ES2217742T3 - Compuestos de amino ciclohexil eter y usos del mismo. - Google Patents

Compuestos de amino ciclohexil eter y usos del mismo.

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ES2217742T3 ES99911550T ES99911550T ES2217742T3 ES 2217742 T3 ES2217742 T3 ES 2217742T3 ES 99911550 T ES99911550 T ES 99911550T ES 99911550 T ES99911550 T ES 99911550T ES 2217742 T3 ES2217742 T3 ES 2217742T3
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Allen I. Bain
Gregory N. Beatch
Cindy J. Longley
Bertrand M. C. Plouvier
Tao Sheng
Michael J. A. Walker
Richard A. Wall
Sandro L. Yong
Jiqun Zhu
Alexander B. Zolotoy
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Abstract

Compuesto de fórmula (XV), o solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde, independientemente en cada caso **(fórmula)** R1 y R2, cuando se toman juntos con el átomo nitrógeno al que están directamente ligados en la fórmula (XV), forman un anillo indicado por la fórmula (II): **(fórmula)** donde el anillo de fórmula (II) está formado por el nitrógeno, tal como se indica, así como por tres a nueve átomos adicionales de un anillo, elegidos independientemente entre carbono, nitrógeno, oxigeno y azufre; donde dos cualquiera de los átomos adyacentes de un anillo se pueden unir entre si por medio de enlace simple o doble, y donde uno o más de los átomos adicionales del anillo de carbono pueden ser sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre hidrógeno, hidroxi, C1-C3 hidroxialquilo, oxo, C2-C4 acilo, C1-C3 alquilo, C2-C4 alquilcarboxi, C1-C3 alcoxi, C1-C20 alcanoiloxi o pueden ser sustituidos para formar un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis lados, que contieneuno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno y azufre; y dos átomos adicionales cualesquiera adyacentes del anillo de carbono pueden fusionarse para formar un anillo C3-C8 carbocíclico, y uno cualquiera o más de los átomos adicionales del anillo de hidrógeno pueden sustituirse por sustituyentes elegidos entre hidrógeno, C1-C6 alquilo, C2-C4 acilo, C2-C4 hidroxialquilo y C3-C8 alcoxialquilo; o R1 y R2, cuando se toman juntos con el átomo de hidrógeno al que están directamente unidos en la fórmula (XV) pueden formar un sistema anular biciclíco elegido entre 3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octan-2- ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo y 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo.

Description

Compuesto de amino ciclohexil éter y usos del mismo.
La presente invención se centra en general en compuestos de amino ciclohexil éter, composiciones farmacéuticas y kits que contienen los compuestos de amino ciclohexil éter así como usos terapéuticos de los mismos.
La arritmia es la alteración del ritmo normal del latido del corazón y representa generalmente el producto final de una estructura, número o función anormal del canal iónico. Se conocen las arritmias auriculares y las ventriculares. La causa principal de la letalidad debida a las arritmias cardiacas es el subtipo de arritmias ventriculares, conocido con el nombre de fibrilación ventricular (VF). Las evaluaciones prudentes indican que, en los Estados Unidos solamente, cada año, más de un millón de americanos padecerá un ataque coronario nuevo o recurrente (definido como infarto de miocardio o cardiopatía coronaria fatal). Aproximadamente 650.000 tendrán su primer ataque y 450.000 padecerán ataques recurrentes. Aproximadamente un tercio de las personas que padecen estos ataques fallecerá como consecuencia de ellos. Por lo menos 250.000 personas al año fallecen como consecuencia de cardiopatía coronaria dentro de la hora en que comenzaron los síntomas y antes de que lleguen a un hospital. Se trata de muerte súbita, causada por parada cardiaca, debida por lo general a fibrilación ventricular.
La fibrilación auricular (AF) es la arritmia más común en la práctica clínica y es causa de morbilidad en muchas personas (Pritchett E.L. N. Engl. J. med. 327(14): 1031 1 de octubre de 1992, discusión 1031-2; Kannel and Wolf, Am. Heart J. 123(1): 264-7 enero 1992). Es probable que su prevalencia siga en aumento debido al envejecimiento de la población y se estima que 3-5% de los pacientes de más de 60 años tienen AF (Kannel W.B., Abbot R.D., Savage D.D., McNamara P.M., N. Engl. J. Med. 306(17):1018-22, 1982; Wolf P.A. Abbot R.D. Kannel W.B. Stroke 22(8):983-8, 1991). Si bien la AF tiene pocas veces consecuencias fatales, puede perjudicar la función cardiaca y es la causa principal de ictus (Hinton R.C., Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L. Fisher C.M., American Journal of Cardiology 40(4):50913, 1977; Wolf P.A. Abbot R.D., Kannel W.B. Archives of Internal Medicine 147 (9): 1561-4. 1987; Wolf P.A., Abbot R.D. Kannel W.B. Stroke.22(8):983-8, 1991; Cabin H.S., Clubb K.S. Hall C., Perlmutter R.A., Feinstein A.R. American Journal Of Cardiology 65(16): 1112-6, 1990).
Se han desarrollado agentes contra la arritmia para prevenir o aliviar la arritmia cardiaca. Por ejemplo, se han utilizado compuestos contra la arritmia de clase 1 para tratar arritmias supra ventriculares y ventriculares. El tratamiento de la arritmia ventricular es muy importante, ya que esta arritmia puede tener consecuencias fatales. Las arritmias ventriculares graves (taquicardia y fibrilación ventricular) suelen producirse en presencia de isquemia y/o infarto de miocardio. La fibrilación ventricular suele producirse al comienzo de la isquemia de miocardio aguda, antes de que el infarto se desarrolle completamente. En la actualidad, no existe farmacoterapia satisfactoria para el tratamiento y/o la prevención de la fibrilación ventricular durante la isquemia aguda. De hecho, muchos compuestos anti-arritmia de clase I pueden realmente incrementar la mortalidad en pacientes que han tenido infarto de miocardio.
Los fármacos anti-arritmia de clase Ia, Ic y III se han utilizado para convertir la AF de comienzo reciente en ritmo sinusal y evitar la recurrencia de la arritmia (Fuch and Podrid, 1992; Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48 (3): 345-71, 1994). Sin embargo, la terapia farmacológica queda muchas veces limitada por los efectos negativos, inclusive la posibilidad de aumento de mortalidad, así como la eficacia inadecuada (Feld G.K., Circulation. 83(6): 2248-50, 1990, Copien S.E., Antman E.M.,Berlin J.A., Hewitt P., Chalmers T.C., Circulation 1991; 83(2): 714 and Circulation 82(4): 1106-16, 1990, Flaker G.C. Blackshear J.L. McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G., Journal of the American College of Cardiology 20(3): 527-32, 1992; CAST, N. Engl. J. Med. 321:406, 1989; Nattel S., Cardiovascular Research. 37(3): 567-77, 1998). Las tasas de conversión para los productos anti-arritmia de clase I oscilan entre 50-90% (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3): 345-71, 1994; Steinbck G., Remp T., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular Electrophysiology 9 (8 Suppl): S104-8, 1998). Los productos anti-arritmia de clase III parecen ser más eficaces para provocar el aleteo auricular que para la AF y son considerados por lo general menos eficaces que los fármacos de clase I para provocar la AF (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drug. 48(3): 345-71, 1994; Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drug & Aging 13 (1): 51-70, 1998). Como ejemplos de estos fármacos, se pueden citar: ibutilide, dofetilide y sotalol. Las tasas de conversión de estos fármacos oscilan entre 30 y 50% para AF de comienzo reciente (Capucci A., Aschieri d., Villani G.Q., Drug & Aging 13 (1): 51-70, 1998), y están también asociadas con el riesgo de inducción de taqui-arritmias ventriculares Torsades de Pointes. Para el ibutilide, el riesgo de pro-arritmia ventricular se estima en aproximadamente \sim 4,4% con \sim 1,7% de pacientes que requieren cardioversión por arritmias ventriculares resistentes (Kowey P.R. VanderLugt J.T., Luderer J.R. American Journal of Cardiology 78(8A) 46-52, 1996). Estos eventos son particularmente trágicos en el caso de AF, ya que esta arritmia es pocas veces fatal de por sí.
El documento WO95/08544 describe una clase de compuestos de amino ciclohexil éster útiles en el tratamiento de las arritmias.
El documento W093/19056 describe una clase de amino ciclohexil amidas que son útiles en el tratamiento de la arritmia y para provocar la anestesia local.
En el estado de la técnica, es necesario identificar nuevos tratamientos anti-arritmia, para las arritmias ventriculares así como para las arritmias auriculares.
La presente invención satisface esta necesidad y proporciona además otras ventajas relacionadas con ello.
Resumen de la invención
En una realización, la presente invención presenta compuestos de amino ciclohexil éter de fórmula (XV) o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos según la reivindicación 1;
1
donde, independientemente en cada caso,
X se elige entre un enlace directo, -C (R_{6}R_{14}) -Y-y-C (R_{13}) =CH-
Y se elige entre un enlace directo, O, S y C_{1}-alquileno; inclusive isómeros aislados enantiómeros, diastereómeros y geométricos de los mismos y mezclas de los anteriores.
En otras realizaciones, la presente invención presenta una composición o medicamento, que incluye un compuesto según la fórmula (XV) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente, y proporciona además un método para la fabricación de una composición o medicamento que contiene un compuesto según la fórmula (XV).
En otras realizaciones, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, que contienen por lo menos un compuesto de fórmula (XV) en una cantidad eficaz para tratar una enfermedad o cuadro clínico en un animal de sangre caliente, que padece o presenta la enfermedad o el cuadro clínico y/o prevenir una enfermedad o un cuadro clínico en un animal de sangre caliente que, de otro modo se produciría, y que contiene además, por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente. La invención proporciona además métodos de tratamiento de una enfermedad o un cuadro clínico en un animal de sangre caliente, que padece o tiene la enfermedad o presenta el cuadro clínico, y/o para prevenir una enfermedad o cuadro clínico en un animal de sangre caliente, donde se administra, a un animal de sangre caliente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (XV) o una composición que contiene un compuesto de fórmula (XV). Las enfermedades y los cuadros clínicos a los que se pueden aplicar las composiciones y métodos de la presente invención son los siguientes: arritmia, enfermedades del sistema nervioso central, convulsión, espasmos epilépticos, depresión, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, trastornos respiratorios, fibrosis cística, asma, tos, inflamación, artritis, alergias, trastornos gastro-intestinales, incontinencia urinaria, síndrome de intestino irritable, enfermedades cardiovasculares, isquemias cerebrales o de miocardio, hipertensión, síndrome QT largo, ictus, migrañas, enfermedades oftálmicas, diabetes mellitus, miopatías, miotonía de Becker, miastenia gravis, paramiotonia congénita, hipertermia maligna, parálisis periódica hiperpotasiémica, miotonía de Thomsen, trastornos auto inmunitarios, rechazo en transplante de órganos o transplante de médula ósea, insuficiencia cardiaca, hipotensión, enfermedad de Alzheimer u otros trastornos mentales y alopecia.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un compuesto de fórmula (XV), eficaz para producir anestesia o analgesia local en un animal de sangre caliente que lo necesita, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente. La invención proporciona además un método para producir analgesia o anestesia local en un animal de sangre caliente, que incluye la administración, a un animal de sangre caliente que lo necesita, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (XV) o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (XV). Estas composiciones y métodos se pueden utilizar para aliviar o prevenir la sensación de dolor en un animal de sangre caliente.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que contiene una cantidad de un compuesto de fórmula (XV), eficaz para aumentar la libido en un animal de sangre caliente que la necesita, y un vehículo farmacéuticamente aceptable diluyente o excipiente. La invención proporciona además un método para incrementar la libido en un animal de sangre caliente, que incluye la administración, a un animal de sangre caliente que lo necesita, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (XV) o una composición farmacéutica, que contiene un compuesto de fórmula (XV). Estas composiciones y métodos se pueden utilizar, por ejemplo, para tratar una disfunción sexual, por ejemplo impotencia en varones y/o para aumentar el deseo sexual de un paciente sin disfunción sexual. Como ejemplo adicional, la cantidad terapéuticamente eficaz se puede administrar a un toro (o a otros animales reproductores), para conseguir un aumento en la eyaculación de semen, semen que se recoge y almacena para utilizarlo, en la medida en que se necesita para inseminar vacas dentro de un programa de reproducción.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (XV) o una composición que contiene un compuesto de fórmula (XV), que se utiliza en métodos para modular la actividad del canal iónico en un animal de sangre caliente o para modular la actividad in vitro del canal fónico.
Estas y otras realizaciones de la presente invención se podrán apreciar en la referencia que se hace a las siguientes figuras y descripción detallada.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 ilustra una secuencia de reacción, que se describe en el ejemplo 1, para preparar un compuesto de amino ciclohexil éter de la presente invención.
La figura 2 ilustra un procedimiento en el que se pueden preparar compuestos cis- o trans- amino ciclohexil éter de la presente invención.
La figura 3 ilustra la metodología sintética que se puede emplear para preparar estereo isómeros cis o trans de los compuestos de la presente invención.
Las figuras 4A y 4B ilustran la metodología sintética descrita en el ejemplo 15.
Descripción detallada de la invención
Según lo indicado anteriormente, la presente invención se ocupa de compuestos de amino ciclohexil éter, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de amino ciclohexil éter y diversos usos del compuesto y composiciones. Estos usos incluyen el bloqueo de canales iónicos in vitro o in vivo, el tratamiento de arritmias, la producción de anestesia y otros usos que se describen aquí. La comprensión de la presente invención podrá mejorarse en la referencia a las siguientes definiciones y a la explicación de las convenciones utilizadas aquí.
Definiciones y convenciones
Los compuestos de amino ciclohexil éter de la invención tienen un átomo de oxígeno éter en la posición 1 de un anillo de ciclohexano, y un átomo de nitrógeno amina en la posición 2 del anillo ciclohexano, y otras posiciones numeradas en orden correspondiente, según se muestra a continuación en la estructura (A):
2
Los enlaces del anillo ciclohexano con los átomos 1-oxígeno y 2-nitrógeno en la fórmula anterior pueden disponerse respectivamente en posición cis o trans. En una realización preferida de la presente invención, la estereoquímica de los sustituyentes de la amina y el éter del anillo de ciclohexano es (R,R)-trans o (S,S)-trans. En otra realización preferida, la estereoquímica es (R,S)-cis o (S,R)-cis.
En las fórmulas aquí representadas, un enlace con un sustituyente y/o un enlace, que une un fragmento molecular con el resto de un compuesto, se puede mostrar como la intersección con uno o más enlaces en una estructura anular. Esto indica que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos que constituye la estructura anular, en la medida en que, de otro modo, puede estar presente un átomo de hidrógeno en dicho átomo. Si no se identifica ningún sustituyente o sustituyentes particulares para una posición particular en una estructura, se encuentra(n) presente(s) hidrógeno(s) en dicha posición. Por ejemplo, los compuestos de la invención, que contienen el grupo en el que A es igual a la fórmula (III)
3 
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deben comprender grupos en los que todo átomo del anillo que, de otro modo podría sustituirse por hidrógeno, podrá ser sustituido en cambio por R_{7}, R_{8} y R_{9} con la condición de cada uno de los R_{7}, R_{8} y R_{9} aparece una sola vez en el anillo. Los átomos del anillo que no han sido sustituidos por ninguno de los R_{7}, R_{8} y R_{9} son sustituidos por hidrógeno. En los casos en los que la invención especifica que un anillo no aromático ha sido sustituido por más de un grupo R, y se muestra que estos grupos R están conectados con el anillo no aromático con enlaces que bisectan enlaces del anillo, entonces pueden estar presentes los grupos R en átomos diferentes del anillo, o en el mismo átomo del anillo, siempre que dicho átomo pueda ser sustituido, de otro modo, por un átomo de hidrógeno.
De forma similar, cuando la invención especifica compuestos que contienen el grupo, en el que A es igual al grupo arilo (VI)
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se pretende que la invención comprenda compuestos en los cuales el grupo arilo (VI) está unido a cualquier átomo que forma el grupo arilo (VI), siempre que dicho átomo del grupo (VI) pueda ser sustituido, de otro modo, por un átomo de hidrógeno. Por consiguiente, existen siete posiciones (identificadas con las letras "a" a "g") en la estructura (VI), mediante las cuales se puede unir el grupo (VI) y está unido a una de estas siete posiciones. El grupo R_{12} ocuparía solamente una de las seis posiciones restantes y los átomos de hidrógeno estarían presentes en cada una de las cinco posiciones restantes. Hay que entender que cuando Z representa un átomo bivalente, por ejemplo oxígeno o azufre, no se puede enlazar directamente Z.
Si la invención especifica la ubicación de un radical bivalente asimétrico, entonces este radical bivalente puede estar posicionado de cualquier forma posible que proporcione una estructura química estable.
Un enlace ondulado de un sustituyente del anillo de ciclohexano central indica que este grupo puede estar situado en cualquier lado del plano del anillo central.
Los compuestos de la presente invención comprenden, por lo menos, dos átomos de carbono asimétricos y, por consiguiente, existen como enantiómeros y diastereómeros. A no ser que se indique otra cosa, la presente invención incluye todas las formas enantiómeras y diastereómeras de los compuestos de amino ciclohexil éter de la invención. Se incluyen dentro de la presente invención estereoisómeros puros, mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros y mezclas de diferentes compuestos de la invención. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas y como diastereómeros individuales o enantiómeros, incluyéndose en la presente invención todas las formas isómeras. Un racemato o mezcla racémica no implica una mezcla 50:50 de estereo isómeros.
La expresión "independientemente en cada caso" significa (i) cuando una variable se produce más de una vez en un compuesto de la invención, la definición de dicha variable en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso; y (ii) la identidad de cualquiera de dos variables diferentes, (por ejemplo R_{1} dentro del conjunto R_{1} y R_{2}) se selecciona sin tener en cuenta la identidad del otro miembro del conjunto. No obstante, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables únicamente si dichas combinaciones dan como resultados compuestos estables.
De acuerdo con la presente invención y en la forma utilizada aquí, los siguientes términos se definen con los siguientes significados a no ser que se indique explícitamente otra cosa:
"Sales de adición ácida" se refieren a las sales que retienen la efectividad y las propiedades biológicas de las bases libres y que no son biológicamente o de otro modo indeseables, formadas con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares o ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metano sulfónico, ácido etano sulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido salicílico y similares.
"Acilo" se refiere a fragmentos de hidrocarburos ramificados o no ramificados terminados en un grupo carbonilo -(C=O)- que contiene el número especificado de átomo de carbono. Como ejemplo, se puede citar acetil [CH_{3}C=O-, C_{2} acil] y propionil [CH_{3}CH_{2}C=O- un C_{3} acilo].
"Alcanoiloxi" se refiere a un sustituyente éster donde el oxígeno éter es el punto de unión a la molécula. Como ejemplo se puede citar: propanoiloxi [(CH_{3}CH_{2}C=O-O-, un C_{3} alcanoiloxi] y etanoiloxi [(CH_{3}C=O-O-, un C_{3} alcanoiloxi].
"Alcoxi" se refiere a un átomo O sustituido por un grupo alquilo, por ejemplo metoxi [-OCH_{3}, un C_{1} alcoxi].
"Alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquileno sustituido por un grupo alcoxi. Por ejemplo, metoxietil [CH_{3}OCH_{2}
CH_{2}-] y etoximetil [CH_{3}CH_{2}OCH_{2}-] son ambos grupos C_{3} alcoxialquilo.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un sustituyente de éster donde el carbono carbonilo es el punto de unión a la molécula. Como ejemplo, se puede citar etoxi carbonilo [CH_{2}CH_{2}OC=O-, un C_{3} alcoxi carbonilo] y metoxi carbonilo [CH_{3}OC=O-, un C_{2} alcoxi carbonilo].
"Alquilo" se refiere a un fragmento de hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene el número especificado de átomos de carbono y tiene un punto de unión. Como ejemplo, se puede citar n-propilo (un C_{3} alquilo), isopropilo (también un C_{3} alquilo, y t-butilo (un C_{4} alquilo).
"Alquileno" se refiere a un radical bivalente que es un fragmento de hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene el número especificado de átomos de carbono, y tiene dos puntos de unión. Como ejemplo, se puede citar el propileno [-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- un C_{3} alquileno].
"Alquilcarboxi" se refiere a un fragmento de hidrocarburo ramificado o no ramificado terminado en un grupo ácido carboxílico [-COOH]. Como ejemplo se puede citar carboximetil [HOOC-CH_{2}-, un C_{2} alquilcarboxi] y carboxietil [HOOC-CH_{2}CH_{2}-, un C_{3} alquilcarboxi].
"Arilo" se refiere a grupos aromáticos que tienen por lo menos un anillo que tiene un sistema electrón pi conjugado e incluye arilo carbocíclico, arilo heterocíclico (también conocidos como grupos heteroarilos) y grupos biarilos, todos los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente. Los grupos arilos carboxílico se prefieren por lo general en los compuestos de la presente invención, siendo los grupos fenilo y naftilo los grupos arilo carbocíclicos preferidos.
"Aralquilo" se refiere a un grupo alquileno, en el que uno de los puntos de unión lo hace con un grupo arilo. Como ejemplo de grupo aralquilo, se puede mencionar el grupo bencilo [C_{6}H_{5}CH_{2}-, un grupo C_{7} aralquilo].
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo, que puede ser saturado o insaturado y monocíclico, bicíclico o tricíclico, formado enteramente por átomos de carbono. Como ejemplo de grupo cicloalquilo, se puede citar el grupo ciclo pentenilo (C_{5}H_{2}), que es un grupo ciclo alquilo insaturado de cinco carbonos (C_{5}).
"Carbocíclico" se refiere a un anillo que puede ser anillo arilo o anillo cicloalquilo, ambos según lo definido anteriormente.
"Arilo carbocíclico" se refiere a grupos aromáticos en los cuales los átomos que forman el anillo aromático son átomos de carbono. Los grupos arilo carbocíclico incluyen grupos arilo carbocíclico monocíclico como fenilo, y grupos arilo carbocíclicos bicíclicos como naftilo, todos los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente.
"Heteroátomo" se refiere a un átomo que no es de carbono, siendo heteroátomos preferidos el boro, nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo, siendo el nitrógeno, el oxígeno y el azufre heteroátomos particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención.
"Heteroarilo" se refiere a grupos arilo que tienen de 1 a 9 átomos de carbono y el resto de los átomos son heteroátomos, e incluye aquellos sistemas heterocíclicos descritos en "Handbook of Chemistry and Physics" 49th edition, 1968, R.0 Weast. Editor; The Chemical Rubber Co., Cleveland, OH. Véase en particular la Sección C Reglas para designar Compuestos Orgánicos, B, Sistemas Heterocíclicos Fundamentales. Como heteroarilos adecuados se pueden citar el furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo y similares.
"Hidroxialquilo" se refiere a un fragmento de hidrocarburo ramificado o no ramificado que lleva un grupo hidroxi (-OH). Como ejemplo se puede citar hidroximetilo (CH_{2}OH, un C_{1} hidroxialquilo) y 1-hidroxietilo (-CHOHCH_{3}, un C_{2} hidroxialquilo).
"Tioalquilo" se refiere a un átomo de azufre sustituido por un grupo alquilo, como por ejemplo tiometilo (CH_{3}S-, un C_{1} tioalquilo).
"Modulación" en relación con la actividad de un canal fónico significa que la actividad del canal iónico se puede aumentar o disminuir en respuesta a la administración de un compuesto o composición o método de la presente invención. Por consiguiente, el canal iónico se puede activar, con el objeto de transportar más iones, o se puede bloquear para que sean transportados menos iones o ninguno por el canal.
"Los vehículos farmacéuticamente aceptables" para uso terapéutico son muy conocidos en el sector farmacéutico y se describen por ejemplo en Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Por ejemplo, se pueden utilizar soluciones salinas estériles y salinas con tampón de fosfato con pH fisiológico. n farmacéutica conservantes, estabilizadores, colorantes e incluso agentes gustativos. Por ejemplo, se pueden añadir como conservantes sodio, benzoato, ácido sórbico y ésteres del ácido p-hidroxibenzoico. Id. en 1449. Además, se pueden utilizar antioxidantes y agentes de suspensión Id.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de los compuestos de la presente invención derivadas de la combinación de dichos compuestos y un ácido orgánico o inorgánico (sales con adición de ácido) o una base orgánica o inorgánica (sales con adición de base). Se pueden utilizar los compuestos de la presente invención en forma de sal o base libre, considerándose que ambas formas se encuentran dentro del ámbito de la presente invención.
La "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invención dependerá de la vía de administración, del tipo de animal de sangre caliente que se está tratando y de las características físicas del animal de sangre caliente específico en cuestión. Estos factores y su relación para determinar esta cantidad son bien conocidos por los expertos, con práctica en el sector médico. Esta cantidad y el método de administración se puede adaptar para lograr una eficacia óptima, si bien dependerá de factores como peso, dieta, medicación concurrente y de otros factores que los expertos reconocerán.
Las composiciones descritas aquí como "que contienen un compuesto de fórmula (XV)" incluyen composiciones que contienen más de un compuesto de fórmula (XV).
Compuestos de la presente invención
Los compuestos de la presente invención son aminas, que se pueden representar por la fórmula (XV):
5
Los compuestos de fórmula (XV) son amino ciclohexil éteres. Más específicamente, estos amino ciclohexil éteres son sustituidos en posición 2 del anillo ciclohexilo por un grupo amina -NR_{1}R_{2}.
A continuación, se dan ejemplos de realizaciones específicas de compuestos representadas por la fórmula (XV).
R_{1} y R_{2}, cuando se toman juntos con el átomo nitrógeno al que están directamente ligados en la fórmula (XV), forman un anillo indicado por la fórmula (II):
6
donde el anillo de fórmula (II) está formado por el nitrógeno, tal como se indica, así como por tres a nueve átomos adicionales de un anillo, elegidos independientemente entre carbono, nitrógeno, oxigeno y azufre; donde dos cualquiera de los átomos adyacentes de un anillo se pueden unir entre si por medio de enlace simple o doble, y donde uno o más de los átomos adicionales del anillo de carbono pueden ser sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre hidrógeno, hidroxi, C_{1}-C_{3} hidroxialquilo, oxo, C_{2}-C_{4} acilo, C_{1}-C_{3} alquilo, C_{2}-C_{4} alquilcarboxi, C_{1}-C_{3} alcoxi, C_{1}-C_{20} alcanoiloxi o pueden ser sustituidos para formar un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis lados, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno y azufre; y dos átomos adicionales cualesquiera adyacentes del anillo de carbono pueden fusionarse para formar un anillo C_{3}-C_{8} carbocíclico, y uno cualquiera o más de los átomos adicionales del anillo de hidrógeno pueden sustituirse por sustituyentes elegidos entre hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, C_{2}-C_{4} acilo, C_{2}-C_{4} hidroxialquilo y C_{3}-C_{8} alcoxialquilo. Como ejemplo de sustituyentes que contienen un sistema anular fusionado, se pueden citar los grupos perhidro indolilo y 1,2,3,4,-tetrahidro isoquinolinilo.
En relación con el anillo de la fórmula (II), se pueden unir por medio de enlaces sencillos o dobles dos átomos adyacentes cualesquiera del anillo. Por consiguiente, el anillo de fórmula (II) puede ser saturado o insaturado, y un anillo insaturado puede contener uno o más de un punto de instauración. En otras palabras, el anillo de fórmula (II) puede contener uno o más enlaces dobles, entendiéndose sin embargo que el anillo insaturado de fórmula (II) es químicamente estable.
Alternativamente, R_{1} y R_{2}, si se toman juntos con el 2-amino nitrógeno de fórmula (I), pueden completar un anillo bicíclico. Los anillos bicíclicos pueden ser por ejemplo: 3-azabiciclo [3.2.2] nonano, 2-azabiciclo [2.2.2] octano, 3-azabiciclo [3.1.0] hexano, y 3-azabiciclo [3.2.0] heptano. Para estos derivados, los sustituyentes - 2 de los ciclohexil éteres de fórmula (I) son los grupos siguientes: 3-azabiciclo [3.2.2.] nonan-3-ilo, 2-azabiciclo [2.2.2]octan-2-ilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexan-3-ilo, y 3-azabiciclo [3.2.0]-heptan-3-ilo.
De preferencia, R_{1} y R_{2}, si se toman juntos, contienen solamente un único heteroátomo. Los heteroátomos preferidos pueden ser nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo morfolinilo es un ejemplo de anillo, en el cual R_{1} y R_{2} juntos comprenden un heteroátomo oxígeno. El grupo piperacinilo es un ejemplo de anillo en el que R_{1} y R_{2}, juntos, incluyen un segundo heteroátomo nitrógeno.
El componente A de cadena lateral éter suele ser una mitad hidrófoba. Por lo general, una mitad hidrófoba consta de grupos químicos no polares tales como hidrocarburos o hidrocarburos sustituidos por halógenos o éteres o grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno, oxígeno o átomos anulares de azufre. Los hidrocarburos cíclicos particularmente preferidos pueden ser grupos aromáticos seleccionados, tales como fenilos, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo y se representan por las fórmulas (III), (IV), (V), (VI) respectivamente.
Un grupo adecuado "A" dentro de los compuestos de la presente invención es un anillo fenilo representado por la fórmula (III):
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Otros grupos adecuados "A" en compuestos de la presente invención son los grupos 1-naftilo representados por la fórmula (IV):
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Otros grupos adecuados "A" en compuestos de la presente invención son los grupos 2-naftilo, representados por la fórmula (V):
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Otros grupos adecuados "A" en compuestos de la presente invención son los grupos aromáticos, representados por la fórmula (VI):
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donde R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} son hidrógeno, R_{8} y R_{9} se eligen, independientemente entre hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro, bromo, metano sulfonamido, metanoiloxi, metoxi carbonilo, nitro, sulfamilo, tiometilo, trifluormetilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi y NH_{2}, condicionado a que por lo menos uno de los R_{8} y R_{9} no es hidrógeno y Z se elige entre O y S.
A continuación, se dan algunos compuestos más preferidos de la presente invención:
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Bosquejo de método de preparación de compuestos de la invención
Los compuestos de amino ciclohexil éter de la presente invención contienen cadenas laterales amino y éter dispuestas en una disposición 1,2 en el anillo ciclohexano. Por consiguiente las cadenas laterales amino y éter pueden disponerse en relación cis o trans, la una respecto de la otra y respecto del plano del anillo ciclohexano. La presente invención ofrece una metodología sintética en la que se pueden preparar compuestos cis o trans.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de forma análoga a la conocida metodología sintética (véase por ejemplo Shanklin, Jr. et. Al., Patente US 5.130.309). La figura 1 esboza, a grandes rasgos, la preparación de un compuesto de la invención y dicha preparación se describe de forma más completa en el Ejemplo 1. Como se puede apreciar en la figura 1, la preparación de un compuesto de la invención se puede realizar siguiendo un procedimiento de 4 etapas.
En una primera etapa (denominada "i" en la figura 1), el ciclohexeno epóxido se somete a una reacción de apertura de cadena con una amina. Véase por ejemplo Szmuskovicz, Patente US 4.145.435. Si bien la reacción puede realizarse a temperatura ambiente, suele preferirse una temperatura elevada, con el objeto de lograr que la reacción se realice en un período de tiempo comercialmente deseable. La reacción se suele realizar en un disolvente como agua y la temperatura de reflujo del disolvente proporciona una temperatura adecuada. Cantidades molares iguales de la amina y el ciclohexeno epóxido suelen dar resultados satisfactorios. En cualquier caso, la amina nitrógeno reacciona con el grupo epóxido para formar un 1-hidroxi 2-amino ciclohexano, donde los grupos hidroxi y amina suelen están dispuestos en relación. En esta reacción general, se puede utilizar una amplia variedad de compuestos amina y óxidos de ciclohexeno sustituidos, y la figura ilustra esta reacción en el caso de que la amina es morfolina y el óxido de ciclohexeno no está sustituido. Para otras aminas o epóxidos de ciclohexeno sustituidos, que pueden contener otros grupos funcionales reactivos, se introducen grupos de protección adecuados antes de realizar la etapa i). Se podrán ver grupos de protección adecuados por ejemplo en Greene "Protective Groups in Organic Chemistry", (Grupos Protectores en Química Orgánica), John Wiley & Sons, Nueva York, NY (1991).
En una segunda etapa (denominada "ii" en la figura 1), el grupo hidroxi derivado del epóxido se convierte en una forma activada. "Forma activada" tal como se utiliza aquí, significa que el grupo hidroxi se convierte en un buen grupo de partida. El grupo de partida ilustrado en la figura 1 es un grupo mesilato y se trata de un grupo de partida preferido. No obstante, el grupo hidroxi podría convertirse en otros grupos de salida según procedimientos bien conocidos en el estado de la técnica. En una reacción típica, el compuesto amino ciclohexanol se trata con cloruro de metano sulfonilo en presencia de una base como trietil amina, tal como se muestra en la figura 1. La reacción se realiza satisfactoriamente a aproximadamente 0°C. Se suele preferir un exceso de cloruro de metano sulfonilo, respecto del amino ciclohexanol, con el objeto de convertir al máximo el muy valioso amino ciclohexanol en la forma activada. Para algunos otros compuestos de amino ciclohexanol puede ser necesario introducir grupos de protección adecuados antes de realizar la etapa ii). Estos grupos de protección adecuados se mencionan por ejemplo en Greene "Protective Groups in Organic Chemistry", (Grupos Protectores en Química Orgánica), John Wiley & Sons, Nueva York, NY (1991).
En una tercera etapa (designada "iii") en la figura 1), se hace reaccionar un alcohol con una base fuerte para proporcionar una sal alcóxido. La conversión de un alcohol en alcóxido (también conocido como alcoholato) utilizando una base fuerte es una reacción general y funcionará con una amplia variedad de compuestos que contienen hidroxi. En algunos casos, el compuesto de alcohol puede tener otros grupos funcionales reactivos que es deseable proteger antes de que entre en contacto el alcohol con la base fuerte. Estos grupos protectores adecuados se mencionan por ejemplo en, Greene "Protective Groups in Organic Chemistry", (Grupos Protectores en Química Orgánica), John Wiley & Sons, Nueva York, NY (1991). Estos alcoholes se pueden obtener en el comercio o mediante procedimientos descritos en el estado de la técnica o adaptados a partir del mismo, pudiéndose consultar procedimientos adecuados en los Chemical Abstracts e Indices correspondientes, desarrollados y publicados por la American Chemical Society.
En una cuarta etapa (designada "iv") en la figura 1), el alcoholato de la etapa "iii" ) se hace reaccionar con el amino ciclohexanol activado de la etapa "ii"). Por consiguiente, expresado de forma general, los compuestos de la presente invención se pueden preparar haciendo reaccionar una forma activada del 1,2-amino ciclohexanol (1 mol) adecuado con un alcoholato (1,25 mol) preparado tratando el alcohol seleccionado (1,25 mol) con, por ejemplo hidruro sódico (1,3 mol). El 1,2-amino ciclohexanol (1 mol) se puede activar formando el mesilato correspondiente, en presencia de cloruro de metano sulfonilo (1,25 mol) y trietilamina (1,5 mol). El mesilato se añade rápidamente al alcoholato, en un disolvente adecuado como dimetil formamida. La temperatura de reacción se controla y sigue cuidadosamente con el objeto de evitar reacciones secundarias no deseadas, como la eliminación \beta. Por lo general, una temperatura de reacción de 80-90°C durante dos horas suele ser la adecuada para formar compuestos de la invención. Cuando la reacción ha llegado a su final, el producto deseado se recupera de la mezcla de reacción mediante técnicas convencionales de química orgánica y se suele purificar por cromatografía en columna seguido de recristalización. Los grupos protectores se pueden quitar en la etapa adecuada de la secuencia de reacción. Algunos métodos adecuados se indican por ejemplo en Greene "Protective Groups in Organic Chemistry", (Grupos Protectores en Química Orgánica), John Wiley & Sons, Nueva York, NY (1991).
La secuencia de reacción descrita anteriormente (y mostrada en la figura 1) genera el amino ciclohexil éter como base libre. Las formas enantiómera puras se pueden obtener por HPLC (cromatografía líquida de alta presión) quiral preparatoria. La base libre se puede convertir si se desea en sal de mono hidrocloruro según metodologías conocidas y ulteriormente, si se desea en otras sales de adición ácida por reacción con sales inorgánicas u orgánicas. Las sales de adición ácida también se pueden preparar por metátesis haciendo reaccionar una sal de adición ácida con un ácido más fuerte que el del anión de la sal inicial.
Los compuestos cis o trans de la invención se pueden preparar según la química esbozada en la figura 2. Como se muestra en la figura 2, se pueden preparar 1,2-amino ciclo hexanonas por oxidación Swern de los compuestos correspondientes -1 de 2-amino ciclohexanol (que se pueden preparar en la forma descrita anteriormente) utilizando cloruro de oxalilo/sulfóxido de metilo (véase por ejemplo síntesis 1980, 165). La ulterior reducción de la amino ciclohexanona con hidruro de aluminio-litio o boro hidruro sódico proporciona una mezcla de amino ciclohexanoles cis y trans. La mezcla de amino alcoholes puede esterificarse con un ácido carboxílico adecuado por destilación azeotrópica en tolueno en presencia de una cantidad catalítica de ácido p-tolueno sulfónico, para proporcionar una mezcla diastereómera de ésteres cis- y -trans. La mezcla de ésteres diastereómeros se puede separar por cromato grafía preparatoria utilizando alguna de las técnicas habituales en el estado de la técnica. La preparación de éter racémico cis- o trans se podría reducir entonces con borohidruro sódico en presencia de ácido Lewis para obtener el éter racémico cis- o trans correspondiente (véase por ejemplo J. Org. Chem, 25, 875, 1960 y Tetrahedron 18, 853, 1962). El éter racémico cis se puede descomponer por HPLC quiral preparatoria según lo indicado anteriormente para el compuesto.
Alternativamente, pueden prepararse compuestos cis y trans de la invención según la química esbozada en la figura 3. Según se puede ver en la figura 3, el óxido de ciclohexeno puede reaccionar con un alcohol (ROH) en presencia de Mg(ClO_{4})_{2} (véase por ejemplo M. Chini et al., Synlett, 673-676, 1992) para proporcionar éteres 1,2-hidroxi ciclohexilo. La oxidación con dicromato de piridinio (véase por ejemplo R. Oxima et al., J. Org. Chem 50, 2613-2621, 1985) dio como resultado la 1,2-alcoxi ciclohexanona correspondiente. La aminación reductiva subsiguiente (R.F. Borch et al., J. Am. Chem. Soc., 93 (12), 2897-2904, 1971) proporcionó una mezcla de éteres amino ciclohexilo cis- y trans. La mezcla de éteres diastereómeros puede separarse por cromatografía utilizando una de las técnicas habituales en el estado de la técnica. El éter racémico cis- o trans- así preparado se podría descomponer utilizando métodos de recristalización clásicos muy conocidos en el estado de la técnica o por HPLC quiral preparatoria para proporcionar el enantiómero individual: aminoéteres trans-(1R,2R), trans- (1S,2S), cis-(1R,2S) o cis-(1S,2R).
Los productos sintéticos aquí descritos, especialmente combinados con los conocimientos generales del estado de la técnica proporcionan una guía suficiente a los expertos en la materia para poder realizar la síntesis, aislamiento y purificación de los compuestos de la presente invención.
Compuestos y modos de administración
En otra realización, la presente invención proporciona unas composiciones que incluyen un compuesto ciclo hexilamina como el descrito anteriormente mezclado o asociado de otra manera con uno o varios vehículos inertes, excipientes y diluyentes, así como ingredientes opcionales, si se desea. Estas composiciones resultan útiles por ejemplo como normas de ensayo, medios adecuados para realizar embarques a granel o composiciones farmacéuticas. Una cantidad analizable de un compuesto de la invención es una cantidad que se puede medir fácilmente mediante procedimientos y técnicas de análisis standard bien conocidos y apreciados por los expertos en la materia. Las cantidades analizables de un compuesto de la invención oscilarán en general entre 0,001% en peso y 75% en peso aproximadamente del peso total de la composición. Vehículo inerte es cualquier material que no se degrada o que no reacciona de otro modo, covalentemente con un compuesto de la invención. Como ejemplos de vehículos inertes adecuados, se puede citar el agua; tampones acuosos, como los que suelen ser de utilidad en el análisis por Cromatografía Líquida de Alta Presión (HPLC); disolventes orgánicos como aceto nitrilo, etil acetato, hexano y similares (cuyo uso resulta adecuado para diagnósticos o análisis in vitro, pero que no suelen ser adecuados para su administración a un animal de sangre caliente); y vehículos farmacéuticamente aceptables, como solución salina fisiológica.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica o veterinaria (designada simplemente en lo que sigue composición farmacéutica), que contiene un compuesto de ciclo hexilamina como el descrito anteriormente, mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable, excipiente o diluyente. La invención proporciona además un compuesto farmacéutico, que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de ciclo hexilamina como el descrito anteriormente, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser de cualquier forma que permita la administración de la composición a un paciente. Por ejemplo, la composición puede tener forma de sólido, líquido o gas (aerosol). Las vías típicas de administración suelen ser, sin que esto suponga limitación alguna: oral, tópica, parenteral, sublingual, rectal, vaginal e intranasal. El término parenteral, utilizado aquí, incluye las inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, epidurales, técnicas de inyección o infusión intrasternal. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan para que los ingredientes activos contenidos en las mismas sean disponibles una vez administrada la composición a un paciente. Las composiciones que se administran a un paciente tienen la forma de una o más unidades de dosificación, pudiendo ser por ejemplo una unidad de dosificación simple, un comprimido, una cápsula o un sello, y un contenedor de compuesto de ciclo hexilamina en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificación.
Los materiales utilizados en la preparación de las composiciones farmacéuticas deberán ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades utilizadas. Las composiciones de la invención pueden incluir uno o más compuestos (ingredientes activos) conocidos por un efecto particularmente deseable. Se puede combinar por ejemplo epinefrina con un compuesto de amino ciclohexil éter de la invención para obtener una composición útil para inducir la anestesia local. A los expertos en la materia no se les escapará que la dosificación óptima de los ingredientes activos en la composición farmacéutica dependerá de toda una serie de factores. Como factores relevantes se pueden mencionar, sin que esto suponga limitación alguna, el tipo de sujeto (por ejemplo humano), la forma particular del ingrediente activo, el modo de administración y la composición empleada.
Por lo general, la composición farmacéutica incluye un compuesto de ciclo hexilamina como el descrito aquí junto con uno o varios vehículos. El o los vehículos pueden ser particulados, por lo que las composiciones tienen por ejemplo forma de comprimido o de polvo. Los vehículos pueden ser líquidos, siendo por ejemplo las composiciones, jarabe oral o líquido inyectable. Además, los vehículos pueden ser gaseosos para obtener una composición de aerosol útil por ejemplo en la administración por inhalación.
Cuando se tiene prevista la administración oral, la composición tendrá de preferencia forma sólida o líquida, si bien las formas consideradas aquí como sólidas o líquidas incluyen formas semi sólidas, semi líquidas, suapensiones y geles.
Como composición sólida para la administración oral, las composiciones pueden formularse en forma de polvo, gránulo, comprimido, píldora, cápsula, sobre, chicle, oblea, gragea o similar. Este tipo de composición sólida suele contener uno o más diluyentes inertes o vehículos comestibles. Además, pueden estar presentes uno o más de los aditivos siguientes: ligantes como jarabes, acacia, sorbitol, polivinil pirrolidona, carboxi metil celulosa, etil celulosa, celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatinas y mezclas de los mismos; excipientes como almidón lactosa o dextrinas, agentes desintegrantes como ácido algínico, alginato sódico, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes como estereato de magnesio o Sterotex; agentes de relleno como lactosa, mannitoles, almidón, fosfato cálcico, sorbitol, metilcelulosa y mezclas de los mismos; lubricantes como estereato de magnesio, polímeros de alto peso molecular como polietilen glicol, ácidos grasos de alto peso molecular como ácido esteárico, sílice, agentes humectantes como sulfato lauril sódico, agentes deslizantes como dioxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes como sucrosa o sacarina, un agente aromatizante como pipermín, metil salicilato o agente aromatizante de naranja y agente colorante.
Si el compuesto tiene forma de cápsula, por ejemplo cápsula de gelatina, puede contener además de materiales del tipo antes citado, un vehículo líquido como polietilenglicol o aceite graso.
La composición puede tener forma de líquido, por ejemplo elixir, jarabe, solución, emulsión acuosa u oleosa o suspensión o incluso polvo seco que se puede reconstituir con agua y/o con otros medios líquidos antes de su utilización. El líquido puede ser par administración oral o para administración por inyección, a modo de ejemplo. Si se pretende una administración oral, las composiciones preferidas contienen además de los compuestos indicados uno o más agentes edulcorantes, espesantes, conservadores (por ejemplo alquil p-hidroxibenzoato), tintes/colorantes y potenciadores de aroma (aromatizantes). En una composición que se quiera administrar por inyección, se puede incluir uno o más sulfactantes (agentes tensioactivos) conservantes (por ejemplo alquil p-hidroxi benzoato), agente humectante, dispersante, de suspensión (por ejemplo sorbitol, glucosa u otros jarabes a base de azúcar) tampón, estabilizador y agente isotónico. El agente emulsionante puede ser lecitina o sorbitol monooleato.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención ya sean soluciones, suspensiones o presenten otra forma, pueden incluir uno o más de los aditivos siguientes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, de preferencia solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro sódico isotónico, aceites grasos tales como mono o diglicéridos sintéticos que pueden servir como medio disolvente o de suspensión, polietilen glicoles, glicerina, propilen glicol u otros disolventes; agentes antibacterianos como bencil alcohol o metil paraben; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes como ácido etilen diamino tetraacético; tampones como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad como cloruro sódico o dextrosa. La preparación parenteral puede estar contenida en ampollas, jeringas de un solo uso o viales de dosis múltiple a base de cristal o plástico. El aditivo preferido es una solución salina fisiológica. La composición farmacéutica inyectable es de preferencia estéril.
Una composición líquida para la administración parenteral u oral deberán contener una cantidad del compuesto de la invención de forma que se obtenga una dosificación adecuada. Por lo general esta cantidad es por lo menos de 0,01% de un compuesto de la invención en la composición. Si se piensa en administración oral, esta cantidad puede oscilar entre 0,1 y 70% aproximadamente del peso de la composición. Las composiciones orales preferidas contienen de 4% a 50% aproximadamente del compuesto de ciclohexilamina activo. Las composiciones y preparaciones preferidas según la presente invención se preparan de forma que una unidad de dosificación parenteral contiene entre 0,01 a 10% en peso de compuesto activo.
La composición farmacéutica puede estar destinada a administración tópica, en cuyo caso el vehículo puede contener convenientemente una solución, emulsión, ungüento, crema o base de gel. La base puede comprender por ejemplo uno o más de los productos siguientes: vaselina amarilla, lanolina, polietilen glicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes como agua y alcohol y emulsionantes y estabilizadores. Una composición farmacéutica para administración tópica puede contener agentes espesantes. Si se ha previsto la administración transcutánea, la composición puede incluir un parche transcutáneo o dispositivo de iontofóresis. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración del compuesto de la invención comprendida entre 0,1 y 25% aproximadamente del peso por unidad de volumen.
La composición puede ser para administración rectal, en forma por ejemplo de supositorio que se derretirá en el recto y liberará el fármaco. La composición para la administración rectal puede contener una base oleaginosa como un excipiente adecuado no irritante. Estas bases comprenden, sin que esto suponga limitación, lanolina, crema de cacao y polietilen glicol. Se prefieren las ceras de temperatura de fusión baja para la preparación de supositorios, siendo ceras adecuadas las mezclas de glicéridos de ácido graso y/o crema de cacao. Las ceras se pueden fundir y el compuesto de ciclo hexilamina se dispersa homogéneamente en las mismas agitando. La mezcla homogénea molida se vierte entonces en moldes de tamaño adecuado, y se deja enfriar y solidificar.
La composición puede comprender varios materiales que modifican la forma física de una unidad de dosificación sólida o líquida, por ejemplo, la composición puede incluir materiales que forman una capa de revestimiento en torno a los ingredientes activos. Los materiales que forman la capa de revestimiento suelen ser inertes y pueden ser por ejemplo: azúcar, goma laca y otros agentes de revestimiento entérico. Los ingredientes activos pueden encapsularse también en cápsulas o sellos de gelatina.
La composición en forma sólida o líquida puede incluir un agente que se une al compuesto de ciclo hexilamina y contribuye a la liberación de los componentes activos. Como agentes adecuados que pueden actuar de esta forma se puede citar un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o un liposoma.
La composición farmacéutica de la presente invención puede estar constituida por unidades de dosificación gaseosa, por ejemplo puede tener forma de aerosol. El término "aerosol" se utiliza para designar a una serie de sistemas que van desde los que tienen naturaleza coloidal hasta sistemas que consisten en envases presurizados. La administración se puede realizar mediante un gas licuado o comprimido o mediante un sistema adecuado de bomba que dispensa los ingredientes activos. Los aerosoles de compuestos de la invención pueden administrarse en una sola fase, en sistemas bifásicos o trifásicos con el objeto de administrar el o los ingredientes activos. La administración del aerosol incluye el contenedor necesario, los activadores, válvulas, subcontenedores y similares que pueden formar todos ello un kit. Los expertos en la materia podrán determinar cuales son los aerosoles preferidos sin proceder a ningún experimento innecesario.
Independientemente de que tenga fórmula sólida, líquida o gaseosa, la composición farmacéutica de la presente invención puede contener uno o más agentes farmacológicos conocidos utilizados en métodos para modular la actividad del canal iónico en un animal de sangre caliente o para modular la actividad in vitro del canal iónico, o que se utilizan en el tratamiento de la arritmia, enfermedades del sistema nervioso central, convulsión, espasmos epilépticos, depresión, ansiedad esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, trastornos respiratorios, fibrosis cística, asma, tos, inflamación, artritis, alergia, trastornos gastrointestinales, incontinencia urinaria, síndrome de intestino irritable, enfermedades cardiovasculares, isquemias cerebrales o de miocardio, hipertensión, síndrome QT largo, ictus, migraña, enfermedades oftálmicas, diabetes mellitus, miopatias, miotonía de Becker, miastenia gravis, paramiotonia congénita, hipertermia maligna, parálisis periódica hipercalémica, miotonía de Thomsen, trastornos autoinmunitarios, rechazo de injerto en transplante de órgano o transplante de médula ósea, insuficiencia cardiaca, hipotensión, enfermedad de Alzheimer y otros trastornos mentales, y alopecia. Se podrán combinar con compuestos de la presente invención otros agentes conocidos por causar la potenciación de libido, analgesia local o anestesia.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse siguiendo metodologías muy conocidas en el ámbito farmacéutico. Los compuestos de amino ciclohexilo de la invención pueden tener forma de solvato en un disolvente farmacéuticamente aceptable como agua o solución salina fisiológica. Alternativamente, los compuestos pueden tener forma de base libre o forma de sal farmacéuticamente aceptable como clorhidrato, sulfato, fosfato, citrato, fumarato, metano sulfonato, acetato, tartrato, maleato, lactato, mandelato, salicilato, succinato y otras sales conocidas en el sector. Se elegirá la sal adecuada para potenciar la biodisponibilidad o estabilidad del compuesto para el modo de empleo adecuado (por ejemplo vías de administración oral o parenteral).
La solución prevista para administrarse por inyección se puede preparar combinando el compuesto de ciclo hexilamina con agua y de preferencia agentes tampón con el objeto de formar una solución. El agua suele ser de preferencia agua libre de pirógeno, esteril. Se puede añadir un agente tensioactivo para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los agentes tensioactivos son compuestos que interactúan de forma no covalente con el compuesto de ciclo hexilamina con el objeto de facilitar la disolución o la suspensión homogénea del compuesto de ciclohexilamina en un sistema de administración acuoso. Los agentes tensioactivos están presentes, lo cual resulta deseable, en composiciones acuosas de la invención debido a que lo compuestos de ciclo hexilamina de la presente invención suelen ser hidrófobos. Otros vehículos para la inyección pueden ser, sin que esto suponga limitación, etil oleato libre de peróxido, esteril, alcoholes deshidratados, propilen glicol así como mezclas de los mismos.
Como aditivos farmacéuticos adecuados para las soluciones de inyección se pueden citar los agentes estabilizantes, solubilizantes, tampones y reguladores de viscosidad. Como ejemplos de estos aditivos se puede citar: etanol, ácido etilen diamina tetraacético (EDTA), tampones de tartrato, tampones de citrato y reguladores de viscosidad de polietilen óxido de alto peso molecular. Estas formulaciones farmacéuticas pueden inyectarse de forma intramuscular, epidural, intraperitoneal o intravenosa.
Ensayo farmacológico
Según lo indicado anteriormente, la presente invención describe la utilización de los compuestos anteriores en métodos in vitro e in vivo. En una realización, se bloquean in vitro o in vivo canales iónicos tales como conductos de sodio cardiacos.
Los canales iónicos son proteínas de membrana que se encuentran en todas partes en las células de animales de sangre caliente como los mamíferos. Sus funciones fisiológicas críticas incluyen el control del potencial eléctrico por la membrana, la mediación del equilibrio fónico y fluido, facilita la transmisión neuromuscular y neuronal, la rápida transducción de señal transmembrana y la regulación de la secreción y la contractilidad.
Por consiguiente, los compuestos que pueden modular la actividad o la función de los canales fónicos adecuados resultarán útiles en el tratamiento o la prevención de toda una serie de enfermedades o trastornos causados por el funcionamiento defectuoso o inadecuado de los canales fónicos. Se comprueba que los compuestos de la invención tienen una actividad notable en la modulación de la actividad del canal iónico tanto in vivo como in vitro. Por consiguiente, la presente invención ofrece unos métodos para el tratamiento de una enfermedad o estado patológico en un animal de sangre caliente que padece o tiene la enfermedad o el estado patológico, y/o para prevenir una enfermedad o estado patológico impidiendo que se manifieste en un animal de sangre caliente, administrándose a un animal de sangre caliente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una composición que contiene un compuesto de fórmula (I). Las enfermedades y estados patológicos a los que pueden aplicarse los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención son los siguientes: arritmia, enfermedades del sistema convulsión, espasmos epilépticos, depresión, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, trastornos respiratorios, fibrosis cística, asma, tos, inflamación, artritis, alergia, trastornos gastrointestinales, incontinencia urinaria, síndrome de intestino irritable, enfermedades cardiovasculares, isquemias cerebrales o de miocardio, hipertensión, síndrome QT largo, ictus, migraña, enfermedades oftálmicas, diabetes mellitus, miopatias, miotonía de Becker, miastenia gravis, paramiotonia congénita, hipertermia maligna, parálisis periódica hipercalémica, miotonía de Thomsen, trastornos autoinmunitarios, rechazo de injerto en transplante de órgano o transplante de médula ósea, insuficiencia cardiaca, hipotensión, enfermedad de Alzheimer y otros trastornos mentales, y alopecia. Además, la presente invención ofrece un método para producir analgesia o anestesia local en un animal de sangre caliente, que incluye la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o un a composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I). Estos métodos se pueden utilizar para liberar o prevenir la sensación de dolor en un animal de sangre caliente.
Además, la presente invención presenta un método en el que una preparación que contiene canales iónicos se pone en contacto con un animal de sangre caliente (por ejemplo un mamífero como un humano) o se le administra una cantidad efectiva de un compuesto de amino ciclohexil éter de la invención. Como preparaciones adecuadas que contienen canales sódicos cardiacos, se pueden citar células aisladas de tejido cardiaco así como líneas celulares cultivadas. La etapa de contacto incluye por lo ejemplo la incubación de canales fónicos con un compuesto en condiciones y durante un tiempo suficientes para permitir la modulación de la actividad de los canales por el compuesto. En otra realización, los compuestos descritos anteriormente se destinan al tratamiento de la arritmia. Tal como se utiliza aquí, el "tratamiento de la arritmia" se refiere tanto a la terapia de la arritmia como a la prevención de la arritmia que se produce en un corazón susceptible de arritmia. Se utiliza una cantidad efectiva de una composición de la presente invención para tratar la arritmia en un animal de sangre caliente como un humano. Se conoce muy bien en el estado de la técnica los métodos de administración de cantidades efectivas de agentes contra la arritmia, los cuales incluyen la administración de una forma de dosificación oral o parenteral. Estas formas de dosificación incluyen, sin que esto suponga limitación, la forma de dosificación parenteral. Dichas formas de dosificación incluyen, sin que esto suponga limitación soluciones parenterales, comprimidos, cápsulas, implantes de liberación sostenida y sistemas de administración transdérmica. Por lo general, se prefiere la administración oral o intravenosa. La cantidad de dosificación y la frecuencia se eligen para crear un nivel efectivo del agente sin efectos nocivos. Oscilará por lo general entre una dosificación de 0,1 a 100 mg/kg/día aproximadamente, y habitualmente entre 0,1 y 10 mg/kg cuando se administra oralmente o por vía intravenosa para lograr un efecto anti-arritmia.
La administración de composiciones de la presente invención se puede realizar en combinación con la administración de otros agentes. Por ejemplo, puede ser deseable administrar un antagonista opioideo, como naloxone, si un compuesto presenta una actividad opioidea, no siendo deseable dicha actividad. El naloxone puede actuar como antagonista de la actividad opioidea del compuesto administrado sin interferencia negativa de la actividad anti-arritmia. Como ejemplo adicional se puede co-administrar un compuesto de amino ciclohexil éter de la invención junto con epinefrina con el objeto de incluir la anestesia local.
Para evaluar si un compuesto tiene una actividad farmacológica deseada con la presente invención, se somete a una serie de pruebas. La prueba precisa a utilizar dependerá de la respuesta fisiológica de interés. La literatura publicada contiene numerosos protocolos para probar la eficacia de un agente terapéutico potencial y estos protocolos se pueden utilizar con los presentes compuestos y composiciones.
Por ejemplo, en conexión con el tratamiento o la prevención de la arritmia, se puede realizar una serie de cuatro pruebas. En la primera de estas pruebas, se administra cada ocho minutos a una rata anestesiada con pentobarbital unas inyecciones intravenosas rápidas de un compuesto de la presente invención, duplicándose cada vez la dosis. Los efectos del compuesto en la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y el ECG se miden 30 segundos, 1, 2, 4 y 8 minutos después de cada dosis. Se van administrando dosis mayores hasta que el animal muere. La causa de la muerte se identifica como de origen respiratorio o cardiaco. Esta prueba da una indicación de si el compuesto está modulando la actividad de los canales de sodio y/o de los canales de potasio y además ofrece información sobre toxicidad aguda. Los índices de bloqueo del canal sódico son un intervalo mayor P-R y un ensanchamiento QRS del ECG. El bloqueo del canal de potasio da como resultado una prolongación del intervalo Q-T del ECG.
Una segunda prueba contempla la administración de un compuesto como infusión a ratas anestesiadas con pentobarbital, en las cuales la ventrícula izquierda se somete a estimulación por onda rectangular eléctrica realizada de acuerdo con un protocolo preestablecido, descrito con más detalle a continuación. Este protocolo incluye la determinación de umbrales para la inducción de fibrilación extrasistolar y ventricular. Además, se evalúan los efectos en la refractariedad eléctrica mediante una sola técnica extra latido. Además, se registran los efectos sobre la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y el ECG. En esta prueba, los bloqueadores del canal sódico producen los cambios de ECG esperados desde la primera prueba. Además, los bloqueadores del canal sódico aumentan también los umbrales para la inducción de fibrilación extrasistolar y ventricular. Se revela el bloqueo del canal potásico aumentando la refractariedad y ampliando los intervalos Q-T del ECG.
Una primera prueba supone exponer corazones aislados de rata a concentraciones cada vez más crecientes de un compuesto. Las presiones ventriculares, frecuencia cardiaca y velocidad de conducción y ECG se registran en el corazón aislado en presencia de concentraciones variables del compuesto. El ensayo proporciona pruebas de los efectos tóxicos directos en el miocardio. Además, se puede establecer la selectividad, potencia y eficacia de la acción de un compuesto en condiciones que simulan la isquemia. Las concentraciones que se consideran efectivas en esa prueba serán, así se espera, eficaces en los estudios electrofisiológicos.
Una cuarta prueba es la estimación de la actividad anti-arrítmica de un compuesto contra las arritmias inducidas por oclusión de la arteria coronaria en ratas anestesiadas. Se espera que un buen compuesto anti-arritmia tenga una actividad anti-arritmia a dosis que tienen efectos mínimos sobre el ECG, la presión sanguínea o la frecuencia cardiaca en condiciones normales.
Todas las pruebas anteriores se realizan utilizando tejido de rata. Con el objeto de comprobar que un compuesto no produce efectos que únicamente son específicos del tejido de rata, se realizan otros experimentos en perros y primates. Con el objeto de evaluar in vivo en perros, la posible acción de bloqueo de canal de potasio y canal de sodio se comprueban los efectos de un compuesto sobre el ECG, la velocidad de conducción epicardial ventricular y las respuestas a estimulación eléctrica. Se somete un perro anestesiado a un procedimiento a tórax abierto para exponer el epicardio ventricular izquierdo. Una vez que se ha quitado el pericardio del corazón, se cose un electrodo de estimulación/registro sobre la superficie epicardial del ventrículo izquierdo. Utilizando este sistema y unos protocolos de estimulación adecuados, se puede evaluar la velocidad de conducción por el epicardio así como la respuesta a la estimulación eléctrica. Esta información, unida a la medida del ECG permite evaluar si se produce bloqueo del canal sódico y/o potásico. Al igual que en la primera prueba en ratas, se administra un compuesto en una serie de dosis crecientes de inyecciones intravenosas rápidas. Al mismo tiempo se evalúa los posibles efectos tóxicos de un compuesto sobre el sistema cardiovascular del perro.
Los efectos de un compuesto en el ECG y las respuestas a la estimulación eléctrica también se evalúan en mandriles sanos anestesiados con halotano (Papio anubis). En esta preparación, se dispone convenientemente en un mandril anestesiado una cánula para presión sanguínea y unos electrodos de ECG. Además, se coloca un electrodo de estimulación en el ventrículo derecho, junto con un electrodo de potencial de acción monofásica. Como en las pruebas descritas anteriormente, la respuesta de estimulación eléctrica y ECG a un compuesto revela la posible presencia de un bloqueo de canal sódico y/o potásico. El potencial de acción monofásica revela también si un compuesto amplia el potencial de acción, acción esperada de un bloqueador de canal potásico.
Como otro ejemplo relacionado con la mitigación o prevención de la sensación de dolor, se puede realizar la siguiente prueba. Para determinar los efectos de un compuesto de la presente invención en la respuesta de un animal a una fuerte sensación de dolor, se evalúan los efectos de un suave pinchazo de una jeringa de 7,5 g de peso provista de una aguja 23G aplicada en el lomo afeitado de un conejillo de indias (Cavia porcellus) tras la administración subcutánea de una solución suficiente en salino (50 \mul, 10 mg/ml) para causar una ampolla visible en la piel. Cada prueba se realizó en el área central de la ampolla y también en su periferia para controlar la difusión de la solución de prueba desde el punto de administración. Si el animal de prueba pega un respingo en respuesta al estímulo, esto demuestra la ausencia de bloqueo de la sensación de dolor. Se realizó la prueba a intervalos de hasta 4 horas después de la administración. Se examinaron los lugares en los que se formó la ampolla a las 24 horas, que no mostraron ninguna anomalía dérmica como consecuencia de la administración local de sustancias de prueba o de salino, el vehículo utilizado para la preparación de la soluciones de prueba.
Otras composiciones
La presente invención también proporciona unos kits que contienen una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de las fórmulas anteriores. El kit incluye también instrucciones para el uso de la composición farmacéutica para modular la actividad de canales iónicos, para el tratamiento de arritmia o para la producción de analgesia y/o anestesia local, y para otras finalidades indicadas en las mismas. De preferencia, un envase comercial contendrá una o más dosis unitarias de la composición farmacéutica. Por ejemplo, esta dosis unitaria puede ser una cantidad suficiente para la preparación de una inyección intravenosa. Los expertos en la materia se darán cuenta fácilmente de que los compuestos ligeros y/o sensibles al aire pueden requerir un envase y/o formulación especiales. Por ejemplo, se puede utilizar un envase opaco a la luz y/o sellado para que no tenga contacto con el aire ambiente y/o formulado con revestimientos adecuados o excipientes.
Se ofrece los siguientes ejemplos a modo de ilustración y no con fines limitativos. En los ejemplos, y a no ser que se indique otra cosa, los materiales de partida se obtuvieron en empresas de suministro comercial bien conocidas, como por ejemplo, Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) y que eran de calidad y pureza standard. El "éter" y el "etil éter" se refieren cada uno de ellos a dietil éter; "h" significa horas, "min" significa minutos; "GC" significa cromatografía gaseosa; "v/v" significa volumen por volumen; y las relaciones son relaciones en peso a no ser que se indique otra cosa.
Ejemplos Ejemplo 1 (\pm)Trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-naftenetoxi)]ciclohexano monohidrocloruro
(Compuesto n° 1)
(i) Se sometieron a reflujo durante 1,5 horas morfolina (5 mL, 57 mmol), óxido de ciclohexeno (5,8 mL, 57 mmol) y agua (3 mL). El análisis GC mostró que la reacción había finalizado. La mezcla enfriada se dividió en solución NaOH saturada (50 mL) y éter (75 mL). La capa acuosa se lavó por el contrario corriente con éter (30 mL) y las capas de éter combinadas se secaron sobre sulfato sódico. Se quitó el éter in vacuo, dejando un aceite amarillo (9,83 g). El producto (\pm)-[2-(4-morfolinil] ciclohexanol, se purificó por destilación en vacío (punto de ebullición 75-80°C con vacío completo) obteniéndose un líquido claro (8,7 g). Rendimiento 82,5%.
(ii) Se añadió, a través de una cánula a una solución enfriada (0°C) de (\pm)-[2-(4-morfolinil] ciclohexanol (6,0 g, 32,4 mmol) y trietilamina (6,8 mL, 48 mmol) en dicloro metano (100 mL), una solución de cloruro de metano sulfonilo (3,10 mL, 40 mmol) en dicloro metano (50 mL). La adición se completó en 10 minutos, la mezcla de reacción se agitó durante otra hora a 0°C y luego a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de dicloro metano se lavó con agua (2 x 50 mL) y se extrajeron con dicloro metano (50 mL) los residuos combinados acuosos del lavado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo, obteniéndose 8,5 g (rendimiento 100%) del mesilato bruto.
(iii) Se añadió por medio de una cánula, a hidruro sódico, 80% de dispersión de aceite previamente lavada con hexanos (3 x 20 mL), (1,24 g, 51,6 mmol) en dimetil formamida seca (50 mL), una solución de 2-naftenetanol (6,8 g, 40 mmol) en dimetil formamida seca (50 mL). La adición fue seguida por evolución gaseosa y al agitarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, empezó a gelificar. El mesilato preparado en la forma indicada en (ii) se disolvió en dimetil formamida (50 mL) y la solución resultante se añadió rápidamente por medio de una cánula a la mezcla de alcoholato. La mezcla de reacción se calentó a 80°C y luego se redujo la temperatura a 40°C. La solución amarilla resultante se vertió en agua de hielo (1500 mL) y se extrajo con etil acetato (3 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron por contracorriente con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (500 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente in vacuo proporcionó 13, 4 g de un aceite de ámbar que se disolvió en agua (150 mL) ajustándose el pH de la solución a pH 2 con un 1 M HCl acuosos. La solución acuosa ácida se extrajo con etil éter (2 x 100 mL) y luego se basificó hasta pH 10 con 50% de solución acuosa de hidróxido sódico. La solución acuosa básica se extrajo con etil éter (2 x 100 mL), se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo dando como resultado 7,16 g del aminoéter libre bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 60 (70-230 mesh) con una mezcla de etil acetato-cloroformo (1:1, v/v) como eluyente para obtener 4,37 g de la base libre pura. El producto se disolvió en etil éter (80 mL) y se convirtió en la sal de mono hidrocloruro añadiendo solución saturada de HCl en etil éter (80 mL). Se obtuvo un aceite de la solución, el disolvente se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en la cantidad mínima de alcohol etílico caliente; la adición de un gran volumen de etil éter activó la cristalización. Se recogieron los cristales, obteniéndose 3,83 g (31% de rendimiento) del compuesto del título, punto de fusión 158-160°C (punto de fusión). Con el análisis elemental indicado en el cuadro 1.
Ejemplo 2 (\pm)Trans-[2-(4-morfolinil)-1-(1-naftenetoxi)]ciclohexano monohidrocloruro
(Compuesto n° 2)
(i) Se preparó según el ejemplo 1 el trans-amino ciclohexanol de partida.
(ii) Se añadió, a través de una cánula a una solución enfriada (0°C) de (\pm)-trans-[2-(4-morfolinil] ciclohexanol (6,0 g, 32 mmol) y trietilamina (6,8 mL, 48 mmol) en dicloro metano (100 mL), una solución de cloruro de metano sulfonilo (3,10 mL, 40 mmol) en dicloro metano (50 mL). La adición se completó en 10 minutos, la mezcla de reacción se agitó durante otra hora a 0°C y luego a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de dicloro metano se lavó con agua (2 x 50 mL) y se extrajeron con dicloro metano (50 mL) los residuos combinados acuosos del lavado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo, obteniéndose 9,0 g del mesilato bruto.
(iii) Se añadió por medio de una cánula, a hidruro sódico, 80% de dispersión de aceite previamente lavada con hexanos (3 x 20 mL), (1,30 g, 51,6 mmol) en dimetil formamida seca (50 mL), una solución de 1-naftenetanol (6,8 g, 40 mmol) en dimetil formamida seca (50 mL). La adición fue seguida de evolución gaseosa y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. El mesilato preparado en la forma indicada en (ii) se disolvió en dimetil formamida (50 mL) y la solución resultante se añadió rápidamente (3 min.) por medio de una cánula a la mezcla de alcoholato. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas y luego se redujo la temperatura a 35°C, agitando durante la noche. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua de hielo (1500 mL) y se extrajo con etil acetato (3 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron por contracorriente con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (500 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente in vacuo proporcionó 12,0 g de un aceite que se disolvió en éter (80 mL) y se trató con una solución saturada de HCl en éter.
Se obtuvo de la solución un producto pegajoso, el disolvente se evaporó in vacuo y la sal bruta de hidrocloruro resultante se disolvió en agua (200mL). La solución acuosa ácida se extrajo con etil éter (2 x 100 mL) y luego se basificó hasta pH 10 con 50% de solución acuosa de hidróxido sódico. La solución acuosa básica se extrajo con etil éter (2 x 100 mL), se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo dando como resultado 7,20 g del aminoéter libre bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 60 (70-230 mesh) con una mezcla de etil acetato-dicloro metano (1:1, v/v) como eluyente para obtener la base libre pura. El producto se disolvió en etil éter (80 mL) y se convirtió en la sal de mono hidrocloruro añadiendo una solución saturada de HCl en etil éter (80 mL). Se precipitó un producto blanco y este sólido se recogió y disolvió en la cantidad mínima de alcohol etílico caliente; la adición de un gran volumen de etil éter activó la cristalización. Se recogieron los cristales, obteniéndose 2,30 g del compuesto del título, punto de fusión 198-200°C, con el análisis elemental indicado en el cuadro 1.
Ejemplo 3 (\pm)Trans-[2-(4-morfolinil)-1-(4-bromofenetoxi)]ciclohexano monohidrocloruro
(Compuesto n°. 3)
(i) Se preparó según el ejemplo 1 el trans-amino ciclohexanol de partida.
(ii) Se añadió, a través de una cánula a una solución enfriada (0°C) de (\pm)-trans-[2-morfolinil] ciclohexanol (3,0 g, 16,2 mmol) y trietilamina (3,4 mL, 24 mmol) en dicloro metano (25 mL), una solución de cloruro de metano sulfonilo (1,55 mL, 20 mmol) en dicloro metano (25 mL). La adición se completó en 5 minutos, la mezcla de reacción se agitó durante otra hora a 0°C y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dicloro metano (50 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL) y se extrajeron con dicloro metano (25 mL) los residuos combinados acuosos del lavado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo, obteniéndose 4,7 g del mesilato bruto.
(iii) Se añadió por medio de una cánula, a hidruro sódico, 80% de dispersión de aceite previamente lavada con hexanos (3 x 20 mL), (0,62 g, 25,8 mmol) en dimetil formamida seca (25 mL), una solución de 4-bromo fenetil alcohol (4,0 g, 20 mmol) en dimetil formamida (50 mL). La adición fue seguida de evolución gaseosa y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. El mesilato preparado en la forma indicada e (ii) se disolvió en dimetil formamida seca (50 mL) y la solución resultante se añadió rápidamente (3 min.) por medio de una cánula a la mezcla de alcoholato. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas y luego se redujo la temperatura a 35°C, agitando durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo (800 mL) y se extrajo con etil acetato (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron por contracorriente con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (150 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente in vacuo proporcionó 7,4 g de un aceite que se disolvió en éter (80 mL) y se trató con una solución saturada de HCl en éter. Se obtuvo de la solución un aceite, el disolvente se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en agua (100mL). La solución acuosa ácida se extrajo con etil éter (2 x 50 mL) y luego se basificó hasta pH 10 con 50% de solución acuosa de hidróxido sódico. La solución acuosa básica se extrajo con etil éter (2 x 50 mL), se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo dando como resultado 3,67 g del aminoéter libre bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 60 (70-230 mesh) con una mezcla de etil acetato-dicloro metano (1:1, v/v) como eluyente para obtener la base libre pura. El producto se disolvió en etil éter (30 mL) y se convirtió en la sal de mono hidrocloruro añadiendo una solución saturada de HCl en etil éter (80 mL). Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en la cantidad mínima de alcohol etílico; la adición de un gran volumen de etil éter activó la cristalización. Se recogieron los cristales, obteniéndose 1,31 g del compuesto del título, punto de fusión 148-151°C, con el análisis elemental indicado en el cuadro 1.
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Ejemplo 6 (\pm)Trans-[2-(4-morfolinil)-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)]ciclohexano monohidrocloruro
(Compuesto n°. 6)
(i) Se preparó según el ejemplo 1 el trans-amino ciclohexanol de partida.
(ii) Se añadió, a través de una cánula a una solución enfriada (0°C) de (\pm)-trans-[2-(4-morfolinil)] ciclohexanol (3,0 g, 16,2 mmol) y trietilamina (3,4 mL, 24 mmol) en dicloro metano (50 mL), una solución de cloruro de metano sulfonilo (1,55 mL, 20 mmol) en dicloro metano (50 mL). La adición se completó en 10 minutos, la mezcla de reacción se agitó durante otra hora a 0°C y luego a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de dicloro metano se lavó con agua (2 x 50 mL) y se extrajeron con dicloro metano (50 mL) los residuos combinados acuosos del lavado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo, obteniéndose 4,18 g del mesilato bruto.
(iii) Se añadió por medio de una cánula, a hidruro sódico, 80% de dispersión de aceite, previamente lavados con hexanos (3 x 10 mL), (0,64 g, 27 mmol) en dimetilformamida seca (50 mL), una solución de 3,4-dimetoxi fenetilal cohol (3,64 g, 20,0 mmol) en dimetil formamida seca (50 mL). La adición fue seguida de evolución de un gas y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El mesilato preparado en la forma indicada en (ii) se disolvió en dimetilformamida seca (50 mL) y la solución resultante se añadió rápidamente (3 minutos) pormedio de cánula a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 90 minutos y luego se redujo la temperatura a 40°C y se agitó de forma continuada durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo (800 mL) y se extrajo con etil acetato (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron en contracorriente con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (300 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente in vacuo proporcionó 7,18 g del producto bruto que se disolvió en éter (100 mL) y se trató con una solución saturada de HCl en éter (100 mL). El disolvente se evaporó in vacuo y el aceite residual fue absorbido con agua (100 mL) y se extrajo con éter (2 x 50 mL). La capa acuosa se gasificó hasta pH con 50% de solución acuosa NaOH y se extrajo con éter (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y concentraron in vacuo. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 60 (70-230 mesh) utilizando una mezcla de etil acetato y dicloro metano (1:1, v/v) como eluyente para proporcionar 2,8 g de un aceite amarillo pálido. La base libre se disolvió en éter (80 mL) y se convirtió en la sal de mono hidrocloruro añadiendo una solución saturada de HCl en éter (80 mL). El precipitado pegajoso se recogió, se disolvió en la cantidad mínima de etanol y se añadió un gran exceso de éter para activar la cristalización de 2,24 g (36% de rendimiento) del compuesto del título, punto de fusión 148-150°C, con el análisis elemental indicado en el cuadro 1.
Ejemplo 7 (\pm)Trans-[2-(1-pirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)]ciclohexano monohidrocloruro
(Compuesto n°. 7)
(i) Se sometió a reflujo durante 3 horas pirrolidina (25 mL, 300 mmol), óxido de ciclohexeno (30 mL, 297 mmol) y agua (10 mL). El análisis GC mostró que la reacción se había completado. La mezcla enfriada se dividió entre solución de NaOH saturada (10 mL) y éter (150 mL). La capa acuosa se lavó a cuentacorriente con éter (2 x 100 mL) y las capas de éter combinadas se secaron sobre sulfato sódico. Se quitó el éter in vacuo obteniéndose un aceite amarillo. El producto bruto se purificó por destilación en vacío (punto de rbullición 66-69°C con vacío completo) obteniéndose un líquido claro (43,9 g). Rendimiento 87%
(ii) Se añadió por medio de una cánula a una solución enfriada (0°C) de (\pm)-trans-[2-(1-pirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)] ciclohexanol (2,74 g, 16,2 mmol) y trietilamina (3,4 mL, 24 mmol) en dicloro metano (50 mL), una solución de cloruro metano sulfonilo (1,55 mL, 20,0 mmol) en dicloro metano (50 mL). La adición se completó en 10 minutos, la mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 50 mL) y los productos del lavado a contracorriente acuosos combinados se extrajeron con dicloro metano (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo obteniéndose 3,24 g de mesilato bruto.
(iii) Se añadió por medio de una cánula a hidróxido sódico, 80% de dispersión de aceite, previamente lavados con hexanos (3 x 10 ml), (0,64 g, 27 mmol) en dimetil formamida seca (50 mL), una solución de 1-naftenetanol (3,64 g, 20,0 mmol) en dimetil formamida seca (50 mL). La adición fue seguida de evolución de un gas y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El mesilato preparado como en (ii) se disolvió en dimetil formamida seca (50 mL) y la solución resultante se añadió rápidamente (30 minutos) por medio de cánula a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 90 minutos y luego se redujo su temperatura a 40°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo (800 mL) y se extrajo con etil acetato (3x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron a contracorriente con una solución acuosa saturada con cloruro sódico (300 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente in vacuo proporcionó 9,00 g del producto bruto que se disolvió en éter (50 mL) y se trató con una solución saturada de HCl en éter (50 mL) y se trató con una solución saturada de HCl en éter (50 mL). El disolvente se evaporó in vacuo y el aceite residual se absorbió con agua (100 mL) y se extrajo con éter (2 x 50 mL). La capa acuosa se basificó hasta pH 10 con 50% de solución acuosa NaOH y se extrajo con éter (2 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo. El producto bruto se purificó por cromatografía de gel de sílice 60 (70-230 mesh) utilizando una mezcla de etil metanol y cloroformo (2:8 v/v) como eluyente. El amino éter libre se disolvió parcialmente en éter (80 mL), los materiales insolubles se eliminaron por filtración y se añadió entonces una solución satura de HCl en éter (80 mL) al filtrado. El disolvente se evaporó in vacuo, el residuo se disolvió en acetona y la adición de parte de éter activó una cristalización lenta. Se recogieron dos cosechas del compuesto del título (0,88 g), punto de fusión 103-105°C, con el análisis elemental indicado en el cuadro 1.
Ejemplo 8 (\pm)Trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-benzo[\beta]tiofen-3-il)etoxi)]ciclohexano monohidrocloruro
(Compuesto n°. 8)
(i) El trans-amino ciclo hexanol de partida se prepara según el ejemplo 1.
(ii) Se añadió por medio de una cánula a una solución enfriada (0°C) de (\pm)-trans-[2-(4-morfolinil)] ciclohexanol (3,0 g, 16,2 mmol) y trietilamina (3,4 mL, 24 mmol) en dicloro metano (50 mL), una solución de cloruro metano sulfonilo (1,55 mL, 20,0 mmol) en dicloro metano (50 mL). La adición se completó en 5 minutos, la mezcla de reacción se agitó durante otra hora a 0°C y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 30 mL) y los productos del lavado a contracorriente acuosos combinados se extrajeron con dicloro metano (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo obteniéndose 5,25 g de mesilato bruto.
(iii) Se añadió por medio de una cánula a hidróxido sódico, 80% de dispersión de aceite, previamente lavado con hexanos (3 x 10 ml), (0,60 g, 25 mmol) en dimetil formamida seca (50 mL), una solución de 2-(benzo[b] tiofen-3il)etanol (3,56 g, 20,0 mmol) en dimetil formamida seca (50 mL). La adición fue seguida de evolución de un gas y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El mesilato preparado como en (ii) se disolvió en dimetil formamida seca (50 mL) y la solución resultante se añadió rápidamente (2 minutos) por medio de cánula a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 2 horas y luego se redujo su temperatura a 65°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo (800 mL) y se extrajo con etil acetato (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron a contracorriente con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (300 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente in vacuo proporcionó 7,7 g de un aceite que se disolvió en éter (100 mL) y se trató con una solución saturada de HCl en éter (100 mL). Se precipitó un aceite de la solución, se evaporó el disolvente in vacuo y la sal de hidrocloruro bruto resultante se disolvió en agua (200 ml). La solución acuosa ácida se extrajo con etil éter (2 x 100 mL) y luego se basificó hasta pH 10 con hidróxido sódico acuoso 50%. La solución acuosa básica se extrajo con etil éter (3 x 100 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo obteniéndose 3,30 g del aminoeter libre bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 60 (70-230 mesh) con una mezcla de etil acetato y dicloro metano (1:1, v/v) como eluyente, para obtener la base libre. El producto se disolvió en etil éter (100 mL) y se convirtió en la sal de monohidrocloruro añadiendo una solución saturada de HCl en etil éter (100 mL). El disolvente se evaporó en vacío y el residuo se disolvió en la cantidad mínima de metanol hirviendo para obtener una primera cosecha (0,7 g) de producto cristalino al enfriar. La adición de etil éter al filtrado de metanol proporcionó una segunda cosecha (0,55 g). Las dos cosechas se combinaron para obtener 1, 25 g del compuesto del título, punto de fusión 158-160°C, con el análisis elemental indicado en el cuadro 1.
Ejemplo 9 (\pm) Trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-benzo[\beta]tiofen-4-il) etoxi)] ciclohexano monohidrocloruro
(Compuesto n°. 9)
(i) El trans-amino ciclo hexanol de partida se prepara según el ejemplo 1.
(ii) Se añadió por medio de una cánula a una solución enfriada (0°C) de (\pm)-trans-[2-(4-morfolinil)] ciclohexanol (3,0 g, 16,2 mmol) y trietilamina (3,4 mL, 24 mmol) en dicloro metano (50 mL), una solución de cloruro de metano sulfonilo (1,55 mL, 20,0 mmol) en dicloro metano (50 mL). La adición se completó en 5 minutos, la mezcla de reacción se agitó durante otra hora a 0°C y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 30 mL) y los productos del lavado a contracorriente acuosos combinados se extrajeron con dicloro metano (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo obteniéndose 4,24 g de mesilato bruto.
(iii) Se añadió por medio de una cánula a hidróxido sódico, 80% de dispersión de aceite, previamente lavado con hexanos (3 x 10 ml), (0,60 g, 25 mmol) en dimetil formamida seca (50 mL), una solución de 2-(benzo[b] tiofen-4il)etanol (3,56 g, 20,0 mmol) en dimetil formamida seca (50 mL). La adición fue seguida de evolución de un gas y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El mesilato preparado como en (ii) se disolvió en dimetil formamida seca (50 mL) y la solución resultante se añadió rápidamente (2 minutos) por medio de cánula a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 2 horas y luego se redujo su temperatura a 40°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo (800 mL) y se extrajo con etil acetato (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron a contracorriente con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (300 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente in vacuo proporcionó 8,2 g de un aceite que se disolvió en éter (100 mL) y se trató con una solución saturada de HCl en éter (100 mL). Se precipitó un aceite de la solución, se evaporó el disolvente in vacuo y la sal de hidrocloruro bruto resultante se disolvió en agua (200 ml). La solución acuosa ácida se extrajo con etil éter (2 x 100 mL) y luego se basificó hasta pH 10 con una solución acuosa de hidróxido sódico (50% p/v). La solución acuosa básica se extrajo con etil éter (3 x 100 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo obteniéndose 3,0 g del aminoeter libre bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 60 (70-230 mesh) con una mezcla de etil acetato y dicloro metano (1:1, v/v) como eluyente, para obtener la base libre. El producto se disolvió en etil éter (50 mL) y se convirtió en la sal de monohidrocloruro añadiendo una solución saturada de HCl en etil éter (50 mL). El disolvente se evaporó en vacío y el residuo se disolvió en la cantidad mínima de metanol frío y la adición de éter activó la formación de cristales (1,17 g), punto de fusión 178-180°C, con el análisis elemental indicado en el cuadro 1.
Ejemplo 10 (\pm)Trans-[2-(4-morfolinil)-1-(3-bromofenetoxi)]ciclohexano monohidrocloruro
(Compuesto n°. 10)
(i) El trans-amino ciclo hexanol de partida se prepara según el ejemplo 1.
(ii) Se añadió por medio de una cánula a una solución enfriada (0°C) de (\pm)-trans-[2-(4-morfolinil)] ciclohexanol (3,0 g, 16,2 mmol) y trietilamina (3,4 mL, 24 mmol) en dicloro metano (50 mL), una solución de cloruro de metano sulfonilo (1,55 mL, 20,0 mmol) en dicloro metano (50 mL). La adición se completó en 5 minutos, la mezcla de reacción se agitó durante otra hora a 0°C y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 30 mL) y los productos del lavado a contracorriente acuosos combinados se extrajeron con dicloro metano (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo obteniéndose 5,4 g de mesilato bruto.
(iii) Se añadió por medio de una cánula a hidróxido sódico, 80% de dispersión de aceite, previamente lavado con hexanos (3 x 10 ml), (0,60 g, 25 mmol) en dimetil formamida seca (50 mL), una solución de 3-bromo fenetil alcohol (4,0 g, 20,0 mmol) en dimetil formamida seca (50 mL). La adición fue seguida de evolución de un gas y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El mesilato preparado como en (ii) se disolvió en dimetil formamida seca (50 mL) y la solución resultante se añadió rápidamente (2 minutos) por medio de cánula a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 2 horas y luego se redujo su temperatura a 45°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo (800 mL) y se extrajo con etil acetato (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron a contracorriente con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (300 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente in vacuo proporcionó 8,0 g de un aceite que se disolvió en éter (100 mL) y se trató con una solución saturada de HCl en éter (100 mL). Se precipitó un aceite de la solución, se evaporó el disolvente in vacuo y la sal de hidrocloruro bruto resultante se disolvió en agua (200 ml). La solución acuosa ácida se extrajo con etil éter (2 x 100 mL) y luego se basificó hasta pH 10 con una solución acuosa de hidróxido sódico (50% p/v). La solución acuosa básica se extrajo con etil éter (3 x 100 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo obteniéndose 2,9 g del aminoeter libre bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 60 (70-230 mesh) con una mezcla de etil acetato y dicloro metano (1:1, v/v) como eluyente, para obtener la base libre. El producto se disolvió en etil éter (50 mL) y se convirtió en la sal de monohidrocloruro añadiendo una solución saturada de HCl en etil éter (50 mL). El disolvente se evaporó en vacío y el residuo se disolvió en la cantidad mínima de etanol frío y la adición de éter activó la formación de cristales (0,53 g), punto de fusión 145-148°C, con el análisis elemental indicado en el cuadro 1.
Ejemplo 11 (\pm)Trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-bromofenetoxi)]ciclohexano monohidrocloruro
(Compuesto n°. 11)
(i) El trans-amino ciclo hexanol de partida se prepara según el ejemplo 1.
(ii) Se añadió por medio de una cánula a una solución enfriada (0°C) de (\pm)-trans-[2-(4-morfolinil)] ciclohexanol (3,0 g, 16,2 mmol) y trietilamina (3,4 mL, 24 mmol) en dicloro metano (50 mL), una solución de cloruro de metano sulfonilo (1,55 mL, 20,0 mmol) en dicloro metano (50 mL). La adición se completó en 5 minutos, la mezcla de reacción se agitó durante otra hora a 0°C y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 30 mL) y los productos del lavado a contracorriente acuosos combinados se extrajeron con dicloro metano (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo obteniéndose 5,9 g de mesilato bruto.
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(iii) Se añadió por medio de una cánula a hidróxido sódico, 80% de dispersión de aceite, previamente lavado con hexanos (3 x 10 ml), (0,60 g, 25 mmol) en dimetil formamida seca (50 mL), una solución de 2-bromo fenetil alcohol (4,0 g, 20,0 mmol) en dimetil formamida seca (50 mL). La adición fue seguida de evolución de un gas y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El mesilato preparado como en (ii) se disolvió en dimetil formamida seca (50 mL) y la solución resultante se añadió rápidamente (2 minutos) por medio de cánula a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 2 horas y luego se redujo su temperatura a 45°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo (800 mL) y se extrajo con etil acetato (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron a contracorriente con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (300 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente in vacuo proporcionó 8,4 g de un aceite que se disolvió una solución acuosa de 1,0 M HCl (50 mL), el volumen se ajustó a 200 mL con agua y el pH se ajustó a pH 2 con una solución acuosa de 1,0 M HCl. La solución acuosa ácida se extrajo con etil éter (3 x 100 mL) y luego se basificó hasta pH 10 con una solución acuosa de hidróxido sódico (50%). La solución acuosa básica se extrajo con etil éter (3 x 100 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo obteniéndose 2,8 g del aminoeter libre bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 60 (70-230 mesh) con una mezcla de etil acetato y dicloro metano (1:1, v/v) como eluyente, para obtener la base libre. El producto se disolvió en etil éter (50 mL) y se convirtió en la sal de monohidrocloruro añadiendo una solución saturada de HCl en etil éter (50 mL). El disolvente se evaporó en vacío y el residuo se disolvió en la cantidad mínima de metanol frío y la adición de éter activó la formación de cristales, que se recogieron en dos cosechas (0,74 g), punto de fusión 140-142°C, con el análisis elemental indicado en el cuadro 1.
Ejemplo 14 (1R,2R/(1S,2S)-2-(4-morfolinil)-1-(3,4-diclorofenetoxi)ciclohexano monohidrocloruro
(Compuesto n°. 14)
El método global básico utilizado para sintetizar este compuesto es análogo al mostrado en la figura 1.
(i) (1R,2R/(1S,2S-2-4-morfolinil) ciclohexanol: Se sometió a reflujo durante 3,5 horas una mezcla de óxido de ciclo hexeno (206,5 mL, 2 mol, 98% y morfolina (175 mL, 2 mol) en agua (60 mL). Se añadió morfolina (5,3 mL) a la mezcla de reacción, que se sometió luego nuevamente a reflujo durante 1,5 horas con el objeto de completar la reacción. La mezcla de reacción enfriada se dividió entonces entre la solución acuosa de NaOH 40% (100 mL) y dietil éter (200 mL). La capa acuosa se separó de la capa orgánica y se extrajo dos veces más con dietil éter (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó in vacuo. La destilación en vacío dio como resultado 342,3 g (92,4%) del compuesto del título.
(ii) Se añadió gota a gota a una solución enfriada (0°C) de (1R, 2R)/(1S, 2S)-2-(4-morfolinil) ciclohexanol (40,76 g 0,22 mol) y trietilamina (36,60 mL, 0,26 mol) en dicloro metano (400 mL), una solución de cloruro de metano sulfonilo (20,53 mL, 0,26 mol) en dicloro metano (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 45 minutos y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó entonces en agua (2 x 100 mL); los productos combinados del lavado se reextrajeron con dicloro metano (100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó in vacuo para obtener el mesilato bruto adecuado para la siguiente etapa sin purificación ulterior.
(iii) 3,4-dicloro fenetil alcohol: a una solución de hidruro de litio - aluminio (7,79 g, 195 mmol) en dietil éter anhidro (435 mL) se añadió lentamente en forma de polvo por medio de un embudo cuenta gotas macizo, ácido 3,4-diclorofenil acético (27,20 g 130 mmol). Una vez terminada la adición, se sometió a reflujo durante 12 horas la mezcla de reacción. La reacción se apagó añadiendo con precaución una solución acuosa de sulfato sódico saturado (20 mL), se eliminó entonces por filtración la parte insoluble resultante y el filtrado se concentró in vacuo proporcionando 25,09 g del alcohol deseado.
(iv) Se añadió a NaOH (6,00 g, 0,2 mol, 80% de dispersión en aceite) en etilen glicol dimetil éter anhidro (200 mL), una solución de 3,4-dicloro fenetil alcohol (38,87 g, 0,2 mol) en etilen glicol dimetil éter anhidro (100 mL). La mezcla resultante se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón.
(v) El mesilato (ii) en etilen glicol dimetil éter anhidro (100 mL) se añadió rápidamente al alcóxido (iv) y la mezcla de reacción resultante se sometió enseguida a reflujo durante 16 horas. Se añadió agua (200 mL) a la mezcla de reacción enfriada y el disolvente orgánico se evaporó in vacuo. La solución acuosa resultante se siguió diluyendo con agua (200 mL) y se ajustó el pH a un pH 1,5 con 10% de solución acuosa HCl. La capa acuosa ácida se extrajo con dietil éter (500 mL) para eliminar el 3,4-dicloro fenetil alcohol que no había reaccionado. La ulterior basificación de la capa acuosa con la solución acuosa 5M de NaOH hasta pH 5.7 seguida de extracción con dietil éter proporcionó el compuesto bruto del título, contaminado con algún mesilato restante (ii). El disolvente del extracto orgánico a pH 5.7 se evaporó in vacuo, y el residuo se sometió entonces a reflujo en una mezcla de etanol-agua (1:1, v/v, 200 mL) en presencia de hidruro sódico (4,12 g, 0,1 mol) durante dos horas con el fin de hidrolizar el mesilato restante. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (300 mL) y el disolvente orgánico se evaporó. El pH de la solución acuosa residual se ajustó a pH 5.7 con solución 6M HCl seguido de extracción con dietil éter (700 mL). El extracto orgánico se concentró obteniéndose el amino éter puro. El producto residual se dividió entonces entre solución acuosa 1M HCl (30 mL) y dicloro metano (300 mL). La solución acuosa ácida se extrajo dos veces más con dicloro metano (2 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, el disolvente se disolvió in vacuo y el residuo se recristalizó de una mezcla de etanol-hexanos (3:7, v/v, 700 mL) obteniéndose 49,3 g del compuesto del título, con el análisis elemental indicado en el cuadro 1.
Ejemplo 15 (1R,2R/(1S,2S)-2-(3-cetopirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano monohidrocloruro
(Compuesto n°. 15)
La síntesis del compuesto n° 15 sigue la secuencia de las reacciones mostradas en la figura 4A y figura 4B y se describe en detalle en lo que sigue:
(i) N-bencil oxicarbonil-3-pirrolidinol: A una solución enfriada (-60°C) de (R)-(+)-3-pirrolidinol (20,0 g, 98%, 224, 9 mmol) y trietilamina (79,2 mL, 99%, 562 mmol) en dicloro metano (200 mL) se añadió gota a gota una solución de bencil cloroformato (33,8 mL, 95%, 224,9 mmol) en dicloro metano (80 mL). Una finalizada la adición a los 45 minutos, se dejó que la mezcla de reacción (una suspensión amarilla) se calentara hasta la temperatura ambiente y luego se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó entonces con una solución acuosa 1M de HCl (350 mL) y se recogió la capa orgánica. La capa acuosa ácida se extrajo con dicloro metano (2 x 150 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación in vacuo del disolvente proporcionó 59, 62 g de un aceite amarillo pálido, que se siguió bombeando bajo alto vacío durante 15 minutos, obteniéndose 58,23 g (17% por encima del rendimiento teórico) del compuesto del título bruto, adecuado para la etapa siguiente sin purificación alguna.
(ii) N-benciloxicarbonil-3-pirrolidinona: A una solución enfriada (-60°C) de cloruro de oxalilo (23 mL, 98%, 258,6 mmol) en dicloro metano (400 mL) se añadió gota a gota una solución de sulfóxido de dimetilo anhidro (36,7 mL, 517,3 mmol) en dicloro metano (20 mL) a un ritmo que permitiese mantener la temperatura por debajo de
-40°C. La mezcla de reacción se agitó entonces a -60°C durante 15 minutos. Se añadió entonces gota a gota una solución de N-bencil oxicarbonil-3-pirrolidinol (58,22 g, etapa i, no más de 224,9 mmol) en dicloro metano (80 mL), manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de -50°C. La mezcla de reacción se agitó entonces a -60°C durante 30 minutos antes de añadir trietilamina (158,3 mL, 99%, 1.125 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se lavó con agua (600 mL), solución acuosa de 1M de HCl (580 mL) y agua (400 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró in vacuo dejando 54,4 g de aceite de ámbar que se siguió bombeando bajo alto vacío y agitando a temperatura ambiente durante 25 minutos dando 52,08 g (5,6% por encima del rendimiento teórico) del compuesto bruto del título, adecuado para la siguiente etapa sin purificación adicional alguna.
(iii) 7-bencil oxicarbonil-1,4-dioxa-7-azaspiro [4.4] nonano
Se sometió a reflujo durante 16 horas en un aparato Dean & Stark una mezcla de N-bencil oxicarbonil-3-pirrolidinona (51,98 g, etapa ii, no más de 224,9 mmol) y etilen glicol (18,8 mL, 99%, 337,4 mmol) en tolueno (180 mL) con una cantidad catalítica de monohidrato de ácido p-tolueno sulfónico (1,04 g, 5,4 mmol). La mezcla se reacción se diluyó entonces con más tolueno (250 mL) y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico saturado (150 mL) y una solución acuosa de cloruro sódico saturada (2 x 150 mL). Las capas acuosas combinadas se reextrajeron con tolueno (100 mL). Las capas orgánicas separadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo, dejando 79,6 g de aceite oscuro. El producto bruto se disolvió en etanol (500 mL), y haciéndolo pasar por un lecho de carbono activado (80 g) se decoloró la solución resultante. El carbón vegetal se concentró in vacuo y se siguió bombeando bajo alto vacío durante una hora, produciendo 63,25 g (6,8% por encima del rendimiento teórico) del compuesto bruto del título, adecuado para la siguiente etapa sin purificación ulterior alguna.
(iv) 1,4-Dioxa-7-azaspiro [4.4] nonano: Se hidrógenolizó 0,4 MPa.ls.f (60 psi) en un aparato agitador Parr a temperatura ambiente durante 1,5 horas una mezcla de 7-ben-ciloxicarbonil-1,4 dioxa-7-azaspiro [4.4] nonano: 
\hbox{(34,79 g,}
etapa iii, no más de 123,7 mmol) y 10% Pd-C (13,9 g) en etanol (90 mL). El catalizador se eliminó por filtración, el disolvente se evaporó in vacuo y el residuo se bombeó bajo alto vacío durante 20 minutos produciendo 15,86 g del compuesto del título (rendimiento 99,3%).
(v) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il) ciclohexanol: Se calentó a 80°C durante 2 horas una mezcla de 1,4-dioxa-7-azaspiro [4.4] nonano (23,54 g, etapa iv, no más de 182 mmol), óxido de ciclo hexeno
(22,6 mL, 98%, 219 mmol) y agua (7,8 mL). La mezcla de reacción se dividió entonces entre una solución acuosa de hidróxido sódico 40% (60 mL) y dietil éter (120 mL). Se extrajo la capa acuosa básica dos veces más con dietil éter (2 x 120 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron in vacuo. El residuo se bombeó entonces bajo alto vacío a 50°C durante una hora agitando (para quitar el exceso de óxido ciclohexeno) produciendo 32,79 g del compuesto bruto del título (rendimiento 79,3%).
(vi) Se añadió gota a gota cloruro de metano sulfonilo (18,23 g, 156 mmol) a una solución enfriada (0°C) de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-i1) ciclohexanol (27,47 g, 120 mmol, etapa v) y trietilamina (15,86 g, 156 mmol) en dicloro metano (240 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 45 minutos y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó a continuación con una mezcla de solución acuosa de bicarbonato sódico saturada en agua (1:1, v/v, 120 mL). Se recogió la capa de lavado y se reextrajo con dicloro metano (120 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, el disolvente se evaporó in vacuo y el residuo se bombeó bajo alto vacío durante 4 horas para dar el mesilato bruto adecuado para la siguiente etapa sin purificación ulterior alguna.
(vii) Se añadió una solución de 1-naftenetanol (25,31 g, 144 mmol) en etilen glicol dimetil éter anhidro (80 mL) a hidruro sódico (4,32 g, mmol) suspendido en etilen glicol éter anhidro (80 mL). La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 4 horas.
(viii) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-1-(1-naftenetoxi) ciclohexanol: Se añadió rápidamente al alcóxido (vii) una solución de mesilato (vi) en etilen glicol dimetil éter anhidro (80 mL) y la mezcla resultante se calentó rápidamente a reflujo bajo argón durante 66 horas. La mezcla de reacción enfriada se apagó con agua (200 mL) y el disolvente orgánico se evaporó in vacuo. La solución acuosa restante se diluyó con agua (500 mL) y se acidificó con 10% de solución acuosa de HCl hasta pH 0.5. La capa acuosa ácida se extrajo con dietil éter (2 x 500 mL) para extraer el 1-naftenetanol que no había reaccionado. Se ajustó el pH de la solución acuosa en pH 4.8 con solución acuosa 5M de NaOH y luego se extrajo con dietil éter (600 mL). La solución acuosa se basificó ulteriormente hasta un pH 5.7 y se extrajo con dietil éter (600 mL). Se repitió el mismo procedimiento con pH 6.5 y 12.1. El análisis por cromatografía gaseosa de los diversos extractos de éter mostraron que los extractos orgánicos a pH 4.8, 5.7 y 6.5 contenían el compuesto del título mientras que el extracto de éter a pH 12.1 contenía únicamente impurezas desconocidas. Los extractos orgánicos a 4.8, 5.7 y 6.5 se combinaron y secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo se bombeó bajo alto vacío durante 3,5 horas obteniéndose 35,82 g (75% de rendimiento) del compuesto del título adecuado para la etapa siguiente sin purificación ulterior alguna.
(ix) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ceto pirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano monohidrocloruro
Se sometió a reflujo durante 12 horas una solución de (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano (13,73 g, 36,0 mmol, etapa vi) con solución acuosa 6M de HCl (50 mL) en 2-butanona (200 mL). La butanona se evaporó in vacuo y la solución acuosa residual se diluyó con agua hasta 250 mL. La solución acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 200 mL) y luego con dicloro metano (2 x 200 mL). Los extractos de dicloro metano reunidos se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó in vacuo. El aceite residual se secó azeotrópicamente con tolueno. El producto pegajoso resultante se agitó vigorosamente durante la noche en dietil éter (50 mL), rascando ocasionalmente para activar la cristalización del producto de reacción. El sólido resultante se recogió y solubilizó en una pequeña cantidad de dicloro metano (\sim 10 mL), y la adición de una gran cantidad de dietil éter (\sim 400 mL) activó la recristalización. El sólido se recogió, se secó bajo alto vacío durante 3 horas obteniéndose
9,3 g (76% de rendimiento) del compuesto del título, con el análisis elemental indicado en el cuadro 1.
Ejemplo 16 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-acetilpiperacinil)-1-(2-naftenetoxi)ciclohexano monohidrocloruro:
(Compuesto n°. 16)
El compuesto n°. 16 se preparó según un procedimiento similar al representado en la figura 1 y detallado en el Ejemplo 14.
(i) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-acetilpiperacinil)-1-ciclohexanol
Se sometió a reflujo durante 16 horas una mezcla de 1-acetil piperacina (5 g, 39 mmol) y óxido de ciclohexeno (3,95 mL, 39 mmol) en agua (1,2 mL). La mezcla de reacción enfriada se dividió entre solución acuosa 40% NaOH (20 mL) y dietil éter (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se separó in vacuo obteniéndose 7,63 g del compuesto del título en forma de cristales blancos (87% de rendimiento)
(ii) Se añadió gota a gota una solución de cloruro de metano sulfonilo (1, 55 mL, 20 mmol) en dicloro metano (50 mL) a una solución enfriada (0°C) de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-acetil piperacinil)-1-ciclohexanol (3,65 g, 16,2 mmol) y trietilamina (3,4 mL, 24 mmol) en dicloro metano (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y se dejó que se calentara hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó entonces con agua (2 x 50 mL) y los productos combinados del lavado se reextrajeron con dicloro metano (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó in vacuo para dar el mesilato bruto adecuado para la etapa siguiente sin purificación ulterior alguna.
(iii) Se añadió una solución de 2-naftenetanol en dimetil formamida anhidra (50 mL) a una suspensión de hidruro sódico (0,8 g, 24 mmol, previamente lavada con hexanos (2 x 15 mL)) en dimetil formamida anhidra (50 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
(iv) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-acetil piperacinil)-1-(2-naftenetoxi)ciclohexano monohidrocloruro
Se añadió rápidamente el mesilato (ii) en solución en dimetil formamida anhidra (50 mL) a la mezcla de alcóxido (iii) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua de hielo (800 mL) y se extrajo con etil acetato (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se reextrajeron con salmuera (20 mL) y el disolvente se evaporó in vacuo. El Aceite residual se absorbió con agua (80 mL) y la solución acuosa resultante se acidificó a pH 2 con solución acuosa de 6M de HCl. La solución acuosa ácida se extrajo con dietil éter (3 x 40 mL) para extraer el 2-naftenetanol que no había reaccionado. El pH de la capa acuosa de ajustó a pH 10 con una solución acuosa 50% de NaOH y se extrajo con dietil éter (3 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó in vacuo obteniéndose el aminoéter libre bruto. Mediante la purificación por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla de etil acetato-dicloro metano (1:1, v/v) como eluyente se obtuvo la base libre pura. La conversión en la sal hidrocloruro se realizó con etereal HCl seguido de recristalización en una mezcla de etanol dietil éter, obteniéndose el compuesto del título, con el análisis elemental indicado en el cuadro 1.
Ejemplo 17 (1R,2R/(1S,2S)-2-(3-cetopirrolidinil)-1-(2,6-diclorofenetoxi)ciclohexano monohidrocloruro
(Compuesto n°. 17)
El compuesto n°. 17 se preparó en 10 etapas según el procedimiento descrito en el ejemplo 16. Las etapas (i) a (v) eran idénticas a las del ejemplo 16.
(vi) Se añadió cloruro de metano sulfonilo (12,32 mL, 156 mmol) a una solución enfriada (0°C) de (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4 dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il) ciclohexanol (27,77 g, 120 mmol) y trietilamina (22 mL, 156 mmol) en dicloro metano (240 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 45 minutos y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 100 mL) y el producto combinado del lavado se reextrajo con dicloro metano (120 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó in vacuo obteniéndose el mesilato bruto que se siguió bombeando bajo alta presión durante 4 horas antes de utilizarlo en la etapa ix.
(vii) 2,6-dicloro fenetil alcohol: Se añadió con un embudo de adición en polvo ácido 2,6-dicloro fenil acético
(50 g, 243,75 mmol) a una suspensión de hidruro de litio-aluminio (13,75 g, 365,75 mmol) en dietil éter anhidro (50 mL). La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 16 horas y luego se apagó añadiendo lentamente una solución acuosa saturada de sulfato sódico (25 mL). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas y luego se filtró, la parte insoluble se lavó cuidadosamente con dietil éter (2 x 100 mL). Los filtrados de éter combinados se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó in vacuo obteniéndose 38,6 g (85% de rendimiento) del compuesto del título.
(viii) Se añadió una solución de 2,6-dicloro fenetil alcohol (27,65 g, 144 mmol) en etilen glicol dimetil éter anhidro (80 mL) a hidruro sódico (144 mmol, 4,32 g, 80% dispersión de aceite) en etilen glicol dimetil éter anhidro (80 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 4 horas.
(ix) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-1-(2,6-dicloro fenetoxi) ciclohexano: Se añadió rápidamente el mesilato (vi) en etilen glicol dimetil éter anhidro (80 mL) a la mezcla de alcóxido (viii) y la mezcla resultante se volvió a someter a reflujo rápidamente durante 66 horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua (200 mL) y el disolvente orgánico se evaporó in vacuo. La solución acuosa residual se diluyó con más agua hasta un volumen de 700 mL, se acidificó hasta un pH de 0,5 con solución acuosa 6M de HCl y se extrajo con dietil éter (2 x 600 mL). Se ajustó el pH de la capa acuosa a pH 5.9 y luego se extrajo la solución acuosa con dietil éter (700 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó in vacuo obteniéndose 34,0 g del compuesto del título (70% de rendimiento).
(x) (1R,2R/(1S,2S)-2-(3-ceto pirrolidinil)-1-(2,6-dicloro fenetoxi)ciclohexano monohidrocloruro: Se sometió a reflujo durante 16 horas una mezcla de (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-1-(2,6-dicloro fenetoxi)ciclohexano (15,85 g, 38,9 mmol, etapa ix) y solución acuosa 6M de HCl (100 mL) en 2-butanona (400 mL). La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (100 mL) y el disolvente orgánico se evaporó in vacuo. La capa orgánica se siguió diluyendo con agua (400 mL), se extrajo con dietil éter (500 mL) y con dicloro metano (2 x 600 mL). Los extractos de dicloro metano combinados se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó in vacuo. La destilación azeotrópica con tolueno proporciono el compuesto del título que se siguió secando bajo alto vacío durante 15 minutos. La sal de hidrocloruro se cristalizó triturándola en dietil éter, los cristales se recogieron y recristalizaron de una mezcla de etanol-dietil éter obteniéndose 11,85 g del producto puro (77% de rendimiento), con el análisis elemental indicado en el tabla 1.
Ejemplo 18 (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano monohidrocloruro
(Compuesto n°. 18)
Se trató con HCl etéreo (1R,2R)/(1S,2S)-2-[l,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano (1,2 g, 3,14 mmol, del ejemplo 15, etapa (viii)) en dietil éter (80 mL). El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo se absorbió con dietil éter, y la trituración dio un sólido que se recogió y precipitó de una mezcla de dicloro metano-dietil éter para producir 0,85 g del compuesto del título con el análisis elemental indicado en el cuadro 1.
Ejemplo 19 (1R,2S)/(1S,2S)-2-(4-morfolinil)-1-[(2-trifluormetil)fenetoxi]ciclohexano monohidrocloruro
(Compuesto n°. 19)
(i) 2-(4-morfolinil) ciclo hexanona: Se añadió gota a gota una solución de dimetil sulfóxido anhidro (34 mL, 0,48 mol) en dicloro metano (50 mL) a una solución enfriada (-70°C) de cloruro de oxalilo (20 mL, 0,23 mol) en dicloro metano (500 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos a una temperatura inferior a -60°C. Seguidamente se añadió, gota a gota, una solución de (1R,2S)/(1S,2R)-2-(4-morfolinil) ciclohexanol (37,05 g, 02, mol) en dicloro metano (50 mL) para mantener al temperatura de reacción por debajo de -60°C y se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos. Se añadió gota a gota trietil amina (140 mL) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -50°C y se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se vertió en agua (60 mL) y la capa acuosa se separó y extrajo con dicloro metano (2 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se quitó in vacuo. La destilación en vacío dio como resultado 35,1 g (96% de rendimiento) del compuesto del título.
(ii) 2-(4-morfolinil) ciclohexanol: Se añadió una solución de 2-(4-morfolinil) ciclohexanol (24,7 g, 135 mmol, etapa i) en isopropanol (80 mL) a una suspensión enfriada (0°C) de boro hidruro sódico (2,14 g, 56 mmol) en isopropanol (120 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua (200 mL) a la mezcla de reacción y el disolvente orgánico se evaporó in vacuo. La solución acuosa residual se extrajo entonces con etil acetato (4 x 50 mL), se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó in vacuo para dar 22,48 g del compuesto del título adecuado para la etapa siguiente sin purificación ulterior alguna.
(iii) (1R,2S)/(1S,2R)-2-(4-morfolinil)ciclohexil 2-(trifluor metil) fenilacetato: Se sometió a reflujo en una aparato Dean & Stark durante 48 horas una mezcla de 2-(4-morfolinil) ciclohexanol (7,41 g, 40 mmol, etapa ii), ácido 2-(trifluor metil) fenilacético (10,21 g, 49 mmol) y monohidrato de ácido p-tolueno sulfónico (40 mg) en tolueno (60 mL). Se añadió a la mezcla de reacción enfriada una solución acuosa de bicarbonato sódico saturada (40 mL), se separó la capa acuosa y se extrajo con etil acetato (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se separó in vacuo para dar una mezcla de (1R,2S)/(1S,2R)-2-(4-morfolinil) ciclohexil 2-(trifluor metil) fenil acetato y (1R,2S)/(1S,2R)-2-(4-morfolinil) ciclohexil 2-(trifluor metil) fenil acetato. La cromatografía de columna seca de la mezcla cis/trans con mezclas de etil acetato-hexanos (+0,5% isopropilamina v/v) como eluyentes proporcionó 3,19 g de compuesto del título bruto contaminado por el material inicial 2-(4-morfolinil) ciclohexanol. El producto bruto se dividió entre dicloro metano (30 mL) y una solución acuosa 0,5M de HCl (7 mL). La capa acuosa se separó y se siguió extrayendo con dicloro metano (2 x 18 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se disolvió in vacuo. La recristalización de una mezcla de etanol-hexanos produjo 2,78 g del compuesto del título.
(iv) (1R,2S)/(1S,2R)-2-(4-morfolinil)-1-[(2-trifluor metil)fenetoxi]ciclohexano monohidrocloruro: A una mezcla de (1R,2S)/(1S,2R)-2-(4-morfolinil) ciclohexil 2-(trifluor metil) fenil acetato (1,64 g, 4,28 mmol, etapa iii) y borohidruro sódico (332 mg, 8.70 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (35 mL) bajo reflujo, se añadió una solución de trifluor de boro dietil eterato (8,2 mL, 65 mmol) durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se apagó añadiendo agua
(\sim 70 mL), se evaporó el disolvente orgánico in vacuo y el pH de la solución acuosa residual se ajustó a pH 9.6.
Se extrajo la capa acuosa con dietil éter (2 x 70 mL), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entonces entre solución acuosa 0,5M de HCl (50 mL) y dietil éter (2 x 50 mL). La solución acuosa se basificó hasta pH 5.9 y se extrajo con dietil éter (50 mL). La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se disolvió in vacuo para dar el aminoéter libre bruto. La base libre se convirtió en la sal de hidrocloruro por división entre solución acuosa 0,5M de HCl (10 mL) y dicloro metano (10 mL). La solución acuosa ácida se extrajo una más con dicloro metano (10 mL), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se evaporó in vacuo el disolvente. La recristalización de una mezcla de etanol-hexanos produjo 636 mg (38% de rendimiento) del compuesto del título, con el análisis elemental indicado en el cuadro 1.
Ejemplo 21 (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-acetoxipirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano monohidrocloruro
(Compuesto n°. 21)
(i) (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-hidroxipirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano monohidrocloruro: A una solución enfriada (0°C) de borohidruro sódico en isopropanol (20 mL) se añadió una solución de (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-cetopirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano monohidrocloruro (1,4 g, 3,75 mmol) en isopropanol (30 mL). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos y luego 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se apagó añadiendo agua, se evaporó la mezcla de reacción hasta secarla y el residuo se lavó con dicloro metano (2 x 20 mL). Los productos de lavado del dicloro metano se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó in vacuo para dar el compuesto del título.
(ii) (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-acetoxipirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano monohidrocloruro: Se sometió entonces a reflujo el alcohol intermedio (i) en anhídrido acético (15 mL) durante 2 horas. El anhídrido acético en exceso se quitó in vacuo; el residuo se absorbió con agua (100 mL) y se extrajo con dietil éter (2 x 30 mL). La solución acuosa se basificó hasta pH 8.0 y se extrajo con dietil éter (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y concentraron in vacuo. El aceite residual se disolvió en una pequeña cantidad de dicloro metano y se añadió una gran cantidad de dietil éter con el fin de activar la cristalización de 1,0 g (65% de rendimiento) del compuesto el título, con el análisis elemental indicado en el cuadro 1.
Ejemplo 24 (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-hidroxipirrolidinil)-1-(2,6-diclorofenetoxi)ciclohexano monohidrocloruro.
(Compuesto n°. 24)
A una solución del compuesto n°. 17 (5,0 g, 12.7 mmol) en isopropanol 8120 mL) se añadió borohidruro sódico 82,0 g, 52,8 mmol) en forma de polvo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta finalizar la reacción. La reacción se apagó con agua (40 mL) y se concentró entonces hasta secarse. El residuo se lavó con dicloro metano (50 mL); el filtrado se secó sobre sulfato sódico, se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título que se cristalizó después de 3 horas bajo alto vacío. El resultado del análisis elemental del producto se muestra en el 
\hbox{cuadro 1.}
Ejemplo 26 (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-tiazolidinil)-1-(2,6-diclorofenetoxi)ciclohexano monohidrocloruro
(Compuesto 26)
(i) (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-tiazolidinil)ciclohexanol: Se añadió a perclorato de magnesio anhidro (12,93 g, 53,3 mmol) una solución de óxido de ciclohexeno (6,1 mL, 58,6 mmol) en aceto nitrilo anhidro (25 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió luego una solución de tiazolidinila (5,16 g, 55,0 mmol) en aceto nitrilo anhidro y la mezcla de reacción se calentó a 35°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se dividió en agua (350 mL) y dietil éter (350 mL). Se separó la capa acuosa y se extrajo una vez más con dietil éter (350 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y concentraron in vacuo para proporcionar el producto bruto. El amino alcohol bruto se purificó por cromatografía de columna seca con una mezcla de etil acetato-hexanos (1:1, v/v) como eluyente con el resultado de 4,83 g (47% de rendimiento) del compuesto del título.
(ii) Se añadió gota a gota cloruro de metano sulfonilo (1,74 mL, 22,0 mmol) a una solución enfriada (0°C) de (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-tiazolidinil)ciclohexanol (3,17 g, 16,9 mmol) y trietilamina (3,08 ml, 22,0 mmol) en dicloro metano (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dicloro metano ( 20 mL) y se lavó con agua (20 x 30 mL). Los productos combinados de lavado se reextrajeron con dicloro metano (25 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente in vacuo dio como resultado el mesilato adecuado para la siguiente etapa sin necesidad de ninguna purificación ulterior.
(iii) Se añadió una solución de 2,6-diclorofenetil alcohol (3,87 g, 20,28 mmol, ejemplo 4, etapa vii) en etilenglicol dimetil éter (15 mL) a hidruro sódico, 80% dispersión en aceite (608 mg, 20,28 mmol) en etilen glicol dimetil éter (30 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante dos horas.
(iv) (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-tiazolidinil)-1-(2,6-diclorofenetoxi)ciclohexano monohidrocloruro: El mesilato (ii) en etilen glicol dimetil éter (15 mL) se añadió rápidamente al alcóxido (iii) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua ( 100 mL) y el disolvente orgánico se evaporó in vacuo. La solución acuosa residual se diluyó con más agua (100 mL) y se ajustó el pH 1.5. La solución acuosa ácida se extrajo con dietil éter (3 x 100 mL), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se quitó el disolvente in vacuo para proporcionar la base libre bruta. El producto se purificó por cromatografía de columna seca con una mezcla de etil acetato-hexanos (1:10, v/v) como eluyente para obtener 2,4 g del aminoéter libre bruto. El producto puro (1,0 g) se convirtió en la sal de hidrocloruro tratando con HCl etéreo y la sal resultante se recristalizó desde una mezcla de acetona-dietil éter para producir 0,69 g del compuesto del título con el análisis elemental indicado en el cuadro 1.
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Ejemplo 27 (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-cetopirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano monohidrocloruro
(Compuesto n°. 27)
El compuesto n°. 27 se preparó en 8 etapas según el esquema sintético representado en la figura 3. Las etapas (i) a (iv) son idénticas a las descritas en el ejemplo 15.
(v) (1R,2S)/(1S,2R)-1-(1-naftenetoxi)-2-ciclohexanol: Se añadió óxido de ciclohexeno (0,12 g, 1,2 mmol) a perclorato magnésico anhidro (270 mg, 1,2 mmol) en acetonitrilo anhidro (1,7 mL). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y luego se añadió 1-naftenetanol (2,7 g, 10,15 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo y se añadió más óxido de ciclohexeno (2,0 mL, 2,0 g, 20 mmol) a la mezcla de reacción en reflujo a una velocidad de 0,4 mL/hora. Se interrumpió el reflujo a las 16 horas y la mezcla de reacción enfriada se dividió entre dietil éter (50 mL) y solución acuosa de bicarbonato sódico saturado (30 mL). La capa acuosa se separó y extrajo dos veces más con dietil éter (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos comparados se reextrajeron con agua (15 mL), salmuera (15 mL) y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente in vacuo dio como resultado el compuesto del título bruto adecuado para la próxima etapa sin necesidad de purificación ulterior.
(vi) 1-(1-naftenetoxi)-2-ciclohexanona: Se añadió dicromato de piridinio (5,0 g, 13,2 mmol) en pequeñas porciones a una solución de (1R,2S)/(1S,2R)-2-(1-naftenetoxi)-1-ciclohexanol (1,0 g, etapa v) en dimetil formamida (20 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla e reacción se vertió en agua (100 mL) y la mezcla resultante se extrajo con dietil éter (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se reextrajeron con solución acuosa 1M de NaOH (30 mL) salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente proporcionó 1,0 g del compuesto del título bruto adecuado para la etapa siguiente de la reacción.
(vii) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano: Se añadió una solución metanólica 5N de HCl (2,7 mL) y luego ciano borohidruro sódico (397 mg, 6 mmol) a una solución de 1,4-dioxa-7-azaspiro [4.4] nonano (5,17 g, 40 mmol) y 1-(1-naftenetoxi)-2- ciclohexano (1,79 g, 6,58 mmol, etapa vi, 77% puro) en metanol anhidro (10 mL). La mezcla de reacción se siguió diluyendo con metanol anhidro (7 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se apagó añadiendo solución acuosa 6M de HCl (40 mL), el disolvente orgánico se evaporó in vacuo, la solución acuosa residual se diluyó hasta 100 mL con agua y el pH se ajustó en pH 0,5 con solución acuosa 6M de HCl. La capa acuosa ácida se extrajo con dietil éter (100 mL); la capa acuosa se separó y basificó hasta un pH de 6.7 con solución acuosa 5M de NaOH. La extracción con dietil éter (100 mL), seguida sobre secado sobre sulfato sódico y evaporación del disolvente in vacuo proporcionó, tras la purificación por cromatografía de columna seca con mezclas de etil acetato-hexanos (1:9 a 1:6, v/v, +0,5% v/v isopropilamina) como eluyentes, 1,28 g de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano y (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-1-(1-aftenetoxi)ciclohexano. Se realizó la separación de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano a partir de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano por HPLC de preparación ( Waters Delta prep. 4000, PrePak cartridge 40 x 100 mm, isopropanol - hexanos (2,98, v/v, + 0,05% v/v dietilamina)) obteniéndose 590 mg del compuesto del título.
(viii) (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-cetopirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano monohidrocloruro: Se sometió a reflujo durante 2 horas una mezcla de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-il]-1-(1-naftenetoxi) ciclohexano (480 mg, 1,23 mmol, etapa vii) en solución acuosa 6M de HCl-butanona (1:4, v/v, 40 mL). El disolvente orgánico se evaporó in vacuo, la solución acuosa residual se diluyó hasta 50 mL con agua y se extrajo dos veces con dietil éter (2 x 50 mL) y luego dos veces con dicloro metano (3 x 50 mL). Los extractos de dicloro metano combinados se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó in vacuo, el aceite residual se siguió secando por destilación azeotrópica de tolueno. El compuesto del título se cristalizó triturando en hexanos (430 mg, 93% de rendimiento) y tiene el análisis elemental indicado en el cuadro 1.
TABLA 1
32
Evaluación de la eficacia antiarrítmica
Se evaluó la eficacia anti-arrítmica investigando el efecto de un compuesto en la incidencia de arritmias cardiacas en ratas conscientes sometidas a oclusión arterial coronaria. Las ratas, que pesaban de 200 a 300 g, se sometieron a cirugía de preparación y se asignaron a grupos en un diseño de bloque aleatorio. En cada caso, se anestesió el animal con halotano durante la preparación quirúrgica. La arteria femoral izquierda se canuló para medir la tensión arterial media y retirar muestras de sangre. También se canuló la vena femoral izquierda para inyectar fármacos. Se abrió la cavidad torácica y se colocó un oclusor de polietileno holgado en torno a la arteria coronaria descendiente anterior izquierda. Se cerró entonces la cavidad torácica. Se registró el ECG insertando unos electrodos situados a lo largo del eje anatómico del corazón. Todas las cánulas y los cables de los electrodos se sacaron al exterior en la región escapular media. Se administró de forma aleatoria y doblemente a ciegas aproximadamente de 0,5 a 2 horas después de la cirugía, una infusión del vehículo o compuesto a comprobar. A los 15 minutos de la infusión, se tiró del oclusor con el fin de producir oclusión de la arteria coronaria. Se controlaron y siguieron durante 30 minutos después de la oclusión el ECG, las arritmias, la tensión arterial, la frecuencia cardiaca y la mortalidad. Las arritmias se registraron como taquicardia ventricular (VT) y fibrilación ventricular (VF) y se calificaron según Curtis, M.J. y Walker, M.J.A., Cardiovasc. Res. 22-656 (1988) (véase cuadro 2).
CUADRO 2
34
Se excluyeron del estudio las ratas que no mostraban concentraciones de potasio en el suero antes de la oclusión comprendidas entre 2,9 y 3,9 mM. La oclusión está asociada con incrementos de la altura de la onda R y elevación del segmento "S-T"; y una zona ocluida (medida después de la muerte por perfusión colorante cardiogreen) comprendida entre 25% y 50% del peso total ventricular izquierdo.
El cuadro 3 describe el resultado de las pruebas de los compuestos aquí descritos como valores de una tasa de infusión dada en micromol/Kg/min (ED_{50}AA) que reducirán la clasificación de la arritmia en animales tratados hasta el 50% de la que presentan los animales tratados únicamente con el vehículo en el que se disuelve el/los fármacos de la prueba.
CUADRO 3
Compuesto ED_{50}AA
Nº. 1 0,8
Nº. 2 1,0
Nº. 3 2,1
Nº. 6 4,0
Nº. 7 4,0
Nº. 8 1,0
Nº. 9 1,0
Nº. 10 2,0
Nº. 11 1,0
CUADRO 3 (continuación)
Compuesto ED_{50}AA
Nº. 14 1,5
Nº. 15 0,43
Nº. 17 1,1
Nº. 19 1,4
Nº. 21 1,4
Nº. 24 0,6
Nº. 26 6,5
Ejemplo 29 Medida de parámetro ECG
En este ejemplo se utilizaron ratas que pesaban de 200 a 250 g. Los animales se anestesiaron con 60 mg/kg de pentobarbitone i.p. Se calcularon la arteria carótida y la vena yugular para medir la tensión arterial y la inyección del fármaco, respectivamente. Se registró el ECG insertando electrodos a lo largo del eje anatómico del corazón. Se administraron todos los compuestos como inyecciones intravenosas rápidas.
Se midieron diversos parámetros ECG. El cuadro 4 describe los resultados de la prueba como ED_{25} (micromol/kg), que son las dosis necesarias para producir un aumento del 25% en el parámetro medido (ne = no estimado). Los aumentos en el intervalo P-R y QRS indican bloqueo del canal sódico cardiaco mientras que el incremento en el intervalo Q-T indica bloqueo secundario del canal de potasio cardiaco que es la propiedad de un antiarrítmico tipo 1a.
CUADRO 4
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Ejemplo 30 Evaluación del bloqueo del canal de sodio
Las ratas se prepararon según los procedimientos anteriores. Se insertaron dos electrodos de estimulación de plata a través de la pared torácica y se implantaron en el ventrículo izquierdo. Se utilizó estimulación de onda cuadrada para determinar la corriente umbral de captura, la corriente umbral de fibrilación ventricular y el período de resistencia efectiva (Howard, P.G. y Walker, M.J.A., Proc. West. Pharmacol. Soc. 33:123-127 (1990)). El cuadro 5 contiene valores ED25 para aquellos índices del bloqueo del canal sódico cardiaco, donde ED25 es la tasa de infusión en micromol/Kg/minuto del compuesto necesaria para provocar un aumento del 25% respecto del control. Los incrementos en la resistencia indican el bloqueo secundario de los canales potásicos. La corriente de umbral de captura se representa por "It". La corriente de umbral de fibrilación se representa por "VFT". El período refractario efectivo se representa por "ERP".
CUADRO 5
37
Ejemplo 31 Modelo vagal - AF canino Métodos generales
Se anestesiaron perros cruzados de ambos sexos, con pesos comprendidos entre 15 y 49 kg, con morfina (2 mg/kg im inicialmente, seguido de 0,5 mg/kg IV cada 2 horas) y \alpha-cloralosa (120 mg/kg IV seguido de una infusión de 29,25 mg/kg/h; St. Georges et al., 1997). Se ventilaron mecánicamente los perros con aire ambiente, complementado con oxígeno a través de un tubo endo traqueal a razón de 20 a 25 respiraciones/minuto obteniéndose de un monograma un volumen corriente. Se midieron las gasometrías arteriales y se mantuvieron dentro de los límites fisiológicos (SAO_{2}>90%, pH 7.30-7.45). Se insertaron catéteres en la arteria femoral para registrar la tensión arterial y medir la gasometría, en ambas venas femorales para administrar el fármaco y el muestreo venoso. Los catéteres se mantuvieron abiertos con solución salina heparinizada 0,9%. Se mantuvo la temperatura corporal a 37-40°C con una manta eléctrica.
Se descubrió el corazón mediante una toracostomia medial, creándose una gotiera pericardial. Se insertaron tres electrodos bipolares de acero inoxidable, revestidos con Teflón^{TM} en la aurícula izquierda para registro y estimulación y uno en el accesorio auricular izquierdo para registro. Se utilizó un estimulador programable (Digital Cardiovascular Instruments, Berkeley, CA) para estimular la aurícula derecha con pulsos de umbral diastólico dos veces de 2 ms. Se insertaron dos electrodos de acero inoxidable, revestidos de Teflón^{TM} en la ventrícula izquierda, una para el registro y el otro para la estimulación. Se utilizó un marcapasos a demanda ventricular (GBM 5880, Medtronics, Minneapolis, MN) para estimular los ventrículos a 90 latidos/minuto cuando la frecuencia ventricular se volvía excesivamente lenta (particularmente durante AF-vagal). Se utilizó un transductor P23 ID, un amplificador electrofisiológico (Bloom Associates, Flying Hills, PA) y contador de papel (Astromed MT-95000, Toronto, ON, Canada) para registrar las derivaciones II y III del ECG, los electrogramas auricular y ventricular, la tensión arterial y los artefactos de estimulación. Se aislaron los vagos en el cuello, se sometieron a ligadura doble y se dividieron y se insertaron electrodos en cada nervio (véase más abajo). Para bloquear los cambios en los efectos \beta-adrenérgicos sobre el corazón, se administró nadolol como dosis inicial de 0,5 mg/kg iv, seguido de 0,25 mg/kg IV cada dos horas.
Modelo de fibrilación auricular
Se evaluaron los efectos del fármaco para lograr una AF sostenida y mantenida durante la estimulación continua del nervio vago. Se insertaron unos electrodos de gancho unipolares (acero inoxidable aislado con Teflón^{TM} revestido salvo el distal 1-2 cm) a través de una aguja de 21 gauges dentro y paralelamente al cuerpo de cada nervio. En la mayoría de los experimentos, se aplicaron estímulos unipolares con un estimulador (modelo DS-9F, Grass Instruments, Quincy, MA) ajustado para suministrar impulsos de onda cuadrada de 0,1 ms a 10 Hz y un voltaje de 60% es necesario para producir la asistolia. En algunos experimentos, se utilizó estimulación bipolar. El voltaje necesario para producir la asistolia oscilaba entre 3 y 20 voltios. En condiciones de control, se proporcionó un breve aumento de ritmo auricular rápido (10 Hz cuatro veces el umbral diastólico) para inducir AF que se mantuvo habitualmente durante más de 20 minutos. Se ajustó en condiciones de control el voltaje de estimulación vagal y luego se reajustó después de cada tratamiento para mantener el mismo efecto bradicárdico. La AF se definió como rápida (>500 minutos en condiciones de control), ritmo auricular irregular con morfología de electrograma variable.
Medida de variables electrofisiológicas y respuesta vagal
Se determinó la corriente de umbral diastólico a una longitud de ciclo básica de 300 ms aumentando la corriente 0,1 mA por incrementos hasta obtener una captura estable. Para los protocolos subsiguientes se ajustó la corriente a dos veces el umbral diastólico. Se midió el ERP auricular y ventricular con el método extra-estímulo, en una banda de S1S2 intervalos con una longitud de ciclo básica de 30 ms. Se introdujo un extra-estímulo prematuro S2 cada 15 estímulos básicos. El intervalo S1S2 se aumentó en incrementos de 5 ms hasta que se produjo la captura dejando de producir coherentemente el intervalo más largo S1S2 una respuesta propagada que define ERP. Se determinó el umbral diastólico y el ERP por duplicado y se tomó la media para obtener un solo valor. Estos valores se encontraban por lo general dentro de los 5 ms. El intervalo entre el artefacto del estímulo y el pico del electrograma local se midió como índice de la velocidad de conducción. Se midió la longitud de ciclo AF (AFCL) durante AF vagal contando el número de ciclos (número de latidos-1) durante un intervalo de 2 segundos en cada uno de los sitios de exploración auricular. Se tomó la media de las tres medidas AFCLs para obtener una media global AFCL para cada condición experimental.
La relación voltaje estímulo-frecuencia cardiaca para la estimulación del nervio vago se determinó en condiciones de control en la mayoría de los experimentos. Los nervios vagos se estimularon en la forma descrita anteriormente con diversos voltajes para determinar el voltaje que causaba la asistolia (definido como una pausa sinusal superior a 3 segundos). La respuesta a la estimulación del nervio vago se confirmó en cada condición experimental y se ajustó el voltaje para mantener constante la respuesta de la frecuencia cardiaca a la estimulación del nervio vago. En los casos en los que no fue posible la asistolia, se ajustó la estimulación del nervio vago a un voltaje que permitía mantener dos episodios de 20 minutos de AF-vagal en condiciones de control (véase más abajo).
Protocolos experimentales
En el cuadro 5 se recogen los grupos experimentales estudiados. Cada perro recibió solamente un fármaco, en las dosis indicadas en el cuadro 5. La primera serie de experimentos fueron estudios para determinar las dosis, seguidos de estudio a ciegas en los que se dieron de 1 a 3 dosis. Todos los fármacos se administraron por vía IV utilizando una bomba de infusión, preparándose las soluciones de los fármacos en contenedores de plástico el día del experimento. Se definieron los parámetros de estimulación vagal en condiciones de control según lo descrito anteriormente y se verificó el mantenimiento de AF durante 20 minutos del nervio vago en condiciones de control. Una vez terminado la AF, se determinaron el umbral diastólico y ERP de la aurícula y del ventrículo. Posteriormente, se reevaluaron estas variables en la aurícula bajo estimulación del nervio vago. La prueba electrofisiológica duró 15-20 minutos. La respuesta de frecuencia cardiaca a la estimulación del nervio vago se confirmó y se repitió el protocolo de prueba AF-vago/electrofisiológico. Se obtuvo una muestra de sangre antes de administrar el fármaco y se reinstituyó AF-vagal. Cinco minutos después, se administró uno de los tratamientos con las dosis mostradas en el cuadro 5. La dosis total se infundió durante 5 minutos y se obtuvo inmediatamente después una muestra de sangre. No hubo infusión de mantenimiento. En el caso de que AF terminara dentro de los 15 minutos, se repitieron las mediciones electrofisiológicas obtenidas en condiciones de control y se obtuvo una muestra de sangre. Si la AF no terminó con la primera dosis (dentro de 15 minutos), se obtuvo una muestra de sangre y se interrumpió la estimulación vagal para permitir el regreso al ritmo sinusal. Se repitieron las medidas electrofisiológicas y se obtuvo una tercera y última muestra de sangre para esta dosis. Se reinició AF y se repitió el protocolo de prueba AF-vagal/infusión de fármaco/electrofisiológica hasta lograr el fin de AF con el fármaco.
Análisis estadístico
Los datos agrupados se expresan como media \pm SEM. Se realizó el análisis estadístico para dosis efectivas de AFCL y ERP utilizando una prueba t con corrección Bonferroini para comparaciones múltiples. Se evaluaron los efectos del fármaco en la tensión arterial, la frecuencia cardiaca, el umbral diastólico y los intervalos de ECG en la dosis media para terminar la AF. Se utilizaron dos pruebas y se tomó un p<0,05 para indicar la significación estadística.
CUADRO 6 Grupos experimentales y dosis de fármaco
38
Se administró un solo fármaco a cada perro dentro del intervalo de dosis especificado hasta la terminación de AF. Se muestra el número de perros en los que AF terminó para cada una de las dosis (número de perros-dosis, en \mumol/kg). Se muestra la media \pm SEM así como la dosis media necesaria para terminar AF. Cada perro solo recibió un fármaco.
Se evaluó con este método cierto número de los compuestos de la presente invención. Los resultados mostraron que todos los compuestos comprobados son efectivos para terminar AF en el modelo vagal-AF canino. Las tasas de conversión son similares a las referidas para una variedad de otros fármacos de clase I y III en este modelo. La eficacia de Flecainide como control en el presente estudio era comparable a la referida con anterioridad. Todos los fármacos prolongaron AFCL antes de la terminación de AF; efectos que se corresponden globalmente con la longitud de onda del modelo de re-entrada para terminar AF. Los compuestos de la presente invención sometidos a prueba no redujeron la tensión arterial ni la frecuencia cardiaca con las dosis medias para la terminación de AF-vagal. La respuesta de la frecuencia cardiaca a la estimulación del nervio vago era similar en todos los grupos y no se vio influenciada por ninguno de los compuestos probados. La estimulación del nervio vago al 60% del voltaje necesario para producir asistolia (10 \pm 1 V) produjo una segunda pausa 1.3 \pm 0.1.
Ejemplo 32 Modelo de pericarditis estéril canina
Este modelo se ha utilizado para caracterizar los mecanismos de AF y aleteo auricular (AFL). Waldo y colegas encontraron que AF depende de la reentrada y que el sitio de terminación suele ser un área de conducción ralentizada. Este modelo canino se prepara espolvoreando polvo de talco en la aurícula descubierta seguido de regulación ("burst") del ritmo y de la frecuencia de la aurícula durante un período de días después de la recuperación. La AF se puede inducir dos días después de la cirugía, no obstante, el quinto día después de la preparación quirúrgica, el aleteo auricular sostenible es el ritmo inducible predominante. La inducibilidad de AF el segundo día es en cierto modo variable de tal forma que sólo un 50% de los perros puede tener AF sostenida (por lo general <60 minutos) para un requisito de 30 minutos. No obstante, el aleteo auricular sostenible que se desarrolla al cuarto día es inducible en la mayoría de las preparaciones. El aleteo auricular se "cartografía" más fácilmente a los efectos de determinar los mecanismos del fármaco. La inducibilidad de AF disminuye después del cuarto día siguiente a la cirugía, de forma similar a la AF, que suele desarrollarse tras la cirugía cardiaca que remeda el modelo de pericarditis estéril. Puede haber un componente inflamatorio involucrado en la etiología de la AF post-cirugía que proporcione un grado de selectividad a un fármaco selectivo a la isquemia o al ácido. De forma similar, mientras la cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria (CABG) se realiza para aliviar la isquemia ventricular, estos pacientes pueden estar también sometidos a riesgo de isquemia auricular suave debida a cardiopatía coronaria (CAD). Si bien los infartos auriculares son raros, existe una asociación entre la estenosis de la arteria nodal AV y el riesgo de AF tras la cirugía de CABG. La perturbación quirúrgica de la inervación autónoma de la aurícula puede desempeñar también un papel en la AF posterior a CABG.
Métodos
Se realizaron estudios en un modelo canino de pericarditis estéril para determinar la potencia y eficacia del compuesto I para terminar la fibrilación/aleteo auricular. La fibrilación o aleteo auricular se indujo 2 a 4 días después de la creación de pericarditis estéril en perros cruzados adultos que pesaban de 19 a 25 kg. En todos los casos, la fibrilación o aleteo auricular duró más de 10 minutos. Todos los estudios se realizaron de acuerdo con las guías especificadas por nuestro Comité Institucional de Cuidado y Utilización de Animales, la Política de Asociación Cardiaca Americana sobre la utilización de animales en la investigación y la Política del Servicio de Salud Pública sobre la utilización de animales en laboratorio.
Creación del modelo de fibrilación/aleteo auricular de la pericarditis estéril
Se creó el modelo de pericarditis estéril canina en la forma descrita anteriormente. En el momento de la cirugía, se suturaron en el accesorio auricular, rama de Bachman derecho, un par de electrodos con cables de acero inoxidable revestidos con polímero FEP con excepción de la punta (O Flexon, Davis y Geck) y la aurícula izquierda postero inferior cercana a la parte proximal del seno coronario. La distancia entre cada electrodo de cada par era de aproximadamente 5 mm. Estos electrodos se sacaron a través de la pared torácica y se pusieron posteriormente en el exterior en la región interescapular para su uso ulterior. Una vez finalizada la cirugía, se administraron antibióticos y analgésicos a los perros y se dejó que se recuperaran. La atención post-operatoria incluía la administración de antibióticos y analgésicos.
En todos los perros, a partir del día 2 siguiente a la operación se intentó la inducción de fibrilación/aleteo auricular estable en estado consciente, no sedado, para confirmar la inducibilidad y la estabilidad de la fibrilación/ aleteo auricular y comprobar la eficacia de los fármacos. La regulación del ritmo y frecuencia auriculares se realizó a través de los electrodos suturados durante la cirugía inicial. El día 4 posterior a la operación, cuando se indujo el aleteo auricular estable, se realizó el estudio a tórax abierto.
Para el estudio a tórax abierto, se anestesió cada perro con pentobarbital (30 mg/kg IV) y se ventiló mecánicamente con oxígeno 100% utilizando una máquina de anestesia 50 modelo Boyle (Harris-Lake, Inc.). La temperatura del cuerpo de cada perro se mantuvo dentro de los límites fisiológicos normales durante todo el estudio con una almohadilla calecfactora. Estando el perro anestesiado antes de abrir el tórax, se procedió a la ablación por radiofrecuencia del haz de His para crear un bloque auroventricular completo (AV) mediante técnicas de catéter-electrodo standard. Esto se realizó para minimizar la superposición de complejos auricular y ventricular durante las exploraciones subsiguientes de electrogramas auriculares unipolares tras la inducción del aleteo auricular. Después de crear un bloque AV completo, se mantuvo una frecuencia ventricular efectiva regulando el ritmo y la frecuencia de los ventrículos a una frecuencia de 60-80 latidos por minutos con un generador de impulsos Medtronic 5375 (Medtronic Inc.) para suministrar estímulos a través de los electrodos suturados al ventrículo derecho durante la cirugía inicial.
Determinación de umbrales de estímulo y períodos refractarios durante la regulación del ritmo y la frecuencia
Para inducción de AF/AFL, se utilizó uno de los dos métodos descritos anteriormente (1) introducción de uno o dos latidos auriculares prematuros después de una serie de 8 latidos auriculares regulados con una longitud de ciclo de 400 ms, 300 ms, 20 ms o 150 ms, o (2) regulación auricular rápida durante períodos de 1 a 10 segundos a frecuencias cada vez más rápidas de 10 a 50 latidos por minuto que la frecuencia sinusal espontánea hasta inducir aleteo auricular o producirse una pérdida de captura auricular 1:1. La regulación de ritmo y frecuencia auricular se realizó desde los electrodos del accesorio auricular derecho o los electrodos de la aurícula izquierda postero inferior. Todas las regulaciones se realizaron utilizando estímulos de doble umbral para cada serie de activación básica con un estimulador de batería programable modificado Medtronic 5325 con una anchura de impulso de 1,8 ms.
Tras la inducción de una fibrilación/aleteo auricular estable (que duró más de 10 minutos), se midió la longitud del ciclo de fibrilación/aleteo auricular y se realizó la cartografía inicial y el análisis para determinar la ubicación del circuito reentrante de fibrilación/aleteo auricular. El aleteo auricular se definió como un ritmo auricular rápido (frecuencia >240 latidos por minuto) caracterizado por una longitud de ciclo latido a latido, una polaridad, morfología y amplitud constantes de los electrogramas bipolares registrados.
Protocolo de ensayo de eficacia del fármaco
1. Se midieron los períodos refractarios efectivos (ERPs) desde tres sitios: accesorio auricular derecho (RAA), aurícula izquierda posterior (PLA) y haz de Bachman (BB) en dos longitudes de ciclo básicas 200 y 40 ms.
2. La regulación del ritmo y frecuencia induce A-fib o AFL. Esto se intentó durante una hora. Si no se indujo ninguna arritmia, no se realizó ningún estudio más ese día.
3. En caso de inducción, la AF debe haberse mantenido durante 10 minutos. Después, se dejó un período de espera para la terminación espontánea o 20 minutos, tomándose el primero que se produjera.
4. Se volvió a inducir entonces AF y se dejaron 5 minutos antes de comenzar la infusión del fármaco.
5. Se infundió entonces el fármaco en embolada durante 5 minutos.
6. Si la AF terminó con la primera dosis, se tomó entonces una muestra de sangre y se repitieron las medidas de ERP.
7. Se dejaron cinco minutos para que el fármaco terminara. Si no se produjo terminación se dio entonces la segunda dosis durante cinco minutos.
8. Después de medir la terminación y los ERPs se realizó un segundo intento para volver a inducir AF durante un período de 10 minutos.
9. Si se obtuvo la nueva inducción y se mantuvo durante 10 minutos, se tomó una muestra de sangre y se repitió el estudio del número 3 anterior.
10. Si no se produjo nueva inducción, se terminó el estudio.
Ejemplo 33 Evaluación del bloqueo del dolor
Se afeitaron unos conejillos de india (la parte posterior solamente) y se inyectaron 6 partes (50 \mul) de la solución del compuesto (10 mg/ml) justo debajo de la piel para formar 6 ampollas que se siluetearon con un marcador permanente. Se evaluaron las respuestas al dolor según lo indicado anteriormente en cada ampolla, a intervalos regulares de hasta 4 horas después de la inyección y se registró la duración del bloqueo del dolor para tres animales por cada solución de prueba.
CUADRO 7
Compuesto Duración del bloqueo (horas)
1 2.5
2 3
3 2.5
11 3
Salino 0
Se evaluó con este método cierto número de los compuestos de la presente invención. Los resultados mostraron que todos los compuestos analizados son eficaces para terminar episodios de fibrilación/aleteo auricular en este modelo. No se produjo ningún evento negativo pro-arritmia o cardiovascular durante el tratamiento con el fármaco.
Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la presente especificación se incorporan aquí a modo de referencia, del mismo modo que si se incorporaran en forma específica e individual por referencia cada una de las publicaciones individuales o solicitud de patente.
En lo que antecede se podrá apreciar que, si bien algunas realizaciones específicas de la invención se han descrito aquí a efectos de ilustración, se pueden realizar diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y del ámbito de la invención. Por consiguiente, la invención sólo queda limitada por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (50)

1. Compuesto de fórmula (XV), o solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
39
donde, independientemente en cada caso,
R_{1} y R_{2}, cuando se toman juntos con el átomo nitrógeno al que están directamente ligados en la fórmula (XV), forman un anillo indicado por la fórmula (II):
40
donde el anillo de fórmula (II) está formado por el nitrógeno, tal como se indica, así como por tres a nueve átomos adicionales de un anillo, elegidos independientemente entre carbono, nitrógeno, oxigeno y azufre; donde dos cualquiera de los átomos adyacentes de un anillo se pueden unir entre si por medio de enlace simple o doble, y donde uno o más de los átomos adicionales del anillo de carbono pueden ser sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre hidrógeno, hidroxi, C_{1}-C_{3} hidroxialquilo, oxo, C_{2}-C_{4} acilo, C_{1}-C_{3} alquilo, C_{2}-C_{4} alquilcarboxi, C_{1}-C_{3} alcoxi, C_{1}-C_{20} alcanoiloxi o pueden ser sustituidos para formar un anillo heterocíclico espiro de cinco o seis lados, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno y azufre; y dos átomos adicionales cualesquiera adyacentes del anillo de carbono pueden fusionarse para formar un anillo C_{3}-C_{8} carbocíclico, y uno cualquiera o más de los átomos adicionales del anillo de hidrógeno pueden sustituirse por sustituyentes elegidos entre hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, C_{2}-C_{4} acilo,
C_{2}-C_{4} hidroxialquilo y C_{3}-C_{8} alcoxialquilo; o
R_{1} y R_{2}, cuando se toman juntos con el átomo de hidrógeno al que están directamente unidos en la fórmula (XV), pueden formar un sistema anular biciclíco elegido entre 3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octan-2- ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo y 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo;
A se elige entre cualquiera de las fórmulas (III), (IV), (V) y (VI):
41
42
43
donde R_{7}, R_{10}, R_{11} y R_{12} son hidrógeno, R_{8} y R_{9} se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro, bromo, metano sulfonamido, metanoiloxi, metoxicarbonilo, nitro, sulfamilo, tiometilo, trifluormetilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi y NH_{2}, con la condición de que por lo menos un R_{8} y R_{9} no es hidrógeno; y Z se elige entre O y S; que incluye isómeros aislados eniantómeros, diastereómeros y geométricos de los anteriores y mezclas de los mismos.
2. Compuesto o mezcla que comprende compuestos, elegidos dentro del grupo formado por:
(+)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-naften etoxi)]ciclohexano
(-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-naften etoxi)]ciclohexano
(+)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(1-naften etoxi)]ciclohexano
(-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(1-naften etoxi)]ciclohexano
(+)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(4-bromo fenetoxi)]ciclohexano
(-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(4-bromo fenetoxi)]ciclohexano
(+)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(3,4-dimetoxi fenetoxi)]ciclohexano
(-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(3,4-dimetoxi fenetoxi)]ciclohexano
(+)-trans-[2-(4-pirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)]ciclohexano
(-)-trans-[2-(4-pirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)]ciclohexano
(+)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)etoxi)]ciclohexano
(-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)etoxi)]ciclohexano
(+)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-(benzo[b]tiofen-4-il)etoxi)]ciclohexano
(-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-(benzo[b]tiofen-4-il)etoxi)]ciclohexano
(+)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(3-bromo fenetoxi)]ciclohexano
(-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(3-bromo fenetoxi)]ciclohexano
(+)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-bromo fenetoxi)]ciclohexano
(-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-bromo fenetoxi)]ciclohexano
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinil)-1-(3,4-dicloro fenetoxi)ciclohexano
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ceto pirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi) ciclohexano
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-acetil piperacinil)-1-(2-naftenetoxi)ciclohexano
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ceto pirrolidinil)-1-(2,6-dicloro fenetoxi)ciclohexano
(1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-ilo]-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinil)-1-[(2-trifluormetil)fenetoxi]ciclohexano
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-acetoxi pirrolidinil)-1-(naftenetoxi)ciclohexano
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hidroxi pirrolidinil)-1-(2,6-dicloro fenetoxi) ciclohexano
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidinil)-1-(2,6-dicloro fenetoxi)ciclohexano; y
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ceto pirrolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexano;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Composición que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, excipiente o diluyente.
4. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento.
5. Un compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o prevención de la arritmia en animales de sangre caliente.
6. Un compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se utiliza en un método para modular la actividad del canal iónico en un animal de sangre caliente.
7. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se utiliza en un método para modular la actividad del canal fónico in vitro.
8. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, o composición según la reivindicación 3 que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de enfermedades del sistema nervioso central en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesite, de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
9. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de convulsión en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
10. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3 que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de espasmos epilépticos en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita, de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
11. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de depresión, ansiedad o esquizofrenia en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
12. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Parkinson, en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
13. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de trastornos respiratorios en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
14. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de fibrosis cística, en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
15. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención del asma en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o 
\hbox{composición.}
16. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de la tos en un animal de sangre caliente, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
17. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de la inflamación en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
18. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de la artritis en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
19. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de alergias en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o 
\hbox{composición.}
20. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de trastornos gastrointestinales en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
21. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de incontinencia urinaria en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
22. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de síndrome de intestino irritable en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
23. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
24. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de isquemias cerebrales o miocárdicas en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
25. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de hipertensión en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
26. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de síndrome QT largo en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
27. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de ictus en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o 
\hbox{composición.}
28. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de migraña en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o 
\hbox{composición.}
29. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de enfermedades oftálmicas en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
30. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de diabetes mellitus en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
31. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de miopatías en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
32. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de miotonía de Becker en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
33. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de miastenia gravis en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
34. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de paramiotonía congénita en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
35. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de hipertermia maligna en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
36. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de parálisis periódica hiperpotasiémica en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
37. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de miotonía de Thomsen en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
38. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de trastornos autoinmunitarios en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
39. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de rechazo en transplante de órgano o transplante de médula ósea en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
40. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para producir analgesia o anestesia local en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
41. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de insuficiencia cardiaca en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
42. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de hipotensión en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
43. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de enfermedad de Alzheimer en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
44. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de demencia en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
45. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de la alopecia en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
46. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3, que se utiliza en un método para aumentar la libido en un animal de sangre caliente, que comprende la administración a un animal de sangre caliente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto o composición.
47. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se utiliza en un método para tratar o prevenir la arritmia auricular en un animal de sangre caliente.
48. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se utiliza en un método para tratar o prevenir la arritmia ventricular en un animal de sangre caliente.
49. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se utiliza en un método para tratar o prevenir la fibrilación auricular en un animal de sangre caliente.
50. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se utiliza en un método para tratar o prevenir la fibrilación ventricular en un animal de sangre caliente.
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