록톨(Acetomeroctol), 클로르옥셀레놀(Chloroxylenol), 헥사클로로펜(Hexachlorophene), 1-나프틸 살리실레이트, 2,4,6-트리브로모-m-크레솔 및 3',4',5-트리클로로살리실라닐리드;
퀴놀린, 예를 들어, 아미노퀴누리드(Aminoquinuride), 클로록신(Chloroxine), 클로르퀴날돌(Chlorquinaldol), 클록시퀸(Choxyquin), 에틸히드로쿠프레인(Ethylhydrocupreine), 할퀴놀(Halquinol), 히드라스틴(Hydrastine), 8-히드록시퀴놀린 및 술페이트, 및
기타, 예를 들어, 붕산, 클로로아조딘(Chloroazodin), m-크레실 아세테이트, 황산구리 및 이크탐몰(Ichthammol).
h. 항바이러스제
푸린/피리미디논, 예를 들어, 2-아세틸-피리딘 5-((2-피리딜아미노)티오카르보닐)티오카르보니히드라존, 아시클로비르(Acyclovir), 디데옥시아데노신(Dideoxyadenosine), 디데옥시시티딘(Dideoxycytidine), 디데옥시이노신(Dideoxyinosine), 에독수딘(Edoxudien), 플록수리딘(Floxuridine), 간시클로비르(Gandiclovir), 이독수리딘(Idoxuridine), MADU, 피리디논(Pyridinone), 트리플루리딘(Trifluridine), 비드라르빈(Vidrarbine) 및 지도부들린(Zidovudline);
기타, 아세틸류신 모노에탄올아민(Acetylleucine Monoethanolamine), 아크리딘아민(Acridinamine), 알킬이소옥사졸(Alkylisooxazoles), 아만타딘(Amantadine), 아미디노마이신(Amidinomycin), 쿠민알데히드 티오세미카르브존(Cuminaldehyde Thiosemicarbzone), 포스카르네트 나트륨(Foscarnet Sodium), 케톡살(Kethoxal), 리소자임(Lysozyme), 메티사존(Methisazone), 모르옥시딘(Moroxydien), 포도필로톡신(Podophyllotoxin), 리바비린(Ribavirin), 리만타딘(rimantadine), 스탈리마이신(Stallimycin), 스타톨론(Statolon), 티모신(Thymosins), 트로만타딘(Tromantadine) 및 크세나조산(Xenazoic Acid).
조합물 및 키트
상기 화합물 및 이 화합물을 함유하는 조성물은 붕대에 피복되고, 생체접착제에 혼합되거나 드레싱에 포함될 수 있다. 따라서, 붕대, 생체접착제, 드레싱 및 기타 이러한 물질과 본원에서 기재된 바와 같이 제형된 조성물의 조합물이 제공된다. 상기 기재된 제제를 함유하는 조성물을 포함할 수 있는 이러한 조합물을 함유하는 키트가 또한 제공된다.
제품의 제조
본원에서 제공된 화합물 및 조성물은 패키징 재료, 말초 통각과민증을 개선시키는 데 유효한 패키징 재료내의, 본원에서 제공된 하나 이상의 화합물, 및 통각과민증 상태를 치료하는 데 사용되는 화합물, N-옥사이드, 산, 염 또는 이들의 유도체를 나타내는 표지물을 포함하는 제조품으로서 포장될 수 있다.
치료 방법
사람 피부에 사용하기 위한 조성물은 일일 1회 이상, 또는 필요에 따라 바람직한 결과를 달성하기 위해 보다 자주, 치료가 요망되는 피부 영역에 도포할 수 있다. 정확한 치료 양생법은 치료받는 개인에 따라 달라지며, 제형 및 특히 치료받는 개인의 나이에 따라 경험에 의해 확인될 수 있다. 목적하는 항통각과민 효과가 실질적으로 유해하지 않거나 바람직하지 않은 부작용이 지속되지 않고 달성되는 한, 어떠한 양생법도 허용될 수 있다.
사람 피부를 치료하기 위한 방법은 사람 피부 치료, 즉 점막 및 질, 직장, 입, 눈 및 기타 이러한 조직을 포함하는 신체 표면 조직을 치료하는 데 적합한 조성물을 피부에 바람직하게는 적어도 매일 도포하므로써 실행된다.
조성물은 붕대, 생체접착제 및 기타 드레싱과 조합될 수 있으며, 이들과 조합하여 신체에 도포될 수 있다.
하기 실시예는 예시적 목적으로만 포함되며, 본 발명의 범위를 제한하지 않도록 의도된다.
실시예 A-캡슐
활성 화합물 2.5gm
옥수수 전분 23.0gm
락토오스 145.0gm
탈크 15.0gm
마그네슘 스테아레이트 3.0gm
상기 성분들을 혼합하고, 당업에서 실시되는 기법을 사용하여 캡슐화하였다.
실시예 B-정제
활성 화합물 150gm
락토오스 125gm
옥수수 전분 50gm
마그네슘 스테아레이트 2.0gm
액체 석유 2.0gm
상기 성분들을 혼합한 후, 미국 표준 스트린을 통과시켜 미세한 과립으로 제조한다. 과립을 정제로 압축하며, 각 정제는 약 150㎎의 본 발명의 활성 화합물을 함유한다.
실시예 C-시럽
활성 화합물 25gm
레몬 오일 2㎖
수크로스 650gm
시트르산 4gm
벤조산 3gm
트라가칸트 16gm
이온화수 총량이 100㎖가 되도록
활성 성분을 생략한 상기 성분들을 수중에서 분산시켜 약 800 내지 900㎖의 용액을 제조하였다. 이후, 활성 화합물을 첨가하고, 용액을 시럽으로 교반하였다. 이후, 물을 첨가하여 1000㎖의 시럽을 제조하였다.
실시예 D-비경구용 용액
활성 화합물 30gm
메틸파라벤 3gm
프로필파라벤 1gm
리도카인 5gm
이온화수 총량이 100㎖가 되도록
상기 성분들을 물에 용해시켜 용액으로 제조한 후 여과하여 살균시켰다.
실시예 E-직장용 좌약
활성 화합물 80gm
프로필렌 글리콜 95gm
폴리에틸렌 글리콜 4000 1800gm
활성 성분을 프로필렌 글리콜에 첨가하고, 미세하게 분할된 균일한 혼합물이 형성될 때까지 미분하였다. 폴리에틸렌 글리콜 4000을 용융하고, 프로필렌 글리콜 분산액을 첨가하면서 교반하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 금형에 부어 고화시키고, 패키징을 위해 금형으로부터 분리해냈다.
실시예 F-물-세척가능한 연고
활성 화합물 1.4% w/w
라놀린 알코올 0.15 w/w
유화 왁스 NF 7.5% w/w
PEG-20 글리세라이드 5.0% w/w
석유 86.0% w/w
상기 성분들을 함께 용융하고, 형성된 연고가 응결될 때가지 잘 혼합하였다.
실시예 G-수중유 크림
활성 화합물 10.0% w/w
벤질 알코올 4.0% w/w
프로필렌 글리콜 10.0% w/w
폴리에틸렌 글리콜 400 10.0% w/w
석유 20.0% w/w
스테아릴 알코올 10.0% w/w
폴록사머 10.0% w/w
물 총량이 100이 되도록
pH 조절용 완충액 7.5% w/w
수중유 크림을 제조하는 데 있어서, 물, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 400을 약 70 내지 80℃로 가열한 후 석유, 스테아릴 알코올 및 폴록사머의 혼합물을 첨가하고, 혼합물이 균질화될 때까지 교반하였다. 벤질 알코올중의 활성 화합물을 첨가하고, 혼합물을 균질화하였다. 이후 pH가 약 7.0이 되도록 완충액으로 조절하였다.
실시예 H- 수성 겔
활성 화합물 10.0% w/w
벤질 알코올 4.0% w/w
히드록시에틸 셀룰로오즈 3.0% w/w
물 총량이 100이 되도록
pH 조절용 완충액 7.5% w/w
수성 겔을 활성 화합물과 벤질 알코올을 혼합하고, 혼합물을 완충수에 첨가하므로써 제조하였다. 이후, 히드록시에틸 셀룰로오스를 첨가하면서 혼합물이 겔화될 때까지 교반하였다.
바람직한 구체예를 참조로 본 발명을 기술한 경우에, 본 발명의 범위내에 있는 변경은 당업자들에게는 자명할 것으로 이해해야 한다.

Claims (60)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식(I)
    상기 식에서,
    n은 1 내지 3이고;
    R1및 R2는 -독립적으로 -CH3; -(CH2)m(여기에서 m은 4 내지 8임); -CH2CH(OH)(CH2)2-; -CH2CH(F)(CH2)2-; -(CH2)2O(CH2)2-; 또는 -(CH2)2CH=CHCH2-이고;
    Ar은 비치환되거나 할로겐, OCH3, SO2CH3, CF3, 아미노, 알킬 및 3,4-디클로로로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 단일치환되거나 이중치환된 페닐; 벤조티오페닐; 벤조푸라닐; 나프틸; 디페닐 메틸; 또는 9-플루오렌이며;
    Z는
    이며,
    여기에서,
    p는 0 내지 20이고;
    R3는 -H 또는 -Ac이고;
    X2는 -CO2H; -NHSO2CH3; NHP(O)(OBn)2; NHP(O)(OH)2; -OP(O)(OBn)2; 또는 OP(O)(OH)2이며;
    X 및 Y는 독립적으로
    여기에서,
    q는 1 내지 20이고,
    r은 1 내지 20이고,
    R4는 -H 또는 -Ac이고,
    X3는 -CO2H; -NHSO2CH3; -NHP(O)(OBn)2; -NHP(O)(OH)2; -OP(O)(OBn)2; 또는 -OP(O)(OH)2이다.
  2. 제 1항에 있어서, {4-[1-(3,4-디클로로페닐)아세틸-2R-(1-피롤리디닐)-메틸]피페라지닐}아세트산; [1-(3,4-디클로로페닐)아세틸-4-메탄술포닐-2R-(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진; [4-S-아스파르트산-a-아미도-1-(3,4-디클로로페닐)아세틸-2R-(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진; 메틸-[2R-(O-2-아세트산)히드록시메틸-4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-3R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트; 메틸-[2R-(O-S-아스파르트산-a-아세틸)히드록시메틸-4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-3R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트; 메틸-[4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-2R-(N-메탄술폰아미도)아미노메틸-3R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트; 메틸-{4-[3,4-디클로로페닐]아세틸-3R-[1-피롤리디닐]메틸-2R-[N-숙신산-2S-티오우레이도)]아미노메틸}-1-피페라진카르복실레이트; 메틸-[2S-(O-2-아세트산)히드록시메틸-4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-5R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트; 메틸-[2S-(O-S-아스파르트산-a-아세틸)히드록시메틸-4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-5R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트; 메틸-[4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-2S-(N-메탄술폰아미도)아미노메틸-5R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트; 메틸-{4-[3,4-디클로로페닐]아세틸-5R-[1-피롤리디닐]메틸-2S-[N-(숙신산-2S-티오우레이도)]아미노메틸}-1-피페라진카르복실레이트; 메틸-[2R-(O-2-아세트산)히드록시메틸-4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-5R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트; 메틸-[2R-(O-S-아스파르트산-a-아세틸)히드록시메틸-4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-5R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트; 메틸-[4-(3,4-디클로로페닐)아세틸-2R-(N-메탄술폰아미도)아미노메틸-5R-(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트; 및 메틸-{4-[3,4-디클로로페닐]아세틸-5R-[1-피롤리디닐]메틸-2R-[N-(숙신산-2S-티오우레이도)]아미노메틸}-1-피페라진카르복실레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    (R)-4-(페닐메틸)-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드;
    (R)-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드;
    (R)-4-메탄술포닐-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드;
    (R)-4-3차-부틸-아세틸-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진;
    (R)-4-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진아세트산 디하이드로클로라이드;
    (R)-4-N-3차-Boc-D-아스파르트산-β-벤질 에스테르-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]-피페라진;
    (R)-4-아스파르트산-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]-피페라진 디하이드로클로라이드;
    (R)-4-아세틸-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]-피페라진 하이드로클로라이드;
    (R)-4-(디에톡시포스포네이트)-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드;
    (R)-4-트리플루오로아세틸-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드;
    (R)-4-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복스아미드 하이드로클로라이드;
    (R)-4-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복스알데히드 하이드로클로라이드;
    (R)-4-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진-술폰아미드 하이드로클로라이드;
    (R)-4-(4-메틸페닐술포닐)-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드;
    (R,S)-4-메탄술포닐-1-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]-피페라진 하이드로클로라이드;
    (R,S)-4-메탄술포닐-1-[(4-메틸술포닐페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드;
    (R,S)-4-메탄술포닐-1-[(2-니트로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드;
    (R,S)-4-메탄술포닐-1-[(4-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드;
    (R,S)-4-메탄술포닐-1-[(3-인돌릴아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 하이드로클로라이드;
    (R,S)-메틸 4-[(4-메틸술포닐페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드;
    (R,S)-메틸 4-[(4-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드;
    (R,S)-메틸 4-[(3-인돌릴)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드;
    (R,S)-메틸 4-[(2-니트로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드;
    (R,S)-메틸 4-[(2-메톡시페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드;
    (R,S)-메틸 4-[(2-아미노페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-1-피페라진카르복실레이트 디하이드로클로라이드;
    (R,S)-4-아세틸-1-[(4-메틸술포닐페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]-피페라진 하이드로클로라이드;
    (R,S)-4-아세틸-1-[(4-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드;
    (R,S)-4-아세틸-1-[(2-트리플루오로메틸페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드;
    (R,S)-4-아세틸-1-[(3-니트로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드;
    (R,S)-4-아세틸-1-[(2-니트로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드;
    (R,S)-4-아세틸-1-[(4-니트로페닐)아세틸]-3-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진카르복실레이트 하이드로클로라이드; 및
    (R,S)-4-(페닐메틸)-1-[(4,5-디클로로-2-니트로페닐)아세틸]-2-[(1-피롤리디닐)-메틸]피페라진 디하이드로클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 1항의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  5. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 2항의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 3항의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  7. 환자에게 유효량의 제 1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  8. 환자에게 유효량의 제 2항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  9. 환자에게 유효량의 제 3항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  10. 환자에게 유효량의 제 4항의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  11. 환자에게 유효량의 제 5항의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  12. 환자에게 유효량의 제 6항의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  13. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 1항의 화합물 및 항생제, 항바이러스제, 항균제, 소염제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제 조성물.
  14. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 2항의 화합물 및 항생제, 항바이러스제, 항균제, 소염제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제 조성물.
  15. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 3항의 화합물 및 항생제, 항바이러스제, 항균제, 소염제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제 조성물.
  16. 화학식(II)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식(II)
    상기 식에서,
    n은 1 내지 3이고;
    R1및 R2는 독립적으로 -CH3; -(CH2)m(여기에서 m은 4 내지 8임); -CH2CH(OH)(CH2)2-; -CH2CH(F)(CH2)2-; -(CH2)2O(CH2)2-;또는 -(CH2)2CH=CHCH2-이고;
    Ar은 비치환되거나 할로겐, OCH3, SO2CH3, CF3, 아미노, 알킬 및 3,4-디클로로로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 단일치환되거나 이중치환된 페닐; 벤조티오페닐; 벤조푸라닐; 나프틸; 디페닐메틸; 또는 9-플루오렌이며;
    X4및 X5는 독립적으로 -OP(O)(OBn)2; -OP(O)(OH); -CO2H; -SO3H; -O(CH2)nCO2H; -NHSO2CH3; -CONH(CH2)sCO2H; 또는 -SO2NH(CH2)sCO2H(여기에서 s는 1 내지 5임)이거나,
    X4및 X5는 독립적으로
    이며,
    여기에서, t는 1 내지 20이고; R5는 -H 또는 -Ac이고; X6는 -CO2H; -NHSO2CH3; -NHP(O)(OBn)2; -NHP(O)(OH)2; -OP(O)(OBn)2; 또는 -OP(O)(OH)2이다.
  17. 제 16항에 있어서,
    (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-1-[1,2,3,4-테트라히드로-5-(O-2-아세트산)-히드록시-2-(1-피롤리디닐)나프틸]아세트아미드;
    (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-1-[1,2,3,4-테트라히드로-7-(O-2-아세트산)-히드록시-2-(1-피롤리디닐)나프틸]아세트아미드;
    (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-1-[1,2,3,4-테트라히드로-7-(N-메탄술폰아미도)-아미노-2-(1-피롤리디닐)나프틸]아세트아미드;
    (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-1-[1,2,3,4-테트라히드로-5-(N-메탄술폰아미도)-아미노-2-(1-피롤리디닐)나프틸]아세트아미드;
    (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-1-[1,2,3,4-테트라히드로-5-(N-2-아세트산)-카르복스아미도-2-(1-피롤리디닐)나프틸]아세트아미드;
    (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-1-[1,2,3,4-테트라히드로-5-(N-2-아세트산)-술폰아미도-2-(1-피롤리디닐)나프틸]아세트아미드;
    (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-1-[1,2,3,4-테트라히드로-7-(N-2-아세트산)-카르복스아미도-2-(1-피롤리디닐)나프틸]아세트아미드; 및
    (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-1-[1,2,3,4-테트라히드로-7-(N-2-아세트산)-술폰아미도-2-(1-피롤리디닐)나프틸]아세트아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제 1항에 있어서,
    2-{7-[(±)-트랜스-1-(N-3,4-디클로로페닐아세트아미도-N-메틸아미노)-2-(1-피롤리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프톡시]}아세트산;
    2,2-디페닐-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드;
    2,2-디페닐-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드;
    2-(2-니트로-4,5-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드;
    2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드;
    2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드;
    2-(4-메틸술포닐페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드;
    2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{[±]-트랜스-2-[1-피롤리디닐]-7-[N,N-비스-(3차-부톡시카르보닐메틸)-아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일}아세트아미드;
    2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{[±]-트랜스-2-[1-피롤리디닐]-7-[N,N-비스-(카르복시메틸)아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일}아세트아미드;
    2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{[±]-트랜스-2-[1-피롤리디닐]-7-[N,N-비스-(에톡시카르보닐메틸)-아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일}아세트아미드;
    2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-7-(N-디에틸포스포르아미데이토아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드;
    2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{[±]-트랜스-2-[1-피롤리디닐]-7-[N-2-(디에틸포스포릴)에틸-아미노]-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일}아세트아미드;
    2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-6-메톡시-7-(N-벤질-N-메틸아미노술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드;
    2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-7-(N-벤질-N-메틸아미노술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일]아세트아미드;
    2-(2-니트로-4,5-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-인단-1-일]아세트아미드;
    2-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-인단-1-일]아세트아미드;
    2,2-디페닐-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-인단-1-일]아세트아미드; 및
    2-(4-메틸술포닐페닐)-N-메틸-N-[(±)-트랜스-2-(1-피롤리디닐)-인단-1-일]아세트아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  19. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 16항의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  20. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 17항의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  21. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 18항의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  22. 환자에게 유효량의 제 16항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  23. 환자에게 유효량의 제 17항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  24. 환자에게 유효량의 제 18항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  25. 환자에게 유효량의 제 19항의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  26. 환자에게 유효량의 제 20항의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  27. 환자에게 유효량의 제 21항의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  28. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 16항의 화합물 및 항생제, 항바이러스제, 항균제, 소염제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제 조성물.
  29. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 17항의 화합물 및 항생제, 항바이러스제, 항균제, 소염제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제 조성물.
  30. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 18항의 화합물 및 항생제, 항바이러스제, 항균제, 소염제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제 조성물.
  31. 화학식(III)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식(III)
    상기 식에서,
    n은 1 내지 3이고;
    R1및 R2는 독립적으로 -CH3; -(CH2)m(여기에서 m은 4 내지 8임); -CH2CH(OH)(CH2)2-; -CH2CH(F)(CH2)2-; -(CH2)2O(CH2)2-; 또는 -(CH2)2CH=CHCH2-이고;
    Ar은 비치환되거나 할로겐, OCH3, SO2CH3, CF3, 아미노, 알킬 및 3,4-디클로로로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 단일치환되거나 이중치환된 페닐; 벤조티오페닐; 벤조푸라닐; 나프틸; 디페닐 메틸; 또는 9-플루오렌이며;
    X7은 -NHSO2CH3; -NHP(O)(OBn)2; -NHP(O)(OH)2; -(CH2)uNHSO2CH3; -(CH2)uNHC(S)NHCH(CO2H)(CH2)uCO2H; -CONHOH; 또는 -(CH2)uCONHOH (u는 1 내지 5임)이거나,
    X7은이며,
    여기에서, R6은 -H 또는 -Ac이고; X8은 -CO2H; -NHSO2CH3; -NHP(O)(OBn)2; -NHP(O)(OH)2; -OP(O)(OBn)2; 또는 -OP(O)(OH)2이고; R7은 -NH(CH2)vCO2H; -NH(CH2)vCH(NH2)(CO2H); -NHCH(CO2H)(CH2)vNH2; -NH(CH2)vSO3H; -NH(CH2)vPO3H2; -NH(CH2)vNHC(NH)NH2; 또는 -NHCH(CO2H)(CH2)vCO2H이고; v는 1 내지 20이다.
  32. 제 31항에 있어서,
    2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{1-[3-(N-2-아세트산)카르복스아미도]페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸}아세트아미드;
    2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{1-[3-(N-메탄술폰아미도)아미노메틸]페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸}아세트아미드;
    2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{1-[3-(N-숙신산-2S-티오우레이도)아미노메틸]페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸}아세트아미드; 및
    2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{1-[3-(N-2-아세트산)술폰아미도]페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸}아세트아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  33. 2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{[1S]-1-[N-(S-아스파르트산-a-아미드-S-아스파르트산-a-아미도)-3-아미노페닐]-2-[1-피롤리디닐]에틸}아세트아미드;
    2-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-{[1S]-1-[N-(비스-메틸술폰아미도)-3-아미노페닐]-2-[1-피롤리디닐]에틸}아세트아미드;
    2-(2-니트로페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(3-니트로페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(3-아미노페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(N-디에틸 포스포르아미데이트-2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(N-디에틸 포스포르아미데이트-3-아미노페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(N-비스-술폰아미도-2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(N-비스-술폰아미도-3-아미노페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(2-니트로-4,5-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(3-니트로페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(4-메틸술포닐페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(3-니트로페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(N-부틸옥시카르보닐-4-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(3-니트로페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(4-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(3-니트로페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(N-비스-술폰아미도-4-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(3-니트로페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(N-비스-술폰아미도-4-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(3-아미노페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(N-비스-술폰아미도-4-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-(N-디에틸 포스포르아미데이트-3-아미노페닐)-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(2-니트로페닐)-N-메틸-N-{[1S]-1-페닐-2-[1-(3S)-(3-히드록시피롤리디닐)]에틸}아세트아미드;
    2-(2-니트로-4,5-디클로로페닐)-N-메틸-N-{[1S]-1-페닐-2-[1-(3S)-(3-히드록시피롤리디닐)]에틸}아세트아미드;
    2-(4-메틸술포닐페닐)-N-메틸-N-{[1S]-1-페닐-2-[1-(3S)-(3-히드록시피롤리디닐)]에틸}아세트아미드;
    2-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N-{[1S]-1-페닐-2-[1-(3S)-(3-히드록시피롤리디닐)]에틸}아세트아미드;
    2-(2-아미노-4-트리플루오로메틸페닐)-N-메틸-N-{[1S]-1-페닐-2-[1-(3S)-(3-히드록시피롤리디닐)]에틸}아세트아미드;
    2,2-디페닐-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    N',N'-디페닐-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]우레아;
    2-(2-니트로페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(2-니트로-4,5-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(4-메틸술포닐페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(2-메톡시페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(3-인돌릴)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(2-니트로-α,α,α-트리플루오로-4-톨릴)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(1-[4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸인돌)-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(4-니트로페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(3-니트로페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(2-피리딜)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(3-피리딜)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-((±)-6-메톡시-a-메틸-2-나프탈렌)-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(α,α,α-트리플루오로-3-톨릴)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(4-피리딜)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(α,α,α-트리플루오로-2-톨릴)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-((S)-(+)-4-이소부틸-a-메틸페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(2-N,N-디메틸술폰아미도-2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(N-메틸술폰아미도-2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(2-아미노4,5-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(N,N-디메틸술폰아미도-2-아미노-4,5-디클로로페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(2-아미노,α,α,α-트리플루오로-4-톨릴)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(2-N,N-디메틸술폰아미도-2-아미노-α,α,α-트리플루오로-4-톨릴)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(N-메틸술폰아미도-2-아미노-α,α,α-트리플루오로-4-톨릴)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(4-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(N,N-디메틸술폰아미도-2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(N,N-디메틸술폰아미도-2-아미노페닐)-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드;
    2-(2-히드록시페닐)-N-메틸-N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸]아세트아미드; 및
    N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-3,4,5-트리메톡시페닐아세트아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  34. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 31항의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  35. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 32항의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  36. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 33항의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  37. 환자에게 유효량의 제 31항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  38. 환자에게 유효량의 제 32항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  39. 환자에게 유효량의 제 33항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  40. 환자에게 유효량의 제 34항의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  41. 환자에게 유효량의 제 35항의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  42. 환자에게 유효량의 제 36항의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  43. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 31항의 화합물 및 항생제, 항바이러스제, 항균제, 소염제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제 조성물.
  44. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 32항의 화합물 및 항생제, 항바이러스제, 항균제, 소염제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제 조성물.
  45. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 33항의 화합물 및 항생제, 항바이러스제, 항균제, 소염제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제 조성물.
  46. 화학식(IV)의 화합물 또는 이들의 약제학적 허용되는 염:
    화학식(IV)
    상기 식에서,
    n은 1 내지 3이고;
    R1및 R2는 독립적으로 -CH3; -(CH2)m(여기에서 m은 4 내지 8임); -CH2CH(OH)(CH2)2-; -CH2CH(F)(CH2)2-; -(CH2)2O(CH2)2-; 또는 -(CH2)2CH=CHCH2-이고;
    R3및 R4는 독립적으로 H; OCH3; 알킬; 또는 c-O(CH2)2이고;
    X9은 -할로겐; -CF3; -OCH3; -SO2NH(CH2)qCO2H; -CONH(CH2)qCO2H; -NH2; -NHSO2CH3; -NHP(O)(OBn)2; -NHP(O)(OH)2; -SO2CH3; -OP(O)(OBn)2; -OP(O)(OH)2; -CO2H; -O(CH2)qCO2H; -O(CH2)qSO3H; -O(CH2)qOPO3H2(q는 1 내지 20임)로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기이거나;
    이며,
    여기에서,
    t는 1 내지 20이고;
    R5는 -H 또는 -Ac이고;
    X6은 -CO2H; -NHSO2CH3; -NHP(O)(OBn)2; -NHP(O)(OH)2; -OP(O)(OBn)2; 또는 -OP(O)(OH)2이다.
  47. 제 46항에 있어서,
    (-)-(5α,7α,8β)-N-메틸-N-[7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로-[4,5]dec-8-일]-3-(N-메탄술폰아미도)아미노페닐아세트아미드; (-)-(5α,7α,8β)-N-메틸-N-[7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로-[4,5]dec-8-일]-3-(N-2-아세트산)술폰아미도페닐아세트아미드; 및 (-)-(5α,7α,8β)-N-메틸-N-[7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로-[4,5]dec-8-일]-3-(N-2-아세트산)카르복스아미도페닐아세트아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  48. 제 46항에 있어서,
    (±)-트랜스-2-니트로-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드;
    (±)-트랜스-2-아미노-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드;
    (±)-트랜스-2-니트로-4,5-디클로로-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드;
    (±)-트랜스-2-아미노-4,5-디클로로-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드;
    (±)-트랜스-2-메탄술폰아미도-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드;
    N-[2-(±)-트랜스-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미도]글리신 하이드로클로라이드;
    (±)-트랜스-4-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드;
    (±)-트랜스-2-니트로-4-트리플루오로-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드;
    (±)-트랜스-2-아미노-4-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드;
    (±)-트랜스-2-비스메탄술폰아미도-4-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드;
    (±)-트랜스-2-메탄술폰아미도-4-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드;
    N-[2-(±)-트랜스-4-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미도]글리신 하이드로클로라이드;
    (±)-트랜스-3-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드;
    (±)-트랜스-5-니트로-3-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드;
    (±)-트랜스-2-니트로-3-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드;
    (±)-트랜스-2-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드;
    (±)-트랜스-4-니트로-2-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드;
    (±)-트랜스-4-아미노-2-트리플루오로메틸-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드;
    (±)-트랜스-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]2,2-디페닐아세트아미드 하이드로클로라이드; 및
    (±)-트랜스-4-메틸술포닐-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]페닐아세트아미드 하이드로클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  49. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 46항의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  50. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 47항의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  51. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 48항의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  52. 환자에게 유효량의 제 46항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  53. 환자에게 유효량의 제 47항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  54. 환자에게 유효량의 제 48항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  55. 환자에게 유효량의 제 49항의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  56. 환자에게 유효량의 제 50항의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  57. 환자에게 유효량의 제 51항의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 통각과민을 치료하는 방법.
  58. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 46항의 화합물 및 항생제, 항바이러스제, 항균제, 소염제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제 조성물.
  59. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 47항의 화합물 및 항생제, 항바이러스제, 항균제, 소염제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제 조성물.
  60. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 제 48항의 화합물 및 항생제, 항바이러스제, 항균제, 소염제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제 조성물.
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Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962477A (en) * 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6239154B1 (en) * 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6303611B1 (en) * 1996-03-08 2001-10-16 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6750216B2 (en) * 1996-03-08 2004-06-15 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6057323A (en) * 1996-03-08 2000-05-02 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5763445A (en) * 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
FR2754709B1 (fr) * 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
WO1999003459A1 (en) * 1997-07-14 1999-01-28 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6165493A (en) * 1997-10-22 2000-12-26 New York Blood Center, Inc. "Methods and compositions for decreasing the frequency of HIV, herpesvirus and sexually transmitted bacterial infections"
US5985313A (en) * 1997-10-22 1999-11-16 New York Blood Center, Inc. Method for decreasing the frequency of transmission of viral infections using cellulose acetate phthalate or hydroxypropyl methylcellulose phthalate excipients
US6861411B1 (en) * 1997-12-02 2005-03-01 Pfizer, Inc. Method of treating eye infections with azithromycin
US6576250B1 (en) 1998-03-27 2003-06-10 Cima Labs Inc. Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
US20030118645A1 (en) * 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
US6974590B2 (en) 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030091629A1 (en) * 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
NZ507169A (en) 1998-04-01 2004-02-27 Cardiome Pharma Corp Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
AU4572999A (en) 1998-06-18 2000-01-05 Sepracor, Inc. Tetrapeptides, analogs and peptidomimetics which bind selectively mammalian opioid receptors
GB2340751B (en) * 1998-08-12 2003-11-05 Edko Trading Representation Pharmaceutical compositions
US6331545B1 (en) * 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko Heterocycyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1163234B1 (en) * 1999-03-24 2005-10-26 R.P. Scherer Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations with improved aqueous solubility
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
IT1313610B1 (it) * 1999-08-09 2002-09-09 S I F I Societa Ind Farmaceuti Processo per la preparazione di formulazioni acquose per uso oftalmico
US6383511B1 (en) 1999-10-25 2002-05-07 Epicept Corporation Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds
US6284769B1 (en) 1999-12-03 2001-09-04 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nonpeptide kappa opioid receptor antagonists
WO2001070684A2 (en) * 2000-03-16 2001-09-27 Sepracor, Inc. Peptidomimetic ligands for cellular receptors and ion channels
US20020013331A1 (en) 2000-06-26 2002-01-31 Williams Robert O. Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane
JP2004509142A (ja) * 2000-09-19 2004-03-25 シーマ・ラブス・インコーポレイテッド 直腸及び膣投与用医薬組成物
US20070003508A1 (en) 2005-07-01 2007-01-04 Wooley Richard E Methods and compositions for promoting wound healing
US20020091074A1 (en) * 2000-09-20 2002-07-11 Wooley Richard E. Medical compositions, dressings and methods for treating microbial infections of skin lesions
US20040208842A1 (en) * 2001-09-18 2004-10-21 Ritchie Branson W. Antimicrobial cleansing compositions and methods of use
US20040151765A1 (en) * 2001-09-18 2004-08-05 Ritchie Branson W. Methods and compositions for wound management
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7524879B2 (en) 2000-10-06 2009-04-28 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
EP1401821A4 (en) * 2001-06-12 2006-05-31 Sk Corp NEW PHENYL ALKYL DIAMINE ANDAMIDANALOGA
US6638981B2 (en) * 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
DE60328690D1 (de) 2002-06-12 2009-09-17 Chemocentryx Inc 1-aryl-4-substituierte piperazin-derivate zur verwendung als ccr1-antagonisten zur behandlung von entzündungen und immunerkrankungen
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
GB0217056D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Ass Octel Use
CA2509881A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted n-phenyl sulfonamide bradykinin antagonists
WO2004074277A1 (ja) * 2003-02-19 2004-09-02 Hisamitsu Medical Co., Ltd. Ｎ－アリール又はｎ－ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬
US7345086B2 (en) 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
BRPI0318278B8 (pt) 2003-05-02 2024-01-09 Cardiome Pharma Corp Compostos de éter aminocicloexílico, composição compreendendo ditos compostos, usos dos mesmos e método para modular a atividade do canal iônico em um ambiente in vitro
EP1642590A4 (en) * 2003-07-04 2009-05-13 Santen Pharmaceutical Co Ltd MEANS TO INHIBIT THE DEGRADATION OF THE PAIN LIMIT
ES2266695T3 (es) * 2003-07-31 2007-03-01 Emdoka Bvba, Drug Registration And Marketing Suspensiones acuosas inyectables para uso veterinario que contienen florfenicol.
WO2005018635A2 (en) 2003-08-07 2005-03-03 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity i
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
EP1708686B1 (en) * 2003-12-31 2011-02-16 Cima Labs Inc. Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
NZ548215A (en) * 2003-12-31 2009-08-28 Cima Labs Inc Effervescent oral opiate dosage form
US7858121B2 (en) 2003-12-31 2010-12-28 Cima Labs, Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
WO2005091967A2 (en) * 2004-03-03 2005-10-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods and compositions for ophthalmic treatment of fungal and bacterial infections
CN1950082B (zh) * 2004-03-03 2013-02-06 凯莫森特里克斯股份有限公司 双环和桥连的含氮杂环化物
WO2005097087A2 (en) 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Merged ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2005113011A2 (en) 2004-04-01 2005-12-01 Cardiome Pharma Corp. Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof
US7642274B2 (en) * 2004-07-02 2010-01-05 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibitor of pain threshold decrease
US8263638B2 (en) 2004-11-08 2012-09-11 Cardiome Pharma Corp. Dosing regimens for ion channel modulating compounds
CA2908963A1 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel Perhydroquinoxaline derivatives useful as analgesics
CN107907620A (zh) * 2017-11-22 2018-04-13 上海市环境科学研究院 超声萃取‑固相萃取前处理结合液质联用技术同时检测畜禽粪便中六类24种抗生素的方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4098904A (en) * 1976-11-12 1978-07-04 The Upjohn Company Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides
US4212878A (en) * 1978-01-26 1980-07-15 The Upjohn Company Phenylacetamide derivative analgesics
US4359476A (en) * 1981-04-09 1982-11-16 The Upjohn Company Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics
US4466977A (en) * 1981-04-09 1984-08-21 The Upjohn Company N-[2-Amino(oxy- or thia- group-substituted-cycloaliphatic)]benzeneacetamides and -benzamide analgesics
US4360531A (en) * 1981-04-09 1982-11-23 The Upjohn Company Substituted cycloalkanes
US4438130A (en) * 1981-11-12 1984-03-20 The Upjohn Company Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds
US4656182A (en) * 1983-12-06 1987-04-07 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4737493A (en) * 1985-07-01 1988-04-12 Warner-Lambert Company 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro(4,5)decanes as analgesic agents
US4663343A (en) * 1985-07-19 1987-05-05 Warner-Lambert Company Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
FR2592879B1 (fr) * 1986-01-13 1988-04-29 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation, les intermediaires de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
GB8618188D0 (en) * 1986-07-25 1986-09-03 Ici Plc Diamine compounds
US4876269A (en) * 1986-09-10 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
EP0261842B1 (en) * 1986-09-17 1990-11-22 Dr. Lo. Zambeletti S.p.A. N1-acylated-(1-(phenyl or benzyl))-1,2-ethylene diamines
GB8801304D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Diamine compounds
FR2627491B1 (fr) * 1988-02-18 1992-01-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du benzocyclohexane et du benzocycloheptane ainsi que leurs sels, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US4855316A (en) * 1988-02-18 1989-08-08 Warner-Lambert Company 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds
GB8804104D0 (en) * 1988-02-23 1988-03-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH02138254A (ja) * 1988-02-23 1990-05-28 Glaxo Group Ltd 複素環誘導体
KR900018073A (ko) * 1988-05-23 1990-12-20 추후보충 피페라진 화합물
US5021413B1 (en) * 1988-08-24 1994-12-13 Sankyo Co Analgesic thiomorpholins, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
GB8824400D0 (en) * 1988-10-18 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU626949B2 (en) * 1988-12-06 1992-08-13 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
DK626889A (da) * 1988-12-16 1990-06-17 Roussel Uclaf Indanderivater, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
US5232978A (en) * 1988-12-23 1993-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines
US4906655A (en) * 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
CA2017020A1 (en) * 1989-05-18 1990-11-18 Alan Naylor Chemical compounds
AU1760992A (en) * 1991-05-21 1992-12-30 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. 2-(pyrrolidinyl-1-methyl)-piperidine derivatives and their use as kappa-recept or agonists
DE4215213A1 (de) * 1992-05-09 1993-11-11 Merck Patent Gmbh Arylacetamide
US5475019A (en) * 1993-02-08 1995-12-12 East Carolina University Method of treating anxiety-related disorders with 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US5804595A (en) * 1995-12-05 1998-09-08 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2240728A1 (en) 1997-09-12
US5945443A (en) 1999-08-31
NO20014219L (no) 1998-11-09
WO1997032857A1 (en) 1997-09-12
BR9707958A (pt) 2000-01-04
US5744458A (en) 1998-04-28
AU2195497A (en) 1997-09-22
CA2240728C (en) 2005-10-18
EP0885199A1 (en) 1998-12-23
KR100378494B1 (ko) 2003-03-29
NO20014220D0 (no) 2001-08-31
US5646151A (en) 1997-07-08
NO20014220L (no) 1998-11-09
EP0885199A4 (en) 2000-11-29
NO313633B1 (no) 2002-11-04
NO984107L (no) 1998-11-09
NO20014219D0 (no) 2001-08-31
NO984107D0 (no) 1998-09-07
NO313634B1 (no) 2002-11-04
JP3522767B2 (ja) 2004-04-26
NO313194B1 (no) 2002-08-26
AU717126B2 (en) 2000-03-16
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